PT1987048E - Processos para a síntese convergente de derivados de caliqueamicina - Google Patents

Processos para a síntese convergente de derivados de caliqueamicina Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSOS PARA A SÍNTESE CONVERGENTE DE DERIVADOS DE CALIQUEAMICINA"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção descreve processos para a síntese convergente de derivados de caliqueamicina, e análogos semelhantes usando intermediários de um linker bifuncional e trifuncional.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A potente família de agentes anti-bacterianos e anti-tumorais conhecida coletivamente como as caliqueamicinas ou o complexo LL-E33288, é divulgada na Patente U.S. N.° 4.970.198 (1990). Os compostos contêm um metiltrissulfureto que pode ser submetido a reação com tióis adequados para formar dissulfuretos, enquanto, ao mesmo tempo, se introduz um grupo funcional tal como uma hidrazida ou nucleófilo semelhante. Exemplos desta reação com as caliqueamicinas são dados na Patente U.S. N.° 5.053.394. A Patente U.S. N.° 5.770.701 dirige-se a um processo para a preparação de formas direcionadas de compostos de dissulfureto do complexo LL-E33288. Um linker, ácido 4-(4-acetil-fenoxi)butanóico, é condensado com caliqueamicina N-acetil gama dimetil hidrazida, para obter hidrazona do ácido carboxílico, que é adicionalmente tratada com N-hidroxissuccinimida para dar o éster OSu (N-succinimidiloxi) que está pronto para a conjugação com um biomacromolécula escolhida. A Patente U.S. N.° 5.877.296 descreve um processo para a preparação de um conjugado de agentes anti-tumorais de metiltritio.
Os métodos de síntese anteriormente divulgados para a construção de derivados de caliqueamicina são complicados por múltipla caliqueamicina contendo etapas de síntese que têm rendimentos totais baixos. A fração de caliqueamicina é
inerentemente tóxica e, quando já parte de um alvo de sintese, requer precauções de segurança aumentadas, que devem ser observadas durante a manipulação e purificação dos produtos de cada uma das etapas de sintese. 0 processo reivindicado proporciona um método de algumas etapas que envolve a fração de caliqueamicina com rendimentos aumentados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É discutido aqui um processo para preparar antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I):
em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitrogénio, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR', S (CH2)nCOOR' , -0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7- naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitrogénio, -COOR', -CONHR', -0(CH2) nCOOR', - S (CH2) nCOOR', -0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo(Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(C2-C2g) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo (C6-Cn)-alquilo (Ci-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido
carboxílico alquílico, alk2CO2H onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxílico bifuncional da fórmula
b. isolar o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxílico bifuncional isolado da etapa (b) com N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,N'-dissuccinimdilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado por linker trifuncional da fórmula
onde Z aqui definido anteriormente; d. reagir o éster ativado por linker trifuncional formado na etapa (c) na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico anti-tumoral de metiltritio CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado da fórmula
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar para produzir antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I)
Um processo adicional discutido inclui um método de preparação de antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I) em que:
Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2)nCOOR', -0 (CH2) nCONHR', e S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR' , -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2) nC0NHR', e -S (CH2) nC0NHR'; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(C2-C2g) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo (C6-Cn)-alquilo (Ci-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido carboxilico alquilico, alk2CO2H onde alk2 tem 1 a 4
átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxilico bifuncional da fórmula, em que o composto de mercapto e o ácido carboxilico estão presentes num rácio de cerca de 1,2:1.
b. isolar o linker de ácido carboxilico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxilico bifuncional isolado da etapa (b) com CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico anti-tumoral de metiltritio CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte; d. reagir o composto da etapa (c) com um excesso molar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,Ν'-dissuccinimdilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para purificar para produzir compostos de Fórmula (I)
Um processo adicional inclui a preparação de compostos de Fórmula (I) : em que:
Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR', 0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de
cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(Ci-Ci8) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo (C6-Cn)-alquilo (Ci-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5-
(N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi (C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -N0-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxílico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido carboxílico alquílico, alk2CC>2H, onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxílico bifuncional da fórmula, em que o composto de mercapto e o ácido carboxílico estão presentes num rácio de cerca de 1,2:1.
b. isolar o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxílico bifuncional isolado da etapa (b) com um excesso molar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6- tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,Ν'-dissuccinimdilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado por linker trifuncional da fórmula
onde Z aqui definido anteriormente; d. reagir o éster ativado por linker trifuncional formado na etapa (c) na presença de uma base ou uma base orgânica com CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado da fórmula
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar para produzir compostos de Fórmula (I)
Os processos incluem uma etapa de purificação compreendendo a utilização de uma cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa com uma fase móvel com pH de cerca de 7,0 a 9,0, seguida por uma cromatograf ia com fase normal.
