KR101454489B1 - 칼리케아미신 유도체의 수렴형 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이관능성 및 삼관능성 링커 중간체를 사용하는 화학식 I의 칼리케아미신 유도체 및 유사한 유사체의 수렴형 합성 방법을 기재하고 있다.
이관능성 및 삼관능성 링커 중간체, 칼리케아미신 유도체, 항종양제, 항균제

Description

칼리케아미신 유도체의 수렴형 합성 방법 {PROCESSES FOR THE CONVERGENT SYNTHESIS OF CALICHEAMICIN DERIVATIVES}
본 발명에는 이관능성 및 삼관능성 링커 중간체를 사용하는 칼리케아미신 유도체 및 유사한 유사체의 수렴형 합성 방법이 기재되어 있다.
집합적으로 칼리케아미신 또는 LL-E33288 복합체로 알려진 항균제 및 항종양제의 효능있는 패밀리가 미국 특허 제4,970,198호 (1990)에 개시되어 있다. 상기 화합물들은 적절한 티올과 반응하여 디술피드를 형성함과 동시에 히드라지드 또는 유사 친핵체와 같은 관능기를 도입할 수 있는 메틸트리술피드를 함유한다. 칼리케아미신과의 이러한 반응의 예가 미국 특허 제5,053,394호에 나타나 있다. 미국 특허 제5,770,701호는 LL-E33288 복합체의 디술피드 화합물의 목표 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 링커 4-(4-아세틸-페녹시)부탄산이 칼리케아미신 N-아세틸 감마 디메틸 히드라지드와 축합되어 카르복실산-히드라존을 제공하고, 이를 추가로 N-히드록시숙신이미드로 처리하여 선택된 생체거대분자와 콘쥬게이션되기 쉬운 OSu 에스테르 (N-숙신이미딜옥시)를 제공한다.
칼리케아미신 유도체를 제조하기 위한 이전에 개시된 합성 방법은 낮은 전체 수율을 갖는, 복수의 칼리케아미신 함유 합성 단계로 인해 복잡하다. 칼리케아미 신 잔기는 본래 독성이며, 이미 합성 목표물의 일부일 경우에는 합성 단계 각각의 생성물의 조작 및 정제 동안 준수되어야 하는 강화된 안전 예방조치를 요한다. 청구된 방법은 증가된 수율로 칼리케아미신 잔기를 포함하는 단계가 보다 적은 방법을 제공한다.
<발명의 개요>
a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 약 20 내지 70℃에서 약 1 내지 24시간 동안 화학식
Figure 112008059291277-pct00001
(여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
Figure 112008059291277-pct00002
(여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00003
의 바이링커-카르복실산을 제조하며, 여기서 머캅토 화합물과 카르복실산은 약 1.2:1의 비율로 존재하는 것인 단계;
b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 3배 이상의 몰 과량의 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트 라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00004
(여기서, Z는 하기 정의되어 있음)의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계;
d. 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 함께 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 단계 (c)에서 형성된 트리링커-활성화된 에스테르를 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00005
의 활성화된 에스테르를 제조하며, 여기서 단계 (c)에서의 트리링커-활성화된 에스테르와 CH3-S-S-S-W'는 3.3:1의 비율이고 반응 온도는 5℃ 이하인 단계;
e. 단계 (d)의 활성화된 에스테르를 단리하고 정제하여 화학식
Figure 112008059291277-pct00006
(I)의 항종양 항생제를 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 칼리케아미신 유도체의 제조 방법이 본원에서 논의된다.
