HU185953B

HU185953B - Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines

Info

Publication number: HU185953B
Application number: HU812580A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Scheffler; Ulf Hiemeyer; Norbert Brock; Joerg Pohl
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1980-09-10
Filing date: 1981-09-08
Publication date: 1985-04-28
Also published as: IE811951L; YU217981A; ATA386481A; PL232960A1; CA1161453A; SE8105340L; CH650787A5; EG15392A; DE3133309C2; AU538275B2; PT73645B; DE3133309A1; IT1198350B; RO83972B; RO83972A; AT386210B; FR2489825A1; LU83613A1; ES505324A0; IT8421372A0

Description

A találmány új tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállítási eljárására vonatkozik.

A 2 231 311 és a 2 552 135 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokból ismert, hogy egy —OOH hidroperoxicsoportnak az ismert citosztatikus hatású vegyületek, így a 2-[bisz(2-klór-etil)amino]-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszfin (ciklofoszfamid), a 3-(2-klór-etil-amino)-2-[bisz(2'klór-etil)-amino]-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2oxazafoszfin (trofoszfamid), a 3-(2-klór-etilamino)-2-(2'-klór-etil-amino)-2-oxo-tetrahidro2H-l,3,2-oxazafoszforin (ifoszfamid), a 3-(2-klóretil-amino')-2-(2'-metánszulfonil-etií-amino)-2oxo-tstrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin (szufoszfamid) és más hasonló szerkezeti képletü klórfoszfamidok molekulájának 4-es helyzetébe való bevitele útján értékes citosztatikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületek állíthatók elő. Ezeknek a vegyületeknek azonban olyan csekély a stabilitása, hogy gyógyszerkészítményekké való feldolgozásuk, amelyek az embergyógyászatban szükségesek, nem lehetséges.

A találmányunk feladata volt a 4-helyzetben az ismertektől eltérően szubsztituált olyan ciklofoszfamidok előállítási eljárásának kidolgozása, amelyek különösen nagy cisztatikus hatással és nagyfokú stabilitással rendelkeznek.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü új tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforinszármazékok előállítására, a képletben Z jelentése

vagy kénatom, R,, R₂ és R₃ jelentése egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, 2-klór-etil- vagy 2-metánszulfoniloxi-etíl-csoportot képvisel, az R₄ csoportok egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek és hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelentenek, R₆ hidrogénatomot vagy

1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és R₇ jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy—OR⁸általános képletü csoport, amelyben R⁸ hidrogénatomot jelent vagy valamely 1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely hidroxicsoporttal, halogénatommal, —COOH,—COOR⁹, fenil-, benziloxi-karbonil-, és —PO(CH₃)₂ csoporttal, azonosan vagy eltérően, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituálva lehet, emellett R⁹ metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy valamely fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, allilcsoport, vagy

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal,a trifluormetilcsoporttal és/vagy—SO₂NH₂ csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet, vagy benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport vagy naftilcsoport vagy fluorenilcsoport vagy píriailcsoport vagy benzoilcsoport vagy az R₆ és R₇ szubsztituens azzal az atommal együtt amelyhez kapcsolódnak, egy telített heterociklusos gyűrűrendszer alkotói, amely még oxigénatomot vagy egy kénatomot tartalmazhat, vagy R₆ és R₇egy helyettesítetlen aziridingyűrü része.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítási eljárása is.

Különösen kedvező tulajdonságaik és könnyű hozzáférhetőségük alapján előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X oxigénatom, R₆ hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent és R₇ hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-14 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport.

Az (I) általános képletü vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyek képletében X oxigénatom, R,, R₂ és R₃egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot vagy 2-klór-etil-csoportot jelent, R₄ és R₆ hidrogénatomot képvisel és R₇hidrogénatom, benzilcsoport, fenilcsoport, továbbá adott esetben 1 karboxicsoporttal helyettesített

1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport.

