RU2436790C2 - Способы конвергентного синтеза производных калихимицина - Google Patents

Способы конвергентного синтеза производных калихимицина Download PDF

Info

Publication number
RU2436790C2
RU2436790C2 RU2008132777/04A RU2008132777A RU2436790C2 RU 2436790 C2 RU2436790 C2 RU 2436790C2 RU 2008132777/04 A RU2008132777/04 A RU 2008132777/04A RU 2008132777 A RU2008132777 A RU 2008132777A RU 2436790 C2 RU2436790 C2 RU 2436790C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
radical
group containing
group
Prior art date
Application number
RU2008132777/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008132777A (ru
Inventor
Юстин Кейт МОРАН (US)
Юстин Кейт МОРАН
Йянксин ГУ (US)
Йянксин ГУ
Original Assignee
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38437933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2436790(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вайет filed Critical Вайет
Publication of RU2008132777A publication Critical patent/RU2008132777A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2436790C2 publication Critical patent/RU2436790C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описан новый способ конвергентного синтеза производных калихимицина формулы
Figure 00000114
(где W' отвечает калихимицину, а значения остальных радикалов раскрыты в материалах заявки) с использованием промежуточных соединений, представляющих собой бифункциональные линкеры формулы
Figure 00000115
и трехфункциональные линкеры формулы

