JP5937112B2 - 選択的fak阻害剤 - Google Patents
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Description
細胞接着におけるFAKの役割に取り組んだ機能性の研究は、FAKが接着斑の構築(Richardson and Parsons.Nature:1996,380,538−540)及び接着斑のターンオーバー(Fincham et al.Oncogene:1995,10(11),2247−2252)の両方に寄与することを示唆している。ヒト及びマウスの両方の細胞株における、FAKタンパク質レベルの低下をもたらすRNAiによるFAKの阻害は、インビトロで、フィブロネクチン/ラミニンをコーティングしたプレートへの細胞接着の低下を示している(Tsutsumi et al.International Journal of Oncology:2008,33(1),215−224)。
FAKが細胞遊走の主要制御因子であるとの強力なエビデンスがある(Angelucci and Bologna.Current Pharmaceutical Design:2007,13,2129−2145及びMitra et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology:2005,6,56−68)。FAK−/−マウスの胎仔から採取した細胞は、接着斑のターンオーバーが損なわれる結果としての遊走の減少を示す(Ilic et al.Nature:1995,377,539−544)。更に、接着斑からFAKを外すと細胞遊走は減少するが(Gilmore and Romer.Molecular Biology of the Cell:1996,7(8),1209−1224)、CHO細胞における過剰発現は遊走を刺激する(Cary et al.Journal of Cell Science:1996,7,1787−1794)。加えて、ヒト及びマウスの両方の細胞株における、FAKタンパク質レベルの低下をもたらすRNAiによるFAKの阻害は、インビトロでの走触性遊走アッセイにおいて細胞遊走を低下させると判明している(Tsutsumi et al.International Journal of Oncology:2008,33(1),215−224)。
FAK活性化は、マトリックス分解性の浸潤性挙動を強化すると判明している。細胞アポトーシス感受性タンパク質(CAS)を介したFAK−Srcシグナル伝達(Liao et al.Journal of Experimental and Clinical Cancer Research:2008,27:15)は、MMP2、MMP9を含めたマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の発現につながる。FAK−Src活性化はまた、エンドフィリンA2のリン酸化を介したMMP14の細胞表面での発現を促進する。次に、MMP14は、MMP2を、プロMMP2のその活性型への切断により活性化する(Siesser and Hanks.Clinical Cancer Research:2006,12(11),3233−3237)。浸潤性が高いがん細胞は、浸潤突起として知られる特殊化されたアクチンが豊富な細胞外マトリックス分解性膜突起を形成し、浸潤突起は、MMP等のマトリックス分解性のプロテアーゼが豊富である。FAK及びSrcの両方が、浸潤突起の形成に関与すると判明している(Chan et al.Journal of Chemical Biology:2009,185(2),357−370)。
FAKが細胞の生存において重要な役割を果たすことが示されている。FAKの活性化は、アノイキス(不適切な細胞外マトリックス環境に応答してのアポトーシス)の抑制をもたらすと判明している(Frisch et al Journal of Cell Biology.1996,134(3),793−799及びXu et al Cell Growth and Differentiation.1996,7(4),413−418)。複数の研究が、FAKは複数の下流経路を活性化させることによってアノイキスを線維芽細胞及び上皮細胞の両方において抑制すると実証している(Zouq et al.Journal of Cell Science:2008,122,357−367)。ヒトの腸管のクリプト細胞において、FAKとβ1インテグリンとの会合とそれに続くSrcとの結合を通じたシグナル伝達は、PI3−K/Akt−1シグナル伝達を介した抗アポトーシス性タンパク質Bcl−XL及びMcl−1の発現を上方制御する。また、PI3−K/Akt−1シグナル伝達はアポトーシス促進性のアクチベータBax及びBakの発現の下方制御を行い、アポトーシス促進性の感作物質Badのリン酸化を引き起こし、p38βの活性化をアンタゴナイズする。FAK/Srcが解離すると、アポトーシス/アノイキスを引き起こすものであるp38βの持続的な/強化された活性化が起きる(Bouchard et al.Apoptosis:2008,13,531−542)。
FAK又はβ1インテグリンの発現における減少とそれに伴うβ1−FAKシグナル伝達軸の分裂は、肺に散らばった微小転移細胞の初期増殖の減少につながる。3D培養D2細胞を使用すると、FAK Y397、Y861のリン酸化と増殖能力との間に強い相関関係が観察された(Shibue and Weinberg.PNAS 2009,106(25),10290−10295)。FAKを過剰発現するように遺伝子導入を行ったHL−60細胞は、コントロールのHL−60細胞の1.5倍の速度で倍増すると判明している。研究によって、FAKを過剰発現している細胞におけるサイクリンD3発現及びCDK活性の著しい惹起が明らかとなった。多数の研究においてFAK活性化と関連付けられている過程であるPI3−K/Akt−1シグナル伝達の活性化は、サイクリンの発現/活性化の蓋然的な原因であると特定された(Yamamoto et al.Cellular Signaling:2003,15.575−583)。
シスプラチン感受性卵巣がん細胞株OAW42をシスプラチン処理及び続く回復のサイクルに繰り返し曝露すると、化学療法耐性があるOAW42−R細胞が形成された。この化学療法耐性の原因を突き止めようとする研究により、FAKが、感受性細胞及び化学療法耐性細胞の両方において構成上不可欠的に活性であることが明らかとなった。しかしながら、Y397 FAKのリン酸化の阻害は、OAW42細胞においてシスプラチンでの処理によって誘発されたものの、OAW42−R細胞では誘発されなかった(Poulain and co−workers.Gynaecologic oncology:2006,101,507−519)。FAK阻害の化学療法耐性への効果は、インビトロ及びインビボでFAK阻害剤TAE226を単独又はドセタキセルと組み合わせて使用して、タキサン感受性(SKOV3ip1及びHeyA8)及びタキサン耐性(HeyA8−MDR)卵巣がん細胞株においても研究されている。TAE226は構造:
FAKタンパク質レベルの役割と、動物モデルにおける腫瘍の進行とのその関係を調べた研究が幾つかある。FAK+/−マウスを用いたマウスの皮膚がん発症モデルにおいて、FAKタンパク質の発現低下は、FAK+/+野生型コントロール群マウスと比較して、乳頭腫の形成の減少(46%)と相関関係にあった(McLean et al.Cancer Research:2001,61,8385−8389)。ヒト乳がん細胞を使用して、研究者は、FAK siRNA処理細胞は、ヌードマウスでの同所性移植後に肺への転移が阻害されたと示した(Benlimame et al.Journal of Cell Biology:2005,171,505−516)。4T1マウス乳がん細胞におけるFAKに対する短いヘアピンRNA(shRNA)を使用した同様の実験では、乳腺への同所性移植後、肺への転移が阻害された(Mitra et al.Oncogene:2006,25,4429−4440)。4T1マウス乳がん細胞におけるドミナントネガティブ発現によるFAK阻害によって、マウスにおける腫瘍の増殖及び血管新生は減少した(Mitra et al.Oncogene:2006,25,5969−5984)。乳がんの遺伝子導入モデルの乳腺上皮におけるFAK機能を混乱させるためのCre/loxP組み換え系の使用により、前がん性の過形成の細胞腫とそれに続く転移への移行にはFAKの発現が必要であることが実証された。腫瘍の進行における観察された減速は更に乳腺上皮の増殖の障害と相関関係があり、これはFAKが乳房腫瘍の進行において極めて重要な役割を果たすことを示唆している(Lahlou et al.PNAS USA:2007,104(51),20302−20307)。
R1は、H及び
RN1は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN2は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN3は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN4は、H及びCH3から選択され、
R2は、H及び
RN5は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN6は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R1及びR2の一方だけがHであり、
R3は、O−C1-2アルキル、C1-2アルキル、ハロ(ハロゲン)、シアノから選択され、C1-2アルキル基は1個以上のフルオロ基で置換され得て、
R4は、CF3、ハロ(ハロゲン)、CF2H及びCNから選択され、
R5は、以下の式:
R6は、H、(CHRC1)n1C(O)N(RN6)Z1及び(CH2)n2C(O)OZ2から選択され、
n1は1であり、
RC1はH又はMeであり、
RN6はH又はCH3であり、
Z1はH、CH3又はOCH3であり、
n2は1であり、
Z2はCH3であり、
RN6及びZ1の一方だけがCH3になり得て、
R7は、H及び(CH2)m1C(O)N(RM1)Y1から選択され、
m1は0又は1であり、
RM1はHであり、
Y1はH、Me又はOCH3であり、
R6及びR7の一方だけがHであり、
R8はHであり、あるいはR7がC(=O)NH2の場合、R8はH及びC1-2アルキルから選択される。
R1は、以下の構造:
R2は、以下の構造:
R3は、O−C1-2アルキル、C1-2アルキル、ハロ(ハロゲン)、シアノから選択され、C1-2アルキル基は、1個以上のフルオロ基で置換され得る。このため、R3は、
a)ハロ(ハロゲン):F、Cl、Br、I、
b)シアノ:CN、
c)C1-2アルキル、任意で1個以上のフルオロ基で置換され得る:CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CHFCH3、CHFCH2F、CHFCHF2、CHFCF3、CF2CH3、CF2CH2F、CF2CHF2、CF2CF3、
d)O−C1-2アルキル、ここでC1-2アルキル基は任意で1個以上のフルオロ基で置換される:O−CH3、O−CH2F、O−CHF2、O−CF3、O−CH2CH3、O−CH2CH2F、O−CH2CHF2、O−CH2CF3、O−CHFCH3、O−CHFCH2F、O−CHFCHF2、O−CHFCF3、O−CF2CH3、O−CF2CH2F、O−CF2CHF2、O−CF2CF3
になり得る。
R4は、CF3、ハロ(ハロゲン)(すなわち、F、Cl、Br、I)、CF2H及びCNから選択される。
R5は、以下の式:
R6は、H、(CHRC1)n1C(O)N(RN6)Z1及び(CH2)n2C(O)OZ2から選択され、
n1は1であり、
RC1はH又はMeであり、
RN6はH又はCH3であり、
Z1はH、CH3又はOCH3であり、
n2は1であり、
Z2はCH3であり、
RN6及びZ1の一方だけがCH3になり得る。
H及び(CH2)m1C(O)N(RM1)Y1であり、
m1は0又は1であり、
RM1はHであり、
Y1は、H、Me又はOCH3である。
R8は、R7がC(=O)NH2である場合を除いてHであり、あるいはC1-2アルキル、すなわちメチル又はエチルになり得る。
上記には、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和及び保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)に言及する場合、そのアニオン(カルボキシレート)形態(−COO-)、塩又は溶媒和物、また慣用の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基に言及する場合、そのアミノ基のプロトン化形態(−N+HR1R2)、塩又は溶媒和物、例えばアミノ基のヒドロクロリド塩、慣用の保護形態も含まれる。同様に、ヒドロキシル基に言及する場合、そのアニオン形態(−O-)、塩又は溶媒和物、またヒドロキシル基の慣用の保護形態も含まれる。
特定の化合物は、1種以上の特定の幾何学的、光学的、エナンチオマー的、ジアステレオマー的、エピマー的、立体異性的、互変異性的、立体配座的又はアノマー的形態で存在し得て、以下に限定するものではないが、シス−及びトランス型、E−及びZ型、c−、t−及びr型、エンド−及びエキソ型、R−、S−及びメソ型、D−及びL型、d−及びI型、(+)及び(−)型、ケト−、エノール−及びエノレート型、syn−及びanti型、シンクリナル−及びアンチクリナル型、α−及びβ型、アキシアル及びエカトリアル型、ボート−、チェア−、ツイスト−、エンベロープ及びハーフチェア型並びにこれらの組み合わせが含まれ、以下、集合的に「異性体」(又は「異性体形態」)と称する。
他のキナーゼ、例えばVEGFR1、VEGFR2及び/又はVEGFR3、IGF−1R、IR並びにCDKに優先してFAKを阻害する化合物の選択性を、生化学的なアッセイの結果により実証することができる(例えば、後述のFAKキナーゼアッセイ及びVEGFR3アッセイを参照のこと)。
以下の実施形態及び好ましいものは適宜、互いに組み合わせ得る。
R3aは、Me、Et、OMe、OCF3及びFから選択される。
本発明の化合物は、以下の一般合成法及び実験の項で詳述する手順を用いて調製することができる。記載の反応条件は説明の便宜上のものであって、非限定的である。
スキームA
本発明では、活性化合物、具体的には活性な2,4,5−置換ピリミジンを提供する。
本発明では、抗がん剤である活性化合物を提供する。当業者ならば、候補化合物が、特定の細胞型の前駆病態を、単体又は組み合わせで治療できるか否かを容易に判断することができる。
(i)腫瘍内科学で使用するような他の抗増殖/抗悪性腫瘍薬及びこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾルアミド(temozolamide)、ニトロソウレア)、代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン、葉酸代謝拮抗剤、例えば5フルオロウラシル、テガフール等のフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア)、抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン等のアントラサイクリン)、有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソール、ドセタキセル(タキソテール)等のタキソイド、ポロキナーゼ阻害剤)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、テニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン)
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン)並びにフィナステリド等の5*−レダクターゼ
(iii)抗浸潤剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530、国際特許出願第01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキシアミド(ダサチニブ、BMS−354825、J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)、4−((2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ)−6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)キノリン−3−カルボニトリル(ボスチニブ、SKI−606、Cancer research (2003),63(2),375−81)等のc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体)
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンT]、抗−EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[アービタックス、C225]、Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29に開示されている全ての増殖因子又は増殖因子受容体抗体)が含まれる。このような阻害剤にはチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI774)、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブ等の血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等のRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006))、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c−kit阻害剤、abIキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528、AX39459)並びにCDK−2及び/又はCDK−4阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含まれる
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの等の血管新生抑制剤[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチンT)、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474、国際公開第01/32651号パンフレットに記載の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171、国際公開第00/47212号パンフレットに記載の実施例240)、バタラニブ(PTK787、国際公開第98/35985号)、SU11248(スニチニブ、国際公開第01/60814号)等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第97/22596号、第97/30035号、第97/32856号及び第98/13354号パンフレットに開示のもの等の化合物、他の作用機序による化合物(例えば、リノマイド、インテグリンavb3機能の阻害剤、アンジオスタチン)]
