RU2640197C1 - Промежуточные соединения и способы синтеза производных калихеамицина - Google Patents
Промежуточные соединения и способы синтеза производных калихеамицина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640197C1 RU2640197C1 RU2016114803A RU2016114803A RU2640197C1 RU 2640197 C1 RU2640197 C1 RU 2640197C1 RU 2016114803 A RU2016114803 A RU 2016114803A RU 2016114803 A RU2016114803 A RU 2016114803A RU 2640197 C1 RU2640197 C1 RU 2640197C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- straight
- branched chain
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 147
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 105
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical class C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 51
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 69
- -1 methyltrisulfide compound Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 33
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N methyltrithiomethane Natural products CSSSC YWHLKYXPLRWGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 claims description 13
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical group C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJYGPNGTUCHYIC-UHFFFAOYSA-N bis(1h-pyrazol-5-yl)methanone Chemical compound C1=CNN=C1C(=O)C=1C=CNN=1 PJYGPNGTUCHYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYCAAOUPBWVNPF-UHFFFAOYSA-N bis(2h-benzotriazol-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=2NN=NC=2C=1C(=O)C1=CC=CC2=C1N=NN2 XYCAAOUPBWVNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N bis(2h-triazol-4-yl)methanone Chemical compound C=1NN=NC=1C(=O)C1=CNN=N1 OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 92
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical group CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- SRNHFGGOWAGEPZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-sulfanylbutanehydrazide Chemical compound CC(C)(S)CC(=O)NN SRNHFGGOWAGEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N S-[(2R,3S,4S,6S)-6-[[(2R,3S,4S,5R,6R)-5-[(2S,4S,5S)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2S,5Z,9R)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-methyloxan-3-yl]amino]oxy-4-hydroxy-2-methyloxan-3-yl] 4-[(2S,3R,4R,5S,6S)-3,5-dihydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-iodo-2,3-dimethoxy-6-methylbenzenecarbothioate Chemical compound CCN([C@H]1CO[C@H](C[C@@H]1OC)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](NO[C@H]2C[C@H](O)[C@H](SC(=O)c3c(C)c(I)c(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H]4O)c(OC)c3OC)[C@@H](C)O2)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C#C\C=C/C#C[C@]2(O)CC(=O)C(NC(=O)OC)=C1C2=CCSSSC)C(C)=O WPDOZYZAJKUVRZ-NRYSMURASA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- CXSDOJZNGWCOBC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CSCC1=CC=C(OC)C=C1 CXSDOJZNGWCOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MURFRYRZHKEOGO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-3-methylbutanehydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)CC(=O)NN)C=C1 MURFRYRZHKEOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSLXZFZXHZCHI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-3-methylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)CC(O)=O)C=C1 VLSLXZFZXHZCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C1 FNHIEZKOCYDCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRRESQRPZLUBL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[N-[[3-[(4-methoxyphenyl)methylsulfanyl]-3-methylbutanoyl]amino]-C-methylcarbonimidoyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CSC(CC(=O)NN=C(C)C2=CC=C(OCCCC(=O)O)C=C2)(C)C)C=C1 FKRRESQRPZLUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- FZIBCCGGICGWBP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(C)C FZIBCCGGICGWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HGSNUBHWAMMKIR-JOCHJYFZSA-N n-[(3r)-8-[[5-chloro-4-[2-fluoro-6-(methylcarbamoyl)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-5,5-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydro-1h-1-benzazepin-3-yl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(F)=C1NC1=NC(NC=2C=C3C(C(C[C@H](C(=O)N3)NC(=O)N3CCCC3)(C)C)=CC=2)=NC=C1Cl HGSNUBHWAMMKIR-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- LUKVNUBQLMJEOI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-propan-2-ylmethanediimine Chemical compound CC(C)N=C=NCC1=CC=CC=C1 LUKVNUBQLMJEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/48—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
- C07C319/06—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols from sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к промежуточным соединениям формулы Iгде Rвыбран из C-Салкила с прямой и разветвленной цепью; каждый Rнезависимо выбран из водорода, Rи -OR; каждый из Rи Rнезависимо выбран из С-Салкила с прямой и разветвленной цепью; r означает 0; G представляет собой кислород; Zпредставляет собой С-Салкил с прямой или разветвленной цепью; Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен; W выбран из -О- и -S-; и Y представляет собой (С-С)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, а также к способам синтеза и очистки производных калихеамицина. 8 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к синтезу производных калихеамицина. Изобретение также относится к промежуточным соединениям и линкерным молекулам, используемых для получения производных калихеамицина и для конъюгирования калихеамицина с биомакромолекулой, такой как моноклональное антитело.
Предшествующий уровень техники
MYLOTARG® (гемтузумаб озогамицин) состоит из моноклонального антитела к CD33, которое связано с калихеамицином посредством гидролизуемого кислотой линкера. Этот коммерческий продукт поступил на рынок как первый антитело-химиотерапевтический агент направленного воздействия и был одобрен для лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у пожилых пациентов. Инотузумаб озогамицин представляет собой антитело к CD22, связанное с калихеамицином, и в настоящее время проходит клинические испытания для лечения некоторых типов рака.
Семейство сильнодействующих антибактериальных и
противоопухолевых агентов, известное в совокупности как калихеамицины, или комплекс LL-E33288, раскрыто в патенте США №4970198. В патенте США №5053394 также раскрыты метил-трисульфидные антибактериальные и противоопухолевые агенты. Эти соединения, раскрытые в патенте США №4970198 и в патенте США №5053394, содержат метилтрисульфидную группу, которая может взаимодействовать с подходящими тиолами с образованием дисульфидов с одновременным введением функциональной группы, такой как гидразид или подобный нуклеофил. Примеры этой реакции с калихеамицинами приведены в патенте США №5053394. Патент США №577070 относится к способу получения направленно доставляемых форм дисульфидных соединений комплекса LL-E33288. Линкер, 4-(4-ацетил-фенокси)бутановую кислоту, подвергают реакции конденсации с диметилгидразидом N-ацетил-гамма-калихеамицина с образованием карбоновая кислота-гидразона, который дополнительно обрабатывают N-гидроксисукцинимидом с получением сложного OSu эфира (N-сукцинимидилокси), который готов для конъюгирования с выбранной биомакромолекулой.
В патенте США №8273862 раскрыт синтетический способ создания линкерных промежуточных молекул (именуемых здесь "трилинкер-активированные сложные эфиры" или "трифункциональные линкерные промежуточные соединения"). Эти линкерные промежуточные соединения могут быть конъюгированы с калихеамицинами для получения производных калихеамицинов, которые затем могут быть дополнительно конъюгированы с биомакромолекулами, такими как моноклональные антитела. На стадиях, приводящих к получению линкерного промежуточного соединения, в способе синтеза, описанном в патенте США №8273862, в качестве промежуточного соединения используется меркаптосоединение ("соединение 2'' в указанном патенте), например гидразид 3-метил-3-меркаптобутановой кислоты.
В WO 2008/147765 раскрыт способ синтеза меркаптосодержащих промежуточных соединений, таких как гидразид 3-метил-3-меркаптобутановой кислоты, которые полезны в получении линкерных промежуточных соединений и производных калихеамицина, как описано в предыдущем абзаце. WO 2008/147765 альтернативно относится к гидразиду 3-метил-3-меркаптобутановой кислоты в качестве "DMH линкера". В WO 2008/147765 отмечено, что гидразид 3-метил-3-меркаптобутановой кислоты является предпочтительным меркаптосодержащим N-ацилгидразином в целях связывания калихеамицина с моноклональными антителами с получением, к примеру, гемтузумаба озогамицина или инотузумаба озогамицина.
В WO 2008/147765 гидразид 3-метил-3-меркаптобутановой кислоты получают путем удаления бензильной защитной группы с соединения гидразид пара-метоксибензилтиоэфира в кислотных условиях. Для того чтобы получить гидразид пара-метоксибензилтиоэфира, согласно WO 2008/137765 сначала подвергают взаимодействию пара-метоксибензилтиоэфирную кислоту с оксалилхлоридом в метиленхлориде с образованием хлорангидрида пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты. Хлорангидрид пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты затем добавляют в смесь безводного гидразина и метиленхлорида с получением гидразид пара-метоксибензилтиоэфира. Однако, как описано в WO 2008/147765, два реагента, пара-метилоксибензилтиоэфирная кислота и хлорангидрид пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты, сами вместе образуют нежелательный побочный продукт, гидразид бис-метоксибензилтиоэфира, что приводит к снижению выхода и качества. Кроме того, как описано в WO 2008/147765, вследствие реакционной и нестабильной природы молекулы хлорангидрида пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты необходимо использовать безводный гидразин и низкие температуры, например -70°С.
В другом аспекте получение производных калихеамицина включает в себя химическое связывание калихеамицина с линкерной молекулой. Для того чтобы конъюгировать калихеамицин с линкерным промежуточным соединением, в патенте США №8273862 проводят конечную реакцию между калихеамицином и "трилинкер-активированным сложным эфиром" (или "трифункциональным линкерным промежуточным соединением"). Структурно калихеамицины содержат трисульфидную группировку, как раскрыто выше, которую используют в их дериватизации, и химизм этой реакции между трисульфидной группировкой калихеамицина и трилинкер-активированным сложным эфиром важен для достижения хороших выходов и чистоты. Ранее используемые реакции обмена серы для производных калихеамицина давали сложные реакционные смеси, многочисленные побочные продукты и низкие выходы.
Наконец, производное калихеамицина должно быть очищено после его образования. Способ, описанный в патенте США №8273862, включает в себя очистку производного калихеамицина, включающую стадию нормально-фазной хроматографии. На стадии нормально-фазной хроматографии в процессе очистки, описанном в патенте США №8273862, используют метиленхлорид в качестве растворителя, и, как сказано выше, считается, что воздействие метил енхлорида свыше различных минимальных уровней наносит потенциальный вред здоровью. Поэтому при использовании нормально-фазной хроматографии с использованием метиленхлорида должны быть предприняты меры по ограничению воздействия метиленхлорида.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены новые промежуточные соединения и способы синтеза и очистки линкерных промежуточных соединений, которые полезны для конъюгирования калихеамициновых противоопухолевых антибиотиков с биомакромолекулами, такими как моноклональные антитела. Согласно настоящему изобретению также предложены новые способы синтеза производного калихеамицина, которое содержит калихеамицин, ковалентно связанный с линкером. Производное калихеамицина, полученное таким способом, может быть конъюгировано с биомакромолекулой, такой как моноклональное антитело, с получением конъюгата антитело-лекарственное средство. Промежуточные соединения и способы синтеза по настоящему изобретению могут быть использованы, например, для получения производного калихеамицина для изготовления гемтузумаба озогамицина (MYLOTARG®) или инотузумаба озогамицина.
