CN112566671A - 使用抗体药物缀合物(adc)的治疗方法 - Google Patents

使用抗体药物缀合物(adc)的治疗方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗体药物缀合物的给药方案，以及通过施用抗体药物缀合物(ADC)将所述给药方案施用至罹患多种疾病和状况或处于多种疾病和状况的风险的患者的方法，所述疾病和状况诸如自身免疫性疾病、癌症和移植物抗宿主病(GvHD)以及其他疾病和状况，所述抗体药物缀合物能够结合由造血细胞诸如造血干细胞、免疫细胞或癌细胞表达的抗原。

Description

使用抗体药物缀合物(ADC)的治疗方法
相关申请
本申请要求于2018年6月7日提交的美国临时申请第62/682,154号和于2019年5月1日提交的美国临时申请第62/841,702号的优先权。
发明背景
尽管在医学领域取得了进步，但对促进外源造血干细胞的植入和对预防或治疗造血系统的病症诸如尤其是特定血细胞的疾病、代谢紊乱、癌症和自身免疫性状况仍存在需求。虽然抗体药物缀合物(ADC)的施用可具有显著的治疗潜能，但阻碍其用于临床的限制是在药物保持有效的同时与毒性相关的并发症。迄今，大多数ADC已被用于通过杀伤肿瘤细胞来治疗癌症。与干细胞移植组合的用于调节疗法(conditioning therapy)的ADC的使用带来了独特的挑战，包括毒性和疗效。此外，ADC必须在移植的细胞进入患者体内之前消融靶细胞的时间窗内有效。目前对于ADC用于在以下方法中使用的给药方案存在需求：用于促进外源造血干细胞移植物植入以及用于预防或治疗罹患多种疾病和状况的患者或处于多种疾病和状况的风险的患者的方法，所述多种疾病和状况诸如自身免疫性疾病、癌症和移植物抗宿主病(GvHD)。
发明概述
本文描述了涉及抗体药物缀合物(ADC)给药方案的组合物和方法，所述ADC给药方案用于促进外源造血干细胞移植物植入以及用于预防或治疗罹患多种疾病和状况的患者或处于多种疾病和状况的风险的患者的方法，所述多种疾病和状况诸如自身免疫性疾病、癌症和移植物抗宿主病(GvHD)。本文公开的方法解决了施用ADC(例如抗CD117 ADC)进行调节使得ADC有效消融内源细胞同时减少对受试者的毒性的复杂挑战。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中该方法包括给药方案，该给药方案包括以下步骤：在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至患者；以及在第一剂量之后将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与鹅膏蕈毒素(amatoxin)缀合的抗体或其抗原结合片段，其中ADC对细胞表面标志物是特异性的，并且其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少。在一种实施方案中，第一剂量选自由以下组成的组：约2-12mg的ADC、约2-11mg的ADC、约2-10mg的ADC、约2-9mg的ADC、约2-8mg的ADC、约2-7mg的ADC、约2-6mg的ADC、约2-5mg的ADC、约2-4mg的ADC和约2-3mg的ADC。在另一种实施方案中，第一剂量包含约1.9-11.5mg的ADC。在又另一种实施方案中，第二剂量按重量计在第一剂量的10％以内。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1小时-24小时之间施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1天-12天之间施用。在另一种实施方案中，靶细胞是干细胞。在又另一种实施方案中，靶细胞是免疫细胞。在另一种实施方案中，靶细胞是引起疾病的细胞。在又另一种实施方案中，细胞标志物选自由以下组成的组：CD117、CD45、CD2、CD5、CD252、CD134和CD137。
在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:10的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ IDNO:11的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:12的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:13的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:14的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:15的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:16的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQID NO:17的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:18的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:19的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ IDNO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:20的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:21的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:22的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:23的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:24的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:25的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQID NO:26的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:27的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:29的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ IDNO:31的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:33的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:35的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:37的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:39的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:41的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:43的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:44的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:46的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQID NO:47的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:48的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:50的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ IDNO:52的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:54的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:60的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:62的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:52的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQID NO:68的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:69的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:71的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ IDNO:73的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:75的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:77的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:79的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:81的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:83的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:85的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:87的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:89的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:90的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:91的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:92的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:93的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:98的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:99的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:101的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:102的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQID NO:104的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:105的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:105的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQID NO:106的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:107的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:115的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:119的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:119的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:117的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:125的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:125的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:126的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:127的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:128的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:159的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:159的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:159的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQID NO:171的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:159的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:174的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:174的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151的氨基酸序列中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151的氨基酸序列中列出的轻链可变区。
在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，如US 2019-0153114A1中描述的，其通过引用以其整体并入本文。在另一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的ADC包含抗CD117抗体或其抗原结合部分，如US 2019-0144558A1中描述的，其通过引用以其整体并入本文。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中该方法包括给药方案，该给药方案包括以下步骤：在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至患者；以及在第一剂量之后将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与鹅膏蕈毒素缀合的抗体或其抗原结合片段，其中ADC对细胞表面标志物是特异性的，并且其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少。在一种实施方案中，第一剂量选自由以下组成的组：约0.03-0.29mg/kg的ADC、约0.03-0.25mg/kg的ADC、约0.03-0.20mg/kg的ADC、约0.03-0.15mg/kg的ADC、约0.03-0.10mg/kg的ADC、约0.05-0.10mg/kg的ADC和约0.05-0.07mg/kg的ADC。在另一种实施方案中，第一剂量包含约0.03-0.19mg/kg的ADC。在又另一种实施方案中，第二剂量按重量计在第一剂量的10％以内。可选地，第一剂量和第二剂量可以是相同的剂量，或者是相同的固定剂量，或者是按相同的mg/kg计算的相同剂量。
在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1小时-24小时之间施用。在又另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1天-12天之间施用。在另一种实施方案中，靶细胞是干细胞。在其他实施方案中，靶细胞是免疫细胞。在另一种实施方案中，靶细胞是引起疾病的细胞。在另一种实施方案中，细胞标志物选自由以下组成的组：CD117、CD45、CD2、CD5和CD137。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体以用于移植调节(transplant conditioning)的方法，其中该方法包括给药方案，该给药方案包括以下步骤：在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至患者；以及在第一剂量之后将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与毒素缀合的抗体或其抗原结合片段，其中ADC对细胞表面标志物是特异性的，并且其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少以用于移植调节。在另一种实施方案中，毒素是抗有丝分裂剂或RNA聚合酶抑制剂。在另一种实施方案中，RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。在另一种实施方案中，RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈碱(amanitin)。在另一种实施方案中，鹅膏蕈碱选自由以下组成的组：α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素(amanin)、鹅膏素酰胺(amaninamide)、鹅膏无毒环肽(amanullin)、一羟鹅膏毒肽羧酸(amanullinic acid)和前鹅膏无毒环肽(proamanullin)。在又另一种实施方案中，鹅膏蕈毒素由式(I)表示
Figure BDA0002937142350000111
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB与它们结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C2-C6烯基、被取代的C2-C6杂烯基、被取代的C2-C6炔基、被取代的C2-C6杂炔基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基；
L是包含接头的肽；并且
Z是由L上存在的反应性取代基与抗体或其抗原结合片段内存在的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分。在另一种实施方案中，抗有丝分裂剂是美登素或澳瑞他汀(auristatin)。在另一种实施方案中，澳瑞他汀是一甲基澳瑞他汀F(monomethylauristatin F；MMAF)或一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E；MMAE)。在另一种实施方案中，ADC的接头是N-β-马来酰亚胺丙基-Val-Ala-对氨基苄基(BMP-Val-Ala-PAB)。在另一种实施方案中，其中第二剂量在施用第一剂量之后约1小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约2小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约3小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约4小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约5小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约6小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约7小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约8小时施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约1天施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约2天施用。在另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约3天施用。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括以下步骤：(a)在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至患者；以及(b)在第一剂量之后将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与细胞毒素(例如鹅膏蕈毒素)缀合的抗体或其抗原结合片段，其中ADC对细胞表面标志物是特异性的，并且其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少。在一种实施方案中，第一剂量选自由以下组成的组：约2-12mg的ADC、约2-11mg的ADC、约2-10mg的ADC、约2-9mg的ADC、约2-8mg的ADC、约2-7mg的ADC、约2-6mg的ADC、约2-5mg的ADC、约2-4mg的ADC和约2-3mg的ADC。在另一种实施方案中，第一剂量包含约1.9-11.5mg的ADC。在一些实施方案中，第二剂量按重量计在第一剂量的10％以内，或者其中第二剂量与第一剂量相同。在又其他的实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1小时-24小时之间施用。在其他实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1天-12天之间施用。在另一种实施方案中，靶细胞是干细胞。在另一种实施方案中，靶细胞是免疫细胞。在又另一种实施方案中，靶细胞是引起疾病的细胞。在某些实施方案中，细胞标志物选自由以下组成的组：CD117、CD45、CD2、CD5、CD252、CD134和CD137。在另一种实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:106中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在又另一种实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:150中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:151中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括以下步骤：(a)在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至患者，其中第一剂量选自由以下组成的组：约0.03-0.29mg/kg的ADC、约0.03-0.25mg/kg的ADC、约0.03-0.20mg/kg的ADC、约0.03-0.15mg/kg的ADC、约0.03-0.10mg/kg的ADC、约0.05-0.10mg/kg的ADC和约0.05-0.07mg/kg的ADC；以及(b)在第一剂量之后将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与细胞毒素(例如鹅膏蕈毒素)缀合的抗体或其抗原结合片段，其中ADC对细胞表面标志物是特异性的，并且其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少。在一种实施方案中，第一剂量是约0.03-0.29mg/kg。在另一种实施方案中，第一剂量包含约0.03-0.19mg/kg的ADC。在另一种实施方案中，第二剂量按重量计在第一剂量的10％以内，或者其中第二剂量按重量计与第一剂量相同。在又另一种实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1小时-24小时之间施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后1天-12天之间施用。在另一种实施方案中，靶细胞是干细胞。在另一种实施方案中，靶细胞是免疫细胞。在又另一种实施方案中，靶细胞是引起疾病的细胞。在某些实施方案中，细胞标志物选自由以下组成的组：CD117、CD45、CD2、CD5、CD252和CD137。在又其他的实施方案中，抗体或其抗原结合片段是抗CD117抗体，该抗CD117抗体包含具有SEQ ID NO:106中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在另一种实施方案中，抗体或其抗原结合片段是抗CD117抗体，该抗CD117抗体包含具有SEQ ID NO:150中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:151中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括：
在患者被施用第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)之后1至14天以内，将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗体或其抗原结合片段；其中ADC对细胞表面标志物是特异性的；其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少；并且其中在第一剂量的施用和第一剂量施用至患者之后14天之间，患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个未达到毒性水平。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括：在患者被施用第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)之后1至14天以内，将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗体或其抗原结合片段；其中ADC对细胞表面标志物是特异性的；其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少；并且其中在第一剂量的施用和第一剂量施用至患者之后14天之间，患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个上升不超过正常水平的3倍。
在一种实施方案中，本发明提供了一种消耗人类患者中的靶细胞的群体以用于移植调节的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括以下步骤：(a)在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至患者；以及(b)在第一剂量之后将第二剂量的ADC施用至患者；其中ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗体或其抗原结合片段，其中ADC对选自CD117、CD45、CD137、CD2、CD252、CD134或CD5的细胞表面标志物是特异性的，并且其中给药方案诱导人类患者中的靶细胞的群体的减少以用于移植调节。在一种实施方案中，毒素是抗有丝分裂剂或RNA聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。在又另一种实施方案中，RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈碱。在一些实施方案中，鹅膏蕈碱选自由以下组成的组：α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、一羟鹅膏毒肽羧酸和前鹅膏无毒环肽。在又另一种实施方案中，鹅膏蕈毒素由式(I)表示
Figure BDA0002937142350000151
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB与它们结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C2-C6烯基、被取代的C2-C6杂烯基、被取代的C2-C6炔基、被取代的C2-C6杂炔基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基；
L是包含接头的肽；并且
Z是由L上存在的反应性取代基与抗体或其抗原结合片段内存在的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分。
在一种实施方案中，细胞毒素是PBD。
在一些实施方案中，抗有丝分裂剂是美登素或澳瑞他汀。在又另一种实施方案中，澳瑞他汀是一甲基澳瑞他汀F(MMAF)或一甲基澳瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方案中，HSC细胞表面标志物是CD117。在一些实施方案中，抗体结合CD117，并且a)包含具有SEQ ID NO:106中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的轻链可变区；或者b)包含具有SEQ ID NO:150中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ IDNO:151中列出的氨基酸序列的轻链可变区。在其他实施方案中，抗体包含Fc区，该Fc区包含D265C突变(根据EU索引)。在一些实施方案中，抗体包含H435A突变(根据EU索引)。在其他实施方案中，ADC的接头是N-β-马来酰亚胺丙基-Val-Ala-对氨基苄基(BMP-Val-Ala-PAB)。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约1小时施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约2小时施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约3小时施用。在其他实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约4小时施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约5小时施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约6小时施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约7小时施用。在其他实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约8小时施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约1天施用。在一些实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约2天施用。在其他实施方案中，第二剂量在施用第一剂量之后约3天施用。在又其他的实施方案中，当ADC从患者的血液中基本上清除时，患者进一步接受干细胞移植。在一些实施方案中，用于施用ADC的给药方案主要由步骤a)和步骤b)组成。
在又其他的实施方案中，该方法还包括将细胞移植施用至人类患者。
在一些实施方案中，细胞移植是造血干细胞(HSC)移植。在又其他的实施方案中，该方法是非清髓性的(non-myeloablative)。
在一些实施方案中，从患者样品确定的肝标志物未达到毒性水平。在一些实施方案中，从患者样品确定的肝标志物上升不超过正常水平(例如，参考范围)，上升不超过正常水平的1.5倍，上升不超过正常水平的3倍，上升不超过正常水平的5倍，或者上升不超过正常水平的10倍。在一些实施方案中，肝标志物是AST、LDH或ALT。在另一种实施方案中，在施用第一剂量后，从患者确定的肝标志物升高持续不多于7天。在其他实施方案中，在施用第一剂量后，从患者确定的肝标志物升高持续不多于6天。在一些实施方案中，在施用第一剂量后，从患者确定的肝标志物升高持续不多于5天。在一些实施方案中，肝标志物是AST、ALT或LDH。
附图简述
图1图解描绘了检测网织红细胞计数(109/μL)随不同剂量的ADC 1抗体药物缀合物(ADC)与对照(即，PBS和同种型ADC对照)的初始剂量施用后天数变化的测定结果。图1中的水平虚线表示正常网织红细胞计数范围。
图2图解描绘了检测血小板计数(103/μL)随不同剂量的ADC 1抗体药物缀合物(ADC)与对照(即，PBS和同种型ADC对照)的初始剂量施用后天数变化的测定结果。图2中的水平虚线表示正常血小板计数范围。
图3A-3C图解描绘了检测血浆丙氨酸氨基转移酶水平(ALT；以U/L计)(图3A)；血浆乳酸脱氢酶水平(LDH；以U/L计)(图3B)和血浆天冬氨酸氨基转移酶水平(AST；以U/L计)(图3C)随不同剂量的ADC 1抗体药物缀合物(ADC)与对照(即，PBS和同种型ADC对照)的初始剂量施用后天数变化的测定结果。图3A、图3B和图3C中的水平虚线分别表示正常的ALT、LDH和AST水平范围，
图3D图解描绘了与野生型半衰期形式的ADC 1和不同对照相比，用不同剂量的快速半衰期抗体药物缀合物ADC 1处理后骨髓中的造血干细胞和祖细胞数目。在图3D中描述的实验中，在单剂量的第15天和多剂量(即，0.1mg/kg，Q3D×2(0.1/0.1))的第18天采集骨抽出物。
图3E图解描绘了与不同对照相比，用ADC 1处理后骨髓中造血干细胞和祖细胞的消耗。在图3E中描述的实验中，在单剂量方案的第15天和多剂量方案的第18天采集骨抽出物。
图3F图解描绘了在施用不同剂量的ADC 1后，ADC 1的血浆浓度随时间(小时)的变化。
图4A图解描绘了检测网织红细胞计数(109/μL)随ADC 2抗体药物缀合物(ADC)和ADC 3的不同剂量的初始剂量施用后天数变化的测定结果。图4A中水平虚线表示正常网织红细胞计数范围。
图4B图解描绘了检测血浆天冬氨酸氨基转移酶(AST；以U/L计)水平随ADC 2和ADC3的不同剂量的初始剂量施用后天数变化的测定结果。图4B中水平虚线表示正常AST水平范围。
图4C图解描绘了在施用ADC 2和ADC 3的不同剂量后，ADC 2和ADC 3的血浆浓度随时间(小时)的变化。
图5描绘了式(Z’-L-D)的示例性化合物。
详述
本发明提供了抗体药物缀合物的给药方案，以及通过施用抗体药物缀合物(ADC)将所述给药方案施用至罹患多种疾病和状况或处于多种疾病和状况的风险的患者的方法，所述疾病和状况诸如自身免疫性疾病、癌症和移植物抗宿主病(GvHD)以及其他疾病和状况，所述抗体药物缀合物能够结合由造血细胞诸如造血干细胞、免疫细胞或癌细胞表达的抗原。
定义
如本文使用的，术语“约”是指高于或低于所描述的值的10％以内的值。
如本文使用的，术语“鹅膏蕈毒素”是指由鬼笔鹅膏(Amanita phalloides)蘑菇产生的肽的鹅膏蕈毒素家族成员或其衍生物，诸如其能够抑制RNA聚合酶II活性的变体或衍生物。可用于与本文描述的组合物和方法结合使用的鹅膏蕈毒素包括化合物，诸如但不限于式(II)、式(III)、式(IIIa)和式(IIIb)的化合物，例如，α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、一羟鹅膏毒肽羧酸和前鹅膏无毒环肽。如本文描述的，可以通过例如接头部分(L)将鹅膏蕈毒素与抗体或其抗原结合片段缀合(由此形成ADC)。以下描述了鹅膏蕈毒素缀合的示例性方法和可用于这样的方法的接头。本文还描述了可用于与根据组合物和方法的抗体或抗原结合片段缀合的示例性含有接头的鹅膏蕈毒素。
如本文使用的，术语“缀合物”或“抗体药物缀合物”或“ADC”是指与细胞毒素连接的抗体。ADC通过一个分子(诸如抗体或其抗原结合片段)的反应性官能基团与另一个分子(诸如本文描述的细胞毒素)的适当反应性官能基团的化学键合形成。缀合物可以在彼此结合的两个分子之间(例如在抗体和细胞毒素之间)包含接头。可以用于形成缀合物的接头的实例包括含肽接头，诸如含有天然存在或非天然存在的氨基酸诸如D-氨基酸的接头。可以使用本文描述和本领域已知的多种策略制备接头。取决于其中的反应性组分，接头可以通过例如，酶促水解、光解、在酸性条件下水解、在碱性条件下水解、氧化、二硫化物还原、亲核裂解或有机金属裂解而被裂解(参见，例如，Leriche等人,Bioorg.Med.Chem.,20:571-582,2012)。
如本文使用的，术语“抗体”是指与特定抗原特异性结合或进行免疫反应的免疫球蛋白分子。抗体包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，条件为它们表现出期望的抗原结合活性。
通常，抗体包含含有抗原结合区的重链和轻链。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域，CL。VH和VL区可以进一步细分为称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布着称为框架区(FR)的更保守的区域。每个VH和VL包含3个CDR和4个FR，按以下顺序从氨基末端向羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。
如本文使用的，“完整”或“全长”抗体是指具有通过二硫键相互连接的两个重(H)链多肽和两个轻(L)链多肽的抗体。每条重链包含重链可变区(在本文中被缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中被缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域，CL。VH和VL区可以被进一步细分为被称为互补决定区(CDR)的高变区，其散布着被称为框架区(FR)的更保守的区域。每个VH和VL包含3个CDR和4个FR，按以下顺序从氨基末端向羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，所述宿主组织或因子包括免疫系统的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。
如本文使用的，术语“互补性决定区”(CDR)是指抗体的轻链可变结构域和重链可变结构域两者中存在的高变区。可变结构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。描述抗体高变区的氨基酸位置可以根据背景和本领域已知的多种定义而变化。可变结构域内的一些位置可以被视为混合高变位置，因为这些位置可以根据一组标准被认为是在高变区内，而根据不同组标准被认为是在高变区外。这些位置中的一个或更多个还可以存在于扩展的高变区中。本文描述的抗体可以在这些混合高变位置中包含修饰。天然重链和轻链的可变结构域各自含有通过三个CDR连接的四个框架区，其主要采用β-折叠构型，该CDR形成连接β-折叠结构的环，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR通过框架区以FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的顺序紧密靠近在一起，并且与来自其他抗体链的CDR一起促成抗体的靶结合位点的形成(参见Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,National Institute of Health,Bethesda,MD.,1987)。在某些实施方案中，免疫球蛋白氨基酸残基的编号根据Kabat等人的免疫球蛋白氨基酸残基编号系统进行，除非另有指示(尽管可以使用任何抗体编号方案，包括但不限于IMGT和Chothia)。
如本文使用的，术语“抗原结合片段”是指抗体的一个或更多个片段，其保留与靶抗原特异性结合的能力。抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。抗体片段可以是例如Fab、F(ab')2、scFv、双体(diabody)、三体(triabody)、亲和体(affibody)、纳米抗体(nanobody)、适配体或结构域抗体。涵盖术语抗体的“抗原结合片段”的结合片段的实例包括但不限于：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，含有在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)包含VH和VL结构域的dAb；(vi)由VH结构域组成的dAb片段(参见，例如，Ward等人,Nature 341:544-546,1989)；(vii)由VH或VL结构域组成的dAb；(viii)分离的互补决定区(CDR)；和(ix)两个或更多个(例如，两个、三个、四个、五个或六个)分离的CDR的组合，该CDR可以任选地通过合成的接头连接。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独的基因编码，但它们可以使用重组方法通过接头连接，该接头使得它们能够成为单个蛋白链，其中VL和VH区配对形成单价分子(被称为单链Fv(scFv)；参见，例如，Bird等人,Science 242:423-426,1988和Huston等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883,1988)。这些抗体片段可以使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且可以以与完整抗体相同的方式筛选这些片段的效用。抗原结合片段可以通过重组DNA技术、完整免疫球蛋白的酶促或化学裂解，或在某些情况下，通过本领域已知的化学肽合成程序产生。
如本文使用的，术语“抗CD117抗体”或“与CD117结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD117例如人类CD117(hCD117)的抗体，使得该抗体可用作靶向CD117的诊断剂和/或治疗剂。人类CD117的氨基酸序列在SEQ ID NO:232中描述。
如本文使用的，术语“抗CD137抗体”或“与CD137结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD137例如人类CD137(hCD137)的抗体，使得该抗体可用作靶向CD137的诊断剂和/或治疗剂。人类CD137的氨基酸序列在SEQ ID NO:233中描述。
如本文使用的，术语“抗CD45抗体”或“与CD45结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD45例如人类CD45(hCD45)的抗体，使得该抗体可用作靶向CD45的诊断剂和/或治疗剂。多种人类CD45同种型的氨基酸序列在SEQ ID NO:236(即，CD45RO同种型)、SEQ ID NO:237(即，CD45RA同种型)、SEQ ID NO:238(即，CD45RB同种型)和SEQ ID NO:239(即，CD45RC同种型)中描述。
如本文使用的，术语“抗CD5抗体”或“与CD5结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD5例如人类CD5(hCD5)的抗体，使得该抗体可用作靶向CD5的诊断剂和/或治疗剂。人类CD5的氨基酸序列在SEQ ID NO:234中描述。
如本文使用的，术语“抗CD2抗体”或“与CD2结合的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD2例如人类CD2(hCD2)的抗体，使得该抗体可用作靶向CD2的诊断剂和/或治疗剂。人类CD2的氨基酸序列在SEQ ID NO:235中描述。
如本文使用的，术语“调节(condition)”和“调节(conditioning)”是指患者藉以进行准备以便于接受移植物(例如包含造血干细胞(HSC)的移植物)的过程。这样的程序促进造血干细胞移植物的植入(例如，根据在调节程序和随后的造血干细胞移植后从患者分离的血液样品内存活的造血干细胞数量的持续增加推断)。根据本文描述的方法，通过将能够结合由造血干细胞表达的抗原的ADC施用至患者，可以调节患者以便于进行造血干细胞移植疗法。如本文描述的，抗体可以与细胞毒素共价缀合以形成ADC。将能够结合一种或更多种前述抗原的ADC施用至需要造血干细胞移植疗法的患者可以例如通过选择性消耗内源造血干细胞从而产生被外源造血干细胞移植物填充的空位(vacancy)来促进造血干细胞植入物的植入。
如本文使用的术语“单克隆抗体”是指从实质上同质的抗体的群体获得的抗体，所述实质上同质的抗体的群体即构成该群体的个体抗体除可能的变体抗体以外是相同的和/或结合相同的表位，所述可能的变体抗体例如包含天然存在的突变或者在单克隆抗体制品的产生期间出现，这样的变体一般以少量存在。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制品形成对比，单克隆抗体制品的每个单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。因此，修饰语“单克隆”指示抗体的特征在于从实质上同质的抗体的群体获得，而不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
如本文使用的，“CRU(竞争性重新填充单位(competitive repopulating unit))”是指在体内移植后可以被检测到的长期植入干细胞的测量单位。
如本文使用的，术语“供体”是指从其分离出一种或更多种细胞然后将所述细胞或其后代施用至接受者的人类或动物。所述一种或更多种细胞可以是例如造血干细胞的群体。
如本文使用的，术语“内源性”描述在特定生物体诸如人类患者中天然存在的物质，诸如分子、细胞、组织或器官(例如，造血干细胞或造血谱系细胞，诸如巨核细胞、凝血细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、原粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞)。
如本文使用的，术语“植入潜力”用于指造血干细胞和祖细胞重新填充组织的能力，无论这样的细胞是天然循环性的还是通过移植提供。该术语涵盖围绕或导致植入的所有事件，诸如细胞的组织归巢和细胞在感兴趣组织内的定植。植入效率或植入率可以使用本领域技术人员已知的任何临床上可接受的参数来评价或定量并且可以包括，例如，评估竞争性重新填充单位(CRU)、标志物在干细胞归巢、定植或变成植入到其中的组织中的掺入或表达；或者通过疾病进展、造血干细胞和祖细胞的存活、或接受者的存活来评价受试者的进展。植入也可以通过测量移植后时间段期间外周血中的白细胞计数来确定。植入还可以通过测量骨髓抽出物样品中供体细胞对骨髓细胞的恢复来评估。
如本文使用的，术语“外源性”描述在特定生物体诸如人类患者中并不天然存在的物质，诸如分子、细胞、组织或器官(例如，造血干细胞或造血谱系细胞，诸如巨核细胞、凝血细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、原粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞)。外源性物质包括从外部来源提供至生物体的那些物质或从外部来源提取的经培养的物质。
如本文使用的，术语“造血干细胞”(“HSC”)是指具有自我更新和分化成含有不同谱系细胞的成熟血细胞的能力的未成熟的血细胞，所述谱系细胞包括但不限于粒细胞(例如，早幼粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、红细胞(例如，网织红细胞、红细胞)、凝血细胞(例如，原巨核细胞、产生血小板的巨核细胞、血小板)、单核细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞)、树突状细胞、小胶质细胞、破骨细胞和淋巴细胞(例如，NK细胞、B细胞和T细胞)。这样的细胞可以包括CD34+细胞。CD34+细胞是表达CD34细胞表面标志物的未成熟细胞。
如本文使用的，术语“造血干细胞功能潜力”是指造血干细胞的功能特性，其包括1)专能性(其是指分化成多种不同血液谱系细胞的能力，该血液谱系细胞包括但不限于粒细胞(例如，早幼粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、红细胞(例如，网织红细胞、红细胞)、凝血细胞(例如，原巨核细胞、产生血小板的巨核细胞、血小板)、单核细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞)、树突状细胞、小胶质细胞、破骨细胞和淋巴细胞(例如，NK细胞、B细胞和T细胞))，2)自我更新(其是指造血干细胞产生与母细胞具有等同潜力的子细胞的能力，并且此外该能力可以在个体的整个寿命中反复发生而不会衰竭)，以及3)造血干细胞或其后代被重新引入到移植物接受者的能力，届时它们归巢至造血干细胞小生境(niche)，并且重建富有成效的和持续的血细胞生成。
如本文使用的，术语“人类抗体”意图包括具有源自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人类抗体可以包括不是由人类种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机突变或位点特异性诱变或在基因重排期间或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文使用的术语“人类抗体”不意图包括这样的抗体：其中源自另一个哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人类框架序列上。人类抗体可以在人类细胞中产生(例如，通过重组表达)或由能够表达功能重排的人类免疫球蛋白(诸如重链和/或轻链)基因的非人类的动物或原核细胞或真核细胞产生。当人类抗体是单链抗体时，它可以包括在天然人类抗体中不存在的接头肽。例如，Fv可以含有连接重链的可变区和轻链的可变区的接头肽，诸如二至约八个甘氨酸或其他氨基酸残基。这样的接头肽被认为是人类来源的。人类抗体可以通过本领域已知的多种方法制备，所述方法包括使用源自人类免疫球蛋白序列的抗体文库的噬菌体展示方法。人类抗体还可以使用不能表达功能性内源性免疫球蛋白但可以表达人类免疫球蛋白基因的转基因小鼠来产生(参见，例如，PCT公布第WO 1998/24893号；第WO 1992/01047号；第WO 1996/34096号；第WO 1996/33735号；美国专利第5,413,923号；第5,625,126号；第5,633,425；第5,569,825号；第5,661,016号；第5,545,806号；第5,814,318号；第5,885,793号；第5,916,771号；和第5,939,598号)。
