JP7423513B2 - 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用 - Google Patents
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Description
[0001] 葉酸受容体α(FolRα又はFOLR1)に対する結合特異性を有する抗体コンジュゲートと、医薬組成物を含む、抗体コンジュゲートを含む組成物と、コンジュゲートを製造する方法と、コンジュゲート及び組成物を治療に使用する方法とが本明細書で提供される。コンジュゲート及び組成物は、細胞増殖及びがんの治療及び予防方法、細胞増殖及びがんの検出方法並びに細胞増殖及びがんの診断方法において有用である。コンジュゲート及び組成物は、自己免疫疾患、感染性疾患及び炎症状態の治療、予防、検出及び診断方法でも有用である。
[0002] 葉酸受容体又は葉酸結合タンパク質(FBP)は、生体内で葉酸及び他の化合物に結合して更新に寄与する単鎖糖タンパク質を含む。Elwood, 1989, J. Biol. Chem. 264:14893-14901。特定の葉酸受容体は、葉酸及びメトトレキサートなどの他の化合物に対して高親和性の結合部位を有する単鎖糖タンパク質である。Elwood, p. 14893。ヒトFOLR1遺伝子は、3つの潜在的なN結合グリコシル化部位を有する、約257個のアミノ酸を有する30kDaのポリペプチドである成人葉酸受容体をコードする。Elwood, p. 14893; Lacey et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:715-720。相同遺伝子及びポリペプチドは、数十の生物種で同定されている。
[0006] 葉酸受容体α(FOLR1)に選択的に結合する抗体コンジュゲートが本明細書で提供される。抗体コンジュゲートは、1つ又は複数のペイロード部分に連結された葉酸受容体α(FOLR1)に結合する抗体を含む。抗体は、共有結合によって直接的に又はリンカーを介して間接的にペイロードに連結され得る。葉酸受容体α(FOLR1)抗体について、本明細書で詳細に説明され、有用なペイロード部分及び有用なリンカーについても同様である。
1.定義
[0045] 別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記法及び他の科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。場合により、明瞭化及び/又は容易な参照のために、一般に理解される意味を有する用語が本明細書で定義されるが、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも当該技術分野で一般に理解されるものとの相違を表すと解釈されるべきではない。本明細書に記載されるか又は参照される技術及び手順は、当業者によって一般によく理解されており、例えばSambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NYに記載される、幅広く利用される分子クローニング方法論などの従来の方法論を使用して一般に用いられる。適切な場合、市販のキット及び試薬の使用を伴う手順は、特に明記されない限り、製造業者が規定するプロトコル及び条件に従って実行される。
[0096] 葉酸受容体α(FOLR1又はFolRα)への抗体のコンジュゲートが本明細書で提供される。コンジュゲートは、リンカーを介して直接的又は間接的にペイロードに共有結合された、FOLR1に対する抗体を含む。特定の実施形態では、抗体は、1つのペイロードに連結される。さらなる実施形態では、抗体は、2つ以上のペイロードに連結される。特定の実施形態では、抗体は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ又はそれを超えるペイロードに連結される。
COMPは、抗FOLR1抗体の残基であり;
PAYは、ペイロード部分であり;
W1、W2、W3、W4及びW5は、それぞれ独立して、単結合、不在又は二価の結合基であり;
EGは、不在又はエリミネーター基であり;
各RTは、式(C1)又は(C2)の主鎖中の放出トリガー基であるか又はEGに結合し、各RTは、任意選択的であり;
HPは、単結合、不在又は二価親水基であり;
SGは、単結合、不在又は二価スペーサー基であり;
Rは、水素、末端共役基又は末端共役基の二価残基である。
[00119] 結合基は、エリミネーター基、放出トリガー基、疎水性基、スペーサー基及び/又は共役基の化合物への組み込みを容易にする。有用な結合基は、当業者に知られており、当業者に明白である。有用な結合基の例は、本明細書で提供される。特定の実施形態では、結合基は、W1、W2、W3、W4又はW5と称される。特定の実施形態では、結合基は、二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、スルフィド、ジスルフィド、カルボニレン又はそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、結合基は、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)NH-アルキル-、-OC(O)NH-、-SC(O)NH-、-NH-、-NH-アルキル-、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)-、-S-、-S-S-、-OCH2CH2O-若しくはその逆転(例えば、-NHC(O)-)又はそれらの組み合わせを含み得る。
[00120] エリミネーター基は、生体内及び/又は生体外で、本明細書に記載される化合物又はコンジュゲートの生物学的活性部分の、化合物又はコンジュゲートの残部からの分離を容易にする。エリミネーター基は、放出トリガー基と連動して、本明細書に記載される化合物又はコンジュゲートの生物学的活性部分の分離も容易にし得る。例えば、エリミネーター基及び放出トリガー基は、放出反応において反応し、生体内及び/又は生体外で、本明細書に記載される化合物又はコンジュゲートの生物学的活性部分を化合物又はコンジュゲートから放出し得る。放出トリガーによる放出反応の開始に際して、エリミネーター基は、生物学的活性部分又は生物学的活性部分のプロドラッグ形態を切断し、生物学的活性部分の活性にさらなる影響を及ぼさない安定した無毒の実体を形成する。
[00123] 放出トリガー基は、生体内及び/又は生体外で、本明細書に記載される化合物又はコンジュゲートの生物学的活性部分の、化合物又はコンジュゲートの残部からの分離を容易にする。放出トリガー基は、エリミネーター基と連動して、本明細書に記載される化合物又はコンジュゲートの生物学的活性部分の分離も容易にし得る。例えば、エリミネーター基及び放出トリガー基は、放出反応において反応し、生体内及び/又は生体外で、本明細書に記載される化合物又はコンジュゲートの生物学的活性部分を化合物又はコンジュゲートから放出し得る。特定の実施形態では、放出トリガーは、腫瘍環境で過剰発現される酵素のタンパク質分解作用など、高い腫瘍:非腫瘍特異性がある、生物学的に駆動される反応を通じて作用し得る。
[00126] 親水性基は、本明細書に記載の化合物の親水性を高めることを容易にする。親水性を高めることで、生物学的系に見られる水溶液などの水溶液への溶解性を高めることができると考えられる。親水性基は、本明細書でさらに詳細に記載されているスペーサー基としても機能できる。
[00133] スペーサー基は、本明細書に記載される化合物の他の基からの共役基の間隔を促進にする。この間隔は、本明細書に記載される化合物の第2の化合物へのより効率的な共役並びに活性異化産物のより効率的な切断をもたらし得る。スペーサー基はまた、共役基を安定化させ、全体的な抗体薬物コンジュゲート特性の改善をもたらし得る。
[00141] 共役基は、本明細書に記載される抗体などの第2の化合物への、本明細書に記載されるペイロードの共役を容易にする。特定の実施形態では、共役基は、本明細書でRと称される。共役基は、当業者に知られている任意の適切な反応機構を介して反応し得る。特定の実施形態では、共役基は、本明細書で詳細に記載されるように、[3+2]アルキン-アジ化物付加環化反応、逆電子要求ディールス-アルダー連結反応、チオール求電子反応又はカルボニル-オキシアミン反応を通じて反応する。特定の実施形態では、共役基は、アルキン、ひずみアルキン、テトラジン、チオール、パラアセチルフェニルアラニン残基、オキシアミン、マレイミド又はアジ化物を含む。特定の実施形態では、共役基は、
[00154] 上記のペイロードに加えて、分子ペイロードは、当業者がポリペプチドにコンジュゲートさせることを望み得る任意の分子実体であり得る。特定の実施形態では、ペイロードは、治療的部分である。このような実施形態では、抗体コンジュゲートを使用して、治療的部分をその分子標的に標的化し得る。特定の実施形態では、ペイロードは、標識部分である。このような実施形態では、抗体コンジュゲートを使用して、ポリペプチドのその標的への結合を検出し得る。特定の実施形態では、ペイロードは、細胞毒性部分である。このような実施形態では、抗体コンジュゲートを使用して、細胞毒性部分を例えばがん細胞などの罹患細胞に標的化し、細胞の破壊又は排除を開始し得る。当業者に明らかな他の分子ペイロードを含むコンジュゲートは、本明細書に記載されるコンジュゲートの範囲内である。
[00156] 特定の実施形態では、抗体は、抗体アミノ酸及びペイロード群と反応できる1つ又は複数のリンカーによってペイロードに連結され得る。1つ又は複数のリンカーは、当業者に明らかな任意のリンカーであり得る。
[00171] コンジュゲートは、ヒト葉酸受容体αに選択的に結合する抗体を含む。いくつかの態様では、抗体は、ヒト葉酸受容体α(ヒトFOLR1)の細胞外ドメインに選択的に結合する。
[00183] いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVH配列のCDR-H3配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-H3配列を含む。いくつかの態様では、CDR-H3配列は、配列番号308~366で提供されるVH配列のCDR-H3配列である。
[00185] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される1つ又は複数の例示的なCDR-H配列及びその変異型を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる1つ又は複数のCDR-H配列を含むVH配列を含む。いくつかの実施形態では、CDR-H配列は、配列番号308~366から選択されるVH配列で提供される1つ又は複数のCDR-H配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。
[00186] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される1つ又は複数の例示的なKabat CDR-H配列及びその変異型を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる1つ又は複数のKabat CDR-H配列を含むVH配列を含む。
[00187] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H3配列を含むVH配列を含み、CDR-H3配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVH配列のKabat CDR-H3配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat CDR-H3配列は、配列番号308~366で提供されるVH配列のKabat CDR-H3配列である。
