BRPI0708149B1 - Processo para a preparação de compostos de fómula (i); processo para a preparação de antibióticos antitumorais de fórmula (i); processo para a preparação de ésteres ativados com tri- ligantes; e processo para a preparação de intermediários de ligante trifuncional - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I); PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS DE FÓRMULA (I); PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES ATIVADOS COM TRI-LIGANTES; E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS DE LIGANTE TRIFUNCIONAL. Esta invenção descreve processos para a síntese convergente de derivados de caliqueamicina de Fórmula (I) e análogos similares, utilizando intermediários de ligante bifuncionais e trifuncionais.
Description
Esta invenção descreve processos para a síntese convergente de derivados de caliqueamicina e análogos similares usando intermediários de ligante bifuncional e 10 tri-funcional
A potente família de agentes antibacterianos e antitumorais conhecida coletivamente como as caliqueamicinas ou o complexo LL-E33288, estão revelados na Patente N° U.S.4.970.198 (1990). Os compostos contêm um trissulfeto demetila que pode ser reagido com tióis apropriados para formar dissulfetos enquanto, ao mesmo tempo se introduz um grupo funcional tal como uma hidrazida ou nucleófilo similar. Exemplos desta reação com as caliqueamicinas sãodados na Patente N" U.S. 5.053.394. A patente N" U.S. 5.770.701 direciona-se a um processo para preparar formas visadas de compostos dissulfeto do complexo LL-E33288. Um ligante, ácido 4-(4-acetil-fenóxi)butanóico, é condensado com caliqueamicina N-acetil gama dimetil hidrazida para darácido carboxílico-hidrazona que é ainda tratado com N- hidroxisuccinimida para dar o éster OSu (N-succinimidilóxi) que está pronto para conjugação com uma biomacromoléculaescolhida.
Métodos sintéticos anteriormente revelados para construção de derivados caliqueamicina são complicados, devido às etapas múltiplas sintéticas contendo caliqueamicina com baixos rendimentos totais. A fração caliqueamicina - 5 é intrinsecamente tóxica, e, quando já faz parte de um alvo sintético necessita precauções de segurança aumentada, devendo ser observado durante a manipulação e purificação ' dos produtos de cada uma das etapas sintéticas. 0 processo reivindicado proporciona um método com menos etapas _ 10 envolvendo a fração caliqueamicina com maiores rendimentos.
Descreve-se no presente, um processo para preparar derivados de caliqueamicina de Fórmula (I):
onde:Zé selecionado do grupo consistindo de:
Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e-NR' -• 5 Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono,halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR' ,-S (CH2)nCOOR' , -0 (CH2)nC0NHR' , e -S (CH2) nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilade 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' , -S (CH2) nC00R', -0 (CH2) nCONHR' , e— S (CH2) nCONHR' ;n é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomosde carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de -0H, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono,
Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (Ci-i8) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-i8) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimida- zolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N- metilcarbazoila, aminocurarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi, ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;
R5 é -CH3, -C2H5, OU -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos de carbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11 átomos de carbono, um grupo Cg-nj aril-alquil (C1-5) ou um grupo heteoarila ou heteroaril-alquila A(CI-5) onde hetero- arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos arila e heteroarila opcionalmente substituídos com um ou mais grupo hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, C1-3 alcóxi, de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-, - NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-, compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico de fórmula 
com um composto mercapto de fórmula
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2CO2H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono a cerca de 20° a 70 °C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1,
Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir um ácido carboxilico bi-ligante da fórmula, onde o composto mercapto e o ácido carboxilico estão presentes numa relação de cerca de 1,2:1
isolar o ácido carboxilico bi-ligante da reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) com pelo menos 3 vezes um excesso molar de N- hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimidana presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'- disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) gerando um éster ativado por tri-ligante de fórmula 
onde Z é como descrito antes;d. reagir o éster ativado com tri-ligante formado na etapa com um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W'' num solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado da fórmula abaixo, onde o éster ativado com tri-ligante na etapa ceo CHa-S-S-S-W' estão numa relação de 3,3:1 e a temperatura da reação é < 5 °C. 