Os processos incluem: alk1 com 3 átomos de carbono;
Sp1 é -O-; Z1 é metilo;
Ar é 1,4-fenileno não substituído;
Sp com 4 átomos de carbono; R3 é H; Q é NNHC(O)-; R2 é
0 processo inclui, mas não está limitado a, Alk1 sendo um alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, e Sp1 sendo um átomo de oxigénio. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Alk1 sendo um alquileno de 3 átomos de carbono. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Z1 sendo um alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Ar sendo 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, ou 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Ar sendo 1,4-fenileno. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Q sendo -NNHCO-. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Sp sendo
um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Sp sendo um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. 0 processo inclui, mas não está limitado a que o solvente alcoólico seja metanol. 0 processo inclui, mas não está limitado a que o solvente inerte seja acetonitrilo. 0 processo inclui, mas não está limitado a que o ácido carboxilico alquilico seja ácido acético. 0 processo inclui, mas não está limitado a que o solvente orgânico inerte seja acetonitrilo. 0 processo inclui, mas não está limitado a, Z sendo
É discutido aqui um processo para preparar ésteres ativados por linker trifuncional da fórmula
em que: Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR', 0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de
cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(Ci-Ci8) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo arilo (C6-Cn)-alquilo (Ci-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-
metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi(C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, NHNCONH-, -NNCSNH-, e -N0-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxílico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido carboxílico alquílico, alk2CC>2H onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxílico bifuncional da fórmula
b. isolar o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (b) na presença de uma base ou uma base orgânica com CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um composto de metiltritio do linker bifuncional da fórmula
d. reagir o composto de metiltritio do linker bifuncional isolado da etapa (c) com N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,Ν'-dissuccinimdilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado por linker trifuncional da fórmula
É aqui apresentado um processo para a preparação de intermediários de um linker trifuncional, da fórmula em que:
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono;
Sp1 é selecionado de -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono;
Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -O (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , O (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR'; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(C2-Ci8) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, e -NNHCONH-; Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido carboxilico alquilico, alk2CC>2H, onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxilico bifuncional da fórmula
b. isolar o linker de ácido carboxilico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxilico bifuncional isolado da etapa (b) com N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou
carbonato de N,N'-dissuccinimdilo num solvente inerte contendo 0-50% de DMF para gerar intermediários do linker trifuncional, da fórmula
Os termos usados nesta memória descritiva têm geralmente os seus significados vulgares na técnica, dentro do contexto da invenção, e no contexto específico em que cada termo é utilizado. Determinados termos são discutidos abaixo, ou noutro local na memória descritiva, para proporcionar orientação adicional para o praticante na descrição dos compostos, composições e métodos da invenção e como fazer e usar os mesmos. Além disso, será apreciado que a mesma coisa pode ser dita em mais de uma maneira. Por conseguinte, uma linguagem alternativa e sinónimos podem ser usados para qualquer um ou mais dos termos aqui discutidos, nem está implicado qualquer significado especial num termo quer este seja ou não aqui elaborado ou discutido. A utilização de exemplos em qualquer parte nesta memória descritiva, incluindo exemplos de quaisquer termos aqui discutidos, é apenas ilustrativa, e de nenhum modo limita o âmbito e significado da invenção ou de qualquer termo exemplificado. Da mesma forma, a invenção não está limitada aos exemplos apresentados.