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4、国際特許出願第99/02166号、第00/40529号、第00/41669号、第01/92224号、第02/04434号及び第02/08213号パンフレットに開示の化合物
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS 2503、抗−rasアンチセンス等の上で挙げた標的が対象のもの
(viii)例えば、異常なp53又は異常なBRCA1若しくはBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、多剤耐性遺伝子療法等の化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を向上させるアプローチを含めた遺伝子療法アプローチ
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによる遺伝子導入等の、患者の腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエクスビボ及びインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカイン遺伝子導入樹状細胞等の遺伝子導入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン遺伝子導入腫瘍細胞系を使用したアプローチ、抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含めた免疫療法アプローチ
活性化合物又は活性化合物を含む医薬組成物を、被験体に、任意の都合のよい投与経路で投与し得て、全身的/末梢的な投与であるか所望の作用部位での投与かは問わず、以下に限定するものではないが、経口投与(例えば、経口摂取)、局所投与(例えば、経皮投与、鼻腔内投与、眼球内投与、頬側投与、舌下投与を含む)、経肺投与(例えば、口又は鼻を経由しての例えばエアロゾルを使用した吸入療法又はガス注入療法による)、経直腸投与、経膣投与、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、胸骨内へのものを含めた注射、例えば皮下、筋肉内へのデポ剤の注入による非経口投与が含まれる。被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科の動物(例えば、マウス)、イヌ科の動物(例えば、イヌ)、ネコ科の動物(例えば、ネコ)、ウマ科の動物(例えば、ウマ)、霊長目の動物、類人猿(例えば、有尾(長尾)のサル、無尾(短尾)のサル)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、無尾(短尾)のサル(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、ギボン)又はヒトになり得る。
活性化合物を単体で投与することも可能だが、少なくとも1種の上で定義したような活性化合物を、1種以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、バッファ、安定剤、保存料、滑沢剤又は当業者に公知の他の材料、また任意で他の治療薬又は予防薬と共に含む医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。
当然のことながら、活性化合物及び活性化合物を含む組成物の適当な用量は患者によって変化し得る。最適な用量を決定する際は一般的に、本発明の治療に伴うリスク又は有害な副作用に対して治療効果のレベルのバランスをとる必要がある。選択する用量レベルは様々な要因に左右され、以下に限定するものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時期、化合物の排出速度、治療期間、併用する他の薬剤、化合物及び/又は材料、患者の年齢、性別、体重、病態、全般的な健康状態並びに既往歴が含まれる。化合物の量及び投与経路は最終的には担当医の判断に委ねられるが、一般的に、用量は、実質的な害又は有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果が得られる局所濃度を作用部位で達成するものである。
便宜上、多くの化学部分を周知の省略記号を使用して表していて、これらには、以下に限定するものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n−ブチル(nBu)、tert−ブチル(tBu)、n−ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)及びアセチル(Ac)が含まれる。
特に断りがない限り、概括すると以下の通りである。
機器:Finnigan LCQ Advantage Max
ポンプ:Finnigan Surveyor LC Pump
Finnigan Surveyor Autosampler
Finnigan Surveyor PDA Detector
逆相HPLC分析
カラム:Gemini 3μ C18 20x4.0mm 110A
注入体積:10μL
溶媒A:水0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル0.1%ギ酸
グラジエント:10−100%B、10分
検出:100−600nm
イオンソース:イオントラップ
イオンモード:ESポジティブ
温度:300℃
キャピラリV−25
検出:イオン計数
走査範囲:80−1000Amu
走査時間:0.2秒
アクイジション時間:10分
機器:Waters ZQ 3100−Mass Detector
Waters 2545−Pump
Waters SFO System Fluidics Organizer
Waters 2996 Diode Array Detector
Waters 2767 Sample Manager
逆相HPLC分析
カラム:XBridge TM C18 5μm 4.6x100mm
注入体積:10μL
溶媒A:水0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル0.1%ギ酸
グラジエント:10−100%B、10分
流量:1.5mL/分
検出:100−600nm
イオンソース:シングル四重極
イオンモード:ESポジティブ
ソース温度:150℃
脱溶媒温度:350℃
検出:イオン計数
キャピラリ(KV)−3.00
コーン(V):30
エクストラクタ(V):3
RFレンズ(V):0.1
走査範囲:100−1000Amu
走査時間:0.5秒
アクイジション時間:10分
ガス流
脱溶媒L/時間−650
機器:Agilent 6100シリーズSingle Quad LC/MS
Agilent 1200シリーズHPLC
ポンプ:1200シリーズG1311A Quaternary pump
オートサンプラ:1200シリーズG1329A Thermostatted Autosampler
検出器:1200シリーズG1314B Variable Wavelength Detector
逆相HPLC分析
カラム:Luna C8(2) 5μ 50x4.6mm 100A
カラム温度:30℃
注入体積:5μL
溶媒A:水0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル0.1%ギ酸
グラジエント:5−100%B、10分
検出:254nm又は214nm
イオンソース:四重極
イオンモード:マルチモード−ES
乾燥ガス温度:300℃
ベーパライザ温度:200℃
キャピラリ電圧(V):2000(正)
キャピラリ電圧(V):4000(負)
走査範囲:100−1000
ステップサイズ:0.1秒
アクイジション時間:10分
ジメチルスルホキシド(20mL)中の5−フルオロ−2−ニトロアニソール(3.00g、17.5mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(4.57g、24.5mmol)及び炭酸カリウム(3.63g、26.3mmol)の混合物を、90℃で1.5時間にわたって窒素雰囲気下で加熱した。この反応混合物を冷却し、水(100mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、鮮やかな黄色の固形物が得られた。この固形物を石油エーテル/ジエチルエーテルの5:1の溶液(50mL)に懸濁させ、2分間にわたって超音波処理し、濾過し、乾燥させると、表題の化合物(I1)(3.95g、66%)が鮮やかな黄色の固形物として得られた;1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ1.42(s、9H)、3.46(brs、8H)、3.90(s、3H)、6.52(s、1H)、6.57(d、1H、J=9.5Hz)、7.89(d、1H、J=9.3Hz)。LCMS法B:保持時間7.45分;m/z 338.2[M+H]+。
メタノール(20mL)及びエチルアセテート(80mL)中のtert−ブチル4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I1)(1.90g、5.63mmol)の溶液に、10%のPd/C(0.500g)を添加した。この混合物から空気を抜き、水素ガスを3回再充填し、次に水素雰囲気下で18時間にわたって撹拌した。この未精製反応混合物をセライトプラグで濾過し、エチルアセテートで洗浄し、濾液を真空下で蒸発させ、次に高真空下で乾燥させると、暗赤色で粘性のオイルが得られた。このオイルをジエチルエーテル及び石油エーテルの2:1の溶液(15mL)に懸濁させ、3分間にわたって超音波処理した。得られた混合物を真空下で蒸発させ、高真空下で乾燥させると、表題の化合物(I2)(1.55g、89%)が暗赤色の固形物として得られた;1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ1.47(s、9H)、2.97(t、4H、J=4.7Hz)、3.57(t、4H、J=4.7Hz)、3.83(s、3H)、6.40(dd、1H、J=8.3、2.1Hz)、6.50(d、1H、J=2.0Hz)、6.64(d、1H、J=8.3Hz)。LCMS法B:保持時間5.02分;m/z 308.3[M+H]+。
ドライN2ガス流下にある、1:1のジクロロエタン/tert−ブタノール(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.800g、3.68mmol)の撹拌冷却溶液(0℃)に、塩化亜鉛(ジエチルエーテル中、1M;4.42mL、4.42mmol)の溶液を添加した。0℃での1時間にわたる撹拌後、1:1のジクロロエタン/tert−ブタノール(15mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I2)(1.13g、3.68mmol、1当量)の溶液を30分かけて滴加し、続いて1:1のジクロロエタン/tert−ブタノール(5mL)中のトリエチルアミン(0.565mL、0.410mmol、1.1当量)の溶液を30分かけて滴加した。次に、得られた混合物を力強く室温で18時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、次に残留物を高真空下で乾燥させた。エチルアセテート及び水を添加し、水層をエチルアセテート(3x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させると、未精製生成物が暗黄色の発泡体として得られた。この未精製生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製すると(0−20%のエチルアセテート/石油エーテル)、表題の化合物(I3)(1.25g、69%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.48(s、9H)、3.11(t、4H、J=5.2Hz)、3.59(t、4H、J=5.0Hz)、3.88(s、3H)、6.54(s、1H)、6.57(d、1H、J=9.4Hz)、7.83(s、1H)、8.17(d、1H、J=8.5Hz)、8.53(s、1H)。LCMS法B:保持時間9.24分;m/z 488.3[M+H]+。
ジメチルホルムアミド(2.5mL)及びトリエチルアミン(0.450mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I72)(0.350g、0.717mmol)の溶液に、メチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4:Peng,C.et al.;Adv.Synth.Catal.2008,350,2359−2364の手順に従って又は後述する通りに調製)(0.137g、0.789mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.025g、0.036mmol)、CuI(0.014g、0.072mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.019g、0.072mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、撹拌しながら120℃で15分間にわたって加熱した。この反応混合物をエチルアセテート及び水で希釈し、次に得られた混合物をエチルアセテート(3x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させると、褐色の固形物が得られた。この固形物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製すると(10−50%のエチルアセテート/石油エーテル)、表題の化合物(I5)(0.360g、80%)がオレンジ色で結晶性の固形物として得られた;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.49(s、9H)、3.11(s、4H)、3.60(s、4H)、3.71(d、3H、J=1.0Hz)、3.89(s、3H)、3.96(s、2H)、6.55(s、1H)、6.59(s、1H)、7.26−7.45(m、3H)、7.68(d、1H、J=7.6Hz)、7.83(s、1H)、8.27(d、1H、J=7.3Hz)、8.60(s、1H)。LCMS法B:保持時間9.55分;m/z 626.4[M+H]+。
エチルアセテート(25mL)及びジメチルホルムアミド(5mL)中のtert−ブチル4−(3−メトキシ−4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I5)(0.358g、0.572mmol)の溶液に、10%のPd/C(0.200g)を添加した。この混合物から空気を抜き、水素ガスを3回再充填し、次に水素雰囲気下で18時間にわたって撹拌した。この反応混合物をセライトプラグで濾過し、エチルアセテートで洗浄し、次に濾液を真空下で蒸発させ、高真空下で乾燥させると、表題の化合物(I6)(0.360g、100%)が粘性の黄色のオイルとして得られた;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.48(s、9H)、3.00−3.20(m、8H)、3.59(t、4H、J=4.8Hz)、3.67(s、3H)、3.75(s、2H)、3.90(s、3H)、6.55−6.57(m、2H)、7.19−7.26(m、4H)、7.75(s、1H)、8.26(d、1H、J=9.4Hz)、8.50(s、1H)。LCMS法B:保持時間6.55分;m/z 630.5[M+H]+。
テトラヒドロフラン(17mL)、メタノール(3mL)及び水(5mL)中のtert−ブチル4−(3−メトキシ−4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I6)(0.360g、0.572mmol)の溶液に水酸化リチウム(0.042g、1.77mmol)を添加し、得られた混合物を室温で20時間にわたって撹拌した。反応揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物をエチルアセテート及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。水相をエチルアセテート(3x20mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、真空下で蒸発させ、乾燥させると、表題の化合物(I7)(0.356g、100%)が黄色の発泡体として得られた;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.48(s、9H)、2.96−3.06(m、8H)3.56−3.62(m、6H)、3.77(s、3H)、6.47−6.51(m、2H)、7.00−7.11(m、2H)、8.00(brs、2H)、8.43(s、1H)。LCMS法B:保持時間9.00分;m/z 616.4[M+H]+。
ドライテトラヒドロフラン(16mL)及びジメチルホルムアミド(7mL)中のリチウム2−(2−(2−(2−((4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I7)(0.352g、0.672mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.093g、0.686mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)ヒドロクロリド(0.121g、0.629mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.498mL、2.86mmol)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を10分間にわたって室温で撹拌し、次に炭酸アンモニウム(0.263g、2.859mmol)を添加し、得られた懸濁液を室温で18時間にわたって撹拌した。反応揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残留物をエチルアセテート(15mL)及び水(10mL)で希釈した。層を分離し、水層をエチルアセテート(2x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮すると黄色の発泡体が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製すると(55−85%のエチルアセテート/石油エーテル)、表題の化合物(I8)(0.276g、87%)が黄色の発泡体として得られた;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.48(d、9H、J=1.1Hz)、3.09(d、8H、J=3.9Hz)、3.58(brs、4H)、3.66(s、2H)、3.88(d、3H、J=1.0Hz)、5.48(brs、1H)、5.78(brs、1H)、6.54(d、1H、J=1.3Hz)、6.57(s、1H)、7.23−7.25(brs、4H)、7.72(s、1H)、8.13(d、1H、J=8.6Hz)、8.48(s、1H)。LCMS法B:保持時間8.52分;m/z 615.4[M+H]+。
