JP2005524700A - カリチェアミシン誘導体−キャリアコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高薬物負荷および実質的にコンジュゲーションの低い画分(LCF)の減少した単量体細胞傷害薬−キャリアコンジュゲート(以降「コンジュゲート」と呼ぶ)の生成法に関する。特に本発明は抗CD22抗体単量体カリチェアミシンコンジュゲートに関する。本発明はまた、本発明のコンジュゲート、コンジュゲートの精製法、コンジュゲートを含む医薬組成物、およびコンジュゲートの使用に関する。
全身薬物療法のために開発された薬剤コンジュゲートは、標的特異的細胞傷害試薬である。その概念は治療薬を限定された標的細胞群に対して特異性を有するキャリア分子に結合させることを含む。抗原に対して高い親和性を持つ抗体は、標的とする部分として当然の選択である。高い親和性を持つモノクローナル抗体は有効であるので、抗体ターゲッティング療法の展望は有望になってきている。モノクローナル抗体に抱合される有毒物質には、毒素、低分子量細胞傷害薬、生物学的反応修飾物および放射性核種を含む。抗体およびメトトレキサートならびにアドリアマイシンのような低分子量薬剤とからなる免疫コンジュゲートが化学免疫コンジュゲートと呼ばれるのに対して、抗体毒素コンジュゲートはしばしば抗毒素と呼ばれる。免疫調節剤には、リンフォカイン、成長因子および補体活性化コブラ毒素因子(CVF)のような調節機能を持つことが知られている生物学的反応修飾物を含む。放射性免疫コンジュゲートは、放射線によって細胞を殺す治療法としてまたは画像化のために用いられるような、放射性同位体からなる。細胞傷害薬の腫瘍細胞への抗体の媒介する特異的な輸送には、抗腫瘍効力の増大だけでなく、正常細胞による標的外の取り込みも防ぎ、従ってその治療指数は向上すると考えられる。
癌および関節リウマチを含む多様な疾患を治療するためのいくつかの抗体を基礎とする治療法は、非ホジキンリンパ腫のようなB細胞悪性腫瘍を含めた多様な悪性腫瘍に対して、すでに臨床応用が認可されているかまたは臨床試験が行われているところである。一つのそのような抗体を基礎とする治療法が、非標識のキメラヒトγ1(+mγ1V領域)抗体であるリツキシマブ(リツキサン(登録商標))であり、B細胞に発現している細胞表面抗原CD20に対して特異的である。これらの抗体を基礎とする治療法は、B細胞に対する補体媒介性細胞傷害(CDCC)または抗体依存性細胞傷害(ADCC)、または131Iや90Yの様な放射性核種に頼るものであり、このことが臨床医および患者にとっての(この薬剤の)調製および利用における問題に関係している。その結果、非ホジキンリンパ腫(NHL)のような造血系の悪性腫瘍を含めた多様な悪性腫瘍を治療するための、現在の抗体を基礎とする治療法の短所を克服でき、容易かつ効率的に生成でき、免疫応答を誘導せずに繰り返し使用できるような免疫コンジュゲートを生み出すことが必要である。
本発明は、高薬物負荷およびコンジュゲーションの低い画分(low conjugate fraction(LCF))の実質的に減少した単量体細胞傷害薬−キャリアコンジュゲート(「コンジュゲート」)の生成法に関する。特に、本発明は単量体カリチェアミシン誘導体/キャリアコンジュゲートの生成、そのコンジュゲート、その組成物、コンジュゲートの精製法、およびコンジュゲートの使用に関する。さらに特に、本発明は単量体カリチェアミシン誘導体−抗CD22抗体コンジュゲート(CMC−544)の生成法に関する。
Pr(−X−W)m
[式中:
Prはタンパク質のキャリアであり;
Xはタンパク質のキャリアと反応できる何らかの反応基を有する生成物からなるリンカーであり;
Wは細胞傷害薬であり;
mは、細胞傷害薬が重量でコンジュゲートの7〜9%を構成するように精製したコンジュゲーション生成物についての平均の負荷である;
(−X−W)mは細胞傷害薬の誘導体である]
を有する。
(1)細胞傷害薬誘導体が重量でタンパク質キャリアの4.5〜11%となるように、細胞傷害薬誘導体をタンパク質キャリアに加え;
(2)細胞傷害薬誘導体およびタンパク質キャリアを、pHが約7から9の範囲で非求核性でタンパク融和性の緩衝液で処理された溶液中でインキュベートし、単量体細胞傷害薬−キャリアコンジュゲートを生成した。その溶液はさらに(a)有機共溶媒および(b)少なくとも一つのC6−C18カルボン酸またはその塩を含む添加剤を含んでおり、インキュベーションは約30℃から35℃までの範囲の温度で約15分から24時間までの範囲の期間行われ;
(3)工程(2)で生成したコンジュゲートをクロマトグラフィーによる分離法にかけて、重量で4〜10%の範囲の細胞傷害薬の負荷で、コンジュゲーションの低い画分(LCF)が10%未満である単量体細胞傷害薬誘導体−タンパク質キャリアコンジュゲートを、結合していないタンパク質キャリア、細胞傷害薬誘導体、および凝集したコンジュゲートから分離する
工程を含む本発明の方法によって生成される。
一つの具体例としては、タンパク質のキャリアは抗体である。好ましい具体例としては、抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖の抗体、Fab断片およびF(ab)2断片からなる群から選ばれる。
好ましい具体例としては、ヒト化抗CD22抗体はCDRを移植した抗体であり、軽鎖の可変部5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖の可変部5/44−gH7(配列番号:27)を含む。
他の好ましい具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、配列番号:28に示す配列を持った軽鎖からなる、CDRを移植した抗体である。
さらに他の好ましい具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、配列番号:30に示す配列を持った重鎖からなる、CDRを移植した抗体である。
他の具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、親和性成熟プロトコールによって得られる変異した抗体であり、ヒトCD22に対する特異性を高めたCDR移植抗体である。
他の側面として、本発明の単量体細胞傷害薬−キャリアコンジュゲートを生成するために用いられる細胞傷害薬は、チューブリン重合の阻害剤、DNAに結合して分裂させるアルキル化剤、タンパク質合成阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤のいずれかである。
好ましい具体例としては、細胞傷害薬はカリチェアミシンである。特に好ましい具体例としては、そのカリチェアミシンはγカリチェアミシンまたはN−アセチルγカリチェアミシン誘導体である。
この側面の好ましい具体例としては、その加水分解可能なリンカーは、4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(AcBut)である。
本発明のさらに他の側面として、本発明のコンジュゲートは、クロマトグラフィー分離法によって精製される。
一つの具体例として、単量体薬剤誘導体−キャリアコンジュゲートを分離するために用いられるクロマトグラフィー分離法は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)である。
他の具体例としては、単量体薬剤誘導体−キャリアコンジュゲートを分離するために用いられるクロマトグラフィー分離法は、HPLC、FPLCまたはSephacrylS−200クロマトグラフィーである。
他の側面としては、本発明は、本発明の方法によって生成する単量体薬剤誘導体−キャリアコンジュゲートに焦点が当てられている。この側面の好ましい具体例としては、用いられる細胞傷害薬はカリチェアミシンであって、用いられるキャリアは抗体である。
一つの具体例としては、ヒト化抗CD22抗体はCDRを移植した抗体であり、軽鎖の可変部5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖の可変部5/44−gH7(配列番号:27)を含む。
他の具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、配列番号:28に示す配列を持った軽鎖を含む、CDRを移植した抗体である。
他の好ましい具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、配列番号:28に示す配列を持った軽鎖および、配列番号:30に示す配列を持った重鎖からなる、CDRを移植した抗体である。
さらに他の具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、親和性成熟プロトコールによって得られる変異した抗体であり、ヒトCD22に対する特異性を高めたCDR移植抗体である。
好ましい具体例としては、カリチェアミシンはγカリチェアミシンまたはN−アセチルγカリチェアミシンである。
一つの具体例としては、カリチェアミシン誘導体は3−メルカプト−3−メチルブタノイルヒドラジドによって機能化される。
他の具体例としては、薬剤をキャリアに結合させるために用いられるリンカーは、標的細胞と結合してその中に入った後にコンジュゲートから細胞傷害薬を放出することのできる加水分解が可能なリンカーである。好ましい具体例としては、加水分解が可能なリンカーは4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(AcBut)である。
Pr(−X−S−S−W)m
[式中:
Prは抗CD22抗体であり;
Xは抗体と反応できる反応基を有する生成物からなる加水分解が可能なリンカーであり;
Wはカリチェアミシンラジカルであり;
mは、カリチェアミシンが重量でコンジュゲートの4〜10%を構成するように精製したコンジュゲーション生成物についての平均の負荷であり;
(−X−S−S−W)mは本発明の方法によって生成したカリチェアミシンの誘導体である]
を有する単量体カリチェアミシン誘導体−抗CD22抗体コンジュゲートに焦点が当てられている。
好ましい具体例としては、抗体はヒトCD22に対する特異性を持ち、且つCDR−H1については図1中でH1(配列番号:1)として、CDR−H2については図1でH2(配列番号:2)またはH’2(配列番号:13)またはH”2(配列番号:15)またはH”’2(配列番号:16)として、あるいはCDR−H3については図1中でH3(配列番号:3)として与えられる配列のうち少なくとも一つ持つCDRをその可変領域に含むような重鎖およびCDR−L1については図1中でL1(配列番号:4)として、CDR−L2については図1中でL2(配列番号:5)として、あるいはCDR−L3については図1中でL3(配列番号:6)として与えられる配列のうち少なくとも一つ持つCDRをその可変領域に含むような軽鎖とからなるような抗CD22抗体である。
他の具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、抗体の重鎖の可変部の領域がヒトサブグループI共通配列を基にしているヒトアクセプターフレームワークを持ち、1、28、48、71、および93位にヒト以外のドナー残基を含む。他の具体例としては、ヒト化抗体はさらに67位と69位にヒト以外のドナー残基を含む。
さらに他の具体例としては、CDRを移植した抗体は、軽鎖可変領域5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖可変領域5/44−gH7(配列番号:27)からなる。
さらに他の具体例としては、CDRを移植した抗体は、配列番号:28に示すような配列を持つ軽鎖および配列番号:30に示すような配列を持つ重鎖からなる。
一つの具体例としては、抗CD22CDR移植抗体は、親和性成熟プロトコールによって得られる変異した抗体であり、ヒトCD22に対する特異性が高まっている。
さらに他の具体例としては、抗CD22抗体は、ドナーCDRの欠けた部分が異なった配列で置換され、機能的CDRを形成するような切断されたドナーCDRをもつハイブリッドCDRを含む。
特に好ましい具体例としては、細胞傷害薬誘導体が、γカリチェアミシンまたはN−アセチルγカリチェアミシン誘導体である。
(a)単量体細胞傷害薬誘導体−キャリアコンジュゲートを、重量で1.5%〜5%の濃度の凍結防止剤、重量で0.5%〜1.5%の濃度のポリマー充填剤、0.01M〜0.1Mの濃度の電解質、重量で0.005%〜0.05%の濃度の溶解促進剤、溶液の最終pHが7.8〜8.2になるような5〜50mMの濃度の緩衝液および水からなる溶液中に溶解して、0.5〜2mg/mlの最終濃度とし、
(b)上の溶液を+5℃〜+10℃の温度でガラス瓶に分配し、
(c)その溶液を−35℃〜−50℃の温度で凍結させ、
(d)その凍結した溶液を、20〜80ミクロンの一次乾燥圧で、棚の温度が−10℃〜−40℃で、24〜78時間最初の凍結乾燥工程にかけ、
(e)工程(d)の凍結乾燥生成物を、20〜80ミクロンの乾燥圧で、棚の温度が+10℃〜+35℃で、15〜30時間第二次凍結乾燥工程にかける
ことによって、調製する。
一つの具体例としては、凍結乾燥工程の間に用いられるポリマー充填剤が、デキストラン40またはヒドロキシエチル澱粉40から選ばれ、重量で0.9%の濃度である。
他の具体例としては、凍結乾燥溶液中に用いられる電解質が、0.05Mの濃度で存在しているような塩化ナトリウムである。
好ましい具体例としては、溶解促進剤は凍結乾燥工程の間に用いられる。好ましくは、この溶解促進剤は界面活性剤である。特に好ましい具体例としては、その界面活性剤は、重量で0.01%の濃度で存在しているポリソルベート80である。
好ましい具体例としては、ガラス瓶中の溶液を−45℃で冷凍し;冷凍した溶液を60ミクロンの一次乾燥圧で、棚の温度が−30℃で、60時間最初の凍結乾燥工程にかけ;、凍結乾燥生成物を、60ミクロンの乾燥圧で、棚の温度が+25℃で、24時間第二次凍結乾燥工程にかける。
一つの具体例としては、単量体細胞傷害薬誘導体−キャリアコンジュゲート中のキャリアは、ホルモン、成長因子、抗体、および抗体の模擬物から選ばれるようなタンパク質のキャリアである。
好ましい具体例としては、タンパク質のキャリアが、ヒトモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、またはヒト化抗体である。
好ましい具体例としては、ヒト化抗体は、細胞表面抗原CD22に対するものである。
特に好ましい具体例としては、ヒト化抗CD22抗体は、CDRを移植したヒト化抗CD22抗体であり、軽鎖可変領域5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖可変領域5/44−gH7(配列番号:27)を含む。
一つの具体例としては、CDR移植抗体は、ヒトCD22に対する特異性を高めた変異した抗体であり、その抗体は親和性成熟プロトコールによって得られる。
一つの具体例としては、単量体細胞傷害薬はカリチェアミシンであり、好ましくはγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシンである。
一つの具体例としては、組成物は所望により追加の生物活性試薬を含んでいてよい。そのような生物活性のある試薬は、細胞傷害薬、成長因子またはホルモンであってよい。
一つの具体例として、組成物は癌のような増殖性疾患に罹患している人間の患者に投与する。好ましい具体例としては、癌はB細胞悪性腫瘍である。B細胞悪性腫瘍は、細胞表面抗原CD22を発現するような白血病またはリンパ腫でよい。
さらに他の具体例としては、癌は癌腫または肉腫でよい。
一つの具体例としては、本発明のコンジュゲートを調製するのに用いられる細胞傷害薬剤はカリチェアミシン、チオテパ、タキサン類、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン/アウリスタチン、ヘミアスタリン、マイタンシノイドおよびエスペラミシンからなる群より選ばれる。
好ましい具体例としては、細胞傷害薬はγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシンである。
好ましい具体例としては、生物活性試薬は抗体であり、B細胞悪性腫瘍上に発現する細胞表面抗原に対するものである。さらに好ましい具体例としては、B細胞悪性腫瘍上に発現する細胞表面抗原に対する抗体は、抗CD19、抗CD20および抗CD33抗体からなる群から選ばれる。そのような抗体には抗CD20抗体であるリツキシマブ(リツキサン(登録商標))を含める。