Os termos "cerca de" ou "aproximadamente", gevem, em geral, significar dentro de 20 por cento, preferivelmente dentro de 10 por cento, e mais preferivelmente dentro de 5 por cento de um dado valor ou intervalo. O termo "alcoxi" como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo, como definido acima, que tem um radical oxigénio a ele ligado. O termo "tioalcoxi" refere-se a um grupo alcoxi como definido, que tem um radical enxofre a ele ligado. O termo "alquilo" refere-se ao radical de grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquilo de cadeia linear, grupos alquilo de cadeia ramificada, grupos cicloalquilo (aliciclicos), grupos cicloalquilo substituídos com alquilo e grupos alquilo substituído com cicloalquilo. Numa forma de realização, um alquilo de cadeia linear ou ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono no seu esqueleto. 0 termo "alquilo" pode ser utilizado sozinho ou como parte de um nome quimico. 0 termo "arilo" é definido como uma fração carbociclica aromática e pode ser substituído ou não substituído. Os grupos arilo têm 6 a 14 átomos de carbono e incluem fenilo e naftilo. 0 termo "arilo" também inclui sistemas de anéis policiclicos que têm dois ou mais anéis nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis estão "fusionados"), em que pelo menos um dos anéis carbociclicos é aromático, por exemplo, os outros anéis podem ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, e/ou arilos.
Carboxi é definido como um radical -CO2H. 0 termo "halogénio" ou "halo" refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a uma estrutura em anel de 4 a 10 membros, cuja estrutura em anel inclui um a quatro heteroátomos. Um heteroarilo compreende um sistema anelar heterociclico de um a três anéis fusionados, no qual pelo menos um anel pode ter um carácter aromático e contém de 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste em S, Ne 0. Os restantes anéis do sistema anelar podem ser completamente insaturados, parcialmente saturados, ou completamente saturados. Cada anel compreende três a dez membros. 0 termo "heteroátomo" como aqui utilizado significa um átomo de qualquer elemento que não carbono ou hidrogénio e inclui, por exemplo, nitrogénio, oxigénio, enxofre, fósforo, e selénio. 0 termo "nitro" significa -NO2. 0 termo "substituido" é contemplado para incluir todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos. Num aspeto mais amplo, os substituintes admissíveis de compostos orgânicos incluem substituintes aciclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogénio, podem ter substituintes de hidrogénio e/ou quaisquer substituintes admissíveis de compostos orgânicos aqui descritos que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Esta invenção não pretende ser limitada de qualquer forma pelos substituintes admissíveis de compostos orgânicos. 0 termo alquilo significa um alquilo linear ou ramificado de 1 a 18 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 5 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 3 átomos de carbono. Em algumas formas de realização da invenção o termo alquilo é metilo. 0 termo solvente alcoólico significa metanol, etanol e semelhantes, com um ponto e ebulição de menos de cerca de 100 °C.
Alquileno refere-se a um grupo alquilo, como definido acima, que é um diradical, em vez de um radical. Um alquileno pode ser ramificado ou não ramificado e pode ter 2-18 carbonos. A temperatura ambiente é de cerca de 25 °C.
Um solvente inerte ou solvente orgânico inerte descreve um solvente que não reagirá ou nem formará uma ligação covalente nas etapas de preparação de compostos de Fórmula (I), ésteres ativados por linker trifuncional ou intermediários de um linker trifuncional, conforme aqui descrito. Um exemplo de um solvente inerte ou solvente orgânico inerte podem ser misturas, tais como, mas não limitadas a, acetonitrilo/acetato de etilo (1:1), diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano ou acetonitrilo. Um solvente inerte pode conter 0-50% de N,N-dimetilformamida. Um solvente orgânico inerte é, por exemplo, acetonitrilo, acetato de etilo ou diclorometano.
Uma base orgânica é, por exemplo, uma base alguilamina que inclui trietilamina, N,N-dietilmetilamina, N,N-dietilanilina, N,N-dietiletilenodiamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina ou tripropilamina e inclui ainda dimetilaminopiridina (DMAP) com diisopropiletilamina (DIEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina ou piridina. Uma base é um hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino ou bicarbonato de metal alcalino.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO O processo para a preparação de derivados de caliqueamicina de Fórmula I e intermediários de um linker tri e bifuncional úteis para a preparação dos ditos derivados da presente invenção são descritos nos seguintes Esquemas de reação I e II.