[00189] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H2配列を含むVH配列を含み、CDR-H2配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVH配列のKabat CDR-H2配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat CDR-H2配列は、配列番号308~366で提供されるVH配列のKabat CDR-H2配列である。
[00191] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H1配列を含むVH配列を含み、CDR-H1配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVH配列のKabat CDR-H1配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat CDR-H1配列は、配列番号308~366で提供されるVH配列のKabat CDR-H1配列である。
[00193] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号240~298から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H3配列と、配列番号181~239から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H2配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Kabat CDR-H3配列及びKabat CDR-H2配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat CDR-H3及びKabat CDR-H2の両方は、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00194] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号240~298から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H3配列と、配列番号63~121から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H1配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Kabat CDR-H3配列及びKabat CDR-H1配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat CDR-H3及びKabat CDR-H1の両方は、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00195] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号63~121から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H1配列と、配列番号181~239から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H2配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Kabat CDR-H1配列及びKabat CDR-H2配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat CDR-H1及びKabat CDR-H2の両方は、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00196] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号63~121から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H1配列と、配列番号181~239から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H2配列と、配列番号240~298から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるKabat CDR-H3配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Kabat CDR-H1配列、Kabat CDR-H2配列及びKabat CDR-H3配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat CDR-H1、Kabat CDR-H2及びKabat CDR-H3の全ては、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00197] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される1つ又は複数の例示的なChothia CDR-H配列及びその変異型を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる1つ又は複数のChothia CDR-H配列を含むVH配列を含む。
[00198] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H3配列を含むVH配列を含み、CDR-H3配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVH配列のChothia CDR-H3配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia CDR-H3配列は、配列番号308~366で提供されるVH配列のChothia CDR-H3配列である。
[00200] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H2配列を含むVH配列を含み、CDR-H2配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVH配列のChothia CDR-H2配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia CDR-H2配列は、配列番号308~366で提供されるVH配列のChothia CDR-H2配列である。
[00202] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H1配列を含むVH配列を含み、CDR-H1配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVH配列のChothia CDR-H1配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia CDR-H1配列は、配列番号308~366で提供されるVH配列のChothia CDR-H1配列である。
[00204] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号240~298から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H3配列と、配列番号122~180から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H2配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Chothia CDR-H3配列及びChothia CDR-H2配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia CDR-H3及びChothia CDR-H2の両方は、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00205] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号240~298から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H3配列と、配列番号4~62から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H1配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Chothia CDR-H3配列及びChothia CDR-H1配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia CDR-H3及びChothia CDR-H1の両方は、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00206] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号4~62から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H1配列と、配列番号122~180から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H2配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Chothia CDR-H1配列及びChothia CDR-H2配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia CDR-H1及びChothia CDR-H2の両方は、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00207] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号4~62から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H1配列と、配列番号122~180から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H2配列と、配列番号240~298から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるChothia CDR-H3配列とを含むVH配列を含む。いくつかの態様では、Chothia CDR-H1配列、Chothia CDR-H2配列及びChothia CDR-H3配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なVH配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia CDR-H1、Chothia CDR-H2及びChothia CDR-H3の全ては、配列番号308~366から選択される単一の例示的なVH配列に由来する。
[00208] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号308~366で提供されるVH配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。
