EA020807B1 - Соединения пиридина - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют функцию киназы фокальной адгезии, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, к их применению в качестве лекарственных средств и к их применению для приготовления лекарственных средств для применения при лечении у теплокровных животных, таких как люди, заболеваний, таких как рак.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридина, к способам их получения и к композициям, содержащим их. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению производных пиридина в терапии, в частности к способам лечения и предотвращения разных типов рака.

Предпосылки создания изобретения

Киназа фокальной адгезии (РАК) является членом подсемейства нерецепторных протеиновых тирозинкиназ и экспрессируется в различных типах тканей и клеток. РАК действует в качестве раннего модулятора в интегриновом каскаде передачи сигналов, так что кластеризация интегрина в ответ на различные стимулы приводит к РАК аутофосфорилированию по Туг397. Это порождает мотив, который распознается различными белками, содержащими §Н2 домен, такими как 8гс. РАК-кге комплекс связывает и фосфорилирует многие нижерасположенные в каскаде молекулы, такие как р130Са8, связанный с рецептором фактора роста белок-2 (СгЬ2) и фосфоинозитид-3 киназа (Р13К), таким образом трансдуцируя сигналы посредством многих различных комплексных путей, которые взаимодействуют друг с другом ¹.

В нормальных клетках РАК регулирует различные основные клеточные функции, такие как пролиферация и рост, защита от апоптоза, адгезия и распластывание клеток, инвазия и миграция. Повышенную экспрессию, активность или сигнализирование РАК связывают со злокачественностью множества раковых клеток, приводящей к стимулированию пролиферации раковых клеток, увеличению инвазии ίη νίίτο и увеличению метастазов ιη νίνο .

Кроме того, РАК, по-видимому, является ключевой молекулой в активации некоторых путей передачи сигналов, инициируемых ангиогенными факторами, включая пролиферацию, миграцию и дифференциацию. Показанная специфическая эндотелиально-клеточная делеция РАК является ключевой для стабильности сосудов во время развития сосудов ³.

Вследствие этого, РАК может быть пригодна для лечения патологического ангиогенеза, например, в качестве антиангиогенной терапии при заболеваниях, таких как рак и ретинопатия. Ингибиторы РАК также могут оказывать благоприятные воздействия на пролиферацию или инвазивную способность опухолевых клеток ² Появляются доказательства потенциальной корреляции между экспрессией РАК и злокачественным превращением, и поэтому ингибирование РАК могло бы замедлить прогрессирование заболевания.

Международные заявки на патент АО 2008/115369, АО 2008/073687, АО 2007/072158, АО 2007/0633848, АО 2006/074057, АО 2006/021457, АО 2006/021454, АО 2005/123191, АО 2005/016894, АО 2004/080980 и АО 2001/64655 раскрывают соединения, которые, как установлено, проявляют ингибирующие РАК свойства. Соединение РР-00562271 находится на начальной стадии разработки в качестве РАК ингибитора для применения при лечении рака.

Тем не менее, остается необходимость в поиске дополнительных соединений, которые являются ингибиторами РАК, в частности соединений, обеспечивающих соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственных средств, а также соединений, которые демонстрируют соответствующий(е) профиль(и) селективности по отношению к другим киназам и рецепторам.

1. СНаЮ/асНапах, И.А. θί а1. Ехрей Орт. ТНег. ТагдеК 2007; 11(10):1315-1328.

2. Апде1исс1, А еί а1. СиггеШ РЬагтасеийса1 Эейдт 2007; 13:2129-2145.

3. Вгагеп, К. е1 а1. ГСВ 2006; 1:151-162.

4. Мйга, §.К. Сиггей ορίηίοη ίη Се11 Вю1оду 2006; 18:516-523.

5. СНаЮ/асНапах, И.А. еί а1. ШкШкду ΗΪ8ίορ3ίΗο1. 2008; 23:629-650.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I

I, где кольцо О означает пиразолил;

К¹ выбирают из гало, трифторметила и циано; η означает 1 или 2;

К² выбирают из циано, С1_-6алкила и С1_-6алкокси, где С1_-6алкил и С1_-6алкокси могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К⁷;

или К² выбирают из:

(1) С_3-7циклоалкил-Х¹-, где X¹ выбирают из прямой связи, -О-, -И(К¹⁴)С(О)- и -С(О)И(К¹⁴)-;

(2) гетероциклил-Х²-, где X² означает прямую связь, где гетероциклил присоединен через углерод к

- 1 020807

X², и его выбирают из азетидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолинил 1,1-диоксида, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидротиенила, тетрагидротиенил 1,1-диоксида, гомопиперидинила, гомопиперазинила, хинуклидинила и тетрагидропиридазинила;

указанные циклоалкил или гетероциклил могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К⁷;

если гетероциклил в рамках К² содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из К⁸;

любой гетероциклил в рамках К² необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

К³ выбирают из водорода, С_1-3алкила и С_1-3алкокси;

К⁴ выбирают из водорода и С_1-3алкила;

или группа ^ΟΙΝΕ.^.⁴ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена по положению 3 фенильного кольца, образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I выбирают из:

где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью С(Ο)NК³К⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, выбранным из С1_-4алкила, С1_-4алкокси, гало, циано, гидрокси и оксо;

К⁵ выбирают из водорода, фторо, 4-метилпиперазинила и 4-изопропилпиперазинила;

К^5а выбирают из водорода и фторо;

К^5Ь означает водород;

К^5с выбирают из водорода, гало и С1_-4алкокси;

К⁶ означает водород;

К⁷ выбирают из гало, гидрокси, амино, карбамоила, С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, ^(С_1-6алкил)амино, К^(С'.’1_-6алкил)₂амино. ^(С_1-6алкил)карбамоила,

Х^(С_1-6алкил)₂карбамоила и гетероциклила, где гетероциклил выбирают из азетидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперидинила, гомопиперазинила и диазепанила;

К⁷ может быть независимо необязательно замещен по углероду одним или несколькими К¹¹, выбранными из гало, амино, гидрокси, метила, этила, циклопропила, циклобутила, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино и ^метил-^этиламино; и если какой-либо гетероциклил в К⁷ содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из _К ¹²;

любой гетероциклил или циклоалкил в рамках К⁷ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

К⁸ и К¹² независимо выбирают из С_1-6алкила, С_1-6алканоила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, ^(С_1-6алкил)карбамоила и Х^(С_1-6алкил)₂карбамоила;

К⁸ и К¹² могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К¹³;

К¹³ выбирают из гало, гидрокси, циклопропила, циклобутила, метокси и этокси;

К¹⁴ выбирают из водорода или С_1-4алкила, или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К¹ означает трифторметил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К¹ означает хлоро.

Также предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К³ означает метокси.

Также предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К⁵ означает водород.

Также предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К^5а означает водород.

Также предпочтительными являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где К^5с означает водород.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтиче- 2 020807 ски приемлемым разбавителем или носителем.

Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рака, предпочтительно выбранного из рака легкого, рака желудка и рака яичника.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением заявители выявили новые соединения пиридина или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают ингибирующим действием по отношению к РАК и, следовательно, должны проявлять пролиферативное и/или проапоптическое и/или антиинвазивное и/или подавляющее подвижность клеток и/или антиангиогенное действие и быть пригодными для применения в способах лечения организма человека или животного, например при замедлении роста опухоли и метастазирования разных типов рака. Изобретение также относится к способам получения вышеуказанных соединений пиридина или их фармацевтически приемлемых солей, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению для приготовления лекарственных средств для применения для выработки антипролиферативного и/или проапоптического и/или антиинвазивного и/или подавляющего подвижность клеток и/или антиангиогенного действия у теплокровных животных, таких как человек.

Также в соответствии с настоящим изобретением заявители обеспечивают способы применения таких соединений пиридина или их фармацевтически приемлемых солей при лечении рака.

Свойства заявленных в этом изобретении соединений, как ожидают, будут иметь ценность при лечении болезненных состояний, связанных с клеточной пролиферацией и патологическим ангиогенезом. Под патологическим ангиогенезом подразумевают нежелательный ангиогенез, который приводит к нежелательному медицинскому состоянию или заболеванию, такому как глазные болезни с пролиферацией сосудов сетчатки, например возрастная макулярная дегенерация (АМЭ). Патологический ангиогенез также происходит во многих солидных опухолях, таких как упомянутые в данном описании, и соединения в соответствии с изобретением могут быть пригодны при подавлении такого ангиогенеза. В частности, соединения в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемые соли, как ожидают, являются пригодными при лечении разных типов рака (солидных опухолей и лейкемии), например при лечении или профилактики разных типов рака, выбранных из рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного рака, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, опухоли Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичников, рака молочной железы, колоректального рака, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (ИБСЬС), и мелкоклеточного рака легкого (8СЬС), рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, лимфомы и лейкемии; в частности, рака яичников, рака молочной железы, колоректального рака, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и рака легкого - Ы§СЬС и §СЬС.

В настоящем описании изобретения термин алкил включает алкильные группы как с прямой цепью, так и с разветвленной цепью. Ссылки на конкретные алкильные группы, такие как пропил являются специфическими только для вариантов с прямой цепью, а ссылки на конкретные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как изопропил, являются специфическими только для вариантов с разветвленной цепью. Например, С1_-6алкил включает С_1-4алкил, С_|-3алкил. пропил, изопропил и т-бутил. Подобное правило применяется и к другим радикалам, например фенил-С_1-6алкил включает фенил-С_1-4алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.

Термин С_т-П или С_т-П группа, используемый отдельно или в качестве приставки, относится к любой группе, имеющей от т до η атомов углерода.

Алкиленовая группа означает алкильную группу, которая расположена между и служит для соединения двух других химических групп. Таким образом, С_1-6алкилен означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, состоящий из одного-шести атомов углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, состоящий из трех-шести атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и подобные.

С_3-7Циклоалкил означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.1]гептил.

С_3-7Циклоалкил-С_1-6алкилен означает С_3-7циклоалкильную группу, ковалентно присоединенную к С_1-6алкиленовой группе, обе из которых определены здесь.

Термин гало относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Галоалкил означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными атомами галогенов, например -СН₂С1, -СР₃, -СН₂СР₃, -СН₂СС1₃ и подобные.

Термин гетероциклил, гетероциклический или гетероцикл означает неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую, конденсированную, соединенную мостиком, или спиробициклическую гетероциклическую кольцевую систему(ы). Термин гетероциклил включает как моновалентные, так и двухвалентные радикалы. Моноциклические гетероциклические кольца содержат от около 3 до 12 (подходяще от 3 до 7) атомов в кольце, вместе с от 1 до 5 (подходяще 1, 2 или 3) гетероатомами в кольце, выбранными из азота, кислорода или серы. Бициклические гетероциклы содержат в кольце от 7 до 17 атомов-членов, подходяще от 7 до 12 атомов-членов. Бициклические гетероцикличе- 3 020807 ские кольца могут быть конденсированными, спиро или соединенными мостиками кольцевыми системами. Примеры гетероциклических групп включают циклические простые эфиры, такие как оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксанил и замещенные циклические простые эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротиазинил, тетрагидропиразолил и подобные. Типичные серосодержащие гетероциклы включают тетрагидротиенил, дигидро-1,3-дитиол, тетрагидро-2Н-тиопиран и гексагидротиепин. Другие гетероциклы включают дигидрооксатиолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротиазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. В случае гетероциклов, содержащих серу, гетероциклы с окисленной серой, содержащие группы §0 или §О₂, также включены. Примеры включают сульфоксидную и сульфоновую форму тетрагидротиенила и тиоморфолинила, например тетрагидротиен 1,1-диоксид и тиоморфолинил 1,1-диоксид. Подходящим значением для гетероциклильной группы, которая несет 1 или 2 оксо (=0) или тиоксо (=§) заместителя, является, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Отдельные гетероциклильные группы являются насыщенными моноциклическими 3-7-членными гетероциклилами, содержащими 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, например азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид, тиоморфолинил, тиоморфолинил 1,1-диоксид, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил или гомопиперазинил. Специалист в данной области техники поймет, что любой гетероцикл может быть присоединен к другой группе с помощью любого пригодного атома, как, например, через атом углерода или азота. Тем не менее, ссылка здесь на пиперидино или морфолино относится к пиперидин-1-ильному или морфолин-4-ильному кольцу, которое присоединено через азот кольца.

Под соединенными мостиком кольцевыми системами понимают кольцевые системы, в которых два кольца делят более чем два атома, см., например, Лбеапсеб Отдашс Сйет181ту, авт. 1етту МатсЬ, 4-е изд., Абеу 1пГег8С1епсе, с. 131-133, 1992. Примеры соединенных мостиком гетероциклильных кольцевых систем включают азабицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.1]октан и хинуклидин.

Гетероциклил-С1_-6алкил означает гетероциклильную группу, ковалентно присоединенную к С1_-6алкиленовой группе, обе из которых определены здесь.

Данное описание изобретения также использует некоторые составные термины для описания групп, которые содержат более чем одну функциональность. Такие термины должны интерпретироваться, как установлено в данной области техники. Например, гетероциклил-С_т-п-алкил включает С_т-п-алкил, замещенный с помощью гетероциклила, а Ы-(С1_-6алкил)С1_-6алкоксикарбониламино включает П-(С1_-6алкил)амино, замещенный с помощью карбонильной группы, где карбонил замещен с помощью С1_-6алкоксигруппы т.е. С_£-6алкокси присоединен к амино через карбонильную группу, т.е. означает -Л(С1_-6алкил)-С(О)-ОС1_-6алкил.

Примеры заместителей в рамках соединения формулы I перечислены ниже. Многие из этих примеров также будут применяться для других С_т-п значений, например примеры для С1_-4алкила также включают метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил. Примеры включают (но не обязательно ограничены перечисленным):

- 4 020807

для гало:	фтор, хлор, бром и йод;
для С]^алкила:	метил, этил, пюпил. изопюпил и тоет-бутил:
для Си,алкокси:	метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси;
для Си,алкилтио:	метилтно, этилтио и пропилтио;
для С^алкилсульфинила:	метилсульфинил и этилсульфинил;
для С^алкилсулъфонила:	метилсульфонил и этилсульфонил;
для А-(Си5алкил)ачи>го:	метиламино, этил амино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино;
для Ν, АЧСи^алкилфамино:	диметиламино, диэтиламино, А-этил- А-мегиламинО и диизопропиламино;
для С^алкоксикарбонила:	метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и трет^бутоксикарбонил;
для Лг-(С|-балкнл)карбамоила:	ААметилкарбамоил, Аг-этилкарбамоил и А’-пропилкарбамоил,
для Ν, //-(С и.алкилТкарбамоила:	А/Аг-диметилкарбамоил, Аг-этил- .У-метил карбамоил и А/А^-диэтил карбамоил;
для Си.алканоила:	формил, ацетил и пропионил;
для С^алканоилокси:	ацетокси и пропионилокси.

Термин необязательно замещенный относится как к замещенным, так и к незамещенным группам, структурам или молекулам.

Следует понимать, что определение необязательные заместители выбирают из одной или нескольких групп включает все заместители, выбранные из одной из указанных групп, или заместители, выбранные из двух или большего числа указанных групп. Один или несколько включает (но не ограничивается) 1, 2 или 3, 1 или 2 и 1.

Когда, как определено здесь, например, К² означает С_3-7циклоалкил-Х¹- и, например, X¹ означает -Ы(К¹⁴)С(О)- связывающую группу, к циклоалкильной группе присоединен атом азота, а не атом углерода -Ы(К¹⁴)С(О)- связывающей группы. Такой же принцип применяется к другой группе формулы гетероциклил-Х, определенной здесь.

В случае если указано, что С(О)МК³К⁴ группа вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена (в положении 3 на фенильном кольце), образуют гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо содержит -С(О)Ы(К³)- группу в качестве члена кольца, таким образом образованное кольцо является конденсированным с фенильным кольцом так, что таким образом образованное соединение формулы I описывается формулой I'

где кольцо О. п, К¹, К², К⁵, К^5а, К^5Ь и К⁶ определены выше;

кольцо А означает гетероциклическое кольцо, содержащее группу С(О)Ы(К³) в качестве члена кольца; где К³ имеет определенное выше значение; или Ν(Β³) член кольца вместе с расположенным рядом членом кольца образуют гетероциклическое кольцо;

кольцо А или любое гетероциклическое кольцо, образованное с помощью ΝΡ³ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, выбранными из С1_-4алкила, Ср₄алкокси, гало, циано, гидрокси и оксо.

Кольцо А соответственно является 5-, 6- или 7-членным моноциклическим гетероциклическим кольцом, конденсированным с фенильным кольцом, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено, как определено выше. Например, в соединениях формулы I' группа формулы

- 5 020807

где в каждом случае кольцо А необязательно замещено, как определено выше;

К⁵, К^5а и К^5Ь определены выше;

К³ имеет определенное выше значение или Ν(Κ³) член кольца вместе с расположенным рядом членом кольца образуют гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно замещено, как определено выше.

Различные функциональные группы и заместители, составляющие соединения формулы I, типично выбирают таким образом, чтобы молекулярная масса соединения формулы I не превышала 1000. Более предпочтительно молекулярная масса соединения должна быть менее чем 750, например менее чем 700, или менее чем 650, или менее чем 600, или менее чем 550. Более предпочтительно молекулярная масса соединения составляет менее чем 525 и, например, равняется 500 или менее.

Пригодной фармацевтически приемлемой солью соединения изобретения является, например, соль присоединения кислоты к соединению изобретения, которое является в достаточной мере основным, например, соль присоединения кислоты с, например, неорганической или органической кислотой, например соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, муравьиной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, пригодной фармацевтически приемлемой солью соединения изобретения, которое является в достаточной мере кислым, является соль щелочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2гидроксиэтил)амином.

Соединения, которые имеют такую же молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью соединения своих атомов, или расположением своих атомов в пространстве, объединены термином изомеры. Изомеры, которые различаются расположением своих атомов в пространстве, объединены термином стереоизомеры. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, объединены термином диастереоизомеры, а те, которые являются ненакладываемыми зеркальными изображениями друг друга, объединены термином энантиомеры. Когда соединение имеет асимметричный центр, например атом, присоединенный к четырем разным группам, возможно существование пары энантиомеров. Энантиомеры могут характеризоваться абсолютной конфигурацией их асимметричных центров и описываться правилами К- и δ-последовательности Кана и Прелога, или методом, основанным на способности молекулы вращать плоскость поляризованного света и определяемой как правовращающая или левовращающая (т.е. как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде или индивидуального энантиомера, или в виде их смеси. Смесь, содержащая одинаковые части энантиомеров, называется рацемическая смесь.

Соединения настоящего изобретения могут иметь один или несколько асимметричных центров; вследствие этого такие соединения могут получаться или в виде индивидуальных (К)- или (δ)стереоизомеров, или в виде их смесей. Если не указано иное, описание или присваивание названия отдельному соединению в описании изобретения и формуле предназначено для включения и индивидуальных энантиомеров и их смесей, рацемических или других. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в уровне техники (см. обсуждение в главе 4 Айуапеей Огдаше СЬет181ту, 4-е изд. 1. Матей, 1ойи №Пеу апй §ои8, Νο\ν Уотк, 2001), например, стереоизомеры могут быть получены путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем разделения рацемической формы. Некоторые соединения согласно изобретению могут иметь геометрические изомерные центры (Е- и Ζ-изомеры). Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все оптические изомеры, диастереоизомеры и геометрические изомеры и их смеси, которые обладают ингибирующим действием по отношению к РАК.

Также следует понимать, что определенные соединения формулы I могут существовать в сольватированной так же, как и в несольватированной формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают ингибирующим действием по отношению к РАК.

Также следует понимать, что определенные соединения формулы I могут демонстрировать поли- 6 020807 морфизм и что изобретение охватывает все такие формы, которые обладают ингибирующим действием по отношению к РАК.

Соединения формулы I могут существовать в нескольких разных таутомерных формах и ссылка на соединения формулы I включает все такие формы. Во избежание недоразумений следует отметить, что в случае, когда соединение может существовать в любой одной из нескольких таутомерных форм, но только одна из них специально описана или показана, то все другие такие формы все же также охватываются формулой I. Примеры таутомерных форм включают кето-, енол- и енолят-формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (проиллюстрирована ниже), имин/енамин, амид/имино-спирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро.

V А^он /^с=с\ кето енол ,с=с енолят

Соединения формулы I, содержащие аминную функцию, также могут образовывать Ν-оксиды. Ссылка при этом на соединение формулы I, которое содержит аминную функцию, также включает Νоксид. В случае, когда соединение содержит несколько аминных функций, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием Ν-оксида. Отдельными примерами Ν-оксидов являются Νоксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. Ν-оксиды можно получить путем обработки соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислотой (например, пероксикарбоновой кислотой), см., например Абуапсеб Отдашс СНстПгу. авт. 1еггу Матей, 4е изд., \УПеу П^тзшепсе, с. Более предпочтительно Ν-оксиды можно получить с помощью методики Ь.№. Эеабу (8уп. Сотт. 1977, 7, 509-514), в которой соединение амина вводят в реакцию с мхлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения формулы I могут быть введены в виде пролекарства, которое разлагается в организме человека или животного с высвобождением соединения согласно изобретению. Пролекарство может применяться для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения согласно изобретению. Пролекарство может быть образовано в случае, когда соединение согласно изобретению содержит пригодную группу или заместитель, к которому может быть присоединена группа, модифицирующая свойства. Примеры пролекарств включают расщепляемые ίη νίνο производные сложного эфира, которые могут быть образованы при помощи карбоксильной или гидроксильной группы в соединении формулы I и расщепляемые ίη-νίνο амидные производные, которые могут быть образованы при помощи карбоксильной или аминогруппы в соединении формулы I.

Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, как определено выше, которые доступны путем органического синтеза и которые доступны в организме человека или животного путем расщепления их пролекарства. Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, которые получаются с помощью органических синтетических методов, и также соединения, которые продуцируются в организме человека или животного путем метаболизма соединенияпредшественника, т.е. соединение формулы I может быть синтетически полученным соединением или метаболически продуцированным соединением.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I является таковое, которое, исходя из обоснованной медицинской оценки, является пригодным для введения в организм человека или животного без нежелательной фармакологической активности и без чрезмерной токсичности.

Различные формы пролекарств описаны, например, в следующих документах:

a) Ме!кобз ίη Еп7уто1оду, т. 42, с. 309-396, под ред. К. \У1ббег е! а1. (Асабетю Ргезз, 1985);

b) Эейдн о£ Рто-бтидз, под ред. Н. Випбдаагб, (Е18еу1ег 1985);

c) А Тех!Ьоок о£ Эгид Пез1дп апб ^еνе1οртеη!, под ред. Кгодздаагб-Багзеп апб Н. Випбдаагб, Сйар!ег 5 Пе81дп апб АррИсабоп о£ Рго-бгидз, Н. Випбдаагб, с. 113-191 (1991);

б) Н. Випбдаагб, Абνаηсеб Эгид ОеНуету Ре\ае\У8. 8, 1-38 (1992); е) Н. Випбдаагб е! а1., 1оитпа1 о£ РЬаттасеийса1 Зшепсез. 77, 285 (1988); ί) Ν. Какеуа е! а1. Скет. Ркагт. Ви11. 32, 692 (1984);

д) Т. ШдисЫ апб V. 8!е11а, Рто-Отидз аз Nονе1 Оекуету 8уз!етз, АС8. Зутрозшт Зепез, т. 14; к) Е. Коске (редактор), ВюгеуеШЫе Сатегз ш Эгид Пез1дп, Регдатоп Ргезз, 1987.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет карбоксильную группу, является, например, его сложный эфир, расщепляемый ш νί\Ό. Расщепляемым ш νί\Ό сложным эфиром соединения формулы I, содержащим карбоксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае присутствия карбоксильной группы, включают С_£-6алкиловые сложные эфиры, такие как метиловые, этиловые и трет-бутиловые, С_£-6алкоксиметиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, С_£-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловые сложные эфиры, 3-фталидиловые сложные эфиры, С_3-8циклоалкилкарбонилокси-С1_-6алкиловые сложные эфиры,

- 7 020807 такие как циклопентилкарбонилоксиметиловые и 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксоленилметиловые сложные эфиры, такие как 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые сложные эфиры и С_1-6алкоксикарбонилокси-С_1-6алкиловые сложные эфиры, такие как метоксикарбонилоксиметиловые и 1-метоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет гидроксильную группу, является, например, его сложный или простой эфир, расщепляемый ίη νίνο. Расщепляемым ίη νίνο сложным или простым эфиром соединения формулы I, содержащего гидроксильную группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный или простой эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходного гидроксильного соединения. Пригодные фармацевтически приемлемые группы для образования сложного эфира с гидроксильной группой включают неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры (включая фосфорамидные циклические сложные эфиры). Дальнейшие пригодные фармацевтически приемлемые группы для образования сложного эфира с гидроксильной группой включают Сщоалканоильные группы, такие как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенная бензоильная и фенилацетильная группы, С_£-1₀алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонильные, НКДСУДжарбамоильные. 2диалкиламиноацетильные и 2-карбоксиацетильные группы. Примеры заместителей кольца в фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, Ν-алкиламинометил, Ν,Ν-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(С_£-4алкил)пиперазин-1-илметил. Пригодные фармацевтически приемлемые группы для образования простого эфира с гидроксильной группой включают аацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная и пивалоилоксиметильная группы.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет карбоксильную группу, является, например, его амид, расщепляемый ίη νίνο, например амид, образованный с амином, таким как аммиак, С1-4алкиламин, такой как метиламин, (С1-4алкил)2амин, такой как диметиламин, ^этил-Л-метиламин или диэтиламин, С1_-4алкокси-С_2-4алкиламин, такой как 2метоксиэтиламин, фенил-С1-4алкиламин, такой как бензиламин, и аминокислотами, такими как глицин, или их сложными эфирами.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое имеет аминогруппу, является, например, его амидное производное, расщепляемое ίη νίνο. Пригодные фармацевтически приемлемые амиды, полученные исходя из аминогрупп, включают, например, амид, полученный с С_£-£0алканоильными группами, такими как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенная бензоильная и фенилацетильная группы. Примеры заместителей кольца в фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, Ν-алкиламинометил, Ν,Ν-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(С1_-4алкил)пиперазин-1-илметил.

Действие ίη νίνο соединения формулы I может частично осуществляться посредством одного или нескольких метаболитов, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы I. Как указано выше, действие ίη νίνο соединения формулы I может также осуществляться путем метаболизма предшествующего соединения (пролекарства).

Проведение лечения или лечение заболевания включает:

1) предотвращение заболевания, т.е. предупреждение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое может быть незащищенным или предрасположенным к заболеванию, но все еще не испытывает или не проявляет симптомы заболевания;

2) подавление заболевания, т.е. остановку или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов; или

3) облегчение заболевания, т.е. обеспечение обратного развития заболевания или его клинических симптомов.

Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для проведения лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. Терапевтически эффективный количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его серьезности, возраста, веса и т.д. млекопитающего, получающего лечение.

Фраза соединение изобретения означает соединения, которые раскрыты здесь, и в общем, и более точно.

Отдельные новые соединения изобретения включают, например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, где, если не указано иное, каждая из переменных - кольцо 0, Р¹, Р², Р³, Р⁴, Р⁵, Р^5а, Р^5Ь, Р⁶ и η - имеет любое из значений, определенных выше или в любом из абзацев (1)-(62) ниже:

(1) Р¹ выбирают из гало, трифторметила и циано.

(2) Р¹ выбирают из фтора, хлора, брома и трифторметила.

(3) Р¹ выбирают из фтора, хлора, циано и трифторметила.

(4) Р¹ означает гало.

(5) Р¹ выбирают из фтора и хлора.

(6) Р¹ означает фтор.

(7) Р¹ означает хлор.

- 8 020807 (8) К¹ означает циано.

(9) К¹ означает трифторметил.

(10) К² выбирают из циано, С_1-6алкила, С₁_₆алкокси, С₃_₇циклоалкил-Х¹- и гетероциклил-Х²-;

где С_1-6алкил, С_1-6алкокси, С_3-7циклоалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К⁷, и если гетероциклил в рамках К² содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из К⁸;

и где любой гетероциклил в рамках К² необязательно несет 1 или 2 оксозаместителей;

К⁷ выбирают из гало, гидрокси, амино, карбамоила, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, №(С_1-6алкил)амино, ^^(С_1-6алкил)₂амино, ^(С_1-6алкил)карбамоила, ^^(С_1-6алкил)₂карбамоила, С3-7циклоалкила и гетероциклила;

К⁷ может быть необязательно замещен по углероду одним или несколькими К¹¹, выбранными из гало, амино, гидрокси, метила, этила, циклопропила, циклобутила, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино и ^метил-^этиламино; и если какой-либо гетероциклил в К⁷ содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из К¹²;

любой гетероциклил или циклоалкил в рамках К⁷ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

К⁸ и К¹² независимо выбирают из С_1-6алкила, С_1-6алканоила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, ^(С_1-6алкил)карбамоила и ^^(С_1-6алкил)₂карбамоила,

К⁸ и К¹² могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К¹³;

К¹³ выбирают из гало, гидрокси, циклопропила, циклобутила, метокси и этокси;

К¹⁴ выбирают из водорода или С_1-4алкила.

(11) К² выбирают из циано, С_1-6алкила и С_1-6алкокси, где С_1-6алкил и С_1-6алкокси могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К⁷;

или К² выбирают из:

(1) С_3-7циклоалкил-Х¹-, где X¹ выбирают из прямой связи, -О-, -^К¹⁴)С(О)- и -С(О)^К¹⁴)-;

(2) гетероциклил-Х²-, где X² означает прямую связь, где гетероциклил присоединен через углерод к X², и его выбирают из азетидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолинил 1,1-диоксида, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидротиенила, тетрагидротиенил 1,1-диоксида, гомопиперидинила, гомопиперазинила, хинуклидинила и тетрагидропиридазинила;

указанные циклоалкил или гетероциклил могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К⁷;

если гетероциклил в рамках К² содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из К⁸;

любой гетероциклил в рамках К² необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

К⁷ выбирают из гало, гидрокси, амино, карбамоила, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алканоила, №(С_1-6алкил)амино, ^^(С_1-6алкил)₂амино, ^(С_1-6алкил)карбамоила, ^^(С_1-6алкил)₂карбамоила или

К⁷ выбирают из:

(a) С_3-7циклоалкила и (b) гетероциклила, где гетероциклил выбирают из азетидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперидинила, гомопиперазинила и диазепанила;

где К⁷ может быть независимо необязательно замещен по углероду одним или несколькими К¹¹, выбранными из гало, амино, гидрокси, метила, этила, циклопропила, циклобутила, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино и ^метил-^этиламино; и если какой-либо гетероциклил в К⁷ содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из _К ¹²;

любой гетероциклил или циклоалкил в рамках К⁷ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

К⁸ и К¹² независимо выбирают из С_1-6алкила, С_1-6алканоила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, ^(С_1-6алкил)карбамоила и ^^(С_1-6алкил)₂карбамоила,

К⁸ и К¹² могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К¹³;

К¹³ выбирают из гало, гидрокси, циклопропила, циклобутила, метокси и этокси;

К¹⁴ выбирают из водорода или С_1-4алкила.

(12) К² выбирают из циано, метила, метокси, циклопропила, где метил может быть необязательно замещен по углероду одним или несколькими К^7а; или

К² означает С_1-4алкил (предпочтительно метил, этил, изопропил, изобутил или трет-бутил), где С_1-4алкил может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 гало, гидрокси или метоксигруппами; или

К² означает гетероциклил-Х²-, где X² означает прямую связь, где гетероциклил присоединен через углерод к X² и выбран из тетрагидропиранила, пиперидинила и пиперазинила, где гетероциклил может быть необязательно замещен по углероду одним или несколькими К⁷, и если гетероциклил в рамках К² содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из К⁸; и где любой гетероциклил в рамках К² необязательно несет оксозаместители;

К^7а выбирают из ^(С_1-6алкил)карбамоила или ^^(С_1-6алкил)₂карбамоила или К^7а означает гетеро- 9 020807 циклил, где гетероциклил выбирают из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и диазепанила;

К^7а может быть необязательно замещен по углероду одним или несколькими К¹¹, выбранными из метила, метокси, метиламино, диметиламино, диэтиламино и К^7а может быть необязательно замещен по азоту метилом;

К^7Ь означает метил или ацетил;

К⁸ выбирают из метила, этила, ацетила, метила, метоксикарбонила, карбамоила, Ν(метил)карбамоила и ^^(метил)₂карбамоила;

К¹⁴ означает водород, метил или этил.

(13) К² выбирают из циано, метила, метокси, циклопропила, где метил может быть необязательно замещен по углероду одним или несколькими К^7а; или

К² означает гетероциклил-Х²-, где X² означает прямую связь, где гетероциклил присоединен через углерод к X² и выбран из тетрагидропиранила, пиперидинила и пиперазинила, где гетероциклил может быть необязательно замещен по углероду одним или несколькими К^7Ь, и если гетероциклил в рамках К² содержит -ΝΗ- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из К⁸; и где любой гетероциклил в рамках К² необязательно несет оксозаместители;

К^7а выбирают из ^(С_1-6алкил)карбамоила или ^^(С_1-6алкил)₂карбамоила, или К^7а означает гетероциклил, где гетероциклил выбирают из пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила и диазепанила;

К^7а может быть необязательно замещен по углероду одним или несколькими К¹¹, выбранными из метила, метокси, метиламино, диметиламино, диэтиламино; и К^7а может быть необязательно замещен по азоту метилом;

К⁸ выбирают из метила, этила, ацетила, метила, метоксикарбонила, карбамоила, Ν(метил)карбамоила и Н^(метил)₂карбамоила;

К¹⁴ означает водород, метил или этил.

(14) К² выбирают из С_1-4алкила (необязательно замещенного 1, 2 или 3 гало, гидрокси или

С_1-4алкокси), С_1-4алкокси, циано, циклопропила, С_1-4алкиламинокарбонила,

Ν,Ν(^ _-4алкил)₂аминокарбонила; или

К² означает гетероциклическое кольцо, выбранное из пиперидинила, пиперазинила и тетрагидропиранила, где кольцо само необязательно замещено метилом или ацетилом и необязательно несет оксозаместитель; или

К² означает карбамоилметил.

(15) К² выбирают из метила, метокси и циано; или

К² означает гетероциклическое кольцо, выбранное из пиперидина, пиперазинила и тетрагидропиранила, где кольцо само необязательно замещено метилом или ацетилом и необязательно несет оксозаместитель; или

К² означает карбамоилметил.

(16) К² выбирают из метила, этила, изопропила, изобутила, трет-бутила, дифторметила, трифторметила, метоксиметила, 2-гидроксиэтила, метокси, циано, циклопропила, пиперид-4-ила, 1-метилпиперид4-ила, 1-ацетилпиперид-4-ила, пиперид-3-ила, 6-оксопиперидин-3-ила, 1-метилпиперазин-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, 2-оксо-2-пирролидин-1-илэтила, 2-Щ-[2-(диметиламино)этил]амино}-2-оксоэтила, 2Щ-[3-(диметиламино)пропил]амино}-2-оксоэтила, 2-Щ-(2-метоксиэтил)амино]-2-оксоэтила и 2-[Ν-(2метоксиэтил)-Ы-метиламино]-2-оксоэтила.

(17) К² выбирают из метила, метокси, циано, циклопропила, пиперид-4-ила, 1-метилпиперид-4-ила, 1-ацетилпиперид-4-ила, пиперид-3-ила, 6-оксопиперидин-3-ила, 1-метилпиперазин-4-ила, тетрагидропиран-4-ила и 2-оксо-2-пирролидин-1-илэтила, 2-Щ-[2-(диметиламино)этил]амино}-2-оксоэтила, 2-{Ν-[3(диметиламино)пропил]амино}-2-оксоэтила, 2-Щ-(2-метоксиэтил)амино]-2-оксоэтила и 2-[Ν-(2метоксиэтил)-Ы-метиламино]-2-оксоэтила.