De acordo com o Esquema I, um ácido carboxílico 1_ em que Alk1, Sp1, Ar e Z1 são aqui definidos anteriormente, encontrado na Patente U.S. N.° 5.773.001, a qual é aqui incorporada por referência, é condensado com um composto de mercapto 2_ onde Sp e Q são aqui definidos anteriormente, num solvente alcoólico com um ponto de ebulição de menos de cerca de 100 °C na presença de um ácido carboxilico alquilico num ácido acético a cerca de 5% a cerca de 20 °C a cerca de 70 °C durante cerca de 1 a cerca de 24 horas, para originar o linker de ácido carboxilico bifuncional 3_ em que Alk1, Sp1, Ar, Q, Sp e Z1 são como definidos acima. O linker de ácido carboxilico bifuncional 3_ é reagido com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou outra carbodiimida ou carbonato
de N,N'-dissuccinimdilo num solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, ou acetonitrilo contendo 0-50% de DMF ou DMF para gerar éster ativado por linker trifuncional 4 onde Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
r
Por exemplo, a reação do linker de ácido carboxílico bifuncional 3. com um agente de acoplamento, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida(DCC) ou cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, e N-hidroxissuccinimida ou outro grupo de ativação carboxilo comparável, num solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, dioxano ou acetonitrilo, leva à formação de um éster ativado por linker trifuncional _4, tal como o éster de N-hidroxissuccinimida aqui descrito. O preferido é N-hidroxissuccinimida, DCC à temperatura ambiente em dioxano. Uma mistura de solventes preferida é acetonitrilo contendo 0-50% de DMF. A reação do linker de ácido carboxílico bifuncional 3 com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou outra carbodiimida num solvente inerte tal como dioxano ou acetonitrilo contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) leva à formação de um éster ativado por linker trifuncional _4. O éster ativado por linker trifuncional _4 pode ser isolado por remoção dos solventes voláteis e ainda purificado por cromatografia de fase reversa ou normal num suporte inerte que inclui sílica-60. O éster ativado por linker trifuncional _4 é em primeiro lugar reagido com um carbonato de metal alcalino que inclui, mas não está limitado a, carbonato de sódio e forma o sal sódico do éster ativado por linker trifuncional 4^ em acetonitrilo por aquecimento sob refluxo suave. A reação adicional do sal sódico do éster ativado por linker trifuncional _4 com o antibiótico anti-tumoral de metiltritio _5 a cerca de -15 °C num solvente orgânico inerte, preferivelmente acetonitrilo, dá o éster ativado _6 em que Z, Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, Sp e W' são aqui definidos anteriormente. Em particular, N-acetil-LL-E33288, γ/ é o antibiótico anti-tumoral de metiltritio _5 preferido. É preferida a reação em acetonitrilo a cerca de 0 °C. Opcionalmente uma base orgânica pode substituir o carbonato de metal alcalino, a qual inclui, preferivelmente, trietilamina, em acetonitrilo a cerca de 0 °C.
Como adicionalmente descrito no Esquema II, a reação do linker de ácido carboxílico bifuncional 3_ preparado por condensação do ácido carboxílico 1^ em que Alk1, Sp1, Ar e Z1 são aqui definidos anteriormente, com o composto de mercapto 2_ de acordo com o Esquema I, é reagido com o antibiótico anti-tumoral de metiltritio _5 na presença de trietilamina em N,N-dimetilformamida (DMF) a cerca de -5 °C e dá o intermediário 7_ que é ainda convertido no éster ativado por linker trifuncional 6 por reação com N-hidroxisuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-
etilcarbodiimida (EDCI), ou outra carbodiimida ou carbonato de N,N'-dissuccinimdilo numa mistura de solventes inertes de DMF e acetonitrilo que é, em seguida, purificada preferivelmente por cromatografia para dar antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I).
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar determinadas formas de realização da presente invenção, mas não deveriam ser interpretados como limitantes do âmbito desta invenção. Aqueles peritos na especialidade prontamente entenderão que variações conhecidas das condições dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos.
Exemplo 1 Ácido_butanóico,_3-mercapto-3-metil-, 2 - [ (E) -1- [4 - (4- hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]fenilideno]hidrazida
A uma mistura agitada de 0,5 g [3,4 mmol] de hidrazida do ácido 3-metil-3-mercapto-butanóico em 5,0 ml de metanol são rapidamente adicionados 0,91 g [4,1 mmol] de ácido 4-(4-acetilfenoxy)-butanóico seguidos por uns 10 ml adicionais de metanol e 1,5 ml de ácido acético e a agitação continuada por 24 horas. A mistura de reação é filtrada e o sólido lavado com 100 ml de metanol para dar 0,78 g do composto do título como um sólido.