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar produzindo antibióticos antitumorais de Fórmula (I)
Um processo adicional em questão inclui um métodode preparação de antibióticos antitumorais de Fórmula (I):
onde:Z é selecionado do grupo consistindo de: 
Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- e -NR' -Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' , -CONHR', -O (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , -O (CH2) nCONHR' , e -S (CH2) nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', -O (CH2) nCOOR' , -S (CH2) nCOOR', -O (CH2) nCONHR' , e -S (CH2) nCONHR' ;n é um inteiro de 0 a 5 R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de -OH, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono,• 5 Sp é um radical alquila de cadeia linear ouramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (Ci-i8) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-ig) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metili-midazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinoli- la, N-metilcarbazoíla, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi, 20 ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;W' é
R5 é -CH3, -C2H5, OU -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos de 5 carbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11 átomos de carbono, um grupo Cg-ii) aril-alquil (Ci-5) ou urn grupo heteoarila ou heteroaril-alquila A(CI-5) onde hetero- arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 510 (N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os gruposarila e heteroarila opcionalmente substituídos com um ou mais grupo hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, C1-3 alcóxi, de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,
com um composto mercapto de fórmula
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquilcarboxilico, alq2CO2H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono a cerca de 20° a 70 °C por cerca de 1-24 horas, onde Alq' , Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir umácido carboxilico bi-ligante da fórmula, onde o compostomercapto e o ácido carboxilico estão presentes numa relaçãode cerca de 1,2:1
b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante da etapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isoladoda etapa (b) CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte;d. reagir o composto da etapa (c) com um excesso molar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4- dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) e purificar para render os compostos de Fórmula (I)
Um processo adicional inclui a preparação dos compostos de Fórmula (I):
onde:Z é selecionado do grupo consistindo de: 
Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- e -NR' -Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' , -CONHR' , -O (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , -O (CH2) nCONHR' , e -S (CH2) nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', -O (CH2) nCOOR' , -S (CH2) nCOOR' , -O (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ;n é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de -OH, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono, ,Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (Ci-i8) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-is) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi, ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;
R5 é -CH3, -C2H5, OU -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos de 5 carbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11 átomos de carbono, um grupo C6-ii) aril-alquil (C1-5) ou um grupo heteoarila ou heteroaril-alquila (C1-5) onde hetero- arila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 510 (N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, oi 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos arila e heteroarila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, Ci-3 15 alcóxi, de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomosde carbono, e Q é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-, compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico de fórmula
com um composto mercapto de fórmula
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquil carboxilico, alq2CO2H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono a cerca de 20° a 70 °C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir um 10 ácido carboxilico bi-ligante da fórmula,
b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante da etapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isolado da etapa (b) com pelo menos um dentre: N-hidroxisuccinimida,2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida(DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante de Fórmula
onde Z é como até aqui descrito;d. reagir o éster ativado com tri-ligante naetapa c na presença de uma base ou uma base orgânica com CH3S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado de fórmula
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar para produzir compostos de Fórmula (I)
Os processos incluem uma purificação da etapacompreendendo o uso de uma cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversa com uma fase móvel de pH de cerca de 7,0 a 9,0 seguido por uma cromatografia de fase normal.
Os processos incluem:alq' é 3 átomos de carbono;Sp' é -O-,Z1 é metila,Ar é 1, 4-fenileno, não substituído,Sp é 4 átomos de carbono;R3 é H,Q é NNHC(O)-,
R, é OHR, é C2H5,R,r' é -C(O)-R,R é metila; eZ é :
Os processos incluem, sem limitação a: Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, ou 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7- naftilideno.
Os processos incluem, sem limitação a: Ar é 1,45 fenileno.Os processos incluem, sem limitação a: Qé -NNHCO-.
Os processos incluem, sem limitação a: Sp é um radical alquila divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1-12 átomos de carbono.
Os processos incluem, sem limitação a: Sp é umradical alquila divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1-6 átomos de carbono.
Os processos incluem, sem limitação a: o solvente alcoólico é metanol.Os processos incluem, sem limitação a: o solventeinerte é acetonitrila.Os processos incluem, sem limitação a: o ácido alquil carboxilico é ácido acético.Os processos incluem, sem limitação a: o solventeorgânico inerte é acetonitrila.
Os processos incluem, sem limitação a: Zé
Descreve-se um processo para prepararativados com tri-ligantes de fórmula : 
onde:Z é selecionado do grupo consistindo de:
Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- e-NR' -Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentementeselecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' , -CONHR' , -O (CH2) nCOOR' , -S (CH2) nCOOR' , -O (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcional-mente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos decarbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', -0 (CH2) nCOOR' , -S (CH2) nCOOR' , -0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR';n é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomos • 5 de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de -OH, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos de carbono, 10 radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (Ci-is) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-is) divalente 15 ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N-metilimi- dazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde 20 caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, hidróxi, ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;W' é 
R5 é -CH3, -C2H5, OU -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;Rs' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1-10 átomos de 5 carbono, alquileno de 2-10 átomos de carbono, arila de 6-11 átomos de carbono, um grupo Cg-nj aril-alquil (C1-5) ou um grupo heteoarila ou heteroaril-alquila (C1-5) onde heteroarila é indicado como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(N-metilpirrolila) , 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolila) , 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou β-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou a1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos ‘ 5 arila e heteroarila opcionalmente substituidos com um oumais grupos hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, Ci_3 alcóxi, de 1-3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1-5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-,-NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-, compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico de fórmula