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В настоящем изобретении предложены способы конвергентного синтеза производных калихимицина и их аналогов с использованием промежуточных соединений, представляющих собой бифункциональные и трехфункциональные линкеры.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Семейство сильнодействующих антибактериальных и противоопухолевых агентов, известных под общим названием калихимицинов или комплекса LL-E33288, впервые описано в патенте США № 4970198 (1990). Указанные соединения содержат метилтрисульфид, который может вступать в реакцию с соответствующими тиолами с образованием дисульфидов с одновременным введением функциональной группы, например гидразидной или другой подобной нуклеофильной группы. Примеры проведения этой реакции с участием калихимицинов приведены в патенте США № 5053394. Кроме того, в патенте США № 5770701 предложен способ получения целевых форм дисульфидных производных, входящих в комплекс LL-E33288. Линкер, который представляет собой 4-(4-ацетилфенокси)бутановую кислоту, подвергают конденсации с N-ацетил-гамма-диметилгидразидом калихимицина с образованием гидразона карбоновой кислоты, который затем обрабатывают N-гидроксисукцинимидом с образованием сложного OSu-эфира (N-сукцинимидилокси), который подходит для конъюгирования с выбранной биомакромолекулой.
Известные способы синтеза производных калихимицина являются сложными, поскольку включают большое количество стадий с участием калихимицина, что приводит к низкому общему выходу продукта. Калихимициновый фрагмент является токсичным, поэтому в случае, когда указанный фрагмент входит в состав целевого соединения, должны соблюдаться повышенные меры предосторожности в ходе получения и очистки продуктов на каждой из стадий синтеза. Предложенный в настоящем изобретении способ включает меньшее количество стадий с участием калихимицинового фрагмента и обеспечивает получение продукта с более высоким выходом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложен способ получения производных калихимицина формулы (I):
Figure 00000001
где
Z выбирают из группы, включающей
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
Figure 00000006
,
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C-18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой
Figure 00000008
R1 представляет собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000010
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000011
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000012
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000013
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем все арильные и гетероарильные группы могут содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, галоген, нитрогруппу, (С1-С3)-алкоксильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000014
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера (bilinker) и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1.2:1
Figure 00000015
b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере 3-кратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера (trilinker) и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле
Figure 00000016
где Z определен выше;
d. взаимодействие соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученное на стадии (с), с метилтритиосоединением СН3-S-S-S-W', которое является противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира следующей формулы, при этом соотношение указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое получено на стадии (с), и СН3-S-S-S-W' составляет 3.3:1, а температура проведения реакции составляет ≤5°С.
Figure 00000017
е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением противоопухолевых антибиотиков формулы (I)
Figure 00000018
Еще один способ согласно настоящему изобретению предусматривает получение противоопухолевых антибиотиков формулы (I):
Figure 00000019
где:
Z выбирают из группы, включающей
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000020
Figure 00000006
,
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C-18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой
R1 представляет
Figure 00000008
собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000010
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000011
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000012
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000021
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000022
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение указанных меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1.2:1
Figure 00000023
b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с СН3-S-S-S-W' в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе, при этом указанное метилтритиосоединение СН3-S-S-S-W' является противоопухолевым антибиотиком;
d. взаимодействие соединения, полученного на стадии (с), с по меньшей мере 3-кратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), и очистку полученного вещества с образованием соединений формулы (I)
Figure 00000024
Еще один способ предусматривает получение соединений формулы (I):
Figure 00000025
где
Z выбирают из группы, включающей
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000026
Figure 00000006
,
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, если Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W представляет собой:
Figure 00000008
R1 представляет собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000010
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000011
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000012
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000027
R5 представляет собой -СН3, -C2H5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие операции:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000028
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, аlk2СO2Н, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле
Figure 00000029
b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле
Figure 00000030
где Z определен выше;
d. взаимодействие указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученного на стадии (с), с СН3-S-S-S-W' в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира формулы
Figure 00000031
е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением соединений формулы (I)
Figure 00000032
Предложенный способ включает стадию очистки с применением обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом рН подвижной фазы составляет от 7.0 до 9.0, с последующим хроматографированием в нормально-фазовом режиме.
Согласно предложенному способу:
Alk1 содержит 3 атома углерода;
Sp1 представляет собой -O-;
Z1 представляет собой метил;
Аr представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;
Sp содержит 4 атома углерода;
R3 представляет собой Н;
Q представляет собой NNHC(O)-;
R2 представляет собой
Figure 00000033
R4 представляет собой
Figure 00000034
;
R5 представляет собой C2H5;
R5' представляет собой -C(O)-R;
R представляет собой метил; и
Z представляет собой
Figure 00000035
.
Неограничивающие примеры Alk1 в соответствии с предложенным способом включают Alk1, который представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и Sp1, который представляет собой атом кислорода.
Неограничивающие примеры Alk1 в соответствии с предложенным способом включают Alk1, который представляет собой алкилен, содержащий 3 атома углерода.