Figure 112008059291277-pct00007
식 중,
Z는
Figure 112008059291277-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
W'는
Figure 112008059291277-pct00009
이고;
R1은
Figure 112008059291277-pct00010
이고;
R2는
Figure 112008059291277-pct00011
이고;
R3은
Figure 112008059291277-pct00012
이고;
R4는
Figure 112008059291277-pct00013
이고;
R6 또는 R7은
Figure 112008059291277-pct00014
이고;
R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
논의된 또다른 방법은
a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 약 20 내지 70℃에서 약 1 내지 24시간 동안 화학식
Figure 112008059291277-pct00015
(여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
Figure 112008059291277-pct00016
(여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00017
의 바이링커-카르복실산을 제조하며, 여기서 머캅토 화합물과 카르복실산은 약 1.2:1의 비율로 존재하는 것인 단계;
b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
c. 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 함께 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 CH3-S-S-S-W'와 반응시키는 단계;
d. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (c)의 화합물을 3배 이상의 몰 과량의 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시키고 정제하여 화학식
Figure 112008059291277-pct00018
(I)의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 항종양 항생제의 제조 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112008059291277-pct00019
식 중,
Z는
Figure 112008059291277-pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
W'는
Figure 112008059291277-pct00021
이고;
R1은
Figure 112008059291277-pct00022
이고;
R2는
Figure 112008059291277-pct00023
이고;
R3은
Figure 112008059291277-pct00024
이고;
R4는
Figure 112008059291277-pct00025
이고;
R6 또는 R7은
Figure 112008059291277-pct00026
이고;
R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 방법은
a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 약 20 내지 70℃에서 약 1 내지 24시간 동안 화학식
Figure 112008059291277-pct00027
(여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
Figure 112008059291277-pct00028
(여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00029
의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00030
(여기서, Z는 하기 정의되어 있음)의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계;
d. 단계 (c)에서의 트리링커-활성화된 에스테르를 염기 또는 유기 염기의 존 재하에 불활성 유기 용매 중에서 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00031
의 활성화된 에스테르를 제조하는 단계;
e. 단계 (d)의 활성화된 에스테르를 단리하고 정제하여 화학식
Figure 112008059291277-pct00032
(I)의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112008059291277-pct00033
식 중,
Z는
Figure 112008059291277-pct00034
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸 릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
W'는
Figure 112008059291277-pct00035
이고;
R1은
Figure 112008059291277-pct00036
이고;
R2는
Figure 112008059291277-pct00037
이고;
R3은
Figure 112008059291277-pct00038
이고;
R4는
Figure 112008059291277-pct00039
이고;
R6 또는 R7은
Figure 112008059291277-pct00040
이고;
R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또 는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법들은 약 pH 7.0 내지 9.0의 이동상을 갖는 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 이어서 정상 크로마토그래피를 사용하는 것을 포함하는 정제 단계를 포함한다.
상기 방법들은
alk1은 3개의 탄소 원자를 가지고;
Sp1은 -O-이고;
Z1은 메틸이고;
Ar은 비치환된 1,4-페닐렌이고;
Sp는 4개의 탄소 원자를 가지고;
R3은 H이고;
Q는 NNHC(O)-이고;
R2는
Figure 112008059291277-pct00041
이고;
R4는
Figure 112008059291277-pct00042
이고;
R5는 C2H5이고;
R5'는 -C(O)-R이고;
R은 메틸이고;
Z는
Figure 112008059291277-pct00043
인 것을 포함한다.
상기 방법들은 Alk1이 탄소수 2 내지 5의 알킬렌이고 Sp1이 산소 원자인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 Alk1이 탄소수 3의 알킬렌인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 Z1이 탄소수 1 내지 3의 알킬인 것을 포함하나, 이로 한정되 지는 않는다.
상기 방법들은 Ar이 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌, 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 Ar이 1,4-페닐렌인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 Q가 -NNHCO-인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 Sp가 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 Sp가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 알코올 용매가 메탄올인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 불활성 용매가 아세토니트릴인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 알킬 카르복실산이 아세트산인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 불활성 유기 용매가 아세토니트릴인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
상기 방법들은 Z가
Figure 112008059291277-pct00044
인 것을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 약 20 내지 70℃에서 약 1 내지 24시간 동안 화학식
Figure 112008059291277-pct00045
(여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
Figure 112008059291277-pct00046
(여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00047
의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
c. 단계 (b)로부터의 바이링커-카르복실산을 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00048
의 바이링커-메틸트리티오 화합물을 제조하는 단계;
d. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50 ％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (c)의 단리된 바이링커-메틸트리티오 화합물을 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00049
의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식의 트리링커-활성화된 에스테르의 제조 방법이 본원에서 논의된다.
Figure 112008059291277-pct00050
식 중,
Z는
Figure 112008059291277-pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
W'는
Figure 112008059291277-pct00052
이고;
R1은
Figure 112008059291277-pct00053
이고;
R2는
Figure 112008059291277-pct00054
이고;
R3은
Figure 112008059291277-pct00055
이고;
R4는
Figure 112008059291277-pct00056
이고;
R6 또는 R7은
Figure 112008059291277-pct00057
이고;
R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또 는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 약 20 내지 70℃에서 약 1 내지 24시간 동안 화학식
Figure 112008059291277-pct00058
(여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
Figure 112008059291277-pct00059
(여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00060
의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ DMF를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로 페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
Figure 112008059291277-pct00061
의 삼관능성 링커 중간체를 제조하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식의 삼관능성 링커 중간체의 제조 방법이 본원에 제시되어 있다.