如本文使用的，“需要”造血干细胞移植物的患者包括在一种或更多种血细胞类型方面表现出缺乏或缺陷的患者，以及患有干细胞紊乱、自身免疫性疾病、癌症或本文描述的其他病理的患者。造血干细胞通常表现出：1)多潜能性并且因此可以分化成多种不同的血液谱系细胞，包括但不限于粒细胞(例如，早幼粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)、红细胞(例如，网织红细胞、红细胞)、凝血细胞(例如，原巨核细胞、产生血小板的巨核细胞、血小板)、单核细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞)、树突状细胞、小胶质细胞、破骨细胞和淋巴细胞(例如，NK细胞、B细胞和T细胞)，2)自我更新并且因此可以产生与母细胞具有等同潜力的子细胞，以及3)被重新引入移植物接受者中的能力，届时它们归巢至造血干细胞小生境并且重建富有成效的和持续的血细胞生成。因此，造血干细胞可以被施用至造血谱系细胞的一种或更多种细胞类型缺乏或缺陷的患者，以便在体内重构缺陷或缺乏的细胞的群体。例如，患者可罹患癌症，并且缺乏可以通过施用选择性或非特异性地消耗癌性细胞群体的化学治疗剂或其他药物而引起。另外或可选地，患者可罹患血红蛋白异常(例如，非恶性血红蛋白异常)，诸如镰状细胞性贫血、地中海贫血、范可尼贫血、再生障碍性贫血和威斯科特-奥尔德里奇综合征。受试者可以是罹患以下的受试者：腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷病(ADA SCID)、HIV/AIDS、异染性脑白质营养不良、Diamond-Blackfan贫血和Schwachman-Diamond综合征。受试者可患有或受以下影响：遗传性血液紊乱(例如，镰状细胞性贫血)或自身免疫性紊乱。另外或可选地，受试者可患有或受以下影响：恶性肿瘤，诸如神经母细胞瘤或血液学癌症。例如，受试者可患有白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，受试者患有急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者患有骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，受试者患有自身免疫性疾病，诸如硬皮病、多发性硬化、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、1型糖尿病或本文描述的另一种自身免疫性病理。在一些实施方案中，受试者需要嵌合抗原受体T细胞(CART)疗法。在一些实施方案中，受试者患有或以其他方式受代谢性贮积紊乱影响。受试者可以罹患选自由以下组成的组的代谢紊乱或以其他方式受选自由以下组成的组的代谢紊乱影响：糖原贮积病、黏多糖贮积病、戈谢病、赫尔勒病、鞘脂贮积病、异染性脑白质营养不良，或可以受益于本文所公开的治疗和疗法的任何其他疾病或紊乱，所述其他疾病或紊乱包括但不限于重症联合免疫缺陷病、Wiscott-Aldrich综合征、高免疫球蛋白M(IgM)综合征、切东病、遗传性淋巴组织细胞增多症、骨硬化病、成骨不全症、贮积病、重型地中海贫血、镰状细胞病、系统性硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青少年类风湿性关节炎和在"Bone Marrow Transplantation for Non-Malignant Disease,"ASH Education Book,1:319-338(2000)”中描述的那些疾病或紊乱，其公开内容在其涉及可以通过施用造血干细胞移植疗法来治疗的病理时通过引用以其整体并入本文。另外或可选地，“需要”造血干细胞移植物的患者可以是罹患或未罹患前述病理之一但是仍然表现出以下的患者：造血谱系内一种或更多种内源性细胞类型，诸如巨核细胞、凝血细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、原粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞的减少的水平(例如，与其他健康受试者的水平相比)。例如，除其他程序以外，通过本领域已知的流式细胞术和荧光激活细胞分选(FACS)方法，本领域技术人员可以容易地确定一个人的一种或更多种前述细胞类型或其他血细胞类型的水平相对于其他健康受试者是否减少。
如本文使用的，术语“接受者”是指接受移植物(诸如包含造血干细胞的群体的移植物)的患者。被施用至接受者的移植的细胞可以是，例如，自体细胞、同基因(syngeneic)细胞或同种异体细胞。
如本文使用的，术语“样品”是指取自受试者的样本(例如，血液、血液组分(例如，血清或血浆)、尿液、唾液、羊水、脑脊液、组织(例如，胎盘或真皮)、胰液、绒毛膜绒毛样品和细胞)。
如本文使用的，术语“scFv”是指一种单链Fv抗体，其中来自抗体的重链和轻链的可变结构域已经结合形成一条链。scFv片段含有单个多肽链，该多肽链包含由接头分开的抗体轻链可变区(VL)(例如，CDR-L1、CDR-L2和/或CDR-L3)和抗体重链可变区(VH)(例如，CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3)。连接scFv片段的VL区和VH区的接头可以是包含蛋白原(proteinogenic)氨基酸的肽接头。
如本文使用的，术语“受试者”和“患者”是指如本文描述的接受特定疾病或状况的治疗的生物体，诸如人类。例如，患者，诸如人类患者，可以在造血干细胞移植疗法之前接受治疗，以便促进外源性造血干细胞的植入。
如本文使用的，措辞“从血液中基本上清除”是指在将治疗剂施用至患者后的时间点，在该时间点，从患者分离的血液样品中的治疗剂的浓度使得治疗剂通过常规手段不能被检测到(例如，使得在用于检测治疗剂的装置或测定的噪声阈值之上不能检测到治疗剂)。本领域已知的多种技术可以用于检测抗体、抗体片段和蛋白配体，诸如本领域已知的或本文描述的基于ELISA的检测测定。可以用于检测抗体或抗体片段的另外的测定，包括尤其是本领域已知的免疫沉淀技术和免疫印迹测定。
如本文使用的，措辞“干细胞紊乱”广泛地指可以通过调节受试者的靶组织和/或通过消除靶组织中的内源性干细胞群体(例如，消除来自受试者的骨髓组织的内源性造血干细胞或祖细胞群体)和/或通过在受试者的靶组织中植入或移植干细胞来治疗或治愈的任何疾病、紊乱或状况。例如，1型糖尿病已经被证明通过造血干细胞移植物被治愈，并且可以受益于根据本文描述的组合物和方法的调节。可以使用本文描述的组合物和方法治疗的另外的紊乱包括但不限于镰状细胞性贫血、地中海贫血、范可尼贫血、再生障碍性贫血、威斯科特-奥尔德里奇综合征、ADA SCID、HIV/AIDS、异染性脑白质营养不良、Diamond-Blackfan贫血和Schwachman-Diamond综合征。可以使用本文描述的患者调节和/或造血干细胞移植物方法治疗的另外的疾病包括遗传性血液紊乱(例如，镰状细胞性贫血)和自身免疫性紊乱，诸如硬皮病、多发性硬化、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。可以使用本文描述的调节和/或移植方法治疗的另外的疾病包括恶性肿瘤，诸如神经母细胞瘤或血液学癌症，诸如白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。例如，癌症可以是急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。使用本文描述的调节和/或移植方法可治疗的另外的疾病包括骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，受试者患有或以其他方式受代谢性贮积紊乱影响。例如，受试者可以罹患选自由以下组成的组的代谢紊乱或以其他方式受选自由以下组成的组的代谢紊乱影响：糖原贮积病、黏多糖贮积病、戈谢病、赫尔勒病、鞘脂贮积病、异染性脑白质营养不良，或可以受益于本文所公开的治疗和疗法的任何其他疾病或紊乱，所述其他疾病或紊乱包括但不限于重症联合免疫缺陷病、Wiscott-Aldrich综合征、高免疫球蛋白M(IgM)综合征、切东病、遗传性淋巴组织细胞增多症、骨硬化病、成骨不全症、贮积病、重型地中海贫血、镰状细胞病、系统性硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青少年类风湿性关节炎和在"Bone MarrowTransplantation for Non-Malignant Disease,"ASH Education Book,1:319-338(2000)”中描述的那些疾病或紊乱，其公开内容在其涉及可以通过施用造血干细胞移植疗法来治疗的病理时通过引用以其整体并入本文。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指减少疾病症状的严重性和/或频率，消除疾病症状和/或所述症状的潜在原因，减少疾病症状和/或其潜在原因的频率或可能性，以及改善或挽救由疾病直接或间接引起的损害。有益或期望的临床结果包括但不限于在本文描述的抗体调节疗法和随后的造血干细胞移植疗法之后促进外源性造血细胞在患者中的植入。另外的有益结果包括在调节疗法和随后向需要造血干细胞移植物的患者施用外源性造血干细胞植入物之后患者中造血干细胞的细胞计数或相对浓度的增加。本文描述的疗法的有益结果还可以包括在调节疗法和随后的造血干细胞移植疗法之后造血谱系细胞中的一种或更多种的细胞计数或相对浓度的增加，所述造血谱系细胞诸如巨核细胞、凝血细胞、血小板、红细胞、肥大细胞、原粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、小胶质细胞、粒细胞、单核细胞、破骨细胞、抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞。另外的有益结果可以包括致病细胞群体诸如癌细胞或自身免疫细胞的群体的数量的减少。就本发明的方法旨在预防紊乱而言，应理解术语“预防”并不要求疾病状态被完全阻止。而是，如本文使用的，术语预防是指技术人员鉴定易受紊乱影响的人群的能力，使得本发明化合物的施用可以在疾病发作之前进行。该术语并不意味着疾病状态被完全避免。
如本文使用的，“最大血浆浓度”或“Cmax”意指在将物质施用至受试者之后，在受试者(例如非人类灵长类动物)血浆中观察到的物质(例如，如本文描述的抗体或ADC)的最高浓度。
如本文使用的，“曲线下面积”或“AUC”是血浆中物质(例如，如本文描述的抗体或ADC)浓度相对于时间的图的曲线下面积。AUC可以是在一定时间间隔期间瞬时浓度的积分的量度，并且单位为质量×时间/体积。AUC通常通过非房室法(例如梯形法，诸如线性或线性对数)或房室法计算。AUC通常针对零至无穷大的时间间隔给出，而其他时间间隔被指示出(例如AUC(t1,t2)，其中t1和t2是间隔的开始时间和结束时间)。因此，如本文使用的“AUC(0-inf)”是指从t＝0开始，在无穷大时间段内的AUC。
如本文使用的，“Tmax”是指在将该物质施用至受试者之后，在受试者(例如非人类灵长类动物)血浆中观察到的物质达到最大浓度的时间。
如本文使用的术语“酰基”是指-C(＝O)R，其中，如本文定义的，R是氢(“醛”)、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C7碳环基、C6-C20芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
如本文使用的术语“C1-C12烷基”是指具有从1个至12个碳原子的直链的或支链的饱和烃。代表性C1-C12烷基基团包括但不限于，-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而支链C1-C12烷基包括但不限于，-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基和2-甲基丁基。C1-C12烷基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的术语“烯基”是指包含具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的正、仲或叔碳原子的C2-C12烃。实例包括但不限于:乙烯或乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基等。烯基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的“炔基”是指包含至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的正、仲或叔碳原子的C2-C12烃。实例包括但不限于炔基(acetylenic)和炔丙基。炔基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的“芳基”是指C6-C20碳环芳香族基团。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的“芳基烷基”是指其中与碳原子(典型是末端碳原子或sp3碳原子)键合的一个氢原子被芳基基团取代的无环烷基基团。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙基-1-基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基(naphthobenzyl)、2-萘基苯基乙烷-1-基等。芳基烷基基团包含6个至20个碳原子，例如芳基烷基基团的烷基部分(包括烷基(alkanyl)、烯基或炔基基团)是1个至6个碳原子，并且芳基部分是5个至14个碳原子。烷芳基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的“环烷基”是指饱和碳环基团，其可以是单环或双环的。环烷基基团包括具有作为单环的3个至7个碳原子或作为双环的7个至12个碳原子的环。单环的环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。环烷基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的“环烯基”是指不饱和碳环基团，其可以是单环或双环的。环烯基基团包括具有作为单环的3个至6个碳原子或作为双环的7个至12个碳原子的环。单环的环烯基基团的实例包括1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。环烯基基团可以是未被取代的或被取代的。
如本文使用的“杂芳烷基”是指其中与碳原子(典型是末端碳原子或sp3碳原子)键合的一个氢原子被杂芳基基团取代的无环烷基基团。典型的杂芳基烷基基团包括但不限于2-苯并咪唑基甲基、2-呋喃基乙基等。杂芳基烷基基团包含6个至20个碳原子，例如杂芳基烷基基团的烷基部分(包括烷基、烯基或炔基基团)是1个至6个碳原子，并且杂芳基部分是5个至14个碳原子和1个至3个选自N、O、P和S的杂原子。杂芳基烷基基团的杂芳基部分可以是具有3个至7个环成员(2个至6个碳原子)的单环或具有7个至10个环成员(4个至9个碳原子和1个至3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。
如本文使用的“杂芳基”和“杂环烷基”分别指芳香族环系统或非芳香族环系统，其中一个或更多个环原子是杂原子，例如氮、氧和硫。杂芳基或杂环烷基基团包含2个至20个碳原子和1个至3个选自N、O、P和S的杂原子。杂芳基或杂环烷基可以是具有3个至7个环成员(2个至6个碳原子和1个至3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7个至10个环成员(4个至9个碳原子和1个至3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统。杂芳基和杂环烷基可以是未被取代的或被取代的。
杂芳基基团和杂环烷基基团描述于以下中：Paquette,Leo A.；"Principles ofModern Heterocyclic Chemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1章、第3章、第4章、第6章、第7章和第9章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series ofMonographs"(John Wiley&Sons,New York,1950至今)，特别是第13卷、第14卷、第16卷、第19卷和第28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。
例如，杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、噻唑基、四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪(4H-quinolizinyl)、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色原烷基、色原烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、苯并三唑基、苯并异噁唑基和靛红基(isatinoyl)。
例如，杂环烷基的实例包括但不限于二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基(piperidyl))、四氢噻吩基、哌啶基(piperidinyl)、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、双四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、哌嗪基、奎宁环基和吗啉基。
例如但不限于，碳键合的杂芳基和杂环烷基键合在吡啶的位置2、3、4、5或6处，哒嗪的位置3、4、5或6处，嘧啶的位置2、4、5或6处，吡嗪的位置2、3、5或6处，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的位置2、3、4或5处，噁唑、咪唑或噻唑的位置2、4或5处，异噁唑、吡唑、异噻唑的位置3、4或5处，氮丙啶的位置2或3处，氮杂环丁烷的位置2、3或4处，喹啉的位置2、3、4、5、6、7或8处或异喹啉的位置1、3、4、5、6、7或8位处。仍更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不限于，氮键合的杂芳基和杂环烷基键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚啉、1H-吲唑的位置1处，异吲哚或异吲哚啉的位置2处，吗啉的位置4处和咔唑或β-咔啉的位置9处。仍更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
如本文使用以及应用于任何以上烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基、杂环基等的“被取代的”意指一个或更多个氢原子各自独立地被取代基替代。典型的取代基包括但不限于，-X、-R、-OH、-OR、-SH、-SR、NH2、-NHR、-N(R)2、-N+(R)3、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、-N3、-NC(＝O)H、-NC(＝O)R、-C(＝O)H、-C(＝O)R、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R)2、-SO3-、-SO3H、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2N(R)2、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-PO3、-PO3H2、-C(＝O)X、-C(＝S)R、-CO2H、-CO2R、-CO2-、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(R)2、-C(＝S)NH2、-C(＝S)N(R)2、-C(＝NH)NH2和-C(＝NR)N(R)2；其中对于每种情况每个X独立地选自F、Cl、Br和I；并且对于每种情况每个R独立地选自C1-C12烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂环烷基或杂芳基、保护基团和前药部分。在基团被描述为“任选地被取代”的所有情况下，对于每种情况该基团可以独立地被一个或更多个以上取代基取代。
应理解，取决于上下文，某些基团命名惯例可以包括单价基或二价基。例如，在取代基需要与分子的其余部分有两个附接点的情况下，应理解该取代基是二价基。例如，被鉴定为需要两个附接点的烷基的取代基包括二价基，诸如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其他自由基命名惯例清楚地表明该基团是二价基，诸如“亚烷基”、“亚烯基”、“亚芳基”、“亚杂环烷基”等。
在取代基被描述为二价基(即，与分子的其余部分有两个附接点)的所有情况下，应理解取代基可以以任何方向构型附接，除非另有说明。
使用抗体药物缀合物(ADC)的调节方法
如本文描述的抗体药物缀合物(ADC)可以被施用至人类患者(例如，罹患癌症、自身免疫性疾病、需要造血干细胞移植疗法或处于GvHD风险的人类患者)，用于在干细胞移植之前进行调节。本文描述的方法可以用于以减少毒性和严重不良事件但作为调节剂仍保持有效的调节给药方案将ADC递送至人类患者。如以下实例中描述的，通过将ADC剂量分成两个或更多个剂量(在本文称为“多剂量”或可互换地称为“分次剂量”)，可以减少毒性，同时ADC对于治疗(例如，调节)仍保持有效。在一种实施方案中，本发明给药方案中每次递送的剂量的量约相同。
以下章节提供了对ADC以及在造血干细胞移植之前将这样的治疗剂施用至患者的方法的描述，所述ADC可以被施用至需要移植例如造血干细胞移植的患者以便促进造血干细胞的植入。
在造血干细胞移植之前的调节疗法的情况下，ADC可以在最佳地促进外源造血干细胞的植入的时间被施用至患者，例如，在施用外源性造血干细胞移植物之前1小时至1周(例如，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或7天)或更长时间。
根据本文公开的方法，在调节疗法中，将ADC以时间上分开的两个剂量施用至人类患者。在一种实施方案中，在第1天施用第一剂量，并且第二剂量在施用第一剂量之后约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时施用。在另一种实施方案中，在给药方案的第1天施用第一剂量，并且第二剂量在第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天或第12天施用。
ADC的剂量可以是固定剂量(mg)或基于体重的剂量(mg/kg)或其组合。例如，ADC的剂量可以是0.03-0.29mg/kg、约0.03-0.25mg/kg、约0.03-0.20mg/kg、约0.03-0.15mg/kg、约0.03-0.10mg/kg、约0.05-0.10mg/kg或约0.05-0.07mg/kg。在其他实施方案中，施用至受试者的ADC的剂量是约0.03-0.6mg/kg、约0.03-0.55mg/kg、约0.03-0.5mg/kg、约0.03-0.45mg/kg、约0.03-0.4mg/kg、约0.03-0.35mg/kg、约0.03-0.3mg/kg、约0.03-0.25mg/kg、约0.03-0.2mg/kg、约0.03-0.15mg/kg、约0.03-0.1mg/kg、约0.1-0.6mg/kg、约0.1-0.55mg/kg、约0.1-0.5mg/kg、约0.1-0.45mg/kg、约0.1-0.4mg/kg、约0.1-0.35mg/kg、约0.1-0.3mg/kg、约0.1-0.25mg/kg、约0.1-0.2mg/kg、约0.1-0.15mg/kg、约0.15-0.6mg/kg、约0.15-0.55mg/kg、约0.15-0.5mg/kg、约0.15-0.45mg/kg、约0.15-0.4mg/kg、约0.15-0.35mg/kg、约0.15-0.3mg/kg、约0.15-0.25mg/kg或约0.15-0.2mg/kg。
在一种实施方案中，ADC的剂量是约1mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.01-1mg/kg、约0.01-0.95mg/kg、约0.01-0.9mg/kg、约0.01-0.85mg/kg、约0.01-0.8mg/kg、约0.01-0.75mg/kg、约0.01-0.7mg/kg、约0.01-0.65mg/kg、约0.01-0.6mg/kg、约0.01-0.55mg/kg、约0.01-0.5mg/kg、约0.01-0.45mg/kg、约0.01-0.4mg/kg、约0.01-0.35mg/kg、约0.01-0.2mg/kg、约0.01-0.15mg/kg、约0.01-0.1mg/kg或约0.01-0.05mg/kg。
在一种实施方案中，ADC的剂量是约2mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.01-2mg/kg、约0.01-1.8mg/kg、约0.01-1.6mg/kg、约0.01-1.4mg/kg或约0.01-1.2mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.05-2mg/kg、约0.05-1.8mg/kg、约0.05-1.6mg/kg、约0.05-1.4mg/kg或约0.05-1.2mg/kg。
在一种实施方案中，ADC的剂量是约3mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.01-3mg/kg、约0.01-2.8mg/kg、约0.01-2.6mg/kg、约0.01-2.4mg/kg或约0.01-2.2mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.05-3mg/kg、约0.05-2.8mg/kg、约0.05-2.6mg/kg、约0.05-2.4mg/kg或约0.05-2.2mg/kg。
在一种实施方案中，ADC的剂量是约4mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.01-4mg/kg、约0.01-3.8mg/kg、约0.01-3.6mg/kg、约0.01-3.4mg/kg或约0.01-3.2mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.05-4mg/kg、约0.05-3.8mg/kg、约0.05-3.6mg/kg、约0.05-3.4mg/kg或约0.05-3.2mg/kg。
在一种实施方案中，ADC的剂量是约5mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.01-5mg/kg、约0.01-4.8mg/kg、约0.01-4.6mg/kg、约0.01-4.4mg/kg或约0.01-4.2mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.05-5mg/kg、约0.05-4.8mg/kg、约0.05-4.6mg/kg、约0.05-4.4mg/kg或约0.05-4.2mg/kg。
在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.2-0.8mg/kg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.2-0.7mg/kg、约0.2-0.6mg/kg、约0.3-0.7mg/kg或约0.3-0.6mg/kg。
在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.15mg/kg、约0.2mg/kg、约0.25mg/kg、约0.3mg/kg、约0.35mg/kg、约0.4mg/kg、约0.45mg/kg、约0.5mg/kg、约0.55mg/kg、约0.6mg/kg、约0.65mg/kg、约0.7mg/kg、约0.75mg/kg、约0.8mg/kg、约0.85mg/kg、约0.9mg/kg、约0.95mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg或约5mg/kg。
在一种实施方案中，将ADC以约0.1mg/kg的剂量施用至患者。在一种实施方案中，将ADC以约0.3mg/kg的剂量施用至患者。在一种实施方案中，将ADC以约0.6mg/kg的剂量施用至患者。在一种实施方案中，将ADC以约1.0mg/kg的剂量施用至患者。
在又另一种实施方案中，将ADC以约2-12mg、约2-11mg、约2-10mg、约2-9mg、约2-8mg、约2-7mg、约2-6mg、约2-5mg、约2-4mg或2-3mg的固定剂量施用至人类患者。在一种实施方案中，ADC的剂量是约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4,5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg、约10mg、约10.5mg、约11mg、约11.5mg或约12mg。在一种实施方案中，ADC的剂量是约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg。前述剂量的范围也包括在可以在本文公开的方法中使用的剂量的量中。
在一种实施方案中，给药方案包括在第1天和第3天施用0.1mg/kg的ADC。在另一种实施方案中，给药方案包括在第1天和第3天施用0.2mg/kg的ADC。在另一种实施方案中，给药方案包括在第1天和第3天施用0.3mg/kg的ADC。在又另一种实施方案中，给药方案包括在第1天施用0.3mg/kg的ADC并且在第3天施用0.2mg/kg的ADC。可选地，给药方案包括施用约0.1mg/kg Q3D×2；或约0.3mg/kg Q3D×2；或约0.6mg/kg Q3D×2。
本发明的给药方案中使用的剂量也可以使用本领域已知的标准方法根据本文实施例中描述的猴剂量来计算(例如，美国卫生和公众服务部食品和药物管理局药物评价和研究中心(U.S.Department of Health and Human Services Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research，CDER)).“Guidance forIndustry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trialsfor Therapeutics in Adult Healthy Volunteers.”July 2005；http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm)。例如，在一些实施方案中，可以使用换算因子从动物剂量数据导出人类当量剂量(HED)。作为一种非限制性实例，Nair和Jacob,J.Basic Clin.Pharma.(2016)7:27-31公开了在物种间外推剂量的方法。例如，在一种非限制性实例中，HED可以通过将恒河猴(rhesus monkey)剂量乘以约0.324而从恒河猴剂量导出。在另一种非限制性实例中，HED可以通过将小鼠剂量乘以约0.081而从小鼠剂量导出。
药效学参数，诸如AUC、Cmax和Tmax也可以用于表征本发明。技术人员将理解用于测量和计算本文描述的药代动力学参数(例如，但不限于AUC、Cmax和Tmax)的多种方法。此外，技术人员将理解用于进行本文描述的统计学比较(例如，但不限于，从基线至处理后变化的比较和/或处理组之间的比较)和/或药代动力学参数分析的多种方法。
在一种实施方案中，提供了用于在本文描述的方法中使用的ADC给药方案，其中给药方案提供通过本领域技术人员已知的方法确定的1-500μg/mL小时之间的AUC(0-inf)值。在一种实施方案中，给药方案提供通过本领域技术人员已知的方法确定的以下AUC(0-inf)值：约1-50μg/mL小时之间、约50-100μg/mL小时之间、约100-150μg/mL小时之间、约150-200μg/mL小时之间、约200-250μg/mL小时之间、约250-300μg/mL小时之间、约300-350μg/mL小时之间、约350-400μg/mL小时之间、约400-450μg/mL小时之间、约450-500μg/mL小时之间。在其他实施方案中，给药方案提供通过本领域技术人员已知的方法确定的包括但不限于以下的AUC(0-inf)值：约10μg/mL小时、约20μg/mL小时、约30μg/mL小时、约40μg/mL小时、约50μg/mL小时、约60μg/mL小时、约70μg/mL小时、约80μg/mL小时、约90μg/mL小时、约100μg/mL小时、约110μg/mL小时、约120μg/mL小时、约130μg/mL小时、约140μg/mL小时、约150μg/mL小时、约160μg/mL小时、约170μg/mL小时、约180μg/mL小时、约190μg/mL小时、约200μg/mL小时、约210μg/mL小时、约220μg/mL小时、约230μg/mL小时、约240μg/mL小时、约250μg/mL小时、约260μg/mL小时、约270μg/mL小时、约280μg/mL小时、约290μg/mL小时、约300μg/mL小时、约310μg/mL小时、约320μg/mL小时、约330μg/mL小时、约340μg/mL小时、约350μg/mL小时、约360μg/mL小时、约370μg/mL小时、约380μg/mL小时、约390μg/mL小时、约400μg/mL小时、约410μg/mL小时、约420μg/mL小时、约430μg/mL小时、约440μg/mL小时、约450μg/mL小时、约460μg/mL小时、约470μg/mL小时、约480μg/mL小时、约490μg/mL小时、约500μg/mL小时。在另一种实施方案中，所有这些值和范围可以是±10％。
在另一种实施方案中，提供了用于在本文描述的方法中使用的ADC给药方案，其中给药方案提供通过本领域技术人员已知的方法确定的0.1-20μg/mL之间的Cmax值。在一种实施方案中，给药方案提供通过本领域技术人员已知的方法确定的以下Cmax值：约0.1-0.5μg/mL之间、约0.5-1.0μg/mL之间、约1.0-1.5μg/mL之间、约1.5-2.0μg/mL之间、约2.0-2.5μg/mL之间、约2.5-3.0μg/mL之间、约3.0-3.5μg/mL之间、约3.5-4.0μg/mL之间、约4.0-4.5μg/mL之间、约4.5-5.0μg/mL之间、约5.0-5.5μg/mL之间、约5.5-6.0μg/mL之间、约6.0-6.5μg/mL之间、约6.5-7.0μg/mL之间、约7.0-7.5μg/mL之间、约7.5-8.0μg/mL之间、约8.0-8.5μg/mL之间、约8.5-9.0μg/mL之间、约9.0-9.5μg/mL之间、约9.5-10.0μg/mL之间、约10.0-10.5μg/mL之间、约10.5-11.0μg/mL之间、约11.0-11.5μg/mL之间、约11.5-12.0μg/mL之间、约12.0-12.5μg/mL之间、约12.5-13.0μg/mL之间、约13.0-13.5μg/mL之间、约13.5-14.0μg/mL之间、约14.0-14.5μg/mL之间、约14.5-15.0μg/mL之间、约15.0-15.5μg/mL之间、约15.5-16.0μg/mL之间、约16.0-16.5μg/mL之间、约16.5-17.0μg/mL之间、约17.0-17.5μg/mL之间、约18.5-19.0μg/mL之间、约19.0-19.5μg/mL之间、约19.5-20.0μg/mL之间。在其他实施方案中，给药方案提供通过本领域技术人员已知的方法确定的包括但不限于以下的Cmax值：约0.1μg/mL、约0.5μg/mL、约1.0μg/mL、约1.5μg/mL、约2.0μg/mL、约2.5μg/mL、约3.0μg/mL、约3.5μg/mL、约4.0μg/mL、约4.5μg/mL、约5.0μg/mL、约5.5μg/mL、约6.0μg/mL、约6.5μg/mL、约7.0μg/mL、约7.5μg/mL、约8.0μg/mL、约8.5μg/mL、约9.0μg/mL、约9.5μg/mL、约10.0μg/mL、约10.5μg/mL、约11.0μg/mL、约11.5μg/mL、约12.0μg/mL、约12.5μg/mL、约13.0μg/mL、约13.5μg/mL、约14.0μg/mL、约14.5μg/mL、约15.0μg/mL、约15.5μg/mL、约16.0μg/mL、约16.5μg/mL、约17.0μg/mL、约17.5μg/mL、约18.0μg/mL、约18.5μg/mL、约19.0μg/mL、约19.5μg/mL、约20.0μg/mL。在另一种实施方案中，所有这些值和范围可以是±10％。
在另一种实施方案中，提供了用于在本文描述的方法中使用的抗体或ADC给药方案，其中给药方案提供特征为上文描述的值和值的范围的AUC(0-inf)值(或范围)和Cmax值(或范围)两者。
在一种实施方案中，本发明由此提供通过施用能够结合由T细胞表达的抗原的ADC来促进移植的造血干细胞的植入的组合物和方法。这种施用可以引起内源性T细胞(诸如CD4++T细胞和CD8+T细胞)的群体的选择性消耗。T细胞的这种选择性消耗继而可以预防移植外源性(例如，自体、同种异体或同基因)造血干细胞移植物后的移植物排斥。例如，如本文描述地使用ADC选择性消耗CD4+T细胞和/或CD8+T细胞可以减弱可能出现的T细胞介导的针对移植的造血干细胞移植物的免疫应答。本发明部分地基于以下发现：可以根据某些低毒性方案将ADC施用至需要造血干细胞移植疗法的患者，以便促进所移植的造血干细胞的存活和植入潜能并且减少ADC对患者的毒性。
由于本文描述地施用ADC引起的造血干细胞移植物的植入可以以多种经验测量值表示。例如，移植的造血干细胞的植入可以通过以下来评价：在施用本文描述的能够结合抗原的抗体或其抗原结合片段并且随后施用造血干细胞移植物后评估患者的骨髓内存在的竞争性重新填充单位(CRU)的量。另外，人们可以通过将报告物基因(诸如催化产生荧光、发色或发光产物的化学反应的酶)掺入到转染供体造血干细胞的载体中，并且随后监测造血干细胞已经归巢到其中的组织(诸如骨髓)中的相应信号来观察造血干细胞移植物的植入。人们还可以通过评价造血干细胞和祖细胞的数量和存活(例如，如通过本领域已知的荧光激活细胞分选(FACS)分析方法确定的)来观察造血干细胞植入。植入也可以通过在移植后时间段期间测量外周血中的白细胞计数，和/或通过测量骨髓抽出物样品中供体细胞对骨髓细胞的恢复来确定。
包含如本文描述的ADC的药物制剂可以通过将这样的ADC与一种或更多种任选的药学上可接受的载体(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编著(1980))混合，以冻干制剂或水性溶液的形式来制备。药学上可接受的载体通常在所采用的剂量和浓度对接受者无毒，并且包括但不限于：缓冲剂诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖，二糖，和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂诸如EDTA；糖类诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐反离子诸如钠；金属络合物(例如Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂诸如聚乙二醇(PEG)。
由于本文描述的原因，实现用于调节疗法(例如，在造血干细胞移植之前进行调节)的适当给药方案是有挑战性的，该给药方案既允许有效的中靶(on-target)细胞消耗(例如，网织红细胞、血小板和/或造血干细胞和祖细胞)，同时又使显著的脱靶(off-target)毒性(例如，某些肝蛋白水平的显著增加)(特别是当使用快速(即，短)半衰期ADC时)最小化。在认识到用于调节疗法的给药方案的有效性将需要较低的ADC最大血浆浓度同时在足够的时间段内维持相似的中靶暴露时，这个问题进一步复杂化，该问题由于靶受体内化到细胞中以及细胞毒素从ADC释放的速率而潜在地进一步复杂化。
在一种实施方案中，本文公开的方法使接受用于调节的ADC的患者的肝毒性最小化。例如，在某些实施方案中，本文公开的方法导致患者中肝标志物水平保持低于已知毒性水平多于24小时、48小时、72小时或96小时。在其他实施方案中，本文公开的方法导致患者中肝标志物水平保持在参考范围内多于24小时、48小时、72小时或96小时。在某些实施方案中，本文公开的方法导致肝标志物水平在多于24小时、48小时、72小时或96小时内上升不超过参考范围的1.5倍、不超过参考范围的3倍、不超过参考范围的5倍或不超过参考范围的10倍。可以用于毒性测试的肝标志物的实例包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)。在某些实施方案中，如本文描述地施用ADC，即施用两个剂量而不是单个剂量，导致肝标志物例如AST、LDH和/或ALT的瞬时增加。在一些情况下，可以达到指示毒性的升高的肝标志物水平，但是在某个时间段，例如，约12小时、约18小时、约24小时、约36小时、约48小时、约72小时、多于3天、约3.5天、约4天、约4.5天、约5天、约5.5天、约6天、约6.5天、约7天、约7.5天或少于一周内，肝标志物水平恢复至与肝毒性无关的正常水平。例如，在人类(平均成年男性)中，正常、无毒的ALT水平是每升7单位至55单位(单位/升)；并且正常无毒的AST水平是8U/L至48U/L。在某些实施方案中，在第一剂量的ADC的施用和所述第一剂量施用至患者之后14天之间，患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个未达到毒性水平。例如，患者可以被施用第一剂量，并且随后在被施用第一剂量后例如5天、10天或14天以内被施用第二剂量、第三剂量、第四剂量或更多剂量，但在第一剂量的ADC的施用和所述第一剂量施用至患者之后14天之间，患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个未达到毒性水平。
在某些实施方案中，患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个上升不超过正常水平，上升不超过正常水平的1.5倍，上升不超过正常水平的3倍，上升不超过正常水平的5倍，或者上升不超过正常水平的10倍。
本发明包括减少使用能够结合由造血细胞诸如造血干细胞、免疫细胞或癌细胞表达的抗原的ADC的不良事件和毒性的给药方案。这样的抗原的实例包括但不限于CD117、CD2、CD5、CD45、CD252、CD134和CD137。
抗CD117抗体
在一种实施方案中，本文公开的方法包括施用抗CD117 ADC，该抗CD117 ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD117抗体。本文描述的抗体、其抗原结合片段与CD117诸如GNNK+CD117结合并且可以被用作治疗剂，以(i)直接治疗以CD117+细胞为特征的癌症和自身免疫性疾病，以及(ii)促进需要移植疗法的患者中所移植的造血干细胞的植入。这些治疗活性可以通过以下引起：例如，抗CD117抗体或其抗原结合片段与细胞诸如癌细胞、自身免疫性细胞或造血干细胞的表面上表达的CD117(例如，GNNK+CD117)的结合，并且随后诱导细胞死亡。内源性造血干细胞的消耗可以提供移植的造血干细胞可以朝向其归巢的小生境，并随后建立富有成效的血细胞生成。以这种方式，移植的造血干细胞可以成功地植入罹患本文描述的干细胞紊乱的患者，诸如人类患者中。
能够结合人类CD117(也称为c-Kit，mRNA NCBI参考序列：NM_000222.2，蛋白NCBI参考序列：NP_000213.1(参见，即SEQ ID NO:232))的抗体和抗原结合片段，包括能够结合GNNK+CD117的那些，可以与本文描述的组合物和方法结合使用，以调节患者以便于造血干细胞移植疗法。目前在非肿瘤学指示物(indication)中，在较大百分比的群体中影响CD117的编码区或细胞外结构域的多态性并非是熟知的。已经鉴定了CD117的至少四种同种型，并且有可能在肿瘤细胞中表达另外的同种型。所述CD117同种型中的两种位于蛋白的细胞内结构域上，并且两种存在于外部近膜区域。两种细胞外同种型GNNK+和GNNK-在4氨基酸序列的存在(GNNK+)或不存在(GNNK-)方面不同。据报道，这些同种型对配体(SCF)具有相同的亲和力，但据报道配体与GNNK-同种型的结合增加内化和降解。GNNK+同种型可以被用作免疫原以产生能够结合CD117的抗体，因为针对该同种型产生的抗体将包括GNNK+和GNNK-蛋白。
在一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体77(Ab77)。抗体77(Ab77)的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:9。
Figure BDA0002937142350000431
上文Ab77的VH CDR氨基酸序列加划线并且如下：TYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:94)；IIYPGDSDTRYSPSFQG(VH CDR2；SEQ ID NO:2)；和HGRGYNGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ ID NO:3)。
Ab77的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:93。
Figure BDA0002937142350000432
Ab77的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RASQGVISALA(VL CDR1；SEQID NO:95)；DASILES(VL CDR2；SEQ ID NO:96)；和QQFNSYPLT(VL CDR3；SEQ ID NO:97)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体79(Ab79)。Ab79的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:9。
Figure BDA0002937142350000433
Ab79的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：TYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:94)；IIYPGDSDTRYSPSFQG(VH CDR2；SEQ ID NO:2)；和HGRGYNGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ IDNO:3)。
Ab79的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:99。
Figure BDA0002937142350000441
Ab79的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RASQGVGSALA(VL CDR1；SEQID NO:100)；DASILES(VL CDR2；SEQ ID NO:96)；和QQFNSYPLT(VL CDR3；SEQ ID NO:97)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体81(Ab81)。Ab81的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:9。
Figure BDA0002937142350000442
Ab81的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：TYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:94)；IIYPGDSDTRYSPSFQG(VH CDR2；SEQ ID NO:2)；和HGRGYNGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ IDNO:3)。
Ab81的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:102。
Figure BDA0002937142350000443
Ab81的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RASQGVISALA(VL CDR1；SEQID NO:95)；DASTLES(VL CDR2；SEQ ID NO:103)；和QQFNSYPLT(VL CDR3；SEQ ID NO:97)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体85(Ab85)。Ab85的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:106。
Figure BDA0002937142350000444
Ab85的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：NYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:108)；IINPRDSDTRYRPSFQG(VH CDR2；SEQ ID NO:109)；和HGRGYEGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ IDNO:110)。
Ab85的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:107。
Figure BDA0002937142350000451
Ab85的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RSSQGIRSDLG(VL CDR1；SEQID NO:111)；DASNLET(VL CDR2；SEQ ID NO:112)；和QQANGFPLT(VL CDR3；SEQ ID NO:113)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体86(Ab86)。Ab86的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:114。
Figure BDA0002937142350000452
Ab86的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：NYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:108)；IIYPGDSDIRYSPSLQG(VH CDR2；SEQ ID NO:116)；和HGRGYNGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ IDNO:3)。
Ab86的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:115。
Figure BDA0002937142350000453
Ab86的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RASQGIGDSLA(VL CDR1；SEQID NO:117)；DASNLET(VL CDR2；SEQ ID NO:112)；和QQLNGYPIT(VL CDR3；SEQ ID NO:118)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体87(Ab87)。Ab87的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:106。
Figure BDA0002937142350000454
Ab87的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：NYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:108)；IINPRDSDTRYRPSFQG(VH CDR2；SEQ ID NO:109)；和HGRGYEGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ IDNO:110)。
Ab87的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:119。
Figure BDA0002937142350000461
Ab87的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RASQGIRNDLG(VL CDR1；SEQID NO:120)；DASSLES(VL CDR2；SEQ ID NO:5)；和QQLNGYPIT(VL CDR3；SEQ ID NO:118)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体88(Ab88)。Ab88的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:121。