(18) К² означает метил.

(19) η означает 1 или 2.

(20) η означает 2.

(21) η означает 1.

(22) Кольцо О выбирают из пиразола.

(23) Кольцо О выбирают из:

где -'^,Άν показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формуле I.

- 10 020807 (24) Кольцо О означает

где •“'^ЛМс показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формуле I. (25) Кольцо О означает

О\=Ν

ΝΗ где показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формуле I. (26) Кольцо О означает

где показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формуле I.

Как будет ясно, кольцо О в (22)-(26) выше необязательно замещено с помощью η К² групп, как определено выше, например η и К² принимают значения, определенные в любом из (10)-(21) выше.

(27) Группу в формуле I формулы ,А

выбирают из 1,3-диметилпиразол-4-ила, 5-метокси-2-метилпиразол-3-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 1,5 -диметилпиразол-3 -ила, 1-(1 -метилпиперид-4-ил)пиразол-4-ила, 1 -{2-[2-метоксиэтил(метил)амино] -2 оксоэтил}пиразол-4-ила, 2,5-диметилпиразол-3-ила, 1-(1-ацетилпиперид-4-ил)пиразол-4-ила, 1тетрагидропиран-4-илпиразол-4-ила, 5-метил-1Н-пиразол-3-ила, 5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ила, 1(пиперидин-4-ил)пиразол-4-ила, 1-(1-метилпиперид-4-ил)пиразол-4-ила, 1-[Ν-(2метоксиэтил)карбамоилметил]пиразол-4-ила, 1-^-(2-метоксиэтил)^-метилкарбамоилметил]пиразол-4ила, 1-^-(2-диметиламиноэтил)карбамоилметил]пиразол-4-ила, 1-(пиперид-3-ил)пиразол-4-ила, 1-[(3К)6-оксопиперидин-3-ил]пиразол-4-ила и 1-^-(3-диметиламинопропил)карбамоилметил]пиразол-4-ила.

Группу в формуле I формулы .А

дополнительно выбирают из 1,5-диметилпиразол-4-ила, 1-этил-3-метилпиразол-4-ила, 1изобутилпиразол-4-ила, 1-этилпиразол-4-ила, 1,3,5-триметилпиразол-4-ила, 1-изопропилпиразол-4-ила, 1-метил-3-трифторметилпиразол-4-ила, 1,3-диметилпиразол-5-ила, 1-метилпиразол-5-ила, 1-метил-3циклопропилпиразол-5-ила, пиперидин-4-илпиразол-3-ила ила, 1-этилпиразол-3-ила,

1-этилпиразол-5-ила, 1-трет-бутил-3-этил-4-метилпиразол-5-ила, 14-циано-5-(4-метилпиперазидин-1-ил)пиразол-3-ила, 1-метилпиразол-31-метил-3-метоксипиразол-5-ила, 3-метилпиразол-4-ила, 1-метил-3метоксипиразол-4-ила, 1-метил-3-цианопиразол-4-ила, 1-метил-3-(метоксиметил)пиразол-4-ила, 1-метил3-(метиламинокарбонил)пиразол-4-ила, 1-метил-3-(диметиламинокарбонил)пиразол-4-ила, 1-(2гидроксиэтил)пиразол-4-ила, 1-дифторметил-3-метилпиразол-4-ила и 1-изопропил-3-метилпиразол-4ила.

(28) Группа в формуле I формулы

означает 1,3-диметилпиразол-4-ил или 1,3-диметилпиразол-5-ил.

(29) К³ выбирают из водорода, гидрокси, С1_-4алкила и С_!-4алкокси.

(30) К³ выбирают из водорода и С1_-3алкила.

(31) К³ означает С_!-3алкил.

(32) К³ означает метил.

- 11 020807 (33) К³ означает водород.

(34) К³ означает С1_₃алкил и К⁴ означает водород.

(35) К³ означает С_1-3алкокси.

(36) К³ означает метокси.

(37) К³ означает этокси.

(38) К³ означает С_1-3алкокси и К⁴ означает водород.

(39) К³ означает метокси и К⁴ означает водород.

(40) К³ означает этокси и К⁴ означает водород.

(41) К³ означает метокси и К⁴ означает метил.

(42) К³ выбирают из С1-3алкокси (в частности, К³ означает С1-3алкокси, такой как метокси) и К⁴ выбирают из водорода и С_1-3алкила.

(43) К³ и К⁴, оба, означают водород.

(44) К³ и К⁴, оба, независимо означают С_1-3алкил.

(45) К³ означает метил и К⁴ означает водород.

(46) К⁴ означает водород.

(47) К⁴ означает метил.

(48) Группа С(О)МК³К⁴ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена (в положении 3 на фенильном кольце), образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I изображается формулой

где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью С(О)МК³К⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, выбранными из С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гало, циано, гидрокси и оксо; и К³, К⁵, К^5а, К⁵ и К⁶ имеют любое из значений, определенных здесь.

(49) С(О)МК³К⁴ группа вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена (в положении 3 на фенильном кольце), образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I изображается формулой

где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью С(О)МК³К⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, как определено здесь, и К³, К⁵, К^5а, К^5Ь и К⁶ имеют любое из значений, определенных здесь.

(50) Группа С(О)МК³К⁴ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена (в положении 3 на фенильном кольце), образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I изображается формулой

где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью С(О)МК³К⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, как определено здесь, и К³, К⁵, К^5а, К^5Ь и К⁶ имеют любое из значений, определенных здесь.

(51) Группа С(О)МК³К⁴ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена (в положении 3 на фенильном кольце), образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I изображается формулой

- 12 020807

где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью Ο(Θ)ΝΚ³Κ⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, как определено здесь, и К³, К⁵, К^5а, К^5Ь и К⁶ имеют любое из значений, определенных здесь.

(52) К⁵ означает водород, фтор, 4-метилпиперазинил или 4-изопропилпиперазинил.

(53) К⁵ означает водород или фтор.

(54) К⁵ означает водород.

(55) К^5а означает водород или фтор.

(56) К^5а означает водород.

(57) К^5Ь означает водород.

(58) К^5с означает водород, гало или Сг_-4алкокси.

(59) К^5с означает водород, фтор или метокси.

(60) К^5с означает водород или фтор (в частности, водород).

(61) К^5с означает водород или метокси.

(62) К⁶ означает водород.

В одном варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо О означает пиразолил;

К¹ выбирают из фтора и хлора (в частности, К¹ означает хлор, более предпочтительно К¹ означает фтор);

η означает 1 или 2;

К² принимает определенные выше значения, например определенные в любом одном из пунктов (10)-(18) выше;

К³ выбирают из водорода, С1-3алкила и С1-3алкокси (в частности, К³ означает водород или С1-3алкил);

К⁴ выбирают из водорода и С1-3алкила (например, К³ означает С1-3алкил, такой как метил, и К⁴ означает водород); или группа С(Ο)NК³К⁴ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена (в положении 3 на фенильном кольце), образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I выбирают из

где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью С(Ο)NК³К⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, выбранными из С_1-4алкила, С_1-4алкокси, гало, циано, гидрокси и оксо;

К⁵, К^5а, К^5Ь и К^5с определены выше;

К⁶ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо О означает пиразолил;

К¹ означает трифторметил; η означает 1 или 2;

К² принимает определенные выше значения, например определенные в любом одном из (10)-(18) выше;

К³ выбирают из водорода, С1-3алкила и С1-3алкокси (в частности, К³ означает водород или С1-3алкил);

К⁴ выбирают из водорода и С!-3алкила (например, К³ означает С!-3алкил, такой как метил, и К⁴ означает водород); или группа С(Ο)NК³К⁴ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена (в положении 3 на фенильном кольце), образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I выбирают из

- 13 020807

где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью Ο(Θ)ΝΚ³Κ⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, выбранными из С1_₄алкила, С_1-4алкокси, гало, циано, гидрокси и оксо;

К⁵, К^5а, К^5Ь и К^5с определены выше;

К⁶ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фар-

К³ выбирают из водорода, С1-3алкила и С1-3алкокси (в частности, К³ выбирают из водорода и С1-3алкила, более предпочтительно К³ означает С_1-3алкил, такой как метил);

К⁶ означает водород.

В отдельном варианте осуществления в соединении формулы 1а К³ означает С_1-3алкил, такой как метил, и К⁴ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы 1а (показанной выше) или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо О выбирают из

и

К¹ означает трифторметил;

К² принимает значение, определенное в пункте (14) выше и более предпочтительно определенное в пункте (16) выше;

η означает 1 или 2;

К³ выбирают из водорода, С1-3алкила и С1-3алкокси (в частности, К³ выбирают из С1-3алкила, такого как метил и С1-3алкокси, такого как метокси);

К⁵ означает водород, фторо, -метилпиперазинил или 4-изопропилпиперазинил;

К^5а означает водород или фторо;

К^5Ь означает водород;

К^5с означает водород, гало или С_1-4алкокси;

К⁶ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы 1а (показанного выше) или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо О выбирают из

и

К¹ означает трифторметил;

К² означает метил;

η означает 2;

К³ означает метил или метокси;

К⁵ означает водород или фтор;

К^5а означает водород или фтор;

К^5Ь означает водород;

К^5с означает водород или метокси;

К⁶ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы 1а (показанной

- 14 020807 выше) или его фармацевтически приемлемая соль, где группу в формуле 1а формулы

выбирают из 1,3-диметилпиразол-4-ила, 1,3-диметилпиразол-5-ила или 1,3,5-триметилпиразол-4ила;

К¹ означает трифторметил;

К³ означает метил или метокси;

К⁵ означает водород или фтор;

К^5а означает водород или фтор;

К^5Ь означает водород;

К^5с означает водород или метокси;

К⁶ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль формулы 1Ь

где кольцо О- К¹, К², К⁵, К^5а, К^5Ь и п имеют любое из значений, определенных здесь;

К³ выбирают из водорода и С^алкила;

К⁶ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль формулы 1с

где кольцо О, К¹, К², К⁵, К^5а, К^5Ь и п имеют любое из значений, определенных здесь;

К³ выбирают из водорода и С^алкила;

К⁶ означает водород.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль формулы И

где кольцо О, К¹, К², К⁵, К^5а, К^5Ь и п имеют любое из значений, определенных здесь;

К³ выбирают из водорода и С^алкила;

К⁶ означает водород.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К¹ представляет собой гало (например, К¹ означает хлор. Альтернативно К¹ означает фтор).

В соединениях формул к, к, к, И (в частности, к, к, М) отдельное значение К¹ представляет собой циано.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К¹ представляет собой трифторметил.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К⁵ представляет собой водород.

- 15 020807

В соединениях формул к к, к, И отдельное значение К⁵ представляет собой фтор.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К⁵ представляет собой 4-метилпиперазинил или 4-изопропилпиперазинил.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К^5а представляет собой водород или фтор.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К^5а представляет собой водород.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К^5Ь представляет собой водород.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К^5с представляет собой водород или фтор.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К^5с представляет собой водород.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К^5с представляет собой метокси.

В соединениях формул к, к, к, И отдельное значение К³ представляет собой водород или С1-3алкил. В частности, К³ означает С1-3алкил, такой как метил или этил (в частности, К³ означает метил). В частности, К³ означает С1-3алкокси, такой как метокси.

В дополнительном варианте осуществления в соединениях формул к, к, к, И отдельное значение η означает 1 или 2 и К² имеет любое из значений, определенных здесь ранее. Например, радикал К² определен в любом одном из (10)-(18) выше.

В другом варианте осуществления в соединениях формул к, к, к, И отдельное значение η означает 1 и К² имеет любое из значений, определенных здесь ранее. Например, радикал К² определен в любом одном из пунктов (10)-(18) выше.

В другом варианте осуществления в соединениях формул к, к, к кольцо О означает

где показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формулах к к, к и И, и кольцо Ц необязательно замещено с помощью η К² групп, как определено здесь, так как η означает 2, и К² принимает любое из значений, указанных в пункте (14) или (16).

Таким образом, в дополнительном варианте осуществления обеспечивается соединение формулы I формулы к, к, к или И, как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо О выбирают из

где ‘-Мг показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формулах к к, к и И, и кольцо Ц необязательно замещено с помощью η К² групп;

К¹ выбирают из хлора и фтора (в частности, К¹ означает хлор; более предпочтительно К¹ означает фтор);

К³ означает С_1-3алкил, такой как метил;

К⁵ означает водород, 4-метилпиперазинил или 4-изопропилпиперазинил;

К^5а, К^5Ь и К^5с (в случае если присутствуют) означают водород;

К⁶ означает водород;

η означает 1 или 2;

К² имеет любое из значений, определенных здесь, например определенных в любом одном из пунктов (10)-(18). В частности, в этом варианте группа в формуле к, к, к и И формулы нА

принимает значение, определенное в (27) или (28) выше.

Таким образом, в дополнительном варианте осуществления обеспечивается соединение формулы I формулы к, к, к или И, как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо О выбирают из

, и где —'''Ме показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формулах к, к и к; кольцо Ц необязательно замещено с помощью η К² групп, как определено здесь;

К¹ означает циано;

- 16 020807

К³ означает С^алкил, такой как метил;

К⁵ означает водород, 4-метилпиперазинил или 4-изопропилпиперазинил;

К^5а, К^5Ь и К^5с (в случае если присутствуют) означают водород;

К⁶ означает водород;

η означает 1 или 2;

К² имеет любое из значений, определенных здесь, например определенных в любом одном из пунктов (10)-(18). В частности, в этом варианте группа в формуле Та, !Ь. Тс и И формулы

принимает значение, определенное в пункте (27) или (28) выше.

Таким образом, в дополнительном варианте осуществления обеспечивается соединение формулы I, формулы к, Ш, к или И, как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо О выбирают из

где —аМг показывает место присоединения кольца О к ΝΗ группе в формулах к, к и к; и кольцо О необязательно замещено с помощью η К² групп, как определено здесь;

К¹ означает трифторметил;

К³ означает С^алкил, такой как метил или С^залкокси, такой как метокси;

К⁵ означает водород, фтор, 4-метилпиперазинил или 4-изопропилпиперазинил;

К^5а означает водород или фтор;

К^5Ь означает водород;

К^5с (в случае если присутствует) означает водород, фтор или метокси;

К⁶ означает водород; η означает 2;

К² имеет любое из значений, определенных здесь, например определенных в любом одном из (10)(18).

В частности, в этом варианте группа в формуле к, к, к и И формулы

принимает значение, определенное в (27) или (28) выше.

В другом варианте осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы I, выбранное из:

2-[[5-циано-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-циано-2-[(5-метокси-2-метилпиразол-3-ил)амино]пиридин-4-ил]амино]^-метилбензамида;

2-[[5-циано-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метокси-^метилбензамида;

4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-6-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]пиридин-3карбонитрила;

6-[( 1,5-диметилпиразол-3 -ил)амино] -4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8ил)амино]пиридин-3 -карбонитрила;

6-[(5-метокси-2-метилпиразол-3 -ил)амино] -4-[(2-метил-1 -оксо-3,4-дигидроизохинолин-8ил)амино]пиридин-3 -карбонитрила;

4-[(2-метил-1 -оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-6-[[1 -(1 -метил-4-пиперидил)пиразол-4ил] амино] пиридин-3 -карбонитрила;

6-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8ил)амино]пиридин-3 -карбонитрила;

6-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -4-[[7-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-метил-3 -оксоизоиндолин-4-ил]амино]пиридин-3-карбонитрила;

2-[[2-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-^метилбензамида; 2-[[2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Ν-метилбензамида; 2-[[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метоксибензамида; 2-[[5-хлор-2-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метоксибензамида;

- 17 020807

2-[[5-хлор-2-[[1-[2-(2-метоксиэтилметиламино)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]Ν-метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(5-метокси-2-метилпиразол-3-ил)амино]пиридин-4-ил]амино]^-метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]^-метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]^-метилбензамида;

2-[[2-[[1-(1-ацетил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-5-хлор-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(1-тетрагидропиран-4-илпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]пиридин-4-ил]амино]^-метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]^-метоксиметилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метокси-^метилбензамида;

6- [[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-4-метил-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-5-она;

2-[4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]пиразол-1ил] -^(2-метоксиэтил)ацетамида;

2-[4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]пиразол-1ил]-^(2-метоксиэтил)^-метилацетамида;

2-[4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]пиразол-1ил]-^(2-диметиламиноэтил)ацетамида;

8-[[5-хлор-2-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1она;

8-[[5-хлор-2-[[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-хлор-2-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она;

8-[[2-[[1-(1-ацетил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-5-хлор-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1- она;

8-[[5-хлор-2-[[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-хлор-2-[[1-(3-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

7- [[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метилизоиндолин-1-она; 2-[[5-хлор-2-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метил-5-(4-метилпиперазин-1ил)бензамида;

2-[[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метил-5-(4-метилпиперазин-1ил)бензамида;

7- [[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)2- метилизоиндолин-1-она;

2-[[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-3-фтор^-метилбензамида;

2-[[5-хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-6-фтор^-метилбензамида;

2-[[5-фтор-2-[[1-[2-(2-метоксиэтилметиламино)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]Ν-метилбензамида;

2-[[5-фтор-2-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида; 2-[[5-фтор-2-[(1-тетрагидропиран-4-илпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]^-метилбензамида; 2-[[2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -фтор-4-пиридил]амино] -Ν-метилбензамида; 2-[[5-фтор-2-[[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамида;

8- [[2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -фтор-4-пиридил]амино] -2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она;

8-[[5-фтор-2-[[1-[(3К)-6-оксопиперидин-3-ил]пиразол-4-ил]амино]пиридин-4-ил]амино]-2-метил3,4-дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-фтор-2-[( 1 -метилпиразол-4-ил)амино] -4-пиридил]амино] -2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1 она;

8-[[5-фтор-2-[(1-тетрагидропиран-4-илпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-фтор-2-[[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4- 18 020807 дигидроизохинолин- 1-она;

8-[[5-фтор-2-[[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-она;

8-[[5-фтор-2-[[1-(3-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-фтор-2-[[1-(4-пиперидил)пиразол-3-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

Ы-(3-диметиламинопропил)-2-[4-[[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]2-пиридил] амино] пиразол-1 -ил] ацетамида;

Ы-(2-диметиламиноэтил)-2-[4-[[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2пиридил] амино] пиразол-1 -ил] ацетамида;

2-[4-[[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]пиразол-1ил] -Ы-(2-метоксиэтил)ацетамида;

2- [4-[[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]пиразол-1ил]-М-(2-метоксиэтил)-Н-метилацетамида;

7- [[2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-5-фтор-4-пиридил]амино]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)2-метилизоиндолин-1-она;

3- [[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]-5-(4метилпиперазин-1 -ил) -1Н-пиразол-4-карбонитрила;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, изобретение также обеспечивает соединение формулы (I), выбранное из любого одного из:

2-[[5 -хлор-2-[( 1,3 -диметилпиразол-4 -ил)амино] -4-пиридил] амино] -5 -фтор-Ν -метилбензамида;

8- [[2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

2-[[2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-6-метокси-Ыметилбензамида;

6-[[2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-4-метил-2,3-дигидро1,4-бензоксазепин-5 -она;

8-[[5-хлор-2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1она;

8-[[5-хлор-2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она;

8-[[5-хлор-2-[(1,5-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она;

8-[[5-хлор-2-[( 1 -этил-3 -метилпиразол-4-ил)амино] -4-пиридил]амино] -2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-хлор-2-[(5-циклопропил-2-метилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-хлор-2-[(2-этилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-хлор-2-[(1-метилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1она;

8-[[5-хлор-2-[(1-изобутилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она;

^метил-2-[[2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]бензамида; 2-[[2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамида; 2-[[2-[(1,5-диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамида; 2-[[2-[(1 -этил-3 -метилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Νметилбензамида;

2-[[2-[(1-этилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамида;

2-[[2-[(1-этилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамида;

2-[[2-[(5-циклопропил-2-метилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ыметилбензамида;

2-[[2-[(2-этилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамида;

2-[[2-[(1-изобутилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамида;

2-[[2-[(1-изопропилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамида;

^метил-2-[[2-[[1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]амино]-5-(трифторметил)-4пиридил] амино] бензамида;

2-[[2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -3 -фтор-Νметилбензамида;

2-[[2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Ν-метоксибензамида;

2-[[2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-6-метокси-Ы- 19 020807 метилбензамида;

8-[[5-хлор-2-[(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она;

8-[[5-хлор-2-[[3-(метоксиметил)-1-метилпиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1 -оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино] -2-пиридил]амино] -1метилпиразол-3 -карбонитрила;

8-[[5-хлор-2-[(3-метокси-1-метилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

Ы-метил-2-[[2-[(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]бензамида;

2-[[2-[[3-(метоксиметил)-1-метилпиразол-4-ил]амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ыметилбензамида;

2-[[2-[(3 -циано-1 -метилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Νметилбензамида;

2-[[2-[(3-метокси-1-метилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]метилбензамида;

8-[[5-хлор-2-[( 1 -изопропил-3 -метилпиразол-4-ил)амино] -4-пиридил]амино] -2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

2-[[2-[(1 -изопропил-3 -метилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Νметилбензамида;

2-[[2-[[1-(дифторметил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]метилбензамида;

8-[[5-хлор-2-[[1-(дифторметил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

8-[[5-хлор-2-[[1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она;

2-[[2-[[1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]метилбензамида;

2-[[2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -N,6диметоксибензамида;

2-[[2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-^метоксибензамида;

2-[[2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-а6диметоксибензамида;

2-[[2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-^этоксибензамида;

2-[[2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-5-фторметоксибензамида и

2-[[2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-5-фторметоксибензамида;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Синтез.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством путей, используя способы, аналогичные хорошо известным способам органического синтеза. Более конкретно, новые соединения настоящего изобретения могут быть получены, используя реакции и методики, описанные здесь. Следует понимать, что все условия реакций, включая выбор растворителя, реакционную атмосферу, температуру реакции, продолжительность эксперимента и методики обработки продуктов, предложенные ниже в описании синтетических способов, выбраны в качестве стандарта для рассматриваемой реакции. Специалисту в области органического синтеза ясно, что функциональности, присутствующие на различных частях молекулы, должны быть совместимыми с реагентами и предложенными реакциями. Такие ограничения касательно заместителей, которые не являются совместимыми с условиями реакций, будут очевидными для специалиста в данной области техники и, в таком случае, должны использоваться альтернативные способа.

Будет ясно, что во время осуществления определенных нижеупомянутых способов определенные заместители могут требовать защиты для предотвращения их нежелательного взаимодействия. Квалифицированный химик поймет, в каких случаях требуется такая защита, и каким образом такие защитные группы могут быть введены в нужное место, и позже удалены.

Примеры защитных групп можно найти в одном из многих общих руководств по данной теме, например в РгсЯссБус Сгоирк ίη Отдашс δνηΐΐιοδίδ. под ред. ТЬеобога Стееи (издательство: 1оЬи \УПсу & 8оик). Защитные группы могут быть удалены с помощью любого подходящего способа, описанного в литературе или известного квалифицированному химику, подходящего для удаления данной защитной группы, причем такой способ выбирают с учетом того, чтобы удаление такой защитной группы оказывало минимальное влияние на группы, расположенные в другом месте молекулы.

Таким образом, если реагенты содержат группы, например, такие как амино, карбокси или гидро- 20 020807 кси, может потребоваться проведение защиты этих групп в некоторых из реакций, упомянутых здесь.

Подходящей защитной группой для амино или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как ацетильная, алкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонильная, или ароильная группа, например бензоильная. Условия снятия защиты для вышеуказанных защитных групп непременно варьируются с выбором защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как хлористо-водородная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например трис-(трифторацетатом) бора. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть удалена путем обработки алкиламином, например диметиламинопропиламином, или гидразином.

Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как ацетил, ароильная группа, например бензоил, или арилметильная группа, например бензил. Условия снятия защиты для вышеуказанных защитных групп будут непременно варьироваться с выбором защитной группы. Таким образом, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития, натрия или аммиак. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на угле.

Подходящей защитной группой для карбоксильной группы является, например, группа, образующая сложный эфир, например, метальная или этильная группа, которая может быть удалена, например, путем гидролиза основанием, таким как гидроксид натрия, или, например, трет-бутильная группа, которая может быть удалена, например, путем обработки кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть удалена, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий на угле.

В качестве защитной группы также могут использоваться смолы.

Защитные группы могут быть удалены на любой подходящей стадии синтеза, используя обычные методики, хорошо известные в области химии.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства могут быть получены с помощью любого способа, известного в качестве подходящего для получения химически родственных соединений. Такие способы при использовании для получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства обеспечены в качестве дальнейшей характерной черты изобретения и проиллюстрированы с помощью следующих характерных примеров. Необходимые исходные вещества могут быть получены с помощью стандартных методик органической химии (см., например, Акуапсск Огдашс С’кстМгу (АксуЛйсщсюпсс), 1сггу Магск). Получение таких исходных веществ описано в сопроводительных неограничивающих примерах. Альтернативно, необходимые исходные вещества доступны по методикам, которые аналогичны проиллюстрированным и находятся в пределах квалификации химика-органика.

Настоящее изобретение также обеспечивает получение соединений формулы I и родственных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с помощью способа (а)-(к), как изложено ниже (где переменные принимают значения, определенные выше, если не оговорено иное):

способ (а) катализируемое палладием сочетание в присутствии подходящего основания соединения формулы II

циональная группа при необходимости защищена;

- 21 020807

Ьд¹ означает пригодную замещаемую группу, с соединением формулы III

ш.

где кольцо О. К² и η определены выше, за исключением того, что какая-либо функциональная группа при необходимости защищена; или способ (Ь) катализируемое палладием сочетание в присутствии подходящего основания соединения формулы

IV

где кольцо О- К¹, К² и η определены выше, за исключением того, что какая-либо функциональная группа при необходимости защищена;

Ьд² означает пригодную замещаемую группу,

способ (Ь') сочетание соединения формулы IV (показанного выше) с соединением формулы V (показанного выше) в кислых условиях; или способ (с) сочетание соединения формулы VI или его реакционноспособного производного

с амином формулы VII

ΗΝΕ³^ где К³ и К⁴ определены выше, за исключением того, что какая-либо функциональная группа при необходимости защищена; или способ (й) для получения соединений формулы I, где К² соединен с кольцом О с помощью ^(К¹⁴)С(О)- группы или -^К¹⁴)С(О)СН₂- группы, сочетание соединения формулы VIII или его реакционноспособного производного

- 22 020807

где кольцо О- К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К^5а, К^5Ь, К^5с и К⁶ определены выше, за исключением того, что какаялибо функциональная группа при необходимости защищена, с соответствующим амином так, что сочетание с соединением формулы VIII дает амидсвязанный К² заместитель, определенный выше; и затем, при необходимости (в любом порядке):

(ί) превращение соединение формулы I в другое соединение формулы I;

(ίί) удаление каких-либо защитных групп;

(ίίί) образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I.

Условия реакции для способа (а).

Удобной замещаемой группой Ьд¹ является, например, гало, алкансульфонилокси или арилсульфонилоксигруппа, например хлор, бром, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, 4нитробензолсульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппа. Группу Ьд¹ выбирают с условием, чтобы она была более подвижной, чем группа К¹. Например, когда К¹ означает фтор, пригодная группа Ьд¹ означает хлор.

Реакцию преимущественно проводят в присутствии основания. Пригодным основанием является, например, органическое аминное основание, такое как, например, карбонат или гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или карбонат кальция. Альтернативно, таким основанием является, например, трет-бутилат щелочного металла, такой как трет-бутилат натрия или калия. Отдельным основанием является карбонат цезия.

Реакцию сочетания выполняют в присутствии пригодного палладиевого катализатора. Соответственно, катализатор образуют ίη δίΐιι путем реакции источника палладия, такого как ацетат палладия(П), с пригодным лигандом, в частности фосфоросодержащим лигандом, таким как 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (ХайрЬок).

Реакцию соответственно осуществляют в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например биполярного апротонного растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, №метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид; углеводород, такой как толуол; или эфир, такой как диоксан. Реакцию без труда осуществляют при повышенной температуре, например в интервале, например, от 50 до 180°С (или температуры кипения растворителя), соответственно при около 150°С.

Соединения формулы II можно получить, используя способы, хорошо известные специалисту в области органической химии. Типичные способы проиллюстрированы в примерах, описанных здесь. Например, соединения формулы II можно получить в соответствии с реакционной схемой 1.

где Ьд³ означает пригодную замещаемую группу, такую как йод или хлор.

Реакцию выполняют в условиях, аналогичных описанных для способа (а) выше, или в сильно основных условиях (например, используя гидрид натрия в ТГФ при типично 60°С). Выбранные условия должны допускать образование аниона анилина.

Соединения формулы III доступны для приобретения, известны из литературы, или могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных в уровне техники.

Условия реакции для способа (Ь).

Ьд² означает пригодную замещаемую группу, такую как йод или хлор.

Реакцию выполняют в условиях, аналогичных описанных для способа (а) выше.

Соединения формулы IV можно получить, используя способы, хорошо известные специалисту в области органической химии. Типичные способы проиллюстрированы в примерах, описанных здесь. Например, соединения формулы IV можно получить в соответствии с реакционной схемой 2.

- 23 020807

где Ьд¹ имеет определенное выше значение, например фтор или хлор.

Реакцию соответственно выполняют при повышенной температуре, например при около 80°С. Соединения формулы IV также можно получить в соответствии с реакционной схемой 3.

Соединения формулы V доступны для приобретения, или они известны из литературы, или они могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных в уровне техники.

Условия реакции для способа (Ь').

Сочетание соединения формулы IV с соединением формулы V в кислых условиях может требовать, например, присутствия п-толуолсульфоновой кислоты в растворителях, таких как циклогексанол. Такую реакцию, соответственно, выполняют при повышенной температуре, такой как 160°С. Для реакций такого типа, Ьд² типично означает хлор и К¹ типично означает циано.

Условия реакции для способа (с).

Реакцию сочетания можно проводить с использованием общепринятых способов сочетание кислот и аминов. Реакцию сочетания без труда проводят в присутствии пригодного реагента сочетания. В качестве пригодных реагентов сочетания можно использовать обычные реагенты пептидного сочетания, известные в уровне техники, например тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Н,Ю№,№-тетраметилурония (ТВТи) или гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ю№,№-тетраметилурония (НАТИ) или, например, карбонилдиимидазол или карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид или Ы-этил-№-(3диметиламинопропил)карбодиимид (ΕΌΟ), необязательно в присутствии катализатора, такого как диметиламинопиридин, 4-пирролидинопиридин или 2-гидроксипиридин-Ы-оксид, необязательно в присутствии основания, например триалкиламина, такого как триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин, Νметилморфолина, пиридина, или 2,6-диалкилпиридинов, таких как 2,6-лутидин или 2,6-ди-третбутилпиридин.

Реакцию без труда выполняют в присутствии пригодного инертного растворителя. Пригодные растворители включают, например биполярный апротонный растворитель, такой как Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Юметилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид; дихлорметан; бензол или тетрагидрофуран. Реакцию сочетания без труда выполняют при температуре в интервале от -40 до 40°С соответственно при приблизительно комнатной температуре.

Реакционноспособным производным кислоты формулы VI является производное карбоновой кислоты, которое будет реагировать с амином формулы VII с получением соответствующего амида. Пригодным реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы VI является, например, ацилгалогенид, например ацилхлорид, образованный по реакции кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный по реакции кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активный сложный эфир, например сложный эфир, образованный по реакции кислоты и фенола, такого как пентафторфенол, сложного эфира, такого как пентафторфенилтрифторацетат или спирта, такого как метанол, этанол, изопропанол, бутанол или Ν-гидроксибензотриазол; или ацилазид, например азид, образованный по реакции кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный по реакции кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид. Реакция таких реакционноспособных производных

- 24 020807 карбоновой кислоты с аминами хорошо известна в уровне техники, например они могут быть введены в реакцию в присутствии основания, такого как описанное выше, и в пригодном растворителе, таком как описанный выше. Реакцию с реакционноспособным производным можно без труда выполнить при температуре, описанной выше.

Соединения формулы VI можно получить, используя способы, хорошо известные специалисту в области органической химии. Типичные способы проиллюстрированы в примерах, описанных здесь.

Соединения формулы VII доступны для приобретения, известны из литературы, или они могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных в уровне техники.

Условия реакции для способа (ά).

Реакцию сочетания можно проводить с использованием условий, аналогичных описанным в способе (с) выше. Способ (ά) является пригодным для получения соединения формулы I, где заместитель Р² соединен с кольцом 0 с помощью амидного звена (-Ы(Р¹⁴)С(О)- или -Ы(Р¹⁴)С(О)СН2). Таким образом, способ (с) является пригодным для получения соединения формулы I, где Р² является, например, карбамоилом, ^(С1-6алкил)карбамоилом, ^^(С_1-6алкил)₂карбамоилом, С_3-7циклоалкил-Х¹-, гетероциклил-Х²и гетероарил-Х³-, где X¹, X² и X³ означают -Ы(Р¹⁴)С(О)-; причем указанные группы могут быть необязательно замещены описанным здесь образом. Очевидно, соответствующий амин вводят в реакцию с соединением формулы VIII с получением требуемого амида. Например, когда Р² означает гетероциклил^Р¹⁴)С(О)-, соединение формулы VIII вводят в реакцию с амином формулы гетероциклил-МН(Р¹⁴) с получением необходимого амид-связанного Р².

Предполагается, что аналогичные способы можно было бы использовать для получения заместителей Р², которые связанны с кольцом В с помощью звена -С(О)^Р¹⁴)-, путем реакции соединения формулы VIII, где карбоксильная группа замещена аминогруппой, с соответствующей карбоновой кислотой.

Соединения формулы VIII можно получить, используя способы, хорошо известные специалисту в области органической химии. Типичные способы проиллюстрированы в примерах.

Соединения формулы I или родственные соединения также можно получить путем модифицирования заместителя или введения заместителя в другое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Пригодные химические превращения хорошо известны специалистам в области органической химии.

Следует понимать, что определенные различные заместители кольца соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены с помощью стандартных реакций ароматического замещения, или образованы с помощью обычных модификаций функциональных групп, либо до или непосредственно после проведения упомянутых выше способов, что также включено в аспект способа изобретения. Такие реакции и модификации включают, например, введение заместителя посредством реакции ароматического замещения, восстановление заместителей, алкилирование заместителей и окисление заместителей. Реагенты и условия реакций для таких методик хорошо известны в области химии. Отдельные примеры реакций ароматического замещения включают введение нитрогруппы с использованием концентрированной азотной кислоты, введение ацильной группы с использованием, например, ацилгалогенида и кислоты Льюиса (такой, как трихлорид алюминия) в условиях Фриделя Крафтса; введение алкильной группы с использованием алкилгалогенида и кислоты Льюиса (такой, как трихлорид алюминия) в условиях Фриделя Крафтса; и введение галогенной группы. Отдельные примеры модификаций включают восстановление нитрогруппы до аминогруппы с помощью, например, каталитического гидрирования с никелевым катализатором, или обработки железом в присутствии соляной кислоты с нагреванием; окисление алкилтио до алкилсульфинила или алкилсульфонила.

В случае, если необходима фармацевтически приемлемая соль соединения формулы I или родственного соединения, например, соль присоединения кислоты или основания, она может быть получена путем, например, реакции соединения формулы I или родственного соединения с подходящей кислотой или основанием с использованием обычной методики. Способы получения фармацевтически приемлемых солей хорошо известны в уровне техники. Например, после реакции соединения формулы I с кислотой или основанием, требуемая соль может быть осаждена из раствора с помощью перенасыщения раствора, содержащего соединение формулы I. Перенасыщения можно достичь с использованием широко известных методик, например, путем охлаждения раствора, путем удаления растворителя с помощью упаривания или путем добавления подходящего антирастворителя до осаждения соли.