Exemplo 2 Ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida
Uma mistura de hidrazida do ácido 3-metil-3-mercapto-butanóico (4,0 g, 27 mmol), ácido 4-(4-acetilfenoxi)-butanóico (5,0 g, 22,5 mmol) e ácido acético (7,5 ml) em álcool metílico (75 ml) é aquecida a cerca de 45 °C durante cerca de 7 h. A mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O sólido branco (7,12 g, 90%) é
recolhido num funil de Buchner e lavado com MeOH (2 x 10 ml). RMN de ΧΗ (DMSO-dg) : δ (ppm) 12,14 (s, 1H) , 1-0,37 e 10,21 (s, 1H) , 7,74-7,70 (m, 2H) , 6, 97-6, 95 (m, 2H) , 4,04 (t, 2H) , 3,09 e 3,04 (s, 2H) , 2,66 (s, 1H) , 2,41-2,37 (t, 2H) , 2,22 e 2,20 (s, 3H) , 1, 97-1,93 (m, 2H) , 1,8 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H). MS: 375 (M+ + Na).
Exemplo 3 Ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[ (E)-1[4-[4-[ (2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida
A uma mistura de 0,5 g [1,42 mmol] de ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi) fenil]etilideno]hidrazida (Exemplo 1 ou 2) e 0,22 g [1,89 mmol] de N-hidroxissuccinimida são adicionados 10 ml de N,N-dimetilformamida seguidos pela adição rápida de 0,70 g [3,65 mmol] de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação é concentrada em vácuo num residuo que é dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica é lavada com água, cloreto de sódio saturado e seca (MgSO4) . A camada orgânica é evaporada a vácuo para dar um residuo oleoso que é cristalizado a partir de acetato de etilo-hexano dando 0,21 g do composto do titulo como um sólido incolor.
Exemplo 4 Ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[ (E)-1-[4-[4-[ (2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida
Uma mistura de ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida (Exemplos 1 ou 2) (3,69 g, 10,48 mmol) e N- hidroxissuccinimida (1,386 g, 12,05 mmol) é suspensa em dioxano (60 ml), DCC (2,482 g, 12,05 mmol) em dioxano (30 ml) é adicionado gota a gota durante 15 min. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A diciclohexilureia precipitada é separada por filtração e lavada com dioxano (2 x 10 ml) . O filtrado é concentrado a cerca de 50 ml e durante a agitação, água (250 ml) é adicionada. O sólido branco resultante é recolhido num funil de Buchner, lavado com água (2 x 50 ml) , e seco a vácuo à temperatura ambiente. A este sólido branco é adicionado MeCN (60 ml) e a mistura é aquecida a 50 °C até que se torne uma solução, álcool isopropílico (IPA) (400 ml) é adicionado. A mistura é, em seguida, arrefecida até 0-5 °C durante 2 h. O sólido é recolhido num funil de Buchner, lavado com IPA frio (2 x 20 ml) e seco em vácuo para dar o produto do exemplo como um sólido branco (3,58 g, 70%) MS: 450 (M+ + 1).
Exemplo 5 Ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[ (E)-1-[4-[4-[ (2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4- oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida condensada com N- acetil-LL-E33288Yi1
A uma solução agitada de 0,505 g [1,12 mmol] de ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[ (E)-1- [4-[4-[ (2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida (Exemplo 4) em 50 ml de acetonitrilo são adicionados 0,123 g [1,16 mmol] de carbonato de sódio seguidos por aquecimento sob refluxo suave durante 1 hora, arrefecimento até à temperatura ambiente e filtração. O filtrado é arrefecido até -15 °C e uma solução de 1,4969 g [1,1 mmol] de N-acetil-LL-E3328δγχ1 em 5 ml de acetonitrilo é adicionada lentamente por adição gota a gota durante 20 minutos e a agitação continuada durante cerca de 1,5 horas. A mistura de reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante cerca de 3 horas. Os produtos voláteis são evaporados a vácuo para um resíduo que é armazenado num congelador. Ao resíduo são adicionados 25 ml de acetato de etilo seguido por armazenamento num congelador durante cerca de 1 hora. A mistura de reação é filtrada e o acetato de etilo evaporado para um resíduo que é dissolvido em 10 ml de acetato de etilo e aplicado a uma
coluna de 110 g de sílica gel. A coluna é eluída com álcool metílico a 1-5% em acetato de etilo para dar 0,322 g do produto desejado com 65,27% de pureza, como determinado por HPLC.