Az (I) általános képletü új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletü 4-hidroxi-, 4-metoxi- vagy 4-etoxi-oxaza-foszforint, amelyben R_ltR₂, R₃ és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és Y hidrogénatom, metilvagy etilcsoport, egy (III) általános képletü hidroxi-karbamát-származékkal, amelyben Z és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, valamely közömbös oldószer jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben és/vagy adott esetben valamely savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk.

Alkalmas oldószerekként a víz, a rövidszénláncú alkil-halogenidek, különösen a metilén-klorid, a rövidszénláncú alkilketonok, így különösen az aceton, továbbá a dietil-éter, dimetil-formamid (DMF), hexametil-foszforsav-triamid (HMPT) vagy hasonló oldószerek, illetve több ilyen oldószerből alkotott elegyek jönnek számításba. A reakciót -35 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, azaz adott esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés alkalmazásával. A reakciót valamely savas katalizátor, így szervetlen sav, triklór-ecetsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy Lewis-sav, például alumínium-klorid, cink-klorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Z jelentése olyan —N^^^öáltalános képletü csoport, ahol R₆ hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy

b) valamely (IV) általános képletü oximot, amelyben Ri-R₄ jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, közömbös oldószerben -70 °C és + 50 ’C közötti hőmérséklettartományban egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.

A reakció lefolyását a találmány szerinti eljárás folyamán vékonyrétegkromatográflásan követhet-21

185 953 jük. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes anyagok elkülönítését az ilyen termékek feldolgozására szokásosan alkalmazott módon, különösen kristályosítással vagy kromatográfiás tisztítással végezhetjük. A szerkezet azonosítása olvadáspont, vékonyrétegkromatográfia, elemi analízis és/vagy IR- és ’H-NMR-spektrálanalízis útján történik.

A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek ismertek, kristályosán vagy nyerstermékként alkalmazhatók és a következő ismert módon szintetizálhatok:

A 4-hidroxi-oxazafoszforinokat a 4-hidroperoxiszármazékok redukciójával kaphatjuk [például A. Takamizawa és munkatárai, J. Med. Chem. 18, 376 (1975)].

A 4-metoxi-, illetve 4-etoxi-oxazafoszforinokat savas katalizátorok jelenlétében 4-hidroxi-származékaikból metanolban, illetve etanolban vagy olyan közömbös oldószerekben, amelyek metanolt vagy etanolt tartalmaznak, állíthatjuk elő.

A hidroxi-karbamid-származékokat úgy kapjuk, hogy a megfelelően helyettesített izocianátokat, illetve karbamidsavkloridokat hidroxil-aminnal, illetve N-monoszubsztituált hidroxil-aminnal reagáltatjuk.

Hasonló módon állíthatók elő az N-hidroxi-karbamid-sav észterek (hidroxi-karbamátok) a megfelelő klór-szénsav-észtereknek hidroxil-aminnal, illetve N-monoszubsztituált hidroxi-aminokkal való reakciója útján. Olyan hidroxi-karbamid-, illetve N-hidroxi-karbamidsav-észterek szintézisére, amelyek még egy hidroxi-, karboxi- vagy szulfonsav-csoportot tartalmaznak, védőcsoportot alkalmazó szintézisút ajánlatos.

A (IV) általános képletű oximokat különböző szintézissel állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket a megfelelő 4-hidroxi-oxaza-foszforinokból kaphatjuk hidroxil-aminnal, illetve hidroxil-amin-sókkal reagáltatva. A pH-értéket lehetőleg 2 és 7 között kell tartani.

Az (I) általános képletű tetrahidro-2H-1,3,2oxaza-foszforin-származékokat a találmány szerinti eljárással racém cisz- és transz-izomerek alakjában kapjuk (cisz= 2R, 4R) 2S, 4S; transz = 2R, 4S (2S, 4R). A megjelölés egyezik az IUPAC- elnevezés szabályaival és az irodalomban az oxazafoszforin-származékokra használatos megjelölésekkel. A cisz-, illetve transz-forma a reakciókörülmények megválasztásától függően célzottan is előállítható. Farmakológiai szempontból az izomerek nem mutatnak jelentős különbségeket.