Для содействия выделению соединения формулы I или родственного соединения во время его получения, соединение может быть получено в виде соли, которая не является фармацевтически приемлемой солью. Получающаяся соль затем может быть модифицирована с помощью обычных методик с получением фармацевтически приемлемой соли соединения. Такие методики модификации соли хорошо известны и включают, например, методики на основе ионного обмена или повторного осаждения соединения из раствора в присутствии фармацевтически приемлемого противоиона, как описано выше, например, путем повторного осаждения в присутствии подходящей фармацевтически приемлемой кислоты с получением требуемой фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты соединения формулы I или родственного соединения.

Стереоизомеры соединений формулы I или родственных соединений могут быть разделены с ис- 25 020807 пользованием обычных методик, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть выделены путем разделения рацемата например, с помощью фракционной кристаллизации, повторного растворения или ЖХВД. Диастереоизомеры могут быть выделены путем разделения, осуществление которого возможно из-за их разных физических свойств, например, путем фракционной кристаллизации, ЖХВД или флэш-хроматографии. Альтернативно, отдельные стереоизомеры могут быть получены путем хирального синтеза из хиральных исходных веществ при условиях, которые не допускают рацемизации или эпимеризации, или путем дериватизации хиральными реагентами. Выделение отдельного стереоизомера подразумевает выделение в форме, по существу свободной от других стереоизомеров, например, с содержащим менее чем 20%, в частности, менее чем 10%, и более особо менее чем 5 мас.% других стереоизомеров.

В разделе синтеза выше и ниже выражение инертный растворитель относится к растворителю, который не вступает во взаимодействие с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами способом, который неблагоприятно влияет на выход желаемого продукта.

Специалист в данной области техники поймет, что для того, чтобы получить соединения согласно изобретению или родственные соединения, альтернативным и, в некоторых случаях, более подходящим образом, отдельные стадии способа, упомянутые выше, могут быть осуществлены в разном порядке, и/или отдельные реакции могут быть осуществлены на разных стадиях в общем пути синтеза (т.е., химические превращения могут быть осуществлены на разных промежуточных соединениях, связанных выше с конкретной реакцией).

Определенные промежуточные соединения, используемые в описанных выше способах получения соединений формулы I, образуют дополнительный аспект изобретения.

Биологическая активность.

Следующие анализы можно использовать для измерения действия соединений настоящего изобретения и родственных соединений в качестве ингибиторов РАК.

(а) Ферментный анализ ш νίίτο.

Принцип анализа.

С целью определения уровня действия выбранного соединения на ингибирование ферментной активности протеиновой тирозинкиназы РАК использовали сэндвич-метод ЕЫ§А с колориметрическим исследованием по конечной точке с применением 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМВ). Синтетическим тирозинсодержащим пептидом покрывают пластмассовую поверхность, уровень фосфорилирования этих остатков тирозина посредством киназного фермента в присутствии ингибиторов измеряют с использованием антитела, которое специфически присоединяется к фосфорилированным остаткам тирозина. Количество антитела, присоединенного к подложке, является пропорциональным уровню ферментативного катализа.

Протокол анализа на идентифицирование ингибиторов киназы фокальной адгезии (РАК).

Автоматизированный жидкостный манипулятор Р1а1еМа1е Р1и8™ 384 с 100 мкл одноразовым наконечником использовали для осуществления добавлений всех реагентов, за исключением соединения, а машину для мойки планшетов Тесап 384РА с 384 головками использовали для всех стадий промывки. Сначала Майг\ 384-луночные полистирольные планшеты (Кат. № 4311) покрывали 40 мкл/лунку 0.0375 мг/мл раствором синтетического полипептида (ро1уОАТ, §1дта, Кат. № Р3899), растворенного в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ§). Планшеты выдерживали в течение ночи при 4°С. Непосредственно перед использованием покрывающий раствор отсасывали и каждую лунку промывали 2x100 мкл РВ§ + 0.05% Т\уееп 20. Для удаления остатка фосфата лунки затем промывали 2x100 мкл 50 мМ НЕРЕ§ буфера, рН 7.4. Планшеты перед добавлением соединений промокали бумагой насухо. Соединения тестировали на 12 точечном диапазоне доз, прибор БаЬсу1е Ес1ю 550 использовали для распределения соединений в нл объемах и заполнения ДМСО. Конечная концентрация соединения в анализе зависела от начальной концентрации соединения. Для 10 мМ исходного соединения, конечная анализируемая доза находилась в пределах от 100 мкМ вплоть до 0.1 нМ с '/₂ логарифмическим единичным шагом, конечная точка дозы соответствовала соединению в концентрации 0.01 нМ. Контрольные лунки, содержащие 120 нл ДМСО (макс.) или 120 нл 10 мМ стауроспорина (ЬС ЕаЬотаФйек, Бостон, США, Кат. № §-9300) (мин.), включали в каждый планшет. Добавляли 10 мкл 5% диметилсульфоксида об./об. (ДМСО, Р18йет §с1епййс) к каждой лунке непосредственно перед добавлением 10 мкл раствора кофактора, содержащего 80 мМ МдС1₂ (§1дта, Кат. № М1028); 80 мМ МпС1₂ (§1дта, Кат. № М1787); АТФ в концентрации, вычисленной для возможности достижения начальной скорости половинной максимальная скорости реакции (К_т для АТФ) (§1дта, Кат. № А7699). Для начала хода анализа к каждой лунке осуществляли конечное добавление 20 мкл раствора фермента, содержащего 100 мМ НЕРЕ§ рН 7.4; 0.2 мМ ванадата натрия (§1дта, Кат. № §6508); 0.2 г/л альбумина бычьей сыворотки (В§А, §1дта, Кат. № А7888); 0.2 мМ дитиореитола (§1дта, Кат. № 5545); 0.1% Тритона Х100 (§1дта, Кат. № Х100); РАК фермента (2 мкл/мл). РАК фермент вырабатывали из культуры насекомых, инфицированных бакуловирусом, содержащим последовательность ДНК, кодирующую 6 Ηίδ меченый домен киназы (ОепВапк ПР_722560).

- 26 020807

Планшеты оставляли стоять при комнатной температуре в течение 25 мин перед добавлением 10 мкл 500 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΛ) для остановки анализа и лунки непосредственно промывали 3x100 мкл РВ§ + 0.05% Т\уссп 20. 4010 антитело (МППроге, Кат. № 16-105; 16-184) с непосредственно конъюгированной пероксидазой хрена (НКР) использовали для детектирования фосфорилирования подложки посредством РАК. 40 мкл раствора РВ§ + 0.05% Т\уссп 20, содержащего 0.5% В8А и 0.1 мкл/мл антитела, добавляли к каждой лунке и оставляли стоять в течение 1 ч при комнатной температуре с целью обеспечения возможности связывания антитела. По истечении этого периода лунки вновь промывали 3x100 мкл РВ§ + 0.05% Т\уссп 20. В качестве подложки для НКР использовали ТМВ (81дша, Кат. № Т2885). Фосфат-цитратный буфер приготовляли с использованием капсул, обеспеченных 81дша (Кат. № Р4922), следуя рекомендациям производителя. ТМВ растворяли в концентрации 1 мг/мл в ДМСО и разбавляли вплоть до конечной концентрации 0.05 мг/мл с помощью фосфор-цитратного буфера. К каждой анализируемой лунке добавляли 40 мкл раствора ТМВ и оставляли стоять в течение 30 мин для развития голубого окрашивания. С целью фиксирования окрашивания к каждой лунке добавляли 20 мкл 2 М серной кислоты, цвет изменялся от голубого до желтого. Планшеты считывали в приборе Регкш Е1тег Εηνίβίοη с использованием оптических фильтров с длиной волны 450 нм. Автоматизированный анализ данных проводили путем импортирования файлов необработанных данных из ридера в Опдш™. С использованием среднего макс. и среднего мин. сигнала на каждом планшете для привязки вершины и дна кривой, наносили оптическую плотность против концентрации соединения. Значение 1С₅₀ затем экстраполировали из формы кривой.

(Ь) Клеточный анализ ίη νίΙΐΌ.

Принцип анализа.

В этом анализе используют НЕК293, которые временно трансфектируют плазмидой, кодирующей сМус меченую полноразмерную человеческую РАК, с использованием липофектамина 2000. Клетки трансфектируют в течение ночи перед обработкой соединением в течение 1 ч. Клетки затем лизируют и вводят в следующую фазу анализа, которая представляет собой твердофазный сэндвич-метод фермент связанного иммуносорбентного анализа. Для анализа используют планшеты, предварительно покрытые анти-сМус антителом для осаждения сМус меченой киназы, и затем детектируют анти-ρΥ³⁹⁷ РАК антитело. После дополнительного инкубирования с антикроличьим 1§0-НКР, и последующего инкубирования с ОиаШаВ1и. образуется флюоресцирующий продукт, параметры которого можно измерять на оптическом считывающем устройстве. Интенсивность этого флюоресцирующего продукта прямо пропорциональна концентрации РАК [ρΥ³⁹⁷], присутствующего в начальном лизате.

Протокол анализа на идентифицирование ингибиторов киназы фокальной адгезии (РАК).

Моечную машину Τесаη Роуег использовали для всех стадий промывки и использовали либо ^Ме11та1е или МиШбгор для осуществления добавлений всех реагентов, за исключением соединения.

НЕК293 клетки как положено культивировали в 10% РС8 (81дта Р7524) плюс 1% Ь-глутамин (ОФсо 25030) в МЕМ Эрла (ОФсо 21090). Клетки высевали при плотности 3-4х10⁶ клеток на Т175 колбу, с получением через 2-3 дня конфлюентности культуры около 85%. На первый день анализа клетки отделяли от их культуральной подложки путем промывания клеток в колбах один раз с помощью 12 мл НВ§§ (ОФсо 14170) перед отслаиванием с помощью 2 мл аккутазы/колбу (Iηηονаΐ^νе Се11 ТесЬмоФДев 1пс, Кат. № АТ104). Предварительно нагретую пластинчатую среду (1% РС8 (81дта Р7524) плюс 1% Ь-глутамин (ОФсо 25030) в МЕМ Эрла (ОФсо 21090)) добавляли к каждой колбе (13 мл на колбу) и клетки объединяли. Клетки подсчитывали с использованием счетчика Культера и разбавляли пластинчатой средой до 3.6х10⁵ клеток/мл. Клетки трансфектировали в суспензии путем добавления трансфекционной смеси в соотношении 5:1 об./об. (для 96-луночного планшета 10 мл суспензии клеток + 2 мл трансфекционной смеси) и осторожно вращали до перемешивания. Трансфекционную смесь приготовляли путем инкубирования при комнатной температуре в течение 5 мин 24 мкл липофектамина 2000 (ΙηνίϋΌ^η, Кат. № 11668019) с 809 мкл ОрбМЕМ (ОФсо 31985) на планшет. Тем временем ДНК смесь приготовляли путем добавления 20 мкг рсДНК3.2 Рак_стус плазмиды (ОецВалк №_722560) к 816 мкл ОрбМЕМ (ОФсо 31985) на планшет. Равное количество (об./об.) липофектамина 2000/ОрбМЕМ добавляли к ДНК/ОрбМЕМ растворам с образованием трансфекционной смеси, которую инубировали при комнатной температуре в течение 20 мин перед добавлением к клеткам. Стерильную головку использовали для высевания клеток/трансфекционной смеси при 100 мкл/лунку при конечной концентрации клеток 3х10⁵ клеток/мл в покрытые поли-И-лизин ВИ Вюсоа! планшеты (ВссФп ^^ск^η5οη, Кат. № 356461). Клетки оставляли осесть в планшетах в течение около 2 мин перед помещением в инкубатор. Планшеты инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО₂ в течение ночи.

ЕЬГЗА планшеты приготовляли путем разбавления с-тус 9Е10 мышиного моноклонального антитела (собственного производства) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ§) до конечной концентрации 5 мкг/мл, добавляли 50 мкл на лунку к черным сильно связанным 96-луночным планшетам (Огешег 655077). Планшеты запечатывали и инкубировали в течение ночи при 4°С. На следующий день ЕЬГЗА планшеты промывали 2x400 мкл РВ§-Τуееη для удаления несвязанного антитела. Планшеты блокировали при комнатной температуре в течение >1 ч путем добавления 50 мкл/лунку 3% В8А (§1§та

- 27 020807

А8022) в РВ8-Т\уееп.

Соединения дозировали к клеткам в 6- или 8-точечном диапазоне доз, прибор ЬаЬсу!е Есйо 500 использовали для распределения соединения в нл объемах и заполнения ДМСО. Верхняя концентрация составляла 3 мкМ и уменьшалась с ¹/₂ логарифмическим шагом. Контрольные лунки, содержащие ДМСО или соединение включали в каждый планшет. Вслед за дозированием клеточные планшеты возвращали в инкубатор на 1 час. Среду/раствор соединения отсасывали из лунки и клетки лизировали путем добавления 70 мкл/лунку лизирующего буфера (конечная концентрация 25 мМ Трис/НС1 (собственного производства), 3 мМ ΕΌΤΑ (собственного производства), 3 мМ БОТА (81дта Е4378), 50 мМ ΝαΡ (81дта 86508), 2 мМ ортованадата (81дта 86508), 0.27 М сахарозы (81дта 80389), 10 мМ бета-глицерофосфата (81дта О6251), 5 мМ пирофосфата натрия (81дта 86422), 0.5% Тритона Х-100 (81дта Х100), таблетки Сотр1е1е Рго1еа5е [пН1Ь11ог С.’оск1аП (Коске № 1697498 или № 1836153)). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10-30 мин. 50 мкл клеточного лизата переносили в предварительно промытые ΕΜ8Α планшеты (2x400 мкл РВ8-Т\\ееп) с использованием Р1а1еМа1е Р1и8Р1и8. Планшеты запечатывали и инкубировали при 4°С в течение ночи.

На следующий день ΕΜ8Α планшеты промывали 2x400 мкл РВ8-Т'№ееп. добавляли 50 мкл раствора первичного антитела (ρΥ³⁹⁷ РАК (Вюкоитсе 44-624О (поликлональное) или 44-625О (моноклональное)), разбавленного 1/2000 в 3% В8А (81дта А8022) в РВ8-0.05%) на лунку, и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Несвязанного антитело удаляли путем промывания с помощью 2x400 мкл РВ8-Т'№ееп. Добавляли 50 мкл раствора вторичного антитела (козлиное антикроличье НКР (Се11 81дпаШпд С87074), разбавленного 1/5000 в 3% В8А (81дта А8022) в РВ8-0.05%) на лунку, и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Несвязанного антитело удаляли путем промывания с помощью 2x400 мкл РВ8-Т\\ееп. ОиаШаВ1и флуорогенпероксидазный набор подложки (Р1егсе № 15169) использовали в качестве подложки для НКР.

Пероксидный раствор разбавляли 1/10 раствором для подложки. Добавляли 35 мкл/лунку рабочего раствора и инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливали путем добавления 35 мкл останавливающего раствора (обеспечен в наборе). Флуоресценцию считывали на приборе Тесап ИЙта с использованием фильтра возбуждения 340 нм и эмиссионного фильтра 465 нм.

Вариант клеточного анализа ш укто (Ь) приведен далее.

Принцип анализа.

В этом анализе используют НЕК293, которые временно трансфектируют плазмидой, кодирующей сМус меченую полноразмерную человеческую РАК, с использованием липофектамина 2000. Криоконсервированые клетки, которые трансфектировались в течение 5 ч, культивируют в течение ночи перед обработкой соединением в течение 1'/₂-2 ч. Клетки затем лизируют и вводят в следующую фазу анализа, которая представляет собой твердофазный сэндвич-метод фермент связанного иммуносорбентного анализа. Для анализа используют планшеты, предварительно покрытые анти-сМус антителом для осаждения сМус меченой киназы и затем детектируют анти-ρΥ³⁹⁷ РАК антитело. После дополнительного инкубирования с антикроличьим ^О-НКР, и последующего инкубирования с Оиап1аВ1и, образуется флюоресцирующий продукт, параметры которого можно измерять на оптическом считывающем устройстве. Интенсивность этого флюоресцирующего продукта прямо пропорциональна концентрации РАК [ρΥ³⁹⁷], присутствующего в начальном лизате.

Протокол анализа на идентифицирование ингибиторов киназы фокальной адгезии (РАК).

Моечную машину Тесап Ро\уег использовали для всех стадий промывки и использовали либо №е11та1е или МиШйтор для осуществления добавлений всех реагентов, за исключением соединения.

НЕК293 клетки, выращенные в 10-слойных клеточных фабриках временно трансфектировали плазмидой, кодирующей 3' сМус-меченую полноразмерную РАК (ОепВапк №_722560), с использованием липофектамина 2000 Дпуйтодеп, Кат. № 11668019). Спустя 5 ч после трансфектирования клетки отделяли от их культуральной подложки и криоконсервировали. Для каждого анализа необходимое число пробирок оттаивали, ресуспендировали в среде для клеточного анализа (ΌΜΕΜ (ОШсо, № 41966), содержащей 1% РС8 (81дта Р7524) и ΗΕРΕ8 (О1Ьсо № 15630)) и центрифугировали для удаления ДМСО из криоконсервированной среды. Клетки ресуспендировали в среде для клеточного анализа и число клеток устанавливали на 1.25х10⁵/мл. Клетки высевали с использованием №е11та1е в покрытые поли-Э-лизином 384 луночные планшеты ВО Вюсоа! (ВесЮп Оюкпъоп, Кат. № 356461), и оставляли прилипать в течение ночи при 37°С в инкубатор с 5% СО₂.

ΕΕ!8Λ планшеты получали путем разбавления с-тус 9В11 (Се11 81дпа1шд № с§2276) мышиного моноклонального антитела в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8/А) до конечной концентрации 1 мкг/мл, добавляли 20 мкл на лунку к черным сильно связанным 384-луночным планшетам (Отешет 781077). Планшеты запечатывали и инкубировали в течение ночи при 4°С. На следующий день РЕ^А планшеты промывали 3x400 мкл РВ8-Т\\ееп для удаления несвязанного антитело. Планшеты блокировали при комнатной температуре в течение >1 ч путем добавления 40 мкл/лунка 3% В8А (81дта А8022) в РВ8-Т\уееп.

Соединения дозировали к клеткам в 8-точечном диапазоне доз, прибор ЬаЬсу1е Εсйо 500 использо- 28 020807 вали для распределения соединения в нл объемах и заполнения ДМСО. Верхняя концентрация составляла 3.125 мкМ и уменьшалась с ¹/2 логарифмическим шагом. Контрольные лунки, содержащие ДМСО или соединение, включали в каждый планшет. Вслед за дозированием клеточные планшеты возвращали в инкубатор на 1¹/2-2 ч. Среду/раствор соединения отсасывали из лунки и клетки лизировали путем добавления 40 мкл/лунку лизирующего буфера (конечная концентрация 25 мМ Трис/НС1 (собственного производства), 3 мМ ΕΌΤΆ (собственного производства), 3 мМ БОТА (§1§та Е4378), 50 мМ NаР (§1дта 86508), 2 мМ ортованадата (§1дта 86508), 0.27 М сахарозы (§щта 80389), 10 мМ бета-глицерофосфата (§щта О6251), 5 мМ пирофосфата натрия (§1дта §6422), 0.5% Тритона Х-100 (§1дта Х100), таблетки Сотр1е1е Рго1еа§е 1иЫЬИог Соск!аИ (КосЬе № 1697498 или № 1836153)). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10-30 мин. 15 мкл клеточного лизата переносили в предварительно промытые ЕЫ8А планшеты (3x400 мкл РВ§-Т\уееп) с использованием Р1а1еМа1е Р1и8Р1и8. Планшеты запечатывали и инкубировали при 4°С в течение ночи.

На следующий день ЕЫ§А планшеты промывали 3x400 мкл РВ§-Т\уееп. Добавляли 20 мкл раствора первичного антитела (ρΥ³⁹⁷ РАК (Вюкоигсе 44-624О (поликлональное)), разбавленного 1/2000 в 3% В§А (§1§та А8022) в РВ§-Тетееп) на лунку, и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Несвязанное антитело удаляли путем промывания с помощью 3x400 мкл РВ§-Тетееп. Добавляли 20 мкл раствора вторичного антитела (козлиное антикроличье НКР (Се11 §1дпа11ш§, С§7074), разбавленного 1/5000 в 3% В§А (§1§та А8022) в РВ§-Т\уееп) на лунку, и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Несвязанного антитело удаляли путем промывания с помощью 3x400 мкл РВ§-Тетееп. Риап1аВ1и флуорогенпероксидазный набор подложки (Р1егсе № 15169) использовали в качестве подложки для НКР.

Пероксидный раствор разбавляли 1/10 раствором для подложки. Добавляли 20 мкл/лунку рабочего раствора и инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливали путем добавления 20 мкл останавливающего раствора (обеспечен в наборе). Флуоресценцию считывали на приборе Тесап §айгеЕхс11а1юп, длина волны 325 нм и длина волны эмиссии 425 нм.

Несмотря на то что фармакологические свойства соединений формулы I изменяются с изменением структуры, как и следовало ожидать, было обнаружено, что соединения формулы I, являются активными в вышеупомянутых исследованиях. В общем, активность, которой обладают соединения формулы I, можно продемонстрировать на следующих концентрациях или дозах в одном или нескольких из приведенных выше тестов (а) и (Ь):

Тест (а): 1С₅₀ менее чем 25 мкМ (предпочтительные соединения обладают значением 1С₅₀ менее чем 5 мкМ, более предпочтительно менее чем 1 мкМ).

Тест (Ь): максимальная концентрация соединений, используемых в тесте (Ь) составляла 3 мкМ. Соответственно, предпочтительные соединения обладают значением 1С₅₀ менее чем 3 мкМ. Определенные тестируемые соединения для нахождения 1С₅₀ требовали концентраций более чем 3 мкМ. Для таких соединений значение 1С₅₀ не определяли.

В качестве примера, в анализе, по существу, аналогичному описанному выше в отношении ферментного анализа ίη νίΐΐΌ, тест (а), была определена активность следующих соединений.

- 29 020807

Пример	1Ся| мкМ	Пример	1С;» МКМ	Пример	!<% мкМ
1.01	0.065	3.40	0,122	8.07	0,026
1.02	0.102	3.41	0.087	8.08	0.010
1.03	0.554	3.42 (родственное соединение)	0.005	8.09	0.069
1.04	0.014	4.01 (родственное соединение)	1.505	8.10 (родственное соединение)	0.013
1.05	0.004	4.02 (родственное соединение)	1.325	8.11	0.034
1.06	0.020	4.03	2.117	8.12	0.018
1.07	0.128	4.04 (родственное соединение)	0.967	10.01 (родственное соединение)	0.008*
1.08	0.006	4.05 (родственное соединение)	1.299	10.02 (родственное соединение)	0.013*
1.09	0.019	4.06 (родственное соединение)	1.050	10.03 (родственное соединение)	0.002*
2.01	0.019	4.07 (родственное соединение)	0.577	10.04 (родственное соединение)	0.053*
2.02	0.008	4.08	2.187	10,05 (родственное соединение)	0.009*
3.01	0.044	4.09	3,378	10.06	0,010*
3.02	0.041	4.10	1.771	10.07 (родственное соединение)	0.014*
3.03	0.080	4.11	2.082	10.08	0.005

- 30 020807

(родственное соединение)
3.04 (родственное соединение)	0.068	4.12	0.121	10.09 (родственное соединение)	0.007*
3.05 (родственное соединение)	0.090	4.13	1.034	10.10 (родственное соединение)	3.011*
3.06	0.099	4.14	0.408	10.11 (родственное соединение)	3.026*
3.07 (родственное соединение)	0.048	4.15	0.454	10.13 (родственное соединение)	0.462*
3.08	0.060	4.16	0.465	11.01	3005
3.09	0.029	4.17	0.189*	12.01 (родственное соединение)	0.915*
3.10	0.045	4.18	0.676	12.02 (родственное соединение)	1.358*
3.11	0.439	4.19	0.083	12.03	0.002*
3.12	0.195	4.20 (родственное соединение)	0.304	12.04	0.022*
3.13	0.128	4.21	0.188	12.05	0.020*
3.14	0 045	4.22	0.364	12.06	0.008*
3.15	0.670	4.23	0.449	12.07 (родственное соединение)	0.171*
3.16	0.093	4.24	0.294	12.08 (родственное соединение)	0.482*

- 31 020807

3.17	0093	4.25 (родственное соединение)	0.204	12.09	0.003*
3.18 (родственное соединение)	0.275	4.26 (родственное соединение)	0.199	12.10	0.010*
3.19	0.686	4.27 (родственное соединение)	0.072	12.11	0.015*
3.20	1.230	4.28	1.118	12.12	0.003*
3.21	0.324	4.29	22 682	13.01	0.013*
3.22	0.025	5.01	0.006	13.02	0.021*
3.23 (родственное соединение)	0.020	5.02	0.009	13.03	0.050*
3.24	0.018	5.03	0.006	13.04	0.023*
3.25	0.027	6.01	0.006*	13.05	0.004*
3.26	0.038	6.02	0.007*	13.06	0.006*
3.27 (родственное соединение)	0.011	6.03	0.005*	14.01	0.004*
3.28	0 041	6.04	0.006*	14.02	0.002*
3.29	0.118*	6.05	0.010*	14.03	0.006*
ЗЛО	0.059	6.06	0.004*	15.01 (родственное соединение)	0.004*
3.31	0.171	6.07	0.009*	15.02 (родственное соединение)	0.003*
3.32	0.009	6.08 (родственное соединение)	5.623*	15.03 (родственное соединение)	0.006*
3.33	0.191	6.09	0.071 *	15.04	0.024*
				[родственное соединение)
3.34	0.160	8.01	0.006*	15.05 (родственное соединение)	0.010*
ЗЛ5	0.036	8.02	0.008	15.06 [родственное соединение)	0.005*
ЗЛ6	0.249	8.03	0.006*	15.07	0.113*
3.37	1.054	8.04	0.006*	15.08 [родственное соединение)	0.620*
338	0.036	8.05	0.014*	16.01	0.012*
3.39	0.055	8.06	0.011	16.02	0.006*

Если не оговорено иное, каждое соединение, указанное в таблице выше (обозначено *), в анализе тестировали по меньшей мере дважды (η > 1), и приведенное значение Юо является геометрическим средним измеренных значений Ю». Следовательно, как будет понятно, приведенные выше значения Ю» являются не абсолютными, и дополнительные измерения значения Ю₅₀ соединения могут приводить к отличному геометрическому среднему значению ТС^.

- 32 020807

Фармацевтические композиции.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Композиции согласно изобретению могут находиться в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, дисперсных порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей, или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонко диспергированного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонко диспергированного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерилизованного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного внутрибрюшинного или внутримышечного дозирования или в форме суппозитория для ректального дозирования).

Композиции согласно изобретению могут быть получены с помощью обычных методик с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в уровне техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько красящих веществ, подсластителей, вкусовых веществ и/или консервирующих веществ.

Эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению для применения в терапии инфекционных заболеваний, означает количество, достаточное для симптоматического облегчения у теплокровных животных, в частности, человека, симптомов инфекционного заболевания, для замедления развития инфекционного заболевания, или для снижения у пациентов с симптомами инфекционного заболевания риска ухудшения.

Количество активного ингредиента, которое объединяют с одним или несколькими наполнителями для получения отдельной лекарственной формы, будет непременно варьироваться в зависимости от получающего лечение субъекта и конкретного пути введения. Например, препараты, предназначенные для перорального введения человеку, обычно будут содержать, например, от 0.5 мг до 2 г активного ингредиента (предпочтительно от 0.5 мг до 1 г активного ингредиента, например от 0.5 мг до 0.5 г активного агента, и более предпочтительно от 0.5 до 100 мг, например от 1 до 30 мг) совместно с соответствующим и подходящим количеством наполнителей, которое может варьироваться от около 5 до около 98 мас.% от общей массы композиции.

Размер дозы соединения формулы I для терапевтических или профилактических целей будет, конечно, варьировать в соответствии с природой и тяжестью состояний, возраста и пола животного или пациента, а также от пути введения, в соответствии с хорошо известными принципами медицины.

При использовании соединения изобретения для терапевтических или профилактических целей, его обычно вводят так, чтобы получить суточную дозу в интервале, например, от 0.1 до 75 мг/кг массы тела, и, если требуется, в разделенном на меньшие дозы виде. В общем случае более низкие дозы будут вводиться тогда, когда используется парентеральный способ введения. Таким образом, например, для внутривенного или внутрибрюшинного введения, будет обычно использоваться доза в интервале, например, от 0.1 до 30 мг/кг массы тела. Подобным образом, для введения путем ингаляции будет использоваться доза в пределах, например, от 0.05 до 25 мг/кг массы тела. Пероральное введение, в частности в форме таблеток, также может быть пригодным. Типично, стандартная лекарственная форма будет содержать от около 0.5 мг до 0.5 г соединения согласно данному изобретению и стандартная лекарственная форма при необходимости может быть введена один, два, три или четыре или большее число раз в день.

Полагают, что соединения настоящего изобретения, среди прочего, обладают противоопухолевыми свойствами, которые, как предполагается, обязаны ингибированию РАК, например соединения могут демонстрировать антипролиферационное и/или проапоптическое и/или антиинвазивное и/или подавляющее подвижность клеток и/или антиангиогенное действие. Следует ожидать, что такие соединения будут пригодными при лечении, например РАК управляемых опухолей, в частности, в качестве противоопухолевого средства.

Соответственно, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут пригодными при лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных исключительно или частично РАК, т.е. соединения можно использовать для выработки РАК ингибирующего действия у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении. Таким образом, соединения настоящего изобретения обеспечивают способ лечения, направленный на клетки злокачественного новообразования, характеризующиеся ингибированием РАК. В частности, соединения изобретения можно использовать для выработки антипролиферационного и/или проапоптического и/или антиинвазивного и/или подавляющего подвижность клеток и/или антиангиогенного действия, опосредованного исключительно или частично ингибированием РАК функции. В частности, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут пригодными для предотвращения или лечения опухолей, которые чувствительны к ингибированию РАК, которая вовлечена, например, в стадии ангиогенеза, пролиферации и сигнальной трансдукции, которые стимулируют пролиферацию, инвазию, миграцию и, в частности, ангиогенез данных опухолевых клеток. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть пригодными при лечении гиперпролифератив- 33 020807 ных нарушений, включая рак. Доброкачественные или злокачественные опухоли могут поражать любые ткани и включают несолидные опухоли, такие как лейкемия, множественная миелома или лимфома, а также солидные опухоли, например рак желчного протока, костей (включая опухоль Юинга), мочевого пузыря, головного мозга/ЦНС, молочной железы, колоректальный, эндометриальный рак, рак желудка, головы и шеи, печени, легкого (включая немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), нейронов (включая нейробластому), пищевода, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, почки, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки матки и вульвы и саркома Капоши. Ожидается, что соединения настоящего изобретения будут пригодными при лечении патогенного ангиогенеза (патологического ангиогенеза), например при лечении разных типов рака, описанных выше и других заболеваний, в которых происходит неуместный, или патогенного ангиогенез, таких как возрастная макулярная дегенерация (АМЭ) так же как и разные типы рака, включающие солидную опухоль.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении или профилактики рака, например, например, рака, относящегося к солидной опухоли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении или профилактики неопластического заболевания, такого как карцинома молочной железы, яичника, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки, вульвы или других тканей, а также лейкемии и лимфомы, включая ХЛЛ и ХМЛ, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухолей, такие как меланома, множественная миелома, фибросаркома и остеосаркома, и злокачественные опухоли головного мозга.

В еще одном варианте, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении или профилактики патологического ангиогенеза.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при ингибировании РАК.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве антиангиогенного средства при лечении солидной опухоли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рака, например рака, относящегося к солидной опухоли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики неопластического заболевания, такого как карцинома молочной железы, яичника, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки, вульвы или других тканей, а также лейкемии и лимфомы, включая ХЛЛ и ХМЛ, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухолей, такие как меланома, множественная миелома, фибросаркома и остеосаркома, и злокачественные опухоли головного мозга.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики патологического ангиогенеза.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения при ингибировании РАК.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для применения в качестве антиангиогенного средства при лечении солидной опухоли.

В дополнительном аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь ранее, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения для выработки РАК ингибирующего действия у теплокровного животного, такого как человек.

В дополнительном аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая

- 34 020807 включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь ранее, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения для выработки антиракового действия у теплокровного животного, такого как человек.

В дополнительном аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь ранее, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в качестве антиангиогенного средства при лечении солидной опухоли.

В дополнительном аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь ранее, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения при лечении или профилактики патологического ангиогенеза.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования патологического ангиогенеза у человека или животного, включающий введение вышеуказанному человеку или животному, нуждающемуся в указанном ингибировании, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном варианте настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования РАК, включающий введение животному или человеку, нуждающемуся в вышеуказанном ингибировании, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном варианте настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения заболевания, опосредованного частично или исключительно РАК, включающий введение животному или человеку, нуждающемуся в вышеуказанной профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения человека или животного, страдающего раком, включающий введение вышеуказанному человеку или животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения рака, включающий введение человеку или животному, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения человека или животного, страдающего неопластическим заболеванием, таким как карцинома молочной железы, яичника, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки, вульвы или других тканей, а также лейкемия и лимфомы, включая ХЛЛ и ХМЛ, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухолей, такие как меланома, множественная миелома, фибросаркома и остеосаркома, и злокачественные опухоли головного мозга, включающий введение вышеуказанному человеку или животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики или лечения патологического ангиогенеза, включающий введение вышеуказанному человеку или животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Комбинированная терапия.