Figure 112008059291277-pct00062
식 중,
Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
n은 0 내지 5의 정수이고;
R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, 및 -NNHCONH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는
Figure 112008059291277-pct00063
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어들은 일반적으로, 본 발명의 문맥 내에서, 또한 각각의 용어가 사용되는 특정한 문맥에서 당업계에서의 통상의 의미를 갖는다. 특정한 용어가 하기에 또는 본 명세서의 다른 곳에서 논의되어 있어, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법과 그들을 제조하고 사용하는 방법을 설명하는데 있어서 실시자에게 부가적인 안내를 제공한다. 또한, 동일한 것이 하나 이상의 방법으로 말해질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 대안의 표현 및 동의어가 본원에서 논의된 용어들 중 어느 하나 이상에 대하여 사용될 수 있고, 용어가 본원에서 부연설명되었는지 또는 논의되었는지에 특별한 의의를 두지 않는다. 본원에서 논의된 임의의 용어의 예를 포함하여, 본 명세서 어디에서든지 예를 사용하는 것은 단지 예시적인 것이며, 어떤 식으로든 본 발명의 또는 예시된 용어의 범주 및 의미를 제한하지 않는다. 마찬가지로, 본 발명은 제시된 예로 제한되지 않는다.
용어 "약" 또는 "대략"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 바람직하게는 10％ 이내, 보다 바람직하게는 5％ 이내를 의미할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 알킬기에 부착된 산소 라디칼을 갖는, 상 기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "티오알콕시"는 알콕시기에 부착된 황 라디칼을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬 (지환족) 기, 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족 기의 라디칼을 지칭한다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 백본 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "알킬"은 단독으로 또는 화학명의 일부로서 사용될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 카르보시클릭 잔기로서 정의되고 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지고 페닐 및 나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 (고리가 "융합"되어 있음) 2개 이상의 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 카르보시클릭 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 고리들은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다.
카르복시는 -CO2H 라디칼로서 정의된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 4원 내지 10원의 고리 구조를 지칭하며, 상기 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴은 1 내지 3개의 융합된 고리의 헤테로시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족 특징을 가질 수 있고 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 고리계의 나머지 고리들은 완전 불포화, 부분 포화 또는 완전 포화될 수 있다. 각각의 고리는 3원 내지 10원의 고리이다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소 원자를 의미하며 예를 들면 질소, 산소, 황, 인 및 셀레늄을 포함한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 생각된다. 개괄적인 측면에서, 유기 화합물의 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 아시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용가능한 치환기는 1개 이상일 수 있고 적절한 유기 화합물에 대하여 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 18, 바람직하게는 탄소수 2 내지 5, 탄소수 1 내지 4 또는 탄소수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서 용어 "알킬"은 메틸이다.
용어 알코올 용매는 비점이 약 100℃ 미만인 메탄올, 에탄올 등을 의미한다.
알킬렌은 라디칼이기보다는 2가 라디칼인, 상기 정의한 바와 같은 알킬을 지 칭한다. 알킬렌은 분지형 또는 비분지형일 수 있고 2 내지 18개의 탄소를 가질 수 있다.
주위 온도는 약 25℃이다.
불활성 용매 또는 불활성 유기 용매는 본원에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물, 트리링커-활성화된 에스테르 또는 삼관능성 링커 중간체를 제조하는 단계에서 반응하지 않거나 또는 공유 결합을 형성하지 않을 용매를 설명한다. 불활성 용매 또는 불활성 유기 용매의 예는 혼합물, 예컨대 아세토니트릴/에틸아세테이트 (1:1), 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴이며, 이들로 한정되지는 않는다. 불활성 용매는 0-50％ N,N-디메틸포름아미드를 함유할 수 있다. 불활성 유기 용매는 예를 들면 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄이다.
유기 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, N.N-디에틸메틸아민, N,N-디에틸아닐린, N,N-디에틸에틸렌디아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민 또는 트리프로필아민을 비롯한 알킬아민 염기이며, 디이소프로필에틸아민 (DIEA)을 갖는 디메틸아미노피리딘 (DMAP), N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 2,6-디-tert부틸-4-메틸피리딘 또는 피리딘을 추가로 포함한다. 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 또는 알칼리 금속 중탄산염이다.
화학식 I의 칼리케아미신 유도체의 제조 방법 및 본 발명의 상기 유도체의 제조에 유용한 삼관능성 및 이관능성 링커 중간체를 하기 반응식 I 및 II에 기재하였다.