Неограничивающие примеры Z1 в соответствии с предложенным способом включают Z1, который представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.
Неограничивающие примеры Аr в соответствии с предложенным способом включают Аr, который представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен или 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден.
Неограничивающие примеры Аr в соответствии с предложенным способом включают Аr, который представляет собой 1,4-фенилен.
Неограничивающие примеры Q в соответствии с предложенным способом включают Q, который представляет собой -NNHCO-.
Неограничивающие примеры Sp в соответствии с предложенным способом включают Sp, который представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода.
Неограничивающие примеры Sp в соответствии с предложенным способом включают Sp, который представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
Неограничивающие примеры спиртового растворителя согласно предложенному способу включают метанол.
Неограничивающие примеры инертного растворителя согласно предложенному способу включают ацетонитрил.
Неограничивающие примеры алкилкарбоновой кислоты согласно предложенному способу включают уксусную кислоту.
Неограничивающие примеры инертного органического растворителя согласно предложенному способу включают ацетонитрил.
Неограничивающие примеры Z согласно предложенному способу включают Z, который представляет собой
Figure 00000035
.
В настоящем изобретении предложен способ получения соединений на основе трилинкера и активированного сложного эфира, отвечающих формуле
Figure 00000036
где
Z выбирают из группы, включающей
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000037
Figure 00000006
,
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленную алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C-18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, если Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W представляет собой:
Figure 00000008
R1 представляет собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000010
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000011
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000012
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000038
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
Х представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителя одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000039
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2CO2H, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле
Figure 00000040
b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с СН3-S-S-S-W' в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, при этом полученное соединение отвечает формуле
Figure 00000041
d. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, полученного на стадии (с), с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, при этом полученное соединение отвечает формуле
Figure 00000042
В настоящем изобретении предложен способ получения интермедиатов, представляющих собой трехфункциональные линкеры, отвечающих формуле
Figure 00000043
где:
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,
-COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C-18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, если Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS- и -NNHCONH-;
Z выбирают из группы, включающей
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000044
Figure 00000006
,
Figure 00000007
;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000045
с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, аlk2СO2Н, где alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле
Figure 00000046
b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием интермедиатов, представляющих собой трехфункциональные линкеры, отвечающих формуле
Figure 00000047
Термины, используемые в настоящем описании, в общем случае имеют традиционное для данной области техники значение, что справедливо как для описания в целом, так и для частных случаев использования данных терминов. Для более полного описания соединений, составов и способов согласно настоящему изобретению, а также получения и применения указанных соединений и составов далее приведены пояснения некоторых используемых терминов. Кроме того, следует понимать, что одно и то же понятие может быть охарактеризовано разными способами. Следовательно, для любого термина или терминов, используемых в настоящем описании, могут существовать альтернативные способы описания и синонимы, при этом ни один из возможных способов описания термина не следует рассматривать как единственно верный. Представленные в настоящем описании примеры, включая примеры любых используемых в настоящем описании терминов, являются иллюстративными и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения или любой из используемых терминов. Аналогичным образом, изобретение не ограничено представленными в настоящем описании примерами.
Термины «примерно» или «приблизительно» в общем случае означают в пределах 20%, предпочтительно 10% и более предпочтительно 5%, от заданного значения или интервала.
Используемый в настоящем описании термин «алкокси» относится к определенной выше алкильной группе, к которой присоединен радикал кислорода. Термин «тиоалкокси» относится к определенной выше алкоксигруппе, которой присоединен радикал серы.
Термин «алкил» относится к радикалам насыщенных алифатических групп, включая линейные алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, алкил-замещенные циклоалкильные группы и циклоалкил-замещенные алкильные группы. Согласно одному из вариантов реализации углеродный скелет линейного или разветвленного алкильного радикала содержит 6 или менее атомов углерода. Термин «алкил» может использоваться в отдельности или как часть названия химического соединения. Термин «арил» означает ароматический карбоциклический фрагмент, который может быть как замещенным, так и незамещенным. Арильные группы содержат от 6 до 14 атомов углерода и включают фенил и нафтил. Термин «арил» также включает полициклические системы, содержащие два или более кольца, в которых два или более атома углерода являются общими для двух смежных циклов (кольца являются «конденсированными»), при этом по меньшей мере одно из карбоциклических колец является ароматическим, а другие циклы могут представлять собой, например, циклоалкильные группы, циклоалкенильные группы, циклоалкинильные группы и/или арильные группы.
Карбоксильная группа означает радикал -СO2Н.
Термин «галоген» или «галогено» относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин «гетероарил» относится к 4-10-членной циклической структуре, при этом указанная циклическая структура содержит от одного до четырех гетероатомов. Гетероарил включает гетероциклическую систему, содержащую от одного до трех конденсированных циклов, при этом по меньшей мере один из указанных циклов может быть ароматическим и содержать от 1 до 4 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, включающей S, N и О. Остальные циклы указанной циклической системы могут быть полностью ненасыщенными, частично насыщенными или полностью насыщенными. Каждый цикл содержит от трех до десяти атомов в кольце. Используемый в настоящем описании термин «гетероатом» означает атом любого элемента, отличного от углерода и водорода, и включает, например, азот, кислород, серу, фосфор и селен.
Термин «нитро» означает -NO2.