com um composto mercapto de fórmula
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquil 15 carboxilico, alq2CO2H onde alq2 é 1-4 átomos de carbono a cerca de 20° a 70 °C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir um ácido carboxilico bi-ligante da fórmula, b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante da etapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isolado da etapa (b) na presença de uma base ou uma base orgânica com CHa-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um composto metiltritio bi-ligante de fórmula:
d. reagir o composto metiltritio bi-ligante isolado da etapa (c) com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitro- fenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3- dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante de Fórmula
Apresenta-se aqui um processo para preparação de intermediários de ligante trifuncional de fórmula:
onde: Alq1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2-6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, NHCO- e-NR' -* 5 Z1 é H, ou alquila de 1-5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi, de 1-4 átomos de carbono, 10 halogênio, nitro, -COOR' , -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' ,-O (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR" ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1-6 átomos de 15 carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , -0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR';n é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1-5 átomos 20 de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de -OH, alcóxi de 1-4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1-4 átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1-18 átomos de carbono, 25 radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3-18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ouheteroaril-alquila (Ci-i8) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (Ci-ig) divalenteou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2-18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N-metilpirrolila, piridinila, N- 5 metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila,isoquinolila, N-metilcarbazoíla, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1-5 átomos de carbono, alcóxi de 1-5 átomos de carbono, 10 hidróxi, ou alquiltio de 1-5 átomos de carbono;Q é selecionado do grupo consistindo de NNHCO-, -NNHCS- e NNHCONH-,Z é selecionado do grupo consistindo de: 
compreendendo as etapas de:15 a. reagir um ácido carboxilico de fórmula 
com um composto mercapto de fórmula 
Num solvente alcoólico na presença de ácido alquil carboxilico, alq CO2H onde alq e 1-4 átomos de carbono a cerca de 20° a 70°C por cerca de 1-24 horas, onde Alq1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como indicados supra, para produzir um 5 ácido carboxilico bi-ligante da fórmula,
b. isolar o ácido carboxilico bi-ligante da etapa (a)c. reagir o ácido carboxilico bi-ligante isolado da etapa (b) com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluor- 10 fenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexilcar- bodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) para gerar 15 intermediários ligantes trifuncionais de fórmula :
Os termos usados neste relatório descritivo geralmente têm seus significados comuns na técnica inseridos no contexto da invenção, e no contexto especifico onde cada termo é empregado. Alguns termos estão descritos a seguir, 20 ou algures, no relatório descritivo, para proporcionar orientação adicional ao praticante na descrição dos compostos, composições, e métodos da invenção, e o modo de produção dos mesmos. Alem disso, será considerado, que, o mesmo se aplica em mais de uma modalidade. Conseqüentemente, 5 a linguagem alternativa e os sinônimos podem ser empregados para qualquer um ou mais dos termos aqui descritos, tampouco qualquer significado especial deve ser colocado, seja ou não este termo elaborado ou aqui descrito. 0 uso dos exemplos em qualquer local deste relatório descritivo, incluindo os 10 exemplos de quaisquer termos aqui descritos, é apenas ilustrativo, não devendo limitar o escopo e significado da invenção ou de qualquer temo exemplificado. De modo similar, a invenção não está limitada aos exemplos apresentados.
Os termos "cerca de" ou "aproximadamente" devem 15 significar, geralmente, dentro de 20%, preferivelmente dentro de 10% e mais preferivelmente dentro de 5% de um dado valor ou faixa.
O termo "alcóxi"conforme aqui empregado, refere-se a um grupo alquila, conforme aqui indicado, com um radical 20 oxigênio preso a ele. 0 termo "tioalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi como indicado, com um radical enxofre preso a ele.
O termo "alquila" refere-se ao radical de grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia 25 linear, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (aliciclicos), grupos cicloalquila substituídos com alquila, e grupos alquil substituídos com cicloalquila.
Numa modalidade,um radical alquila de cadeia linear ou ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal. O termo "alquila" pode ser empregado sozinho ou como parte de uma nomenclatura quimica. 0 termo "arila" é indicado como uma fração carbociclica aromática e pode ser 5 substituído ou não substituido. Grupos arila têm 6-4 átomos de carbono e incluem fenila e naftila. 0 termo "arila" também inclui sistemas de anel policiclico com dois ou mais anéis nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "fundidos") onde pelo menos 10 um dos anéis carbociclicos é aromático, por exemplo, os outros anéis podem ser cicloalquila, cicloalquenilas, cicloalquinilas, e/ou arilas.Carbóxi é indicado como um radical -CO2H.
O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a um átomo 15 de flúor, cloro, bromo, ou iodo.O termo "heteroarila" refere-se a uma estrutura de anel de 4-10 membros, cuja estrutura de anel inclui 1-4 heteroátomos. Um heteroarila compreende um sistema de anel heterociclico de 1-3 anéis fundidos, em que pelo menos um 20 anel pode ter um caráter aromático contendo 1-4 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados do grupo consistindo de S, N e O. Os anéis restantes do sistema de anel podem ser completamente insaturados, parcialmente saturados, ou completamente saturados. Cada anel compreende rês a dez 25 membros. O termo "heteroátomo" conforme aqui empregado, significa um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio e inclui por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, fósforo, e selênio. O termo "nitro" significa -NO2.O termo "substituído" é considerado incluir todos os substituintes permissiveis de compostos orgânicos. Num aspecto amplo, os substituintes permissiveis de compostos - 5 orgânicos inclui substituintes acíclicos e ciclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterociclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permissiveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para fins 10 desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podem ter substituintes hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissiveis de compostos orgânicos aqui descritos, os quais satisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção não pretende estar limitada, de modo algum, aos substituintes 15 permissiveis dos compostos orgânicos.O termo alquila significa um radical alquila linear ou ramificada de 1-18 átomos de carbono, preferivelmente 2-5 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono, ou 13 átomos de carbono. Em algumas modalidades da invenção o 20 termo alquila é metila.O termo solvente alcoólico significa metanol, etanol, e similar, com um ponto de ebulição menor que cerca de 100°C.
