MXPA02004366A - Derivados de quinazolina como inhibidores vegf. - Google Patents

Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.

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MXPA02004366A
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Abstract

La invencion se relaciona a derivados de quinazolina de la formula (I), en donde m es un entero de 1 a 3; Rl representa halogeno o alquilo de C1-3; Xl representa -O-; R2 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos: 1) alquilo de C1-5R3 (en donde R3 es piperidin-4-ilo el cual puede soportar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halogeno, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 y alcoxi de C1-4; 2) alquenilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definio en lo anterior); 3) alquinilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definio en lo anterior) ; y en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede soportar uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, halogeno y amino; y sales de los mismos; procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que contiene un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. Los compuestos de la formula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos inhiben los efectos de VEGF, una particularidad de valor en el tratamiento de un numero de estados de enfermedad que incluyen cancer y artritis reumatoide.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES VEGF DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a derivados de quinazolina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce efectos en animales de sangre caliente tales como humanos. La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procesos que incluyen desarrollo embriónico, curación de herida y varios componentes de función reproductiva femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada con estados de enfermedad incluyendo retinopatia diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma ( Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). La alteración de permeabilidad vascular es un concepto para jugar un papel en los procesos fisiológicos normales y patológicos (Cullivan-Bove et al, 1993, Endocrmology 133:829-837; Senger et al, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324). Varios polipéptidos con crecimiento celular endotelial in vi tro que promueven actividad han sido identificados incluyendo, factores de crecimiento de fibroblasto acidico y básicos (aFGF & bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste a aquella de los FGF, es relativamente especifica para con las células endoteliales. Evidencia reciente indica que VEGF es un estimulador importante de angiogénesis normal y patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36:139-155) y permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción de VEGF por secuestración de VEGF con anticuerpo puede resultar en la inhibición de crecimiento de tumor (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844) . Las tirosinas quinasas del receptor (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través la membrana de plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana peculiarmente consisten de un dominio de unión de ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de la tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor resulta en la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada con el receptor, la cual conduce a fosforilación de residuos de tirosina en el receptor y otras moléculas intracelulares.
Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician en una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. A la fecha, por lo menos diecinueve distintas subfamilias de RTK, definidas por la homología de secuencia de aminoácido, han sido identificadas. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosma quinasa como fms , Fit o Fltl, el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa, KDR (también mencionado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa como fms, Flt4. Dos de estos RTK relacionados, Fit y KDR, se han mostrado para unir VEGF con alta afinidad (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en las células heterólogas han sido asociados con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. Los derivados de quinazolina los cuales son inhibidores de la tirosina quinasa del receptor VEGF se describen en las Publicaciones de las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 97/30035 y WO 98/13354. En WO 97/30035 y WO 98/13354 se describen compuestos los cuales poseen actividad contra la tirosina quinasa del receptor VEGF mientras poseen alguna actividad contra la tirosina qumasa del receptor EGF. Los compuestos de la presente invención caen dentro de la amplia descripción general de WO 97/30035 y WO 98/13354. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención poseen muy buena actividad inhibidora contra la tirosina quinasa del receptor VEGF. Los compuestos de la presente invención, los cuales han sido probados, muestran actividad in vivo contra un rango de xenoinjertos de tumor en ratones. Los compuestos de la presente invención poseen un perfil toxicológico benéfico cuando se prueba durante 14 dias en ratas. Los compuestos de la presente invención poseen muy buena actividad inhibidora contra la tirosina quinasa del receptor VEGF, que muestra actividad in vivo contra un rango de xenoinjertos de tumor en ratones y poseen un perfil toxicológico benéfico cuando se prueban durante 14 dias en ratas . Los compuestos de la presente invención inhiben los efectos de VEGF, una propiedad de valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación y adhesiones de cicatrices excesivas, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades oculares con proliferación vasal retmal. Los compuestos de la presente invención poseen *í buena actividad contra tirosina quinasa del receptor VEGF mientras que poseen alguna actividad contra tirosina quinasa del receptor EGF. Además, algunos compuestos de la presente invención poseen sustancialmente potencia más elevada contra la tirosina quinasa del receptor VEGF que contra la tirosina quinasa del receptor EGF o tirosina quinasa del receptor FGF Rl . Mientras no se desee encontrarse por consideraciones teóricas tales compuestos pueden por ejemplo ser de interés en tratar tumores los cuales se asocian con VEGF, especialmente aquellos tumores que son dependientes de VEGF para su crecimiento. Se cree además que estos compuestos pueden ser de interés en tratar estados de tumor asociados con VEGF y EGF, especialmente cuando un paciente que sufre de una condición en la cual los tumores están presentes los cuales son dependientes de VEGF y EGF para su crecimiento. De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona una quinazolina derivada de la fórmula I: (i) en donde m es un entero de 1 a 3; - *< R1 representa halógeno o alquilo de C?-3; X1 representa -0-; R2 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos 1) alquilo de C1-5R3 (en donde R es p?peridin-4-ilo el cual puede soportar uno o dos sustxtuyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C?_4 y alcoxi de C?_ ; 2) alquenilo de C2_5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) ; 3) alquinilo de C2_5R3 (en donde R3 es co o se definió en lo anterior) ; y en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede soportar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; o una sal de los mismos o un profármaco de los mismos . Preferiblemente m es 2. Preferiblemente el grupo fenilo que soporta (R )m se selecciona del grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-cloro-2,6-difluorofenilo, 4-bromo-2 , 6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo . Más preferiblemente, el grupo fenilo que soporta (R1)m se selecciona de 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo .
Más preferiblemente el grupo fenilo que soporta (R1)^ es 4-bromo-2-fluorofenilo . Preferiblemente R2 es alquilo de C1-5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) . Mas preferiblemente R2 es alquilo de CX-3R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) . Particularmente R2 es p?pepdm-4-?lmet?lo en el cual el anillo de pipepdma puede soportar uno o dos sustituyentes como se definieron anteriormente. Más particularmente R2 es p?per?dm-4-?lmet?lo en donde el anillo de pipepdma puede soportar uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4. Especialmente R2 es l-met?lp?pepdm-4-?lmet?lo . De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de qumazolma de la formula II: (II) en donde : ma es un entero de 1 a 3; Rla representa halógeno o alquilo de C?_3; Xla representa -0-; ***** &* ***********, & ** R,2¿a se selecciona de uno de los siguientes tres grupos alquilo de C1-5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior! 2) alquenilo de C2-5R3 (en donde R3 es co o se definió en lo anterior) ; 3) alquinilo de C2_5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) ; o una sal de los mismos o profármacos de los mismos . Preferiblemente ma es 2. Preferiblemente el grupo fenilo que soporta (Ra)ma se selecciona del grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-cloro-2,6-difluorofenilo, 4-bromo-2 , 6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo . Más preferiblemente el grupo fenilo que soporta la, : R se selecciona de 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo . Más preferiblemente el grupo fenilo que soporta (Rla)ma es 4-bromo-2-fluorofenilo . Preferiblemente R2a es alquilo de C1-5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) . Más preferiblemente R2 es alquilo de C1-3R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) . Particularmente R2a es piperidin-4-ilmet?lo en el M i áM i?láíi?iMiMi cual el anillo piperidina puede soportar uno o dos sustituyentes como se definió en lo anterior. Más particularmente R2a es piperidin-4-ilmetilo en el cual el anillo piperidina puede soportar uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4. Especialmente R2a es l-met?lpiperidin-4-?lmetilo . Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen : 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilmo) -6-metox?-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -ß-metoxi-7-( l-metilpiperidin-4-ilmeto i) quinazolina, 4-(4-cloro-2,6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilp?peridm-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- ( 4-bromo-2 , 6-difluoroanilmo) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina, 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) qumazolina, 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -ß-metoxi-7- (p?peridm-4-?lmetoxi) quinazolina, 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piper?din-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (pipepdin-4-ilmetoxi ) quinazolina, y 4- ( 4-bromo-2 , 6-difluoroanilino) -ß-metoxi-7- (pipepdin-4-ilmetoxi) quinazolina, y sus sales, especialmente sales clorhidrato de los mismos . Compuestos más preferidos de la presente invención ili^-tHi? ifc pr ?ll ti f lllff fi f ifliriWI ?W^fl......M^ja^MiaMMaÉÍÉÍÍÍ^ÍÍ^ incluyen : 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-met?lpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (4~bromo-2-fluoroanilmo) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) qumazolina, 4- ( 4-cloro-2 , 6-difluoroanilmo) -6-metoxi-7- ( l-met?lpiperidin-4-ilmetox? ) quinazolina, 4- (4-bromo-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilmo) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piper?din-4-ilmetoxi ) qumazolma, 4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperid?n-4-ilmetoxi) quinazolina, y 4- ( 4-bromo-2 , 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (p?peridin-4-ilmetoxi ) quinazolina, y sales de los mismos, especialmente sales clorhidrato de los mismos. Compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen: 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpipepdin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- ( 4-cloro-2 , 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetox? ) quinazolma, y 4- (4-bromo-2, 6-d?fluoroanilino) -6-metox?-7- ( l-metilpiperidin-4-íl etoxi ) quinazolina, y sales de los mismos, especialmente sales clorhidrato de los mismos. Compuestos particularmente más preferidos de la presente invención incluyen: 4- ( -cloro-2-fluoroanilino) -ß-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolma y 4 ~ ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-met?lpiperidin-4-ílmetoxi ) quinazolina, y sales de los mismos, especialmente sales clorhidrato de los mismos. Un compuesto especialmente preferido de la presente invención es 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( 1-met?lpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolma y sales de los mismos, especialmente sales clorhidrato de los mismos. Para evitar dudas, se entenderá que cuando en esta especificación un grupo se califica por 'definido en lo anterior' o 'en lo anterior definido' el grupo abarca la primera definición que ocurre y la más amplia asi como cada una de todas las definiciones preferidas para aquel grupo. Y una convención similar se aplica a 'definido más adelante' o 'más adelante definido' . En esta especificación a menos que se establezca de otra manera el término "alquilo" incluye ambos grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, pero se refiere a grupos alquilo individuales tales como "propilo" que son específicos para la versión de cadena lineal únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos . A menos que se establezca de otra manera el término "alquilo" ventajosamente se refiere a cadenas con 1-5 átomos de carbono, preferiblemente 1-3 átomos de carbono. El término "alcoxi" como se usa en la presente, a menos que se establezca de otra manera incluye grupos "alquilo"-0- en los cuales "alquilo" es como se definió en lo anterior. El término "aplo" como se usa en la presente a menos que se establezca de otra manera incluye referencias a un grupo aplo de Cg-io el cual puede, si se desea, portar uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano, (en donde alquilo y alcoxi son como se definieron en lo anterior) . El término "ariloxi" como se usa en la presente a menos que se establezca de otra manera incluye grupos "arilo"-0- en los cuales "arilo" es como se definió en lo anterior. El término "sulfoniloxi" como se usa en la presente se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi en los cuales "alquilo" y "arilo" son como se definieron en lo anterior. El término "alcanoilo" como se usa en la presente a menos que se establezca de otra manera incluye grupos formilo y alquilC=0 en los cuales "alquilo" es como se definió en lo anterior, por ejemplo, alcanoilo de C2 es etanol y se refiere a CH3C=0, alcanoilo de Ci y se refiere a CHO. En esta especificación, a menos que se establezca de otra manera el término "alquenilo" incluye ambos grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a los grupos alquenilo individuales tales como 2-butenilo son especificas para la versión de cadena lineal únicamente. A menos que se establezca de otra manera el término "alquenilo" ventajosamente se refiere a cadenas con 2-5 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono. En esta especificación a menos que se establezca de otra manera el término "alquinilo" incluye ambos grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada, pero las referencias a grupos alquimlo individuales tales como 2-butinilo son especificas para la versión de cadena lineal únicamente. A menos que de otra manera se establezca, el término "alquinilo" ventajosamente se refiere a cadenas con 2-5 átomos de carbono, preferiblemente 3-5 átomos de carbono. En la fórmula I, como se definió en lo anterior, el hidrógeno estará presente en las posiciones 2, 5 y 8 del grupo quinazolma. Con la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que las fórmulas ilustradas con esta especificación pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas . Se entenderá que la invención abarca cualquier forma tautomérica la cual inhibe la actividad de tirosina quinasa del receptor VEGF y no limitará simplemente a cualquier forma tautomérica utilizada con las formulas ilustradas. Se entenderá también que ciertos compuestos de la fórmula I y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas . Se entenderá que la invención abarca todas de tales formas solvatadas las cuales inhiben la actividad de tirosma quinasa del receptor VEGF. Para evitar cualquier duda, se entenderá que en un compuesto de la fórmula I cuando R2 es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquenilo de C2-5R3 es la porción alquenilo de C2_5 la cual se une a X1 y una convención análoga se aplica a otros grupos. Cuando R2 es un grupo 1-R prop-l-en-3-?lo, éste es el primer carbono al cual el grupo R3 está unido y es el tercer carbono el cual está enlazado a X1, similarmente cuando R2 es un grupo 2-R3pent-3-en-5-ilo éste es el segundo carbono al cual el grupo R3 está unido y es el quinto carbono el cual está enlazado a X1, y una convención análoga se aplica a otros grupos. Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse en la forma de un profármaco el cual se descompone en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la Fórmula I . Ejemplos de los profármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica. Por e emplo ver de tales derivados de profármaco: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 4_2, p. 309- 396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Designed and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 7_7' ^85 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 3_2, 692 (1984) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (que incluyen esteres cíclicos fosforamidicos ) y éteres a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como un resultado de la hidrólisis in vi vo de la descomposición del éster para dar los grupos hidroxi de origen. Ejemplos de éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección de grupos que forman éster hidrolizable in vi vo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo . Ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados de un anillo de átomo de nitrógeno a través de un grupo metileno en la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo. La presente invención se relaciona a los compuestos 5 de la fórmula I como se definieron en lo anterior asi como a las sales de los mismos. Las sales para utilizarse en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden utilizarse en la producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales 10 farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I como se definen en lo anterior las cuales son suficientemente básicas para formar tales sales. 15 Tales sales de adición de ácido incluyen por ejemplo sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como haluros ácidos (especialmente ácido clorhídrico o bromhidrico del cual el ácido clorhídrico es particularmente preferido) o 20 con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, citrito o maleico. Además, cuando los compuestos de la fórmula I son suficientemente acidicos, las sales farmacéuticamente aceptables pueden formarse con una base inorgánica u orgánica la cual proporciona un catión 25 farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases *r* *-t - * **. ^i inorgánicas u orgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal álcali, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal con metilamma, dimetilamina, 5 trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2- hidroxietil) amina . Un compuesto de la fórmula I, o sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más adelante) pueden prepararse por cualquier proceso conocido 10 para ser aplicable a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Tales procesos incluyen, por ejemplo, aquellos ilustrados en las Publicaciones de las Solicitudes de Patente Europea Nos. 050722, 0566226, 0602851 y 0635498 y en las Publicaciones de Solicitudes de Patente 15 Internacional Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354. Tales procesos, se proporcionan como una característica adicional de la invención y son como se describen más adelante. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándares de química 20 orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos acompañantes no limitantes. Alternativamente, los materiales de partida necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados los cuales están dentro del alcance ordinario de un químico 25 orgánico. '< **&~ Asi los procesos siguientes (a) a (d) e (i) a (iv) constituyen características adicionales de la presente invención . Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I (a) Los compuestos de la fórmula I y sales de los mismos pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula III : (ffl) (en donde R2 y X1 son como se definieron en lo anterior y L1 es una porción desplazable) , con un compuesto de la fórmula IV: NH, (IV) (en donde R1 y m son como se definieron en lo anterior) para obtener compuestos de la fórmula I y sales de los mismos. Una porción desplazable conveniente L1 es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi (preferiblemente alcoxi de C?_4), ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metansulfoniloxi, o toluen-4-sulfoniloxi . La reacción es venta osamente efectuada en la presencia de ya sea un ácido o una base. Tal ácido es, por ejemplo, un ácido inorgánico anhidro tal como cloruro ácido. Tal base es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2 , 6-lutidina, colidina, 4-dimetilammopiridina, trietilamma, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, en por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal álcali o metal alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente tal base es, por ejemplo, un hidruro de metal álcali, por ejemplo, hidruro de sodio, o una amida de metal álcali o metal alcalinotérreo, por ejemplo amida de sodio o bis ( trimetilsilil) amida de sodio. La reacción se efectúa preferiblemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metiieno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilp?rrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido . La reacción se rir-"^ --*i»? iÉ¿Mt i *******m*** **é***á**m efectúa convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10 a 150°C, preferiblemente en el rango 20 a 80°C. El compuesto de la invención puede obtenerse de este proceso en la forma de la base libre o alternativamente puede obtenerse en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L1 en donde L1 tiene el significado definido en lo ¿interior. Cuando se desea para obtener la base libre de la sal, la sal puede tratarse con una base como se definió en lo anterior utilizando un procedimiento convencional. (b) Compuestos de la fórmula I y sales de los mismos pueden prepararse por la reacción, convenientemente en la presencia de una base como se definió en lo anterior, de un compuesto de la fórmula V: (V) (en donde m, X1 y R1 son como se definieron en lo anterior) con un compuesto de la fórmula VI: R2-L1 (VI) (en donde R2 y L1 son como se definieron en lo anterior); L1 es una porción desplazable por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi tal como un grupo bromo o metansulfoniloxi . Convenientemente L1 es un grupo 0-+P(Y)3 (en donde Y es butilo o fenilo) y en tales casos el compuesto de la fórmula VI es convenientemente formado in si tu . La reacción se efectúa preferiblemente en la presencia de una base (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) , ventajosamente a una temperatura en el rango, por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 50°C. 10 (c) Compuestos de la fórmula I y sales de los mismos pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula VII : (VII) con un compuesto de la fórmula VIII R2-X1-H (VIII) 15 (en donde L1, R1, R2, m y X1 son todos como se definieron en lo anterior) . La reacción puede convenientemente efectuarse en la presencia de una base (co o se definió en lo anterior en el proceso (a)) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se - Sk3tX definió en lo anterior en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el rango, por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100 °C. (d) Compuestos de la fórmula I y sales de los mismos pueden prepararse por la desprotección de un compuesto de la fórmula IX: (EX) en donde R1, m y X1 son todos como se definieron en lo anterior, y R4 representa un grupo R2 protegido, en donde R2 es como se definió en lo anterior pero adicionalmente soporta uno o más grupos de protección P2. La elección del grupo de protección P2 está dentro del conocimiento estándar de una química orgánica, por ejemplo, aquellos incluidos en los textos estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991. Preferiblemente P2 es un grupo de protección tal como un carbamato (alcoxicarbonilo (tal como, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo, ter-amiloxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, aliloxicarbonilo o benciloxicarbonilo) . Más preferiblemente, P2 es ter-butoxicarbonilo . La reacción se efectúa preferiblemente en la presencia de un ácido. Tal ácido es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como cloruro ácido, bromuro ácido o un ácido orgánico tal como ácido tpfluoroacético, ácido trifluorometansulfónico . La reacción puede efectuarse en la presencia de un solvente inerte tal como cloruro de metileno, tpclorometano y en la presencia de una traza de agua. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo, 10-100°C, preferiblemente en el rango 20-80°C. Síntesis de Intermediarios (i) Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos en los cuales L1 es halógeno pueden por ejemplo prepararse halogenando un compuesto de la fórmula X: (X) (en donde R2 y X1 son como se definieron en lo anterior) . Los agentes de halogenación convenientes incluyen haluros ácidos inorgánicos, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de fósforo (III) , oxicloruro de fósforo (V), y cloruro de fósforo (V) . La reacción de halogenación se efectúa convenientemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un solvente halogenado tal co o cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o un solvente hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo 10 a 150°C, preferiblemente en el rango 40 a 100°C. Los compuestos de la formula X y sales de los mismos pueden por ejemplo prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI : (XI) (en donde L1 es como se definió en lo anterior) con un compuesto de la fórmula VIII como se definió en lo anterior. La reacción puede convenientemente efectuarse en la presencia de una base (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) , venta osamente a una temperatura en el rango, por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 100°C. Los compuestos de la formula X y sales de los mismos pueden también prepararse ciclizando un compuesto de H--^-r*tlfÍptTtr"lif la fórmula XI I (xn) (en donde R2 y X1, son como se definieron en lo anterior, y A1 es un hidroxi, alcoxi (preferiblemente alcoxi de C?-4) o grupo amino) para formar un compuesto de la fórmula X o sal del mismo. La ciclización puede efectuarse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XII, en donde A1 es un grupo hidroxi o alcoxi, con formamida o un equivalente del mismo efectivo para provocar ciclización por lo que un compuesto de la fórmula X o sal del mismo se obtiene, tal como cloruro de [3- (dimetilamino) -2-azaprop-2- eniliden] dimetilamonio . La ciclización se efectúa convenientemente en la presencia de formamida como solvente o en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como un éter por ejemplo 1,4-dioxan. La ciclización se efectúa convenientemente a una temperatura elevada, preferiblemente en el rango de 80 a 200°C. Los compuestos de la fórmula X pueden también prepararse ciclizando un compuesto de la fórmula XII, en donde A1 es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo efectivo para provocar ciclización por lo que un compuesto de la fórmula X o sal del mismo se obtienen. Los equivalentes del ácido fórmico efectivos para provocar ciclización incluyen por ejemplo un tri-alcoxi etano de C?