Термин «замещенный» означает наличие любых допустимых заместителей для органических соединений. В широком смысле, допустимые заместители для органических соединений включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители. Органическое соединение может содержать один или более одинаковых или различных допустимых заместителей. В соответствии с настоящим изобретением гетероатомы, например азот, могут содержать в качестве заместителя водород и/или любой допустимый для органических соединений заместитель, указанный в настоящем описании, который является подходящим с точки зрения валентности указанных гетероатомов. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено допустимыми заместителями для органических соединений.
Термин «алкил» означает разветвленный или неразветвленный алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения термин «алкил» означает метил.
Термин «спиртовой растворитель» означает метанол, этанол и подобные вещества с температурой кипения ниже 100°С.
Термин «алкилен» обозначает алкил, определенный выше, но представляющий собой скорее бирадикал, чем радикал. Алкилен может быть как разветвленным, так и неразветвленным и может содержать от 2 до 18 атомов углерода.
Комнатная температура составляет примерно 25°С.
Инертный растворитель или инертный органический растворитель означает растворитель, который не реагирует и не образует ковалентные связи с используемыми веществами в ходе получения соединений формулы (I), соединений на основе трилинкера и активированного сложного эфира или интермедиатов, представляющих собой трехфункциональные линкеры, указанных в настоящем описании. Неограничивающие примеры инертного растворителя или инертного органического растворителя могут включать смеси, например ацетонитрил/этилацетат (1:1), дихлорметан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или ацетонитрил. Инертный растворитель может содержать от 0 до 50% N,N-диметилформамида. Примерами инертного растворителя являются ацетонитрил, этилацетат или дихлорметан.
Примером органического основания является основание, представляющее собой алкиламин, включая триэтиламин, N,N-диэтилметиламин, N,N-диэтиланилин, N,N-диэтилэтилендиамин, N,N-диизопропилэтиламин, трибутиламин или трипропиламин, а также диметиламинопиридин (DMAP), диизопропилэтиламином (DIЕА), N-метилморфолин, N-метилпирролидин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин. Основание представляет собой гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла или бикарбонат щелочного металла.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ получения производных калихимицина, отвечающих формуле (I), и интермедиатов, представляющих собой трех- и бифункциональные линкеры, подходящих для получения указанных производных, предложенный в настоящем изобретении, представлен на следующих реакционных Схемах I и II.
Схема 1
Figure 00000048
В соответствии со Схемой I карбоновую кислоту 1, в которой Alk1, Sp1, Ar и Z1 определены выше, предложенную в патенте США № 5773001, полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки, подвергают конденсации с меркаптосоединением 2, в котором Sp и Q определены выше, в спиртовом растворителе, температура кипения которого составляет примерно менее 100°С, в присутствии алкилкарбоновой кислоты в 5% уксусной кислоте при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, в результате чего получают соединение 3 на основе билинкера и карбоновой кислоты, в котором Alk1, Sp1, Ar, Q, Sp и Z1 определены выше.
Соединение 3 на основе билинкера и карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или другого карбодиимида или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, например дихлорметане, тетрагидрофуране, диоксане или ацетонитриле, содержащем от 0 до 50% DMF, или DMF, в результате чего получают соединение 4 на основе трилинкера и активированного сложного эфира, где Z выбран из группы, включающей
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000049
Figure 00000006
,
Figure 00000007
Например, взаимодействие соединения 3 на основе билинкера и карбоновой кислоты с агентом, обеспечивающим протекание реакции сочетания, например 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и N-гидроксисукцинимидом или другой карбоксил-активирующей группой со сходной активностью в инертном растворителе, например N,N-диметилформамиде (DMF), тетрагидрофуране, диоксане или ацетонитриле, приводит к образованию соединения 4 на основе трилинкера и активированного сложного эфира, например сложного эфира N-гидроксисукцинимида, указанного в настоящем описании. Предпочтительно используют N-гидроксисукцинимид, DCC при комнатной температуре в диоксане. Предпочтительно смесь растворителей представляет собой ацетонитрил, содержащий от 0 до 50% DMF. Взаимодействие соединения 3 на основе билинкера и карбоновой кислоты с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолол или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или другого карбодиимида в инертном растворителе, например диоксане или ацетонитриле, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), приводит к образованию соединения 4 на основе трилинкера и активированного сложного эфира. Соединение 4 на основе трилинкера и активированного сложного эфира может быть выделено посредством удаления летучих растворителей и затем очищено при помощи обращенно-фазовой или нормально-фазовой хроматографии на инертном носителе, включая силикагель 60.
Соединение 4 на основе трилинкера и активированного сложного эфира сначала подвергают взаимодействию с карбонатом щелочного металла, неограничивающий пример которого включает карбонат натрия, с образованием натриевой соли соединения 4 на основе трилинкера и активированного сложного эфира: реакцию проводят при осторожном нагревании с обратным холодильником в ацетонитриле. Далее указанная натриевая соль соединения 4 на основе трилинкера и активированного сложного эфира взаимодействует с метилтритиосоединением 5, представляющим собой противоопухолевый антибиотик, при температуре примерно -15°С в инертном органическом растворителе, предпочтительно ацетонитриле, с образованием активированного сложного эфира 6, в котором Z, Alk1, Sp1, Ar, Q, Sp, Z1 и W определены выше. В частности, предпочтительное метилтритиосоединение 5, являющееся противоопухолевым антибиотиком, представляет собой N-ацетил-LL-Е33288 y1'. Реакцию предпочтительно проводят в ацетонитриле примерно при 0°С. Карбонат щелочного металла может быть заменен органическим основанием, которое предпочтительно включает триэтиламин, при этом реакцию проводят в ацетонитриле примерно при 0°С.
Как показано ниже на Схеме II, взаимодействие соединения 3 на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного конденсацией карбоновой кислоты 1, в которой Alk1, Sp1, Ar и Z1 определены выше, с меркаптосоединением 2 в соответствии со Схемой I, и метилтритиосоединением 5, являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии триэтиламина в N,N-диметилформамиде (DMF) примерно при -5°С приводит к получению интермедиата 7, который далее превращают в соединение 6 на основе трилинкера и активированного сложного эфира путем взаимодействия с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или другого карбодиимида или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в смеси инертных растворителей, содержащей DMF и ацетонитрил, после чего полученное соединение очищают предпочтительно при помощи хроматографии, получая противоопухолевый антибиотик формулы (I).
Схема II
Figure 00000050