Антираковое лечение, определенное выше, может использоваться в качестве отдельной терапии или может включать, в дополнение к соединению изобретения, обычное хирургическое вмешательство или радиотерапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или несколько следующих категорий противоопухолевых средств:

(ί) другие антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу и тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, цитозин, арабинозид и гидроксимочевина; антиопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные адриамицину, блеомицину, доксорубицину, дауномицину, эпирубицину, идарубицину, митомицину-С, дактиномицину и митрамицину); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, подобные винкристину, винбластину, виндезину и винорелбину и таксоиды, подобные таксолу и таксотеру и ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, подобные этопозиду и тенипозиду, амсакрин, топотекан и камптотецин);

- 35 020807 (ίί) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротеронацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, леупрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестролацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(ίίί) агенты, которые ингибируют инвазию клеток рака [например, ингибиторы семейства с-8тс киназы, подобные 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5тетрагидропиран-4-илоксихиназолину (ΑΖΌ0530; Международная заявка на патент АО 01/94341), N-(2хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5карбоксамиду (дасатиниб, ΒΜδ-354825; ί. Мей. СЬет. 2004, 47, 6658-6661) и босутинибу (8ΚΙ-606), и ингибиторы металлопротеиназы, подобные маримастату, ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназы или антитела к гепараназе];

(ίν) ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела фактора роста и антитела рецептора фактора роста (например, антитело анти-етЬВ2 трастузумаб [Нетсерйп™], антитело анти-ЕСРК панитумумаб, антитело анти-егЬВ 1 цетуксимаб [Эрбитукс, С225] и любые антитела фактора роста или рецептора фактора роста, раскрытые в работе 81етп и др. СтШса1 ге\зе\У5 ίη опсо1о§у/Ьаета1о1о§у, 2005, т. 54, с. 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например, ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, семейство ингибиторов тирозинкиназы ЕСРК, такие как Ю(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин4-амин (гефитиниб, ΖΌ1839), Ю(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О81-774) и 6-акриламидо-Ю(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (С1 1033), ингибиторы егЬВ2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; ингибиторы семейства фактора роста инсулина; ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста ингибиторы, такие как иматиниб и/или нилотиниб (ΑΜΝ107); ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы Как/КаГ сигнальных путей, такие как ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, сорафениб (ΒΑΥ 43-9006), типифаниб (К115777) и лонафаниб (8СН66336)), ингибиторы клеточных сигнальных путей с участием МЕК и/или АКТ киназ, ингибиторы с-кЪ, ингибиторы аЬ1 киназы, ингибиторы рецептора ΡΙ3 киназы, ингибиторы Ρ1ΐ3 киназы, ингибиторы С8Р-1К киназы, ингибиторы киназы рецептора ЮР (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы аигога киназы (например, ΑΖΌ1152, РН739358, УХ-680, ΜΡΝ8054, К763, МР235, МР529, УХ-528 и АХ39459) и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как СЭК2 и/или СЭК4 ингибиторы;

(ν) антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют действие васкулярно эндотелиального фактора роста [например, антитело антиваскулярного фактора роста эндотелиальных клеток бевацизумаб (ΑνηδΙπι™) и например, ингибиторы тирозинкиназы рецептора УЕСР, или, такие как вандетаниб (ΖΌ6474), ваталаниб (ΡΤΚ787), сунитиниб (8Ш1248), акситиниб (АС-013736), пазопаниб (СА 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (ΑΖΌ2171; пример 240 в рамках АО 00/47212), соединения, такие как описанные в Международных заявках на патенты АО97/22596, АО 97/30035, АО 97/32856 и АО 98/13354 и соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3 и ангиостатин)];

(νί) агенты, разрушающие сосудистую систему, такие как Комбретастатин А4 и соединения, описанные в Международных заявках на патенты АО 99/02166, АО 00/40529, АО 00/41669, АО 01/92224, АО 02/04434 и АО 02/08213;

(νίί) антагонист эндотелиального рецептора, например зиботентан (ΖΌ4054) или атрасентан;

(νίίί) антисмысловая терапия, например, которая направлена на цели, приведенные выше, такие как Ι8Ι8 2503, антисмысловая анти-так;

(ίχ) генно-терапевтические подходы, включая, например, подходы по замене аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный ΒΒί'Ά1 или Β^Α2, подходы СЭЕРТ (пролекарственная терапия с применением геннаправленного фермента), такие как применение цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или фермента бактериальной нитроредуказы, и подходы, направленные на увеличение толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия, направленная на увеличение резистентности ко многим лекарственным средствам;

(х) иммунотерапевтические подходы, включая, например, ех-щуо и ίπ-νί\Ό подходы по увеличению иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимулирующий рост гранулоцит-макрофаговых колоний, подходы направленные на уменьшение анергии Т-клеток, подходы, использующие трансфецированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфецированные дендритные клетки, подходы использующие линии цитокин-трансфецированных опухолевых клеток и подходы, использующие антиидиопатические антитела.

Такого объединенного лечения можно достичь в ходе одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных лекарственных компонентов. Такая комбинация продуктов включает использование соединений настоящего изобретения в рамках диапазона доз, описанных выше, и других фармацевтически-активных средств, в рамках их утвержденного диапазона доз.

- 36 020807

В соответствии с этим аспектом изобретения обеспечивается комбинация, пригодная для применения при лечении рака (например, рака, относящегося к солидной опухоли) включающая соединение формулы I, которая определена выше, или его фармацевтически приемлемую соль и какой-либо один из противоопухолевых средств, перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) выше.

В дополнительном аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше.

Следует понимать, что при использовании в данном документе термина комбинация, последний относится к одновременному, отдельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения комбинация относится к одновременному введению. В другом аспекте изобретения комбинация относится к отдельному введению. В дополнительном аспекте изобретения комбинация относится к последовательному введению. Тогда, когда введение является последовательным или отдельным, задержка во введении второго компонента не должна быть такой, которая привела бы к потере благоприятного действия комбинации.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения для выработки РАК ингибирующего действия у теплокровного животного, такого как человек.В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения в качестве антиангиогенного средства при лечении солидной опухоли.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения при лечении или профилактики неопластического заболевания, такого как карцинома молочной железы, яичника, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки, вульвы или других тканей, а также лейкемии и лимфомы, включая ХЛЛ и ХМЛ, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухолей, такие как меланома, множественная миелома, фибросаркома и остеосаркома, и злокачественные опухоли головного мозга.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении рака у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, при изготовлении лекарственного средства для применения для выработки РАК ингибирующего действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинацией с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, при изготовлении лекарственного средства для применения в качестве антиангиогенного средства при лечении солидной опухоли у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинацией с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ίχ) здесь выше, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении или профилактики неопластического заболевания, такого как карцинома молочной железы, яичника, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки, вульвы или

- 37 020807 других тканей, а также лейкемии и лимфомы, включая ХЛЛ и ХМЛ, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухолей, такие как меланома, множественная миелома, фибросаркома и остеосаркома, и злокачественные опухоли головного мозга у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше, для применения при лечении рака у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше, для применения для выработки РАК ингибирующего действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше, для применения в качестве антиангиогенного средства при лечении солидной опухоли у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше, для применения при лечении или профилактики неопластического заболевания, такого как карцинома молочной железы, яичника, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки, вульвы или других тканей, а также лейкемии и лимфомы, включая ХЛЛ и ХМЛ, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухолей, такие как меланома, множественная миелома, фибросаркома и остеосаркома, и злокачественные опухоли головного мозга у теплокровного животного, такого как человек.

Следовательно, в соответствии с дополнительной особенностью изобретения обеспечивается способ лечения рака у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше.

В соответствии с дополнительной особенностью изобретения обеспечивается выработка РАК ингибирующего действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, которая включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше.

В соответствии с дополнительной особенностью изобретения обеспечивается способ лечения патогенного ангиогенеза у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше.

В соответствии с дополнительной особенностью изобретения обеспечивается способ лечения неопластического заболевания, такого как карцинома молочной железы, яичника, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, желчного протока, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почки, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, поджелудочной железы, кожи, семенников, щитовидной железы, матки, шейки, вульвы или других тканей, а также лейкемии и лимфомы, включая ХЛЛ и ХМЛ, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухолей, такие как меланома, множественная миелома, фибросаркома и остеосаркома, и злокачественные опухоли головного мозга у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается набор, включающий соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь выше.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивается набор, включающий:

a) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, в первой единичной лекарственной форме;

b) противоопухолевое средство, выбранное из одного из перечисленных под пунктами (ί)-(ί\) здесь

- 38 020807 выше; во второй единичной лекарственной форме;

с) контейнер, предназначенный для содержания указанной первой и второй лекарственных форм.

Примеры

Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, в которых, обычно:

(ί) работы осуществляли при температуре окружающей среды, т.е. при температуре в диапазоне от 17 до 25°С и в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон, если не указано иное;

(ίί) в общем, ход реакций отслеживали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ); приведенное время реакций, не является непременно достижимым минимумом;

(ш) в случае необходимости, органические растворы сушили над безводным сульфатом магния, методики выделения продуктов проводили с использованием обычных приемов разделения слоев, упаривание проводили или с помощью роторного испарителя в вакууме, или на приборе Сеηеνас НТ-4/Е2-2.

(ίν) выходы, где приведены, не являются непременно максимально достигаемыми, и при необходимости, реакции повторяли, если требовались большие количества продукта реакции;

(ν) в общем, структуры конечных продуктов формулы I подтверждали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектральных методик; электрораспылительные масс-спектральные данные получали, используя масс-спектрометр Уа!егз ΖΜΌ или Уа!егз ΖΡ ЬС, снимая данные о положительных и отрицательных ионах, как правило, представлены только ионы, которые показывают массу, согласующуюся с исходной структурой; если не указано иное, значения химического сдвига в ЯМР определяли по дельта шкале при 300 или 400 МГц, используя прибор Вгикег ЭРХ300, Вгикег АV400, Вгикег 33 ΩΚΧ400 или Вгикег ЭРХ400 с РЖ датчиком. Использовались следующие сокращения: 8, синглет; б, дуплет; !, триплет; с|, квартет; т, мультиплет; Ьг, широкий;

(νί) если не указано иное, соединения, содержащие асимметричный атом углерода и/или серы, не разделяли;

(νίί) промежуточные соединения, не были непременно полностью очищены, но их структуру и чистоту оценивали с помощью ТСХ, аналитической ЖХМС, инфракрасного (ИК) и/или ЯМР исследований;

(νίίί) если не указано иное, колоночная хроматография (по флэш методике) и жидкостную хроматографию среднего давления (ЖХСД) осуществляли на кремнеземе Мегск К1езе1де1 (Ай. 9385);

(ίχ) использовали следующие аналитические ЖХВД способа; в общем, хроматографию с обращенной фазой на силикагеле проводили со скоростью потока около 1 мл/мин, а выявление осуществляли масс-спектрометрией с электрораспылением и УФ поглощением при длине волны 254 нм;

(х) там, где определенные соединения получали в виде соли присоединения кислоты, например моногидрохлоридной соли или дигидрохлоридной соли, стехиометрию соли основывали на числе и природе основных групп в соединении, точную стехиометрию соли, например с помощью данных элементного анализа, обычно не определяли;

(χί) соединения очищали с помощью ί) флэш-хроматографии на кремнеземе с использованием кремнезема Мегск К1езе1де1 (Ай. 9385); ίί) сильно-катионообменной (8СХ) хроматографии с использованием колонки ЕокИе 8РЕ йазк 8СХ-2 (йИегпаПошЬ 8огЬеп! Тескпо1оду Птйеб, Мид-Гламбрган, Соединенное Королевство) или ίίί) ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки \Уа1егз РгасйопЬупх ХВпбде С18 ОВИ (кремнезем 5 мкм, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюирование смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1-5% аммиака) и ΜеСN с либо УФ, либо МС детектированием;

(χίί) там, где указано, реакции проводили в одном из следующих микроволновых реакторов: Вю!аде [пЮаГОг, Регзопа1 Скепизйу Етгуз ОрНпп/ег, Регзопа1 Скепизйу 8тЪксгеа!ог или СЕМ Ехр1огег;

(χίίί) использовались следующие сокращения:

Е!ОАс: этилацетат;

ДХМ: дихлорметан;

ИМА: Ν-диметилацетамид;

ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид;

МеОН: метанол;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ΩΠΩ: диизопропилазодикарбоксилат;

ΩΡεΛ: Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

НАТИ: гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония;

ВМЕ: диметоксиэтан;

Е!₂О: диэтиловый эфир;

!ВиОМе: метил-трет-бутиловый эфир.

- 39 020807

Пример 1.01.

2-[[5-Циано-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамид

2-[(2-Хлор-5-цианопиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамид (200 мг, 0.70 ммоль), ацетат палладия(П) (12.53 мг, 0.06 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4-амин (155 мг, 1.40 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (48.4 мг, 0.08 ммоль) и карбонат цезия (273 мг, 0.84 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл). Смесь продували в течение 5 мин азотом и затем нагревали при 90°С в течение 24 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на §СХ колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем раствором 7н. ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 1.01 (126 мг, выход 50%).

'II ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.12 (3Н, 5), 2.84 (3Н, ά), 3.77 (3Н, 5), 6.60 (1Н, 5), 7.21 (1Н, άάά), 7.58 (2Н, ά), 7.79 (1Н, ά), 7.88 (1Н, 5), 8.35 (1Н, 5), 8.66 (1Н, 5), 8.72 (1Н, ά), 10.28 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (ΕΜ+) (М+Н)+ = 362.11.

2-[(2-Хлор-5-цианопиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Гидрид натрия (2.345 г, 58.64 ммоль) порциями добавляли к смеси 2-амино-Ы-метилбензамида (2.201 г, 14.66 ммоль) в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Получающуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем порциями добавляли 4,6дихлорпиридин-3-карбонитрил (2.536 г, 14.66 ммоль) (осторожно - экзотермический эффект и бурное выделение газа); смесь затем нагревали в течение ночи при 60°С. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем разбавляли ЕЮАс (200 мл). Смесь последовательно промывали водой (200 мл), водой (150 мл) и, в заключение, насыщенным раствором Ναί'Ί (200 мл). Органический слой фильтровали и остаток промывали водой и далее ЕЮАс и затем оставляли сушиться с получением 2-[(2-хлор-5цианопиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамида (0.687 г, выход 16%). Фильтрат сушили над Мд§О₄ и затем упаривали с получением твердого вещества. Твердое вещество кристаллизовали из МеОН/Е1₂О с получением второй порции 2-[(2-хлор-5-цианопиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамида (2.471 г, выход 59%).

'II ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.76 (3Н, 1), 7.10 (1Н, ά), 7.26-7.32 (1Н, т), 7.57 (2Н, άά), 7.727.74 (1Н, т), 8.56 (1Н, 5), 8.68 (1Н, ά), 10.63 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Σ+) (М+Н)+ = 286.98 и 288.94.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 1.01.

#	К1	Название	*Н ЯМР спектр
(300 МГц, ДМСО): δ
1.02*	'0^	2-[[5-циано-2-[(5-метокси-2- метилпиразол-3- ил)амино]пиридин-4- ил]амино]-Т4-метилбензамид	2.78 (ЗН, а), 3.48 (ЗН, а), 3.71 (ЗН, а), 5.70 (ίη, а), 6.63 (ш, а), 7.19 (1Н, аа), 7.49 - 7.58 (2Н, ш), 7.73 (1Н, аа), 8.35 (1Н, а), 8.67 (ΙΗ, а), 9.19 (1Н, з), 10.31 (1Н, з)

Массспектр ш/г (Ε8Ι+) (М+Н)⁺

378.32 ^а 5-Метокси-2-метилпиразол-3-амин, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

ί) Смесь 5-амино-2Н-пиразол-3-ола (49.55 г, 0.50 моль) в СН₂С1₂ (1000 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин и затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли трифенилфосфин

- 40 020807 (157.38 г, 0.60 моль) с последующими добавлением по каплям на протяжении 50 мин ЭМЭ (118.95 мл, 0.60 моль), поддерживая температуру между -5 и 2°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем по каплям при 0°С добавляли МеОН (24.305 мл, 0.60 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и остаток промывали СН₂С1₂. Фильтрат экстрагировали с помощью 2н. НС1 (2x300 мл) и значение рН водной фазы устанавливали на 9 путем добавления раствора гидроксида натрия. Водную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x500 мл) и объединенные органические экстракты упаривали с получением оранжевого масла. Масло очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 5-10% МеОН в СН₂С1₂. Менее полярные фракции объединяли и упаривали, и остаток повторно очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 5% МеОН в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 5-метокси-2-метилпиразол-3-амина (3.982 г, выход 6%).

'Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.34 (к, 3Н), 3.63 (к, 3Н), 4.70 (к, 1Н), 5.13 (к, 2Н).

Пример 1.03.

2-[[5-Циано-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-Кметокси^-метилбензамид

Смесь 2-[(2-хлор-5-цианопиридин-4-ил)амино]^-метокси-Кметилбензамида (100 мг, 0.32 ммоль), ацетата палладия(П) (5.67 мг, 0.03 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (21.92 мг, 0.04 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4-амина (70.2 мг, 0.63 ммоль) и карбоната цезия (123 мг, 0.38 ммоль) суспендировали в диоксане (2 мл). Смесь продували в течение 5 мин азотом и затем нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на 8СХ колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем, используя раствор 7н. ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 1.03 (37 мг, выход 30%).

'Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.02 (3Н, к), 3.21 (3Н, к), 3.47 (3Н, к), 3.69 (3Н, к), 6.08 (1Н, к), 7.28 (1Н, М), 7.41 (1Н, б), 7.48-7.56 (2Н, т), 7.77 (1Н, к), 8.12 (1Н, к), 8.22 (1Н, к), 8.49 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Е8^) (М+Н)+ = 392.49.

2-[(2-Хлор-5-цианопиридин-4-ил)амино]-Кметокси-Кметилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Гидрид натрия (0.888 г, 22.20 ммоль) в атмосфере азота порциями добавляли к смеси 2-амино^метокси^-метилбензамида (1.00 г, 5.55 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденной до 0°С. Получающуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем порциями добавляли 4,6дихлорпиридин-3-карбонитрил (0.960 г, 5.55 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 60°С. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем разбавляли ЕЮАс (50 мл). Смесь последовательно промывали водой (50 мл), насыщенным раствором NаНСО₃ (50 мл), водой (25 мл) и, в заключение, насыщенным раствором №Ю1 (20 мл). Органический слой сушили над №₂8О₄ и затем упаривали. Остаток кристаллизовали из ЕьО/МеОН с получением 2-[(2-хлор-5-цианопиридин-4-ил)амино]-Кметокси-К метилбензамида (0.602 г, выход 34%).

'II ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.15 (3Н, к), 3.47 (3Н, к), 6.56 (1Н, к), 7.39-7.44 (2Н, т), 7.527.56 (2Н, т), 8.45 (1Н, к), 9.33 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Н) (М+Н)+ = 317.28 и 319.30.

2-Амино-Кметокси-Кметилбензамид можно получить, как описано в литературе (Ргуе, 8.У.; 1оЬикои, М.С.; Уакаио, КЬ. 8уйЬек1к оГ 2-атшоЪе^орЬеиоиек у1а гар1б Модеи-НШшт ехсЬаиде ίη (Не ргекеисе оГ а 2-атто-Кте1Ьоху-Кте1Ьу1Ъещат1бе. ГОС, 1991, 56(11), 3750-2).

- 41 020807

Пример 1.04.

4-[(2-Метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-6-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]пиридин3-карбонитрил

6-Хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-3-карбонитрил (100 мг, 0.32 ммоль), ацетат палладия(11) (5.74 мг, 0.03 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (22.20 мг, 0.04 ммоль), 1-метилпиразол-4-амин (62.1 мг, 0.64 ммоль) и карбонат цезия (125 мг, 0.38 ммоль) суспендировали в диоксане (2 мл). Смесь продували в течение 5 мин азотом и затем нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на 8СХ колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем раствором 7н. ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 1.04 (12.30 мг, выход 10%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.96 (2Н, ί), 3.05 (3Н, 5), 3.57 (2Н, ί), 3.79 (3Н, 5), 6.63 (1Н, 5), 6.94 (1Н, ί), 7.42 (3Н, йй), 7.87 (1Н, 5), 8.35 (1Н, 5), 9.25 (1Н, 5), 11.40 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 374.41.

6-Хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-3-карбонитрил, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Гидрид натрия (2.78 г, 69.46 ммоль) в атмосфере азота порциями добавляли к 8-амино-2-метил3,4-дигидроизохинолин-1-ону (3.06 г, 17.37 ммоль) в ТГФ (8 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем порциями добавляли 4,6-дихлорпиридин-3карбонитрил (3.00 г, 17.37 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 60°С. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем разбавляли ЕЮЛс (100 мл). Смесь последовательно промывали водой (100 мл), насыщенным раствором №-1НСО₃, (100 мл) и, в заключение, насыщенным раствором ΝαΟ (100 мл). Органический слой сушили над М§8О₄ и затем упаривали. Остаток загружали на 8СХ колонку, и продукт элюировали, используя смесь МеОН в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 50-70% ЕЮЛс в изогексане. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли и упаривали с получением 6-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-3-карбонитрила (1.149 г, выход 21%). Смешанные фракции объединяли и повторно очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-20% ЕЮЛс в СН₂С1₂. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли и упаривали с получением 6-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин3-карбонитрила (1.287 г, выход 24%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.98 (2Н, ί), 3.06 (3Н, 5), 3.58 (2Н, ί), 7.07 (1Н, йй), 7.36 (1Н, 5), 7.48-7.52 (2Н, т), 8.63 (1Н, 5), 12.00 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 313.34 и 315.33.

8-Амино-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он, использованный в качестве исходного вещества, можно получить, как описано в литературе (С1о55ор, 8.С. А 11псго\\а\'е-а55151ей αΙΙΟΓηαΙίνο 5уп1Не515 о£ 8атто-2-теШу1-3,4-Й1Ьуйго15одшпо1ш-1-опе. 8уШНс515. 2007, 7, 981-983) или как изложено ниже.

a) Смесь 1-трет-бутокси-Л,^№,№-тетраметилметандиамина (300 мл, 1452.80 ммоль) и 2-метил-6нитробензонитрила (75 г, 462.55 ммоль) нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь упаривали и остаток энергично перемешивали в изогексане (1500 мл) в течение 2 ч. Смесь фильтровали и остаток промывали изогексаном (2x500 мл) и затем сушили на воздухе с получением (Е)-2-(2-(диметиламино)винил)-6нитробензонитрила (96 г, выход 95%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, СОС1₃): δ 2.98 (6Н, 5), 5.52 (1Н, й), 7.11 (1Н, й), 7.40 (1Н, ί), 7.60-7.70 (2Н, т).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 218.50.

b) Гидрохлорид метиламина (131 г, 1933.49 ммоль) добавляли к суспензии (Е)-2-(2(диметиламино)винил)-6-нитробензонитрила (84 г, 386.70 ммоль) в МеОН (840 мл) и воде (840 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 17 ч и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (1000 мл), перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали. Твердое вещество сушили на воздухе с получением (Е)-2-(2-(метиламино)винил)-6-нитробензонитрила (71.1 г, выход 90%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 42 020807 ¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.74 (3Н, ά), 5.41 (1Н, ά), 6.93-7.03 (1Н, т), 7.50-7.70 (3Н, т), 7.96-8.01 (1Н, т).

с) Серную кислоту (26.2 мл, 492.13 ммоль) одной порцией добавляли к перемешиваемому раствору (Е)-2-(2-(метиламино)винил)-6-нитробензонитрила (50 г, 246.07 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (78 г, 369.10 ммоль) в ΌΜΕ (1000 мл), охлажденному до -10°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Смесь выливали в воду (1000 мл), повышали основность до ~рН 10 с помощью 2н. раствора Ν;·ιΟΗ и затем экстрагировали ЕЮАс (3x750 мл). Объединенную органику сушили над Мд§О₄ и затем упаривали с получением 2-метил-8-нитро-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-имина (45.5 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ά) Следующую стадию проводили в 9 отдельных порций. 2-Метил-8-нитро-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-имин (5 г, 24.36 ммоль) и монтмориллонитовую К10 глину (2.5 г) суспендировали в смеси воды (20 мл) и ацетонитрила (30 мл). Смесь нагревали при 150°С в течение 90 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Отдельные порции объединяли, и смесь затем фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-100% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 2-метил-8-нитро-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (23.00 г, выход 51%).

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.00-3.08 (5Н, т), 3.60 (2Н, 1), 7.53-7.67 (3Н, т).

Масс-спектр: т/ζ (Е§+) (М+Н)+ = 207.58.

е) Смесь 2-метил-8-нитро-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (23 г, 111.54 ммоль) и 5% палладия на угле (4.6 г, 1.08 ммоль) в МеОН (230 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 5 атм и 25°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали через Э1саИ1е™ и фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-100% Е1ОАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 8-амино-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (17.33 г, выход 88%).

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.80 (2Н, 1), 2.96 (3Н, 5), 3.43 (2Н, 1), 6.26-6.32 (1Н, т), 6.506.55 (1Н, т), 6.84 (2Н, 5), 7.00-7.06 (1Н, т).

Масс-спектр т/ζ (Е§+) (М+Н)+ = 177.44.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 1.04.

#	К*	Название	*Н ЯМР спектр	Масс-
спектр
(300 МГц, ДМСО): δ	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
1.05		6-[( 1,5-диметилпиразол-З- ил)амино]-4-[(2-метил-1 -оксо- 3,4-дигидро изохинолин-8- ил)амино]пиридин-3 - карбонитрил	2.19 (ЗН, 8), 2.97 (2Н, ί), 3.06 (ЗН, з), 3.54-3.61 (5Н, т), 5.95 (1Н, в), 6.96 (1Н, бб), 7.44 - 7.55 (2Н, т), 7.67 (1Н, 8), 8.32 (1Н, 8), 9.59 (1Н, ®), 11,57 (1Н, $)	388.39

- 43 020807

1.06	/ О 9-	6-[(5-метокси-2-метилпиразол- 3 -ил)амино |-4-| (2-метил-1 -оксо- 3,4-дигидроизохинолин-8- ил)амино]пиридин-3 - карбонитрил	2.96 (2Н, 1), 3.05 (ЗН, з), 3.49 (ЗН, а), 3.56 (2Н, 1), 3.72 (ЗН, ®), 5.71 (1Н, 3), 6.76 (1Н, 6), 6.98 (1Н, <М), 7.40 - 7.46 (2Н, ш), 8.37 (1Н, а), 9.22 (1Н, $), 11.50 (1Н.5)	404.39
1.07’		4-[(2-метил-1-оксо-3,4- дигидроизохинолин-8- ил)амино]-6-[ [ I -(1 -метил-4- пиперидил)пиразол-4- ил]амино]пиридин-3- карбонитрил	1.86 - 2.06 (6Н, т), 2.19 (ЗН, в), 2.83 (2Н, 6), 2.96 (2Н, 1), 3.05 (ЗН, 8), 3.56 (2Н, 1), 4.00 - 4.11 (1Н, т), 6.61 (1Н, з), 6.93 (1Н, 1), 7.43 (ЗН, 6), 7.92 (1Н, в), 8.34 (1Н, 8), 9.22 (1Н, з), 11.41 (1Н, в)	457.42
1.08ь		6-[( 1,3-диметилпиразол-4- ил)амино]-4-[(2-метил-1-оксо- 3,4-дигидроизохинолин-8- ил)амино]пиридин-3- карбонитрил	2.13 (ЗН, 8), 3.01 (2Н, 1), 3.11 (ЗН, в), 3.62 (2Н, 1), 3.77 (ЗН, в), 6.71 (1Н, 8), 6.99 (1Н, а), 7.42 - 7.53 (2Н, т), 7.89 (1Н, 8), 8.36 (1Н, з), 8.68 (1Н, 8), 11.43 (1Н, 5)	388.39

^а 1-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиразол-4-амин, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

a) Б!АБ (84 мл, 424.76 ммоль) при 0°С по каплям добавляли к охлажденному раствору 1метилпиперидин-4-ола (39.1 г, 339.81 ммоль), трифенилфосфина (111 г, 424.76 ммоль) и 4-нитро-1Нпиразола (32.02 г, 283.18 ммоль) в ТГФ (550 мл) (осторожно - экзотермический эффект). Получающийся раствор перемешивали в течение 5 мин, оставляли нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 16 ч. Смесь распределяли между СН₂С1₂ (600 мл) и 1 М НС1 (400 мл). Органическую фазу отделяли и затем промывали 1 М НС1 (2x250 мл). Объединенные водные фазы делали основными путем добавления 40% раствора №ЮН и затем экстрагировали СН₂С1₂ (2x500 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №С1, сушили над М§§0₄ и затем упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-10% МеОН в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 1-метил-4-(4-нитропиразол-1ил)пиперидина (28.5 г, выход 48%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.94-2.07 (6Н, т), 2.21 (3Н, 5), 2.85-2.87 (2Н, т), 4.20-4.27 (1Н, т), 8.27 (1Н, 5), 8.93 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е8П) (М+Н)+ = 211.30.

b) Смесь 1-метил-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (24.05 г, 114.40 ммоль) и 5% палладия на угле (5 г, 2.4 ммоль) в ЕЮН (240 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) при 25°С в течение 16 ч.

Смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиразол-4амина (16.39 г, выход 79%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.93-2.03 (3Н, т), 2.10-2.16 (4Н, т), 2.33 (3Н, 5), 2.79 (1Н, Ьг 5), 2.94-2.97 (2Н, т), 3.97-4.05 (1Н, т), 7.06 (1Н, 5), 7.14 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Εδ^) (М+Н)+ = 181.29.

^Ь Альтернативно соединение примера 1.08 может быть получено, как изложено ниже.

8-Амино-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он (5.36 г, 30.44 ммоль), 4-хлор-6-(1,3-диметилпиразол4-иламино)пиридин-3-карбонитрил (5.8 г, 23.42 ммоль) и гидрат 4-толуолсульфоновой кислоты (4.90 г, 25.76 ммоль) суспендировали в циклогексаноле (56.9 мл, 538.59 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 2.5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры при перемешивании и добавляли кВиОМе (200 мл). Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали с помощью кВиОМе и повторно растворяли в ДХМ (400 мл). Раствор промывали 0.5н. водным раствором гидроксида натрия (400 мл) и водную фазу экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт (15 г) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-6% МеОН в ЕЮАс/ДХМ (1/1). Растворитель упаривали досуха с получением твердого вещества (7.3 г) и перемешивали в кВиОМе (100 мл) в течение ночи. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали с помощью кВиОМе и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (7.50 г, 83%) в виде белого твер- 44 020807 дого вещества.

4-Хлор-6-(1,3-диметилпиразол-4-иламино)пиридин-3-карбонитрил получали следующим образом. 4,6-Дихлорпиридин-3-карбонитрил (9.60 г, 55.49 ммоль), Ю(1,3-диметилпиразол-4-ил)ацетамид (8.5 г, 55.49 ммоль, см. пример 2.02), ацетат палладия(П) (0.374 г, 1.66 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (1.926 г, 3.33 ммоль) и карбонат цезия (27.1 г, 83.23 ммоль) отвешивали в колбе. Добавляли диоксан (110 мл) и аргон барботировали сквозь реакционную смесь в течение 5 мин при комнатной температуре. Получающуюся суспензию перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры при перемешивании, добавляли воду (275 мл) с последующим добавлением порциями гидрата гидроксида лития (6.99 г, 166.47 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс/ДХМ (1:1). Растворитель упаривали досуха. Остаток растирали в ЕьО, и получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали с помощью ЕьО и сушили до постоянной массы с получением 4-хлор-6-(1,3-диметилпиразол-4иламино)пиридин-3-карбонитрила (6 г, 43.7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (500 МГц, СПС1₃): δ 2.15 (5, 3Н), 2.88 (5, 3Н), 6.43 (5, 1Н), 6.45 (δ, 1Н), 7.44 (δ, 1Н), 8.36 (5, 1Н).

Масс-спектр: т/ζ (ΕδΗ) (М+Н)' = 248.

Пример 1.09.

6-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-4-[[7-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксоизоиндолин-4-ил]амино]пиридин-3-карбонитрил

6-Хлор-4-[[2-метил-3-оксо-7-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-1Н-изоиндол-4-ил]амино]пиридин-3карбонитрил (100 мг, 0.24 ммоль), ацетат палладия(П) (4.23 мг, 0.02 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (16.34 мг, 0.03 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4-амин (52.3 мг, 0.47 ммоль) и карбонат цезия (92 мг, 0.28 ммоль) суспендировали в диоксане (2 мл). Смесь продували в течение 5 мин азотом и затем нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на §СХ колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем раствором 7н. ЯН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 1.09 (31 мг, выход 26%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.02 (6Н, ά), 2.09 (3Н, δ), 2.60 (4Н, ί), 2.68-2.73 (1Н, т), 3.01 (4Н, ί), 3.06 (3Н, 5), 3.72 (3Н, δ), 4.49 (2Н, δ), 6.72 (1Н, δ), 7.14 (1Н, ά), 7.39 (1Н, ά), 7.86 (1Н, δ), 8.30 (1Н, 5), 8.65 (1Н, δ), 9.26 (1Н, δ).

Масс-спектр: т/ζ (Εδ^) (М+Н)+ = 500.33.

6- Хлор-4-[[2-метил-3-оксо-7-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-1Н-изоиндол-4-ил]амино]пиридин-3карбонитрил, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Гидрид натрия (0.557 г, 13.93 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре порциями добавляли к 7-амино-2-метил-4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1-ону (1.004 г, 3.48 ммоль) в ТГФ (30 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем порциями добавляли 4,6-дихлорпиридин-3-карбонитрил (0.602 г, 3.48 ммоль) и смесь нагревали в течение ночи при 60°С. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем разбавляли ЕЮАс (50 мл). Смесь последовательно промывали водой (50 мл), насыщенным раствором NаΗСО₃ (50 мл), водой (25 мл) и, в заключение, насыщенным раствором №С1 (20 мл). Смесь фильтровали и органический слой отделяли, сушили над №₂8О₄ и затем упаривали. Остаток растирали в ЕьО и МеОН и смесь фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 5-10% МеОН в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 6-хлор-4-[[2-метил-3-оксо-7-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-1Н-изоиндол-4-ил]амино]пиридин-3карбонитрила (316 мг, выход 21%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.02 (6Н, ά), 2.60 (4Н, ί), 2.70 (1Н, ί), 3.02-3.08 (7Н, т), 4.51 (2Н, δ), 7.04 (1Н, ά), 7.15 (1Н, άά), 7.44 (1Н, άά), 8.53 (1Н, ά), 9.68 (1Н, δ).

Масс-спектр: т/ζ (Е!^') (М+Н)+ = 425.30.

7- Амино-2-метил-4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1-он, использованный в качестве

- 45 020807 исходного вещества, можно получить, как описано в литературе (КауаЬага, Е.; М1уаке, Т.; Коеве1, ί.

Ршрата!^ о£ руппвбте сотроинбв ав РАК аηб/ο^ АЬК 1цЫЬ6ог5, \7О 2006021457).

Пример 2.01.

2-[[2-[(1,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамид

1,5-Диметилпиразол-3-амин (50.6 мг, 0.45 ммоль), 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4ил]амино]-Ы-метилбензамид (100 мг, 0.30 ммоль), трет-бутилат натрия (43.7 мг, 0.45 ммоль), 9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (35.1 мг, 0.06 ммоль) и бис-(дибензилиденацетон)палладий (27.8 мг, 0.048 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл) и смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на §СХ колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем раствором 7н. ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 2.01 (28.4 мг, выход 23%).

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.18 (3Н, в), 2.77 (3Н, б), 3.55 (3Н, в), 5.93 (1Н, в), 7.08-7.11 (1Н, т), 7.52-7.55 (1Н, т), 7.61-7.63 (2Н, т), 7.69-7.72 (1Н, т), 8.21 (1Н, б), 8.64 (1Н, ф, 9.36 (1Н, в), 10.25 (1Н, в).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+ = 405.07.

2-[[2-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Ы-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Карбонат цезия (3.40 г, 10.43 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-йод-5-(трифторметил)пиридину (1.604 г, 5.22 ммоль), ацетату палладия(11) (0.094 г, 0.42 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантену (0.362 г, 0.63 ммоль) и 2-амино-Ы-метилбензамиду (0.784 г, 5.22 ммоль) в диоксане (40 мл). Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 24 ч в атмосфере аргона. Смесь фильтровали через целит и затем непосредственно очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 50% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Ы-метилбензамида (1.168 г, выход 68%).

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.76 (3Н, б), 7.24 (2Н, бб), 7.57 (2Н, ббб), 7.74 (1Н, бб), 8.49 (1Н, б), 8.71 (1Н, б), 10.54 (1Н, в).

Масс-спектр: т/ζ (Е81+) (М+Н)+ = 329.99 и 331.95.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 2.01.

Р

#	К’	Название	’Н ЯМР спектр	Масс- спектр
(300 МГц, ДМСО): 5	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
2.02“	Ζ-Ζ \	2-[[2-[(1,3-диметилпиразол-4- ил)амино]-5-(трифторметил)-4- пиридил] амино]-Т)-метил- бензамид	2.05 (ЗН, а), 2.69 - 2.77 (ЗН, ш), 3.70 (ЗН, 8), 6.62 (1Н, 8), 7.06-7.11 (1Н, т), 7.48 - 7.50 (2Н, т), 7.69 (1Н, бб), 7.82 (1Н, 8), 8.19 (1Н, 8), 8.38 (1Н, 5),8.63 (1Н, ф, 10.09 (1Н, а)	405.07

Альтернативно соединение примера 2.02 может быть получено, как изложено ниже.

- 46 020807

9,9-Диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (0.606 г, 1.05 ммоль), ацетат палладия(П) (0.118 г, 0.52 ммоль), 2-амино-^метилбензамид (2.67 г, 17.80 ммоль) и ^(1,3-диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5(трифторметил)пиридин-2-амин (4 г, 10.47 ммоль) растворяли в диоксане (120 мл) и сквозь смесь в течение 5 мин барботировали аргон. Добавляли карбонат цезия (6.82 г, 20.94 ммоль) и аргон барботировали сквозь смесь в течение дополнительных 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры при перемешивании, разбавляли ДХМ, фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс/ДХМ (1:1). Растворитель упаривали досуха, получая липкую пену. Добавляли 60 мл 1БиОМс и получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали с помощью 1БиОМс и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (3.60 г, 85%) в виде бледно-бежевого твердого вещества. Плавление наступало при 203°С.

Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии этого кристаллического вещества перечислены ниже.

Угол 2- тета 0	Интенсивность %	Угол 2- гета°	Интенсивность %	Угол 2- гета 0	Интенсивность %	Угол 2- гета 0	Интенсивность %
9.763	11.7	16.377	37.1	22.279	12	28.064	8.2
11.693	10.2	18.288	39.2	23.608	13.5	28.704	8,5
12.058	14.3	19.438	33.9	24.186	26	29.81	12.9
13.538	22.5	20.044	15.5	24.887	9.6	30.826	5.6
13.76	17.8	20.494	100	25.428	9.4	33.239	8.5
14.599	39.5	21.124	23.7	25.836	16.4	38.767	7.6
14.883	12.9	21.707	32.2	26.734	7.9	5.884	18.7

^(1,3-Диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амин, использованный в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Уксусный ангидрид (27.2 мл, 243.89 ммоль) при 25°С добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии гидрохлорида 1,3-диметилпиразол-4-амина (12 г, 81.30 ммоль) и ацетата калия (7.98 г, 81.30 ммоль) в ЕЮАс (250 мл). Суспензию перемешивали в течение 1 ч и нерастворимый остаток удаляли путем фильтрования. После упаривания растворителя, получающееся сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ. После упаривания растворителя, остаток растирали в Е1₂О. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали с помощью Е1₂О и сушили до постоянной массы с получением ^(1,3-диметилпиразол-4-ил)ацетамида. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ. Растворитель упаривали досуха с получением дополнительного количества ^(1,3-диметилпиразол-4ил)ацетамида. Две порции объединяли с получением ^(1,3-диметилпиразол-4-ил)ацетамида (6.40 г, 51.4%) в виде не совсем белого твердого вещества.

’Н ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО): δ 1.99 (5, 3Н), 2.08 (5, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 7.80 (5, 1Н), 9.28 (5, 1Н).

Масс-спектр: т/ζ (ЕМ+) (М+Н)' = 154.

Гидрид натрия (1.732 г, 41.13 ммоль) под азотом добавляли к ^(1,3-диметилпиразол-4ил)ацетамиду (6.3 г, 41.1 ммоль), растворенному в ТГФ (80 мл). Получающуюся светлую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 35°С в течение 15 мин, и затем добавляли 2-хлор-4-йод-5-(трифторметил)пиридин (6.02 г, 19.6 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение 20 мин, затем при 45°С в течение 30 мин, получая светло-пурпурный раствор. Получающейся смеси давали охладиться до комнатной температуры, гасили водой (30 мл) и добавляли гидрат гидроксида лития (2.466 г, 58.75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь дважды экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы промывали водой, раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% ЕЮАс в ДХМ. Фракции, содержащие чистый продукт, упаривали досуха, подвергали действию ультразвука в петролейном эфире, затем собирали с помощью фильтрования, промывали петролейным эфиром и сушили до постоянной массы с получением ^(1,3-диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (3.5 г, 9.16 ммоль, 46.8%) в виде белого твердого вещества.

Дополнительная очистка грязных фракций с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% ЕЮАс в ДХМ, приводила к получению дополнительного количества ^(1,3-диметилпиразол4-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (0.59 г, 1.544 ммоль, 7.88%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии.

’Н ЯМР спектр (500 МГц, СПС1₃): δ 2.16 (5, 3Н), 3.87 (5, 3Н), 6.22 (Ье, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 7.44 (5, 1Н),

- 47 020807

8.25 (5, 1Η).

Масс-спектр: т/ζ (ΕδΣ+)(Μ+Η)⁺ = 383.

Пример 3.01.

2-[[5-Хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]^-метоксибензамид

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-^метоксибензамид (0.1 г, 0.32 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4амин (0.053 г, 0.48 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (0.037 г, 0.06 ммоль) и третбутилат натрия (0.046 г, 0.48 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и продували азотом. Добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (0.029 г, 0.050 ммоль) и смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на δСX колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем раствором 0.35н. ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.01 (6.0 мг, выход 5%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.06 (3Н, 5), 3.69-3.71 (6Н, т), 6.66 (1Η, 5), 7.08-7.13 (1Н, т), 7.50-7.60 (4Н, т), 7.80 (1Н, 5), 7.95-7.99 (2Η, т), 9.43 (1Η, 5), 11.87 (1Η, 5).

Масс-спектр: т/ζ (ΕδΣ+) (Μ+Η)+ = 387.03 и 389.02.

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-^метоксибензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Палладий ацетат (0.071 г, 0.32 ммоль) добавляли в атмосфере азота к 2-амино-Кметоксибензамиду (1.32 г, 7.94 ммоль) в диоксане (80 мл), содержащем 2,5-дихлор-4-йодпиридин (2.176 г, 7.94 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (0.276 г, 0.48 ммоль) и карбонат цезия (5.18 г, 15.89 ммоль). Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч и затем при 85°С в течение дополнительных 24 ч. Смесь фильтровали через целит и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли МеОН и затем загружали на δСX колонку. Смесь элюировали сначала МеОН, и затем 7н. раствором ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток растирали с ЕьО с получением 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]^-метоксибензамида (0.823 г, выход 33%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.66 (6Η, 5), 7.02 (1Η, 5), 7.26 (1Η, т), 7.38 (1Η, т), 7.56-7.64 (2Н, т), 8.27 (1Η, 5), 9.66 (1Н, 5), 11.88 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (ΕδΣ+) (Μ+Η)+ = 311.93 и 313.96 и 315.92.

2,5-Дихлор-4-йодпиридин, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Раствор 2,5-дихлорпиридина (10 г, 67.57 ммоль) в ТГФ (17 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли на протяжении 1 ч к перемешиваемому раствору н-ВиЫ в изогексане (33.8 мл, 67.57 ммоль) и диизопропиламина (9.63 мл, 67.57 ммоль) в ТГФ (68.0 мл), охлажденному до -78°С. Получающуюся смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем по каплям добавляли раствор Σ₂ (17.49 г, 68.92 ммоль) в ТГФ (17.0 мл). Получающийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем гасили водой (75 мл) и оставляли нагреться до комнатной температуры. Смесь экстрагировали с помощью Εΐ₂Ο (3x100 мл) и объединенные органические слои сушили над Μ§δΟ₄ и затем упаривали. Остаток растирали с СИ₂С1₂ с получением твердого вещества, которое сушили в вакууме с получением 2,5-дихлор-4йодпиридина (9.72 г, выход 53%). Фильтрат упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 50-100% СИ₂С1₂ в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, и остаток растирали с МеОН с получением второй порции 2,5-дихлор-4-йодпиридина (5.74 г, 31% выход).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 7.85 (1Н, 5), 8.34 (1Η, 5).

2-Амино-^метоксибензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Гидрохлорид О-метилгидроксиламина (1.253 г, 15.00 ммоль) добавляли к Ш-3,1-бензоксазин-2,4диону (изатоновый ангидрид) (1.631 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл), содержащем ЭРЕА (2.79 мл, 16.00 ммоль). Получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры,

- 48 020807 фильтровали и затем упаривали. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и затем загружали на 8СХ колонку.

Смесь элюировали сначала МеОН и затем 7н. раствором ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали с получением 2-амино-^метоксибензамида (1.410 г, выход 85%).

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.67 (3Н, к), 6.26 (2Н, к), 6.48 (1Н, т), 6.70 (1Η, бб), 7.15 (1Н, т), 7.31 (1Н, бб), 11.36 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (ЕМ+) (М+Н)+ = 167.41.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.01.

	К1	Название	'н ЯМР спектп	Масс-
спекто
(300 МГц, ДМСО): δ	га/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
3.02		2-[[5-хлор-2-[(1,5- диметилпиразол-3-ил)амино]-4- пиридил]амино]-1<Г-метокси- бензамид	2.18 (ЗН, 8), 3.56 (ЗН, 8), 3.71 (ЗН,8), 5.88 (1Н, 8), 7.09-7.15 (1Н, ш), 7.58 (2Н, 1), 7.68 - 7.70 (2Н, т), 7.98 (1Н, а), 8.98 (1Н, 8), 9.60 (1Н, к), 11.89 (1Н, 5)	387.03 и 389.02

Пример 3.03.

2-[[5-Хлор-2-[[1-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]^метилбензамид

2-[4-[[5-Хлор-4-[[2-(метилкарбамоил)фенил]амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол-1-ил]уксусную кислоту (50 мг, 0.125 ммоль) растворяли в ΌΜΑ (4 мл). Добавляли пирролидин (0.083 мл, 1.00 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора НАТИ (57 мг, 0.150 ммоль) в ΌΜΑ (1 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Смесь упаривали и остаток распределяли между СН₂С1₂ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и затем экстрагировали СН₂С1₂ (10 мл). Объединенную органику упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 2-4% МеОН (содержащего 10% водный МН₃) в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.03 (12 мг, выход 21%).

^!Н ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО): δ 1.79 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.79 (3Н, б), 3.31 (2Н, 1), 3.46 (2Н, 1), 4.94 (2Н, к), 6.69 (1Н, к), 7.11 (1Н, бб), 7.36 (1Н, к), 7.52 (1Н, бб), 7.59 (1Н, б), 7.71 (1Н, б), 7.86 (1Н, к), 8.00 (1Н, к), 8.65 (1Н, ф, 8.70 (1Н, к), 10.06 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Е^Ж) (М+Н)+ = 454.4 и 456.3.

2-[4-[[5-Хлор-4-[[2-(метилкарбамоил)фенил]амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол-1-ил]уксусную кислоту, использованную в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) трет-Бутилат натрия (876 мг, 9.12 ммоль) добавляли к суспензии дигидрохлорида 2-(4аминопиразол-1-ил)уксусной кислоты (542 мг, 2.53 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Добавляли 2-[(2,5дихлорпиридин-4-ил)амино]-^метилбензамид (300 мг, 1.01 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (94 мг, 0.16 ммоль) и получающуюся суспензию продували азотом. Добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (74.2 мг, 0.08 ммоль) и смесь вновь продували азотом. Смесь нагревали при 150°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь упаривали и остаток распределяли между СН₂С1₂ (60 мл) и 0.1н. раствором №ГОН (60 мл). Водный слой отделяли, промывали с помощью СН₂С1₂ (30 мл) и затем значение рН

- 49 020807 устанавливали на 4 путем добавления 2н. раствора НС1. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растирали с 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН (150 мл), фильтровали и твердое вещество промывали 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН (3x150 мл). Объединенные фильтраты упаривали с получением 2-[4-[[5-хлор-4-[[2(метилкарбамоил)фенил]амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол-1-ил]уксусной кислоты (300 мг, 74% выход), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.78 (3Н, б), 4.41 (2Н, 5), 6.68 (1Н, 5), 7.10 (1Н, бб), 7.28 (1Н, 5), 7.51 (1Н, бб), 7.57 (1Н, б), 7.73 (1Н, б), 7.77 (1Н, 5), 7.98 (1Н, 5), 8.66 (1Н, 5), 8.75 (1Н, ф, 10.04 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е§^) (М+Н)+ = 401.3 и 403.3.

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Ацетат палладия(П) (0.393 г, 1.75 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 2,5-дихлор-4йодпиридину (12 г, 43.81 ммоль), 2-амино-Ы-метилбензамиду (6.58 г, 43.81 ммоль), карбонату цезия (28.6 г, 87.63 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантену (1.521 г, 2.63 ммоль) в диоксане (600 мл). Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч, оставляли охладиться до комнатной температуры и затем фильтровали. Фильтрат упаривали, и остаток растирали с СН2С12 с получением 2[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамида (6.306 г, выход 48%). СН₂С1₂ раствор упаривали, и остаток растирали с СН₂С1₂ с получением второй порции 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ыметилбензамида (1.87 г, выход 14%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.78 (2Н, б), 7.19-7.21 (2Н, т), 7.54-7.60 (2Н, т), 7.73 (1Н, б), 8.28 (1Н, 5), 8.70 (1Н, б), 10.41 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е§^) (М+Н)+ = 296.0 и 298.0 и 300.0.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.03.

- 50 020807

#	К1	Название	1Н ЯМР спектц (400 МГц, ДМСО): δ	Масс- спекто т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
3.04	'''г/ \	2-[[5-хлор-2-[[ 1 -[2-(4-метил-1,4- диазепан-1 -ил)-2-оксо- этил]пиразол-4-ил]амино]-4- пиридил]амино]-Т4-мет ил- бензамид		497.4 и 499.3
3.05	/—\ . _^Ц-	2-[[5-хлор-2-[ [1 -(2-морфолино- 2-оксо-этил)пиразол-4- ил]амино]-4-пиридил]аминоЩ- метил-бензамид		470.4 и 472.3
3.06	\ . ΝΗ- /—/ —О	2-[[5-хлор-2-[[1-[2-(2- метоксиэтил-метил-амино)-2- оксо-зтил]пиразол-4-ил]амино]- 4-пиридил]амино]-М-метил- бензамид	2.79 (ЗН, 0), 3.33 (ЗН, з), 3.44 - 3.55 (4Н, т), 5.04 (2Н, т), 6.69 (1Н, з), 7.11 (1Н, 66), 7.35 (1Н, б), 7.52 (1Н, ббб), 7.59 (1Н, бб), 7.71 (1Н, бб), 7.83 (1Н, б), 8.00 (1Н, з), 8.65 (ΙΗ, ς), 8.70 (1Н, з), 10.06 (1Н, з).	472.4 и 474.3
3.07	—й \ι-ί-	2- [ [ 5 -хлор-2-[[ 1 -[2-(4- метилпиперазин-1 -ил)-2-оксо- этил]пиразол-4-ил]амино]-4- пиридил]амино]-№метил- бензамид	2.23 (ЗН, Ьг.з), 2.34 (ЗН, Ьг.т), 2.79 (ЗН, б), 3.48 (4Н, Ьг.т), 5.05 (2Н, з), 6.69 (1Н, з), 7.11 (1Н, ббб), 7.36 (1Н, б), 7.52 (2Н, ббб), 7.59 (1Н, б), 7.71 (1Н, бб), 7.85 (1Н, з),	483.4 и 485.3
			8.00 (1Н, з), 8.65 (1Н, я), 8.70 (1Н, з), 10.07 (1Н, з).

Пример 3.08.

2-[[5-Хлор-2-[(5-метокси-2-метилпиразол-3-ил)амино]пиридин-4-ил]амино]-Ы-метилбензамид

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамид (92 мг, 0.31 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (36 мг, 0.062 ммоль), 5-метокси-2-метилпиразол-3-амин (51 мг, 0.40 ммоль) и трет-бутилат натрия (45 мг, 0.466 ммоль) добавляли к безводному 1,4-диоксану (3 мл). Смесь продували азотом и затем добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (28 мг, 0.049 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли раствор 2 М НС1 в МеОН (0.30 мл). Смесь загружали на 8СХ колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем 0.7 М раствором ХН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие

- 51 020807 продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.08 (28 мг, выход 23%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.78 (3Н, й), 3.48 (3Н, 5), 3.71 (3Н, 5), 5.67 (1Н, 5), 6.80 (1Н, 5),

7.12 (1Н, т), 7.49 (1Н, й), 7.55 (1Н, ΐ), 7.71 (1Н, й), 8.01 (1Н, 5), 8.62-8.70 (2Н, т), 10.09 (1Н, 5). Масс-спектр: т/ζ (Ε8Σ+) (М+Н)+ = 387.51 и 389.54.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.08.

#	К1	Название	*Н ЯМР спектр	Масс-
спекто
т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
(300 МГц, ДМСО): 8
3.09	/ N'4·	2-[[5-хлор-2-[(2,5- диметилпиразол-3-ил)амино]- 4-пиридил]амино]-Г4-метил- бензамид	2.07 (ЗН, а), 2.75 - 2.78 (ЗН, ά), 3.54 (ЗН, а), 5.98 (1Н, б), 6.77 (1Н, б), 7.09 - 7.15 (1Н, га), 7.48 - 7.53 (2Н, т), 7.69 - 7.71 (1Н, га), 7.99 (1Н, з), 8.58 (1Н, 8), 8.65 (1Н, б), 10.09 (1Н, а)	370.99 и 372.98
3.10	ΧΝ-Ν · Л.?--	2-[[5-хлор-2-[(1,5- диметилпиразол-3-ил)амино]- 4-пиридил]амино]-14-метил- бензамид	2.18 (ЗН, 5), 2.78 (ЗН, б), 3.57 (ЗН, з), 5.88 (1Н, 8), 7.10 (1Н, 1), 7.53 (1Н, т), 7.65 - 7.73 (ЗН, га), 7.97 (1Н, з), 8.65 (1Н, га), 8 .96 (1Н, з), 10.19 (1Н, з)	371.48 и 373.51
3.11		2-[[5-хлор-2-[(1- метилпиразол-4-ил)амино]-4- пиридил]амино]-К-метил- бензамвд	2.77 (ЗН, б), 3.77 (ЗН, з), 6.65 (1Н, 8), 7.10 (1Н, 1), 7 32 (1Н, 8), 7.50 (1Н, 1), 7.57 (1Н, б), 7.68 - 7.71 (1Н, т), 7.82 (1Н, з), 7.98 (1Н, з), 8.63 (2Н, 8), 10.04 (1Н, 8)	357.07 и 359.03
3.12		2-[[5-хлор-2-[[ 1 -(1 -метил-4- пиперидил)пиразол-4- ил]амино]-4-пиридил]амино]- Ν-мегил-бензамид	1.82 - 1.88 (1Н, га), 1.90 - 1.94 (4Н, т), 1.98 - 2.06 (2Н, т), 2.19 (ЗН, з), 2.73 - 2.81 (1Н, га), 2.77 (ЗН, б), 2.85 (1Н, з), 3.17 (1Н, з), 4.02 - 4.07 (1Н, т), 6.64 (1Н, з), 7.07 - 7.12 (1Н, т), 7.35 - 7.35 (1Н, т), 7.46 - 7.50 (1Н,	440.06

- 52 020807

			т), 7.54 - 7.56 (1Н, т), 7.68 - 7.71 (1Н, га), 7.87 <1Н, з), 7.98 (1Н, з), 8.59 (1Н, а), 8.63 (1Н, 0, 10,03 (1Н, 8)
3.13*	Αη α,γ	2-[[2-[[1 -(1-ацетил-4- пиперидил)пиразол-4- ил]амино]-5-хлор-4- пиридил]амино]-14-метил- бензамид	1.67 - 1.71 (1Н, т), 1.84 - 1.88 (1Н, т), 1.98 (1Н, т), 1.98 (1Н, т), 2.05 (ЗН, 5), 2.79 (ЗН, б), 3.91 (2Н т), 4.33 - 4.39 (1Н, т), 4.46 (2Н, га), 6.66 (1Ы, в), 7.11 (1Н И 7.38 (1Н, 8), 7.48 - 7.52 (1Н т), 7.58 (1Н, б), 7.70 - 7.72 (1Н, т), 7.91 (1Н, а), 7.99 (1Н а), 8.64 (1Н 3), 8.65 (1Н, 5), 10.05 (1Н а)	468.55 и 470.54
3.14		2-[[5-хлор-2-[(1,3- диметилпиразол-4-ил)амино]- 4-пиридил]амино]-14-метил- бензамид	2.06 (ЗН а), 2.77 (ЗН б), 3.69 (ЗН, а), 6 71 (1Н, а), 7.06 - 7,11 (1Н, т), 7.46 - 7.56 (2Н, т), 7.68 - 7.70 (2Н, т), 7.80 (1Н, а), 7.94 (1Н а), 7.98 (1Н а), 8.63 (1Н, о), 10 02 (1Н, а)	371.06 и 373.03
3.15ь	%	2-[[5-хлор-2-[<1- тетрагидропиран-4- илпиразол-4-ил)амино]-4- пиридил]амино]-Ц-метил- бензамид	1.89 - 1.93 (2Н, т), 1.94 - 1.95 (2Н, т), 2.79 (ЗН, б), 3.46 - 3 .49 (2Н, га), 3.95 - 3.97 (2Н, т), 4.33 (ΙΗ а), 6.66 (1Н а), 7.11 (1Н1). 738 ОН а), 7.51 ОН б), 7.58 ОН б), 7.70 - 7.72 ОН т), 7.91 ОН а), 8.00 (1Н а), 8.63 (1Н, б), 8.65 (1Н, а), 10.05 (1Н, а)	427.50 и 429.50
3.16		2-[[5-хлор-2-[(5-метил-1Н- пиразол-3-ил)амино]пиридин- 4-ил]амино]-Ц- метил бензамид	2.16 (ЗН а), 2 79 (2Н, б), 5.95 (1Н 5), 7.10 (1НИ 7.50 ОНО, 7.58 (1Н а), 7.62, (2Н, б), 7.71 (1Н б), 7.99 (1Н а), 8.64 (1Н 0,	357.00 и 358.96

- 53 020807

			8.93 (1Н, з), 10.15 (1Н, 8), 11.66 (1Н,з)
3.17		2-[[5-хлор-2-[(5-циклопропил- 1Н-пиразол-3 -ил)амино]-4- пиридил]амино]-Ы-метил- бензамид	0.61 - 0.66 (2Н, ш), 0.86 - 0.90 (2Н, т), 1.78 - 1.86 (1Н, т), 2.79 (ЗН, ά), 5.83 (1Н, 8), 7,09 (ΙΗ, ί), 7.46 - 7.54 (2Н, т), 7.59 - 7.62 (1Н, т), 7.68 - 7.71 (1Н, т), 7.98 (1Н, в), 8.64 (ΙΗ, ά), 8,91 (1Н, з), 10.14(1Н, з)	383.03 и 384 99
3.18	ζνΦ	2-[[5-хлор-2-[(1- метилимидазол-4-ил)амино]- 4-пиридил]амино]-Г4-метил- бензамид	(400 МГц, ДМСО) δ 2.79 - 2.80 (ЗН, т), 3.61 (ЗН, з), 7.00 (1Н, 8), 7.05 - 7.09 (1Н, т), 7.10 - 7.11 (1Н, т), 7.27 - 7.29 (1Н, т), 7.45 - 7.49 (1Н, т), 7.54 - 7.57 (1Н, т), 7.66 - 7.69 (1Н, т), 7.98 (1Н, з), 8.61 - 8.65 (1Н, т), 8.93 (1Н, з), 10.11 (1Н, з)	357.34 и 359.36

^а 1-[4-(4-Аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]этанон, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

a) ЭМЭ (3.40 мл, 17.25 ммоль) в атмосфере азота по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1.3 г, 11.50 ммоль), 1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этанона (1.975 г, 13.80 ммоль) и трифенилфосфина (3.77 мл, 17.25 ммоль) в ТГФ (25 мл), охлажденному до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли СН₂С1₂ (100 мл) и затем промывали 2 М НС1 (100 мл). Водный слой отделяли, повышали основность с помощью 2 М ЫаОН и затем экстрагировали СН₂С1₂ (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§О₄ и затем упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеОН в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 1-[4-(4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]этанона (1.320 г, выход 48%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.74-1.84 (1Н, т), 1.89-1.95 (1Н, т), 1.99-2.07 (3Н, т), 2.12-2.15 (1Н, т), 2.66-2.75 (1Н, т), 3.15-3.24 (1Н, т), 3.47-3.53 (1Н, т), 3.87-3.95 (2Н, т), 4.48-4.59 (2Н, т), 8.28 (1Н, 5), 8.94 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е§^) (М+Н)+ = 239.01.

b) Смесь 1-[4-(4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]этанона (1.32 г, 5.54 ммоль) и 10% палладия на угле (0.147 г, 0.139 ммоль) в ЕЮН (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат непосредственно добавляли в §СХ-колонку. Требуемый продукт элюировали, используя 7 М раствор МН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 1-[4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]этанона (0.724 г, выход 63%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.46-1.91 (3, т), 2.02 (3Н, 5), 2.63-2.72 (1Н, т), 3.11-3.18 (1Н, т), 3.34-3.41 (1Н, т), 3.77 (2Н, 5), 3.87 (1Н, б), 4.14-4.24 (1Н, т), 4.40 (1Н, б), 6.91 (1Н, 5), 7.06 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е§^) (М+Н)+ = 209.06.

^Ь 1-Тетрагидропиран-4-илпиразол-4-амин, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Раствор ЭМЭ (2.95 мл, 15.00 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота на протяжении 60 мин добавляли к перемешиваемому раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1.226 г, 12.00 ммоль), трифенилфосфина (3.93 г, 15.00 ммоль) и 4-нитро-1Н-пиразола (1.131 г, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденному до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и затем к остатку при быстром перемешивании добавляли смесь 20% ЕЮАс в изогексане (40 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 30-55% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и последовательно промывали 2 М раствором №ЮН (2x75 мл), водой (2x50 мл) и, в заключение, насыщенным раствором ЫаС1 (2x50 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄ и затем упаривали с получением 4-нитро-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-пиразола (1.77 г, выход 90%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

- 54 020807

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι-) (М-Н)^- = 196.41.

Ь) Смесь 10% палладия на угле (177 мг, 0.17 ммоль) и 4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразола (1.77 г, 8.98 ммоль) в ΕίОН (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит и затем упаривали. Остаток загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем смесью 0.7 М ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 1-тетрагидропиран-4-илпиразол-4-амина (1.123 г, выход 75%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.97 (4Н, т), 3.44 (2Н, т), 4.01 (2Н, й), 4.15 (1Н, дублет квинтетов), 6.99 (1Н, 5), 7.10 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 168.39.

Пример 3.19.

2-[[5-Хлор-2-[[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-Ы-метилбензамид

Смесь 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамида (100 мг, 0.34 ммоль), трет-бутил 4-(4аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (90 мг, 0.34 ммоль), ацетата палладия(П) (3.03 мг, 0.01 ммоль), карбоната цезия (220 мг, 0.68 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (11.72 мг, 0.02 ммоль) суспендировали в ОМА (2 мл). Смесь нагревали при 150°С в течение 3 ч в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и затем упаривали. Остаток перемешивали в 1.0 М растворе НС1 в Εί₂Ο при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.19 (9 мг, выход 6%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.16-2.24 (4Н, т), 2.78 (3Н, й), 3.03-3.08 (2Н, т), 3.37-3.42 (2Н, т), 4.39-4.47 (1Н, т), 6.63 (1Н, 5), 6.95 (1Н, ί), 7.42 (1Н, 5), 7.45-7.52 (2Н, т), 7.72 (1Н, й), 7.85 (1Н, 5), 7.98 (1Н, 5), 8.20-8.32 (2Н, т), 10.03 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+).

(М+Н)+ = 426.0 и 428.0.

трет-Бутил 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

a) ΌΙΑΌ (3.92 мл, 19.90 ммоль) в атмосфере азота по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1.5 г, 13.27 ммоль), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2.67 г, 13.27 ммоль) и трифенилфосфина (5.22 г, 19.90 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденному до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли изогексаном (80 мл) и ΕίΟАс (20 мл) и затем энергично перемешивали. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали изогексаном (20 мл). Объединенные фильтраты упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 20-50% ΕίΟАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением трет-бутил 4-(4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3.63 г, выход 92%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО) 1.42 (9Н, 5), 1.79-1.84 (2Н, т), 2.01-2.05 (2Н, т), 2.87-2.98 (2Н, т), 4.40-4.47 (1Н, т), 8.28 (1Н, 5), 8.95 (1Н, 5).

b) Смесь трет-бутил 4-(4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3.63 г, 12.25 ммоль) и 10% палладия на угле (0.326 г, 0.31 ммоль) в ΕίΟН (200 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат загружали на 8СХ колонку. Смесь элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением трет-бутил 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2.100 г, выход 64%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.41 (9Н, 5), 1.65-1.74 (2Н, т), 1.89-1.92 (2Н, т), 2.81-2.93 (2Н, т), 3.75 (2Н, 5), 3.99 (2Н, й), 4.09-4.16 (1Н, т), 6.91 (1Н, 5), 7.06 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 211.0.

- 55 020807

Пример 3.20.

2-[[5-Хлор-2-[[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]^-метокси-К метилбензамид

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-Кметокси-Кметилбензамид (0.1 г, 0.31 ммоль), 1-(1метилпиперидин-4-ил)пиразол-4-амин (0.083 г, 0.46 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (10.64 мг, 0.02 ммоль), карбонат цезия (0.200 г, 0.61 ммоль) и ацетат палладия(П) (2.75 мг, 0.01 ммоль) суспендировали в ΌΜΑ (2 мл). Смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Добавляли дополнительную порцию 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (10.64 мг, 0.02 ммоль) и ацетата палладия(П) (2.75 мг, 0.01 ммоль), и смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на 8СХ колонку. Продукт элюировали сначала МеОН и затем раствором 7 М ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.20 (21 мг, выход 14%).

'II ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.82-2.05 (6Н, т), 2.17 (3Н, к), 2.80-2.88 (2Н, т), 3.23 (3Н, к), 3.48 (3Н, к), 3.94-4.02 (1Н, т), 6.26 (1Н, б), 7.21-7.27 (1Н, т), 7.32 (1Н, к), 7.46-7.53 (3Н, т), 7.81-7.85 (2Н, т), 7.93 (1Н, к), 8.51 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Н) (М+Н)+ = 470.08 и 472.02.

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-Кметокси-Кметилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Ацетат палладия(П) (0.066 г, 0.29 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 2,5-дихлор-4йодпиридину (2 г, 7.30 ммоль), 2-амино-Кметокси-Кметилбензамиду (1.316 г, 7.30 ммоль), карбонату цезия (4.76 г, 14.60 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантену (0.254 г, 0.44 ммоль) в диоксане (100 мл).

Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеОН в СН2С12. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-Кметокси-К метилбензамида (0.775 г, выход 33%).

'II ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.18 (3Н, к), 3.48 (3Н, к), 6.61 (1Н, б), 7.34-7.40 (1Н, т), 7.457.47 (1Н, т), 7.54-7.57 (2Н, т), 8.19 (1Н, к), 8.47 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Н) (М+Н)+ = 326.0 и 328.0 и 330.0.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.20.

#	К1	Название	*Н ЯМР спектп	Масс-
спектр
(300 МГц, ДМСО): δ	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
3.21	&	2-[[5-хлор-2-[(1,3- диметилпиразол-4-ил)амино]-4- пиридил]амино]-14-метокси-14- метил-бензамид		401.08 и 403.04

- 56 020807

Пример 3.22.

6-[[5-Хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-4-метил-2,3-дигидро-1,4бензоксазепин-5-он

6-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-5-он (118 мг, 0.35 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4-амин (58.2 мг, 0.52 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (40.4 мг, 0.07 ммоль) и трет-бутилат натрия (50.3 мг, 0.52 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл). Смесь дегазировали азотом и затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (32.0 мг, 0.056 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН, и затем, используя 7 М раствор ЯН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.22 (39.0 мг, 27% выход).

'II ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.06 (3Н, 5), 3.12 (3Н, 5), 3.50 (2Н, ΐ), 3.69 (3Н, 5), 4.32 (2Н, ΐ), 6.66 (1Н, 5), 6.77-6.80 (1Н, т), 7.32-7.34 (1Н, т), 7.46 (1Н, 1), 7.80 (1Н, 5), 7.93 (1Н, 5), 7.98 (1Н, 5), 9.00 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Σ+) (М+Н)+ = 413.05 и 415.02.

6-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-5-он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) 2,5-Дихлор-4-йодпиридин (0.2 г, 0.73 ммоль), 6-амино-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-5он (0.140 г, 0.73 ммоль), ацетат палладия(П) (6.56 мг, 0.03 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0.025 г, 0.04 ммоль) и карбонат цезия (0.476 г, 1.46 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором МН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеОН в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 6-[(2,5-дихлорпиридин-4ил)амино]-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-5-она (0.118 г, выход 48%).

'Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.10 (3Н, 5), 3.55 (2Н, 1), 4.34 (2Н, 1), 6.88-6.91 (1Н, т), 7.13 (1Н, 5), 7.36-7.39 (1Н, т), 7.50 (1Н, 1), 8.26 (1Н, 5), 9.31 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Σ+) (М+Н)+ = 337.96 и 339.99 и 341.96.

6-Амино-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-5-он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

a) Гидрид натрия (8.81 г, 220.38 ммоль) в атмосфере аргона при 0°С порциями добавляли к 2(метиламино)этанолу (16.55 г, 220.38 ммоль) в ТГФ (500 мл) на протяжении 10 мин. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем одной порцией добавляли 2-амино-6-фторбензонитрил (20 г, 146.92 ммоль) и смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. Смесь гасили водой и затем упаривали. Остаток растворяли в Е1ОАс (300 мл), и смесь последовательно промывали водой (2x300 мл) и затем насыщенным раствором Ναί'Ί (300 мл). Органический слой сушили над М§8О₄ и затем упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-10% 7 М раствора МН₃ в МеОН/СН2С12. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением 2-амино-6-(2метиламиноэтокси)бензонитрила (12.08 г, 43% выход).

Масс-спектр: т/ζ (Е8^) (М+Н)+= 192.43.

b) Гидроксид калия (32 г, 570.35 ммоль) одной порцией добавляли к 2-амино-6-(2метиламиноэтокси)бензонитрилу (16 г, 83.67 ммоль) в этаноле (160 мл). Получающуюся смесь нагревали при 90°С в течение 2 дней. Смесь затем разбавляли водой (1000 мл) и подкисляли до ~рН1 с помощью 2 М НС1. Смесь загружали на 8СХ колонку, и продукт элюировали, сначала используя МеОН, и затем 7 М раствором МН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 2-амино6-(2-метиламиноэтокси)бензойной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

c) НАТИ (35.0 г, 92.04 ммоль) одной порцией добавляли к 2-амино-6-(2метиламиноэтокси)бензойной кислоте (17.59 г, 83.67 ммоль) и ЭРЕА (15.92 мл, 92.04 ммоль) в ДМФА (200 мл), и получающийся раствор перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали и остаток растворяли в

- 57 020807

ЕЮАс (500 мл). Смесь последовательно промывали насыщенным раствором №-ьСО₃ (500 мл), водой (500 мл) и, в заключение, насыщенным раствором №С1 (500 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄ и затем упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0100% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 6амино-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-5-она (1.635 г, выход 10%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.09 (δ, 3Н), 3.44 (ί, 2Н), 4.20 (ί, 2Н), 5.74 (Ьг δ, 2Н), 6.22 (άά, 1Н), 6.52 (άά, 1Н), 7.08 (πρρί ί, 1Н).

Масс-спектр: т/ζ (Е!^') (М+Н)+ = 193.41.

Пример 3.23.

8-[[5-Хлор-2-[[1-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил3,4-дигидроизохинолин- 1-он

Смесь 2-[4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2ил]амино]пиразол-1-ил]уксусной кислоты (60 мг, 0.141 ммоль) суспендировали в ОМА (4 мл). Добавляли пирролидин (71 мкл, 0.843 ммоль) с последующими добавлением по каплям раствора НАТИ (64 мг, 0.169 ммоль) в ОМА (1 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч и затем упаривали. Остаток распределяли между СН2С12 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали СН2С12 (10 мл). Объединенные органические экстракты упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 2-4% (содержащий 10% водный ЯН₃) в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.23 (37 мг, выход 55%).

Ή ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО): δ 1.80 (2Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.99 (2Н, ί), 3.07 (3Н, δ), 3.33 (2Н, ί), 3.49 (2Н, ί), 3.59 (2Н, ί), 5.00 (2Н, δ), 6.79 (1Н, δ), 7.03 (1Н, ά), 7.48-7.55 (3Н, т), 7.88 (1Н, δ), 8.06 (1Н, δ), 9.19 (1Н, δ), 11.70 (1Н, δ).

