JP2021107393A - カリケアマイシン誘導体を合成するための中間体および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
各R10は、水素、R12および−OR12から独立に選択され、
R8およびR9は、水素ならびに直鎖および分枝鎖C1〜C8アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R8およびR9について、各前記アルキルは、−NH2、−NHR11、−NR11R13、−OR11、−OHまたは−SR11によって独立に置換されていてもよく、ここで、各R11および各R13は、直鎖および分枝鎖C1〜C5アルキルから独立に選択され、
rは、0および1から選択される整数であり、
Gは、酸素または硫黄であり、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、
Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基である]
を提供する。
各R10は、水素、R12および−OR12から独立に選択され、
R8およびR9は、水素ならびに直鎖および分枝鎖C1〜C8アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R8およびR9について、各前記アルキルは、−NH2、−NHR11、−NR11R13、−OR11、−OHまたは−SR11によって独立に置換されていてもよく、ここで、各R11および各R13は、直鎖および分枝鎖C1〜C5アルキルから独立に選択され、
rは、0および1から選択される整数であり、
Gは、酸素または硫黄であり、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基である]
を合成するための方法であって、
式IIの化合物
各R10は、水素、R12および−OR12から独立に選択され、
R8およびR9は、水素ならびに直鎖および分枝鎖C1〜C8アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R8およびR9について、各前記アルキルは、−NH2、−NHR11、−NR11R13、−OR11、−OHまたは−SR11によって独立に置換されていてもよく、ここで、各R11および各R13は、直鎖および分枝鎖C1〜C5アルキルから独立に選択され、
rは、0および1から選択される整数であり、
Gは、酸素または硫黄である]
を合成する方法であって、
式VIIの化合物
で、有機溶媒中で処理して、式VIIIの化合物
を形成し、続いて式VIIIの化合物をヒドラジンと合わせ、それにより、式IIの化合物を形成するステップを含む方法も提供する。式IIの化合物は、リンカー中間体および前記リンカー中間体基を含むカリケアマイシン誘導体を合成するための中間体として有用であり、該カリケアマイシン誘導体を、今度はモノクローナル抗体等の生体高分子とコンジュゲートさせることができる。
rは、0および1から選択される整数であり、
Gは、酸素または硫黄であり、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基である]
を合成するための方法であって、
式Iの化合物
各R10は、水素、R12および−OR12から独立に選択され、
R8、R9、r、G、Z1、Ar、WおよびYは、定義した通りである]
を、強酸で処理して、式IVの化合物を含む混合物を形成するステップを含む方法を提供する。式IVの化合物を合成するための方法において使用される強酸は、当業者によって決定され得るが、実際には、硫黄原子から置換フェニル−メチレン基を除去するであろう任意の酸が、式IVの化合物をもたらす。一実施形態において、式IVの化合物を合成するための本発明の方法において使用される強酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸、トリフル酸、HCl、HBr、HIから選択される。式IVの化合物を合成するための方法の一実施形態において、R8およびR9はメチルであり、rは0であり、Gは酸素であり、Z1はメチルであり、Arは1,4−フェニレンであり、Wは−O−であり、Yは−(CH2)3−である。式IVの化合物を合成する方法の別の実施形態において、各R10は水素である。式IVの化合物を合成する方法の別の実施形態において、各R10は水素であり、R12はメチルである。
rは、0および1から選択される整数であり、
Gは、酸素または硫黄であり、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、
Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基であり、
Zは、
b)式IVの化合物を、化合物ZHと反応させて、
それにより、式Vのリンカー中間体を合成するステップとを含む方法を提供する。式Vのリンカー中間体を合成する方法の一実施形態において、強酸は、トリフルオロ酢酸または硫酸である。
Xは、ヨウ素または臭素原子であり、
R5’は、水素または基RCOであり、ここで、Rは、水素、1から10個の炭素原子の分枝状もしくは非分枝状アルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C6〜C11)アリール−アルキル(C1〜C5)基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1〜C5)基{ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルとして定義され、すべてのアリールおよびヘテロアリール基は、1つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、(C1〜C3)アルコキシ、または1から5個の炭素原子のチオアルコキシによって置換されていてもよい}であり、
R6およびR7は、Hおよび
R8およびR9は、水素ならびに直鎖および分枝鎖C1〜C8アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R8およびR9について、各前記アルキルは、−NH2、−NHR11、−NR11R13、−OR11、−OHまたは−SR11によって独立に置換されていてもよく、ここで、各R11および各R13は、直鎖および分枝鎖C1〜C5アルキルから独立に選択され、
rは、整数0または1であり、
Gは、酸素または硫黄であり、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、
Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基であり、
Zは、
c)ステップ(b)によって生じた式Vのリンカー中間体を、メチルトリスルフィド化合物CH3−S−S−S−Jと反応させ、
それにより、式VIのカリケアマイシン誘導体を合成するステップとを含む方法を提供する。式VIのカリケアマイシン誘導体を合成する方法の一実施形態において、強酸は、硫酸またはトリフルオロ酢酸である。式VIのカリケアマイシン誘導体を合成する方法の別の実施形態において、R8およびR9はメチルであり、rは0であり、Gは酸素であり、Z1はメチルであり、Arは1,4−フェニレンであり、Wは−O−であり、Yは−(CH2)3−である。カリケアマイシン誘導体式VIを合成する方法の別の実施形態において、各R10は水素である。式VIのカリケアマイシン誘導体を合成する方法の別の実施形態において、各R10は水素であり、R12はメチルである。
Xは、ヨウ素または臭素原子であり、
R5’は、水素または基RCOであり、ここで、Rは、水素、1から10個の炭素原子の分枝状もしくは非分枝状アルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C6〜C11)アリール−アルキル(C1〜C5)基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1〜C5)基{ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルとして定義され、すべてのアリールおよびヘテロアリール基は、1つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、(C1〜C3)アルコキシ、または1から5個の炭素原子のチオアルコキシによって置換されていてもよい}であり、
R6およびR7は、Hおよび
R8およびR9は、水素ならびに直鎖および分枝鎖C1〜C8アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R8およびR9について、各前記アルキルは、−NH2、−NHR11、−NR11R13、−OR11、−OHまたは−SR11によって独立に置換されていてもよく、ここで、各R11および各R13は、直鎖および分枝鎖C1〜C5アルキルから独立に選択され、
rは、整数0または1であり、
Gは、酸素または硫黄であり、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、
Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基であり、
Zは、
Xは、ヨウ素または臭素原子であり、
R5’は、水素または基RCOであり、ここで、Rは、水素、1から10個の炭素原子の分枝状もしくは非分枝状アルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C6〜C11)アリール−アルキル(C1〜C5)基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1〜C5)基{ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルとして定義され、すべてのアリールおよびヘテロアリール基は、1つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、(C1〜C3)アルコキシ、または1から5個の炭素原子のチオアルコキシによって置換されていてもよい}であり、
R6およびR7は、Hおよび
Y’は、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C18)アルキレン基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C18)アルケニレン基、アリーレン基またはヘテロアリーレン基、アリーレン(C1〜C18)アルキレン基、アリーレン(C2〜C18)アルケニレン基、ヘテロアリーレン(C1〜C18)アルキレン基またはヘテロアリーレン(C1〜C18)アルケニレン基であり、ここで、前記ヘテロアリーレン基は、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルから誘導される二価のラジカルであり、前記Y’は、1から5個までの炭素原子のジアルキルアミノ、1から5個までの炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシ、−SH、または1から5個までの炭素原子のアルキルチオによって置換されていてもよく、
Qは、−C(=O)NHN=、−C(=S)NHN=、−NHC(=O)NHN=、−NHC(=S)NHN=および−O−N=から選択され、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、
Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基であり、
Zは、
3−(4−メトキシベンジルチオ)−3−メチルブタン酸
(s, 6H), 2.3 (s, 2H), 3.6 (m, 5H), 6.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H).
3−(4−メトキシベンジルチオ)−3−メチルブタンヒドラジド
4−(4−(1−(2−(3−(4−メトキシベンジルチオ)−3−メチルブタノイル)ヒドラゾノ)−エチル)フェノキシ)ブタン酸
1.5 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (s, 1.1H), 3.0 (s,
0.9H), 3.7 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 6.8 (m 2H), 6.9 (m, 2H), 7.3 (m,
2H), 7.7 (m, 2H), 10.2&10.3 (s, 1H), 12.1 (s, 1H). LC-MS m/z 473
[M+H]+.
4−(4−(1−(2−(3−メルカプト−3−メチルブタノイル)ヒドラゾノ)エチル)−フェノキシ)ブタン酸
1.5 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.7 (s, 1.1H), 3.0 (s,
0.9H), 3.3 (s 1H), 4.0 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 10.2&10.3 (s,
1H), 12.1 (s, 1H).