ジクロロメタン(8mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(I8)(0.276g、0.449mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.669mL、8.98mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、18時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させると黄色の残留物が得られ、これを3:1のクロロホルム/2−プロパノール及び1Mの水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた。水層を3:1のクロロホルム/2−プロパノール(3x15mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させると、表題の化合物(1)(0.229g、99%)が黄色の発泡体として得られた;1H NMR(300MHz、d6−DMSO)δ2.87−3.10(m、12H)、3.46(s、2H)、3.78(s、3H)、4.32(d、1H、J=4.2Hz)、6.48(dd、1H、J=2.2、8.7Hz)、6.61(d、1H、J=2.1Hz)、6.88(brs、1H)、7.15−7.30(m、4H)、7.38(brs、1H)、7.46(brs、1H)、8.51(s、1H)、8.81(s、1H)。LCMS法B:保持時間5.65分;m/z 515.4[M+H]+。
2−(2−ヨードフェニル)酢酸(5.00g、19.1mmol)を反応フラスコに入れ、MeOH(150mL)に溶解させた。硫酸(250μL)を添加し、この反応混合物を撹拌し、80℃、窒素下で16時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下での蒸発により除去した。残留物をエチルアセテート(100mL)に溶解させ、10%のNaHCO3(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させると、表題の化合物(I9)(5.20g、99%)が透明な液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.85(dd、J=7.9、1.0Hz、1H)、7.35−7.27(m、2H)、6.97(ddd、J=7.9、7.0、2.1Hz、1H)、3.81(s、2H)、3.72(s、3H)。
メチル2−(2−ヨードフェニル)アセテート(I9)(4.65g、16.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(295mg、421μmol)及びCu(I)I(80.0mg、421μμmol)をオーブン乾燥させた反応フラスコに窒素下で入れた。(トリメチルシリル)アセチレン(2.80mL、20.2mmol)、ドライ脱気THF(20mL)及びトリエチルアミン(20mL)を添加し、この反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去すると黒色の残留物が得られ、これをシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−5%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I10)(4.63g、99%)が淡褐色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.48(dd、J=7.5、0.8Hz、1H)、7.32−7.14(m、3H)、3.84(s、2H)、3.71(s、3H)、0.26(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.64分。
メチル2−(2−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)アセテート(I10)(4.63g、19.0mmol)をDCM(200mL)に溶解させ、TBAF(THF中、1.0M)(28.5mL、28.5mmol、1.5当量)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で1時間にわたって撹拌してから、10%のNaHCO3(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で蒸発させると、暗褐色/黒色の残留物が得られた。この残留物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−10%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I4)(2.76g、83%)が赤色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.52(dd、J=7.6、1.1Hz、1H)、7.43−7.16(m、3H)、3.88(d、J=9.6Hz、2H)、3.77−3.52(m、3H)、3.28(s、1H)。
氷浴、窒素下にあるTHF(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.50g、11.5mmol)の溶液に、塩化亜鉛(II)(エーテル中、1.0M、13.8mL、13.8mmol)を滴加した。この混合物を氷浴中、2時間にわたって撹拌し、次にナトリウムメタンチオレート(0.888g、12.7mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌し、反応物をゆっくりと室温にした。18時間後、反応物を2MのHCl(15mL)でクエンチし、有機物を減圧下での蒸発により除去した。水性残留物をブライン(15mL)で希釈し、DCM(3x30mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、慎重に蒸発させると、淡黄色のオイルが得られた。クロマトグラフィ(2x40gシリカカートリッジ、0−20%のDCM/n−ヘキサン)とそれに続く溶媒の慎重な蒸発(40℃、400mmHg、次に室温、200mmHg)により、表題の化合物(I11)(2.149g、収率82%)が無色のオイルとして得られた;1H NMR(600MHz、CDCl3)δ8.66(s、1H)、2.61(s、3H)。LCMS法C:保持時間:7.95分;m/z 229.1[M+H]+。注:I11は揮発性である。
4−クロロ−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(I11)(5.00g、21.9mmol)を反応フラスコに入れ、次にヨウ化ナトリウム(9.80g、65.6mmol)及びヨウ化水素酸(58%)(70mL)を添加した。この反応混合物を48時間にわたって暗所で撹拌し、次に水(200mL)で希釈すると、無色の固形物が沈殿した。この沈殿物を濾過により回収し、中性になるまで10%のNaHCO3溶液で洗浄した。得られた固形物を水(100mL)で洗浄し、次に2時間にわたって減圧乾燥させると、表題の化合物(I12)(3.956g、57%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.42(s、1H)、2.58(s、3H)。LCMS法C:保持時間6.30分;m/z 321.0[M+H]+。
4−ヨード−2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(I12)(2.00g、6.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(438mg、625μmol)、CuI(119mg、625μmol)及びトリフェニルホスフィン(164mg、625μmol)をオーブン乾燥させたマイクロ波反応バイアルに窒素下で入れた。メチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(1.31g、7.49mmol)、THF(20mL)及びトリエチルアミン(10mL)を添加し、得られた混合物を100℃でマイクロ波照射下、10分間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、次に残留物をシリカ上にDCMから吸着させた。この事前に吸着させた材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−25%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I13)(1.571g、69%)がオレンジ色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.71(d、J=0.8Hz、1H)、7.68(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)、7.50−7.29(m、3H)、3.93(s、2H)、3.71(d、J=3.4Hz、3H)、2.62(d、J=3.4Hz、3H)。
メチル2−(2−((2−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチニル)フェニル)アセテート(I13)(3.14g、8.57mmol)をDCM(150mL)に溶解させ、得られた溶液を0℃まで冷却した。mCPBA(70%;4.65g、18.9mmol)を添加し、次にこの反応混合物が室温まで温まるにまかせ、室温で撹拌を一晩継続した。この未精製混合物を10%のNaHCO3(200mL)で洗浄し、層を分離した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、次に減圧下で蒸発させると、淡黄色の固形物が得られた。この固形物をシリカ上に吸着させ、次にシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−50%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I14)(2.876g、84%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.13(d、J=0.7Hz、1H)、7.73(dd、J=7.6、0.9Hz、1H)、7.54−7.46(m、1H)、7.44−7.32(m、2H)、3.94(s、2H)、3.77−3.67(m、3H)、3.43(s、3H)。LCMS法C:保持時間5.90分;m/z 421.0(M+Na)、399.1(M+1)、367.0(M−OMe)、339.1(M−COOMe)。
メチル2−(2−((2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチニル)フェニル)アセテート(I14)(1.50g、3.76mmol)をDMF(30mL)に溶解させ、次に10%のPd/C(750mg)を添加した。得られた懸濁液をH2(1atm)下、16時間にわたって室温で撹拌した。この未精製反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させると黄色の液体が得られ、これをシリカ上に吸着させた。このシリカ吸着材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I15)(1.38g、91%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.07(d、J=0.7Hz、1H)、7.30−7.12(m、4H)、3.72(s、2H)、3.68(s、3H)、3.41−3.35(m、2H)、3.35(s、3H)、3.20(dd、J=9.6、6.3Hz、2H)。LCMS法C:保持時間5.92分;m/z 425.1(M+Na)、403.1(M+1)、401.1(M−1)、371.1(M−OMe)、343.1(M−COOMe)。
リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、2M;15.1mL、30.1mmol)を、THF(50mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(3.00g、15.1mmol)の溶液に−78℃で滴加し、この混合物を30分間にわたって撹拌し続けた。次に、THF(60mL)中のN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.46g、18.1mmol)の溶液を30分かけて反応物に滴加し、この混合物を30分間にわたって−78℃で撹拌し続けた。次に、得られた混合物が室温まで温まるにまかせ、24時間にわたって撹拌した。溶媒を部分的に除去し(約80mL)、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)でクエンチした。DCM(50mL)をこの溶液に添加し、層を分離した。次に、水層をDCM(2x50mL)で抽出した。有機層を合わせ、0.2Mのクエン酸溶液(50mL)、1MのNaOH(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると褐色のオイルが得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−10%のジエチルエーテル、40−60℃)、表題の化合物(I16)(2.48g、50%)がオレンジ色のオイルとして得られ、これは−18℃まで冷却すると結晶化した;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.76(s、1H)、4.05−4.04(m、2H)、3.63(t、J=5.6Hz、2H)、2.46−2.43(m、2H)、1.47(s、9H)。
2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.00g、4.01mmol)、Boc無水物(1.75g、8.02mmol)及びトルエン(10mL)を窒素下、110℃で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、次に残留物をシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより(SiO2、0−20%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I17)(1.40g、100%)が無色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.11(d、J=7.9Hz、1H)、7.43(dd、J=8.0、0.8Hz、1H)、7.26(dd、J=7.8、6.9Hz、1H)、3.92(s、3H)、1.53(s、9H)、1.35(s、12H)。LCMS法C:保持時間6.85分。
DME(15mL)中のtert−ブチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I16)(474mg、1.43mmol)、tert−ブチル(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)カルバメート(I17)(500mg、1.43mmol)及びPd(PPh3)4(165mg、0.143mmol)の溶液に、3.5MのNaHCO3水溶液(2.00mL、5.0当量)を添加し、得られた懸濁液を80℃で16時間にわたって加熱した。室温まで冷却してから、エチルアセテート(70mL)を添加し、得られた溶液を水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(SiO2、0−20%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I18)(520mg、90%)が淡黄色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.03(d、J=8.1Hz、1H)、7.09(s、1H)、6.96(dd、J=8.4、1.3Hz、1H)、6.88(d、J=1.7Hz、1H)、5.98(s、1H)、4.08(d、J=1.9Hz、2H)、3.89(s、3H)、3.64(t、J=5.6Hz、2H)、2.52(s、2H)、1.54(s、9H)、1.51(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.87分;m/z 349.1[M−t−Bu+2]+。
MeOH(30mL)中のtert−ブチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I18)(500mg、1.23mmol)及び10%のPd/C(50mg)の懸濁液を水素雰囲気下、16時間にわたって撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、エチルアセテート(70mL)で洗浄し、次に濾液を蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(SiO2、0−20%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I19)(411mg、82%)が淡黄色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.94(d、J=7.4Hz、1H)、6.99(s、1H)、6.76(d、J=8.3Hz、1H)、6.67(s、1H)、4.21(s、2H)、3.84(s、3H)、2.77(t、J=12.2Hz、2H)、2.57(ddd、J=12.1、9.0、3.3Hz、1H)、1.79(d、J=12.6Hz、2H)、1.68−1.54(m、2H)、1.50(s、9H)、1.47(s、9H)。
メチル2−(2−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I15)(200mg、0.497mmol)及びtert−ブチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I19)(303mg、0.745mmol)を、トリフルオロエタノール(4mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(200μL)を添加し、得られた混合物を100℃でマイクロ波照射下、1時間にわたって加熱した。この未精製反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィで分離すると(0−20%のMeOH/DCM)、表題の化合物(I20)(215mg、82%)が淡褐色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、d6−アセトン)δ8.64(s、1H)、8.37(dd、J=8.3、3.7Hz、1H)、7.29(ddd、J=13.2、6.9、1.7Hz、3H)、7.22(ddd、J=8.9、6.1、1.7Hz、1H)、7.10(d、J=1.5Hz、1H)、6.97(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、3.98(d、J=7.4Hz、3H)、3.82(s、2H)、3.74−3.60(m、5H)、3.27(t、J=11.7Hz、2H)、3.22−3.06(m、4H)、3.00(s、1H)、2.34−2.17(m、2H)、2.12(dd、J=4.0、3.5Hz、2H)、2.08(dt、J=6.6、2.2Hz、3H)。LCMS法C:保持時間5.23分;m/z 529.1[M+1]+。