Согласно заявленному изобретению предложены усовершенствования способов синтеза и очистки производных калихеамицина предшествующего уровня техники, которые решают проблемы, ассоциированные с этими предшествующими способами.
Как указано выше, согласно WO 2008/137765 сначала промежуточное соединение пара-метоксибензилтиоэфирную кислоту подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в метиленхлориде с образованием промежуточного хлорангидрида пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты, используемого для синтеза производного калихеамицина. В WO 2008/137765 промежуточный хлорангидрид пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты затем добавляют в смесь безводного гидразина и метиленхлорида для получения промежуточного гидразида пара-метоксибензилтиоэфира. Однако, как описано в WO 2008/147765, эти два реагента, пара-метилоксибензилтиоэфирная кислота и хлорангидрид пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты сами вместе образуют нежелательный побочный продукт, гидразид бис-метоксибензилтиоэфира, что приводит к снижению выхода и качества. Настоящее изобретение всецело решает эту проблему образования побочного продукта гидразида бис-метоксибензилтиоэфира за счет устранения полностью использования хлорангидрида пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты в качестве промежуточного соединения. За счет устранения полностью использования хлорангидридного промежуточного хлорангидрида пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты заявленное изобретение теперь дает возможность также использовать гидратированные формы гидразина, которые не требуют таких же специальных процедур обработки, каких требует безводный гидразин, и новый способ также исключает обременительное требование низкой температуры. Наконец, поскольку хлорангидрид пара-метоксибензилтиоэфирной кислоты обойден в настоящем изобретении, меры предосторожности в отношении метиленхлорида и безопасности, используемые в связи с этим, нет необходимости использовать.
Настоящее изобретение также повышает выход реакции между калихеамицином и линкерным промежуточным соединением по сравнению со способами предшествующего уровня техники, такими как способ, описанный в патенте США №8273862. Настоящее изобретение повышает выход получаемого производного калихеамицина за счет включения в реакцию карбодиимида.
Было также установлено, как описано в данном документе, что может быть осуществлен новый способ очистки производных калихеамицина, включающий использование обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ), несмотря на присутствие двух водолабильных групп (гидразона и эфира N-гидроксисукцинимида) на производном калихеамицина. Данное изобретение решает упомянутые выше проблемы, связанные с очисткой производных калихеамицина с использованием нормально-фазной хроматографии, например с использованием метиленхлорида, как описано в патенте США №8273862.
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I
где R12 выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, где каждый алкил, указанный для R8 и R9, независимо возможно замещен -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -ОН или -SR11, где каждый R11 и каждый R13 независимо выбран из С1-С5алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число 0 или 1;
G представляет собой кислород или серу;
Z1 представляет собой Н или С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14, или Ar представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из C1-C6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14;
где каждый R14 независимо выбран из (С1-С5)алкила, и каждый R14 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
каждый n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
W выбран из -О-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- и -NR15-, где R15 представляет собой (С1-С5)алкил, и R15 возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил; и
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или (С2-С6)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью.
Соединения формулы I полезны в качестве промежуточных соединений для синтеза линкерных промежуточных соединений и производных калихеамицина, содержащих такие линкерные промежуточные соединения, и эти производные калихеамицина, в свою очередь, могут быть конъюгированы с биомакромолекулами, такими как моноклональные антитела.
В одном воплощении изобретения каждый R10 в соединении формулы I представляет собой водород. В еще одном воплощении каждый R10 в соединении формулы I представляет собой водород, и R12 представляет собой метил.
В другом воплощении изобретения соединение формулы I представляет собой соединение, имеющее структуру
В другом воплощении изобретения R8 и R9 в соединении формулы I оба представляют собой метил, r означает О, G представляет собой кислород, Z1 представляет собой метил, Ar представляет собой 1,4-фенилен, W представляет собой -О-, и Y представляет собой -(СН2)3-.
В другом воплощении изобретения R8 и R9 в соединении формулы I оба представляют собой метил.
В другом воплощении изобретения r в соединении формулы I означает 0. В другом воплощении изобретения, r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой кислород. В другом воплощении изобретения r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой серу.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ синтеза вышеупомянутых соединений формулы I, которые, как указано, полезны в качестве промежуточных соединений для синтеза линкерных промежуточных соединений и производных калихеамицина, содержащих указанные группы линкерных промежуточных соединений. В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ синтеза соединения формулы I
где R12 выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, где каждый алкил, указанный для R8 и R9, независимо возможно замещен -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -ОН или -SR11, где каждый R11 и каждый R13 независимо выбран из С1-С5алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число 0 или 1;
G представляет собой кислород или серу;
Z1 представляет собой Н или С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14, или Ar представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из C1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14;
где каждый R14 независимо выбран из (С1-С6алкила, и каждый R14 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(C1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
каждый n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
W выбран из -О-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- и -NR15-, где R15 представляет собой (С1-С5)алкил, и R15 возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(C1-С4)алкил; и Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или (С2-С6)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью; включающий взаимодействие соединения формулы II
где R10, R12, R8, R9, r и G такие, как определено выше, с соединением формулы III
где Z1, Ar, W и Y такие, как определено выше. В одном воплощении способа синтеза соединения формулы I r означает 0, G представляет собой кислород, Z1 представляет собой метил, Ar представляет собой 1,4-фенилен, W представляет собой -О-, и Y представляет собой -(СН2)3-. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы I R8 и R9 представляют собой метил. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы I каждый R10 представляет собой водород. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы I каждый R10 представляет собой водород, и R12 представляет собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы I R8 и R9 в соединении формулы II оба представляют собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы I r в соединении формулы II означает 0. В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы I r в соединении формулы II означает 0, и G представляет собой кислород. В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы I r в соединении формулы II означает 0, и G представляет собой серу.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ синтеза соединения формулы II
где R12 выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, где каждый алкил, указанный для R8 и R9, независимо возможно замещен -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -ОН или -SR11, где каждый R11 и каждый R13 независимо выбраны из С1-С5алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число, выбранное из 0 и 1; и
G представляет собой кислород или серу; включающий обработку соединения формулы VII
где R16 представляет собой -С(=O)ОН или -C(=V)SH, где V представляет собой кислород или серу, или R16 представляет собой -NH2;
азольным активирующим агентом формулы IX
где V' представляет собой кислород или серу; и
где Е представляет собой
где m означает целое число 0,1,2 или 3; q означает целое число 0, 1 или 2; и p означает целое число 0, 1, 2, 3 или 4; и где каждый R17, присоединенный к Е, независимо выбран из (С1-С6)алкильных групп с прямой и разветвленной цепью;
в органическом растворителе с образованием соединения формулы VIII
где когда R16 представляет собой -С(=O)ОН, тогда r означает 0, и G представляет собой кислород; когда R16 представляет собой -C(=V)SH, тогда r означает 0, и G представляет собой V; и когда R16 представляет собой -NH2, тогда r означает 1, и G представляет собой V';
с последующим объединением соединения формулы VIII с гидразином с получением в результате соединения формулы II. Соединения формулы II полезны в качестве промежуточных соединений для синтеза линкерных промежуточных соединений и производных калихеамицина, содержащих указанные группы линкерных промежуточных соединений, и эти производные калихеамицина, в свою очередь, могут быть конъюгированы с биомакромолекулой, такой как моноклональное антитело.
Азольный активирующий агент представляет собой любое азол-содержащее соединение данной формулы IX, которое при взаимодействии с соединением формулы VII обеспечивает образование соединения формулы VIII, где Е такой, как описано выше. Примеры азольных активирующих агентов, которые могут быть использованы в заявленном изобретении, включают карбонилдиимидазол, тиокарбонилдиимидазол, карбонил-бис-пиразол, где каждый пиразол возможно замещен одной-тремя (С1-С6)алкильными группами, карбонил-бис-1,2,3-триазол, карбонил-бис-бензотриазол и карбонил-бис-1,2,4-триазол. Предпочтительно, азольный активирующий агент представляет собой карбонилдиимидазол.
Соединение формулы VIII возможно выделяют перед объединением с гидразином. В одном воплощении соединение формулы VIII не выделяют перед объединением с гидразином. В еще одном воплощении соединение формулы VIII выделяют перед объединением с гидразином.
Предпочтительно, R16 представляет собой -С(=O)ОН, и азольный активирующий агент представляет собой карбонилдиимидазол.
В одном воплощении настоящего способа получения соединения формулы II r означает 0, и G представляет собой кислород в соединении формулы II. В еще одном воплощении настоящего способа получения соединения формулы II r означает 0, и G представляет собой кислород в соединении формулы II, и R16 в соединении формулы VII представляет собой -С(=O)ОН. В дополнительном воплощении способа получения соединения формулы II r означает 0, и G представляет собой кислород в соединении формулы II, R16 в соединении формулы VII представляет собой -С(=O)ОН, и азольный активирующий агент представляет собой карбонилдиимидазол.
В еще одном воплощении настоящего способа получения соединения формулы II соединение формулы VIII имеет структуру:
В дополнительном воплощении способа получения соединения формулы II соединение формулы VIII имеет структуру:
и азольный активирующий агент представляет собой карбонилдиимидазол.
В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы II R8 и R9 в соединении формулы VII оба представляют собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы II соединение формулы VII содержит R16, представляющий собой -C(=V)SH, и V, представляющий собой кислород или серу. Следует иметь в виду, что когда соединение формулы VII содержит R16, представляющий собой -C(=V)SH, и V, представляющий собой кислород, тогда такое соединение формулы VII может существовать в таутомерной форме, которая представляет собой то же самое соединение формулы VII, но где R16 представляет собой -(C=S)OH. Когда соединение формулы VII содержит R16, представляющий собой -C(=O)SH, и его таутомер, где R16 представляет собой -C(=S)OH, тогда полученный продукт соединение формулы II содержит G, представляющий собой кислород.