他の具体例としては、生物活性試薬はホルモンであり、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよびコルチコステロイドを含める。
さらに他の具体例としては、生物活性試薬は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトザントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシン、バルビシン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ミトザントロン、ブレオマイシン、メクロレタミン、ブレドニゾン、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、エトポシド、タクソール、タクソール類似物またはマイトマイシンから選ばれる細胞傷害薬である。
本発明の他の側面は、前述の治療法の必要性のある患者に対して、治療上有効量の単量体カリチェアミシン誘導体抗CD22抗体コンジュゲートの組成物を一つまたはそれ以上の生物活性試薬と共に投与することを含む、浸潤性のリンパ腫の治療法に焦点が当てられている。
本発明のさらなる他の側面は、癌のような増殖性疾患の患者の治療に際して、本発明の組成物を利用することに焦点が当てられている。特に、細胞表面にCD22抗原を発現するB細胞悪性腫瘍である。特に、B細胞悪性腫瘍は白血病かまたはリンパ腫のどちらかである。一つの具体例としては、癌は癌腫または白血病である。
好ましい具体例としては、本発明の医薬組成物の治療上有効量を静脈内に投与する。
一つの具体例としては、生物活性試薬は、抗体、成長因子、ホルモン、サイトカイン、抗ホルモン、キサンチン、インターロイキン、インターフェロンおよび細胞傷害薬からなるグループより選ばれる。
好ましい具体例としては、生物活性試薬は、抗CD19、抗CD20および抗CD33抗体のような、B細胞悪性腫瘍で発現する細胞表面の抗原に対する抗体である。好ましい具体例としては、抗CD20抗体はリツキシマブ(リツキサン(登録商標))である。
他の具体例としては、生物活性試薬には、サイトカイン、またはインターロイキン2(IL−2)、TNF、CSF、GM−CSFおよびG−CSFのような成長因子、またはエストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよびコルチコステロイドを含めたホルモンを含める。
他の好ましい具体例としては、治療上有効量の単量体カリチェアミシン誘導体抗CD22抗体コンジュゲートを、治療養生法の一部として細胞傷害薬を一つまたはそれ以上を組み合わせて投与した次に投与することである。
さらに他の好ましい具体例としては、治療上有効量の単量体カリチェアミシン誘導体抗CD22抗体コンジュゲートを、所望により治療養生法の一部として一つまたはそれ以上を組み合わせ他細胞傷害薬も含めて、B細胞悪性腫瘍上の細胞表面抗原に対する抗体と共に投薬することである。
他の側面としては、本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬品の製造に本発明の単量体カリチェアミシン誘導体抗CD22抗体コンジュゲートを利用することに焦点が当てられている。そのような医薬品は、B細胞増殖性疾患を治療するために、単独かまたは他の生物活性試薬と組み合わせて用いられ得る。
図1は、マウスのモノクローナル抗体5/44のCDRのアミノ酸配列(配列番号:1から6)を示す。
図2は、マウスのモノクローナル抗体5/44の軽鎖可変領域(VL)のDNAおよびタンパク質の配列を示す。
図3は、マウスのモノクローナル抗体5/44の重鎖可変領域(VH)の完全配列を示す。
図4は、CDR−H2における、グリコシル化部位および反応性リシンの除去の計画を示す。
図5は、5/44軽鎖配列の移植設計を示す。DPK−9はヒト生殖細胞系細胞のアクセプターフレームワーク配列である。縦の線はマウスおよびヒトの残基の間の違いを示す。下線を引いた配列は、移植時に確保されたドナー残基を示す。CDRはイタリック文字で際だたせて示されている(DPK−9についてはそのように示されていない)。移植断片gL1は6ドナーフレームワーク残基を持ち、gL2は7ドナーフレームワーク残基を持つ。
図7はベクターpMRR14の遺伝子地図を示す。
図8はベクターpMRR10.1の遺伝子地図を示す
図9はキメラ5/44変異体のバイアコア(Biacore)アッセイの結果を示す。
図10は5/44gH1およびgL1遺伝子群のオリゴヌクレオチドを示す。
図11は、媒介ベクターpCR2.1(544gH1)のプラスミドマップを示す。
図12は、媒介ベクターpCR2.1(544gL1)のプラスミドマップを示す。
図13は、さらなる移植を行うために用いるオリゴヌクレオチドカセットを示す。
図14は、蛍光標識したマウス5/44抗体および移植した変異体の間の競合アッセイを示すグラフである。
図16は、移植した重鎖と軽鎖の完全DNAおよびタンパク質配列を示す。
図17は、抗体−NAc−γカリチェアミシンDMHコンジュゲートを図解で表したものである。
図18は、RAMOS−B細胞リンパ腫の成長に対するCMC−544の効果を示すグラフである。
図19は、ヌードマウスの生体内異種移植モデルの大B細胞リンパ腫に対するCMC−544の効果を示すグラフである。
図20は、RLリンパ腫の成長について、CMA−676結合工程で作られたCMC−544およびCMC−544結合工程で作られたものの効果を比較するグラフである。
図21は、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))で治療した大RLリンパ腫がCMC−544治療に敏感であることを示すグラフである。
図22は、CMC−544の細胞傷害効果におけるリツキシマブ(リツキサン(登録商標))の効果を示すグラフである。
図24は、散在性の末期RAMOS−B細胞リンパ腫を持つ生存したSCIDマウスについての、CMC−544、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))およびCMC676の効果を示すグラフである。
図25は、散在性の末期RAMOS−B細胞リンパ腫を持つ生存したSCIDマウスについての、CMC−544、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))およびCMC676の効果を示すグラフである。
図26は、散在性の末期RAMOS−B細胞リンパ腫を持つ生存したSCIDマウスについての、CMC−544、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))およびCMC676の効果を示すグラフである。
図27は、散在性の末期RAMOS−B細胞リンパ腫を持つ生存したSCIDマウスについての、CMC−544、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))およびCMC676の効果を示すグラフである。
図28は、RL非ホジキンリンパ腫についての、CMC−544のリツキシマブ(リツキサン(登録商標))と併用したときおよび併用しなかったときの抗腫瘍活性を示すグラフである。
図29は、RL非ホジキンリンパ腫についての、CMC−544およびCHOPの抗腫瘍活性を示すグラフである。
本発明のコンジュゲートには、タンパク質キャリアと反応して細胞傷害薬誘導体−タンパク質のキャリアコンジュゲートを形成するような、反応基を含むリンカーで誘導される細胞傷害薬を含める。特に、本発明のコンジュゲートには、タンパク質キャリアとして用いられる抗体と反応して細胞傷害薬誘導体−抗体コンジュゲートを形成するような、反応基を含むリンカーで誘導される細胞傷害薬を含める。特に、その抗体は、B細胞悪性腫瘍上の細胞表面抗原に対する抗体と反応する。そのようなコンジュゲートを調製し、精製する改良した方法を以下に記述する。分離過程と共に、特定の共溶媒、添加剤、および特定の反応条件を用いると、LCFを有意に減少させた上で、単量体細胞傷害薬誘導体−抗体コンジュゲートを形成することになる。凝集体にならない単量体形成には、重要な治療上の価値があり、LCFを最小限にして十分に凝集を減少させると、LCFの形成がより高結合の画分(HCF)と競合するのを阻害する治療上有意義な方法で、抗体の出発物質を利用できることになる。
本発明のキャリア/標的試薬は、好ましくはタンパク質のキャリア/標的試薬である。以下で単独あるいは官能基として「キャリア」と呼ばれるような、ホルモン、成長因子、抗体、抗体の断片、抗体の模擬物、およびそれらを遺伝子的または酵素的に処理したものがキャリア/標的試薬として含まれる。キャリアにとって不可欠の性質は、抗原または、望ましくない細胞に結合するアクセプターを認識して結合し、続いてそれを内在化する能力である。本発明に適用できるキャリアの例が米国特許第5053394号(出典明示により本明細書の一部とする)に開示されている。本発明の利用における好ましいキャリアは、抗体および抗体の模擬物である。
CDRを移植する場合、マウス、霊長類およびヒトのフレームワーク領域を含め、CDRを誘導するドナー抗体の種/型に関心のある適当なアクセプターの可変領域フレームワーク配列を用いてもよい。本発明で用いられ得るヒトのフレームワークの例は、KOL、NEWM、REI、EU、TUR、TEI、LAYおよびPOM(Kabatら Seq.of Proteins of immunol.Interest,1:310−334(1994))である。例えば、KOLおよびNEWMは重鎖に対して用いられ、REIは軽鎖に対して用いられ、EU、LAYおよびPOMは重鎖と軽鎖両方に対して用いられ得る。
本発明のCDR移植抗体においてはまた、フレームワーク領域はそのアクセプター抗体と正確に同一である必要はない。例えば、珍しい残基は、アクセプター鎖のクラスまたはタイプとしてより頻繁に生じる残基へと変換される可能性がある。あるいは、アクセプターフレームワーク中の選ばれた残基は、変換された結果ドナー抗体の同じ位置にみられる残基またはドナー抗体の同じ位置にみられる残基に対する伝統的な置換基であるような残基と一致している可能性がある。そのような変換は、ドナー抗体の親和性を回復する必要が最小限になるようにとどめるべきである。変換する必要のあるアクセプターフレームワーク領域で残基を選ぶためのプロトコールは、PCT Publication No.WO91/09967(その内容を本明細書の一部とする)に示す。
ドナー残基は、ドナー抗体、すなわち元来CDRの由来となる抗体由来の残基である。
あるいは、または加えて、本発明の抗体は、多様なドメインが、CDR−H2(Kabatら(前掲)によって定義される)として、リシン残基は60位にあるようなH2”を含むような、重鎖を含んでもよい。CDR−H2中の露出した位置に局在し、潜在的に結合試薬と反応して抗原の結合親和性を低下させる能力を持つと考えられているようなリシン残基は、他のアミノ酸で置換されている。
加えて、本発明の抗体は、多様なドメインが、CDR−H2(Kabatら(前掲)によって定義される)として、潜在的なグリコシル化部の配列と60位のリシン残基が共に他のアミノ酸で置換されているようなH2”’を含むような、重鎖を含んでいてもよい。
本発明の抗体は、重鎖と軽鎖の全長を持つ完全な抗体;Fab、修飾されたFab、Fab’、F(ab’)2、またはFv断片のようなそれらの生物活性を持つような断片;軽鎖または重鎖の単量体または二量体;あるいは、例えば重鎖と軽鎖の可変ドメインがペプチドリンカーによって結合しているような一本鎖Fvのような、一本鎖抗体、からなっていてもよい。同様に、重鎖と軽鎖の可変領域は適切に他の抗体のドメインに結合している。
本発明の抗体の定常部ドメインは、存在するならば、抗体の提示された機能、特に要求される可能性も要求されない可能性もあるような作動体機能に関心を持って選んでよい。例えば、定常部ドメインはヒトIgA、IgD、IgE、IgGまたはIgMドメインであってよい。抗体が治療への利用を意図しており、抗体作動体機能が必要な場合は、特に、ヒトIgG定常部ドメイン、特にIgG1およびIgG3アイソトープのものが用いられてもよい。あるいは、抗体が治療への利用を意図しており、抗体作動体機能が必要でないまたは望まれない場合は、IgG2およびIgG4アイソトープを用いるかまたはIgG1Fc領域を変異させて作動体機能を排除してもよい。
本発明の抗体は、少なくとも5×10−8M、好ましくは少なくとも1×10−9M、より好ましくは少なくとも0.75×10−10M、最も好ましくは少なくとも0.5×10−10Mの結合親和性を持つ。
あらゆる適当な宿主細胞/ベクター系は、本発明の抗体を含めたキャリアを暗号化したDNA配列の発現のために用いられる。例えばイー・コリのような細菌および他の微生物系は、FabおよびF(ab’)2断片のような抗体断片、特にFv断片、および例えば一本鎖Fvsのような一本鎖抗体断片の発現のために幾分用いられてよい。例えば哺乳類のような真核生物の宿主細胞発現系は、完全な抗体分子を含めた大きな抗体の生成のために用いられてよい。適当な哺乳類の宿主細胞には、CHO、骨髄腫、酵母菌細胞、昆虫細胞、ハイブリドーマ細胞、NSO、VERO、またはPERC6細胞を含む。適当な発現系にはまた、トランスジェニック動物および植物も含む。
本発明における利用に適した治療薬は、チューブリンの重合を阻害したりまたは分離させる細胞傷害薬、DNAに結合して分離させるアルキル化剤、およびタンパク質合成を阻害したりまたはタンパク質キナーゼ、酵素およびサイクリンのような必要不可欠な細胞タンパク質を阻害する試薬である。そのような細胞傷害薬には、それだけには限らないが、チオテパ、タキサン類、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン/アウリスタチン、ヘミアスタリン、カリチェアミシン、エスペラミシン、およびマンタンシノイドを含む。好ましい細胞傷害性試薬はカリチェアミシンであり、メチルトリスルフィド抗腫瘍抗生物質の例である。本発明における利用に適したカリチェアミシンの例は、例えば米国特許第4671958号;米国特許第4970198号;米国特許第5053394号;米国特許第5037651号;および米国特許第5079233号(その内容を本明細書の一部とする)に開示されている。好ましいカリチェアミシンは、γカリチェアミシン誘導体またはN−アセチルγカリチェアミシン誘導体である。
本発明のコンジュゲートは式:
Pr(−X−W)m
[式中;
Prはタンパク質のキャリアであり;
Xはタンパク質のキャリアと反応できる何らかの反応基を有する生成物からなるリンカーであり;
Wは細胞傷害薬であり;
mは、カリチェアミシンがコンジュゲートの4〜10重量%を構成するように精製したコンジュゲーション生成物についての平均の負荷である;
(−X−W)mは細胞傷害薬である]
を有する。
(CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Q−Sp)
[式中;
Alk1およびAlk2は、独立に、結合手または分枝したあるいは分枝していないアルキレン鎖であり;
Sp1は結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR1−、−N(CH2CH2)2N−、または−X−Ar1−Y−(CH2)n−Zであり、−X−Ar1−Y−(CH2)n−Z中のX、YおよびZは、独立にて、結合手、−NR’−、−S−または−O−である;ただし、n=0ならばYおよびZのうち少なくとも一つは結合手でなければならず、Ar1は所望により一個、二個または三個の(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR1、−CONHR1、−(CH2)nCOOR1、−S(CH2)nCOOR1、−O(CH2)nCONHR1または−S(CH2)nCONHR1で置換される1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであり、Alk1が結合手であるとき、Sp1は結合手であり;
nは0から5までの整数であり;
R1は、所望により一個または二個の−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、またはA−が塩を完成させる医薬上許容される陰イオンであるような(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A−基によって置換されてもよい分枝したまたは分枝していない(C1−C5)鎖である。
Sp2は結合手、−S−または−O−である;ただし、Alk2が結合手であるとき、Sp2は結合手であり;
Spは、直鎖または分枝鎖の二価または三価の(C1−C18)基、二価または三価のアリールまたはヘテロアリール基、二価または三価の(C3−C18)シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、二価または三価のアリールまたはヘテロアリール−アリール(C1−C18)基、二価または三価のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基あるいは二価または三価の(C2−C18)不飽和アルキル基であり、式中でヘテロアリールは好ましくはフリル、チエニル、N−メチルピローリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾーリニル、オキサゾーリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニルまたはフェナジニルであり、式中でSpが三価の基ならば、Spはさらに低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシまたは低級(C1−C5)アルキルチオ基によって置換され得る;
Qは=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−または=NHO−である。
Arは、所望により一個、二個または三個の(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR1、−CONHR1、−O(CH2)nCOOR1、−S(CH2)nCOOR1、−O(CH2)nCONHR1または−S(CH2)nCONHR1で置換される1,2−、1,3−または1,4−フェニレンであり、その式中でnおよびR1は本明細書上文で定義したとおりであるか、またはArは1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−または2,7−ナフチリジンであり、それぞれ所望により一個、二個、三個または四個の(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR1、−CONHR1、−O(CH2)nCOOR1、−S(CH2)nCOOR1、−O(CH2)nCONHR1または−S(CH2)nCONHR1で置換されていてもよく;
Z1は、所望により一個、二個または三個の(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR1、−CONHR1、−O(CH2)nCOOR1、−S(CH2)nCOOR1、−O(CH2)nCONHR1または−S(CH2)nCONHR1で置換されていてもよい(C1−C5)アルキルまたはフェニルであり;
Alk2およびSp2は共に単結合であり;
SpおよびQは、まさに上で定義した通りである]
を有する。
カリチェアミシンを含めた多くの細胞傷害薬本来の疎水性によって、治療への適用に必要である十分な薬剤負荷と妥当な収率での、単量体薬剤コンジュゲートの調製が困難になる。米国特許第5773001号に開示されているAcButリンカーのようなリンカーによって形成された結合の疎水性が高まることは、治療薬をキャリア(抗体)から解離させる共有結合距離が大きくなることと共に、こうした問題を悪化させる。
高薬物負荷での細胞傷害薬誘導体−キャリアコンジュゲートの凝集は、その薬剤の疎水性によって起こる。薬物負荷は、しばしば妥当な量の単量体生成物を得るために制限しなければならない。米国特許第5877296号記載のコンジュゲートを用いたような、いくつかの事例では、しばしば過度の凝集のために、米国特許第5053394号に開示されているような反応条件を用いて治療への適用に有用な負荷で有用な収率のコンジュゲートを合成することが難しい。これらの反応条件では、結合反応における共溶媒としてDMFを利用していた。それゆえに、凝集および原料の固有の損失なく、高薬物負荷/高収率を考慮した方法が必要となる。
特許出願における他のもう一つの具体例としては、全溶液の10容量%から25%までの範囲の、好ましくは15%の濃度のt−ブタノールを、結合反応系に加えて、高薬物負荷/高収率で凝集を減らした上で単量体細胞傷害薬誘導体−キャリアコンジュゲートを生成することができた。
明確な例は、G5/44−NAc−γ−カリチェアミシンDMH−AcButコンジュゲートであり、CMCと呼ばれ、一般名で図17に示されている。LCFの量を全抗体の10%未満に減少させることは、CMC−545の開発にあたり望まれたことであり、LCFの量を減少させるための様々な選択肢が考慮されてきた。抗原結合および細胞傷害性のような免疫コンジュゲートの他の特性については、最終的な溶液によって影響されてはならない。考慮された選択肢として、抗体の遺伝的または物理的修飾、クロマトグラフィー分離技術または反応条件の修飾が挙げられる。
前述の反応によって、抗体の濃度は1から15mg/mlの範囲で変化でき、例えばN−アセチルγ−カリチェアミシンDMHAcButOSuエステル(図17に示すコンジュゲートを作るのに用いられる)のような、カリチェアミシン誘導体は重量で抗体の約4.5−11%の範囲で変化する。共溶媒は、6から11.4%(体積基準)の濃度の範囲でよい結果が実証された、エタノールであった。反応は、PBS、HEPES、N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(4−ブタンスルホン酸)(HEPBS)または他の融和性のpH8ないし9の緩衝剤中で、30℃から約35℃までの範囲の温度で、15分から24時間までの範囲の時間実行された。当業者は、他のタイプのコンジュゲートについての許容できるpH範囲をすぐに決定できる。様々な抗体において、前述の添加剤の組み合わせを僅かに変化させて使用することによって、薬物負荷および単量体コンジュゲート収率が改善する事が分かってきており、あらゆる特定のタンパク質のキャリアは、最前の結果を達成するために、厳密な条件または添加剤の選択にいくつかの小さな変化を必要とする可能性があることが分かった。
結合反応に続いて、単量体コンジュゲートを、例えばサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、イオン交換クロマトグラフィー(IEC)またはクロマトフォーカシングのような慣例的な方法によって、(タンパク質キャリアおよび遊離細胞傷害薬/カリチェアミシンのような)非結合反応物および/またはコンジュゲートの凝集体から分離してもよい。精製したコンジュゲートは単量体であり、通常4から10重量%までの細胞傷害薬/カリチェアミシンを含む。好ましい具体例としては、コンジュゲートは疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を用いて精製する。細胞傷害薬/カリチェアミシン−抗体コンジュゲート(CMC−676工程)の生成物の大規模製造に以前用いられていた工程において、使用された唯一の結合後の分離過程は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)であった。この工程は、凝集コンジュゲートの除去および調製における緩衝剤交換の達成に極めて効果的であるが、LCF含有量を減少させるのには効果がない。結果として、SECを基盤とした工程は、結合反応系の化学反応が最終生成物におけるLCF含有量を抑制することに完全に依存している。SECの他の不利な点は、カラムに注ぐ結合反応混合物の体積についての制限である(典型的には工程のカラム床体積の5%を越えない)。これは、所定の生成スペースに維持できる一回分の量(およびそれゆえに生成物容量)を厳しく制限する。最後に、SEC精製工程はまた、結合溶液を有意に希釈することになり、調製を達成可能にするために依存しているタンパク質の濃度に制約を与える。
ブチル、フェニルおよびオクチルセファロース4高流速(Amersham Bioscienses,Piscataway,NJ)のような、大規模製造への利用に適したいくつかの高容量HIC媒体は、結合工程の後、単量体結合成分から効果的に非結合成分およびコンジュゲートの凝集体を分離することができる。
本発明はまた、本発明の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲートを医薬上許容される賦形剤、希釈剤またはキャリアと共に混合することからなる、治療上または診断上の組成物/処方の調製法も提供する。
単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲートは、治療上または診断上の組成物/処方において唯一の活性を持つ構成成分であってもよいし、または、例えば抗CD19、抗CD20、抗CD33、抗T細胞、抗IFNγまたは抗LPS抗体のような他の抗体成分、またはサイトカイン、成長因子、ホルモン、抗ホルモン、細胞傷害薬およびキサンチンのような非抗体成分を含めた他の活性を持つ構成成分が共に存在していてもよい。
癌のような増殖性疾患の治療に用いられ、本発明の細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲートと共に用いてよいサイトカインおよび成長因子には、インターフェロン、インターロイキン2(IL−2)のようなインターロイキン類、TNF、CSF、GM−CSFおよびG−CSFを含む。
アンチエストロゲンすなわちタモキシフェン、アンチアンドロゲンすなわちフルタミド、および抗副腎試薬のような抗ホルモンは、癌のような増殖性疾患の治療に通例用いられ、本発明の細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲートと共に用いてよい。
癌のような増殖性疾患の治療に通例用いられ、本発明の細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲートと共に用いてよい化学療法薬/抗新生物薬は、それだけには限定しないが、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、メトトレキサート、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エトポシド、タクソールおよびその様々な類似物、およびマイトマイシンを含む。
人間の患者に対する正確な有効量は、その病期の重篤さ、患者の全身の健康状態、年齢、患者の体重および性別、食事、投薬の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性および治療に対する耐性/応答に依存する。この量は日常的な試行によって決定でき、臨床医の判断の範疇である。一般に、有効用量は0.1mg/m2から50mg/m2までであり、好ましくは0.4mg/m2から30mg/m2まで、より好ましくは2mg/m2から9mg/m2までであり、用量はタンパク質のキャリアを基準として計算される。
組成物は、患者に単独で投薬してもよく、または他の試薬、薬剤またはホルモンと組み合わせて投薬してもよい。本発明の細胞傷害薬誘導体/抗体コンジュゲートを投与する用量は、治療する病気の性質、悪性リンパ腫または白血病、およびコンジュゲートが予防に用いられるかもしくは既存の病気の治療に用いられるかに依存する。
組成物は、抗体コンジュゲートの投薬に対する医薬上許容されるキャリアもまた含んでいてもよい。キャリアは、抗体の生成物を、組成物を投薬された人間にとって有害なものに誘導するべきではなく、毒であるべきでない。適当なキャリアはタンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アミノ酸重合体、アミノ酸共重合体および不活性ウイルス粒子のように大きく、ゆっくりと代謝される高分子であってよい。
医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩および安息香酸塩のような有機酸塩が用いられ得る。
好ましい投薬の形態には、例えば注射または輸液、例えばボーラス注射または継続的輸液のような非経口的投薬に適した形態も含める。生成物が注射または輸液のためのものである場合、油性または水性の溶媒中の懸濁液、溶液または乳液の形態で服用してよく、懸濁剤、保存剤、安定剤および/または分散剤のような処方薬を含んでいてもよい。
いくつかの好ましい具体例としては、凍結防止剤はスクロース、トレハロース、マンニトールまたはソルビトールである。
一旦処方されると、本発明の組成物は、直接患者に投薬できる。治療される患者は動物であってもよい。しかしながら、組成物はヒトの患者への投薬に適していることが好ましい。
組成物の直接輸送は、一般に注射、皮下、腹膜内、静脈内または筋肉内によって達成されるか、または組織の間質空間に輸送される。組成物はまた、病変に投薬する事もできる。投薬療法は、一回投与日程または複数回投与日程でもよい。
本組成物中で活性のある構成成分が細胞傷害薬/タンパク質キャリアコンジュゲートであることは高く評価されるだろう。それ自体は、腸管内で劣化を受けやすいであろう。よって組成物を腸管を用いる経路で投薬したいならば、組成物はコンジュゲートを劣化から保護する試薬を含むが、一旦腸管から吸収されるとコンジュゲートを放出する必要があるであろう。
本発明は、表面にCD22抗原を発現している細胞によって特徴づけられる増殖性疾患の治療のために、特に単量体カリチェアミシン誘導体/ヒト化抗CD22抗体(G5/44)、CMC−544を提供する。
本発明は、CD22を発現している細胞によって特徴づけられる増殖性疾患の治療のための組成物または医薬の製造におけるCMC−544の使用をさらに提供する。
CMC−544はまた、本明細書で開示している組成物または医薬で治療される患者に存在している、CD22を発現する細胞の量を減少させることが望まれるあらゆる治療法において、利用されてもよい。特に、組成物または医薬は、細胞表面にCD22抗原を発現している増殖性疾患、すなわちリンパ腫および白血病の人間または動物の治療のために用いてもよい。これらのCD22発現細胞は、体内を循環していてもよく、または体内の特定の部位に望ましくないほど体内に局在して存在してもよい。
本発明は、さらに特に有効な例について以下で記述しているが、本発明の範疇を限定することなく本発明をさらに記述することを意図している。
候補の抗体の生成
CD22に対する抗体の試料は、次の選択基準:ダウディ細胞への結合、ダウディ細胞への取り込み、末梢血単核細胞(PBMC)への結合、PBMCへの取り込み、親和性(10−9Mより高い)、マウスγ1および生成速度を用いて、ハイブリドーマから選ばれた。5/44が好ましい抗体として選ばれた。
a)5/44ハイブリドーマ細胞の調製およびそれからのRNAの調製
ハイブリドーマ5/44は、ヒトCD22タンパクによるマウスの免疫化に続いて、従来のハイブリドーマ技術によって生成した。RNAは、5/44ハイブリドーマ細胞からRNEasyキット(Qiagen、Crawley、イギリス;カタログナンバー74106)を用いて調製した。得られたRNAは、以下に記述したようにしてcDNAに逆転写した。
5/44抗CD22モノクローナル抗体を用いて染色の有無および分布を検査するために、免疫組織化学研究に着手した。対照群の抗CD20および抗CD79a抗体は、腫瘍のB細胞領域を確認するために、研究に加えた。
総数50の腫瘍が研究され、これらをワーキングフォーミュレーションおよびREAL分類体系を用いて次のように分類した。
・7個 Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫(高悪性度/I)
・4個 B細胞/小リンパ球性リンパ腫(低悪性度/A)
・3個 リンパ形質細胞腫/免疫細胞腫(低悪性度/A)
・1個 マントル細胞(中悪性度/F)
・14個 濾胞中心リンパ腫(低〜中悪性度/D)
・13個 瀰漫性大細胞型リンパ腫(中〜高悪性度/G、H)
・6個 分類不能(K)
・2個 T細胞リンパ腫
40個のB細胞リンパ腫は、0.1μg/mlの5/44抗体を用いて、CD22抗原陽性であり、濃度を0.5μg/mlまで増加させると、さらに6個が陽性となった。残りの0.1μg/mlで陰性の2個のB細胞腫瘍については、より高濃度で検査するために十分な組織が残っていなかった。しかしながら、6/13と呼ばれ、5/44より強く染色する他の抗CD22抗体で検査した対照群は、48個のB細胞リンパ腫全てがCD22染色陽性となった。
従って、CD22抗原はB細胞リンパ腫に広範に発現し、それゆえにNHLにおける免疫療法についての適当な標的を提供すると結論できる。
5/44重鎖および軽鎖の可変領域を指定するcDNA配列は、完全RNA中に存在するmRNAの一本鎖cDNAコピーを生成するための逆転写酵素を用いて合成した。それからこれは、特異的オリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によってネズミのV領域配列を増幅するための鋳型として用いられる。
cDNAは、次のような試薬:50mMTris−HClpH8.3、75mMKCl、10mMジチオトレイトール、3mMMgCl2、0.5mMのdATP、dTTP、dCTPおよびdGTP、20単位のRNAsin、75ng無作為ヘキサヌクレオチドプライマー、2μg5/44RNAおよび200単位マロニーネズミ白血病ウイルス逆転写酵素を含んだ20μlの反応体積で合成した。42℃で60分間インキュベートした後、95℃で5分間加熱して反応を終結させた。
等分したcDNAを、重鎖および軽鎖に特異的なプライマーの組み合わせを用いて、PCRにかけた。保存された一本鎖ペプチドの配列とアニールする予定の変性したプライマープールは、先頭部のプライマーとして用いられた。これらの配列は全て、順番に、5’末端から始まる7ヌクレオチドである制限部位(VLSful;VHHindIII)、生じたmRNAを最善の形で翻訳させる配列GCCGCCACC(配列番号:50)、開始コドンおよび既知のマウス抗体(Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest 第5版、1991、アメリカ 保険・福祉省、公衆衛生局、国立衛生研究所)の先頭ペプチド配列を基にした20−30ヌクレオチドを含む。
3’プライマーは、抗体のフレームワーク部の4個のJ−C結合を連結する事を企図しており、VLPCR断片のクローニングを促進する酵素BsiWlに対する制限部位を含む。重鎖3’プライマーは、抗体のJ−C結合を連結する事を企図した混合物である。3’プライマーは、クローニングを促進するApal制限部位を含む。プライマーの3’領域は、既知のマウス抗体(Kabatら、1991、上記)にみられる配列を基にした混合配列を含む。
PCRの培養(100μl)は、次のように計画した。それぞれの反応系は、10mMのTris−HClpH8.3 、1.5mMのMgCl2、50mMのKCl、0.01%(重量/体積)のゼラチン、0.25mMのdATP、dTTP、dCTPおよびdGTP、10ピコモルの5’プライマー混合物、10ピコモルの3’プライマー、1μlのcDNAおよび1単位のTaqポリメラーゼを含む。反応系を95℃で5分間インキュベートし、その後94℃で1分、55℃で1分および72℃で1分のインキュベートを繰り返した。30回繰り返した後、等分した各反応系をアガロースゲルでの電気泳動によって分析した。
ネズミのV領域配列を、その後発現ベクターpMRR10.1およびpMRR14(図7および8)にクローニングした。これらは、ヒトκ軽鎖およびヒトγ−4重鎖の定常部をコードするDNAを含んだ軽鎖および重鎖を発現するためのベクターである。VL領域を、SfulおよびBsiWl制限部位を用いて、配列決定ベクターから制限消化および連結によって発現ベクターにサブクローンして、プラスミドpMRR10(544cL)(図8)を創作した。クローニング戦略−異なった集団内のハイブリドーマ(162と呼ばれる)由来のマウス重鎖抗体先頭部を用いた−では得られなかったので、重鎖DNAを5’プライマーを用いてPCRで増幅し、シグナルペプチドを導入した。5’プライマーは、次の配列:5’GCGCGCAAGCTTGCCGCCACCATGGACTTGGATTCTCTCTCGTGTTCCTGGCACTCATTCTCAAGGGAGTGCAGTGTGAGGTGCAGCTCGTCGAGTCTGG3’(配列番号:51)を持つ。
反対のプライマーは、元のVH遺伝子クローニングに用いられるものと同一であった。生じたPCR生成物を酵素HindIIIおよびApalで消化し、サブクローニングし、そのDNA配列を確認し、プラスミドpMRR14(544cH)(図7)を創作した。両発現ベクターをCHO細胞に瞬間的に共感染させることによって、キメラc5/44抗体を生成した。これは、製造業者のプロトコール(InVitrogen:Life Technology、Groningen、オランダ カタログナンバー11668−027)に従って、リポフェクタミン試薬を用いて達成される。
潜在的なN−結合グリコシル化部位は、アミノ酸配列N−Y−T(図3)を持つCDR−H2にみられる。5/44のゲルおよびその断片(Fabを含む)の、SDS−PAGE、ウエスタンブロッティングおよび炭水化物染色によって、この部位が実際にグリコシル化されていることが示された(図は示していない)。それに加えて、リシン残基は、抗体が結合する可能性がある試薬と結合するための追加の部位を提供することによって、抗体の結合親和性を低下させる可能性のある、CDR−H2の中の露出した部位にみられた。
PCR戦略は、図4に示すように、グリコシル化部位および/または反応性リシンを除去することを試みて、CDR−H2にアミノ酸置換基を導入するために用いられた。変異体N55Q、T57AまたはT57Vをコードする先頭部のプライマーはグリコシル化部位(図4)を除くために用いられ、置換基K60Rを含む先頭から4番目のプライマーは、反応性リシン残基の除去を起こした。フレームワーク4反対側プライマーは、これらそれぞれのPCR増幅に用いられた。PCR生成物を酵素XbalおよびApalで消化し、これらの変異体をコードする発現プラスミドを生成するためにpMRR(544cH)に挿入した(XbalおよびApalによる開裂も)。N55Q、T57AおよびT57V変異体は、グリコシル化部位を、アミノ酸を変化させて共通配列N−X−T/Sを解離させることによって除去し、一方K60R変異体は、潜在的な反応性リシンを同様の陽電荷を持つアルギニンに置き換える。生じたcH変異プラスミドは、cLプラスミドと共感染して発現したキメラ抗体変異体を生成した。
キメラ遺伝子の活性は、CHO細胞への瞬間的感染およびバイアコア分析による親和性定数の決定に従って評価した。
グリコシル化部位または反応性リシンを除去した、キメラ5/44またはその変異体の親和性を、CD22−mFc構造との結合についてBIAを用いて調査した。結果を図9に示す。全ての結合の測定を、商標バイアコア2000機器(Pharmacia Biosensor AB、Uppsala、スウェーデン)で実行した。このアッセイは、固定した抗マウスFcを介してCD22mFcを補足することにより実行した。抗体は可溶層に存在した。試料、標準細胞、対照群(50μl)に、固定した抗マウスFc、続いて可溶層に存在する抗体を、繰り返し注入した。各周期の後、30μl/分で50μlの40mMHClを加えて表面を再生した。運動性分析は、BIA評価3.1ソフトウェア(Pharmacia)を用いて行った。
K60R変異体によってリシン残基を除去すると、親和性に中立的影響を与える、すなわちアルギニン残基を導入すると、親和性を損なうことなく潜在的反応部位が除去される。
グリコシル化部位の除去および潜在的反応性リシン残基の除去についての変異は、それゆえに共にヒト化計画に含まれる。
5/44のCDR移植
5/44抗体の重鎖および軽鎖の可変領域に関する遺伝子の分子クローニング、およびキメラ(マウス/ヒト)5/44抗体を生成するためのその使用は、上で記述してきた。マウス5/44VLおよびVH領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、それぞれ図2および図3に示す(配列番号:7および8)。この実施例では、Adairらの方法(PCT公開番号WO91/09467)に従った、ヒトにおける潜在的な免疫原性を低下させるための、ヒトのフレームワークへの5/44抗体のCDR移植を記載する。
ヒトのサブグループIκ軽鎖V領域の共通配列と提携しているタンパク質配列は、64%の配列の同一性を示した。結果として、CDR移植軽鎖の構成について、選ばれるアクセプターフレームワーク領域は、ヒトVKサブグループI生殖細胞系O12、DPK9配列のものに一致していた。フレームワーク4アクセプター配列は、ヒトJ領域生殖細胞系配列JK1に由来した。
ネズミ5/44のフレームワーク領域のアミノ酸配列およびアクセプター配列の比較を図5に記載し、ドナーおよびアクセプター鎖の間に27の相違点が存在することを示す。それぞれの位置について、ネズミ残基の抗原結合に寄与する潜在的能力が、直接的または間接的に、パッキングまたはVH/VL相互作用領域に影響を与えるという分析がなされた。ネズミ残基が重要でヒトの残基と大きさ、極性または電荷の点で十分に異なっていると考えられたならば、そのネズミの残基は保持された。この分析に基づいて、配列番号:19および配列番号:20(図5)で与えられる配列を持つCDR移植軽鎖の二つの型が、構築された。
5/44重鎖のCDR移植は、軽鎖に対して記述したのと同じ戦略を用いることでなされた。5/44重鎖のV領域は、サブグループIに所属するヒトの重鎖と相同であることが判明し(70%の配列が同一)、それゆえに、ヒトサブグループI生殖細胞系フレームワークVH1−3、DP7がアクセプターフレームワークとして用いられた。フレームワーク4アクセプター配列は、ヒトJ領域生殖細胞系配列JH4に由来した。
5/44重鎖のフレームワークとの比較を図6に示したが、そこから5/44重鎖はアクセプター配列と22位において異なるということが分かる。これらがなし得る抗原結合に対する寄与を分析することによって、配列番号:23、配列番号:24、配列番号:25、配列番号:26および配列番号:27で与えられる配列を持った、5つの型のCDR移植重鎖が構築された(図6)。
遺伝子は移植した配列gH1およびgL1をコードするように設計され、一連の一部重複したオリゴヌクレオチドが設計、構築された(図10)。PCR組み立て技術は、CDR移植V領域遺伝子を構築するのに用いられた。100μlの反応体積には、10mMのTris−pH8.3、1.5mMのMgCl2、50mMのKCl、0.001%ゼラチン、0.25mMのdATP、dTTP、dCTPおよびdGTP、1ピコモルの各「内部」プライマー(T1、T2、T3、B1、B2、B3)、10ピコモルの各「外部」プライマー(F1、R1)および1単位のTaqポリメラーゼ(AmpliTaq、Applied BioSystem、カタログナンバーN808−0171)を含むようにした。PCR周期のパラメーターは、94℃で一分、55℃で一分および72℃で一分を30周期であった。その後反応生成物を1.5%アガロースゲル上に流し込み、QIAGENスピンカラム(QIA急速ゲル抽出キット、カタログナンバー28706)を用いて、抽出して回収した。DNAは体積にして30μlが抽出された。その後gH1およびgL1DNAを等分したもの(1μl)を、製造業者の指示に従って、InVitrogen TOPO TAクローニングベクターpCR2.1TOPO(カタログナンバーK4500−01)にクローニングした。この非発現ベクターは、大量のクローンの配列の決定を容易にするクローニング中間生成物として有用であった。ベクター特異的プライマーを用いたDNA配列決定は、gH1およびgL1を含めた、pCR2.1(544gH1)およびpCR2.1(544gL1)プラスミドを創作する正確なクローンを同定するのに利用された(図11および12)。
移植した変異体をコードするベクターは、元々のキメラ抗体鎖と共に、様々な組み合わせでCHO細胞に共感染した。結合活性は、競合アッセイにおいて比較され、元々のマウス5/44抗体のラモス細胞(ATTCから得られる、表面CD22を発現するバーキットリンパ腫のリンパ芽球ヒト細胞系)に対する結合について競合する。このアッセイは、細胞表面のCD22を結合する能力について、移植片を比較する最善の方法と考えられている。結果は図14および図15に示す。見て分かるように、全ての移植片の間には非常にわずかな違いしかなく、それらは全てネズミの両親に対して競合するキメラよりも効果的に作用した。3つの追加のヒト残基をCDR−H3(gH5およびgH7)の末端に導入しても、結合に影響は与えないように思われる。
これら軽鎖および重鎖の遺伝子をコードするDNAは、これらのベクターから削除された。重鎖DNAは5’HindIII部位で消化され、その後イー・コリ(大腸菌)DNAポリメラーゼIのKlenow断片で処理され、5’平滑末端を形成した。3’EcoRI部位での開裂によって、精製されてアガロースゲルから重鎖断片が生じた。同様にして、5’Sful部位で平滑で、3’EcoRI部位を持つ軽鎖が生成した。両フラグメントは、発現ベクターに基づいたDHFRにクローニングされ、CHO細胞中の安定した細胞系を生成するのに用いられた。
NAc−γカリチェアミシンDMHACBUTのヒト化抗CD22抗体(G5/44)への結合
典型的な結合反応において、ヒト化抗CD22抗体(G5/44)は、NAc−γカリチェアミシンDMHAcButOSu(カリチェアミシン誘導体)に結合し(図17参照)、その目標タンパク質濃度は7.5mg/mlであり、目標カリチェアミシン誘導体負荷は重量でタンパク質の8.5%であった。目標反応pHは8.5±0.2であり、他の反応組成物の目標濃度は次の通りであった:50mMのN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(4−ブタンスルホン酸)(HEPBS)、37.5mMデカン酸ナトリウム、および体積比9%の完全なエタノール。反応は33±2℃で1時間行った。精製に先立ったこの典型的な反応の分析の結果は次の通りだった:タンパク質:7.34mg/ml;カリチェアミシン負荷:82.7μg/mg;凝集:93.25%;および非結合タンパク質(LCF):1.07%(UV Area%HPLCによる)
様々な界面活性剤添加剤の効果および生成物の収率および純度に対するそれらの濃度を検査して、コンジュゲート単量体の生成に対するそれらの影響を決定した(表2参照)。反応は、添加剤とその濃度を除いて全てが一定に保たれて行われた。これらの反応から生成されるコンジュゲートを、タンパク質濃度、カリチェアミシン負荷、凝集量およびLCFについて分析した。C6(ヘキサン酸塩)からC12(ドデカン酸塩)までの範囲の全てのn−カルボン酸は許容できる結果が得られたけれども、全てにおいて最高の結果(低LCF、低凝集および単量体コンジュゲートの高回収率)は、30mMから50mMまでの範囲の濃度のデカン酸によって得られた。
クロマトグラフィー精製工程
I.クロマトグラフィー分離工程
ブチルセファロース4高流速は、最高のHICの媒質として認められたけれども、許容できる結果は、オクチルセファロース4高流速、PPG−600C(Tosoh Biosep)、Fractogel EMDプロピル(EM Processing)およびSource15ISO(Amersham Biosciences、Piscataway、NJ)のような他の樹脂を用いたクロマトグラフィー条件でも、わずかに修正を加えて、得ることができる。
精製の出発物質は、カリチェアミシン誘導体負荷が83μg/mgで、凝集量が10.1%(エリアパーセント HPLCによる)およびLCF含有量が5.6%(エリアパーセント HPLCによる)である7.2mg/mLのタンパク質を含む結合反応混合物であった。
結合反応が完結した後、反応混合物はリン酸カリウム溶液を加えて4倍に希釈され、最終的な燐酸濃度が0.7Mとなった(pH8.2)。混合した後、この溶液を0.45ミクロンフィルターによって濾過した。希釈した溶液をブチルセファロース4高流速カラムに注ぎ込んだ。カラムに注ぎ込まれたタンパク質の総量はml床体積あたり29mgであった。0.7Mのリン酸カリウムで洗浄した後、カラムを、pH8.2、0.7Mから4mMまでのリン酸カリウムの段階勾配を用いて溶出された。段階勾配で溶出された断片をさらなる工程のために蓄えられ、そのプールは、それぞれの凝集体およびLCFが1エリアパーセント未満である単量体コンジュゲートからなる。このプールは、セファデックスG−25(Amersham Biosciences)に注ぎ込まれ、処方に適した、pH8.0で20mMTris−Clおよび100mM塩化ナトリウムからなる緩衝剤に交換するためにカラムを脱塩した。精製し、緩衝剤を交換したCMC−544調製剤は、次のような特性を持つ:カリチェアミシン負荷:81μg/mg;凝集:0.4%(エリアパーセント HPLCによる)LCF:0.8%エリアパーセント HPLCによる)。
Nac−γカリチェアミシンDMHAcBut−G5/44免疫コンジュゲート(CMC−544)の結合分析
上の結合工程によって生成したヒト化抗CD22抗体(G5/44)のカリチェアミシンとの免疫コンジュゲート(CMC−544)を、改良された工程を用いて生成したコンジュゲートが抗原結合に何らかの不都合な影響を及ぼすかを決定するための結合研究において、分析した。表3は、結合工程が抗体の抗原結合親和性に何ら影響しないことを示す。古いまたは新しい結合工程のいずれかによって作られたCMC−544免疫コンジュゲートは、標的抗原に同様の親和性で結合し、非結合抗体G5/44と違いはなかった。
CMC−544の試験管内および生体内効果の分析
I.試験管内細胞傷害性
CMA−676およびCMC−544工程を用いて作られたCMC−544の、CD22+B細胞リンパ腫細胞系、RL、Daudi、RajiおよびRamosの試験管内腫瘍に対する効果を比較した。ヒトCD33を標的とするアイソタイプ適合カリチェアミシンコンジュゲート(CMA−676)は、コンジュゲートの抗原非特異的効果を反映するために用いられた。この評価法における非結合N−AcγカリチェアミシンDMH(酸加水分解でコンジュゲートから解離した薬剤)は、用いられたこれらの細胞系のそれぞれがカリチェアミシンの致死効果に感受性であることを示唆している。表4は、カリチェアミシン相当量を基にしたこれらの評価の結果を示し、表5は、結合した抗体タンパク質の濃度として表されるこれらの結果を示す。CD22+細胞へのカリチェアミシンのCD22媒介輸送は、標的細胞を殺す上で、非結合薬剤そのままよりも少なくとも10倍有効であった。アイソタイプ適合対照群コンジュゲート(CMA−676)は、非結合カリチェアミシン誘導体より低いかまたは同じくらいの細胞傷害性を示した。CMC−544結合工程を用いて作られたコンジュゲートは、CMA−676結合工程によって作られたコンジュゲートよりも低い抗体濃度で同等の細胞傷害効果を生むということは、表4から明らかである。
ヒト化抗体のコンジュゲートは、ネズミ抗体のコンジュゲートより強力であることが示された。この研究で、リンパ腫の成長の抑制を有意に起こすことのできる最小のカリチェアミシンコンジュゲートの用量は、結合したNAc−γカリチェアミシンDMH10μg/kgであった。対照的に、コンジュゲートと同様の日程で10mg/Kgを腹膜投与されていた非結合抗体であるG5/44は、腫瘍の成長に何も影響を与えなかった。
図20は、作為的に作ったRLリンパ腫を持つマウスが、CMA−676結合工程およびCMC−544結合工程を用いて作られたCMC−544を、標準的な投薬日程で、二つの異なった用量(80および320μg/kgの結合したカリチェアミシン)で与えられるような、代表的な実験の結果を示す。観察された抗腫瘍効果は、予期されたとおり用量依存的であり、二つのCMC−544調整法のどちらにおいても薬効に違いはなかった。対照的に、160μg/kgで腹膜内投与された非結合N−アセチルγカリチェアミシンDMHは不活性であった。しかしながら、結合したカリチェアミシンの各用量において、コンジュゲートの形で投薬された抗体タンパク質の量は、CMC−544で作られたCMC−544に対して、CMA−676で作られたCMC−544の方が4倍多いということは強調すべきである。標的とされたコンジュゲートのカリチェアミシン含有量が主に起こし得る抗腫瘍作用を規定するので、新しい工程によって作ったコンジュゲートを介して、遙かに少量の標的抗体を用いて必要量のカリチェアミシンを輸送することは可能である。CMC−544工程によって作られたコンジュゲートの負荷量が増加したのは、事実上、コンジュゲーションの低い画分(LCF)の量を有意に減少させたためである。
次の調査すべき問題は、市販されている抗CD22リツキシマブ(リツキサン(登録商標))治療を停止した後に成長したB細胞リンパ腫は、依然としてCMC−544治療に感受性であるのかであった。このため、成長中の(人為的でない)RLリンパ腫を3週間リツキシマブ(リツキサン(登録商標))で治療した。リツキシマブ(リツキサン(登録商標))療法を継続している間は、RLリンパ腫の成長は抑制された。リツキシマブ(リツキサン(登録商標))療法を中止すると、RLリンパ腫は急速に成長し、CMC−544の160μg/Kgの腹膜内投与によって治療され始め、約1gの大きさの塊となった。図21および図22で示すように、これらのRLリンパ腫は、60日目までに腫瘍が消失したマウスの80%で、依然としてCMC−544に感受性であった。従って、CMC−544は、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))連続投与によって抑制され得る3回の投与で、B細胞リンパ腫の退縮を引き起こすことができる。
CMC−544の試験管中および試験管中効果
I.結合および毒性研究
CMC−544をCD22に対する結合について評価し、また試験管中および生体内モデルにおけるその活性についても評価した。CMC−544はまた、AcBut結合カリチェアミシンを持つhP67.6(IgG4)のアイソタイプ適合対照群コンジュゲートであるCMA−676、およびキメラIgG1抗CD20mAbであり(IDEC Pharmceuticals、サンディエゴ、中央アメリカ)、市販で入手できてメドワールド製薬(Chestnut Ridge、NY)から購入したリツキシマブ(リツキサン(登録商標))と比較した。次の抗体はG5/44結合領域研究に用いられた:BU12(Celltech、Slough、イギリス);BLCAM、HD239(Santa Cruz Biotech、Santa Cruz、中央アメリカ);RFB−4(Ancell Corp、Bayport、MN);SHCL−1、Leu14(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ);4KB128およびTo15(Dako Corp、Carpinteria、中央アメリカ);M6/13およびM5/44(Celltech、Slough、イギリス)。バーキットリンパ腫細胞系Ramos(CRL−1923)および非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞系RL(CRL−2261)を含めた研究用の細胞系が、アメリカンタイプカルチャーコレクションから全て得られた。細胞系は、ポリメラーゼ連鎖反応マイコプラズマ検出アッセイ(ATCC、Manassas、VA)によって、マイコプラズマがいないことが確定された。細胞系は、10%FBS、10mMHEPES、1mMピルビン酸ナトリウム、0.2%グルコース、ペニシリンG塩100U/ml、およびストレプトマイシン硫酸塩を加えたRPMI媒体中に懸濁培養液として維持された。
CD22のエピトープB/Ig様領域3(RFB−4)、CD22のエピトープC/Ig様領域4(To15)、およびCD22のIg様領域2(4KB128)に結合する抗体は、G5/44によって結合が妨げられない。これらの結果はCD22上のG5/44結合部位は、CD22の最初のIg様領域(エピトープA)を認識する抗CD22mAbの結合を阻害するので、最初のIg様領域に局在していることを示唆している。未知の副特異性を持つ他の抗CD22抗体、M6/13(Celltech、Slough、イギリス)もまたG5/44によって結合が妨げられ、従ってM6/13のCD22のエピトープA/Ig様領域1に対する結合部位を地図に位置づけた。G5/44と同様の特異性を持つネズミの原種のG5/44である、抗体M5/44は、G5/44の結合を阻害し、陽性対照群として働く。抗CD19抗体BU12は、これらの評価法において陰性対照群として働く。結果を表7に要約した。
メスの無胸腺のヌードマウス18−22gを全身放射線照射した(400rad)。腫瘍の発生を促進するために、さらなる放射線照射によって、マウスの免疫系を抑制した。放射線照射の3日後、マウスにマトリゲル(Collaborative Biomedical Product Belford、MA、RPMI中に1:1で希釈)中の107RL細胞で、背側の側腹部に皮下注射した。腫瘍が適当な大きさまで達したら(0.3g、典型的には21日後)、CMC−544、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))またはCHOP療法(以下参照)を、無菌の塩で、マウスあたり0.2ml投薬した。投薬の最初の日を第1日とみなした。二回の追加投与を5日目および9日目に行った(治療=q4Dx3)。CHOP療法は、シクロホスファミド(C)40mg/kg静注(商標シトキサン、Bristol−Meyers Squibb Co.、Princeton、NJ);ドキソルビシンHCl(H)3.3mg/kg静注(Sigma−Aldrich、Co.、St Louis、MO);ビンクリスチン(O)0.5mg/kg静注(GensiaSicor Pharmaceuticals、Irvine、CA);およびプレドニゾン0.2mg/kg経口投与(Roxane Labs.、Columbia、OH)からなる。CHOは、CMC−544およびリツキシマブ(リツキサン(登録商標))療法と同様の投薬日程に従って投薬し(q4Dx3)、一方プレドニゾンは、経口的に隔日で5回投与した(q2Dx5)。腫瘍を、少なくとも1週間に1回測定し、腫瘍質量=0.5(腫瘍の幅/2)(腫瘍の長さ)で計算した。グループ平均、SEMを算出して媒質処理グループと多変量t検定を用いて統計的有意性について比較した。グループ平均は、50日まで、またはマウスが死ぬまで(グループ平均を乱す)または腫瘍が大きく成長しすぎるまで(>3.5g)およびマウスを安楽死させなければならなくなるまで記録した。この後、腫瘍質量は、全ての治療グループ中の個々のマウスそれぞれについてのみ報告された。それぞれの治療グループに対する各研究の最後に腫瘍の消失していたマウスの数もまた記録された。
CMC HD=CMC-544高用量;160 μg/kg
Ritux MD=リツキシマブ中用量;10 mg/kg
Ritux HD=リツキシマブ高用量;20 mg/kg
CMC MD=CMC-544中用量;80μg/kg Ritux MD=リツキシマブ中用量;10 mg/kg
CMC HD=CMC-544高用量;160μg/kg Ritux HD=リツキシマブ高用量;20 mg/kg
CMC−544の安定な処方
CMC−544の生体内投与のための安定な処方は、希釈剤、賦形剤、キャリアおよび安定剤によって調製した。HICクロマトグラフィーに続いて、クロマトグラフィー断片をSEC−HPLCおよび多波長UV分析によってアッセイする。凝集量、タンパク質濃度およびカリチェアミシン負荷量についての情報を提供する上記の分析を基にして、適切な断片をプールするために選択した。賦形剤、安定剤、体積増加薬剤および緩衝剤を、溶液を安定させるために加えた。CMC−544はいくつかの分解経路を介して分解を受ける可能性があるので、処方の開発において物理的不安定性は考慮される必要がある。処方の開発において熟考すべき一つが抗体からのカリチェアミシンの加水分解速度を最小限にしなければならないが、一方抗CD22抗体の物理的および化学的性質の完全性を維持しなければならないということである。加えて、カリチェアミシン抗体コンジュゲートの析出は、特定のpHおよび濃度条件下で起こり得るが、最小限にする必要がある。
電解質もまた処方中に存在してよく、最後の精製工程の効率を向上させるために用いてもよい。塩化ナトリウムは典型的には0.01Mないし0.1Mの濃度で用いられる。硫化ナトリウムのような追加の電解質は、容易に冷結乾燥されるため、塩化ナトリウムの代わりに用いてもよい。最適であるのは、最終的なCMC−544溶液は、1.5%スクロース(重量で)、0.9%デキストラン40(重量で)、0.01%ツゥイーン80、50mM塩化ナトリウム、0.01%ポリソルベート80(重量で)および20mMトロメタミンからなることである。
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Claims (206)
- コンジュゲーションの低い画分(LCF)の少ない、式:
Pr(−X−W)m
[式中;
Prはタンパク質キャリアであり;
Xはタンパク質キャリアと反応できる何らかの反応基の生成物を含むリンカーであり;
Wは細胞傷害薬であり;
mは細胞傷害薬がコンジュゲートの7〜9重量%を構成するように精製したコンジュゲーション生成物についての平均の負荷であり;
(−X−W)mは細胞傷害薬誘導体である]
で示される単量体細胞傷害薬/キャリアコンジュゲートの調製方法であって、
(1)細胞傷害薬誘導体がタンパク質キャリアの4.5〜11重量%となるように、細胞傷害薬誘導体をタンパク質キャリアに加え;
(2)細胞傷害薬誘導体およびタンパク質キャリアを、pHが約7から9の範囲で非求核性でタンパク融和性の緩衝溶液中でインキュベートし、単量体細胞傷害薬−キャリアコンジュゲートを生成する;ここでその溶液はさらに(a)有機共溶媒および(b)少なくとも一つのC6−C18カルボン酸またはその塩を含む添加剤を含み、このインキュベーションを約30℃から35℃までの範囲の温度で約15分から24時間までの範囲の期間行い;および
(3)工程(2)で生成したコンジュゲートをクロマトグラフィーによる分離法に付して、4〜10重量%の範囲の細胞傷害薬の負荷で、コンジュゲーションの低い画分(LCF)が10%未満である単量体細胞傷害薬誘導体/タンパク質キャリアコンジュゲートを、コンジュゲートしていないタンパク質キャリア、細胞傷害薬誘導体、および凝集したコンジュゲートから分離する工程を含む方法。 - タンパク質キャリアがホルモン、成長因子、抗体、抗体の断片、抗体の模擬物、およびそれらを遺伝子操作または酵素的に処理した等価物からなる群から選ばれるところの請求項1記載の方法。
- タンパク質キャリアが抗体であるところの請求項1記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖の抗体、Fab断片およびF(ab)2断片からなる群から選ばれるところの請求項3記載の方法。
- ヒト化抗体が細胞表面抗原CD22に対するものであるところの請求項4記載の方法。
- ヒト化抗CD22抗体がCDR移植抗体であり、軽鎖の可変領域5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖の可変領域5/44−gH7(配列番号:27)を含むところの請求項5記載の方法。
- ヒト化抗CD22抗体が配列番号:28に示す配列を持った軽鎖を含むCDR移植抗体であるところの請求項5記載の方法。
- ヒト化抗CD22抗体が配列番号:30に示す配列を持った重鎖を含むCDR移植抗体であるところの請求項5記載の方法。
- ヒト化抗CD22抗体が配列番号:28に示す配列を持った軽鎖および配列番号:30に示す配列を持った重鎖を含むCDR移植抗体であるところの請求項5記載の方法。
- ヒト化抗CD22抗体が、親和性成熟プロトコールによって得られる変異した抗体であり、ヒトCD22に対する特異性を高めたCDR移植抗体であるところの請求項5記載の方法。
- 細胞傷害薬がチューブリン重合の阻害剤であるところの請求項1記載の方法。
- 細胞傷害薬が、DNAに結合して分裂させるアルキル化剤であるところの請求項1記載の方法。
- 細胞傷害薬がタンパク質合成を阻害するところの請求項1記載の方法。
- 細胞傷害薬がチロシンキナーゼ阻害剤であるところの請求項1記載の方法。
- 細胞傷害薬が、カリチェアミシン、チオテパ、タキサン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エスペラミシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン/アウリスタチン、ヘミアスタリンおよびマイタンシノイドから選ばれるところの請求項1記載の方法。
- 細胞傷害薬がカリチェアミシンであるところの請求項1記載の方法。
- カリチェアミシンがγカリチェアミシンまたはN−アセチルγカリチェアミシンであるところの請求項16記載の方法。
- 細胞傷害薬を3−メルカプト−3−メチルブタノイルヒドラジドを用いて機能化するところの請求項1記載の方法。
- 標的細胞と結合して細胞内に入った後にリンカーがコンジュゲートから細胞傷害薬を放出することのできる加水分解可能なリンカーであるところの請求項1記載の方法。
- 加水分解可能なリンカーが、4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(AcBut)であるところの請求項19記載の方法。
- 工程(2)(b)の添加剤がオクタン酸またはその塩であるところの請求項1記載の方法。
- 工程(2)(b)の添加剤がデカン酸またはその塩であるところの請求項1記載の方法。
- 工程(3)のクロマトグラフィー分離法がサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)であるところの請求項1記載の方法。
- 工程(3)のクロマトグラフィー分離法がHPLC、FPLCまたはSephacrylS−200クロマトグラフィーであるところの請求項1記載の方法una6記載の方法。
- 工程(3)のクロマトグラフィー分離法が疎水的相互作用クロマトグラフィー(HIC)であるところの請求項1記載の方法。
- 疎水的相互作用クロマトグラフィー(HIC)が、フェニルセファロース6高流速クロマトグラフィー媒体、ブチルセファロース4高流速クロマトグラフィー媒体、オクチルセファロース4高流速クロマトグラフィー媒体、トヨパールエーテル−650Mクロマトグラフィー媒体、マクロプレップメチルHIC媒体またはマクロプレップt−ブチルHIC媒体を用いて行われるところの請求項25記載の方法。
- 疎水的相互作用クロマトグラフィー(HIC)が、ブチルセファロース4高流速クロマトグラフィー媒体を用いて行われるところの請求項25記載の方法。
- 請求項1記載の方法によって生成される単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- 細胞傷害薬がカリチェアミシンであるところの請求項28記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- キャリアが抗体であるところの、請求項28記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- 抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖の抗体、Fab断片およびF(ab)2断片からなる群から選ばれるところの請求項30記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- ヒト化抗体が細胞表面抗原CD22に対するものであるところの請求項31記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- ヒト化抗CD22抗体がCDR移植抗体であり、軽鎖の可変領域5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖の可変領域5/44−gH7(配列番号:27)を含むところの請求項32記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- ヒト化抗CD22抗体が配列番号:28に示す配列を持った軽鎖を含むCDR移植抗体であるところの請求項32記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- ヒト化抗CD22抗体が配列番号:30に示す配列を持った重鎖を含むCDR移植抗体であるところの請求項32記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- ヒト化抗CD22抗体が配列番号:28に示す配列を持った軽鎖および配列番号:30に示す配列を持った重鎖を含むCDR移植抗体であるところの請求項32記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- ヒト化抗CD22抗体が、親和性成熟プロトコールによって得られる変異した抗体であり、ヒトCD22に対する特異性を高めたCDR移植抗体であるところの請求項32記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- 細胞傷害薬誘導体がカリチェアミシンであるところの請求項32記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- カリチェアミシンがγカリチェアミシンまたはN−アセチルγカリチェアミシンであるところの請求項38記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- カリチェアミシン誘導体が3−メルカプト−3−メチルブタノイルヒドラジドを用いて機能化されているところの請求項38または39記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- 標的細胞と結合してその細胞中に入った後にリンカーがコンジュゲートから細胞傷害薬を放出することのできる加水分解可能なリンカーであるところの請求項38記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- 加水分解可能なリンカーが4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(AcBut)であるところの請求項41記載の単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲート。
- 式:
Pr(−X−S−S−W)m
[式中:
Prは抗CD22抗体であり;
Xは抗体と反応できるいずれかの反応基の生成物を含む加水分解可能なリンカーであり;
Wはカリチェアミシンラジカルであり;
mは、カリチェアミシンがコンジュゲートの4〜10重量%を構成するように精製したコンジュゲーション生成物についての平均の負荷であり;
および(−X−S−S−W)mはカリチェアミシンの誘導体である]
を有する単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。 - 抗体がモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖の抗体、Fab断片およびF(ab)2断片からなる群から選ばれるところの請求項43記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗CD22抗体が、ヒトCD22に対する特異性を持ち、且つCDR−H1については図1中でH1(配列番号:1)として、CDR−H2については図1でH2(配列番号:2)またはH2’(配列番号:13)またはH2”(配列番号:15)またはH2”’(配列番号:16)として、あるいはCDR−H3については図1中でH3(配列番号:3)として与えられる配列のうち少なくとも一つ持つCDRをその可変領域に含むような重鎖、およびCDR−L1については図1中でL1(配列番号:4)として、CDR−L2については図1中でL2(配列番号:5)として、あるいはCDR−L3については図1中でL3(配列番号:6)として与えられる配列のうち少なくとも一つ持つCDRをその可変領域に含むような軽鎖を含むところの請求項44記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗体が、CDR−H1については配列番号:1中で、CDR−H2については配列番号:2または配列番号:13または配列番号:15または配列番号:16中で、あるいはCDR−H3については配列番号:3中で与えられる配列のうち少なくとも一つ持つCDRをその可変領域に含む重鎖、およびCDR−L1については配列番号:4中で、CDR−L2については配列番号:5中で、あるいはCDR−L3については配列番号:6中で与えられる配列のうち少なくとも一つ持つCDRをその可変領域に含むような軽鎖を含むところの請求項44記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗体分子が、CDR−H1については配列番号:1、CDR−H2については配列番号:2または配列番号:13または配列番号:15または配列番号:16、あるいはCDR−H3については配列番号:3、CDR−L1については配列番号:4、CDR−L2については配列番号:5、およびCDR−L3については配列番号:6を含むところの請求項44記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- ヒト化抗体が、CDR移植の抗CD22抗体であるところの、請求項44記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗体が、ヒトアクセプターアクセプターフレームワーク領域およびヒト以外のドナーのCDRからなる可変部からなるところの、請求項48記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗体の重鎖の可変部のヒトアクセプターアクセプターフレームワーク領域がヒトサブグループI共通配列を基にしており、1、28、48、71および93位にヒト以外のドナー残基を含むところの請求項49記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗体がさらに67位および69位にヒト以外のドナー残基を含むところの請求項50記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- CDR移植抗体がヒトサブグループI共通配列を基にしているヒトアクセプターアクセプターフレームワーク領域を含み、さらに2、4、37、38、45および60位でヒト以外のドナー残基を含む軽鎖の可変部を含むところの請求項48記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- CDR移植抗体が、さらに3位にヒト以外のドナー残基を含むところの請求項52記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- CDR移植抗体が、軽鎖可変領域5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖可変領域5/44−gH7(配列番号:27)を含むところの請求項48記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- CDR移植抗体が、配列番号:28に示すような配列を持つ軽鎖を含むところの請求項48記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- CDR移植抗体が、配列番号:30に示すような配列を持つ重鎖を含むところの請求項48記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- CDR移植抗体が、配列番号:28に示すような配列を持つ軽鎖および、配列番号:30に示すような配列を持つ重鎖を含むところの請求項48記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- CDR移植抗体が、親和性成熟プロトコールによって得られる変異した抗体であり、ヒトCD22に対して高い特異性を有するところの請求項48記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗CD22抗体が、それぞれ配列番号:7および配列番号:8に示すモノクローナル抗体の軽鎖および重鎖の可変部の配列を含むキメラ抗体であるところの請求項44記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 抗CD22抗体が、ドナーCDRの欠けた部分が異なった配列で置換され、機能的CDRを形成するような切断されたドナーCDRをもつハイブリッドCDRを含むところの請求項44記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- カリチェアミシン誘導体が、γカリチェアミシンまたはN−アセチルγカリチェアミシン誘導体であるところの請求項43記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- カリチェアミシン誘導体が、3−メルカプト−3−メチルブタノイルヒドラジドによって機能化されるところの請求項61記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 加水分解可能なリンカーが、標的細胞と結合してその中に入った後にコンジュゲートからカリチェアミシン誘導体を放出することのできる二機能を有するリンカーであるところの請求項43記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 二機能を有するリンカーが、4−(4−アセチルフェノキシ)酪酸(AcBut)であるところの請求項63記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲート。
- 単量体細胞障害薬誘導体/キャリアコンジュゲートの安定して凍結乾燥した組成物の調製方法であって、
(a)単量体細胞傷害薬誘導体/キャリアコンジュゲートを、1.5重量%〜5重量%の濃度の凍結防止剤、0.5重量%〜1.5重量%の濃度のポリマー充填剤、0.01M〜0.1Mの濃度の電解質、0.005重量%〜0.05重量%の濃度の溶解促進剤、溶液の最終pHが7.8〜8.2になるような5〜50mMの濃度の緩衝液および水を含む溶液中に溶解して、0.5〜2mg/mlの最終濃度とし;
(b)上の溶液を+5℃〜+10℃の温度でガラス瓶に分配し;
(c)その溶液を−35℃〜−50℃の凍結温度で凍結させ;
(d)その凍結した溶液を、20〜80ミクロンの一次乾燥圧で、棚の温度が−10℃〜−40℃で、24〜78時間最初の凍結乾燥工程に付し;
(e)工程(d)の凍結乾燥生成物を、20〜80ミクロンの乾燥圧で、棚の温度が+10℃〜+35℃で、15〜30時間第二次凍結乾燥工程に付す
ことを含む、方法。 - 細胞傷害薬誘導体がチューブリン重合の阻害剤であるところの請求項65記載の方法。
- 細胞傷害薬誘導体がDNAに結合して分裂させるアルキル化剤であるところの請求項65記載の方法。
- 細胞傷害薬誘導体がタンパク質合成阻害剤であるところの請求項65記載の方法。
- 細胞傷害薬誘導体がチロシンキナーゼ阻害剤であるところの請求項65記載の方法。
- 細胞傷害薬誘導体がカリチェアミシン、チオテパ、タキサン、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン/アウリスタチン、ヘミアスタリンおよびマイタンシノイドから選ばれるところの請求項65記載の方法。
- 細胞傷害薬誘導体がカリチェアミシンであるところの請求項65記載の方法。
- 細胞傷害薬誘導体がγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシンであるところの請求項65記載の方法。
- さらに治療上有効濃度の生物活性試薬を含んでいてもよい請求項65記載の方法。
- 生物活性試薬が細胞傷害薬であるところの請求項73記載の方法。
- 生物活性試薬が成長因子であるところの請求項73記載の方法。
- 生物活性試薬がホルモンであるところの請求項73記載の方法。
- 凍結防止剤が、アルジトール、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ポリエチレングリコール、アルドン酸、ウロン酸、アルダン酸、アルドース類、ケトース類、アミノ糖類、アルジトール類、イノシトール類、グリセルアルデヒド類、アラビノース、リキソース、ペントース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ヘキソース、イドース、マンノース、タロース、ヘプトース、グルコース、フルクトース、グルコン酸、ソルビトール、ラクトース、マンニトール、メチルα−グルコピラノシド、マルトース、イソアスコルビン酸、アスコルビン酸、ラクトン、ソルボース、グルカル酸、エリトロース、トレオース、アラビノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、タガトース、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、スクロース、トレハロース、ノイラミン酸、アラビナン類、フルクタン類、フカン類、ガラクタン類、ガラクツロナン類、グルカン類、マンナン類、キシラン類、レバン、フコイダン、カラゲーニン、ガラクトカロロース、ペクチン類、ペクチン酸、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、プスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンガム、澱粉、スクロース、グルコース、ラクトース、トレハロース、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールおよびペンタエリトリトールからなる群から選ばれるところの請求項73記載の方法。
- 凍結防止剤がスクロースであるところの請求項65記載の方法。
- スクロースが1.5重量%の濃度で存在するところの請求項78記載の方法。
- ポリマー充填剤がデキストラン40であり、0.9重量%の濃度であるところの請求項65記載の方法。
- ポリマー充填剤がヒドロキシエチル澱粉40であり、0.9重量%の濃度であるところの請求項65記載の方法。
- 電解質が塩化ナトリウムであり、0.05Mの濃度で存在しているところの請求項65記載の方法。
- 溶解促進剤が界面活性剤であるところの請求項65記載の方法。
- 界面活性剤がポリソルベート80であり、0.01重量%の濃度で存在しているところの請求項83記載の方法。
- 緩衝剤がトロメタミンであり、0.02Mの濃度で存在しているところの請求項65記載の方法。
- 工程(a)の溶液のpHが8.0であるところの請求項65記載の方法。
- 工程(b)の溶液を+5℃の温度でガラス瓶に分配するところの請求項65記載の方法。
- 工程(c)においてガラス瓶中の溶液の冷凍を冷凍温度−45℃で行うところの請求項65記載の方法。
- 工程(d)において、冷凍した溶液を60ミクロンの一次乾燥圧で、棚の温度が−30℃で、60時間最初の凍結乾燥工程に付すところの請求項65記載の方法。
- 工程(e)において、工程(d)の凍結乾燥生成物を、60ミクロンの乾燥圧で、棚の温度が+25℃で、24時間第二次凍結乾燥工程に付すところの請求項65記載の方法。
- 請求項65記載の方法によって調製された治療上有効量の単量体細胞傷害薬誘導体−キャリアコンジュゲートを含む組成物。
- 単量体細胞傷害薬誘導体−キャリアコンジュゲート中のキャリアが、タンパク質のキャリアであるところの請求項91記載の組成物。
- タンパク質のキャリアが、ホルモン、成長因子、抗体および抗体の模擬物からなる群から選ばれるところの請求項92記載の組成物。
- 抗体がヒトモノクローナル抗体であるところの請求項93記載の組成物。
- 抗体がキメラ抗体であるところの請求項93記載の組成物。
- 抗体がヒト抗体であるところの請求項93記載の組成物。
- 抗体がヒト化抗体であるところの請求項93記載の組成物。
- ヒト化抗体が細胞表面抗原CD22に対するものであるところの請求項97記載の組成物。
- 抗CD22抗体がヒトCD22に対する特異性を持ち、且つCDR−H1については図1中でH1(配列番号:1)として、CDR−H2については図1でH2(配列番号:2)またはH2’(配列番号:13)またはH2”(配列番号:15)またはH2”’(配列番号:16)として、あるいはCDR−H3については図1中でH3(配列番号:3)として与えられる配列のうち少なくとも一つを持つCDRをその可変部に含むような重鎖ならびにCDR−L1については図1中でL1(配列番号:4)として、CDR−L2については図1中でL2(配列番号:5)として、あるいはCDR−L3については図1中でL3(配列番号:6)として与えられる配列のうち少なくとも一つを持つCDRをその可変部に含むような軽鎖を含むところの請求項98記載の組成物。
- 抗体がCDR−H1については配列番号:1中で、CDR−H2については配列番号:2または配列番号:13または配列番号:15または配列番号:16中で、あるいはCDR−H3については配列番号:3中で与えられる配列のうち少なくとも一つを持つCDRをその可変部に含むような重鎖およびCDR−L1については配列番号:4中で、CDR−L2については配列番号:5中で、あるいはCDR−L3については配列番号:6中で与えられる配列のうち少なくとも一つを持つCDRをその可変部に含むような軽鎖を持つところの請求項98記載の組成物。
- 抗体が、CDR−H1については配列番号:1、CDR−H2については配列番号:2または配列番号:13または配列番号:15または配列番号:16、あるいはCDR−H3については配列番号:3、CDR−L1については配列番号:4、CDR−L2については配列番号:5、およびCDR−L3については配列番号:6を含むところの請求項98記載の組成物。
- ヒト化抗CD22抗体がCDR移植ヒト化抗CD22抗体であり、軽鎖可変領域5/44−gL1(配列番号:19)および重鎖可変領域5/44−gH7(配列番号:27)を含むところの請求項98記載の組成物。
- ヒト化抗CD22抗体がヒトCD22に対する特異性を持ったCDR移植抗体であり、配列番号:28に示される配列を持つ軽鎖を含むところの請求項98記載の組成物。
- ヒト化抗CD22抗体がヒトCD22に対する特異性を持ったCDR移植抗体であり、配列番号:30に示される配列を持つ重鎖を含むところの請求項98記載の組成物。
- ヒト化抗CD22抗体がヒトCD22に対する特異性を持ったCDR移植抗体であり、配列番号:28に示される配列を持つ軽鎖および、配列番号:30に示される配列を持つ重鎖を含むところの請求項98記載の組成物。
- ヒト化抗CD22抗体がヒトCD22に対して高い特異性を有する変異抗体であり、その変異抗体が親和性成熟プロトコールによって得られるところの請求項98記載の組成物。
- 細胞傷害薬がカリチェアミシンであるところの請求項91記載の組成物。
- カリチェアミシンがγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシンであるところの請求項107記載の組成物。
- さらに生物活性試薬を含んでいてもよいところの請求項91記載の組成物。
- 生物活性試薬が細胞傷害薬であるところの請求項109記載の組成物。
- 生物活性試薬が成長因子であるところの請求項109記載の組成物。
- 生物活性試薬がホルモンであるところの請求項109記載の組成物。
- 増殖性障害の対象を治療する方法であり、治療上有効量の請求項91記載の組成物を投与することを含む方法。
- 治療上有効量の組成物を皮下、腹膜内、静脈内、動脈内、脊髄内、鞘内、経皮的、皮膚を介して、鼻腔内、局所的、経腸、経膣的、舌下、または経直腸で投与するところの請求項113記載の方法。
- 治療上有効量の組成物を静脈内投与するところの請求項113記載の方法。
- 対象がヒトであり、増殖性障害が癌であるところの請求項113記載の方法。
- 癌がB細胞悪性腫瘍であるところの請求項116記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が白血病であるところの請求項117記載の方法。
- 白血病が細胞表面抗原CD22を発現するところの請求項118記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍がリンパ腫であるところの請求項117記載の方法。
- リンパ腫が細胞表面抗原CD22を発現するところの請求項120記載の方法。
- 癌が癌腫であるところの請求項116記載の方法。
- 癌が肉腫であるところの請求項116記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍の治療法であり、治療上有効な細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートを含む組成物を、当該治療を必要とする患者に投薬することを含む方法。
- B細胞悪性腫瘍がリンパ腫であるところの請求項124記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫であるところの請求項125記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の生物活性試薬と共に、治療上有効な細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートを投薬することを含むところの請求項124記載の方法。
- 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲート中の細胞傷害薬がカリチェアミシン、チオテパ、タキサン類、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン/アウリスタチン、ヘミアスタリン、マイタンシノイドおよびエスペラミシンからなる群より選ばれるところの請求項124記載の方法。
- 細胞傷害薬がカリチェアミシンであるところの請求項124記載の方法。
- カリチェアミシンがγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシンであるところの請求項126記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の生物活性試薬が、抗体、成長因子、ホルモン、サイトカイン、抗ホルモン、キサンチン、インターロイキン、インターフェロンおよび細胞傷害薬からなる群から選ばれるところの請求項127記載の方法。
- 生物活性試薬が抗体であるところの請求項131記載の方法。
- 抗体がB細胞悪性腫瘍上に発現する細胞表面抗原に対するものであるところの請求項132記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍上に発現する細胞表面抗原に対する抗体は、抗CD19、抗CD20、および抗CD33抗体からなる群から選ばれるところの請求項133記載の方法。
- 抗CD20抗体がリツキシマブであるところの請求項134記載の方法。
- サイトカインまたは成長因子が、インターロイキン2(IL−2)、TNF、CSF、GM−CSFおよびG−CSFからなる群から選ばれるところの請求項131記載の方法。
- ホルモンがステロイドホルモンであり、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよびコルチコステロイドから選ばれるところの請求項131記載の方法。
- 細胞傷害薬が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトザントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシン、バルビシン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ミトザントロン、ブレオマイシン、メクロレタミン、ブレドニゾン、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、エトポシド、タクソール、タクソール類似物およびマイトマイシンからなる群から選ばれるところの請求項131記載の方法。
- 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物を、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬と組み合わせて共に投与する方法であり、細胞傷害性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項131記載の方法。 - 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物を、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬を組み合わせて投与するのに先立って投与する方法であり、細胞傷害性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項131記載の方法。 - 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物を、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬を組み合わせて投与した後に投与する方法であり、生物活性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項131記載の方法。 - 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物をB細胞悪性腫瘍の細胞表面抗原に対する抗体と共に投与する方法であり、治療養生法の一部として、一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬の組み合わせを含んでいてもよく、その細胞傷害性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項131記載の方法。 - 治療の必要のある患者に対して、治療上有効な単量体カリチェアミシン誘導体−抗CD22抗体コンジュゲートの組成物を、一つまたはそれ以上の生物活性試薬と共に投与することを含むところの浸潤性のリンパ腫の治療法。
- 単量体カリチェアミシン誘導体−抗CD22抗体コンジュゲートがCMC−544であるところの請求項143記載の方法。
- 増殖性疾患の対象の治療に際して、治療上有効量の組成物を投薬することを含む、請求項91記載の組成物の使用。
- 治療上有効量の組成物を、皮下、腹膜内、静脈内、動脈内、脊髄内、鞘内、経皮的、皮膚を介して、鼻腔内、局所的、経腸、経膣的、舌下、または経直腸で投与するところの請求項145記載の使用。
- 治療上有効量の本発明の医薬組成物を静脈内に投与するところの請求項145記載の使用。
- 対象がヒトであり、増殖性疾患が癌であるところの請求項145記載の使用。
- 癌がB細胞悪性腫瘍であるところの請求項148記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍が白血病であるところの請求項149記載の使用。
- 白血病が細胞表面抗原CD22を発現するところの請求項150記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍がリンパ腫であるところの請求項149記載の使用。
- リンパ腫が細胞表面抗原CD22を発現するところの請求項152記載の使用。
- 癌が癌腫であるところの請求項148記載の使用。
- 癌が肉腫であるところの請求項148記載の使用。
- 治療上有効量の細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートを含む組成物を治療を必要とする患者に対して投薬することを含む、B細胞悪性腫瘍を治療するための細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートを含む組成物の使用。
- B細胞悪性腫瘍がリンパ腫であるところの請求項156記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫であるところの請求項157記載の使用。
- 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物を、一つまたはそれ以上の生物活性試薬と共に投薬することからなる、請求項156記載の使用。
- 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲート中の細胞傷害薬が、カリチェアミシン、チオテパ、タキサン類、ビンクリスチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン/アウリスタチン、ヘミアスタリン、マイタンシノイド、およびエスペラミシンからなる群より選ばれるところの請求項156記載の使用。
- 細胞傷害薬がカリチェアミシンであるところの請求項156記載の使用。
- カリチェアミシンがγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシンであるところの請求項161記載の使用。
- 生物活性試薬が、抗体、成長因子、ホルモン、サイトカイン、抗ホルモン、キサンチン、インターロイキン、インターフェロンおよび細胞傷害薬からなる群より選ばれるところの請求項159記載の使用。
- 生物活性試薬が抗体であるところの請求項163記載の使用。
- 抗体がB細胞悪性腫瘍で発現する細胞表面抗原に対するものであるところの請求項164記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍で発現する細胞表面抗原に対するものであるような抗体が、抗CD19、抗CD20および抗CD33抗体からなる群から選ばれるところの請求項165記載の使用。
- 抗CD20抗体がリツキシマブであるところの請求項166記載の使用。
- サイトカインまたは成長因子が、インターロイキン2(IL−2)、TNF、CSF、GM−CSFおよびG−CSFからなる群から選ばれるところの請求項163記載の使用。
- ホルモンがステロイドホルモンであり、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンまたはコルチコステロイドから選ばれるところの請求項163記載の使用。
- 細胞傷害薬が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトザントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシン、バルビシン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ミトザントロン、ブレオマイシン、メクロレタミン、ブレドニゾン、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、エトポシド、タクソール、タクソール類似物およびマイトマイシンからなる群から選ばれるところの請求項163記載の使用。
- 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物を、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害薬と組み合わせて共に投与する使用であり、細胞傷害薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項163記載の使用。 - 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物を、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害薬を組み合わせて投与するのに先立って、投与する使用であり、細胞傷害薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項163記載の使用。 - 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物を、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬を組み合わせて投与した後に投与する使用であり、生物活性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項163記載の使用。 - 細胞傷害薬−抗CD22抗体コンジュゲートの治療上有効な組成物をB細胞悪性腫瘍の細胞表面抗原に対する抗体と共に投与する方法であり、治療養生法の一部として、一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬の組み合わせを含んでいてもよく、その細胞傷害性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項163記載の使用。 - 治療上有効量のコンジュゲートを、治療を必要とする患者に対して投薬することを含む、B細胞悪性腫瘍の対象の治療における、請求項43記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲートの使用。
- 対象がB細胞悪性腫瘍に罹患しているところの請求項175記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍がリンパ腫であるところの請求項176記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫であるところの請求項177記載の使用。
- コンジュゲートを一つまたはそれ以上の生物活性試薬と一緒に投薬するところの請求項175記載の使用。
- カリチェアミシン誘導体がγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシン誘導体であるところの請求項175記載の使用。
- 生物活性試薬が、抗体、成長因子、ホルモン、サイトカイン、抗ホルモン、キサンチン、インターロイキン、インターフェロンおよび細胞傷害薬からなる群より選ばれるところの請求項179記載の使用。
- 生物活性試薬が抗体であるところの請求項181記載の使用。
- 抗体がB細胞悪性腫瘍で発現する細胞表面抗原に対するものであるところの請求項182記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍で発現する細胞表面抗原に対するものであるような抗体が、抗CD19、抗CD20および抗CD33抗体からなる群から選ばれるところの請求項183記載の使用。
- 抗CD20抗体がリツキシマブであるところの請求項184記載の使用。
- サイトカインまたは成長因子が、インターロイキン2(IL−2)、TNF、CSF、GM−CSFおよびG−CSFからなる群から選ばれるところの請求項181記載の使用。
- ホルモンがステロイドホルモンであり、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、またはコルチコステロイドから選ばれるところの請求項181記載の使用。
- 細胞傷害薬が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトザントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシン、バルビシン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ミトザントロン、ブレオマイシン、メクロレタミン、ブレドニゾン、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、エトポシド、タクソール、タクソール類似物およびマイトマイシンからなる群から選ばれるところの請求項181記載の使用。
- 治療上有効量の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲートを、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬の組み合わせと共に投与する使用であり、細胞傷害性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項181記載の使用。 - 治療上有効量の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲートを、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬を組み合わせて投与するのに先立って、投与する使用であり、細胞傷害性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項181記載の使用。 - 治療上有効量の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲートを、治療養生法の一部として一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬を組み合わせて投与した後に投与する使用であり、生物活性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項181記載の使用。 - 治療上有効量の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲートをB細胞悪性腫瘍の細胞表面抗原に対する抗体と共に投与する方法であり、治療養生法の一部として、一つまたはそれ以上の細胞傷害性試薬の組み合わせを含んでいてもよく、その細胞傷害性試薬の組み合わせが:
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
N.IMVP−16(イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
O.MIME(メチルグリコサミノグリカン、イホスファミド、メトトレキサートおよびエトポシド)
P.DHAP(デキサメタゾン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
Q.ESHAP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビンおよびシスプラチン)
R.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
S.CAMP(ロムスチン、ミトザントロン、シタラビンおよびプレドニゾン)
T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
U.ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
V.EPOCH(丸薬用量のシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンと一緒に96時間に及ぶエトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシン)
W.ICE(イホシファミド、シクロホスファミドおよびエトポシド)
X.CEPP(B)(シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)
Y.CHOP−B(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびブレオマイシン)および
Z.P/DOCE(エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミドおよびプレドニゾン)
から選ばれるところの請求項181記載の使用。 - 増殖性疾患の治療に対する医薬の製造における、請求項43記載の単量体カリチェアミシン誘導体/抗CD22抗体コンジュゲートの使用。
- カリチェアミシンがγカリチェアミシンまたはN−アセチルカリチェアミシンであるところの請求項193記載の使用。
- 増殖性疾患がB細胞悪性腫瘍であるところの請求項193記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍が非ホジキンリンパ腫であるところの請求項195記載の使用。
- 医薬が一つまたはそれ以上の生物活性試薬を含んでいてもよいところの請求項193記載の使用。
- 生物活性試薬が、抗体、成長因子、ホルモン、サイトカイン、抗ホルモン、キサンチン、インターロイキン、インターフェロンおよび細胞傷害薬からなる群より選ばれるところの請求項197記載の使用。
- 生物活性試薬が抗体であるところの請求項198記載の使用。
- 抗体がB細胞悪性腫瘍で発現する細胞表面抗原に対するものであるところの請求項199記載の使用。
- B細胞悪性腫瘍で発現する細胞表面抗原に対するものである抗体が、抗CD19、抗CD20および抗CD33抗体からなる群から選ばれるところの請求項200記載の使用。
- 抗CD20抗体がリツキシマブであるところの請求項201記載の使用。
- サイトカインまたは成長因子が、インターロイキン2(IL−2)、TNF、CSF、GM−CSFおよびG−CSFからなる群から選ばれるところの請求項198記載の使用。
- ホルモンがステロイドホルモンであり、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンまたはコルチコステロイドから選ばれるところの請求項198記載の使用。
- 細胞傷害薬が、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、ゾルビシン、ミトザントロン、エピルビシン、カルビシン、ノガラマイシン、メノガリル、ピタルビシン、バルビシン、シタラビン、ゲムシタビン、トリフルジン、アンシタビン、エノシタビン、アザシチジン、ドキシフルリジン、ペントスタチン、ブロクスリジン、カペシタビン、クラドリビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゴウゲロチン、ピューロマイシン、テガフール、チアゾフリン、アドリアマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ミトザントロン、ブレオマイシン、メクロレタミン、ブレドニゾン、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、エトポシド、タクソール、タクソール類似物およびマイトマイシンからなる群から選ばれるところの請求項198記載の使用。
- 細胞傷害薬が、
A.CHOPP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
B.CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
C.COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
D.CAP−BOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)
E.m−BACOD(メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾンおよびロイコボリン)
F.ProMACE−MOPP(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
G.ProMACE−CytaBOM(プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマシンおよびビンクリスチン)
H.MACOP−B(メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシンおよびロイコボリン)
I.MOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
J.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)
K.ABV(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびとビンブラスチン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
L.ABVD(アドリアマイシン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびダカーバジン)と交互に用いるMOPP(メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン)
M.ChlVPP(クロラムブチル、ビンブラスチン、プロカルバジンおよびプレドニゾン)
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T.CVP−1(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、ESHOP(エトポシド、メチルプレジソロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン)
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から選ばれる組み合わせであるところの請求項198記載の使用。
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