DCM(10mL)中のメチル2−(2−(2−(2−((2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I20)(300mg、0.567mmol)及びBoc無水物(247mg、1.13mmol)の溶液を室温で窒素下、20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると褐色の液体が得られ、これをシリカゲル上に吸着させた。クロマトグラフィにより(SiO2、0−15%のMeOH/DCM)、表題の化合物(I21)(210mg、収率59%)が褐色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.56(s、1H)、8.40(d、J=8.3Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.31−7.18(m、4H)、6.87(dd、J=8.4、1.7Hz、1H)、6.79(d、J=1.7Hz、1H)、4.28(d、J=6.5Hz、2H)、3.95(d、J=4.0Hz、3H)、3.78(s、2H)、3.70(s、3H)、3.26−3.02(m、4H)、2.84(t、J=12.2Hz、2H)、2.66(t、J=3.4Hz、1H)、1.87(d、J=12.7Hz、2H)、1.66(dd、J=12.9、3.4Hz、2H)、1.52(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.24分;m/z 629.2[M+1]+、627.0[M−1]-。
THF(10mL)、水(2mL)及びMeOH(1mL)中のtert−ブチル4−(3−メトキシ−4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I21)(210mg、0.334mmol)及びLiOH.H2O(42mg、1.0mmol)の溶液を、室温で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると、表題の化合物(I22)が淡黄色の固形物300mgとして得られた。過剰な質量は、無機塩の存在に起因する。LCMS法C:保持時間7.31分;m/z 615.1[M+1]+、613.2[M−1]-。
ドライDMF(4mL)中のリチウム2−(2−(2−(2−((4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−メトキシフェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I22)(210mg、0.338mmol)、HATU(257mg、0.676mmol)、塩化アンモニウム(362mg、6.76mmol)及びDIPEA(115μL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をエチルアセテートで希釈した。得られた溶液を10%のNaHCO3で洗浄し、次に有機層を乾燥させた(MgSO4)。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィに供すると(SiO2、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I23)(185mg、89%)が無色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、8.26(d、J=8.3Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.25(dd、J=4.4、2.4Hz、2H)、6.86(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)、6.76(d、J=1.7Hz、1H)、5.49(d、J=39.2Hz、2H)、4.24(s、2H)、3.92(s、3H)、3.70(s、2H)、3.20−3.02(m、4H)、2.80(m、2H)、2.64(s、2H)、1.84(d、J=12.8Hz、2H)、1.62(dd、J=12.3、3.5Hz、2H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.64分;m/z 636.2[M+Na]+、614.1[M+1]+、612.2[M−1]-、558.2[M−t−Bu+2]+。
トリフルオロ酢酸(1mL)を、DCM(10mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I23)(185mg、0.301mmol)の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を、室温で2時間にわたって撹拌した。DCM(20mL)及び10%のNaHCO3溶液(10mL)を添加し、次に有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発乾固させると、表題の化合物(2)(125mg、81%)が無色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CD2Cl2)δ8.49(s、1H)、8.31(d、J=8.3Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.28−7.12(m、3H)、6.94(bs、2H)、6.85(d、J=8.2Hz、1H)、6.78(dd、J=11.8、3.1Hz、1H)、6.35(s、1H)、5.94(s、1H)、3.88(s、3H)、3.65(s、2H)、3.42(d、J=12.3Hz、2H)、3.24−3.02(m、4H)、2.91(t、J=11.3Hz、2H)、2.75−2.61(m、1H)、2.10−1.83(m、4H)。LCMS法C:保持時間4.92分;m/z 514.1[M+1]+、521.1[M−1]-。
ナトリウム金属(3.14g、136mmol)をメタノール(300mL)に窒素雰囲気下、少しずつ添加した。均質な溶液が一旦得られたら、4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼン(20.0g、91mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、固形残留物を水(400mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し、水(2x50mL)で洗浄した。フィルターケーキを空気乾燥させると、表題の化合物(I24)(20.1g、収率95%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.75(d、J=8.6Hz、1H)、7.24(d、J=1.9Hz、1H)、7.18(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、3.97(s、3H)。LCMS法C:保持時間5.85分。
4−ブロモ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(I24)(2.364g、10.2mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(3.00g、9.70mmol)、炭酸カリウム(4.02g、29.1mmol)及びDMF(60mL)の混合物を3回の真空/窒素サイクルで脱気し、次にPdCl2(dppf)−DCM溶媒和物(450mg、6mol%)を窒素下、シュレンク管において添加した。第2の管を同じやり方で準備し(すなわち、全部で6.00gの開始ボロネート)、2本の管を85℃まで窒素下で加熱した。17時間後、2本の管を窒素下で冷却し、5%w/vの塩化リチウム水溶液(600mL)に添加した。得られた混合物をエーテル(300mL)及びエチルアセテート(3x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(600mL)及びブライン(600mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、次に蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(120gシリカカートリッジ、0−60%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I25)(5.863g、収率91%)が、黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.86(d、J=8.5Hz、1H)、7.04−6.97(m、2H)、6.17(s、1H)、4.12(d、J=2.5Hz、2H)、3.98(s、3H)、3.65(t、J=5.6Hz、2H)、2.52(s、2H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.27分;m/z 279.0[M−tBu+2H]+、235.1[M−Boc+2H]+。
tert−ブチル4−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I25)(5.609g、16.78mmol)を1:1のエタノール:エチルアセテート(500mL)に溶解させ、Pd/C(2.50g)を添加した。この混合物を力強く水素下で5時間にわたって撹拌し、次にセライトで濾過した。このセライトをエチルアセテート(500mL)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させると、表題の化合物(I26)(4.93g、収率96%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.69−6.60(m、3H)、4.22(s、2H)、3.84(s、3H)、2.78(t、J=12.4Hz、2H)、2.54(tt、J=12.1、3.5Hz、1H)、1.80(d、J=13.1Hz、2H)、1.65−1.53(m、2H)、1.48(s、9H)。LCMS法C:保持時間4.91分;m/z 251.1[M−tBu+2H]+、207.2[M−Boc+2H]+。
1:1のtert−ブタノール:ジクロロエタン(40mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(981mg、4.52mmol)の溶液を0℃まで窒素下で冷却し、次にエーテル中の1.0Mの塩化亜鉛(II)(4.52mL、4.52mmol)を滴加した。1時間後、1:1のtert−ブタノール:ジクロロエタン(50mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I26)(1.26g、4.11mmol)及びトリエチルアミン(0.860mL、6.17mmol)の溶液を−10℃で滴加し、次に混合物を16時間にわたって撹拌し、温度を室温まで上げた。この混合物を濃縮し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィに供すると(120gシリカカートリッジ、0−10%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I27)(1.277g、収率64%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.57(s、1H)、8.28(d、J=8.3Hz、1H)、8.01(s、1H)、6.86(dd、J=8.3、1.8Hz、1H)、6.76(d、J=1.8Hz、1H)、4.25(br s、2H)、3.91(s、3H)、2.87−2.73(m、2H)、2.64(tt、J=12.1、3.6Hz、1H)、1.83(d、J=12.5Hz、2H)、1.69−1.54(m、水とオーバーラップ)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.12分;m/z 431.0[M−tBu+2H]+、387.1[M−Boc+2H]+;m/z 485.1[M−H]-。
メチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(0.472g、2.71mmol)、tert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I27)(1.10g、2.26mmol)、トリフェニルホスフィン(59mg、10mol%)、ヨウ化銅(I)(43mg、10mol%)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(79mg、5mol%)、DMF(12mL)及びトリエチルアミン(1.26mL、9.04mmol)の混合物をマイクロ波管において窒素で脱気し、次にマイクロ波照射下、120℃で15分間にわたって加熱した。更に3本の管を準備し、上述した通りに加熱した(すなわち、全部で4.40gのI27)。冷却した混合物を合わせ、水(600mL)に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン(3x250mL)で抽出し、次に合わせた有機相を水(2x300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(120gシリカカートリッジ、0−50%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I28)(5.52g、収率98%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.63(s、1H)、8.38(d、J=8.3Hz、1H)、8.00(s、1H)、7.69(dd、J=7.7、0.9Hz、1H)、7.43(td、J=7.6、1.4Hz、1H)、7.36(d、J=7.9Hz、1H)、7.32(dd、J=7.5、1.4Hz、1H)、6.87(dd、J=8.4、1.8Hz、1H)、6.76(d、J=1.8Hz、1H)、4.26(s、2H)、3.97(s、2H)、3.91(s、3H)、3.71(s、3H)、2.81(t、J=12.6Hz、2H)、2.64(tt、J=12.2、3.6Hz、1H)、1.84(d、J=12.6Hz、2H)、1.69−1.55(m、水とオーバーラップ)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.05分;m/z(625.1[M+H]+、569.1[M−tBu+2H]+;m/z 623.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(3−メトキシ−4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I28)(5.52g、8.84mmol)をDMF(250mL)に溶解させ、次にトリエチルアミン(1mL)及びPd/C(2.50g)を添加し、この混合物を30℃、水素下で撹拌した。16時間後、混合物をセライトで濾過し、このセライトをDMF(250mL)で洗浄した。トリエチルアミン(1mL)及びPd/C(2.50g)を合わせた濾液に添加し、混合物を30℃、水素下で撹拌した。18時間後、得られた混合物をセライトで濾過し、エチルアセテート(300mL)で洗浄した。濾液を2つのロットに分割し、それぞれを水(800mL)に注ぎ、得られた混合物をエチルアセテート(3x300mL)で抽出した。各ロットからのエチルアセテート抽出物を合わせ、水(2x500mL)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。得られたもの2つを合わせ、クロマトグラフィに供すると(120gシリカカートリッジ、0−20%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I21)(3.620g、収率65%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.55(s、1H)、8.37(d、J=8.3Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.29−7.18(m、CHCl3とオーバーラップ)、6.85(dd、J=8.3、1.8Hz、1H)、6.77(d、J=1.8Hz、1H)、4.26(s、2H)、3.93(s、3H)、3.68(s、3H)、3.19−3.01(m、4H)、2.81(t、J=12.7Hz、2H)、2.64(tt、J=12.0、3.5Hz、1H)、1.85(d、J=13.3Hz、2H)、1.70−1.57(m、水とオーバーラップ)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.14分;m/z 629.2[M+H]+、573.1[M−tBu+2H]+;m/z 627.2[M−H]。
tert−ブチル4−(3−メトキシ−4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I21)(3.62g、5.76mmol)をTHF(200mL)に溶解させ、次に水(100mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.21g、28.8mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を18時間にわたって室温で撹拌し、次に濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)及び水(300mL)に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート(3x300mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をトルエンから蒸発させ、次にTHF(70mL)及びDMF(12mL)に30℃、窒素下で溶解させた。この混合物を力強く撹拌し、同時にHOBT(1.012g、7.49mmol)、EDCI.HCl(1.330g、7.49mmol)及びDIPEA(5.02mL、28.8mmol)を添加した。5分後、炭酸アンモニウム(2.77g、28.8mmol)を添加し、撹拌を16時間にわたって継続した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(300mL)に注ぎ、エチルアセテート(3x300mL)で抽出した。合わせた有機相を1:1の飽和ブライン:水(2x300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィに供すると(120gシリカカートリッジ、0−80%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I23)(2.698g、2ステップで76%)が、白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、8.28(d、J=8.3Hz、1H)、7.86(s、1H)、7.29−7.22(m、残留CHCl3とオーバーラップ)、6.86(dd、J=8.3、1.9Hz、1H)、6.76(d、J=1.9Hz、1H)、5.37(d、J=15.9Hz、2H)、4.25(s、2H)、3.93(s、3H)、3.71(s、2H)、3.18−3.04(m、4H)、2.81(t、J=12.5Hz、2H)、2.64(tt、J=12.0、3.4Hz、1H)、1.84(d、J=12.9Hz、2H)、1.69−1.55(m、水とオーバーラップ)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.59分;m/z 614.2[M+H]+、558.1[M−tBu+2H]+;m/z 612.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I23)(2.694g、4.39mmol)の溶液をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、TFA(15mL)を添加した。得られた混合物を16時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を10%の水酸化ナトリウム(200mL)に懸濁させ、次にエチルアセテート(5x200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物(2)(2.252g、収率100%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、8.26(d、J=8.3Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.29−7.21(m、CHCl3とオーバーラップ)、6.87(d、J=8.3Hz、1H)、6.80(s、1H)、5.43(d、J=10.1Hz、2H)、3.92(d、J=1.3Hz、3H)、3.70(s、2H)、3.20(d、J=12.7Hz、2H)、3.15−3.05(m、4H)、2.75(t、J=12.2Hz、2H)、2.61(tt、J=12.0、3.5Hz、1H)、1.89−1.76(m、水とオーバーラップ)、1.67(qd、J=12.7、3.9Hz、2H)。LCMS法C:保持時間4.92分;m/z 514.1[M+H]+、536.1[M+Na]+;m/z 512.2[M−H]-。
