PL128627B1 - Process for preparing novel 4-carbamoyloxyoxazaphosphites - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4-karbamoiloksyoksazafosforyn.Z ogloszeniowych opisów Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 2231311 i 2552135 wiadomo, ze dzieki wprowadzeniu wodoronadtlenkowych grup -OOH w polozenie -4 znanych zwiazków cy¬ tostatycznie czynnych, a mianowicie takich jak 2-[bis-/2-chloiroetylo/-amino]-2-ketotetrahydro-2H- -1,3,2-oksazafosforyn (Cyclophosphamide), 3-/2-chlo- roetyloamino/-2-[bis-/2'-chloroetylo/-amino]-2-ke- totetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyna (Ifosfamid), S-^-chloroetyloamino^-^^metanosulfonyloetylo- aminoi/-2-ketotetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyna (Sufosfamid) i inne Cyclophosphamide o podobnym wzorze strukturalnym, mozna otrzymywac zwiaz¬ ki o cennych wlasciwosciach cytostatycznych, jed¬ nakze zwiazki te wykazuja tak mala stabilnosc, ze ich przetwarzanie do postaci preparatów far¬ maceutycznych, takich jakie sa konieczne w me¬ dycynie, nie jest mozliwe.Celem wynalazku jest przeto otrzymanie Cyclo- phosphamidów w polozeniu -4 podstawionych prze¬ ksztalcona dalej grupa hydroksylowa, które od¬ znaczalyby sie w szczególnosci wysoka czynnos¬ cia cytostatyczna i polepszona stabilnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wla¬ snie takie nowe zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe -N(Re)(R7) lub grupe -OR7, X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, Rj, R2 i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom 10 15 20 25 wodoru, rodnik metylowy, etylowy, 2-chloroetylowy lub 2-metanosulfonyloksyetylowy, symbole R4 sta¬ nowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru, rodnik metylowy lub etylo¬ wy, R5 i Re stanowia jednakowe lub rózne pod¬ stawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o lj—4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R7 oznacza atom wodoru, grupe karbamoilowa lub grupe -OR8, przy czym R* stanowi atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik fenylowy lub benzylowy, albo R7 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—18 atomach wegla, przy czym ten rodnik alkilowy moze byc podstawiony i—3 podstawnikami ze zbioru Obej¬ mujacego grupe -OH, atom chlorowca, grupe -COOH, grupe -COOH9, grupe -CONH2, rodnik fenylowy, rodnik benzyloksykarbonylowy, grupe -N/R9/2, -N+ /R9/3, -ÓR», -SR9, -SC-R9, -SC2-R9, -SO3H lub -PO/CH3/2, gdzie R9 stanowi rodnik me¬ tylowy lub etylowy, albo R7 oznacza rodnik feny- loalkilowy o 1—4 atomach wegla w lancuchu alki¬ lowym, ewentualnie podstawiony jedna lub dwie¬ ma grupami karboksylowymi w czesci fenylowej i/lub alkilowej tego rodnika, rodnik allilowy, rod¬ nik cykloalkilowy o 3—8 atomach wegla, grupe tetrahydrofuranylowa, grupe tetrahydropiranylo- wa, rodnik fenylowy ewentualnie jedno- lub dwu¬ krotnie podstawiony grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, 128 627128 627 grupa nitrowa, chlorowcem, grupa trójfluoromety- lowa, grupa -S02NH2, grupa karboksylowa, grupa benzylioksykarbonylowa ;i/lub grupa karbalkoksylor- wa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, albo R7 oznacza rodnik benzylowy, grupe benzhy- drylowa, rodnik naftylowy, rodnik fluorenylowy, grupe pirydylowa, grupe tienylowa, rodnik benzo- ilowy lub rodnik alkanokarbonylowy o 1—4 ato¬ mach wegla, albo R5 i R6 lub R6 i R7 razem z atomami, z którymi sa zwiazane, stanowia czesc skladowa nasyconego heterocyklicznego ukladu pierscieniowego, ewentualnie dodatkowo zawiera¬ jacego atom tlenu, atom azotu podstawiony niz¬ szym rodnikiem alkilowym lub atom -S, -SO- luib -S02-siarki, albo R6 i R7 stanowia czesc skladowa ewentualnie podstawionego grupa cyjanowa lub kairbamoilowa pierscienia azyrydowego.Pod wzgledem szczególnie korzystnych wlasci¬ wosci i latwej dostepnosci wyrózniaja sie przy tym te 4-karbamoiloksy-aksazafosforyny o ogól¬ nym wzorze 1, w których Z oznacza grupe -N/Re/ /R7/, X oznacza atom tlenu, R5 i Re stanowia je¬ dnakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R7 ozna¬ cza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—18 atomach wegla, rodnik fenylo- wy lub benzylowy.Dalsza grupa korzystnych substancji sa takie zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, Rj, R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik 2-chloroetylowy, R4, R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, a R7 oznacza atom wodoru, rodnik ben¬ zylowy, rodnik fenylowy ewentualnie podstawio¬ ny jedna lub dwiema grupami