Масс-спектр: т/ζ (Е!^') (М+Н)+ = 480.4 и 482.3.

2-[4-[[5-Хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол1- ил]уксусную кислоту, использованную в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) трет-Бутилат натрия (805 мг, 8.38 ммоль) в атмосфере азота при 22°С добавляли к суспензии дигидрохлорида 2-(4-аминопиразол-1-ил)уксусной кислоты (498 мг, 2.33 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука в течение 5 мин, и затем добавляли 8-[(2,5дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он (300 мг, 0.93 ммоль) и 9,9-диметил4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (86 мг, 0.15 ммоль), и получающуюся суспензию продували азотом. Добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (68.2 мг, 0.075 ммоль) и смесь продували азотом. Смесь нагревали при 150°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь упаривали и остаток распределяли между СН₂С1₂ (150 мл) и 0.1н. раствором №ЮН (150 мл). Водный слой отделяли, промывали с помощью СН₂С1₂ (100 мл) и затем значение рН устанавливали на 4 с помощью 2н. раствора НС1. Водный раствор промывали СН₂С1₂ (100 мл), фильтровали и затем упаривали. Остаток растирали с 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН (150 мл) и получающееся твердое вещество отфильтровывали и затем промывали 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН. Объединенные фильтраты упаривали с получением 2-[4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин2- ил]амино]пиразол-1-ил]уксусной кислоты (250 мг, выход 63%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.96 (2Н, ί), 3.06 (3Н, δ), 3.57 (2Н, ί), 4.71 (2Н, δ), 6.81 (1Н, δ), 6.89 (1Н, ά), 7.40 (1Н, δ), 7.43-7.50 (2Н, т), 7.90 (1Н, ά), 8.01 (1Н, δ), 8.86 (1Н, δ), 11.23 (1Н, δ).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Н) (М+Н)+ = 427.33 и 429.29.

8-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Ацетат палладия(П) (0.093 г, 0.41 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантену (0.360 г, 0.62 ммоль), карбонату цезия (6.76 г, 20.74 ммоль), 2,5-дихлор-4йодпиридину (2.84 г, 10.37 ммоль) и 8-амино-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-ону (1.827 г, 10.37 ммоль) в диоксане (100 мл).

Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали и затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл), и

- 58 020807 последовательно промывали насыщенным раствором NаΗСΟз (50 мл), водой (50 мл) и, в заключение, насыщенным раствором Ν;·ιΟ (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд§О₄ и затем упаривали. Остаток растирали с Е1₂О с получением твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеОН в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она (2.398 г, 72% выход).

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.97 (2Н, 1), 3.05 (3Н, 5), 3.57 (2Н, 1), 7.00 (1Н, т), 7.34 (1Н, 5), 7.44-7.51 (2Н, т), 8.31 (1Н, 5), 11.63 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+ = 322.29 и 324.28 и 326.29.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.23.

#	К1	Название	*Н ЯМР спеют	Масс-
спектр
(400 МГц, ДМСО): δ	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
3.24	ίΓ	2-[4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1- оксо-3,4-дигидроизохинолин- 8-ил)амино]-2- пиридил]амино]пиразол-1 -ил]- 14-(2-метоксиэтил)ацетамид	3.01 (2Н, 1), 3.11 (ЗН, 8), 3.30 - 3.33 (5Н, т), 3.42 (2Н, 1), 3.62 (2Н, 1), 4.78 (2Н, з), 6.83 (1Н, з), 6.95 (ΙΗ, άά), 7.45 (1Н, я), 7.49 - 7.50 (2Н, ш), 7.96 (ΙΗ, ε), 8.07 (1Н, 8), 8.09 (ΙΗ, ί), 8.79 (1Н, з), 11.29(1Н,5)	484.4 и 486.3

3.25	—О	2- [4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1 - ОКСО-3,4-дигидро иЗОХИНОЛин- 8-ил)амино]-2- пир идил]амино]пиразол-1 -ил]- Ь1-(2-метоксиэтил)-М-мстил- ацетамид		498.4 и 500.3
3.26	/ ’Ч . Ν-Γ Н	2-[4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1 - оксо-3,4-дигидроизохинолин- 8-ил)амино]-2- пиридил]амино]пиразол-1 -ил]- N-(2- диметиламиноэтил (ацетамид		497.5 и 499.3
3.27	ГА , <5_,Ν-Г	8-[[5-хлор-2-[[1-(2- морфолино-2-оксо- этил)пиразол-4-ил]амиио]-4- пиридил]амино]-2-метил-3,4- дигидроизохинолин-1 -он	(400 МГц, СРС13) δ 2.95 (4Н, т), 3.16 (ЗН, 8), 3.55 (4Н, т), 3.59 - 3.67 (4Н, т), 4.92 (2Н, 8), 6.00 (1Н, з), 6.66 (1Н, з), 6.72 (ΙΗ, ά), 7.29 (ΙΗ, άά), 7.36 (1Н, ά), 7.45 (1Н, з), 7.70 (1Н, 8), 8.01 (1Н,8), 11.15 (1Н, 8)	496.40 и 498.32

- 59 020807

Пример 3.28.

8-[[5-Хлор-2-[( 1 -метилпиразол-4-ил)амино] -4-пиридил]амино] -2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1 он

1-Метилпиразол-4-амин (39.2 мг, 0.40 ммоль), 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-он (100 мг, 0.31 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (35.9 мг, 0.06 ммоль) и трет-бутилат натрия (44.7 мг, 0.47 ммоль) суспендировали в диоксане (3.5 мл). Смесь дегазировали азотом и затем добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (28.2 мг, 0.049 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на δСX колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 0.7 М раствором ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, упаривали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.28 (12.90 мг, 11% выход).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.02 (2Н, ΐ), 3.12 (3Н, 5), 3.62 (2Н, ΐ), 3.84 (3Н, 5), 6.81 (1Η, 5), 6.95 (1Н, άά), 7.40 (1Н, ά), 7.50 (2Η, т), 7.90 (1Η, 5), 8.06 (1Η, 5), 8.72 (1Η, 5), 11.27 (1Η, 5).

Масс-спектр: т/ζ (ΕδΗ) (Μ+Η)+ = 383.03 и 384.99.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.28.

#	К1	Название	*Н ЯМР спектр	Масс-
спекго
(300 МГц, ДМСО): δ	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
3.29		8-[[5-хлор-2-[[ 1 -(1 -метил-4- пиперидил)пиразол-4- ил]амино]-4- пиридил]амино]-2-метил- 3,4-дигидроизохинолпн-1 -он	1.95 (2Н, т), 2.00 - 2.04 (2Н, т), 2.21 (ЗН, в), 2.83 - 2.86 (2Н, т), 2.96 (2Н, 1), 3.06 (ЗН, 5), 3.18 (ЗН, ά), 3.57 (2Н, 1), 4.08 (1Н, т), 6.75 (1Н, в), 6.88 - 6.90 (1Н, т), 7.38 (1Н, б), 7.43 (1Н, б), 7.90 (1Н, б), 8.01 (1Н, в), 8.63 (1Н, в), 11.21 (1Н, В)	466.41
3.30	Хи	8-[[5-хлор-2-[(1,5- диметилпиразол-3- ил)амино]-4-	2.20 (ЗН, в), 2.97 (2Н, 1), 3.07 (ЗН, в), 3.58 (5Н, т), 5.90 (1Н, в), 6.90 - 6.92 (1Н, т), 7.48	397.4 и 399.4

- 60 020807

		пиридил]амино]-2-мет ил- 3,4- дигидро изохинолин-1 -он	(ίη, а), 7.56 (ίη, а), 7.79 (ш, 5), 8.00 (1Н, к), 8.99 (1Н, в), 11.35 (1Н, в)
3.31	О Ν=ς/ '	8-[[2-Щ-(1-ацетил-4- пиперидил)пиразол-4- ил]амино]-5-хлор-4- пиридил]амино]-2-метил- 3,4-дигидроизохинолин-1 -он	1.68 - 1.88 (2Н, т), 1.96-2.00 (2Н, т), 2.05 (ЗН, в), 2.67 - 2.69 (1Н, т), 2.71 (1Н, в), 2.96 (2Н, ί), 3.06 (ЗН, в), 3.57 (2Н, 1), 3.92 (ΙΗ, ά), 4.33 - 4.39 (1Н, т), 4.46 (1Н, а), 6.76 (1Н, в), 6.89 - 6.91 (1Н, т), 7.39 - 7.39 (1Н, т), 7.40 - 7.45 (2Н, т), 7.92 (1Н, в), 8.01 (1Н, в), 8.66 (1Н, в), 11.22(1Н, в)	494.43
3.32	Ν^/	8-[[5-хлор-2-[( 1,3- диметилпиразол-4- ил)амино]-4- пиридил]амино]-2-метил- 3,4-дигидроизохинолин-1 -он	2.09 (ЗН, в), 2.96 (2Н, в), 3.06 (ЗН, в), 3.56 (2Н, в), 3.71 (ЗН, в), 6.80 (1Н, в), 6.88 - 6.90 (1Н, т), 7.42 - 7.43 (2Н, т), 7.83 (1Н, в), 7.97 (1Н, в), 8.02 (1Н, в), 11.18 (1Н, в)	397.41

Пример 3.33.

8-[[5-Хлор-2-[[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

8-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он (70 мг, 0.22 ммоль), третбутил 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (145 мг, 0.54 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (25.1 мг, 0.04 ммоль) и трет-бутилат натрия (31.3 мг, 0.33 ммоль) суспендировали в диоксане (6 мл). Смесь дегазировали азотом и затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (19.90 мг, 0.022 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Добавляли 4 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривали и остаток загружали на 8СХ колонку. Продукт элюировали сначала МеОН, и затем 0.35 М раствором ΝΠ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.33 (13 мг, выход 13%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.72-1.76 (2Н, т), 1.89-1.92 (2Н, т), 2.53 (2Н, т), 2.96 (2Н, т),

3.02-3.04 (2Н, т), 3.06 (3Н, к), 3.57 (2Н, I), 4.09-4.15 (1Н, т), 6.75 (1Н, к), 6.88-6.91 (1Н, т), 7.36-7.37 (1Н,

т), 7.42-7.45 (2Н, т), 7.88 (1Н, к), 8.01 (1Н, к), 8.63 (1Н, к), 11.21 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 452.44.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.33.

- 61 020807

^а трет-Бутил 3-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

a) Раствор ΌΙΛΌ (2.95 мл, 15.00 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли на протяжении 60 мин к перемешиваемому раствору трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2.415 г, 12.00 ммоль), трифенилфосфина (3.93 г, 15.00 ммоль) и 4-нитро-1Н-пиразола (1.131 г, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме, и затем при быстром перемешивании добавляли смесь 20% ЕЮАс в изогексане (40 мл). Через 20 мин смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-40% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Смешанные фракции объединяли и упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-40% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением трет-бутил 3-(4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2.045 г, выход 69%).

Масс-спектр: т/ζ (Е81-) (М-Н)^- = 295.45.

b) Смесь 10% палладия на угле (0.048 г, 0.045 ммоль) добавляли к трет-бутил 3-(4-нитропиразол-1ил)пиперидин-1-карбоксилату (475 мг, 1.60 ммоль) в Е(ОН (16 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали. Остаток загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 0.7 М раствором ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением трет-бутил 3-(4аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (213 мг, выход 50%).

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.39 (9Н, в), 1.44-1.57 (1Н, т), 1.68-1.75 (1Н, т), 1.83-2.01 (1Н, т), 2.06-2.15 (1Н, т), 2.78 (1Н, т), 3.06 (1Н, бб), 3.82-4.02 (2Н, т), 4.14 (1Н, т), 6.99 (1Н, б), 7.10 (1Н, б).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+ = 267.46.

Пример 3.35.

7-[[5-Хлор-2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -4-пиридил]амино] -2-метилизоиндолин- 1-он

7-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3Н-изоиндол-1-он (156 мг, 0.51 ммоль), 1,3- 62 020807 диметилпиразол-4-амин (84 мг, 0.76 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (58.6 мг, 0.10 ммоль) и трет-бутилат натрия (73.0 мг, 0.76 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл). Смесь дегазировали азотом и затем добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (46.4 мг, 0.081 ммоль), и смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором МН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.35 (27.0 мг, выход 14%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.11 (3Н, 5), 3.07 (3Н, 5), 3.71 (3Н, 5), 4.47 (2Н, 5), 7.00 (1Н, 5), 7.15 (1Н, й), 7.44-7.47 (1Н, т), 7.54 (1Н, й), 7.87 (1Н, 5), 8.00 (1Н, 5), 8.14 (1Н, 5), 9.53 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 383.05 и 385.02.

7-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3Н-изоиндол-1-он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Смесь 2,5-дихлор-4-йодпиридина (0.2 г, 0.73 ммоль), 7-амино-2-метил-3Н-изоиндол-1-она (0.118 г, 0.73 ммоль), ацетата палладия(П) (6.56 мг, 0.03 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (0.025 г, 0.04 ммоль) и карбоната цезия (0.476 г, 1.46 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Твердое вещество, извлеченное из верхней части колонки, промывали водой, сушили в вакууме и объединяли с остатком, полученным при упаривании, с получением 7-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]2-метил-3Н-изоиндол-1-она (0.160 г, выход 71%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 3.07 (3Н, 5), 4.50 (2Н, 5), 7.25-7.28 (1Н, т), 7.48 (1Н, 5), 7.567.63 (2Н, т), 8.36 (1Н, 5), 9.80 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 308.01 и 309.97 и 311.99.

7-Амино-2-метил-3Н-изоиндол-1-он, использованный в качестве исходного вещества, можно получить, как описано в литературе (Са^с^а-ΕсЬеνе^^^а, С.; Капалиуа, Т.; КщуаНага, Ε.; Ма5иуа, К.; Макита, Ν.; М1уаке, Т.; ОНтоп, О.; итетига, Ι. РгерагаЛоп о£ ηоνе1 2,4-й1(рНепу1атто)ру1гт1йте5 И5е£и1 ίη (Не 1геа1теп1 о£ пеорНкЛс й15еа5е5, тЛаттаЮгу апй иптипе 5у5ίет Й5огйег5. №О 2004080980).

Пример 3.36.

2-[[5-Хлор-2-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-4-пиридил]амино]-Ы-метил-5-(4-метилпиперазин-1ил)бензамид

Смесь 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ы-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (0.15 г, 0.38 ммоль), 1,5-диметилпиразол-3-амина (0.042 г, 0.38 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (0.013 г, 0.02 ммоль), карбоната цезия (0.248 г, 0.76 ммоль) и ацетата палладия(П) (3.42 мг, 0.02 ммоль) суспендировали в ОМА (2 мл). Смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.36 (0.013 г, выход 7%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.17 (3Н, 5), 2.41 (3Н, 5), 2.68-2.77 (4Н, т), 2.73 (2Н, й), 3.173.30 (4Н, т), 3.56 (3Н, 5), 5.86 (1Н, 5), 7.13-7.21 (2Н, т), 7.44-7.49 (2Н, т), 7.89 (1Н, 5), 8.59 (1Н, й), 8.86 (1Н, 5), 9.56 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+ = 469.2 и 471.1.

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ы-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Смесь 2,5-дихлор-4-йодпиридина (0.56 г, 2.04 ммоль), 2-амино-Ы-метил-5-(4-метилпиперазин-1ил)бензамида (0.508 г, 2.04 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (0.071 г, 0.12 ммоль), карбоната цезия (1.332 г, 4.09 ммоль) и ацетата палладия(П) (0.018 г, 0.08 ммоль) суспендировали в ОМА (15 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала, используя МеОН, и затем 7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли

- 63 020807 и упаривали с получением 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-Ы-метил-5-(4-метилпиперазин-1ил)бензамида в виде ΌΜΑ-аддукта (0.990 г).

^!Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.23 (3Н, к), 2.44-2.50 (4Н, т), 2.73 (3Н, б), 3.16-3.21 (4Н, т), 6.90 (1Н, к), 7.10-7.14 (1Н, т), 7.20 (1Н, б), 7.40 (1Н, б), 8.19 (1Н, к), 8.58 (1Н, б), 9.67 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (ΕΞΗ) (М+Н)+ = 394.09.

2-Амино-Ы-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид, использованный в качестве исходного вещества, можно получить, как описано в литературе (ПпЬаск Р.; Катакага, Е.; КоткЫ, К.; Ма1киига, Ν.; М1уаке, Т.; ОНтогк О.; Коеке1, 1.; Тсно, Ν.; Итетига, I. Ртраи-Шон о£ Ык(агу1атто)рупт1бте бепуаОуек ак аййитог адеЫк. \УО 2006021454).

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 3.36.

#	К1	Название	'Н ЯМР спекти	Масс-
спектр
(300 МГц, ДМСО): δ	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
3.37		2-[[5-хлор-2-[(1,3- диметилпиразол-4- ил)амино]-4- пиридил]амино}-М-метнл- 5-(4-метилпиперазин-1- ил)бензамид	2.05 (ЗН, 8), 2.24 (ЗН, а), 2.43 - 2.52 (4Н, т), 2.74 (ЗН, ά), 3.14 - 3.23 (4Н, т), 3.69 (ЗН, к), 6.48 (1Н, я), 7.09 - 7.12 (1Н, т), 7.18 (1Н, ά), 7.36 (1Н, ά), 7.77 (1Н, ε), 7.85 - 7.88 (2Н, т), 8.54 (1Н й), 9.31 (1Н, 8)	469.1 и 471.1

Пример 3.38.

7-[[5-Хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)2-метилизоиндолин-1-он

Смесь 7-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол1-она (0.20 г, 0.46 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4-амина (0.061 г, 0.55 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (0.053 г, 0.09 ммоль) и трет-бутилата натрия (0.066 г, 0.69 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл). Смесь дегазировали азотом и затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (0.042 г, 0.073 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала используя МеОН, и затем 0.35 М раствором ЯН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.38 (0.050 г, выход 21%).

^!Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.00-1.03 (6Н, т), 2.10 (3Н, к), 2.55-2.62 (4Н, т), 2.65-2.72 (1Н, т), 2.98-3.01 (4Н, т), 3.06 (3Н, к), 3.71 (3Н, к), 4.48 (2Н, к), 6.91 (1Н, к), 7.14 (1Н, б), 7.41 (1Н, б), 7.85 (1Н, к), 7.95 (1Н, к), 8.07 (1Н, к), 9.32 (1Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Е^Ж) (М+Н)+ = 509.06.

7-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1-он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

- 64 020807

а) Смесь 2,5-дихлор-4-йодпиридина (0.40 г, 1.46 ммоль), 7-амино-2-метил-4-(4-пропан-2илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1-она (0.421 г, 1.46 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (0.051 г, 0.09 ммоль), карбоната цезия (0.952 г, 2.92 ммоль) и ацетата палладия(П) (0.013 г, 0.06 ммоль) суспендировали в ОМА (15 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 7-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1-она (0.630 г, выход 99%).

’Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.01-1.18 (3Н, к), 2.60-2.64 (4Н, т), 3.04-3.09 (5Н, т), 4.51 (2Н, 5), 7.16 (1Н, к), 7.29 (1Н, 5), 7.50 (1Н, к), 8.28 (1Н, 5), 9.59 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е^Ш) (М+Н)+ = 434.0 и 436.0 и 438.0.

Пример 3.39.

2-[[5-Хлор-2-[( 1,3-диметилпиразол-4-ил)амино] -4-пиридил]амино] -3 -фтор-^метилбензамид

1,3-Диметилпиразол-4-амин (53.1 мг, 0.48 ммоль), 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-3-фтор^метилбензамид (100 мг, 0.32 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (36.8 мг, 0.06 ммоль) и трет-бутилат натрия (45.9 мг, 0.48 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл). Смесь дегазировали азотом и затем добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (28 мг, 0.049 ммоль) и смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем загружали на 8СХ колонку. Продукт элюировали сначала МеОН и затем 0.7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН и чистые фракции упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 3.39 (37.7 мг, выход 30%).

’Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО; 300.132 МГц, ДМСО): δ 2.02 (3Н, 5), 2.75 (3Н, 5), 3.67 (3Н, 5), 5.84 (1Н, к), 7.31 (1Н, 1к), 7.45-7.54 (2Н, т), 7.74 (1Н, 5), 7.88 (1Н, 5), 7.91 (1Н, 5), 8.63-8.95 (2Н, т).

Масс-спектр: т/ζ (ЕЗЬ) (М+Н)+ = 389.3 и 391.3.

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-3-фтор^-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Ацетат палладия(П) (35.9 мг, 0.16 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантену (139 мг, 0.24 ммоль), карбонату цезия (2604 мг, 7.99 ммоль), 2,5-дихлор-4йодпиридину (1094 мг, 4.00 ммоль) и 2-амино-3-фтор-^метилбензамиду (672 мг, 4.00 ммоль) в диоксане (20 мл). Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 24 ч и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь упаривали и остаток растворяли в ЕЮАс (150 мл) и затем последовательно промывали насыщенным раствором NаНСО₃ (100 мл), водой (100 мл) и затем насыщенным раствором Ν;·ιΟ (100 мл). Органический слой сушили над М§8О₄ и затем упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-100% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-3-фторметилбензамида (624 мг, выход 50%).

’Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО; 300.132 МГц, ДМСО): δ 2.74 (3Н, к), 6.39 (1Н, к), 7.42 (1Н, 1к), 7.49-7.59 (2Н, т), 8.25 (’Н, 5), 8.64 (’Н, т), 9.31 (’Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (ЕЗЬ) (М+Н)+ = 314.20 и 316.20 и 318.17.

2-Амино-3-фтор^-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) 1,1'-Карбонилдиимидазол (1.946 г, 12.00 ммоль) при комнатной температуре одной порцией добавляли к 2-амино-3-фторбензойной кислоте (1.551 г, 10 ммоль) в ТГФ (25 мл), и получающуюся суспензию перемешивали в течение 18 ч. Добавляли 2н. раствор метиламина в ТГФ (7.50 мл, 15.00 ммоль) и получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь упаривали и остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл). Раствор последовательно промывали водой (2x50 мл) и насыщенным раствором №Ю1 (50 мл). Органический слой сушили над М§8О₄ и затем упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и смесь последовательно промывали 2 М раствором №ЮН (50 мл), водой (50 мл) и затем насыщенным раствором №Ю1 (50 мл). Органический слой сушили над М§8О₄ и затем упаривали с получением 2-амино-3-фтор-^метилбензамида (1.349 г, 80% выход).

’Н ЯМР спектр (300 МГц, СЭС1₃): δ 2.91 (3Н, к), 5.52 (2Н, 5), 5.97 (’Н, 5), 6.49 (’Н, 1к), 6.93-7.04 (2Н, т).

- 65 020807

Масс-спектр: т/ζ (Е^^) (М+Н)+ = 169.34.

Пример 3.40.

2-[[5-Хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-6-фтор-Ы-метилбензамид

1,3-Диметилпиразол-4-амин (70.8 мг, 0.64 ммоль), 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-6-фтор-Ыметилбензамид (100 мг, 0.32 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (36.8 мг, 0.06 ммоль) и трет-бутилат натрия (45.9 мг, 0.48 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл). Смесь дегазировали азотом и затем добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (28 мг, 0.049 ммоль) и смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и смесь подкисляли 2 М раствором НС1 в МеОН. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 0.7 М раствором ЯЩ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 3.40 (46.4 мг, выход 38%).

'Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.99 (3Н, 5), 2.71 (3Н, ά), 3.62 (3Н, 5), 6.53 (1Н, ά), 6.92 (1Н, т), 7.26 (1Н, ά), 7.42 (1Н, 1ά), 7.73 (1Н, 5), 7.87 (1Н, 5), 7.93 (1Н, 5), 8.49 (1Н, т), 8.68 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Ь) (М+Н)+ = 389.3 и 391.3.

2-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-6-фтор-Ы-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Смесь ацетата палладия(П) (53.4 мг, 0.24 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (206 мг, 0.36 ммоль), карбоната цезия (3875 мг, 11.89 ммоль), 2-амино-6фтор-Ы-метилбензамида (1000 мг, 5.95 ммоль) и 2,5-дихлор-4-йодпиридина (1710 мг, 6.24 ммоль) в диоксане (50 мл) в атмосфере азота нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, фильтровали и затем упаривали. Остаток растворяли в Е1ОАс (150 мл) и смесь последовательно промывали насыщенным раствором NаΗСОз (2x100 мл), водой (100 мл) и затем насыщенным раствором Ναί'Ί (100 мл). Органический слой сушили над М§8О₄ и затем упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-100% Е1ОАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением 2-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-6-фторΝ-метилбензамида (486 мг, выход 26%).

'II ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.74 (3Н, ά), 6.96 (1Н, ά), 7.15 (1Н, άάά), 7.37 (1Н, ά), 7.54 (1Н, 1ά), 8.26 (1Н, 5), 8.54 (1Н, т), 9.09 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Ь) (М+Н)+ = 314.26 и 316.21 и 318.23.

2-Амино-6-фтор-И-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, можно получить, как описано в литературе (БидеПи-цй), Н.; Ре15ег, и.; Ζαΐιη. 8.К.; НаирИпагт. Р.; 81еедта1ег, М.; Оиег11ег, и.; ^β^ηη, М.; Огаией, М.; 8^1тие11ег, Н. Ргерага1ю11 ο£ 2-а^у1ат^ηοру^^т^ά^ηе5 а5 ρο1ο-1ί1^ ките ίηΙιίΝίοΐΈ. ЕР 1598343).

Пример 3.41.

2-[[5-Хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-5-фтор-Н-метилбензамид

1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-амин и 2-(2,5-дихлорпиридин-4-иламино)-5-фтор-Н-метилбензамид вводили в реакцию в соответствии с методикой примера 3.40 с получением 2-(5-хлор-2-(1,3-диметил-1Нпиразол-4-иламино)пиридин-4-иламино)-5-фтор-И-метилбензамида (16.1 мг) в виде бежевого твердого вещества.

'Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.06 (3Н, 5), 2.77 (3Н, ά), 3.69 (3Н, 5), 6.60 (1Н, 5), 7.40 (1Н, т), 7.55 (2Н, т), 7.81 (1Н, 5), 7.93 (1Н, 5), 8.01 (1Н, 5), 8.72 (1Н, т), 9.70 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е8^) (М+Н)+ = 389.

2-(2,5-Дихлорпиридин-4-иламино)-5-фтор-Н-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали из 2-амино-5-фтор-И-метилбензамида (585 мг, 3.48 ммоль; полученного из 2-амино5-фторбензойной кислоты в соответствии с методикой примера 3.39, исходное вещество; Масс-спектр:

т/ζ (Е8!+) (М+Н)+ = 169) и 2,5-дихлор-4-йодпиридина (1000 мг, 3.65 ммоль) в соответствии с методикой

- 66 020807 примера 3.40, исходное вещество: 145 мг, твердое вещество.

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.76 (3Н, б), 7.05 (1Н, б), 7.42 (1Н, 1б), 7.57 (1Н, т), 7.63 (1Н,

т), 8.26 (1Н, в), 8.72 (1Н, т), 9.99 (1Н, в).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+ = 314.

Пример 3.42.

2-[[5-Хлор-2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-4-фтор-Ы-метилбензамид

1,3-Диметилпиразол-4-амин и 2-(2,5-дихлорпиридин-4-иламино)-4-фтор-Ы-метилбензамид вводили в реакцию в соответствии с методикой примера 3.40 с получением 2-(5-хлор-2-(1,3-диметил-1Н-пиразол4-иламино)пиридин-4-иламино)-4- фтор-Ы-метилбензамида (23 мг) в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.02 (3Н, в), 2.71 (3Н, б), 3.64 (3Н, в), 6.72 (1Н, б), 6.86 (1Н, 1б), 7.27 (1Н, бб), 7.71 (1Н, бб), 7.79 (1Н, в), 7.92 (1Н, в), 8.04 (1Н, в), 8.63 (1Н, т), 10.43 (1Н, в).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+ = 389.

2-(2,5-Дихлорпиридин-4-иламино)-4-фтор-Н-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали из 2-амино-4-фтор-И-метилбензамида (585 мг, 3.48 ммоль; полученного из 2-амино4-фторбензойной кислоты в соответствии с методикой примера 3.39, исходное вещество; Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+ = 169) и 2,5-дихлор-4-йодпиридина (1000 мг, 3.65 ммоль) в соответствии с методикой примера 3.40, исходное вещество: 120 мг, твердое вещество.

¹Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.77 (3Н, б), 7.03 (1Н, 1б), 7.35 (1Н, б), 7.48 (1Н, ббб), 7.80 (1Н, бб), 8.32 (1Н, в), 8.73 (1Н, т), 10.78 (1Н, в).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+ = 314.

Пример 4.01.

2-[[5-Фтор-2-[[1-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-Нметилбензамид

2-[4-[[5-Фтор-4-[[2-(метилкарбамоил)фенил]амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол-1-ил]уксусную кислоту (60 мг, 0.156 ммоль) растворяли в ОМА (4 мл). Добавляли пирролидин (78 мкл, 0.936 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора НАТИ (71 мг, 0.187 ммоль) в ОМА (1 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч и затем упаривали. Остаток распределяли между СН₂С1₂ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и затем экстрагировали СН₂С1₂ (10 мл). Объединенные экстракты упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 2-4% МеОН (содержащего 10% водный ΝΗ₃) в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.01 (29 мг, выход 42%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.90 (4Н, т), 2.79 (3Н, б), 3.44 (4Н, т), 4.93 (2Н, в), 6.70 (1Η, б), 7.09 (1Н, бб), 7.35 (1Н, в), 7.52 (1Η, бб), 7.56 (1Η, б), 7.72 (1Η, б), 7.89 (1Η, в), 7.94 (1Η, б), 8.57 (1Η, в), 8.66 (1Η,φ, 10.11 (1Η, в).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Η)' = 438.5.

2-[4-[[5-Фтор-4-[[2-(метилкарбамоил)фенил]амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол-1-ил]уксусную кислоту, использованную в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Реакция осуществлялась с получением в 2 порций продукта: трет-бутилат натрия (773 мг, 8.05 ммоль) при 22°С в атмосфере азота добавляли к суспензии дигидрохлорида 2-(4-аминопиразол-1ил)уксусной кислоты (0.478 г, 2.23 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука в течение 5 мин, и затем добавляли 2-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-Иметилбензамид (250 мг, 0.90 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (82 мг, 0.15 ммоль) и получающуюся суспензию продували азотом. Добавляли трис- 67 020807 (дибензилиденацетон)дипалладий (65 мг, 0.071 ммоль) и смесь продували азотом. Смесь нагревали до 150°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Обе порции объединяли и затем упаривали. Остаток распределяли между СН₂С1₂ (150 мл) и 0.1н. раствором №ОН (150 мл). Водный слой отделяли, промывали с помощью СН₂С1₂ (100 мл) и затем значение рН устанавливали на 4 путем добавления 2н. раствора НС1. Водную смесь промывали СН₂С1₂ (100 мл), фильтровали и затем упаривали. Остаток растирали с 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН (150 мл) и получающуюся смесь фильтровали. Твердое вещество промывали 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН (3x150 мл) и объединенные фильтраты упаривали с получением 2-[4-[[5-фтор-4-[[2(метилкарбамоил)фенил]амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол-1-ил]уксусной кислоты (440 мг, выход 64%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.79 (3Н, ά), 4.69 (2Н, δ), 6.70 (1Н, ά), 7.08 (1Н, άάά), 7.33 (1Н, δ), 7.51 (1Н, ά), 7.55 (1Н, άάά), 7.73 (1Н, άά), 7.88 (1Н, δ), 7.93 (1Н, ά), 8.57 (1Н, δ), 8.70 (1Н, φ, 10.10 (1Н, ά).

Масс-спектр: т/ζ (Е!^') (М+Н)+ = 385.34.

2-[(2-Хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-Ы-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Карбонат цезия (651 мг, 2.00 ммоль) в атмосфере азота добавляли к смеси 2-амино-Ыметилбензамида (150 мг, 1.00 ммоль), 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридина (257 мг, 1.00 ммоль), 9,9-диметил4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (35 мг, 0.06 ммоль) и ацетата палладия(П) (9 мг, 0.04 ммоль) в диоксане (10 мл) и получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 24 ч. Смесь фильтровали через целит и остаток промывали СН₂С1₂ (20 мл). Фильтрат упаривали, и остаток затем растворяли в СН₂С1₂ (40 мл) и последовательно промывали насыщенным раствором NаΗСО₃ (25 мл), водой (25 мл) и, в заключение, насыщенным раствором №С1 (25 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄ и затем упаривали с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали в СН2С12 с получением 2-(2-хлор-5фторпиридин-4-иламино)-Ы-метилбензамида (231 мг, 83% выход).

'Н ЯМР спектр (300.132 МГц, ά₆ ДМСО + ά₄ уксусная кислота): δ 2.76 (3Н, δ), 7.19 (1Н, т), 7.22 (1Н, ά), 7.50-7.58 (2Н, т), 7.71 (1Н, άά), 8.19 (1Н, ά).

Масс-спектр: т/ζ (Е!^') (М+Н)+ = 280.0 и 282.0.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 4.01.

- 68 020807

#	К1	Название	’Н ЯМР спектр	Масс- спекто
(400 МГц, ДМСО): δ	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
4.02	XV 4-	2-[[5-фтор-2-[[1-[2-[метил- (1-метил-4- пиперидил)амино]-2-оксо- этил]пиразол-4-ил]амино]- 4-пиридил]амино]-М- метил-бензамнд	1.42 - 1,53 (2Н, ш), 1,73 (2Н, от), 1.96 (2Н, т), 2.17 (ЗН, а), 2.52 (ЗН, а), 2.79 - 2.83 (5Н, т), 4.17 (1Н, т), 5.01 (1Н, а), 5.07 (1Н, а), 6.70 (1Н, ά), 7.09 (ΙΗ, άά), 7.34 (ΙΗ, ά), 7.51 (ΙΗ, ό), 7.55 (ΙΗ, <Η), 7.72 (ΙΗ, ά), 7.88 (ΙΗ, ά), 7.93 (ΙΗ, ά), 8.56 (ΙΗ, ύ), 10.11 (ΙΗ, а).	495.5
4.03	т 1	2-[[5-фтор-2-[[1-[2-(2- метоксиэтил-метил- амино)-2-оксо- этил]пиразол-4-ил]амино]- 4-пиридил]амино]-14- метил-бензамид		456.5
4.04		2-[[5-фтор-2-[[ 1-(2-(4- мети л-1,4-д иазепан-1 -ил)- 2-оксо-этил]пиразол-4- ил]амино]-4- пиридил]амино]-14-метил- бензамид		481.5
4.05	_,Ν-)-	2-[[5-фтор-2-[[ 1 -(2- морфолино-2-оксо- этил)пиразол-4-ил]амино]-		454.4
4.06	>Χν4	2-((2-((1-(2-(4- диметиламино-1- пиперидил)-2-оксо- этил]пиразол-4-ил]амино]- 5-фтор-4-пиридил]амино]- Ν-метил-бензамид	1.22 - 1.39 (2Η, т), 1.76 (2Η, т), 2.20 (6Η, а), 2.61 - 2.68 (2Н, т), 2.79 (ЗН, δ), 3.03 (1Н, т), 3 91 (1Н, т), 4.29 (1Н, т), 4.98 - 5.09 (2Н, т), 6.70 (1Н, а), 7.09 (1Н, аа), 7.34 (1Н, а), 7.52 (1Н, аа), 7.56 (1Н, а), 7.72 (1Н, а), 7.88 (1Н, а), 7.94 (1Н, а), 8.57 (1Н, а), 8.66 (1Н, а), 10.11 (1Н, а).	495.5
4.07	/—\ . —Ν._^Ν-Η	2-[[5-фтор-2-[[1-[2-(4- метилпиперазин-1 -ил)-2- оксо-этил]пиразол-4- ил]амино]-4- пиридил]амино]-14-мет ил- бензамид		467.5

- 69 020807

Пример 4.08.