Exemplo 6 Ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4- oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil-LL-E33288Yi1
Uma solução de ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[ (E)-1-[4-[4-[ (2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4-oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida (450 mg, 1 mmol) (Exemplo 4) em CH3CN (100 ml) contendo Et3N (0,35 ml) é tratada com uma solução de N-acetil-LL-E332 8 δγχ1 (500 mg, 0,355 mmol) em CH3CN (100 ml) a 0-5 °C. A mistura é, em seguida, agitada durante mais 1 h, enguanto arrefecida com um banho de gelo. O solvente é removido e o resíduo é purificado numa coluna de sílica gel eluindo com CH2CI2-MeOH para dar o produto do exemplo (340 mg, 54%) como um sólido branco. MS: 1780 (M+ + 1)
Exemplo 7 Ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida condensada com N-acetil-LL-ESSESSYi1
Δ uma solução agitada de N-acetil-LL-E33288Yi1 (200 mg, 0,142 mmol) em 10 ml de acetonitrilo/acetato de etilo (1:1) a -5 °C é adicionada em alíquotas de 1 ml a cada 10 min uma solução de ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-, 2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4-oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida (150 mg, 0,43 mmol) (Exemplos 1 ou 2) em 10 ml de acetonitrilo/acetato de etilo (1:1) e 0,06 ml de trietilamina. A solução é agitada durante duas horas a -5 °C depois da última adição da solução de ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[(E)-1-[4-(4-hidroxi-4- oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado numa coluna de sílica gel eluindo com CH2CÍ2-MeOH para dar o produto do exemplo como um sólido branco. MS 1684 (M+ +1)
Exemplo 8 Ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2-[ (E)-1-[4-[4-[ (2,5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]-4- oxobutoxi]fenil]etilideno]hidrazida condensada com N- acetil-LL-E33288Yi1 A uma solução agitada de ácido butanóico, 3-mercapto-3-metil-,2[ (E)-1-[4 - (4-hidroxi-4- oxobutoxi)fenil]etilideno]hidrazida com N-acetil-LL-
E33288Y11 (100 mg, 0,059 mmol) em 0,5 ml de DMF e 1,8 ml de acetonitrilo a 25 °C é adicionada N-hidroxissuccinimida (236 mg, 2,05 mmol) e 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (160 mg 0,835 mmol). Na sequência da adição, a solução é agitada durante uma hora a 25 °C. O acetonitrilo é removido sob pressão reduzida e a solução de DMF resultante é adicionada a 3 ml de água sob agitação dando um precipitado. O precipitado é filtrado, seco e purificado numa coluna de sílica gel eluindo com CH2CI2-álcool isopropílico dando o produto do exemplo (53 mg, 50%) obtido como um sólido branco. MS: 1780 (M+ + 1) .
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 4970198 A [0002] • US 5053394 A [0002] • US 5770701 A [0002] • US 5877296 A [0002] • US 5773001 A [0040]

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1 a 4 átomos de carbono; Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(Ci-Cig) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
ou CH3; R2 é ou H; R3 é ou H; R4 é ou H; Rê ou R7 é H ou
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo aril (C6-Cn) -alquilo (C1-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-
metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5- , ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi(C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH-, e -N0-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxílico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido carboxílico alquílico, alk2CC>2H onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxílico bifuncional da fórmula
b. isolar o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (b) na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico anti-tumoral de metiltritio CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um antibiótico anti-tumural de metiltritio do linker bifuncional da fórmula
d. reagir o antibiótico anti-tumoral de metiltritio do linker bifuncional isolado da etapa (c) com N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1- (3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,Ν'-dissuccinimidilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado por linker trifuncional da fórmula
1. Um processo para preparar antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I): em que:
Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR'; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(C2-Cig) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo aril (C6-Cn) -alquilo (C1-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi(Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido
carboxílico alquílico, alk2CO2H onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxílico bifuncional da fórmula,
b. isolar o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxílico bifuncional isolado da etapa (b) com N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,N'-dissuccinimdilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado por linker trifuncional da fórmula
onde Z é como aqui definido anteriormente; d. reagir o éster ativado por linker trifuncional formado na etapa (c) na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico anti-tumoral de metiltritio CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado da fórmula
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar para produzir antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I)
2. Um processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar compostos de Fórmula
(I): em que: Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR' Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -O (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , O (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR', 0 (CH2) nC0NHR', e -S (CH2) nCONHR' ; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(C2-C2g) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo aril (C6-Cn) -alquilo (C1-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5-, ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi(Ci-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -NO-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido
carboxílico alquílico, alk2CO2H, onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxílico bifuncional da fórmula, em que o composto de mercapto e ácido carboxílico estão presentes num rácio de cerca de 1,2:1.