karboksylowymi, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla ewentual¬ nie podstawiony jedna grupa karboksylowa lub rodnik fenyloalkilowy o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema grupami karboksylowymi w czesci fe- nylowej .i/lub alkilowej tego rodnika.Sposób wytwarzania nowych 4-karbamoiloksy- -oksazafoisforyn o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze oksazafo- sforyne o ogólnym wzorze 2, w którym Rl5 R2, R3 i R4 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Y oznacza atom wodoru, rodnik me¬ tylowy lub etylowy, poddaje sie reakcji z pochod¬ na hydroksykarbaminianu o wzorze 3, w którym Z, R5 i X maja znaczenie podane przy omawia¬ niu wzoru 1, w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika w temperaturze od -^35°C do +50°C i/lub ewentualnie w obecnosci kwasowego katalizatora.W sposobie wedlug wynalazku jako substraty ko¬ rzystnie stosuje sie takie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których Y i Z maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu, Ri, R2 i R3 stanowia jed¬ nakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru lub rodnik 2-chloroetylowy, R4, R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, a R7 oznacza rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla ewentualnie podsta¬ wiony jedna grupa karboksylowa.Jako odpowiednie rozpuszczalniki wchodza w ra¬ chube woda, nizsze halogenki, alkilu, takie zwla¬ szcza jak chlorek metylenu, nizsze alkiloketony, takie zwlaszcza jak aceton, eter etylowy, dwume- tyloformamid (DMF), szesciometylotrójamid kwa¬ su fosforowego (HMPT) lub podobne rozpuszczal- 5 niki wzglednie mieszaniny kilku takich rozpusz¬ czalników. Reakcje te prowadzi sie w temperatu¬ rze od —35°C do +50°C, tzn. ewentualnie stosujac chlodzenie, lub utrzymujac temperature pokojowa lub stosujac ogrzewanie. Reakcje te mozna prowa- 10 dzic w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak jeden z kwasów nieorganicznych, kwas trój- chlorooctowy, kwas trójfluorometanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy lub jeden z kwasów Le¬ wis^, taki jak A1C13, ZnCl2 lub TiCl4. 15 Przebieg reakcji w sposobie wedlug wynalazku mozna sledzic za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej. Wyodrebnianie substancji jednorod¬ nych pod wzgledem chromatografii cienkowarstwo- wej udaje sie na drodze zwyklego postepowania 20 obróbkowego dla tego rodzaju produktów, zwla¬ szcza na drodze krystalizacji lub oczyszczania chromatograficznego. Upewnienie sie co do struk¬ tury nastepuje dzieki temperaturze topnienia, chromatografii cienkowarstwowej, analizie elemen- 25 tamej i/lub analizie widmowej w podczerwieni lub magnetycznego rezonansu jadrowego iH-NMR.Zwiazki, stosowane jako substraty w sposobie wedlug wynalazku, sa szeroko znane, moga byc wprowadzane w postaci krystalicznej lub w posta- 30 ci surowego produktu i moga byc syntetyzowane w znany, nizej omówiony sposób. 4-hydroksy-oksazafosforyny otrzymuje sie na drodze redukcji pochodnych 4-wodoronadtlenko- wych [np. A. Takamizawa i inni, J. Med. Chem. 35 18, 376 (1975)]. 4-metoksy- lub 4-etoksy-oksazafo- sforyny tworza sie w warunkach kwasowej katali¬ zy z pochodnych 4-hydroksylowych w srodowisku metanolu lub etanolu lub w srodowisku obojet¬ nych rozpuszczalników, zawierajacych metanol lub 40 etanol. Pochodne hydroksymocznika wytwarza sie na drodze reakcji odpowiednio podstawionych izo¬ cyjanianów lub chlorków kwasu karbaminowego z hydroksyloamina lub z N-monopodstawionymi hydroksyloaminami. W podobny sposób mozna u- 45 zyskiwac estry kwasu N-hydroksykarbaminowego (hydroksykarbaminiany) na drodze reakcji odpo¬ wiednich estrów kwasu chloroweglowego z hydro¬ ksyloamina lub z N-monopodstawionymi hydroksy¬ loaminami. Dla syntezy estrów hydiroksymocznika 50 lub estrów kwasu N-hydroksykarbaminowego z do¬ datkowa grupa hydroksylowa, karboksylowa lub sulfonowa godna zalecenia jest droga syntezy z grupa zabezpieczajaca.Sposród nowych 4-karbamoiloksy-oksazafosforyn 55 mozna wytwarzac racemiczne cis- i trans-izomery [cis = 2R, 4R/ 2S, 4S; trans = 2R, 4S (2S, 4R]L Nazewnictwo to jest zgodne z regulami nomen- klaturowymi IUPAC i z literatura o odpowiednich pochodnych oksazafosforynowych. Odmiane -cis 60 lub -trans mozna celowo wytwarzac tez w zalez¬ nosci od doboru warunków reakcji. Pod wzgle¬ dem farmakologicznym izomery te nie wykazuja zadnych wyraznych róznic.