Az (I) általános képletű vegyületek említésre méltó, kemoterápiásán értékes tulajdonságokkal tűnnek ki. összehasonlítva az ismert ciklofoszfamid hivatkozási vegyülettel, patkányok átültetett tumorjaira közelítőleg hasonló erősségű kancerotoxikus kemoterápiás hatást gyakorolnak az (I) általános képletű hatóanyagok, főként gyógyszerkészítmények alakjában. Ezek a vegyületek vizes oldatban közvetlenül alkileznek és in vitro nagy citotoxicitásal rendelkeznek, míg a ciklofoszfamidot enzimesen aktiválni kell és in vitro gyakorlatilag nem hat citotoxikusan. Az (I) általános képletű vegyületek akut toxieitása körülbelül 4-szer kisebb, mint az összehasonlítás céljára alkalmazott ciklofoszfamidé, ezzel a terápiás tartomány lényegesen megnő. Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállítható, vegyületek organotoxikus mellékhatások, így leukocita-depresszió és immunszuppresszió, tekintetében is jelentős előnyt mutatnak az összehasonlítás céljára alkalmazott ciklofoszfamiddal szemben.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények rosszindulatú daganatok és hasonló rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmasak embereknél. A kezelésnél 0,01-100 mg/kg hatónyagmennyiségeket alkalmazunk. Az erre a célra felhasználhatóa gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerekkel és a szokásos adalék- és segédanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő.

Á. következő példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik a példákban leírtakra.

I. példa

1-Hidroxi-l-{2-[ bisz- (2-klór-etil) -amino J-2-οχοíttrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-4-U}-karbamid g (54 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot (azaz

2-[bisz(2-klör-etil)-amino]-4-hidroxi-tetrahidro2H-l,3,2-oxaza-foszforin-2-oxidot) és 4,4 g (58 mmól) hidroxi-karbamidot feloldunk 70 ml DMFben, az oldatot triklór-ecetsavval megsavanyítjuk (3-4 pH-ra) és 20 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk 0 °C-on. Ezután a kivált kristálykását 70 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2 óra múlva leszívatással elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 11,3 g (62%) cisz-forma, Op.: 139-143 °C (bomlik).

2. példa

-Hidroxi-l-{2-[bisz-(klór-etil)-amino]-2-oxotetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid, cisz forma

1,1 g (4,0 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot metanolban oldunk, az oldathoz néhány csepp triklórecetsavat adunk és éjszakán át állni hagyjuk -25 “C on, utána a metanolt óvatosan eltávolítjuk, a maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1,2 g 4-metoxi-ciklofoszfamidot (azaz 2-[bisz-(2-klór-etil)-amino]-4-metoxi-tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin-2-oxidot) kapunk. Ezt követően 1,2 g 4-metoxi-ciklofoszfamidot és 304 mg hidroxi-karbamidot 3 ml DMF-ben oldunk és az oldatot 20 óra hosszat -25 ’C-on hűtőszekrényben tartjuk. A keletkező kristálykását 3 ml etil-acetáttal hígítjuk, leszívatással elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés 670 mg (50%), az 1. példa szerintivel azonos termék.

185 953

3. példa l-Hidroxi-l-{2-[bisz-( 2-klór-etil)-amino J-2-οχοtetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza~foszforin-4-il}~karbamid, transz forma g (58 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot és

5,2 g (68 mmól) hidroxi-karbamidot feloldunk 160 ml vízben, az oldatot triklór-ecetsawal 3-4 pH-rs savanyítjuk és 20 óra hosszat 0 ’C-on állni hagyjuk hűtőszekrényben. Ezután a kristálykását leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk, foszforpentoxic felett nagyvákuumban szárítjuk és metanol/kloroform-elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés 12,7 g (65%) 1. példa szerinti tennék transz-formája. Op.: 148 ’C (bomlik).

