KR101932824B1 - 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한, 중간체 및 방법 - Google Patents

칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한, 중간체 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 중간체, 및 칼리케아미신 유도체의 합성 및 정제 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한, 중간체 및 방법 {INTERMEDIATES AND METHODS FOR SYNTHESIZING CALICHEAMICIN DERIVATIVES}
본 발명은 칼리케아미신 유도체의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 또한 칼리케아미신 유도체를 제조하는데 그리고 칼리케아미신을 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 접합시키는데 유용한, 중간체 및 링커 분자에 관한 것이다.
마일로타그(MYLOTARG)® (겜투주맙 오조가미신)는 산 가수분해성 링커에 의해 칼리케아미신에 결합되는 CD33에 대한 모노클로날 항체로 이루어진다. 상업적 제품이 제1 항체-표적 화학요법제로서 시판되었고 노령 환자의 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료용으로 승인되었다. 이노투주맙 오조가미신은 현재 특정 유형의 암 치료를 위해 임상 시험 중인 칼리케아미신에 연결된 CD22 항체이다.
집합적으로 칼리케아미신, 또는 LL-E33288 복합체로 알려진 항박테리아제 및 항종양제의 효능 있는 패밀리가 미국 특허 번호 4,970,198에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 5,053,394는 또한 메틸트리술피드 항박테리아제 및 항종양제를 개시한다. 미국 특허 번호 4,970,198 및 미국 특허 번호 5,053,394에서의 이들 화합물은, 적절한 티올과 반응하여 디술피드를 형성함과 동시에 관능기, 예컨대 히드라지드 또는 유사 친핵체를 도입할 수 있는 메틸트리술피드 기를 함유한다. 칼리케아미신과의 이러한 반응의 예는 미국 특허 번호 5,053,394에 제시되어 있다. 미국 특허 번호 5,770,70은 LL-E33288 복합체의 디술피드 화합물의 목표 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 링커, 4-(4-아세틸-페녹시)부탄산이 N-아실 감마 칼리케아미신 디메틸 히드라지드 화합물과 축합되어 카르복실산-히드라존을 제공하고, 이를 N-히드록시숙신이미드로 추가로 처리하여 OSu 에스테르 (N-숙신이미딜옥시)를 제공하며, 이는 선택된 생체거대분자와 접합될 수 있다.
미국 특허 번호 8,273,862는 링커 중간체 분자 (상기 특허에서 "삼링커-활성화 에스테르" 또는 "삼관능성 링커 중간체"로 칭해짐)를 구축하는 합성 방법을 기재한다. 이들 링커 중간체를 칼리케아미신에 접합시켜 칼리케아미신 유도체를 제조할 수 있고 그 다음에 이를 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 추가로 접합시킬 수 있다. 링커 중간체의 제조를 야기하는 단계에서, 미국 특허 번호 8,273,862에 기재된 합성 방법은 메르캅토 화합물 (상기 특허에서 "화합물 2"), 예를 들어 3-메틸-3-메르캅토부탄산 히드라지드를, 중간체로서 사용한다.
WO 2008/147765는 선행 단락에서 기재된 바와 같은 링커 중간체 및 칼리케아미신 유도체를 제조하는데 유용한, 메르캅토-함유 중간체, 예컨대 3-메틸-3-메르캅토부탄산 히드라지드의 합성 방법을 기재한다. WO 2008/147765는 대안으로 3-메틸-3-메르캅토부탄산 히드라지드를 "DMH 링커"로 지칭한다. WO 2008/147765는 3-메틸-3-메르캅토부탄산 히드라지드가 칼리케아미신을 모노클로날 항체에 결합시켜, 예를 들어, 겜투주맙 오조가미신 또는 이노투주맙 오조가미신을 제조할 목적으로 바람직한 메르캅토-함유 N-아실히드라진임을 언급한다.
WO 2008/147765에서, 3-메틸-3-메르캅토부탄산 히드라지드는 산성 조건 하에 화합물 p-메톡시벤질티오에테르 히드라지드로부터 벤질 보호 기를 제거함으로써 제조된다. p-메톡시벤질티오에테르 히드라지드를 수득하기 위해, WO 2008/147765는 먼저 p-메톡시벤질티오에테르 산을 메틸렌 클로라이드 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드를 형성시키는 것을 교시한다. 그 다음에 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드를 무수 히드라진과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 첨가하여 p-메톡시벤질티오에테르 히드라지드를 수득한다. 그러나, WO 2008/147765에 기재된 바와 같이, 두 반응물 p-메톡시벤질티오에테르 산 및 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드 자체는 함께 원하지 않은 부산물, 비스-메톡시벤질티오에테르 히드라지드를 발생시켜, 더 낮은 수율 및 품질을 초래한다. 더욱이, WO 2008/147765에 기재된 바와 같이, 산 클로라이드 분자 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드의 반응성 및 불안정한 성질로 인해, 무수 히드라진 및 저온, 예를 들어 -70℃가 사용되어야 한다.
칼리케아미신 유도체의 제조에서의 또 다른 측면은 칼리케아미신을 링커 분자에 화학적으로 결합시키는 것을 포함한다. 미국 특허 번호 8,273,862에서 칼리케아미신을 링커 중간체에 접합시키기 위해, 칼리케아미신과 "삼링커 활성화 에스테르" (또는 "삼관능성 링커 중간체")와의 최종 반응이 수행된다. 구조적으로, 칼리케아미신은 그의 유도체화에서 사용되는, 상기에서 설명된 바와 같은, 트리술피드 모이어티를 함유하고, 칼리케아미신의 트리술피드 모이어티와 삼링커 활성화 에스테르와의 이 반응의 화학은 양호한 수율 및 순도를 실현하는데 중요하다. 칼리케아미신 유도체를 위한 이전에 사용된 황 교환 반응은 복잡한 반응 혼합물, 다수의 부산물, 및 낮은 수율을 제공하였다.
마지막으로, 칼리케아미신 유도체는 그의 형성 후에 정제되어야 한다. 미국 특허 번호 8,273,862의 방법은 정상 상 크로마토그래피 단계를 포함하는 칼리케아미신 유도체의 정제를 포함한다. 미국 특허 번호 8,273,862에 기재된 정제 공정에서의 정상 상 크로마토그래피 단계는 메틸렌 클로라이드를 용매로서 사용하고, 상기에서 기재된 바와 같이, 상기 다양한 최소 수준 초과로 메틸렌 클로라이드에 노출되면 잠재적인 건강 위험을 갖는 것으로 여겨진다. 따라서 메틸렌 클로라이드를 포함한 정상 상 크로마토그래피 사용시, 메틸렌 클로라이드로의 노출을 제한하는 예방책이 취해져야 한다.
발명의 개요
본 발명은 칼리케아미신 항종양 항생제를 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 접합시키는데 유용한 링커 중간체를 합성하고 정제하기 위한, 신규 중간체, 및 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 링커에 공유 결합된 칼리케아미신을 포함하는 칼리케아미신 유도체를 합성하는 신규 방법을 제공한다. 그렇게 제조된 칼리케아미신 유도체를 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 접합시켜 항체-약물 접합체를 제조할 수 있다. 본 발명의 중간체 및 합성 방법은 예를 들어 겜투주맙 오조가미신 (마일로타그®) 또는 이노투주맙 오조가미신을 제조하기 위한 칼리케아미신 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 이들 이전 방법들과 관련된 문제들의 일부를 해결하는, 칼리케아미신 유도체를 합성하고 정제하는 이전 방법에 대한 개선을 제공한다.
상기에서 설명된 바와 같이, WO 2008/147765는 먼저 중간체 p-메톡시벤질티오에테르 산을 메틸렌 클로라이드 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 칼리케아미신 유도체를 합성하는데 유용한 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드 중간체를 형성시키는 것을 교시한다. WO 2008/147765에서, 그 다음에 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드 중간체를 무수 히드라진과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 첨가하여 p-메톡시벤질티오에테르 히드라지드 중간체를 수득한다. 그러나, WO 2008/147765에 기재된 바와 같이, 두 반응물 p-메톡시벤질티오에테르 산 및 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드 자체는 함께 원하지 않은 부산물, 비스-메톡시벤질티오에테르 히드라지드를 발생시켜, 더 낮은 수율 및 품질을 초래한다. 본 발명은 중간체로서 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드의 사용을 완전히 피함으로써 비스-메톡시벤질티오에테르 히드라지드 부산물의 이러한 문제를 완전히 해결한다. 산 클로라이드 중간체 p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드를 완전히 피함으로써, 본 발명은 더욱이 무수 히드라진이 필요로 하는 바의 동일한 특수 취급 절차를 필요로 하지 않는 히드라진의 수화 형태의 사용이 이제 가능하고 신규 방법은 또한 저온의 번거로운 요건을 피한다. 마지막으로, p-메톡시벤질티오에테르 산 클로라이드가 본 발명에서 회피되기 때문에, 메틸렌 클로라이드 및 그와 함께 사용되는 안전 예방책이 사용될 필요가 없다.
본 발명은 또한 이전 방법, 예컨대 미국 특허 번호 8,273,862에 기재된 방법과 비교하여, 칼리케아미신과 링커 중간체와의 반응의 수율을 개선한다. 본 발명은 반응에서 카르보디이미드를 포함함으로써, 생성된 칼리케아미신 유도체의 수율을 개선한다.
또한, 본원에 기재된 바와 같이, 칼리케아미신 유도체 상에 2개의 물-불안정 기 (히드라존 및 N-히드록시숙신이미드 에스테르)의 존재에도 불구하고, 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)의 사용을 포함하는, 칼리케아미신 유도체를 정제하는 신규 방법이 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 그렇게 함으로써 본 발명은 미국 특허 번호 8,273,862에 기재된 바와 같이, 정상 상 크로마토그래피를 사용하여, 예를 들어 메틸렌 클로라이드를 사용하여, 칼리케아미신 유도체를 정제하는 것과 관련된 상기 언급된 문제들을 해결한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016041951416-pct00001
상기 식에서, R12는 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, R12 및 -OR12로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9에 대한 각각의 상기 알킬은 독립적으로 -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -OH, 또는 -SR11에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11 및 각각의 R13은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
r은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
G는 산소 또는 황이고;
Z1은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬이고;
Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이고;
여기서 각각의 R14는 독립적으로 (C1-C5)알킬로부터 선택되고 각각의 R14는 독립적으로 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W는 -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, 및 -NR15-로부터 선택되고, 여기서 R15는 (C1-C5)알킬이고 R15는 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Y는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌 기 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C6)알케닐렌 기이다.
화학식 1의 화합물은 링커 중간체 및 그러한 링커 중간체를 포함하는 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 중간체로서 유용하고, 여기서 칼리케아미신 유도체는 결국 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 접합될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 각각의 R10은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 각각의 R10은 수소이고 R12는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물이다.
Figure 112016041951416-pct00002