2−(2−(2−(2−((2−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセトアミド(2)(2.249g、4.38mmol)をメタノール(220mL)に溶解させ、37%のホルムアルデヒド溶液(0.483mL、17.5mmol)を添加した。5分後、ナトリウムトリス(アセトキシ)ボロヒドリド(4.641g、21.9mmol)を添加し、撹拌を室温で2時間にわたって継続した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を5%の水酸化ナトリウム水溶液(200mL)に懸濁させた。得られた混合物をエチルアセテート(5x200mL)で抽出し、次に合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルから蒸発させ、溶媒残渣を高真空下で除去すると、表題の化合物(3)(2.196g、収率95%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.53(s、1H)、8.24(d、J=8.2Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.28−7.22(m、CHCl3とオーバーラップ)、6.88(dd、J=8.3、1.9Hz、1H)、6.81(d、J=1.8Hz、1H)、5.41(s、2H)、3.90(s、3H)、3.70(s、2H)、3.16−3.06(m、4H)、2.99(d、J=12.1Hz、2H)、2.48(tt、J=10.5、5.9Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.07(td、J=11.1、4.1Hz、2H)、1.89−1.77(m、水とオーバーラップ)。LCMS法C:保持時間4.94分;m/z 528.1[M+H]+、550.1[M+Na]+;m/z 526.2[M−H]-。
室温のMeCN(100mL)中の3−ヨード安息香酸(2.00g、8.06mmol)及びDIPEA(5.62mL、32.3mmol)の撹拌溶液に、HOBT(1.63g、12.1mmol)及びEDCI.HCl(2.32g、12.1mmol)を添加した。10分間にわたる撹拌後、炭酸アンモニウム(4.65g、48.4mmol)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去すると未精製固形物が得られ、これを水(100mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を10分間にわたって超音波処理し、次に固形物を濾過により回収した。フィルターケーキを水(20mL)で洗浄し、乾燥させると、表題の化合物(I29)(1.65g、83%)が褐色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.13(t、J=1.6Hz、1H)、7.83(ddd、J=7.9、1.7、1.1Hz、1H)、7.73(ddd、J=7.8、1.7、1.1Hz、1H)、7.16(t、J=7.8Hz、1H)、6.18−5.49(m、J=137.3Hz、2H)。LCMS法C:保持時間=5.04分;m/z=248[M+1]+。
THF(100mL)及びトリエチルアミン(4.64mL、33.3mmol)中の3−ヨードベンズアミド(I29)(1.65g、6.66mmol)、Cu(I)I(127mg、0.666mmol)及びトリフェニルホスフィン(524mg、2.00mmol)の溶液を、10分間にわたって窒素雰囲気下で超音波処理した。次に、PdCl2(PPh3)2(642mg、0.67mmol)及びTMSアセチレン(1.88mL、13.3mmol)を添加し、反応物を室温で3日間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−50%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I30)(1.53g)が得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.78(t、J=1.5Hz、1H)、7.67(ddd、J=7.8、1.8、1.2Hz、1H)、7.53−7.48(m、1H)、7.29(td、J=7.8、0.5Hz、1H)、0.15(s、9H)。
炭酸カリウム(1.84g、13.3mmol)を、MeOH(15mL)中の3−((トリメチルシリル)エチニル)ベンズアミド(I30)(1.45g、6.66mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。得られた懸濁液を30分間にわたって撹拌し、次に水(100mL)及びEtOAc(100mL)を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、空気乾燥後、これをアセトン及びメタノールの1:1の混合物(15mL)に懸濁させた。超音波処理後、得られた懸濁液を濾過すると、表題の化合物(I31)(335mg、35%)が得られ、これを更に精製することなく使用した。
DCM(60mL)中のtert−ブチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I18)(6.7g、0.016mol)の溶液に、TFA(6.0mL、0.081mol)を添加し、得られた溶液を室温で14時間にわたって撹拌した。更に5mLのTFAを添加し、反応物を更に6時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をCH3CN/H2Oに溶解させ、凍結乾燥させると、表題の化合物(I32)がTFA塩(6.38g、91%)として褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、d4−MeOH)δ7.31(dd、J=7.3、2.8Hz、1H)、7.21(t、J=2.0Hz、1H)、7.13−7.09(m、1H)、6.20(tt、J=3.4、1.6Hz、1H)、3.83(dd、J=5.7、2.4Hz、2H)、3.43(t、J=6.1Hz、2H)、2.77(ddd、J=8.0、3.9、1.9Hz、2H)。LCMS法C:保持時間1.38分;m/z 201.1[M+H]+。
室温のMeOH(50mL)中の2−メトキシ−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)アニリン(I32)(6.38g、14.8mmol)の撹拌溶液に、MeOH(20mL)中の(Boc)2O(3.27g、15.0mmol)の溶液を5分かけて滴加し、得られた溶液を1時間にわたって撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物を2MのNaOH(50mL)溶液に溶解させた。水層をCH2Cl2(4x50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次に乾燥させた(MgSO4)。溶媒を真空下で除去すると、表題の化合物(I33)(1.97g、43%)が褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.85−6.80(m、1H)、6.67(d、J=8.1Hz、1H)、5.90(s、1H)、4.05(d、J=2.7Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.62(t、J=5.7Hz、1H)、2.49(s、2H)、1.49(s、9H)。
窒素下にあるDMF(2mL)中の10%のPd/C(0.068g)の懸濁液に、EtOH(50mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I33)(2.0g、6.5mmol)の溶液を添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気下、室温で24時間にわたって撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、エチルアセテート(100mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させると、表題の化合物(I26)(1.42g、72%)が淡褐色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.66−6.58(m、3H)、4.21(s、2H)、3.76−3.66(m、4H)、2.53(tt、J=12.1、3.5Hz、1H)、1.84−1.75(m、2H)、1.55(tdd、J=11.5、6.4、3.1Hz、1H)、1.47(s、9H)。
塩化亜鉛(Et2O中、1.0M)(8.56mL、8.56mmol)を、1:1のDCE/t−BuOH(10mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.06mL、7.85mmol)の溶液に0℃、窒素下で添加した。この混合物を1時間にわたって0℃で撹拌し、次に1:1のDCE/tBuOH(30mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I26)(1.97g、7.13mmol)を添加した。次に、1:1のDCE/t−BuOH(10mL)中のトリエチルアミン(600μL、0.432mmol、1.1当量)の溶液を0℃で滴加した。最後の添加後、この反応混合物を力強く更に30分間にわたって0℃、次に室温で24時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去すると褐色で油性の残留物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィで精製すると(石油ベンジン中、0−45%のEtOAc、40−60℃)淡黄色のオイルが得られ、静置すると固化した。これを順次、水、1:1の水/MeOH及びMeOHでトリチュレートし、沈殿物を濾過すると、白色の固形物が得られた。この固形物を水から再結晶化させると、表題の化合物(I34)(0.92g、30%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.57(s、1H)、8.28(d、J=8.3Hz、1H)、8.01(s、1H)、6.86(dd、J=8.4、1.7Hz、1H)、6.76(d、J=1.8Hz、1H)、4.25(s、2H)、3.91(s、3H)、2.81(t、J=11.8Hz、2H)、2.64(tt、J=12.1、3.6Hz、1H)、1.83(d、J=13.5Hz、2H)、1.69−1.57(m、2H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.00分;m/z=487.0[M+H]+、431.0[M−tButyl+H]+、485.0[M−H]-。
DMF(2mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I34)(0.098g、0.20mmol)、3−エチニルベンズアミド(I31)(0.038g、0.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(9mg、0.01mmol)、トリフェニルホスフィン(0.010g、0.04mmol)及びヨウ化銅(I)(0.009g、0.05mmol)の混合物(窒素で10分間にわたって脱気済み)に、トリエチルアミン(0.090mL、0.65mmol)を添加した。この混合物を窒素で脱気し、次に120℃まで25分間にわたってマイクロ波照射下で加熱した。室温まで冷却するにあたって得られた混合物を一晩静置し、次に3−エチニルベンズアミド(I26)(0.047g、0.32mmol)を更に添加した。窒素での脱気後、反応物を120℃で25分間にわたってマイクロ波照射下で加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(20−70%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I35)(0.073g、61%)が黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.66(s、1H)、8.35(d、J=8.3Hz、1H)、8.04(dd、J=1.4、1.4Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.93(ddd、J=7.9、1.8、1.2Hz、1H)、7.80(m、1H)、7.53(m、1H)、6.88(dd、J=8.3、1.6Hz、1H)、6.76(d、J=1.8Hz、1H)、4.27(m、2H)、3.91(s、3H)、 2.81(m、J=12.2Hz、2H)、2.64(tt、J=12.2、3.4Hz、1H)、1.84(m、2H)、1.65(m、2H)、1.49(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.59分;m/z 496.1[(M−Boc)+H]+、540.0[(M−t−Bu)+H]+。
DMF(3mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−((3−カルバモイルフェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I35)(0.073g、0.12mmol)及び10%のパラジウム/活性炭素(0.042g)の混合物を、水素雰囲気下、20時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(20−100%のアセトン/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I36)(0.070g、95%)が得られた。
THF(3mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(3−カルバモイルフェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I36)(0.070g、0.12mmol)及びTFA(0.200mL、2.61mmol)の混合物を、16時間にわたって室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸させた。次に、残留物を、SCXカートリッジを使用して精製した(MeOH、0.5%のNH3/MeOH)。メタノール性アンモニア溶出液を濃縮し、次に、温かいアセトニトリルに溶解させ、室温まで冷却した。この冷却したアセトニトリル溶液を濾過し、濾液を濃縮し、温かいアセトニトリル(2mL)及び水(1mL)に溶解させ、次にフリーズドライすると、表題の化合物(5)(49.4mg、85%)が白色の固形物として得られた。この材料の一部を更に質量指向性(mass−directed)自動分取HPLCで精製すると、表題の化合物(5)(4.5mg)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ8.90(m、1H)、8.57(s、1H)、8.41(s、1H)、7.93(s、1H)、7.77(s、1H)、7.71(m、1H)、7.62(dd、J=7.5、7.5Hz、1H)、7.34(m、2H)、6.94(dd、J=7.3、1.6Hz、1H)、6.82(ddd、J=7.9、3.4、1.5Hz、1H)、3.82(s、3H)、3.12(m、2H)、3.05(m、4H)、2.89(m、1H)、2.68(m、2H)、2.20(m、1H)、1.78(m、2H)、1.64(m、2H)。LCMS法C:保持時間4.89分;m/z 500.1[M+H]+。
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.511g、2.01mmol)、酢酸カリウム(0.592g、6.04mmol)、dppf(56mg、5mol%)及びPdCl2(dppf)ジクロロメタン溶媒和物(83mg、5mol%)をシュレンク管に入れ、窒素でパージした。ジオキサン(5mL)中のtert−ブチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I16)(1.00g、3.02)の溶液を添加し、この混合物を3回の真空/窒素サイクルで脱気し、次に窒素下で80℃にした。16時間後、この混合物を冷却し、水(100mL)に添加した。得られた混合物をジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、合わせたDCM抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィにより(40gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I37)(383mg、収率62%)が結晶性で白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.45(s、1H)、3.94(d、J=2.7Hz、2H)、3.43(t、J=5.5Hz、2H)、2.22(s、2H)、1.45(s、9H)、1.26(s)。LCMS法C:保持時間6.48分;m/z 254.2[M−tBu+2H]+、210.2[M−Boc+2H]+。