Нижеследующие примеры предназначены для иллюстрации некоторых вариантов реализации настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Для специалиста в данной области техники является очевидным, что при получении соединений согласно настоящему изобретению в условия проведения реакций могут быть внесены некоторые изменения.
Пример 1
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси)фенил]этилиден]гидразид
Figure 00000051
К смеси 0.5 г [3.4 ммол] гидразида 3-метил-3-меркаптобутановой кислоты в 5.0 мл метанола при перемешивании быстро добавили 0.91 г [4.1 ммол] 4-(4-ацетилфенокси)-бутановой кислоты, затем добавили еще 10 мл метанола и 1.5 мл уксусной кислоты и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Реакционную смесь отфильтровали и твердое вещество промыли 100 мл метанола, получив 0.78 г титульного соединения в виде твердого вещества.
Пример 2
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси)фенил]этилиден]гидразид
Figure 00000051
Смесь гидразида 3-метил-3-меркаптобутановой кислоты (4.0 г, 27 ммол), 4-(4-ацетилфенокси)-бутановой кислоты (5.0 г, 22.5 ммол) и уксусной кислоты (7.5 мл) в метиловом спирте (75 мл) нагревали примерно при 45°С в течение примерно 7 ч. После того как реакционная смесь остыла до комнатной температуры, на воронке Бюхнера получили белое твердое вещество (7.12 г, 90%), которое промывали МеОН (2×10 мл).
1H ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 12.14 (с, 1Н), 10.37 и 10.21 (с, 1Н), 7.74-7.70 (м, 2Н), 6.97-6.95 (м, 2Н), 4.04 (т, 2Н), 3.09 и 3.04 (с, 2Н), 2.66 (с, 1Н), 2.41-2.37 (т, 2Н), 2.22 и 2.20 (с, 3Н), 1.97-1.93 (м, 2Н), 1.8 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н). MS: 375 (M++Na).
Пример 3
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-[4-[(2.5-диоксо-1-пирролидинил)окси1-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразид
Figure 00000052
К смеси 0.5 г [1.42 ммол] 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси)фенил]этилиден]гидразида бутановой кислоты (Пример 1 или 2) и 0.22 г [1.89 ммол] N-гидроксисукцинимида добавили 10 мл N,N-диметилформамида, а затем быстро добавили 0.70 г [3.65 ммол] гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток подвергали разделению с этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (MgSO4). Органический слой испаряли под вакуумом с образованием маслянистого остатка, который перекристаллизовывали из этилацетата-гексана, получив 0.21 г титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 4
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразид
Figure 00000052
Смесь 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси)фенил]этилиден]гидразида бутановой кислоты (Примеры 1 или 2) (3.69 г, 10.48 ммол) и N-гидроксисукцинимида (1.386 г, 12.05 ммол) суспендировали в диоксане (60 мл) и добавили по каплям в течение 15 минут DCC (2.482 г, 12.05 ммол) в диоксане (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпавший осадок дициклогексилмочевины отфильтровали и промыли диоксаном (2×10 мл). Фильтрат сконцентрировали примерно до 50 мл и при перемешивании добавили воду (250 мл). Полученное белое твердое вещество собрали на воронке Бюхнера, промыли водой (2×50 мл) и сушили под вакуумом при комнатной температуре. К полученному белому твердому веществу добавили MeCN (60 мл), смесь нагревали при 50°C до растворения вещества и затем добавили изопропиловый спирт (IPA) (400 мл). Смесь затем охлаждали до 0-5°С в течение 2 ч. Полученное твердое вещество собрали на воронке Бюхнера, промыли холодным IPA (2×20 мл) и сушили под вакуумом, получив продукт согласно настоящему примеру в виде белого твердого вещества (3.58 г, 70%). MS:450(M++1).
Пример 5
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразид, конденсированный с N-ацетил-LL-Е33288
Figure 00000053
Figure 00000054
К раствору 0.505 г [1.12 ммол] 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]-гидразиду бутановой кислоты (Пример 4) в 50 мл ацетонитрила при перемешивании добавили 0.123 г [1.16 ммол] карбоната натрия, а затем осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат охладили до -15°С, и к нему медленно добавили по каплям в течение 20 минут раствор 1.4969 г [1.1 ммол] N-ацетил-LL-Е33288
Figure 00000053
в 5 мл ацетонитрила, и перемешивание продолжали еще в течение 1.5 часов. После того как реакционная смесь нагрелась до комнатной температуры, ее перемешивали в течение примерно 3 часов. Летучие компоненты испарили под вакуумом с образованием остатка, который хранили в холодильнике. К остатку добавили 25 мл этилацетата, а затем выдерживали в холодильнике в течение примерно 1 часа. Реакционную смесь отфильтровали, этилацетат испарили с образованием остатка, который растворили в 10 мл этилацетата и поместили в колонку, содержащую 110 г силикагеля. Колонку элюировали 1-5% метилового спирта в этилацетате, получая 0.322 г целевого продукта с чистотой 65.27%, определенной при помощи ВЭЖХ.
Пример 6
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразид, конденсированный с N-ацетил-LL-Е33288
Figure 00000053
Figure 00000055
Раствор 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)-окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразида бутановой кислоты (450 мг, 1 ммол) (Пример 4) в СН3СN (100 мл), содержащем Et3N (0.35 мл), обрабатывали раствором N-ацетил-LL-Е33288
Figure 00000053
(500 мг, 0.355 ммол) в СН3СN (100 мл) при 0-5°С. Затем смесь перемешивали еще 1 ч, одновременно охлаждая на ледяной бане. Растворитель удаляли и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя CH2Cl2-MeOH с образованием продукта согласно настоящему примеру (340 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. MS: 1780 (M++1).
Пример 7
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразид, конденсированный с N-ацетил-LL-Е33288
Figure 00000053
Figure 00000056
К раствору N-ацетил-LL-Е33288
Figure 00000053
(200 мг, 0.142 ммол) в 10 мл ацетонитрила/этилацетата (1:1) при перемешивании при -5°С каждые 10 минут добавляли аликвоты объемом 1 мл раствора 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси)фенил]-этилиден]гидразида бутановой кислоты (150 мг, 0.43 ммол) (Примеры 1 или 2) в 10 мл ацетонитрила/этилацетата (1:1) и 0.06 мл триэтиламина. После последнего добавления раствора 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси)фенил]этилиден]-гидразида бутановой кислоты раствор перемешивали в течение 2 часов при -5°С. Растворитель удаляли под разрежением и остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя СН2Сl2-МеОН с образованием продукта согласно настоящему примеру в виде белого твердого вещества. MS 1684 (М++1).
Пример 8
Бутановой кислоты 3-меркапто-3-метил-2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразид, конденсированный с N-ацетил-LL-Е33288
Figure 00000053
К раствору 3-меркапто-3-метил-2[(Е)-1-[4-(4-гидрокси-4-оксобутокси)фенил]этилиден]гидразида бутановой кислоты с N-ацетил-αα-Е33288 γ1 1 (100 мг, 0.059 ммол) в 0.5 мл DMF и 1.8 мл ацетонитрила при перемешивании при 25°С добавили N-гидроксисукцинимид (236 мг, 2.05 ммол) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимид (160 мг, 0.835 ммол). После добавления раствор перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Ацетонитрил удаляли под разрежением и полученный раствор в DMF добавили при перемешивании к 3 мл воды с образованием осадка. Осадок отфильтровали, сушили и очищали на колонке с силикагелем, элюируя СН2Сl2-изопропиловым спиртом, получив продукт согласно настоящему примеру (53 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. MS:1780 (М++1).