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 R8 및 R9는 둘 다 메틸이고, r은 0이고, G는 산소이고, Z1은 메틸이고, Ar은 1,4-페닐렌이고, W는 -O-이고, Y는 -(CH2)3-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 I의 화합물에서의 R8 및 R9는 둘 다 메틸이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 황이다.
본 발명은 또한, 기재된 바와 같이 링커 중간체 및 상기 링커 중간체 기를 포함하는 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 중간체로서 유용한, 화학식 I의 상기 언급된 화합물의 합성 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016041951416-pct00003
[상기 식에서, R12는 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, R12 및 -OR12로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9에 대한 각각의 상기 알킬은 독립적으로 -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -OH, 또는 -SR11에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11 및 각각의 R13은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
r은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
G는 산소 또는 황이고;
Z1은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬이고;
Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이고;
여기서 각각의 R14는 독립적으로 (C1-C5)알킬로부터 선택되고 각각의 R14는 독립적으로 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W는 -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, 및 -NR15-로부터 선택되고, 여기서 R15는 (C1-C5)알킬이고 R15는 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; Y는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌 기 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C6)알케닐렌 기이다]
<화학식 II>
Figure 112016041951416-pct00004
[상기 식에서, R10, R12, R8, R9, r 및 G는 상기 정의된 바와 같다]
<화학식 III>
Figure 112016041951416-pct00005
[상기 식에서, Z1, Ar, W 및 Y는 상기 정의된 바와 같다]. 화학식 I의 화합물의 합성 방법의 한 실시양태에서, r은 0이고, G는 산소이고, Z1은 메틸이고, Ar은 1,4-페닐렌이고, W는 -O-이고, Y는 -(CH2)3-이다. 화학식 I의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 메틸이다. 화학식 I의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R10은 수소이다. 화학식 I의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R10은 수소이고 R12는 메틸이다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서의 R8 및 R9는 둘 다 메틸이다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서의 r은 0이다. 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이다. 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서의 r은 0이고 G는 황이다.
본 발명은 또한 화학식 VII의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 IX의 아졸 활성화제로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 형성시킨 후에;
화학식 VIII의 화합물을 히드라진과 합하여, 화학식 II의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112016041951416-pct00006
[상기 식에서, R12는 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, R12 및 -OR12로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9에 대한 각각의 상기 알킬은 독립적으로 -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -OH, 또는 -SR11에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11 및 각각의 R13은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
r은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
G는 산소 또는 황이다]
<화학식 VII>
Figure 112016041951416-pct00007
[상기 식에서, R16은 -C(=O)OH 또는 -C(=V)SH이고, 여기서 V는 산소 또는 황이거나, R16은 -NH2이다]
<화학식 IX>
Figure 112016041951416-pct00008
[상기 식에서, V'는 산소 또는 황이고;
상기 식에서, E는
Figure 112016041951416-pct00009
이고;
여기서, m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고; q는 0, 1 또는 2의 정수이고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고; 여기서 E에 부착된 각각의 R17은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된다]
<화학식 VIII>
Figure 112016041951416-pct00010
[상기 식에서, R16이 -C(=O)OH인 경우, r은 0이고 G는 산소이고; R16이 -C(=V)SH인 경우, r은 0이고 G는 V이고; R16이 -NH2인 경우, r은 1이고 G는 V'이다]. 화학식 II의 화합물은 링커 중간체 및 상기 링커 중간체 기를 포함하는 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 중간체로서 유용하고, 여기서 칼리케아미신 유도체는 결국 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 접합될 수 있다.
아졸 활성화제는 화학식 VII의 화합물과 반응할 경우 화학식 VIII의 화합물 (여기서 E는 상기 기재된 바와 같다)을 제공하는, 주어진 화학식 IX의 임의의 아졸-함유 화합물이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 아졸 활성화제의 예는 카르보닐 디이미다졸; 티오카르보닐 디이미다졸; 카르보닐 비스-피라졸 (여기서 각각의 피라졸은 1 내지 3개의 (C1-C6) 알킬 기로 임의로 치환된다); 카르보닐 비스-1,2,3-트리아졸; 카르보닐 비스-벤조트리아졸, 및 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸을 포함한다. 바람직하게는, 아졸 활성화제는 카르보닐 디이미다졸이다.
화학식 VIII의 화합물은 히드라진과 합하기 전에 임의로 단리된다. 한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 히드라진과 합하기 전에 단리되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 히드라진과 합하기 전에 단리된다.
바람직하게는, R16은 -C(=O)OH이고 아졸 활성화제는 카르보닐 디이미다졸이다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이다. 화학식 II의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이고 화학식 VII의 화합물에서의 R16은 -C(=O)OH이다. 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법의 추가 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이고, 화학식 VII에서의 R16은 -C(=O)OH이고, 아졸 활성화제는 카르보닐 디이미다졸이다.
화학식 II의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016041951416-pct00011
화학식 II의 화합물을 제조하는 방법의 추가 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 구조를 갖고:
Figure 112016041951416-pct00012
아졸 활성화제는 카르보닐 디이미다졸이다.
화학식 II의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물에서의 R8 및 R9는 둘 다 메틸이다.
화학식 II의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 -C(=V)SH인 R16 및 산소 또는 황인 V를 포함한다. 화학식 VII의 화합물이, -C(=V)SH인 R16 및 산소인 V를 포함하는 경우, 화학식 VII의 그러한 화합물은 화학식 VII의 동일한 화합물이지만 R16이 -(C=S)OH인 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 점이 이해되어야 한다. 화학식 VII의 화합물이, -C(=O)SH인 R16, 및 R16이 -(C=S)OH인 그의 호변이성질체를 포함하는 경우, 화학식 II의 생성된 생성물 화합물은 산소인 G를 포함한다.
화학식 II의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 -NH2인 R16을 포함한다. 화학식 II의 화합물의 합성 방법에서 화학식 VII의 화합물이, -NH2인 R16을 포함하는 경우, 방법으로부터 생성된 화학식 II의 화합물에서의 r은 1이다. 화학식 II의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 방법은 R16이 -NH2인 화학식 VII의 화합물, 및 V'가 산소인 화학식 IX의 화합물을 포함하고, 상기 방법으로부터 생성된 화학식 II의 화합물은 1인 r 및 V'인 G (즉 산소)를 포함한다. 화학식 II의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 방법은 R16이 -NH2인 화학식 VII의 화합물, 및 V'가 황인 화학식 IX의 화합물을 포함하고, 상기 방법으로부터 생성된 화학식 II의 화합물은 1인 r 및 V'인 G (즉 황)를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 방법은 V'가 산소인 화학식 IX의 아졸 활성화제를 포함한다. 화학식 II의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 방법은 V'가 황인 화학식 IX의 아졸 활성화제를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 히드라진은 무수 히드라진이다. 화학식 II의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 히드라진은 히드라진 일수화물이다. 또 다른 실시양태에서, 히드라진은 히드라진의 수 용액이다. 또 다른 실시양태에서, 히드라진은 히드라진의 테트라히드로푸란 용액이다.
상기에서 설명된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 링커 중간체 및 상기 링커 중간체 기를 포함하는 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 중간체로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 링커 중간체 및 상기 링커 중간체 기를 포함하는 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 중간체로서 또한 유용한 화학식 IV의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 합성 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112016041951416-pct00013
[상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9에 대한 각각의 상기 알킬은 독립적으로 -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -OH, 또는 -SR11에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11 및 각각의 R13은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
r은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
G는 산소 또는 황이고;
Z1은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬이고;
Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이고;
여기서 각각의 R14는 독립적으로 (C1-C5)알킬로부터 선택되고 각각의 R14는 독립적으로 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W는 -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, 및 -NR15-로부터 선택되고, 여기서 R15는 (C1-C5)알킬이고 R15는 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; Y는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌 기 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C6)알케닐렌 기이다]
<화학식 I>
Figure 112016041951416-pct00014
[상기 식에서, R12는 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, R12 및 -OR12로부터 선택되고;
R8 및 R9, r, G, Z1, Ar, W, 및 Y는 정의된 바와 같다]. 화학식 IV의 화합물의 합성 방법에서 사용된 강산은, 그것이 황 원자로부터 치환된 페닐-메틸렌 기를 제거하여, 화학식 IV의 화합물을 생성하는 어떠한 산으로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 합성하는 본 발명의 방법에서 사용된 강산은 트리플루오로아세트산, 황산, 트리플산, HCl, HBr, HI로부터 선택된다. 화학식 IV의 화합물의 합성 방법의 한 실시양태에서, R8 및 R9는 메틸이고, r은 0이고, G는 산소이고, Z1은 메틸이고, Ar은 1,4-페닐렌이고, W는 -O-이고, Y는 -(CH2)3-이다. 화학식 IV의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R10은 수소이다. 화학식 IV의 화합물의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R10은 수소이고 R12는 메틸이다.
화학식 IV의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 R8 및 R9는 둘 다 메틸이다.
화학식 IV의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이다. 화학식 IV의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이다. 화학식 IV의 화합물을 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 황이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 중간체 및 화학식 IV의 중간체를 사용하는, 화학식 V의 링커 중간체의 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 한 실시양태에서
a) 화학식 I의 화합물을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 혼합물을 형성시키고;
b) 화학식 IV의 화합물을 화합물 ZH와 반응시켜;
화학식 V의 링커 중간체를 합성하는 것
을 포함하는, 화학식 V의 링커 중간체의 합성 방법을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112016041951416-pct00015
[상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9에 대한 각각의 상기 알킬은 독립적으로 -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -OH, 또는 -SR11에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11 및 각각의 R13은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
r은 0 및 1로부터 선택된 정수이고;
G는 산소 또는 황이고;
Z1은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬이고;
Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이고;
여기서 각각의 R14는 독립적으로 (C1-C5)알킬로부터 선택되고 각각의 R14는 독립적으로 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W는 -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, 및 -NR15-로부터 선택되고, 여기서 R15는 (C1-C5)알킬이고 R15는 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Y는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌 기 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C6)알케닐렌 기이고;
Z는
Figure 112016041951416-pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된다]
<화학식 I>
Figure 112016041951416-pct00017
[상기 식에서, R12는 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 각각의 R10은 독립적으로 수소, R12 및 -OR12로부터 선택된다]
<화학식 IV>
Figure 112016041951416-pct00018
. 화학식 V의 링커 중간체의 합성 방법의 한 실시양태에서, 강산은 트리플루오로아세트산 또는 황산이다.
화학식 V의 링커 중간체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 R8 및 R9는 둘 다 메틸이다.
화학식 V의 링커 중간체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이다. 화학식 V의 링커 중간체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이다. 화학식 V의 링커 중간체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 황이다.
화학식 V의 링커 중간체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, ZH는
Figure 112016041951416-pct00019
이다.
화학식 V의 링커 중간체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 링커 중간체는 하기 구조를 갖는 화합물이다.
Figure 112016041951416-pct00020
화학식 V의 링커 중간체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 방법에서 사용된 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.
<화학식 II>
Figure 112016041951416-pct00021
<화학식 III>
Figure 112016041951416-pct00022
설명된 바와 같이, 링커 중간체는 상기 링커 중간체 기를 포함하는 칼리케아미신 유도체를 제조하는데 유용하다. 칼리케아미신 유도체는 결국 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 접합될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 합성 방법들은 그러한 칼리케아미신 유도체를 제조하는데 유용하다. 따라서 본 발명은
a) 화학식 I의 화합물을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 혼합물을 형성시키고;
b) 화학식 IV의 화합물을 화합물 ZH와 반응시켜;
화학식 V의 링커 중간체를 형성시키고;
c) 단계 (b)로부터 생성된 화학식 V의 링커 중간체를 메틸트리술피드 화합물 CH3-S-S-S-J와 반응시켜;
화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 것
을 포함하는, 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법을 제공한다.
<화학식 VI>
Figure 112016041951416-pct00023
[상기 식에서, J는
Figure 112016041951416-pct00024
이고;
R1은
Figure 112016041951416-pct00025
또는 CH3이고; R2는
Figure 112016041951416-pct00026
또는 H이고;
R3은
Figure 112016041951416-pct00027
또는 H이고; R4는
Figure 112016041951416-pct00028
또는 H이고;
R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고;
X는 아이오딘 또는 브로민 원자이고;
R5'는 수소 또는 기 RCO이고, 여기서 R은 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자의 알킬렌, 6 내지 11개의 탄소 원자의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고 여기서 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, (C1-C3) 알콕시, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자의 티오알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및
Figure 112016041951416-pct00029
로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9에 대한 각각의 상기 알킬은 독립적으로 -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -OH, 또는 -SR11에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11 및 각각의 R13은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
r은 0 또는 1의 정수이고;
G는 산소 또는 황이고;
Z1은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬이고;
Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이고;
여기서 각각의 R14는 독립적으로 (C1-C5)알킬로부터 선택되고 각각의 R14는 독립적으로 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W는 -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, 및 -NR15-로부터 선택되고, 여기서 R15는 (C1-C5)알킬이고 R15는 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Y는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌 기 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C6)알케닐렌 기이고;
Z는
Figure 112016041951416-pct00030
로 이루어진 군으로부터 선택된다]
<화학식 I>
Figure 112016041951416-pct00031
[상기 식에서, R12는 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, R12 및 -OR12로부터 선택된다]
<화학식 IV>
Figure 112016041951416-pct00032
<화학식 V>
Figure 112016041951416-pct00033
. 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법의 한 실시양태에서, 강산은 황산 또는 트리플루오로아세트산이다. 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, R8 및 R9는 메틸이고, r은 0이고, G는 산소이고, Z1은 메틸이고, Ar은 1,4-페닐렌이고, W는 -O-이고, Y는 -(CH2)3-이다. 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R10은 수소이다. 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R10은 수소이고 R12는 메틸이다.
화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 R8 및 R9는 둘 다 메틸이다.
화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이다. 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 산소이다. 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 r은 0이고 G는 황이다.
화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.
<화학식 II>
Figure 112016041951416-pct00034
<화학식 III>
Figure 112016041951416-pct00035
화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고 R6 및 R7 중 다른 하나는
Figure 112016041951416-pct00036
이다.