Figure 112008059291277-pct00064
반응식 I에 따라, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,773,001호에서 찾을 수 있는 Alk1, Sp1, Ar 및 Z1이 상기 정의된 카르복실산 1을, Sp 및 Q가 상기 정의된 머캅토 화합물 2와 약 100℃ 미만의 비점을 갖는 알코올성 용매 중에서 약 5％ 아세트산 중 알킬 카르복실산의 존재 하에 약 20℃ 내지 약 70℃에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 축합시켜, Alk1, Sp1, Ar, Q, Sp 및 Z1이 상기 정의된 바와 같은 바이링커-카르복실산 3을 수득한다.
바이링커-카르복실산 3은 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 기타 카르보디이미드 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재 하에 0-50％ DMF 또는 DMF를 함유하는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 아세토니트릴 중에서 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 트리링커-활성화된 에스테르 4 (여기서, Z는
Figure 112008059291277-pct00065
로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 생성시킨다.
예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴 중에서 바이링커-카르복실산 3과 커플링제, 예컨대 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 N-히드록시숙신이미드 또는 기타 비교가능한 카르복실-활성화기의 반응은 트리링커-활성화된 에스테르 4, 예컨대 본원에 기재된 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 형성을 유도한다. 주변 온도에서 디옥산 중의 N-히드록시숙신이미드, DCC가 바람직하다. 바람직한 용매 혼합물은 0-50％ DMF를 함유하는 아세토니트릴이다. 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매, 예컨대 디옥산 또는 아세토니트릴 중 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 기타 카르보디이미드의 존재 하에 바이링커-카르복실산 3과 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드의 반응은 트리링커-활성화된 에스테르 4의 형성을 유도한다. 트리링커-활성화된 에스테르 4는 휘발성 용매의 제거에 의해 단리될 수 있으며, 실리카-60을 포함하는 불활성 지지체 상에서 역상 또는 정상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.
트리링커-활성화된 에스테르 4는 먼저, 비제한적으로 탄산나트륨을 포함하고 아세토니트릴 중에서 온화한 환류에서 가열하여 트리링커-활성화된 에스테르 4의 나트륨염을 형성하는 알칼리 금속 탄산염과 반응시킨다. 약 -15℃에서 불활성 유기 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서의 트리링커-활성화된 에스테르 4의 나트륨염과 메틸트리티오항종양 항생제 5의 추가적 반응은 활성화된 에스테르 6 (여기서, Z, Alk1, Sp1, Ar, Z1, Q, Sp 및 W'는 상기 정의됨)을 제공한다. 특히, N-아세틸-LL-E33288γ1 I는 바람직한 메틸트리티오항종양 항생제 5이다. 아세토니트릴 중에서 약 0℃에서의 반응이 바람직하다. 임의로 유기 염기는 아세토니트릴 중에서 약 0℃에서 바람직하게는 트리에틸아민을 포함하는 알칼리 금속 탄산염으로 대체될 수 있다.
반응식 II에서 추가로 제시된 바와 같이, 카르복실산 1 (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 상기 정의됨)과 머캅토 화합물 2를 반응식 I에 따라 축합시켜 제조한 바이링커-카르복실릭 3을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 트리에틸아민의 존재 하에 약 -5℃에서 메틸트리티오항종양 항생제 5와 반응시켜 중간체 7을 수득하고, 이를 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 기타 카르보디이미드 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재 하에 DMF 및 아세토니트릴의 불활성 용매 혼합물 중에서 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 트리링커-활성화된 에스테르 6으로 전환시킨 후, 바람직하게는 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 I의 항종양 항생제를 수득한다.
Figure 112008059291277-pct00066
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공되었으나, 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 이해되어서는 안 된다. 당업자는 하기 제조 절차 조건의 공지된 변형이 이들 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
실시예 1
부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2-[(E)-1-[4-(4-히드록시-4- 옥소부톡시 ) 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
Figure 112008059291277-pct00067
메탄올 5.0 ml 중 3-메틸-3-머캅토-부탄산 히드라지드 0.5 g [3.4 mmol]의 교반된 혼합물에 4-(4-아세틸페녹시)-부탄산 0.91 g [4.1 mmol]을 신속하게 첨가한 후, 추가로 메탄올 10 ml 및 아세트산 1.5 ml를 첨가하고, 24시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올 100 ml로 세척하여 표제 화합물 0.78 g을 고체로서 수득하였다.
실시예 2
부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2-[(E)-1-[4-(4-히드록시-4- 옥소부톡시 ) 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
Figure 112008059291277-pct00068
메틸 알코올 (75 mL) 중 3-메틸-3-머캅토-부탄산 히드라지드 (4.0 g, 27 mmol), 4-(4-아세틸페녹시)-부탄산 (5.0 g, 22.5 mmol) 및 아세트산 (7.5 ml)의 혼합물을 약 45℃에서 약 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 백색 고체 (7.12 g, 90％)를 부흐너 (Buchner) 깔때기 상에서 수집하고, MeOH로 세척 (2x10 mL)하였다.