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz- •3 ku odznaczaja sie godnymi zauwazenia, chemote-128 627 6 rapeutycznie cennymi wlasciwosciami. W porów¬ naniu z uprzednio' znana substancja porównaw¬ cza -Cyclophosphamid^m wykazuja one na dos¬ wiadczalnie przeszczepionych guzach u szczurów w przyblizeniu równie silna kancerotoksyczna sku¬ tecznosc chemoterapeutyczna. Dzialaja one w wod¬ nym roztworze bezposrednio alkilujaco i wykazuja in vitro wysoka cytotoksycznosc, natomiast Cyclo- phosphamid wymaga enzymatycznego aktywowa¬ nia i praktycznie in vitro nie dziala cytotoksycz- nie. Ostra toksycznosc nowych zwiazków jest oko¬ lo 4-krotnie mniejsza niz toksycznosc substancji porównawczej, tzn. Cycklophosphamid^, tym sa¬ mym wyraznie podwyzsza sie zakres terapeutyczny.Równiez pod wzgledem organotoksycznych dzia¬ lan ubocznych, takich jak obnizenie liczby krwi¬ nek bialych i tlumienia odpornosci, nowe zwiazki wykazuja wyrazne zalety w porównaniu z substan¬ cja odniesienia — Cyclophosphamid^m.Nowe zwiazki nadaja sie do leczenia guzów zlo¬ sliwych i podobnych chorób zlosliwych, takich jak bialaczka, u ludzi. Przy tym stosuje sie je w ilosci 0,01—1100 mg/kg. Wprowadzane w tym celu pre¬ paraty farmaceutyczne sporzadza sie znanymi me¬ todami, stosujac znane dodatki i nosniki.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-[bis-i/2-chloroetylo/-ammo]-2-ke- totetnahydff0^2H-1,3,2-oksazafosforynyl-1-4-oksy- mocznik 15 g (54 mmole) 4-hydrotasycyclophosphamid'u, tzn. 2-tlenku 2-Ibis-yS-chloiroetylo/-amino]-4-hydro- ksyteixahydrcH2H-lA^"^klsa2afosforyny i* 4,4 g (58 mmoli) hydroksymoczmdka rozpuszcza sie w 70 ml DMF, zakwasza sie kwasem trójchlorooctowym do odczynu o wartosci pH—3—4 i pozostawia w cia¬ gu 20 godzin w temperaturze 0°C w lodówce. Na¬ stepnie brzeczke krystaliczna rozciencza sie 70 ml octanu etylowego i po uplywie 2 godzin odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa, su¬ szy i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 11,3 g (62*lo wydajnosci teoretycznej) odmiany -cis o temperaturze topnienia 139-J143°C (z rozkla¬ dem).Przyklad II. 2-[bisV2-chloroetylo/^amino]-2- -ketotetrahydro-2H- mocznik, odmiana-cis 1,1 g (4,0 mmole) 4-hydroksycyclophosphamid'u rozpuszcza sie w metanolu, zadaje sladowa iloscia kwasu trójchlorooctowego, pozostawia w ciagu no¬ cy w temperaturze —25°C, po czym ostroznie od¬ pedza sie metanol, pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci chlorku metylenu, suszy i zate- za do 1,2 g 4-metoksycyclophosphamid'u, tzn. 2- rtlenku 2-{bis-/2-chloroetylo/-amino}-4-metoksyte- trahydro-2H-l,3y2-oksazafosforyny. Nastepnie 1,2 g 4-rnetoksycyc^pphosphamid'u i 304 mg hydroksymo¬ cznika rozpuszcza sie w 3 ml dwumetyloformami- du (DMF) i przechowuje w ciagu 20 godzin w temperaturze —25°C w zamrazarce. Krystaliczna brzeczke rozciencza sie za pomoca 3 ml octanu etylowego, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa, suszy i przekrystalizowuje z metano¬ lu, otrzymujac 670 mg (5C°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) zwiazku identycznego z produktem przykladu I.Przyklad III. 2-[bis-/2-chloroetylo/-arnino]-2- ketotetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforynyl-4-oksy- 5 mocznik, odmiama-trans 16 g (58 mmoli) 4-hyoroksycyclophosphamid'u i 5,2 g (68 mmoli) hydroksymocznika rozpuszcza sie w 160 ml wody, zakwasza kwasem trójchloroocto¬ wym do odczynu o wartosci pH = 3—4 i pozo- io stawia w ciagu 20 godzin w temperaturze 0°C w lodówce. Nastepnie brzeczke krystaliczna odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, suszy nad P2O5 w wysokiej prózni i przekrystali¬ zowuje z ukladu metanol/chloroform, otrzymujac w 12,7 g (65% wydajnosci teoretycznej) odmiany-trans produktu z przykladu I, wykazujacej temperature topnienia 148°C (z rozkladem).Przyklad IV. 3-/2-chloroetyloi/-2-[bis-/2'-chlo- roetylo/-amino]-2-ketotetrahydro-2H-l,3,2^oksaza- 20 fosforynyl-4-oksymocznik 20 g (50 mmoli) 4-r^droksytrofosfamicPu, tzn. 2-tlenku 3-/2-chloroetylo/-2-[bis-/2-chloroetylo/-ami- no]-4-hydroksytetrahydro-2H-l ,3,2-oksazafosforyny i 5,3 g (70 mmoli) hydroksymocznika rozpuszcza 25 sie w 100 ml DMF i chlodzi do temperatury —15°C.Nastepnie zakwasza sie kwasem trójchlorooctowym (pH = 3—4) i miesza w ciagu 5 godzin w tempe¬ raturze —15°C. Po pozostawieniu w ciagu nocy w temperaturze 0°C roztwór reakcyjny rozciencza so sie dwukrotna iloscia wody. W dalszym ciagu wy¬ trzasa sie 4-krotnie z porcjami po 300 ml ukladu octan etylowy/metanol (10:1), polaczone warstwy octanowe przemywa sie 2-krotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia do 22 g 55 oleju. Po tym rozpuszczaniu w ukladzie octan ety¬ lowy/metanol wykrystalizowuje 4,2 g substancji o temperaturze 106—110°C. Lug macierzysty rozdzie¬ la sie na drodze chromatografii kolumnowej na ze¬ lu krzemionkowym za pomoca ukladu chloroform/ 40 /metanol (10:1) i razem z pierwszym. krystaliza- tem przekrystalizowuje sie z ukladu octan etylo¬ wy/metanol, otrzymujac 7,0 g (351% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 115—ill6°C (z rozkladem). 