[00210] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるVH配列は、本開示で提供される例示的なVH配列の変異型を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。
[00213] いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVL配列のCDR-L3配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L3配列を含む。いくつかの態様では、CDR-L3配列は、配列番号367~369で提供されるVL配列のCDR-L3配列である。
[00215] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される1つ又は複数の例示的なCDR-L配列及びその変異型を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる1つ又は複数のCDR-L配列を含むVL配列を含む。
[00216] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-L3配列を含むVL配列を含み、CDR-L3配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVL配列のCDR-L3配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、CDR-L3配列は、配列番号367~369で提供されるVL配列のCDR-L3配列である。
[00218] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-L2配列を含むVL配列を含み、CDR-L2配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVL配列のCDR-L2配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、CDR-L2配列は、配列番号367~369で提供されるVL配列のCDR-L2配列である。
[00220] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-L1配列を含むVL配列を含み、CDR-L1配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はVL配列のCDR-L1配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、CDR-L1配列は、配列番号367~369で提供されるVL配列のCDR-L1配列である。
[00222] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号305~307から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L3配列と、配列番号302~304から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L2配列とを含むVL配列を含む。いくつかの態様では、CDR-L3配列及びCDR-L2配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVL配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、CDR-L3及びCDR-L2の両方は、配列番号367~369から選択される単一の例示的なVL配列に由来する。
[00223] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号305~307から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L3配列と、配列番号299~301から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L1配列とを含むVL配列を含む。いくつかの態様では、CDR-L3配列及びCDR-L1配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVL配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、CDR-L3及びCDR-L1の両方は、配列番号367~369から選択される単一の例示的なVL配列に由来する。
[00224] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号299~301から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L1配列と、配列番号302~304から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L2配列とを含むVL配列を含む。いくつかの態様では、CDR-L1配列及びCDR-L2配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なVL配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、CDR-L1及びCDR-L2の両方は、配列番号367~369から選択される単一の例示的なVL配列に由来する。
[00225] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号299~301から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L1配列と、配列番号302~304から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L2配列と、配列番号305~307から選択される配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になるCDR-L3配列とを含むVL配列を含む。いくつかの態様では、CDR-L1配列、CDR-L2配列及びCDR-L3配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なVL配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、CDR-L1、CDR-L2及びCDR-L3の全ては、配列番号367~369から選択される単一の例示的なVL配列に由来する。
[00226] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号367~369で提供されるVL配列を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。
[00228] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるVL配列は、本開示で提供される例示的なVL配列の変異型を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。
5.7.1.CDR-H3とCDR-L3との対
[00231] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H3配列及びCDR-L3配列を含む。いくつかの態様では、CDR-H3配列は、VHの一部であり、CDR-L3配列は、VLの一部である。
[00236] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H1配列及びCDR-L1配列を含む。いくつかの態様では、CDR-H1配列は、VHの一部であり、CDR-L1配列は、VLの一部である。
[00239] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H2配列及びCDR-L2配列を含む。いくつかの態様では、CDR-H2配列は、VHの一部であり、CDR-L2配列は、VLの一部である。
[00242] いくつかの実施形態では、抗体は、VH配列及びVL配列を含む。
[00247] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるVHとVLとの対は、本開示で提供される例示的なVH及び/又はVL配列の変異型を含む。
[00252] いくつかの実施形態では、抗体は、CDR-H1配列、CDR-H2配列、CDR-H3配列、CDR-L1配列及びCDR-L3配列を含む。いくつかの態様では、CDR配列は、VH(CDR-Hの場合)又はVL(CDR-Lの場合)の一部である。
[00259] いくつかの実施形態では、葉酸受容体αに特異的に結合する抗体は、特定の生殖系列遺伝子又はその変異型によってコードされる可変領域を含む抗体である。本明細書で提供される例示的な抗体は、重鎖可変領域生殖系列遺伝子VH1-18、VH3-33、VH2-5、VH2-70及びVH4-30-4又はその変異型;及び軽鎖可変領域生殖系列遺伝子Vκ1-5、Vκ3-11、Vκ2-20、Vκ1-33及びVκ1-16又はその変異型によってコードされる可変領域を含む。
[00261] いくつかの実施形態では、KDによって示される葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約10-5M未満、約10-6M未満、約10-7M未満、約10-8M未満、約10-9M未満、約10-10M未満、約10-11M未満又は約10-12M未満である。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-7M~10-11Mである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-7M~10-10Mである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-7M~10-9Mである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-7M~10-8Mである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-8M~10-11Mである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-8M~10-10Mである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-9M~10-11Mである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約10-9M~10-10Mである。
[00270] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号308~366のいずれかを包含する抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、上記VH-VL対のいずれかを含む抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号308~366のいずれかを包含する抗体とエピトープ結合について競合する。いくつかの実施形態では、抗体は、上記VH-VL対のいずれかを含む抗体とエピトープ結合について競合する。