Figure BDA0002937142350000462
Ab88的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：NYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:108)；IIYPGDSLTRYSPSFQG(VH CDR2；SEQ ID NO:122)；和HGRGYNGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ IDNO:3)。
Ab88的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:119。
Figure BDA0002937142350000463
Ab88的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RASQGIRNDLG(VL CDR1；SEQID NO:120)；DASSLES(VL CDR2；SEQ ID NO:5)；和QQLNGYPIT(VL CDR3；SEQ ID NO:118)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述方法和组合物(包括ADC)中的抗CD117抗体是抗体89(Ab89)。Ab89的重链可变区(VH)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:123。
Figure BDA0002937142350000464
Ab89的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：NYWIG(VH CDR1；SEQ ID NO:108)；IIYPGDSDTRYSPSFQG(VH CDR2；SEQ ID NO:2)；和HGRGYNGYEGAFDI(VH CDR3；SEQ IDNO:3)。
Ab89的轻链可变区(VL)氨基酸序列在以下提供为SEQ ID NO:115。
Figure BDA0002937142350000471
Ab89的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：RASQGIGDSLA(VL CDR1；SEQID NO:117)；DASNLET(VL CDR2；SEQ ID NO:112)；和QQLNGYPIT(VL CDR3；SEQ ID NO:118)。
以下抗体也被鉴定为优选的抗CD117抗体：HC-245/LC-245(即，Ab245)、HC-246/LC-246(即，Ab246)、HC-247/LC-247(即，Ab247)、HC-248/LC-248(即，Ab248)和HC-249/LC-249(即，Ab249)。
表1
Figure BDA0002937142350000472
Figure BDA0002937142350000481
可以与本文描述的患者调节方法结合使用的另外的抗CD117抗体包括以下中描述的那些：美国专利第7,915,391号，其描述例如人源化SR-1抗体；美国专利第5,808,002号，其描述例如抗CD117 A3C6E2抗体，以及例如在WO 2015/050959中描述的那些，其描述结合包含人类CD117的Pro317、Asn320、Glu329、Val331、Asp332、Lus358、Glu360、Glu376、His378和/或Thr380的表位的抗CD117抗体；以及US 2012/0288506(也被公布为美国专利第8,552,157号)，其描述例如抗CD117抗体CK6，抗体CK6具有以下CDR序列：
具有氨基酸序列SYWIG(SEQ ID NO:1)的CDR-H1；
具有氨基酸序列IIYPGDSDTRYSPSFQG(SEQ ID NO:2)的CDR-H2；
具有氨基酸序列HGRGYNGYEGAFDI(SEQ ID NO3)的CDR-H3；
具有氨基酸序列RASQGISSALA(SEQ ID NO:4)的CDR-L1；
具有氨基酸序列DASSLES(SEQ ID NO:5)的CDR-L2；和
具有氨基酸序列CQQFNSYPLT(SEQ ID NO:6)的CDR-L3。
抗CD137抗体
在一些实施方案中，本文描述的方法包括ADC，该ADC包含与人类CD137的细胞外结构域特异性结合的抗体或其片段。人类CD137的细胞外结构域具有以下氨基酸序列：
MGNSCYNIVATLLLVLNFERTRSLQDPCSNCPAGTFCDNNRNQICSPCPPNSFSSAGGQRTCDICRQCKGVFRTRKECSSTSNAECDCTPGFHCLGAGCSMCEQDCKQGQELTKKGCKDCCFGTFNDQKRGICRPWTNCSLDGKSVLVNGTKERDVVCGPSPADLSPGASSVTPPAPAREPGHSPQIISFFLALTSTALLFLLFFLTLRFSVVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(SEQ ID NO:233)
在一种实施方案中，本文公开的方法包括施用抗CD137 ADC，该抗CD137 ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD137抗体。例如，能够结合CD137的ADC可以用作治疗剂，以消耗接受同种异体移植的人类患者中的同种异体反应性(allo-reactive)T细胞。另外，已发现能够结合CD137的抗体及其抗原结合片段可以用作治疗剂，以预防或减少罹患GvHD或处于GvHD风险的患者的GvHD风险。CD137也称为4-1BB。
T细胞已经被示出表达CD137，该抗原是共刺激性分子的跨膜TNF受体超家族，并且在多种造血细胞上表达，并且促进T细胞活化，以及调节T细胞的增殖和存活(参见，例如Cannons等人,J.Immunol.167:1313-1324,2001，其公开内容在其涉及由T细胞表达CD137时通过引用并入本文)。抗体、其抗原结合片段和配体可以使用本领域已知的技术和本文描述的技术来鉴定，诸如通过免疫、计算建模技术和体外选择方法，诸如下文描述的噬菌体展示平台和基于细胞的展示平台。
在一种实施方案中，可以用于如本文描述的方法中的抗CD137抗体是鼠抗CD137抗体BBK2(Thermo Fisher；MS621PABX)或包含对应于BBK2抗体的抗原结合区的抗CD137抗体。BBK2抗体(也可以称为BBK-2抗体或抗4-1BB抗体)是与人类4-1BB重组蛋白(4-1BB也称为CD137)的胞外域结合的小鼠单克隆抗体(IgG1，κ)。在某些实施方案中，本公开内容的方法和组合物包括包含BBK2抗体的结合区(例如，CDR)的抗CD137抗体。在另一种实施方案中，本公开内容的方法和组合物包括竞争性地抑制BBK2抗体与其CD137上的表位结合的抗体。在某些实施方案中，抗CD137抗体是人源化BBK2或嵌合BBK2。
在一种实施方案中，本文描述的方法包括包含BBK2的重链可变区和轻链可变区的嵌合抗CD137(ch-BBK2)抗体。在某些实施方案中，嵌合BBK2抗体是包含人类恒定区的IgG1抗体。ch-BBK2的重链氨基酸序列在SEQ ID NO:214中描述，并且ch-BBK2的轻链氨基酸序列在SEQ ID NO:215中描述。每个重链序列和轻链序列的CDR区(CDR1、CDR2和CDR3)在下文以粗体描述。可变区是斜体的。
Figure BDA0002937142350000501
前述CDR区(和BBK2抗体)在Lee等人(2002)European J of Immunogenetics 29(5):449-452中描述。因此，在一种实施方案中，抗CD137抗体BBK2(包括ch-BBK2)的VH CDR氨基酸序列如下：SGYTFTSYW(VH CDR1；SEQ ID NO:252)；NIYPSDSYT(VH CDR2；SEQ ID NO:253)和TRNGVEGYPHYYAME(VH CDR3；SEQ ID NO:254)。抗CD137抗体BBK2(包括ch-BBK2)的VLCDR氨基酸序列如下：SQDLSNH(VL CDR1；SEQ ID NO:255)；YYTS(VL CDR2；SEQ ID NO:256)和CQQGYTLPY(VL CDR3；SEQ ID NO:257)。
可选地，BBK2的CDR区可以根据Kabat编号来定义。下文描述了每个重链序列和轻链序列的由Kabat编号定义的CDR(在下文中以粗体描述)。BBK2的可变区是斜体的。
Figure BDA0002937142350000511
因此，在一种实施方案中，抗CD137抗体BBK2(包括ch-BBK2)的VH CDR氨基酸序列如下：SYWIN(VH CDR1；SEQ ID NO:218)；NIYPSDSYTNYNQKFKD(VH CDR2；SEQ ID NO:219)和NGVEGYPHYYAMEY(VH CDR3；SEQ ID NO:220)，并且抗CD137抗体BBK2(包括ch-BBK2)的VLCDR氨基酸序列如下：RASQDLSNHLY(VL CDR1；SEQ ID NO:221)；YTSRLHS(VL CDR2；SEQ IDNO:222)和QQGYTLPYT(VL CDR3；SEQ ID NO:223)。
BBK2的重链可变区是
Figure BDA0002937142350000512
BBK2的轻链可变区是
Figure BDA0002937142350000513
抗CD137抗体(包括抗CD137 ADC)可以包含上文列出的重链和轻链可变区氨基酸序列。
在一种实施方案中，抗CD137抗体，例如嵌合(ch-BBK2)抗体或人源化BBK2抗体，包含含有BBK2重链CDR的重链可变区，并且包含含有BBK2轻链CDR的轻链可变区。
在一种实施方案中，抗CD137抗体，例如嵌合(ch-BBK2)抗体或嵌合BBK2抗体，包含含有BBK2重链CDR的重链可变区，并且包含含有BBK2轻链CDR的轻链可变区。
因此，BBK2、人源化BBK2或嵌合BBK2抗体可以用于本文描述的抗CD137 ADC和方法。这些抗体中的每一种可以使用本领域已知的方法和本文描述的方法被缀合至下文描述的任何细胞毒素。
抗CD5抗体
在一些实施方案中，本文描述的方法包括ADC，该ADC包含与人类CD5特异性结合的抗体或其片段。人类CD5也称为LEU1或T1。人类CD5是I型跨膜糖蛋白，存在于B淋巴细胞亚群、胸腺细胞和T淋巴细胞的表面。已经鉴定出人类CD5的两种同种型。同种型1包含438个氨基酸，并且描述于以下中：Jones.等人(1988)Nature 323(6086)，346-349和下文(NCBI参考序列：NP_001333385.1)：
MVCSQSWGRSSKQWEDPSQASKVCQRLNCGVPLSLGPFLVTYTPQSSIICYGQLGSFSNCSHSRNDMCHS
LGLTCLEPQKTTPPTTRPPPTTTPEPTAPPRLQLVAQSGGQHCAGVVEFYSGSLGGTISYEAQDKTQDLENFLCNNLQCGSFLKHLPETEAGRAQDPGEPREHQPLPIQWKIQNSSCTSLEHCFRKIKPQKSGRVLALLCSGFQPKVQSRLVGGSSICEGTVEVRQGAQWAALCDSSSARSSLRWEEVCREQQCGSVNSYRVLDAGDPTSRGLFCPHQKLSQCHELWERNSYCKKVFVTCQDPNPAGLAAGTVASIILALVLLVVLLVVCGPLAYKKLVKKFRQKKQRQWIGPTGMNQNMSFHRNHTATVRSHAENPTASHVDNEYSQPP RNSHLSAYPALEGALHRSSMQPDNSSDSDYDLHGAQRL(SEQID NO:234)
在一种实施方案中，本文公开的方法包括施用抗CD5 ADC，该抗CD5ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD5抗体。因此，抗CD5 ADC可以用作调节剂，以通过预防或减少免疫细胞介导的移植物排斥的可能性来促进所移植的造血干细胞在需要移植疗法的患者中的植入。例如，抗CD5 ADC可以结合由免疫细胞(诸如T细胞、B细胞或NK细胞)表达的细胞表面CD5，所述免疫细胞与非自身造血干细胞抗原(诸如由造血干细胞移植物表达的非自身MHC抗原)交叉反应并且产生针对非自身造血干细胞抗原的免疫应答。这样的抗体和抗原结合片段与造血干细胞特异性CD5+免疫细胞的结合，可以例如通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、或通过与抗体或其抗原结合片段缀合的细胞毒性剂的作用而诱导所结合的免疫细胞的死亡。因此，与非自身造血干细胞交叉反应的CD5+免疫细胞的群体的消耗可以通过减弱接受者的免疫系统产生针对进入的移植物的免疫应答的能力而促进造血干细胞移植物在有相应需要的患者中的植入。以这种方式，可以治疗本文描述的罹患干细胞紊乱、癌症、自身免疫性疾病或其他血液紊乱的患者，因为可以向受试者提供造血干细胞移植，以便重新填充受试者中缺陷和/或缺乏的细胞谱系。受试者可由于例如已经施用至受试者的化学疗法而缺乏细胞的群体，所述化学疗法旨在根除癌细胞，但在此过程中也消耗了健康的造血细胞。
在一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD5抗体是抗体5D7v(Ab5D7v)。Ab5D7v的重链可变区(VH)氨基酸序列在下文提供。
Figure BDA0002937142350000531
Ab5D7v的VH CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：FSLSTSGMG(VH CDR1；SEQID NO:226)；WWDDD(VH CDR2；SEQ ID NO:227)；和RRATGTGFDY(VH CDR3；SEQ ID NO:228)。
Ab5D7v的轻链可变区(VL)氨基酸序列在下文提供：
Figure BDA0002937142350000532
Ab5D7v的VL CDR氨基酸序列下面加下划线，并且如下：QDVGTA(VL CDR1；SEQ IDNO:229)；WTSTRHT(VL CDR2；SEQ ID NO:230)；和YNSYNT(VL CDR3；SEQ ID NO:231)。
在另一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD5抗体是5D7抗体(例如，参见US 20080254027A1，其公开内容通过引用并入本文)。在另一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD5抗体是5D7抗体的变体(例如，参见US20080254027A1，其公开内容通过引用并入本文)。
抗CD2抗体
在一些实施方案中，本文描述的方法包括ADC，该ADC包含与人类CD2特异性结合的抗体或其片段。人类CD2也称为T细胞表面抗原T11/Leu-5、T11、CD2抗原(p50)和绵羊红细胞受体(SRBC)。CD2表达于T细胞上。已经鉴定出人类CD2的两种同种型。同种型1包含351个氨基酸，描述于以下中：Seed，B.等人(1987)84:3365-69(另参见Sewell等人(1986)83:718-22)以及下文(NCBI参考序列：NP_001758.2)：
msfpckfvas fllifnvssk gavskeitna letwgalgqd inldipsfqm sddiddikwektsdkkkiaq frkeketfke kdtyklfkng tlkikhlktd dqdiykvsiy dtkgknvlek ifdlkiqervskpkiswtci nttltcevmn gtdpelnlyq dgkhlklsqr vithkwttsl sakfkctagn kvskessvepvscpekgldi yliigicggg sllmvfvall vfyitkrkkq rsrrndeele trahrvatee rgrkphqipastpqnpatsq hpppppghrs qapshrpppp ghrvqhqpqk rppapsgtqv hqqkgpplpr prvqpkpphgaaenslspss n(SEQ ID NO:235)
CD2的第二种同种型为377个氨基酸并且在本文中标识为NCBI参考序列：NP_001315538.1。
在一种实施方案中，本文公开的方法包括施用抗CD2 ADC，该抗CD2ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD2抗体。能够结合CD2的ADC可以用作治疗剂，以通过预防或减少免疫细胞介导的移植物排斥的可能性来促进所移植的造血干细胞在需要移植疗法的患者中的植入。例如，抗CD2 ADC可以结合由免疫细胞(诸如T细胞或NK细胞)表达的细胞表面CD2，所述免疫细胞与一种或更多种非自身造血干细胞抗原(诸如由造血干细胞表达的一种或更多种非自身MHC抗原)交叉反应并且产生针对非自身造血干细胞抗原的免疫应答。这样的抗体和抗原结合片段与造血干细胞特异性CD2+免疫细胞的结合，可以例如通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、或通过与抗体或其抗原结合片段缀合的细胞毒性剂的作用而诱导所结合的免疫细胞的死亡。因此，与非自身造血干细胞交叉反应的CD2+免疫细胞的群体的消耗可以通过减弱接受者的免疫系统产生针对进入的移植物的免疫应答的能力而促进造血干细胞移植物在有相应需要的患者中的植入。以这种方式，可以治疗本文描述的罹患干细胞紊乱、癌症、自身免疫性疾病或其他血液紊乱的患者，因为可以向受试者提供造血干细胞移植，以便重新填充受试者中缺陷和/或缺乏的细胞谱系。受试者可由于例如已经施用至受试者的化学疗法而缺乏细胞的群体，所述化学疗法旨在根除癌细胞，但在此过程中也消耗了健康的造血细胞。
在一种实施方案中，在本文描述的方法中使用的ADC可以包括如本文描述的抗CD2抗体。例如，在一种实施方案中，抗CD2抗体包含如以下提供的重链可变区(VH)氨基酸序列和轻链可变区(VL)氨基酸序列：
AbA抗CD2(VH)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000551
AbA抗CD2(VL)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000552
在另一种实施方案中，抗CD2抗体包含如以下提供的重链可变区(VH)氨基酸序列和轻链可变区(VL)氨基酸序列：
AbB抗CD2(VH)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000553
AbB抗CD2(VL)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000554
在另一种实施方案中，抗CD2抗体包含如以下提供的重链可变区(VH)氨基酸序列和轻链可变区(VL)氨基酸序列：
AbC抗CD2(VH)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000555
AbC抗CD2(VL)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000561
在另一种实施方案中，抗CD2抗体包含如以下提供的重链可变区(VH)氨基酸序列和轻链可变区(VL)氨基酸序列：
AbD抗CD2(VH)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000562
AbD抗CD2(VL)氨基酸序列
Figure BDA0002937142350000563
抗CD45抗体
能够结合人类CD45(mRNA NCBI参考序列：NM_080921.3，蛋白NCBI参考序列：NP_563578.2)的抗体及抗原结合片段(包括能够结合同种型CD45RO的那些)可以与本文公开的组合物和方法结合使用，诸如以促进需要造血干细胞移植疗法的患者中造血干细胞移植物的植入。CD45的多于一种同种型由初级转录物中34个外显子的可变剪接产生。外显子4、5、6和可能的7的剪接产生多于一种CD45变异。观察到下文描述的CD45同种型的选择性外显子表达。
多种人类CD45同种型的外显子表达
CD45同种型 外显子表达模式
CD45RA(SEQ ID NO:237) 仅表达外显子4
CD45RB(SEQ ID NO:238) 仅表达外显子5
CD45RC(SEQ ID NO:239) 仅表达外显子6
CD45RO(SEQ ID NO:236) 不表达外显子4-6
可变剪接可以导致单独外显子或外显子组合被表达为CD45蛋白的多种同种型(例如，CD45RA、CD45RAB、CD45RABC)。相比之下，CD45RO缺少外显子4-6的表达，并且是由外显子1-3和7-34的组合产生。存在证据表明外显子7也可以从蛋白中排除，导致外显子1-3和8-34剪接在一起。该蛋白(命名为E3-8)已经在mRNA水平被检测到，但目前尚未通过流式细胞术鉴定到。
CD45RO是目前唯一已知的在造血干细胞上表达的CD45同种型。CD45RA和CD45RABC尚未被检测到或被排除在造血干细胞的表型之外。小鼠中进行的研究中存在证据，即CD45RB在胎儿造血干细胞上表达，但在成体骨髓造血干细胞上不存在。值得注意的是，在亚洲人群中发现，CD45RC在外显子6中具有高多态性比率(在约25％的日本人群中发现，在CD45RC中的外显子6处的多态性)。该多态性导致CD45RO的高表达以及CD45RA、CD45RB和CD45RC的水平降低。另外，CD45RA变体(诸如CD45RAB和CD45RAC)在外显子4中表现出与自身免疫性疾病相关的多态性。
CD45RO在造血干细胞上的存在及其在其他免疫细胞(诸如T和B淋巴细胞亚群和多种骨髓细胞)上的相对有限的表达使得CD45RO成为需要造血干细胞移植的患者的调节疗法的特别适合的靶。由于CD45RO仅缺少外显子4、5和6的表达，因此其作为免疫原的用途使得能够筛选泛CD45Ab和CD45RO特异性抗体。因此，在一种实施方案中，在本文公开的方法中使用的抗CD45 ADC与人类CD45RO特异性地结合。
可以与本文描述的患者调节方法结合使用的抗CD45抗体包括抗CD45抗体及其抗原结合部分。抗体的抗原结合部分是本领域熟知的，并且可以基于抗体的抗原结合区容易地构建。在示例性实施方案中，与本文描述的调节方法结合使用的抗CD45抗体可以是单克隆抗体或其抗原结合片段、多克隆抗体或其抗原结合片段、人源化抗体或其抗原结合片段、完全人类抗体或其抗原结合片段、嵌合抗体或其抗原结合片段、双特异性抗体或其抗原结合片段、双重可变免疫球蛋白结构域、单链Fv分子(scFv)、双体、三体、纳米抗体、抗体样蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab')2分子或串联二-scFv。下文提供了可以整个或部分地用于本文描述的ADC或方法的示例性抗CD45抗体。
在一种实施方案中，抗CD45抗体是克隆HI30或其人源化变体或者源自克隆HI30或其人源化变体，克隆HI30从
Figure BDA0002937142350000571
(San Diego,CA)商购可得。抗体的人源化可以通过以下进行：根据本领域已知的程序(例如，如下文实施例7中描述的)用人类种系(germline human)抗体的框架残基和恒定区残基代替非人类抗体的框架残基和恒定区残基。可以与本文描述的方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括抗CD45抗体ab10558、EP322Y、MEM-28、ab10559、0.N.125、F10-89-4、HIe-1、2B11、YTH24.5、PD7/26/16、F10-89-4、1B7、ab154885、B-A11、phosphor S1007、ab170444、EP350、Y321、GA90、D3/9、X1 6/99和LT45(其从
Figure BDA0002937142350000581
(Cambridge,MA)商购可得)及其人源化变体。可以与本文描述的患者调节程序结合使用的另外的抗CD45抗体包括从
Figure BDA0002937142350000582
(St.Louis，MO)商购可得的抗CD45抗体HPA000440及其人源化变体。可以与本文描述的患者调节方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括鼠单克隆抗体BC8(其被描述于例如Matthews等人,Blood 78:1864-1874,1991中，其公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文)及其人源化变体。可以与本文描述的方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括单克隆抗体YAML568(其描述于例如Glatting等人,J.Nucl.Med.8:1335-1341,2006中，其公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文)及其人源化变体。可以与本文描述的患者调节程序结合使用的另外的抗CD45抗体包括单克隆抗体YTH54.12和YTH25.4(其描述于例如Brenner等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.996:80-88,2003中，其公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文)及其人源化变体。用于与本文描述的患者调节方法一起使用的另外的抗CD45抗体包括UCHL1、2H4、SN130、MD4.3、MBI和MT2(其被描述于例如Brown等人,Immunology 64:331-336，1998中，其公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文)及其人源化变体。可以与本文描述的方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括由美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)登录号RA3-6132、RA3-2C2和TIB122产生和释放的抗CD45抗体，以及单克隆抗体C363.16A和13/2(其描述于例如Johnson等人,J.Exp.Med.169:1179-1184,1989中，其公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文)，以及其人源化变体。可以与本文描述的患者调节方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括单克隆抗体AHN-12.1、AHN-12、AHN-12.2、AHN-12.3、AHN-12.4、HLe-1和KC56(T200)(其描述于例如Harvath等人,J.Immunol.146:949-957,1991中，其公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文)及其人源化变体。
可以与本文描述的患者调节方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括描述于例如以下中的那些：美国专利第7,265,212号(除其他克隆以外，其描述了例如抗CD45抗体39E11、16C9和1G10)；第7,160,987号(其描述了例如由ATCC登录号HB-11873产生和释放的抗CD45抗体，诸如单克隆抗体6G3)；和第6,099,838号(其描述了例如抗CD45抗体MT3，以及由ATCC登录号HB220(也称为MB23G2)和HB223产生和释放的抗体)，以及US 2004/0096901和US 2008/0003224(其描述了例如由ATCC登录号PTA-7339产生和释放的抗CD45抗体，诸如单克隆抗体17.1)，其中每一项的公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文。
可以与本文描述的患者调节方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括由ATCC登录号MB4B4、MB23G2、14.8、GAP 8.3、74-9-3、I/24.D6、9.4、4B2、M1/9.3.4.HL.2产生和释放的抗体，以及其人源化变体和/或亲和力成熟的变体。亲和力成熟可以例如使用本文描述的或本领域已知的体外展示技术来进行，诸如如下文实施例6中描述的噬菌体展示。
可以与本文描述的患者调节方法结合使用的另外的抗CD45抗体包括抗CD45抗体T29/33，其描述于例如Morikawa等人,Int.J.Hematol.54:495-504,1991中，其公开内容在其涉及抗CD45抗体时通过引用并入本文。
在某些实施方案中，抗CD45抗体选自apamistamab(也称为90Y-BC8、Iomab-B、BC8；如描述于例如US20170326259、WO2017155937和Orozco等人Blood.127.3(2016):352-359中)或BC8-B10(如描述于例如Li等人PloS one 13.10(2018):e0205135中)，将其每一项通过引用并入。其他抗CD45抗体已描述于例如WO2003/048327、WO2016/016442、US2017/0226209、US2016/0152733、US9,701,756、US2011/0076270或US7,825,222中，将其每一项通过引用以其整体并入。
例如，在一种实施方案中，抗CD45抗体或其抗原结合片段包含对应于apamistamab的结合区、可变区的结合区例如CDR、可变区。apamistamab的重链可变区(VH)氨基酸序列在SEQ ID NO:250中列出。apamistamab的轻链可变区(VL)氨基酸序列在SEQ ID NO:251中描述。在其他实施方案中，抗CD45抗体或其抗原结合部分包含含有SEQ ID NO:250中列出的氨基酸序列的可变重链，和SEQ ID NO:251中列出的轻链可变区。在一种实施方案中，抗CD45抗体包含含有apamistamab的CDR1、CDR2和CDR3的重链和含有apamistamab的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区。
在另一种实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，该重链可变区包含与本文的抗CD45抗体具有至少95％同一性，例如，与本文的抗CD45抗体具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗体包含修饰的重链(HC)可变区，该修饰的重链(HC)可变区包含本文的抗CD45抗体或其变体的HC可变结构域，该变体(i)与抗CD45抗体的差异为1个、2个、3个、4个或5个氨基酸取代、添加或缺失；(ii)与抗CD45抗体的差异为至多5个、4个、3个、2个或1个氨基酸取代、添加或缺失；(iii)与抗CD45抗体的差异为1-5个、1-3个、1-2个、2-5个或3-5个氨基酸取代、添加或缺失和/或(iv)包含与抗CD45抗体至少约75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，其中在(i)-(iv)中的任一项中，氨基酸取代可以是保守氨基酸取代或非保守氨基酸取代；并且其中修饰的重链可变区可以具有相对于抗CD45抗体的重链可变区增强的生物活性，同时保持抗体的CD45结合特异性。
前述公开物中的每一项的公开内容通过引用以其整体并入本文。可以与本文描述的组合物和方法结合使用的抗体和抗原结合片段包括以上描述的抗体及其抗原结合片段，以及以上描述的那些非人类抗体和抗原结合片段的人源化变体，和与以上描述的那些抗体及其抗原结合片段结合相同的表位(如，例如，通过竞争性CD45结合测定评估的)的抗体或抗原结合片段。
在一种实施方案中，本文公开的方法包括施用抗CD45 ADC，该抗CD45 ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗CD45抗体。
抗CD252抗体
在一些实施方案中，本文描述的方法包括ADC，该ADC包含与人类CD252(也称为OX40配体(OX40L)，蛋白NCBI参考序列：NP_003317.1；Uniprot登录号：P23510)特异性结合的抗体或其片段。使用本文公开的方法，抗CD252 ADC可以用作预防和治疗GVHD的治疗剂。抗CD252抗体可以单独的或与细胞毒素缀合作为抗体药物缀合物(ADC)使用。
在一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD252抗体是鼠单克隆抗CD252抗体11C3.1或包含对应于11C3.1抗体的抗原结合区的抗CD252抗体。11C3.1(由Biolegend销售，目录号326302(日期2019年2月27日))。
在一种实施方案中，抗CD252抗体包含含有抗CD252抗体11C3.1的CDR1、CDR2和CDR3的重链和含有抗CD252抗体11C3.1的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区。在另一种实施方案中，用于本文公开的组合物和方法的抗CD252抗体是人源化11C3.1抗体。
在一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD252抗体是鼠单克隆抗CD252抗体159403或包含对应于159403抗体的抗原结合区的抗CD252抗体。159403(由R&D Systems销售，目录号MAB10541(日期2019年2月27日))。
在一种实施方案中，抗CD252抗体包含含有抗CD252抗体159403的CDR1、CDR2和CDR3的重链和含有抗CD252抗体159403的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区。在另一种实施方案中，用于本文公开的组合物和方法的抗CD252抗体是人源化159403抗体。
在一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD252抗体是鼠单克隆抗CD252抗体159408或包含对应于159408抗体的抗原结合区的抗CD252抗体。159408(由R&D Systems销售，目录号MAB1054(日期2019年2月27日))。
在一种实施方案中，抗CD252抗体包含含有抗CD252抗体159408的CDR1、CDR2和CDR3的重链和含有抗CD252抗体159408的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区。在另一种实施方案中，用于本文公开的组合物和方法的抗CD252抗体是人源化159408抗体。
在一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD252抗体是鼠单克隆抗CD252抗体MM0505-8S23或包含对应于MM0505-8S23抗体的抗原结合区的抗CD252抗体。MM0505-8S23(由Novus销售，目录号NBP2-11969(日期2019年2月27日))。这种抗体由杂交瘤(小鼠骨髓瘤与来自用人类TNFSF4(也称为OX40配体)免疫的小鼠的脾细胞融合)产生。
在一种实施方案中，抗CD252抗体包含含有抗CD252抗体MM0505-8S23的CDR1、CDR2和CDR3的重链和含有抗CD252抗体MM0505-8S23的CDR1、CDR2和CDR3的轻链可变区。在另一种实施方案中，用于本文公开的组合物和方法的抗CD252抗体是人源化MM0505-8S23抗体。
在一种实施方案中，可以用于本文描述的方法和组合物(包括ADC)的抗CD252抗体是兔单克隆抗CD252抗体oxelumab或包含对应于oxelumab抗体的抗原结合区的抗CD252抗体。oxelumab(由Novus销售，目录号NBP2-52687-0.1(日期2019年2月27日))。
本文描述以及用于本文描述的ADC的抗体或结合片段可以包括改变抗体和/或片段的特性的修饰和/或突变，诸如，如本领域已知的增加半衰期、增加或减少ADCC等的修饰和/或突变。
Fc变体
在一种实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段包含变体Fc区，其中所述变体Fc区包含相对于野生型Fc区的至少一个氨基酸修饰，使得所述分子具有改变的对FcγR的亲和力。通过结晶学研究已知Fc区内的某些氨基酸位置与FcγR进行直接接触。特别是氨基酸234-239(铰链区)、氨基酸265-269(B/C环)、氨基酸297-299(C'/E环)和氨基酸327-332(F/G环)。(参见Sondermann等人,2000Nature,406:267-273)。例如，在Fc区的氨基酸位置234和235处的氨基酸取代已经被鉴定为降低了IgG抗体与Fc受体特别是Fcγ受体(FcγR)结合的亲和力。在一种实施方案中，本文描述的抗CD117抗体包含Fc区，该Fc区包含L234和/或L235处的氨基酸取代，例如，L234A和L235A(EU索引)。因此，本文描述的抗体或其抗原结合片段可以包含变体Fc区，该变体Fc区包含基于结构和晶体学分析与FcγR进行直接接触的至少一个残基处的修饰。在一种实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段的Fc区(或其含Fc的片段)包含根据如Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,5th Ed.Public Health Service,NH1,MD(1991)中的EU索引的氨基酸265处的氨基酸取代，通过引用明确并入本文。“如Kabat中的EU索引”或“EU索引”是指人类IgG1EU抗体的编号，并且除非另有指示，否则在本文中用于指Fc氨基酸位置。
在一种实施方案中，Fc区包含D265A突变。在一种实施方案中，Fc区包含D265C突变。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段的Fc区包含根据如Kabat中的EU索引的氨基酸235处的氨基酸取代。在一种实施方案中，Fc区包含L234A突变。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段的Fc区包含根据如Kabat中的EU索引的氨基酸235处的氨基酸取代。在一种实施方案中，Fc区包含L235A突变。在又另一种实施方案中，Fc区包含L234A和L235A突变。在另一种实施方案中，Fc区包含D265C、L234A和L235A突变。
在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段的Fc区包含根据如Kabat中的EU索引的氨基酸239处的氨基酸取代。在一种实施方案中，Fc区包含S239C突变。
在某些方面中，变体IgG Fc结构域包含一个或更多个氨基酸取代，导致与不包含所述一个或更多个氨基酸取代的野生型Fc结构域相比对FcγR和/或C1q的结合亲和力降低或消除。Fc结合相互作用对于多种效应功能和下游信号传导事件至关重要，包括但不限于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。相应地，在某些方面中，包含修饰的Fc区(例如，包含L234A、L235A和D265C突变)的抗体具有显著减少或消除的效应功能。
对Fc区的亲和力可以使用本领域已知的多种技术来确定，所述技术例如但不限于平衡方法(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)；KinExA，Rathanaswami等人AnalyticalBiochemistry,Vol.373:52-60,2008；或放射免疫测定(RIA))或通过表面等离子体共振测定或其他基于动力学的测定机制(例如，BIACORETM分析或OctetTM分析(forteBIO))以及其他方法，诸如间接结合测定、竞争性结合测定、荧光共振能量转移(FRET)、凝胶电泳和色谱术(例如，凝胶过滤)。这些和其他方法可以利用一种或更多种被检查的组分上的标记和/或采用多种检测方法，包括但不限于显色、荧光、发光或同位素标记。结合亲和力和动力学的详细描述可见于Paul,W.E.,编著,Fundamental Immunology,4th Ed.,Lippincott-Raven,Philadelphia(1999)，其集中于抗体-免疫原相互作用。竞争性结合测定的一个实例是放射免疫测定，包括在递增的量的未标记的抗原的存在下，将标记的抗原与感兴趣的抗体一起孵育，并且检测与标记的抗原结合的抗体。感兴趣的抗体对特定抗原的亲和力和结合解离速率可以通过Scatchard图分析从数据确定。与第二抗体的竞争也可以使用放射免疫测定来确定。在该情况下，在递增的量的未标记的第二抗体的存在下，将抗原与缀合至标记化合物的感兴趣的抗体一起孵育。
在一种实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段包含Fc区，该Fc区包含L234A、L235A和D265C(EU索引)。本文使用的抗体可以通过引入另外的Fc突变来进一步工程化，以进一步调节抗体半衰期，所述另外的Fc突变诸如在以下中描述的那些：例如(Dall'Acqua等人(2006)J Biol Chem 281:23514-24)、(Zalevsky等人(2010)Nat Biotechnol28:157-9)、(Hinton等人(2004)J Biol Chem 279:6213-6)、(Hinton等人(2006)J Immunol176:346-56)、(Shields等人(2001)J Biol Chem 276:6591-604)、(Petkova等人(2006)IntImmunol 18:1759-69)、(Datta-Mannan等人(2007)Drug Metab Dispos 35:86-94)、(Vaccaro等人(2005)Nat Biotechnol 23:1283-8)、(Yeung等人(2010)Cancer Res 70:3269-77)和(Kim等人(1999)Eur J Immunol 29:2819-25)，并且包括以下位置：250、252、253、254、256、257、307、376、380、428、434和435。可以单独或组合地进行的示例性突变是T250Q、M252Y、I253A、S254T、T256E、P257I、T307A、D376V、E380A、M428L、H433K、N434S、N434A、N434H、N434F、H435A和H435R突变。
因此，在一种实施方案中，Fc区包含导致半衰期降低的突变。具有短半衰期的抗体在某些情况下可以是有利的，在这些情况下，预期该抗体作为短寿命治疗剂发挥作用，例如，本文描述的调节步骤，其中在施用该抗体后施用HSC。理想地，在递送HSC之前，抗体将基本上被清除。在一种实施方案中，Fc区包含位置435(根据Kabat的EU索引)处的突变。在一种实施方案中，突变是H435A突变。
在一种实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段包含Fc区，该Fc区包含L234A、L235A、D265C和H435A(EU索引)。
在一种实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段具有以下的半衰期：等于或小于约24小时、等于或小于约22小时、等于或小于约20小时、等于或小于约18小时、等于或小于约16小时、等于或小于约14小时、等于或小于约13小时、等于或小于约12小时、等于或小于约11小时、等于或小于约10小时、等于或小于约9小时、等于或小于约8小时、等于或小于约7小时、等于或小于约6小时、等于或小于约5小时、等于或小于约4小时、等于或小于约3小时、等于或小于约2小时、或者等于或小于约1小时。在一种实施方案中，抗体的半衰期是约10小时至24小时之间；约11小时至22小时之间；约12小时至20小时之间；约14小时至18小时之间；或约15小时至16小时之间。
抗体药物缀合物(ADC)
用于本文公开的方法的抗体药物缀合物(ADC)包括如下所述的包含细胞毒素和接头的ADC。特别地，化合物包含与细胞毒性部分(或细胞毒素)缀合(即，通过接头共价附接)的抗体(或其抗原结合片段)，其中细胞毒性部分在不与抗体缀合时具有细胞毒性或细胞抑制作用。在多种实施方案中，细胞毒性部分在结合于缀合物中时表现出减少的细胞毒性或没有细胞毒性，但是在从接头裂解之后恢复细胞毒性。在多种实施方案中，细胞毒性部分维持细胞毒性而不从接头裂解。在一些实施方案中，将细胞毒性分子与如本文公开的细胞内化抗体或其抗原结合片段缀合，使得在细胞摄取抗体或其片段后，细胞毒素可以接近其细胞内靶并且例如介导造血细胞死亡。
因此，本发明的药物抗体缀合物(ADC)可以具有通式I，其中抗体或其抗原结合片段(Ab)通过化学部分(Z)与接头(L)缀合(共价连接)至细胞毒性部分(“药物”，D)。
Ab-(Z-L-D)n(I)
相应地，抗体或其抗原结合片段可以与如整数n指示的多个药物部分缀合，整数n表示每个抗体的细胞毒素的平均数，整数n范围可以是例如约1至约20。在一些实施方案中，n是1至4。在一些实施方案中，n是1。由缀合反应制备的ADC中每个抗体的药物部分的平均数可以通过常规手段诸如质谱、ELISA测定和HPLC来表征。也可以确定ADC在n方面的定量分布。在一些情况下，将n为某个值的同质ADC从具有其他药物载量的ADC中分离、纯化、和表征可以通过诸如反相HPLC或电泳的手段来实现。
对于一些抗体药物缀合物，n可以受抗体上附接位点数的限制。例如，在附接是半胱氨酸硫醇的情况下，抗体可以仅具有一个或若干个半胱氨酸硫醇基团，或者可以仅具有一个或若干个有足够反应性的硫醇基团，通过这些基团可以附接接头。通常，抗体不含有许多可以与药物部分连接的游离和反应性的半胱氨酸硫醇基团；抗体中的半胱氨酸硫醇残基主要以二硫桥的形式存在。在某些实施方案中，可以将抗体在部分或全部还原条件下用还原剂诸如二硫苏糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)还原，以产生反应性半胱氨酸硫醇基团。在某些实施方案中，较高的药物载量，例如n>5，可引起某些抗体药物缀合物的聚集、不溶性、毒性或丧失细胞渗透性。
在某些实施方案中，在缀合反应期间，小于理论最大值的药物部分与抗体缀合。抗体可以包含例如不与药物-接头中间体或接头试剂反应的赖氨酸残基，如下文描述的。仅最具反应性的赖氨酸基团可以与胺反应性接头试剂反应。在某些实施方案中，抗体经历变性条件以暴露反应性亲核基团，诸如赖氨酸或半胱氨酸。
ADC的载量(药物/抗体比)可以用不同的方式控制，例如通过：(i)限制药物-接头中间体或接头试剂相对于抗体的摩尔过量，(ii)限制缀合反应时间或温度，(iii)用于半胱氨酸硫醇基修饰的部分的或受限的还原条件，(iv)通过重组技术将抗体的氨基酸序列工程化，使得半胱氨酸残基的数目和位置被修饰，以控制接头-药物附接的数目和/或位置。
细胞毒素
适于与本文描述的组合物和方法一起使用的细胞毒素(药物)，除本领域已知的其他的以外，包括DNA嵌入剂(例如，蒽环霉素)、能够破坏有丝分裂纺锤体的剂(例如，长春花生物碱、美登素、美登素生物碱、及其衍生物)、RNA聚合酶抑制剂(例如，鹅膏蕈毒素，诸如α-鹅膏蕈碱及其衍生物)，以及能够破坏蛋白生物合成的剂(例如，表现出rRNA N-糖苷酶活性的剂，诸如皂草素和蓖麻毒蛋白A链)。
在一些实施方案中，细胞毒素是微管结合剂(例如，美登素或美登素生物碱)、鹅膏蕈毒素、假单胞菌外毒素A、deBouganin、白喉毒素、皂草素、澳瑞他汀、蒽环霉素、加利刹霉素、伊立替康、SN-38、倍癌霉素、吡咯并苯二氮卓类、吡咯并苯二氮卓类二聚体、吲哚并苯二氮卓类，和吲哚并苯二氮卓类二聚体，或其变体，或本文描述或本领域已知的另一种细胞毒性化合物。
在一些实施方案中，抗体药物缀合物的细胞毒素是RNA聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素或其衍生物。在一些实施方案中，如本文公开的抗体药物缀合物的细胞毒素是鹅膏蕈毒素或其衍生物，诸如α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、一羟鹅膏毒肽羧酸、前鹅膏无毒环肽或其衍生物。
鹅膏蕈毒素
在一些实施方案中，RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素或其衍生物。在一些实施方案中，如本文公开的抗体药物缀合物的细胞毒素是鹅膏蕈毒素或其衍生物，诸如α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、一羟鹅膏毒肽羧酸、前鹅膏无毒环肽或其衍生物。多种天然存在的鹅膏蕈毒素的结构由式II和所附的表2表示，并且公开于例如Zanotti等人,Int.J.Peptide Protein Res.30,1987,450-459中。
Figure BDA0002937142350000681
表2.鹅膏蕈毒素结构表。
Figure BDA0002937142350000682
鹅膏蕈毒素或其衍生物上的许多位置可以用作与连接部分L共价键合并因此与抗体或其抗原结合片段共价键合的位置。在一些实施方案中，式I的ADC中的细胞毒素是由式(III)表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物：
Figure BDA0002937142350000691
其中：
R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7的每个独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z′或-L-Z-Ab，其中L是接头，Z′是反应性部分，并且Z是由Z′与Ab上的官能基团的偶联反应产生的化学部分；并且
RD是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或组合，其中每个C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1-5个取代基取代，对于每种情况取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷芳基、烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰基氧基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、羟基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基和硝基。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式(IIIA)表示的鹅膏蕈毒素：
Figure BDA0002937142350000701
在一些实施方案中，鹅膏蕈毒素包含一个RC取代基。
在一些实施方案中，RA和RB与它们所结合的氧原子一起组合形成下式的5元杂环烷基基团：
Figure BDA0002937142350000702
其中Y是-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝NRE)-或-(CRERE’)-；并且
其中RE和RE’各自独立地是H、C1-C6亚烷基-RC、C1-C6亚杂烷基-RC、C2-C6亚烯基-RC、C2-C6亚杂烯基-RC、C2-C6亚炔基-RC、C2-C6亚杂炔基-RC、亚环烷基-RC、亚杂环烷基-RC、亚芳基-RC或亚杂芳基-RC，或其组合；其中每个C1-C6亚烷基-RC、C1-C6亚杂烷基-RC、C2-C6亚烯基-RC、C2-C6亚杂烯基-RC、C2-C6亚炔基-RC、C2-C6亚杂炔基-RC、亚环烷基-RC、亚杂环烷基-RC、亚芳基-RC或亚杂芳基-RC任选地被1个至5个取代基取代，对于每种情况取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷芳基、烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰基氧基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、羟基、烷氧基、硫烷基(sulfanyl)、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基和硝基。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIA表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中