b. isolar o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (a) ; c. reagir o linker de ácido carboxílico bifuncional isolado da etapa (b) com um excesso molar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,N'-dissuccinimdilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) para gerar um éster ativado por linker trifuncional da fórmula
onde Z é como aqui definido anteriormente; d. reagir o éster ativado por linker trifuncional formado na etapa c com um antibiótico anti-tumoral de metiltritio CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico anti-tumotal de metiltritio CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte para gerar um éster ativado da fórmula abaixo, em que o éster ativado por linker trifuncional na etapa (c) e o CH3-S-S-S-W' estão num rácio de 3,3:1 e a temperatura da
reação é á 5 °C;
e. isolar o éster ativado da etapa (d) e purificar para produzir antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I)
3. 0 processo da reivindicação 2 em que a purificação da etapa (e) compreende a utilização de uma cromatografia liquida de alta eficiência de fase reversa com uma fase móvel com pH de cerca de 7,0 a 9,0, seguida por uma cromatografia com fase normal.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que alk1 representa 3 átomos de carbono; Sp1 é -O-; Z1 é metilo; Ar é 1,4-fenileno não substituído; Sp representa 4 átomos de carbono; R3 é H; Q é NNHC(O)-; R2 é
R4 é
R-5 é C2H5;
R5' é -C(O)-R; R é metilo; e Z é
5. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que alk1 representa 3 átomos de carbono; Sp1 é -0-; Z1 é me t i1o; Ar é 1,4-fenileno não substituído; Sp representa 4 átomos de carbono; R3 é H; Q é NNHC(0)-; R2 é R4 é
R5 é C2H5; Rs' é -C(O)-R; R é metilo; e Z é
6. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que alquilo é um alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, e Sp1 é um átomo de oxigénio.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 8, em que alquilo é um alquileno de 3 átomos de carbono.
8. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que Z1 é um alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
9. Um processo de acordo com a reivinidcação 2, em que Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno, ou 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno.
10. Um processo de acordo com a reivindicação 11, em que Ar é 1,4-fenileno.
11. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que Q é -NNHCO-.
12. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 12 átomos de carbono.
13. Um processo de acordo com a reivindicação 14, em que Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
14. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que o solvente alcoólico é metanol.
15. 0 processo de acordo com a reivindicação 16, em que Alk1 é um alquileno de 2 a 5 átomos de carbono, e Sp1 é um átomo de oxigénio.
16. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que o solvente inerte é acetonitrilo.
17. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido carboxilico alquilico é ácido acético.
18. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que o solvente orgânico inerte é acetonitrilo.
19. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que Z é
20. Um processo para preparar ésteres ativados por linker trifuncional da fórmula
em que: Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR', 0 (CH2) nC0NHR', e -S (CH2) nCONHR' ; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de
21. Um processo de acordo com a reivindicação 20 para preparar antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I): em que:
Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR', 0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de
cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cis) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(Ci-Ci8) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; W' é
ou Η; R3 é ou H; R4 é ou H; Rê ou R7 é H ou
Rs é -CH3, -C2H5, ou -CH(CH3)2; X é um átomo de iodo ou bromo; R5' é um hidrogénio ou o grupo RCO, em que R é hidrogénio, alquilo ramificado ou não ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, alquileno de 2 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 11 átomos de carbono, um grupo aril (C6-Cn) -alquilo (C1-C5) , ou um heteroarilo ou grupo heteroaril-alquilo(C1-C5) em que heteroarilo é definido como 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 2- ou 3-(N-
metilpirrolilo) , 2-, 3-, ou 4-piridinilo, 2-, 4-, ou 5- (N-metilimidazolilo), 2-, 4-, ou 5-oxazolilo, 2-, 3-, 5- , ou 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinolilo, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolilo, todos os grupos arilo e heteroarilo opcionalmente substituídos por um ou mais hidroxi, amino, carboxi, halo, nitro, alcoxi(C1-C3) de 1 a 3 átomos de carbono, ou tioalcoxi de 1 a 5 átomos de carbono; e Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH-, e -N0-; compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxílico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido carboxílico alquílico, alk2CC>2H, onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxílico bifuncional da fórmula, em que o composto de mercapto e ácido carboxílico estão presentes num rácio de cerca de 1,2:1.