В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы II соединение формулы VII содержит R16, представляющий собой -NH2. Когда соединение формулы VII в способе синтеза соединения формулы II содержит R16, представляющий собой -NH2, тогда r в соединении формулы II, полученном этим способом, означает 1. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы II способ включает использование соединения формулы VII, где R16 представляет собой -NH2, и соединения формулы IX, где V представляет собой кислород, и соединение формулы II, полученное указанным способом, содержит r, означающий 1, и G, представляющий собой V (т.е. кислород). В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы II способ включает использование соединения формулы VII, где R16 представляет собой -NH2, и соединения формулы IX, где V' представляет собой серу, и соединение формулы II, полученное указанным способом, содержит r, означающий 1, и G, представляющий собой V' (т.е. серу).
В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы II способ включает использованием азольного активирующего агента формулы IX, где V' представляет собой кислород. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы II способ включает использование азольного активирующего агента формулы IX, где V' представляет собой серу.
В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы II гидразин представляет собой безводный гидразин. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы II гидразин представляет собой моногидрат гидразина. В еще одном воплощении гидразин представляет собой водный раствор гидразина. В еще одном воплощении гидразин представляет собой тетрагидрофурановый раствор гидразина.
Как раскрыто выше, соединения формулы I полезны в качестве промежуточных соединений для синтеза линкерных промежуточных соединений и производных калихеамицина, содержащих указанные группы линкерных промежуточных соединений. Соответственно, согласно заявленному изобретению предложен способ синтеза соединений формулы IV, которые также полезны в качестве промежуточных соединений для синтеза линкерных промежуточных соединений и производных калихеамицина, содержащих указанные группы линкерных промежуточных соединений. В одном воплощении заявленного изобретения предложен способ синтеза соединения формулы IV
где каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, где каждый алкил, указанный для R8 и R9, независимо возможно замещен -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -ОН или -SR11, где каждый R11 и каждый R13 независимо выбран из С1-С5алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число, выбранное из 0 и 1;
G представляет собой кислород или серу;
Z1 представляет собой Н или С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14, или Ar представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14;
где каждый R14 независимо выбран из (С1-С5)алкила, и каждый R14 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
каждый n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
W выбран из -О-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- и -NR15-, где R15 представляет собой (С1-С5)алкил, и R15 возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил; и Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или (С2-С6)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью, включающий обработку соединения формулы I
где R12 выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
и R8, R9, r, G, Z1, Ar, W и Y такие, как определено; с сильной кислотой с образованием смеси, содержащей соединение формулы IV. Сильная кислота, используемая в способе синтеза соединения формулы IV, может быть определена специалистом в данной области техники, так как она является любой кислотой, которая будет удалять замещенный фенил-метиленовую группу с атома серы с получением в результате соединения формулы IV. В одном воплощении сильная кислота, используемая в способе по изобретению для синтеза соединения формулы IV, выбрана из трифторуксусной кислоты, серной кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, HCl, HBr, HI. В одном воплощении способа синтеза соединения формулы IV R8 и R9 представляют собой метил, r означает 0, G представляет собой кислород, Z1 представляет собой метил, Аr представляет собой 1,4-фенилен, W представляет собой -О-, и Y представляет собой -(СН2)3-. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы IV каждый R10 представляет собой водород. В еще одном воплощении способа синтеза соединения формулы IV каждый R10 представляет собой водород, и R12 представляет собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы IV R8 и R9 в соединении формулы I оба представляют собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы IV r в соединении формулы I означает 0. В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы IV r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой кислород. В другом воплощении изобретения для синтеза соединения формулы IV r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой серу.
Согласно изобретению предложен также способ синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V с использованием промежуточных соединений формулы I и промежуточных соединений формулы IV. В одном воплощении изобретения предложен способ синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V
где каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, где каждый алкил, указанный для R8 и R9, независимо возможно замещен -NH2, -NHR111, -NR11R13, -OR11, -ОН или -SR11, где каждый R11 и каждый R13 независимо выбран из С1-С5алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число, выбранное из 0 и 1;
G представляет собой кислород или серу;
Z1 представляет собой Н или С1-C5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из C1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14, или Ar представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из C1-C6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14;
где каждый R14 независимо выбран из (С1-С5)алкила, и каждый R14 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(C1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
каждый n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
W выбран из -О-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- и -NR15-, где R15 представляет собой (С1-С5)алкил, и R15 возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или (С2-С6)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z выбран из группы, состоящей из
включающий
а) обработку соединения формулы I
где R12 выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, и каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12,
сильной кислотой с образованием смеси, содержащей соединение формулы IV
б) взаимодействие соединения формулы IV с соединением ZH;
тем самым синтезируя линкерное промежуточное соединение формулы V. В одном воплощении способа синтеза линкерных промежуточных соединений формулы V сильная кислота представляет собой трифторуксусную кислоту или серную кислоту.
В другом воплощении изобретения для синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V R8 и R9 в соединении формулы I оба представляют собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V r в соединении формулы I означает 0. В другом воплощении изобретения для синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой кислород. В другом воплощении изобретения для синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой серу.
В еще одном воплощении способа синтеза линкерных промежуточных соединений формулы V ZH представляет собой
В еще одном воплощении способа синтеза линкерных промежуточных соединений формулы V линкерное промежуточное соединение представляет собой соединение, имеющее структуру
В еще одном воплощении способа синтеза линкерных промежуточных соединений формулы V соединение формулы I, используемое в способе, получают путем взаимодействия соединения формулы II
с соединением формулы III
Как раскрыто, линкерные промежуточные соединения полезны для получения производных калихеамицина, содержащих указанные группы линкерных промежуточных соединений. Производные калихеамицина, в свою очередь, могут быть крнъюгированы с биомакромолекулами, такими как моноклональные антитела. Соответственно, соединения формулы I и способы синтеза, описанные в данном документе, полезны для получения таких производных калихеамицина. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ синтеза производного калихеамицина формулы VI
где J представляет собой
R1 представляет собой 
или СН3;
R2 представляет собой 
или Н;
R3 представляет собой 
или Н;
R4 представляет собой 
или Н;
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный алкил из 1-10 атомов углерода, алкилен из 2-10 атомов углерода, арил из 6-11 атомов углерода, группу (С6-С11)арил-алкил(С1-С5), или гетероарил или группу гетероарил-алкил(С1-С5), где гетероарил определен как 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2-или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, и все арильные и гетероарильные группы возможно замещены одной или более группами гидрокси, амино, карбокси, галогенами, нитро, (С1-С3)алкокси или тиоалкокси из 1-5 атомов углерода;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из Н и
каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, где каждый алкил, указанный для R8 и R9, независимо возможно замещен -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -ОН или -SR11, где каждый R11 и каждый R13 независимо выбран из С1-С5алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число 0 или 1;
G представляет собой кислород или серу;
Z1 представляет собой Н или С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из C1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14, или Ar представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из C1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14;
где каждый R14 независимо выбран из (С1-С5)алкила, и каждый R14 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
каждый n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, и 5;
W выбран из -О-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- и -NR15-, где R15 представляет собой (С1-С5)алкил, и R15 возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или (С1-C6)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z выбран из группы, состоящей из
включающий
а) обработку соединения формулы I
где R12 выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью,
и каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
сильной кислотой с образованием смеси, содержащей соединение формулы IV
б) взаимодействие соединения формулы IV с соединением ZH с образованием линкерного промежуточного соединения формулы V
в) взаимодействие линкерного промежуточного соединения формулы V, полученного на стадии (б), с метилтрисульфидным соединением СН3-S-S-S-J; тем самым синтезируя производное калихеамицина формулы VI. В одном воплощении способа синтеза производного калихеамицина формулы VI сильная кислота представляет собой серную кислоту или трифторуксусную кислоту. В еще одном воплощении способа синтеза производного калихеамицина формулы VI R8 и R9 представляют собой метил, r означает 0, G представляет собой кислород, Z1 представляет собой метил, Ar представляет собой 1,4-фенилен, W представляет собой -О-, и Y представляет собой -(СН2)3-. В еще одном воплощении способа синтеза производного калихеамицина формулы VI каждый R10 представляет собой водород. В еще одном воплощении способа синтеза производного калихеамицина формулы VI каждый R10 представляет собой водород, и R12 представляет собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза производного калихеамицина формулы VI R8 и R9 в соединении формулы I оба представляют собой метил.
В другом воплощении изобретения для синтеза производного калихеамицина формулы VI r в соединении формулы I означает 0. В другом воплощении изобретения для синтеза производного калихеамицина формулы VI r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой кислород. В другом воплощении изобретения для синтеза производного калихеамицина формулы VI r в соединении формулы I означает 0, и G представляет собой серу.
В еще одном воплощении способа синтеза производного калихеамицина формулы VI соединение формулы I получают путем взаимодействия соединения формулы II
с соединением формулы III
В еще одном воплощении способа синтеза производного калихеамицина формулы VI один из R6 и R7 представляет собой водород, а другой из R6 и R7 представляет собой
В одном воплощении промежуточных соединений формулы I и способов синтеза по настоящему изобретению Z1 представляет собой метил. В еще одном воплощении промежуточных соединений и способов синтеза по настоящему изобретению r означает 0, и G представляет собой кислород. В еще одном воплощении промежуточных соединений и способов синтеза по настоящему изобретению Z1 представляет собой метил, r означает 0, и G представляет собой кислород.
В еще одном воплощении способов синтеза по настоящему изобретению J представляет собой озогамициновую группировку.