R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成：
Figure BDA0002937142350000711
其中R3是H或RC。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIA表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中
R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成：
Figure BDA0002937142350000712
其中
R3是H或RC；
R4和R5各自独立地是H、OH、ORC、RC或ORD；
R6和R7各自是H；
R8是OH、NH2、ORC或NHRC；
R9是H或OH；并且
其中RC和RD如以上所定义。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIA表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1是H、OH或ORA；
R2是H、OH或ORB；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成：
Figure BDA0002937142350000721
其中
R3、R4、R6和R7各自是H；
R5是ORC；
R8是OH或NH2；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素缀合物例如描述于美国专利申请公布第2016/0002298号中，该美国专利申请公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIA表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1和R2各自独立地是H或OH；
R3是RC；
R4、R6和R7各自是H；
R5是H、OH或OC1-C6烷基；
R8是OH或NH2；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素缀合物例如描述于美国专利申请公布第2014/0294865号中，该美国专利申请公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIA表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1和R2各自独立地是H或OH；
R3、R6和R7各自是H；
R4和R5各自独立地是H、OH、ORC或RC；
R8是OH或NH2；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素接头缀合物例如描述于美国专利申请公布第2015/0218220号中，该美国专利申请公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一种实施方案中，图5(Z’-L-D)中示出的鹅膏蕈毒素接头与用于在本文公开的方法中使用的ADC缀合。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIA表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1和R2各自独立地是H或OH；
R3、R6和R7各自是H；
R4和R5各自独立地是H或OH；
R8是OH、NH2、ORC或NHRC；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素缀合物描述于例如美国专利第9,233,173号和第9,399,681号中，它们中的每一篇的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIB表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物：
Figure BDA0002937142350000741
其中：
R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7的每个独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z′或-L-Z-Ab，其中L是接头，Z′是反应性部分，并且Z是由Z′与Ab上的官能基团的偶联反应产生的化学部分；并且
RD是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或组合，其中每个C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6杂烯基、C2-C6炔基、C2-C6杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1-5个取代基取代，对于每种情况取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷芳基、烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰基氧基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、羟基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基和硝基。
在一些实施方案中，RA和RB与它们所结合的氧原子一起组合形成下式的5元杂环烷基：
Figure BDA0002937142350000751
其中Y是-(C＝O)-、-(C＝S)-、-(C＝NRE)-或-(CRERE’)-；并且
其中RE和RE’各自独立地是H、C1-C6亚烷基-RC、C1-C6亚杂烷基-RC、C2-C6亚烯基-RC、C2-C6亚杂烯基-RC、C2-C6亚炔基-RC、C2-C6亚杂炔基-RC、亚环烷基-RC、亚杂环烷基-RC、亚芳基-RC或亚杂芳基-RC，或其组合；其中每个C1-C6亚烷基-RC、C1-C6亚杂烷基-RC、C2-C6亚烯基-RC、C2-C6亚杂烯基-RC、C2-C6亚炔基-RC、C2-C6亚杂炔基-RC、亚环烷基-RC、亚杂环烷基-RC、亚芳基-RC或亚杂芳基-RC任选地被1个至5个取代基取代，对于每种情况取代基独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷芳基、烷基杂芳基、氨基、铵、酰基、酰基氧基、酰基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基、脲基、氨基甲酸酯、芳基、杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、羟基、烷氧基、硫烷基、卤素、羧基、三卤甲基、氰基、羟基、巯基和硝基。
在一些实施方案中，如本文描述的抗体或其抗原结合片段与由式IIIB表示的鹅膏蕈毒素接头缀合物或其衍生物缀合，其中
R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成下式的5元杂环烷基：
Figure BDA0002937142350000761
其中R3是H或RC。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIB表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中
R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成下式的5元杂环烷基基团：
Figure BDA0002937142350000762
其中
R3是H或RC；
R4和R5各自独立地是H、OH、ORC、RC或ORD；
R6和R7各自是H；
R8是OH、NH2、ORC或NHRC；
R9是H或OH；并且
其中RC和RD如以上所定义。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIB表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1是H、OH或ORA；
R2是H、OH或ORB；
RA和RB在存在时与它们所结合的氧原子一起组合形成下式的5元杂环烷基基团：
Figure BDA0002937142350000771
其中
R3、R4、R6和R7各自是H；
R5是ORC；
R8是OH或NH2；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素接头缀合物例如描述于美国专利申请公布第2016/0002298号中，该美国专利申请公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIB表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1和R2各自独立地是H或OH；
R3是RC；
R4、R6和R7各自是H；
R5是H、OH或OC1-C6烷基；
R8是OH或NH2；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素缀合物例如描述于美国专利申请公布第2014/0294865号中，该美国专利申请公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIB表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1和R2各自独立地是H或OH；
R3、R6和R7各自是H；
R4和R5各自独立地是H、OH、ORC或RC；
R8是OH或NH2；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素接头缀合物例如描述于美国专利申请公布第2015/0218220号中，该美国专利申请公布的公开内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，细胞毒素是由式IIIB表示的鹅膏蕈毒素或其衍生物，其中：
R1和R2各自独立地是H或OH；
R3、R6和R7各自是H；
R4和R5各自独立地是H或OH；
R8是OH、NH2、ORC或NHRC；
R9是H或OH；
Q是-S-、-S(O)-或-SO2-；并且
其中RC和RD如以上所定义。这样的鹅膏蕈毒素-接头缀合物描述于例如美国专利第9,233,173号和第9,399,681号中，其中每一项的公开内容通过引用以其整体并入本文。
澳瑞他汀
本文描述的抗体及其抗原结合片段可以与为澳瑞他汀(美国专利第5,635,483号、第5,780,588号)的细胞毒素缀合。澳瑞他汀是抗有丝分裂剂，干扰微管动力学、GTP水解以及细胞核和细胞分裂(Woyke等人(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580-3584)，并且具有抗癌活性(美国专利第5,663,149号)和抗真菌活性(Pettit等人(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961-2965)。(美国专利第5,635,483号、第5,780,588号)。澳瑞他汀药物部分可以通过肽药物部分的N(氨基)末端或C(羧基)末端被附接至抗体(WO 02/088172)。
示例性的澳瑞他汀实施方案包括N-末端连接的一甲基澳瑞他汀药物部分DE和DF，其公开于2004年3月28日提交的Senter等人,Proceedings of the American Associationfor Cancer Research,Volume 45,Abstract Number 623中，其公开内容通过引用以其整体明确并入。
一种示例性的澳瑞他汀实施方案是MMAE，其中波浪线指示抗体-接头缀合物(-L-Z-Ab或-L-Z′，如本文描述的)的接头的共价附接点。
Figure BDA0002937142350000791
另一种示例性的澳瑞他汀实施方案是MMAF，其中波浪线指示抗体-接头缀合物(-L-Z-Ab或-L-Z′，如本文描述的)的接头的共价附接点，如US2005/0238649中公开的：
Figure BDA0002937142350000792
澳瑞他汀可以根据以下方法制备：美国专利第5,635,483号；美国专利第5,780,588号；Pettit等人(1989)J.Am.Chem.Soc.111:5463-5465；Pettit等人(1998)Anti-CancerDrug Design 13:243-277；Pettit,G.R.,等人Synthesis，1996，719-725；Pettit等人(1996)J.Chem.Soc.Perkin Trans.15:859-863；和Doronina(2003)Nat.Biotechnol.21(7):778-784。
美登素生物碱
本文描述的抗体及其抗原结合片段可以与为微管结合剂的细胞毒素缀合。在一些实施方案中，微管结合剂是美登素、美登素生物碱或美登素生物碱的类似物。美登素生物碱是有丝分裂抑制剂，其结合微管并且通过抑制微管蛋白聚合来发挥作用。首次从东非灌木齿叶美登木(Maytenus serrata)分离出了美登素(美国专利第3,896,111号)。随后，发现某些微生物也产生美登素生物碱，诸如美登醇和C-3美登素醇酯(美国专利第4,151,042号)。合成的美登醇及其衍生物和类似物公开于以下中：例如美国专利第4,137,230号、第4,248,870号、第4,256,746号、第4,260,608号、第4,265,814号、第4,294,757号、第4,307,016号、第4,308,268号、第4,308,269号、第4,309,428号、第4,313,946号、第4,315,929号、第4,317,821号、第4,322,348号、第4,331,598号、第4,361,650号、第4,364,866号、第4,424,219号、第4,450,254号、第4,362,663号和第4,371,533号。美登素生物碱药物部分在抗体药物缀合物中是有吸引力的药物部分，因为它们：(i)相对易于通过发酵或化学修饰制备、对发酵产物进行衍生化，(ii)易于用适于通过非二硫化物接头与抗体缀合的官能团衍生化，(iii)在血浆中稳定，和(iv)对多种肿瘤细胞系有效。
合适的美登素生物碱的实例包括美登醇的酯、合成的美登醇以及美登醇类似物及衍生物。本文包括抑制微管形成并且对哺乳动物细胞具有高度毒性的任何细胞毒素，如美登素生物碱、美登醇和美登醇类似物及衍生物。
合适的美登醇酯的实例包括那些具有修饰的芳香族环的美登醇酯和那些在其他位置处具有修饰的美登醇酯。这样的合适的美登素生物碱公开于以下中：美国专利第4,137,230号、第4,151,042号、第4,248,870号、第4,256,746号、第4,260,608号、第4,265,814号、第4,294,757号、第4,307,016号、第4,308,268号、第4,308,269号、第4,309,428号、第4,313,946号、第4,315,929号、第4,317,821号、第4,322,348号、第4,331,598号、第4,361,650号、第4,362,663号、第4,364,866号、第4,424,219号、4,450,254号、第4,322,348号、第4,362,663号、第4,371,533号、第5,208,020号、第5,416,064号、第5,475,092号、第5,585,499号、第5,846,545号、第6,333,410号、第7,276,497和第7,473,796号，其中每一项的公开内容在它们涉及美登素生物碱及其衍生物时通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本公开内容的抗体药物缀合物(ADC)利用含硫醇的美登素生物碱(DM1)作为细胞毒性剂，该美登素生物碱被正式称为N2′-脱乙酰基-N2′-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素。DM1由以下结构式V表示：
Figure BDA0002937142350000811
在另一种实施方案中，本发明的缀合物利用含硫醇的美登素生物碱N2′-脱乙酰基-N2′(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登素(例如，DM4)作为细胞毒性剂。DM4由以下结构式VI表示：
Figure BDA0002937142350000812
另一种包含含有空间位阻硫醇键的侧链的美登素生物碱是N2′-脱乙酰基-N-2′(4-巯基-1-氧代戊基)-美登素(被称为DM3)，由以下结构式VII表示：
Figure BDA0002937142350000821
美国专利第5,208,020号和第7,276,497号中教导的每一种美登素生物碱也可以用于本公开内容的缀合物。在这方面，将5,208,020和7,276,697的全部公开内容通过引用并入本文。
美登素生物碱上的许多位置可以用作与连接部分共价键合的位置，并且因此与抗体或其抗原结合片段共价键合(-L-Z-Ab或-L-Z′，如本文描述的)。例如，具有羟基基团的C-3位置、修饰有羟甲基的C-14位置、修饰有羟基的C-15位置和具有羟基基团的C-20位置都被预期是有用的。在一些实施方案中，C-3位置用作与接头部分共价键合的位置，并且在一些特定实施方案中，美登醇的C-3位置用作与连接部分共价键合的位置。本领域中有许多已知的接头团用于制备抗体-美登素生物碱缀合物，包括例如以下中公开的那些：美国专利第5,208,020号、第6,441,163号和EP专利第0425235 B1号；Chari等人,Cancer Research 52:127-131(1992)；和U.S.2005/0169933 A，其公开内容在此通过引用明确并入。本文描述并例示了另外的接头团。
本发明还包括美登素生物碱和缀合物的多种异构体和混合物。本发明的某些化合物和缀合物可以以多种立体异构体、对映异构体和非对映异构体的形式存在。若干用于产生这样的抗体-美登素生物碱缀合物的描述在以下中提供：美国专利第5,208,020号、第5,416,064号、第6,333,410号、第6,441,163号、第6,716,821号和第7,368,565号，其中每一项以其整体并入本文。
蒽环类
在其他实施方案中，本文描述的抗体及其抗原结合片段可以与为蒽环类分子的细胞毒素缀合。蒽环类是表现出细胞毒性的抗生素化合物。研究已经表明蒽环类可以通过许多不同的机制操作以杀伤细胞，所述机制包括：1)将药物分子嵌入细胞的DNA中，从而抑制依赖于DNA的核酸合成；2)由药物产生自由基，然后自由基与细胞大分子反应以对细胞引起损伤，或3)药物分子与细胞膜的相互作用[参见，例如，Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy中的C.Peterson等人,"Transport And Storage Of Anthracycline InExperimental Systems And Human Leukemia"；N.R.Bachur,"Free Radical Damage"同上，见第97-102页]。由于蒽环类的细胞毒性潜力，它们已被用于治疗许多癌症，诸如白血病、乳腺癌、肺癌、卵巢腺癌和肉瘤。[参见例如，Anthracycline:Current Status And New Developments中的P.H-Wiernik,第11页]。常用的蒽环类包括多柔比星、表柔比星、伊达比星和道诺霉素。
蒽环类类似物多柔比星(ADRIAMYCINO)被认为通过嵌入而与DNA相互作用并且抑制拓扑异构酶II的进程，拓扑异构酶II使DNA解链以进行转录。在拓扑异构酶II复合物破坏DNA链以进行复制后，多柔比星稳定了拓扑异构酶II复合物，阻止了DNA双螺旋被重新密封，从而停止了复制进程。多柔比星和柔红霉素(daunorubicin)(道诺霉素(DAUNOMYCIN))是原型细胞毒性天然产物蒽环类化学治疗剂(Sessa等人,(2007)Cardiovasc.Toxicol.7:75-79)。
吡咯并苯二氮卓类(PBD)
在其他实施方案中，本文描述的抗体或其抗原结合片段可以与为吡咯并苯二氮卓类(PBD)的细胞毒素缀合或包含PBD的细胞毒素缀合。PBD是由某些放线菌产生的天然产物，并且已经被证明是序列选择性的DNA烷基化化合物。PBD细胞毒素包括但不限于，氨茴霉素(anthramycin)、二聚体PBD，以及在例如以下中公开的那些：Hartley,J.A.(2011)Thedevelopment of pyrrolobenzodiazepines as antitumor agents.Expert Opin InvDrug,20(6),733-744和Antonow D,Thurston DE(2011)Synthesis of DNA-interactivepyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines(PBDs).Chem Rev 111:2815-2864。
PBD具有一般结构：
Figure BDA0002937142350000841
在一些实施方案中，用于本发明的细胞毒素是由以下结构式表示的二聚体：
Figure BDA0002937142350000842
其中波浪线指示如本文描述的ADC的接头的共价附接点。
在一些实施方案中，用于本发明的细胞毒素是由以下结构式表示的二聚体：
Figure BDA0002937142350000843
其中“**”指示如本文描述的ADC的接头的共价附接点。
在一些实施方案中，用于本发明的细胞毒素是由以下结构式表示的二聚体：
Figure BDA0002937142350000844
其中“**”指示如本文描述的ADC的接头的共价附接点。
在一些实施方案中，设想的ADC的接头和细胞毒素部分，即，设想的ADC的“接头-细胞毒素”部分，可以选自talirine或tesirine。
加利刹霉素
在其他实施方案中，本文描述的抗体及其抗原结合片段可以与为加利刹霉素分子的细胞毒素缀合。加利刹霉素家族的抗生素能够以亚皮摩尔浓度产生双链DNA断裂。关于加利刹霉素家族缀合物的制备，参见美国专利第5,712,374号、第5,714,586号、第5,739,116号、第5,767,285号、第5,770,701号、第5,770,710号、第5,773,001号和第5,877,296号(全部属于American Cyanamid Company)。可以使用的加利刹霉素的结构类似物包括但不限于，在例如以下中公开的那些：Hinman等人,Cancer Research 53:3336-3342(1993)；Lode等人,Cancer Research 58:2925-2928(1998)；以及前述American Cyanamid的美国专利。
另外的细胞毒素
在其他实施方案中，本文描述的抗体及其抗原结合片段可以与不同于或除了本文以上公开的那些细胞毒素以外的细胞毒素缀合。适于与本文描述的组合物和方法一起使用的另外的细胞毒素，尤其包括但不限于，5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙、酰基富烯(acylfulvene)、腺环戊醇(adecypenol)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素、六甲蜜胺、氨莫司汀、艾美多(amidox)、氨磷汀、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、穿心莲内酯、血管生成抑制剂、安雷利克斯(antarelix)、抗背侧形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogenetic protein-1)、抗雄激素、前列腺癌、抗雌激素、抗瘤酮(antineoplaston)、反义寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、奥沙那宁(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿新司坦汀1(axinastatin 1)、阿新司坦汀2(axinastatin 2)、阿新司坦汀3(axinastatin3)、阿扎司琼(azasetron)、阿扎托新(azatoxin)、重氮酪氨酸、巴卡亭III衍生物(baccatinIII derivatives)、班兰诺(balanol)、巴马司他(batimastat)、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢卟酚(benzochlorins)、苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、β内酰胺衍生物、β-阿立辛(beta-alethine)、β可来霉素B(betaclamycin B)、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德(bisnafide)、bistratene A、比折来新(bizelesin)、比锐来特(breflate)、博来霉素A2、博来霉素B2、溴匹立明(bropirimine)、布多替钛(budotitane)、丁硫氨酸亚砜胺、卡泊三醇、钙磷酸蛋白C(calphostin C)、喜树碱衍生物(例如10-羟基-喜树碱)、卡培他滨(capecitabine)、甲酰胺-氨基三唑(carboxamide-amino-triazole)、羧酰胺基三唑(carboxyamidotriazole)、卡折来新(carzelesin)、酪蛋白激酶抑制剂、栗树精胺、杀菌肽B(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、二氢卟酚、氯喹喔啉磺胺、西卡前列素(cicaprost)、顺式卟啉、克拉屈滨(cladribine)、氯米芬及其类似物、克霉唑、克立霉素A(collismycin A)、克立霉素B(collismycin B)、考布他丁A4(combretastatin A4)、考布他丁类似物、康纳京尼(conagenin)、卡那贝西汀816(crambescidin 816)、克里斯奈托(crisnatol)、念珠藻环肽8、念珠藻环肽A衍生物、卡拉新A(curacin A)、环戊蒽醌、环普兰姆(cycloplatam)、西匹霉素(cypemycin)、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabineocfosfate)、溶细胞因子、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、达昔单抗、地西他滨、脱氢膜海鞘素B、2'脱氧柯福霉素(2'deoxycoformycin)(DCF)、地洛瑞林(deslorelin)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右维拉帕米(dexverapamil)、地吖醌(diaziquone)、膜海鞘素B、地多西(didox)、二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)、二氢-5-氮杂胞苷(dihydro-5-azacytidine)、二氢紫杉醇(dihydrotaxol)、二恶霉素(dioxamycin)、二苯基螺莫司汀、圆皮海绵内酯、二十二烷醇(docosanol)、多拉司琼、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、倍癌霉素SA(duocannycin SA)、依布硒啉、依考莫司汀、依地福新、依决洛单抗、依氟鸟氨酸(eflornithine)、榄香烯、乙嘧替氟、埃博霉素、epithilones、爱普列特(epristeride)、雌莫司汀及其类似物、依托泊苷、依托泊苷4'-磷酸酯(也称为etopofos)、依西美坦、法倔唑、法扎拉滨、维甲酰酚胺(fenretinide)、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度(flavopiridol)、夫来折司汀(flezelastine)、夫斯特隆(fluasterone)、氟达拉滨、盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克(forfenimex)、福美司坦(formestane)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、钆德卟啉(gadolinium texaphyrin)、硝酸镓、加洛他滨(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、普苏姆(hepsulfam)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)(HHT)、金丝桃素、伊班膦酸、艾多昔芬(idoxifene)、伊决孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛马司他(ilomastat)、咪唑吖啶酮(imidazoacridones)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激肽、碘苄胍、碘多柔比星、甘薯苦醇、伊立替康、伊罗普拉(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、异苯胍唑(isobengazole)、杰斯普拉克立德(jasplakinolide)、卡哈拉立得F(kahalalide F)、三醋酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)、兰乐肽(lanreotide)、leinamycin、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、雷托他汀(leptolstatin)、来曲唑(letrozole)、亲脂性铂类化合物、立索克林酰胺7(lissoclinamide 7)、洛铂、洛美曲索(lometrexol)、氯尼达明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛索立宾(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、镥德卟啉(lutetium texaphyrin)、立索茶碱(lysofylline)、马索罗酚、马司非(maspin)、基质金属蛋白酶抑制剂、美诺立尔(menogaril)、rnerbarone、美替瑞林(meterelin)、甲硫氨酸酶、甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮(ifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、光辉霉素(mithracin)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇、丝裂霉素及其类似物、米托萘胺(mitonafide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法罗汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、美卡普罗B(myloroxide B)、美瑞泡仁((myriaporone)、N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)、N-被取代的苯甲酰胺、那法瑞林(nafarelin)、纳格瑞替(nagrestip)、纳普维(napavin)、萘特非(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸、尼鲁米特(nilutamide)、丽沙霉素(nisamycin)、里挫林(nitrullyn)、奥曲肽(octreotide)、奥克恩(okicenone)、奥那司酮(onapristone)、昂丹司琼(ondansetron)、奥拉新(oracin)、奥马铂(ormaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、厄诺霉素(oxaunomycin)、紫杉醇及其类似物、帕诺明(palauamine)、十六酰基根霉素(palmitoylrhizoxin)、帕米膦酸、人参炔三醇、帕诺米芬(panomifene)、帕拉贝新(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、培门冬酶(pegaspargase)、皮地新(peldesine)、戌聚糖聚硫酸钠、喷司他丁(pentostatin)、喷唑(pentrozole)、全氟溴烷(perflubron)、培磷酰胺、苯连氮霉素(phenazinomycin)、沙培林(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、雷替曲塞(raltitrexed)、根霉素、罗谷亚胺(rogletimide)、罗希吐碱、鲁滨吉隆B1(rubiginone B1)、鲁泊塞(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、圣特平(saintopin)、肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)、沙格司亭(sargramostim)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、斯帕磷酸(sparfosicacid)、斯皮卡霉素D(spicamycin D)、螺莫司汀(spiromustine)、斯替皮米德(stipiamide)、sulfinosine、他莫司汀(tallimustine)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺、替尼泊苷、噻立拉斯汀(thaliblastine)、噻可拉林(thiocoraline)、替拉扎明(tirapazamine)、拓扑替康(topotecan)、托普升替(topsentin)、曲西立滨(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、藜芦胺(veramine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维萨汀(vinxaltine)、伏罗唑(vorozole)、折尼铂(zeniplatin)和亚苄维C(zilascorb)。
用于化学缀合的接头
如本文使用的，术语“接头”意指包含共价键或原子的链的二价化学部分，其将抗体或其片段(Ab)共价附接至药物部分(D)以形成式I的抗体药物缀合物(ADC)。合适的接头具有两个反应性末端，一个用于与抗体缀合，并且另一个用于与细胞毒素缀合。接头的抗体缀合反应性末端(反应性部分，Z′)通常是能够通过抗体上的半胱氨酸硫醇或赖氨酸胺基团与抗体缀合的位点，并且因此通常是硫醇反应性基团诸如双键(如在马来酰亚胺中)或离去基团诸如氯、溴、碘或R-磺酰基基团，或胺反应性基团诸如羧基基团；而接头的抗体缀合反应性末端通常是能够通过与细胞毒素上的碱性胺或羧基基团形成酰胺键而与细胞毒素缀合的位点，并且因此通常是羧基或碱性胺基团。当术语“接头”被用于描述呈缀合形式的接头时，由于在接头和/或细胞毒素之间以及接头和/或抗体或其抗原结合片段之间形成键，一个或两个反应性末端将是不存在的(诸如反应性部分Z′，已经被转化为化学部分Z)或不完整的(诸如仅为羧酸的羰基)。这样的缀合反应在下文中进一步描述。
多种接头可以用于将所描述的抗体、抗原结合片段和配体与细胞毒性分子缀合。在一些实施方案中，接头在细胞内条件下是可裂解的，使得在细胞内环境中接头的裂解使药物单元从抗体释放。在又其他的实施方案中，接头单元是不可裂解的，并且药物通过例如抗体降解而释放。可用于本发明的ADC的接头优选在细胞外稳定，防止ADC分子聚集，并保持ADC在水性介质中易溶解且呈单体状态。在转运或递送到细胞中之前，优选地ADC是稳定的并保持完整，即抗体保持与药物部分连接。接头在靶细胞外是稳定的，并且可以在细胞内以一定的有效速率被裂解。有效的接头将会：(i)维持抗体的特异性结合特性；(ii)允许缀合物或药物部分的细胞内递送；(iii)直到缀合物已经被递送或转运至其靶向的位点之前保持稳定和完整，即，不裂解；并且(iv)维持细胞毒性部分的细胞毒性、细胞杀伤作用或细胞抑制作用。ADC的稳定性可以通过标准分析技术诸如质谱术、HPLC和分离/分析技术LC/MS来测量。抗体和药物部分的共价附接要求接头具有两个反应性官能基团，即在反应性意义上的二价性。可用于附接两个或更多个功能性或生物活性部分(诸如肽、核酸、药物、毒素、抗体、半抗原和报告物基团)的二价接头试剂是已知的，并且已经描述了它们产生缀合物的方法(Hermanson,G.T.(1996)Bioconjugate Techniques；Academic Press:New York,第234-242页)。
合适的可裂解接头包括可以通过以下被裂解的接头：例如，酶促水解、光解、在酸性条件下水解、在碱性条件下水解、氧化、二硫化物还原、亲核裂解或有机金属裂解(参见，例如，Leriche等人,Bioorg.Med.Chem.,20:571-582,2012，其公开内容在其涉及适用于共价缀合的接头时通过引用并入本文。合适的可裂解接头可以包括，例如，化学部分，诸如肼、二硫化物、硫醚或二肽。
在酸性条件下可水解的接头包括，例如，腙、缩氨基脲、缩氨基硫脲、顺乌头酰胺(cis-aconitic amides)、原酸酯、缩醛、缩酮等。(参见，例如，美国专利第5,122,368号、第5,824,805号、第5,622,929号；Dubowchik和Walker,1999,Pharm.Therapeutics 83:67-123；Neville等人,1989,Biol.Chem.264:14653-14661，其中每一项的公开内容在其涉及适用于共价缀合的接头时通过引用以其整体并入本文)。这样的接头在中性pH条件下(诸如在血液中的中性pH条件下)相对稳定，但在pH5.5或5.0(溶酶体的近似pH)以下时不稳定。
还原条件下可裂解的接头包括，例如，二硫化物。多种二硫化物接头是本领域已知的，包括，例如，可以使用以下形成的二硫化物接头：SATA(N-琥珀酰亚胺基-S-乙酰硫代乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯)和SMPT(N-琥珀酰亚胺基-氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)甲苯)、SPDB和SMPT(参见，例如，Thorpe等人,1987,Cancer Res.47:5924-5931；Wawrzynczak等人,In Immunoconjugates:Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy ofCancer(C.W.Vogel编著,Oxford U.Press,1987)。另参见美国专利第4,880,935号，其中每一项的公开内容在其涉及适用于共价缀合的接头时通过引用以其整体并入本文)。
易受酶促水解的接头可以是，例如，被细胞内肽酶或蛋白酶(包括但不限于溶酶体或内体蛋白酶)裂解的含肽接头。使用细胞内蛋白水解释放治疗剂的一个优点是，当缀合时，剂通常被削弱，并且缀合物的血清稳定性通常较高。在一些实施方案中，肽基接头的长度为至少两个氨基酸或长度为至少三个氨基酸。示例性氨基酸接头包括二肽、三肽、四肽或五肽。合适的肽的实例包括含有以下氨基酸的肽：诸如缬氨酸、丙氨酸、瓜氨酸(Cit)、苯丙氨酸、赖氨酸、亮氨酸和甘氨酸。构成氨基酸接头成分的氨基酸残基包括天然存在的氨基酸残基，以及少量氨基酸和非天然存在的氨基酸类似物，诸如瓜氨酸。示例性二肽包括缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)和丙氨酸-苯丙氨酸(af或ala-phe)。示例性三肽包括甘氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(gly-val-cit)和甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gly-gly-gly)。在一些实施方案中，接头包括二肽诸如Val-Cit、Ala-Val，或Phe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Arg，或Trp-Cit。含有二肽诸如Val-Cit或Phe-Lys的接头公开于例如美国专利第6,214,345号中，其公开内容在其涉及适用于共价缀合的接头时通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，接头包括选自Val-Ala和Val-Cit的二肽。
适于将本文描述的抗体、抗原结合片段和配体与细胞毒性分子缀合的接头包括那些能够通过1,6-消除过程释放细胞毒素的接头。能够进行这种消除过程的化学部分包括对氨基苄基(PAB)基团、6-马来酰亚胺基己酸、pH敏感性碳酸酯和如Jain等人Pharm.Res.32:3526-3540，2015中描述的其他试剂，其公开内容在其涉及适用于共价缀合的接头时通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，接头包括“自我分解性(self-immolative)”基团，诸如前述的PAB或PABC(对氨基苄基氧羰基)，其被公开于以下中：例如，Carl等人,J.Med.Chem.(1981)24:479-480；Chakravarty等人(1983)J.Med.Chem.26:638-644；US 6214345；US20030130189；US20030096743；US6759509；US20040052793；US6218519；US6835807；US6268488；US20040018194；W098/13059；US20040052793；US6677435；US5621002；US20040121940；W02004/032828)。其他的能够进行该过程的这样的化学部分(“自我分解性接头”)包括亚甲基氨基甲酸酯和杂芳基基团诸如氨基噻唑、氨基咪唑、氨基嘧啶等。含有这样的杂环自我分解性基团的接头公开于以下中：例如，美国专利公布第20160303254号和第20150079114号以及美国专利第7,754,681号；Hay等人(1999)Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237；US 2005/0256030；de Groot等人(2001)J.Org.Chem.66:8815-8830；和US 7223837。在一些实施方案中，二肽与自我分解性接头组合使用。
适用于本文的接头还可以包括一个或更多个选自以下的基团：C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚杂烯基、C2-C6亚炔基、C2-C6亚杂炔基、C3-C6亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基及其组合，其中每一个可以任选地被取代。这样的基团的非限制性实例包括(CH2)p、(CH2CH2O)p和-(C＝O)(CH2)p-单元，其中对于每种情况p是独立地选择的1-6的整数。
合适的接头可以包含具有增强溶解性的特性的基团。例如，包含(CH2CH2O)p单元(聚乙二醇，PEG)的接头可以增强溶解性，被氨基、磺酸、膦酸或磷酸残基取代的烷基链也可以。包含这样的部分的接头公开于例如美国专利第8,236,319号和第9,504,756号中，其中每一项的公开内容在其涉及适用于共价缀合的接头时通过引用以其整体并入本文。其他增强溶解性的基团包括例如酰基和氨基甲酰基磺酰胺基团，其具有以下结构：
Figure BDA0002937142350000921
其中a是0或1；并且
R10选自由以下组成的组：氢、C1-C24烷基基团、C3-C24环烷基基团、C1-C24(杂)芳基基团、C1-C24烷基(杂)芳基基团和C1-C24(杂)芳基烷基基团、C1-C24烷基基团、C3-C24环烷基基团、C2-C24(杂)芳基基团、C3-C24烷基(杂)芳基基团和C3-C24(杂)芳基烷基基团，其中每一个可以任选地被一个或更多个杂原子取代和/或任选地被一个或更多个杂原子间隔，所述杂原子选自O、S和NR11R12，其中R11和R12独立地选自由以下组成的组：氢和C1-C4烷基基团；或者R10是细胞毒素，其中细胞毒素任选地经由间隔物部分与N连接。包含这样的基团的接头描述于例如美国专利第9,636,421号和美国专利申请公布第2017/0298145号中，其公开内容在其涉及适用于与细胞毒素和抗体或其抗原结合片段共价缀合的接头时通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，接头可以包括以下中的一个或更多个：肼、二硫化物、硫醚、二肽、对氨基苄基(PAB)基团、杂环自我分解性基团、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的C1-C6杂烷基、任选地被取代的C2-C6烯基、任选地被取代的C2-C6杂烯基、任选地被取代的C2-C6炔基、任选地被取代的C2-C6杂炔基、任选地被取代的C3-C6环烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、增强溶解性的基团、酰基、-(C＝O)-或-(CH2CH2O)p-基团，其中p是1-6的整数。本领域技术人员将认识到，所列出的一个或更多个基团可以以二价(二价基)物类的形式存在，例如C1-C6亚烷基等。
在一些实施方案中，接头包括对氨基苄基基团(PAB)。在一种实施方案中，对氨基苄基基团布置于细胞毒性药物和接头中的蛋白酶裂解位点之间。在一种实施方案中，对氨基苄基基团是对氨基苄基氧羰基单元的一部分。在一种实施方案中，对氨基苄基基团是对氨基苄基酰氨基单元的一部分。
在一些实施方案中，接头包括PAB、Val-Cit-PAB、Val-Ala-PAB、Val-Lys(Ac)-PAB、Phe-Lys-PAB、Phe-Lys(Ac)-PAB、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Ala-Ala-Asn-PAB或Ala-PAB。
在一些实施方案中，接头包括以下中的一种或更多种的组合：肽、寡糖、-(CH2)p-、-(CH2CH2O)p-、PAB、Val-Cit-PAB、Val-Ala-PAB、Val-Lys(Ac)-PAB、Phe-Lys-PAB、Phe-Lys(Ac)-PAB、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Ala-Ala-Asn-PAB或Ala-PAB。
在一些实施方案中，接头包括-(C＝O)(CH2)p-单元，其中p是1-6的整数。
在一种具体的实施方案中，接头包括以下结构
Figure BDA0002937142350000931
其中波浪线指示细胞毒素和反应性部分Z′的附接点。在另一种特定的实施方案中，接头包括以下结构
Figure BDA0002937142350000932
其中波浪线指示细胞毒素和反应性部分Z′的附接点。这样的PAB-二肽-丙酰基接头公开于例如专利申请公布第WO2017/149077号中，将其通过引用以其整体并入本文。此外，将WO2017/149077中公开的细胞毒素通过引用并入本文。
本领域技术人员将认识到，本文公开的任何一种或更多种化学基团、部分和特征可以以多种方式组合，以形成可用于如本文公开的抗体和细胞毒素的缀合的接头。可与本文描述的组合物和方法结合使用的其他接头描述于例如美国专利申请公布第2015/0218220号中，其公开内容通过引用以其整体并入本文。
在某些实施方案中，作为接头前体的中间体在适当的条件下与药物部分反应。在某些实施方案中，在药物和/或中间体或接头上使用反应性基团。药物和中间体或衍生化药物之间的反应产物随后在适当的条件下与抗体或抗原结合片段反应。可选地，接头或中间体可以首先与抗体或衍生化抗体反应，并且然后与药物或衍生化药物反应。现在将更充分地描述这样的缀合反应。
许多不同的反应可用于将接头或药物-接头缀合物与抗体或其抗原结合片段共价附接。抗体分子上合适的附接点包括赖氨酸的胺基团、谷氨酸和天冬氨酸的游离羧酸基团、半胱氨酸的硫醇基团和芳香族氨基酸的多种部分。例如，可以使用碳二亚胺反应将化合物上的羧基(或氨基)基团与抗体部分上的氨基(或羧基)基团连接来进行非特异性共价附接。另外，双官能剂诸如二醛或亚氨酸酯也可以用于将化合物上的氨基基团与抗体部分上的氨基基团连接。席夫碱反应也可用于药物与结合剂的附接。这种方法包括对包含乙二醇或羟基基团的药物进行高碘酸氧化，从而形成醛，然后醛与结合剂反应。经由与结合剂的氨基基团形成席夫碱而发生附接。异硫氰酸酯也可以用作偶联剂，用于将药物与结合剂共价附接。其他技术是技术人员已知的，并且在本公开内容的范围内。
可用于与本文描述的抗体或抗原结合片段缀合的接头包括但不限于包含通过如下表3中描绘的偶联反应形成的化学部分Z的接头。曲线分别表示与抗体或抗原结合片段和细胞毒性分子的附接点。
表3.在抗体药物缀合物的形成中通过偶联反应形成的示例性化学部分Z
Figure BDA0002937142350000941
Figure BDA0002937142350000951
Figure BDA0002937142350000961
Figure BDA0002937142350000971
本领域技术人员将认识到，与接头附接的反应性取代基Z′和抗体或其抗原结合片段上的反应性取代基参与共价偶联反应以产生化学部分Z，并且将认识到反应性取代基Z′。因此，可与本文描述的方法结合使用的抗体药物缀合物可以通过抗体或其抗原结合片段与如本文描述的接头或细胞毒素-接头缀合物反应而形成，接头或细胞毒素-接头缀合物包括反应性取代基Z′，反应性取代基Z′适于与抗体或其抗原结合片段上的反应性取代基反应，以形成化学部分Z。
如表3中描绘的，接头和抗体或其抗原结合片段上的合适的反应性取代基的实例包括亲核体/亲电子体对(例如，硫醇/卤代烷基对、胺/羰基对，或硫醇/α,β-不饱和羰基对等)、二烯/亲二烯体对(例如尤其是，叠氮化物/炔烃对或二烯/α,β-不饱和羰基对)等。形成化学部分Z的反应性取代基之间的偶联反应包括但不限于硫醇烷基化、羟基烷基化、胺烷基化、胺或羟胺缩合、肼形成、酰胺化、酯化、二硫化物形成、环加成(例如尤其是，[4+2]Diels-Alder环加成、[3+2]Huisgen环加成)、亲核芳香族取代、亲电芳香族取代和本领域已知或本文描述的其他反应形式。优选地，接头包含亲电官能团，以与抗体或其抗原结合片段上的亲核官能团反应。
可以存在于如本文公开的抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基包括但不限于亲核基团，诸如(i)N-末端胺基团，(ii)侧链胺基团，例如赖氨酸，(iii)侧链硫醇基团，例如半胱氨酸，和(iv)糖羟基或氨基基团，其中抗体是糖基化的。可以存在于如本文公开的抗体或其抗原结合片段内的反应性取代基包括但不限于丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基部分；赖氨酸残基的氨基部分；天冬氨酸和谷氨酸残基的羧基部分；和半胱氨酸残基的硫醇部分，以及非天然存在的氨基酸的炔丙基、叠氮基、卤代芳基(例如，氟芳基)、卤代杂芳基(例如，氟杂芳基)、卤代烷基和卤代杂烷基部分。在一些实施方案中，如本文公开的抗体或其抗原结合片段内存在的反应性取代基包括胺或硫醇部分，是胺或硫醇部分。某些抗体具有可还原的链间二硫化物，即半胱氨酸桥。可以通过用还原剂诸如DTT(二硫苏糖醇)处理使得抗体具有反应性以与接头试剂缀合。因此，理论上，每个半胱氨酸桥将形成两个反应性硫醇亲核体。可以通过赖氨酸与2-亚氨基硫杂环戊烷(2-iminothiolane)(Traut试剂)的反应将另外的亲核基团引入抗体中，导致胺转化为硫醇。可以通过引入一个、两个、三个、四个或更多个半胱氨酸残基(例如，制备包含一个或更多个非天然半胱氨酸氨基酸残基的突变抗体)将反应性硫醇基团引入抗体(或其片段)中。美国专利第7,521,541号教导了通过引入反应性半胱氨酸氨基酸将抗体工程化。
在一些实施方案中，与接头附接的反应性部分Z′是与抗体上存在的亲电基团反应的亲核基团。抗体上有用的亲电基团包括但不限于醛和酮羰基基团。亲核基团的杂原子可以与抗体上的亲电基团反应并与抗体形成共价键。有用的亲核基团包括但不限于酰肼、肟、氨基、羟基、肼、缩氨基硫脲、酰肼羧酸酯和芳基酰肼。