[00271] 特定の実施形態では、抗体は、改変されて、それがグリコシル化される程度が増加、減少又は排除され得る。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的に、「N結合」又は「O結合」のいずれかである。
[00275] 特定の実施形態では、アミノ酸修正物が本明細書で提供される抗体のFc領域に導入されて、Fc領域変異型が生成され得る。特定の実施形態では、Fc領域変異型は、全てではないが、一部のエフェクター機能を保有する。このような抗体は、例えば、生体内での抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能は、不必要又は有害である用途において有用であり得る。エフェクター機能の例としては、補体依存性細胞毒性(CDC)及び抗体指向補体媒介細胞毒性(ADCC)が挙げられる。エフェクター機能が改変される多数の置換若しくは置換群又は欠失が当該技術分野で知られている。
[00282] 抗体コンジュゲートが修飾アミノ酸を含む場合、修飾アミノ酸は、実務家によって適切であると見なされる任意の修飾アミノ酸であり得る。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、リンカー前駆体又はペイロード前駆体への共有結合を形成するのに有用な反応基を含む。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、非天然アミノ酸である。特定の実施形態では、反応基は、アミノ、カルボキシ、アセチル、ヒドラジノ、ヒドラジド、セミカルバジド、スルファニル、アジド及びアルキニルからなる群から選択される。修飾アミノ酸は、例えば、それぞれその内容全体が参照により本明細書に援用される、国際公開第2013/185115号及び国際公開第2015/006555号にも記載される。
12.1.抗原調製
[00301] 抗体の単離に使用されるFOLR1タンパク質は、無傷のFOLR1又はFOLR1の断片であり得る。無傷のFOLR1タンパク質又はFOLR1の断片は、単離されたタンパク質又は細胞によって発現されたタンパク質の形態であり得る。抗体を生じるのに有用な他の形態のFOLR1は、当業者に明らかであろう。
[00302] モノクローナル抗体は、(例えば、その全体が参照により援用される)Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497によって初めて記載されたハイブリドーマ法を使用して及び/又は組換えDNA法(例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第4,816,567号を参照されたい)によって入手され得る。モノクローナル抗体は、例えば、ファージベースの又は酵母ベースのライブラリを使用しても入手され得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、米国特許第8,258,082号及び米国特許第8,691,730号を参照されたい。
[00308] ヒト化抗体は、対応するヒト抗体配列により、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分のほとんど又は全てを置き換えることによって作製され得る。その結果、抗原特異的可変部分又はCDRのみが非ヒト配列から構成されるハイブリッド分子が作製される。ヒト化抗体を得る方法としては、例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915; Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033;及び米国特許第5,585,089号、米国特許第5,693,761号、米国特許第5,693,762号及び米国特許第6,180,370号に記載されるものが挙げられる。
[00309] ヒト抗体は、例えば、遺伝子組換え動物(例えば、ヒト化マウス)を使用することにより、様々な当該技術分野で公知の技術によって作製され得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258; Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33;及び米国特許第5,591,669号、米国特許第5,589,369号及び米国特許第5,545,807号を参照されたい。ヒト抗体は、ファージ提示ライブラリにも由来し得る(例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388; Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597;及び米国特許第5,565,332号及び米国特許第5,573,905号)を参照されたい。ヒト抗体は、生体外活性化B細胞によっても産生され得る(例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、米国特許第5,567,610号及び米国特許第5,229,275号を参照されたい)。ヒト抗体は、酵母ベースのライブラリにも由来し得る(例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第8,691,730号を参照されたい)。
[00310] 抗体コンジュゲートは、標準技術によって調製され得る。特定の実施形態では、抗体は、抗体からペイロードへの結合を形成するのに適した条件でペイロード前駆体と接触されて、抗体とペイロードとのコンジュゲートが形成される。特定の実施形態では、抗体は、抗体からリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体に接触される。得られた抗体-リンカーは、抗体-リンカーからペイロードへの結合を形成するのに適した条件下でペイロード前駆体と接触されて、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートが形成される。特定の実施形態では、ペイロード前駆体は、ペイロードからリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体と接触される。得られたペイロード-リンカーは、ペイロード-リンカーから抗体への結合を形成するのに適した条件下で抗体と接触されて、抗体-リンカー-ペイロード-コンジュゲートが形成される。抗体コンジュゲートを調製するのに適したリンカーは本明細書で開示され、共役のための例示的な条件は、以下の実施例で記載されている。
[00313] 実施形態は、抗FOLR1抗体をコードする単離された核酸、核酸を含むベクターと宿主細胞及び抗体の生産のための組換え技術の提供にも関する。
[00330] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、当該技術分野で利用できる方法及び本明細書で開示されるものを使用して医薬組成物に製剤化され得る。本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれも適切な医薬組成物中で提供され、適切な投与経路によって投与され得る。
[00350] 特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内をはじめとするが、これに限定されるものではない、様々な経路によって対象に投与され得る。非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を回避することから、それらは、典型的には、対象に投与する前に無菌であるか又は滅菌可能である。非経口剤形の例としては、注射可能な溶液、薬学的に許容可能な注射用ビヒクルに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液及びエマルションが挙げられるが、これに限定されるものではない。
[00353] ヒトの治療では、予防的又は治癒的治療に応じて且つ治療される対象に固有の年齢、体重、病状及び他の要因に応じて、医師が最も適切と考える薬量学を決定する。
[00362] 特定の実施形態では、本明細書で開示される1つ又は複数の化学療法剤と組み合わされた、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物及び治療製剤並びにこのような組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む治療方法が提供される。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標)、Millennium Pharm.)、フルベストラント(フェソロデックス(登録商標)、AstraZeneca)、スーテント(SU11248、Pfizer)、レトロゾール(フェマーラ(登録商標)、Novartis)、イマチニブメシレート(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、オキサリプラチン(エロキサチン(登録商標)、Sanofi)、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、ラパミューン(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(タイケルブ(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SCH 66336)、ソラフェニブ(BAY43-9006、Bayer Labs)及びゲフィチニブ(イレッサ(登録商標)、AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271;Sugen)、チオテパ及びシトキサン(登録商標)シクロホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ及びウレドパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンをはじめとする、エチレンイミン及びメチロールメラミン;アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1を含む);エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなどのニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にウンシアラマイシン、カリケアマイシンガモール及びカリケアマイシンオメガル(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186);ダイネミシンAを含むダイネミシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラミシン;並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、アドリアマイシン(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキサート、プラジエノライドB、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアムニプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン;フォリン酸などの葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;例えば、タキソール(登録商標)(パクリタキセル;Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、アブラキサン(登録商標)(クレモフォール非含有)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及びタキソテール(登録商標)(ドセタキセル);Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)などのタキソイド;クロラムブシル;ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ナベルビン(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(ゼローダ(登録商標));イバンドロン酸;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;及び上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられるが、これに限定されるものではない。