본 발명의 화학식 I의 중간체 및 합성 방법의 한 실시양태에서, Z1은 메틸이다. 본 발명의 중간체 및 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, r은 0이고 G는 산소이다. 본 발명의 중간체 및 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, Z1은 메틸이고, r은 0이고 G는 산소이다.
본 발명의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, J는 오조가미신 모이어티이다.
본 발명의 합성 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112016041951416-pct00037
본 발명의 방법으로부터 합성된 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체는 생체거대분자, 예를 들어 모노클로날 항체에 접합될 수 있다. 본 발명의 방법으로부터 합성된 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체는 예를 들어 모노클로날 항-CD22 항체 이노투주맙 (특정 암 세포의 표면에서 발현되는 CD22 항원에 특이적으로 결합하는 항체) 또는 항-CD33 항체 겜투주맙 (특정 암 세포의 표면에서 발현되는 항-CD33 항원을 특이적으로 표적으로 하는 항체)에 접합될 수 있다. 본 발명의 방법으로부터 합성된 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체는, 모노클로날 항체에 접합시, 한 실시양태에서 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016041951416-pct00038
상기 식에서, Ab는 모노클로날 항체이다. 모노클로날 항체 Ab의 예는 겜투주맙 및 이노투주맙을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어는 일반적으로 본 발명의 문맥 내에서, 그리고 각각의 용어가 사용되는 구체적 문맥에서 관련 기술분야에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "칼리케아미신 유도체"는, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 CH3-S-S-S-J의 화합물의 유도체 (여기서 J는 본원에 정의된 바와 같다)를 지칭하고, 이러한 유도체는 하기 링커 중간체 기에 결합된 칼리케아미신 모이어티 -S-S-J를 포함한다:
Figure 112016041951416-pct00039
(상기 식에서 R8, R9, r, G, Z1, Ar, W, Y 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다). 칼리케아미신 유도체는 -C(=O)Z 모이어티를 함유하는 말단에서, 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 추가로 접합될 수 있다 (즉 공유결합될 수 있다). 화학식 CH3-S-S-S-J의 화합물의 예는 예를 들어 미국 특허 번호 4,970,198 및 미국 특허 번호 5,053,394 (이들 특허 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 기재되어 있다. 화합물 CH3-S-S-S-J의 예는 칼리케아미신 오조가미신이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "링커 중간체"는, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 화학식 V의 그러한 단리된 분자를 지칭하며, 이들은 그의 한 말단에서 화학식 CH3-S-S-S-J의 분자에 공유 결합될 수 있고, 다른 하나의 말단 (-C(=O)Z 말단) 상의 관능기를 갖고 여기에 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체가 공유 결합될 수 있다. 단리된 링커 중간체는 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 결합된 칼리케아미신 및 칼리케아미신 유도체를 제조하기 위한 성분으로서 유용하다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 탄소 원자의 명시된 수를 갖는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭한다 (예를 들어, "C1-C8" 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다). 탄소 원자의 수가 명시되지 않을 경우, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 (불포화되지 않은 경우, 불포화된 경우에는 알킬 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가질 것이다). 대표적인 직쇄 C1-C8 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함하나, 그에 제한되지는 않으며; 한편 분지형 C1-C8 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 및 -2-메틸부틸을 포함하나, 그에 제한되지는 않으며; 불포화 C2-C8 알킬은 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐 및 3-메틸-1-부티닐을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬렌"은, 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 탄소 원자의 명시된 수의 포화 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 한 실시양태에서, "알킬렌"은 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 탄소 원자의 명시된 수의 포화 분지형 또는 직쇄 알킬렌 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐렌"은 탄소 원자의 명시된 수의, 그러나 이중 결합에 의해 연결된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 직쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 라디칼은 모 알칸의 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 한 실시양태에서, "알킬렌"은 탄소 원자의 명시된 수의, 그러나 이중 결합에 의해 연결된 2개 이상의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 직쇄 라디칼을 지칭하고, 여기서 라디칼은 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 알케닐렌 라디칼의 예는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, 및 -CH(CH3)CH=CH를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 용어의 일부로서, 모 방향족 고리계의 1개 이상의 탄소 원자 각각으로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 6-20개, 바람직하게는 6-14개의 탄소 원자의 카르보시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유래된 라디칼을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 명시된 경우, 본원에서의 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 용어 "아릴렌"은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로부터 유래된 2가 라디칼을 지칭한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 V의 링커 중간체를 카르보디이미드의 존재하에 메틸트리술피드 화합물 CH3-S-S-S-J와 반응시켜; 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법을 제공한다.
<화학식 VI>
Figure 112016041951416-pct00040
[상기 식에서, J는
Figure 112016041951416-pct00041
이고;
R1은
Figure 112016041951416-pct00042
또는 CH3이고; R2는
Figure 112016041951416-pct00043
또는 H이고;
R3은
Figure 112016041951416-pct00044
또는 H이고; R4는
Figure 112016041951416-pct00045
또는 H이고;
R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고;
X는 아이오딘 또는 브로민 원자이고;
R5'는 수소 또는 기 RCO이고, 여기서 R은 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자의 알킬렌, 6 내지 11개의 탄소 원자의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고 여기서 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, (C1-C3) 알콕시, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자의 티오알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및
Figure 112016041951416-pct00046
로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9에 대한 각각의 상기 알킬은 독립적으로 -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -OH, 또는 -SR11에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R11 및 각각의 R13은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
r은 0 또는 1의 정수이고;
G는 산소 또는 황이고;
Z1은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬이고;
Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이고;
여기서 각각의 R14는 독립적으로 (C1-C5)알킬로부터 선택되고 각각의 R14는 독립적으로 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W는 -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, 및 -NR15-로부터 선택되고, 여기서 R15는 (C1-C5)알킬이고 R15는 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Y는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌 기 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C6)알케닐렌 기이고;
Z는
Figure 112016041951416-pct00047
로 이루어진 군으로부터 선택된다]
<화학식 V>
Figure 112016041951416-pct00048
본 발명은 또한 화학식 XI의 링커 중간체를 카르보디이미드의 존재하에 메틸트리술피드 화합물 CH3-S-S-S-J와 반응시켜; 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 것을 포함하는, 화학식 X의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법을 제공한다.
<화학식 X>
Figure 112016041951416-pct00049
[상기 식에서, J는
Figure 112016041951416-pct00050
이고;
R1은
Figure 112016041951416-pct00051
또는 CH3이고; R2는
Figure 112016041951416-pct00052
또는 H이고;
R3은
Figure 112016041951416-pct00053
또는 H이고; R4는
Figure 112016041951416-pct00054
또는 H이고;
R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고;
X는 아이오딘 또는 브로민 원자이고;
R5'는 수소 또는 기 RCO이고, 여기서 R은 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자의 알킬렌, 6 내지 11개의 탄소 원자의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고 여기서 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, (C1-C3) 알콕시, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자의 티오알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및
Figure 112016041951416-pct00055
로부터 선택되고;