В еще одном воплощении способов синтеза по настоящему изобретению производное калихеамицина формулы VI имеет структуру
Производные калихеамицина формулы VI, синтезированные способами по настоящему изобретению, могут быть конъюгированы с биомакромолекулой, например с моноклональным антителом. Производные калихеамицина формулы VI, синтезированные способами по настоящему изобретению, могут быть конъюгированы, например, с моноклональным антителом к CD22 инотузумабом (антитело, специфически связывающееся с антигеном CD22, экспрессированным на поверхности некоторых раковых клеток) или с антителом к CD33 гемтузумабом (антитело, специфически направленно воздействующее на анти-CD33 антиген, экспрессированный на поверхности некоторых раковых клеток). Производные калихеамицина формулы VI, синтезированные способами по настоящему изобретению, когда они конъюгированы с моноклональным антителом, в одном воплощении имеют структуру:
где Ab представляет собой моноклональное антитело. Примеры моноклонального антитела Ab включают, без ограничения, гемтузумаб и инотузумаб.
Термины, использованные в этом описании изобретения, обычно имеют их общепринятые в данной области техники значения, в контексте изобретения и в специфическом контексте, где использован каждый термин.
Термин "производное калихеамицина", используемый в данном документе, если не указано иное, относится к производному соединения формулы СН3-S-S-S-J, где J такой, как определено в данном документе, которое содержит калихеамициновую группировку -S-S-J, связанную с группой линкерного промежуточного соединения:
где R8, R9, r, G, Z1, Ar, W, Y и Z такие, как определено в данном документе. Производное калихеамицина может быть дополнительно конъюгировано (т.е. ковалентно связано) по концу, содержащему группировку -C(=O)Z, с биомакромолекулой, такой как моноклональное антитело. Примеры соединений формулы CH3-S-S-S-J приведены, например, в патенте США №4970198 и в патенте США №5053394, которые оба во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки. Примером соединения СН3-S-S-S-J является калихеамицин озогамицин.
Термин "линкерное промежуточное соединение", используемый в данном документе, если не указано иное, относится к тем выделенным молекулам формулы V, описанным в данном документе, которые способны ковалентно связываться по одному их концу с молекулой формулы СН3-S-S-S-J, и которые имеют функциональную группу на другом конце (конец -C(=O)Z), с которым может быть ковалентно связана биомакромолекула, такая как моноклональное антитело. Выделенные линкерные промежуточные соединения полезны в качестве компонентов для получения производных калихеамицина и калихеамицина, связанного с биомакромолекулой, такой как моноклональное антитело.
Если не указано иное, термин "алкил", один или как часть другого термина, относится к прямоцепочечному или разветвленному, насыщенному или ненасыщенному углеводороду, имеющему указанное количество атомов углерода (например, "С1-С8алкил" относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 8 атомов углерода). Когда количество атомов углерода не указано, тогда алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода (если она является ненасыщенной, в этом случае алкильная группа будет иметь от 2 до 8 атомов углерода). Репрезентативные C1-С8алкилы с прямой цепью включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил, а разветвленные С1-С8алкилы включают, без ограничения, -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил и -2-метилбутил; ненасыщенные С2-С8алкилы включают, без ограничения, винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентенил и 3-метил-1-бутинил.
Если не указано иное, "алкилен", один или как часть другого термина, относится к насыщенному разветвленному или прямоцепочечному или циклическому углеводородному радикалу с указанным количеством атомов углерода, имеющему центры одновалентного радикала, получаемого в результате удаления двух атомов водорода с одного и того же или двух разных атомов углерода родительского алкана. В одном воплощении "алкилен" относится к насыщенному разветвленному или прямоцепочечному алкиленовому радикалу с указанным количеством атомов углерода, имеющему два центра одновалентного радикала. Типичные алкиленовые радикалы включают, без ограничения: метилен (-СН2-), 1,2-этилен -СН2СН2-), 1,3-пропилен (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) и тому подобное. Термин "алкенилен" относится к разветвленному, или прямоцепочечному, или циклическому углеводородному радикалу с указанным количеством атомов углерода, но имеющему по меньшей мере два атома углерода, связанных двойной связью, где этот радикал имеет два центра одновалентного радикала, получаемого в результате удаления двух атомов водорода с двух разных атомов углерода родительского алкана. В одном воплощении "алкилен" относится к разветвленному или прямоцепочечному радикалу с указанным количеством атомов углерода, но имеющему по меньшей мере два атома углерода, связанных двойной связью, где этот радикал имеет два центра одновалентного радикала. Примеры алкениленовых радикалов включают, без ограничения, -СН=СН-, -СН2СН=СН- и -СН(СН3)СН=СН.
Если не указано иное, "арил", один или как часть другого термина, означает карбоциклический ароматический углеводородный радикал из 6-20, предпочтительно 6-14 атомов углерода, получаемый в результате удаления одного атома водорода с каждого одного или более атомов углерода родительской ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, без ограничения, радикалы, получаемые из бензола, нафталина, антрацена, бифенила и тому подобного. Если указано, то арильная группа может быть возможно замещенной. Термин "арилен" относится к двухвалентному радикалу, получаемому из арильной группы, как определено в данном документе.
"Галоген" относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ синтеза производного калихеамицина формулы VI
где J представляет собой
R1 представляет собой 
или СН3;
R2 представляет собой 
или Н;
R3 представляет собой 
или Н;
R4 представляет собой 
или Н;
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный ал кил из 1-10 атомов углерода, алкилен из 2-10 атомов углерода, арил из 6-11 атомов углерода, группу (С6-С11)арил-алкил(С1-С5), или гетероарил или группу гетероарил-алкил(С1-С5), где гетероарил определен как 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2-или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, и все арильные и гетероарильные группы возможно замещены одной или более группами гидрокси, амино, карбокси, галогенами, нитро, (С1-С3)алкокси или тиоалкокси из 1-5 атомов углерода;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из Н и
каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода и С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью, где каждый алкил, указанный для R8 и R9, независимо возможно замещен -NH2, -NHR11, -NR11R13, -OR11, -ОН или -SR11, где каждый R11 и каждый R13 независимо выбран из С1-С5алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число 0 или 1;
G представляет собой кислород или серу;
Z1 представляет собой Н или C1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14, или Ar представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14;
где каждый R14 независимо выбран из (С1-С5)алкила, и каждый R14 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(C1-С4)алкил;
каждый n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, and 5;
W выбран из -О-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- и -NR15-, где R15 представляет собой (С1-С5)алкил, и R15 возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(C1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или (С1-С6)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z выбран из группы, состоящей из
включающий взаимодействие линкерного промежуточного соединения формулы V
с метилтрисульфидным соединением СН3-S-S-S-J в присутствии карбодиимида, тем самым синтезируя производное калихеамицина формулы VI.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ синтеза производного калихеамицина формулы X
где J представляет собой
R1 представляет собой 
или СН3;
R2 представляет собой 
или Н;
R3 представляет собой 
или Н;
R4 представляет собой 
или Н;
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный алкил из 1-10 атомов углерода, алкилен из 2-10 атомов углерода, арил из 6-11 атомов углерода, группу (С6-С11)арил-алкил(С1-С5), или гетероарил или группу гетероарил-алкил(С1-С5), где гетероарил определен как 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2-или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, и все арильные и гетероарильные группы возможно замещены одной или более группами гидрокси, амино, карбокси, галогенами, нитро, (С1-С3)алкокси или тиоалкокси из 1-5 атомов углерода;
каждый из R6 и R7 независимо выбран из Н и
Y' представляет собой (С1-С18)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью, (С2-С18)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью, ариленовую группу или гетероариленовую группу, арилен(С1-С18)алкиленовую группу, арилен(С2-С18)алкениленовую группу, гетероарилен(С1-С18)алкиленовую группу или гетероарилен(С1-С18)алкениленовую группу, где указанная гетероариленовая группа представляет собой двухвалентный радикал, получаемый из фурила, тиенила, N-метилпирролила, пиридинила, N-метилимидазолила, оксазолила, пиримидинила, хинолила, изохинолила, N-метилкарбазоила, аминокумаринила или феназинила, и где указанный Y' возможно может быть замещен диалкиламино из 1-5 атомов углерода, алкокси из 1-5 атомов углерода, гидрокси, -SH или алкилтио из 1-5 атомов углерода;
Q выбран из -C(=O)NHN=, -C(=S)NHN=, -NHC(=O)NHN=, -NHC(=S)NHN=, и -O-N=;
Z1 представляет собой H или С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14, или Ar представляет собой 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, возможно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, независимо выбранными из С1-С6алкила с прямой или разветвленной цепью, -OR14, -SR14, галогена, нитро, -COOR14, -C(=O)NHR14, -O(CH2)nCOOR14, -S(CH2)nCOOR14, -O(CH2)nC(=O)NHR14 и -S(CH2)nC(=O)NHR14;
где каждый R14 независимо выбран из (С1-С5)алкила, и каждый R14 независимо возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(C1-С4)алкил;
каждый n означает целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
W выбран из -О-, -S-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)- и -NR15-, где R15 представляет собой (С1-С5)алкил, и R15 возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из -ОН, -(С1-С4)алкила и группы -S(С1-С4)алкил;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью или (С2-С6)алкениленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z выбран из группы, состоящей из
включающий взаимодействие линкерного промежуточного соединения формулы XI
с метилтрисульфидным соединением СН3-S-S-S-J в присутствии карбодиимида, тем самым синтезируя производное калихеамицина формулы X.
В одном воплощении этого способа синтеза производного калихеамицина формулы VI или формулы X в присутствии карбодиимида один из R6 и R7 представляет собой водород, а другой из R6 и R7 представляет собой
В еще одном воплощении способа по настоящему изобретению для синтеза производного калихеамицина формулы VI или формулы X метилтрисульфид имеет начальную концентрацию в указанной реакции с линкерным промежуточным соединением формулы V (или формулы XI в случае необходимости) более примерно 3 г/л реакционной смеси. В еще одном воплощении метилтрисульфидное соединение имеет начальную концентрацию в указанной реакции с линкерным промежуточным соединением формулы V (или формулы XI в случае необходимости) от примерно 10 г/л до 110 г/л реакционной смеси.