4−ブロモ−2−エチルアニリン(500mg、2.50mmol)をトルエン(25mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム(397mg、3.75mmol)及びベンジルクロロホルメート(0.428mL、3.00mmol)を添加し、この混合物を窒素下、室温で撹拌した。20時間後、水(25mL)を添加し、水相を分離し、エチルアセテート(2x25mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィにより(40gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I38)(708mg、85%)がピンク色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.72(s、1H)、7.44−7.28(m、7H)、6.43(s、1H)、5.20(s、2H)、2.54(q、J=7.6Hz、2H)、1.21(t、J=7.6Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.46分;m/z 258.0[M−PhCH2O+CH3OH]+。
炭酸カリウム(215mg、1.55mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I37)(160mg、0.517mmol)、ベンジル(4−ブロモ−2−エチルフェニル)カルバメート(I34)(182mg、0.543mmol)、PdCl2(dppf)−DCM溶媒和物(22mg、5mol%)及びDMF(5mL)をシュレンク管に入れ、3回の真空/窒素サイクルで脱気した。この混合物を窒素下で80℃にし、次に18時間後、冷却し、水(100mL)に注いだ。DCM(75mL)及びブライン(50mL)を添加し、水相を更なるDCM(2x75mL)で洗浄し、合わせたDCM抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィにより(40gシリカカートリッジ、0−80%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I39)(129mg、収率57%)が無色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(s、1H)、7.45−7.31(m、5H)、7.22(dd、J=8.5、2.1Hz、1H)、7.18(d、J=2.1Hz、1H)、6.48(s、1H)、5.99(s、1H)、5.21(s、2H)、4.06(d、J=2.5Hz、2H)、3.63(t、J=5.7Hz、2H)、2.58(q、J=7.6Hz、2H)、2.50(s、2H)、1.49(s、9H)、1.22(t、J=7.6Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.67分;m/z 337.1[M−Boc+2H]+、381.1[M−tBu+2H]+。
tert−ブチル4−(4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−エチルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I39)(0.500g、1.14mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、エタノール(2mL)中の10%のPd/C(0.25g)のスラリーを添加した。この混合物を水素下で18時間にわたって撹拌し、次にセライトで濾過し、このセライトをエタノール(30mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、クロマトグラフィにより(12gシリカカートリッジ、0−80%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I40)(0.212g、収率61%)がピンク色のシロップとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.90(d、J=2.0Hz、1H)、6.87(dd、J=8.0、2.1Hz、1H)、6.63(d、J=8.0Hz、1H)、4.21(s、2H)、3.55(s、2H)、2.78(t、J=12.2Hz、2H)、2.59−2.46(m、3H)、1.78(d、J=13.2Hz、2H)、1.66−1.53(m、水とオーバーラップ)、1.48(s、9H)、1.25(t、J=7.5Hz、3H)。LCMS法C:保持時間5.33分;m/z 249.2[M−tBu+2H]+、205.2[M−Boc+2H]+。
1:1のDCE:t−BuOH(5mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(166mg、0.766mmol)の溶液を0℃、窒素下で撹拌した。エーテル中の1.0Mの塩化亜鉛(II)(0.77mL、0.77mmol)を添加し、この混合物を1時間にわたって撹拌した。1:1のDCE:t−BuOH(5mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−3−エチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I40)(212mg、0.70mmol)を滴加し、30分後、1:1のDCE:t−BuOH(5mL)中のトリエチルアミン(146μL、1.05mmol)を添加し、この混合物をゆっくりと室温にした。18時間後、この混合物を濃縮し、クロマトグラフィにより(12gシリカカートリッジ、0−50%のエチルアセテート/シクロヘキサン)、表題の化合物(I41)(283mg、収率84%)が淡いピンク色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.51(d、J=0.6Hz、1H)、7.60(d、J=8.3Hz、1H)、7.15−7.07(m、3H)、4.25(s、2H)、2.80(t、J=12.1Hz、2H)、2.69−2.59(m、3H)、1.83(d、J=12.9Hz、2H)、1.69−1.59(m、2H)、1.49(s、9H)、1.23(t、J=7.6Hz、3H)。LCMS法C:保持時間6.94分;m/z 429.1[M−tBu+2H]+、385.1[M−Boc+2H]+;m/z 483.1[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−エチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I41)(283mg、0.584mmol)、メチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(122mg、0.700mmol)、ヨウ化銅(I)(17mg、15mol%)、トリフェニルホスフィン(23mg、15mol%)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(41mg、10mol%)、トリエチルアミン(0.33mL、2.3mmol)及びDMF(3mL)の混合物を窒素で脱気し、次にマイクロ波照射下で加熱した(120℃/15分)。冷却した混合物を水(30mL)に注ぎ、エチルアセテート(3x25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィにより(12gシリカカートリッジ、0−80%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I42)(311mg、収率86%)が褐色のオイルとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.57(s、1H)、7.73−7.65(m、2H)、7.46−7.28(m)、7.15−7.08(m)、4.25(s、2H)、3.95(s、J=9.6Hz、2H)、3.70(s、3H)、2.80(t、J=12.1Hz、2H)、2.70−2.59(m、3H)、1.84(d、J=12.9Hz、2H)、1.65(td、J=12.8、4.1Hz、2H)、1.49(s、9H)、1.25(t、J=7.6Hz、3H)。LCMS:保持時間7.01分;m/z 623.1[M+H]+、567.1[M−tBu+2H]+、523.1[M−Boc+2H]+;m/z 621.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(3−エチル−4−((4−((2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I42)(311mg、0.499mmol)をエタノール(20mL)に溶解させ、エタノール(2mL)中のPd/C(150mg)のスラリーを添加した。この混合物を水素下で18時間にわたって撹拌し、セライトで濾過し、このセライトをエタノール(20mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。混合物をエタノール(20mL)に溶解させ、エタノール(2mL)中のPd/C(150mg)のスラリー、続いてトリエチルアミン(20μL)を添加した。この混合物を水素下、18時間にわたって撹拌し、セライトで濾過し、このセライトをエタノール(10mL)で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。残留物をDMF(10mL)に溶解させ、DMF(2mL)中のPd/C(150mg)のスラリーを添加し、この混合物を水素下で撹拌した。16時間後、混合物をセライトで濾過し、このセライトをエチルアセテート(100mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させると、淡緑色のオイルが得られた。クロマトグラフィにより(12gシリカカートリッジ、0−60%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I43)(177.1mg、収率57%)が淡黄色のオイルとして得られた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.49(d、J=0.5Hz、1H)、7.73(d、J=8.1Hz、1H)、7.25−7.16(m、4H)、7.12−7.07(m、2H)、7.06(s、1H)、4.25(br s、2H)、3.72(s、2H)、3.67(s、3H)、3.14−3.01(m、4H)、2.81(t、J=12.2Hz、2H)、2.72−2.59(m、3H)、1.84(d、J=13.0Hz、2H)、1.69−1.56(m、溶媒中の水とオーバーラップ)、1.49(s、9H)、1.26(t、J=7.1Hz、3H)。LCMS:保持時間7.16分;m/z 627.2[M+H]+;571.1[M−tBu+2H]+;m/z 625.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(3−エチル−4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I43)(177mg、0.282mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(59.0mg、1.41mmol)の溶液を添加した。この混合物を18時間にわたって撹拌し、次に濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)に懸濁させ、エチルアセテート(3x20mL)で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残留物をTHF(10mL)及びDMF(1mL)に30℃で溶解させ、HOBt(50mg、0.37mmol)、EDCI(65mg、0.37mmol)及びDIPEA(0.246mL、1.41mmol)を添加した。10分後、炭酸アンモニウム(135mg、1.41mmol)を添加し、この混合物を18時間にわたって30℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)で希釈し、エチルアセテート(3x25mL)で抽出した。合わせたエチルアセテート相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。クロマトグラフィにより(12gシリカカートリッジ、0−100%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I44)(122mg、2ステップで71%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.49(s、1H)、7.56(d、J=8.1Hz、1H)、7.28−7.22(m、CHCl3とオーバーラップ)、7.22−7.15(m、1H)、7.13−7.05(m、3H)、5.38(s、1H)、5.15(s、1H)、4.25(s、2H)、3.64(s、2H)、3.11−2.99(m、4H)、2.80(t、J=12.1Hz、2H)、2.69−2.60(m、3H)、1.84(d、J=12.3Hz、2H)、1.69−1.60(m、2H)、1.49(s、9H)、1.23(t、J=7.6Hz、3H)。LCMS:保持時間6.65分;m/z 612.2[M+H]+、556.1[M−tBu+2H]+;m/z 610.2[M−H]-。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−エチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I44)(120mg、0.20mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、TFA(2mL)を添加し、この混合物を16時間にわたって室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を10%の水酸化ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)に懸濁させた。この混合物をエチルアセテート(4x20mL)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、残留物をエーテルについて蒸発させると、表題の化合物(8)(93mg、収率93%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.47(s、1H)、8.49(s、1H)、7.37(s、1H)、7.26−7.18(m、2H)、7.17−7.09(m、4H)、7.05(dd、J=8.2、1.9Hz、1H)、6.89(s、1H)、3.44(s、2H)、3.09−2.88(m、6H)、2.62−2.54(m、DMSOとオーバーラップ)、1.70(d、J=11.4Hz、2H)、1.52(qd、J=12.3、3.7Hz、2H)、1.10(t、J=7.5Hz、3H)。LCMS法C:4.96分;m/z 512.2[M+H]+、534.2[M+Na]+;m/z 510.2[M−H]-。
厚肉シュレンク管内の、0℃のメタノール(2mL)中のメチル2−(2−エチニルフェニル)アセテート(I4)(0.200g、1.15mmol)の撹拌溶液に、窒化マグネシウム(0.290g、2.87mmol)を1回で添加した。この管を速やかに封止し、水浴中、1時間かけて室温まで温まるにまかせ、次に80℃で22時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をEtOAc(100mL)及び飽和NaHCO3水溶液(80mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(80mL)で抽出し、2MのHCl水溶液で中和し、EtOAc(2x80mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィにより(40g Siカートリッジ、ジクロロメタン中、0−50%のEtOAc)、表題の化合物(I45)(0.093g、収率51%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ7.44(dd、J=7.6、1.0Hz、1H)、7.40−7.28(m、3H)、7.24(td、J=7.4、1.7Hz、1H)、6.93(s、1H)、4.32(s、1H)、3.59(s、2H)。LCMS法C:保持時間4.68分;m/z 160.2[M+H]+。
4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.0g、3.9mmol)をドライトルエン(25mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム(0.621g、5.86mmol)及びベンジルクロロホルメート(0.669mL、4.69mmol)を添加し、この混合物を窒素下、室温で22時間にわたって撹拌した。次に、この反応物を80℃まで加熱し、この温度で17時間にわたって撹拌し、次に更に還流するまで加熱し、22時間にわたって撹拌した。水(100mL)を冷却した混合物に添加し、水相を分離し、エチルアセテート(2x100mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を0.5Mのクエン酸水溶液(70mL)、水(70mL)、ブライン(70mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、ピンク色の固形物が得られた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−20%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I46)(1.153g、収率76%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.15(d、J=8.7Hz、1H)、7.44−7.36(m、7H)、6.95(s、1H)、5.22(s、2H)。LCMS法C:保持時間6.67分;m/z 389.9[M−H]-。
2MのNa2CO3水溶液(1.85mL、3.70mmol)を、ドライ1,4−ジオキサン(15mL)中のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I37)(純度約50%、0.915g、1.480mmol)、ベンジル(4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)カルバメート(I46)(0.635g、1.63mmol)、LiCl(0.125g、2.96mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.052g、0.074mmol)及びTBAB(0.048g、0.15mmol)の混合物に添加した。この反応混合物を80℃で17時間にわたって撹拌し、次にセライトで濾過し、これをEtOAc及びMeOHで洗浄し、濾液を真空下で濃縮すると、淡黄色のゴムが得られた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−15%のEtOAc、40−60℃)、淡黄色のゴムが得られた(0.515g)。EtOAc(20mL)中の中間体の溶液に、EtOAc(5mL)中の10%のPd/C(80mg)を添加した。次に、この反応物を室温で18時間にわたって水素雰囲気下で撹拌し、次にセライトのパッドで濾過し、このパッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去すると未精製生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−30%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I47)(純度80%、0.220g、2ステップで収率33%)が淡黄色のゴムとして得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.98−6.95(m、1H)、6.92(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、6.74(d、J=8.2Hz、1H)、4.30−4.13(m、2H)、3.77(s、2H)、2.77(t、J=12.5Hz、2H)、2.54(tt、J=12.1、3.5Hz、1H)、1.78(d、J=13.1Hz、2H)、1.57−1.50(m、2H、水シグナルにより不明瞭になった)、1.48(s、9H)。