45 Przyklad V. 3-benzylo-l-[2-/bis-/2-chloroety- lo/-amino/-2-ketotetrahydro-2H/-jl,3,2^oksazafo- sforynyl-4-oksy]-mocznik Do 900 mg (3,25 mmola) 4-hydroksycyclophóspha- mid'u w 1 ml chlorku metylenu dodaje sie 540 mg M (3,25 mmola) 3-benzylo-l-hydroksymocznika 'w 40 ml acetonu i katalityczna ilosc kwasu trójchloro- octowego. Mieszanine te przechowuje sie w ciagu nocy w temperaturze —25°C, krysztaly te nastep¬ nie odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, prze- £5 mywa acetonem i eterem i przekrystalizowuje z octanu etylowego, otrzymujac 500 mg (40^/t wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 122—1I230C (z rozkladem).Przyklad VI. 3-/p-bromofenylo/-l-|;2-/bis-/2- 60 ^chloroetylo/-amino/-2-ketotetrahydro-2H-1^3,2- oksazafosfbryinyl-4-oksy]-mocznik 560 mg (2 mmole) 4-hydroksiycydophos»phamid,u w 10 ml acetonu zadaje sie za pomoca 400 mg 3- -o-bromofenylo-1-hydroksymocznika i katalitycznej W ilosci kwasu trójchlorooctowego, po czym pozo-128 627 8 stawia w temperaturze —25°C. Po uplywie 2 dni krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przekrystalizowuje z acetonu, otrzymujac 320 mg (32)°/o wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 110—111°C (z rozkladem). 5 Przyklad VII. N- [2-/bis-/2Hchloroetylo/-ami- no]-2-ketotetrahydro-2H-l3,2H3bsiazafosforynyl-4- ^oksy]-4^morfolinokarbonamid 1,2 g (4,3 mmola) 4-hydroksycyclophosphamid'u w 15 ml acetonu zadaje sie 630 mg (4,3 mmola) 10 N-hydrdksy-morfolinokarbonamidu i sladowa ilosc kwasu trójchlorooctowego, po czym przechowuje w temperaturze -^25°C. Po uplywie 4 dni krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ krystalizowuje z acetonu, otrzymujac 780 mg (45^/o 15 wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 123—124°C (z rozkladem).Przyklady VIII—LXX. Stosujac jako substrat odpowiednie 2-tlenki 4-hydroksytetrahydro-2H-l,3, 2-otosazaiosforyny wytwarza sie analogicznie dal- 20 sze, zestawione w podanej nizej tablicy pochodne 4-uireidoiksylowe o ogólnym wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane w tej tablicy.Przyklad LXXI. 2-[bis-/2-chloroetylo/amino]- 25 -ketotetrahydro-2H-l,3,2-ofcsazafosforynyl-4-oksy- karbaminian etylowy 550 mg (2 mmole) 4-hydroksycyclophosphamid'u i 210 mg (2 mmole) hydroksyfcarbaminianu etylo¬ wego (hydroksyuTetan) rozpuszcza sie w 5 ml bez- 30 wodnego, bezalkoholowego chlorku metylenu, za¬ daje katalityczna iloscia kwasu trójchlorooctowe¬ go, dodaje sito molekularne 4 A i pozostawia w temperaturze —25°C w ciagu 3 dni. Nastepnie sito molekularne oddziela sie, w rozdzielaczu jednokro- 3' tnie przemywa sie rozcienczonym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, warstwe chlorku metyle¬ nu, osuszona nad siarczanem sodowym, zateza sie pod próznia i rozciencza eterem. Po 20 godzinnym pozostawieniu w temperaturze —25°C odsacza sie *° krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i suszy, otrzymujac 290 mg f40*/* wydajnosci teo¬ retycznej) produktu o temperaturze 96°C.Przyklad LXXII. 2-[bisn/2-chloroetylo/ami- no]-2-ketotetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforynyl-4- « -oksykarbaminian benzylowy 750 mg (2,7 mmola) 4-hydroksycyclophosphamid'u i 450 mg (2,7 mmola) hydroksykairbaminianu ben¬ zylowego rozpuszcza sie w 6 ml bezalkoholowego chlorku metylenu, zadaje niewielka iloscia kwasu * trójchlpuooctowego, pozostawia w temperaturze —25°C w zamrazarce, po uplywie 3 dni odsacza, lug macierzysty rozcte^cza sie za pomoca 5 ml chloroformu, przemywa woda, rozcienczonym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego i ponownie wo- 55 da, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Oleista pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu octan etylowy/mala ilosc metanolu, o- trzymujac 680 mg (50ty» wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 112—114°C. W Przyklad LXXIII. Sól cykloheksyloaminowa kwasu {3-[2-/bis-/2-chloroetylo/-amino/-2-ketotetra- hydro-2HJl3,2-ok&azafosforynyl-4-oksy]-ureido}- -octowegOi a) Kwas 3-hydroksyureidooctowy & Z 156,5 g (0,28 mola) chlorowodorku estru ben¬ zylowego glicyny sporzadza sie zawiesine w 300 ml toluenu i mieszajac w temperaturze kapieli 140°C wprowadza sie w ciagu 2 godzin bezwodny gazowy fosgen. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia, a pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac 51 g (95tyo wy¬ dajnosci teoretycznej) izocyjanianiooctaniu benzylo¬ wego o temperaturze wrzeniia 1O0—il02°C pod ce¬ nieniem 6,7 Pa.Do 28,7 g (0,15 mola) izocyjanianooctanu benzy¬ lowego w 50 ml dioksanu mieszajac i chwilami chlodzac wkrapla sie 6,6 g (0,2 mola) hydroksylo¬ aminy w 200 ml dioksanu. Po dalszym jednogo¬ dzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej ca¬ losc zateza sie pod próznia, a pozostalosc przekry¬ stalizowuje sie z octanu etylowego, otrzymujac 28,1 g (83,61% wydajnosci teoretycznej) 3-hydroksyure- idooctanu benzylowego o temperaturze topnienia 113—120°C. 22,4 g (0H1\ mola) 3-hydroksyureidooctanu benzy¬ lowego w 300 ml metanolu zadaje sie 5 g kata-' lizatora palladowego na nosniku weglowym i uwo¬ dornia we wstrzasanym naczyniu. Po uplywie 20 minut odpowiednie wchlanianie wodoru konczy sie. Katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przesacz zateza sie riod próznia, a stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z dioksanu, o- trzymujac 9,8 g (73ty© wydajnosci "teoretycznej) kwasu 3-hydroksyureidooctowego o temperaturze topnienia 135°C. b) 2,4 g <18 mmoli) kwasu 3-hydroroksyureido- octowego w 10 ml wody i 25 ml acetonu zadaje sie 6,1 g (2 mmole) 4-hydroksycyclophosphamid'u i pozostawia w temperaturze —25°C w ciagu nocy.Nastepnie dodaje sie 25 ml acetonu i 1,8 g (18 mmoli) cykloheksyloaminy w 10 ml acetonu, po 2 godzinnym pozostawieniu odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przekrystalizowuje z aceto¬ nu zawierajacego niewielka ilosc metanolu, otrzy¬ mujac 3,1 g (44J% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu o temperaturze topnienia 107—ll08°C.Przyklad LXXIV, Oksym aldehydu 3-{N,N- -/bis-/2-chkroetylo/-dwuamino/-fosfinyloksy]-pro- pionowego (Aldophosphamid-Oxim) Z 4,0 g (13,7 mmola) 4-wodoronadtlenocyclopho- sphamid'u sporzadza sie, wobec chlodzenia w lo¬ dzie, zawiesine i zadaje 500 mg zwiazku tiosiar¬ czan sodowy. 5 moli wody. Mieszajac w tempera¬ turze 5—10°C sprawdza sia wartosc odczynu pH za pomoca pehametru za pomoca 2n kwasu siar¬ kowego utrzymuje sie wartosc pH = 4,5^5,5 i dotad wkrapla sie stezony roztwór tiosiarczanu so¬ dowego, az ustanie wrost wartosci pH. Nadal mie*- sza sie calosc w ciagu pól godziny w temperaturze okolo 10°C, do niej wkrapla sie wodny roztwór 950 mg chlorowodorku hydroksyloaminy, wartosc pH utrzymuje sie za pomoca 2n lugu sodowego na poziomie pH = 5, pozostawia sie mieszanine reakcyjna w ciagu nocy w lodówce w tempera¬ turze 5°C, ekstrahuje ja czterokrotnie porcjami po 50 ml octanu etylowego i ekstrakty organiczne, po ich wysuszeniu nad siarczanem sodowym, za¬ teza sie pod próznia w temperaturze 30°C. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, a kry-128 621 9 10 « O o o t- *^ o o o o o q o o co ^ o o _ . _ i-H »-H t~ »-t CO *-H i-H rH TS7J o u u Q_ O O C?QOO !=i « Oi O o cvi T co co 3 3 O U O ¦8-o o o So?< U o o % O o csi rHl-HOJrHi-li-HOilH^1 »-l © »-H i-H i-H © i-H H N M ^ W W t* a U Jh ^ ^ (_, ^ tn •o »o «o «o «o *o *o N N N N N N N £ £ £ fc £ £ £ 1 . S 8 9 £ o ^o ffl 0* u ^ v,5i Liii ii . g n ta n n h 5£ o o u o o »oohOOÓOOO^ N N ¦ I I ¦ ¦ ¦ I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I WWWWWWEfflfflWWWWW W -W W BtW M W H W W W H W W B W W H W «r ewwwwwweeewwwww i i i i i i tt te t |r |c K Pi rlWCMMClMMCiwesjegcsiw oyuuouoouooooouuoooooOoooouoouuou ooooooouuooyouoouuoooyyuoououuouu ooooouuouooououoouououuoooooouuou « T3 a N NNNNNCtClC^eiCINNei C4C4CinC4NC4NC4CINC4Ne4C4C«C1C4n ggggggggggggggggggggggggggggggggg W W W W W W W W W W W W W W ffi W W W W W W W X W Uh W W E ffi W W W W ooooooouooouoooooouoouoooouuouuuo iiiiiiiiiiiitiiiiiii i—li-Hi-Hi—Ii-Hi-Hi-Hi—l^Hi-Hi—I^H^Hi-Hi—)i—li—li—li—li—(i-HpHi-Hi—li—«i-Hi—«i-Hf-Hi-Hi—li—li—I uuuuouuuuoouuuouuouuuuouuoouoooou E S 3 * N X £ 0 HH »^4 »y4 M l—l *1 rS kJ h h rS !.