4. példa

-Hidroxi-1 -{3-( 2-klór-etil)-2-[ bisz-[ 2'-klóretil) -amino ]-2~oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-4-ilfkarbamid g (50 mmól) 4-hidroxi-trofoszfamidot [azaz

3-(2-klór-etil)-2-[bisz-(2-klór-etil)-amino]-4-hidroxi-tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin-2-oxidot] és 5,3 g (70 mmól) hidroxi-karbamidot feloldunk 100 ml DMF-ben és az oldatot — 15 ’C-ra lehűtjük Ezután az oldatot triklór-ecetsawal megsavanyítjuk (3-4 pH-ra) és 5 óra hosszat —15 ’C-on keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk 0 ’C-on. Ezután a reakcióelegyet kétszeres mennyiségű vízzel hígítjuk, ezt követően 300-300 ml (10:1 arányú) etilacetát/metanol-eleggyel négyszer kirázzuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 22 g olajat kapunk, amelyet etil-acetát/metanol-elegyben felveszünk és kikristályosítunk (Op. 106-110 ’C), így 4,2 g terméket kapunk. Az anyalúgot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen (10:1 arányú) kloroform/metanoleleggyel szétválasztjuk és az 1. kristályos termékkel együtt etil-acetát/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 7,0 g (35%). Op.: 115-116 ’C (bomlik).

5. példa

3-Benzil-l-hidroxi-l-{2-[bisz-(2-klór-etil)-amino]-2-oxo~tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-ilj-karbamid

900 mg (3,25 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidhoz 1 ml metilén-kloridban hozzáadunk 540 mg (3,25 mmól) 3-benzil-l-hidroxi-karbamidot 40 ml acetonban oldva és katalitikus mennyiségű triklórecetsavat. Az elegyet éjszakán át - 25 ’C-on tartjuk, ezt követően a kivált kristályokat leszívatással elkülö_ nítjük, acetonnal és éterrel mossuk és etilacetátból ³ átkristályosítjuk.

Kitermelés 500 mg (40%). Op.: 122-123 ’C (bomlik).

6. példa

3-( o-Bróm-fenil)-1-hidroxi-l-{2-[bisz- (2-klóretil) -amino ]-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-4-ilf-karbamid

560 mg (2 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidhoz ⁵ 10 ml acetonban hozzáadunk 460 mg 3-o-brómfenil-1-hidroxi-karbamidot és katalitikus mennyiségű triklór-ecetsavat, majd az elegyet -25 ’C-on állni hagyjuk. A 2 napos állás után kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük és acetonból átkristá⁰ lyosítjuk.

Kitermelés 320 mg, (32%). Op.: 110-111 ’C (bomlik).

7. példa

N-Hidroxi-N- {2-[bisz- ( 2-klór-etil) -amino ]-2oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il)-Nmorfolino-karbonil-amin

1,2 g (4,3 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidhoz

15 ml acetonban hozzáadunk 630 mg (4,3 mmól) N-hidroxi-morfolino-karboxamidot és néhány csepp triklór-ecetsavat, majd az oldatot - 25 ’C-on tartjuk. A 4 napi állás után kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük és acetonból átkristályo5 sítjuk.

Kitermelés 780 mg (45%). Op.: 123-124 ’C (bomlik).

8-70. példák

A megfelelő 4-hidroxi-tetrahidro-2H-1,3,2oxaza-foszforin-2-oxidokból kiindulva állítjuk elő az (la) általános képletü 4-ureidooxi-származékokat. A táblázatban megadjuk a példa számán kívül 5 az R,, R₂, R₃, R₄ és R szubsztituensek értékeit, valamint aza olvadáspontot, illetve az R_f-értéket.

” Az olvadáspontokat nem korrigáltuk. Az olajként kapott vegyületeket R,-értékükkel jellemezzük, amelyet vékonyrétegkromatográfiás úton kö= vasavgélen határoztunk meg 5:1 arányú kloroform/ metanol-elegy futtatószert alkalmazva. A további jellemzők meghatározása ugyanúgy történt, mint a kristályos vegyületek esetében.