2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.110g、0.506mmol)を1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン混合物(10mL)中、0℃で撹拌した。ジエチルエーテル中の1.0MのZnCl2溶液(0.578mL、0.578mmol)を慎重に添加し、添加後、反応物を0℃で30分間にわたって撹拌し続けた。1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(5mL)中のtert−ブチル4−(4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I47)(不純、純度約80%、0.217g、0.482mmol)の溶液を0℃で、続いて1:1のt−BuOH:1,2−ジクロロエタン(5mL)中のNEt3(0.081mL、0.58mmol)の溶液を滴加し、この反応物が室温まで温まるにまかせ、18時間にわたって撹拌し、次に60℃で24時間にわたって撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、未精製ゴムをシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(40g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−40%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I48)(0.085g、収率33%)が淡黄色で油性の固形物が得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.38(s、1H)、8.72(s、1H)、7.52(d、J=8.1Hz、1H)、7.33−7.29(m、2H)、4.13−4.04(m、2H)、2.88−2.72(m、3H)、1.79(d、J=12.1Hz、2H)、1.56−1.44(m、2H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間7.02分;m/z 539.0、541.0[M−H]-。
ドライDMF(4mL)中の2−(2−エチニルフェニル)アセトアミド(I41)(0.029g、0.18mmol)及びtert−ブチル4−(4−((4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I48)(0.082g、0.15mmol)の窒素脱気溶液に、トリエチルアミン(0.085mL、0.61mmol)、トリフェニルホスフィン(6.0mg、0.023mmol)、トランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.011g、0.015mmol)及びCu(I)I(4.0mg、0.023mmol)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間にわたって加熱し、真空下で濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製すると(12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I49)(0.073g、収率73%)が淡黄色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ10.11(s、1H)、8.74(s、1H)、7.58(dd、J=7.7、6.2Hz、2H)、7.53−7.47(m、1H)、7.42−7.27(m、5H)、6.99(s、1H)、4.14−4.03(m、2H)、3.67(s、2H)、2.87−2.72(m、3H)、1.79(d、J=12.8Hz、2H)、1.50(qd、J=12.5、4.1Hz、2H)、1.42(s、9H)。LCMS法C:保持時間6.63分;m/z 564.0[M−Boc+2H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−((2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェニル)エチニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I49)(72.0mg、0.108mmol)をドライDMF(7mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、EtOAc(2mL)中の10%のPd(OH)2/C(0.050g)のスラリーを添加した。次に、この混合物を力強く水素下で24時間にわたって撹拌した。完了後、反応物をセライトのパッドで濾過し、このパッドをEtOAc(40mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮すると、淡黄色のオイルが得られた。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃)、表題の化合物(I50)(0.064g、収率88%)がオフホワイトの固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.80(s、1H)、8.60(s、1H)、7.61(d、J=8.1Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.32−7.26(m、2H)、7.21(dt、J=6.7、3.4Hz、1H)、7.18−7.08(m、3H)、6.90(s、1H)、4.09(d、J=12.1Hz、2H)、3.45(s、2H)、3.09−2.94(m、4H)、2.88−2.72(m、3H)1.79(d、J=12.3Hz、2H)、1.59−1.38(m、11H)。LCMS法C:保持時間6.75分、m/z 668.1[M+H]+。
tert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I50)(0.062g、0.093mmol)を、ドライDCM(6mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。トリフルオロ酢酸(0.142mL、1.86mmol)をこの溶液に添加し、反応物を室温で20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、EtOAc(50mL)及び2MのNaOH水溶液(50mL)を残留物に添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x70mL)で抽出し、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、オフホワイトの固形物が得られた。この未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィで精製すると(12g Siカートリッジ、石油ベンジン中、0−100%のEtOAc、40−60℃、次にEtOAc中の0−100%のメタノール、次に、メタノール中の1%のアンモニア)、表題の化合物(10)(0.042g、収率80%)が白色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ9.78(s、1H)、8.59(s、1H)、7.59(d、J=8.3Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.29−7.17(m、3H)、7.18−7.06(m、3H)、6.90(s、1H)、3.45(s、2H)、3.09−2.92(m、6H)、2.71−2.53(m、3H)、1.71(d、J=11.7Hz、2H)、1.49(qd、J=12.1、3.7Hz、2H)。LCMS法C:保持時間5.07分;m/z 568.1[M+H]+。
2−ブロモ−4−メチルアニリン(5.00g、26.9mmol)、ベンジルクロロホルメート(5.75mL、40.3mmol)、Na2CO3(4.27g、40.3mmol)及びトルエン(100mL)を窒素下、室温で20時間にわたって撹拌した。得られた混合物をエチルアセテートで希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、揮発性物質を減圧下での蒸発により除去した。石油ベンゼン、40−60℃を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収すると、表題の化合物(I51)が無色の針状結晶体として得られた(8.50g、99%);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.80−7.67(m、1H)、7.44−7.28(m、6H)、6.40(s、1H)、5.20(s、2H)、2.21(s、3H)。LCMS法C:保持時間6.36分;m/z 320[M+1]+。
DMF(30mL)中のベンジル(4−ブロモ−2−メチルフェニル)カルバメート(I51)(1.00g、3.12mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(37)(1.16g、3.74mmol)、PdCl2(dppf)−DCM複合体(310mg、0.374mmol)及び炭酸カリウム(1.29g、9.36mmol)の懸濁液を窒素下、80℃で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィにより(0−30%のエチルアセテート/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I52)(949mg、72%)が黄色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.83−7.70(m、1H)、7.41−7.34(m、5H)、7.21(dd、J=8.5、1.9Hz、1H)、7.16(d、J=1.8Hz、1H)、6.56(s、1H)、5.97(s、1H)、5.20(s、2H)、4.05(d、J=2.9Hz、2H)、3.61(t、J=5.7Hz、2H)、2.48(d、J=1.5Hz、2H)、2.23(s、3H)、1.50(d、J=2.6Hz、9H)。
MeOH(50mL)中のtert−ブチル4−(4−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I52)(798mg、2.49mmol)及び10%のPd/C(250mg)の懸濁液を水素下(1atm)、16時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、次に揮発性物質を減圧下での蒸発により除去すると、表題の化合物(I53)(550mg、76%)が紫色/褐色の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.95(d、J=6.7Hz、3H)、4.22(s、2H)、2.77(s、2H)、2.54(s、1H)、2.29(s、3H)、1.77(d、J=12.7Hz、2H)、1.56(dd、J=12.6、3.7Hz、9H)、1.47(s、9H)。LCMS法C保持時間:5.09分;m/z 235.1[M−tBu+2]+、191.2[M−Boc+2]+。
2,2,2−TFE(3mL)中のメチル2−(2−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I15)(450mg、1.11mmol)、tert−ブチル4−(4−アミノ−3−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I53)(390mg、1.34mmol)及びTFA(0.25mL)の溶液を、120℃、マイクロ波照射下で30分間にわたって加熱した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィに供すると(0−50%のMeOH/DCM)、表題の化合物(I54)(478mg、83%)が粘性の液体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.14(bs、1H)、8.76(bs、1H)、8.51(s、1H)、7.58(d、J=8.2Hz、1H)、7.21(ddt、J=10.7、7.4、4.3Hz、4H)、7.15−7.06(m、1H)、3.65(s、2H)、3.60(d、J=12.6Hz、2H)、3.49(s、3H)、3.15−3.02(m、6H)、2.87−2.71(m、1H)、2.32(s、3H)、2.07(d、J=7.8Hz、4H)。LCMS法C:保持時間5.24分;m/z 513.2[M+1]+。
メチル2−(2−(2−(2−((2−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(54)(1.10g、2.15mmol)をドライMeOH(20mL)に溶解させ、ホルムアルデヒド溶液(37%の水性;348μL、4.29mmol)を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.27g、10.7mmol)を窒素下で添加し、得られた混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。エチルアセテート(50mL)を添加し、この混合物を10%のNaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、次に揮発性物質を減圧下での蒸発により除去した。クロマトグラフィにより(SiO2、0−50%のMeOH/DCM)、表題の化合物(I55)(480mg、42%)がクリーム色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.54(s、1H)、7.83−7.73(m、1H)、7.35(s、1H)、7.32−7.19(m、3H)、7.19−7.09(m、2H)、7.07−6.97(m、1H)、3.76(s、2H)、3.70(s、3H)、3.23(d、J=11.5Hz、2H)、3.17−3.04(m、4H)、2.61−2.51(m、1H)、2.50(s、3H)、2.35(s、3H)、2.33−2.24(m、2H)、2.02−1.84(m、4H)。LCMS法C:保持時間5.25分;m/z 527.2[M+1]+。
THF(20mL)、水(4mL)及びMeOH(2mL)の混合物中のメチル2−(2−(2−(2−((2−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I55)(476mg、0.906mmol)及びLiOH.H2O(113mg、2.71mmol)を、室温で24時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると淡黄色の固形物が得られ、これをドライDMF(10mL)及びドライTHF(10mL)に溶解させた。HOBT(171mg、1.26mmol)、EDCI(196mg、1.26mmol)、炭酸アンモニウム(458mg、4.87mmol)及びDIPEA(829μL、4.87mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をエチルアセテートに溶解させた。得られた溶液を10%のNaHCO3で洗浄し、層を分離し、有機層を乾燥させた(MgSO4)。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィに供すると(SiO2、0−100%のMeOH/DCM)、表題の化合物(12)(358mg、52%)がクリーム色の固形物として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.51(s、1H)、7.58(d、J=8.9Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.28−7.19(m、4H)、7.14−7.09(m、2H)、5.66(s、1H)、5.49(s、1H)、3.65(s、2H)、3.13−3.04(m、4H)、3.04−2.97(m、2H)、2.54−2.41(m、1H)、2.35(s、3H)、2.30(s、3H)、2.08(td、J=11.3、3.8Hz、2H)、1.88−1.80(m、4H)。LCMS法C:保持時間4.91分;m/z 512.2[M+1]+、510.2[M−1]-。
トルエン(15mL)中の2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.00g、4.22mmol)及びBoc2O(1.14g、5.21mmol)の混合物を還流下、16時間にわたって加熱した。Boc2O(1.04g、4.8mmol)を更に添加し、この混合物を更に20時間にわたって加熱し、次にBoc2O(1.4g、6.4mmol)を更に添加した。還流下での更に24時間にわたる加熱後、触媒量のDMAPを添加し、この混合物を還流下、30分間にわたって加熱してから減圧下で濃縮すると、表題の化合物(56)(1.42g、99%)が得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.52(m、2H)、7.14(dd、J=7.5、7.5Hz、1H)、1.40(s、12H)、1.35(s、9H)。
N2雰囲気下にあるtert−ブチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I16)(0.504g、1.52mmol)、tert−ブチル(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)カルバメート(I62)(0.496g、1.47mmol)及びPdCl2(PPh3)2(0.055g、0.078mmol)の混合物にジオキサン(15mL)を添加し、この混合物にN2を5分間にわたってバブリングしてから3.0Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL、4.5mmol)を添加した。この反応物を還流下、6時間にわたって加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−25%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I57)(0.409g、71%)が得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.12(m、3H)、6.09(s、1H)、4.08(m、J=2.8Hz、2H)、3.63(dd、J=5.6、5.6Hz、2H)、2.49(m、2H)、1.42(s、18H)。