在一些实施方案中，Z是抗体或其抗原结合片段内存在的反应性亲核取代基(诸如胺和硫醇部分)与反应性亲电取代基Z′之间的反应产物。例如，Z′尤其可以是迈克尔受体(例如马来酰亚胺)、活化的酯、缺电子羰基化合物或醛。
例如，适于合成药物抗体缀合物和药物配体缀合物的接头包括但不限于反应性取代基Z′，诸如马来酰亚胺或卤代烷基基团。这些可以通过以下试剂与接头附接：诸如尤其是，琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-L-羧酸酯(SMCC)、N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(SIA)、磺基-SMCC、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)、磺基-MBS和琥珀酰亚胺基碘乙酸酯，它们在例如Liu等,18:690-697,1979中描述，其公开内容在其涉及用于化学缀合的接头时通过引用并入本文。
在一些实施方案中，与接头L附接的反应性取代基Z′是马来酰亚胺、叠氮化物或炔烃。包含马来酰亚胺的接头的实例是不可裂解的基于马来酰亚胺基己酰基的接头，它对微管破坏剂诸如澳瑞他汀的缀合特别有用。这样的接头由Doronina等人BioconjugateChem.17:14-24,2006描述，其公开内容在其涉及用于化学缀合的连接基时通过引用并入本文。
在一些实施方案中，反应性取代基Z′是-(C＝O)-或-NH(C＝O)-，使得接头可以分别通过酰胺或脲部分与抗体或其抗原结合片段连接，由-(C＝O)-或-NH(C＝O)-基团与抗体或其抗原结合片段的氨基基团反应产生。
在一些实施方案中，反应性取代基是N-马来酰亚胺基基团、卤代N-烷基酰氨基基团、磺酰氧基N-烷基酰氨基基团、碳酸酯基团、磺酰基卤基团、硫醇基团或其衍生物、包含内部碳-碳三键的炔基基团、(杂)环炔基基团、双环[6.1.0]壬-4-炔-9-基基团、包含内部碳-碳双键的烯基基团、环烯基基团、四嗪基(tetrazinyl)基团、叠氮基基团、膦基团、氧化腈基团、硝酮基团、腈亚胺(nitrile imine)基团、重氮基团、酮基团、(O-烷基)羟基氨基基团、肼基团、卤代N-马来酰亚胺基基团、1,1-双(磺酰基甲基)甲基羰基基团或其消除衍生物、羰基卤基团或丙二烯酰胺基团，其中每一个都可以任选地被取代。在一些实施方案中，反应性取代基包括环烯基团、环炔基团或任选地被取代的(杂)环炔基基团。
包含适于与抗体或其抗原结合片段上的反应性残基反应的反应性取代基Z'的鹅膏蕈毒素-接头缀合物的非限制性实例包括但不限于，7'C-(4-(6-(马来酰亚胺基)己酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷羰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(3-羧基丙酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(2-溴乙酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(3-(吡啶-2-基二硫烷基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(4-(马来酰亚胺基)丁酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(马来酰亚胺基)乙酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(3-(马来酰亚胺基)丙酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(4-(马来酰亚胺基)丁酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(3-((6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(3-((6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(3-((4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(3-((6-((4-(马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(6-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(4-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)丁酰氨基)乙基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(4-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(6-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)己酰基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(6-(马来酰亚胺基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、(R)-7'C-((3-((6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、(S)-7'C-((3-((6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰氨基)-S-甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰氨基)-R-甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)-S-甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)-R-甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(3-羧基丙酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(马来酰亚胺基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(3-(马来酰亚胺基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(4-(马来酰亚胺基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(2-(马来酰亚胺基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(4-(马来酰亚胺基)丁酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-(2-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-(2-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-(2-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(((2-(6-(马来酰亚胺基)-N-甲基己酰氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(((4-(6-(马来酰亚胺基)-N-甲基己酰氨基)丁基(甲基)氨基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((2-(2-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)乙基)氮丙啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((2-(2-(6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(6-(6-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)己酰氨基)己酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(1-(氨基氧基)-2-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-17-o基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(3-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(4-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)丁酰基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(6-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)己酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(2-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(4-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)丁酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(20-(氨基氧基)-4,19-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十二烷基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(((2-(6-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)-N-甲基己酰氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(((4-(6-(2-(氨基氧基)乙酰氨基)-N-甲基己酰氨基)丁基)(甲基)氨基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-S-甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((3-((6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己酰氨基)-R-甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(2-溴乙酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(2-溴乙酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、7'C-((4-(2-(3-(吡啶-2-基二磺酰基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-基)甲基)-鹅膏蕈毒素、6'O-(6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己基)-鹅膏蕈毒素、6'O-(5-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)戊基)-鹅膏蕈毒素、6'O-(2-((6-(马来酰亚胺基)己基)氧基)-2-氧代乙基)-鹅膏蕈毒素、6'O-((6-(马来酰亚胺基)己基)氨基甲酰基)-鹅膏蕈毒素、6'O-((6-(4-((马来酰亚胺基)甲基)环己烷甲酰氨基)己基)氨基甲酰基)-鹅膏蕈毒素、6'O-(6-(2-溴乙酰氨基)己基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(6-(叠氮基)己酰氨基)哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(己-5-炔酰氨基(hex-5-ynoylamino))哌啶-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、7'C-(4-(2-(6-(6-(马来酰亚胺基)己酰氨基)己酰氨基)乙基)哌嗪-1-基)-鹅膏蕈毒素、6'O-(6-(6-(11,12-二脱氢-5,6-二氢-二苯并[b,f]氮杂环辛(azocin)-5-基)-6-氧代己酰氨基)己基)-鹅膏蕈毒素、6'O-(6-(己-5-炔酰基氨基)己基)-鹅膏蕈毒素、6'O-(6-(2-(氨基氧基)乙酰基酰氨基)己基)-鹅膏蕈毒素、6'O-((6-氨基氧基)己基)-鹅膏蕈毒素和6'O-(6-(2-碘乙酰氨基)己基)-鹅膏蕈毒素。
在一些实施方案中，如本文公开的鹅膏蕈毒素与具有下式的接头-反应性部分-L-Z′缀合：
Figure BDA0002937142350001031
在一些实施方案中，如本文公开的鹅膏蕈毒素与具有下式的接头-反应性部分-L-Z′缀合：
Figure BDA0002937142350001032
可与本文描述的组合物和方法结合使用的前述接头部分和鹅膏蕈毒素-接头缀合物以及其他接头部分和鹅膏蕈毒素-接头缀合物描述于例如美国专利申请公布第2015/0218220号和专利申请公布第WO2017/149077号中，其中每一项的公开内容通过引用以其整体并入本文。
抗体药物缀合物的制备
在如本文公开的式I的ADC中，抗体或其抗原结合片段通过如本文公开的接头L和化学部分Z与一个或更多个细胞毒性药物部分(D)缀合，例如每个抗体与约1个至约20个药物部分缀合。本公开内容的ADC可以通过若干途径，采用本领域技术人员已知的有机化学反应、条件和试剂来制备，包括：(1)抗体或其抗原结合片段的反应性取代基与二价接头试剂反应以形成如上文描述的Ab-Z-L，随后与药物部分D反应；或(2)药物部分的反应性取代基与二价接头试剂反应以形成D-L-Z′，随后与如上文描述的抗体或其抗原结合片段的反应性取代基反应。本文描述了另外的用于制备ADC的方法。
在另一方面，抗体或其抗原结合片段具有一个或更多个赖氨酸残基，该赖氨酸残基可以被化学修饰以引入一个或更多个硫氢基基团。然后如上文描述的通过硫氢基基团的硫原子缀合而形成ADC。可以用于修饰赖氨酸的试剂包括但不限于N-琥珀酰亚胺基S-乙酰硫代乙酸酯(SATA)和2-亚氨基硫杂环戊烷盐酸盐(Traut试剂)。
在另一方面，抗体或其抗原结合片段可以具有一个或更多个碳水化合物基团，该碳水化合物基团可以被化学修饰以具有一个或更多个硫氢基基团。然后如上文描述的通过硫氢基基团的硫原子缀合而形成ADC。
在又另一方面，抗体可具有一个或更多个碳水化合物基团，该碳水化合物基团可以被氧化以提供醛(-CHO)基团(参见，例如，Laguzza等人,J.Med.Chem.1989,32(3),548-55)。然后如上文描述的通过对应的醛缀合来形成ADC。用于修饰蛋白以附接或缔合细胞毒素的其他方案描述于Coligan等人,Current Protocols in Protein Science,vol.2,JohnWiley&Sons(2002)中，通过引用并入本文。
用于将接头-药物部分与靶向细胞的蛋白诸如抗体、免疫球蛋白或其片段缀合的方法见于例如美国专利第5,208,020号；美国专利第6,441,163号；WO2005037992；WO2005081711；和WO2006/034488，将所有这些在此通过引用以其整体明确并入。
可选地，可以例如通过重组技术或肽合成来制备包含抗体和细胞毒性剂的融合蛋白。DNA的长度可以包含编码缀合物的两个部分的相应区域，所述相应区域彼此相邻或者由编码不会破坏缀合物的期望特性的接头肽的区域隔开。
实施例
下文实施例描述了在非人类灵长类动物中观察到在高剂量CD117-鹅膏蕈碱ADC时升高的肝酶的研究，表明了毒性。然而，当将相同的剂量在不同天以两次或更多次剂量施用时，毒性消除。肝酶水平的降低幅度远超剂量的降低，例如，当施用单剂量的ADC剂量(例如，0.6mg/kg)时，肝酶升高例如超过正常的100倍，但是当将该剂量分成两等份(例如，2×0.3mg/kg)时不仅仅减轻肝酶升高的幅度。而且，肝酶水平恢复正常，即，尽管施用了总计相同量的药物，毒性仍得以避免。重要的是，在两种给药方案(单剂量对比分次剂量)下观察到等同的功效。
用于以下实施例的ADC包括经由接头(L)与细胞毒素(D)缀合的多种抗CD117抗体。具体地，ADC由多种抗CD117抗体与图5中描绘的化合物缀合来合成。更具体地，ADC 1为抗CD117抗体，即CK6，其特征在于快速(即，短)半衰期，具有包含D265C和H435A Fc突变的修饰的Fc区。ADC 2为包含SEQ ID NO:106中列出的重链可变区和SEQ ID NO:107中列出的轻链可变区的抗CD117抗体，并且特征在于快速(即，短)半衰期，具有包含D265C和H435A Fc突变的修饰的Fc区。ADC 3为包含SEQ ID NO:106中列出的重链可变区和SEQ ID NO:107中列出的轻链可变区的抗CD117抗体，并且特征在于快速(即，短)半衰期，具有包含D265C、H435A和LALA Fc突变的修饰的Fc区。
实施例1.体内剂量递增研究中网织红细胞细胞计数的分析
在本实施例中使用抗体药物缀合物ADC 1。食蟹猴(cynomolgus monkey)组群(cohort)(每组群3只猴)在第1天经由1小时输注施用不同剂量的ADC 1(即，0.1mg/kg QD×1(单剂量)、0.3mg/kg QD×1(单剂量)、0.6mg/kg QD×1(单剂量)、0.1mg/kg Q3D×2(多剂量)、0.3mg/kg Q3D×2(多剂量))；或对照(PBS(QD×1(单剂量))或同种型ADC(0.3mg/kg QD×1(单剂量))。多剂量组群在第1天和第3天施用0.1mg/kg的ADC或0.3mg/kg的ADC。来自全血的网织红细胞细胞计数(109/μL)使用血液分析仪来测量，并且图解表示为随初始剂量施用后天数的变化，如图1中示出的。
图1中的结果表明，对于用ADC 1给药的所有组群，与基线网织红细胞计数(即PBS)相比，施用ADC 1(即，0.1mg/kg剂量-0.6mg/kg剂量、0.1mg/kg Q3D×2(多剂量)和0.3mg/kgQ3D×2(多剂量))后网织红细胞计数瞬时降低。结果还表明，施用多剂量方案的ADC 1(即，0.1mg/kg Q3D×2)在网织红细胞消耗方面与施用单次0.3mg/kg剂量的ADC 1等同。
在使用快速半衰期Ab85抗体ADC(SEQ ID NO:106中列出的重链可变区和SEQ IDNO:107中列出的轻链可变区；数据未示出)和快速半衰期Ab67抗体ADC(SEQ ID NO:150中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151中列出的轻链可变区；数据未示出)进行的实验中观察到类似结果。
实施例2.体内剂量递增研究中血小板细胞计数的分析
在本实施例中使用抗体药物缀合物ADC 1。食蟹猴组群(每组群3只猴)在第1天经由1小时输注施用不同剂量的ADC 1(即，0.1mg/kg QD×1(单剂量)、0.3mg/kg QD×1(单剂量)、0.6mg/kg QD×1(单剂量)、0.1mg/kg Q3D×2(多剂量)、0.3mg/kg Q3D×2(多剂量))；或对照(PBS(QD×1(单剂量))或同种型ADC(0.3mg/kg QD×1(单剂量))。多剂量组群在第1天和第3天施用0.1mg/kg的ADC或0.3mg/kg的ADC。来自全血的血小板细胞计数(103/μL)使用血液分析仪来测量，并且图解表示为随初始剂量施用后天数的变化，如图2中示出的。
图2中的结果表明，与基线血小板计数(即PBS)相比，施用ADC 1(即，0.1mg/kg剂量-0.6mg/kg剂量、0.1mg/kg Q3D×2(多剂量)和0.3mg/kg Q3D×2(多剂量))后血小板计数瞬时降低。结果还表明，0.1mg/kg Q3D×2(多剂量)的血小板计数降低等同于(即，不差于)0.1mg/kg剂量(单剂量)观察到的血小板计数降低。此外，结果表明，施用多剂量方案的ADC1(即，0.3mg/kg Q3D×2)导致与施用单次0.6mg/kg剂量的ADC 1相似的瞬时血小板消耗。
在使用快速半衰期Ab85抗体ADC(SEQ ID NO:106中列出的重链可变区和SEQ IDNO:107中列出的轻链可变区；数据未示出)和快速半衰期Ab67抗体ADC(SEQ ID NO:150中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151中列出的轻链可变区；数据未示出)进行的实验中观察到类似结果。
实施例3.体内剂量递增研究中血浆ALT、LDH和AST的分析
在本实施例中使用抗体药物缀合物ADC 1。食蟹猴组群(每组群3只猴)在第1天经由1小时输注施用不同剂量的ADC 1(即，0.1mg/kg(QD×1)、0.3mg/kg(QD×1)、0.6mg/kg(QD×1)、0.1mg/kg Q3D×2(多剂量)、0.3mg/kg Q3D×2(多剂量))；或对照(PBS(QD×1(单剂量))或同种型ADC(0.3mg/kg QD×1(单剂量))。多剂量组群在第1天和第3天施用0.1mg/kg的ADC或0.3mg/kg的ADC。血浆ALT(丙氨酸氨基转移酶)、LDH(乳酸脱氢酶)和AST(天冬氨酸氨基转移酶)的水平使用血液学分析仪来测量，并且图解表示为随初始剂量施用后天数的变化，如图3A-3C中示出的。对于图3D和图3E中描述的结果，对于单剂量在第15天采集骨抽出物，并且对于多剂量在第18天采集骨抽出物，并且骨髓中的造血干细胞和祖细胞使用流式细胞术测定来测量。
图3A、图3B和图3C中的结果表明，与基线ALT、LDH和AST计数(即PBS)以及测试的其他给药方案相比，在以0.6mg/kg剂量的剂量施用ADC后，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平分别显著瞬时增加。结果还表明，与基线(即PBS)相比，在以0.1mg/kg剂量的剂量施用ADC后，未观察到丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的水平的显著变化。结果还表明，与0.6mg/kg的单剂量相比，多剂量方案耐受性良好，并且导致显著更低的LDH、AST和ALT水平。
图3D中的结果将ADC 1(快速半衰期)与野生型(wt)半衰期ADC 1(缺少D265C和H435A Fc突变)、对照IgG1鹅膏蕈碱ADC(即ISO-AM)和对照裸CD117抗体(即“CD117”)进行比较，描述了骨髓中的造血干细胞和祖细胞数目。结果表明了在施用ADC 1(快速半衰期)后，对造血干细胞和祖细胞有效的中靶消耗。结果还表明，施用多剂量方案的快速半衰期ADC1(即，0.1mg/kg Q3D×2)导致造血干细胞和祖细胞的消耗的效率与针对单次0.6mg/kg剂量的快速半衰期ADC 1观察到的效率大致等同。图3e中的结果将快速半衰期ADC 1与快速半衰期同种型对照(即ISO-AM(D265C.H435A))进行比较，描述了骨髓中造血干细胞和祖细胞的数目。结果表明，施用多剂量方案的快速半衰期ADC 1(即，0.1mg/kg Q3D×2)导致造血干细胞和祖细胞的消耗比针对单次0.6mg/kg剂量的快速半衰期ADC 1观察到的更有效。此外，0.3mg/kg Q3D×2的多次给药耐受性良好。
在使用快速半衰期Ab85抗体ADC(SEQ ID NO:106中列出的重链可变区和SEQ IDNO:107中列出的轻链可变区；数据未示出)和快速半衰期Ab67抗体ADC(SEQ ID NO:150中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151中列出的轻链可变区；数据未示出)进行的实验中观察到类似结果。
此外，ADC 1的血浆浓度使用本领域技术人员已知的方法测量，并且用于计算使用不同剂量的ADC 1(即，0.1mg/kg(QD×1)、0.3mg/kg(QD×1)、0.6mg/kg(QD×1)、0.1mg/kgQ3D×2(多剂量)、0.3mg/kg Q3D×2(多剂量))的Cmax和AUC。多剂量组群在t＝0小时和t＝72小时施用0.1mg/kg的ADC 1或0.3mg/kg的ADC 1，而单剂量组群在t＝0小时施用0.1mg/kg的ADC 1、0.3mg/kg的ADC 1或0.6mg/kg的ADC。测量ADC 1浓度(μg/mL)随时间的变化，并且图解描绘于图3F中。数值结果提供于表4中。
表4.ADC 1的不同给药方案的平均PK参数
Figure BDA0002937142350001081
数据表明，当与0.6mg/kg QD×1(单剂量)相比时，多剂量方案0.3mg/kg Q3D×2导致相似的AUC、更低的Cmax和更低的肝酶水平(例如，更低的ALT、LDH、AST)，同时导致网织红细胞相似的瞬时降低。这些数据表明，耐受性可由Cmax驱动，而功效可由AUC驱动。
在使用快速半衰期Ab85抗体ADC(SEQ ID NO:106中列出的重链可变区和SEQ IDNO:107中列出的轻链可变区；数据未示出)和快速半衰期Ab67抗体ADC(SEQ ID NO:150中列出的重链可变区和SEQ ID NO:151中列出的轻链可变区；数据未示出)进行的实验中观察到AUC和Cmax的相似趋势。
如本文示出的，增加ADC的剂量导致增加的暴露。当作为给药总量考虑时，两个剂量的分次给药导致与较高的单剂量相似的AUC值，但与等量的单剂量相比，导致相似的Cmax值。与较高的单剂量相比，这些ADC的分次给药还导致较低的肝酶水平和相似的功效，进一步表明，在某些实施方案中，耐受性可由Cmax驱动，而功效可由AUC驱动。
实施例4.体内剂量递增研究中网织红细胞细胞计数和血浆AST的分析
在以下实施例中使用抗体药物缀合物ADC 2和ADC 3。食蟹猴组群(每组群3只猴)在第1天经由1小时输注施用多剂量的ADC 2(即，0.1mg/kg QD×3)或不同剂量的ADC 3(即，0.3mg/kg QD×1(单剂量)或0.1mg/kg QD×5(多剂量))。ADC 2多剂量组群在第1天和第3天施用0.1mg/kg的ADC。ADC 3多剂量组群在第1天、第2天、第3天、第4天和第5天施用0.1mg/kg的ADC。来自全血的网织红细胞细胞计数(109/μL)使用血液分析仪来测量，并且图解表示为随初始剂量施用后天数的变化，如图4A中示出的。此外，血浆AST(天冬氨酸氨基转移酶)的水平使用血液分析仪来测量，并且图解表示为随初始剂量施用后天数的变化，如图4B中示出的。
图4A中的结果表明，在施用ADC 2(即，0.1mg/kg QD×3(多剂量))和ADC 3(即，0.3mg/kg QD×1(单剂量)和0.1mg/kg QD×5(多剂量))后，网织红细胞计数瞬时降低。还观察到在施用ADC 2(即，0.1mg/kg QD×3(多剂量))和ADC 3(即，0.3mg/kg QD×1(单剂量)和0.1mg/kg QD×5(多剂量))后，血小板计数瞬时降低(数据未示出)。图4B中的结果表明，与ADC3的单剂量(即，0.3mg/kg QD×1(单剂量))相比，施用ADC 2(即，0.1mg/kg QD×3(多剂量))后，未观察到天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平的显著变化。此外，对ADC 3的结果进行比较(即，将0.3mg/kg QD×1(单剂量)与0.1mg/kg QD×5(多剂量)进行比较)也表明了这样的阈值，在所述阈值处观察到血浆AST水平升高的增加。在使用ADC 2(即，0.1mg/kg QD×3(多剂量))和ADC 3(即，0.3mg/kg QD×1(单剂量)和0.1mg/kg QD×5(多剂量))进行的实验中，对于丙氨酸氨基转移酶(ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)的血浆水平获得了类似的结果(数据未示出)。
此外，ADC 2和ADC3的血浆浓度使用本领域技术人员已知的方法测量，并且用于计算使用ADC 2(即，0.1mg/kg QD×3(多剂量))和不同剂量的ADC 3(即，0.3mg/kg QD×1(单剂量))和0.1mg/kg QD×5(多剂量))的Cmax和AUC。多剂量组群在t＝0小时、t＝24小时和t＝48小时施用0.1mg/kg的ADC 2，或者在t＝0小时、t＝24小时、t＝48小时、t＝72小时和t＝96小时施用0.1mg/kg的ADC 3，而单剂量组群在t＝0小时施用0.3mg/kg的ADC 3。测量ADC 2浓度(μg/mL)和ADC 3浓度(μg/mL)随时间的变化，并且图解描绘于图4C中。数值结果提供于表5(ADC 2)和表6(ADC3)中。
表5.ADC 2的不同给药方案的平均PK参数
Figure BDA0002937142350001101
表6.ADC 3的不同给药方案的平均PK参数
Figure BDA0002937142350001102
数据表明，多次给药方案0.1mg/kg QD×5导致较高的AUC、较低的Cmax和较高的肝酶水平(例如，较高的AST(图4B)、较高的ALT(数据未示出)和较高的LDH(数据未示出))。
序列表
Figure BDA0002937142350001103
Figure BDA0002937142350001111
Figure BDA0002937142350001121
Figure BDA0002937142350001131
Figure BDA0002937142350001141
Figure BDA0002937142350001151
Figure BDA0002937142350001161
Figure BDA0002937142350001171
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Figure BDA0002937142350001191
Figure BDA0002937142350001201
Figure BDA0002937142350001211
Figure BDA0002937142350001221
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Figure BDA0002937142350001251
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Figure BDA0002937142350001271
Figure BDA0002937142350001281
Figure BDA0002937142350001291
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Figure BDA0002937142350001331
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Figure BDA0002937142350001401
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Figure BDA0002937142350001621
Figure BDA0002937142350001631
其他实施方案
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指示通过引用并入的相同程度。
虽然已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是应该理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请意图覆盖本发明的任何变化、用途或修改，所述本发明的任何变化、用途或修改在总体上遵循本发明的原则，并且包括与本发明的这样的偏离，所述偏离在本发明所属的领域内是已知或惯用实践之内并且可以被应用于在上文中陈述的必要特征，且落入本权利要求书的范围。
其他实施方案落入本权利要求书内。
序列表
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Gly
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr
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Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Thr Tyr
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Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Thr Asp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 17
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Ser Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Gly Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 18
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 19
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Leu Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 20
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Asp Tyr
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 21
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Arg Ser Thr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Gly Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 22
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 23
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 24
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ile Gly Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Gly Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 25
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 26
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Arg Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Asn Thr Ala Asn
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Arg Gly Leu Val Asp Asp Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 27
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 27
Ser Tyr Glu Leu Ile Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Thr Leu Gly Asn
1 5 10 15
Thr Val Ser Leu Thr Cys Val Gly Asp Glu Leu Ser Lys Arg Tyr Ala
20 25 30
Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Lys Thr Ile Val Ser Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile His Gly Thr Leu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ser Thr Tyr Ser Asp Asp Asn Leu
85 90 95
Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 28
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 28
Glu Val Gln Leu Gln Gln Tyr Gly Ala Glu Leu Gly Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asn Ile Arg Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asn Thr Ile Ser Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser His Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Phe Ser Gln Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Leu Asn Tyr Glu Gly Tyr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110
Val Thr Gly Ser Ser
115
<210> 29
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Val Gly Glu Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Phe Lys Thr Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Thr
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln Tyr Asn Ile Gly Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys
100 105
<210> 30
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 30
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Arg Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Val Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Asn Ser Ala Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Met Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Val Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Leu Arg Gly Tyr Ile Thr Asp Tyr Ser Gly Phe Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 31
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 31
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Asn Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Phe Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 32
Glu Val Gln Leu Gln Gln Tyr Gly Ala Glu Leu Gly Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Leu Ser Gly Tyr Lys Ile Arg Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gln Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Met Asn Tyr Glu Gly Tyr Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
His Lys Thr Asp Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln Tyr Lys Ser Gly Phe Met
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 34
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 34
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Val Tyr Trp Val Ile Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Asn
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Met Thr Lys Asp Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Val Leu Val Thr Val Ser
115 120
<210> 35
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 35
Ser Tyr Glu Leu Ile Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Thr Leu Gly Asn
1 5 10 15
Thr Val Ser Leu Thr Cys Val Gly Asp Glu Leu Ser Lys Arg Tyr Ala
20 25 30
Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Lys Thr Ile Val Ser Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Asp Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile His Gly Thr Leu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ser Thr Tyr Ser Asp Asp Asn Leu
85 90 95
Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 36
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 36
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Leu Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Thr Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Met Trp Asn Asp Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met His Ser Leu Gln Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Ser Asn Leu Gly Phe Thr Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 37
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 37
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Glu
1 5 10 15
Glu Ile Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Gly Ile Asp Asp Asp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Val Thr Arg Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Arg Pro Gln Val
65 70 75 80
Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 38
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 38
Glu Val Gln Leu Gln Gln Tyr Gly Ala Glu Leu Gly Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asn Ile Arg Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val His Gln Arg Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asn Thr Ile Ser Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Phe Ser Gln Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Met Asn Tyr Glu Gly Tyr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 39
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 39
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Leu Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Phe Lys Thr Asn Ser Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Phe Gln Tyr Asn Ile Gly Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 40
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 40
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Thr Thr Tyr His Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Asp Tyr Gly Tyr His Tyr Gly Ala Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 41
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 41
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Leu Ser Gly
20 25 30
Tyr Asn Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Gly Gln Gln Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Pro Gly Ile Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Pro
65 70 75 80
Val Gln Ser Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Glu
85 90 95
Ser Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 42
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 42
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Arg Trp Met
35 40 45
Ala Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Ala Ser Ala Ser Thr Ala His
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Ser His Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 43
Ser Tyr Glu Leu Ile Gln Pro Pro Ser Ala Ser Val Thr Leu Glu Asn
1 5 10 15
Thr Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Glu Leu Ser Asn Lys Tyr Ala
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Lys Thr Ile Leu Glu Val Ile Tyr
35 40 45
Asn Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Ala Ile Leu Thr Ile Arg Asp Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Ser Thr Phe Ser Asp Asp Asp Leu
85 90 95
Pro Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 44
Ser Tyr Glu Leu Ile Gln Pro Pro Ser Thr Ser Val Thr Leu Gly Asn
1 5 10 15
Thr Val Ser Leu Thr Cys Val Gly Asn Glu Leu Pro Lys Arg Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Ile Val Arg Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Asp Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Arg Asp Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Tyr Tyr Tyr Cys His Ser Thr Tyr Thr Asp Asp Lys Val
85 90 95
Pro Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 45
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Thr Ala Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Val Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Glu Gly Gly Tyr Val Tyr Ser Gly Pro His Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Phe