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−(1−(2−(3−メルカプト−3−メチルブタノイル)−ヒドラゾノ)エチル)フェノキシ)ブタノエート
60g(170.3mmol)を2400mLのTHFに添加し、10℃に冷却した。温度を10〜20℃の範囲内に維持しながら、トリエチルアミン(2当量、34.46g)を添加し、次いで塩化トリメチルアセチル(1.1当量、22.81g)を10分間かけてゆっくり添加した。混合物を10〜20℃で30分間撹拌した。N−ヒドロキシスクシンイミド(1.1当量、21.99g)を反応器に添加し、20〜25℃で30分間撹拌した。
1.5 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.7 (s, 1.1H), 2.9 (M, 5H) 3.0 (s,
1.9H), 3.3 (s 1H), 4.3 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 10.2&10.3 (s,
1H).
ブタン酸、3−[[(2E)−2−[(1R,4Z,8S)−8−[[2−O−[4−(アセチルエチルアミノ)−2,4−ジデオキシ−3−O−メチル−a−L−threo−ペントピラノシル]−4,6−ジデオキシ−4−[[[2,6−ジデオキシ−4−S−[4−[(6−デオキシ−3−O−メチル−a−L−マンノピラノシル)オキシ]−3−ヨード−5,6−ジメトキシ−2−メチルベンゾイル]−4−チオ−β−D−リボ−ヘキソピラノシル]オキシ]アミノ]−β−D−グルコピラノシル]オキシ]−1−ヒドロキシ−10−[(メトキシカルボニル)アミノ]−11−オキソビシクロ[7.3.1]トリデカ−4,9−ジエン−2,6−ジイン−13−イリデン]エチル]ジチオ]−3−メチル−,2−[(1E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジドの調製
室温のアセトニトリル(1.0mL)中のN−アセチル−カリケアマイシン(50mg、0.035mmol)の溶液に、リンカー中間体ブタン酸、3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)−オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジド(31.9mg、0.07mmol)を一度に、続いて1,(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(6.7mg、0.035mmol)、次いでトリエチルアミン(5.3mg、7.3μL、0.053mmol)を添加した。反応混合物(スラリー)を1時間室温で撹拌し、その時点でこれは黄色溶液になった。誘導体標準物質に対する面積パーセントによって収率を決定した(60%収率)。
質量スペクトル:
(M+Na) = 1801.4578
1H NMR:
1H NMR (CDCl3 + 5% CD3OD,
400 MHz): 8.69 (s, 1H, 18C-NH-N), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 22), 6.95 (d, J =
8.7 Hz, 2H, 23), 6.38 (br t, J = 7 Hz, 1H, 14), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 8),
5.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 4), 5.80 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H, 5), 5.72 (d, J =
1.5 Hz, 1H, 1D), 5.63 (br d, J = 2.2 Hz, 1H, 1E), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz,
1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49
(m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H,
5B), 4.03 (m, 1H, 3A), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84
(s, 3H, 3C-OCH3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H,
4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A),
3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s,
3H, 3E-OCH3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12
(d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30),
2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E エカトリアル), 2.33 (m,
1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3),
2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42
(d, J = 6.2 Hz, 3H, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E アキシャル), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6A), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6D), 1.19
(t, J = 7.2 Hz, 3H, 4E-N-CH2CH3).
EDCを使用しない、ブタン酸、3−[[(2E)−2−[(1R,4Z,8S)−8−[[2−O−[4−(アセチルエチルアミノ)−2,4−ジデオキシ−3−O−メチル−a−L−threo−ペントピラノシル]−4,6−ジデオキシ−4−[[[2,6−ジデオキシ−4−S−[4−[(6−デオキシ−3−O−メチル−a−L−マンノピラノシル)オキシ]−3−ヨード−5,6−ジメトキシ−2−メチルベンゾイル]−4−チオ−β−D−リボ−ヘキソピラノシル]オキシ]アミノ]−β−D−グルコピラノシル]オキシ]−1−ヒドロキシ−10−[(メトキシカルボニル)アミノ]−11−オキソビシクロ[7.3.1]トリデカ−4,9−ジエン−2,6−ジイン−13−イリデン]エチル]ジチオ]−3−メチル−,2−[(1E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジドの調製
実施例6において例証されている本発明の方法との比較として、下記の反応を行った:室温のアセトニトリル(1.0mL)中のN−アセチル−カリケアマイシン(50mg、0.035mmol)の溶液に、リンカー中間体ブタン酸、3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]−エチリデン]−ヒドラジド(31.9mg、0.07mmol)を一度に、続いてトリエチルアミン(5.3mg、7.3uL、0.053mmol)を添加した。反応混合物(スラリー)を1時間室温で撹拌し、その時点でこれは黄色溶液になった。誘導体標準物質に対する面積パーセントによって収率を決定した(35%収率)。
質量スペクトル:
(M+Na) = 1801.4578
1H NMR:
1H NMR (CDCl3 + 5% CD3OD,
400 MHz): 8.69 (s, 1H, 18C-NH-N), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 22), 6.95 (d, J =
8.7 Hz, 2H, 23), 6.38 (br t, J = 7 Hz, 1H, 14), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 8),
5.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 4), 5.80 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H, 5), 5.72 (d, J =
1.5 Hz, 1H, 1D), 5.63 (br d, J = 2.2 Hz, 1H, 1E), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz,
1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49
(m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H,
5B), 4.03 (m, 1H, 3A), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84
(s, 3H, 3C-OCH3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H,
4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A),
3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s,
3H, 3E-OCH3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12
(d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30),
2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E エカトリアル), 2.33 (m,
1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3),
2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42
(d, J = 6.2 Hz, 3H, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E アキシャル), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6A), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6D), 1.19
(t, J = 7.2 Hz, 3H, 4E-N-CH2CH3).
ブタン酸、3−[[(2E)−2−[(1R,4Z,8S)−8−[[2−O−[4−(アセチルエチルアミノ)−2,4−ジデオキシ−3−O−メチル−a−L−threo−ペントピラノシル]−4,6−ジデオキシ−4−[[[2,6−ジデオキシ−4−S−[4−[(6−デオキシ−3−O−メチル−a−L−マンノピラノシル)オキシ]−3−ヨード−5,6−ジメトキシ−2−メチルベンゾイル]−4−チオ−β−D−リボ−ヘキソピラノシル]オキシ]アミノ]−β−D−グルコピラノシル]オキシ]−1−ヒドロキシ−10−[(メトキシカルボニル)アミノ]−11−オキソビシクロ[7.3.1]トリデカ−4,9−ジエン−2,6−ジイン−13−イリデン]エチル]ジチオ]−3−メチル−,2−[(1E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]フェニル]エチリデン]ヒドラジドの大規模調製、続いて精製。
4℃のアセトニトリル(900mL)中のN−アセチル−カリケアマイシン(60.2g、42.7mmol)の溶液に、リンカー中間体ブタン酸、3−メルカプト−3−メチル−,2−[(E)−1−[4−[4−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]−4−オキソブトキシ]−フェニル]エチリデン]ヒドラジド(38.4g、85.4mmol)を一度に、続いて1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(8.2g、42.7mmol)を添加した。リンカーおよび1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを含有するボトルをアセトニトリル(300mL)ですすぎ、反応混合物に添加した。次いで、トリエチルアミン(6.5g、8.9mL、64.1mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物(スラリー)を1時間4℃で撹拌し、その時点でこれは黄色溶液になった。反応混合物を、アセトニトリル(600mL)および20mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH5.0(1200mL)でさらに希釈し、移動相AおよびBの勾配を使用する逆相HPLCカラムによって精製した。(移動相A:55:45(v/v)20mM NaOAc緩衝液pH5.0(pH4.5〜5.5):アセトニトリル:移動相B:アセトニトリル。)所望の純度の画分をプールし、次いで固相抽出(SPE)に供した。SPEにおいて、精製した画分をカラムにロードし、次いで水/アセトニトリル混合物で洗浄し、次いでアセトニトリルで溶離して、濃縮画分含有生成物を産出した。得られた画分を真空で濃縮し、酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを添加することによって沈殿させた。固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を、HPLCにより96.9%純度の白色固体として提供した(45.2g、60%収率)。
質量スペクトル:
(M+Na) = 1801.4578
1H NMR:
1H NMR (CDCl3 + 5% CD3OD,
400 MHz): 8.69 (s, 1H, 18C-NH-N), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 22), 6.95 (d, J =
8.7 Hz, 2H, 23), 6.38 (br t, J = 7 Hz, 1H, 14), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H, 8),
5.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 4), 5.80 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H, 5), 5.72 (d, J =
1.5 Hz, 1H, 1D), 5.63 (br d, J = 2.2 Hz, 1H, 1E), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz,
1H, 1B), 4.70 (m, 1H, 5E), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H, 1A), 4.6 (m, 1H, 3E), 4.49
(m, 1H, 2D), 4.31 (m, 1H, 3B), 4.20 (m, 1H, 5D), 4.10 (m, 2H, 25), 4.07 (m, 1H,
5B), 4.03 (m, 1H, 3A), 3.91 (m, 1H, 15), 3.89 (s, 3H, 2C-OCH3), 3.84
(s, 3H, 3C-OCH3), 3.8 (m, 1H, 3D), 3.76 (m, 1H, 15), 3.75 (m, 1H,
4B), 3.65 (m, 1H, 5A), 3.63 (bs, 3H, 10-NHCOOCH3), 3.62 (m, 1H, 2A),
3.6 (m, 1H, 4D), 3.57 (s, 3H, 3D-OCH3), 3.4 (m, 1H, 5E), 3.37 (s,
3H, 3E-OCH3), 3.30 (m, 2H, 4E-N-CH2CH3), 3.12
(d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 3.0 (m, 1H, 4E), 2.85 (m, 2H, 27), 2.85 (bs, 4, 30),
2.72 (d, J = 17.6 Hz, 1H, 12), 2.5 (m, 2H, 17), 2.4 (m, 1H, 2E エカトリアル), 2.33 (m,
1H, 4A), 2.25 (m, 2H, 26), 2.18 (s, 3H, 19), 2.08 (s, 3H, 4E-N-COCH3),