В еще одном воплощении этого способа синтеза производного калихеамицина формулы VI или формулы X карбодиимид представляет собой 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид. Карбодиимид в этом способе по изобретению для синтеза производного калихеамицина формулы VI или формулы X может представлять собой любую молекулу, содержащую карбодиимидную группировку, и такие молекулы известны в данной области техники. Примеры карбодиимидов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, без ограничения, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), N-циклогексил-N'-(2-морфолиноэтил)карбодиимид, тозилат N-циклогексил-N'-[2-(4-метилморфолин-4-ий-4-ил)этил]карбодиимида, тозилат N-циклогексил-N'-[4-(диэтилметиламмонио)циклогексил]карбодиимида, N,N'-бис(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]карбодиимид и N-бензил-N'-изопропилкарбодиимид. Другие карбодиимиды, подходящие для использования в способах по настоящему изобретению, могут быть установлены специалистами в данной области техники.
Согласно настоящему изобретению предложен также способ очистки производного калихеамицина формулы VI или производного калихеамицина формулы X, где формула VI и формула X такие, как определено в данном документе выше, включающий подвергание производного калихеамицина формулы VI или производного калихеамицина формулы X процедуре очистки обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ОФ-ВЭЖХ). Неожиданным является то, что процедура обращено-фазной очистки может быть использована для очистки молекул производного калихеамицина формулы VI или формулы X с учетом того, что эти соединения имеют две водолабильные группы, а именно гидразоновую группу и N-гидрокси-сукцинимид (NHS)эфирную группу, каждая из которых имеет зависимость от разного рН для ее гидролиза. Кроме того, использование обращенно-фазной очистки имеет преимущество относительно очистки нормально-фазной хроматографией, описанной в предшествующем уровне техники (смотри патент США №8273862), поскольку в нормально-фазной хроматографии используется токсический, вредный для окружающей среды растворитель, такой как метиленхлорид и метанол. Процедура обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) влечет за собой использование С-18 стационарной фазы, которая связывает компоненты реакционной смеси. Эти компоненты затем элюируют и разделяют с использованием градиента, состоящего из водной и органической подвижных фаз, в диапазоне рН от примерно 4 до примерно 6 для оптимальной стабильности двух присутствующих гидролизуемых групп. В одном воплощении градиент содержит по меньшей мере две фазы. В еще одном воплощении градиент содержит 1, 2, 3, 4 или 5 фаз. В еще одном воплощении градиент содержит 2 или 3 фазы. В еще одном воплощении градиент содержит 2 фазы. Каждая фаза может быть органической, водной или комбинированной. Градиент меняется во времени от водной составляющей фазы к увеличению органической составляющей фазы. В заявленном изобретении могут быть использованы водные фазы, известные в данной области техники. Примеры водных фаз, которые могут быть использованы в заявленном изобретении, включают, без ограничения, ацетат натрия (NaOAc), сукцинат натрия, N-метил-морфолин, цитрат натрия и 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту. В заявленном изобретении могут быть использованы органические фазы, известные в данной области техники. Примеры органических фаз, которые могут быть использованы в заявленном изобретении, включают, без ограничения, ацетонитрил, изопропанол, ацетон, диметоксиэтан и N-метил-2-пирролидон. Как указано, любая фаза может содержать смесь водной фазы и органической фазы, например смесь NaOAc и ацетонитрила. Например, подвижная фаза, состоящая из 55% 20 мМ ацетата натрия, рН 5, и 45% ацетонитрила, представляет собой водную/органическую подвижную фазу, которая может быть использована для очистки методом ОФ-ВЭЖХ по изобретению. В качестве дополнительного примера, примером градиента, полезного в заявленном изобретении, является градиент, содержащий первую подвижную фазу, состоящую из 55% 20 мМ ацетата натрия, рН 5, и 45% ацетонитрила, с последующей второй подвижной фазой, состоящей из ацетонитрила.
В одном воплощении способа очистки производного калихеамицина формулы VI или формулы X, включающего процедуру ОФ-ВЭЖХ, производное калихеамицина формулы VI или формулы X содержит Z, выбранный из:
В еще одном воплощении способа очистки производного калихеамицина формулы VI или формулы X, включающего процедуру ОФ-ВЭЖХ, производное калихеамицина формулы VI или формулы X содержит Z, выбранный из:
В еще одном воплощении способа очистки производного калихеамицина формулы VI или формулы X, включающего процедуру ОФ-ВЭЖХ, производное калихеамицина формулы VI или формулы X содержит Z, представляющий собой:
После обращенно-фазной очистки полученное очищенное производное калихеамицина может быть выделено, как описано в данной области, например путем концентрирования и расслоения, или очищенное производное калихеамицина может быть выделено с использованием процедуры твердофазной экстракции (ТФЭ). Процедура твердофазной экстракции была идентифицирована как эффективная замена расслоения дихлорметаном выделением продукта из фракций ОФ-ВЭЖХ. В процессе твердофазной экстракции продукт связывают с обращенно-фазной смолой путем нанесения в слабом растворителе, промывают для удаления буферных солей (оставшихся после ОФ-ВЭЖХ очистки) и затем элюируют органическими растворителями, такими как ацетонитрил, с получением концентрированного раствора продукта, не содержащего или по существу не содержащего солей.
Таким образом, дополнительные воплощения любого из способов по изобретению, описанных в данном документе для синтеза производного калихеамицина формулы VI или формулы X, включают также очистку синтезированного производного калихеамицина формулы VI или формулы X путем подвергания процедуре обращенно-фазной очистки. В дополнительных воплощениях изобретения производное калихеамицина формулы VI или формулы X, полученное в результате процедуры обращенно-фазной очистки впоследствии подвергают процедуре твердофазной экстракции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ по настоящему изобретению для синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V представлен на приведенных ниже реакционных Схемах I-IV. В химических формулах на Схемах I-IV R8, R9, R10, R12, Q, Ar, W, Y, Z1 и Z такие, как определено в данном документе выше.
Схема I
В соответствии со Схемой I (4-алкоксифенил)метантиол 1, где R12 такой, как определено в данном документе, подвергают взаимодействию с метилсенециоатом 2 с образованием промежуточного карбоновой кислоты 3. В промежуточное соединение 3 затем загружают подходящий органический растворитель, такой как тетрагидрофуран, и азольный активирующий агент формулы IX, как описано в данном документе, такой как карбонилдиимидазол (CDI). Получают промежуточное соединение 3.5. После этой реакции соединение 3.5 объединяют с гидразином. Источником гидразина может быть безводный гидразин, как описано в WO 2008/147765; однако предпочтительным источником гидразина является водный гидразин, такой как моногидрат гидразина. В результате этой реакции образуется промежуточное соединение 4. Соединение гидразид пара-метоксибензилтиоэфира, которое является промежуточным соединением 4,. где R12 представляет собой метил, и каждый R10 представляет собой водород, описано в WO 2008/147765, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Схема II
На Схеме II промежуточное соединение 4 подвергают взаимодействию с соединением 5,. где Z1 такой, как описано в данном документе, например 4-(4-ацил-фенокси)бутановая кислота, в инертном (другими словами нереакционноспособном) растворителе, возможно с кислотным катализатором, с получением промежуточного соединения 6. Примеры инертных растворителей, которые могут быть использованы в этой реакции, включают, без ограничения, спирты (например, метанол), простые эфиры и сложные эфиры, такие как этилацетат. Специалист в данной области может определить подходящий инертный растворитель для этой реакции. Кислотные катализаторы также могут быть определены специалистом в данной области техники; примеры кислотных катализаторов включают, без ограничения, уксусную кислоту.
Схема III
На Схеме III с промежуточного соединения 6 удаляют защитную группу с образованием соединения 7. В этой реакции в соединение 6 загружают метоксибензол и сильную кислоту, возможно при нагревании, например трифторуксусную кислоту при нагревании, с получением промежуточного соединения 7. Вместо трифторуксусной кислоты можно использовать другую сильную кислоту, например серную кислоту.
Схема IV
На Схеме IV промежуточное соединение 7 превращают в соединение 8, которое является воплощением линкерного промежуточного соединения формулы V, описанного в данном документе. Промежуточное соединение 7 может быть превращено в линкерное промежуточное соединение, такое как соединение 8,. которое описано в данной области техники, например в патенте США №8273862, который во всей его полноте включен в данное описание посредством ссылки. Однако предпочтительно, как изображено на Схеме IV, промежуточное соединение 7 подвергают взаимодействию с третичным аминным основанием, таким как триэтиламин (TEA), и с триметилацетилхлоридом (PivCl) в присутствии инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Затем вводят соединение формулы ZH, например N-гидроксисукцинимид, для обеспечения получения линкерного промежуточного соединения 8.
После синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V (например соединения 8) затем синтезируют производное калихеамицина формулы VI, используя линкерное промежуточное соединение, полученное в результате реакции, представленной на Схеме IV, и способами, известными в данной области техники, например как описано в патенте США №8273862. Например, линкерное промежуточное соединение формулы V сначала может быть подвергнуто реакции с карбонатом щелочного металла, включая, без ограничения, карбонат натрия, с образованием натриевой соли линкерного промежуточного соединения в ацетонитриле при нагревании в условиях умеренной дефлегмации. Дополнительно, в результате реакции натриевой соли линкерного промежуточного соединения с метилтрисульфидом СН3-S-S-S-J при примерно -15°С в инертном органическом растворителе, предпочтительно ацетонитриле, получают производное калихеамицина формулы VI. Предпочтительной является реакция в ацетонитриле при примерно 0°С. Возможно, вместо карбоната щелочного металла может быть использовано органическое основание, которое предпочтительно представляет собой триэтиламин, в ацетонитриле при примерно 0°С.
Альтернативно, производное калихеамицина формулы VI может быть синтезировано из линкерного промежуточного соединения формулы V в результате реакции с молекулой формулы CH3-S-S-S-J с использованием способа, описанного в данном документе, включающего использование карбодиимида.
Производное калихеамицина формулы VI затем может быть конъюгировано с биомакромолекулой, такой как моноклональное антитело, с образованием конъюгата антитело-лекарственное средство, способами, описанными в данной области техники, например способами, описанными в патенте США №5053394 и в патенте США №5770701, которые оба во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки.
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации некоторых воплощений настоящего изобретения, но их не следует толковать как ограничивающие объем данного изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть использованы известные варианты конкретных условий, приведенных в примерах.