Alquileno refere-se a um alquila, conforme aqui 25 descrito, que é um radical duplo, ao invés de um radical simples. Um alquileno pode ser ramificado ou não ramificado e ter 2-18 carbonos.
A temperatura ambiente é cerca de 25 °C. Solvente inerte ou solvente orgânico descreve um solvente que não reagirá nem formará uma ligação covalente nas etapas de preparar os compostos de Fórmula (I), ésteres ativados com tri-ligante, ou intermediários ligantes ■ 5 trifuncionais conforme aqui descrito. Um exemplo de um solvente inerte ou solvente orgânico inerte pode constar de misturas tais como, sem limitação, acetonitrila, acetato de etila (1:1)), diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrai- drofurano, dioxano ou acetonitrila. Um solvente inerte pode 10 conter 0-50% N,N-dimetilformamida. Um solvente orgânico inerte é, por exemplo, acetonitrila, acetato de etila ou diclorometano.Uma base orgânica é, por exemplo, uma base alqui- lamina que inclui trietilamina, N, N-dietilmetilamina, N,N- 15 dietilanilina, N,N-ditiletilenodiamina, N,N-diisopropi- letilamina, tributilamina ou tripropilamina, incluindo ainda dimetilaminopiridina (DMAP) com diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 2,6-di-terc-butil-4- metilpiridina ou piridina. Uma base trata-se de um hidróxido 20 de metal alcalino, carbonato de metal alcalino ou bicarbonato de metal alcalino.
O processo para a preparação de derivados caliqueamicina de Fórmula I e os intermediários ligantes tri- e 25 bifuncionais úteis na preparação desses derivados da presente invenção estão descritos nos Esquemas de Reação I e II a seguir .
De acordo com o Esquema I, um ácido carboxilico 1 onde Alq1, Sp1 e Z1 são anteriormente indicados, vistos na Patente N° U.S. 5.773.001, ora incorporada por referência aopresente, são condensados com o composto mercapto 2_ onde Sp e Q são anteriormente indicados num solvente alcoólico com um ponto de ebulição menor que cerca de 100 °C na presença de um ácido alquil carboxilico em um ácido acético a 5% a cerca de 20°C-70°C por cerca de 1 a cerca de 24 horas, rendendo oácido carboxilico bi-ligante 3_ onde Alq1, Sp1 Ar, Q, Sp e Z1 são como supracitados.
O ácido carboxilico Bi-ligante é reagido com N- hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), l-(3-• 5 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou outra carbodiimida ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solvente inerte tal como diclorometano, tetraidrofurano, dioxano, ou acetonitrila contendo 0-50% de DMF ou DMF para gerar o éster ativado com tri-ligante £ onde Z é selecionado do grupo 10 consistindo de:
Por exemplo, a reação do ácido carboxilico bi- ligante 3 com um agente de acoplamento, tal como 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou cloridrato de l-(3-dime- tilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e N-hidroxisuccinimida ou 15 outro grupo ativador de carboxila comparável num solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano, dioxano ou acetonitrila conduz à formação de um éster £ ativado por tri-ligante tal como N-hidroxisuccinimida aqui descrito. N-hidroxisuccinimida é preferido, 20 DCC a temperatura ambiente em dioxano. Uma mistura solvente preferida é acetonitrila contendo 0-50% de DMF. A reação do ácido carboxilico bi-ligante 3 com N-hidroxisuccinimida, 2,3, 5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4- dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de • 5 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-93-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou outra carbodiimida num solvente inerte tal como dioxano ou acetonitrila contendo 0-50 °C de N, N-dimetilformamida (DMF) conduz à formação de um éster _4 ativado com tri-ligante. O éster £ ativado com tri-ligante 10 pode ser isolado por remoção dos solventes voláteis e adicionalmente purificado por cromatografia de fase reversa ou normal num suporte inerte que inclui silica-60.
O éster £ ativado com tri-ligante é primeiramente reagido com um carbonato de metal alcalino que inclui, sem 15 limitação, carbonato de sódio e forma o sal de sódio do éster 4^ ativado com tri-ligante em acetonitrila por aquecimento ao refluxo suave. A reação posterior do sal de sódio do éster £ ativado com tri-ligante com antibiótico antitumoral _5 metiltritio a cerca de -15 °C num solvente 20 orgânico inerte, preferivelmente acetonitrila confere o éster 6 ativado onde Alq1, Sp1 Ar, Q, Sp e Z1 são como supracitados. Em particular, N-acetil-LL-E33288 yi ' é o antibiótico antitumoral metiltritio _5 preferido. Prefere-se a reação em acetonitrila a aproximadamente 0°C. opcional- 25 mente, uma base orgânica pode substituir o carbonato de metal alcalino que, preferivelmente inclui trietilamina, emacetonitrila a cerca de 0°C.