-4, por ejemplo, trietoximetano y trimetoximetano . La ciclización se efectúa convenientemente en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como un ácido sulfónico por ejemplo ácido p-toluensulfónico, y en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un solvente halogenado y en la presencia de un solvente o diluyente solvente tal como por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metiieno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como dietiléter o tetrahidrofurano, o un solvente hidrocarburo aromático tal como tolueno. La ciclización se efectúa convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo de 10 a 100°C, preferiblemente en el rango de 20 a 50°C. Compuestos de la fórmula XII y sales de los mismos pueden por ejemplo prepararse por la reducción del grupo nitro en un compuesto de la fórmula XIII: (XIII) [en donde R2, X1 y A1 son como se definieron en lo anterior) para producir un compuesto de la fórmula XII como se definió en lo anterior. La reducción del grupo nitro puede convenientemente efectuarse por cualesquiera de los procedimientos conocidos para tal transformación. La reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por la hidrogenación de una solución del compuesto nitro en la presencia de un solvente o diluyente inerte como se definió en lo anterior en la presencia de un metal efectivo para catalizar reacciones de hidrogenación tales como paladio o platino. Un agente de reducción adicional es, por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por ejemplo lavando polvo de hierro con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico) . Asi, por ejemplo, la reducción puede efectuarse calentando el compuesto nitro y el metal activado en la presencia de un solvente o diluyente tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura en el rango, por ejemplo de 50 a 150°C, convenientemente a aproximadamente 70°C. Compuestos de la fórmula XIII y sales de los mismos pueden por ejemplo prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula XIV: (XIV) (en donde L1 y A1 son como se definieron en lo anterior) con un compuesto de la fórmula VIII como se definieron en lo anterior para dar un compuesto de la fórmula XIII. La reacción de los compuestos de las formulas XIV y VIII se efectúa convenientemente bajo condiciones como se describen por el proceso (c) en lo anterior. Compuestos de la fórmula XIII y sales de los mismos, pueden por ejemplo prepararse también por la reacción de un compuesto de la fórmula XV: (XV) (en donde X1 y A1 son como se definieron en lo anterior) con un compuesto de la fórmula VI como se definieron en lo anterior para producir un compuesto de la fórmula XIII como se definieron en lo anterior. La reacción de los compuestos de las fórmulas XV y VI se efectúa convenientemente bajo condiciones como se describen por el proceso (b) en lo anterior. Los compuestos de la fórmula III y sales de los mismos pueden también prepararse por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVI : L2 (XVI) (en donde X1 es como se definió en lo anterior y L representa una porción de protección desplazable) con un compuesto de la fórmula VI como se definió en lo anterior, para obtener un compuesto de la fórmula III en la cual L se representa por L2. Un compuesto de la fórmula XVI se utilizó convenientemente en la cual L2 representa un grupo fenoxi el cual puede si se desea portar hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción puede convenientemente efectuarse bajo condiciones como se describen por el proceso (b) en lo anterior. Los compuestos de la fórmula XVI y sales de los mismos como se definen en lo anterior pueden por ejemplo, prepararse desprotegiendo un compuesto de la fórmula XVII: (XVII) (en donde X1 y L1 son como se definieron en lo anterior y P1 representa un grupo de protección hidroxi fenólico) . La elección del grupo de protección hidroxi fenólico P1 está dentro del conocimiento estándar de un químico orgánico, por ejemplo aquellos incluidos en los textos estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, incluyendo éteres (por ejemplo, metilo, metoximetilo, alilo y bencilo y bencilo sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alcoxi de C?_ y nitro) , éteres de sililo (por ejemplo, t-butildifenilsililo y t-butildimetilsililo) , esteres (por ejemplo, acetato y benzoato) y carbonatos (por ejemplo, metilo y bencilo y bencilo sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alcoxi de C?_4 y nitro) . La desprotección puede efectuarse por técnicas bien conocidas en la literatura, por ejemplo cuando P1 representa un grupo bencilo la desprotección puede efectuarse por hidrogenólisis o por tratamiento con ácido trifluoroacético. La remoción de tal grupo de protección hidroxi fenólico puede efectuarse por cualesquiera procedimientos conocidos para tal transformación, incluyendo aquellas condiciones de reacción indicadas en los textos estándares como aquellos indicados en lo anterior, o por un procedimiento relacionado. Las condiciones de reacción preferiblemente son tales que el derivado hidroxi se produce sin reacciones indeseadas a otros sitios dentro de los compuestos de partida o producto. Por ejemplo, cuando el grupo de protección P1 es acetato, la transformación puede convenientemente efectuarse por tratamiento del derivado de quinazolina con una base como se definió en lo anterior e incluyendo amoniaco, y sus derivados mono y di-alquilados, preferiblemente en la presencia de un solvente prótico o cosolvente tal como agua o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. Tal reacción puede efectuarse en la presencia de un solvente o diluyente inerte adicional como se definió en lo anterior y a una temperatura en el rango de 0 a 50°C, convenientemente a aproximadamente 20°C. Un compuesto de la fórmula III puede si se desea convertirse en otro compuesto de la fórmula III en el cual la porción L1 es diferente. Asi por ejemplo un compuesto de la fórmula III en el cual L1 es diferente de halógeno, por ejemplo opcionalmente fenoxi sustituido, puede convertirse a un compuesto de la fórmula III en donde L1 es halógeno por hidrólisis de un compuesto de la fórmula III (en el cual L es diferente de halógeno) para producir un compuesto de la fórmula X como se definió en lo anterior, seguido por la introducción de haluro al compuesto de la fórmula X, así obtenido como se definió en lo anterior, para producir un compuesto de la fórmula III en el cual L1 representa halógeno . (ii) Compuestos de la fórmula V como se definieron en lo anterior y sales de los mismos pueden hacerse desprotegiendo el compuesto de la fórmula XVIII: (xvm) (en donde R1, P1, X1 y m son como se definieron en lo anterior) por un proceso por ejemplo como se describió en (i) anterior. Compuestos de la fórmula XVIII y sales de los mismos pueden hacerse haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas XVII y IV como se definieron en lo anterior, bajo las condiciones descritas en (a) en lo anterior, para dar un compuesto de la fórmula XVIII o sales de los mismos. (m) Compuestos de la fórmula VII y sales de los mismos como se definieron en lo anterior pueden hacerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIX: (XIX) (en donde L1 es como se definió en lo anterior, y L1 en las posiciones 4 y 7 pueden ser los mismos o diferentes) con un compuesto de la fórmula IV como se definió en lo anterior, la reacción por ejemplo siendo efectuada por un proceso como se describió en (a) anterior. (ív) Un compuesto de la fórmula IX puede prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula V como se definió en lo anterior con un compuesto de la fórmula XX: R^L1 (XX) en donde R4 y L1 son como se definieron en lo anterior bajo las condiciones descritas en (b) en lo anterior para dar un compuesto de la fórmula IX o sales del mismo. La reacción se efectúa preferiblemente en la presencia de una base (como se definió en lo anterior en el proceso (a) ) y ventajosamente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (como se definió en el proceso (a)), ventajosamente a una temperatura en el rango, por ejemplo de 10 a 150°C, convenientemente en el rango de 20-50°C. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I se requiere, puede obtenerse, por ejemplo, por reacción de tal compuesto con, por ejemplo, un ácido utilizando un procedimiento convencional, el ácido que tiene un anión farmacéuticamente aceptable, o puede obtenerse por reacción de tal compuesto con una base por un procedimiento convencional. La identificación de los compuestos que inhiben potencialmente la actividad de tirosina quinasa asociada con los receptores VEGF tales como Fit y/o DKR y los cuales inhiben angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada es deseable y es el objeto de la presente invención. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos establecidos posteriormente. (a) Prueba de Inhibición de la Tirosma Qumasa del Receptor In Vi tro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la tirosina quinasa. El ADN que codifica VEGF o dominios citoplásmicos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) pueden obtenerse por síntesis del gen total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19.25, 1987) o por clonación. Estos pueden expresarse entonces en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con la actividad de la tirosina quinasa. Por ejemplo los dominios citoplásmicos del receptor VEGF y EGF, los cuales se obtienen por la expresión de la proteina recombinante en células de #Jrf¡ÉÉt' ~' *^-a-A¿"^fH ti tt!^^t *J^^^ ^- *^*j y -*f*j insecto, se encontraron para exhibir la actividad de tirosina quinasa intrínseca. En el caso del receptor VEGF Fit (Genbank número de acceso X51602), un fragmento de ADN 1.7kb que codifica la mayoría de los dominios citoplásmicos, iniciando con metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5:519-524), se aisló de ADNc y clonó en un vector de transplantación de baculovirus (por ejemplo pAcYMl (ver The Baculovirus Expresión System: A Laboratory Guide, L.A. King and R.D. Possee, Chapman and may, 1992) o pAc360 o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation) ) . Esta construcción recombinante se co-transfecta en células de insecto (por ejemplo Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN viral (por ejemplo Pharmingen BaculoGold) para preparar baculovirus recombinantes. (Detalles de los métodos para el ensamble de las moléculas de ADN recombinantes y la preparación y uso de baculovirus recombinantes pueden encontrarse en textos estándares por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York) . Para otras tirosinas quinasas para utilizarse en ensayos, los fragmentos citoplásmicos inician de metionina 806 (KDR, Genbank número de acceso L04947) y metionina 668 (receptor EGF, Genbank número de acceso X00588) puede clonarse y expresarse en una manera similar. Para la expresión de la actividad de tirosina quinasa cFlt, las células Sf21 se infectaron con virus recombinantes cFlt de placa pura en una multiplicidad de infección de 3 y cosechadas 48 horas después. Las células cosechadas se lavaron con solución salina amortiguada de fosfato enfriado en hielo (PBS) (10 mM de fosfato de sodio pH7.4, 138 mM de cloruro de sodio, 2.7 mM de cloruro de potasio) luego se volvió a suspender en HNTG/PMSF enfriado en hielo (20 mM de Hepes, pH7.5, 150 mM de cloruro de sodio, 10% v/v de glicerol, 1% v/v de Tritón X100, 1.5 mM de cloruro de magnesio, lmM de ácido etilenglicol-bis (ßammoetil éter) N,N,N' ,N' -tetraacético (EGTA), lmM de PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) ; el PMSF se agregó justo antes del uso de una solución de 100 mM recientemente preparada en metanol) utilizando 1 mi de HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugo durante 10 minutos a 13,000 rpm a 4°C, el sobrenadante (existencia de enzima) se eliminó y almacenó en alicuotas a -70°C. Cada nuevo baño de enzima en existencia se tituló en el ensayo con dilución en diluyente de enzima (100 mM de Hepes pH 7.4, 0.2 mM de ortovanadato de sodio, 0.1% v/v de Tritón X100, 0.2 mM de ditiotreitol) . Para un baño típico, la enzima en existencia se diluyó 1 en 2000 con diluyente de enzima y 50 µl de enzima diluida se utilizó para cada pozo de ensayo.
Una existencia de solución de sustrato se preparó de un copolimero aleatorio que contiene tirosma, por ejemplo Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), almacenado como 1 mg/ml de existencia en PBS a -20°C y diluido 1 en 500 con PBS por recubrimiento de placa. En el dia anterior al ensayo se distribuyeron 100 µl de solución de sustrato diluida en todos los pozos de placas de ensayo (Nunc maxisorp 96-pozos de inmunoplacas) los cuales se sellaron y dejaron durante la noche a 4°C. En el dia del ensayo la solución del sustrato se apartó y los pozos de placa de ensayo se lavaron una vez con PBST (PBS conteniendo 0.05% v/v de Tween 20) y una vez con 50 mM de Hepes pH7.4. Los compuestos de prueba se diluyeron con 10% de dimetilsulfóxido (DMSO) y 25 µl del compuesto diluido se transfirieron a los pozos en las placas de ensayo lavadas. Los pozos control "totales" contuvieron 10% de DMSO en lugar del compuesto. Veinticinco microlitros de 40 mM de cloruro de manganeso ( II ) que contienen 8 µM de adenosin-5 ' -trifosfato (ATP) se agregaron a todos los pozos de prueba excepto los pozos control "vacios" los cuales contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Al inicio de las reacciones se agregaron 50 µl de enzima diluida recientemente a cada pozo y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. El líquido se apartó entonces y los pozos se lavaron dos veces con PBST. Cien microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina IgG de ratón (Upstate Biotechnology Inc. producto 05-321), diluido 1 en 6000 con PBST conteniendo 0.5% p/v de albúmina de suero de bovino (BSA) , se agregó a cada pozo y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de apartar el líquido y lavar los pozos dos veces con PBST. Cien microlitros de anticuerpo Ig anti-ratón de oveja unido con (HRP) de peroxidasa de rábano (Amersham producto NXA 931), diluido 1 en 500 con PBST conteniendo 0.5% p/v de BSA, se agregó y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de apartar el líquido y lavar los dos pozos dos veces con PBST. Cien microlitros de solución de ácido 2 , 2' -azino-bis (3-et?lbenzt?azolm-6-sulfónico) (ABTS), recientemente preparada utilizando una tableta de 50 mg de ABTS (Boehpnger 1204 521) en 50 mi de 50 mM de fosfato-citrato amortiguador pH 5.0 + 0.03% de perborato de sodio recientemente preparado (hecho con 1 amortiguador de citrato de fosfato con cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 mi de agua destilada), se agregó a cada pozo. Las placas se incubaron entonces durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de densidad óptico de los pozos control "totales", medidos a 405 nm utilizando un espectrofotómetro de lectura de placa, fue aproximadamente 1.0. Los valores control "Vacíos" (sin ATP) y "totales" (sin compuesto) se usaron para determinar el rango de dilución del compuesto de prueba el cual dio 50% de inhibición de la actividad de enzima. (b) Ensayo de Proliferación HUVEC In Vi tro Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) . Las células HUVEC se aislaron en MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% v/v de suero de ternera fetal (FCS) y se enchapó (en el pasaje 2 a 8), en MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 µg/ml de heparina + 1 µg/ml de hidrocortisona, en una concentración de 1000 células/pozo en 96 placas de pozo. Después de un mínimo de 4 horas se dosificaron con el factor de crecimiento apropiado (es decir, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml o b-FGF 0.3 ng/ml) y compuesto. Los cultivos se incubaron entonces durante 4 días a 37 °C con 7.5% de dióxido de carbono. En el día 4 los cultivos se pulsaron con 1 µCi/pozo de timidina tritiada (Amersham producto TRA 61) e incubaron durante 4 horas. Las células se cosecharon utilizando un cosechador de placa de 96 pozos (Tomtek) y luego se analizaron para la incorporación de tritio con un contador de placa Beta. La incorporación de radioactividad en las células, expresada como cpm, se utilizó para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por el factor de crecimiento por los compuestos. (c) Modelo de Enfermedad de Tumor Sólido In Vivo Esta prueba mide la capacidad de compuestos para inhibir el crecimiento de tumor sólido. Los xenoinjertos de tumor CaLu-6 se estableció en el costado de los ratones nu/nu Suizos atímicos hembras, por inyección subcutánea de lxlO6 CaLu-6 células/ratón en 100 µl de una solución al 50% (v/v) de Matrigel en suero libre de medio de cultivo. Diez días después del implante celular, los ratones se determinaron en grupos de 8-10, para conseguir volúmenes medios de grupo comparables. Los tumores se midieron utilizando calibradores vernier y los volúmenes se calcularon como: (1 x w) x ( 1 x W) x (p/6) , en donde 1 es el diámetro más largo y w el diámetro perpendicular al diámetro más largo. Los compuestos de prueba se administraron oralmente una vez diariamente durante un mínimo de 21 días, y los animales control recibieron el diluyente compuesto. Los tumores se midieron dos veces semanalmente . El nivel de la inhibición de crecimiento se calculó en comparación del volumen de tumor medio del grupo control contra el grupo de tratamiento, y la significancia estadística se determinó utilizando una prueba t-Students y/o Prueba Mann-Whitney Rank Sum. El efecto inhibidor del tratamiento del compuesto se consideró significante cuando p<0.05. El perfil de toxicología de los compuestos de la presente invención pueden evaluarse, por ejemplo utilizando una rata estudiada 14 dias como se describe más adelante. (d) Prueba de Toxicidad de 14 Dias en Rata Esta prueba mide la actividad de los compuestos incrementando la zona de hipertrofia en las placas de crecimiento epifiseal femoral del fémur distal y tibia proximal, y permite la valoración de los cambios histopatológicos en otros tejidos. La angiogénesis es un acontecimiento esencial en la osificación endocondrial durante el alargamiento del hueso largo, y la invasión vascular de la placa de crecimiento ha sido sugerida para depender de la producción de VEGF por condorcitos hipertróficos. La expansión de la zona de condorcito hipertrófico e inhibición de angiogénesis ha sido demostrada siguiendo el tratamiento con agentes con VEGF específicamente secuestrante, tales como, por ejemplo, (i) una proteína quimérica del receptor VEGF soluble (Fit- (1-3)-IgG) en ratones (Gerber, H-P, Vu, T.H. Ryan, A.M., Kowalski, J., Werb, Z. and Ferrara, N. La remodelación de cartílago hipertófico acoplado de- VEGF, osificación y angiogénesis durante la formación de hueso endocondral, Nature Med., 5: 623-628, 199) y (ii) un anticuerpo IgGl monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante en mono cinomólogo (Ryan, A.M., Eppler, D.B., Hagler, K.E., Bruner, R.H., Thomford, P.J., Hall, R.L., Shopp, G.M. and O'Niell, C.A. Preclimcal Safety Evaluation of rhuMAbVEGF, un anticuerpo monoclonal humanizado U* ÍÍ**.****t **?.?*?. antiangiogéníco, Tox, Path,., 27:78.86, 1999). Un inhibidor de la actividad de tirosina qumasa del receptor VEGF debe por lo tanto también inhibir la invasión vascular del cartílago, e incrementar la zona de hipertrofia en las placas de crecimiento epifiseal femoral del fémur distal y tibia proximal en animales en desarrollo. Los compuestos se formularon inicialmente por suspensión en una solución 1% (v/v) de mono-oleato de polioxietileno (20) sorbitan en agua desionizada, por molino de bolas a 4°C durante la noche (por lo menos 15 horas) . Los compuestos se volvieron a suspender por agitación inmediatamente antes de la dosificación. Las ratas Young Alderley Park (derivadas Wistar, 135-150 g en peso, 4 a 8 semanas de edad, 5-6 por grupo) se dosificaron una vez diariamente por alimentación oral durante 14 días consecutivos con el compuesto (a 0.25 ml/100 g de peso corporal) o vehículo. En el día 15 los animales se aniquilaron humanamente utilizando una concentración elevada de dióxido de carbono, y una ejecución post-mortem. Un rango de tejidos, los cuales incluyeron uniones de fémur-tibia, se recolectaron y procesaron por técnicas histológicas estándares para producir secciones de cera de parafina. Las secciones histológicas se tiñeron con hematoxilina y eosina y examinaron por microscopio ligero para histopatología . Las áreas de placa de crecimiento epifiseal femoral del fémur distal y tibia proximal se midieron en secciones de fémur y tibia utilizando análisis de imagen morfométpco . El incremento en la zona de hipertrofia se determinó en comparación del área de placa de crecimiento epifiseal medio del grupo control contra el grupo de tratamiento, y la significancia estadística determinada utilizando una prueba t Students de una cola. El efecto inhibidor del tratamiento compuesto se consideró significante cuando p<0.05. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I, puede demostrarse en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b) , (c) y (d) : Prueba (a) : - IC50 en el rango, por ejemplo, <5µM; Prueba (b) : - IC50 en el rango, por ejemplo, 0.001 - 5 µM; Prueba (c) : - actividad en el rango, por ejemplo, 0.1-100 mg/kg; Prueba (d) : - actividad en el rango, por ejemplo, 0.1-100 mg/kg. De acuerdo a un aspecto de los compuestos de la presente invención de la Fórmula I, evaluado en el día 14 de la prueba de toxicidad en rata, tiene un perfil toxicológico benéfico sobre otros compuestos dentro del alcance de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/13354. De acuerdo a otro aspecto de la presente invención los compuestos de la Fórmula I, evaluados en el día 14 de la prueba de toxicidad en rata, tiene un perfil toxicológico benéfico sobre otros compuestos dentro del alcance de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/30035. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural y entre especies, en dosis en ratas, preferiblemente en dosis menores que o iguales a 150 mg/kg, más preferiblemente en dosis menores que o iguales a 100 mg/kg, especialmente en dosis menores que o iguales a 50 mg/kg, compuestos de la Fórmula I que producen un incremento estadísticamente significante en el área de placa de crecimiento epifiseal femoral del fémur distal y/o tibia proximal, no produce cambios histopatológicos inaceptables en otros tejidos en las pruebas (d) , que se han conducido. A manera de ejemplo, el compuesto 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilp?peridin-4-ílmetoxi) quinazolina, (Ejemplo 2), probado de acuerdo a (a), (b) , (c) y (d) anterior dio los siguientes resultados: (a) Fit - IC50 de 1.6 µM KDR - IC50 de 0.04 µM EGFR - IC50 de 0.5 µM (b) VEGF - IC50 de 0.06 µM EGF - IC50 de 0.17 µM Basal - IC50 de >3 µM (c) 78% de inhibición de crecimiento de tumor en 50 mg/kg; p<0.001 (Prueba Mann-Whitney Rank Sum) ; (d) 75% incrementado en hipertrofia de placa de crecimiento episeal en 100 mg/kg/día en ratas hembra; p<0.001 (prueba t Student de una cola) . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se definió en lo anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, (por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) , para inyección parenteral (por ejemplo como una solución estéril, suspensión o emulsión para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, mtravascular o infusión) , por administración tópica (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones acuosas u oleosas o suspensiones), o para administración rectal (por ejemplo como un supositorio). En general las composiciones anteriores pueden prepararse en una manera convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de unidad de dosis. El compuesto normalmente se administrará a un animal de sangre caliente en una unidad de dosis dentro del rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg. Una unidad de dosis en el rango, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg se visualiza y ésta normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de unidad de dosis tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo 1-250 mg del ingrediente activo. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en lo anterior para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor VEGF y por lo tanto son de interés para sus efectos antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción íf : en permeabilidad vascular. Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento, convenientemente un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para producir una permeabilidad antiangiogénica y/o vascular reduciendo el efecto en un animal de sangre caliente tal como un humano. Asi de acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una permeabilidad antiangiogénica y/o vascular reduciendo el efecto en un animal de sangre caliente tal como un humano. De acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona un método para producir una permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce el efecto en un animal de sangre caliente, tal como un humano, con necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en lo anterior. Como se estableció anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Preferiblemente una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg se emplea. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente varía dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad siendo tratada. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarse por el practicante quien trata cualquier paciente particular. La permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce el tratamiento definido en lo anterior puede aplicarse como una sola terapia, o puede implicar, en adición a un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse a manera de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica los otros componentes de tal tratamiento conjunto en adición a la permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce el tratamiento definido en lo anterior puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir cinco categorías principales de agente terapéutico: (i) otros agentes antiangiogénicos que operan por mecanismos diferentes de aquellos definidos en lo anterior (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de avß3 de integrina, angiostatina, endostatina, razoxma, talidomída) e incluye agentes objetivos vasculares (por ejemplo fosfato de combretastina y los agentes de deterioro vascular descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/02166 la descripción total de cuyo documento se incorpora en la presente para referencia, (por ejemplo, N-acetilcolqumol-O-fosfato) ) ; (ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno) progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas de LHRH y antagonistas (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida, abrelix) , inhibidores de testosterona 5a-dihidroreductasa (por ejemplo finasterida) , agentes antiinvasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como mapmastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen por ejemplo factor de crecimiento derivado de plaqueta y factor de crecimiento hepatocito tales inhibidores incluyen *A ¿ l? rr ttft-f anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos del receptor de factor de crecimiento, inhibidores de la tirosína quinasa e inhibidores de serina/treonina qumasa); (iii) modificadores de respuesta biológica (por ejemplo interferon) ; (iv) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab) ; y (v) fármacos antiproliferativos/antmeoplásícos y combinaciones de los mismos, como se usaron en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, citosina arabinosida) ; anticuerpos antitumor (por ejemplo, antraciclinas como doxorubicma, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatina, carboplatina) ; agentes de alquilación (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca como vincristina y taxoides como taxol, taxotere); enzimas (por ejemplo asparaginasa) , inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofílotoxmas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan, ípnotecan) . Por ejemplo tal tratamiento conjunto puede lograrse a manera de administración simultánea, secuencial o separada t • f * ' de un compuesto de la fórmula I como se definió en lo anterior tal como 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1- metilpiperidín-4-ilmetoxi ) quinazolina o una sal del mismo especialmente una sal clorhidrato del mismo, y un agente objetivo vascular descrito en WO 99/02166 tal como N- acetilcolquinol-O-fosfato (Ejemplo 1 de WO 99/02166) . Como se estableció en lo anterior los compuestos definidos en la presente invención son de interés para su permeabilidad antiangiogénica y/o vascular para reducir efectos. Tales compuestos de la invención se esperan ser útiles en un amplio rango de estados de enfermedad incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formaciones y adhesiones de cicatrices excesivas, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación vasal retinal. En particular, tales compuestos de la invención se esperan para disminuir ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, el colon, seno, próstata, pulmones y piel. Más particularmente tales compuestos de la invención se espera que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales se asocian con VEGF especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF para su crecimiento y propagación, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, seno, próstata, pulmón, vulva y piel. En otro aspecto de la presente invención los compuestos de la Fórmula I se espera que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales se asocian con EGF especialmente aquellos tumores los cuales dependen significativamente de EGF para su desarrollo y propagación. En otro aspecto de la presente invención compuestos de la Fórmula I se espera que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales se asocian con VEGF y EGF, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de VEGF y EGF para su desarrollo y propagación. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad de tirosina quinasa del receptor VEGF, en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos . Se entenderá que cuando el término "éter" se usa donde sea en esta especificación se refiere a éter dietílico. í^^ai?i? MMáM La invención será ahora ilustrada, pero no limitada, por los siguientes Ejemplos en los cuales, a menos que se establezca de otra manera: (i) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria in vacuo y los procedimientos desarrollados se llevaron a cabo después de la remoción de los sólidos residuales tales como agentes de secado por filtración; (ii) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, que está en el rango de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; (iii) la cromatografía en columna (por procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385 o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Germany; (iv) los rendimientos se dieron por ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo obtenible; (v) los puntos de fusión no son correctos y se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62, un aparato de baño de aceite o un aparato de placa caliente Koffler. (vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron por resonancia magnética nuclear (generalmente protón) (NMRC) y técnicas espectrales de masa," valores de conversión química de resonancia magnética de protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades pico se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuarteto; El espectro NMR se operó en una máquina de 400 MHz, a 24°C. (vii) los intermediarios no se caracterizaron completamente de manera general y la pureza se evalúo por cromatografía de capa fina (TLC) , cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o NMR; (viii) las siguientes abreviaturas han sido utilizadas : DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético NMP l-metil-2-pirrolidinona . ] Ejemplo 1 Se agregó TFA (3 mi) a una suspensión de 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -7- (1- ( er-butoxicarbonil) p?peridin-4-ilmetoxi ) -6-metoxiquinazolina (673 mg, 1.2 mmoles) en cloruro de metiieno (10 mi) . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se removieron los materiales volátiles bajo vacío. Se trituró el residuo con una mezcla de agua/éter. Se separó la capa orgánica. Se lavó la capa acuosa nuevamente con éter. Se ajustó la capa acuosa a pHIO con hidróxido de sodio acuoso 2N. Se extrajo la capa acuosa con cloruro de metiieno. Se '"secó la capa orgánica (MgS04) y el solvente se eliminó bajo vacío. Se trituró el sólido con una mezcla de éter/petróleo éter (1/1), se filtró, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (390 mg, 70.5%). EM-ESI: 461-463[MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.13-1.3 (m, 2H) , 1.75 (d, 2H) , 1.87-2.0 (m, 1H) , 2.5 (d, 2H) , 3.0 (d, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.98 (d, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 7.5 (dd, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 54.5 H 4.9 N 12.1 C2?H22N402BrF Requiere C 54.7 H 4.8 N 12.1% El material de partida se preparó como sigue: Se calentó a reflujo durante 4 horas una solución de clorhidrato de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (8.35 g, 27.8 mmoles), (preparada por ejemplo, como se describió en WO 97/22596, Ejemplo 1), y 4-bromo-2-fluoroanilma (5.65 g, 29.7 mmoles) en 2-propanol (200 mi) . Se recolectó el precipitado resultante por filtración, se lavó con 2-propanol y luego éter y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de 7-benciloxi-4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino-6-metoxiqumazolina (9.46 g, 78%) . 1H Espectro NMR: (DMSOd6; CD3COOD) 4.0 (s, 3H) ; 5.37 (s, 2H) ; y m^bjfe&ttél^Jlij 7.35-7.5 (m, 4H) ; 7.52-7.62 (m, 4H) ; 7.8 (d, 1H) ; 8.14 (9s, 1H); 8.79 (s, 1H) EM-ESI: 456 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 54.0 H 3.7 N 8.7 C22Hi7N3?2BrF 0.9HC1 Requiere C 54.2 H 3.7 N 8.6% Se calentó a reflujo durante 50 minutos una solución de clorhidrato de 7-benciloxi-4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxiquinazolina (9.4 g, 19.1 mmoles) en TFA (90 mi) . La mezcla se dejó enfriar y se vertió en hielo. El precipitado resultante se recolectó por filtración y disolvió en metanol (70 mi) . La solución se ajustó a pH9-10 con solución de amoniaco acuoso concentrado. La mezcla se concentró al volumen inicial medio por evaporación. El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y luego éter, y se secó bajo vacío para dar 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5.66 g, 82%) . XH Espectro NMR: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95 (s, 3H) ; 7.09 (s, 1H) ; 7.48 (s, 1H); 7.54 (t, 1H) ; 7.64 (d, 1H) ; 7.79 (s, 1H) ; 8.31 (s, 1H) EM-ESI: 366 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 49.5 H 3.1 N 11.3 C?5H??N302BrF Requiere C 49.5 H 3.0 N 11.5% Mientras se mantiene la temperatura en el rango de 0-5°C, se agregó en porciones una solución de dicarbonato de .*** **.*«*** *,*.. * ..,^**^^ 1 di- ter-butilo (41.7 g, 0.19 moles) en acetato de etilo (75 mi) a una solución de 4-piperidincarbox?lato de etilo (30 g, 0.19 moles) en acetato de etilo (150 mi) enfriado a 5°C. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua (300 mi) . Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua (200 mi) , ácido clorhídrico acuoso 0. ÍN (200 mi), carbonato ácido de sodio saturado (200 mi) y salmuera (200 mi), se secó (MgS04), y evaporó para dar 4-(l-(ter-buoxicarbonil) piperidin) carboxilato de etilo (48 g, 98%). XH Espectro NMR: (CDC13) 1.25 (t, 3H); 1.45 (s, 9H) ; 1.55-1.70 (m, 2H) ; 1.8-2.0 (d, 2H) ; 2.35-2.5 (m, 1H) ; 2.7-2.95 (t, 2H) ; 3.9-4.1 (br s, 2H); 4.15 (q, 2H) Se agregó una solución de hidruro de litio-aluminio 1M en THF (133 mi, 0.133 moles en porciones a una solución de 4- ( 1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin) carboxilato de etilo (48 g, 0.19 moles) en THF seco (180 mi) enfriado a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 2 horas, se agregó agua (30 mi) seguida por hidróxido de sodio 2N (10 mi) . Se eliminó el precipitado por filtración a través de tierra diatomácea y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y evaporó para dar 1- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroximetilpipepdina (36.3 g, 89%). XH Espectro NMR: (CDC13) 1.05-1 2 (m, 2H) ; 1.35-1.55 (m, 10H) ; 1.6-1.8 (m, 2H); 2.6-2.8 (t, 2H); 3.4-3.6 (t, 2H) ; 4.0-4.2 (br s, 2H) Se agregó 1, 4-diazabiciclo [2.2.2 ] octano (42.4 g, 0.378 moles) a una solución de 1- { er-butoxicarbonil) -4- hidroximetilpiperidina (52.5 g, 0.244 moles) en ter- butilmetiléter (525 mi) . Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se enfrió la mezcla a 5°C y se agregó en porciones durante 2 horas una solución de cloruro de toluensulfonilo (62.8 g, 0.33 mmoles) en ter-butilmetiléter (525 mi) mientras se mantenía la temperatura a 0°C. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó éter de petróleo (11) . El precipitado se eliminó por filtración. Se evaporó el filtrado para dar un sólido. Se disolvió el sólido en éter y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0.5N (2x500 mi), agua, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera, se secó (MgS04) y evaporó para dar 1- ( er-butoxicarbonil) -4- ( 4-metilfenilsulfoniloximetil ) - piperidina (76.7 g, 85%) . EM (ESI) : 392 [MNa]+ XH Espectro NMR: (CDC13) 1.0-1.2 (m, 2H) ; 1.45 (s, 9H); 1.65 (d, 2H) ; 1.75-1.9 (m, 2H) ; 2.45 (s, 3H) ; 2.55-2.75 (m, 2H) ; 3.85 (d, 1H) ; 4.0-4.2 (br s, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.8 (d, 2H) Se agregó carbonato de potasio (414 mg, 3 mmoles) a una suspensión de 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilmo) -7-hidroxi-6- metoxiquinazolina (546 mg, 1.5 mmoles) en DMF (5 mi) . Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregó 1- ( er-butoxicarbonil) -4- ( 4-metilfenilsulfoniloxi-metil ) piperidina (636 mg, 1.72 mmoles) y la mezcla se calentó a 95°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la me2cla se vertió en agua helada (20 mi) . El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para dar 4- ( 4 -bromo-2-fluoroanilino) -7- ( 1- er-butoxicarbonil ) piperidin-4-ilmetoxi ) -6-metoxiquinazolina (665 mg, 79%) . EM-ESI: 561-563 [MH]+ 1H Espectro NMR: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H) , 2.0-2.1 (m, 1H) , 2.65-2.9 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.02 (br s, 2H) , 4.05 (d, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.8 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H) Ejemplo 2a ***** Se agregaron una solución de formaldehído acuoso al 37% (50 µl, 0.6 mmoles) seguida por cianoborohidruro de sodio (23 mg, 0.36 mmoles) a una solución de 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (139 mg, 0.3 mmoles), (preparada como se describió en el Ejemplo 1), en una mezcla de THF/metanol (1.4 ml/1.4 mi). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregó agua y los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo vacío. El sólido se purificó por cromatografía en alúmina neutral eluyendo con cloruro de metiieno seguido por cloruro de metileno/acetato de etilo (1/1) seguida por cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (50/45/5) . Se evaporaron bajo vacío las fracciones que contienen el producto esperado. Se disolvió el sólido blanco resultante en cloruro de metileno/metanol (3 ml/3 mi) y se agregó cloruro ácido 3N en éter (0.5 mi) . Se eliminaron los materiales volátiles bajo vacío. Se trituró el sólido con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (120 mg, 69%) . EM-ESI: 475-477 [MH]+ El espectro de NMR de la forma protonada de clorhidrato de 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina mostró la presencia de 2 formas A y B en una relación A:B de aproximadamente 9:1. 1ti Espectro NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7 (m, de A 2H) ; 1.85-2.0 (m, de B 4H) ; 2.03 (d, de A 2H) ; 2.08-2.14 (br s, de A 1H) ; 2.31-2.38 (br s, de B 1H) ; 2.79 (s, de A 3H) ; 2.82 (s, de B 3H) ; 3.03 (t, de A 2H) ; 3.21 (br s, de B 2H) ; 3.30 (br s, de B 2H) ; 3.52 (d, de A 2H) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.12 (d, de A 2H) ; 4.30 (d, de B 2H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.5-7.65 (m, 2H) ; 7.81 (d, 1H) ; 8.20 (s, 1H) ; 8.88 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 46.0 H 5.2 N 9.6 C22H24N4O2BrF0.3H2O 2.65HC1 Requiere C 45.8 H 4.8 N 9.7% Ejemplo 2b Se agregó formaldehido acuoso al 37% (3.5 mi, 42 mmoles) a una solución de 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -7- ( 1- ( ter-butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi) -6-metoxiquínazolina (3.49 g, 6.22 mmoles), (preparada como se describió para el material de partida en el Ejemplo 1), en ácido fórmido (35 mi) . Después de calentar a 95°C durante 4 horas, los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío. Se suspendió el residuo en agua y la mezcla se ajustó a pHl0.5 por adición lenta de una solución de hidróxido de sodio 2N. La suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó MgS04, y se evaporó para dar 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -quinazolina (2.61 g, 88%) . EM-ESI: 475-477 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H) , 1.8 (d, 2H) , 1.7-1.9 (m, 1H) , 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H) , 2.85 (d, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.05 (d, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 7.5 (d, 1H), 7.55 (t, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 55.4 H 5.1 N 11.6 C22H24N402BrF Requiere C 55.6 H 5.1 N 11.8% Ejemplo 2c Se calentó a reflujo durante 1.5 horas una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7- ( l-met?lpiperidin-4- ^^¿¡¡¡¿¡u*. **^*..^*,^^**^******** ¿¡Mi¡ ¿ ^i m &É ílmetoxi) qumazolina (200 mg, 0.62 mmoles) y 4-bromo-2-fluoroanilma (142 mg, 0.74 mmoles) en isopropanol (3 mi) conteniendo cloruro ácido 6N en isopropanol (110 µl, 0.68 mi) . Después del enfriamiento, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con isopropanol seguido por éter y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -quinazolina (304 mg, 90%) . Análisis elemental: Encontrado C 47.9 H 4.9 N 10.0 C22H24 4?2BrF 0.5H20 1.8HC1 Requerido C 48.2 H.50 N 10.1% 0.08 isopropanol El espectro de NMR de la forma protonada de clorhidrato de 4-( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metox?-7- ( l-met?lp?pepdm-4-ilmetoxi) qumazolina muestra la presencia de dos formas A y B en una relación A:B de aproximadamente 9:1 1H Espectro NMR: (DMSOd6) 1.6-1.78 (m, de A 2H) ; 1.81-1.93 (br s, de B 4H) ; 1.94-2.07 (d, de A 2H); 2.08-2.23 (br s, de A 1H); 2.29-2.37 (br s, de B 1H) ; 2.73 (d, de A 3H) ; 2.77 (d, de B 3H) ; 2.9-3.10 (q, de A 2H); 3.21 (br s, de B 2H) ; 3.27 (br s, de B 2H) ; 3.42-3.48 (d, de A 2H) ; 4.04 (s, 3H) ; 4.10 (d, de A 2H) ; 4.29 (d, de B 2H) ; 7.49 (s, 1H); 7.53-7.61 (m, 2H) ; 7.78 (d, 1H) ; 8.47 (s, 1H); 8.81 (s, 1H) ; 10.48 (br s, de A 1H) ; 10.79 (br s, de B 1H); 11.90 (br s, 1H) Para otra lectura de NMR, se agregó algún carbonato de potasio sólido en la solución de DMSO del clorhidrato de i i *«&:a-j lmetox ) qumazo ina descrito anteriormente, para erar la base libre en el tubo NMR. El espectro de NMR se registró entonces nuevamente y mostró únicamente una forma como se describe en lo siguiente. 