*SH*&8gSRB|gg|j R128 627 11 12 » u Xi ca ¦d 6 O o I o rl O) O) O o O CO H ^ N i-H O H O « Sa ° ^ eo CD^ S *°* ^ 3 o o o o CO -^ l OOrHOl-Hl-Hl-IOOi-HO O o 00 co 1 1 co.Tl< "~ t- - O O o 1-H "tf O o O O 0« i-H f 1 »H % l-H T i r=! O O O O 0 i-i co % i-ri 0 CA co o T=* O o 00 o ^ U o c? T £2 o o o O d d CSI CM d d I HH ffi E pH PQ ffi K fc 55 £ fc £ jz; £ i i i i i i i EicoOOOOOOOoi i i ! a ó u ó o a o COCOcjOOCOOOOOOOOO ¦O ^O Ph vO O *0 *0 O "O a I I I I I II I I I I I r) I I I I tli I ¦ ¦ I ' ' ' d ci M d a o Cl a Cl WWWUW o o o ci cg cs a a a 1 *9 0 O Cl X a^aaaaaa^ tf dddddddddddd ooooooouuouu dddddddddddd oooooooooouo sftf dddddddddClddd aaaaaaaaaaaaa ouoouooyoouoo N N Cl d"M N l) N N ] CJ CM CSI uouuoououuuou oooooouooouuaooaaouuuouuouuuou a o a o I I I I I I I I I I I I I I hHI M I I I I I I I I I I I I I ddddddddddddddhH N "-H dddddddddddd d aaaaaaaaaaaaaaoa^waaaaaaaaaaaa UOOUOOOOOUUUOO i,0 eoOOOOOOUOOOOOO ddddddddddddddfN NA dddddddddClddCl aaaaaaaaaaaaaa^a^aaaaaaaaaaaaa ^j^^.^^^^^j.^j.^j.^a ¦ a pi ' jl, jl, ,!< j< ^ oouuouuoooouuouuouuouoouuoouuo J4HLS^HH^MJHHL%fcHH?S?5lw'HHr?kHH?S?N ? iJ3h1h^r4K^t!™lh^ MLJ,-|,~^iJ%fc,-|^HiJ^fc^»-<,-!bdl^-b,-,',-^bd VIK42T 13 14 srtaly po uplywie 1 dnia odsacza sie pod zmnie}- szonym cisnieniem, otrzymujac 3,4 g (85°/* wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze top¬ nienia 79-*81°C. ' Parzyklad LXXV. 3-p-bromofenylo-l-[2-i/biis-/2- ^hloroetyloA^mmo/2-ketotetrahydro-2H-l,3,2- <*ksazafosforynyl-4-oksy]-mocznik 5—8 g (20 mmoli) Aldopho&phamid,; Kxim'u w 60 ml acetonu zadaje sie 4 g (20 mmoli) izocy¬ janianu p-bromofenylu w 40 Im acetonu i chlodzac miesza w ciagu 5 godzin. Odsaczony pod zmniej¬ szonym cisnieniem krystalizat po uplywie 2 go¬ dzin suszy sie pod próznia w wyparce obrotowej i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 8,1 g (82,8*/» wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia /118—'120°C.Przyklad LXXVI, m-trójfluorometylofenylo-1 -[2-/bis-y2^hloroetylo/nammoi/-24ce1x)tetrahyd!ro- -2H-l,3,2-ofcsazafosforynyl-4Kksy]^mocznik 7,3 g (25 mmoli) Aldophosphamidoxim'u w 80 ml acetonu zadaje sie 4,7 g (25 mmoli) izocyjania¬ nu m-trójfluorometylo-fenylu w 40 ml acetonu.Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 3 godzin, pozostawia w zamrazarce w temperaturze -^25°C w ciagu nocy, zadaje 150 ml eteru nafto¬ wego i po dalszym pozostawieniu w temperaturze —i25°C w zamrazarce w ciagu nocy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Krystal&zat jjuszy sie w temperaturze 30°C i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 9,2 g (76,8P/» wydajnQ& ci teoretycznej) produktu o temperaturze 91—&3°C.Przyklad LXXVII. 3-cykloheksylo-l-[2-/bis-/2- -chloroetyloi/-amino/-2-ketotetrahydro-2H-l13,2- -oksazafosforynyl-4-oksy]-mocznik 5 g (18 mmoli) Aldophosphamid-OKim^ i 2,2 g izocyjanianu cykloheksylu rozpuszcza sie w por¬ cjach po 10 ml acetonu, laczy sie te roztwory w temperaturze 0°C, po uplywie 2 godzin krysztaly te odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa ukladem aceton/eter etylowy, otrzymujac 4,2 g (56*/© wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 113°C.Przyklad LXXVIII. 3-etylo-l-[2-/bis-/2-chloro- etylo/-amino/-2-ketotetrahydro-2H-l,3,2-oksazafo- sforynyl-4-oksy]-mocznik 5 g (18 mmoli) Aldophosphamid^^im^ i 1,2 g izocyjanianu etylu rozpuszcza sie w porcjach po 15 ml acetonu i laczy sie te roztwory w temperatu¬ rze okolo 0°C. Po uplywie 5 godzin terystalizat odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze¬ mywa za pomoca ukladu aceton/eter etylowy, o- trzymujac 3,5 g (54ty* wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 101°C.Przyklad LXXIX. 3Vfluoronylo-2Vi-[2-/bis- -/2-chloroetyLo/-amino/-2-ketotetrahydro-2H-l,3,2- -oksazafosforynyl-4-oksy]-mocznik 2,9 g (10 mmola) Aldophospnamid-ojdrrtu w 30 ml acetonu zadaje sie za pomoca 2,1 g (10 mmoli) izocyjanianu fluorenylu-2 w 20 ml acetonu w tem¬ peraturze 0°C. W nastepnym dniu wytracony pro¬ dukt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, su¬ szy pod próznia w temperaturze 60°C i przekry¬ stalizowuje z ukladu izopropanol/metanol, otrzy¬ mujac 2,5 g (40,l9/o wydajnosci teoretycznej) o tem¬ peraturze topnienia 114°C. 10 15 25 30 40 45 50 55 60 65 Przyklad LXXX. 3-benzoilo-l-[2-/biis-/2-chlo- roetyk/^aminó/-2-keto1etrahydro-2H-l,3,2-oksaza- fósiorynyl-4-oksy]-mocznik 5,& g (20 mmoli) Aldophosphamid-OKhrtu w 60 ml acetonu zadaje sie aa pomoca 2,9 g (20 mmoli) izocyjanianu benzoilu1 w 40 ml acetonu. Calosc miesza sia w ciagu 5 godzin na lazni lodowej w atmosferze azotu, pó uplywie 2 godzin substancje stala odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, suszy na wyparce obrotowej w temperaturze 30°C i pfrzekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 2,4 g <27,3% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 124^h125°C.P r z y k l a d LXXXI. 