Como descrito anteriormente, no Esquema II, a reação do ácido carboxilico .3 bi-ligante por condensação do ácido carboxilico 1_ onde Alq1, Ar, e Z1 são como supracitados com o compostos mercapto 2 de acordo com o esquema I, é• 5 reagido com o antibiótico antitumoral metiltritio _5 na presença de trietilamina em N,N-dimetilformamida (DMF) a cerca de -5 °C rende o intermediário 2 que θ ainda convertido no éster ativado com tri-ligante 6 por reação com N- hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 10 4~nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimidana presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou outracarbodiimida ou N,N'-disuccinimidil carbonato numa mistura de solvente inerte ou DMF e acetonitrila que é a seguir 15 purificada preferivelmente por cromatografia rendendo os antibióticos antitumorais de Fórmula (I). Esquema II
Fórmula (I)
Os exemplos a seguir são apresentados com o fito de ilustrar algumas modalidades da presente invenção, porém não devem ser construídos como limitante do escopo desta 5 invenção. Os versados na técnica entenderão de imediato, que as variações conhecidas das condições dos procedimentospreparativos a seguir, podem ser usadas na preparação desses compostos. Exemplo 1
A uma mistura agitada de 0,5 g [3,4 mmol] dehidrazida do ácido 3-metil-3-mercapto-butanóico em 5,0 mL de metanol adicionou-se rapidamente 0,91 g [4,1 mmol] de ácido 4-(4-acetilfenóxi)-butanóico seguido por mais 10 mL de metanol e 1,5 mL de ácido acético continuando-se a agitação por 24 horas. A mistura de reação é filtrada e o sólidolavado com 100 mL de metanol conferindo 0,78 g do composto titular como um sólido.Exemplo 2
Uma mistura de hidrazida do ácido 3-metil-3-mer-capto-butanóico (4,0 g, 27 mmol), ácido 4-(4-acetilfenóxi)- butanóico (5,0 g, 22,5 mmol) e ácido acético (7,5 mL) em álcool metilico (75 mL) é aquecida a cerca de 45 °C por cerca de 7 horas. A mistura é deixada resfriar a temperatura ambiente. 0 sólido branco (7,12 g 90%) é coleado num funil de Buchner e Lavado com MeOH (2 x 10 mL).1H RMN (DMSO-dg): δ (ppm) 12,14 (s, 1H) , 10,37 e 10,21 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,09 e 3,04 (s, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,41-2,37 (t, 2H), 2,22 e 2,20 (s, 3H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,8 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). EM: 375 (M++Na).Exemplo 3
A uma mistura de 0,5 g [1,42 mmol] de 2—[(E)—l—[4—(4-hidróxi-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3- mercapto-3-metil butanóico (Exemplo 1 ou 2) e 0,22 g [1,89 mmol] de N-hidroxisuccinimida adiciona-se 10 mL de N,N- dimetilformamida seguido por adição rápida de 0,70 g [3,65 mmol] de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo- iimida e a mistura é agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação é concentrada in vácuo a um resíduo, que é dividido entre ácido acético e água. A camada orgânica separada é lavada com água, cloreto de sódio saturado e seca (MgSO4) . A camada orgânica é evaporada in• 5 vácuo conferindo um resíduo oleoso, que cristalizou de acetato de etila/hexano rendendo 0,21 g do composto titular como um sólido incolor.Exemplo 4
Uma mistura de 2-[(E)-1-[4-(4-(hidróxi-4-oxobutó- xi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico (Exemplos 1 ou 2) (3,69 g, 10,48 mmol) e N-hidroxisuccinimida (1,386 g, 12,05 mmol) é suspensa emdioxano (60 mL); DCC (2,482 g 12,5 mmol) em dioxano (30 mL ) é adicionado gota a gota durante 15 minutos. A mistura é agitada a temperatura ambiente por 24 horas. O diciclo- exiluréia precipitado é filtrado e lavado com dioxano (2 x10 mL). O filtrado é concentrado a cerca de 50 mL e enquantose agira, adiciona-se água (250 mL) . O sólido branco resultante é coletado num funil de Buchner, lavado com água (2 x 50 ml) e seco in vácuo a temperatura ambiente. A este sólido branco adiciona-se MeCN (60 mL) e a mistura é aquecida a 50 °C até tornar-se uma solução. É adicionado álcool isopro- pilico (IPA) (400 mL) . A mistura é a seguir resfriada para - 5 0-5 °C por 2 horas. 0 sólido é coletado num funil de Buchner,lavado com IPA frio (2 x 20 mL) e seco in vácuo rendendo o produto do exemplo como um sólido branco (3,58 g, 70%) EM: 450 (M++l).Exemplo 52-[(E)-l-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil- LL-E33288 yi' do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico
Para uma solução agitada de 0,505 g [1,12 mmol) de2-[(E)-1-[4- (4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico (Exemplo 4) em 50 mL de acetonitrila adicionou-se 0,123 g (1,16 mmol) de carbonato de sódio seguido por aquecimento a refluxo suave por 1 horas, resfriado para temperatura ambiente e filtrado. 0 filtrado é resfriado para -15°C e uma solução de 1,4969 g [l,lmmol] de N-acetil-LL- E33288 Yi' em 5 mL de acetonitrila adicionada lentamente, gota a gota durante 20 minutos continuando-se a agitação porcerca de 1,5 horas. A mistura de reação é deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por cerca de 3 horas. Os voláteis são evaporados in vácuo a um residuo, que é armazenado num freezer. Ao residuo adiciona-s 25 mL de acetato de etila seguido por armazenagem num freezer porcerca de 1 hora. A mistura de reação é filtrada e o acetato de etila evaporado até um residuo, o qual é dissolvido em 10 mL de acetato de etila e aplicado a uma coluna de 110 g de gel de silica. A coluna é eluida com 1-5% de álcool metilico em acetato de etila dando 0,322 g do produto desejado com65,27% de pureza, conforme determinado por HPLC.Exemplo 62-[(E)-l-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4- oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil-LL-E33288 yi' do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico
Uma solução de 2-[(E)-l-[4-(4-[(2,5-dioxo-l-pirro- lidinil)oxi]-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico (450 mg, 1 mmol) (Exemplo 4) em CH3CN (100 mL) contendo Et3N (0,35 mL) é tratada com umasolução de N-acetil-LL-E33288 yi' (500 mg, 0,355 mmol) em CH3N (100 mL) a 0-5°C. A mistura é a seguir agitada por mais 1 horas, enquanto resfria com um banho de gelo. O solvente é removido sendo residue purificado numa coluna de gel de silica iludindo com CH2C12-MeOH, para dar o produto do 10 exemplo (340 mg, 54%) como um sólido branco EM: 1780 (M++l).Exemplo 72-[(E)-1- [4- (4-hidróxi-4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazidacondensada com N-acetil-LL-E33288 y/ do ácido 3-mercapto-3- metil butanóico
A uma solução agitada de N-acetil-LL-E33288 yi' (200 mg, 0,142 mmoL) em 10 ml de acetonitrila/acetato de etila (1:1) a -5 °C é adicionado em alíquotas de 1 mL a cada 10 minutos, uma solução de 2-[ (E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobu- tóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico (150 mg, 0,43 mmoL) (Exemplo 1 ou 2) em 10 mL de acetonitrila/acetato de etila (1:1) e 0,06 mL de trieti- lamina. A solução é agitada por 2 horas a -5 °C após a última adição da solução de 2-[(E)-1-[4-(4-hidróxi-4-oxobutóxi) fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico. O solvente foi removido sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com CH2Cl2-MeOH rendendo o produto do exemplo como um sólido branco. EM 1684 (M++l)Exemplo 8 2—[(E)—1—[4—(4—[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4- oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil-LL-E33288 y/ do ácido 3-mercapto-3-metil butanóico Para uma solução, agitada, de 2-[ (E)-1-[4-(4- hidróxi -4-oxobutóxi)fenil]etilideno]hidrazida do ácido 3- mercapto-3-metil butanóico com N-acetil-LL-E33288 y/ (100 mg, 0,059 mmoL) em 0,5 mL de DMF e 1,8 mL de acetonitrila a25°C adicionou-se N-hidroxisuccinimida (236 mg, 2,05 mmol) e1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (160 mg, 0,835 mmol) Seguinte à adição, a solução é agitada por uma hora a25 °C. A acetonitrila é removida sob pressão reduzida e a solução de DMF resultante é adicionada para 3 mL de água emagitação conferindo um precipitado. O precipitado é filtrado, seco e purificado numa coluna de gel de silica eluindo com CH2Cl2-álcool isopropilico conferindo o produto do exemplo (53 mg, 50%) obtido como um sólido branco. EM: 1780 (M+l) .