EtOAc(20mL)中のtert−ブチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(I53)(0.409g、1.04mmol)及び10%のPd/C(0.043g)の混合物を、16時間にわたって室温、H2雰囲気下で撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、表題の化合物(I54)(0.376g、92%)が白色の発泡体として得られた;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.09(dd、J=8.1、8.1Hz、1H)、6.95(m、2H)、4.25(m、2H)、2.79(dd、J=12.0、12.0Hz、2H)、2.65(m、1H)、1.82(m、2H)、1.43(s、18H)。
2,2,2−トリフルオロエタノール(15mL)中のtert−ブチル4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I57)(0.376g、0.954mmol)及びメチル2−(2−(2−(2−(メチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I15)(0.268g、0.667mmol)の混合物に、TFA(0.8mL)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、100℃で20分間、次に15分間にわたって加熱し、次に減圧下で濃縮すると、表題の化合物の未精製のサンプル(I58)(0.344g)が得られ、これを精製することなく使用した。
DCM(15mL)中の未精製メチル2−(2−(2−(2−((2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセテート(I59)(0.344g)、Boc2O(0.214g、0.98mmol)及び触媒量のDMAPの混合物を、20時間にわたって撹拌した。次に、トリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を添加し、この混合物を20時間にわたって40℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.50mL、10.8mmol)及びBoc2O(0.260g、1.19mmol)を更に添加し、撹拌を40℃で4時間にわたって継続した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−75%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I60)(0.206g、50%)がLCMSにより純度79%で得られ、この材料を続いて更に精製することなく使用した;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.57(s、1H)、8.28(dd、J=8.6、8.6Hz、1H)、7.48(d、J=2.4Hz、1H)、7.22(m、4H)、7.00(m、2H)、4.25(m、2H)、3.75(s、2H)、3.68(s、3H)、3.11(m、4H)、2.81(m、2H)、2.64(m、1H)、1.84(m、2H)、1.62(dd、J=12.6、4.5Hz、2H)、1.49(s、9H);LCMS法C:保持時間7.05分;m/z 617.2[M+H]+、561.1[(M−t−Bu)+H]+。
THF(5mL)中のtert−ブチル4−(3−フルオロ−4−((4−(2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I60)(0.206g)の溶液に、2MのLiOH水溶液(0.500mL、1.00mmol)及び水(0.5mL)を添加し、得られた溶液を16時間にわたって室温で撹拌した。LiOH水溶液(1.5M;0.5mL)を添加し、この反応物を更に20時間にわたって室温で撹拌した。次に、この混合物を50℃まで加熱し、メタノール(1mL)を添加してから、20時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンで2回共沸させてから、THF(4mL)、固形水酸化リチウム(0.021g、0.87mmol)、水(1mL)及びメタノール(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で5時間にわたって撹拌し、次に50℃まで16時間にわたって加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈した。この水溶液をEtOAc(2x20mL)で抽出してから、pH3までHCl水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を遠心分離によりペレットとして回収し、次にメタノールに溶解させ、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンで共沸させ、次にDMF(6mL)に溶解させ、ここにEDCI(0.080g、0.42mmol)、HOBT(0.061g、0.45mmol)及びDIPEA(0.29mL、1.67mmol)を添加した。この混合物を室温で30分間にわたって窒素下で撹拌してから、炭酸アンモニウム(0.129g、1.66mmol)を添加した。得られた混合物を30℃で20時間にわたって撹拌してから、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水(20mL)を添加し、得られた懸濁液をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィに供すると(0−100%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃、次に70−100%のEtOAc/石油ベンジン、40−60℃)、表題の化合物(I61)(0.049g、24%)が得られた;1H NMR(400MHz、d6−アセトン)δ8.71(s、1H)、8.60(s、1H)、7.98(dd、J=8.4、8.4Hz、1H)、7.29(m、1H)、7.17(m、5H)、6.66(s、1H)、6.22(s、1H)、4.21(m、1H)、3.63(s、2H)、3.16(m、4H)、2.09(m、2H)、1.87(m、3H)、1.59(qd、J=12.7、4.4Hz、2H)、1.46(s、9H);LCMS法C:保持時間6.46分;m/z 602.1[M+H]+、624.1[M+Na]+、546.1[(M−t−Bu)+H]+、502.1[(M−Boc)+H]+。
THF(3mL)中のtert−ブチル4−(4−((4−(2−(2−アミノ−2−オキソエチル)フェネチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(I61)(0.049g、0.081mmol)の溶液に、TFA(0.20mL、2.6mmol)を添加した。次に、得られた混合物を室温で20時間、次に40℃で24時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下での蒸発により除去し、DCM(2mL)及びTFA(1.00mL、13.1mmol)を添加した。30℃での18時間にわたる撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン(10mL)で2回共沸させると、表題の化合物(I62)(0.037g、91%)が得られた。LCMS法C:保持時間4.84分;m/z 502.1[M+H]+。
無水メタノール(3mL)中の2−(2−(2−(2−((2−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イル)フェニル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)エチル)フェニル)アセトアミド(I62)(0.037g、0.074mmol)の溶液に、37%のホルムアルデヒド水溶液(0.022mL、0.30mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.081g、0.38mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、室温で1時間にわたって撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)に溶解させた。得られた混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出し、次に合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(相分離カートリッジ)、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると(0−50%のMeOH/EtOAc、1%の2Mのエタノール性アンモニアを伴う)、表題の化合物(13)(0.020g、52%)が得られた;1H NMR(400MHz、d6−アセトン+d4−MeOH)δ8.54(s、1H)、7.88(dd、J=8.5Hz、1H)、7.16(m、6H)、3.80(s、2H)、3.63(s、2H)、3.10(m、4H)、2.95(m、2H)、2.54(m、1H)、2.27(s、3H)、1.79(m、4H)。LCMS法C:保持時間4.93分;m/z 516.1[M+H]+。
本発明の化合物の活性を、生化学的及び細胞学的アッセイを用いて分析することができる。
ビオチン標識したペプチドを基質(アミノ酸配列:ビオチン−Glu−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu−Glu−Glu−Glu−Glu−Ala−Tyr−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2)として使用する。FAK酵素を昆虫細胞において、6個のヒスチジンアミノ酸及びタバコエッチウイルス(TeV)切断配列でN末端をタグ付けした触媒ドメイン(アミノ酸411−686)として発現させた。細胞の超音波処理による溶解後、キナーゼを、Ni固定化金属アフィニティクロマトグラフィ、N末端グリシンが残るTeV切断及びゲル濾過により精製した。15μlのアッセイ反応物を、Greinerブランドの白色384ウェル低容量プレートに入れた。全ての反応物は、10mMのHEPES(pH7.4)、25mMのNaCl、10mMのMgCl2、0.01%(v/v)のTween−20、50μMのNa3VO4、0.01%(w/v)のニワトリ卵白からのアルブミン、111nMのペプチド基質、80μMのATP及び4ng/反応物のFAK酵素を含有し、ネガティブコントロール反応物では酵素を除外した。化合物を、DMSO中で作成した希釈系列から体積100nlで添加し、ポジティブ及びネガティブコントロール反応物には同じ体積のDMSOを化合物を入れずに添加した。プレートを接着シールで封止し、90分間にわたって30℃でインキュベートした。反応を停止させ、検出試薬を同時に添加した。生成物の量を、ストレプトアビジンをコーティングしたドナー及び抗ホスホチロシン(P−Tyr−100)アクセプタビーズを使用して、PerkinElmer社のAlphaScreen(登録商標)ビーズ間の増幅蛍光として定量化した。5μlの10mMのHEPESを含有する各反応物に(pH7.4)、25mMのNaCl、100mMのEDTA、0.01%(v/v)のTween−20及び各ビーズタイプ6.25μg/mlを添加した。プレートを6時間にわたってインキュベートしてから、PerkinElmer社のEnVision(登録商標)プレートリーダによりHTS Alphascreen(登録商標)モードで読み取りを行った。IC50値は、同じプレート上のコントロールと比較しての各反応物についての阻害率(%I)を計算し(%I=(I−CN)/(CP−CN)。CN/CPはそれぞれネガティブ/ポジティブ反応物の平均である)、次にこの%Iデータ対化合物濃度[I]を%I=(A+((B−A)/(1+((C/[I])^D))))にフィットさせることによって得られ、ここでAは下方漸近線であり、Bは上方漸近線であり、CはIC50値であり、Dはスロープファクターである。
化合物の結合パラメータを、Biacore(登録商標)S51センサを使用して測定した。抗GST抗体を、製造業者の推奨に従い、一級アミンのカップリングによりCM5チップに固定した。
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいてインビトロ活性について試験し得る。
細胞を播種する2日前に、細胞を1:4でT75細胞培養フラスコに分割する。このアッセイでは、様々ながん細胞株を利用することができる。
本発明の化合物を、以下のアッセイにおいて、インビトロ活性について試験し得る。ビオチン標識したペプチドを基質として使用する(アミノ酸配列:ビオチン−Glu−Gly−Pro−Trp−Leu−Glu−Glu−Glu−Glu−Glu−Ala−Tyr−Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2)。VEGFR3細胞質ドメイン(アミノ酸798−1298)を、N末端GST融合タンパク質として購入した(「酵素」)。15μlのアッセイ反応物を、Greinerブランドの白色384ウェル低容量プレートに入れる。全ての反応物が、10mMのHEPES(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.01%(v/v)のTween−20、50μMのNa3VO4、0.01%(w/v)のニワトリ卵白からのアルブミン、1mMのジチオスレイトール、111nMのペプチド基質、500μMのATP及び3.8ng/反応酵素を含有し、ネガティブコントロール反応物からは酵素を除外した。化合物を、DMSOで調製した希釈系列から体積100nlで添加し、ポジティブ及びネガティブコントロール反応物には同じ体積のDMSOを化合物を入れずに添加した。プレートを接着シールで封止し、90分間にわたって30℃でインキュベートした。反応を停止させ、検出試薬を以下のようにして同時に添加した。生成物の量を、ストレプトアビジンをコーティングしたドナー及び抗ホスホチロシン(P−Tyr−100)アクセプタビーズを使用して、PerkinElmer社のAlphaScreen(登録商標)ビーズ間の増幅蛍光として定量化した。5μlの10mMのHEPESを含有する各反応物に(pH7.4)、25mMのNaCl、100mMのEDTA、0.01%(v/v)のTween−20及び各ビーズタイプ6.25μg/mlを添加した。プレートを6時間にわたってインキュベートしてから、PerkinElmer社のEnVision(登録商標)プレートリーダによりHTS Alphascreen(登録商標)モードで読み取りを行った。IC50値は、同じプレート上のコントロールに対する各反応物についての阻害率(%I)を計算し(%I=(I−CN)/(CP−CN)。CN/CPはそれぞれネガティブ/ポジティブ反応物の平均である)、次にこの%Iデータ対化合物濃度[I]を%I=(A+((B−A)/(1+((C/[I])^D))))にフィットさせることによって得られ、ここでAは下方漸近線であり、Bは上方漸近線であり、CはIC50値であり、Dはスロープファクターである。
Claims (26)
- 式(I):
R1は、H及び
RN1は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN2は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN3は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN4は、H及びCH3から選択され、
R2は、H及び
RN5は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
RN6は、H、C1-3アルキル及びC(=O)Meから選択され、
R1及びR2の一方だけがHであり、
R3は、O−C1-2アルキル、C1-2アルキル、ハロゲン、シアノから選択され、C1-2アルキル基は1個以上のフルオロ基で置換され得て、
R4は、CF3、ハロゲン、CF2H及びCNから選択され、
R5は、以下の式:
R6は、H、(CHRC1)n1C(O)N(RN6)Z1及び(CH2)n2C(O)OZ2から選択され、
n1は1であり、
RC1はH又はMeであり、
RN6はH又はCH3であり、
Z1はH、CH3又はOCH3であり、
n2は1であり、
Z2はCH3であり、
RN6及びZ1の一方だけがCH3になり得て、
R7は、H及び(CH2)m1C(O)N(RM1)Y1から選択され、
m1は0又は1であり、
RM1はHであり、
Y1はH、Me又はOCH3であり、
R6及びR7の一方だけがHであり、
R8はHであり、あるいはR7がC(=O)NH2の場合、R8はH及びC1-2アルキルから選択される
ことを特徴とする化合物。 - R2はHであり、R1は
- R2はHであり、R1は
- R2はHであり、R1は
- R2はHであり、R1は
- R2はHであり、R1は
- R1はHであり、R2は
- R1はHであり、R2は
- R3は、F、Me、Et、OMe及びOCF3から選択される、請求項1−8のいずれかに記載の化合物。
- R3はOMeである、請求項1−9のいずれかに記載の化合物。
- R4はCF3、Cl及びCF2Hから選択される、請求項1−10のいずれかに記載の化合物。
- R4はCF3である、請求項11に記載の化合物。
- R5は、以下の式:
- R7はHであり、R6は、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NHCH3、CHCH3C(O)NH2及びCHCH3C(O)NHCH3から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R7はHであり、R6は、CH2C(O)NH2、CHCH3C(O)NH2及びCH2C(O)NHCH3から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R7はHであり、R6は、CH2C(O)NH2及びCHCH3C(O)NH2から選択される、請求項15に記載の化合物。
- R6はHであり、R7はC(O)NH2、C(O)NHCH3、CH2C(O)NH2及びCH2C(O)NHCH3から選択される、請求項13に記載の化合物。
- R6はHであり、R7はC(O)NH2である、請求項17に記載の化合物。
- R8はメチルである、請求項18に記載の化合物。
- R5は、以下の式:
- 組成物であって、
請求項1−20のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことを特徴とする組成物。 - 治療法で使用するための、請求項1−20のいずれかに記載の化合物。
- FAKの阻害により改善される疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1−20のいずれかに記載の化合物の使用。
- FAKの阻害により改善される疾患の治療法で使用するための、請求項1−20のいずれかに記載の化合物。
- ヒト又は動物の身体の治療法で使用するための、請求項1−20のいずれかに記載の化合物。
- インビトロ又はインビボ(ただしヒトの体内を除く)でFAKを阻害する方法であって、
細胞を、有効量の請求項1−20のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む
ことを特徴とする方法。
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