2-[[5-Фтор-2-[(1-метилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-^метилбензамид

Смесь 1-метилпиразол-4-амина (дифенилфосфино)ксантена (41.4 мг, 0.07 ммоль) ммоль), трет-бутилата натрия (51.5 мг

0.43 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бисбис-(дибензилиденацетон)палладия (32.7 мг, 0.057

0.54 ммоль), и 2-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]метилбензамида (100 мг, 0.36 ммоль) суспендировали в диоксане (3 мл). Смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь загружали на §СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.08 (51.2 мг, выход 42%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.78 (3Н, ά), 3.77 (3Н, 5), 6.66-6.68 (1Н, т), 7.07-7.10 (1Н, т), 7.31 (1Н, 5), 7.47-7.56 (2Н, т), 7.69-7.72 (1Н, т), 7.84 (1Н, 5), 7.91-7.92 (1Н, т), 8.51 (1Н, 5), 8.64 (1Н, μ), 10.08 (1Н, ά).

Масс-спектр: т/ζ (ЕМ+) (М+Н)+ = 341.04.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 4.08.

#	К1	Название	*Н ЯМР спектр	Масс- спектр т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
(300 МГц, ДМСО): δ
4.09	О	2-[[5-фтор-2-[(1- тетрагидропиран-4-илпиразол- 4-ил)амино]-4- пиридил]амино]-14-метил- бензамид	1.87 - 1.94 (4Н, ш), 2.77 - 2.78 (ЗН, т), 3.38 - 3.51 (2Н, т), 3,93 - 3.97 (2Н, т), 4.31 - 4.37 (1Н, т), 6.67 (ΙΗ, ά), 7.05 - 7.10 (1Н, га), 7.36 (1Н, з), 7.46 - 7.55 (2Н, т), 7.69 - 7.72 (1Н, т), 7.92 (2Н, 4), 8,49 (1Н, з), 8.64 (1Н, ч), 10.08 (ΙΗ, ά)	411.13
4.10	νΑ ,	2-[[2-[(1,3-диметилпиразол-4- ил)амино]-5-фтор-4- пиридил]амино]-№метил- бензамид	2.08 (ЗН, з), 2.77 - 2.79 (ЗН, т), 3.69 (ЗН, з), 6.74 - 6.77 (1Н, га), 7.04 - 7.10 (1Н, т), 7.47 - 7.54 (2Н, га), 7.69 - 7.72	355.11

- 70 020807

			(1Н, т), 7.84 - 7.89 (ЗН, т), 8.64 (1Н, ф, 10.08 (1Н, 4)
4.11	сг	2-[[5-фтор-2-[[1-(1-метил-4- пиперидил)пир азол-4- ил]амино]-4-пиридил]амино]- Ν-метил-бензамид	1.83 - 2.07 (6Н, т), 2.20 (ЗН, 8), 2.78 (ЗН, 4), 2.84 (2Н, т), 4.02 (1Н, т), 6.66 (1Н, 4), 7.08 (1Н, 444), 7.35 (1Н, 4), 7.49 (1Н, т), 7.54 (1Н, 44), 7.71 (1Н, 44), 7.90 (1Н, 4), 7.93 (1Н, 4), 8.47 (1Н, з), 8.65 (1Н, т), 10.08 (1Н, 4)	424.42

Пример 4.12.

8-[[2-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-5-фтор-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Смесь 8-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-она (100 мг, 0.33 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4-амина (48 мг, 0.43 ммоль), трет-бутилата натрия (51.5 мг, 0.54 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (41.4 мг, 0.07 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) дегазировали азотом и затем добавляли бис-(дибензилиденацетон)палладий (32.7 мг, 0.057 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли МеОН и смесь загружали на §СХ колонку. Продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ЯН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.12 (50.1 мг, выход 40%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.09 (3Н, 5), 2.95 (2Н, ΐ), 3.05 (3Н, 5), 3.55 (2Н, ΐ), 3.70 (3Н, 5), 6.83-6.85 (2Н, т), 7.38-7.43 (2Н, т), 7.85 (1Н, 5), 7.89 (2Н, ΐ), 11.24 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Е§^) (М+Н)+ = 381.56.

8-[(2-Хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом. (а) 8-амино-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-он (1.369 г, 7.77 ммоль), карбонат цезия (5.06 г, 15.54 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0.270 г, 0.47 ммоль), ацетат палладия(П) (0.070 г, 0.31 ммоль) при 20°С в атмосфере азота добавляли по порядку к смеси 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридина (2.000 г, 7.77 ммоль) в диоксане (150 мл). Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 4 ч и затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и остаток промывали СН2С12 (20 мл). Фильтрат упаривали, и остаток растворяли в СН2С12 (100 мл) и затем последовательно промывали водой (2x150 мл) и насыщенным раствором ЫаС1 (100 мл). Органический слой сушили над Ыа₂§О₄ и затем упаривали с получением твердого вещества. Твердое вещество растирали с ЕГО и затем сушили в вакууме с получением 8-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-она (2.117 г, выход 89%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.97 (2Н, ΐ), 3.06 (3Н, 5), 3.57 (2Н, ΐ), 6.97 (1Н, бб), 7.42 (1Н, б), 7.47-7.49 (2Н, т), 8.26 (1Н, б), 11.66 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (ЕЗЬ) (М+Н)+ = 306.39 и 308.36.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 4.12.

- 71 020807

#	κ1	Название	]Η ЯМР спектр	Масс- спекто
(300 МГц, ДМСО): δ	ш/ζ <Ε3Ι+) (М+Н)+

4,13*	А Ζ-Ζ о	8-[[5-фтор-2-[[1-[(ЗК)-6- оксопиперидин-3 - ил]пиразол-4- ил]амино]пиридин-4- ил]амино]-2-метил-3,4- дигидроизохинолин-1 -он	2.12 - 2.18 (2Н, т), 2.95 (2Н, 1), 3 05 (ЗН, к), 3.42 - 3.53 (2Н, т), 3.46 - 3.50 (2Н, сИ), 3.57 (2Н, ί), 4.53 - 4.60 (1Н, т), 6.77 (1Н, 0), 6.87 (Ш, άά), 7.39 - 7.46 (2Н, т), 7.52 (1Н, з), 7.94 (1Н, 8), 7.93 - 7.97 (1Н, га), 8.58 (ΙΗ, δ), 11.26 (1Н,а)	450.7
4.14	£9	8-[[5-фтор-2-[(1- мегилпиразол-4- ил)амино]-4- пиридил]амино]-2-метил- 3,4-дигидро изохинолин-1 - он	2,95 (2Н, 1), 3.05 (ЗН, 8), 3.56 (2Н, 1), 3.77 (ЗН, 8), 6.76 (1Н, а), 6.85 - 6.86 (1Н, т), 7.41 (ΙΗ, δ), 7.39 - 7.46 (2Н, т), 7.85 (ΙΗ, δ), 7.93 (1Н,а),8.54(1Н,8), 11.25 (1Н, а)	367.56
4.15	σ	8-[[5-фтор-2-[(1- тетрагидропиран-4- илпир азол-4- ил)амино]-4- пиридил]амино]-2-метил- 3,4-дигидро изохинолин-1 - он	1.87 - 1.95 (4Н, га), 2.95 (2Н, 1), 3.05 (ЗН, в), 3.40 - 3.49 (2Н, т), 3.54 (2Н, 1), 3.93 - 3.97 (2Н, т), 4.32 - 4,36 (Ш, га), 6.76 (1Н, а), 6.85 - 6.90 (1Н, т), 7.37 - 7.41 (2Н, га), 7.43 (ΙΗ, ί), 7.94 (2Н, а), 8.52 (1Н, 8), 11.25 (1Н, а)	437.68
4.16		8-[[5-фтор-2-[[1-(1-метил- 4-пиперидил)пиразол-4- ил]амино]-4- пиридил]амино]-2-метил- 3,4-дигидроизохинолин-1 - он		450.55

^а (К)-5-(4-Амино-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-2-он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

a) Раствор ОАЭ (2.95 мл, 15.00 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли на протяжении 60 мин в атмосфере азота к перемешиваемому раствору (8)-5-гидроксипиперидин-2-она (1.382 г, 12.00 ммоль), трифенилфосфина (3.93 г, 15.00 ммоль) и 4-нитро-1Н-пиразола (1.131 г, 10 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденному до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и при быстром перемешивании добавляли смесь 20% ЕЮАс в изогексане (60 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин и затем фильтровали. Твердое вещество промывали сначала с помощью ЕЮАс и затем ЕьО, и затем сушили на воздухе с получением (5К)-5-(4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-2-она (1.623 г, выход 77%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.29 (4Н, т), 3.56 (2Н, άά), 4.75 (1Н, т), 7.59 (1Н, δ), 8.31 (1Н, δ), 8.96 (1Н, δ).

Масс-спектр: т/ζ (Е!^') (М+Н)' = 211.41.

b) Смесь 10% палладия на угле (118 мг, 0.11 ммоль) и (5К)-5-(4-нитропиразол-1-ил)пиперидин-2она (1.625 г, 7.73 ммоль) в ЕЮН (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит, и загружали на §СХ колонку. Продукт элюировали сначала МеОН и затем 0.7 М раствором МН₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением (К)-5(4-амино-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-2-она (1.343 г, выход 96%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 2.12 (4Н, т), 3.35 (2Н, άά), 3.76 (2Н, δ), 4.33 (1Н, т), 6.88 (1Н, ά), 7.03 (1Н, ά), 7.41 (1Н, δ, ЫН).

- 72 020807

Масс-спектр: т/ζ (Εδ^) (Μ+Η)+ = 181.38.

Пример 4.17.

8-[[5-Фтор-2-[[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Смесь 8-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-она (100 мг, 0.33 ммоль), трет-бутил 4-(4-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (114 мг, 0.43 ммоль), третбутилата натрия (51.5 мг, 0.54 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (41.4 мг, 0.07 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) дегазировали азотом и затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (32.7 мг, 0.057 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли МеОН (0.40 мл) и смесь загружали на δСX колонку. Продукт элюировали сначала МеОН и затем 7 М раствором ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток в течение ночи перемешивали в растворе ИС1 в диоксане (2 мл), и затем непосредственно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.17 (1.8 мг, выход 1%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.70-1.79 (2Н, т), 1.89 (2Н, ά), 2.26-2.28 (2Н, т), 2.54 (1Н, ά), 2.60-2.64 (1Η, т), 2.71-2.74 (2Н, т), 2.96 (1Η, ά), 3.00 (1Н, 5), 3.05 (3Н, 5), 3.55 (2Н, ΐ), 4.06-4.14.

Масс-спектр: т/ζ (Εδ^) (М+Н)+ = 436.63.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 4.17.

	К1	Название	*Н ЯМР спектц	Масс-
спесто
т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
(300 МГц, ДМСО): δ
4.18	сг Η	8-[[5-фтор-2-[[1-(3- пиперидил)пиразол-4- ил]амино]-4-пиридил]амино]-2- метил-3,4- дигидро изохинолйн- 1-он	1.50 (ΙΗ,ί), 1.67 (1Н, б), 1.801.85 (1Н, ш), 2.05 (1Н, б), 2.26 - 2.28 (2Н, т), 2.95 (2Н, 1), 3.05 (ЗН, в), 3.10 - 3.15 (2Н, т), 3.55 (2Н, 1), 4.01 - 4.04 (1Н, т), 6.75 (1Н, бб), 6.86 - 6.87 (1Н, т), 7.35 - 7.35 <1Н, т), 7.41 - 7.43 (2Н, т), 7.92 (1Н, в), 7.95 (2Н, б), 8.49 (1Н, в), 11.25 (1Н, в)	436.14

- 73 020807

4.19*

8-[[5-φτορ-2-[[1-(4- пиперидил)пиразол-3 - ил]амино]-4-пиридил]амино]-2- метил-3,4-дигидроизохинолин- 1-он

I. 72 - 1.82 (2Н, т), 1.89- 1.95 (2Н, т), 2.26 - 2.28 (2Н, т), 2.61 - 2.64 (2Н, т), 2.96 (2Н, 1), 3.05 (ЗН, 5), 3,56 (2Н, 1), 3.97 - 4.00 (1Н, т), 6.01 (1Н, ά), 6.85 - 6.88 (1Н, т), 7.53 (2Н, 1), 7.54 (ΙΗ, ί), 7.87 (1Н, 4), 7.95 (1Н, а), 8,96 (1Н, 5), II. 44 (1Н, 8)

436.7

^а трет-Бутил 4-(3-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

a) ΌΙΛΌ (5.22 мл, 26.53 ммоль) в атмосфере азота по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 3-нитро-1Н-пиразола (2 г, 17.69 ммоль), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (3.56 г, 17.69 ммоль) и трифенилфосфина (5.80 мл, 26.53 ммоль) в ТГФ (30 мл), охлажденному до°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли изогексаном (80 мл) и ΕίΟАс (20 мл) и энергично перемешивали. Смесь фильтровали и остаток промывали изогексаном (20 мл). Объединенные фильтраты упаривали и остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 20-100% ΕίΟАс в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением трет-бутил 4-(3-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0.874 г, выход 17%).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.42 (9Н, 5), 1.77-1.83 (2Н, т), 2.04-2.09 (2Н, т), 2.87-2.93 (2Н, т), 4.04-4.09 (2Н, т), 4.49-4.55 (1Н, т), 7.07 (1Н, й), 8.13 (1Н, й).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М-1Би+Н)⁺ = 240.98.

b) трет-Бутил 4-(3-нитропиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (874 мг, 2.95 ммоль), и 10% палладий на угле (78 мг, 0.074 ммоль) в ΕίΟН (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-10% МеОН в СН2С12. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением трет-бутил 4-(3-аминопиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде СН₂С1₂аддукта (820 мг).

Ή ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.41 (9Н, 5), 1.64-1.73 (2Н, т), 1.88-1.91 (2Н, т), 2.81-2.92 (2Н, т), 3.97-4.01 (2Н, т), 4.49 (2Н, 5), 5.37 (1Н, й), 7.34 (1Н, й).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Ι+) (М-1Би+Н)⁺ = 211.43.

Пример 4.20.

8-[[5-Фтор-2-[[1-(2-оксо-2-пирролидии-1-ил-этил)пиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил3,4-дигидроизохинолин- 1-он

2-[4-[[5-Фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол1-ил]уксусную кислоту (50 мг, 0.121 ммоль) растворяли в ОМА (4 мл). Добавляли пирролидин (0.081 мл, 0.974 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора НАТи (56 мг, 0.146 ммоль) в ОМА (1 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между СН₂С1₂ (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и затем экстрагировали СН₂С1₂ (10 мл). Объединенную органику упаривали, и остаток затем очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 2-4% МеОН (содержащего 10% водный ΝΉ₃) в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.20 (11 мг, выход 20%).

Ή ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО): δ 1.78 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.96 (2Н, ί), 3.06 (3Н, 5), 3.31 (2Н, т), 3.46 (2Н, т), 3.56 (2Н, ί), 4.93 (2Н, 5), 6.79 (1Н, й), 6.87 (1Н, йй), 7.35 (1Н, 5), 7.41-7.47 (2Н, т), 7.89

- 74 020807 (1Н, 5), 7.95 (1Н, ά), 8.59 (1Н, 5), 11.28 (1Н, 5).

Масс-спектр: т/ζ (Ε8Η) (М+Н)+ = 464.4.

2-[4-[[5-Фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол1-ил]уксусную кислоту, использованную в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Реакция осуществлялась с получением 2 порций продукта: трет-бутилат натрия (778 мг, 8.09 ммоль) в атмосфере азота при 22°С добавляли к суспензии дигидрохлорида 2-(4-аминопиразол-1ил)уксусной кислоты (481 мг, 2.25 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл). Смесь перемешивали и подвергали действию ультразвука в течение 5 мин, и затем добавляли 8-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он (275 мг, 0.90 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (84 мг, 0.15 ммоль), и получающуюся суспензию продували азотом. Добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (66 мг, 0.072 ммоль) и смесь продували азотом. Смесь нагревали при 150°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Две порции объединяли и смесь упаривали. Остаток распределяли между СН2С12 (150 мл) и 0.1н. раствором №ГОН (150 мл). Водный слой отделяли, промывали с помощью СН₂С1₂ (100 мл) и затем значение рН устанавливали на 4 с помощью 2н. раствора НС1. Водную смесь промывали СН₂С1₂ (100 мл), фильтровали и затем упаривали. Остаток растирали с 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН (150 мл). Смесь фильтровали и остаток промывали 1:1 смесью СН₂С1₂/МеОН. Объединенные фильтраты упаривали с получением 2-[4-[[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол1-ил]уксусной кислоты (400 мг, выход 54%).

Масс-спектр: т/ζ (Εδ^) (М+Н)+ = 411.37.

Следующие соединения получали путем, аналогичным раскрытому в примере 4.20.

- 75 020807

#	К1	Название	’Н ЯМР спектр	Масс-
спектр
(400 МГц, ДМСО): Й	т/ζ (Ε8Ι+) (М+Н)+
4.21	Н , _Ν-Ρ /	N-(3 -диметиламинопропил)-2- [4-[[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо- 3,4-д иг идро изохинолин-8- ил)амино]-2- пиридил]амино]пиразол-1- ил]ацетамид	1.53 (ЗН, И), 2.08 (6Н, в), 2.21 (2Н, 1), 2.97 (2Н, 1), 3.06 (1Н, 5), 3.11 (2Н, Λ), 3.57 (ЗН, 1), 4.69 (2Н, ί), 6.80 (1Н, б), 6.88 (1Н, бб), 7.40 (1Н, б), 7.44 - 7.47 (2Н, т), 7.93 (1Н, 1), 7.94 (1Н, б), 7.96 (1Н, б), 8.63 (1Н, з), 11.28 (1Н, б).	495.5
4.22	Н ! —N \	14-(2-диметил аминоэтил )-2-(4- [[5-фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4- дигидроизохинолин-8- ил)амино]-2- пиридил]амино]пираэол-1 - ил]ацетвмид	2.19 (6Н, 8), 2.36 (2Н, (), 2.97 (2Н, 1), 3.06 (ЗН, 8), 3.19 (2Н, б(), 3.57 (2Н, 1), 4,71 (2Н, з), 6.80 (1Н, б), 6.88 (1Н, б), 7.39 (1Н, 5), 7.42 - 7.47 (2Н, т), 7.87 (1Н, 1), 7.94 (1Н, з), 7.96 (1Н, б), 8.62 (1Н, з), 11.28 (1Н,	481.5
4.23	н . Г~^ —о	2-[4-[[5-фтор-4-[(2-метил-1- оксо-3,4-дигидроизохинолин-8- ил)амино]-2- пиридил]амино]пиразол-1 -ил]- М-(2-метоксиэтил)ацетамид	2.97 (2Н, 1), 3.06 (ЗН, з), 3.28 - 3.31 (5Н, т), 3.37 (2Н, 1), 3.57 (2Н, 1), 4.72 (2Н, з), 6.80 (1Н, б), 6.88 (1Н, бб), 7.39 (1Н, 5), 7.44 (1Н, з), 7.45 (1Н, б), 7.93 (1Н, з), 7.96 (1Н, б), 8.03 (1Н, 1), 8.61 (1Н, з), 11.28 (1Н,б).	468.4
4.24	—О	2-[4- [[5-фтор-4-[(2-метил-1 - оксо-3,4-дигид роизохи нолин-8- ил)амино]-2- пиридил]амино]пиразол-1-ил]- М-(2-метоксиэтил)-М-метил- ацетамид		482.5
4.25	/-'к , _Ν-ί-	8-[[5-фтор-2-[[1-(2-морфолино- 2-оксо-этил)пиразол-4- ил]амино]-4-пиридил]амино]-2- метил-3,4-дигидроизохинолин-		480.5

		1-он
4.26	—Ν Ν-+- \_Г	8-[[5-фтор-2-[[ 1-(2-(4- мегилпиперазин-1 -ил)-2-оксо- этил]пиразол-4-ил]амино]-4- пиридил]амино]-2-метил-3,4- дигидроизохинолин-1 -он		493.5

- 76 020807

Пример 4.27.

8-[[5-Фтор-2-[[1-[2-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]амино]-4пиридил]амино] -2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1 -он

2-[4-[[5-Фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2-ил]амино]пиразол1- ил]уксусную кислоту (50 мг, 0.121 ммоль) растворяли в ОМА (4 мл). Добавляли трет-бутил К-метил-Кпирролидин-3-илкарбамат (0.195 г, 0.974 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора НАТи (56 мг, 0.146 ммоль) в ОМА (1 мл). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между СН2С12 (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой отделяли и затем экстрагировали СН2С12 (10 мл). Объединенную органику упаривали и остаток затем очищали с помощью хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью 2-4% МеОН (содержащего 10% водный N4-,) в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в 1:1 смеси СН₂С1₂/МеОН (5 мл) и 4 М НС1 в диоксане (1 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 22°С. Смесь упаривали и остаток растворяли в СН₂С1₂/МеОН и загружали на 8СХ колонку (которая была уравновешена 30% МеОН в ДХМ). Продукт элюировали смесью 30% МеОН в СН₂С1₂ и затем смесью 30% МеОН (содержащего 3 М ΝΉ₃) в СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.27 (36 мг, выход 60%).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Н) (М+Н)+ = 493.5.

Пример 4.28.

7-[[2-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-5-фтор-4-пиридил]амино]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)2- метилизоиндолин-1-он

Смесь 7-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Низоиндол-1-она (150 мг, 0.36 ммоль), 1,3-диметилпиразол-4-амина (80 мг, 0.72 ммоль), карбоната цезия (234 мг, 0.72 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (24.92 мг, 0.04 ммоль) и ацетата палладия(П) (6.45 мг, 0.03 ммоль) в атмосфере азота суспендировали в ОМА (2 мл). Смесь нагревали при 150°С в течение 60 мин в микроволновом реакторе и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в МеОН (20 мл) и раствор делали кислым (рН 6) путем добавления 2 М НС1. Смесь загружали на 8СХ колонку и продукт элюировали сначала МеОН и затем 0.7 М раствором ΝΉ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, и остаток затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.28 (45.4 мг, выход 26%).

’Н ЯМР спектр (300 МГц, ДМСО): δ 1.02 (6Н, к), 2.11 (3Н, 5), 2.60 (4Н, ί), 2.70 (’Н, т), 2.99 (4Н,т), 3.06 (3Н, 5), 3.70 (3Н, 5), 4.48 (2Н, 5), 6.92 (’Н, к), 7.15 (’Н, к), 7.39 (’Н, к), 7.86-7.93 (3Н, т), 9.26 (’Н, к).

Масс-спектр: т/ζ (Е8Н) (М+Н)+ = 493.44.

7-[(2-Хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1он, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

а) Карбонат цезия (960 мг, 2.95 ммоль) в атмосфере азота добавляли к 7-амино-2-метил-4-(4пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1-ону (425 мг, 1.47 ммоль), 2-хлор-5-фтор-4-йодпиридину (379 мг, 1.47 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантену (51.2 мг, 0.09 ммоль) и ацетату палла- 77 020807 дия(11) (13.23 мг, 0.06 ммоль) в диоксане (15 мл). Получающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 18 ч и затем оставляли охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтровали и затем фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ЕЮАс (150 мл), и раствор последовательно промывали насыщенным раствором NаΗСОз (75 мл), водой (75 мл) и, в заключение, насыщенным раствором №С1 (75 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄ и затем упаривали. Остаток растирали с ЕьО и сушили с получением 7-[(2-хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-4-(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)-3Н-изоиндол-1-она (432 мг, выход 70%).

Ή ЯМР спектр (300.132 МГц, СПС1₃): δ 1.11 (6Н, б), 2.70 (4Η, т), 2.76 (1Η, т), 3.07 (4Η, т), 3.18 (3Н, в), 4.37 (2Н, в), 7.14 (1Н, б), 7.33-7.41 (2Н, т), 8.06 (1Η, б), 9.40 (1Η, б).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Н)+= 418.31.

Пример 4.29.

3-[[5-Фтор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]-5-(4метилпиперазин-1 -ил) -1Н-пиразол-4-карбонитрил

Смесь 3-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-пиразол-4-карбонитрила (68 мг, 0.33 ммоль), 8-[(2хлор-5-фторпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-она (100 мг, 0.33 ммоль), 9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (23 мг, 0.04 ммоль), ацетата палладия(11) (6 мг, 0.026 ммоль) и карбоната цезия (215 мг, 0.66 ммоль) в ОМА (2 мл) нагревали в течение 1 ч в микроволновом реакторе. Смеси оставляли охладиться до комнатной температуры, разбавляли ОМА и затем загружали на 8СХ колонку. Смесь элюировали сначала водой и далее МеОН перед элюированием 0.7н. раствором ΝΗ₃ в МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением соединения примера 4.29.

Ή ЯМР спектр (300.132 МГц, ДМСО): δ 2.20 (3Н, в), 2.41 (4Н, ί), 2.98 (2Н, ί), 3.06 (3Н, в), 3.29 (4Н, т, скрыт под пиком воды), 3.58 (2Н, ί), 6.97 (1Η, бб), 7.44-7.51 (2Н, т), 7.76 (1Η, б), 7.96 (2Н, в), 8.25 (1Н, б), 11.56 (1Η, б).

Масс-спектр: т/ζ (Е§1+) (М+Η)⁴ = 476.76.

3-Амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ш-пиразол-4-карбонитрил, использованный в качестве исходного вещества, можно получить, как описано в литературе (ТотсиГшк, А.8.; Меуег, ^.Е.; Твем^, δ.δ. Ру^аζο1у1ρ^ρе^аζ^ηев. И8 4562189).

Пример 5.01.

8-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Суспензию 8-амино-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-она (23.06 мг, 0.13 ммоль), Ν-(1,3диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (50 мг, 0.13 ммоль, прим. 2.02), ацетата палладия(11) (1.469 мг, 6.54 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (7.57 мг, 0.01 ммоль) и карбоната цезия (85 мг, 0.26 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи под азотом. Такие же реагенты растворяли в ОМА (1 мл) и запаивали в микроволновой трубке. Сквозь реакционную смесь барботировали аргон, затем реакционную смесь нагревали до 150°С в микроволновом реакторе на протяжении 30 мин. Сырые продукты объединяли, выливали на силикагелевую колонку и очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс/ДХМ (1:1). Растворитель упаривали досуха. Растирание с несколькими каплями МеСN давало твердое вещество, которое вносили

- 78 020807 в Е1₂О, собирали с помощью фильтрования и сушили с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 33.7%) в виде белого твердого вещества.

^!Н ЯМР спектр (500 МГц, СПС1₃): 2.16 (к, 3Н), 2.90-2.99 (т, 2Н), 3.14 (к, 3Н), 3.513.58 (т, 2Н), 3.79 (к, 3Н), 5.94 (к, 1Н), 6.42 (к, 1Н), 6.90 (б, 1Н), 7.20 (бб, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 8.26 (к, 1Н), 11.13 (к, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 431.

Пример 5.02.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -6-метокси-Ыметилбензамид

Суспензию 2-амино-6-метокси-Ы-метилбензамида (2.48 г, 13.8 ммоль), ^(1,3-диметилпиразол-4ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (2.63 г, 6.88 ммоль), ацетата палладия(П) (0.077 г, 0.34 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена (0.398 г, 0.69 ммоль) и карбоната цезия (4.48 г, 13.77 ммоль) в диоксане (37 мл) дегазировали аргоном и перемешивали при 100°С в течение 3 ч.

Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли Е1ОАс (80 мл), промывали водой (1x50 мл) и раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением масла. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя Е1ОАс, и затем 3-8% МеОН в Е1ОАс. Растворитель упаривали досуха с получением пены, которую растворяли в ДХМ (12 мл). Твердое вещество образовывалось через несколько минут и его отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1.570 г, 52.5%).

^!Н ЯМР спектр (500 МГц, СПС1₃): 2.15 (к, 3Н), 2.97 (б, 3Н), 3.79 (к, 3Н), 3.91 (к, 3Н), 5.99 (к, 1Н), 6.32 (к, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.20 (бб, 1Н), 7.34 (к, 1Н), 7.44 (ф 1Н), 8.23 (к, 1Н), 10.56 (к, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 435.

Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии этого кристаллического вещества перечислены ниже.

Угол 2-тета 0	Интенсивность %	Угол 2-тета 0	Интенсивность %	Угол 2-тета 0	Интенсивность %	Угол 2-тета 0	Интенсивность %
2.656	14.7	15.66	100	21.181	57.2	25.435	29.5
5.952	10.6	15.865	43.8	21.255	56.7	25.686	27.6
6.004	8.4	16.05	31.3	21.765	38	26.097	17.8
7.509	19	16.958	24.9	22.287	26	26.644	15.6
7.819	12.1	17.844	15.6	22.555	18.6	26.805	22.8
9.194	29.4	17.893	18.8	22.572	17.6	27.774	22.4
9.878	44.4	18.429	53.6	22.793	34	27.815	23.2
12.661	24	18.762	36.2	23.513	23.2	28.088	16.2
13.231	22.7	19.343	14.5	23.657	32.5	28.678	15.3
14.05	14.6	19.849	40	24.153	13.8	30.34	10.1
14.399	57.2	20.098	45.2	24.99	21.1	33.009	8.9
14.869	42.1	20.417	27.3	25.047	18.9	33.026	9.3
14.98	36.5	20.52	29.7	25.367	24.3	39,597	7.4

2-Амино-6-метокси-Ы-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Фосген (4.72 мл, 8.97 ммоль; 20% в толуоле) на протяжении 15 мин по каплям добавляли к раствору

2-амино-6-метоксибензойной кислоты (1 г, 5.98 ммоль) в 2н. водном гидроксиде натрия (6.28 мл, 12.56 ммоль) и воде (15 мл), охлажденному до 0°С, поддерживая температуру на значениях 0-5°С. Получающуюся суспензию перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и далее небольшим количеством ацетонитрила и эфира и сушили в вакууме при 40°С с

- 79 020807 получением 5-метокси-1Н-3,1-бензоксазин-2,4-диона (0.760 г, 65.8%) в виде бежевого твердого вещества. К перемешиваемой суспензии 5-метокси-1Н-3,1-бензоксазин-2,4-диона (700 мг, 3.62 ммоль) в воде (5 мл) добавляли 40% водный метиламин (1.57 мл, 18.1 ммоль). Получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, последовательно промывали насыщенным водным карбонатом натрия, водой и раствором соли. Органический слой сушили над Мд§0₄ и упаривали с получением 2-амино-6-метокси-Ы-метилбензамида (457 мг, 70.0%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО): 2.73 (ά, 3Н), 3.73 (5, 3Н), 5.79 (Ь5, 2Н), 6.19 (ά, 1Н), 6.30 (ά, 1Н), 6.99 (άά, 1Н), 7.98 (ф 1Н).

Пример 5.03.

6-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -4-метил-2,3-дигидро1,4-бензоксазепин-5 -он

6-Амино-4-метил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-5-он (151 мг, 0.79 ммоль, см. пример 3.22) и Ν(1,3-диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (150 мг, 0.39 ммоль) вводили в реакцию, используя методику, представленную в примере 5.02. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку с обращенной фазой \Уа1ег5 Х-В1^дс (С-18, 5 мкм кремнезем, 19 мм диаметр, 100 мм длина, скорость потока - 40 мл/мин) и смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.2% карбонат аммония) и ацетонитрила в качестве элюента, и далее с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс/ДХМ (1:1). Растворитель упаривали досуха и продукт растирали в смеси 30% 1БиОМе в пентане с получением указанного в заголовке соединения в виде легкой белой пены (95 мг, 54%).

Ή ЯМР спектр (500 МГц, СПС1₃): 2.15 (5, 3Н), 3.21 (5, 3Н), 3.50 (ί, 2Н), 3.81 (5, 3Н), 4.35 (ί, 2Н), 6.19 (5, 1Н), 6.30 (5, 1Н), 6.70 (άά, 1Н), 7.19 (άά, 1Н), 7.23 (άά, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 9.21 (5, 1Н).

Масс-спектр: Ε8Η МН+ 447.

Пример 6.01.

8-[[5-Хлор-2-[(2-метилпиразол-3 -ил)амино] -4-пиридил]амино] -2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1 он

8-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он (100 мг, 0.31 ммоль, пример 3.23), 1-метилпиразол-5-амин (60.3 мг, 0.62 ммоль), карбонат цезия (121 мг, 0.37 ммоль), 9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (28.7 мг, 0.05 ммоль) и ацетат палладия(П) (5.57 мг, 0.02 ммоль) суспендировали в диоксане (2 мл) и запечатывали в трубке. Реакционную смесь дегазировали, продували азотом и нагревали до 100°С в течение 12 ч. Реакционную фильтровали, промывали ДХМ и концентрировали досуха. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя \Уа1ег5 Х-В№де колонку с обращенной фазой (кремнезем 5 мкм, диаметр 30 мм, длина 150 мм) и смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.2% карбонат аммония) и ацетонитрила в качестве элюента. Фракции упаривали досуха с получением 8-(5-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-5иламино)пиридин-4-иламино)-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она (83 мг, 69.8%) в виде серого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО): 2.95 (ί, 2Н), 3.05 (5, 3Н), 3.56 (ί, 2Н), 3.63 (5, 3Н), 6.19 (ά, 1Н), 6.86 (5, 1Н), 6.91 (άά, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 7.42 (5, 1Н), 7.43 (ά, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 11.26 (5, 1Н).

Масс-спектр: Ε8Η МН+ 383.

Следующие примеры получали по реакции 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она и соответствующего аминогетероарила, используя вышеприведенную методику, за исключением того, что смесь нагревали в течение 18 ч.