(la) általános képletü vegyületek

Példa száma	R,	r₂	r₃	R*	R	Olvadás- pont,,, R,-érték
8	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H —	—N(OH)—CO—NH—CH₃	106 ’C
9	Cl—CH₂CH₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(0H)—CO—NH—CH₂—CH₃	101 ’C
10	Cl—CH₂CH₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H —	—N(OH)—CO—NH—CH(CH₃)₂	99 ’C
11	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H —	—N(OH)—CO—NH—(CH₂)₃—CH₃	50’C
12	ci—ch₂ch₂—	Cl—CH₂CH₂—	H—	H—	—N(OH>—CO—NH—(CH₂)_s—CH₃	70-71’C
13	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H —	(1) csoport	111 ’C
14	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H —	—N(OH)—CO—NH—CH₂—CH=CH₂	65-67 ’C

185 953

Példa száma	R,	r₂	R3	r₄	R	Olvadás- pont.,, R,-érlek
15	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(2) csoport	100 101 °c
16	ci—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(3) csoport	113 C
17	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(4) csoport	130 ’C
18	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(5) csoport	98 ’C
19	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(6) csoport	91 92 °C
20	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(7) csoport	118 120 ’C
21	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(8) csoport	118 ’C
22	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(9) csoport	94 ’C
23	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(10) csoport	101 ’C
24	ci—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(11) csoport	116 117 ’C
25	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(12) csoport	93 94 ’C
26	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(13) csoport	101 ’C
27	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(14) csoport	117-118 ’C
28	ci—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(15) csoport	111-112 ’C
29	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(16) csoport	91-93 ”C
30	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(17) csoport	107 ’C
31	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—NH—(CH₂)₃—Br	48-50 ’C
32	ci—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—NH—CH₂CH₂-Cl	98 ’C
33	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—NH—CH(CH₃)—CO₂C₂H_s	102 103 ’C
34	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	- N(OH)—CO—NH—CH₂—CH₂—OH	0,33
35	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—NH—CH₂—PO(CH 3 )₂	110-113 ’C
36	ci—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	- -N(OH)—CO—NH—CH₂—CO₂C₂H₅	106 C
37	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(18) csoport	125 ’C
38	Cl—CHjCHj—	Cl—CHjCHj—	H—	H—	(19) csoport	0,65 ’C
41	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(22) csoport	119 121 ’C
42	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(0H)—CO—N(C₂H₅)₂	92 ’C
43	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—N(CHj),	96 98’C
47	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	- N(0H)—CO—N(CH₃)—(CH₂j₅—CH,	0,63
51	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(23) csoport	118 ’C
52	Cl—ch₂ch₂—	Cl—CH,CH —	H—	H—	(24) csoport	0,72 ’C
53	ci—ch₂ch₂—	H—	ci—ch₂ch₂—	H—	—N(OH)—CO—NH₂	134 ’C
54	ci—ch₂ch₂—	ch₃-	ci—ch₂ch₂—	H—	—N(OH>—CO—NH₂	114 ’C
55	ch₃so₃— ch₂ch₂—	ch₃—	ci—ch₂ch₂—	H—	—N(OH)—CO—NH₂	114-115 ’C
56	ci—ch₂ch₂—	H—	CH3SO3— ch₂ch₂—	H—	—N(OH)—CO— NH₂	0,34
57	CH3SO3— ch₂ch₂—	H—	Cl—ch₂ch₂—	H—	—N(OH)—CO—NH₂	0,29
58	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	CH₃-	—N(OH)—CO—NH₂	136-138 ’C
59	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—NH—C, ₄H ,_9n	0,64
60	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(25) csoport	0,67
61	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—NH—CO—NH₂	141 ’C
62	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(26) csoport	109 ’C
63	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	CHj—	(27) csoport	110-112’C
64	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	—N(OH)—CO—NH—OH	110-113’C
65	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(28) csoport	131 ’C
66	Cl—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(29) csoport	114 ’C
67	ci—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(30) csoport	133 ’C
68	ci—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(31) csoport	119 ’C
69	ci—ch₂ch₂—	Cl—ch₂ch₂—	H—	H—	(32) csoport	106-108 ’C
70	Cl—ch₂ch₂—	ci—ch₂ch₂—	H—	H—	(33) csoport	83-85 ’C

71. példa

Etil-2-[ bisz- ( 2-klóretil) -amino J-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-4-il-oxi-karbamát