Y'는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C18)알킬렌 기, 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C18)알케닐렌 기, 아릴렌 기, 또는 헤테로아릴렌 기, 아릴렌 (C1-C18)알킬렌 기, 아릴렌 (C2-C18)알케닐렌 기, 헤테로아릴렌 (C1-C18) 알킬렌 기, 또는 헤테로아릴렌 (C1-C18)알케닐렌 기이고, 여기서 상기 헤테로아릴렌 기는 푸릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카르바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐로부터 유래된 2가 라디칼이고, 여기서 상기 Y'는 1 내지 5개의 탄소 원자의 디알킬아미노, 1 내지 5개의 탄소 원자의 알콕시, 히드록시, -SH, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자의 알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Q는 -C(=O)NHN=, -C(=S)NHN=, -NHC(=O)NHN=, NHC(=S)NHN=, 및 -O-N=로부터 선택되고;
Z1은 H 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬이고;
Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이거나, Ar은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, -OR14, -SR14, 할로겐, 니트로, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14, 및 -S(CH2)nC(=O)NHR14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이고;
여기서 각각의 R14는 독립적으로 (C1-C5)알킬로부터 선택되고 각각의 R14는 독립적으로 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W는 -O-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, 및 -NR15-로부터 선택되고, 여기서 R15는 (C1-C5)알킬이고 R15는 -OH, -(C1-C4)알킬, 및 -S(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Y는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬렌 기 또는 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C6)알케닐렌 기이고;
Z는
Figure 112016041951416-pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택된다]
<화학식 XI>
Figure 112016041951416-pct00057
카르보디이미드의 존재하에 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 이 방법의 한 실시양태에서, R6 및 R7 중 하나는 수소이고 R6 및 R7 중 다른 하나는
Figure 112016041951416-pct00058
이다.
화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 메틸트리술피드는 화학식 V의 (또는 경우에 따라 화학식 XI의) 링커 중간체와의 상기 반응에서 약 3 g/L 초과의 반응 혼합물의 초기 농도를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 메틸트리술피드 화합물은 화학식 V의 (또는 경우에 따라 화학식 XI의) 링커 중간체와의 상기 반응에서 약 10 g/L 내지 110 g/L의 반응 혼합물의 초기 농도를 갖는다.
화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 이 방법의 또 다른 실시양태에서, 카르보디이미드는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다. 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한 본 발명의 이 방법에서의 카르보디이미드는 카르보디이미드 모이어티를 함유하는 임의의 분자일 수 있고, 그러한 분자는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 카르보디이미드의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC); N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC); N,N'-디이소프로필 카르보디이미드 (DIC); N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸) 카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-[2-(4-메틸모르폴린-4-이움-4-일)에틸] 카르보디이미드 토실레이트; N-시클로헥실-N'-[4-(디에틸메틸암모니오)시클로헥실] 카르보디이미드 토실레이트; N,N'-비스(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]카르보디이미드; 및 N-벤질-N'-이소프로필카르보디이미드를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 다른 카르보디이미드는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 알아낼 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체의 정제 방법으로서, 여기서 화학식 VI 및 화학식 X는 상기 정의된 바와 같고, 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 정제 프로토콜에 적용하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체 분자가 2개의 물-불안정 기, 즉 히드라존 기 및 N-히드록시 숙신이미드 (NHS) 에스테르 기를 갖고, 각각의 기는 그의 가수분해에 대해 상이한 pH 의존성을 갖는다는 점을 고려하면, 이들 화합물을 정제하는데 역상 정제 프로토콜을 사용할 수 있다는 것은 놀라운 일이다. 그렇지만, 역상 정제를 사용하는 것은 정상 상 크로마토그래피가 독성의, 환경 친화적이지 않은 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 사용하기 때문에, 선행 기술 (미국 특허 번호 8,273,862 참조)에 기재된 정상 상 크로마토그래피 정제에 비해 유리하다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 프로토콜은 반응 혼합물의 성분을 결합하는 C-18 고정상의 사용을 수반하다. 그 다음에, 존재하는 2개의 가수분해성 기의 최적 안정성을 위해 약 4 내지 약 6의 pH 범위에 이르는 수성 및 유기 이동상으로 이루어진 구배를 사용하여 이들 성분을 용리시키고 분리한다. 한 실시양태에서, 구배는 2개 이상의 상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 구배는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 구배는 2 또는 3개의 상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 구배는 2개의 상을 포함한다. 각각의 상은 유기 상, 수성 상, 또는 그의 조합물일 수 있다. 구배는 수성 품질에서 증가하는 유기 품질로 시간과 함께 바뀐다. 관련 기술분야에 공지된 수성 상이 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 수성 상의 예는 아세트산나트륨 (NaOAc), 숙신산나트륨, N-메틸 모르폴린, 시트르산나트륨, 및 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산을 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야에 공지된 유기 상이 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유기 상의 예는 아세토니트릴, 이소프로판올, 아세톤, 디메톡시에탄, 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 기재된 바와 같이, 상 중 어느 한 상은 수성 및 유기 품질의 혼합물, 예를 들어 NaOAc와 아세토니트릴의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 55% 20 mM 아세트산나트륨, pH 5 및 45% 아세토니트릴로 이루어진 이동상은 본 발명을 위한 RP-HPLC 정제에 사용될 수 있는 수성/유기 이동상이다. 추가 예로서, 본 발명에서 유용한 구배의 예는 55% 20 mM 아세트산나트륨, pH 5, 및 45% 아세토니트릴로 이루어진 제1 이동상에 이어서, 아세토니트릴로 이루어진 제2 이동상을 포함하는 구배이다.
RP-HPLC 프로토콜을 포함하는, 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체의 정제 방법의 한 실시양태에서, 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체는 하기로부터 선택된 Z를 포함한다:
Figure 112016041951416-pct00059
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RP-HPLC 프로토콜을 포함하는, 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체의 정제 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체는 하기로부터 선택된 Z를 포함한다:
Figure 112016041951416-pct00060
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RP-HPLC 프로토콜을 포함하는, 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체의 정제 방법의 또 다른 실시양태에서, 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체는 하기의 Z를 포함한다:
Figure 112016041951416-pct00061
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역상 정제 후에, 생성된 정제된 칼리케아미신 유도체를, 예를 들어 농축 및 분배에 의해 관련 기술분야에 기재된 바와 같이 단리할 수 있거나, 정제된 칼리케아미신 유도체를 고체상 추출 (SPE) 프로토콜을 사용함으로써 단리할 수 있다. 고체상 추출 프로토콜은 RP-HPLC 분획으로부터 생성물 단리를 위한 디클로로메탄 분배에 대한 효율적인 대체로서 확인되었다. 고체상 추출에서, 생성물을 약한 용매 중에 로딩함으로써 역상 수지에 결합시키고, 세척하여 완충제 염 (RP-HPLC 정제로부터 잔류하는)을 제거한 다음에, 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴로 용리시켜, 용매가 없거나 실질적으로 없는 농축 생성물 용액을 제공한다.
따라서, 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위해 본원에 기재된 본 발명의 방법 중 어느 한 방법의 추가 실시양태는 더욱이, 역상 정제 프로토콜로의 적용에 의해 화학식 VI 또는 화학식 X의 합성된 칼리케아미신 유도체를 정제하는 것을 포함한다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 역상 정제 프로토콜로부터 생성된 화학식 VI 또는 화학식 X의 칼리케아미신 유도체를 후속적으로 고체상 추출 프로토콜에 적용한다.
발명의 상세한 설명
화학식 V의 링커 중간체를 합성하는 본 발명의 방법은 하기 반응식 I 내지 IV에 기재되어 있다. 반응식 I 내지 IV에서의 화학식에서, R8, R9, R10, R12, Q, Ar, W, Y, Z1, 및 Z는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
<반응식 I>
Figure 112016041951416-pct00062
반응식 I을 참조로, (4-알콕시페닐)메탄티올 1 (여기서 R12는 본원에 기재된 바와 같다)을 메틸 세네시오에이트 2와 반응시켜 카르복실산 중간체 화합물 3을 산출한다. 그 다음에 중간체 3을 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 본원에 기재된 바와 같은 화학식 IX의 아졸 활성화제, 예컨대 카르보닐 디이미다졸 (CDI)로 충전한다. 중간체 3.5를 수득한다. 이 반응에 이어서 3.5를 히드라진과 합한다. 히드라진 공급원은 WO 2008/147765에 기재된 바와 같이 무수 히드라진일 수 있지만; 바람직하게는, 히드라진 공급원은 수성 히드라진, 예컨대 히드라진 일수화물이다. 이 반응은 중간체 화합물 4를 산출한다. 중간체 화합물 4 (여기서 R12는 메틸이고 각각의 R10은 수소이다)인 화합물 p-메톡시벤질티오에테르 히드라지드는 WO 2008/147765에 기재되어 있고, 그의 전문 내용은 본원에 참조로 포함된다.
<반응식 II>
Figure 112016041951416-pct00063
반응식 II에서, 중간체 4를 화합물 5 (여기서 Z1은 본원에 기재된 바와 같다), 예를 들어 4-(4-아실-페녹시)부탄산과, 불활성 (환언하면, 비반응성) 용매 중에서, 임의로 산성 촉매와, 반응시켜 중간체 6을 제공한다. 이 반응에서 사용될 수 있는 불활성 용매의 예는 알콜 (예를 들어, 메탄올), 에테르 및 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 반응에 적합한 불활성 용매를 결정할 수 있다. 산성 촉매는 또한관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고; 산성 촉매의 예는 아세트산을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
<반응식 III>
Figure 112016041951416-pct00064