Figure 112008059291277-pct00069
실시예 3
부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5- 디옥소 -1- 피롤리디닐 ) 옥시 ]-4-옥 소부톡 시] 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
Figure 112008059291277-pct00070
부탄산, 3-머캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-(4-히드록시-4-옥소부톡시)페닐]에틸리덴]히드라지드 (실시예 1 또는 2) 0.5 g [1.42 mmol] 및 N-히드록시숙신이미드 0.22 g [1.89 mmol]의 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 10 ml를 첨가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.70 g [3.65 mmol]을 신속하게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 분리된 유기 층을 물, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 유기 층을 진공에서 증발시켜 유성 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.21 g을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5- 디옥소 -1- 피롤리디닐 ) 옥 시 ]-4- 옥소부톡시 ] 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
Figure 112008059291277-pct00071
부탄산, 3-머캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-(4-히드록시-4-옥소부톡시)페닐]에틸리덴]히드라지드 (실시예 1 또는 2) (3.69 g, 10.48 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드 (1.386 g, 12.05 mmol)의 혼합물을 디옥산 (60 mL)에 현탁시키고, 디옥산 (30 mL) 중 DCC (2.482 g, 12.05 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 디옥산으로 세척 (2x10 mL)하였다. 여과액을 약 50 mL로 농축시키고, 교반하면서 물 (250 mL)을 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 부흐너 깔때기 상에서 수집하고, 물로 세척 (2x50 mL)하고, 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 이 백색 고체에 MeCN (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 용액으로 될 때까지 50℃에서 가열하고, 이소프로필 알코올 (IPA) (400 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃로 2시간 동안 냉각시켰다. 고체를 부흐너 깔때기 상에서 수집하고, 차가운 IPA로 세척 (2x20 mL)하고, 진공에서 건조시켜 실시예의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.58 g, 70％). MS: 450 (M+ + 1).
실시예 5
N-아세틸- LL - E33288 γ 1 I 와 축합된 부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1- 피롤리디닐 ) 옥시 ]-4- 옥소부톡시 ] 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
Figure 112008059291277-pct00072
아세토니트릴 50 ml 중 부탄산, 3-머캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]히드라지드 (실시예 4) 0.505 g [1.12 mmol]의 교반 용액에 탄산나트륨 0.123 g [1.16 mmol]을 첨가한 후, 온화한 환류 온도에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 -15℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 5 ml 중 N-아세틸-LL-E33288γ1 I 1.4969 g [1.1 mmol]의 용액을 20분에 걸쳐 서서히 적가하고, 약 1.5시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 약 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 냉동고에 보관하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 25 ml를 첨가한 후, 약 1시간 동안 냉동고에 보관하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml에 용해시키고, 실리카겔 110 g의 칼럼에 적용하였다. 칼럼을 에틸 아세테이트 중 1-5％ 메틸 알코올로 용리하여 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 65.27 ％의 순도를 갖는 원하는 생성물 0.322 g을 수득하였다.