3-p-nitrofenylo-l-[2r/bis-/2- chlóroetylo/-amino/-2-ketotetrahydro-2H-l,3,2- -okazafosforynyl-4-otosy]'-mocznik Do 5,8 g (20 mmoli) Aldophosphamid-oxim*tt w 60 ml acetonu dodaje sie rastwór 3,3 g (20 mmoli) izocyjanianu p-nitrofenylu w 40 ml acetonu, po uplywie 2 godzin staly produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, suszy na wyparce rota¬ cyjnej w temperaturze 40°C i przekrysitalizowuje z ukladu dwumetyloformamid/etanol, otrzymujac 6,7 g (73,5i% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 117—118°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-karbamoiloksy- oksazafosforyn o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grup^ -N(R cza atiom tlenu lub siarki, Rj, R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, 2-chloro- etykwy lub 2-metanosulfonylokisyetylowy, symbo¬ le R4 'stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R5 i Re stanowia jednakowe lub rózne podstawniki o oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksyalki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R7 oznacza atom wodoru, grupe karbamoilowa lub grupe -OR8, przy czym Ra stanowi atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rod¬ nik fenylowy lub benzylowy, albo R7 oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—18 ato¬ mach wegla, przy czym ten rodnik alkilowy moze byc podstawiony 1—3 podstawnikami ze zbioru obejmujacego grupe -OH, atom chlorowca, grupe -COOH, grupe -COOR*, grupe -CONH2, rodnik fe¬ nylowy, rodnik benzyloksykarbonyilowy, grupe -N7RV2, -N+/RVs, -OR*, -SR», SO-R\ -SO*-Rf, SO3H lub -PQ/CH.3/2, gdzie R9 stanowi nodnik metylowy lub etylowy, albo R7 oznacza irodnak fenyloalkilowy o i—4 atomach wegla w lancuchu alfciilowym, ewen¬ tualnie podstawiony jedna lub dwiema grupami karboksylowynii w czesci fenylowej iAub alkilowej tego rodnika, rodnik allilowy, rodnik cykloalkilo- wy o 3—8 atomach wegla, grupe tetrahydrofura- nylowa, grupe tetrahydropiranylowa, rodnik feny¬ lowy ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podsta¬ wiony grupa alkilowa o 1—4 atoniach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupa ni¬ trowa, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, gru-128 627 15 16 pa -S02NH2, grupa karboksylowa, grupa beinzy- loksykarbonylowa i/lub grupa karbalkokisylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, albo R7 oznacza rodnik benzylowy, grupe benzhydry- lowa, rodnik naftylowy, rodnik fluorenylowy, gru¬ pe pirydylowa, grupe tienylowa, rodnik benzoilo- wy lub rodnik alkanokarbonylowy o .1—4 atomach wegla, albo R5 i Re lub Re i R7 razem z atomami, z którymi sa zwiazane, stanowia czesc skladowa nasyconego heterocyklicznego ukladu pierscienio¬ wego, ewentualnie dodatkowo zawierajacego atom tlenu, atom azotu podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym lub atom -S, -SO- lub -S02-siarki, albo Re i R7 stanowia czesc skladowa ewentualnie podstawionego grupa cyjanowa lub karbamoilowa pierscienia azyrydynowego, oraz ich farmakologi¬ cznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze oksazafosforyne o ogólnym wzorze 2, w którym 10 15 Rj, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, a Y oznacza atom wodoru, rod¬ nik metylowy lub etylowy, poddaje sie reakcji z pochodna hydroksykarbaminianu o wzorze 3, w którym Z, R5 i X maja znaczenie podane przy 0- mawianiu wzoru 1, w obecnosci obojetnego rozpu¬ szczalnika w temperaturze od —35°C do +50°C i/lub ewentualnie w obecnosci kwasowego katali¬ zatora. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie takie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, X loznacza atom tlenu, Ri, R2 i R3 sta¬ nowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik 2-chloroetylowy, R4, R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, a R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla ewentual¬ nie podstawiony jedna grupa karboksylowa. ( r1 R R 1 R* ,pA d ^ R5 X I II O-N-C-Z i i /R4 A; M / R4 R" Wzór 1 R* % n R3 OY R4 H /\~/r^ RA Wzór 2.R5X \° 11 HO-N-C-Z Wzór 3128 627 •vpVr Wzór 4 NH-CO-Ni-KH Wzór 5 - NH-CO-NH- CH^CH^J Wzór 6 - NH-CO-NH - CH(CH3) - Wzór 7 NH-CO-NH-CH ( Wzór & NH-CO-NHjrX Wzór 9 ' Z.NH-CO-NH Wzór 10 •NH-CO-NH-< VBr Wzór .'.' NH-CO-NH- WZÓr 12 NH-CO NH V/ xx Wzór 13 Cl -NH-C0-NH-O"F Wzór 14 -NH-CO-NH-O-O-CH, NH-CO-NH<.A F' Wzór 15 Wzór 16 -NH-CO-NH-O -NH-C0-NH-£N02 CH, Wzór 1? NH-CO-NHJf XN Wzór 19 Wzór 18 -N-I-CO-NH-O N02 ^ Wzór 20 -NH-CO-NH-O"01 Wzór2! °t128 627 -MH-CO-NH-C- 0 Wzór 22 - N- (CH^-CO-NH-^ Wzór 24 NH-CO-N(CH^hQ Wzór 23 .-N-(CH^CO-N(CH^J Wzór 25 NH-CO-hT^ -NH-CS-NH-CH^7 vx Wzór 26 NH-CS-NH^H Wzór 28 - NH-C0-l Wzór 30 Wzór 27 -NH-CS-NH-\Q Wzór 29' -NH-CO-NH-CHg^ Wzór ¦'! ¦NH--CX)-NH-^.:VS02NHZ Wzór 31 -NH-CO-NH Wzór 35 -NH-CO-NH -NH-C0-NH-CH^C02-CH2 ¦ ¦ ¦ •. Wzór 35 NH-CO-NH-CHZCOOH • •NH2r{H) Wzór 36 -NH-CO-NH Wzór ^ DN-3, zam. 666/81 C*na 100 zl PL PL PL