20 25 30
Val Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Arg Arg Met Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr His Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 47
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 47
Glu Val Gln Leu Gln Gln Tyr Gly Ala Glu Leu Gly Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Lys Ile Arg Asn Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Gln Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Met Asn Tyr Glu Gly Tyr Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Glu Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
His Lys Thr Asn Ser Leu Gln Pro Gly Phe Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Ala Tyr Phe Cys Phe Gln Tyr Asn Ser Gly Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 49
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro His Ser Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 50
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asn Glu
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 51
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 52
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 52
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 53
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Glu Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 54
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 54
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Glu Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 55
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Leu Asn Pro Ser Gly Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asp Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 56
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 57
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Lys Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Glu Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asp Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
<210> 59
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Ala Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 60
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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100 105
<210> 61
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Thr Val Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Glu Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 62
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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100 105
<210> 63
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 63
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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50 55 60
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 64
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Thr Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 65
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 65
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
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<210> 66
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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115 120 125
<210> 67
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 67
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp
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100 105
<210> 68
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Ala Tyr
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100 105 110
Trp Asp Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 69
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asp Tyr
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100 105
<210> 70
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 70
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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65 70 75 80
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Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 71
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 72
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 72
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Ser Ser Phe Pro Asn Ser
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Glu Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 73
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 73
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 74
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 74
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Asp Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Met Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Ala Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 75
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 75
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Phe Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 76
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Trp
20 25 30
Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120
<210> 77
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 77
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asp Asn
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
<210> 78
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 78
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 79
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 79
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asp Ile Arg Asp Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 80
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 80
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
50 55 60
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Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120
<210> 81
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 81
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 82
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 83
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 83
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Val Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 84
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 84
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 85
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 85
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 86
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Ala Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Thr Tyr Pro Gly Asp Ser Glu Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Gln
50 55 60
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Arg His Gly Arg Gly Tyr Gly Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120
<210> 87
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 87
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 88
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
<210> 89
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 89
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 90
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ile Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 91
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 92
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 92
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 93
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 93
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ile Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 94
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 94
Thr Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 95
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 95
Arg Ala Ser Gln Gly Val Ile Ser Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 96
Asp Ala Ser Ile Leu Glu Ser
1 5
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 97
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 98
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 98
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 99
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 99
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 100
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 100
Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Ser Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 101
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 101
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 102
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 102
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ile Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 103
Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 104
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 104
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 105
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 105
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 106
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Pro Arg Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Arg Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
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<211> 107
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Arg Ser Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 108
Asn Tyr Trp Ile Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 109
Ile Ile Asn Pro Arg Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Arg Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 110
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 110
His Gly Arg Gly Tyr Glu Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 111
Arg Ser Ser Gln Gly Ile Arg Ser Asp Leu Gly
1 5 10
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 112
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
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<211> 9
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 113
Gln Gln Ala Asn Gly Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 114
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Leu
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65 70 75 80
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 115
<211> 107
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asp Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 116
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 117
<211> 11
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 117
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asp Ser Leu Ala
1 5 10
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 118
Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Ile Thr
1 5
<210> 119
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 119
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 120
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1 5 10
<210> 121
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 121
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Leu Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 122
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Leu Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 123
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 123
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 124
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 124
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Thr Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Leu Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 125
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 125
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Gly Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 126
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 126
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 127
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 128
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 129
Thr Ser Trp Ile Gly
1 5
<210> 130
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 130
His Gly Leu Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 131
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 131
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 132
Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 133
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 133
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Pro Arg Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Arg Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Glu Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
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Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 134
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 134
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Ala Ile Ile Asn Pro Arg Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Arg Pro Ser Phe
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Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Glu Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
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Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
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Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 135
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 135
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Pro Arg Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Arg Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Glu Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
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Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
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305 310 315 320
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340 345 350
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355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 136
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 136
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Ala Ile Ile Asn Pro Arg Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Arg Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Arg Gly Tyr Glu Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
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210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 137
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 137
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Thr Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Leu Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
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225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
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260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 138
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 138
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Thr Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
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Ala Arg His Gly Leu Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
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Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 139
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 139
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Thr Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val
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Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 140
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 140
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Thr Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gly Leu Gly Tyr Asn Gly Tyr Glu Gly Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
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Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
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Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 141
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 141
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Gly Ile Arg Ser Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Gly Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 142
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 142
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Gly Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 143
<211> 330
<212> PRT
<213> 未知(Unknown)
<220>
<223> 未知：重链恒定区序列的描述
<400> 143
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 144
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 144
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
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195 200 205
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 145
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 145
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Cys Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 146
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 146
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 147
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 147
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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275 280 285
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 148
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Cys Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 149
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
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Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 151
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 152
Phe Thr Phe Ser Asp Ala Asp Met Asp
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<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 153
Arg Thr Arg Asn Lys Ala Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
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<223> 人工序列：合成的肽的描述
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Ala Arg Glu Pro Lys Tyr Trp Ile Asp Phe Asp Leu
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<223> 人工序列：合成的肽的描述
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<220>
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<400> 156
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<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
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Gln Gln Ser Tyr Ile Ala Pro Tyr Thr
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<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 158
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 159
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 160
Gly Thr Phe Arg Ile Tyr Ala Ile Ser
1 5
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<211> 17
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 161
Gly Ile Ile Pro Asp Phe Gly Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 162
Ala Arg Gly Gly Leu Asp Thr Asp Glu Phe Asp Leu
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<210> 163
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 163
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 164
<211> 8
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 164
Gln Gln Gly Val Ser Asp Ile Thr
1 5
<210> 165
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 166
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 167
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 167
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 168
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 168
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Leu Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 169
Gly Thr Phe Ser Leu Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 170
Gly Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 171
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Leu Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Ile Pro His Phe Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 172
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 172
Gly Ile Ile Pro His Phe Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 173
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 173
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<210> 174
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 174
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 175
Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 176
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 176
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 177
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 177
Ala Lys Gly Pro Pro Thr Tyr His Thr Asn Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 178
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 178
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 179
Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 180
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 180
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Pro Thr Tyr His Thr Asn Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 181
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val Met Ile
1 5
<210> 182
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 182
Ser Ile Ser Gly Asp Ser Val Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 183
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 183
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
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Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Lys Tyr Trp Ile Asp Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 184
Phe Thr Phe Ser Asp His Tyr Met Asp
1 5
<210> 185
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 185
Arg Thr Arg Asn Lys Ala Ser Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 186
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 186
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 25 30
Asp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Ala Ala Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Lys Tyr Trp Ile Asp Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 187
Phe Thr Phe Ser Asp His Asp Met Asn
1 5
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 188
Arg Thr Arg Asn Ala Ala Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 189
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Val Asp His
20 25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Leu Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Lys Tyr Trp Ile Asp Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 190
Phe Thr Phe Val Asp His Asp Met Asp
1 5
<210> 191
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 191
Arg Thr Arg Asn Lys Leu Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 192
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 192
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Glu Asn Gly Ser Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Arg Gly Gly Ala Val Ser Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 193
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 194
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 194
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Ala Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 195
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 195
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
20 25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Lys Tyr Trp Ile Asp Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