Claims (23)
1. Processo para preparação de antibióticos antitumoraisde Fórmula (I):
CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é selecionado do grupo consistindo de:
Alk1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO-, e -NR'-;Z1 é H, ou alquila de 1 a 5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', - O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';n é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de - OH, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1 a 18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (C1C18) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-C18) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N- metilpirrolila, piridinila, N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidróxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;W' é 
R, é OHR, é C2H5,R,r' é -C(O)-R,R é metila; eZ é :R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arila de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo (C6-C11) aril-alquil(C1-C5), ou um grupo heteoarila ou heteroaril-alquila (C1-C5) onde heteroarila é definido como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(N- metilpirrolila), 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(N- metilimidazolila), 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou 6- pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos arila e heteroarila opcionalmente substituídos com um ou mais hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, (C1-C3) alcóxi de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de -NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-, compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxílico de fórmula
com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SHem um solvente alcoólico na presença de ácido alquil carboxílico, alk2CO2H onde alk2 é 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 ° a 70 °C por cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como definidos acima, para produzir um ácido carboxílico bi-ligante da fórmula,
b. isolar o ácido carboxílico bi-ligante da etapa (a); c. reagir o ácido carboxílico bi-ligante isolado da etapa (b) com pelo menos um dentre: N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4- dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3- dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato em um solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante da fórmula
em que Z é definido anteriormente;d. reagir o éster ativado com tri-ligante na etapa c na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' em um solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado da fórmula
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar para produzir antibióticos antitumoral de Fórmula (I)
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparação de compostos de Fórmula (I):
em que: Z é selecionado do grupo consistindo de: 
Alk1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO-, e -NR'-;Z1 é H, ou alquila de 1 a 5 átomos de carbono;Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', - O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';n é um inteiro de 0 a 5;R' é um alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de - OH, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1 a 18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (C1C18) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-C18) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N- metilpirrolila, piridinila, N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com
R7 é H ouR5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio,alquila linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono,alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arila de 6 a 11 átomosde carbono, um grupo (C6-C11) aril-alquil(C1-C5), ou um grupoheteoarila ou heteroaril-alquila (C1-C5) onde heteroarila édefinido como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(Nmetilpirrolila), 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4-, ou 5-(Nmetilimidazolila), 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1-,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos arila eheteroarila opcionalmente substituídos com um ou mais hidróxi,amino, carbóxi, halo, nitro, (C1-C3) alcóxi de 1 a 3 átomos decarbono, ou tioalcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de -NNHCO-, -NNHCS-,NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-,compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxílico de fórmula
com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SHem um solvente alcoólico na presença de um ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H onde alk2 é 1 a 4 átomos de carbono acerca de 20 ° a 70 °C por cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1,Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como definidos acima, para produzir umácido carboxílico bi-ligante da fórmula, em que o composto demercapto e o ácido carboxílico estão presentes em uma razão decerca de 1,2: 1
b. isolar o ácido carboxílico bi-ligante da etapa (a);c. reagir o ácido carboxílico bi-ligante isolado da etapa (b) com um excesso molar de pelo menos 3 vezes de N- hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'- disuccinimidil carbonato em um solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante da fórmula 
em que Z é definido anteriormente;d. reagir o éster ativado com tri-ligante formado na etapa c com um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou base orgânica em um solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado da fórmula abaixo, em que o éster ativado tri-ligante na etapa c e o CH3-S-S-S-W'estão em uma razão de 3,3: 1 e o a temperatura da reação é de <5°C,
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar para produzir antibióticos antitumoral de Fórmula (I)
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de purificação (e) compreende o uso de cromatografia líquida de alta performance de fase reversa com uma fase móvel de cerca de pH 7,0 a 9,0 seguido por cromatografia de fase normal.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de quealk1 é 3 átomos de carbono;Sp1 é -O-;Z1 é metila;Ar é 1,4-fenileno, não substituído; Sp é 4 átomos de carbono;R3 é H;Q é NNHC(O)-;
R4 é ;R5 é C2H5;R5’ é –C(O)-R;R é metila; e
5. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Alk1 é um alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, e Sp1 é um átomo de oxigênio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Alk1 é um alquileno de 3 átomos de carbono.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z1 é alquila de 1 a 3 átomos de carbono.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4- fenileno, ou 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é 1,4-fenileno.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é NNHCO-.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Sp é um radical alquila divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que Sp é um radical alquila divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que solvente alcoólico é metanol.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Alk1 é um alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, e Sp1 é um átomo de oxigênio.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente inerte é acetonitrila.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o ácido alquil carboxílico é ácido acético.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente orgânico inerte é acetonitrila.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é
19. Processo para preparar ésteres ativados com tri- ligantes de fórmula:
CARACTERIZADO pelo fato de que:Z é selecionado do grupo consistindo de:
Alk1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- e -NR'-;Z1 é H, ou alquila de 1 a 5 átomos de carbono;Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', - O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';n é um inteiro de 0 a 5;R' é um alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de - OH, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1-4 átomos de carbono;Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1 a 18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (C1C18) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-C18) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N- metilpirrolila, piridinila, N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidróxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;W' é 