반응식 III에서, 중간체 화합물 6을 탈보호시켜 화합물 7을 형성시킨다. 이 반응에서, 화합물 6을 메톡시벤젠 및 임의로 가열 하에 강산, 예를 들어 가열 하에 트리플루오로아세트산으로 충전하여, 중간체 화합물 7을 산출한다. 트리플루오로아세트산 대신에 다른 강산, 예를 들어 황산을 사용할 수 있다.
<반응식 IV>
Figure 112016041951416-pct00065
반응식 IV에서, 중간체 7을 본원에 기재된 화학식 V의 링커 중간체의 실시양태인 화합물 8로 전환시킨다. 중간체 7을 링커 중간체, 예컨대 관련 기술분야, 예컨대 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 8,273,862에 기재된 바와 같은 8로 전환시킬 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 반응식 IV에 도시된 바와 같이, 중간체 7을 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재하에 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (PivCl)와 반응시킨다. 후속적으로, 화학식 ZH의 화합물, 예를 들어 N-히드록시숙신이미드를 도입하여 링커 중간체 8을 제공한다.
화학식 V의 링커 중간체 (예컨대 화합물 8)의 합성 후, 그 다음에, 관련 기술분야, 예를 들어 미국 특허 번호 8,273,862에 기재된 바와 같이 공지된 방법 및 반응식 IV의 반응으로부터의 링커 중간체를 사용하여 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성한다. 예를 들어, 화학식 V의 링커 중간체를 먼저 탄산나트륨을 포함하나 그에 제한되지는 않는 알칼리 메틸 카르보네이트와 반응시켜, 완만한 환류 하에 가열함으로써 아세토니트릴 중에서 링커 중간체의 나트륨 염을 형성시킬 수 있다. 불활성 유기 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서, 약 -15℃에서 메틸트리술피드 CH3-S-S-S-J와 링커 중간체의 나트륨 염의 추가 반응은 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 제공한다. 약 0℃에서 아세토니트릴 중에서의 반응이 바람직하다. 임의로, 바람직하게는 트리에틸아민을 포함하는 유기 염기는 약 0℃에서 아세토니트릴 중에서 알칼리 금속 탄산염을 대체할 수 있다.
대안으로, 카르보디이미드를 포함하는 본원에 기재된 방법을 사용함으로써 화학식 CH3-S-S-S-J의 분자와의 반응에 의해 화학식 V의 링커 중간체로부터 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성할 수 있다.
화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 관련 기술분야에 기재된 기술, 예를 들어 미국 특허 번호 5,053,394, 및 미국 특허 번호 5,770,701 (이들 특허 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다)에 기재된 방법을 사용하여, 생체거대분자, 예컨대 모노클로날 항체에 추가로 접합시켜, 항체-약물 접합체를 형성시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하기 위해 제시되었으나, 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 이해되어서는 안 된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 실시예의 구체적 조건의 공지된 변형이 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
실시예 1
3-(4- 메톡시벤질티오 )-3- 메틸부탄산
Figure 112016041951416-pct00066
85 g의 1 및 255 mL의 2-메틸테트라히드로푸란을 20-25℃에서 반응기에 첨가하였다. 125.05 g의 2를 반응기에 첨가하고 질소 스트림을 15-20분 동안 교반 용액 내로 버블링함으로써 반응기를 탈기하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 0.05 당량, 36.1 mL)를 반응기에 첨가하고 2시간 동안 20-30℃에서 반응물을 유지하였다.
255 mL의 물 중 염화칼슘 이수화물 (0.35 당량, 28.060 g)의 용액을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후 하부 수성 상을 제거하였다. 상부 유기 상에 252 mL의 메탄올 및 252 mL의 물 중 3 당량의 NaOH를 첨가하였다. 중간체 에스테르 (3)의 완전 소모가 관찰될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다.
반응물을 15℃로 냉각하고 2-메틸테트라히드로푸란 (252 mL)에 이어서 252 mL의 물을 첨가하였다. 반응물을 15-30℃의 범위로 유지하면서, 농축 HCl (3.1 당량, 184 mL)을 서서히 첨가하였다. 하부 수성 상을 제거하였다. 유기 층을 1M HCl (252 mL)로 세척하고 헵탄 (1940 mL)을 첨가하였다. 용액을 증류하여 2-메틸테트라히드로푸란을 제거하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반한 다음에, 여과하고 건조시켰다. 모액을 농축하여 고체의 제2 수확물을 제공하였다.
표제 화합물 산 4의 총 수율은 162.59 g (88.5%)이었다. 1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 1.5 (s, 6H), 2.3 (s, 2H), 3.6 (m, 5H), 6.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H).
실시예 2
3-(4- 메톡시벤질티오 )-3- 메틸부탄히드라지드
Figure 112016041951416-pct00067
산 4 (81.67 g, 321 mmol)을 375 mL의 THF (테트라히드로푸란)에 첨가하였다. CDI (1.05 eq., 54.7 g)를 세 부분으로 충전하고 반응물을 2.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 개별 반응기에서 200 mL의 THF 중 히드라진 일수화물 (2.5 당량, 40.19 g)의 용액을 제조하였다. 중간체 5의 용액을 히드라진 수화물 용액에 내부 온도를 20℃에서 유지하면서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 18시간 동안 교반한 다음에, 100 mL로 농축하였다. 850 mL의 EtOAc (에틸 아세테이트)를 첨가하고, 용액을 500 mL의 물, 그 다음에 200 mL의 염수로 3회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 규조토를 통해 여과하고 회전식 증발기 상에서 백색 슬러리로 농축하였다. 300 mL의 헵탄을 첨가하고 200 mL를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 또 다른 200 mL의 헵탄을 첨가하고 농후한 백색 슬러리로 스트립핑하였다. 혼합물을 여과하고, 헵탄으로 세척하고 건조시켰다. 4로부터 83.15 g (96.5%)의 표제 화합물 6을 수득하였다. MS 269 (M+1), 121, 120.
실시예 3
4-(4-(1-(2-(3-(4- 메톡시벤질티오 )-3- 메틸부타노일 ) 히드라조노 )에틸) 페녹시 )부탄산
Figure 112016041951416-pct00068
68 g의 6 및 57.43 g의 7을 680 mL의 메탄올 (MeOH)에 첨가하였다. 68 mL의 아세트산 (HOAc)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 45℃에서 가열하고, 20℃로 냉각하고, 16시간 동안 유지하였다. 슬러리를 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조시켰다. E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 112.60 g의 표제 화합물 8을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.5 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (s, 1.1H), 3.0 (s, 0.9H), 3.7 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 6.8 (m 2H), 6.9 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 10.2&10.3 (s, 1H), 12.1 (s, 1H). LC-MS m/z 473 [M+H]+.
실시예 4
4-(4-(1-(2-(3- 메르캅토 -3- 메틸부타노일 ) 히드라조노 )에틸) 페녹시 )부탄산
Figure 112016041951416-pct00069
290.5 g, (614.7 mmol)의 8 및 1162 mL의 아니솔을 20 - 25℃에서 반응기에 충전하였다. 트리플루오로아세트산 (1162 mL)을 2분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 65-70℃로 가열하였다. 반응물을 40℃로 냉각하였다. TFA (트리플루오로아세트산)를 진공 증류하고 2-메틸테트라히드로푸란 (2905 mL)으로 대체하였다. 농후한 슬러리가 관찰될 때까지 (슬러리의 최종 부피는 대략 2 L이었다) 증류를 계속하였다. 슬러리를 15℃로 냉각하고 여과하였다. 조 생성물을 메탄올 (1836.6 mL) 중에서 재슬러리화하고, 55℃로 가열한 다음에 밤새 20℃로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 8로부터 이성질체의 E 및 Z 혼합물로서 171.80 g (93.54%)의 표제 화합물 9를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.5 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (s, 1.1H), 3.0 (s, 0.9H), 3.3 (s 1H), 4.0 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 10.2&10.3 (s, 1H), 12.1 (s, 1H).
실시예 5
2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일 4-(4-(1-(2-(3- 메르캅토 -3- 메틸부타노일 ) 히드라조노 )에틸)페녹시)부타노에이트
Figure 112016041951416-pct00070
반응기 설정: 2-L 재킷 반응기, Tr 탐침, 질소 유입구.
60 g (170.3 mmol)을 2400 mL의 THF에 첨가하고 10℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (2 당량, 34.46 g)을 첨가한 다음에, 온도를 10-20℃의 범위로 유지하면서, 트리메틸아세틸 클로라이드 (1.1 당량, 22.81 g)를 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 10-20℃에서 교반하였다. N-히드록시숙신이미드 (1.1 당량, 21.99 g)를 반응기에 첨가하고 30분 동안 20-25℃에서 교반하였다.
슬러리를 여과하여 TEA-HCl 염을 제거하고 대략 800 mL의 부피로 진공하에 농축하였다. 헥산 (780 mL)을 서서히 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 슬러리를 1.5시간 동안 교반한 다음에, 여과하고, 헵탄으로 세척하고 건조시켰다. 9로부터 70.4 g (92% 수율)의 표제 화합물 링커 중간체 10을 수득하였다.
144 g의 10을 2100 mL의 THF에 첨가함으로써 조 생성물을 재결정화하고 60℃로 가열하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 2100 mL의 헥산을 서서히 첨가하고 1.5시간에 걸쳐 20℃로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 냉 THF/헥산 (1:1), 그 다음에 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 9로부터 126 g (87.5% 회수율)의 표제 화합물 링커 중간체 10을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.5 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.7 (s, 1.1H), 2.9 (M, 5H) 3.0 (s, 1.9H), 3.3 (s 1H), 4.3 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 10.2&10.3 (s, 1H).
실시예 6
부탄산, 3-[[(2E)-2-[(1R,4Z,8S)-8-[[2-O-[4-(아세틸에틸아미노)-2,4-디데옥시-3-O-메틸-a-L-트레오-펜토피라노실]-4,6-디데옥시-4-[[[2,6-디데옥시-4-S-[4-[(6-데옥시-3-O-메틸-a-L-만노피라노실)옥시]-3-아이오도-5,6-디메톡시-2-메틸벤조일]-4-티오-ß-D-리보-헥소피라노실]옥시]아미노]-ß-D-글루코피라노실]옥시]-1-히드록시-10-[(메톡시카르보닐)아미노]-11-옥소비시클로[7.3.1]트리데카-4,9-디엔-2,6-디인-13-일리덴]에틸]디티오]-3-메틸-, 2-[(1E)-1-[4-[4-[(2,5- 디옥소 -1- 피롤리디닐 )옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]히드라지드의 제조