[00365] 治療用途では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、当該技術分野で公知であるもの及び上で考察されるものなどの薬学的に許容可能な剤形において、一般にヒトである哺乳類に投与され得る。例えば、抗体コンジュゲートは、ボーラスとして静脈内に、又は一定時間にわたる持続注入により、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内又は腫瘍内経路により、ヒトに投与され得る。抗体コンジュゲートは、腫瘍周囲、病変内又は病変周囲経路によって適切に投与され、局所的並びに全身的な治療効果を発揮する。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療でも特に有用であり得る。
[00369] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、診断用途で使用される。例えば、抗FOLR1抗体コンジュゲートは、FOLR1タンパク質のアッセイに有用であり得る。いくつかの態様では、抗体コンジュゲートを使用して、様々な細胞及び組織におけるFOLR1の発現が検出され得る。これらのアッセイは、例えば、がんなどの疾患の診断及び/又は予後を決定する際に有用であり得る。
[00371] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、親和性精製剤として使用され得る。このプロセスにおいて、抗体コンジュゲートは、当該技術分野で周知の方法を使用して、樹脂又は濾紙などの固相上に固定化され得る。固定化抗体コンジュゲートは、葉酸受容体αタンパク質(又はその断片)を含有するサンプルと接触されて精製され、その後、支持体が適切な溶媒で洗浄され、固定化抗体に結合する葉酸受容体αタンパク質以外の、サンプルの実質的に全ての物質が除去される。最後に、支持体は、例えば、グリシン緩衝液、pH5.0などの別の適切な溶媒で洗浄され、葉酸受容体αタンパク質が抗体から放出される。
[00372] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗FOLR1抗体コンジュゲートは、キット、すなわち手順を実施するための使用説明書及び所定量の試薬の包装された組み合わせの形態で提供される。いくつかの実施形態では、手順は、診断的アッセイである。他の実施形態では、手順は、治療手順である。
実施例1
抗FOLR1抗体の作製及び一次スクリーニング
[00374] 相補性決定領域(CDR)を標的化する変異原性プライマーによる標準オーバーラップ伸長PCRプロトコルを使用して、抗体Fabライブラリを構築した。いずれもそれらの全体が参照により援用される、Heckman and Pease, Nat. Protoc., 2007, 2:924-932;Stafford et al., 2014, Protein Eng. Des. Sel. 27:97-109を参照されたい。新規抗体の選択は、標準的なリボソームディスプレイプロトコルを使用して実施した。その全体が参照により本明細書に援用される、Dreier and Pluckthun, 2011, Methods Mol Biol 687:283-306を参照されたい。
SCFVSの調製
[00384] リンカー配列がVH及びVLドメイン間にある、VHVL又はVLVHのいずれかの方向で単鎖抗体を生成する。典型的には、scFvリンカーは、それぞれ15、20、25又は30残基のリンカーの(GGGGS)nリピートから構成される(式中、n=3、4、5又は6である)。無細胞発現の場合にはN末端Metが付加されるが、哺乳類発現の場合にはリーダーペプチドが付加される。scFvのC末端には、Fc配列を付加して生体内半減期が延長されるか、又はscFvが直接使用され得る。任意選択的リンカー配列は、scFvとFcとの間に組み込まれ得る。例示的scFv-Fcリンカー配列は、AAGSDQEPKSS(配列番号378)である。C末端親和性タグを任意選択的に付加して、精製及びアッセイ開発を容易にし得る。例示的親和性タグは、C末端FlagHisタグGSGDYKDDDDKGSGHHHHHH(配列番号376)である。停止コドンは、典型的には、配列の末端に挿入される。例示的scFvは、N末端Met残基、VHドメイン、GGGGSGGGGSGGGGS(配列番号377)リンカー、VLドメイン、AAGSDQEPKSS(配列番号378)リンカー、Fcドメイン、FlagHisタグ及び停止コドンを含み得る。
親和性及び動態結合分析
[00385] 抗Fcポリクローナル抗体は、アミン共役化学反応(アミン共役キットから、GE Life Sciences)を使用して、CM5チップ(GE Life Sciences)に固定化させた。固定化ステップは、1×HBS-EP+緩衝剤(GE Life Sciences;使用前に希釈された10倍ストック)で25μL/分の流速において実行した。N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS、0.05M)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC、0.2M)との混合物により、センサー表面を7分間にわたり活性化させた。抗Fcポリクローナル抗体は、10mMの酢酸ナトリウム、pH4.5中の25μg/mLの濃度で4つのフローセル全てに7分間かけて注入した。エタノールアミン(1M、pH8.5)を7分間かけて注入し、あらゆる残留活性化基をブロックした。平均で12,000個の捕捉抗体の応答単位(RU)を各フローセル上に固定化した。
フローサイトメトリーベースの細胞結合アッセイ
[00388] 発現レベル>250nMの変異型を蛍光活性化細胞選別(FACS)細胞結合アッセイで試験した。CHO細胞を形質移入し、細胞表面上にヒト(CHO-hFOLR1)、カニクイザル(CHO-cFOLR1)又はマウス(CHO-mFOLR1)標的分子FOLR1を安定して発現させた。親CHO細胞は、バックグラウンド結合レベルを判定するための陰性対照として使用した。10%熱不活性化ウシ胎仔血清(Corning, Cellgro-Mediatech)と、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Corning, Cellgro-Mediatech)と、2mmol/Lのglutamax(Life Technology)とを添加したHamのF-12:高グルコースDMEM(50:50)(Corning, Cellgro-Mediatech)中において、親CHO及び安定に形質移入されたCHO-hFOLR1、CHO-cFOLR1及びCHO-mFOLR1細胞を培養した。
細胞殺滅分析
[00391] 抗体の内部移行は、標的陽性細胞に対する二次抗体細胞殺滅アッセイによって評価した。FOLR1陽性KB細胞は、ATCCから入手し、FOLR1陽性Igrov1細胞は、NIHから入手した。細胞は、10%熱不活化ウシ胎児血清ウシ胎仔血清(Corning, Cellgro-Mediatech, Manassas, Virginia)と、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Corning, Cellgro-Mediatech, Manassas, Virginia)と、2mmol/Lのglutamax(Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts)とを添加した、HamのF-12:高グルコースDMEM(50:50)(Corning, Cellgro-Mediatech)中で維持した。付着細胞は、カルシウム及びマグネシウム非含有ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で2回洗浄し、HYQ(登録商標)TASE(商標)(Hyclone; Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts)を用いて採取し、Vi-CELL細胞生存率分析装置(Beckman Coulter, Indianapolis, Indiana)によって計数した。384ウェル平底白色ポリスチレンプレートの各ウェル内に合計625個の細胞を播種した。リード抗体を細胞培養培地中で4倍の出発濃度で調合し、MultiScreenHTS 96ウェルフィルタープレート(Millipore; Billerica, Massachusetts)を通して濾過した。試験抗体の連続希釈液(200nMから開始する1:3連続希釈液)を処理ウェルに添加し、切断可能なリンカーを介してヘミアスタリンに共役された抗ヒトFcナノボディを各ウェルに20nMの規定の最終濃度で添加した。アッセイプレートは、CO2インキュベーター内でアッセイ前に37℃で120時間培養した。細胞生存率測定のために、30μLのCell Titer-Glo(登録商標)試薬(Promega Corp. Madison, WI)を各ウェルに添加し、製品の使用説明書に従ってプレートを処理した。ENVISION(登録商標)プレートリーダー(Perkin-Elmer; Waltham, MA)上で相対ルミネセンスを測定した。対照として未処理の細胞を使用し、相対ルミネセンスの読み取り値を生存率に変換した。データは、log(インヒビター)に対する応答変数傾斜を使用する非線形回帰分析を使用して適合させ、GraphPad Prism(GraphPad v 5.0, Software; San Diego, California)で4パラメーター適合させた。データは、抗体の用量に対する相対細胞生存率(ATP含有量)%として表した。
ハイブリドーマの作製