b. isolar o linker de ácido carboxílico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxílico bifuncional isolado da etapa (b) com um antibiótico anti-tumoral de metiltritio CH3-S-S-S-W' na presença de uma base ou uma base orgânica com um antibiótico anti-tumoral de
metiltritio CH3-S-S-S-W' num solvente orgânico inerte; d. reagir o composto da etapa (c) com um excesso molar de pelo menos 3 vezes de N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,Ν'-dissuccinimidilo num solvente inerte contendo 0-50% de N,N-dimetilformamida (DMF) e purificar para produzir antibióticos anti-tumorais de Fórmula (I)
22. O processo da reivindicação 21 em gue a purificação da etapa (e) compreende a utilização de uma cromatografia líguida de alta eficiência de fase reversa com uma fase móvel com pH de cerca de 7,0 a 9,0, seguida por uma cromatografia com fase normal.
23. Um processo de acordo com a reivindicação 21, em gue alk1 representa 3 átomos de carbono; Sp1 é -O-; Z1 é metilo; Ar é 1,4-fenileno não substituído; Sp representa 4 átomos de carbono; R3 é H; Q é NNHC(O)-; R2 é
R4 é Rs é C2H5; R5' é -C(O)-R; R é metil; e Z é
«
24. Um processo para a preparação de intermediários de linker trifuncional, da fórmula
em que: Alk1 é uma cadeia alquileno ramificada ou não ramificada de 2 a 6 átomos de carbono; Sp1 é selecionado de -S-, -0-, -CONH-, -NHCO-, e -NR'-; Z1 é H, ou alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ar é 1,2-, 1,3-, ou 1,4-fenileno opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2)nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2)nCONHR', e -S (CH2) nCONHR' ou um 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, ou 2,7-naftilideno opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro grupos independentemente selecionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro, -COOR', -CONHR', -0 (CH2) nCOOR', -S (CH2) nCOOR' , 0 (CH2) nCONHR', e -S (CH2) nCONHR'; n é um número inteiro de 0 a 5; R' é um alquilo linear ou ramificado de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído por um ou dois grupos de -OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Sp é um radical alquilo divalente ou trivalente de cadeia linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono, radical arilo ou heteroarilo divalente ou trivalente, cicloalquilo divalente ou trivalente de 3 a 18 átomos de carbono ou radical heterocicloalquilo, radical aril- ou heteroaril-alquilo (Ci-Cig) divalente ou trivalente, radical cicloalquil- ou heterociclo-alquil-alquilo(C2-Ci8) divalente ou trivalente ou radical alquilo insaturado divalente ou trivalente de 2 a 18 átomos de carbono, em que heteroarilo é furilo, tienilo, N-metilpirrolilo, piridinilo, N-metilimidazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, N-metilcarbazoil, aminocoumarinilo, ou fenazinilo e em que se Sp é um radical trivalente, este pode ser adicionalmente substituído por grupos dialquilamino de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, ou alquiltio de 1 a 5 átomos de carbono; Q é selecionado a partir do grupo que consiste em -NNHCO-, -NNHCS-, e -NNHCONH-; Z é selecionado a partir do grupo que consiste em
compreendendo as etapas de: a. reagir um ácido carboxilico da fórmula
com um composto de mercapto da fórmula H2Q-Sp-SH num solvente alcoólico na presença de um ácido carboxilico alquilico, alk2CO2H, onde alk2 tem 1 a 4 átomos de carbono a cerca de 20 °C a 70 °C durante cerca de 1 a 24 horas, em que Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, e Sp são como definidos acima, para produzir um linker de ácido carboxilico bifuncional da fórmula
b. isolar o linker de ácido carboxilico bifuncional da etapa (a); c. reagir o linker de ácido carboxilico bifuncional isolado da etapa (b) com N-hidroxissuccinimida, 2,3,5,6-tetrafluorofenol, pentafluorofenol, 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, ou N-hidroxisulfossuccinimida na presença de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1— (3 —
dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), ou carbonato de N,Ν'-dissuccinimidilo num solvente inerte contendo 0-50% de DMF para gerar intermediários do linker trifuncional, da fórmula
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