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370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 196
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
20 25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Lys Tyr Trp Ile Asp Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 197
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 197
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
20 25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
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Tyr Cys Ala Arg Glu Pro Lys Tyr Trp Ile Asp Phe Asp Leu Trp Gly
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Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
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260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
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290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 198
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 198
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
20 25 30
Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Thr Arg Asn Lys Ala Gly Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala
50 55 60
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100 105 110
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
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275 280 285
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 199
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
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Asp Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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115 120 125
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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195 200 205
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210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 200
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
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100 105 110
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115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 201
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 201
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Ile Tyr
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85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Asp Thr Asp Glu Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 202
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 202
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Asp Phe Gly Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Asp Thr Asp Glu Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 203
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 203
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Asp Phe Gly Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Asp Thr Asp Glu Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 204
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Asp Phe Gly Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Asp Thr Asp Glu Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 205
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 205
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Arg Ile Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Asp Phe Gly Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Leu Asp Thr Asp Glu Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Cys Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Ser或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Ser、Ile或Leu
<400> 206
Gly Thr Phe Xaa Xaa Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 207
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Ile、Asp、Ala或His
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Thr、Val或Leu
<400> 207
Gly Ile Ile Pro Xaa Phe Gly Xaa Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Asn或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ala或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Ser或Ile
<400> 208
Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Xaa Met Xaa
1 5
<210> 209
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Ala或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Ser或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Gly或Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Gly或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Ser或Thr
<400> 209
Xaa Ile Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 210
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Ser或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> His或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Tyr或Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Asp或Asn
<400> 210
Phe Thr Phe Xaa Asp Xaa Xaa Met Xaa
1 5
<210> 211
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Lys或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Ala或Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Ser或Gly
<400> 211
Arg Thr Arg Asn Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Thr Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 212
<211> 976
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 212
Met Arg Gly Ala Arg Gly Ala Trp Asp Phe Leu Cys Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Arg Val Gln Thr Gly Ser Ser Gln Pro Ser Val Ser Pro Gly
20 25 30
Glu Pro Ser Pro Pro Ser Ile His Pro Gly Lys Ser Asp Leu Ile Val
35 40 45
Arg Val Gly Asp Glu Ile Arg Leu Leu Cys Thr Asp Pro Gly Phe Val
50 55 60
Lys Trp Thr Phe Glu Ile Leu Asp Glu Thr Asn Glu Asn Lys Gln Asn
65 70 75 80
Glu Trp Ile Thr Glu Lys Ala Glu Ala Thr Asn Thr Gly Lys Tyr Thr
85 90 95
Cys Thr Asn Lys His Gly Leu Ser Asn Ser Ile Tyr Val Phe Val Arg
100 105 110
Asp Pro Ala Lys Leu Phe Leu Val Asp Arg Ser Leu Tyr Gly Lys Glu
115 120 125
Asp Asn Asp Thr Leu Val Arg Cys Pro Leu Thr Asp Pro Glu Val Thr
130 135 140
Asn Tyr Ser Leu Lys Gly Cys Gln Gly Lys Pro Leu Pro Lys Asp Leu
145 150 155 160
Arg Phe Ile Pro Asp Pro Lys Ala Gly Ile Met Ile Lys Ser Val Lys
165 170 175
Arg Ala Tyr His Arg Leu Cys Leu His Cys Ser Val Asp Gln Glu Gly
180 185 190
Lys Ser Val Leu Ser Glu Lys Phe Ile Leu Lys Val Arg Pro Ala Phe
195 200 205
Lys Ala Val Pro Val Val Ser Val Ser Lys Ala Ser Tyr Leu Leu Arg
210 215 220
Glu Gly Glu Glu Phe Thr Val Thr Cys Thr Ile Lys Asp Val Ser Ser
225 230 235 240
Ser Val Tyr Ser Thr Trp Lys Arg Glu Asn Ser Gln Thr Lys Leu Gln
245 250 255
Glu Lys Tyr Asn Ser Trp His His Gly Asp Phe Asn Tyr Glu Arg Gln
260 265 270
Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Ala Arg Val Asn Asp Ser Gly Val Phe
275 280 285
Met Cys Tyr Ala Asn Asn Thr Phe Gly Ser Ala Asn Val Thr Thr Thr
290 295 300
Leu Glu Val Val Asp Lys Gly Phe Ile Asn Ile Phe Pro Met Ile Asn
305 310 315 320
Thr Thr Val Phe Val Asn Asp Gly Glu Asn Val Asp Leu Ile Val Glu
325 330 335
Tyr Glu Ala Phe Pro Lys Pro Glu His Gln Gln Trp Ile Tyr Met Asn
340 345 350
Arg Thr Phe Thr Asp Lys Trp Glu Asp Tyr Pro Lys Ser Glu Asn Glu
355 360 365
Ser Asn Ile Arg Tyr Val Ser Glu Leu His Leu Thr Arg Leu Lys Gly
370 375 380
Thr Glu Gly Gly Thr Tyr Thr Phe Leu Val Ser Asn Ser Asp Val Asn
385 390 395 400
Ala Ala Ile Ala Phe Asn Val Tyr Val Asn Thr Lys Pro Glu Ile Leu
405 410 415
Thr Tyr Asp Arg Leu Val Asn Gly Met Leu Gln Cys Val Ala Ala Gly
420 425 430
Phe Pro Glu Pro Thr Ile Asp Trp Tyr Phe Cys Pro Gly Thr Glu Gln
435 440 445
Arg Cys Ser Ala Ser Val Leu Pro Val Asp Val Gln Thr Leu Asn Ser
450 455 460
Ser Gly Pro Pro Phe Gly Lys Leu Val Val Gln Ser Ser Ile Asp Ser
465 470 475 480
Ser Ala Phe Lys His Asn Gly Thr Val Glu Cys Lys Ala Tyr Asn Asp
485 490 495
Val Gly Lys Thr Ser Ala Tyr Phe Asn Phe Ala Phe Lys Gly Asn Asn
500 505 510
Lys Glu Gln Ile His Pro His Thr Leu Phe Thr Pro Leu Leu Ile Gly
515 520 525
Phe Val Ile Val Ala Gly Met Met Cys Ile Ile Val Met Ile Leu Thr
530 535 540
Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln Trp Lys Val Val
545 550 555 560
Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln Leu
565 570 575
Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe Gly
580 585 590
Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala
595 600 605
Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val Ala Val Lys Met
610 615 620
Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu
625 630 635 640
Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Val Asn Leu
645 650 655
Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu Tyr
660 665 670
Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser
675 680 685
Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys
690 695 700
Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu
705 710 715 720
Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala
725 730 735
Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp Val
740 745 750
Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp
755 760 765
Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala
770 775 780
Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu
785 790 795 800
Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp
805 810 815
Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro
820 825 830
Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe
835 840 845
Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe Ser
850 855 860
Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp Ser Lys Phe Tyr
865 870 875 880
Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro
885 890 895
Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro Leu
900 905 910
Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln Ile
915 920 925
Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser Pro
930 935 940
Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg Ile Asn Ser Val
945 950 955 960
Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val His Asp Asp Val
965 970 975
<210> 213
<211> 972
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 213
Met Arg Gly Ala Arg Gly Ala Trp Asp Phe Leu Cys Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Arg Val Gln Thr Gly Ser Ser Gln Pro Ser Val Ser Pro Gly
20 25 30
Glu Pro Ser Pro Pro Ser Ile His Pro Gly Lys Ser Asp Leu Ile Val
35 40 45
Arg Val Gly Asp Glu Ile Arg Leu Leu Cys Thr Asp Pro Gly Phe Val
50 55 60
Lys Trp Thr Phe Glu Ile Leu Asp Glu Thr Asn Glu Asn Lys Gln Asn
65 70 75 80
Glu Trp Ile Thr Glu Lys Ala Glu Ala Thr Asn Thr Gly Lys Tyr Thr
85 90 95
Cys Thr Asn Lys His Gly Leu Ser Asn Ser Ile Tyr Val Phe Val Arg
100 105 110
Asp Pro Ala Lys Leu Phe Leu Val Asp Arg Ser Leu Tyr Gly Lys Glu
115 120 125
Asp Asn Asp Thr Leu Val Arg Cys Pro Leu Thr Asp Pro Glu Val Thr
130 135 140
Asn Tyr Ser Leu Lys Gly Cys Gln Gly Lys Pro Leu Pro Lys Asp Leu
145 150 155 160
Arg Phe Ile Pro Asp Pro Lys Ala Gly Ile Met Ile Lys Ser Val Lys
165 170 175
Arg Ala Tyr His Arg Leu Cys Leu His Cys Ser Val Asp Gln Glu Gly
180 185 190
Lys Ser Val Leu Ser Glu Lys Phe Ile Leu Lys Val Arg Pro Ala Phe
195 200 205
Lys Ala Val Pro Val Val Ser Val Ser Lys Ala Ser Tyr Leu Leu Arg
210 215 220
Glu Gly Glu Glu Phe Thr Val Thr Cys Thr Ile Lys Asp Val Ser Ser
225 230 235 240
Ser Val Tyr Ser Thr Trp Lys Arg Glu Asn Ser Gln Thr Lys Leu Gln
245 250 255
Glu Lys Tyr Asn Ser Trp His His Gly Asp Phe Asn Tyr Glu Arg Gln
260 265 270
Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Ala Arg Val Asn Asp Ser Gly Val Phe
275 280 285
Met Cys Tyr Ala Asn Asn Thr Phe Gly Ser Ala Asn Val Thr Thr Thr
290 295 300
Leu Glu Val Val Asp Lys Gly Phe Ile Asn Ile Phe Pro Met Ile Asn
305 310 315 320
Thr Thr Val Phe Val Asn Asp Gly Glu Asn Val Asp Leu Ile Val Glu
325 330 335
Tyr Glu Ala Phe Pro Lys Pro Glu His Gln Gln Trp Ile Tyr Met Asn
340 345 350
Arg Thr Phe Thr Asp Lys Trp Glu Asp Tyr Pro Lys Ser Glu Asn Glu
355 360 365
Ser Asn Ile Arg Tyr Val Ser Glu Leu His Leu Thr Arg Leu Lys Gly
370 375 380
Thr Glu Gly Gly Thr Tyr Thr Phe Leu Val Ser Asn Ser Asp Val Asn
385 390 395 400
Ala Ala Ile Ala Phe Asn Val Tyr Val Asn Thr Lys Pro Glu Ile Leu
405 410 415
Thr Tyr Asp Arg Leu Val Asn Gly Met Leu Gln Cys Val Ala Ala Gly
420 425 430
Phe Pro Glu Pro Thr Ile Asp Trp Tyr Phe Cys Pro Gly Thr Glu Gln
435 440 445
Arg Cys Ser Ala Ser Val Leu Pro Val Asp Val Gln Thr Leu Asn Ser
450 455 460
Ser Gly Pro Pro Phe Gly Lys Leu Val Val Gln Ser Ser Ile Asp Ser
465 470 475 480
Ser Ala Phe Lys His Asn Gly Thr Val Glu Cys Lys Ala Tyr Asn Asp
485 490 495
Val Gly Lys Thr Ser Ala Tyr Phe Asn Phe Ala Phe Lys Glu Gln Ile
500 505 510
His Pro His Thr Leu Phe Thr Pro Leu Leu Ile Gly Phe Val Ile Val
515 520 525
Ala Gly Met Met Cys Ile Ile Val Met Ile Leu Thr Tyr Lys Tyr Leu
530 535 540
Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn
545 550 555 560
Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His
565 570 575
Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly
580 585 590
Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile
595 600 605
Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser
610 615 620
Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu
625 630 635 640
Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys
645 650 655
Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly
660 665 670
Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser
675 680 685
Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His
690 695 700
Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met
705 710 715 720
Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg
725 730 735
Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile
740 745 750
Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe
755 760 765
Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys
770 775 780
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg
785 790 795 800
Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp
805 810 815
Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met
820 825 830
Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val
835 840 845
Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser
850 855 860
Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys
865 870 875 880
Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr
885 890 895
Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr
900 905 910
Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr
915 920 925
Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys
930 935 940
Pro Val Val Asp His Ser Val Arg Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala
945 950 955 960
Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val His Asp Asp Val
965 970
<210> 214
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 214
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asn Gly Val Glu Gly Tyr Pro His Tyr Tyr Ala Met Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 215
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 215
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ala Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Gly Cys Arg Ala Ser Gln Asp Leu Ser Asn His
20 25 30
Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 216
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 216
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asn Gly Val Glu Gly Tyr Pro His Tyr Tyr Ala Met Glu Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 217
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 217
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ala Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Gly Cys Arg Ala Ser Gln Asp Leu Ser Asn His
20 25 30
Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 218
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 218
Ser Tyr Trp Ile Asn
1 5
<210> 219
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 219
Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 220
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 220
Asn Gly Val Glu Gly Tyr Pro His Tyr Tyr Ala Met Glu Tyr
1 5 10
<210> 221
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 221
Arg Ala Ser Gln Asp Leu Ser Asn His Leu Tyr
1 5 10
<210> 222
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 222
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 223
Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr Thr
1 5
<210> 224
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 224
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Val Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Ala Ser Lys Asp Gln Val
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Arg Arg Ala Thr Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 225
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 225
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Thr Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Ser Tyr Asn Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 226
Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Met Gly
1 5
<210> 227
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 227
Trp Trp Asp Asp Asp
1 5
<210> 228
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 228
Arg Arg Ala Thr Gly Thr Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 229
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 229
Gln Asp Val Gly Thr Ala
1 5
<210> 230
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 230
Trp Thr Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 231
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 231
Tyr Asn Ser Tyr Asn Thr
1 5
<210> 232
<211> 976
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 232
Met Arg Gly Ala Arg Gly Ala Trp Asp Phe Leu Cys Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Arg Val Gln Thr Gly Ser Ser Gln Pro Ser Val Ser Pro Gly
20 25 30
Glu Pro Ser Pro Pro Ser Ile His Pro Gly Lys Ser Asp Leu Ile Val
35 40 45
Arg Val Gly Asp Glu Ile Arg Leu Leu Cys Thr Asp Pro Gly Phe Val
50 55 60
Lys Trp Thr Phe Glu Ile Leu Asp Glu Thr Asn Glu Asn Lys Gln Asn
65 70 75 80
Glu Trp Ile Thr Glu Lys Ala Glu Ala Thr Asn Thr Gly Lys Tyr Thr
85 90 95
Cys Thr Asn Lys His Gly Leu Ser Asn Ser Ile Tyr Val Phe Val Arg
100 105 110
Asp Pro Ala Lys Leu Phe Leu Val Asp Arg Ser Leu Tyr Gly Lys Glu
115 120 125
Asp Asn Asp Thr Leu Val Arg Cys Pro Leu Thr Asp Pro Glu Val Thr
130 135 140
Asn Tyr Ser Leu Lys Gly Cys Gln Gly Lys Pro Leu Pro Lys Asp Leu
145 150 155 160
Arg Phe Ile Pro Asp Pro Lys Ala Gly Ile Met Ile Lys Ser Val Lys
165 170 175
Arg Ala Tyr His Arg Leu Cys Leu His Cys Ser Val Asp Gln Glu Gly
180 185 190
Lys Ser Val Leu Ser Glu Lys Phe Ile Leu Lys Val Arg Pro Ala Phe
195 200 205
Lys Ala Val Pro Val Val Ser Val Ser Lys Ala Ser Tyr Leu Leu Arg
210 215 220
Glu Gly Glu Glu Phe Thr Val Thr Cys Thr Ile Lys Asp Val Ser Ser
225 230 235 240
Ser Val Tyr Ser Thr Trp Lys Arg Glu Asn Ser Gln Thr Lys Leu Gln
245 250 255
Glu Lys Tyr Asn Ser Trp His His Gly Asp Phe Asn Tyr Glu Arg Gln
260 265 270
Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Ala Arg Val Asn Asp Ser Gly Val Phe
275 280 285
Met Cys Tyr Ala Asn Asn Thr Phe Gly Ser Ala Asn Val Thr Thr Thr
290 295 300
Leu Glu Val Val Asp Lys Gly Phe Ile Asn Ile Phe Pro Met Ile Asn
305 310 315 320
Thr Thr Val Phe Val Asn Asp Gly Glu Asn Val Asp Leu Ile Val Glu
325 330 335
Tyr Glu Ala Phe Pro Lys Pro Glu His Gln Gln Trp Ile Tyr Met Asn
340 345 350
Arg Thr Phe Thr Asp Lys Trp Glu Asp Tyr Pro Lys Ser Glu Asn Glu
355 360 365
Ser Asn Ile Arg Tyr Val Ser Glu Leu His Leu Thr Arg Leu Lys Gly
370 375 380
Thr Glu Gly Gly Thr Tyr Thr Phe Leu Val Ser Asn Ser Asp Val Asn
385 390 395 400
Ala Ala Ile Ala Phe Asn Val Tyr Val Asn Thr Lys Pro Glu Ile Leu
405 410 415
Thr Tyr Asp Arg Leu Val Asn Gly Met Leu Gln Cys Val Ala Ala Gly
420 425 430
Phe Pro Glu Pro Thr Ile Asp Trp Tyr Phe Cys Pro Gly Thr Glu Gln
435 440 445
Arg Cys Ser Ala Ser Val Leu Pro Val Asp Val Gln Thr Leu Asn Ser
450 455 460
Ser Gly Pro Pro Phe Gly Lys Leu Val Val Gln Ser Ser Ile Asp Ser
465 470 475 480
Ser Ala Phe Lys His Asn Gly Thr Val Glu Cys Lys Ala Tyr Asn Asp
485 490 495
Val Gly Lys Thr Ser Ala Tyr Phe Asn Phe Ala Phe Lys Gly Asn Asn
500 505 510
Lys Glu Gln Ile His Pro His Thr Leu Phe Thr Pro Leu Leu Ile Gly
515 520 525
Phe Val Ile Val Ala Gly Met Met Cys Ile Ile Val Met Ile Leu Thr
530 535 540
Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln Trp Lys Val Val
545 550 555 560
Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp Pro Thr Gln Leu
565 570 575
Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg Leu Ser Phe Gly
580 585 590
Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala
595 600 605
Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val Ala Val Lys Met
610 615 620
Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu
625 630 635 640
Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn Ile Val Asn Leu
645 650 655
Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val Ile Thr Glu Tyr
660 665 670
Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Arg Asp Ser
675 680 685
Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala Ala Leu Tyr Lys
690 695 700
Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp Ser Thr Asn Glu
705 710 715 720
Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val Pro Thr Lys Ala
725 730 735
Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile Glu Arg Asp Val
740 745 750
Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu Asp Leu Glu Asp
755 760 765
Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met Ala Phe Leu Ala
770 775 780
Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu
785 790 795 800
Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp
805 810 815
Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro
820 825 830
Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys Val Tyr Thr Phe
835 840 845
Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp Glu Leu Phe Ser
850 855 860
Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp Ser Lys Phe Tyr
865 870 875 880
Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro
885 890 895
Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp Ala Asp Pro Leu
900 905 910
Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile Glu Lys Gln Ile
915 920 925
Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala Asn Cys Ser Pro
930 935 940
Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg Ile Asn Ser Val
945 950 955 960
Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val His Asp Asp Val
965 970 975
<210> 233
<211> 255
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 233
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
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<210> 234
<211> 438
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 234
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Leu Ser Leu Gly Pro Phe Leu Val Thr Tyr Thr Pro Gln Ser Ser Ile
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Ile Cys Tyr Gly Gln Leu Gly Ser Phe Ser Asn Cys Ser His Ser Arg
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Asn Asp Met Cys His Ser Leu Gly Leu Thr Cys Leu Glu Pro Gln Lys
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Thr Ala Pro Pro Arg Leu Gln Leu Val Ala Gln Ser Gly Gly Gln His
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145 150 155 160
Ala Gly Arg Ala Gln Asp Pro Gly Glu Pro Arg Glu His Gln Pro Leu
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180 185 190
Cys Phe Arg Lys Ile Lys Pro Gln Lys Ser Gly Arg Val Leu Ala Leu
195 200 205
Leu Cys Ser Gly Phe Gln Pro Lys Val Gln Ser Arg Leu Val Gly Gly
210 215 220
Ser Ser Ile Cys Glu Gly Thr Val Glu Val Arg Gln Gly Ala Gln Trp
225 230 235 240