2.0 (m, 1H, 2B), 1.8 (m, 1H, 2B), 1.50 (s, 3H, 16a), 1.44 (s, 3H, 16b), 1.42
(d, J = 6.2 Hz, 3H, 6B), 1.4 (m, 1H, 2E アキシャル), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6A), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H, 6D), 1.19 (t,
J = 7.2 Hz, 3H, 4E-N-CH2CH3)
Claims (2)
- 式VIのカリケアマイシン誘導体
Xは、ヨウ素または臭素原子であり、
R5’は、水素または基RCOであり、ここで、Rは、水素、1から10個の炭素原子の分枝状もしくは非分枝状アルキル、2から10個の炭素原子のアルキレン、6から11個の炭素原子のアリール、(C6〜C11)アリール−アルキル(C1〜C5)基、またはヘテロアリールもしくはヘテロアリール−アルキル(C1〜C5)基{ここで、ヘテロアリールは、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、2−もしくは3−(N−メチルピロリル)、2−、3−もしくは4−ピリジニル、2−、4−もしくは5−(N−メチルイミダゾリル)、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、2−、3−、5−もしくは6−ピリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、または1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリルとして定義され、すべてのアリールおよびヘテロアリール基は、1つまたは複数のヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、(C1〜C3)アルコキシ、または1から5個の炭素原子のチオアルコキシによって置換されていてもよい}であり、
R6およびR7は、Hおよび
R8およびR9は、水素ならびに直鎖および分枝鎖C1〜C8アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R8およびR9について、各前記アルキルは、−NH2、−NHR11、−NR11R13、−OR11、−OHまたは−SR11によって独立に置換されていてもよく、ここで、各R11および各R13は、直鎖および分枝鎖C1〜C5アルキルから独立に選択され、
rは、整数0または1であり、
Gは、酸素または硫黄であり、
Z1は、Hまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキルであり、
Arは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2もしくは3つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−もしくは1,4−フェニレンであるか、またはArは、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル、−OR14、−SR14、ハロゲン、ニトロ、−COOR14、−C(=O)NHR14、−O(CH2)nCOOR14、−S(CH2)nCOOR14、−O(CH2)nC(=O)NHR14および−S(CH2)nC(=O)NHR14から独立に選択される1、2、3もしくは4つの基で置換されていてもよい1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−もしくは2,7−ナフチリデンであり、
ここで、各R14は、(C1〜C5)アルキルから独立に選択され、各R14は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で独立に置換されていてもよく、
各nは、0、1、2、3、4および5から独立に選択される整数であり、
Wは、−O−、−S−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−および−NR15−から選択され、ここで、R15は(C1〜C5)アルキルであり、R15は、−OH、−(C1〜C4)アルキルおよび−S(C1〜C4)アルキルから選択される1または2つの基で置換されていてもよく、
Yは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン基または直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン基であり、
Zは、
を精製する方法であって、
式VIのカリケアマイシン誘導体を、逆相高速液体クロマトグラフィー精製プロトコールに供するステップを含む方法。 - 式IIの化合物
各R10は、水素、R12および−OR12から独立に選択され、
R8およびR9は、水素ならびに直鎖および分枝鎖C1〜C8アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、R8およびR9について、各前記アルキルは、−NH2、−NHR11、−NR11R13、−OR11、−OHまたは−SR11によって独立に置換されていてもよく、ここで、各R11および各R13は、直鎖および分枝鎖C1〜C5アルキルから独立に選択され、
rは、0および1から選択される整数であり、
Gは、酸素または硫黄である]
を合成する方法であって、
式VIIの化合物
を、式IXのアゾール活性化剤
Eは、
で、有機溶媒中で処理して、式VIIIの化合物
を形成し、続いて、式VIIIの化合物をヒドラジンと合わせ、それにより、式IIの化合物を形成するステップを含む方法。
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