550 mg (2 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamidot és 210 mg (2 mmól) etilhidroxikarbamátot (hidroxiuretánt) 5 ml száraz, alkoholmentes metilénkloridban oldunk, az oldathoz katalitikus mennyiségű triklórecetsavat, 4 A molekulaszitát adunk. Ezt 60 követően az elegyet a molekulaszitától elválasztjuk, választó tölcséren hígított nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk a metilénkloridos fázist és bepároljuk vákuumban. A maradékot éterrel hígítjuk, 20 óráig 65 — 25 °C-on állni hagyjuk, a kristályokat leszívatással elkülönítjük, mossuk és szárítjuk.

Kitermelés 290 mg, az elméleti hozam 40%-a.

Or. 96 “C.

72. példa

Benzil-2-[ bisz- ( 2-klóretil)-amino ]-2-oxo-tetrahido-2H-l,3,2-oxazafoszforin-4-U~oxi-karbamát

750 mg (2,7 mmól) 4-hidroxiciklofoszfamid és 450 mg (2,7 mmól) benzilhidroxikarbamát 6 ml alkoholmentes metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk kevés triklórecetsavat, az oldatot -25 °C-on hűtőszekrényben állni hagyjuk, 3 nap

-5.85 953 múlva szűrjük, az anyalúgot 5 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel, hígított nátriumhidrogénkarbonátoldattal és ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetát/kevés metanol-elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés 680 mg, az elméleti hozam 59%-a.

Op. 112-114’C.

73. példa

3-Hidroxi- {3-[2- (bisz-(2-klór-etil) -amino ) -2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il]-ureido}~ -ecetsav-ciklohexil-amin-só

a) 3-hidroxi-ureido-ecetsav

56,5 g (0,28 mól) glicin-benzil-észter-hidrokloridot 300 ml toluolban szuszpendálunk és keverés közben 140 °C-os fürdőhőmérsékleten két óra hosszat száraz foszgéngázt vezetünk a szuszpenzióba. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Kitermelés 51 g (95%) benzil-izocianáto-acetát. Fp.: 0,05:100-102 ’C.

28,7 g (0,15 mól) benzil-izocianáto-acetáthoz 50 ml dioxánban keverés és időszakos hűtés közben hozzácsepegtetjük 6,6 g (0,2 mól) hidroxil-amin 200 ml dioxánnal készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.

Kitermelés 28,1 g (83,6%) benzil-3-hidroxi-ureido-acetát.

Op.: 113-120’C.

22,4 g (0,1 mól) benzil-3-hidroxi-ureido-acetáthoz 300 ml metanolban hozzáadunk 5 g palládium/ szén katalizátort és egy rázókacsában hidrogénezzük. Körülbelül 20 perc múlva a megfelelő hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátort leszívatással elkülönítjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot dioxánból átkristályosítjuk. Kitermelés 9,8 g (73%) 3-hidroxi-ureido-ecetsav. Op.: 135 ’C.

b) 2,4 g (18 mmól) 3-hidroxi-ureido-ecetsav 10 ml víz és 25 ml aceton elegyével készített oldatához hozzáadunk 6,1 g (2 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot és az elegyet éjszakán át —25 ’C-on állni hagyjuk. Ezt követően 25 ml acetont és 1,8 g (18 mmól) ciklohexil-amint 10 ml acetonban oldva adunk az elegyhez, 2 óra hosszat állni hagyjuk és utána leszívatással elkülönítjük a terméket, majd kevés metanolt tartalmazó acetonból átkristályosítjuk.

Kitermelés 3,1 g (44%). Op.: 107-108 ’C.