Claims (2)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-karbamoiloksy- oksazafosforyn o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grup^ -N(R cza atiom tlenu lub siarki, Rj, R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, 2-chloro- etykwy lub 2-metanosulfonylokisyetylowy, symbo¬ le R4 'stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, R5 i Re stanowia jednakowe lub rózne podstawniki o oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksyalki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R7 oznacza atom wodoru, grupe karbamoilowa lub grupe -OR8, przy czym Ra stanowi atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rod¬ nik fenylowy lub benzylowy, albo R7 oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—18 ato¬ mach wegla, przy czym ten rodnik alkilowy moze byc podstawiony 1—3 podstawnikami ze zbioru obejmujacego grupe -OH, atom chlorowca, grupe -COOH, grupe -COOR*, grupe -CONH2, rodnik fe¬ nylowy, rodnik benzyloksykarbonyilowy, grupe -N7RV2, -N+/RVs, -OR*, -SR», SO-R\ -SO*-Rf, SO3H lub -PQ/CH.3/2, gdzie R9 stanowi nodnik metylowy lub etylowy, albo R7 oznacza irodnak fenyloalkilowy o i—4 atomach wegla w lancuchu alfciilowym, ewen¬ tualnie podstawiony jedna lub dwiema grupami karboksylowynii w czesci fenylowej iAub alkilowej tego rodnika, rodnik allilowy, rodnik cykloalkilo- wy o 3—8 atomach wegla, grupe tetrahydrofura- nylowa, grupe tetrahydropiranylowa, rodnik feny¬ lowy ewentualnie jedno- lub dwukrotnie podsta¬ wiony grupa alkilowa o 1—4 atoniach wegla, gru¬ pa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupa ni¬ trowa, chlorowcem, grupa trójfluorometylowa, gru-128 627 15 16 pa -S02NH2, grupa karboksylowa, grupa beinzy- loksykarbonylowa i/lub grupa karbalkokisylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, albo R7 oznacza rodnik benzylowy, grupe benzhydry- lowa, rodnik naftylowy, rodnik fluorenylowy, gru¬ pe pirydylowa, grupe tienylowa, rodnik benzoilo- wy lub rodnik alkanokarbonylowy o .1—4 atomach wegla, albo R5 i Re lub Re i R7 razem z atomami, z którymi sa zwiazane, stanowia czesc skladowa nasyconego heterocyklicznego ukladu pierscienio¬ wego, ewentualnie dodatkowo zawierajacego atom tlenu, atom azotu podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym lub atom -S, -SO- lub -S02-siarki, albo Re i R7 stanowia czesc skladowa ewentualnie podstawionego grupa cyjanowa lub karbamoilowa pierscienia azyrydynowego, oraz ich farmakologi¬ cznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze oksazafosforyne o ogólnym wzorze 2, w którym 10 15 Rj, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, a Y oznacza atom wodoru, rod¬ nik metylowy lub etylowy, poddaje sie reakcji z pochodna hydroksykarbaminianu o wzorze 3, w którym Z, R5 i X maja znaczenie podane przy 0- mawianiu wzoru 1, w obecnosci obojetnego rozpu¬ szczalnika w temperaturze od —35°C do +50°C i/lub ewentualnie w obecnosci kwasowego katali¬ zatora.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substraty stosuje sie takie zwiazki o wzorach 2 i 3, w których Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1, X loznacza atom tlenu, Ri, R2 i R3 sta¬ nowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik 2-chloroetylowy, R4, R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, a R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla ewentual¬ nie podstawiony jedna grupa karboksylowa. ( r1 R R 1 R* ,pA d ^ R5 X I II O-N-C-Z i i /R4 A; M / R4 R" Wzór 1 R* % n R3 OY R4 H /\~/r^ RA Wzór2. R5X \° 11 HO-N-C-Z Wzór 3128 627 •vpVr Wzór 4 NH-CO-Ni-KH Wzór 5 - NH-CO-NH- CH^CH^J Wzór 6 - NH-CO-NH - CH(CH3) - Wzór 7 NH-CO-NH-CH ( Wzór & NH-CO-NHjrX Wzór 9 ' Z. NH-CO-NH Wzór 10 •NH-CO-NH-< VBr Wzór .'.' NH-CO-NH- WZÓr 12 NH-CO NH V/ xx Wzór 13 Cl -NH-C0-NH-O"F Wzór 14 -NH-CO-NH-O-O-CH, NH-CO-NH<.A F' Wzór 15 Wzór 16 -NH-CO-NH-O -NH-C0-NH-£N02 CH, Wzór 1? NH-CO-NHJf XN Wzór 19 Wzór 18 -N-I-CO-NH-O N02 ^ Wzór 20 -NH-CO-NH-O"01 Wzór2! °t128 627 -MH-CO-NH-C- 0 Wzór 22 - N- (CH^-CO-NH-^ Wzór 24 NH-CO-N(CH^hQ Wzór 23. . -N-(CH^CO-N(CH^J Wzór 25 NH-CO-hT^ -NH-CS-NH-CH^7 vx Wzór 26 NH-CS-NH^H Wzór 28 - NH-C0-l Wzór 30 Wzór 27 -NH-CS-NH-\Q Wzór 29' -NH-CO-NH-CHg^ Wzór ¦'! ¦NH--CX)-NH-^.:VS02NHZ Wzór 31 -NH-CO-NH Wzór 35 -NH-CO-NH -NH-C0-NH-CH^C02-CH2 ¦ ¦ ¦ •. Wzór 35 NH-CO-NH-CHZCOOH • •NH2r{H) Wzór 36 -NH-CO-NH Wzór ^ DN-3, zam. 666/81 C*na 100 zl PL PL PL