Claims (24)

1. Способ получения соединений формулы (I):
Figure 00000057

где Z выбирают из группы, включающей:
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000004
,
Figure 00000060

Figure 00000006
, и
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -О-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR' или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, Sp может быть дополнительно содержать в качестве заместителя диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
Figure 00000061

R1 представляет собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000062
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000063
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000064
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000065

R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(К-метилимидазолил), 2-, 4-или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько групп, выбранных из следующих: гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, галогена, нитрогруппы, (С1-С3)-алкоксильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода; и Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000066

с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, Alk2CO2H, где Alk содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20° до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера (bilinker) и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1,2:1
Figure 00000067

b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
c. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере 3-кратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера (trilinker) и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле:
Figure 00000068

где Z определен выше;
d. взаимодействие соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое получено на стадии (с), с метилтритиосоединением CH3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира следующей формулы, при этом соотношение указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученного на стадии (с), и CH3-S-S-S-W' составляет 3.3:1, а температура проведения реакции составляет ≤5°С;
Figure 00000069

е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением противоопухолевых антибиотиков формулы (I)
Figure 00000070
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что очистку на стадии (е) проводят с применением обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом pH подвижной фазы составляет примерно от 7,0 до 9,0, с последующим хроматографированием в нормальной-фазовом режиме.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
Alk1 содержит 3 атома углерода;
Sp1 представляет собой -О-;
Z1 представляет собой метил;
Ar представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;
Sp содержит 4 атома углерода;
R3 представляет собой Н;
Q представляет собой NNHC(O)-;
R2 представляет собой
Figure 00000071

R4 представляет собой
Figure 00000072

R5 представляет собой С2Н5;
R5' представляет собой -C(O)-R;
R представляет собой метил; и
Z представляет собой
Figure 00000073
4. Способ получения противоопухолевого антибиотика формулы (I):
Figure 00000074

где Z выбирают из группы, включающей:
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000004
,
Figure 00000077

Figure 00000006
, и
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -О-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
или 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
Figure 00000078

R1 представляет собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000079
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000080
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000064
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000065

R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 6-(N-метилимидазолил), 2-, 4-или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000081

с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk2СO2Н, где Alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20° до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение указанных меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1,2:1;
Figure 00000082

b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
c. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с метилтритиосоединением CH3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе;
d. взаимодействие соединения, полученного на стадии (с), с по меньшей мере 3-кратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), и очистку полученного соединения с образованием противоопухолевого антибиотика формулы (I)
Figure 00000083
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что очистку на стадии (е) проводят с применением обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом pH подвижной фазы составляет примерно от 7,0 до 9,0, с последующим хроматографированием в нормально-фазовом режиме.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что:
Alk1 содержит 3 атома углерода;
Sp1 представляет собой -О-;
Z1 представляет собой метил;
Ar представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;
Sp содержит 4 атома углерода;
R3 представляет собой Н;
Q представляет собой NNHC(O)-;
R2 представляет собой
Figure 00000084

R4 представляет собой
Figure 00000085

R5 представляет собой С2Н5;
R5' представляет собой -C(O)-R;
R представляет собой метил; и
Z представляет собой
Figure 00000073
7. Способ получения противоопухолевого антибиотика формулы (I):
Figure 00000086

где Z выбирают из группы, включающей:
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000004
,
Figure 00000089

Figure 00000006
, и
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -О-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR'; или 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-,
1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR' -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C18) радикал или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
Figure 00000090

R1 представляет собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000079
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000080
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000064
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000065

R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 6-(N-метилимидазолил), 2-, 4-или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
a. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000091

с меркаптосоединением формулы
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, Alk2o2н, где Alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20° до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле:
Figure 00000092

b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
c. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере 3-кратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле:
Figure 00000093

где Z определен выше;
d. взаимодействие указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученного на стадии (с), с метилтритиосоединением CH3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира формулы:
Figure 00000094

е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением противоопухолевого антибиотика формулы (I)
Figure 00000095
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
Alk1 содержит 3 атома углерода;
Sp1 представляет собой -О-;
Z1 представляет собой метил;
Ar представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;
Sp содержит 4 атомов углерода;
R3 представляет собой Н;
Q представляет собой NNHC(O)-;
R2 представляет собой
Figure 00000096