실시예 6
N-아세틸- LL - E33288 γ 1 I 와 축합된 부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1- 피롤리디닐 ) 옥시 ]-4- 옥소부톡시 ] 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
Figure 112008059291277-pct00073
Et3N (0.35 mL)을 함유하는 CH3CN (100 mL) 중 부탄산, 3-머캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]히드라지드 (450 mg, 1 mmol) (실시예 4)의 용액을 CH3CN (100 mL) 중 N-아세틸-LL-E33288γ1 I (500 mg, 0.355 mmol)의 용액으로 0 내지 5℃에서 처리하였다. 이어서, 혼합물을 빙조로 냉각시키면서 추가 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2-MeOH로 용리한 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 실시예의 생성물 (340 mg, 54％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 1780 (M+ + 1)
실시예 7
N-아세틸- LL - E33288 γ 1 I 와 축합된 부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2[(E)-1-[4-(4-히드록시-4- 옥소부톡시 ) 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
Figure 112008059291277-pct00074
아세토니트릴/에틸 아세테이트 (1:1) 10 ml 중 N-아세틸-LL-E33288γ1 I (200 mg, 0.142 mmol)의 교반 용액에 -5℃에서 아세토니트릴/에틸 아세테이트 (1:1) 10 ml 및 트리에틸아민 0.06 ml 중 부탄산, 3-머캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-(4-히드록시-4-옥소부톡시)페닐]에틸리덴]히드라지드 (150 mg, 0.43 mmol) (실시예 1 또는 2)의 용액을 매 10분 마다 1 ml 분취량으로 첨가하였다. 부탄산, 3-머캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-(4-히드록시-4-옥소부톡시)페닐]에틸리덴]히드라지드 용액의 마지막 첨가 후에 용액을 2시간 동안 -5℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2-MeOH로 용리한 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 실시예의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 1684 (M+ + 1)
실시예 8
N-아세틸- LL - E33288 γ 1 I 와 축합된 부탄산, 3- 머캅토 -3- 메틸 -,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1- 피롤리디닐 ) 옥시 ]-4- 옥소부톡시 ] 페닐 ] 에틸리덴 ] 히드라지드
DMF 0.5 mL 및 아세토니트릴 1.8 ml 중 N-아세틸-LL-E33288γ1 I를 함유한 부탄산, 3-머캅토-3-메틸-,2[(E)-1-[4-(4-히드록시-4-옥소부톡시)페닐]에틸리덴]히드라지드 (100 mg, 0.059 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 N-히드록시숙신이미드 (236 mg, 2.05 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (160 mg 0.835 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 생성된 DMF 용액을 교반 중인 물 3 ml에 첨가하여 침전물을 제공하였다. 침전물을 여과하고, 건조시키고, CH2Cl2-이소프로필 알코올로 용리한 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 실시예의 생성물 (53 mg, 50％)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 1780 (M+ + 1).

Claims (30)

  1. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00144
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00145
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00146
    의 바이링커-카르복실산을 제조하며, 여기서 머캅토 화합물과 카르복실산은 1.2:1의 비율로 존재하는 것인 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 3배 이상의 몰 과량의 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00147
    (여기서, Z는 하기 정의되어 있음)의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계;
    d. 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 단계 (c)에서 형성된 트리링커-활성화된 에스테르를 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00148
    의 활성화된 에스테르를 제조하며, 여기서 단계 (c)에서의 트리링커-활성화된 에스테르와 CH3-S-S-S-W'는 3.3:1의 비율이고 반응 온도는 5℃ 이하인 단계; 및
    e. 단계 (d)의 활성화된 에스테르를 단리하고 정제하여 화학식
    Figure 112014017887235-pct00149
    (I)의 항종양 항생제를 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014017887235-pct00150
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00151
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00152
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00153
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00154
    이고;
    R3은
    Figure 112014017887235-pct00155
    이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00156
    이고;
    R6은
    Figure 112014017887235-pct00157
    이고;
    R7은
    Figure 112014017887235-pct00213
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (e)의 정제가 pH 7.0 내지 9.0의 이동상을 갖는 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 이어서 정상 크로마토그래피를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    alk1은 3개의 탄소 원자를 가지고;
    Sp1은 -O-이고;
    Z1은 메틸이고;
    Ar은 비치환된 1,4-페닐렌이고;
    Sp는 4개의 탄소 원자를 가지고;
    R3은 H이고;
    Q는 NNHC(O)-이고;
    R2는
    Figure 112012012387143-pct00158
    이고;
    R4는
    Figure 112012012387143-pct00159
    이고;
    R5는 C2H5이고;
    R5'는 -C(O)-R이고;
    R은 메틸이고;
    Z는
    Figure 112012012387143-pct00160
    인 방법.
  4. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00161
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00162
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00163
    의 바이링커-카르복실산을 제조하며, 여기서 머캅토 화합물과 카르복실산은 1.2:1의 비율로 존재하는 것인 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시키는 단계; 및
    d. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (c)의 화합물을 3배 이상의 몰 과량의 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시키고 정제하여 화학식
    Figure 112014017887235-pct00164
    (I)의 항종양 항생제를 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 항종양 항생제의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014017887235-pct00165
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00166
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00167
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00168
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00169
    이고;
    R3은
    Figure 112014017887235-pct00170
    이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00171
    이고;
    R6은
    Figure 112014017887235-pct00172
    이고;
    R7은
    Figure 112014017887235-pct00214
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, 단계 (d)의 정제가 pH 7.0 내지 9.0의 이동상을 갖는 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 이어서 정상 크로마토그래피를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    alk1은 3개의 탄소 원자를 가지고;
    Sp1은 -O-이고;
    Z1은 메틸이고;
    Ar은 비치환된 1,4-페닐렌이고;
    Sp는 4개의 탄소 원자를 가지고;
    R3은 H이고;
    Q는 NNHC(O)-이고;
    R2는
    Figure 112012012387143-pct00173
    이고;
    R4는
    Figure 112012012387143-pct00174
    이고;
    R5는 C2H5이고;
    R5'는 -C(O)-R이고;
    R은 메틸이고;
    Z는
    Figure 112012012387143-pct00175
    인 방법.