74. példa

3-[N,N-( bisz- )-( 2-klór-etil) -diamino ) -foszfinil-oxi]-propion aldehid-oxim (aldofoszfamid-oxim) (A 75-81. példa szerint előállított vegyületek kiindulási anyaga)

4,0 g (13,7 mmól) 4-hidroperoxi-ciklofoszfamidot 50 ml vízben szuszpendálunk jéggel való hűtés közben és összekeverjük 500 mg nátrium-tioszulfát x 5 mól H₂0-val. A szuszpenziót 5-10 ’C-on keverjük, eközben a pH-t egy pH-mérővel ellenőrizzük és 2n kénsav-oldattal 4,5 és 5,5 között tartjuk, majd addig csepegtetünk hozzá tömény nátrium-tioszulfát-oldatot, amíg a pH-érték már nem emelkedik. Az elegyet fél óra hosszat körülbelül 10 ’C-on utánkeverjük, majd hozzácsepegtetjük 950 mg hidroxil-amin-hidroklorid vízzel készített oldatát, a reakcióelegyet 2n nátrium-hidroxidoldattal pH = 5 értéken tartjuk, éjszakán át hűtőszekrényben 5 ’C-on állni hagyjuk, majd négyszer extraháljuk 50-50 ml etil-acetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 30 ’C-on szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és a kristályos terméket 1 nap múlva leszívatással elkülönítjük.

Kitermelés 3,4 g (85%). Op.: 79-81 ’C.

75. példa

3-p-Bróm-fenil-l-hidroxi~l~{2-[bisz-(2-klór-etil)-amino ]-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il[-karbamid

5,8 g (20 mmól) aldofoszfamid-oximot 60 ml acetonban 4 g (20 mmól) p-bróm-fenil-izocianát 40 ml acetonnal készített oldatával elegyítünk és hűtés közben 5 óra hosszat keverjük. A kivált kristályos terméket 2 óra múlva leszívatással elkülönítjük, vákuumban rotációs bepárlóban 40 ’C-on szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés 8,1 g (82,8%). Op.: 118-120 ’C.

76. példa

3-m-Trifluormetil-fenil-1-hidroxi-1-{2-[bisz-(2-klór-etil)-amino]~2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il[-karbamid

7,3 g (25 mmól) aldofoszfamid-oxim 80 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 4,7 g (25 mmól) m-trifluormetil-fenil-izocianátot 40 ml acetonban oldva. Az elegyet 3 óra hosszat 0 ’C-on keverjük és éjszakán át hűtőszekrényben -25 ’Con állni hagyjuk. Ezután összekeverjük 150 ml petroléterrel és még egy éjszakán át hűtőszekrényben — 25 ’C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályos terméket leszívatással elkülönítjük. A kristályos terméket 30 ’C-on szárítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés 9,2 g (76,8%). Op.: 91-93 ’C.

77. példa

3- Ciklohexil-1-hidroxi-1-{2-[bisz- (2-klór-etil)-amino J-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il[-karbamid g (18 mmól) aldofoszfamid-oximot és 2,2 g ciklohexil-izocianátot 10-10 ml acetonban oldunk, a két oldatot 0 ’C-on összeöntjük, 2 óra múlva a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és ezt követően aceton/éter-eleggyel utánamossuk. Kitermelés 4,2 g (56%). Op.: 113 ’C.

185 953

78. példa

3-Etil- l-hidroxi-l-{2-[ hisz- ( 2-klór-etil)-amino ]-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}~ -karbamid g (18 mmól) aldofoszfamid-oximot és 1,2 g etil-izocianátot 15-15 ml acetonban oldunk és az oldatokat körülbelül 0 ’C-on összeöntjük. A kivált kristályos terméket 5 óra múlva leszívatással elkülönítjük és aceton/éter-eleggyel utánamossuk. Kitermelés 3,5 g (54%). Op.: 101 ’C.

79. példa

3-( Fluoren-2-il)-l-hidroxi-l~{2-[ bisz-( 2-klór-etil) -amino ]-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid

2,9 g (10 mmól) aldofoszfamid-oxim 30 ml acetonnal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk

2,1 g (10 mmól) fluorenil-2-izocianátot 20 ml acetonban oldva. A kivált terméket a következő napon leszívatással elkülönítjük, vákuumban 60 ’C-on szárítjuk és izopropanol/metanol-elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés 2,5 (40,1%). Op.: 114 ’C.