실온에서 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 N-아세틸-칼리케아미신 (50 mg, 0.035 mmol)의 용액에 링커 중간체 부탄산, 3-메르캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)-옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]히드라지드 (31.9 mg, 0.07 mmol)를 한번에, 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (6.7 mg, 0.035 mmol) 및 그 다음에 트리에틸아민 (5.3 mg, 7.3 μL, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 (슬러리)을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이는 황색 용액이 되었다. 유도체 표준에 대한 면적 퍼센트에 의해 수율을 측정하였다 (60% 수율).
질량 분석:
(M+Na) = 1801.4578
1H NMR:
1H NMR (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 MHz): 8.69 (s, 1H, 18C-NH-N〓), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 22), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 23), 6.38 (br t, J = 7 Hz, 1H, 14), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 8), 5.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 4), 5.80 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H, 5), 5.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 1D), 5.63 (br d, J = 2.2 Hz, 1H, 1E), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49 (m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H, 5B), 4.03 (m, 1H, 3A), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84 (s, 3H, 3C-OCH3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H, 4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A), 3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s, 3H, 3E-OCH3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30), 2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E 수평방향), 2.33 (m, 1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3), 2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E 축방향), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6A), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6D), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 4E-N-CH2CH3).
실시예 7
EDC를 사용하지 않고, 부탄산, 3-[[(2E)-2-[(1R,4Z,8S)-8-[[2-O-[4-(아세틸에틸아미노)-2,4-디데옥시-3-O-메틸-a-L-트레오-펜토피라노실]-4,6-디데옥시-4-[[[2,6-디데옥시-4-S-[4-[(6-데옥시-3-O-메틸-a-L-만노피라노실)옥시]-3-아이오도-5,6-디메톡시-2-메틸벤조일]-4-티오-ß-D-리보-헥소피라노실]옥시]아미노]-ß-D-글루코피라노실]옥시]-1-히드록시-10-[(메톡시카르보닐)아미노]-11-옥소비시클로[7.3.1]트리데카-4,9-디엔-2,6-디인-13-일리덴]에틸]디티오]-3-메틸-, 2-[(1E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]히드라지드의 제조
실시예 6에 예시된 본 발명의 방법에 대한 비교로서, 하기 반응을 수행하였다: 실온에서 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 N-아세틸-칼리케아미신 (50 mg, 0.035 mmol)의 용액에 링커 중간체 부탄산, 3-메르캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]-히드라지드 (31.9 mg, 0.07 mmol)를 한번에, 이어서 트리에틸아민 (5.3 mg, 7.3 uL, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 (슬러리)을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이는 황색 용액이 되었다. 유도체 표준에 대한 면적 퍼센트에 의해 수율을 측정하였다 (35% 수율).
질량 분석:
(M+Na) = 1801.4578
1H NMR:
1H NMR (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 MHz): 8.69 (s, 1H, 18C-NH-N〓), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 22), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 23), 6.38 (br t, J = 7 Hz, 1H, 14), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 8), 5.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 4), 5.80 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H, 5), 5.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 1D), 5.63 (br d, J = 2.2 Hz, 1H, 1E), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49 (m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H, 5B), 4.03 (m, 1H, 3A), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84 (s, 3H, 3C-OCH3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H, 4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A), 3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s, 3H, 3E-OCH3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30), 2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E 수평방향), 2.33 (m, 1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3), 2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E 축방향), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6A), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6D), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 4E-N-CH2CH3)
실시예 8
부탄산, 3-[[(2E)-2-[(1R,4Z,8S)-8-[[2-O-[4-(아세틸에틸아미노)-2,4-디데옥시-3-O-메틸-a-L-트레오-펜토피라노실]-4,6-디데옥시-4-[[[2,6-디데옥시-4-S-[4-[(6-데옥시-3-O-메틸-a-L-만노피라노실)옥시]-3-아이오도-5,6-디메톡시-2-메틸벤조일]-4-티오-ß-D-리보-헥소피라노실]옥시]아미노]-ß-D-글루코피라노실]옥시]-1-히드록시-10-[(메톡시카르보닐)아미노]-11-옥소비시클로[7.3.1]트리데카-4,9-디엔-2,6-디인-13-일리덴]에틸]디티오]-3-메틸-, 2-[(1E)-1-[4-[4-[(2,5- 디옥소 -1- 피롤 리디닐)옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]히드라지드의 대규모 제조에 이어서, 정제.
4℃에서 아세토니트릴 (900 mL) 중 N-아세틸-칼리케아미신 (60.2 g, 42.7 mmol)의 용액에 링커 중간체 부탄산, 3-메르캅토-3-메틸-,2-[(E)-1-[4-[4-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-4-옥소부톡시]페닐]에틸리덴]히드라지드 (38.4 g, 85.4 mmol)를 한번에 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (8.2 g, 42.7 mmol)를 첨가하였다. 링커 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드를 함유하는 병을 아세토니트릴 (300 mL)로 세척하고 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 트리에틸아민 (6.5 g, 8.9 mL, 64.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물 (슬러리)을 4℃에서 1시간 동안 교반하고 이 시점에서 이는 황색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 (600 mL) 및 20 mM 아세트산나트륨 완충제, pH 5.0 (1200 mL)로 추가로 희석하고, 이동상 A 및 B의 구배를 사용하여 역상 HPLC 칼럼에 의해 정제하였다. (이동상 A: 55:45 (v/v) 20 mM NaOAc 완충제 pH 5.0 (pH 4.5-5.5): 아세토니트릴: 이동상 B: 아세토니트릴.) 목적 순도의 분획을 모은 다음에 고체상 추출 (SPE)에 적용하였다. SPE에서 정제 분획을 칼럼 상에 로딩한 다음에 물/아세토니트릴 혼합물로 세척한 다음에 아세토니트릴로 용리시켜 생성물 함유 농축 분획을 산출하였다. 생성된 분획을 진공 중에 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 헥산을 첨가함으로써 침전시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 HPLC에 의한 96.9% 순도의 백색 고체 (45.2 g, 60% 수율)로서 제공하였다.
질량 분석:
(M+Na) = 1801.4578
1H NMR:
1H NMR (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 MHz): 8.69 (s, 1H, 18C-NH-N〓), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 22), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 23), 6.38 (br t, J = 7 Hz, 1H, 14), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 8), 5.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 4), 5.80 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H, 5), 5.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 1D), 5.63 (br d, J = 2.2 Hz, 1H, 1E), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49 (m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H, 5B), 4.03 (m, 1H, 3A), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84 (s, 3H, 3C-OCH3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H, 4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A), 3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s, 3H, 3E-OCH3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30), 2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E 수평방향), 2.33 (m, 1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3), 2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E 축방향), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6A), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6D), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H, 4E-N-CH2CH3)