  7. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00176
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00177
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00178
    의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00179
    (여기서, Z는 하기 정의되어 있음)의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계;
    d. 단계 (c)에서의 트리링커-활성화된 에스테르를 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00180
    의 활성화된 에스테르를 제조하는 단계; 및
    e. 단계 (d)의 활성화된 에스테르를 단리하고 정제하여 화학식
    Figure 112014017887235-pct00181
    (I)의 항종양 항생제를 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 항종양 항생제의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014017887235-pct00182
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00183
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00184
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00185
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00186
    이고;
    R3은
    Figure 112014017887235-pct00187
    이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00188
    이고;
    R6은
    Figure 112014017887235-pct00189
    이고;
    R7은
    Figure 112014017887235-pct00215
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서,
    alk1은 3개의 탄소 원자를 가지고;
    Sp1은 -O-이고;
    Z1은 메틸이고;
    Ar은 비치환된 1,4-페닐렌이고;
    Sp는 4개의 탄소 원자를 가지고;
    R3은 H이고;
    Q는 NNHC(O)-이고;
    R2는
    Figure 112012012387143-pct00190
    이고;
    R4는
    Figure 112012012387143-pct00191
    이고;
    R5는 C2H5이고;
    R5'는 -C(O)-R이고;
    R은 메틸이고;
    Z는
    Figure 112012012387143-pct00192
    인 방법.
  9. 제1항에 있어서, Alk1이 탄소수 2 내지 5의 알킬렌이고 Sp1이 산소 원자인 방법.
  10. 제9항에 있어서, Alk1이 탄소수 3의 알킬렌인 방법.
  11. 제1항에 있어서, Z1이 탄소수 1 내지 3의 알킬인 방법.
  12. 제1항에 있어서, Ar이 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌, 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴인 방법.
  13. 제12항에 있어서, Ar이 1,4-페닐렌인 방법.
  14. 제1항에 있어서, Q가 -NNHCO-인 방법.
  15. 제1항에 있어서, Sp가 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼인 방법.
  16. 제15항에 있어서, Sp가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 알코올 용매가 메탄올인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 불활성 용매가 아세토니트릴인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 알킬 카르복실산이 아세트산인 방법.
  20. 제1항에 있어서, 불활성 유기 용매가 아세토니트릴인 방법.
  21. 제1항에 있어서, Z가
    Figure 112012012387143-pct00193
    인 방법.
  22. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00194
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00195
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00196
    의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 단계 (b)로부터의 바이링커-카르복실산을 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00197
    의 바이링커-메틸트리티오 항종양 항생제를 제조하는 단계; 및
    d. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (c)의 단리된 바이링커-메틸트리티오 항종양 항생제를 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00198
    의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 트리링커-활성화된 에스테르의 제조 방법.
    Figure 112014017887235-pct00199
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00200
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00201
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00202
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00203
    이고;
    R3은
    Figure 112014017887235-pct00204
    이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00205
    이고;
    R6은
    Figure 112014017887235-pct00206
    이고;
    R7은
    Figure 112014017887235-pct00216
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 제17항에 있어서, Alk1이 탄소수 2 내지 5의 알킬렌이고 Sp1이 산소 원자인 방법.
  24. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00207
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00208
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00209
    의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계; 및
    c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ DMF를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00210
    의 삼관능성 링커 중간체를 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 삼관능성 링커 중간체의 제조 방법.
    Figure 112014017887235-pct00211
    식 중,
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, 및 -NNHCONH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00212
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제1항에 있어서, 단계 (c)가 주변 온도에서 디옥산 중의 DCC의 존재하에 단리된 바이링커-카르복실산을 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'가 N-아세틸-LL-E33288γ1 I를 포함하는 것인 방법.