Пример 1
3-(4-метоксибензилтио)-3-метилбутановая кислота
85 г соединения 1 и 255 мл 2-метилтетрагидрофурана добавляли в реактор при 20-25°С. 125,05 г соединения 2 добавляли в этот реактор, и реактор дегазировали барботированием потока азота в перемешиваемый раствор в течение 15-20 мин. В реактор добавляли бромид тетрабутиламмония (1M в THF, 0,05 экв., 36,1 мл) и поддерживали температуру реакции 20-30°С в течение 2 часов.
Добавляли раствор дигидрата хлорида кальция (0,35 экв., 28,060 г) в 255 мл воды. После перемешивания в течение 20 минут нижнюю водную фазу удаляли. К верхней органической фазе добавляли 252 мл метанола и 3 экв. NaOH в 252 мл воды. Реакционную смесь перемешивали до полного расходования промежуточного сложного эфира (3).
Реакционную смесь охлаждали до 15°С и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (252 мл), затем 252 мл воды. Медленно добавляли концентрированную HCl (3,1 экв., 184 мл), поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 15-30°С. Нижнюю водную фазу удаляли. Органический слой промывали 1М HCl (252 мл) и добавляли гептаны (1940 мл). Раствор дистиллировали для удаления 2-метилтетрагидрофурана. Полученную суспензию перемешивали в течение часа, затем фильтровали и сушили. Маточную жидкость концентрировали с получением второй порции твердого вещества.
Суммарный выход указанной в заголовке кислоты 4 составил 162,59 г (88,5%). 1Н ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1.5 (s, 6Н), 2.3 (s, 2Н), 3.6 (m, 5Н), 6.7 (d, 2Н), 7.6 (d, 2Н).
Пример 2
3-(4-метоксибензилтио)-3-метилбутангидразид
Кислоту 4 (81,67 г, 321 ммоль) добавляли к 375 мл THF (тетрагидрофуран). CDI (1,05 экв., 54,7 г) загружали тремя порциями, и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2,5 часов. В отдельном реакторе готовили раствор моногидрата гидразина (2,5 экв., 40,19 г) в 200 мл THF. Раствор промежуточного соединения 5 добавляли в раствор гидразингидрата, поддерживая внутреннюю температуру 20°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, затем концентрировали до 100 мл. Добавляли 850 мл EtOАс (этилацетат), и раствор промывали 3 раза 500 мл воды, затем 200 мл рассола. Органический слой сушили Na2SO4, фильтровали через диатомитовую землю и концентрировали на роторном испарителе до белой суспензии. Добавляли 300 мл гептана, и 200 мл удаляли на роторном испарителе. Добавляли еще 200 мл гептана и выпаривали до густой белой суспензии. Смесь фильтровали, промывали гептанами и сушили. Из соединения 4 было получено 83,15 г (96,5%) указанного в заголовке соединения 6. МС (масс-спектрометрия) 269 (М+1), 121, 120.
Пример 3
4-(4-(1-(2-(3-(4-метоксибензилтио)-3-метилбутаноил)гидразоно)-этил)фенокси)бутановая кислота
68 г соединения 6 и 57,43 г соединения 7 добавляли к 680 мл метанола (МеОН). Добавляли 68 мл уксусной кислоты (НОАс), и эту смесь нагревали при 45°С в течение 3 часов, охлаждали до 20°С и выдерживали в течение 16 часов. Суспензию фильтровали, промывали метанолом и сушили. Было получено 112,60 г указанного в заголовке соединения 8 в виде смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ (м.д.) 1.5 (m, 6Н), 2.0 (m, 2Н), 2.2 (m, 3Н), 2.4 (m, 2Н), 2.7 (s, 1.1Н), 3.0 (s, 0.9Н), 3.7 (m, 3Н), 3.8 (m, 2Н), 4.0 (m, 2Н), 6.8 (m 2Н), 6.9 (m, 2Н), 7.3 (m, 2Н), 7.7 (m, 2Н), 10.2&10.3 (s, 1Н), 12.1 (s, 1Н). ЖХ/МС (жидкофазная хроматография/масс-спектрометрия) m/z 473 [М+Н]+.
Пример 4
4-(4-(1-(2-(3-меркапто-3-метилбутаноил)гидразоно)этил)-(ренокси)бутановая кислота
290,5 г (614,7 ммоль) соединения 8 и 1162 мл анизола загружали в реактор при 20-25°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (1162 мл) в течение 2 минут, и эту реакционную смесь нагревали до 65-70°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 40°С. TFA (трифторуксусную кислоту) отгоняли вакуумной дистилляцией и заменяли 2-метилтетрагидрофураном (2905 мл). Проводили дистилляцию до образования густой суспензии (конечный объем суспензии составлял приблизительно 2 л). Суспензию охлаждали до 15°С и фильтровали. Неочищенный продукт ресуспендировали в метаноле (1836,6 мл), нагревали до 55°С и затем охлаждали до 20°С в течение ночи. Суспензию фильтровали, промывали метанолом и сушили. Из соединения 8 было получено 171,80 г (93,54%) указанного в заголовке соединения 9 в виде смеси Е- и Z-изомеров. 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ (м.д.) 1.5 (m, 6Н), 2.0 (m, 2Н), 2.2 (m, 3Н), 2.4 (m, 2Н), 2.7 (s, 1.1Н), 3.0 (s, 0.9Н), 3.3 (s 1Н), 4.0 (m, 2Н), 6.9 (m, 2Н), 7.7 (m, 2Н), 10.2&10.3 (s, 1Н), 12.1 (s, 1Н).
Пример 5
2,5-диоксопирролидин-1-ил-4-(4-(1-(2-(3-меркапто-3-метилбутаноил)-гидразоно)этил)фенокси)бутаноат
Реактор: 2-литровый реактор с рубашкой, Tr датчик (температурный датчик), вход для подачи азота.
60 г (170,3 ммоль) добавляли к 2400 мл THF и охлаждали до 10°С. Медленно добавляли триэтиламин (2 экв., 34,46 г), затем триметилацетилхлорид (1,1 экв., 22,81 г) в течение 10 минут, поддерживая температуру в пределах 10-20°С Смесь перемешивали при 10-20°С в течение 30 минут. В реактор добавляли N-гидроксисукцинимид (1,1 экв., 21,99 г), и смесь перемешивали при 20-25°С в течение 30 минут.
Суспензию фильтровали для удаления TEA-HCI солей и концентрировали в вакууме до объема приблизительно 800 мл. Медленно добавляли гексан (780 мл) для кристаллизации продукта. Суспензию перемешивали в течение 1,5 часов, затем фильтровали, промывали гептанами и сушили. Из соединения 9 было получено 70,4 г (выход 92%) указанного в заголовке линкерного промежуточного соединения 10.
Неочищенный продукт подвергали перекристаллизации путем добавления 144 г соединения 10 к 2100 мл THF и нагревали до 60°С. Смесь фильтровали через диатомитовую землю и медленно добавляли 2100 мл гексана и охлаждали до 20°С в течение 1,5 часов. Суспензию фильтровали, промывали холодной смесью THF/гексан (1:1), затем гексаном и сушили. Из соединения 9 было получено 126 г (выход 87,5%) указанного в заголовке линкерного промежуточного соединения 10. 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ (м.д.) 1.5 (m, 6Н), 2.1 (m, 2Н), 2.2 (m, 3Н), 2.7 (s, 1.1Н), 2.9 (М, 5Н) 3.0 (s, 1.9Н), 3.3 (s 1Н), 4.3 (m, 2Н), 7.0 (m, 2Н), 7.5 (m, 2Н), 10.2&10.3 (s, 1Н).
Пример 6
Получение бутановой кислоты, 3-[[(2Е)-2-[(1R,4Z,8S)-8-[[2-O-[4-(ацетилэтиламино)-2,4-дидеокси-3-O-метил-a-L-трео-пентопиранозил]-4,6-дидеокси-4-[[[2,6-дидеокси-4-S-[4-[(6-деокси-3-O-метил-а-L-маннопиранозил)окси]-3-йод-5,6-диметокси-2-метилбензоил]-4-тио-β-D-рибо-гексопиранозил]окси]амино]-β-D-глюкопиранозил]окси]-1-гидрокси-10-[(метоксикарбонил)амино]-11-оксобицикло[7.3.1]тридека-4,9-диен-2,6-диин-13-илиден]этил]дитио]-3-метил-, 2-[(1Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразида
К раствору N-ацетил-калихеамицина (50 мг, 0,035 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли линкерное промежуточное соединение бутановую кислоту, 3-меркапто-3-метил-,2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)-окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразид (31,9 мг, 0,07 ммоль) одной порцией, после чего добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (6,7 мг, 0,035 ммоль) и затем триэтиламин (5,3 мг, 7,3 мкл, 0,053 ммоль). Эту реакционную смесь (суспензию) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и в этой точке она стала представлять собой желтый раствор. Выход определяли в виде процента площади относительно стандартного производного (выход 60%).
Масс-спектрометрия:
(M+Na)=1801,4578
1Н ЯМР:
1Н ЯМР (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 МГц): 8.69 (s, 1Н, 18C-NH-N=), 7.75 (d, J=8.7 Гц, 2Н, 22), 6.95 (d, J=8.7 Гц, 2Н, 23), 6.38 (br t, J=7 Гц, 1H, 14), 6.23 (d, J=1.5 Гц, 1H, 8), 5.90 (d, J=9.5 Гц, 1H, 4), 5.80 (dd, J=9.5, 1.5 Гц, 1H, 5), 5.72 (d, J=1.5 Гц, 1H, 1D), 5.63 (br d, J=2.2 Гц, 1H, 1E), 5.03 (dd, J=11.5, 1.6 Гц, 1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J=7.8 Гц, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49 (m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H, 5B), 4.03 (m, 1H, 3А), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84 (s, 3Н, 3С-ОСН3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H, 4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A), 3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s, 3Н, 3Е-ОСН3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12 (d, J=17.6 Гц, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30), 2.72 (d, J=17.6 Гц, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E экваториальный), 2.33 (m, 1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3), 2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42 (d, J=6.2 Гц, 3Н, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E аксиальный), 1.31 (d, J=6.1 Гц, 3Н, 6А), 1.31 (d, J=6.1 Гц, 3Н, 6D), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н, 4E-N-CH2CH3).