R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio, alquila linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arila de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo (C6-C11) aril-alquil(C1-C5) ou um grupo heteoarila ou heteroaril-alquila (C1-C5) onde heteroarila é definido como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(N- metilpirrolila), 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4- ou 5-(N- metilimidazolila), 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou 6- pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1-, 3—, 4—, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos arila e heteroarila opcionalmente substituídos com um ou mais hidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, (C1-C3) alcóxi de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH-, e -NO-, compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxílico de fórmula
com um composto mercapto de fórmulaH2Q-Sp-SHem um solvente alcoólico na presença de ácido alquil carboxílico, alk2CO2H onde alk2 é 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20° a 70°C por cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como definidos acima, para produzir um ácido carboxílico bi-ligante da fórmula
b. isolar o ácido carboxílico bi-ligante da etapa (a) c. reagir o ácido carboxílico bi-ligante da etapa (b) na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W' em um solvente orgânico inerte para gerar um antibiótico antitumoral metiltritio bi- ligante da fórmula
d. reagir o antibiótico antitumoral metiltritio bi- ligante isolado da etapa (c) com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4- dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3- dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato em um solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado com tri-ligante da fórmula
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é para preparar antibióticos antitumorais de Fórmula (I):
em que:Z é selecionado do grupo consistindo de: 
Alk1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono,Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- e -NR'-;Z1 é H, ou alquila de 1 a 5 átomos de carbono,Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', and -S(CH2)nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7- naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 16 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e - S(CH2)nCONHR';n é um inteiro de 0 a 5,R' é um alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de - OH, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono,Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1 a 18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (C1- C18) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-C18) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N- metilpirrolila, piridinila, N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radicaltrivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com gruposdialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5átomos de carbono, hidróxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos decarbono;W' é
R7 é H ou ;R5 é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2;X é um átomo de iodo ou bromo;R5' é um hidrogênio ou o grupo RCO, onde R é hidrogênio,alquila linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono,alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arila de 6 a 11 átomosde carbono, um grupo (C6-C11) aril-alquil(C1-C5) ou um grupoheteoarila ou heteroaril-alquila (C1-C5) onde heteroarila édefinido como 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-(Nmetilpirrolila), 2-, 3- ou 4-piridinila, 2-, 4 ou 5-(Nmetilimidazolila), 2-, 4- ou 5-oxazolila, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolila, ou 1—,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolila, todos os grupos arila eheteroarila opcionalmente substituídos com um ou mais grupohidróxi, amino, carbóxi, halo, nitro, (C1-C3) alcóxi de 1 a 3átomos de carbono, ou tioalcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, eQ é selecionado do grupo consistindo de NNHC0-, -NNHCS-,NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-;compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxílico da fórmula
com um composto mercapto da fórmulaH2Q-Sp—SHem um solvente alcoólico na presença de um ácido alquilcarboxílico, alk2CO2H onde alk2 é 1 a 4 átomos de carbono acerca de 20° a 70°C por cerca de 1 a 24 horas, onde Alk1, Sp1,Ar, Z1, Q e Sp são como definidos acima, para produzir um ácidocarboxílico bi-ligante da fórmula, onde o composto mercapto eo ácido carboxílico estão presentes numa relação de cerca de1,2:1
b. isolar o ácido carboxílico bi-ligante da etapa (a);c. reagir o ácido carboxílico bi-ligante isolado da etapa (b) com um antibiótico antitumoral metiltritio CH3-S-S-S-W’ na presença de uma base ou uma base orgânica em um solvente orgânico inerte;d. reagir o composto da etapa (c) com um excesso molar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4- dinitrofenol, ou N-hidroxisulfosuccinimida na presença de 1,3- dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato em um solvente inerte contendo 0-50% de N-N-dimetilformamida (DMF) e purificar para render antibióticos antitumoral de Formula (I) 
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (e) de purificação compreende o uso de uma cromatografia líquida de alto performance de fase reversa com uma fase móvel de cerca de pH 7,0 a 9,0 seguido por uma cromatografia de fase normal.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que:alk1 é 3 átomos de carbono;Sp1 é -O-;Z1 é metila;Ar é 1,4-fenileno não substituído;Sp é 4 átomos de carbono;R3 é H,Q é NNHC(O)-;
R5 é C2H5,R5' é -C(O)-R;R é metila; e
23. Processo para preparação de intermediarios de ligante trifuncional da formula:
CARACTERIZADO pelo fato de que:Alk1 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, NHCO- e -NR'-;Z1 é H, ou alquila de 1-5 atomos de carbono,26Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, opcionalmentesubstituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', - S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno, opcionalmente substituído com um, dois, três, ou quatro grupos independentemente selecionados de alquila de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogênio, nitro, -COOR' -CONHR', - O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', e -S(CH2)nCONHR';n é um inteiro de 0 a 5;R' é um alquila linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um ou dois grupos de - OH, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 4 átomos de carbono;Sp é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada, divalente ou trivalente de 1 a 18 átomos de carbono, radical arila ou heteroarila divalente ou trivalente, cicloalquila divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono, ou radical heterocicloalquila, radical arila ou heteroaril-alquila (C1C18) divalente ou trivalente, radical cicloalquila ou heterociclo-alquil-alquila (C1-C18) divalente ou trivalente, ou radical alquila insaturado, divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, onde heteroarila é furila, tienila, N- metilpirrolila, piridinila, N-metilimidazolila, oxazolila, pirimidinila, quinolila, isoquinolila, N-metilcarbazoila, aminocumarinila, ou fenazinila, e onde caso Sp seja um radical trivalente, ele pode ser adicionalmente substituído com grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidróxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono;Q é selecionado do grupo consistindo de -NNHCO-, -NNHCS-, e -NNHCONH-;
compreendendo as etapas de:a. reagir um ácido carboxílico da fórmula
com um composto mercapto da fórmulaH2Q-Sp—SHem um solvente alcoólico na presença de ácido alquil carboxílico, alk2CO2H onde alk2 é 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20° a 70°C por cerca de 1 a 24 horas, onde Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como definidos acima, para produzir um ácido carboxílico bi-ligante da formula,
b. isolar o ácido carboxílico bi-ligante da etapa (a); ec. reagir o ácido carboxílico bi-ligante isolado da etapa(b) com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorfenol, pentafluorfenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N- dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI) ou N,N'-disuccinimidil carbonato num solvente inerte contendo 0-50% de DMF para gerar intermediários ligantes trifuncionais de fórmula
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Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021 |
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
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| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/02/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |