JP2009518418A - インターロイキン１１組成物および使用法 - Google Patents

Abstract

本発明は、薬剤誘発性肝臓障害に関連する血小板減少症および薬剤誘発性骨髄破壊に関連する血小板減少症をはじめとする血小板減少症の治療および／または予防のための方法を提供する。本発明の治療法は、血小板減少症に罹っているか、または罹りやすい対象および／またはその投与が血小板減少症をもたらす複合治療薬を含む治療を受けているか、または受けつつある対象にインターロイキン１１を投与することを含む。かかる治療法を行うために有用な医薬組成物およびキットも提供される。

Description

本出願は、２００５年１２月６日に提出された仮出願番号６０／７４２，６５８および２００６年９月５日に提出された仮出願番号６０／８４２，２９４（どちらも標題「インターロイキン１１組成物および使用法」）の優先権を主張する。仮出願のそれぞれは、全体として本発明の一部として参照される。

血小板は、外傷部位での止血の維持および血栓の形成の開始に重要である。血小板はまた、血栓形成の部位で成長因子を放出し、これはいくつかの機能のうちでも、治癒過程を加速する。血小板レベルが低下した患者（血小板減少症と呼ばれる状態）において、血栓を形成できないことは最も直接的な結果である。重度の血小板減少症の結果、典型的なパターンの出血：皮膚における複数の点状出血（しばしば下肢で最も顕著）；小さな外傷部位での散在する小さな斑状出血；鼻血、歯肉出血、胃腸管および尿生殖路における出血を包含する出血；および手術後の過度の出血が起こる。重度の胃腸出血および中枢神経系の出血は命にかかわる。

血小板産生過程における一段階が妨害されて、血小板産生不全、異常な血小板分布、増大した血小板破壊、および／または増大した血小板消費がもたらされるならば、血小板減少症が発現する。造血細胞の分化および増殖が、先天的または後天的原因により妨害され、これらの原因は様々である。例えば、先天的巨核球、従って、血小板産生に関与する細胞の産生を選択的に減少させ、その結果、血小板減少症になる。低レベルの循環血小板も、化学物質または薬剤に暴露されるか、あるいは化学物質または薬剤での治療後に生じ得る。このような薬剤誘発性血小板減少症は一般に、原因薬物を部分的または完全に使用中止することにより治療される。

血小板減少症は、多くの癌の治療、例えば、ガンマ線照射、治療上の放射線照射、細胞毒性を有する化学療法剤治療、および骨髄移植の潜在的に命にかかわる合併症であり得る。癌患者における血小板減少症の診断は、かかる患者がしばしば複数の薬剤で治療され、薬剤の毒性を増大させ処置も受けていると可能性があるいう事実からしばしば複雑である。
仮出願番号６０／７４２，６５８ 仮出願番号６０／８４２，２９４

薬剤誘発性血小板減少症は、従って、薬剤を最適用量およびスケジュールで適切に投与することを妨げることにより、潜在的に治療可能な悪性腫瘍の化学療法の利点を限定し、罹患率またはさらには死亡率の増加に至る。

本発明は、ある化学治療薬、特に、タンパク質ターゲティング部分の細胞毒性薬との複合体は、血小板減少症の進行に関して特定のリスクをもたらすという認識を包含する。本発明は、かかる薬剤の投与誘発性血小板減少症にかかっている患者の管理のための新規システムを提供する。特に、本発明は、血小板減少症、例えば、薬剤誘発性血小板減少症（例えば、化学療法剤、特に複合体化学療法剤誘発性血小板減少症）の予防および／または治療に有用な医薬組成物および方法を提供する。本発明の医薬組成物および方法はまた、肝臓障害（例えば、薬剤誘発性肝臓障害）に付随する血小板減少症を予防または治療するためにも使用できる。別にまたは付加的に、本発明の医薬組成物および治療法は、骨髄破壊（例えば、薬剤誘発性骨髄破壊）に付随する血小板減少症を予防または治療するために使用できる。

さらに詳細には、一つの態様において、本発明は、対象における血小板減少症を軽減する方法であって、血小板減少症に罹っているか、または罹りやすい対象に、治療上有効量のインターロイキン１１を投与する段階を含む方法を提供し、ここで、血小板減少症は対象にターゲティング部分および細胞毒性薬を含む複合体を投与することに関連する。本発明の方法において使用されるインターロイキン１１は、例えば、組換えヒトインターロイキン１１である。

本発明の方法のある実施形態において、投与段階は、治療上有効な量のインターロイキン１１を癌または癌性疾患に罹っている対象に投与することを含む。

ある実施形態において、その投与の結果、血小板減少症をもたらす複合体におけるターゲティング部分は、抗体、例えば、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０抗体、またはその任意の組み合わせを含む。複合体における細胞毒性薬は、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシン、またはエスペラマイシン誘導体であり得る。例えば、複合体は、抗ＣＤ２２抗体−カリケアマイシン複合体、抗ＣＤ３３抗体−カリケアマイシン複合体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体−カリケアマイシン複合体、抗５Ｔ４抗体−カリケアマイシン複合体、または抗ＣＤ３０抗体−カリケアマイシン複合体であり得る。

本発明の方法のある実施形態において、インターロイキン１１は複合体の投与前に投与される。

ある実施形態において、本発明の方法によるインターロイキン１１の投与は、対象における血小板減少症を予防、軽減、遅延または阻止する。複合体の投与によりもたらされる血小板減少症は、少なくとも部分的には骨髄破壊が原因であり得る。二者択一的にまたは付加的に、複合体の投与によりもたらされる血小板減少症は、少なくとも部分的には肝臓障害の結果であり得る。かかる実施形態において、インターロイキン１１の投与は、対象における肝臓障害および／または肝臓障害に関連する炎症を予防、軽減、遅延または阻止することができる。

もう一つ別の態様において、本発明は、治療上有効な量のインターロイキン１１、少なくとも１つの複合体であって、その投与の結果、血小板減少症が起こるもの、および少なくとも１つの生理学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供し、ここで、複合体はターゲティング部分および細胞毒性薬を含む。ある実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれるインターロイキン１１は組換えヒトインターロイキン１１を含む。いくつかの実施形態において、インターロイキン１１、少なくとも１つの複合体および少なくとも１つの生理学的に許容される担体は、インターロイキン１１および複合体の同時または連続投与のための１以上の製剤として組み合わされる。

複合体におけるターゲティング部分は、抗体（例えば、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０抗体、または、その任意の組み合わせ）であり、細胞毒性薬はカリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシン、またはエスペラマイシン誘導体であり得る。例えば、本発明の医薬組成物中に含まれる複合体は、抗ＣＤ２２抗体−カリケアマイシン複合体、抗ＣＤ３３抗体−カリケアマイシン複合体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体−カリケアマイシン複合体、抗５Ｔ４抗体−カリケアマイシン複合体、または抗ＣＤ３０抗体−カリケアマイシン複合体であり得る。

ある実施形態において、本発明の医薬組成物を対象に投与することは、対象における血小板減少症を予防、軽減または阻止する。前述のように、対象は、癌または癌性疾患に罹っている対象である。複合体の投与によりもたらされる血小板減少症は、少なくとも部分的には骨髄破壊の結果であり得る。二者択一的にまたは付加的に、複合体の投与によりもたらされる血小板減少症は、少なくとも部分的には肝臓障害が原因である。かかる実施形態において、本発明の医薬組成物の投与は、対象における肝臓障害および／または肝臓障害に関連する炎症を予防、軽減、遅延または阻止する。

もう一つ別の態様において、本発明は：インターロイキン１１および少なくとも１つの複合体であって、その投与の結果、血小板減少症がもたらされるものを含むキットを提供する。複合体は、ターゲティング部分（例えば、前述の抗体）および細胞毒性薬（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシンまたはエスペラマイシン誘導体）を含む。複合体の投与の結果もたらされる血小板減少症は、少なくとも１つには肝臓障害が原因であり得る。二者択一的にまたは付加的に、複合体の投与の結果起こる血小板減少症は、少なくとも部分的には骨髄破壊が原因であり得る。

本発明のこれらおよび他の目的、利点および特性は、以下の詳細な説明を読むと当業者には明らかになるであろう。

前述のように、本発明は、複合体化学療法剤が患者における血小板減少症の進行のリスクをもたらし得るという認識を包含する。かかる複合体は、一般に、細胞毒性薬と結合したタンパク質−ターゲティング部分を含む。本発明によると、タンパク質−ターゲティング部分は肝臓における優先的代謝に関する複合体化学療法を目的とし、ここで細胞毒性薬は、血小板減少症をもたらすか、または悪化させる損傷を誘発し得る。抗体または他の高度にグリコシル化されたタンパク質を含有する複合体はこの点において特に問題である。

本発明は、インターロイキン１１の投与は末梢血において循環する血小板の薬剤誘発性減少（即ち、血小板減少症）をブロックし得るという知見を包含する。加えて、ＩＬ−１１の投与は、薬剤誘発性肝臓障害をブロックし、肝臓障害に関連する炎症を抑えることが判明した。従って、本発明は、薬剤誘発性血小板減少症、例えば、肝臓障害および／または骨髄破壊が原因であるものの予防および／または治療のための医薬組成物および方法を提供する。

本発明に関連して、複合体は、ターゲティング部分および細胞毒性薬を含む。その投与の結果、血小板減少症が起こる複合体は、血小板減少症の発症を引き起こすか、もたらすか、または刺激するか、または血小板減少症の１以上の症状に関連することが知られているか、または疑われる薬剤の様々な複合体のいずれかを包含する。本発明によると、１以上のかかる複合体の投与前、投与後、または投与と同時にＩＬ−１１を投与することにより、血小板減少症が軽減される。特に、かかる投与は、血小板減少症を予防、軽減、遅延、治療、または阻止する。当業者には理解されるように、ＩＬ−１１の投与は、血小板破壊または消費の増加の予防、軽減または阻止および／または骨髄による血小板産生の減少の予防、軽減または阻止により、血小板減少症を予防、軽減または阻止し得る。
Ｉ．複合体投与によりもたらされる血小板減少症

本発明に関連して、血小板減少症は、広義で、異常に低い血小板数により特徴づけられ、典型的には、その結果、あざができやすく、毛細血管から異常に出血する、哺乳動物における生理的状態をいう。ヒトにおいて、循環血液中の血小板数は、通常、血液１ミリリットルあたり１億５０００万から４０億の間（または１５０〜４００ｘ１０^９／Ｌ）である。

血小板は、骨髄において、巨核球と呼ばれる大きな細胞により、核内分裂と呼ばれるプロセスにより産生される（Ｙ．Ｎａｇａｔａら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１９９７、１３９：４４９−４５７；Ｌ．Ｒｏｙら、Ｂｌｏｏｄ、２００１、９７：２２３８−２２４７）。循環血小板数の減少に対応して、核内分裂プロセスの速度が増大し、骨髄中の巨核球の数が最高３倍まで増加し得る（Ｌ．Ａ．Ｈａｒｋｅｒ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９６８、４７：４５８−４６５）。このメカニズムは、今度は、追加の血小板の産生および循環中への放出を引き起こす。対照的に、増大した循環血小板数に対応して、核内分裂速度は減少し、骨髄中の巨核球数は５０％減少し得る。正確な生理学的フィードバックメカニズムであって、これにより循環血小板量が核内分裂速度および骨髄巨核球の数を調節するものは、十分には理解されていない。しかしながら、フィードバックループ、従って血小板産生に関与する主な循環因子は、トロンボポエチンであると考えられ（Ｋ．Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９５、９２：３２３４−３２３８；Ｋ．Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．、１９９５、７４：５２１−５２５）、これは、肝臓における肝細胞により産生される（Ｆ．Ｊ．ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９４、３６９；５３３−５３８；Ｒ．Ｓｕｎｇａｒａｎら、Ｂｌｏｏｄ、１９９７、８９：１０１−１０７；Ｓ．Ｎｏｍｕｒａら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９７、２５：５６５−５７２）。したがって、本発明に関連して、血小板減少症は、骨髄破壊、肝臓障害、またはこの２つの組み合わせの結果であり得る。

いくつかの実施形態において、複合体の投与の結果、一つには肝臓障害が起こり、これは最終的には血小板減少症を引き起こす。その投与の結果、肝臓障害が起こる複合体は、一般に、これらの複合細胞毒性薬であって、その投与が、肝臓障害を引き起こすか、またはもたらすか、または刺激するか、あるいは肝臓障害の１以上の症状と関連するものを含む。ある実施形態において、かかる複合体は、タンパク質であるか、またはタンパク質を含むターゲティング部分を有し；いくつかの実施形態において、ターゲティング部分は抗体であるかまたは抗体を含む。

本発明の肝臓障害は、肝実質細胞（肝細胞）の変性または壊死のみでなく（例えば、ある因子により引き起こされる損傷または負傷の結果生じる）、前記損傷または負傷に対する生物学的反応により引き起こされる望ましくない現象、例えば、モビライゼーション、浸潤、Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞、白血球などの活性化、肝臓の膨張、肝臓組織の線維症などであって、単独または組み合わせにおいて起こり得るものも包含する。肝臓損傷、欠損、または機能不全であって、全体に、または全体ではないが、１以上の複合体の投与により引き起こされるか、もたらされるか、または刺激されるものは、少なくとも部分的に薬剤誘発性であると見なされる。しがたって、１以上の複合体の投与前に、対象は健常な肝臓（即ち、負傷、欠損、損傷または機能不全の検出可能な兆候を示さない肝臓）を有するか、あるいは対象はあるレベルの肝臓負傷／損傷／欠損／機能不全（例えば、疾患、ウイルス、化学物質、薬物、または他の因子による）を示し得る。

ある実施形態において、１以上の複合体の投与前、投与後、または投与と同時のＩＬ−１１の投与は、少なくとも部分的には複合体により誘発される肝臓障害の結果起こる血小板減少症を予防、軽減、遅延、治療、または阻止する。

いくつかの実施形態において、複合体の投与の結果、二者択一的に（またはいくつかの場合においては付加的に）、少なくとも部分的には、血小板減少症をもたらす骨髄破壊を引き起こす。その投与の結果、骨髄破壊が起こる複合体は、その投与が、骨髄破壊を引き起こすか、もたらすか、刺激するか、あるいは骨髄破壊の１以上の症状と関連する細胞毒性薬を含む。骨髄破壊（即ち、骨髄損傷、欠損または機能不全）は、骨髄に影響を及ぼす任意の状態であって、その結果、異常に低い血小板産生が起こるものを包含する。

本発明によると、１以上の複合体の投与前、投与後、または投与と同時のＩＬ−１１の投与は、少なくとも部分的には骨髄破壊が原因である血小板減少症を予防、軽減、遅延、治療または阻止する。ある実施形態において、本発明によるＩＬ−１１の投与は、骨髄破壊による血小板産生の減少を予防、軽減または阻止する。骨髄破壊を誘発する複合体の投与前に、対象は健常な骨髄（即ち、破壊、損傷、欠損または機能不全の検出可能な兆候を示さない骨髄）を有し得るか、または対象は、あるレベルの骨髄破壊／欠損／機能不全（例えば、癌、例えば、白血病またはリンパ腫；ウイルス感染または再生不良性貧血によるか、あるいは有毒化学物質、放射線治療またはすでに行われた化学療法により引き起こされるもの）を示し得る。
ＩＩ．複合体

複合体は一般に、少なくとも２つの他の分子の結合の結果生じる分子である。２つの分子間の結合は、共有結合または非共有結合であり得る。すでに記載されたように、本発明における複合体はターゲティング部分および細胞毒性薬を含む。

ターゲティング部分は、複合体中に含まれる場合に、興味のある標的について、ある程度魅力のある存在である。ターゲティング部分は、しばしば標的に対して高い親和性および／または特異性を示す。即ち、標的にさらされる条件または状況下で、標的を特異的および／または効率的に認識するか、標的と相互作用するか、標的と結合するか、または標的を標識する。標的は、体内の特定の組織または器官、特定の種類の細胞または特定の細胞成分（例えば、細胞表面受容体または抗原）であり得る。ターゲティング部分は、望ましくは、安定で、非毒性な存在であって、インビトロおよび／またはインビボ条件下でその性質を保持するものである。ターゲティング部分と標的間の相互作用は、共有または非共有であり得る。ほとんどの場合、ターゲティング部分と標的の間の相互作用は非共有である。非共有相互作用の例としては、これに限定されないが、疎水性相互作用、静電相互作用、双極子相互作用、ファンデアワールス相互作用および水素結合が挙げられる。相互作用の性質に関係なく、複合体内の標的とターゲティング部分間の結合は、好ましくは、選択的、特異的、かつ薬剤がその役割を果たす（例えば、細胞毒性薬が化学療法薬であるならば、その抗癌活性を発揮する）ことが可能になるために十分強力である。

複合体内で、細胞毒性薬は様々な方法のいずれかで、ターゲティング部分と結合することができる。多くの実施形態において、薬剤は、ターゲティング部分と共有結合する。当業者には理解されるように、薬剤およびターゲティング部分は、直接的または間接的（例えば、リンカーによる）のいずれかで互いと結合することができる。

ある実施形態において、細胞毒性薬およびターゲティング部分は互いに直接的に共有結合する。直接共有結合は、アミド、エステル、炭素−炭素、ジスルフィド、カーバメート、エーテル、チオエーテル、尿素、アミン、またはカーボネート結合などの結合を介するものであり得る。共有結合は、薬剤およびターゲティング部分上に存在する官能基を利用することにより得ることができる。２つの部分を結合させるために使用できる好適な官能基としては、これに限定されないが、アミン、無水物、ヒドロキシ基、カルボキシ基、チオールが挙げられる。活性化剤、例えば、カルボジイミドを直接結合を形成するために使用できる。様々な活性化剤が当該分野において公知であり、薬剤とターゲティング部分の結合に適している。

他の実施形態において、細胞毒性薬およびターゲティング部分は、リンカー基により互いに間接的に共有結合する。これは、当該分野において周知の多くの安定な二官能性薬剤、例えば、同種官能性および異種官能性リンカーを用いることにより達成できる（例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ参照）。二官能性リンカーの使用は活性化剤の使用と、前者が得られる複合体中に存在する結合部分をもたらし、一方、後者は反応に関与する２つの部分の間の直接カップリングをもたらす点で異なる。二官能性リンカーの役割は、他の方法では不活性である２つの部分間の反応を可能にし得ることである。二者択一的または付加的に、反応生成物の一部になる二官能性リンカーは、複合体にある程度の構造的柔軟性を付与するように選択することができる。二者択一的または付加的に、二官能性リンカーは、薬剤およびターゲティング部分間に形成される結合が加水分解可能であるように選択することができる（かかるリンカーの例については、例えば、米国特許第５，７７３，００１号；第５，７３９，１１６号および第５，８７７，２９６号参照）。かかるリンカーは、ターゲティング部分の加水分解後に薬剤のより高い活性が観察される場合に好ましく使用される。薬剤がターゲティング部分（例えば、抗体）から開裂されるメカニズムの例としては、酸性ｐＨにおけるリソソーム（ヒドラゾン、アセタール、およびシス−アコニテート様アミド）の加水分解、リソソーム酵素（カテプシンおよび他のリソソーム酵素）によるペプチド開裂、ならびにジスルフィドの還元が挙げられる。

好適な複合体の一例は、ヒドラジドおよび他の求核性試薬の、抗体上に自然発生する炭水化物の酸化により生成するアルデヒドに対する結合に依存する。ヒドラゾン含有複合体は、望ましい薬剤放出特性を提供するカルボニル基を導入して調製できる。複合体は、一端にジスルフィド、中央にアルキル鎖、および他端にヒドラジン誘導体を有するリンカーを用いて調製することもできる。アントラサイクリンはこの技術を用いて抗体と抱合できる細胞毒素の一例である。

ヒドラゾン以外の官能基を含有するリンカーは、リソソームの酸性環境において開裂できる可能性を有する。例えば、複合体は、チオール反応性リンカーであって、細胞内で開裂可能であるヒドラゾン以外の部位を含有するもの、例えば、エステル、アミド、およびアセタール／ケタールから調製できる。カンプトテシンは、これらのリンカーを用いて抱合できる一つの細胞毒性薬である。５〜７員環ケトンから調製されるケタールならびに細胞毒性薬と結合した酸素原子の１つおよび抗体結合のリンカーに結合した他のもの有するものも使用できる。アントラサイクリンはここでも、これらのリンカーとともに使用される好適な細胞毒性薬の一例である。

ｐＨ感受性リンカーの種類の別の例は、シス−アコニテートであり、これはアミド基と並置されたカルボン酸基を有する。カルボン酸は酸性リソソームにおけるアミド加水分解を促進する。他の数種の構造を有する類似の種類の加水分解速度の加速を達成するリンカーも用いることができる。メイタンシノイドはＣ−９で結合するリンカーと抱合できる細胞毒素の一例である。

薬剤複合体の別の可能な放出法は、リソソーム酵素によるペプチドの酵素加水分解である。一例において、ペプチドはアミド結合によりパラ−アミノベンジルアルコールと結合され、次いでベンジルアルコールと細胞毒性薬の間にカーバメートまたはカーボネートが形成される。ペプチドの開裂は、アミノベンジルカーバメートまたはカーボネートの分解、または自己犠牲につながる。この方法に関して例示される細胞毒性薬としては、アントラサイクリン、タキサン、マイトマイシンＣ、およびアウリスタチンが挙げられる。一例において、フェノールをカーバメートの代わりにリンカーの分解により放出させることもできる。別のバリエーションにおいて、パラ−メルカプトベンジルカーバメートまたはカーボネートの分解を開始するためにジスルフィド還元が用いられる。

多くの細胞毒性薬は、もしあっても、僅かな水中溶解度を有し、複合体の凝集のために複合体上の薬剤ローディングを制限し得る。これを克服するための一方法は、リンカーに可溶化基を加えることである。ＰＥＧおよびジペプチドからなるリンカーで形成された複合体、例えば、ターゲティング部分（例えば、抗体）、ジペプチドスペーサー、およびアントラサイクリンまたはデュオカルマイシン類似体のアミンとのアミド結合に結合した、ＰＥＧ−二酸、チオール−酸、またはマレイミド−酸を有するものを用いることができる。複合体の別の例は、細胞毒性薬と結合したＰＥＧ−含有リンカージスルフィドおよび抗体と結合したアミドで形成される複合体である。ＰＥＧ基を組み入れる方法は、凝集の克服に有用であり、薬剤ローディングを制限する。
Ａ．ターゲティング抗体

ある実施形態において、複合体は抗体をターゲティング部分として含む。これらの種類の複合体は一般的に免疫複合体と呼ばれ、薬剤として放射性同位体を有する複合体は放射性免疫複合体と呼ばれ、薬剤として化学療法薬を有するものは、化学免疫複合体と呼ばれる。一般的に言えば、これらの目的の抗体は、任意の免疫グロブリン（即ち、無傷の免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の活性部分など）であって、特異的エピトープと結合するものであり得る。この用語は、モノクローナル抗体およびポリエピトープ特異性を有する抗体組成物（即ち、ポリクローナル抗体）を包含する。

ターゲティング抗体はほとんどの哺乳動物種（例えば、マウス、ヒト、霊長類、イヌなど）から得ることができ、当該分野において周知の様々な方法により生成させることができる（例えば、ハイブリドーマによりネズミ抗体、トランスジェニックマウスからハイブリドーマによりヒト抗体）。

本発明において有用な複合体の形成において使用できる抗体の例としては、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）抗体、再表面化（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体、ヒト抗体およびその生物学的に活性なフラグメントが挙げられる。前述のように、抗体なる用語は、広義で用いられ、抗体分子および様々な抗体由来の分子の両方をさす。かかる抗体由来の分子は、一般に、重鎖または軽鎖可変領域のいずれかからの少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆａｂｃフラグメント、Ｓｃ抗体（単鎖抗体）、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、個々の抗体軽単鎖、個々の抗体重鎖、抗体鎖および他の分子間のキメラ融合物などを含む。抗原に対して結合特異性を有するが、１以上の伝統的なＣＤＲは有さない抗体模倣物も本発明において有用な複合体の形成において使用できる。

ある実施形態において、複合体のターゲティング抗体は、増殖性障害、例えば、癌において、標的細胞および／または組織上に発現された１以上の細胞表面抗原に対して向けられる。

標的細胞上の細胞表面抗原に対して向けられる特異抗体の例としては、制限無く、ＣＤ２２抗原に対する抗体であって、ほとんどのＢ細胞リンパ腫上で過剰発現されるもの；Ｇ５／４４、ネズミ抗ＣＤ２２モノクローナル抗体のヒト化形態；細胞表面抗原ＣＤ３３に対する抗体であって、あるヒト骨髄腫瘍、特に急性骨髄性白血病に関して一般的な抗体（例えば、米国特許出願番号２００４−０１９２９００および２００４−００８２７６４（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）を参照）；ｈＰ６７．６、抗ＣＤ３３ネズミ抗体のヒト化形態（例えば、米国特許第５，７７３，００１号（全体として本発明の一部として参照される）を参照）；ｍＰ６７．６と表記される上皮起源の多くの腫瘍に関して見られるＰＥＭ抗原に対する抗体（例えば、Ｉ．Ｄ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９８７、７９：１１５３−１１５９およびＩ．Ｄ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９２、１２８：８６７−８８１（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）を参照）、および多くの充実性腫瘍上で過剰発現され、ｈｕ３Ｓ１９３と表記される、Ｌｅｗｉｓ Ｙ炭水化物抗原に対するヒト化抗体（例えば、米国特許第６，３１０，１８５号（全体として本発明の一部として参照される）を参照）が挙げられる。

他の好適な抗体としては、５Ｔ４腫瘍胎児抗原に対する抗体が挙げられる。５Ｔ４抗原は、４２ｋＤａの非グリコシル化コアを含む、７２ｋＤａの高度にグリコシル化された膜貫通糖タンパク質である（Ｈｏｌｅら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９８８、５７：２３９−２４６；Ｈｏｌｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９０、４５：１７９−１８４；ＷＯ ８９／０７９４７；米国特許第５，８６９，０５３号（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）を参照））。５Ｔ４は、２つのロイシンリッチな繰り返し（ＬＲＲ）および介在する親水性領域により特徴づけられる細胞外ドメインであって、ターゲット療法のアクセス可能な抗原であるものを含む（Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、２６９：９３１９−９３２４）。他の好適な抗体は、ＣＤ３０抗原に対する抗体であって、様々な血液学的悪性腫瘍上で過剰発現されるものを含む。ＣＤ３０は正常組織上で最小発現を有するので、癌療法の魅力的な標的である。ＳＧＮ−３０は、ＣＤ３０を発現する腫瘍細胞に対して直接抗癌活性を誘発することが示されている抗ＣＤ３０抗体の一例である（Ａ． Ｆｏｒｅｒｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２００５：第２３巻、Ｎｏ． １６Ｓ：６６０１）。

加えて、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））およびトランツツマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））（化学療法複合体においてターゲティング部分として用いることができる）などの細胞表面抗原に対する商業的に入手可能な抗体がいくつかある。リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））は、様々なＢ細胞リンパ腫を治療するために使用されるキメラ抗ＣＤ２０抗体であり、トランツツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））は乳癌を治療するために使用されるヒト化抗Ｈｅｒ２抗体である。

本発明のある実施形態において、化学療法複合体のターゲティング部分は、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体、抗ＣＤ３０抗体、または抗５Ｔ４抗体である。
Ｂ．細胞毒性薬

好適な細胞毒性薬としては、様々な物質、分子、化合物、化学物質、または生きている細胞に対して毒性である因子が挙げられる。複合体として患者に投与されると、好適な細胞毒性薬は血小板減少症と関連する。血小板減少症は、少なくとも部分的には薬剤誘発性肝臓障害が原因であり得る。二者択一的または付加的に、血小板減少症は、少なくとも部分的には薬剤誘発性骨髄破壊が原因であり得る。

当業者には理解されるように、細胞毒性薬は合成または天然の化合物であり；１つの分子または異なる分子の複合体である。好適な細胞毒性薬は、これに限定されないが、小分子、ペプチド、サッカライド、ステロイド、抗体、融合タンパク質、アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ、ペプチド模倣物などを包含する様々な種類の化合物のいずれかに属する。癌または癌性疾患の治療において細胞毒性薬が使用される場合、これらは次の種類の抗ガン剤において見出すことができる：アルキル化剤、抗代謝薬、抗有糸分裂抗生物質、アルカロイド抗腫瘍薬、ホルモンおよび抗ホルモン、インターフェロン、非ステロイド系抗炎症薬、および他の様々な抗腫瘍薬。

免疫複合体における使用に適した薬剤の例としては、タキサン、メイタンシン、ＣＣ−１０６５およびデュオカルマイシン、カリケアマイシンおよび他のエネジイン、ならびにアウリスタチンが挙げられる。他の例としては、抗葉酸剤、ビンカ・アルカロイド、およびアントラサイクリンが挙げられる。植物性毒素、他の生物活性タンパク質、酵素（即ち、ＡＤＥＰＴ）、放射性同位体、光増感剤、例えば、光線力学療法において用いられるものも、免疫複合体において使用できる。加えて、複合体は、細胞毒性薬、例えば、リポソームまたはポリマーなどの細胞毒性薬として二次担体を用いて調製できる。

ある実施形態において、細胞毒性薬はエネジイン科の抗生物質に属する。科として、エネジイン抗生物質は、現在見出されている最も有効な抗腫瘍薬である。いくつかのメンバーは、最も有効な、臨床的に使用されている抗生物質の一つであるアドリアマイシンよりも１０００倍有効である（Ｙ．Ｓ．Ｚｈｅｎら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９８９、４２：１２９４−１２９８）。

ある実施形態において、細胞毒性薬はカリケアマイシンのエネジイン科のメンバーである。最初は、土壌微生物Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ ｅｃｈｉｎｏｓｐｏｒａ ｓｓｐ． ｃａｌｉｃｈｅｎｓｉｓのブロス抽出物から単離されたが、カリケアマイシンは、有効なＤＮＡ損傷剤についてのスクリーンにおいて検出された（Ｍ．Ｄ．Ｌｅｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８７、１０９：３４６４−３４６６；Ｍ．Ｄ．Ｌｅｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８７、１０９：３４６６−３４６８；Ｗ．Ｍ．Ｍａｉｅｓｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９８９、４２：５５８−５６３；Ｍ．Ｄ．Ｌｅｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９８９、４２：１０７０−１０８７）。

カリケアマイシンは、グリコシル結合によりオリゴ糖鎖に結合した、複雑で硬い二環式エネジインアリル型トリスルフィドコア構造により特徴づけられる。オリゴ糖部分は、多くの置換糖誘導体、および置換テトラヒドロピラン環を含有する。エネジイン含有コア（またはアグリコン）およびカリケアマイシンの炭水化物部分は、これらの分子の生物活性において異なる役割を果たすことが報告されている。任意の特定の理論に梗塞されることを望まないが、本発明者らは、コア部分がＤＮＡを開裂し、一方、カリケアマイシンのオリゴ糖部分は認識および送達システムとしての働きをし、薬剤を、その中で薬剤がそれ自体を固定する二本鎖ＤＮＡ副溝に導くと一般に考えられていることに注目する。一旦、ＤＮＡの副溝中に配置されたら、エネジインコアは電子再配列（Ｂｅｒｇｍａｎ環化）を受けて、一時的１，４−ベンゼノイドジラジカルを形成する。ジラジカル中間体の形成は、還元剤、例えば、ＮＡＤＰＨまたはジチオトレイトールの存在により誘発される。ジラジカル種は、デオキシリボースからの水素原子引き抜きを促進することにより、ＤＮＡ開裂反応の熱力学的駆動力を提供する。結果として得られたデオキシリボース炭素中心ラジカルの分子酸素との反応は、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ両方の開裂をもたらすプロセスを開始する（“Ｅｎｅｄｉｙｎｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｇｅｎｔｓ”、ＤｏｙｌｅおよびＢｏｒｄｅｒｓ、１９９５、Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｎ．Ｚｅｉｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８８、２４０：１１９８−１２０１；Ｎ．Ｉｋｅｍｏｔｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、１９９５、９２：１０５０６−１０５１０；Ａ．Ｇ．Ｍｙｅｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９４、１１６：１２５５−１２７１：Ｍ．Ｄ．Ｌｅｅら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９１、２４：２３５−２４３；Ｙ．Ｘｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、３６：１４９７５−１４９８４）。二本鎖ＤＮＡ開裂は、通常、細胞の修復不能であるか、または容易に修復できない、多くの場合は致命的な損傷の一種である。

その化学的および生物学的性質のために、カリケアマイシンのいくつかの類似体は、可能性のある抗腫瘍薬として臨床前モデルにおいて試験されてきた。その単独治療薬としての開発は、治療のための薬用量範囲を制限する遅延毒性のために続行されなかった。しかしながら、その効力のために、これらは複合体−ターゲット化学療法について特に有用になり、複合体標的の発現の制限は有効性を達成するために高い効力を必要とし得る（Ｃ．ＬｉｕおよびＲ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈｒｉ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９７、６：１６９−１７２；Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９５、５５：４０７９−４０８４）。

従って、本発明のある実施形態において、化学療法は抗体−カリケアマイシン複合体を含む。

「カリケアマイシン」なる用語は、例えば、米国特許第４，９７０，１９８号および第５，１０８，９１２号（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）に記載されているような、カリケアマイシンとして知られる抗菌および抗腫瘍薬のファミリーの任意のメンバーをさす。カリケアマイシンの類似体または誘導体、例えば、米国特許第５，０７９，２３３号（その全体として本発明の一部として参照される）において記載されているＮ−アシル誘導体；カリケアマイシンのジスルフィド類似体（例えば、米国特許第５，６０６，０４０号；および第５，７７０，７１０号（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）に記載）；ジヒドロ誘導体（例えば、米国特許第５，０３７，６５１号（全体として本発明の一部として参照される）に記載）；およびＮ−アセチル化誘導体（例えば、米国特許第５，０７９，２３３号（全体として本発明の一部として参照される）に記載）を用いることができる。

いくつかの抗体−カリケアマイシン複合体が調製され、その抗腫瘍特性について試験されてきた（Ｌ．Ｍ．Ｈｉｎｍａｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９３、５３：３３３６−３３４２；Ｐ．Ｒ．Ｈａｍａｎｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１６：３４６−３５３；Ｎ．Ｋ．ＤａｍｌｅおよびＰ．Ｆｒｏｓｔ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、３：３８６−３９０）。ある実施形態において、抗体−カリケアマイシン複合体は、本発明の医薬組成物中に含まれるか、または本発明の治療法において使用することができ；かかる複合体は米国特許第５，７７３，００１号；第５，７３９，１１６号；第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；および第５，８７７，２９６号；ＰＣＴ出願ＷＯ０３／０９２６２３（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）に記載されている複合体を包含する。

本発明のある実施形態において、抗体−カリケアマイシン複合体はＣＭＣ−５４４である。ＣＭＣ−５４４は、Ｂ−リンパ性悪性疾患により発現されるＣＤ２２を標的とする。ＣＭＣ−５４４は、ヒト化ＩｇＧ４抗ＣＤ２２モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、Ｇ５／４４（Ｎ−アセチル−γ−カリケアマイシンジメチルヒドラジド（ＣａｌｉｃｈＤＭＨ）と酸に不安定な４−（４’−アセチルフェノキシ）ブタン酸リンカーにより共有結合する）を含む。ＣＭＣ−５４４は、例えば、Ｊ．Ｆ．ＤｉＪｏｓｅｐｈら、Ｂｌｏｏｄ、２００４、１０３：１８０７−１８１４ならびに米国特許出願番号２００４−００８２７６４Ａ１および２００４−０１９２９００Ａ１（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）に記載されているようにして調製できる。

他の実施形態において、抗体−カリケアマイシン複合体はＣＭＤ−１９３であり、これは米国特許出願番号１０／０８０，５８７（その全体として本発明の一部として参照される）において記載されている。ＣＭＤ−１９３は、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体Ｇ１９３と共有結合したＮ−アセチル−γ−カリケアマイシンジメチルヒドラジドであり、カリケアマイシン複合体の平均ローディングは抗体１モルあたり約５から約７モルであり、約１０％未満の低い複合体の抱合率（ＬＣＦ）を有していた。

他の実施形態において、抗体−カリケアマイシン複合体はＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）であり、ＣＭＡ−６７６、ＣＭＡ、またはジェムツツマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）オゾガマイシン（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｓｉｅｖｅｒｓら、Ｂｌｏｏｄ、１９９９、Ｂｌｏｏｄ、９３：３６７８−３５８４、および米国特許第５，７１２，３７４号；第５，７１４，５８６号；第５，７３９，１１６号；第５，７６７，２８５号；第５，７７３，００１号；第５，８７７，２９６号および米国特許出願番号２００４−０１５２６３２（それぞれは本発明の一部として参照される）を参照）としても知られる。ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）は高齢患者における急性骨髄性白血病の治療について現在承認されている。複合体は、酸加水分解型リンカーによりカリケアマイシンと結合したＣＤ３３に対する抗体からなる。半合成Ｎ−アセチル−γ−カリケアマイシンのジスルフィド類似体は抱合時に使用される（米国特許第５，６０６，０４０号および第５，７７０，７１０号）。

他の実施形態において、抗体−カリケアマイシン複合体はＣＭＥ−５４８である（例えば、米国特許出願番号１１／２２１，９０２（その全体として本発明の一部として参照される）参照）。

ある他の実施形態において、細胞毒性薬はエスペラマイシンのエネジインファミリーに属する。エスペラマイシンは、Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓｏｓｐｏｒａの培養物において同定され（Ｍ．Ｋｏｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、１９８５、３８：１６０５−１６０９）、その構造の説明が報告されている（Ｊ．Ｇｏｌｉｋら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８７、１０９：３４６１−３４６２；Ｊ．Ｇｏｌｉｋら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８７、１０９：３４６２−３４６４）。これらの分子が細胞毒性を生じるメカニズムを調査し、カリケアマイシンと類似し、ジラジアル種の沈殿に関与することが判明し、このことは一本鎖および二本鎖ＤＮＡ切断の形成につながる（Ｂ．Ｈ． Ｌｏｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９、８６：２−６）。

本発明のある実施形態において、化学療法複合体は抗体−エスペラマイシン複合体である。理解されるように、「エスペラマイシン」なる用語は、当該分野において公知の抗菌および抗腫瘍薬のエスペラマイシンファミリーの任意のメンバーをさし；かかるエスペラマイシンの類似体または誘導体も用いることができる（例えば、米国特許第４，６７５，１８７号；第４，５３９，２０３号；第４，５５４，１６２号；および第４，８３７，２０６号（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）を参照））。
ＩＩＩ．インターロイキン１１

本発明は、インターロイキン１１（ＩＬ−１１）の投与法およびインターロイキン１１を含む医薬組成物を提供する。

インターロイキン−１１は、成長ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、および他の成長因子を含む成長因子のファミリーのメンバーである。ＩＬ−１１はＩＬ−６、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、および毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）（すべて、共通のレセプターサブユニットｇｐ１３０を介するシグナルである）を包含するサイトカインのファミリーのメンバーでもある（Ｓ．ＮｅｂｅｎおよびＫ．Ｔｕｒｎｅｒ、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、１９９３、１１：１５６−１６２）。骨髄間質細胞により自然に産生されるＩＬ−１１はトロンボポエチン成長因子であり、他の因子と合わせて、造血幹細胞および巨核球前駆細胞の増殖を刺激し、増大した血小板産生をもたらす化膿を誘発する。

典型的には、本発明の方法および組成物は活性形態におけるＩＬ−１１を使用し、しばしば他の哺乳動物タンパク質またはタンパク性物質と実質的に結合していない活性形態におけるＩＬ−１１を使用する。

インターロイキン−１１（またはＩＬ−１１）は、本発明に従って用いられる場合、一般に、野生型または突然変位ＩＬ−１１の全ポリペプチド配列またはその活性なフラグメントを含む単離されたタンパク質である。タンパク質またはポリペプチドは、または例えば、（ａ）宿主細胞において発現ベクターのタンパク質の発現産物として存在するならば；あるいは（ｂ）これが自然界において結合するもの以外のタンパク質または化学部分と結合するならば；あるいは（ｃ）天然に存在しないならば、その起源または操作により単離されると考えられる。二者択一的または付加的に、単離されたポリペプチドまたはタンパク質は、人間の手により製造または調製（化学合成によることを含む）することができる。当業者らは、野生型ポリペプチドまたはタンパク質が自然界において見られる正常なアミノ酸配列を有し、一方、突然変位ポリペプチドまたはタンパク質は、ほとんどの位置で野生型と同じアミン酸配列を有するが、明確な位置で１以上の違い（例えば、置換、付加、欠失、変更またはその組み合わせ）を含むことを理解するであろう。突然変異体は、１より多い違いを有し得るが、当業者には理解できるように、野生型に対する全体的な配列類似性が維持される。

ある実施形態において、本発明に従って用いられるＩＬ−１１は、天然に存在するヒトＩＬ−１１の配列または他の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマなど）の配列を有する。ネズミインターロイキン１１の分子クローニングおよびキャラクタライゼ−ションがＪ．Ｃ．Ｎｏｒｒｉｓらにより報告されている（Ｅｘｐ． Ｈｅｍａｔｏｌ．、１９９６、２４：１３６９−１３７６号（全体として本発明の一部として参照される）。ＩＬ−１１ポリペプチドの霊長類（健常なマカクザル）およびヒトクローンのｃＤＮＡ配列およびアミノ酸配列（１文字コード）は、米国特許第５，３７１，１９３号；第５，７００，６６４号；第５，８５４，０２８号および第６，０６６，３１７号（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）において見出すことができる。霊長類ヌクレオチド配列は、１１００塩基対（７２塩基の５’非コーディング配列および４３１塩基の３’非コーディング配列を含む）を含む。ヒトヌクレオチド配列は同様に５９７ヌクレオチドの１つの長いリーディングフレームを含有する。霊長類およびヒトＩＬ−１１タンパク質はどちらも約１９，０００ダルトンの分子量を有し；長さが１７８アミノ酸であり；グリコシル化されていない。霊長類またはヒトＩＬ−１１をエンコードするポリヌクレオチドが米国特許第５，２１５，８９５（その全体として本発明の一部として参照される）において開示されている。

したがって、ある実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれるか、または本発明の治療法において用いられるＩＬ−１１はネズミＩＬ−１１を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１１は霊長類ＩＬ−１１を含む。さらに別の実施形態において、ＩＬ−１１はヒトＩＬ−１１を含む。いくつかの実施形態において、用いられるＩＬ−１１タンパク質の種類は、標的種（即ち、ＩＬ−１１での処置を受ける対象の種）のものと適合する。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ−１１がヒトの治療用組成物および方法において用いられる。

他の実施形態において、本発明の組成物および方法において用いられるＩＬ−１１のアミノ酸は、天然に存在するＩＬ−１１（例えば、前述の文献において公開および／または確立されたデータベース、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔなどにおいて列挙されている１以上の配列）と十分に相同性である。典型的には、ポリペプチドまたはタンパク質は、これらが天然に存在するＩＬ−１１と少なくとも３５％の全配列同一性を共有するならば、前記ＩＬ−１１と十分に相同性であると見なされる。ある実施形態において、配列同一性は、少なくとも４０％、６０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である。２つのアミノ酸配列の相同性または同一性（％）の計算は、２つの配列を最適比較目的で並べることにより行うことができる（例えば、最適整列のために第一および第二のアミノ酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、非相同性配列を比較のために無視することができる）。ある実施形態において、比較のために整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、４０％、６０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上、例えば、９６％、９７％、９８％、９９％ または１００％である。対応するアミノ酸位置でのアミノ酸残基を次に比較する。第一配列における位置が第二配列における対応する位置と同じアミノ酸残基で占められている場合、分子はその位置で同じ（または相同性）である。２つの配列間の同一性（％）は、ギャップの数、および各ギャップの長さを考慮し（これらは２つの配列の最適整列のために導入する必要がある）、配列により共有される同じ位置の数の関数である。

配列の比較および２つの配列間の同一性（％）の決定は、数学的アルゴリズムを使用して行うことができる。例えば、２つのアミノ酸間の同一性（％）は、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９７０、４８：４４４−４５３）（ＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるＧＡＰプログラム中に組み入れられている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能））を用い、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれかおよび１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップの重みおよび１、２、３、４、５、または６の長さの重みを用いて決定することができる。２つのアミノ酸配列間の同一性（％）は、ＭｅｙｅｒｓおよびＭｉｌｌｅｒのアルゴリズム（ＣＡＢＩＯＳ、１９８９、４：１１−１７）（ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）中に組み入れられている）を用い、重量残余表、１２のギャップ長さペナルティーおよび４のギャップ長さペナルティーを用いて決定することもできる。

天然に存在するＩＬ−１１のアミノ酸配列と比較して、十分に相同性である配列は、１以上の選択されたアミノ酸残基の保存的置換、付加、変更または欠失の１以上を含み得る。当業者らには理解されるように、保存的置換は一般に、対応する参照配列と物理的または機能的に類似した置換、例えば、同じサイズ、形状、電荷、化学的性質、例えば、共有結合または水素結合を形成する能力などを有することを表す。いくつかの実施形態において、保存的置換は、「認められた点突然変位」についてＤａｙｈｏｆｆらにより定義された基準を満たすものである（“Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”、１９７８、Ｎａｔ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、Ｓｕｐｐｌ． ３、２２：３５４−３５２）。個々の残基または残基の組のかかる置換、挿入または欠失のための技術は、当該分野において周知である（例えば、米国特許第４，５１８，５８４号参照）。

本発明のいくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法において用いられるＩＬ−１１のアミノ酸配列は、天然に存在するＩＬ−１１の配列の活性フラグメントまたは天然に存在するＩＬ−１１の配列と十分に相同性である配列の活性なフラグメントである。

ＩＬ−１１の活性フラグメントは一般に、ＩＬ−１１と同一または十分に相同性であるが、完全長タンパク質よりも少ないアミノ酸を含み、血小板減少症、肝臓障害および／または肝臓障害に関連する炎症をブロックする能力を保持する配列を有する。特に、本発明の目的に関して、ＩＬ−１１の活性フラグメントは、対象に投与された場合に、血小板減少症を予防、遅延、軽減または阻止する能力；肝臓障害を予防、遅延、軽減または阻止する能力；肝臓損傷に関連する炎症を抑える能力；またはその組み合わせを保持する。典型的には、活性フラグメントは、活性を有する完全長タンパク質のドメインまたはモチーフを含み得る。活性フラグメントは、例えば、１０、２５、５０、１００、１５０、１７５、１７７、１７８、１８０、１８５、１９０、１９５、２００またはそれ以上のアミン酸の長さのポリペプチドである。ＩＬ−１１に適用される場合、「活性フラグメント」なる用語は、天然に存在するＩＬ−１１のアミノ酸配列と十分に相同性であるか、または天然に存在するＩＬ−１１アミノ酸由来のアミノ酸配列を含む任意のペプチドであって、完全長タンパク質よりも少ないアミノ酸を含み、対象に投与された場合に、血小板減少症を予防、遅延、軽減または阻止する能力；肝臓障害を予防、遅延、軽減または阻止する能力；肝臓損傷に関連する炎症を抑える能力；またはその任意の組み合わせを保持するものである。

ＩＬ−１１の特定の活性なフラグメントは、天然に存在するＩＬ−１１配列のアミノ酸配列の一部と実質的に同一であるアミノ酸配列を有する。このような実質的に同一の配列は、整列されたアミノ酸残基と（ｉ）整列されたアミノ酸残基と同一であるか、または（ｉｉ）整列されたアミノ酸残基の保存的置換である著しい数のアミノ酸残基を含有するので、これらはＩＬ−１１の関連する構造的ドメインおよび／または機能的活性を含む。例えば、ＩＬ−１１の関連するドメインと、少なくとも約６０％または６５％の同一性、少なくとも７５％同一性、または少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一性を示す共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列は、実質的に同一である。

本発明の組成物および方法において用いられるインターロイキン−１１は、任意の好適な方法により得ることができる。ポリペプチドまたはタンパク質を産生する方法は、当該分野において周知である。例えば、ＩＬ−１１は、これを分泌する哺乳動物細胞系から精製された相同性タンパク質として得ることができるか；または化学的に合成することができる。別法として、インターロイキン１１は、治療用途に有用な純粋な活性ＩＬ−１１の大量生産を可能にするために組換え技術により産生することができる（米国特許第５，２１５，８９５号；第５，３１，１９３号；第５，７００，６６４号；第５，８５４，０２８号および第６，０６６，３１７号（そのそれぞれは全体として本発明の一部として参照される）に記載）。

例えば、本発明の医薬組成物中に含まれるか、または本発明の治療法において用いられるＩＬ−１１は、宿主細胞において組換えＤＮＡ法により産生することができる。宿主細胞は、哺乳動物または非哺乳動物細胞であってよい。好適な哺乳動物細胞としては、これに限定されないが、非ヒト哺乳動物組織培養細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、サルＣＯＳ細胞、およびマウス線維芽細胞ＮＨＩ３Ｔ３細胞；およびヒト組織培養細胞、例えば、ＨｅＬａ細胞、ＨＬ−６０細胞、腎臓２９３細胞、および上皮Ｓ４３１細胞が挙げられる。非哺乳動物宿主細胞としては、細菌細胞、例えば、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、バチルス・サチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）の弱毒株など；酵母細胞、例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）、クルイベロミセス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ）株、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、またはタンパク質を発現できる任意の酵母株；昆虫細胞、例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａを包含する。

ある実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれるか、または本発明の治療法において用いられるＩＬ−１１は、組換えＤＮＡ法によりエシェリキア・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）により産生されたヒトＩＬ−１１である。この方法により産生されたタンパク質は、長さが１７８の長さのアミノ酸の天然のＩＬ−１１と、アミノ末端プロリン残基が欠損している点のみが異なる。この変更により、インビトロまたはインビボのいずれかでの生物活性における差が測定可能になることは見出されなかった（米国特許第６，０６６，３１７号）。

この方法により産生される組換えヒトＩＬ−１１はオプレルベキンと呼ばれる（Ｓ．Ｖ．ＳｉｔａｒａｍａｎおよびＡ．Ｔ．Ｇｅｗｉｒｔｚ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ、２００１、２：１３９５−１４００）。オプレルベキンは、現在、商業的に入手可能な最初で唯一の血小板成長因子である、ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ）中の活性成分である。１９９７年１１月において、ＦＤＡは、非脊髄悪性腫瘍にかかりやすい患者における重度の血小板減少症の予防および骨髄抑制化学療法後の血小板輸血の必要性を減少させるためにオプレルベキンを通過させた（Ｊ．Ａ．Ｋａｙｅ、Ｓｔｅｍ細胞、１９９６、１４ Ｓｕｐｐｌ．１：２５６−２６０）。ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標）（オプレルベキン）は、化学療法により起こる血小板数の漸減の予防に役立ち得る。特に、ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標）での治療は、癌患者がその化学療法の計画された定時の投薬（ＰＤＯＴ）を継続するのを助け、これにより用量減少および投薬遅延を回避し、血小板輸血の必要性の軽減に役立つ。ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標）（オプレルベキン）はさらに、中程度から重度に骨髄抑制されたマウスおよび非ヒト霊長類を包含する造血障害の動物モデルにおいて有効な血小板産生活性を示す。これらのモデルにおいて、ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標）は対照と比較して血小板減少期（ｎａｄｉｒ）を改善し、血小板回復を促進した。
ＩＶ．治療法

一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的には薬剤誘発性肝臓障害が原因である血小板減少症および少なくとも部分的には薬剤誘発性骨髄破壊が原因である血小板減少症を包含する薬剤誘発性血小板減少症の管理のための方法および／またはシステムに関する。特に、本発明は、血小板減少症を軽減する（即ち、血小板減少症を予防、軽減、遅延または阻止する）ための方法および／またはシステムを提供する。

一般に、予防法は、病状の開始を遅延または予防することを目的とする。かかる方法において、療法は典型的には、予防作用の条件の開始前に投与される。治療法は、一般に、（１）病状の症状の進行の遅延または阻止、悪化、または低下；（２）病状の１以上の症状の改善の誘発；および／または（３）病状の治癒を目的とする。かかる方法において、療法は典型的には症状の開始後に治療作用を得るために投与される。

本発明の方法は：治療上有効な量のインターロイキン１１を、これを必要とする対象に投与する段階を含む。本発明の療法を受ける適切な対象または個体は、ヒトまたは別の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）であって、疾患または障害（例えば、血小板減少症、肝臓障害または骨髄破壊）に罹っているか、またはかかり得るか、または罹りやすいが、疾患または障害あるいは疾患または障害の症状に罹患していても、していなくてもよいものを包含する。いくつかの実施形態において、対象は時々ヒト患者である。

本発明の方法はしばしば治療上有効な量の特定の薬剤の投与を含む。治療上有効な量は、意図される生物学的または医学的反応あるいは治療的利点が組織、系または対象において達成されるために十分な量である（原則として、匹敵する特性、例えば、種、体格、サイズ、疾患または障害の程度、症状の程度または種類、反応性の履歴、および／または健康全般）を有する対象について）。例えば、望ましい応答は、病状、疾患または障害の開始の遅延または予防、状態の症状の進行、悪化、または劣化の遅延または阻止、状態の症状の改善の誘発、および状態の治癒の１以上を包含する。

化学療法の治療上有効な量とは、典型的には、腫瘍の進行の意図される遅延、軽減、または改善を達成するために十分な量である。ＩＬ−１１の治療上有効な量は望ましい反応に応じて異なり得る。例えば、血小板減少症の予防に有効なＩＬ−１１の量は、血小板減少症を治療するために有効なＩＬ−１１の量と異なり、いずれかは肝臓障害または骨髄破壊を予防または治療するための量と異なり得る。同様に、第一薬剤により誘発される血小板減少症を予防するために有効なＩＬ−１１の量は、第二の異なる薬剤により誘発される血小板減少症を予防するために有効なＩＬ−１１の量と異なり得るなど。

また、治療薬の組み合わせが投与される場合、組み合わせにおいて必要な個々の薬剤の量は、その単独の治療効果を達成するための同じ薬剤の個々の必要量と異なり得ることは理解されるであろう。いくつかの場合において、組み合わせにおいて用いられる治療薬間の相乗効果は、必要な量を減少させ；他の場合において、阻害相互作用は必要な量を増大させる。このように、一般に、薬剤の組み合わせの治療上有効な量は、治療上有効な個々の薬剤の量と異なる絶対量の薬剤を利用できる。

本発明の方法は、（例えば、その投与の結果、血小板減少症をもたらすか、またはもたらし得る治療複合体を含む治療を受けるか、または受けることが意図される対象において）血小板減少症の開始を防止するために使用できる。別法として、本発明の方法は（例えば、その投与の結果、血小板減少症がもたらされる治療複合体を含む治療を受けた対象において）血小板減少症を治療するために使用できる。異なる血小板数は、異なる哺乳動物種についての血小板減少症診断を正当化することは理解されるであろう。ヒトにおいて、循環血における血小板数は、通常、血液１ミリリットルあたり１億５０００万から４億の間（または１５０から４００ｘ１０^９／Ｌ）である。

血小板減少症を診断するために（または本発明の治療法の効果を評価するために）用いられる実験室試験は、全血球数計算を含む。細胞数分析は、手作業により、患者の血液サンプルを用いて調製されたスライドを顕微鏡下で見ることにより、あるいは自動的に、自動化アナライザー（例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ Ｓ−ｐｌｕｓ装置）を用いて行うことができる。全血球数計算は、通常、血小板を含む血液中に存在する異なる細胞の濃度に関する情報を提供する。
Ａ．肝臓障害

本発明のある実施形態は、薬剤誘発性肝臓障害が原因である血小板減少症に罹っているかまたは罹りやすい対象に投与するための方法および組成物を提供する。対象が、肝臓障害と診断された（例えば、試験され、肝臓障害を有することが判明した）ならば、肝臓障害に罹っているか、または罹りやすいか；肝臓障害に罹っていることが疑われるか（例えば、肝臓障害の指標となる１以上の症状を提示するか、１以上の危険因子を有するか、または肝臓障害についてスクリーンされる）；臨床的に肝臓障害にかかる傾向があることが知られているか（例えば、肝臓障害の病歴を有する）；あるいはその投与が肝臓障害をもたらす治療薬を含む治療を受けたか、受けているか、または受けつつある。肝臓障害の治療をあらかじめ受けた個体も、肝臓障害に罹っているか、または罹りやすいと見なすことができる。

肝臓障害は、特定の因子（例えば、複合体）または因子の組み合わせにより引き起こされる肝臓の損傷、欠損または機能不全を包含し得る。例えば、肝臓障害は、これに限定されないが、肝実質細胞の変性または壊死；Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞、白血球などのモビライゼーション、浸潤、活性化；肝臓の膨潤；肝臓組織の線維症；ならびに損傷の結果起こる生物学的反応または状態（これに限定されないが、炎症および脾腫を包含する）を包含する。

ある実施形態において、本発明の方法および医薬組成物は、薬剤誘発性肝臓障害であって、血小板減少症をもたらすものを予防または治療するために使用される。例えば、本発明の方法および医薬組成物は薬剤誘発性肝臓障害の開始を予防するために使用できる（例えば、その投与が肝臓障害をもたらす複合体を含む治療に付される対象において）。二者択一的または付加的に、本発明の方法および医薬組成物は、（例えば、その投与が肝臓障害をもたらす複合体を含む治療を受けた患者において）薬剤誘発性肝臓障害を治療するために使用できるｈ。

肝臓障害は確立された技術に従って診断することができる。例えば、肝臓障害は、しばしば、対象の肝臓の状態についての情報を提供するために設計された臨床的生化学検査室血液分析のセットを用いて診断される。肝臓は体内のほとんどの血漿タンパク質を産生するので、全タンパク質および／またはアルブミン（全タンパク質の主な構成成分であり、肝臓により特異的に形成されるタンパク質）の量を測定することは、肝臓の機能状態に関する情報を提供する。肝臓が損傷を受け、血液凝固因子を産生できない場合：肝臓損傷が原因である血液凝固の障害（通常は出血）を診断するために、プロトロンビン時間を測定する。血清ビリルビン濃度も、患者の肝臓状態の目安として測定することができる。ビリルビンは、古い赤血球の破壊（ならびに他の原因）から生じる主な分解生成物である。これは、肝臓により血液から除去され、抱合と呼ばれるプロセスにより化学的に修飾され、胆汁中に分泌され、小腸中に通過し、ある程度、小腸から再吸収される。多くの異なる肝臓疾患および状態は、血清ビリルビン濃度を上昇させ得る。血液分析はまた、１以上のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパルテートトランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、およびガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）の１以上を測定するために行うこともできる。ＡＬＴは肝細胞中に存在する酵素である。肝細胞が損傷を受ける場合、これはこの酵素を血液中に漏らし、血液中で測定することができる。ＡＬＴは急性肝臓障害、例えば、ウイルス性肝炎またはアセトアミノフェン過剰摂取において劇的に上昇する。上昇は、しばしば、正常値の上限（ＵＬＮ）の倍数で測定される。ＡＬＰは肝臓の胆管の裏側の細胞中に存在する酵素である。胆管中に閉塞があるならば（例えば、胆石）、血漿中のＡＬＰレベルは上昇するであろう。ＡＳＴは、肝実質細胞に関連する別の酵素であって、急性肝臓障害において上昇する点で、ＡＬＴと類似している。ＧＧＴは、そのレベルが肝臓機能不全のわずかな無症状レベルでも上昇し得る酵素である。

二者択一的または付加的に、肝臓障害の診断のための、これらの実験室試験は、本発明の方法の効果を評価するために使用できる。

本発明のある実施形態において、肝臓障害は炎症と関連する（即ち、炎症が付随するか、または炎症を引き起こす）。炎症は成体組織および身体の初期の治癒の試みの自然の結果である。炎症の初期段階において、好中球およびマクロファージが傷害／損傷の部位に引きつけられる。一旦活性化されると、これらは大量の反応性酸素種（ＲＯＳ）を酸素消費呼吸性バーストにより産生する。これらの細胞生成物の一つの目的は、損傷を受けた組織を破壊し、侵入する微生物を殺し、感染を予防することである。この有益な効果にかかわらず、高レベルのＲＯＳの長期にわたる産生は治癒を損ない、重度のさらなる組織損傷および悪化を引き起こす。

本発明の方法および医薬組成物は、薬剤誘発性肝臓障害に関連する炎症を予防または抑えるために使用できる。例えば、本発明の方法および医薬組成物は、肝臓障害をもたらす複合体の投与後にそれ以外の方法では観察される炎症の範囲または程度を抑えるために用いることができる。

炎症および／または本発明の方法および組成物の炎症に対する効果の範囲は、様々な当該分野において公知の好適な試験を用いて評価することができる。かかる試験は、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を測定する分析（体内の任意の炎症プロセスについてスクリーンする都合のよい方法として役立つ）；Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ、肝臓によるその産生は、損傷に対して反応して１０００倍まで増加する）を測定する分析；および好中球数を測定する分析を包含する。
Ｂ．骨髄破壊

本発明のある実施形態は、薬剤誘発性骨髄破壊が原因である血小板減少症にかかっているかまたはかかりやすい対象に投与するための方法および組成物に関する。対象が骨髄破壊と診断された（例えば、試験され、骨髄損傷、欠損または機能不全を呈することが判明した）ならば、対象は、骨髄破壊に罹っているか、または罹りやすいか；骨髄破壊を有していると考えられるか（例えば、骨髄破壊の１以上の症状を呈する）；またはその投与の結果、骨髄破壊が起こる複合体を含む治療を受けたか、受けているか、または受けつつある。

骨髄破壊は、特定の因子（例えば、複合体）または因子の組み合わせにより引き起こされる骨髄の損傷、欠陥または機能不全を含み、その結果、血小板産生が減少するか、または不完全になる。例えば、骨髄破壊は、これに限定されないが、巨核球の変性または壊死、巨核球の産生の抑制、および巨核球からの血小板産生に好ましくない環境をもたらす骨髄の変更または損傷を包含する。

ある実施形態において、本発明の方法および医薬組成物は、血小板減少症をもたらす薬剤により誘発される骨髄破壊を予防または治療するために用いられる。例えば、本発明の方法および医薬組成物は、薬剤誘発性骨髄破壊を（例えば、その投与の結果、骨髄破壊が起こる複合体を含む治療に付される対象において）予防するか、または薬剤誘発性骨髄破壊を（例えば、その投与の結果、骨髄破壊が起こる複合体を含む治療を受けた対象において）治療するために用いることができる。

骨髄破壊は、確立された技術に従って診断することができる。例えば、骨髄破壊は、骨髄吸引物またはバイオプシー中の残存する赤血球系細胞の細胞充実性および形状を評価することにより診断できる。骨髄活性は、放射線撮影法または画像検査法、例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）およびポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）により決定することもできる。
Ｃ．対象の選択

ある実施形態において、本発明の治療を受けるのに適した対象としては、薬剤誘発性血小板減少症に罹っている個体；薬剤誘発性血小板減少症にかかる傾向を有することが臨床的に知られている個体；その投与の結果、血小板減少症が起こる複合治療薬を含む治療を受けたか、受けているか、または受けつつある個体が挙げられる。好適な対象は、疾患の伝統的な治療を先に受けていても、受けていなくてもよい。

本発明の治療または組成物の投与前に、対象は血小板減少症、肝臓障害、炎症、および／または骨髄破壊について、前述の方法の１以上を用いて試験することができる。同じかまたは類似した方法を用いて、本発明の治療／医薬組成物の対象に対する効果を決定することができる。

薬剤誘発性血小板減少症に罹っているか、または罹りやすい対象は、癌または癌性疾患に罹っている可能性がある。いくつかの実施形態において、対象における血小板減少症は、少なくとも部分的には化学療法複合体誘発性肝臓障害が原因である。二者択一的または付加的に、血小板減少症は、少なくとも部分的には、化学療法複合体誘発性骨髄破壊が原因である。

一般に、癌または癌性疾患とは、無秩序な細胞成長により典型的に特徴づけられる哺乳動物における生理状態をさすかまたは表現する。癌の例としては、これに限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が挙げられる。さらに詳細には、かかる癌の例としては、数例を挙げると、扁平上皮癌、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、膵臓癌、多形性グリア芽細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、食道／口腔癌、子宮頸ガン、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸および直腸癌、骨肉腫、腎臓癌、脊髄性、リンパ性、骨髄性およびリンパ芽球性白血病、ならびに頭部および頸部癌が挙げられる。

いくつかの実施形態において、本発明の療法および／または医薬組成物を受けるのに適した対象は、血小板減少症に罹っているか、または罹りやすい癌患者を包含する。かかる癌患者は、癌と診断された（例えば、試験され、癌を有することが判明した）個体、癌に罹っていると疑われる（例えば、癌の指標となる１以上の症状を示すか、１以上の危険因子を有するか、または癌についてスクリーンされた）個体を包含する。二者択一的または付加的に、癌患者は癌治療を先に受けた個体を包含し得る。
Ｄ．用量および投与

ＩＬ−１１（および／または他の薬剤）の本発明の方法による投与は、ある期間にわたる単剤または複数回の投薬からなる。ＣＭＣ−５４４の投与前にインターロイキン１１を投与すると、ＣＭＣ−５４４に関連する肝臓障害および血小板減少症の予防（実施例１参照）、およびＣＭＣ−５４４に関連する炎症の軽減（実施例２参照）がもたらされる。従って、ある実施形態において、ＩＬ−１１は、血小板減少症をもたらす複合体の投与前に投与される。二者択一的または付加的に、ＩＬ−１１は、複合体の投与と同時および／または複合体の投与後に投与することができる。

本発明の投与は、任意の都合のよい方法、例えば、注射（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内など）または経口投与により行うことができる。

投与経路に応じて、体重、体表面積、または器官の大きさに従って、有効な用量を計算することができる。適切な用量の最適化は、当業者により、例えば、前臨床試験またはヒト臨床試験において観察される薬物動態データを考慮して、容易に行うことができる。最終投与レジメンは、一般に、薬剤の作用を変更する様々な因子、例えば、薬剤の比活性、損傷の重さおよび患者の反応性、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、任意の存在する感染の重さ、投与時間、ならびに他の臨床的因子を考慮し得る担当医師により決定される。調査を行うと、適切な投与レベルおよび治療期間に関するさらなる情報が明らかになるであろう。

本発明の方法において、ＩＬ−１１および／または他の治療薬（例えば、複合体）を併用療法において用いることができる（即ち、医療処置の１以上の望ましい治療と同時、治療前、または治療後に投与することができる）。併用レジメンにおいて採用するための療法（治療薬または処置）の具体的な組み合わせ（治療薬または処置）は通常、望ましい治療薬および／または処置の適合性および達成されることが望ましい治療効果を考慮する。

例えば、癌の治療において複合体が使用されるこれらの実施形態において、本発明の方法は、手術、放射線治療（例えば、γ線、ニューロン放射線照射、電子線照射、陽子線治療、小線源療法、および全身性放射線同位体）、内分泌療法、温熱療法および凍結療法との組み合わせにおいて用いることができる。

二者択一的または付加的に、本発明の方法は他の薬剤、数例を挙げると、例えば１以上の有害な影響を弱めるための他の薬剤（例えば、鎮吐剤、鎮痛薬、制吐剤）、他の承認された化学療法薬、例えば、これに限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリン拮抗物質よびピリミジン拮抗物質（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）との組み合わせにおいて用いることができる。最新の癌治療のより包括的な議論については、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１７版 １９９９（その癌治療の部分は本発明の一部として参照される）を参照。

本発明の方法は治療計画の一部として細胞毒性薬の１以上の組み合わせとともに用いることもでき、前記治療計画において、細胞毒性薬の組み合わせは、例えば、ＣＨＯＰＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびプロカルバジン）；ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）；ＣＯＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）；ＣＡＰ−ＢＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）；ｍ−ＢＡＣＯＤ（メトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、およびロイコボリン）；ＰｒｏＭＡＣＥ−ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、メクロエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびプロカルバジン）；ＰｒｏＭＡＣＥ−ＣｙｔａＢＯＭ（プレドニゾン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、ロイコボリン、シタラビン、ブレオマイシン、およびビンクリスチン）；ＭＡＣＯＰ−Ｂ（メトトレキサート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシン、およびロイコボリン）；ＭＯＰＰ（メクロエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびプロカルバジン）；ＡＢＶＤ（アドリアマイシン／ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン）；ＡＢＶ（アドリアマイシン／ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびビンブラスチン）と交互にＭＯＰＰ（メクロエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン）；ＡＢＶＤ（アドリアマイシン／ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、およびダカルバジン）と交互にＭＯＰＰ（メクロエタミン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびプロカルバジン）；ＣｈｌＶＰＰ（クロラムブシル、ビンブラスチン、プロカルバジン、およびプレドニゾン）；ＩＭＶＰ−１６（イフォスファミド、メトトレキサート、およびエトポシド）；ＭＩＭＥ（メチル−ｇａｇ、イフォスファミド、メトトレキサート、およびエトポシド）；ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、高用量シタラビン、およびシスプラチン）；ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、高用量シタラビン、およびシスプラチン）；ＣＥＰＰ（Ｂ）（シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾン、およびブレオマイシン）；ＣＡＭＰ（ロムスチン、ミトキサントロン、シタラビン、およびプレドニゾン）；ＣＶＰ−１（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＥＳＨＯＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、高用量シタラビン、ビンクリスチンおよびシスプラチン）；ＥＰＯＣＨ（エトポシド、ビンクリスチン、およびドキソルビシンをシクロホスファミドおよび経口プレドニゾンの注射とともに９６時間）、ＩＣＥ（イフォスファミド、シクロホスファミド、およびエトポシド）、ＣＥＰＰ（Ｂ）（シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、プレドニゾン、およびブレオマイシン）、ＣＨＯＰ−Ｂ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびブレオマイシン）、ＣＥＰＰ−Ｂ（シクロホスファミド、エトポシド、プロカルバジン、およびブレオマイシン）、およびＰ／ＤＯＣＥ（エピルビシンまたはドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、およびプレドニゾン）から選択される。

二者択一的または付加的に、本発明の方法は、抗体、成長因子（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ））、ホルモン（例えば、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、およびコルチコステロイド）、サイトカイン、抗ホルモン、キサンチン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２）、およびインターフェロンからなる群から選択される１以上の生物活性化剤の投与を含む療法とともに用いることができる。
Ｅ．メカニズム

血小板減少の動力学は、血小板減少症のメカニズムに対する大まかな指針を提供するが；血小板減少の動力学は、非常に変動する基準であり、使用される化学物質に依存し得る。例えば、シクロホスファミドで治療されたマウスは、血小板減少期を３日に発現させ（Ｇ．Ｈａｎｇｏｃら、Ｂｌｏｏｄ、１９９３、８１：９６５−９７２）；カルボプラチンおよび放射線で治療されたマウスは９日で減少期を示すことが証明されている（Ｊ．Ｐ．Ｌｅｏｎａｒｄら、Ｂｌｏｏｄ、１９９４、８３：１４９９−１５０６）。この実施例に基づいて、カルボプラチン単独は１１の減少期を提供する。これらの薬剤の全ては血小板産生に影響を及ぼすが、これらは血小板減少期の時期に対して非常に異なる影響を及ぼす。類似の効果は、サルにおいて報告されている。カルボプラチンは１３〜１４日で血小板減少期を提供する（Ｆ．Ｊ．Ｓｃｈｌｅｒｍａｎら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ、１９９６、１４：５１７−５３２）ことが判明したが、ＡＣＮＵ（即ち、３−［（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）メチル］−１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素塩酸塩）は２１日まで減少期を生じない（Ｍ．Ｓａｉｔｏｈら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｎｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．、２０００、２０：５３９−５４５）。ヒトにおいて、ＣＨＯＰは９日付近で減少期をもたらすことが証明されている。これらの差にかかわらず、その全てが骨髄毒素である古典的な化学療法剤によりもたらされる血小板減少症は、骨髄における血小板産生の乱れが原因であると考えられる。

血小板産生のメカニズムも非常に複雑であり、多くの異なる方法において影響を受け得る。多くの化学療法薬は巨核球およびヒト巨核球前駆体（ＣＦＵ−ｍｅｇｓ）に対して直接的影響を及ぼす。巨核球は分裂しないので、これらはサイクル特異性毒素に見舞われた場合に必ずしも直ちに血小板産生を阻止するとは限らない。化学物質の効果が前駆体および初期巨核球により多く向けられるならば、末梢血小板に対する影響はさらに遅くなり、減少期が後に起こる。効果が巨核球に対して直接的であり、タンパク質ならびにＤＮＡに影響するならば、循環血小板に対する効果はさらに迅速であり得る。

別法として、ＣＭＣ−５４４（および他の類似のタンパク質複合体）は、肝臓（トランスアミナーゼ放出）および肝臓におけるＴＰＯ産生（減少したＴＰＯレベル）に対して明らかな影響を及ぼし得る。ＴＰＯ産生はＣＭＣ−５４４投与直後に減速するようである。この結果、巨核球の刺激が直ちに減少し、関連して血小板産生が減少することが予想される。しかしながら、血小板の半減期はヒトにおいて５日付近であり、動力学はこれが血小板減少症の唯一のメカニズムでないことを示唆する。

この実施例において観察されるオプレルベキン（ＩＬ−１１）の効果は、肝臓保護剤としてのその公知効果と一致する（動物においては、例えば、Ｗ．Ｌ．Ｔｒｅｐｉｃｃｈｉｏら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００１、２９：２４２−２４９参照；ヒトにおいては、例えば、Ｒ．Ｇｈａｌｉｂら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００３、３７：１１６５−１１７１参照）。ＣＭＣ−５４４治療に関連する、血小板降下を改善するその能力は、ＩＬ−１１が予防的に投与された場合、ＩＬ−１１により誘発される血小板産物の公知動力学と一致するが、同時に投与される場合では一致しない。ＣＭＣ−５４４投与後６時間でのＩＬ−１１の投与は、肝臓に対して完全な保護効果を及ぼすには遅すぎるが、それでも若干のプラスの効果を及ぼし得る。

ＣＭＣ−５４４（および他の類似のタンパク質複合体）を用いた治療に関連する血小板減少症は、少なくとも部分的には、肝臓障害に続発するＴＰＯ産生の乱れが原因であり、骨髄細胞の損傷により血小板産生を乱す従来の化学療法剤により引き起こされるものと異なる。
Ｖ．医薬組成物およびキット

もう一つ別の態様において、本発明は、治療上有効な量のインターロイキン１１（ＩＬ−１１）および少なくとも１つの生理学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

生理学的に許容される担体または賦形剤は、一般に、組成物の活性成分の生物活性の効果をブロックしない担体媒体または賦形剤であって、投与された濃度で宿主に対して過度に毒性でないものである。この用語は、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、等張剤、吸収遅延剤などを包含する。かかる媒体および薬剤を医薬的に活性な物質の処方のために使用することは、当該分野において周知である（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、第１８版、１９９０、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．：Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（全体として本発明の一部として参照される）を参照）。

ある実施形態において、ＩＬ−１１は本発明の医薬組成物中の唯一の活性成分である。他の実施形態において、医薬組成物は１以上の治療薬（例えば、１以上の複合体）をさらに含む。さらに別の実施形態において、医薬組成物は治療薬の組み合わせをさらに含む。本発明の医薬組成物中に含まれる１以上の複合体は肝臓障害および／または骨髄破壊を誘発し得る。
Ａ．処方

ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、望ましい結果を達成するために必要な量および時間において投与される。例えば、医薬組成物は、対象における薬剤誘発性血小板減少症（例えば、複合体の投与が原因である血小板減少症）を予防、軽減、遅延または阻止するような量および時間において投与することができる。さらに詳細には、本発明の医薬組成物は、循環血小板の異常に高い破壊および／または骨髄による血小板産生の減少を予防、軽減、遅延または阻止するような量および時間において投与することができる。

本発明の医薬組成物は、少なくとも部分的には薬剤誘発性肝臓障害が原因である血小板減少症を予防、軽減、遅延または阻止するような量および時間で投与することもできる。二者択一的または付加的に、医薬組成物を、少なくとも部分的には薬剤誘発性骨髄破壊が原因である血小板減少症を予防、軽減、遅延または阻止するような量および時間で投与することができる。

ある医薬組成物において、インターロイキン１１（ＩＬ−１１）、１以上の複合体および１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤は、ＩＬ−１１および複合体の同時または連続投与用の１以上の製剤において組み合わせられる。さらに詳細には、本発明の組成物は、ＩＬ−１１および複合体が同時または互いに独立して投与され得るような方法で処方することができる（例えば、組成物は１以上の製剤を独立した容器中に含むことができる）。

医薬組成物は、本発明に従って、他の方法ではＩＬ−１１投与の非存在下で観察される血小板減少症の予防、遅延、軽減または阻止に有効な任意の量および投与経路を用いて投与することができる。

前述のように、投与される医薬組成物の正確な量は、対照の種、年齢および全身状態、状態の重さ、特定の治療薬、その投与様式、これが誘発する血小板減少症および／または肝臓障害または骨髄破壊の重さなどに応じて、対象ごとに異なり得る。

望ましい最適医薬処方は、投与経路および望ましい用量に応じて決定することができる。かかる処方は、投与される化合物の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、およびインビボクリアランス速度に影響を及ぼし得る。

本発明の医薬組成物は、投与の簡便性および用量の均一性のために単位投与形態において処方することができる。「単位投与形態」なる用語は、典型的には、治療される患者に適切な、ＩＬ−１１単独、複合体単独、またはＩＬ−１１および複合体の組み合わせの物理的に独立した単位をさす。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は一般に担当医により正しい医学的判断の範囲内で決定される。

１以上の適切な生理学的に許容される担体または賦形剤と所望の用量において処方した後、本発明の医薬組成物をヒトまたは他の哺乳動物に、任意の好適な経路により投与することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、治療される状態（例えば、骨髄破壊が原因である血小板減少症または肝臓障害が原因である血小板減少症）に応じて、少なくとも１つの治療薬の投与により、経口、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内または皮下投与することができる。

注射可能な製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液を確立された手順に従って、例えば、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中滅菌注射可能な溶液、懸濁液または乳液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび用いることができる溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意のブランドの固定油を用いることができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸も注射物質の調製において用いることができる。

本発明の注射可能な処方は、例えば、細菌留保フィルターを通して濾過することによるか、または水または他の注射可能な媒体中に使用前に溶解または分散できる無菌固体組成物の形態で滅菌薬を組み入れることにより、滅菌できる。

薬剤の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収速度を落とすのが望ましいことが多い。これは、例えば、水溶性が低い結晶性またはアモルファス物質の懸濁液の使用により達成することができる。薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形に依存する。あるいは、非経口投与された薬剤の遅延吸収は、薬剤を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより調製される。薬剤のポリマーに対する比および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョン中に薬剤をトラップすることにより調製することもできる。

経口投与用液体投与形態は、これに限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを包含する。活性成分に加えて、液体投与形態は、当該分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、砕いた堅果油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含む。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料も含むことができる。

経口投与用固体投与形態は、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤を含む。かかる固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または（ａ）フィラーまたはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、および珪酸；（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シュークロース、およびアカシア；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある珪酸塩、および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー；および（ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は緩衝剤も含むことができる。

類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いてソフトおよびハードゼラチンカプセル中フィラーとして用いることができる。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固体投与形態固体投与形態は、例えば、腸溶コーティングおよび調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは任意に、乳白剤を含有することができ、活性成分を、腸管のある部分のみで、または腸管のある部分で優先的に、任意に遅延された方法で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の組成物も、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いてソフトおよびハードゼラチンカプセル中フィラーとして用いることができる。

活性化合物（例えば、ＩＬ−１１および／または１以上の複合体）も、前記の１以上の賦形剤とともにミクロカプセル化形態であり得る。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティング、制御放出コーティングおよび調剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。かかる固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、シュークロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。かかる投与形態は、一般的なように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。これらは任意に乳白剤を含有することができ、活性成分を、腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に、任意に遅延された方法で放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
Ｂ．キット

さらに別の態様において、本発明は、本発明の医薬組成物の１以上の成分を含有する１以上の容器（例えば、バイアル、アンプル、試験管、フラスコまたは瓶）を含む医薬パックまたはキットであって、インターロイキン１１および複合体の同時または連続投与を可能にするものを提供する。

ある実施形態において、本発明のキットは１以上の追加の併用療法としての使用について承認された治療薬（例えば、１以上の前述の抗ガン剤）を含む。任意に、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関により指示された形態における注意書であって、行政機関による人間への投与について製造、使用または販売の承認を反映する注意書をかかる容器に添付することができる。

異なる成分を固体（例えば、凍結乾燥）または液体形態において供給することができる。各成分は一般にそのそれぞれの容器中に等分するのに適しているか、または濃縮形態において提供される。キットは、凍結乾燥成分を復元するための媒体も含むことができる。キットの各容器は、好ましくは、市販のために密封状態に維持される。
（実施例）

次の実施例は、本発明の調製および実施の好ましい様式のいくつかを説明する。しかしながら、これらの実施例は例示目的のみであって、本発明の範囲を制限することを意味しないと理解されるべきである。さらに、実施例における記載が過去形でない限り、明細書の残りの部分などの文章は、実験が実際におこなわれ、データが実際に得られたことを示唆することを意図しない。

ヌードマウスにおけるＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症に対するＩＬ−１１の効果
実験計画

ＩＬ−１１（ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標））のＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症に対する効果をこの実施例において示す。初期ＩＬ−１１用量を、腹腔内で毎日（２５０μｇ／ｋｇ）、ＣＭＣ−５４４投与（０日とみなす）の最高２日前から始めるか、あるいはＢＩＤ（１２５μｇ／ｋｇ）をＣＭＣ−５４４投与の最高８時間後に始めて、投与した。ＩＬ−１１をＣＭＣ−５４４投与後最高８日間毎日投与した。０日に、基礎血小板値を得るためにマウスを出血させ、次におよびビヒクルまたはＣＭＣ−５４４を４μｇ／マウスｉ．ｐ．で投与した。さらに高い量または低い量のＣＭＣ−５４４も投与した。血液を薬剤投与後３日までの様々な時点で採取した。
手順：

２５ゲージ針をマウス尾静脈中に挿入し、次に抜き取って、１滴の血液を浸出させた。５μＬの血液サンプルを分析のために集めた。二重閾値Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて血小板値を定量した。閾値は、製造業者の仕様書に従ってマウス血小板を測定するために設定した。

図１および２に示されるように、ＣＭＣ−５４４投与前のＩＬ−１１の投与は、ヌードマウスにおいて、ＣＭＣ−５４４により誘発される血小板数の減少を防止する。

サルにおけるＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症に対するＩＬ−１１の効果
Ａ−第一実験
実験計画：

１０匹のサル（カニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍａｃａｑｕｅｓ））を、これらのうち、より健常な血液値を有する、調査に付される８匹を選択するために、−９日にまず出血させた。選択されたサルをそれぞれ４匹の２群に分けた。一方の試験サル群に、ＣＭＣ−５４４を投与する前、５日間ＩＬ−１１をあらかじめ投与した。他の群のサル（即ち、対照サル）に無菌塩溶液のビヒクル対照を投与した。これにより、潜在的なビヒクルおよび／またはＩＬ−１１副作用（即ち、血液または血液学的パラメータに対する影響）が起こるならば、これを識別するために、サルにＩＬ−１１を投与することにかかわるストレスの適切な対照が得られた。両群にＣＭＣ−５４４を１日で投与した。試験群におけるＩＬ−１１の投与は、ＣＭＣ−５４４投与の日にも行い、ＣＭＣ−５４４投与後４日間継続した。試験群に合計１０回ＩＬ−１１を投与した。両群のサルをＣＭＣ−５４４後６日間モニターし、この時点で安楽死させた。

−１１日（試験前）、−５日（初回ＩＬ−１１投与時）、１日（ＣＭＣ−５４４投与時）、３、４、５日（ＣＭＣ−５４４についての血小板減少期）、および７日（調査の最後）で分析のために採血した。血液サンプル採取および薬剤投与を必要とする各日について、ＩＬ−１１またはＣＭＣ−５４４投与前に採血した。１日に、ＩＬ−１１をＣＭＣ−５４４投与直後に投与した。

さらに詳細には、試験群のサルを次の手順に付した：−１１日：６ｍＬ採血；−５日：２ｍＬ採血、ＩＬ−１１投与；−４日：ＩＬ−１１投与；−３日：ＩＬ−１１投与；−２日：ＩＬ−１１投与；−１日：ＩＬ−１１投与；１日（２ｍＬ採血、ＩＬ−１１およびＣＭＣ−５４４投与）；２日：ＩＬ−１１投与；３日：２ｍＬ採血、ＩＬ−１１投与；４日：６ｍＬ採血、ＩＬ−１１投与；５日：２ｍＬ採血、ＩＬ−１１投与；７日：６ｍＬ採血、安楽死、検視．
手順：

薬剤投与：ＩＬ−１１を１２５μｇ／ｋｇ（溶液として）で皮下注射により投与した。ＩＬ−１１を滅菌水で復元し、復元の３時間以内に投与した。用量体積は０．２５ｍＬ／ｋｇであった。ＩＬ−１１を予定された血液サンプル採取後に投与した。ＣＭＣ−５４４を２５μｇ／ｋｇ（カリケアマイシンＤＭＨ含量基準の用量）で静脈内により溶液として投与した。用量体積は１ｍＬ／ｋｇであった。サルを留置カテーテルからＣＭＣ−５４４のｉｖ注射前にケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。ＣＭＣ−５４４を予定された血液サンプル採取後、ＩＬ−１１投与直前に投与した。

採血：−１１、４および７日に、合計６ｍＬの血液を次の手順に従って採取した：臨床化学分析のために３ｍＬを上端が赤色の試験管（血清）中に、ＣＢＣ（完全血液含量）について３ｍＬを上端がラベンダー色の試験管（ＥＤＴＡ抗凝固剤）中に集めた。−５、１、３、および５日に、２ｍＬのＥＤＴＡで処理された血液（上端がラベンダー色の試験管中）を血小板測定のために集めた。

サルごとに集められた全血液は、第１週は８ｍＬ、第２週は１２ｍＬ、第３週は６ｍＬであった。サルの合計血液体積は体重の５．４％（５４ｍＬ／ｋｇ）と推定される。従って、＞２．５ｋｇの体重のサルは１週につき１０％より少ない体積が採血された。
病的影響

サルを毎日健康状態についてモニターし、病的影響が観察されるかどうか、獣医師スタッフに状態を報告させた。食物消費は毎日モニターした。

ＩＬ−１１（１２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）をあらかじめサルに投与し、有害事象は報告されなかった（Ｆ．Ｊ．Ｓｃｈｌｅｒｍａｎら、“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｈＩＬ−１１ ｏｎ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｅｘ ｖｉｖｏ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ ｆｏｒ １４ Ｄａｙｓ”， Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ ＃ Ｐ９８０３４−１４；Ａ．Ｇ．Ｂｒｅｅら、“Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１１ Ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−Ｃｏｌｏｎｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｍｏｄｅｌ”， Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ ＃ Ｐ９９０２９−１４；Ａ．Ｇ．Ｂｒｅｅら、“Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ Ｎｏｒｍａｌ ｏｒ Ｓｈｏｒｔ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１１ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａ Ｎｏｒｍａｌ ｏｒ Ｄｅｌａｙｅｄ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−Ｃｏｌｏｎｙ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ａ Ｏｎｅ−Ｃｙｃｌｅ Ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ Ｎｏｎ−Ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｍｏｄｅｌ， Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ ＃ Ｐ９９０３０−１４）。

２５ｍｇ／ｋｇの用量でのＣＭＣ−５４４に関する過去の研究は、食物消費の減少、嘔吐（ＣＭＣ−５４４投与後４日で７５％のサル）および糞便の変化、例えば、液状、粘液状、軟便および／または便量の減少（≧５０％のサルにおいて４日から始まり７日まで）が報告された。新鮮な果実および止瀉薬（Ｋａｏ−ｐｅｃｔａｔｅ）を食欲不振および糞便の変化についてそれぞれ提供した。予期しない悪影響（前記の３つの症状以外）を示すサルは担当医が診察したと報告された。
安楽死

サルを過剰量のバルビツール酸塩（１００ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）により殺した。
検視：

肝臓、骨髄（胸骨分節）、肺（肺の各側からの一片）、および脾臓の死後の組織サンプルを集め、１０％ホルマリン中で凝固させた。骨髄標本を肋骨から採取した。
血液学

血液学および凝固パラメータを試験前で２回および１、３、４、５、および７日の投薬期で評価した。平均血小板体積（ＭＰＶ）をこれらの投薬期間隔のみで評価した。ＣＭＣ−５４４のみを投与された動物において、その試験前値と比べた各動物における化合物に関連する変化は、血小板（ＰＬＴ）、好中球（ＮＥＵ）、単球（ＭＯＮＯ）、および好酸球（ＥＯＳ）の数において起こった。ｒｈｕＩＬ−１１（ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標））を投与された動物において、ｒｈｕＩＬ−１１に関連する変化は赤血球量（ヘモグロビン、ＨＧＢ、ヘマトクリット、ＨＣＴ、および赤血球数、ＲＢＣ）のパラメータにおいて観察された。

これらのＰＬＴにおける減少（初期試験前数と比較して３１％から６９％）は、ＣＭＣ−５４４のみを投与された動物の全てにおいて、投薬期３、４、５日（１匹を除く）および７日で観察され、減少期は一般に、ＣＭＣ−５４４投与後４または５日で観察された。これらの同じ動物において、投薬期の１日でＰＬＴにおいて若干の増加（３０％から１２６％）がこれらのその後の減少の先に起こった。対照的に、ＣＭＣ−５４４前にｒｈｕＩＬ−１１を投与された全てのサルはすべての投薬期間隔において若干から軽度にＰＬＴが増加した（初期試験前値と比較して４８％から２７２％）。これらの増加はこれらの動物において４、５または７値で最高に達した。群間でのＰＬＴにおけるこれらの差は、ｒｈｕＩＬ−１１前処理が、ＣＭＣ−５４４に関連する血小板数の減少を予防または改善することを裏付ける。

ｒｈｕＩＬ−１１前処理を施されたオスにおいて、ＭＰＶも一般に全ての投薬期間隔でＣＭＣ−５４４単独を投与されたオスよりも高かった。しかしながら、このパターンは、ＣＭＣ−５４４のみを投与されたものと比較して、ｒｈｕＩＬ−１１前処理を施された１匹のメスに関しては見られず；従って、ＭＰＶに対して化合物に関連する影響を有することの結論はなされなかった。

ＣＭＣ−５４４のみを投与された全ての動物において、試験前数より高いＮＥＵの軽度から中程度の増加（初期試験前値と比較して８５％から２１２％）が１以上の投薬期間隔で観察された。同様に、ＭＯＮＯ（３９％から３８６％）およびＥＯＳ（初期試験前値と比較して５０％から５３８％）における試験前数を超える増加は、これらの同じ動物において投薬期中に起こった。対照的に、試験前値を超える投薬期増加は、ｒｈｕＩＬ−１１前処理を施された４匹の動物のうち１匹のみ（１匹のメス）で、ＮＥＵ（１６４％から２８４％）およびＥＯＳ（１４３％）において４および／または５日で起こり、ｒｈｕＩＬ−１１前処理を施された４匹の動物のうち２匹（オスまたはメス）でＭＯＮＯ（９３％から３２９％）において起こった。増加した白血球数の発生率におけるこれらの群間の差は、ＣＭＣ−５４４前にｒｈｕＩＬ−１１を投与された動物に対する炎症応答の改善または部分的予防を示唆する。ＮＥＵにおける変化は、ＣＭＣ−５４４のみを投与された各動物における脾臓中の髄外造血の若干の増加と相関した。

ＣＭＣ−５４４前にｒｈｕＩＬ−１１を投与された全ての動物において、赤血球量のパラメータ（ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数）における減少が、ほとんどから全ての投薬期間隔で観察された（初期試験前値に対して、オス：１２％から３２％；メス：２２％から４２％）。これらの変化は、一般に、ＣＭＣ−５４４単独を投与された動物についてほとんどの間隔でのものを超え、サルにおける高用量のｒｈｕＩＬ−１１の予想された効果であった。ｒｈｕＩＬ−１１とともに、またはｒｈｕＩＬ−１１なしでＣＭＣ−５４４を投与された動物間で網状赤血球数または赤血球指数における顕著な差が観察されず、赤血球量の減少および組織学的骨髄低細胞充実性間に相関性は観察されなかった。

ＣＭＣ−５４４のみを投与された動物と比較した、ｒｈｕＩＬ−１１を投与された動物における他の血液学的パラメータにおける差は、その広範囲に重複する絶対値および／または大きさのために注目に値しなかった。
臨床化学：

血清化学パラメータを試験前に１回ならびに４および７日で評価した。ＣＭＣ−５４４のみを投与された動物において、化合物に関連する増加（試験前値に対して）は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）において起こった。ＣＭＣ−５４４のみを投与された１匹の動物、およびｒｈｕＩＬ−１１（ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標））を投与された全ての動物において、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）における増加も起こった；これらの化合物に関連する増加は、ｒｈｕＩＬ−１１前処理と部分的に関連すると見なされた。全ての動物において、アルブミン（ＡＬＢ）の減少が起こり；これらの減少の大きさは、ｒｈｕＩＬ−１１投与に関して一貫してより大きく、ｒｈｕＩＬ−１１投与に関連していた。

ＡＬＴにおける増加（６８％から７５０％）は、ＣＭＣ−５４４のみを投与された４匹の動物のうち３匹において起こった。各動物の予備試験濃度に対してこれらの増加は、４日および／または７日で起こり、若干から軽度のＣＭＣ−５４４に関連する肝臓障害を示唆した。肝臓障害の発生率の裏付けおよびこれらの動物におけるＡＬＴの変化との関連づけは、顕微鏡的軽度の多発性肝細胞壊死（主に小葉中心）およびＡＬＴ（８．５倍、メス）が最高に増加するサルにおける単細胞壊死、およびＡＬＴが若干（１．７倍）増加する別の動物（オス）における軽度の単細胞壊死であった。ＣＭＣ−５４４単独を投与された動物におけるこれらのＡＬＴ増加の発生率は、ｒｈｕＩＬ−１１前処理での肝臓障害の改善について限定された（評価される動物の数が少ないため）証拠を提供したが、ｒｈｕＩＬ−１１前処理を施されたものにおいては提供されなかった。

ＡＰにおける増加（予備試験濃度に対して）は、両投与期間隔で、ＣＭＣ−５４４を投与された１匹の動物（１２２％から２４２％）およびｒｈｕＩＬ−１１予備処置を受けた全ての動物（２７６％から５８９％）において起こった。ｒｈｕＩＬ−１１投与された動物およびＣＭＣ−５４４投与された動物におけるＡＰ増加のより高い発生率およびより大きな規模は、この変化が部分的にｒｈｕＩＬ−１１に関連することを示した。ｒｈｕＩＬ−１１投与後のサルにおける類似のＡＰの増加がすでに観察された。

軽度から中程度であるＡＬＢにおける減少（１７％から４５％）は、ｒｈｕＩＬ−１１前処理を施された全ての動物において両投与期間隔で起こった。これらの減少は、ｒｈｕＩＬ−１１を投与されたサルにおいてすでに報告されているように、これらの動物における赤血球量の減少に対応した。対照的に、ＡＬＢにおける減少は、ＣＭＣ−５４４のみを投与された数匹の動物においてのみ、１または両投与期間隔で起こり、若干から軽度であった（最高２４％まで）。ＣＭＣ−５４４のみを投与された動物に対してｒｈｕＩＬ−１１を投与された動物におけるこれらの減少のより高い発生率およびより大きな規模は、この減少がｒｈｕＩＬ−１１に部分的に関連し、ＣＭＣ−５４４を投与された動物においてｒｈｕＩＬ−１１投与で著しく悪化または優先されたことを示した。

対照と比較して化合物を投与された動物における他の血清化学値における差は、その小さな規模、傾向、用量に関連するパターンが存在しないこと、および／または個々の値の全般的な重複によるランダムな変動が原因であった。
Ｂ−第二実験

第二の実験を行い、その実験計画を表１に示す。簡単に説明すると、８匹のメスサルを使用し、これらのうち４匹にＣＭＣ−５４４の静脈内単回用量（１日；２５μｇ／ｋｇ）を投与し、他の４匹にはＣＭＣ−５４４の静脈内単回用量（１日；２５μｇ／ｋｇ）およびＮＥＵＭＥＧＡの５回皮下用量（１２５μｇ／ｋｇ／日）を１〜５日に投与した。血液学実験を前述のように、試験前に２回、および投薬日１〜８日、１０日、１２日および１４日（常にＮＥＵＭＥＧＡ投与前）で行った。凝集および血清化学試験を前述のように試験前に２回ならびに投薬日７日および１４日で行った。

図１２は、両サル群において観察される血小板数における変化を示す。血小板数減少の開始および規模は、ＣＭＣ−５４４（ＮＥＵＭＥＧＡの有無に関係なく）を投与された動物間で匹敵することが見出された。減少期は投与後３または４日で起こった（ＣＭＣ−５４４単独：７０％から８７％；ＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡ：７５％から８４％最後の予備試験値よりも低い）。これらの減少の本質的に完全な解消（第二の予備試験値の９０％以内）はＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡを投与された全ての動物において７または８日までに起こったが、ＣＭＣ−５４４のみを投与された動物は１匹だけであった。

ａ． カリケアマイシン当量（〜８２．５μｇ／ｍｇタンパク質）。
ｂ． ＦＤＡｍｇ／ｍ２変換：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍ
ｃ． 用量体積１ｍＬ／ｋｇ（ＣＭＣ−５４４を１日、〜午前９時に投与）。
ｄ． ０．０２５ｍＬ／ｋｇ ＮＥＵＭＥＧＡを毎日１回（〜午後３時）、１〜５日に投与

ＡＳＴにおける若干の増加が、１４日でＣＭＣ−５４４のみを投与されたすべての動物において観察され、７日でほとんどの動物において観察された（最後の予備実験値よりも３９−１２４％高い）（図１３参照）。ＡＬＴにおける対応する増加は、これらの４匹の動物のうち２匹において起こった（８２％−１９８％）。一般により低い規模のこれらの肝臓に関連する血清酵素における増加は、これらの間隔で、ＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡを投与された４匹の動物のうち１または２匹において起こった（ＡＳＴ：３５−７９％；ＡＬＴ：６６％）。

網状赤血球数において若干から軽度の減少が、全ての動物において（８−５６％）一般に３〜５日で観察された。これらの減少は、４日に始まる赤血球量の若干から軽度の減少（２２％まで）と関連していた。ＣＭＣ−５４４単独を投与された動物とＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡを投与された動物間での発生率および開始は、規模において類似し、従って、主にＣＭＣ−５４４に関連する（ならびに血液採取に部分的に関連する）と考えられる。

ＧＬＯＢにおける若干から軽度の増加が、両群の動物（ＣＭＣ−５４４単独：１７−４２％；ＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡ：１９−５２％）において７日および１４日の両方で観察され、いずれかの群において解消の一貫したパターンはなかった。

フィブリノゲンにおける一時的な中程度の増加は、７日で、ＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡを投与された全ての動物において観察された（前記予備実験値より１９７％から３２７％高い）。これらのフィブリノゲン増加は、１４日までの予備試験値に対して急速な部分的解消を示した。フィブリノゲンにおける匹敵する増加は、ＮＥＵＭＥＧＡを投与されたサルにおいて、以前の実験において観察された。これらの増加は、ＩＬ−１１により誘発される一時的急性期反応が原因であった。

アルブミンにおける若干の減少（１７％〜２３％）がＮＥＵＭＥＧＡを投与された全ての動物において７日で観察され、部分的解消が１４日で起こった。この若干の減少は、一時的急性期反応が原因である。血漿体積増大も寄与し得る。

この第二実験において得られた結果は、ＣＭＣ−５４４に関連する血小板数減少の解消が、ＮＥＵＭＥＧＡを５日間投与されたサル（単一ＣＭＣ−５４４量投与後６時間で開始）において、ＣＭＣ−５４４単独を投与された動物の大部分におけるよりも若干早く起こったことを証明した。肝臓に関連する血清酵素ＡＳＴおよびＡＬＴにおけるＣＭＣに関連する増加は、ＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡを投与された動物において、ＣＭＣ−５４４のみを投与された動物よりも若干低い規模および発生率で起こった。本実験において観察されたＮＥＵＭＥＧＡに関連する変化（アルブミンにおける減少、フィブリノゲンにおける一時的増加）は、すでに報告されているものと一致した。

マウスにおける血小板量に対するカリケアマイシン複合体の影響
実験計画：

０日に、基礎血小板値を得るためにマウスを出血させる。マウスに、次にビヒクル、ＣＭＣ−５４４または他のカリケアマイシン複合体を４μｇ／マウス（静脈内または腹腔内）で投与する。さらに高い用量または低い用量も投与できる。薬剤投与後７２時間（３日）、９６時間（４日）、および１６８時間（８日）に採血する。
手順：

２５ゲージ針をマウスの尾静脈中に挿入し、次に抜き取って、１滴の血液を浸出させる。５μＬの血液サンプルを分析のために集める。０日（薬剤投与前）、ならびに３、４、および８日の合計４回、それぞれ５μＬ（合計２０μＬ）採血する。

投薬：ＣＭＣ−５４４またはカリケアマイシンの他の複合体を４μｇのカリケアマイシンＤＭＨの用量で腹腔内または静脈内のいずれかで１回投与する。投薬体積はいずれかの投与経路について２００μＬである。

採血：５μＬの血液を尾静脈から採取する。

疼痛または苦痛：疼痛または苦痛は予想されないが、もし起こるならば、担当獣医師の診察を受ける。
動物毒性または疾病効果：４μｇまたはそれ以下の用量で投与される場合、マウスにおいてＣＭＣ−５４４の明らかな毒性効果は観察されなかった。
動物処置：

この研究は、薬剤投与後８日の時点での最終採血時点後に終わる。マウスをＣＯ_２吸入により安楽死させる。

Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の患者におけるＣＭＣ−５４４の研究

ＣＭＣ−５４４は、モノクローナル抗体からなる抗体標的化学療法剤であり、有効な細胞毒性抗腫瘍抗生物質であるカリケアマイシンと抱合したＣＤ２２抗原を特異的に標的とする。成熟Ｂリンパ球系の悪性細胞はＣＤ２２を発現し；ＣＭＣ−５４４はＢ細胞起源のリンパ腫を治療するために有用であり得る。

方法：第Ｉ期、ＣＭＣ−５４４の用量増加試験が、再発または難治性Ｂ−細胞ＮＨＬの患者において、１３のヨーロッパおよび米国の場所にわたって継続中である。ＣＭＣ−５４４を、３〜４週ごとに、０．４、０．８、１．３４、１．８、および２．４ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内投与する。標準的安全性および薬物動態データおよび予備有効性データ（ＮＨＬの応答基準を標準化するための国際ワークショップを用いて評価）を集めている。

バーキットおよびリンパ芽球性リンパ腫を除く、Ｂ細胞ＮＨＬの任意の種類の患者の登録を、用量増加期において行った（１コホートあたり１−６人の患者）。最大耐量（ＭＴＤ）が特定された後、濾胞性リンパ芽球腫の１５人の患者およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の１５人の患者を拡大ＭＴＤコホートに登録した。

結果：２００５年６月現在で、３４人の患者（８人の女性、メジアン７１才；２６人の男性、メジアン６２才；事前の処置数、メジアン４、範囲２−１１）を登録した。用量増加は、患者コホートの最初のサイクル安全性評価に基づいた。用量を制限する毒性（ＤＴＬ）が、１．３４ｍｇ／ｍ^２（グレード４ 血小板減少症、２／１１人）、１．８ｍｇ／ｍ^２（血小板輸血を必要とする出血、１／６人）、および２．４ｍｇ／ｍ^２（グレード４血小板減少症、１／６人；グレード４好中球減少症 ７日間、１／６人）の投与レベルについて報告された。

このように、ＭＴＤ（≧３３％ＤＴＬが起こる前の投与レベル）は１．８ｍｇ／ｍ^２であった。最も一般的な薬剤に関連する有害事象（ＡＥ、全てのグレード）は：血小板減少症（６５％）、無力症（４７％）、吐き気（４１％）、好中球減少症（２９％）、肝機能検査の高値（２７％）、食欲不振（１４％）、および鼻血（１２％）であった。≧１０％の頻度で起こるグレード３−４ＡＥとしては：血小板減少症（３８％）、無力症（１２％）、および好中球減少症（１２％）が挙げられた。血小板減少症の減少期は９±２日であり、血小板数は自発的に回復した。主な出血エピソードは報告されなかった。１．８および２．４ｍｇ／ｍ^２投与レベルで、データは、基礎レベルまでの血小板の回復および投薬遅延の用量依存性成分が一連の投与間で必要とされることを示唆していた。血清中のＣＭＣ−５４４および全カリケアマイシン暴露は用量とともに増加した。２回目および３回目の投与後のクリアランスは、１回目の投与と比較して約８〜１４倍減少し、半減期は約１日から４日に増加した。入手可能なデータは、ピークＣＭＣ−５４４暴露および／または全カリケアマイシンレベルの血小板数の減少との関連性を示唆していた。従って、拡大ＭＴＤコホートにおける患者は４週ごとに１．８ｍｇ／ｍ^２ＣＭＣ−５４４を投与された。予備抗腫瘍活性はほとんどのコホートにおいて観察された。完全および／または部分的反応が０．８ｍｇ／ｍ^２（１／３人）、１．３４ｍｇ／ｍ^２（３／９人）、１．８ｍｇ／ｍ^２（２／５人）、および２．４ ｍｇ／ｍ^２（２／５人）コホート、拡大ＭＴＤコホート（４／６人）における最初の６人の患者において観察された。

マウスにおける血小板およびトロンボポエチンに対するＣＭＣ−５４４およびカルボプラチンの効果の比較

ビヒクル（ＰＢＳ）、カルボプラチン（１２５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）またはＣＭＣ−５４４（２００μｇ／ｋｇ ｉ．ｐ）をそれぞれヌードマウスに０日で投与した。前述のように０日、４日、７日、１１日および１３日で循環血小板および循環トロンボポエチン（ＴＰＯ）レベルの測定のために採血した。

これらの実験において得られた結果を表す図１０および１１に示されるように、ＣＭＣ−５４４はマウスにおいて血小板減少症を引き起こすことが見出され、減少期は処置後３または４日であり；一方、カルボプラチンは血小板減少症を引き起こし、減少期は処置後１０または１１日であった。

通常の化学療法は、循環トロンボポエチン（ＴＰＯ）量の増加が付随する血小板減少症を引き起こすことが知られている。本実験において、カルボプラチンの投与は、循環トロンボポエチン（ＴＰＯ）量の増加を引き起こすことが見出されたが、一方、循環ＴＰＯの量の有意な減少がＣＭＣ−５４４の場合において観察され、このことは、ＣＭＣ−５４４がＴＰＯの産生を阻害し得ることを示唆する。ＴＰＯ産生のＣＭＣ−５４４による阻害は、肝機能に対するその影響に関連し得る。

ＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症およびオプレルベキン（ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標））を用いたその改善

ＣＭＣ−５４４は、Ｂ非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）患者における臨床前および臨床試験において著しい抗腫瘍活性を示した（Ｊ．Ｆ．ＤｉＪｏｓｅｐｈら、Ｂｌｏｏｄ、２００４、１０３：１８０７−１８１４；Ｊ．Ｆ． ＤｉＪｏｓｅｐｈら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００４、１０：８６２０−８６２９；Ｊ．Ｆ．ＤｉＪｏｓｅｐｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、２００５、５４：１１−２４；Ｊ．Ｆ．ＤｉＪｏｓｅｐｈら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００６、１２：２４２−２４９；Ａ Ａｄｖａｎｉら、Ｂｌｏｏｄ、２００５、１０６：２３０）。これらの試験において、血小板減少症は最も一般的な用量を制限する有害事象として報告された。本発明の非臨床研究は、Ｂ−ＮＨＬ患者のＣＭＣ−５４４処置に関連して観察された血小板減少症の洞察を提供する。

インビトロで、ＣＭＣ−５４４は、ヒトまたはネズミ起源の血小板リッチな血漿における血小板と結合せず、血小板の凝集も引き起こさなかった。マウスに投与した場合、１回量のＣＭＣ−５４４は循環血小板数を５０％〜７５％減少させ、減少期は３日または４日であった。血小板値は遅くても１２日までに正常に戻った。類似の効果は、カニクイザルにおいても観察され、減少期は４または５日であった。未抱合抗ＣＤ２２抗体、Ｇ５／４４（ヒト化ＩｇＧ４抗体）は循環血小板に対して影響を及ぼさなかった。マウスにおけるＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症はトロンボポエチン（ＴＰＯ）の循環レベルに付随して起こる減少に関連し、減少期は４日であった。対照的に、公知の細胞毒性を有する化学療法剤であるカルボプラチンは、マウスにおいて血小板減少症を引き起こし、減少期は１１日であった。ＣＭＣ−５４４に関してとは異なり、カルボプラチン誘発性血小板減少症は循環ＴＰＯのレベルの増加と関連した。

オプレルベキン（ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標）／ｒｈＩＬ−１１）（２５０μｇ／ｋｇ）でのマウスの皮下前治療は、ＣＭＣ−５４４に関連する血小板減少症の規模を有意に減少させた。カニクイザルにおいて評価した場合、毎日、オプレルベキン（１２５μｇ／ｋｇ）での５日間皮下前治療は、ＣＭＣ−５４４に関連する血小板減少症を完全に予防したが、ＣＭＣ−５４４ 治療単独に関連する血清肝臓アミノトランスフェラーゼの上昇も抑制した。オプレルベキンのＣＭＣ−５４４との同時投与は、初期血小板減少症を予防しなかったが、血小板数の治療前レベルまでの完全な回復を促進し、さらに循環血清肝臓アミノトランスフェラーゼの上昇も抑制した。

この研究は、オプレルベキンの予防的使用が、ＣＭＣ−５４４により誘発された血小板減少症を改善することができ、Ｂ−ＮＨＬの患者におけるＣＭＣ−５４４の治療効果を潜在的に増大させることの証拠をさらに提供する。

本発明において記載されている結果のいくつかは、２００６年１２月９〜１２日の米国血液学会年次例会（フロリダ州オーランド）で次の要約：“Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＣＭＣ−５４４ ａｎｄ ｉｔｓ ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ（ＮＥＵＭＥＧＡ（登録商標）／ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１１”， ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｆ ＤｉＪｏｓｅｐｈ， Ｄａｎａ Ｗａｌｋｅｒ， Ｍａｕｒｅｅｎ Ｍ Ｄｏｕｇｈｅｒ， Ｄｏｕｇ Ｃ Ａｒｍｅｌｌｉｎｏ， Ｄａｖｅ Ｃｌａｒｋｅ ａｎｄ Ｎｉｔｉｎ Ｋ Ｄａｍｌｅ．で提示された。
他の具体例

本発明の他の実施形態は、本明細書または本明細書に開示されている本発明の実施を考慮することから当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は例示のみと見なされ、本発明の真の範囲は、以下の請求の範囲により示されることが意図される。

ヌードマウスにおけるＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症に対するＩＬ−１１の効果を示すグラフである。この図に示される結果は実施例１において記載されるようにして得られた。ヌードマウスに、ビヒクルのみ、ＣＭＣ−５４４（２００μｇ／ｋｇ）のみ、ＩＬ−１１のみ、ＣＭＣ−５４４（２００μｇ／ｋｇ ｂｉｄ）の投与後にＩＬ−１１（１２５μｇ／ｋｇ ｓｃ）、あるいはＣＭＣ−５４４（２００μｇ／ｋｇ）の投与前および投与後にＩＬ−１１（２５０μｇ／ｋｇ ｓｃ）を投与した。

ヌードマウスにおけるＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症に対するＩＬ−１１の効果を示すグラフである。この図に示される結果は、実施例１において記載されるようにして得られた。ヌードマウスに、ビヒクルのみ、ＣＭＣ−５４４（１６０μｇ／ｋｇ）のみ、ＣＭＣ−５４４（１６０μｇ／ｋｇ）の投与後にＩＬ−１１（２５０μｇ／ｋｇ ｓｃ）、あるいはＣＭＣ−５４４（１６０μｇ／ｋｇ）の投与前または投与後にＩＬ−１１（２５０μｇ／ｋｇ ｓｃ）を投与した。

カニクイザルの血小板数に対するＣＭＣ−５４４の静脈内投与の効果を示すグラフである。示された結果は、実験において得られ、この実験において、９匹のサルにＣＭＣ−５４４を毎週４．２８ｍｇ／ｍ^２（２５μｇ／ｋｇカリケアマイシン）の１回量で４週間投与した（ＣＭＣ−５４４投与はグラフにおいて矢印で表示する）。血小板数を時間の関数として追跡した。

カニクイザルにおけるＣＭＣ−５４４誘発性血小板減少症に対するＩＬ−１１の効果を示すグラフである。血小板の濃度を処置の日の関数としてプロットする。このグラフにおいて報告されている実験の詳細は、実施例２において記載されている。４匹の試験サルにＩＬ−１１（グラフにおいて黒色記号により表示）および４匹の対照サルにビヒクルのみ（グラフにおいて白抜き記号により表示）を類似の投与スケジュールに従って投与した。

カニクイザルにおいてＣＭＣ−５４４により誘発される肝臓酵素（ＡＬＴ）の増加に対するＩＬ−１１の効果を示す２つのグラフを表す。実験の詳細は実施例２において記載されている。図５（Ａ）において示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびビヒクルのみを受容した４匹の対照サルについて得られた。図５（Ｂ）において示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびＩＬ−１１を受容した４匹の試験サルについて得られた。

カニクイザルにおけるＣＭＣ−５４４に関連する末梢血好中球数の増加に対するＩＬ−１１の効果を示す２つのグラフを表す。実験の詳細は、実施例２において記載されている。図６Ａ（Ａ）において示された結果は、ＣＭＣ−５４４およびビヒクルのみを投与された４匹の対照サルについて得られた。図６（Ｂ）に示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびＩＬ−１１を投与された４匹の試験サルについて得られた。

カニクイザルにおけるＣＭＣ−５４４に関連する血清アルブミンの減少に対するＩＬ−１１の効果を示す２つのグラフを表す。実験の詳細は実施例２において記載されている。図７（Ａ）に示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびビヒクルのみを投与された４匹の対照サルについて得られた。図７（Ｂ）に示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびＩＬ−１１を投与された４匹の試験サルについて得られた。

カニクイザルにおけるＣＭＣ−５４４に関連する赤血球量（ヘモグロビン）の減少に対するＩＬ−１１の効果を示す２つのグラフである。実験の詳細は実施例２において記載されている。図８Ａ（Ａ）に示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびビヒクルのみを投与された４匹の対照サルについて得られた。図８（Ｂ）に示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびＩＬ−１１を投与された４匹の試験サルについて得られた。

カニクイザルにおけるアルカリホスファターゼに対するＩＬ−１１のＣＭＣ−５４４との組み合わせにおける投与の効果を示す２つのグラフである。実験の詳細は実施例２において記載されている。図９（Ａ）に示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびビヒクルのみを投与された４匹の対照サルについて得られた。図９（Ｂ）に示される結果は、ＣＭＣ−５４４およびＩＬ−１１を投与された４匹の試験サルについて得られた。

ヌードマウスにおける循環血小板（図１０（Ａ））および循環トロンボポエチン（Ｔｐｏ）（図１０（Ｂ））レベルに対するＰＢＳ（ビヒクル）、ＣＭＣ−５４４またはカルボプラチン投与の効果を示す２つのグラフである。実験の詳細は実施例５において記載されている。

ヌードマウスにおける循環血小板レベルおよび循環トロンボポエチンレベルに対するＰＢＳ（ビヒクル）、ＣＭＣ−５４４またはカルボプラチン投与の効果の比較を可能にするグラフである。実験の詳細は、実施例５において記載されている。

実施例２の第二実験において記載されているようにして処置されたカニクイザルにおける血小板数（実験前から１０日まで）に対するＣＭＣ−５４４（図１２（Ａ））およびＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡ（図１２（Ｂ））の投与の効果を示す２つのグラフである。

実施例２の第二の実験において記載されるようにして処置されたカニクイザルにおけるＡＳＴ（実験前から１４日まで）に対するＣＭＣ−５４４（図１３（Ａ））およびＣＭＣ−５４４＋ＮＥＵＭＥＧＡ（図１３（Ｂ））の投与の効果を示す２つのグラフである。

Claims (66)

1. 対象における血小板減少症を軽減する方法であって、治療上有効な量のインターロイキン１１を対象に投与する工程を含み、ここで該血小板減少症が、ターゲティング部分および細胞毒性薬を含む複合体の対象への投与に付随する、ところの方法。
2. 対象が癌または癌性疾患に罹っている請求項１記載の方法。
3. ターゲティング部分が抗体を含む請求項１または２記載の方法。
4. 抗体が抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０抗体、またはその組み合わせである請求項３記載の方法。
5. 細胞毒性薬が、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシン、またはエスペラマイシン誘導体である請求項１または２記載の方法。
6. 複合体が抗ＣＤ２２抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１または２記載の方法。
7. 複合体が抗ＣＤ３３抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１または２記載の方法。
8. 複合体が抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１または２記載の方法。
9. 複合体が抗５Ｔ４抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１または２記載の方法。
10. 複合体が抗ＣＤ３０抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１または２記載の方法。
11. インターロイキン１１が組換えヒトインターロイキン１１を含む請求項１または２記載の方法。
12. インターロイキン１１が複合体の投与前に投与される請求項１または２記載の方法。
13. 対象における血小板減少症を予防、軽減、遅延または阻止する請求項１または２記載の方法。
14. 血小板減少症が少なくとも部分的には骨髄破壊が原因である請求項１または２記載の方法。
15. ターゲティング部分が抗体を含む請求項１４記載の方法。
16. 抗体が、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０抗体、またはその組み合わせである請求項１５記載の方法。
17. 細胞毒性薬が、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシン、またはエスペラマイシン誘導体である請求項１４記載の方法。
18. 複合体が抗ＣＤ２２抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１４記載の方法。
19. 複合体が抗ＣＤ３３抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１４記載の方法。
20. 複合体が抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１４記載の方法。
21. 複合体が抗５Ｔ４抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１４記載の方法。
22. 複合体が抗ＣＤ３０抗体−カリケアマイシン複合体である請求項１４記載の方法。
23. インターロイキン１１が組換えヒトインターロイキン１１を含む請求項１４記載の方法。
24. インターロイキン１１が複合体の投与前に投与される請求項１４記載の方法。
25. 少なくとも部分的には骨髄破壊が原因である血小板減少症を予防、軽減、遅延または阻止する請求項１４記載の方法。
26. 血小板減少症が少なくとも部分的には肝臓障害が原因である請求項１または２記載の方法。
27. ターゲティング部分が抗体を含む請求項２６記載の方法。
28. 抗体が、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０抗体、またはその任意の組み合わせである請求項２７記載の方法。
29. 細胞毒性薬が、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシン、またはエスペラマイシン誘導体である請求項２６記載の方法。
30. 複合体が抗ＣＤ２２抗体−カリケアマイシン複合体である請求項２６記載の方法。
31. 複合体が抗ＣＤ３３抗体−カリケアマイシン複合体である請求項２６記載の方法。
32. 複合体が抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体 カリケアマイシン複合体である請求項２６記載の方法。
33. 複合体が抗５Ｔ４抗体−カリケアマイシン複合体である請求項２６記載の方法。
34. 複合体が抗ＣＤ３０抗体−カリケアマイシン複合体である請求項２６記載の方法。
35. インターロイキン１１が組換えヒトインターロイキン１１を含む請求項２６記載の方法。
36. インターロイキン１１が複合体の投与前に投与される請求項２６記載の方法。
37. 少なくとも部分的には肝臓障害が原因である血小板減少症を予防、軽減、遅延または阻止する請求項２６記載の方法。
38. 対象において肝臓障害をさらに予防、軽減、遅延または阻止する請求項３７記載の方法。
39. 対象において肝臓障害に関連する炎症をさらに予防、軽減、遅延または阻止する請求項３７記載の方法。
40. 治療上有効な量のインターロイキン１１、その投与が血小板減少症をもたらす少なくとも１つの複合体、および少なくとも１つの生理学的に許容される担体を含み、ここで該複合体がターゲティング部分および細胞毒性薬を含む、ところの医薬組成物。
41. ターゲティング部分が抗体を含む請求項４０記載の医薬組成物。
42. 抗体が、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０抗体、またはその任意の組み合わせである請求項４１記載の医薬組成物。
43. 細胞毒性薬が、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシン、またはエスペラマイシン誘導体である請求項４０記載の医薬組成物。
44. 複合体が抗ＣＤ２２−抗体−カリケアマイシン複合体である請求項４０記載の医薬組成物。
45. 複合体が抗ＣＤ３３−抗体−カリケアマイシン複合体である請求項４０記載の医薬組成物。
46. 複合体が抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体−カリケアマイシン複合体である請求項４０記載の医薬組成物。
47. 複合体が抗５Ｔ４抗体−カリケアマイシン複合体である請求項４０記載の医薬組成物。
48. 複合体が抗ＣＤ３０抗体−カリケアマイシン複合体である請求項２６記載の方法。
49. インターロイキン１１が組換えヒトインターロイキン１１を含む請求項４０記載の医薬組成物。
50. インターロイキン１１、少なくとも１つの複合体、および生理学的に許容される担体が、インターロイキン１１および少なくとも１つの複合体の同時または逐次投与のための１以上の製剤として組み合わせられる請求項４０または４９記載の医薬組成物。
51. 前記組成物の対象に対する投与が、対象における血小板減少症を予防、軽減または阻止する請求項４０記載の医薬組成物。
52. 対象が癌または癌性疾患に罹っている請求項５１記載の医薬組成物。
53. 少なくとも１つの複合体の投与により起こる血小板減少症が、少なくとも部分的には骨髄破壊が原因である請求項４０記載の医薬組成物。
54. 少なくとも１つの複合体の投与により起こる血小板減少症が、少なくとも部分的には肝臓障害が原因である請求項４０記載の医薬組成物。
55. インターロイキン１１；および
    その対象への投与が対象にて血小板減少症をもたらす少なくとも１つの複合体を含むキットであって、
    ここで、該複合体がターゲティング部分および細胞毒性薬を含む、ところのキット。
56. ターゲティング部分が抗体を含む請求項５５記載のキット。
57. 抗体が、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗Ｌｅｗｉｓ抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＣＤ３０抗体、またはその任意の組み合わせである請求項５６記載のキット。
58. 細胞毒性薬が、カリケアマイシン、カリケアマイシン誘導体、エスペラマイシン、またはエスペラマイシン誘導体である請求項５５記載のキット。
59. 複合体が抗ＣＤ２２−抗体−カリケアマイシン複合体である請求項５５記載のキット。
60. 複合体が抗ＣＤ３３−抗体−カリケアマイシン複合体である請求項５５記載のキット。
61. 複合体が抗Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗体−カリケアマイシン複合体である請求項５５記載のキット。
62. 複合体が抗５Ｔ４−抗体−カリケアマイシン複合体である請求項５５記載のキット。
63. 複合体が抗ＣＤ３０抗体−カリケアマイシン複合体である請求項５５記載の方法。
64. インターロイキン１１が組換えヒトインターロイキン１１を含む請求項５５記載のキット。
65. 少なくとも１つの複合体によりもたらされる血小板減少症が、少なくとも部分的には骨髄破壊が原因である請求項５５記載のキット。
66. 少なくとも１つの複合体によりもたらされる血小板減少症が、少なくとも部分的には肝臓障害が原因である請求項５５記載のキット。

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