Пример 7
Получение бутановой кислоты, 3-[[(2Е)-2-[(1R,4Z,8S)-8-[[2-O-[4-(ацетилэтиламино)-2,4-дидеокси-3-O-метил-а-L-трео-пентопиранозил]-4,6-дидеокси-4-[[[2,6-дидеокси-4-S-[4-[(6-деокси-3-O-метил-а-L-маннопиранозил)окси]-3-йод-5,6-диметокси-2-метилбензоил]-4-тио-β-D-рибо-гексопиранозил]окси]амино]-β-D-глюкопиранозил]окси]-1-гидрокси-10-[(метоксикарбонил)амино]-11-оксобицикло[7.3.1]тридека-4.9-диен-2.6-диин-13-илиден]этил]дитио]-3-метил-, 2-[(1Е)-1-[4-[4-[(2.5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден] гидразида. без использования ЕDС
Для сравнения со способом по настоящему изобретению, проиллюстрированном в Примере 6, была проведена следующая реакция: К раствору N-ацетил-калихеамицина (50 мг, 0,035 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) при комнатной температуре добавляли линкерное промежуточное соединение бутановую кислоту, 3-меркапто-3-метил-, 2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]-этилиден]-гидразид (31,9 мг, 0,07 ммоль) одной порцией, после чего добавляли триэтиламин (5,3 мг, 7,3 мкл, 0,053 ммоль). Эту реакционную смесь (суспензию) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, и в этой точке она стала представлять собой желтый раствор. Выход определяли в виде процента площади относительно стандартного производного (выход 35%).
Масс-спектрометрия:
(M+Na)=1801,4578
1Н ЯМР:
1Н ЯМР (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 МГц): 8.69 (s, 1Н, 18C-NH-N=), 7.75 (d, J=8.7 Гц, 2H, 22), 6.95 (d, J=8.7 Гц, 2H, 23), 6.38 (br t, J=7 Гц, 1H, 14), 6.23 (d, J=1.5 Гц, 1H, 8), 5.90 (d, J=9.5 Гц, 1H, 4), 5.80 (dd, J=9.5, 1.5 Гц, 1H, 5), 5.72 (d, J=1.5 Гц, 1H, 1D), 5.63 (br d, J=2.2 Гц, 1H, 1E), 5.03 (dd, J=11.5, 1.6 Гц, 1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J=7.8 Гц, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49 (m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H, 5B), 4.03 (m, 1H, 3А), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84 (s, 3Н, 3С-ОСН3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H, 4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A), 3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s, 3Н, 3Е-ОСН3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12 (d, J=17.6 Гц, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30), 2.72 (d, J=17.6 Гц, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E экваториальный), 2.33 (m, 1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3), 2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42 (d, J=6.2 Гц, 3Н, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E аксиальный), 1.31 (d, J=6.1 Гц, 3Н, 6А), 1.31 (d, J=6.1 Гц, 3Н, 6D), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н, 4E-N-CH2CH3)
Пример 8
Получение в укрупненном масштабе бутановой кислоты, 3-[[(2Е)-2-[(1R,4Z,8S)-8-[[2-O-[4-(ацетилэтиламино)-2,4-дидеокси-3-O-метил-а-L-трео-пентопиранозил]-4,6-дидеокси-4-[[[2,6-дидеокси-4-S-[4-[(6-деокси-3-O-метил-а-L-маннопиранозил)окси]-3-йод-5,6-диметокси-2-метилбензоил]-4-тио-β-D-рибо-гексопиранозил]окси]амино]-β-D-глюкопиранозил]окси]-1-гидрокси-10-[(метоксикарбонил)амино]-11-оксобицикло[7.3.1]тридека-4,9-диен-2,6-диин-13-илиден]этил]дитио]-3-метил-, 2-[(1Е)-1-[4-[4-[(2.5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]фенил]этилиден]гидразида, с последующей очисткой
К раствору N-ацетил-калихеамицина (60,2 г, 42,7 ммоль) в ацетонитриле (900 мл) при 4°С добавляли линкерное промежуточное соединение бутановую кислоту, 3-меркапто-3-метил-, 2-[(Е)-1-[4-[4-[(2,5-диоксо-1-пирролидинил)окси]-4-оксобутокси]-фенил]этилиден]гидразид (38,4 г, 85,4 ммоль) одной порцией, после чего добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (8,2 г, 42,7 ммоль). Сосуды, содержащие линкер и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, ополаскивали ацетонитрилом (300 мл), и смывы добавляли в реакционную смесь. Затем в реакционную смесь добавляли триэтиламин (6,5 г, 8,9 мл, 64,1 ммоль). Реакционную смесь (суспензию) перемешивали в течение 1 часа при 4°С, и в этой точке она стала представлять собой желтый раствор. Реакционную смесь дополнительно разбавляли ацетонитрилом (600 мл) и 20 мМ буферным раствором ацетата натрия, рН 5,0 (1200 мл), и очищали обращенно-фазной колоночной HPLC, используя градиент подвижных фаз А и В (подвижная фаза А: 55:45 (об./об.) 20 мМ буферный раствор NaOAc с рН 5,0 (рН 4,5-5,5) : ацетонитрил : подвижная фаза В : ацетонитрил). Фракции желаемой чистоты собирали и затем подвергали твердофазной экстракции (ТФЭ). При ТФЭ очищенные фракции наносили на колонку, затем промывали смесью вода/ацетонитрил и затем элюировали ацетонитрилом с получением концентрированных фракций, содержащих продукт. Полученные фракции концентрировали в вакууме, переносили в этилацетат и осаждали добавлением гексана. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с чистотой 96,9% по результатам HPLC (45,2 г, выход 60%).
Масс-спектрометрия:
(M+Na)=1801,4578
1Н ЯМР:
1Н ЯМР (CDCl3 + 5% CD3OD, 400 МГц): 8.69 (s, 1Н, 18C-NH-N=), 7.75 (d, J=8.7 Гц, 2Н, 22), 6.95 (d, J=8.7 Гц, 2Н, 23), 6.38 (br t, J=7 Гц, 1H, 14), 6.23 (d, J=1.5 Гц, 1H, 8), 5.90 (d, J=9.5 Гц, 1H, 4), 5.80 (dd, J=9.5, 1.5 Гц, 1H, 5), 5.72 (d, J=1.5 Гц, 1H, 1D), 5.63 (br d, J=2.2 Гц, 1H, 1E), 5.03 (dd, J=11.5, 1.6 Гц, 1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J=7.8 Гц, 1H, 1 A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49 (m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H, 5B), 4.03 (m, 1H, 3А), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84 (s, 3Н, 3С-ОСН3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H, 4B), 3.65 (m, 1Н, 5А), 3.63 (bs, 3Н, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A), 3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3Н, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s, 3Н, 3Е-ОСН3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12 (d, J=17.6 Гц, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30), 2.72 (d, J=17.6 Гц, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E экваториальный), 2.33 (m, 1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3), 2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42 (d, J=6.2 Гц, 3Н, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E аксиальный), 1.31 (d, J=6.1 Гц, 3Н, 6А), 1.31 (d, J=6.1 Гц, 3Н, 6D), 1.19 (t, J=7.2 Гц, 3Н, 4E-N-CH2CH3)
Claims (179)
1. Соединение формулы I
где R12 выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает 0;
G представляет собой кислород;
Z1 представляет собой С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен;
W выбран из -О- и -S-; и
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру
3. Способ синтеза соединения формулы I
где R12 выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из С1-С8алкила с прямой и
разветвленной цепью;
r означает 0;
G представляет собой кислород;
Z1 представляет собой С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен;
W выбран из -О- и -S; и Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью; включающий взаимодействие соединения формулы II
с соединением формулы III
4. Способ по п. 3, где r означает 0, G представляет собой кислород, Z1 представляет собой метил, Ar представляет собой 1,4-фенилен, W представляет собой -О-, и Y представляет собой -(СН2)3-.
5. Способ синтеза соединения формулы IV
включающий обработку соединения формулы I
где R12 выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает целое число 0;
G представляет собой кислород;
Z1 представляет собой С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен;
W выбран из -О- и -S; и
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью,
сильной кислотой с образованием смеси, содержащей соединение формулы IV.
6. Способ по п. 5, где R8 и R9 представляют собой метил, r означает 0, G представляет собой кислород, Z1 представляет собой метил, Ar представляет собой 1,4-фенилен, W представляет собой -О-, и Y представляет собой -(СН2)3-.
7. Способ синтеза линкерного промежуточного соединения формулы V
где каждый из R8 и R9 независимо выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает 0;
G представляет собой кислород;
Z1 представляет собой C1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен;
W выбран из -О- и -S;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z представляет собой
включающий
а) обработку соединения формулы I
где R12 выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью и каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12,
сильной кислотой с образованием смеси, содержащей соединение формулы IV
б) взаимодействие соединения формулы IV с соединением ZH; тем самым синтезируя линкерное промежуточное соединение формулы V.
8. Способ по п. 7, где линкерное промежуточное соединение имеет структуру
9. Способ по п. 7, где соединение формулы I получают путем
взаимодействия соединения формулы II
с соединением формулы III
10. Способ синтеза производного калихеамицина формулы VI
где J представляет собой
R1 представляет собой
R2 представляет собой
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой 
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой группу RCO, где R представляет собой водород или разветвленный или неразветвленный алкил из 1-10 атомов углерода;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает 0;
G представляет собой кислород;
Z1 представляет собой С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен;
W выбран из -О- и -S;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z представляет собой
включающий
а) обработку соединения формулы I
где R12 выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью,
и каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
сильной кислотой с образованием смеси, содержащей соединение формулы IV
б) взаимодействие соединения формулы IV с соединением ZH с образованием линкерного промежуточного соединения формулы V
в) взаимодействие линкерного промежуточного соединения формулы V, полученного на стадии (б), с метилтрисульфидным соединением CH3-S-S-S-J; тем самым синтезируя производное калихеамицина формулы VI.