[00392] ヒトFOLR1を過剰発現するマウスMC38細胞を用いて、免疫適格性マウス(C57BL/6)を免疫化した。FOLR1特異的な抗体が血清中に検出され、脾臓を採取してP3X細胞と融合させ、以前記載されたものと同様のハイブリドーマ(Aragen Biosciences, Morgan Hill, CA)を作製した。それぞれその内容全体が参照により本明細書に援用される、Chronopoulou, et al., 2014, Methods Mol Biol 1131:47-70及びKim, et al., 2014, Methods Mol Biol 1131:31-45を参照されたい。QIAGEN RNeasyミニキット(カタログ番号74104)を使用してハイブリドーマ細胞から全RNAを抽出し、Clontech SMARTer RACE cDNA増幅キット(カタログ番号634923)(Lake Pharma, Belmont, CA)を使用してcDNAに変換した。陽性のクローンをゲル電気泳動によって同定し、Invitrogen TOPOキットを使用してクローン化し、標準サンガー法を使用して配列決定した。m6D1のCDRを標準的な方法により、ヒト抗体フレームワークVH1-18、VH3-33、VH2-5、VH2-70、VH4-30-4、Vk1-5、Vk3-11、Vk2-30、Vk1-33及びVk1-16上にグラフトし、ヒト化抗体を得た。その全体が参照により本明細書に援用される、Kuramochi, et al., 2014, Methods Mol Biol 1060:123-137を参照されたい。これらのグラフトのうち、h6D1-HC3/LC4(VH3-33/Vk3-11グラフト)及びh6D1-HC3/LC5(VH3-33/Vk1-5グラフト)IgGは、無細胞で発現させたときに最良の収量を与えて最高の親和性を維持した。その全体が参照により本明細書に援用される、Stafford, et al., 2014, Protein Eng Des Sel 4:97-109に記載されるように、HC3/LC4及びHC3/LC5ヒト化変異型の両方は、ソフトランダム化によって重鎖CDRを標的化するFabベースのリボソームディスプレイ(上記のとおり)によって親和性成熟に進み、軽鎖は、一定のままであった。
例示的な抗FOLR1抗体の特性
[00394] 表7~9は、本明細書に記載される例示的な抗体を使用して得られた結果を示す。
卵巣、子宮内膜がん、NSCLC及びTNBC細胞株における、FOLR1発現
[00398] 高レベルのFolRαが卵巣及び子宮内膜がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)及び非小細胞肺がん(NSCLC)で発見されている。候補ADC分子の生体外試験のために、報告されたFolRα mRNA発現レベルに基づいて、卵巣がん、子宮内膜がん、TNBC及びNSCLC細胞株のパネルを選択した。細胞表面上で発現されるFolRα受容体の数を測定するために、Alexa647結合抗体1848-H01(Y180/F404)をFACS細胞結合アッセイで使用し、定量ビーズ(Bangs LaboratoriesからのSimply Cellular抗ヒトIgGビーズ)によって測定された結合抗体の抗体結合能(ABC)に基づいて、FolRαコピー数を判定した。表10に示されるように、卵巣がん、子宮内膜がん、TNBC及びNSCLC細胞のFolRαコピー数は、1細胞当たり35,000~4,000,000個の受容体の範囲であった。
卵巣及び子宮内膜がん、TNBC及びNSCLC組織におけるFOLR1発現
[00399] 卵巣及び子宮内膜がん、TNBC及びNSCLCを代表する患者サンプルにおけるFolRα発現の有病率を判定するために、4つの適応症の患者サンプルを含有する市販の組織マイクロアレイ(TMA)上で免疫組織化学(IHC)染色を実施した。製造業者の推奨プロトコルによって市販のFolRα IHCアッセイキット(Biocare;カタログ番号IPI4006K G10)を使用して、TMA(Biomax;Biomax;カタログ番号BC11115b、EMC1021、BR1001及びBC041115c)をFolRα発現について染色した。スライドを画像化し、染色された腫瘍コアを染色について点数化した。FolRαの陽性染色は、卵巣がんの約80%、子宮内膜がんのサンプルの約60%、TNBCサンプルの約30%及びNSCLCサンプルの約50%で観察され;これらが、FolRαを標的化する治療薬の適切な適応症であり得ることが示唆された。卵巣及び子宮内膜サンプルにおけるFolRαの相対的発現レベルは、表11に要約される。
抗体薬物コンジュゲート(ADC)評価
[00400] FOLR1(又は「FolRα-ECD」)の細胞外ドメインへのビアコア親和性に基づいて、HC F404部位に組み込まれたパラアジドメチル-L-フェニルアラニン(pAMF)によってスケールアップされる9つの抗体を選択した。試験のために選択された9つの抗体は、1848-A01、1848-H01、1848-A08、1848-B04、1848-D02、1848-A07、1848-B10、1848-G10及び1848-G04)である。抗体1848-D02は、十分に発現せず、その結果、さらなる研究で使用しなかった。残りの8つの抗体は、切断不能メイタンシンに共役して、以下のコンジュゲートM:
トップFOLR1抗体リードの有効性スクリーニング
[00403] DAR2にコンジュゲートMを含有するADCは、高レベルのFolRαを発現するKB細胞に対して強力な生体外活性を有した。しかし、ADCは、より中等度のレベルのFolRαを発現してKBモデルにおける生体内活性が低い、JEG3及びIgrov1細胞において、生体外活性が芳しくなかった。JEG3及びIgrov1細胞におけるFolRα発現のパターン及びレベルは、患者の腫瘍における発現をよりよく代表する一方、KB細胞におけるADCリードの評価は、異なるリードの特性を識別するように見えない。FolRαは、リソソームに到達することなく、迅速な内部移行及び再利用を被り;したがって、FolRαを標的化するADCの活性を改善するために、エンドソーム区画で薬物を放出し得るリンカーを有することが有用であろう。さらに、原発性卵巣腫瘍及びIgrov1異種移植片におけるFolRα発現は不均一であり(Ab et al. 2015. Molecular Cancer Therapeutics 14(7):1605-1613)、バイスタンダー活動を伴うADCは、これらの腫瘍においてより高い活動を潜在的に有することが示唆される。標的の生物学並びに卵巣がんの発現レベル及びパターンに合わせて、FolRα標的化ADCの設計を調節するために、いくつかの変更調節をスクリーニング戦略に実装した。KBモデルを一次スクリーニングのために使用し、リードの活動を生体外及び生体内のIgrov1細胞上で試験して、異なるリードを評価し比較した。
抗体薬物コンジュゲートの薬物抗体比
[00406] DAR(2~6つ)が増加しており、切断可能なリンカーが存在するADCを評価し、これらの特徴を変化させることで分子の活性が改善するかどうかを判定した。FolRα標的化ADCの生体内効力を高めるために、各抗体上に組み込まれた2つ、4つ又は6つのパラアジドメチルフェニルアラニン(pAMF)残基を有する1848-B10抗体を発現させ、切断不能メイタンシン(コンジュゲートM、実施例10)及び切断可能ヘミアステリン(コンジュゲートP、実施例11)に共役させて、2つ、4つ又は6つのDARを有するADCを作製した。
ADCの異なる部位の対の活性を比較するための試験
[00408] この研究では、同じFolRα抗体(1848-B10)及びリンカー弾頭(コンジュゲートP)を使用して、3つの異なる結合部位対(Y180/F404、Y180/K42及びF404/K42)の抗腫瘍効果の比較を試みた。3つのADCの生体外細胞殺滅活性は、KB細胞及びIgrov1細胞に対して、非常によく似ていた(表15)。
ADC設計のためのリード抗FOLR1抗体の選択に関する試験
[00410] 抗FolRα ADCの潜在的なリード抗体を評価するために、共役されてDAR4とコンジュゲートPを形成する、選択されたFolRαトップリードを生体外でスクリーニングした。トップ抗体リードの生体外細胞殺滅活性は、KB細胞とIgrov1細胞とで非常によく似ており、結果は、表16に要約される。
切断可能ヘミアスタリンのための最適リンカーの選択
[00412] 異なる切断特性を有する複数のリンカーを有するヘミアステリンを作製した。抗体1848-B10をいくつかの候補リンカー変異型に共役させ、得られたADCを生体外細胞毒性アッセイで試験した(表18)。候補リンカー変異型のうち、ValCitの代わりにValAlaのタンパク質分解配列を持つコンジュゲートPの代替物は、優れた細胞殺滅活性を示し(以下のコンジュゲートQ)、拡張性及び合成効率において潜在的な利点をもたらした。
最適なADCリードの選択
[00414] この試験では、抗体、結合部位、リンカー弾頭を含む、FolRα ADC分子の異なる態様の評価を試みた。Igrov1卵巣がん細胞をSCIDベージュマウスに皮下移植し、表20に列挙される2.5mg/kgのFolRα ADC変異型の単回投与で処置した。腫瘍が約150mm3に達したときにADCを投与した。
FOLRイソ型に対するADC変異型の交差反応性
[00416] 葉酸受容体は、ヒトにおいて、hFolRα、hFolRβ及びhFolRγ(またそれぞれFOLR1、FOLR2及びFOLR3)と称される、3つのイソ型を有する。hFolRα及びhFolRβがGPIアンカーを介して原形質膜で発現される一方、FolRγは分泌される。正常組織では、FolRαは、一般に、分極した上皮細胞の頂端表面で発現されるが、hFolRβは、正常な骨髄発生の後期に且つ胎盤、脾臓及び胸腺で発現される。骨髄単球系統の正常な発達では、hFolRβは、単球では比較的低レベルでCD14と共発現されるが、CD34+正常造血前駆細胞では発現しない、識別マーカーと見なされる。hFolRγは、脾臓、胸腺及び骨髄のリンパ系細胞から、低レベルで分泌される。3つのFRイソ型は、FolRαとの高度な相同性を有し、FolRβ及びFolRγと、それぞれ72%及び71%の配列同一性を共有する。したがって、FolRαに対するリード抗体1848-B10及び1848-H01の特異性並びにFolRβ及びFolRγを発現する細胞との交差反応性の程度を決定することは有用である。
造血細胞におけるADC変異型の結合及び細胞毒性活性
[00418] ADC分子1及び4が造血細胞の生存度に対する効果を有するかどうかを判定するために、単離されたPBMC(n=4ドナー)のT細胞、B細胞及び単球においてFolR発現を判定し、免疫細胞上のFolRβへの抗体1848-H01及び1848-B10の結合の程度を評価した。単球において不均一な(ドナー変数)FolRα発現が検出されたが、この発現は、一過性であり、培養1日後に消失した(データ未掲載)一方、FolRβは、単球の亜集団において一貫して発現された(データ未掲載)。抗体1848-B10又は1848-H01のいずれも単球への結合は観察されなかったが、これらの細胞上でFolRβの発現が検出可能であった(データ未掲載)。さらに、ADC分子1及び4による処置後の生存度についてCD14単球をアッセイし、潜在的な細胞毒性に対処した。負の細胞結合と相関して、ADC変異型は単球/マクロファージの生存度に影響を及ぼさず、ヒトのPB単球に対する臨床的影響がないことが示唆された(データ未掲載)。
抗体薬物コンジュゲートの追加的な特性決定
[00421] 抗FolRα抗体を含むリード抗体薬物コンジュゲート(ADC)を評価し、特性決定した。測定され分析された特性には、リードADCの発現及び精製プロファイル、共役効率及び臨床的に関連するモデルにおけるADCの生体外及び生体内活性が含まれた。抗FolRαリードADCの特性は、表21に要約される。
用量範囲の有効性試験
[00422] ADC分子4及び20の用量反応関係をIgrov-1腫瘍において評価した。この試験では、(1)ヘミアスタリンベースのリンカー弾頭に共役されたFolRα ADC変異型(コンジュゲートP、Q)のいずれが優れていたかの評価;(2)これらのFolRα ADC変異型の抗腫瘍活性と比較物質分子(ADC分子21)との比較、及び(3)同定されたより有効なFolRα ADC変異型の最小及び最大有効用量の判定を試みた。全ての試験物は、表22に記載される。
カルボプラチンとの併用処置におけるADC変異型の有効性