R4 представляет собой
Figure 00000085

R5 представляет собой С2Н5;
R5' представляет собой -C(O)-R;
R представляет собой метил; и
Z представляет собой
Figure 00000073
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что Alk1 представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, a Sp1 представляет собой атом кислорода.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что Alk1 представляет собой алкилен, содержащий 3 атома углерода.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что Z1 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен или 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что Ar представляет собой 1,4-фенилен.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что Q представляет собой -NNHCO-.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный спиртовой растворитель представляет собой метанол.
18. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный инертный растворитель представляет собой ацетонитрил.
19. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная алкилкарбоновая кислота представляет собой уксусную кислоту.
20. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный инертный органический растворитель представляет собой ацетонитрил.
21. Способ по п.1, отличающийся 'тем, что Z представляет собой
Figure 00000097
22. Способ получения соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле:
Figure 00000098

где Z выбирают из группы, включающей:
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000004
,
Figure 00000101

Figure 00000006
, и
Figure 00000007
;
Alk1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -О-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR'; или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
W' представляет собой:
Figure 00000102

R1 представляет собой
Figure 00000009
или СН3;
R2 представляет собой
Figure 00000079
или Н;
R3 представляет собой
Figure 00000080
или Н;
R4 представляет собой
Figure 00000064
или Н;
R6 и R7 представляют собой независимо Н или
Figure 00000065

R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С6-С11)-арил-(С1-С5)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С1-С5)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N,N-метилимидазолил), 2-, 4-или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С1-С3)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- и -NO-;
при этом указанный способ включает следующие операции:
a. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000103

с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, Alk2сo2н, где Alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20° до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч, где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле
Figure 00000104

b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
c. взаимодействие указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с метилтритиосоединением CH3-S-S-S-W', являющимся противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, являющегося противоопухолевым антибиотиком, при этом полученное соединение отвечает формуле:
Figure 00000105

d. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, представляющего собой противоопухолевый антибиотик, полученного на стадии (с), с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида, (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, при этом полученное соединение отвечает формуле:
Figure 00000106
.
23. Способ по п.17, отличающийся тем, что Alk1 представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, a Sp1 представляет собой атом кислорода.
24. Способ получения интермедиата, представляющего собой трехфункциональный линкер, отвечающего формуле:
Figure 00000107

где Alk' представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;
Sp1 выбирают из -S-, -О-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;
Z1 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR'; или
1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR' -O(CH2)nCONHR' и -S(CH2)nCONHR';
n представляет собой целое число от 0 до 5;
R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;
Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C1-C18) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C1-C18) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;
Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS- и -NNHCONH-;
Z выбирают из группы, включающей:
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000004
,
Figure 00000110

Figure 00000006
, и
Figure 00000007
.
при этом указанный способ включает следующие операции:
a. взаимодействие карбоновой кислоты формулы
Figure 00000111

с меркаптосоединением формулы
H2Q-Sp-SH
в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, Alk2o2h, где Alk2 содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20° до 70°С в течение примерно от 1 до 24 ч; где Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле
Figure 00000112

b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);
c. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием интермедиата, представляющего собой трехфункциональный линкер, отвечающего формуле:
Figure 00000113
.
RU2008132777/04A 2006-02-21 2007-02-16 Способы конвергентного синтеза производных калихимицина RU2436790C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77537006P 2006-02-21 2006-02-21
US60/775,370 2006-02-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008132777A RU2008132777A (ru) 2010-03-27
RU2436790C2 true RU2436790C2 (ru) 2011-12-20

Family

ID=38437933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008132777/04A RU2436790C2 (ru) 2006-02-21 2007-02-16 Способы конвергентного синтеза производных калихимицина

Country Status (32)

Country Link
US (6) US20070197455A1 (ru)
EP (2) EP2799441B1 (ru)
JP (4) JP5179383B2 (ru)
KR (1) KR101454489B1 (ru)
CN (1) CN101389639B (ru)
AR (1) AR059592A1 (ru)
AU (1) AU2007217795B2 (ru)
BR (1) BRPI0708149B1 (ru)
CA (1) CA2642194C (ru)
CL (1) CL2009001487A1 (ru)
CR (1) CR10230A (ru)
CY (1) CY1120206T1 (ru)
DK (2) DK2799441T3 (ru)
EC (1) ECSP088691A (ru)
ES (2) ES2527107T3 (ru)
GT (1) GT200800161A (ru)
HK (1) HK1203515A1 (ru)
HU (1) HUE037880T2 (ru)
IL (1) IL193343A (ru)
MX (1) MX2008010768A (ru)
NO (1) NO20083698L (ru)
PE (1) PE20071229A1 (ru)
PL (2) PL1987048T3 (ru)
PT (2) PT1987048E (ru)
RU (1) RU2436790C2 (ru)
SG (1) SG170013A1 (ru)
SI (2) SI2799441T1 (ru)
SV (1) SV2009003002A (ru)
TR (1) TR201808220T4 (ru)
TW (1) TW200806685A (ru)
WO (1) WO2007098124A2 (ru)
ZA (1) ZA200807196B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
US20120316106A1 (en) 2009-12-29 2012-12-13 Yeda Research And Development Co. Ltd. Synergistic antibiotic combinations and derivatives
CN104661684B (zh) 2012-08-16 2018-03-20 辉瑞公司 糖缀合方法和组合物
DK3066074T3 (da) * 2013-11-04 2020-02-10 Pfizer Mellemprodukter og fremgangsmåder til syntetisering af calicheamicin-derivater
PE20161413A1 (es) 2013-11-04 2017-01-10 Stemcentrx Inc Conjugados de anticuerpo anti-efna4-farmaco
BR112016025291A2 (pt) 2014-04-30 2017-12-26 Abbvie Stemcentrx Llc conjugados de anticorpo anti-ptk7-fármaco
US10464442B2 (en) * 2016-10-11 2019-11-05 Honda Motor Co., Ltd. Non-contact power supply system and power transmission apparatus, and designing method and installing method of power transmission apparatus
WO2019018647A1 (en) 2017-07-20 2019-01-24 Pfizer Inc. ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION
CA3084092A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof
CA3086366A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Heterocyclic acyl hydrazone linkers, methods and uses thereof
CN111647865B (zh) * 2020-08-06 2020-11-24 北京卓立汉光仪器有限公司 溅射镀膜方法、装置及系统