11. Способ по п. 10, где соединение формулы I получают путем взаимодействия соединения формулы II
с соединением формулы III
12. Способ по п. 10, где метилтрисульфидное соединение СН3-S-S-S-J представляет собой озогамицин.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий
г) конъюгирование производного калихеамицина формулы VI, полученного на стадии (в), с моноклональным антителом, выбранным из инотузумаба и гемтузумаба.
14. Способ синтеза производного калихеамицина формулы VI
где J представляет собой
R1 представляет собой 
R2 представляет собой 
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой 
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5' представляет собой группу RCO, где R представляет собой водород или разветвленный или неразветвленный алкил из 1-10 атомов углерода;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает 0;
G представляет собой кислород;
Z1 представляет собой С1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен;
W выбран из -О- и -S;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z представляет собой
включающий взаимодействие линкерного промежуточного соединения формулы V
с метилтрисульфидным соединением СН3-S-S-S-J в присутствии карбодиимида; тем самым синтезируя производное калихеамицина формулы VI.
15. Способ по п. 14, где метилтрисульфидное соединение CH3-S-S-S-J представляет собой озогамицин.
16. Способ по п. 15, дополнительно включающий конъюгирование полученного производного калихеамицина формулы VI с моноклональным антителом, выбранным из инотузумаба и гемтузумаба.
17. Способ очистки производного калихеамицина формулы VI
где J представляет собой
R1 представляет собой 
R2 представляет собой 
R3 представляет собой Н;
R4 представляет собой 
R5 представляет собой -СН3, -С2Н5 или -СН(СН3)2;
X представляет собой атом йода или брома;
R5 представляет собой группу RCO, где R представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный алкил из 1-10 атомов углерода;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает 0;
G представляет собой кислород;
Z1 представляет собой C1-С5алкил с прямой или разветвленной цепью;
Ar представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен;
W выбран из -О- и -S-;
Y представляет собой (С1-С6)алкиленовую группу с прямой или разветвленной цепью; и
Z представляет собой
включающий подвергание производного калихеамицина формулы VI процедуре очистки методом обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии.
18. Способ по п. 17, где процедура очистки методом обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии включает элюирование фазами, содержащими водные и органические смеси, и эти фазы имеют значение рН в пределах от примерно 4 до примерно 6.
19. Способ по п. 18, где производное калихеамицина формулы VI, полученное в результате процедуры обращенно-фазной очистки, затем подвергают процедуре твердофазной экстракции.
20. Способ по п. 18 или 19, где J представляет собой озогамициновую группировку.
21. Способ по п. 20, дополнительно включающий конъюгирование очищенного производного калихеамицина формулы VI с моноклональным антителом, выбранным из инотузумаба и гемтузумаба.
22. Способ синтеза соединения формулы II
где R12 выбран из С1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
каждый R10 независимо выбран из водорода, R12 и -OR12;
каждый из R8 и R9 независимо выбран из C1-С8алкила с прямой и разветвленной цепью;
r означает 0; и
G представляет собой кислород;
включающий обработку соединения формулы VII
где R16 представляет собой -С(=O)ОН;
азольным активирующим агентом формулы IX
где V' представляет собой кислород; и
где Е представляет собой
где m означает целое число 0, 1, 2 или 3; q означает целое число 0, 1 или 2; и р означает целое число 0, 1, 2, 3 или 4; и где каждый R17, присоединенный к Е, независимо выбран из (С1-С6)алкильных групп с прямой и разветвленной цепью;
в органическом растворителе с образованием соединения формулы VIII
с последующим объединением соединения формулы VIII с гидразином с получением в результате соединения формулы II.
23. Способ по п. 22, где азольный активирующий агент выбран из карбонилдиимидазола, карбонил-бис-пиразола, где каждый пиразол возможно замещен одной-тремя (С1-С6)алкильными группами; карбонил-бис-1,2,3-триазола, карбонил-бис-бензотриазола и карбонил-бис-1,2,4-триазола.
24. Способ по п. 22 или 23, где гидразин представляет собой безводный гидразин, моногидрат гидразина, водный раствор гидразина или тетрагидрофурановый раствор гидразина.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361899682P | 2013-11-04 | 2013-11-04 | |
| US61/899,682 | 2013-11-04 | ||
| PCT/IB2014/065657 WO2015063680A1 (en) | 2013-11-04 | 2014-10-28 | Intermediates and methods for synthesizing calicheamicin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2640197C1 true RU2640197C1 (ru) | 2017-12-27 |
Family
ID=51947406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016114803A RU2640197C1 (ru) | 2013-11-04 | 2014-10-28 | Промежуточные соединения и способы синтеза производных калихеамицина |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9902691B2 (ru) |
| EP (1) | EP3066074B1 (ru) |
| JP (4) | JP6494240B2 (ru) |
| KR (1) | KR101932824B1 (ru) |
| CN (2) | CN105683159B (ru) |
| AU (1) | AU2014343268B2 (ru) |
| CA (3) | CA3191168A1 (ru) |
| DK (1) | DK3066074T3 (ru) |
| ES (1) | ES2768611T3 (ru) |
| HK (2) | HK1219721A1 (ru) |
| HU (1) | HUE047665T2 (ru) |
| IL (1) | IL244985B (ru) |
| MX (1) | MX371011B (ru) |
| PL (1) | PL3066074T3 (ru) |
| PT (1) | PT3066074T (ru) |
| RU (1) | RU2640197C1 (ru) |
| SI (1) | SI3066074T1 (ru) |
| WO (1) | WO2015063680A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2009291759B2 (en) | 2008-09-10 | 2015-07-09 | Nextnav, Llc | Wide area positioning system |
| KR101932824B1 (ko) * | 2013-11-04 | 2018-12-27 | 화이자 인코포레이티드 | 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한, 중간체 및 방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003092623A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Wyeth Holdings Corporation | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
| WO2007098124A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Wyeth | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
| RU2484849C2 (ru) * | 2007-05-22 | 2013-06-20 | Вайет Ллс. | Усовершенствованный способ получения гидразидов |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US577070A (en) | 1897-02-16 | Machines | ||
| US4970198A (en) | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
| US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
| EP0313874B1 (en) * | 1987-10-30 | 1994-04-13 | American Cyanamid Company | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents |
| IL115770A (en) * | 1989-04-14 | 1999-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted disulfides of formula q-sp-ss-w their preparation and use for inhibiting the growth of tumours and for treating bacterial infections |
| US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
| WO2007014054A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Glaxo Group Limted | Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor |
| US8142287B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-03-27 | Zeemote Technology Inc. | Universal controller for toys and games |
| JP2007210974A (ja) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Sankyo Co Ltd | 置換されたウレア化合物を含有する医薬 |
| US20090298811A1 (en) * | 2006-09-12 | 2009-12-03 | Pfizer Inc | Benzimidazolone derivatives |
| MX2009012587A (es) * | 2007-05-22 | 2010-05-14 | Wyeth Llc | Proceso mejorado para la elaboracion de hidrazidas. |
| AU2014342610A1 (en) * | 2013-11-04 | 2016-06-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates |
| KR101932824B1 (ko) * | 2013-11-04 | 2018-12-27 | 화이자 인코포레이티드 | 칼리케아미신 유도체를 합성하기 위한, 중간체 및 방법 |
-
2014
- 2014-10-28 KR KR1020167011596A patent/KR101932824B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2014-10-28 CA CA3191168A patent/CA3191168A1/en active Pending
- 2014-10-28 DK DK14802502.6T patent/DK3066074T3/da active
- 2014-10-28 JP JP2014218815A patent/JP6494240B2/ja active Active
- 2014-10-28 ES ES14802502T patent/ES2768611T3/es active Active
- 2014-10-28 MX MX2016005511A patent/MX371011B/es active IP Right Grant
- 2014-10-28 CA CA3131631A patent/CA3131631A1/en active Pending
- 2014-10-28 US US15/030,563 patent/US9902691B2/en active Active
- 2014-10-28 CN CN201480060096.9A patent/CN105683159B/zh active Active
- 2014-10-28 CN CN201711323773.3A patent/CN108047287B/zh active Active
- 2014-10-28 EP EP14802502.6A patent/EP3066074B1/en active Active
- 2014-10-28 WO PCT/IB2014/065657 patent/WO2015063680A1/en active Application Filing
- 2014-10-28 SI SI201431466T patent/SI3066074T1/sl unknown
- 2014-10-28 RU RU2016114803A patent/RU2640197C1/ru active
- 2014-10-28 PT PT148025026T patent/PT3066074T/pt unknown
- 2014-10-28 AU AU2014343268A patent/AU2014343268B2/en active Active
- 2014-10-28 HU HUE14802502A patent/HUE047665T2/hu unknown
- 2014-10-28 PL PL14802502T patent/PL3066074T3/pl unknown
- 2014-10-28 CA CA2929283A patent/CA2929283C/en active Active
-
2016
- 2016-04-07 IL IL244985A patent/IL244985B/en active IP Right Grant
- 2016-07-06 HK HK16107868.6A patent/HK1219721A1/zh unknown
- 2016-07-06 HK HK18109994.7A patent/HK1250718A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-12 US US15/870,014 patent/US10508081B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-05 JP JP2019039298A patent/JP6854839B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-16 JP JP2021042955A patent/JP7163439B2/ja active Active
-
2022
- 2022-10-19 JP JP2022167267A patent/JP2022183287A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003092623A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Wyeth Holdings Corporation | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
| WO2007098124A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Wyeth | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
| RU2484849C2 (ru) * | 2007-05-22 | 2013-06-20 | Вайет Ллс. | Усовершенствованный способ получения гидразидов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022183287A (ja) | カリケアマイシン誘導体を合成するための中間体および方法 | |
| RU2436790C2 (ru) | Способы конвергентного синтеза производных калихимицина | |
| JP2017193584A (ja) | ヒドラジドを製造するための改善されたプロセス | |
| CA2747105A1 (fr) | Procede de preparation d'esters actives | |
| JP5612467B2 (ja) | Ｆｍｏｃをベースとした加水分解性リンカーの調製方法 | |
| WO2006088071A1 (ja) | 抗ｈｃｖ作用を有する化合物の製造方法およびその中間体 | |
| BR112016009663B1 (pt) | Intermediários e métodos para a sintetização de derivados de caliqueamicina | |
| AU2016247232B2 (en) | Improved processes for making hydrazides |