[00425] 卵巣がんの標準的な化学療法剤であるカルボプラチンと組み合わされたADC分子4の有効性をIgrov1腫瘍で評価した。確立されたIgrov1腫瘍(平均腫瘍サイズ150mm3)を有する動物は、60mg/kgのカルボプラチンあり又はなしで、2.5mg/kgのADC分子4の単回用量において7日毎に2回処置した(q7d×2)。図21Aは、ビヒクル対照で処置された腫瘍の平均が、試験エンドポイント(約1200mm3)に達した処置後29日目までのIgrov1腫瘍増殖に対する治療の効果を図示する。29日目の最終腫瘍サイズ及び腫瘍増殖阻害(TGI)の分析は、50%~70%の範囲のTGIを有するビヒクル対照と比較して、単剤ADC分子4及びカルボプラチンが、それぞれ中程度の活性を提示したことを示した(図21B及び21C)。ADC分子4とカルボプラチンとの組み合わせは、カルボプラチン単独と比較して有効性を有意に改善したが、この組み合わせは、単剤ADC分子4と比較して有意差がなかった(図21A)。併用処置動物の最終的な平均腫瘍サイズは、単剤カルボプラチン処置動物と比較して有意に小さかった(414mm3対842mm3、p=0.0011)(図21B)。さらに、併用処置群のTGIは、単剤カルボプラチン群の47%に対して79%でより高かった(p=0.0008)(図21C)。
卵巣腫瘍モデルにおけるADC変異型の有効性
[00427] ADC分子4の有効性をヒト卵巣細胞株OVCAR3腫瘍モデルで評価した。100~200mm3の範囲の確立されたOVCAR3腫瘍を有する動物は、2.5又は5mg/kgのADC分子4の単回投与で処置した。図22(A、B)は、ビヒクル対照で処置された腫瘍の平均が>1500mm3に達した処置後31日目における、OVCAR3腫瘍増殖及び最終腫瘍サイズに対する処置の効果を図示する。2.5mg/kgのADC分子4による処置が処置後約12日目まで腫瘍静止をもたらした一方、5mg/kgのADC分子4は、腫瘍退縮を誘導して処置後約20日目に再増殖が観察された(図22A)。31日目の最終腫瘍サイズの分析は、2.5及び5mg/kgのADC分子4による処置が、ビヒクル対照と比較していずれも有意に有効であり、それぞれ60%及び89%の腫瘍増殖阻害(TGI)を提示することを示した(図22B)。
子宮内膜患者由来の異種移植モデルにおけるADC変異型の有効性
[00428] FolRαに対するビオチン化マウスモノクローナル抗体を使用した異種移植片組織の免疫組織化学分析により、子宮内膜がん患者由来の異種移植片(PDX)モデルをFolRα発現レベルについて評価した。ADC分子4の有効性をこれらのPDXモデルのサブセットで評価し、陰性、低(+)、中(++)及び高(+++)FolRα発現があるモデルが含まれていた。確立されたPDX腫瘍(約100~200mm3)を有する動物に毎週10mg/kgのADC分子4を静脈内(IV)注射で投与し(n=3)又は群平均が>1,000mm3になるまで若しくは処置後45日目まで処置しなかった(対照、n=2~3)。腫瘍が、処置後14日目に1,000mm3に達した場合、エンドポイントを2,000mm3に延長した。
アベルマブとの併用処置におけるADC変異型の有効性
[00430] 確立されたMC38-FolRα腫瘍を有する動物において、PD-L1阻害剤アベルマブ(臨床的グレード)と組み合わされたADC分子4の有効性を評価した。結果は、図24及び25に示される。図24A及び25Aは、示された用量のADC分子4、アベルマブ又は両方の組み合わせに応答したMC38-hFolRα腫瘍増殖曲線を描写する。IACUCプロトコルに基づく腫瘍サイズの制限に達したため、単剤処置群の動物の>50%が安楽死されるまでの増殖曲線が表示される。図24Bは、対照腫瘍の平均が>1,200mm3であった、12日目の個々の腫瘍サイズの散布図である。ビヒクル対照と比較するための統計分析は、ダネットの多重比較検定で一方向ANOVAを使用して実施した。5%未満の確率(p<0.05)を有意であると見なした。図25Bは、示された用量のADC分子4、アベルマブ又は両方方の組み合わせでの処置に応答して生存した動物の割合を示す、カプラン-マイヤー曲線である。全てのグラフは、平均値又は個々の値±SEMとして提示される。
SCIDベージュマウスにおけるADC変異型の薬物動態特性
[00433] 非腫瘍性SCIDベージュマウスにおいて、KB及びIgrov1腫瘍モデルで良好な効果を示した候補FolRα ADC変異型の非コンパートメント薬物動態パラメーターを評価した。5mg/kgの単回IVボーラスを投与して試料採取し、異なるマウスからプールして、薬物動態(PK)パラメーターのタイムポイントを得た。FolRα ADC変異型は、マウスFolRαに結合しないため、抗原媒介PK効果は、期待できない。試験された物質の一覧及び結果の概要は、表23に示される。
カニクイザルにおけるADCリード抗体の薬物動態特性
[00436] K42/Y180結合部位を有する抗体1848-B10及び1848-H01の非コンパートメント薬物動態(PK)パラメーターは、カニクイザル(各抗体用量についてn=3)における反復投与試験で評価した。1日目及び15日目に2回の10mg/kgのIV用量を投与し、サンプルを分析して、PKパラメーター及び抗薬物抗体(ADA)応答を判定した。2つの抗体は、ヒト標的と同等の親和性でcyno FolRαに結合し、したがって抗原媒介PK効果が予期される。表24に要約されているように、両方の抗体のPKプロファイルは、類似している。
カニクイザルにおけるADC候補の薬物動態評価
[00439] メスのカニクイザルに、1及び22日目に緩慢なボーラス用量のビヒクル対照又は1、3、10及び30mg/kg用量のADC分子4をIV投与し(n=3/群)、43日目まで観察した。毒物動態プロファイル評価(総抗体、ADC及び遊離薬物(I)異化産物)のために、全ての群から血清及び血漿をいくつかの時点で採取した。毒物動態分析は、ADC、総抗体及び遊離薬物(I)の循環レベルを評価することによって推定された全ての用量でのADC分子4の曝露を確認した。ADC、総抗体及び遊離薬物(I)の平均Cmax及びAUC値は、ADC分子4の用量レベルの増加に伴ってほぼ用量比例的に増加し、1日目と22日目とは、ほぼ同様であった。ADCの半減期(T1/2)は、1.7~2日を超える範囲であり、Cmaxは、投与量に応じて29~560μg/mLの範囲であった。
ADC候補から放出された異化代謝産物の同定
[00440] 本明細書に記載される抗FolRα ADCは、エンドソーム又はリソソーム内でプロセスされ、周囲の細胞に浸透し得、バイスタンダー活性を引き起こし得る代謝産物、遊離薬物(I)の放出をもたらす。コンジュゲートP及びQから放出された遊離薬物は、以下に示される構造(I):
ADC候補の生体内安定性
[00442] ADC分子4の生体内安定性は、5mg/kgのADCの単回投与に続き、ヌードマウス系で測定した。血漿を様々な時点で採取し、ELISAによって総IgGを分析した。循環ADCのDAR分析は、アフィニティ捕捉とそれに続くLC-MSによって測定した。データは、DAR値が試験の過程にわたり変化しないことを示す、図28。観察された分解ピークも試験中に変化せず、元の貯蔵液と同様の量で存在する。
血漿中のADC候補の安定性
[00443] カニクイザル及びヒト血漿中でADC分子4及び20の安定性を試験し、2つのリンカー薬物であるコンジュゲートP及びQの安定性を比較した。ADCは、50μg/mLで、PBS、ヒト及びカニクイザル血漿中で二連でインキュベートした。サンプルは、60分、1日、3日、7日、14日及び21日の時点でインキュベートした。ELISAによる総IgG並びにアフィニティ捕捉及びC-MSによるADCのDAR分析を使用して、分子の安定性を評価した。図29に示されるデータは、ADC分子4及び20の生体外安定性がヒト及びcyno血漿の両方で同等であり、DAR4が21日目まで保持されることを示す。いずれの分子も、おそらく抗体のC末端でクリッピングの発生を示したが、これは、インキュベーション後1日目から観察された。このクリッピングは、重鎖のC末端にある2つのリジン残基の切断である可能性が高く、分子の安定性又は活性に影響を与える可能性が低い。同様のクリッピングは、CHOのIgG分子産生中に一般的に観察される。
ADC候補と比較物質ADCとの比較
[00444] 本明細書に記載されるADC候補の比較物質は、IMGN853である。IMGN853(ミルベツキシマブソラブタンシン)は、切断可能(スルホSPDB)リンカーを介してチューブリンを破壊するメイタンシノイドDM4に連結された、FolRα結合抗体を含有する抗体薬物コンジュゲートである。抗体及びリンカー構成要素の選択をはじめとするIMGN853の設計は、卵巣及び非小細胞肺がんの患者の腫瘍サンプル中のFolRα発現のレベルを代表する、前臨床モデルにおける抗腫瘍活性の最適化に基づいた。IMGN853は、臨床では有望視されているが、その化学的性質に基づいて、分子の安定性、安全性及び活性に影響を及ぼすいくつかの潜在的な不利益を有することもある。したがって、IMGN853サロゲート(ADC分子21)及びADC分子4の特性及び前臨床効果を評価するためのアッセイを以下に記載する。
ADC候補と比較物質ADCとの薬物結合の安定性の比較
[00449] ADC分子4及び比較物質ADC分子21の安定性をカニクイザル及びヒト血漿及びPBS中で評価し、それぞれ放出された異化産物である遊離薬物(I)及び(II)の定量がそれに続いた(実施例29を参照されたい)。図32に要約されるデータに基づいて、ADC分子4の薬物結合は、ADC分子21の薬物結合よりも安定しているように見える。ADC分子21は、血漿への添加後15~30分以内に遊離薬物(II)が検出されるように、ヒト及びcyno血漿で急速に切断されるように見える。次に、遊離薬物(II)は、時間経過と共にさらなる代謝を被るように見える。対照的に、遊離分子(I)は、ADC分子4の血漿への添加から15~30分以内には検出されない。遊離薬物(I)のレベルは、血漿中での4日間のインキュベーションで若干増加するが、PBSでは増加せず;血漿中でのより安定した薬物結合が示唆される。
排出ポンプに関するADC異化産物の比較
[00450] 透過性糖タンパク質1(PgP;多剤耐性タンパク質1(MDR1)としても知られる)は、異物を細胞外に汲み出して様々な細胞毒性薬物の細胞内濃度を低下させる、細胞膜タンパク質である。PgP活性は、生体外及び生体内で化学療法誘発性細胞毒性の鈍化をもたらす。PgPの上方制御のために、がん細胞は、多くの場合に薬剤耐性になり、場合により、この上方制御は、薬剤自体によって媒介される。遊離薬物(I)及び(II)(実施例29)のPgP感度を比較するアッセイをシスプラチン耐性細胞株モデルで実施した。
腫瘍及び血漿中の異化産物の蓄積
[00454] ADC分子4の薬物結合は、比較物質ADC分子21のそれよりも安定しているように見えるが、腫瘍細胞内のADC分子4からの遊離薬物(I)の効率的な放出は、その細胞毒性にとって重要である。ADC分子4及び21からの弾頭の放出を評価するために、2種のADC分子で処置されたIgrov1腫瘍を有するマウスにおいて、遊離薬物(I)及び(II)の腫瘍及び血漿レベルを測定した。図34に示されるように、ADC分子4からの遊離薬物(I)の放出及び腫瘍蓄積は、ADC分子21からの遊離薬物(II)のそれと同等であるか又はそれより若干優れていた。このデータは、2種の弾頭の同等の細胞毒性と合わせて、ADC分子4の細胞毒性活性が比較物質ADC分子21の細胞毒性活性と少なくとも同等であることを示唆する。
候補抗体への変異の導入
[00456] V262E変異を抗体変異型1848-H01(Y180/F404)に導入し、この変異が変異型の収量を増加させるかどうかを調査した。V262E変異の導入は、ProA精製後の収量に約70%の増加をもたらし(親力価の170mg/Lと比較して350mg/L)、精製タンパク質の品質は変化しなかった(データ未掲載)。コンジュゲートP(実施例11)及びコンジュゲートQ(実施例15)に共役されたV262E変異タンパク質の特性は、ADCの共役効率及び生体外活性について、親コンジュゲートADC分子4と比較した。表30に見られるように、V262E変異の導入は、PコンジュゲートのIgrov1細胞に対する生体外細胞毒性活性をわずかに減少させ、Qコンジュゲートではより大幅に減少させたが、共役効率及びDARは同等であった。