1H Espectro NMR: (DMSOd6; carbonato de potasio sólido) 1.3-1.45 (m, 2H); 1.75 (d, 2H) ; 1.7-1.9 (m, 1H) ; 1.89 (t, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.8 (d, 2H) ; 3.98 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.55 (t, 1H); 7.68 (d, 1H) ; 7.8 (s, 1H); 8.35 (s, 1H) ; 9.75 (s, 1H) Se generó una muestra de 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilmo) -6-metoxi-7- ( l-met?lpiperidin-4-ilmetoxi) -quinazolina (base libre) a partir del clorhidrato de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpipepdin-4-ilmetoxi ) quinazolina, (preparada como se describió anteriormente), como sigue: Se suspendió clorhidrato de 4- ( 4-Bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxiquinazolina (50 mg) en cloruro de metileno (2 mi) y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado. Se secó la solución de cloruro de metiieno (MgS04) y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación para dar 4-(4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-?lmetoxi) -quinazolina (base libre) . La NMR de la base libre así generada mostró únicamente una forma como se describe posteriormente : *t XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H) ; 1.76 (d, 2H) ; 1.7-1.9 (m, 1H) ; 1.9 (t, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 28 (d, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.02 (d, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.48 (d, 1H) ; 7.55 (t, 1H) ; 7.68 (dd, 1H) ; 7.8 (s, 1H) ; 8.38 (s, 1H) ; 9.55 (br s, 1H) Para otra lectura de NMR, algún CF3COOD se agregó en la solución de NMR DMSO de la 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolma (base libre) descrita anteriormente y el espectro de NMR se registró nuevamente. El espectro de la forma protonada de la sal trifluoroacetato de 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -ß-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina así obtenida mostró la presencia de dos formas A y B en una relación A:B de aproximadamente 9:1. 1H Espectro NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1.5-17 (mm, de A 2H) ; 1.93 (br s, de B 4H) ; 2.0-2.1 (d, de A 2H) ; 2.17 (br s, de A 1H) , 2.35 (br s, de B 1H) ; 2.71 (s, de A 3H) ; 2.73 (s, de B 3H) ; 2.97-3.09 (t, de A 2H) ; 3.23 (br s, de B 2H) ; 3.34 (br s, de B 2H) ; 3.47-3.57 (d, de A 2H) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.15 (d, de A 2H) ; 4.30 (d, de B 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.3-7.5 (m, 2H) ; 7.6 (d, 1H) ; 7.9 (s, 1H) ; 8.7 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: Se agregó 1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- (4-metilfenilsulfoniloximetil) piperidina (40 g, 0.11 moles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), a una suspensión de 4-h?drox?-3-metox?benzoato de etilo (19.6 g, 0.1 moles) y carbonato de potasio (28.0 g, 0.2 moles) en DMF seco (200 mi). Después de agitar a 95°C durante 2.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y evaporó. El aceite resultante se cristalizó a partir de éter de petróleo y la suspensión se almacenó durante la noche a 5°C. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo vacío para dar 4-(l-(ter-butoxicarbonil) p?per?dm-4-?lmetox?) -3-metox?benzoato de etilo (35 g, 89%) . p.f. 81.83°C. EM (ESI) : 416 [Mna]+ XH Espectro NMR: (CDC13) 1.2-1:35 (m, 2H); 1.4 (t, 3H) ; 1.48 (s, 9H) ; 1.8-1.9 (d, 2H) ; 2.0-2.15 (m, 2H) ; 2.75 (t, 2H) ; 3.9 (d, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.05-4 25 (br s, 2H) ; 4.35 (q, 2H) ; 6.85 (d, 1H); 7.55 (s, 1H) ; 7.65 (d, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 63.4 H 8.0 N 3.5 C2?H3?NO60.3H2O Requiere C 63.2 H 8.0 N 3.5% Se agregó formaldehído (12M, 37% en agua, 35 mi, 420 mmoles) a una solución de 4-(l-(ter-butoxicarbonil) p?pepdm-4-?lmetox? ) -3-metox?benzoato de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 mi) . Después de agitar a 95°C durante 3 horas, los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metiieno y se agregó cloruro ácido 3M en éter (40 mi, 120 mmoles) . Después de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta formar un sólido. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío durante la noche a 50°C para dar 3-metoxi-4- (l-metilp?peridin-4-ilmetoxi) benzoato de etilo (30.6 g, cantidad) . EM (ESI) : 308 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.29 (t, 3H) ; 1.5-1.7 (m, 2H) ; 1.95 (d, 2H) ; 2.0-2.15 (br s, 1H) ; 2.72 (s, 3H) ; 2.9-3.1 (m, 2H) ; 3.35-3.5 (br s, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.9-4.05 (br s, 2H) ; 4.3 (q, 2H) ; 7.1 (d, 1H) ; 7.48 (s, 1H) ; 7.6 (d, 1H) Se enfrió a 0-5°C una solución de 3-metoxi-4- (1-met?lpiper?din-4 -ilmetoxi ) benzoato de etilo (30.6 g, 89 mmoles) en cloruro de metiieno (75 mi) . Se agregó TFA (37.5 mi) seguido por la adición por goteo durante 15 minutos de una solución de ácido nítrico 24N humeante (7.42 mi, 178 mmoles) en cloruro de metiieno (15 mi) . Después de la terminación de la adición, la solución se dejó calentar y agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metiieno (50 mi) . La solución se enfrió a 0-5°C y se agregó éter. El precipitado se recolectó por filtración, y secó bajo vacío a 50°C. Se disolvió el sólido en cloruro de metiieno (500 mi) y se agregó cloruro ácido 3M en éter fí^i* *^.*^^* **!***^^ (30 mi) seguido por éter (500 mi) . Se recolectó el sólido por filtración y se secó bajo vacío a 50°C para dar 3-metoxi-4- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -6-nitrobenzoato de etilo (28.4 g, 82%) . EM (ESI) : 353 [MH]+. XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3 (t, 3H) ; 1.45-1.65 (m, 2H) ; 1.75-2.1 (m, 3H) ; 2.75 (s, 3H) ; 2.9-3.05 (m, 2H) ; 3.4-3.5 (d, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.05 (d, 2H) ; 4.3 (q, 2H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.66 (s, 1H) Una suspensión de 3-metoxi-4- ( l-metilpiperidin-4-ílmetoxi) -6-nitrobenzoato de etilo (3.89 g, 10 mmoles) en metanol (80 mi) que contenía 10% de platino en carbón activado (50% húmedo) (389 mg) se hidrógeno a 1.8 presión de atmósferas hasta que la incorporación de hidrógeno cesó. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (30 mi) y se ajustó a PH10 con una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/éter (1/1) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con acetato de etilo/éter y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El sólido resultante se trituró en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó bajo vacío a 60°C para dar 6-amino-3-metoxi-4- ( l-metilpiperidin-4-ilmetox? ) benzoato de etilo ||aAtláU.>J.4,aM<UÍM. |li1 (2.58 g, 80%) . p.f. 111-112°C EM (ESI) : 323 [MH]+ XH Espectro NMR: (CDC13) 1.35 (t, 3H) ; 1.4-1.5 (m, 2H) ; 1.85 (m, 3H) ; 1.95 (t, 2H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.9 (d, 2H) ; 3.8 (s, 3H) ; 3.85 (d, 2H) ; 4.3 (q, 2H) ; 5.55 (br s, 2H) ; 6.13 (s, 1H) ; 7.33 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 62.8 H 8.5 8.3 C17H26N2O4O.2H2O Requiere C 62.6 H 8.2 N 8.6% Se calentó a 115°C durante 2 horas una solución de 6-amino-3-metoxi-4- ( 1-metilpiperidm-4 -ilmetoxi) benzoato de etil (16.1 g, 50 mmoles) en 2-metoxietanol (160 mi) conteniendo acetato de formamida (5.2 g, 50 mmoles) . Se agregó acetato de formamidina (10.4 g, 100 mmoles) en porciones cada 30 minutos durante 4 horas. El calentamiento se prolongó durante 30 minutos después de la última adición. Después del enfriamiento, los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 mi) y cloruro de metiieno (50 mi) . El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a un volumen final de 100 mi. La suspensión se enfrió a 5°C y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con etanol frío seguido por éter y secó bajo vacío durante la noche a 60°C para dar 6-metoxi-7-l- (met?lpiperidin-4-ilmetoxi) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (12.7 g, 70%) .
EM (ESI) : 304 [MH]+ t XH Espectro NMR: (DMSOd6) l.'25-l .4 ( , 2H) ; 1.75 (d, 2H) ; 1.9 (t, 1H) ; 1.9 (s, 3H) ; 2.16 (s, 2H) ; 2.8 (d, 2H) ; 3.9 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H) ; 7.11 (s, 1H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.97 (s, 1H) Se calentó a reflujo a 85°C durante 1 hora una solución de 6-metox?-7- ( l-met?lp?pepdm-4-?lmetox?) -3, 4-d?h?droqumazolm-4-ona (2.8 g, 9.24 mmoles) en cloruro de tionilo (28 mi) conteniendo DMF (280 µl) . Después del enfriamiento, los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El precipitado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó bajo vacio. El solido se disolvió en cloruro de metileno y se agrego carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar 4-cloro-6-metox?-7- ( l-met?lp?per?dm-4-?lmetox?) qumazolma (2.9 g, 98%) . EM (ESI) : 322 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.5 (m, 2H) ; 1.75-1.9 (m, 3H) ; 2.0 (t, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.85 (d, 2H) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.12 (d, 2H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.46 (s, 1H) ; 8.9 (s, 1H) Alternativamente, la 6-metox?-7- ( 1-met?lp?peridm-4-?lmetox?) -3, 4-d?h?droqumazolm-4-ona puede prepararse como sigue : Se agregó en porciones durante 20 minutos hidruro de sodio (1.44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles) a una solución de 7-bencilox?-6-metoxi-3, -d?hidroquinazolin-4-ona (8.46 g, 30 mmoles), (preparada, por ejemplo, como se describió en WO 97/22596, Ejemplo 1), en DMF (70 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se agregó en porciones pivalato de clorometilo (5.65 g, 37.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se vertió en hielo/agua (400 mi) y ácido clorhídrico 2N (4 mi) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS?4) y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, el sólido se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, -d?h?droqumazolm-4-ona (10 g, 84%) . 1H Espectro NMR: (DMSOd6) 1.11 (s, 9H) ; 3.89 (s, 3H) ; 5.3 (s, 2H) ; 5.9 (s, 2H); 7.27 (s, 1H) ; 7.35 (m, 1H) ; 7.47 (t, 2H) ; 7.49 (d, 2H) ; 7.51 (s, 1H) ; 8.34 (s, 1H) Una mezcla de 7-bencilox?-6-metoxi-3— ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17.7 mmoles) y 10% de catalizador de paladio en carbono (700 mg) en acetato de etilo (250 mi), DMF (50 mi) y ácido acético (0.7 mi) se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se removió del filtrado por evaporación. El residuo se trituró con éter, se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 7-h?droxi-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidrod?quinazolin-4-ona (4.36 g, 80%) . 5 1H Espectro NMR: (DMSOd6) 1.1 (s, 9H) ; 3.89 (s, 3H) ; 5.89 (s, 2H) ; 7.0 (s, 1H) ; 7.48 (s, 1H); 8.5 (s, 1H) Se agregó trifenilfosfina (1.7 g, 6.5 mmoles) bajo nitrógeno a una suspensión de 7-hidrox?-6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi)metil)-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona ( 1.53g, 10 5 mmoles) en cloruro de metiieno (20 mi), seguida por la adición de 1- ( ter-butoxicarbonil ) -4- (hidroximetil) piperidina (1.29 g, 6 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 1), y por una solución de azodicarboxilato de dietilo (1.13 g, 6.5 mmoles) en cloruro 15 de metiieno (5 mi) . Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una columna de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1 seguido por 6/5, 6/4 y 7/3). La evaporación de las fracciones que contiene el producto esperado conducen a 20 un aceite que se cristalizó seguido por trituración con pentano. El sólido se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para dar 7- ( 1- ter-butoxicarbonil) piperidín-4-ilmetoxí ) - 6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi)metil)-3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (232 g, 92%) . 25 EM-ESI: 526 [MNa]+ -agr*-— XH Espectro NMR: (CDC13) 1.20 (s, 9H) , 1.2-1.35 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.87 (d, 2H) , 2.05-2.2 (m, 1H), 2.75 (t, 2H) , 3.96 (d, 2H) , 3.97 (s, 3H), 4.14.25 (br s, 2H) , 5.95 (s, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 61.8 H 7.5 N 8.3 C26H37N3O7 Requiere C 62.0 H 7.4 N 8.3% Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de 7- ( 1- ( ter-butoxicarbonil) piperidm-4-?lmetoxi ) -6-metoxi-3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-d?h?droqumazolin-4-ona (2.32 g, 4.6 mmoles) en cloruro de metiieno (23 mi) que contiene TFA (5 mi) . Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato ácido de sodio. El solvente orgánico se eliminó bajo vacío y el residuo se filtró. El precipitado se lavó con agua, y secó bajo vacío. El sólido se volvió azeótropo con tolueno y se secó bajo vacío para dar 6-metoxi-7- (piperidin-4 -ilmetoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3,4-dihidroqumazolin-4-ona (1.7 g, 92%) . EM-ESI: 404 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1.15 (s, 9H) ; 1.45-1.6 (m, 2H) , 1.95 (d, 2H) , 2.1-2.25 (m, 1H) , 2.95 (t, 2H), 3.35 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H), 4.1 (d, 2H) , 5.95 (s, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) Una solución acuosa al 37% de formaldehído (501 µl, 6 mmoles) seguida por cianoborohidruro de sodio (228 mg, 3.6 mmoles) se agregaron en porciones a una solución de 6-metoxí-7- (piperidin-4-ilmetoxi) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.21 g, 3 mmoles) en una mezcla de THF/metanol (10 ml/10 mi). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se eliminaron bajo vacío y el residuo se dividió entre cloruro de metiieno y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con éter y el sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 6-metoxi-7- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) -3- ( (pivaloiloxi) -3, -dih?droqumazolm-4-ona (1.02 g, 82%). EM-ESI: 418 [MH] + XH Espectro NMR: (CDC13) 1.19 (s, 9H) , 1.4-1.55 (m, 2H) , 1.9 (d, 2H) , 2.0 (t, 2H) , 1.85-2.1 (m, 1H) , 2.3 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 3.96 (s, 3H) , 3.99 (d, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.08 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H); 8.17 (s, 1H) Se agregó una solución saturada de amoniaco en metanol (14 mi) a una solución de 6-metox?-7- ( 1-metilpiperidin-4 -ilmetoxi ) -3- ( (pivaloiloxi) metil) -3, 4-dihidroquinazolin-4-ona (1.38 g, 3.3 mmoles) en metanol (5 mi) . Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la suspensión se diluyó con cloruro de metiieno (10 mi) . La solución se filtró. El filtrado se evaporó bajo vacío y el residuo se trituró con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 6- metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi ) -3, 4-d?hidroquínazolin- 4-ona (910 mg, 83%) . EM-ESI: 304 [MH]+ ?ti Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3 (m, 2H) , 1.75 (d, 2H) , 1.7-1.85 (m, 1H) , 1.9 (t, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.8 (d, 2H), 3.9 (s, 3H) , 4.0 (d, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) Ejemplo 3a Se agregó cloruro ácido 3.5M en etanol (75 µl, 0.26 mmoles) a una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7- ( 1- metilpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina (80 mg, 0.25 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2c), en isopropanol (3 mi), la mezcla se calentó a 50°C y se agregó 4-cloro-2-fluoroanilina (44 mg, 0.3 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con éter (3 mi) . El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar el clorhidrato de 4- (4-cloro-2- fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) - quinazolina (105 mg, 82%) . EM-ESI: 431-433 [MH]+ El espectro NMR de la forma protonada del clorhidrato de 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -ß-metoxi-7- (1- metilpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina mostró la presencia de dos formas A y B en una relación A:B de aproximadamente 9:1. XH Espectro NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7 (m, de A 2H) , 1.85- 2.0 (m, de B 4H) , 2.05 (d, de A 2H) , 2.1-2.2 (m, de A 1H) , 2.35 (s, 3H) ; 2.79 (s, de A 3H) , 2.82 (s, de B 3H) , 3.03 (t, de A 2H) , 3.2-3.3 (m, de B 2H) ; 3.3-3.4 (m, de B 2H) , 3.52 (d, de A 2H) , 4.02 (s, 3H) , 4.13 (d, de A 2H) , 4.3 (d, de B 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.63 (t, 1H) , 7.69 (dd, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 51.8 H 5.6 N 10.9 C22H24N4?2CIF0.4H202HC1 Requiere C 51.7 H 5.3 N 11.0% Ejemplo 3b Un método alternativo de preparación es como sigue: Se agregaron trifenilfosfina (615 mg, 2.3 mmoles) seguida por azodicarboxilato de dietilo (369 µl, 2.3 mmoles) a una solución de 4-hidroximetil-l-metilpiperidina (151 mg, 1.1 mmoles), (J Med. Chem 1973, 16, 156), y 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiqumazolina (250 mg, 0.78 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 7), en cloruro de metiieno (5 mi). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 4-hidroximetil-l-metilpiperidina (51 mg, 0.39 mmoles), trifenilfosfina 102 mg, 0.39 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (61 µl, 0.39 mmoles) . Después de agitar durante 15 minutos, los materiales volátiles se removieron bajo vacío y el residuo se purificó por J-A I^A"' •" - i fnnt iníiiiüÉi cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/acetonitrilo/metanol (70/10/20 seguido por 75/5/20 y 80/0/20) . Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se dividió en una mezcla de cloruro de metiieno y metanol y se agregó cloruro ácido 5M en isopropanol. La suspensión se concentró y el sólido se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (16 mg, 4%) . Ejemplo 4 Se agregó bajo argón, hidruro de sodio (60%, 372 mg, 9.3 mmoles) a una solución de 4-bromo-2 , 6-dífluoroanilina (1.67 g, 8.08 mmoles) en DMF. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó 4-cloro-6-metoxi-7- ( l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (1.3 g, 4.04 mmoles) y la agitación se continuó durante 20 horas adicionales. La mezcla se vertió en agua (130 mi) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) seguido por cloruro de metileno/metanol que contiene amoniaco (1%) (90/10) . Las fracciones que contienen el *.^*^^ **i?d±L producto esperado se combinaron y evaporaron. El residuo se trituró con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se seco bajo vacío a 50°C para dar 4- (4-bromo-2 , 6- difluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-metxlpiperidin-4- ilmetoxi) quinazolina (1.4 g, 70%) . EM-ESI: 493-495 [MH]+ 1H Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H) , 1.8 (d, 2H) , 1.7- 1.9 (m, 1H) , 1.9 (t, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.8 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.2 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.6 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 53.8 H 4.8 N 11.3 C22H23N402BrF2 Requiere C 53.6 H 4.7 N 11.4% Ejemplo 5 Utilizando un procedimiento análogo igual al descrito en el Ejemplo 4, 4-cloro-6-metox?-7- ( 1- met?lp?pepd?n-4-?lmetox?) qumazolina (246 mg, 0.764 mmoles) (preparado como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2c), se hizo reaccionar con 4-cloro-2,6- difluoroanilma (250 mg, 1.53 mmoles) (ver WO 97/30035 Ejemplo 15), en DMF (9 mi) y en la presencia de hidruro de sodio (60%, 76.5 mg, 1.9 mmoles) para dar la 4- (4-cloro-2 , 6- difluoroanilino) -6-metoxi-7- (l-met?lpiperidin-4- ilmetoxi) quinazolina (210 mg, 61%) . EM-ESI: 449-451 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H) , 1.8 (d, 2H) , 1.7- wmr -* * 1.9 (m, 1H) , 1.9 (t, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.8 (d, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.02 (d, 2H) , 7.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 59.0 H 5.3 N 12.5 5 C22H23N402CIF2 Requiere C 58.9 H 5.2 N 12.5% El material de partida se preparó como sigue: Se dividió el clorhidrato de 4-cloro-2,6- difluoroanilma (ver WO 97/30035, Ejemplo 15) entre cloruro de metiieno y agua y se agregó el carbonato ácido de sodio 10 acuoso hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 9. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar la base libre de 4-cloro-2,6- difluoroanilina . Ejemplo 6 15 Se agitó a 80°C durante 1.5 horas una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7- ( l-metilpiperidm-4-ilmetox?) quinazolma (200 mg, 0.622 mmoles) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 2c) y 2-fluoro-4- metilanilina (94 mg, 0.764 mmoles) en isopropanol (5 mi) 20 conteniendo cloruro ácido 6.2M en isopropanol (110 µl) . Después del enfriamiento, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con isopropanol, seguido por éter y se secó bajo vacío. El sólido se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90/10) 25 seguido por 5% de amoniaco en metanol/cloruro de metíleno (10/90) . La evaporación de las fracciones que contienen el producto esperado dio 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (l-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (170 mg, 61%). EM-ESI: 411 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.3-1.45 (m, 2H) , 1.8 (d, 2H) , 1.7- 1.9 (m, 1H) , 1.9 (t, 2H) , 2.2 (s,3H),2.35 (s,3H),2.8 (d,2H),3.95 (s,3H),4.01 (d,2H),7.1 (d,lH),7.13 (d,lH), 7.16 (s, 1H) , 7.4 (t, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 9.4 (s, 1H) Análisis elemental: Encontrado C 66.5 H 6.7 N 13.7 C23H27N 02F0.3H2? Requiere C 66.4 H 6.7 N 13.5% Ejemplo 7 Se agregaron 1- ter-Butox?carbon?l-4- hidroximetilpipepdma (590 mg, 2.75 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 1), seguido por tpfenilfosfma (1.2 g, 4.58 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.72 mi, 4.58 mmoles) a una solución de 4- (4-cloro-2-fluoroanilmo) -7-h? roxx-ß- metoxiquinazolma (585 mg, 1.83 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) . Después de la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se agregaron adicionalmente tpfenilfosfina (239 mg, 0.91 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.14 mi, 0.91 mmoles) . Después de la agitación durante 1.5 horas, los materiales volátiles se removieron ba o vacio y el residuo se dividió por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) . El producto sin purificar se usó directamente en la siguiente etapa. Una solución del producto sin purificar en cloruro de metiieno (15 mi), que contiene TFA (4.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 9.5 con hidróxido de sodio 2N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, seguida por salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó para dar 4- (4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina . EM-ESI: 417-419 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.1-1.3 (m, 2H) , 1.75 (d, 2H), 1.85-2.0 (br s, 1H) , 2.55 (d, 2H) , 2.95 (d, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.0 (d, 2H) , 7.2 (s, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.6 (t, 1H) , 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (s, 1H) La sal clorhidrato se hizo como sigue: Se disolvió la 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilmo) -6-metoxi-7- (p?per?din-4-ilmetoxi) quinazolina en una mezcla de metanol/cloruro de metiieno y se agregó cloruro ácido 6M en éter. Los materiales volátiles se eliminaron ba o vacío, el residuo se trituró con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacio para dar clorhidrato de 4-(4-cloro-2-fluoro) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (390 mg, 47% durante 2 etapas) .
Análisis elemental: Encontrado C 50.4 H 5.2 N 11.0 C21H2202N4C1F 2.25HC1 Requerido C 50.6 H 4.9 N 11.2% El material de partida se preparó como sigue: Se calentó a reflujo durante 1.5 horas una solución de clorhidrato de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiqu?nazólina (1.2 g, 4 mmoles) (preparado como se describió en WO 97/22596, Ejemplo 1), y 4-cloro-2-fluoroanilma (444 µl, 4 mmoles) en 2-propanol (40 mi). Después del enfriamiento, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con 2-propanol luego éter y se secó bajo vacío para dar el clorhidrato de 7-benciloxi-4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxiquinazolma (1.13 g, 64%) . p.f. 239-242°C. XH Espectro NMR: (DMSOd6)4.0 (s, 3H) ; 5.36 (s, 2H) ; 7.39-7.52 (m, 9H); 8.1 (s, 1H) ; 8.75 (s, 1H) EM-ESI: 410 [MH]+ Análisis elemental: Encontrado C 59.2 H 4.3 N 9.4 C22H17N302C1F 1HC1 Requiere C 59.2 H 4.1 N 9.4% Se calentó a reflujo durante 50 minutos una solución de clorhidrato de 7-benciloxi-4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxiquinazolina (892 mg, 2 mmoles) en TFA (10 mi) . Después del enfriamiento la mezcla se vertió en hielo. El precipitado se recolectó por filtración, se disolvió en metanol (10 mi) y basificó a pH 11 con amoniaco acuoso. Después de la concentración por evaporación, el producto sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua, luego éter y se secó bajo vacío para dar 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilmo) -7-h?drox?-6-metox?qu?nazolma como un sólido amarillo (460 mg, 72%) . p.f. 141-143°C EM-ESI: 320-322 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 3.95 (s, 3H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 7.54-7.59 (m, 2H) ; 7.78 (s, 1H) ; 8.29 (s, 1H) Ejemplo 8 Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una suspensión de 7- ( 1- ( ter-butoxicarbonil) p?per?dm-4-?lmetox?) -4- (2-fluoro-4-met?lan?lmo) -6-metox?qu?nazolma (318 mg, 0.64 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) conteniendo TFA (2.5 mi) . Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacio y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se ajustó a pH 10-11. La capa orgánica se separó, se lavo con agua, salmuera, se seco (MgS04) y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación para dar 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina (220 mg, 87%). EM-ESI: 397 [MH]+ xHEspectro NMR: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H) ; 1.75 (d, 2H) ; 1.85-2.0 (m, 1H) ; 2.4 (s, 3H) ; 3.0 (d, 2H) ; 3.3-3.4 (d, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H) ; 7.04 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.4 (t, 1H) , 7.8 (s, 1H) ; 8.3 (s, 1H) ; 9.4 (s, 1H) Étm***>-* *-****>-* .^**.*~ Á¿?* ? *?~*x á*m *? El material de partida se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 6, el clorhidrato de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1.55 g, 5.15 mmoles), (preparado por ejemplo, como se describió en WO 97/22596, Ejemplo 1) se hizo reaccionar con 2-fluoro-4-metilanilina (700 g, 5.67 mmoles) en isopropanol (90 mi) conteniendo cloruro ácido 6.2M en isopropanol (80 µl, 0.51 mmoles) para dar clorhidrato de 7-bencilox?-4- (2-fluoro-4-metilanilmo) -6-metox?quinazolina (2 g, 91%) . EM-ESI: 390 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 2.4 (s, 3H), 4.01 (s, 3H) , 7.15 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.35-7.6 (m, 7H) , 8.3 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) Se calentó a 80°C durante 5 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche una solución de clorhidrato de 7-benciloxi-4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metoxiquinazolma (2 g, 4.7 mmoles) en TFA (20 mi) . Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se suspendió en agua (50 mi) . Se agregó carbonato ácido de sodio sólido hasta que el pH fue aproximadamente 7. El precipitado entonces se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío. El sólido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol/cloruro de metiieno (5/95) . Después de la remoción del solvente por evaporación, el H ta k mm ík ^^ ÉtíjÚ* sólido se trituró con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 4- (2-fluoro-4-metilanilmo) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolína (1.04 g, 74%). EM-ESI: 300 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 2.4 (s, 3H) , 4.0 (s, 3H) , 7.15 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H), 7.25 (d, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.7 (s, 1H) , 11.0 (s, 1H), 11.5-11.8 (br s, 1H) Se agregó trifenilfosfina (2.19 g, 8.36 mmoles) a una suspensión de 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -7-h?droxi-6-metoxiquinazolina (1 g, 3.34 mmoles) en cloruro de metiieno (10 mi) enfriado a 0°C, seguido por 1- ( ter-butilcarbonil) -4-hidroximetilpiperidina (1.08 g, 5.01 mmoles) (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 1), y azodicarboxilato de dietilo (1.31 mi, 8.36 mmoles) . Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (2/98). Después de la remoción del solvente por evaporación, el residuo se trituró con éter, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 7- ( 1- ( er-butoxicarbonil) piperidin-4 -ilmetoxi ) -4- (2-fluoro-4-met?lanilino) -6-metoxiquinazolma (237 mg, 20%). EM-ESI: 497 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H) ; 1.45 (s, 9H) ; 1.8 (d, 2H) ; 2.0-2.1 (m, 1H) ; 2.4 (s, 3H); 2.75-2.9 (br s, 2H) ; *l 3.95 (s, 3H) ; 4.0 (br s, 2H);- .05 (d, 2H) ; 7.1 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.4 (t 1H) ; 7.85 (t 1H) ; 8.32 (s, 1H) ; 9.45 (s, 1H) Ejemplo 9 Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de 4- ( 4-bromo-2 , 6-d?fluoroanilino) -7- ( 1- ( ter- butoxicarbonil) piperidin-4 -ilmetoxi) -6-metoxiquinazolina (578 mg, 1 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi) conteniendo TFA (4 mi) . Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se suspendió en agua. La capa acuosa se ajustó a aproximadamente pHIO y se extrajo con cloruro de metiieno. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con éter y se secó bajo vacío para dar 4- (4-bromo-2 , 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4- ilmetoxi) quinazolina (110 mg, 23%) . EM-ESI: 479-481 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H) ; 1.75 (d, 2H) ; 1.85-2.0 (br s, 1H); 2.5 (d, 2H) ; 3.0 (d, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.62 (d, 2H) ; 7.82 (s, 1H); 8.35 (s, 1H) XH Espectro NMR: (DMSOd6; CF3COOD) 1.5-1.65 (m, 2H) ; 2.0 (d, 2H) ; 2.15-2.3 (br s, 1H) ; 3.0 (4 2H) ; 3.4 (d, 2H) ; 4.02 (s, 3H) ; 4.15 (d, 2H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.75 (d, 2H) ; 8.1 (s, 1~; 8.92 (s, 1H) lili* El material de partida se preparó como sigue: Se agregó hidruro de sodio (60%, 612 mg, 15.3 mmoles) a una solución de 4-bromo-2 , 6-difluoroanilína (2.77 g, 6.65 mmoles) en DMF (80 mi) . Después de la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó 7-benc?loxi- -cloro-6-metoxiquinazolma (2 g, 6.65 mmoles), (preparada por ejemplo, como se describió en WO 97/22596, Ejemplo 1, pero la base libre se generó antes de usarse) y la agitación se mantuvo durante 4 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua (200 mi) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con isopropanol, se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó bajo vacío para dar 7-benc?lox?-4- (4-bromo-2, 6-difluoroanilmo) -6-metox?qumazolma (1.95 g, 62%) . EM-ESI: 472-474 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 3.94 (s, 3H) , 5.3 (s, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 7.4 (d, 1H), 7.45 (t, 2H) , 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H) , 7.65 (d, 2H) , 7.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.4-9.6 (br s, 1H) Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito por la síntesis del material de partida en el Ejemplo 8, se hizo reaccionar 7-bencilox?-4- ( 4-bromo-2 , 6-difluoroanilmo) -6-metoxiquinazolma (1.9 g, 4.02 mmoles) con TFA (20 mi) para dar 4- ( 4-bromo-2 , 6-d?fluoroanilmo) -7- fa fr^m r m t-fmrf ?tl í * f _ «se hidroxi-6-metoxiquinazolina (1.5 g, 98%). 1H Espectro NMR: (DMS0d6) 3.95 (s, 3H) , 7.1 (s, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 9.45 (br s, 1H) , 10.5 (br s, 1H) Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en la preparación del material de partida en el Ejemplo 8, se hizo reaccionar 4- ( 4-bromo-2 , 6-difluoroanilino) -7-hidroxi-6-metox?quinazolina (1 g, 2.62 mmoles) con 1- ( ter-butoxicarbonil) -4-hdiroximetilpiperidina (845 mg, 3.93 mmoles), (preparado como se describió por el material de partida en el Ejemplo 1), para dar 4-(4-bromo-2, 6-diflouroanilino) -7- (1- ( ter-butoxicarbonil) pipendin-4-ilmetoxi ) -6-metoxiquinazolina (620 mg, 41%) . EM-ESI: 579-581 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.15-1.3 (m, 2H) ; 1.45 (s, 9H) ; 1.8 (d, 2H) ; 2.0-2.1 (m, 1H); 2.7-2.9 (m, 2H) ; 3.95 (s, 3H); 4.0 (br s, 2H) ; 4.05 (d, 2H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.65 (d, 2H) ; 7.85 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 9.4-9.6 (br s, 1H) Ejemplo 10 Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 9, 7- ( 1- er-butoxicarbonil) piperidin-4-ilmetoxi) -4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxiquinazolina (95 mg, 0.2 mmoles) en cloruro de metiieno (2 mi) se trató con TFA (800 µl) para dar 4- (4-cloro-2 , 6-diflouroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina tí: *' . .* t***** ***?****.^l** i 1-1 * * * (20 mg, 26%) . EM-ESI: 435-437 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1.2-1.3 (m, 2H) ; 1.75 (d, 2H) ; 1.85- 2 0 (br s, 1H) ; 2.5 (d, 2H) ; 3.0 (d, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.0 (d, 2H); 7.2 (s, 1H); 752 (d, 2H) ; 7.85 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) El material de partida se preparó como sigue: Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 7-bencilox?-4-cloro-6-metoxiquinazolina (184 mg, 0.61 mmoles), (preparado por ejemplo, como se describió en WO 97/22596, Ejemplo 1, pero la base libre se generó antes de usarse), con 4-cloro-2,6-difluoroanilino (200 mg, 1.22 mmoles) en la presencia de hidruro de sodio (60%, 87 mg, 1.4 mmoles) en DMF (8 mi) para dar 7-benciloxi-4- ( 4-cloro-2 , 6-difluoroanilmo) -6-metoxiquinazolina (212 mg, 74%) . XH Espectro NMR: (DMSOd6) 3.96 (s, 3H); 5.31 (s, 2H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.4 (d, 1H) ; 7.45 (t, 2H) ; 7.5-7.6 (m, 4H) ; 7.85 (s, 1H) ; 8.35 (br s, 1H) ; 9.55 (br s, 1H) Una solución de 7-benciloxi-4- ( 4-cloro-2 , 6-difluoroanilino) -6-metoxiquinazolma (200 mg, 0.47 mmoles) en TFA (3 mi) se agitó a 80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío y el residuo se disolvió en agua conteniendo 5% de metanol. El pH se ajustó a 8 con carbonato ácido de sodio y el sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua. El sólido se solubilizó en una mezcla de acetato de etilo/metanol/cloruro de metiieno (47/6/47). Los materiales volátiles se eliminaron bajo vacío para dar 4- ( 4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (126 mg, 80%). EM-ESI: 338 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMS0d6) 3.95 (s, 3H) ; 7.1 (s, 1H) ; 7.55 (d, 2H) ; 7.8 (s, 1H) ; 8.3 (s, 1H) ; 9.42 (br s, 1H) Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4- ( 4-cloro-2 , 6-difluoroanilmo) -7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (150 mg, 0.44 mmoles) con 1- ( er-butoxicarbonil ) -4-hidroxímet?lpíperidina (150 mg, 0.88 mmoles), (preparada como se describió por el material de partida en el Ejemplo 1), para dar 7- (1- (ter-butoxicarbonil) piperidin-4 -ilmetoxi) -4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxiquinazolma (113 mg, 59%). EM-ESI: 535 [MH]+ XH Espectro NMR: (DMSOd6) 1. 15-1 .3 (m, 2H) ; 1.45 (s, 9H) ; 1.8 (d, 2H) ; 2.0-2.1 (m, 1H) ; 2.7-2.9 (m, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.0 (br s, 2H) ; 4.05 (d, 2H) ; 7.2 (s, 1H) ; 7.6 (m, 2H) ; 7.8 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 9.4-9.6 (br s, 1H) Ejemplo 11 Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéutica representativa que contiene el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscaramelosa de sodio 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscaramelosa de sodio 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (pasta 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 ¡c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscaramelosa de sodio 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta 5% p/v) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 ;d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 rtf"fr"f*' f ''T""''t'i?at?ftn??l Lactosa Ph . Eufí;i?i t, 488.5 Estearato de magnesio 1.5 Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0% v/v Acido clorhídrico 0.1M (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección al 100% Inyección II 10 mg/ml Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1M 15.0% v/v Agua para inyección al 100% Inyección III 1 mg/ml, amortiguado a pH6) Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v Acido cítrico 0.38% p/v Polietilenglicol 400 3.5% p/v Agua para inyección al 100% Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa, iHHÉMMHIil

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Una quinazolma derivada de la fórmula I (i) caracterizado porque: m es un entero de 1 a 3; R1 representa halógeno o alquilo de C1-.3; X1 representa -0-; R2 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos : alquilo de C1-5R (en donde R es piperidín-4-1I0 el cual puede soportar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C?- y alcoxi de C?-4; 2) alquenilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) ; 3) alqumilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) ; y en donde cualquier grupo alquilo, alque ilo o alqumilo puede soportar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; o una sal de los mismos. 2. El derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo fenilo que soporta (R )m se selecciona del grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, 4-cloro-2 , 6-d?fluorofenilo, 4-bromo-2 , 6-difluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo y 4-bromo-2-fluorofenilo . 3. El derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es alquilo de C1-5R3 (en donde R3 es como se definió en la reivindicación 1) . 4. El derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es piperidin-4-ilmetilo en el cual el anillo de piperidina puede soportar uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ . 5. Un derivado de quinazolina de la fórmula II: (II) caracterizado porque: ma es un entero de 1 a 3; R ,11a representa halógeno o alquilo de Ci- 3' •í ! I Xí1 a representa -0- R ,2'a se selecciona de uno de los siguientes tres grupos : 1) alquilo de C?_5R3 (en donde R3 es como se definió en la reivindicación 1 ) ; 2) alquenilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definió en la reivindicación 1); 3) alquinilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definió en la reivindicación 1); o una sal de los mismos. 6. Un derivado de quinazolma seleccionado de: 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilmo) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin- 4 -ilmetoxi ) quinazolina, 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolma, 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metox?-7- (1-metilpipepdin- 4 -ilmetoxi ) quinazolina, 4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metox?-7- (1-metilpiperidin-4 -ilmetoxi) quinazolma, 4- (4-bromo-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (1-metilpiperidin- 4 -ilmetoxi) quinazolina, 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metox?-7- (piperidin-4-ilmetox?) qumazolina, 4- (2-fluoro-4-metilanilino) -6-metox?-7- (piperidin-4 -ílmetoxi ) qumazolina, 4- ( -bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin- 4-ilmetoxi) quinazolina, 4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -ß-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, y 4- (4-bromo-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (piperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina, y sales de los mismos. 7. Un derivado de quinazolina seleccionado de: 4- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1- metilpiper?d?n-4-ilmetoxi) quinazolina, 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1- metilpiperidin-4 -ilmetoxi ) quinazolina, 4- (4-cloro-2, 6-difluoroanilino) -6-metoxi-7- (1- metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, y 4- (4-bromo-2, 6-difluoroanilino) -ß-metoxi-7- (1- metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina, y sales de los mismos. 8. Un derivado de quinazolina, seleccionado de: 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- (1- metilpiperidin-4-ilmetoxi ) quinazolina y sales de los mismos. 9. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. 10. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo caracterizada porque comprende 'a) la reacción de un compuesto de la fórmula III (m) en donde R2 y X1 son como se definieron en la reivindicación 1 y L1 es una porción desplazable, con un compuesto de la fórmula IV: NH, (IV) en donde R1 y m son como se definieron en la reivindicación 1; (b) la reacción de un compuesto de la fórmula V: (V) en donde m, X1 y R1 son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula VI: R2-LX (VI) en donde R2 es como se definió en la reivindicación 1 y L1 es como se define en la presente; (c) la reacción de un compuesto de la fórmula VII: (VII) con un compuesto de la fórmula VIII: R2-XX-H (VIII) en donde R1, R2, m y X1 son como se definieron en la reivindicación 1 y L1 es como se define en la presente; o (d) la desprotección de un compuesto de la fórmula IX: (IX) en donde R1, m y X1 son como se definieron en la reivindicación 1, y R4 representa un grupo protector R2 en donde R es como se definió en la reivindicación 1, pero soporta adicionalmente uno o más grupos de protección P2; y cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado dé quinazolina de la fórmula I se requiere, la reacción del compuesto obtenido con un ácido o base para obtener la sal deseada, farmacéuticamente aceptable. 11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 12. El uso de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una permeabilidad antiangiogéníca y/o vascular que reduce el efecto en un animal de sangre caliente tal como un humano. 13. Un método para producir una permeabilidad i ^¡ ^^z^*'™ ÉMÉI MMÉMliÉM á* * * * *wt* ** áí* i**** **** MM antiangiogénica y/o vascular que reduce el efecto en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I como se definió en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. El uso de un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente objetivo vascular en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce el efecto en un animal de sangre caliente tal como un humano . 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14 de la 4- ( 4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metox?-7- ( 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi) quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y N-acetilcolquinol-O-fosfato en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce efecto en un animal de sangre caliente tal como un humano . 16. Un método para producir una permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce el efecto en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de uá¡ü * ** * ?* * k**k*m?*i**m**m* aM un compuesto de la fórmula I como se definió en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de un agente objetivo vascular. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, para producir una permeabilidad antiangiogénica y/o vascular que reduce el efecto en un animal de sangre caliente con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de 4- ( 4-bromo-2- 10 fluoroanilmo) -6-metoxi-7- ( l-metilp?peridin-4- ilmetoxi) quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o simultáneamente con una cantidad efectiva de N-acetilcolquinol-O-fosfato . ¡HHi ÉliiiÉÉliiiii áiMiÉilli^MlÉiiiliiliiM aciona a derivados de quinazolina de la fórmula (I), en donde m es un entero de 1 a 3; R1 representa halógeno o alquilo de C?_3; X1 representa -0-; R2 se selecciona de uno de los siguientes tres grupos: 1) alquilo de C1-5R3 (en donde R3 es piperidin-4-ilo el cual puede soportar uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C?_4 y alcoxi de C?_4; 2) alquenilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior); 3) alquinilo de C2-5R3 (en donde R3 es como se definió en lo anterior) ; y en donde cualquier grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede soportar uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino; y sales de los mismos; procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que contiene un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos inhiben los efectos de VEGF, una particularidad de valor en el tratamiento de un número de estados de enfermedad que incluyen cáncer y artritis reumatoide. jfiOtjOOlSéé
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