Ala Ala Leu Cys Asp Ser Ser Ser Ala Arg Ser Ser Leu Arg Trp Glu
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Leu Asp Ala Gly Asp Pro Thr Ser Arg Gly Leu Phe Cys Pro His Gln
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435
<210> 235
<211> 351
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 235
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 236
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 237
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595 600 605
Ile Ala Ala Gln Gly Pro Arg Asp Glu Thr Val Asp Asp Phe Trp Arg
610 615 620
Met Ile Trp Glu Gln Lys Ala Thr Val Ile Val Met Val Thr Arg Cys
625 630 635 640
Glu Glu Gly Asn Arg Asn Lys Cys Ala Glu Tyr Trp Pro Ser Met Glu
645 650 655
Glu Gly Thr Arg Ala Phe Gly Asp Val Val Val Lys Ile Asn Gln His
660 665 670
Lys Arg Cys Pro Asp Tyr Ile Ile Gln Lys Leu Asn Ile Val Asn Lys
675 680 685
Lys Glu Lys Ala Thr Gly Arg Glu Val Thr His Ile Gln Phe Thr Ser
690 695 700
Trp Pro Asp His Gly Val Pro Glu Asp Pro His Leu Leu Leu Lys Leu
705 710 715 720
Arg Arg Arg Val Asn Ala Phe Ser Asn Phe Phe Ser Gly Pro Ile Val
725 730 735
Val His Cys Ser Ala Gly Val Gly Arg Thr Gly Thr Tyr Ile Gly Ile
740 745 750
Asp Ala Met Leu Glu Gly Leu Glu Ala Glu Asn Lys Val Asp Val Tyr
755 760 765
Gly Tyr Val Val Lys Leu Arg Arg Gln Arg Cys Leu Met Val Gln Val
770 775 780
Glu Ala Gln Tyr Ile Leu Ile His Gln Ala Leu Val Glu Tyr Asn Gln
785 790 795 800
Phe Gly Glu Thr Glu Val Asn Leu Ser Glu Leu His Pro Tyr Leu His
805 810 815
Asn Met Lys Lys Arg Asp Pro Pro Ser Glu Pro Ser Pro Leu Glu Ala
820 825 830
Glu Phe Gln Arg Leu Pro Ser Tyr Arg Ser Trp Arg Thr Gln His Ile
835 840 845
Gly Asn Gln Glu Glu Asn Lys Ser Lys Asn Arg Asn Ser Asn Val Ile
850 855 860
Pro Tyr Asp Tyr Asn Arg Val Pro Leu Lys His Glu Leu Glu Met Ser
865 870 875 880
Lys Glu Ser Glu His Asp Ser Asp Glu Ser Ser Asp Asp Asp Ser Asp
885 890 895
Ser Glu Glu Pro Ser Lys Tyr Ile Asn Ala Ser Phe Ile Met Ser Tyr
900 905 910
Trp Lys Pro Glu Val Met Ile Ala Ala Gln Gly Pro Leu Lys Glu Thr
915 920 925
Ile Gly Asp Phe Trp Gln Met Ile Phe Gln Arg Lys Val Lys Val Ile
930 935 940
Val Met Leu Thr Glu Leu Lys His Gly Asp Gln Glu Ile Cys Ala Gln
945 950 955 960
Tyr Trp Gly Glu Gly Lys Gln Thr Tyr Gly Asp Ile Glu Val Asp Leu
965 970 975
Lys Asp Thr Asp Lys Ser Ser Thr Tyr Thr Leu Arg Val Phe Glu Leu
980 985 990
Arg His Ser Lys Arg Lys Asp Ser Arg Thr Val Tyr Gln Tyr Gln Tyr
995 1000 1005
Thr Asn Trp Ser Val Glu Gln Leu Pro Ala Glu Pro Lys Glu Leu
1010 1015 1020
Ile Ser Met Ile Gln Val Val Lys Gln Lys Leu Pro Gln Lys Asn
1025 1030 1035
Ser Ser Glu Gly Asn Lys His His Lys Ser Thr Pro Leu Leu Ile
1040 1045 1050
His Cys Arg Asp Gly Ser Gln Gln Thr Gly Ile Phe Cys Ala Leu
1055 1060 1065
Leu Asn Leu Leu Glu Ser Ala Glu Thr Glu Glu Val Val Asp Ile
1070 1075 1080
Phe Gln Val Val Lys Ala Leu Arg Lys Ala Arg Pro Gly Met Val
1085 1090 1095
Ser Thr Phe Glu Gln Tyr Gln Phe Leu Tyr Asp Val Ile Ala Ser
1100 1105 1110
Thr Tyr Pro Ala Gln Asn Gly Gln Val Lys Lys Asn Asn His Gln
1115 1120 1125
Glu Asp Lys Ile Glu Phe Asp Asn Glu Val Asp Lys Val Lys Gln
1130 1135 1140
Asp Ala Asn Cys Val Asn Pro Leu Gly Ala Pro Glu Lys Leu Pro
1145 1150 1155
Glu Ala Lys Glu Gln Ala Glu Gly Ser Glu Pro Thr Ser Gly Thr
1160 1165 1170
Glu Gly Pro Glu His Ser Val Asn Gly Pro Ala Ser Pro Ala Leu
1175 1180 1185
Asn Gln Gly Ser
1190
<210> 239
<211> 1193
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 239
Met Thr Met Tyr Leu Trp Leu Lys Leu Leu Ala Phe Gly Phe Ala Phe
1 5 10 15
Leu Asp Thr Glu Val Phe Val Thr Gly Gln Ser Pro Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Thr Asp Val Pro Gly Glu Arg Ser Thr Ala Ser Thr Phe Pro Thr Asp
35 40 45
Pro Val Ser Pro Leu Thr Thr Thr Leu Ser Leu Ala His His Ser Ser
50 55 60
Ala Ala Leu Pro Ala Arg Thr Ser Asn Thr Thr Ile Thr Ala Asn Thr
65 70 75 80
Ser Asp Ala Tyr Leu Asn Ala Ser Glu Thr Thr Thr Leu Ser Pro Ser
85 90 95
Gly Ser Ala Val Ile Ser Thr Thr Thr Ile Ala Thr Thr Pro Ser Lys
100 105 110
Pro Thr Cys Asp Glu Lys Tyr Ala Asn Ile Thr Val Asp Tyr Leu Tyr
115 120 125
Asn Lys Glu Thr Lys Leu Phe Thr Ala Lys Leu Asn Val Asn Glu Asn
130 135 140
Val Glu Cys Gly Asn Asn Thr Cys Thr Asn Asn Glu Val His Asn Leu
145 150 155 160
Thr Glu Cys Lys Asn Ala Ser Val Ser Ile Ser His Asn Ser Cys Thr
165 170 175
Ala Pro Asp Lys Thr Leu Ile Leu Asp Val Pro Pro Gly Val Glu Lys
180 185 190
Phe Gln Leu His Asp Cys Thr Gln Val Glu Lys Ala Asp Thr Thr Ile
195 200 205
Cys Leu Lys Trp Lys Asn Ile Glu Thr Phe Thr Cys Asp Thr Gln Asn
210 215 220
Ile Thr Tyr Arg Phe Gln Cys Gly Asn Met Ile Phe Asp Asn Lys Glu
225 230 235 240
Ile Lys Leu Glu Asn Leu Glu Pro Glu His Glu Tyr Lys Cys Asp Ser
245 250 255
Glu Ile Leu Tyr Asn Asn His Lys Phe Thr Asn Ala Ser Lys Ile Ile
260 265 270
Lys Thr Asp Phe Gly Ser Pro Gly Glu Pro Gln Ile Ile Phe Cys Arg
275 280 285
Ser Glu Ala Ala His Gln Gly Val Ile Thr Trp Asn Pro Pro Gln Arg
290 295 300
Ser Phe His Asn Phe Thr Leu Cys Tyr Ile Lys Glu Thr Glu Lys Asp
305 310 315 320
Cys Leu Asn Leu Asp Lys Asn Leu Ile Lys Tyr Asp Leu Gln Asn Leu
325 330 335
Lys Pro Tyr Thr Lys Tyr Val Leu Ser Leu His Ala Tyr Ile Ile Ala
340 345 350
Lys Val Gln Arg Asn Gly Ser Ala Ala Met Cys His Phe Thr Thr Lys
355 360 365
Ser Ala Pro Pro Ser Gln Val Trp Asn Met Thr Val Ser Met Thr Ser
370 375 380
Asp Asn Ser Met His Val Lys Cys Arg Pro Pro Arg Asp Arg Asn Gly
385 390 395 400
Pro His Glu Arg Tyr His Leu Glu Val Glu Ala Gly Asn Thr Leu Val
405 410 415
Arg Asn Glu Ser His Lys Asn Cys Asp Phe Arg Val Lys Asp Leu Gln
420 425 430
Tyr Ser Thr Asp Tyr Thr Phe Lys Ala Tyr Phe His Asn Gly Asp Tyr
435 440 445
Pro Gly Glu Pro Phe Ile Leu His His Ser Thr Ser Tyr Asn Ser Lys
450 455 460
Ala Leu Ile Ala Phe Leu Ala Phe Leu Ile Ile Val Thr Ser Ile Ala
465 470 475 480
Leu Leu Val Val Leu Tyr Lys Ile Tyr Asp Leu His Lys Lys Arg Ser
485 490 495
Cys Asn Leu Asp Glu Gln Gln Glu Leu Val Glu Arg Asp Asp Glu Lys
500 505 510
Gln Leu Met Asn Val Glu Pro Ile His Ala Asp Ile Leu Leu Glu Thr
515 520 525
Tyr Lys Arg Lys Ile Ala Asp Glu Gly Arg Leu Phe Leu Ala Glu Phe
530 535 540
Gln Ser Ile Pro Arg Val Phe Ser Lys Phe Pro Ile Lys Glu Ala Arg
545 550 555 560
Lys Pro Phe Asn Gln Asn Lys Asn Arg Tyr Val Asp Ile Leu Pro Tyr
565 570 575
Asp Tyr Asn Arg Val Glu Leu Ser Glu Ile Asn Gly Asp Ala Gly Ser
580 585 590
Asn Tyr Ile Asn Ala Ser Tyr Ile Asp Gly Phe Lys Glu Pro Arg Lys
595 600 605
Tyr Ile Ala Ala Gln Gly Pro Arg Asp Glu Thr Val Asp Asp Phe Trp
610 615 620
Arg Met Ile Trp Glu Gln Lys Ala Thr Val Ile Val Met Val Thr Arg
625 630 635 640
Cys Glu Glu Gly Asn Arg Asn Lys Cys Ala Glu Tyr Trp Pro Ser Met
645 650 655
Glu Glu Gly Thr Arg Ala Phe Gly Asp Val Val Val Lys Ile Asn Gln
660 665 670
His Lys Arg Cys Pro Asp Tyr Ile Ile Gln Lys Leu Asn Ile Val Asn
675 680 685
Lys Lys Glu Lys Ala Thr Gly Arg Glu Val Thr His Ile Gln Phe Thr
690 695 700
Ser Trp Pro Asp His Gly Val Pro Glu Asp Pro His Leu Leu Leu Lys
705 710 715 720
Leu Arg Arg Arg Val Asn Ala Phe Ser Asn Phe Phe Ser Gly Pro Ile
725 730 735
Val Val His Cys Ser Ala Gly Val Gly Arg Thr Gly Thr Tyr Ile Gly
740 745 750
Ile Asp Ala Met Leu Glu Gly Leu Glu Ala Glu Asn Lys Val Asp Val
755 760 765
Tyr Gly Tyr Val Val Lys Leu Arg Arg Gln Arg Cys Leu Met Val Gln
770 775 780
Val Glu Ala Gln Tyr Ile Leu Ile His Gln Ala Leu Val Glu Tyr Asn
785 790 795 800
Gln Phe Gly Glu Thr Glu Val Asn Leu Ser Glu Leu His Pro Tyr Leu
805 810 815
His Asn Met Lys Lys Arg Asp Pro Pro Ser Glu Pro Ser Pro Leu Glu
820 825 830
Ala Glu Phe Gln Arg Leu Pro Ser Tyr Arg Ser Trp Arg Thr Gln His
835 840 845
Ile Gly Asn Gln Glu Glu Asn Lys Ser Lys Asn Arg Asn Ser Asn Val
850 855 860
Ile Pro Tyr Asp Tyr Asn Arg Val Pro Leu Lys His Glu Leu Glu Met
865 870 875 880
Ser Lys Glu Ser Glu His Asp Ser Asp Glu Ser Ser Asp Asp Asp Ser
885 890 895
Asp Ser Glu Glu Pro Ser Lys Tyr Ile Asn Ala Ser Phe Ile Met Ser
900 905 910
Tyr Trp Lys Pro Glu Val Met Ile Ala Ala Gln Gly Pro Leu Lys Glu
915 920 925
Thr Ile Gly Asp Phe Trp Gln Met Ile Phe Gln Arg Lys Val Lys Val
930 935 940
Ile Val Met Leu Thr Glu Leu Lys His Gly Asp Gln Glu Ile Cys Ala
945 950 955 960
Gln Tyr Trp Gly Glu Gly Lys Gln Thr Tyr Gly Asp Ile Glu Val Asp
965 970 975
Leu Lys Asp Thr Asp Lys Ser Ser Thr Tyr Thr Leu Arg Val Phe Glu
980 985 990
Leu Arg His Ser Lys Arg Lys Asp Ser Arg Thr Val Tyr Gln Tyr Gln
995 1000 1005
Tyr Thr Asn Trp Ser Val Glu Gln Leu Pro Ala Glu Pro Lys Glu
1010 1015 1020
Leu Ile Ser Met Ile Gln Val Val Lys Gln Lys Leu Pro Gln Lys
1025 1030 1035
Asn Ser Ser Glu Gly Asn Lys His His Lys Ser Thr Pro Leu Leu
1040 1045 1050
Ile His Cys Arg Asp Gly Ser Gln Gln Thr Gly Ile Phe Cys Ala
1055 1060 1065
Leu Leu Asn Leu Leu Glu Ser Ala Glu Thr Glu Glu Val Val Asp
1070 1075 1080
Ile Phe Gln Val Val Lys Ala Leu Arg Lys Ala Arg Pro Gly Met
1085 1090 1095
Val Ser Thr Phe Glu Gln Tyr Gln Phe Leu Tyr Asp Val Ile Ala
1100 1105 1110
Ser Thr Tyr Pro Ala Gln Asn Gly Gln Val Lys Lys Asn Asn His
1115 1120 1125
Gln Glu Asp Lys Ile Glu Phe Asp Asn Glu Val Asp Lys Val Lys
1130 1135 1140
Gln Asp Ala Asn Cys Val Asn Pro Leu Gly Ala Pro Glu Lys Leu
1145 1150 1155
Pro Glu Ala Lys Glu Gln Ala Glu Gly Ser Glu Pro Thr Ser Gly
1160 1165 1170
Thr Glu Gly Pro Glu His Ser Val Asn Gly Pro Ala Ser Pro Ala
1175 1180 1185
Leu Asn Gln Gly Ser
1190
<210> 240
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 240
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Leu Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Ser Ile Asp Tyr Val Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Lys Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Phe Asn Tyr Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 241
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 241
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Leu Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Pro Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Glu Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Phe
85 90 95
Thr His Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 242
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Gln Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Ser Ile Asp Tyr Val Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Lys Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Phe Asn Tyr Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 243
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 243
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Leu Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Ser Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Pro Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Glu Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Phe
85 90 95
Thr His Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 244
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 244
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Gly Gly Gly Phe Leu Tyr Tyr Leu Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80
His Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Ser Tyr Gly Glu Ile Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 245
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 245
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Thr Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Gly Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu
100 105
<210> 246
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 246
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Gly Gly Gly Phe Leu Tyr Tyr Leu Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu
65 70 75 80
His Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Ser Tyr Gly Glu Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 247
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 247
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Gly Thr Ser
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Thr Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Gly Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Glu
100 105
<210> 248
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 248
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ser Ser Thr Ile Asn Phe Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Val Phe Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Arg Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
210 215 220
Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Glu Arg Ser Val Ser Glu Leu
290 295 300
Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
305 310 315 320
Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr
355 360 365
Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
405 410 415
Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 249
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 249
Asp Ile Ala Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln
115 120 125
Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Glu Tyr
130 135 140
Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln
145 150 155 160
Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg
180 185 190
His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro
195 200 205
Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 250
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 250
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ser Ser Thr Ile Asn Phe Thr Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Lys Val Phe Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Tyr Tyr Arg Tyr Gly Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 251
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的多肽的描述
<400> 251
Asp Ile Ala Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
85 90 95
Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 252
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 252
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 253
Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr
1 5
<210> 254
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 254
Thr Arg Asn Gly Val Glu Gly Tyr Pro His Tyr Tyr Ala Met Glu
1 5 10 15
<210> 255
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 255
Ser Gln Asp Leu Ser Asn His
1 5
<210> 256
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 256
Tyr Tyr Thr Ser
1
<210> 257
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 257
Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr
1 5
<210> 258
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列：合成的肽的描述
<400> 258
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Cys Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330

Claims (74)

1.一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括以下步骤：
(a)在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至所述患者；以及
(b)在所述第一剂量之后将第二剂量的所述ADC施用至所述患者；
其中所述ADC包含经由接头与鹅膏蕈毒素缀合的抗体或其抗原结合片段，
其中所述ADC对细胞表面标志物是特异性的，并且
其中所述给药方案诱导人类患者中的所述靶细胞的群体的减少。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一剂量选自由以下组成的组：约2-12mg的所述ADC、约2-11mg的所述ADC、约2-10mg的所述ADC、约2-9mg的所述ADC、约2-8mg的所述ADC、约2-7mg的所述ADC、约2-6mg的所述ADC、约2-5mg的所述ADC、约2-4mg的所述ADC和约2-3mg的所述ADC。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一剂量包含约1.9-11.5mg的所述ADC。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二剂量按重量计在所述第一剂量的10％以内，或者其中所述第二剂量与所述第一剂量相同。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后1小时-24小时之间施用。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后1天-12天之间施用。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述靶细胞是干细胞。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述靶细胞是免疫细胞。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述靶细胞是引起疾病的细胞。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述细胞标志物选自由以下组成的组：CD117、CD45、CD2、CD5、CD252和CD137。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:106中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:150中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:151中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
13.一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括以下步骤：
(a)在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至所述患者，其中所述第一剂量选自由以下组成的组：约0.3mg/kg、约0.6mg/kg、约0.03-0.29mg/kg的所述ADC、约0.03-0.25mg/kg的所述ADC、约0.03-0.20mg/kg的所述ADC、约0.03-0.15mg/kg的所述ADC、约0.03-0.10mg/kg的所述ADC、约0.05-0.10mg/kg的所述ADC和约0.05-0.07mg/kg的所述ADC；以及
(b)在所述第一剂量之后将第二剂量的所述ADC施用至所述患者；
其中所述ADC包含经由接头与鹅膏蕈毒素缀合的抗体或其抗原结合片段，
其中所述ADC对细胞表面标志物是特异性的，并且
其中所述给药方案诱导人类患者中的所述靶细胞的群体的减少。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述第一剂量是约0.03-0.29mg/kg。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述第一剂量包含约0.03-0.19mg/kg的所述ADC。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述第二剂量按重量计在所述第一剂量的10％以内，或者其中所述第二剂量按重量计与所述第一剂量相同。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后1小时-24小时之间施用。
18.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后1天-12天之间施用。
19.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述靶细胞是干细胞。
20.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述靶细胞是免疫细胞。
21.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述靶细胞是引起疾病的细胞。
22.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述细胞标志物选自由以下组成的组：CD117、CD45、CD2、CD5、CD252和CD137。
23.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是抗CD117抗体，所述抗CD117抗体包含具有SEQ ID NO:106中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
24.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是抗CD117抗体，所述抗CD117抗体包含具有SEQ ID NO:150中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:151中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
25.一种消耗人类患者中的靶细胞的群体以用于移植调节的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括以下步骤：
(a)在第1天将第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)施用至所述患者；以及
(b)在所述第一剂量之后将第二剂量的所述ADC施用至所述患者；
其中所述ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗体或其抗原结合片段，
其中所述ADC对选自CD117、CD45、CD137、CD2、CD252或CD5的细胞表面标志物是特异性的，并且
其中所述给药方案诱导人类患者中的所述靶细胞的群体的减少以用于移植调节。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞毒素是抗有丝分裂剂或RNA聚合酶抑制剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。
28.根据权利要求1-24或26中任一项所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈碱。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述鹅膏蕈碱选自由以下组成的组：α-鹅膏蕈碱、β-鹅膏蕈碱、γ-鹅膏蕈碱、ε-鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、一羟鹅膏毒肽羧酸和前鹅膏无毒环肽。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述鹅膏蕈毒素由式(I)表示
Figure FDA0002937142340000041
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB与它们结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C2-C6烯基、被取代的C2-C6杂烯基、被取代的C2-C6炔基、被取代的C2-C6杂炔基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基；
L是包含接头的肽；并且
Z是由L上存在的反应性取代基与所述抗体或其抗原结合片段内存在的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞毒素是PBD、美登素或澳瑞他汀。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述澳瑞他汀是一甲基澳瑞他汀F(MMAF)或一甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
33.根据权利要求25-32中任一项所述的方法，其中所述HSC细胞表面标志物是CD117。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗体结合CD117，并且
a)包含具有SEQ ID NO:106中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的轻链可变区；或者
b)包含具有SEQ ID NO:150中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:151中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
35.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含D265C突变(根据EU索引)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述抗体包含H435A突变(根据EU索引)。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述ADC的接头是N-β-马来酰亚胺丙基-Val-Ala-对氨基苄基(BMP-Val-Ala-PAB)。
38.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约1小时施用。
39.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约2小时施用。
40.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约3小时施用。
41.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约4小时施用。
42.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约5小时施用。
43.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约6小时施用。
44.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约7小时施用。
45.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约8小时施用。
46.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约1天施用。
47.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约2天施用。
48.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约3天施用。
49.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中当所述ADC从所述患者的血液中基本上清除时，所述患者进一步接受干细胞移植。
50.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中用于施用ADC的所述给药方案主要由步骤a)和步骤b)组成。
51.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，所述方法还包括将细胞移植施用至所述人类患者。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述细胞移植是造血干细胞(HSC)移植。
53.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中所述方法是非清髓性的。
54.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中从所述患者确定的肝标志物未达到毒性水平。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述肝标志物是AST、ALT或LDH。
56.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中在施用所述第一剂量后，从所述患者确定的肝标志物升高持续不多于5天至7天。
57.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中在施用所述第一剂量后，从所述患者确定的肝标志物升高持续不多于6天。
58.根据权利要求1、13或25中任一项所述的方法，其中在所述第一剂量的施用和所述第一剂量施用至所述患者之后14天之间，所述患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个未达到毒性水平。
59.根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中所述肝标志物是AST。
60.一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括：
在所述患者被施用第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)之后1天至14天以内，将第二剂量的所述ADC施用至所述患者；
其中所述ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗体或其抗原结合片段；
其中所述ADC对细胞表面标志物是特异性的；
其中所述给药方案诱导人类患者中的所述靶细胞的群体的减少；并且
其中在所述第一剂量的施用和所述第一剂量施用至所述患者之后14天之间，所述患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个未达到毒性水平。
61.一种消耗人类患者中的靶细胞的群体的方法，其中所述方法包括给药方案，所述给药方案包括：
在所述患者被施用第一剂量的抗体药物缀合物(ADC)之后1天至14天以内，将第二剂量的所述ADC施用至所述患者；
其中所述ADC包含经由接头与细胞毒素缀合的抗体或其抗原结合片段；
其中所述ADC对细胞表面标志物是特异性的；
其中所述给药方案诱导人类患者中的所述靶细胞的群体的减少；并且
其中在所述第一剂量的施用和所述第一剂量施用至所述患者之后14天之间，所述患者的血液AST、ALT或LDH水平中的至少一个上升不超过正常水平的3倍。
62.根据权利要求60或61所述的方法，其中所述细胞毒素是抗有丝分裂剂或RNA聚合酶抑制剂。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述RNA聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述鹅膏蕈毒素由式(I)表示
Figure FDA0002937142340000091
其中R1是H、OH、ORA或ORC；
R2是H、OH、ORB或ORC；
RA和RB与它们结合的氧原子一起组合形成任选地被取代的5元杂环烷基基团；
R3是H、RC或RD；
R4、R5、R6和R7各自独立地是H、OH、ORC、ORD、RC或RD；
R8是OH、NH2、ORC、ORD、NHRC或NRCRD；
R9是H、OH、ORC或ORD；
X是-S-、-S(O)-或-SO2-；
RC是-L-Z；
RD是被取代的C1-C6烷基、被取代的C1-C6杂烷基、被取代的C2-C6烯基、被取代的C2-C6杂烯基、被取代的C2-C6炔基、被取代的C2-C6杂炔基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基；
L是包含接头的肽；并且
Z是由L上存在的反应性取代基与所述抗体或其抗原结合片段内存在的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分。
65.根据权利要求60或61所述的方法，其中所述细胞毒素是PBD、美登素或澳瑞他汀。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述澳瑞他汀是一甲基澳瑞他汀F(MMAF)或一甲基澳瑞他汀E(MMAE)。
67.根据权利要求60-66中任一项所述的方法，其中所述细胞表面标志物是CD117、CD45、CD137、CD2、CD252或CD5。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗体结合CD117，并且
a)包含具有SEQ ID NO:106中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的轻链可变区；或者
b)包含具有SEQ ID NO:150中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:151中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
69.根据权利要求60-68中任一项所述的方法，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含D265C突变(根据EU索引)。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述抗体包含H435A突变(根据EU索引)。
71.根据权利要求60-70中任一项所述的方法，其中所述ADC的接头是N-β-马来酰亚胺丙基-Val-Ala-对氨基苄基(BMP-Val-Ala-PAB)。
72.根据权利要求60-71中任一项所述的方法，其中所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约1小时施用；所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约2小时施用；所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约3小时施用；所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约1天施用；所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约2天施用；或者所述第二剂量在施用所述第一剂量之后约3天施用。
73.根据权利要求60-72中任一项所述的方法，其中当所述ADC从所述患者的血液中基本上清除时，所述患者进一步接受干细胞移植。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述细胞移植是造血干细胞(HSC)移植。
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