配列
[00458] 表32は、本明細書で言及される配列を提供する。
[00459] 上に記載された本開示は、独立した効用を有する複数の異なる発明を包含し得る。これらの発明をそれぞれその好ましい形態で開示したが、本明細書で開示され、図示されるその特定の実施形態に対する多くの変形形態が可能であることから、限定的な意味で考察されるべきではない。本発明の主題は、本明細書で開示される様々な要素、特徴、機能及び/又は特性の全ての新規且つ非自明な組み合わせ及び下位組み合わせを含む。以下の特許請求の範囲は、新規且つ非自明と見なされる特定の組み合わせ及び下位組み合わせを特に指摘する。特徴、機能、要素及び/又は特性の他の組み合わせ及び下位組み合わせにおいて具現化された発明は、本出願、本出願からの優先権を主張する出願又は関連出願において特許請求され得る。このような請求項も、異なる発明又は同じ発明に関するかどうか、及び元の特許請求と比較して範囲がより広いか、より狭いか、等しいか又は異なるかにかかわらず、本開示の発明の主題に包含されると見なされる。
Claims (36)
- 少なくとも1つのペイロード部分に部位特異的に連結された葉酸受容体α(FOLR1)に特異的に結合する抗体を含む抗体コンジュゲートであって、
前記抗体が、Kabat、Chothia又はEU番号付けスキームによるHC-F404、HC-K121、HC-Y180、HC-F241、HC-221、LC-T22、LC-S7、LC-N152、LC-K42、LC-E161、LC-D170、HC-S136、HC-S25、HC-A40、HC-S119、HC-S190、HC-K222、HC-R19、HC-Y52又はHC-S70からなる群から選択される部位に1つ又は複数の非天然アミノ酸を含み、
(i)配列番号362であるVH領域の3つの重鎖CDR、及び配列番号367であるVL領域の3つの軽鎖CDR;
(ii)配列番号363であるVH領域の3つの重鎖CDR、及び配列番号368であるVL領域の3つの軽鎖CDR;
(iii)配列番号364であるVH領域の3つの重鎖CDR、及び配列番号368であるVL領域の3つの軽鎖CDR;
(iv)配列番号365であるVH領域の3つの重鎖CDR、及び配列番号369であるVL領域の3つの軽鎖CDR;又は
(v)配列番号366であるVH領域の3つの重鎖CDR、及び配列番号369であるVL領域の3つの軽鎖CDR
を含む、
抗体コンジュゲート。 - 前記1つ又は複数の非天然アミノ酸が、p-アセチル-L-フェニルアラニン、O-メチル-L-チロシン、-3-(2-ナフチル)アラニン、3-メチルフェニルアラニン、O-4-アリル-L-チロシン、4-プロピル-L-チロシン、トリ-O-アセチル-GlcNAcβ-セリン、L-Dopa、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン、p-アジド-L-フェニルアラニン、p-アジド-メチル-L-フェニルアラニン、化合物56、p-アシル-L-フェニルアラニン、p-ベンゾイル-L-フェニルアラニン、L-ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p-ヨード-フェニルアラニン、p-ブロモフェニルアラニン、p-アミノ-L-フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン及びp-プロパルギルオキシ-フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項1に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記1つ又は複数の非天然アミノ酸の残基が、加水分解的に安定しているリンカー、又は切断可能なリンカーを介して前記ペイロード部分に連結される、請求項2に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記非天然アミノ酸の残基が、化合物(30)又は化合物(56)の残基であり、
化合物(30)が、
化合物(56)が、
請求項2又は3に記載の抗体コンジュゲート。 - 前記ペイロード部分が、メイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン及びオーリスタチンからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記ペイロード部分が、メイタンシン、DM1、DM4、ヘミアステリン、アマニチン、モノメチルオーリスタチンF(MMAF)及びモノメチルオーリスタチンE(MMAE)からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、配列番号362であるVH領域及び配列番号367であるVL領域を含む、請求項1に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、Kabat又はKabatのEU番号付けスキームによるHC-F404、HC-Y180及びLC-K42の群から選択される部位に1つ又は複数の非天然アミノ酸を含む、請求項7に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、部位HC-F404に非天然アミノ酸を含むか、部位HC-F404及びに非天然アミノ酸を含むか、部位HC-F404及びLC-K42に非天然アミノ酸を含むか、又は部位C-Y180及びLC-K42に非天然アミノ酸を含む、請求項8に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、部位HC-F404及びHC-Y180に非天然アミノ酸を含む、請求項8に記載の抗体コンジュゲート。
- 1つ又は両方の非天然アミノ酸が、パラ-アジドメチルフェニルアラニン及びp-アジド-メチル-L-フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項8から10のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- コンジュゲートP:
の構造、
コンジュゲートM:
の構造、及び
コンジュゲートQ:
の構造
からなる群から選択される構造を有する、請求項1から11のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。 - コンジュゲートP:
の構造を有する、請求項1から11のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。 - 前記抗体が、配列番号362又は配列番号323のVH領域と、配列番号367のVL領域とを含む、請求項1から5のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 少なくとも1つの定常領域ドメインをさらに含む、請求項1から14のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記定常領域が、配列番号370、371及び372から選択される配列を含む、請求項15に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1から16のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、IgA、IgD、IgE、IgG又はIgMである、請求項1から17のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、ヒト化又はヒトである、請求項1から18のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、脱グリコシル化されている、請求項1から19のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、Fv断片、Fab断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、scFv(sFv)断片及びscFv-Fc断片から選択される抗体断片である、請求項1から20のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が配列番号379から380から選択される配列を含むscFv断片であるか、又は
前記抗体が、配列番号381又は配列番号382を含むscFv-Fc断片である、
請求項21に記載の抗体コンジュゲート。 - 前記抗体が、25℃の温度でヒト葉酸受容体に結合するとき、約2.90×105M-1×秒-1から約9.64×109M-1×秒-1のkaを有するか、
前記抗体が、25℃の温度でヒト葉酸受容体から分離するとき、約2.28×10-4秒-1から約4.82×101秒-1のkdを有するか、又は
前記抗体が、25℃の温度でヒト葉酸受容体に結合されるとき、約2.26×10-11Mから約7.20×10-9MのKDを有する、
請求項1から22のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。 - 前記抗体が、カニクイザル葉酸受容体に特異的に結合する、請求項1から23のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、25℃の温度でカニクイザル葉酸受容体に結合されるとき、約0.19×10-9Mから約2.84×10-9MのKDを有する、請求項24に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、マウス葉酸受容体に特異的に結合する、請求項1から25のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、25℃の温度でマウス葉酸受容体に結合されるとき、約0.5×10-9Mから約9.07×10-8MのKDを有する、請求項26に記載の抗体コンジュゲート。
- 請求項1から27のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲートと、前記抗体コンジュゲートの使用説明書と、を含むキット。
- 前記抗体コンジュゲートが、凍結乾燥されている、請求項28に記載のキット。
- 前記凍結乾燥された抗体を再構成するための流体をさらに含む、請求項29に記載のキット。
- 請求項1から27のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲートと、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 治療、予防、又は診断を必要とする対象における、疾患又は病状の治療、予防、又は診断に用いるための医薬品の製造における、請求項1から28のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート又は請求項31に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患又は病状が、がんである、請求項32に記載の使用。
- 前記がんが、乳がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、及び子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項33に記載の使用。
- 前記疾患又は病状が、卵巣がんである、請求項32に記載の使用。
- 前記疾患又は病状が、子宮内膜がんである、請求項32に記載の使用。
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