80. példa

3-Benzoil-l-hidroxi~l-{2-[bisz-(2-klör-etil)-amino] -2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid

5,8 g (20 mmól) aldofoszfamid 60 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 2,9 g (20 mmól) benzoi l-izocianátot 40 ml acetonban oldva. Az elegyet 5 óra hosszat jeges fürdőben nitrogénatmoszférában keverjük és a kivált szilárd anyagot 2 óra múlva leszívatással elkülönítjük, rotációs bepárlóban 30 ’C-on szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés 2,4 g (27,3%). Op.: 124-125 ’C.

81. példa

3-p-N itro-fenil-1-hidroxi-1-{2~[ bisz-( 2-klór-etil) -amino]-2-oxo~tetrahidro~2H-l,3,2-oxaza-foszforin-4-ilfkarbamid

5,8 g (20 mmól) aldofoszfamid-oxim 60 ml acetonnal készített oldatához hozzáadjuk 3,3 g (20 mmól) p-nitro-fenil-izocianát 40 ml acetonnal készült oldatát és a keletkezett szilárd terméket 2 óra múlva leszívatással elkülönítjük, rotációs bepárlóban 40 ’C-on szárítjuk és dimetil-formamid/ etanol-elegyből átkristályositjuk.

Kitermelés 6,7 g (73,5%). Op.: 117-118 ’C.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képietű új tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállításara, e képletben Z jelentése —N _D ^ö általános képletü csoport, X oxigénatom vagy kénatom, R,, R, és R₃ jelentése egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, 2-klór-etil- vagy 2-metánszulfoniloxi-etilcsoportot képvisel, az R₄ csoportok egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek és hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelentenek, R₆ hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot képvisel és R₇ jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy—OR⁸ általános képietű csoport, amelyben R⁸ hidrogénatomot jelent vagy valamely 1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely hidroxicsóportta', halogénatommal, —COOH,—COOR⁹, fenil-, benziloxi-karbonil-, és -PO(CH3)2 csoporttal, azonosan vagy eltérően, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituálva lehet, emellett R⁹metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy valamely feni’-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, allilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal, trifluormetilcsoportta‘ és/vagy—SO2NH₂ csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet, vagy benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport vagy naftilcsoport vagy fluorenilcsoport vagy piridilcsoport vagy benzoilcsopcrt vagy az R₆ és R₇ szubsztituens azzal az atommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített heterociklusos gyűrűrendszer alkotói, amely még oxigénatomot vagy egy kénatomot tartalmazhat, vagy R₆ és R₇ egy helyettesítetlen aziridingyűrű része, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sóik készítésére, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képietű 4-hidroxi-,

4- netoxi- vagy 4-etoxi-oxaza-foszforint, amelyben R , R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti és Y hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, egy (III) általános képietű hidroxi-karbamát-származékkal, amelyben Z és X jelentése a fenti, valamely közömbös oldószer jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben és/vagy adott esetben valamely savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk, vagy

b) az olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, amelyben Z jelentése olyan — \ K₇ általános képletü csoport, ahol R₆ jelentése hidrogénatom, valamely (IV) általános képietű oximot, amelyben R₃-R₄ jelentése a fentiekkel egyezik, közömbös oldószerben -70 ’C és +50 ’C közötti hőmérséklet tartományban egy (V) általános képietű vegyülettel, amelyben X és R₇ jelentése a fenti, reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve. hogy olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekben X oxigénatom, Z jelentése az 1. igénypont szerinti, és ezen belül R₆ hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent és R, hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-14 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot képvisel, Y jelentése az 1. igénypont szerinti, és R,, Rj, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypont szerinti.

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletü kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben R₄ hidrogé-7135953 natom, és Y, R_1; R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypont szerinti.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III), illetve (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, amelyekben X oxigénatom, R, R₂ és R₃ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot vagy 2-klór-etil-csoportot jelent, R₄és R₆ hidrogénatomot képvisel, míg R₇ hidrogénatom, benzilcsoport, fenilcsoport, továbbá adott esetben 1 karboxicsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenií-(l—4 szénatomos)alkil-csoport.