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4970198A (en) 1985-10-17 1990-11-13 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5079233A (en) * 1987-01-30 1992-01-07 American Cyanamid Company N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same
US5108912A (en) * 1987-01-30 1992-04-28 American Cyanamid Company Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex)
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5053394A (en) 1988-09-21 1991-10-01 American Cyanamid Company Targeted forms of methyltrithio antitumor agents
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
TW200806685A (en) * 2006-02-21 2008-02-01 Wyeth Corp Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hamann P et al. Bioconjugate Chemistry, 2002, v. 13, p.47-58. *

Also Published As

Publication number Publication date
GT200800161A (es) 2009-01-15
US20090312530A1 (en) 2009-12-17
JP2013040213A (ja) 2013-02-28
ZA200807196B (en) 2009-05-27
JP2016011316A (ja) 2016-01-21
EP1987048A2 (en) 2008-11-05
KR20080094925A (ko) 2008-10-27
MX2008010768A (es) 2008-11-28
US8273862B2 (en) 2012-09-25
HUE037880T2 (hu) 2018-09-28
DK1987048T3 (en) 2014-12-15
EP1987048B1 (en) 2014-11-19
CN101389639B (zh) 2012-07-18
BRPI0708149A2 (pt) 2011-05-17
DK2799441T3 (en) 2018-05-28
US20140081010A1 (en) 2014-03-20
PL2799441T3 (pl) 2018-08-31
SG170013A1 (en) 2011-04-29
HK1203515A1 (en) 2015-10-30
KR101454489B1 (ko) 2014-10-27
PT1987048E (pt) 2015-01-14
AU2007217795B2 (en) 2012-09-13
NO20083698L (no) 2008-11-12
IL193343A (en) 2017-03-30
TR201808220T4 (tr) 2018-07-23
US10343989B2 (en) 2019-07-09
WO2007098124A2 (en) 2007-08-30
CA2642194A1 (en) 2007-08-30
JP5179383B2 (ja) 2013-04-10
IL193343A0 (en) 2009-08-03
PL1987048T3 (pl) 2015-03-31
AR059592A1 (es) 2008-04-16
SI2799441T1 (en) 2018-07-31
EP2799441A1 (en) 2014-11-05
AU2007217795A1 (en) 2007-08-30
CR10230A (es) 2008-10-03
EP2799441B1 (en) 2018-04-18
US20150315138A1 (en) 2015-11-05
CN101389639A (zh) 2009-03-18
US9802890B2 (en) 2017-10-31
CY1120206T1 (el) 2018-12-12
CA2642194C (en) 2015-12-08
SI1987048T1 (sl) 2015-01-30
SV2009003002A (es) 2009-01-28
CL2009001487A1 (es) 2009-10-16
US20130018179A1 (en) 2013-01-17
PT2799441T (pt) 2018-05-29
PE20071229A1 (es) 2007-11-30
RU2008132777A (ru) 2010-03-27
JP2009527557A (ja) 2009-07-30
JP2014196352A (ja) 2014-10-16
ECSP088691A (es) 2008-09-29
BRPI0708149B1 (pt) 2022-01-25
US20070197455A1 (en) 2007-08-23
TW200806685A (en) 2008-02-01
US20180016228A1 (en) 2018-01-18
ES2670709T3 (es) 2018-05-31
WO2007098124A3 (en) 2007-12-27
US8546549B2 (en) 2013-10-01
ES2527107T3 (es) 2015-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2436790C2 (ru) Способы конвергентного синтеза производных калихимицина
JP2019089847A (ja) カリケアマイシン誘導体を合成するための中間体および方法
AU2012261705B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
AU2016219711B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
AU2014202414B2 (en) Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives
SU639448A3 (ru) Способ получени производных оксима или их солей
KR810000738B1 (ko) 5-알콕시-피콜린산에스테르의 제조법
CZ650090A3 (en) Process for preparing 1,1-dioxopenicillanoylmethyl -6-/2-/2-imidazolidinon-1-yl-carbonylamino/-2-phenylacetamido/penicillate