Claims (27)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112018045153449-pct00122
  2. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112018045153449-pct00123

    [상기 식에서, R12는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    각각의 R10은 수소 또는 R12이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    r은 0이고;
    G는 산소이고;
    Z1은 H 또는 직쇄 C1-C5 알킬이고;
    Ar은 1,4-페닐렌이고;
    W는 산소이고; Y는 직쇄 (C1-C6)알킬렌이다]
    <화학식 II>
    Figure 112018045153449-pct00124

    <화학식 III>
    Figure 112018045153449-pct00125
  3. 제2항에 있어서, r이 0이고, G가 산소이고, Z1이 메틸이고, Ar이 1,4-페닐렌이고, W가 산소이고, Y가 -(CH2)3-인 방법.
  4. 화학식 I의 화합물을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112018045153449-pct00126

    <화학식 I>
    Figure 112018045153449-pct00127

    상기 식에서, R12는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    각각의 R10은 수소 또는 R12이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    r은 0이고;
    G는 산소이고;
    Z1은 H 또는 직쇄 C1-C5 알킬이고;
    Ar은 1,4-페닐렌이고;
    W는 산소이고;
    Y는 직쇄 (C1-C6)알킬렌이다.
  5. 제4항에 있어서, R8 및 R9가 메틸이고, r이 0이고, G가 산소이고, Z1이 메틸이고, Ar이 1,4-페닐렌이고, W가 산소이고, Y가 -(CH2)3-인 방법.
  6. a) 화학식 I의 화합물을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 혼합물을 형성시키고;
    b) 화학식 IV의 화합물을 화합물 ZH와 반응시켜;
    화학식 V의 링커 중간체를 합성하는 것
    을 포함하는, 화학식 V의 링커 중간체의 합성 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112018045153449-pct00128

    [상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    r은 0이고;
    G는 산소이고;
    Z1은 H 또는 직쇄 C1-C5 알킬이고;
    Ar은 1,4-페닐렌이고;
    W는 산소이고;
    Y는 직쇄 (C1-C6)알킬렌이고;
    Z는
    Figure 112018045153449-pct00129
    로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    <화학식 I>
    Figure 112018045153449-pct00130

    [상기 식에서, R12는 직쇄 C1-C8 알킬이고, 각각의 R10은 수소 또는 R12이다]
    <화학식 IV>
    Figure 112018045153449-pct00131
  7. 제6항에 있어서, ZH가
    Figure 112018045153449-pct00132
    인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 링커 중간체가 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112018045153449-pct00133
  9. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득되는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112018045153449-pct00134

    <화학식 III>
    Figure 112018045153449-pct00135
  10. a) 화학식 I의 화합물을 강산으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 포함하는 혼합물을 형성시키고;
    b) 화학식 IV의 화합물을 화합물 ZH와 반응시켜 화학식 V의 링커 중간체를 형성시키고;
    c) 단계 b)로부터 생성된 화학식 V의 링커 중간체를 메틸트리술피드 화합물 CH3-S-S-S-J와 반응시켜 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 것
    을 포함하는, 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112018045153449-pct00136

    [상기 식에서, J는
    Figure 112018045153449-pct00137
    이고;
    R1은
    Figure 112018045153449-pct00138
    또는 CH3이고; R2는
    Figure 112018045153449-pct00139
    또는 H이고;
    R3은
    Figure 112018045153449-pct00140
    또는 H이고; R4는
    Figure 112018045153449-pct00141
    또는 H이고;
    R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 아이오딘 또는 브로민 원자이고;
    R5'는 수소 또는 기 RCO이고, 여기서 R은 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자의 알킬렌, 6 내지 11개의 탄소 원자의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고 여기서 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, (C1-C3) 알콕시, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자의 티오알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및
    Figure 112018045153449-pct00142
    로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    r은 0이고;
    G는 산소이고;
    Z1은 H 또는 직쇄 C1-C5 알킬이고;
    Ar은 1,4-페닐렌이고;
    W는 산소이고;
    Y는 직쇄 (C1-C6)알킬렌이고;
    Z는
    Figure 112018045153449-pct00143

    로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    <화학식 I>
    Figure 112018045153449-pct00144

    [상기 식에서, R12는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    각각의 R10은 수소 또는 R12이다]
    <화학식 IV>
    Figure 112018045153449-pct00145

    <화학식 V>
    Figure 112018045153449-pct00146
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득되는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112018045153449-pct00147

    <화학식 III>
    Figure 112018045153449-pct00148
  12. 제10항에 있어서, 메틸트리술피드 화합물 CH3-S-S-S-J가 오조가미신인 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    d) 단계 c)로부터 생성된 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 이노투주맙 및 겜투주맙으로부터 선택된 모노클로날 항체에 접합시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 화학식 V의 링커 중간체를 카르보디이미드의 존재하에 메틸트리술피드 화합물 CH3-S-S-S-J와 반응시켜 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체를 합성하는 것을 포함하는, 화학식 VI의 칼리케아미신 유도체의 합성 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112018045153449-pct00149

    [상기 식에서, J는
    Figure 112018045153449-pct00150
    이고;
    R1은
    Figure 112018045153449-pct00151
    또는 CH3이고; R2는
    Figure 112018045153449-pct00152
    또는 H이고;
    R3은
    Figure 112018045153449-pct00153
    또는 H이고; R4는
    Figure 112018045153449-pct00154
    또는 H이고;
    R5는 -CH3, -C2H5, 또는 -CH(CH3)2이고;
    X는 아이오딘 또는 브로민 원자이고;
    R5'는 수소 또는 기 RCO이고, 여기서 R은 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자의 알킬렌, 6 내지 11개의 탄소 원자의 아릴, (C6-C11) 아릴-알킬 (C1-C5) 기, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-알킬 (C1-C5) 기이고 여기서 헤테로아릴은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-(N-메틸피롤릴), 2-, 3-, 또는 4-피리디닐, 2-, 4-, 또는 5-(N-메틸이미다졸릴), 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 2-, 3-, 5-, 또는 6-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀릴, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀릴로서 정의되고, 모든 아릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 히드록시, 아미노, 카르복시, 할로, 니트로, (C1-C3) 알콕시, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자의 티오알콕시에 의해 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 및
    Figure 112018045153449-pct00155
    로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    r은 0이고;
    G는 산소이고;
    Z1은 H 또는 직쇄 C1-C5 알킬이고;
    Ar은 1,4-페닐렌이고;
    W는 산소이고;
    Y는 직쇄 (C1-C6)알킬렌이고;
    Z는
    Figure 112018045153449-pct00156

    로 이루어진 군으로부터 선택된다]
    <화학식 V>
    Figure 112018045153449-pct00157
  15. 제14항에 있어서, 메틸트리술피드 화합물 CH3-S-S-S-J가 오조가미신인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 VI의 생성된 칼리케아미신 유도체를 이노투주맙 및 겜투주맙으로부터 선택된 모노클로날 항체에 접합시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  17. 화학식 VII의 화합물을 유기 용매 중에서 화학식 IX의 아졸 활성화제로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 형성시킨 후에; 화학식 VIII의 화합물을 히드라진 일수화물과 합하여, 화학식 II의 화합물을 형성시키는 것
    을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 합성 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112018098235819-pct00166

    [상기 식에서, R12는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    각각의 R10은 수소 또는 R12이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 직쇄 C1-C8 알킬이고;
    r은 0이고;
    G는 산소이다]
    <화학식 VII>
    Figure 112018098235819-pct00167

    [상기 식에서, R16은 -C(=O)OH 또는 -C(=V)SH이고, 여기서 V는 산소이다]
    <화학식 IX>
    Figure 112018098235819-pct00168

    [상기 식에서, V'는 산소이고;
    상기 식에서, E는
    Figure 112018098235819-pct00169
    이고;
    여기서, m은 0, 1, 2, 또는 3의 정수이고; q는 0, 1 또는 2의 정수이고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4의 정수이고; 여기서 E에 부착된 각각의 R17은 독립적으로 직쇄 및 분지쇄 (C1-C6)알킬 기로부터 선택된다]
    <화학식 VIII>
    Figure 112018098235819-pct00170

    [상기 식에서, r은 0이고 G는 산소이다]
  18. 제17항에 있어서, 아졸 활성화제가 카르보닐 디이미다졸; 티오카르보닐 디이미다졸; 카르보닐 비스-피라졸 (여기서 각각의 피라졸은 1 내지 3개의 (C1-C6) 알킬 기로 임의로 치환된다); 카르보닐 비스-1,2,3-트리아졸; 카르보닐 비스-벤조트리아졸, 및 카르보닐 비스-1,2,4-트리아졸로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 VII의 화합물에서의 R16이 -C(=O)OH인 방법.
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