  27. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00217
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00218
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00219
    의 바이링커-카르복실산을 제조하며, 여기서 머캅토 화합물과 카르복실산은 1.2:1의 비율로 존재하는 것인 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 3배 이상의 몰 과량의 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00220
    (여기서, Z는 하기 정의되어 있음)의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계;
    d. 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 단계 (c)에서 형성된 트리링커-활성화된 에스테르를 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00221
    의 활성화된 에스테르를 제조하며, 여기서 단계 (c)에서의 트리링커-활성화된 에스테르와 CH3-S-S-S-W'는 3.3:1의 비율이고 반응 온도는 5℃ 이하인 단계; 및
    e. 단계 (d)의 활성화된 에스테르를 단리하고 정제하여 화학식
    Figure 112014017887235-pct00222
    (I)의 항종양 항생제를 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014017887235-pct00223
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00224
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00225
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00226
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00227
    이고;
    R3은 H이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00228
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  28. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00229
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00230
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00231
    의 바이링커-카르복실산을 제조하며, 여기서 머캅토 화합물과 카르복실산은 1.2:1의 비율로 존재하는 것인 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시키는 단계; 및
    d. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (c)의 화합물을 3배 이상의 몰 과량의 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시키고 정제하여 화학식
    Figure 112014017887235-pct00232
    (I)의 항종양 항생제를 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 항종양 항생제의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014017887235-pct00233
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00234
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00235
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00236
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00237
    이고;
    R3은 H이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00238
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  29. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00239
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00240
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00241
    의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (b)의 단리된 바이링커-카르복실산을 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00242
    (여기서, Z는 하기 정의되어 있음)의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계;
    d. 단계 (c)에서의 트리링커-활성화된 에스테르를 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00243
    의 활성화된 에스테르를 제조하는 단계; 및
    e. 단계 (d)의 활성화된 에스테르를 단리하고 정제하여 화학식
    Figure 112014017887235-pct00244
    (I)의 항종양 항생제를 수득하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 항종양 항생제의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112014017887235-pct00245
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00246
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00247
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00248
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00249
    이고;
    R3은 H이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00250
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  30. a. 알코올 용매 중에서 알킬 카르복실산 alk2CO2H (여기서, alk2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)의 존재하에 20 내지 70℃에서 1 내지 24시간 동안 화학식
    Figure 112014017887235-pct00251
    (여기서, Alk1, Sp1, Ar 및 Z1은 하기 정의한 바와 같음)의 카르복실산을 화학식
    Figure 112014017887235-pct00252
    (여기서, Q 및 Sp는 하기 정의한 바와 같음)의 머캅토 화합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00253
    의 바이링커-카르복실산을 제조하는 단계;
    b. 단계 (a)의 바이링커-카르복실산을 단리하는 단계;
    c. 단계 (b)로부터의 바이링커-카르복실산을 염기 또는 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 메틸트리티오 항종양 항생제 CH3-S-S-S-W'와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00254
    의 바이링커-메틸트리티오 항종양 항생제를 제조하는 단계; 및
    d. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI), 또는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트의 존재하에 0-50％ N,N-디메틸포름아미드 (DMF)를 함유하는 불활성 용매 중에서 단계 (c)의 단리된 바이링커-메틸트리티오 항종양 항생제를 N-히드록시숙신이미드, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 또는 N-히드록시술포숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112014017887235-pct00255
    의 트리링커-활성화된 에스테르를 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식의 트리링커-활성화된 에스테르의 제조 방법.
    Figure 112014017887235-pct00256
    식 중,
    Z는
    Figure 112014017887235-pct00257
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Alk1은 탄소수 2 내지 6의 분지형 또는 비분지형 알킬렌 쇄이고;
    Sp1은 -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 및 -NR'-로부터 선택되고;
    Z1은 H, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 및 -S(CH2)nCONHR'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- 또는 2,7-나프틸리덴이고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R'는 -OH, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 티오알콕시 중 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬이고;
    Sp는 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 2가 또는 3가 알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 탄소수 3 내지 18의 2가 또는 3가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 시클로알킬- 또는 헤테로시클로-알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 18의 2가 또는 3가 불포화 알킬 라디칼이며, 여기서 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이고, Sp가 3가 라디칼이라면 이는 탄소수 1 내지 5의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 5의 알콕시, 히드록시, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬티오 기로 추가로 치환될 수 있고;
    W'는
    Figure 112014017887235-pct00258
    이고;
    R1은
    Figure 112014017887235-pct00259
    이고;
    R2는
    Figure 112014017887235-pct00260
    이고;
    R3은 H이고;
    R4는
    Figure 112014017887235-pct00261
    이고;
    R5는 -CH3, -C2H5 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 요오드 또는 브롬 원자이고;
    R5'는 수소 또는 RCO 기이며, 여기서 R은 수소, 탄소수 1 내지 10의 분지형 또는 비분지형 알킬, 탄소수 2 내지 10의 알킬렌, 탄소수 6 내지 11의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고, 상기 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5- 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 3의 (C1-C3)알콕시, 또는 탄소수 1 내지 5의 티오알콕시로 임의로 치환되고;
    Q는 -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- 및 -NO-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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