- 80 020807

	К1	Название	Масс- спектр: Ε8Ι+ МН*	'н ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО)
6.02	'ή	8-[[5-хлор-2-[(2,5- диметилпиразол-3 - ил)амино]-4- пиридил]амино]-2- метил-3,4- дигидроизохинолин-1 - он	397	2.08 (в, ЗН), 2.96 (1, 2Н), 3.06 (в, ЗН), 3.55 (в, ЗН), 3.56 (ί, 2Н), 6.01 (в, 1Н), 6.86 (в, 1Н), 6.92 (б<1, 1Н), 7.39-7.48 (га, 2Н), 8.02 (в, 1Н), 8.64 (в, 1Н), 11.26(8,1Н)
6.03	к Ν-Ν /	8-[[5-хлор-2-[(1,5- диметилпиразол-4- ил)амино]-4- пириднл]амино]-2- метил-3,4- дигидроизохинолин-1 - он	397	2.12 (в, ЗН), 2.94 (ζ 2Н), 3.05 (в, ЗН), 3,55 (ί, 2Н), 3.69 (в, ЗН), 6.61 (в, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 734-7.42 (т, 2Н), 7.43 (в, 1Н), 7.91 (в, 1Н), 7.92 (в, 1Н), 11.14(в, 1Н)
6.04’	к	8-[[5-хлор-2-[(1-этил-3- метил-пиразол-4- ил)амино]-4- пиридил] амино]-2- метил-3,4- дигидроизохинолин-1- он	411	I. 32 (ί, ЗН), 2.09 (в, ЗН), 2.95 (1, 2Н), 3.05 (в, ЗН), 2.56 (1, 2Н), 3.99 (ς, 2Н), 6.79 (в, 1Н), 6.89 (бб, 1Н), 7.39-7.44 (га, 2Н), 7.87 (в, 1Н), 7.97 (в, 1Н), 8.02 (в, 1Н), II. 19(в, 1Н)

- 81 020807

6.05	’ζ'2 / .	8-[[5-хлор-2-[(5- циклопропил-2-метил- пиразол-3-ил)амино]-4- пиридил]амино]-2- метил-3,4- дигидроизохинолин-1 - он	423	0.56-0.62 (т, 2Н), 0.77-0.84 (т, 2Н), 1.73-1.81 (т, 1Н), 2.96 (1, 2Н), 3.05 (з, ЗН), 3.54 (з, ЗН), 3.56 (ί, 2Н), 5.92 (з, 1Н), 6.84 (з, 1Н), 6,92 (аа, 1Н), 7.42 (а, 1Н), 7.43 (з, 1Н), 802 (з, 1Н), 8.62 (Ьз, 1Н), 11.25 (з, 1Н)
6.06	/А	8-[[5-хлор-2-[(2- этилпиразол-3 - ил)амино]-4- пиридил]амино]-2- метил-3,4- дигидроизохинолин-1 - он	397	1.26 (1, ЗН), 2.96 (1, 2Н), 3.06 (з, ЗН), 3.56 (1, 2Н), 3.99 (ч, 2Н), 6.20 (а, 1Н), 6.84 (з, ίη), 6.90 (аа, ш), 7.34 (а, 1Н), 7.39-7.46 (т, 2Н), 8.02 (з, 1Н), 8.60 (Ьз, 1Н), 11.26(3, 1Н)
6.07	ό Ν— /	8-[[5-хлор-2-[(1- метилпиразол-3- ил)амино]-4- пиридил]амино]-2- метил-3,4- дигидроизохинолин-1 - он	383	2.97 (1, 2Н), 3.07 (з, ЗН), 3.57 (1, 2Н), 3.72 (з, зн), 6.07 (а, ίη), 6,91 (а, ίη), 7.47 (аа, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.56 (а, 1Н), 7.78 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н), 9.13 (з, 1Н), 11.36(8,1Н)
6.08		8-[[2-[(2-трет-бутил-5- эти л-4-метил-пиразол-З - ил)амино]-5-хлор-4- пиридил]амино]-2- метил-3,4-	467	1.12 ({, ЗН), 1.45 (з, 9Н), 1.71 (з, ЗН), 2.46(ς, 2Н), 2.94 (1, 2Н), 3.05 (з, ЗН), 3.55 (1, 2Н), 6.87 (ά, 1Н),

- 82 020807

		дигидроизохинолин-1- он		7.24 (Ьз, 1Н), 7.33 (аа, ίη), 7.39 (а, ш), 7.97 (з, 1Н), 8.12 (з, 1Н), 11.23 (з, 1Н)
6.09	А £	8-[[5-хлор-2-[(1- изобутилпиразол-4- ил)амино]-4- пиридил]амино]-2- метил-3,4- дигидроизохинолин-1- он	425	0.84(6, 6Н), 2.04-2.14 (ш, 1Н), 2.98 (ί, 2Н), 3.06 (з, ЗН), 3.58 (ζ 2Н), 3.87 (ά, 2Н), 6.75 (з, 1Н), 6.99 (а, 1Н), 7.41-7.48 (т, ЗН), 7.88 (з, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 9.02 (Ьз, 1Н), 11.53 (Ьз, 1Н)

^а Вместо свободного основания использовали гидрохлоридную соль 1-этил-3-метилпиразол-4-амина и использовали карбонат цезия (303 мг, 0.93 ммоль, 3 эквивалента относительно 8-[(2,5-дихлорпиридин4-ил)амино] -2 -метил-3,4-дигидроизохинолин-1 -она).

Пример 8.01.

N-Метил-2-[[2-[(2-метилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]бензамид

2-[[2-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Х-метилбензамид (100 мг, 0.30 ммоль, пример 2.01), 1-метилпиразол-5-амин (58.9 мг, 0.61 ммоль), карбонат цезия (119 мг, 0.36 ммоль), 9,9-диметил4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (28.1 мг, 0.05 ммоль) и ацетат палладия(П) (5.45 мг, 0.02 ммоль) суспендировали в диоксане (1.5 мл) в запаянной трубке. Реакционную смесь дегазировали, продували азотом и нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя \Уа1ег5 Х-В[Шде колонку с обращенной фазой (С-18, 5 мкм кремнезем, 19 мм диаметр, 100 мм длина, скорость потока - 40 мл/мин) и смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.2% карбонат аммония) и ацетонитрила в качестве элюента. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 52.4%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.

'Н ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО): 2.77 (ά, 3Н), 3.63 (5, 3Н), 6.21 (ά, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 7.13 (άάά, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.49 (άάά, 1Н), 7.55 (ά, 1Н), 7.71 (άά, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.68 (φ 1Н), 9.03 (5, 1Н), 10.20 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е8Н МН+ 391.

Следующие примеры получали по реакции 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Иметилбензамида и соответствующего аминогетероарила, используя вышеприведенную методику.

- 83 020807

#	Кх	Название	Масс- спектр: Ε8Ι+ МН+	*Н ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО)
8.02’	У*! с-	2-[[2-[(2,5- диметилпиразол-3- ил)амино]-5- (трифторметил)-4- пиридил]амино]-Т4- метил-бензамид	405	2.08 (з, ЗН), 2.76 (4, ЗН), 3.54 (8, ЗН), 6.01 (в, 1Н), 6.70 (з, 1Н), 7.13 (44, 1Н), 7,50 (44, 1Н), 7.56 (4, 1Н), 7.71 (4, 1Н), 8.24 (в, 1Н), 8.68 (я, 1Н), 8.99 (в, 1Н), 10.19(3, 1Н)
8.03	/ Ν-Ν т	2-[[2-[(1,5- диметилпиразол-4- ил)амино]-5- (трифторметил)-4- пиридил]амино]-Ы- метил-бензамид	405	2.11 (з, ЗН), 2.76 (4, ЗН), 3.69 (з, ЗН), 6.46 (Ьз, 1Н), 7.08 (44, 1Н), 7.43 (в, 1Н), 7.46 (4, 1Н), 7.50 (4, 1Н), 7.69 (4, 1Н), 8.16 (8, 1Н), 8.35 (з, 1Н), 8.65 (ч, 1Н), 10.08 (з, 1Н)
8.04*	Ν-Ν7	2-[[2-[( 1 -этил-3-метил- пиразол-4-ил)амино]-5- (трифторметил)-4- пиридил]амино]-Г4- метил-бензамид	419	1.31 (ί, ЗН), 2.07 (з, ЗН), 2.76 (4, ЗН), 3.99 (η, 2Н), 6.62 (Ьз, 1Н), 7.09 (44, 1Н), 7.47 (44, 1Н), 7.52 (4, 1Н), 7.70 (4, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 8.20 (з, 1Н), 8.41 (з, 1Н), 8.66 (ς, 1Н), 10.11 (з, 1Н)
8.05*	ζΓ	2-[[2-[( 1 -этилпиразол-4- ил)амино]-5- (трифторметил)-4- пиридил]амино]-№ метил-бензамид	405	1.34 ((, ЗН), 2.77 (4, ЗН), 4.07 (я, 2Н), 6.61 (з, 1Н), 7.10 (44, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.48 (44, 1Н), 7.56 (4, 1Н), 7.71 (4, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 8.24 (з, 1Н), 8.67 (я, 1Н), 9.03 (Ьз, 1Н), 10.13 (з, 1Н)
8.06	<	2-[[2-[( ] -этилпиразод-3- ил)амино]-5- (трифторметил )-4- пиридил]амино]-Т4-	405	1.27 ((, ЗН), 2.77 (4, ЗН), 3.95 (я, 2Н), 6.09 (з, 1Н), 7.11 (444, 1Н), 7.49 (444,

- 84 020807

		метил-бензамид		1Н), 7.54 (φ 1Н), 7.62 (ά, 1Н), 7.63 (Ьз, ίη), 7.70 (аа, ίη), 8.23 (з, 1Н), 8.68 (я, 1Н), 9.52 (з, 1Н), 10.28 (з, 1Н)
8.07	ΎγΥη \	2-[[2-[(5-циклопропил-2- мети л-пиразол-3 - ил)амино]-5- (трифторметил)-4- пирвдил]амино]-№ метил-бензамид	431	0.54-0.60 (ш, 2Н), 0.76-0.84 (ш, 2Н), 1.72-1.80 (т, 1Н), 2.75 (а, ЗН), 3.52 (з, ЗН), 5.91 (8, 1Н), 6.66 (з, 1Н), 7.13 (ааа, ш), 7.48 (ааа, 1Н), 7.55 (а, 1Н), 7.70 (аа, 1Н), 8.23 (з, 1Н), 8.67 (я, 1Н), 8.97 (8, 1Н), 10,17 (8, 1Н)
8.08	Ν=\	2-[[2-[(2-этилпиразол-3- ил)амино]-5- (трифторметил)-4- пиридил]амино] -Ν- метил-бензамид	405	1.24 (ΐ, ЗН), 2.76 (а, ЗН), 3.96 (я, 2Н), 6.19 (8, 1Н), 6.66 (з, ж), 7.11 <аа, ίη), 7.35 (а, ш), 7.47 (аа, 1Н), 7.53 (а, 1Н), 7.70 (а, 1Н), 8.23 (8, 1Н), 8.68 (я, 1Н), 8.96 (з, 1Н), 10.20 (8, 1Н)
8.09	а ^-Ν Χ	2-[[2-[(1- изобутилпиразол-4- ил)амино]-5- (трифторметил)Ч- пиридил]амино]->1-	433	0.81 (а, 6Н), 2.012.12 (т, 1Н), 2.76 (а, ЗН), 3.84 (а, 2Н), 6.59 (з, 1Н), 7.09 (ааа, ίη), 7,39 (з,

- 85 020807

		метил-бензамид		1Н), 7.46 (ббб, 1Н), 7.54 (б, 1Н), 7.70 (бб, 1Н), 7.87 (5, 1Н), 8.24 (а, 1Н), 8.66 (ц, 1Н), 9.02 (Ьз, 1Н), 10.14(5, 1Н)
8.10	/ Ν-Ν дх	1Ч-метил-2-[[5- (трифторметил)-2-[(1,3,5- триметилпиразол-4- ил)амино]-4- пиридил]амино]бензамид	419	1.92 (5, ЗН), 2.02 (5, ЗН), 2.75 (б, ЗН), 3.60 (в, ЗН), 6.17 (Ьз, 1Н), 7.07 (бб, 1Н), 7.43 (Ьз, 2Н), 6.67 (б, 1Н), 8,13 (б, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.64 (ц, 1Н), 10.05 (8, 1Н)
8.11е	Л Ν-Ν У	2-[[2-[(1- изопропилпиразол-4- ил)амино]-5- (трифгорметил)-4- пиридил]амино]-Ы- метил-бензамид	419	1.37 (б, 6Н), 2.76 (б, ЗН), 4.38-4.47 (ш, 1Н), 6.59 (в, 1Н), 7.09 (ббб, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.47 (ббб, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.70 (бб, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 8.66 (ц, 1Н), 8.99 (Ьз, 1Н), 10.12(8, 1Н)
8.1211	\ Ν-Ν Ϋ'·	Т4-метил-2-[[2-[[ 1-мегил- 3- (трифторметил)пиразол- 4- ил]амино]-5- (трифторметил)-4- пиридил]амино]бензамид	459	2.76 (б, ЗН), 3.89 (з, ЗН), 6.84 з, 1Н), 7.11 (ббб, 1Н), 7.46-7.55 (т, 2Н), 7.71 (бб, 1Н), 8.22 (з, 2Н), 8.59 (5, 1Н), 8.68 (ц, 1Н), 10.20 (Ьз, 1Н)

^а 2-[[2-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Н-метилбензамид (3.36 г, 10.19 ммоль), 1,3диметилпиразол-4-амин (1.133 г, 10.19 ммоль), ацетат палладия(11) (0.183 г, 0.82 ммоль), 9,9-диметил-4,5бис-(дифенилфосфино)ксантен (0.943 г, 1.63 ммоль) и карбонат цезия (3.98 г, 12.23 ммоль) смешивали вместе в диоксане (60 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 90°С в течение 3 ч под аргоном. Реакционную фильтровали, промывали ДХМ и фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 2-8% МеОН в ДХМ. Растворитель упаривали досуха с получением оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизировали из ацетонитрила и получающееся кристаллическое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ацетонитрилом и сушили до постоянной массы в вакуум-сушильном шкафу при 60°С с получением указанного в заголовке соединения (1.875 г, 4.64 ммоль, 45.5%) в виде светло-оранжевого кристаллического твердого вещества.

Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии этого кристаллического вещества перечислены далее.

- 86 020807

Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя колонку \Уа1ег5 Х-Впйде с обращенной фазой (5 мкм кремнезем, 30 мм диаметр, 150 мм длина) и смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.2% карбонат аммония) и ацетонитрила в качестве элюента. Фракции упаривали досуха и остающееся твердое вещество кристаллизовали из ацетонитрила. Получающееся кристаллическое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ацетонитрилом и сушили до постоянной массы в вакуум-сушильном шкафу при 60°С с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (0.309 г, 0.764 ммоль, 7.50%) в виде белого твердого вещества.

^Ь Гидрохлоридную соль пиразола использовали вместо свободного основания и использовали карбоната цезия (2.2 эквивалентов относительно 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она).

^с Тригидрохлоридную соль пиразола использовали вместо свободного основания и использовали карбонат цезия (5 эквивалентов относительно 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она).

^ά Г идрохлоридную соль пиразола использовали вместо свободного основания и использовали карбонат цезия (2.5 эквивалентов относительно 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин-1-она).

Пример 10.

ЯМР спектры в примерах 10.01-10.13 записывали на ЯМР спектрометре ДЕОЬ ЕсПр5е270. работая на частоте 270 МГц (при приблизительно 20°С).

- 87 020807

Пример 10.01.

2-[[2-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-5-метокси-Нметилбензамид

Газообразный азот в течение 5 мин барботировали в 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (19 мг) и ацетат палладия(П) (4 мг) в диоксане (4 мл). Затем добавляли 2-амино-5-метокси-Ыметилбензамид (101 мг), ^(1,3-диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (126 мг) и карбонат цезия (215 мг) и реакционную смесь нагревали в течение ночи при температуре масляной бани 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ДХМ (15 мл). После перемешивания в течение 5 мин суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали ДХМ (15 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 3-6% МеОН в ДХМ). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме. После сушки в течение 3 дней при 40°С указанное в заголовке соединение получали в виде бледного красно-коричневого твердого вещества (121 мг, выход 85%).

Ή ЯМР спектр (270 МГц, СОС1₃): 2.11 (5, 3Н), 2.92 (й, 3Н), 3.77 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 5.86 (5, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 6.30 (ц, 1Н), 6.93 (йй, 1Н), 7.09 (й, 1Н), 7.26 (й, 1Н), 7.37 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.34 (Ь5, 1Н).

Масс-спектр: Ε8Ι+ МН+ 435.

Следующие соединения получали, используя соответствующий анилин в соответствии с методикой, раскрытой в примере 10.01.

Пример 10.02.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Ы,4-диметилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-И,4-диметилбензамид.

Реакционную смесь нагревали при температуре масляной бани 95°С в течение 90 мин, затем в течение дополнительных 90 мин и перемешивали в течение ночи. Дополнительно добавляли дегазированный диоксан (3.7 мл) и реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 3 ч при температуре масляной бани 95°С. Элюент: 2-5% МеОН в ДХМ для очистки. 95 мг, выход 68% указанного в заголовке соединения в виде красно-коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, СОС1₃): 2.15 (5, 3Н), 2.28 (5, 3Н), 2.94 (й, 3Н), 3.78 (5, 3Н), 6.00 (5, 1Н), 6.14 (ц, 1Н), 6.27 (5, 1Н), 6.78 (й, 1Н), 7.23 (й, 1Н), 7.33 (5, 1Н), 7.34 (й, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 9.75 (5, 1Н).

Масс-спектр: Ε8Ι+ МН+ 419.

Пример 10.03.

2-[[2-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Н,5-диметилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-Ы,5-диметилбензамид 119 мг, выход 86% указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, СОС1₃): 2.13 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н), 2.95 (й, 3Н), 3.78 (5, 3Н), 5.85 (5, 1Н),

- 88 020807

6.13 (Φ 1Η), 6.19 (5, 1Η), 7.15 (ά, 1Η), 7.28 (ά.1Η), 7.30 (ά, 1Η), 7.36 (5, 1Η), 8.21 (5, 1Η), 9.28 (Ь5, 1Η). Масс-спектр: ΕδΗ ΜΗ+ 419.

Пример 10.04.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -4-метоксиметилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-4-метокси-^метилбензамид.

Элюент: 2-10% МеОН в ДХМ для очистки. 113 мг, выход 79% указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

'II ЯМР спектр (270 МГц, СИС1₃): 2.13 (5, 3Н), 2.94 (ά, 3Н), 3.72 (5, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 5.93 (5, 1Η), 6.03 (φ 1Η), 6.39 (5, 1Η), 6.49 (άά, 1Η), 6.89 (ά, 1Η), 7.37 (5, 1Η), 7.39 (ά, 1Η), 8.24 (5, 1Η), 10.09 (Ь5, 1Η).

Масс-спектр: ΕδΗ ΜΗ+ 435.

Пример 10.05.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -4-фтор-Кметилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-4-фтор-^метилбензамид.

Элюент: 2-10% МеОН в ДХМ для очистки. 108 мг, выход 78% указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, СИС1₃): 2.15 (5, 3Н), 2.96 (ά, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 5.97 (5, 1Η), 6.02 (Ь5, 1Η), 6.34 (Ь5, 1Η), 6.65 (άάά, 1Η), 7.10 (άά, 1Η), 7.39 (5, 1Η), 7.44 (άά, 1Η), 8.26 (5, 1Η), 10.11 (Ь5, 1Η).

Масс-спектр: ΕδΗ ΜΗ+ 423.

Пример 10.06.

2-[[2-( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5-(трифторметил)-4-пиридил]амино] -3 -фтор-Νметилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-3-фтор-^метилбензамид.

Элюент: 3-5.5% МеОН в ДХМ для очистки. 72 мг, выход 52% указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.01 (5, 3Н), 2.74 (ά, 3Н), 3.68 (5, 3Н), 5.87 (Ь5, 1Η), 7.24-7.40 (т,

1Н), 7.43-7.62 (т, 2Η), 7.78 (Ь5, 1Η), 8.14 (5, 1Η), 8.39 (5, 1Η), 8.73 (φ 1Η), 9.19 (5, 1Η).

Масс-спектр: Εδ!+ МН+ 423.

- 89 020807

Пример 10.07.

5-Хлор-2-[[2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Иметилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-5-хлор-И-метилбензамид.

Элюент: 3-5.5% МеОН в ДХМ для очистки. 127 мг, выход 88% указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.05 (5, 3Н), 2.74 (ά, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 6.61 (Ь5, 1Н), 7.23 (5, 2Н), 7.77 (5, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 8.20 (5, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 8.80 (μ, 1Н), 10.07 (5, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 439.

Пример 10.08.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Ν-метоксибензамид

Используемый анилин: 2-амино-И-метоксибензамид.

Элюент: 3-6% МеОН в ДХМ для очистки на силикагеле - с последующей препаративной ВЭЖХ. 67 мг, выход 48% указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.05 (5, 3Н), 3.68 (5, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 6.60 (Ь5, 1Н), 7.07 (άάά, 1Н), 7.45-7.60 (т, 3Н), 7.83 (5, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.45 (5, 1Н), 9.52 (Ь5, 1Н), 11.93 (Ь5, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 421.

Кристаллическое вещество получали следующим образом.

9,9-Диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (0.303 г, 0.52 ммоль), ацетат палладия(П) (0.059 г, 0.26 ммоль), 2-амино-И-метоксибензамид (1.479 г, 8.90 ммоль), ^(1,3-диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5(трифторметил)пиридин-2-амин (2 г, 5.23 ммоль) и карбонат цезия (3.41 г, 10.47 ммоль) отвешивали в круглодонную колбу. Добавляли диоксан (60 мл) и сквозь смесь в течение 10 мин барботировали аргон. Суспензию перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры при перемешивании, разбавляли ДХМ и МеОН. Добавляли силикагель и смесь концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (150 г), элюируя 05% МеОН в ЕЮАс/ДХМ (1:1). Растворитель упаривали досуха. Добавляли 35 мл кВиОМе и получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали с помощью кВиОМе и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (1.53 г, 3.64 ммоль, 69.5%) в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество вносили в минимум ацетонитрила, нагревали до 100°С и добавляли дополнительное количество ацетонитрила до достижения полной солюбилизации. Раствор фильтровали и оставляли охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Получающиеся кристаллы собирали с помощью фильтрования и сушили до постоянной массы в высоком вакууме (7-10^-2 мбар) при 50°С в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения (1.2 г, 2.63 ммоль, 50.2%) в виде кристаллического белого твердого вещества.

Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии этого кристаллического вещества перечислены ниже.

- 90 020807

Угол 2-тета °	Интенсивность %	Угол 2-тета °	Интенсивность %	Угол ί-тета °	Интенсив- Угол	Интенсивность %
ность %	2-тета °
7.81	23.8	18.655	22.5	25.074	38.1	30.644	2.9
8.382	100	19.055	5	25.357	3.6	30,729	2.5
11.174	10.5	19.186	4.4	25.54	23.8	30.868	2.3
11.533	7.6	19.643	9.9	25.783	5.2	31.141	5
11.977	2.2	20.311	15.4	25.936	11	32.267	2.8
12.946	11.6	20.574	16.3	26.146	9.1	32.824	2.6
13.302	16	20.719	6,9	27.183	2.7	32,91	2.3
13.548	5.5	21.118	13.3	27.352	3.2	33.648	4.7
14.709	2.3	22.106	9.2	27.697	5.5	34.672	4.1
15.311	16.4	22.316	5.3	27.871	11.4	35.239	4.9
15.484	8.9	22.629	16.9	28.141	8.7	35,313	3.7
16.244	16.5	23.053	21.9	28.43	3.2	35.673	2.9
16.985	2.6	23.602	5,2	28.692	3.2	36.112	3.6
17.472	6.9	24.222	8.3	29.038	3.2	37.128	2.2
17.784	3.8	24.476	5.8	29.298	2.7	38.142	2
18.111	10	24.613	8.7	29.868	2.7	39.581	2.5
18.269	5.1	24.872	9.7	30.32	2.7

Пример 10.09.

4-Хлор-2-[[2-[(1,3-диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ыметилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-4-хлор-Ы-метилбензамид.

Элюент: 3-5.5% МеОН в ДХМ. 127 мг, выход 88% указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.06 (5, 3Н), 2.74 (ά, 3Н), 3.70 (5, 3Н), 7.12 (άά, 1Н), 7.51 (ά, 1Н), 7.70 (ά, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 8.75 (φ 1Н), 10.39 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е8Н МН+ 439.

Пример 10.10.

2-[[2-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Н-метил-5метилсульфанилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-4-метилсульфанил-Ы-метилбензамид.

Элюент: 3-5.5% МеОН в ДХМ. 68 мг, выход 46% указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, СПС1₃): 2.14 (5, 3Н), 2.48 (5, 3Н), 2.96 (ά, 3Н), 3.79 (5, 3Н), 6.14 (д, 1Н),

- 91 020807

6.18 (5, 1Н), 6.50 (Ь5, 1Н), 7.31 (5, 1Н), 7.33-7.37 (т, 2Н), 7.40 (ά, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 9.48 (Ь5, 1Н). Масс-спектр: Е§1+ МН+ 451.

Пример 10.11.

2-[[2-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ы-метил-5морфолинобензамид

Используемый анилин: 2-амино-Ы-метил-5-(4-морфолино)бензамид.

Элюент: 3-8% МеОН в ДХМ. 179 мг, количественный выход указанного в заголовке соединения в виде светлого коричнево-зеленого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.03 (5, 3Н), 2.72 (ά, 3Н), 3.04-3.22 (т, 4Н), 3.68 (5, 3Н), 3.71-3.87 (т, 4Н), 6.41 (Ь5, 1Н), 7.11 (άά, 1Н), 7.17 (ά, 1Н), 7.36 (ά, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 8.10 (5, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.59 (φ 1Н), 9.41 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 490.

Пример 10.13.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Ν-метилМметилсульфонилбензамид

Используемый анилин: 2-амино-4-метилсульфонил-Ы-метилбензамид.

Элюент: 3-6% МеОН в ДХМ. 124 мг, 78 выход указанного в заголовке соединения в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (270 МГц, СПС1₃): 2.09 (5, 3Н), 2.94 (ά, 3Н), 2.99-3.16 (т, 4Н), 3.79 (5, 3Н), 3.79-3.90 (т, 4Н), 5.90 (5, 1Н), 6.02 (ф 1Н), 6.35 (5, 1Н), 6.47 (ά, 1Н), 6.78 (ά, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 7.36 (ά, 1Н), 8.23 (5, 1Н), 10.07 (Ь5, 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 483.

Анилины, используемые в примерах 10.01-10.13, были доступны для приобретения или получены из соответствующей антраниловой кислоты: 2-амино-4-фтор-Ы-метилбензамид (использованный в примере 10.05). Карбонил-1,1'-диимидазол (1.26 г) добавляли к 2-амино-4-фторбензойной кислоте (1.0 г) в ТГФ (16.3 мл). После перемешивания в течение ночи добавляли раствор метиламина в ТГФ (2 М, 4.9 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в Е1ОАс (100 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл). Фазы разделяли и органику промывали водой (2ж 100 мл) и затем насыщенным водным раствором соли (30 мл). Органику сушили (Мд§О₄, 15 г), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта (0.9 г). Это вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю₂, 40 г, элюент 3% МеОН в ДХМ) с получением 2-амино-4-фтор-Ы-метилбензамида (0.6 г).

Ή ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.69 (ά, 3Н), 6.28 (άάά, 1Н), 6.42 (άά, 1Н), 6.74 (Ь5, 2Н), 7.48 (άά, 1Н), 8.16 (ф 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 169.

2-Амино-Ы-метоксибензамид (использованный в примере 10.08).

Гидрохлорид О-метилгидроксиламина (1.79 г) добавляли к изатоновому ангидриду (2.34 г) в ТГФ (72 мл) и Э1РЕЛ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме и остаток растворяли в Е1ОАс (100 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл). Фазы разделяли и органику промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Органику экстрагировали 1 М НС1 (4x25 мл), с помощью карбоната калия (~15 г) повышали основность вод- 92 020807 ной фазы и органику отбрасывали. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (3x75 мл). Объединенную органику сушили (М§§О₄, 20 г) и концентрировали. Продукт сушили в течение ночи при 40°С в вакууме с получением 2-амино-Ы-метоксибензамида (1.18 г, выход 50%).

^!Н ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 3.66 (к, 3Н), 6.29 (Ьк, 2Н), 6.47 (бб, 1Н), 6.69 (б, 1Н), 7.14 (ббб, 1Н), 7.29 (бб, 1Н), 11.40 (Ьк, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 167.

2-Амино-4-хлор-Ы-метилбензамид (использованный в примере 10.09).

Карбонил-1,1'-диимидазол (1.70 г) добавляли к 2-амино-4-хлорбензойной кислоте (1.50 г) в ТГФ (22.2 мл). После перемешивания в течение ночи добавляли раствор метиламина в ТГФ (2 М, 6.6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в Е1ОАс (100 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (50 мл). Органику затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и затем водой (2x100 мл). Органику экстрагировали 1 М НС1 (4x25 мл, затем 2x100 мл, затем 50 мл), с помощью карбоната калия повышали основность водной фазы (~50 г) и органику отбрасывали. Водный слой затем экстрагировали Е1ОАс (2x50 мл). Объединенную органику сушили (М§§О₄, 10 г) и концентрировали с получением 2амино-4-хлор-Ы-метилбензамида (1.2 г, 74%).

В соответствии с методиками, описанными выше, получали следующие промежуточные соединения из соответствующих веществ.

Из 2-амино-5-метоксибензойной кислоты (2.16 г); 2-амино-5-метокси-И-метилбензамид 1.41 г (выход 61%).

^!Н ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.71 (б, 3Н), 3.66 (к, 3Н), 5.95 (Ьк, 2Н), 6.62 (б, 1Н), 6.81 (бб, 1Н), 7.01 (б, 1Н), 8.18 (ф 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 181.

Из 2-амино-4-метилбензойной кислоты (3.06 г); 2-амино-И,4-диметилбензамид в виде бежевого твердого вещества 2.4 г (выход 72%).

^!Н ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.14 (к, 3Н), 2.68 (б, 3Н), 6.30 (б, 1Н), 6.39 (Ьк, 2Н), 6.46 (к, 1Н), 7.33 (б, 1Н), 8.06 (ф 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 165.

Из 2-амино-5-метилбензойной кислоты (1.17 г); 2-амино-И,5-диметилбензамид 0.98 г (выход 77%).

^!Н ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.14 (к, 3Н), 2.69 (б, 3Н), 6.15 (Ьк, 2Н), 6.57 (б, 1Н), 6.93 (бб, 1Н), 7.24 (б, 1Н), 8.11 (ф 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 165.

Из 4-метоксиантраниловой кислоты (2.16 г); 2-амино-4-метокси-И-метилбензамид 0.78 г, (выход 33%).

^!Н ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.67 (б, 3Н), 3.67 (к, 3Н), 6.07 (бб, 1Н), 6.19 (б, 1Н), 6.60 (Ьк, 2Н), 7.39 (б, 1Н), 7.97 (ф 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 181.

Из 2-амино-3-фторбензойной кислоты (1.03 г); 2-амино-3-фтор-И-метилбензамид 0.856 г (выход 77%).

Из 2-амино-5-хлорбензойной кислоты (1.46 г); 2-амино-5-хлор-И-метилбензамид 1.4 г (выход 89%).

Из 2-амино-4-(метилсульфанил)бензойной кислоты (0.20 г); 2-амино-4-(метилсульфанил)-Иметилбензамид 0.11 г (выход 51%).

Из 2-амино-4-(метилсульфонил)бензойной кислоты (1.51 г); 2-амино-4-(метилсульфонил)-Иметилбензамид 1.1 г (выход 69%).

¹Н ЯМР спектр (270 МГц, СИ₃ОП): 2.88 (к, 3Н), 3.08 (к, 3Н), 3.31 (к, частично скрыт под СИ₂НОН, 3Н), 7.06 (бб, 1Н), 7.27 (б, 1Н), 7.57 (б, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 229.

2-Амино-И-метил-5-(4-морфолино)бензамид.

К раствору 5-фтор-2-нитробензойной кислоты (3.03 г) в ДМСО (16.3 мл) добавляли морфолин (2.87 мл) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (100 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (50 мл). В фильтрат загружали лимонную кислоту (4 г), что приводило к выпадению большего количества продукта. Осадок на фильтре промывали большим количеством воды (500 мл), затем подкисленный фильтрат фильтровали и промывали водой (300 мл). Твердое вещество сушили в течение ночи при 40°С в вакууме с получением 5-(4-морфолино)-2-нитробензойной кислоты (3.05 г, 74% выход).

Карбонил-1,1'-диимидазол (2.65 г) добавляли к 5-(4-морфолино)-2-нитробензойной кислоте (3.44 г) в ТГФ (34 мл). После перемешивания в течение ночи добавляли раствор метиламина в ТГФ (2 М, 10.2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между Е1ОАс (150 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл) в воде (75 мл). Фазы разделяли и водную промывали Е1ОАс (2x100 мл). Объединенную органику сушили (М§§О₄, 30 г) и концентрировали с получением 3.3 г вещества. Это вещество перемешивали в

- 93 020807 растворе метиламина в ТГФ (2 М, 25 мл) в ТГФ (25 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ΕίΟАс (350 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл). Фазы разделяли и водную промывали ΕίΟАс (2x100 мл). Объединенную органику сушили (М§§О₄, 30 г) и концентрировали в вакууме. Когда достигали объема приблизительно 20 мл, суспензию фильтровали. Получающееся твердое вещество сушили с получением ^метил-5-(4морфолино)-2-нитробензамида (1.6 г, 44%).

Раствор ^метил-5-(4-морфолино)-2-нитробензамида (1.6 г) в МеОН (120 мл) под водородом перемешивали в течение ночи с 10% палладием на угле (1 г). Реакционную смесь затем фильтровали и промывали МеОН (120 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-амино-Ы-метил-5-(4морфолино)бензамида в виде коричневого твердого вещества, которое сушили при 40°С в течение ночи (1.47 г, количественный выход).

Ή ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО): 2.70 (й, 3Н), 2.88-2.94 (т, 4Н), 3.66-3.74 (т, 4Н), 5.94 (Ь5, 2Н), 6.61 (й, 1Н), 6.88 (йй, 1Н), 6.97 (й, 1Н), 8.15 (ц, 1Н).

Масс-спектр: Ε8Ι+ МН+ 236.

Пример 11.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-6-метокси-Нметилбензамид

2-(2-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-6-метокси-Ы-метилбензамид (305 мг, 0.85 ммоль), 1,3-диметилпиразол-5-амин (94 мг, 0.85 ммоль), ацетат палладия(П) (15.23 мг, 0.07 ммоль), 9,9-диметил4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (78 мг, 0.14 ммоль) и карбонат цезия (331 мг, 1.02 ммоль) смешивали вместе в диоксане (6 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 90°С в течение 8 ч под аргоном. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали досуха и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 1-5% МеОН в ДХМ. Растворитель упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 32%) в виде бледного, бежево-розового твердого вещества.

Это соединение кристаллизовали из хлороформа и получающееся кристаллическое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали хлороформом и сушили до постоянной массы в вакуумсушильном шкафу при 60°С с получением продукта (79 мг, 0.182 ммоль, 21.45%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО): 2.08 (5, 3Н), 2.73 (й, 3Н), 3.54 (5, 1Н), 3.82 (5, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 6.48 (5, 1Н), 6.88 (й, 1Н), 7.08 (й, 1Н), 7.41 (йй, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.28 (ц, 1Н), 8.83 (5, 1Н), 8.95 (5, 1Н).

Масс-спектр: Ε8Ι+ МН+ 435.

Снимали характеристики следующей кристаллической формы.

2-(2-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-6-метокси-Ы-метилбензамид (1.66 г, 4.61 ммоль), 1,3-диметилпиразол-5-амин (0.523 г, 4.71 ммоль), ацетат палладия(П) (0.083 г, 0.37 ммоль), 9,9-диметил4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (0.427 г, 0.74 ммоль) и карбонат цезия (1.804 г, 5.54 ммоль) смешивали вместе в диоксане (30 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 90°С в течение 3 ч под аргоном. Фильтровали, фильтрат концентрировали и дважды очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя 0-4% МеОН в ДХМ/ΕίΟАс (60:40). Растворитель упаривали досуха с получением 2-(2-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-иламино)-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-6метокси-Ы-метилбензамида (0.882 г, 44.0%) в виде бежевого твердого вещества. 150 мг этого вещества растворяли в ацетонитриле, концентрировали и разбавляли ДХМ. Медленно появлялись кристаллы. Получающееся кристаллическое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали с помощью ДХМ и сушили до постоянной массы с получением 2-[[2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)амино]-5(трифторметил)-4-пиридил]амино]-6-метокси-Н-метилбензамида (110 мг, 32.3%) в виде белого кристаллического твердое вещества. Плавление наступало при 163°С.

Наиболее значимые пики рентгеновской порошковой дифрактометрии этого кристаллического вещества перечислены ниже.

- 94 020807

Угол 2-тета °	Интенсивность %	Угол 2-тета 0	Интенсивность %	Угол 2-тета 0	Интенсивность %	Угол 2-тета °	Интенсивность %
2.361	15.9	16.554	5,5	21.379	20.1	26,525	9.7
6.937	6.1	16.982	13.3	21.849	35.3	26.542	9.5
7.541	9.8	17.416	5.6	22,093	18.5	26.708	11.2
7.796	16.8	17.987	10.6	22.691	17.2	27.853	9.2
9.31	15.5	18.327	11.6	22.898	19.9	27.93	11.9
9.637	8.8	18.648	48.2	23.314	14.4	28.113	15.8
9.841	44.4	18.972	17.7	23.474	19.6	28.964	113
12,539	16.2	19.331	8	23.584	25.1	29,409	9.9
13.389	13	19.74	25.5	23.949	12.6	30.299	8.7
13.885	13.5	19.906	17.8	24.368	10.4	30.497	8.1
14,389	66.6	20.082	41.4	24.871	12	32.912	7.3
15.067	43.3	20.413	13.8	24.883	11.8	33.777	4
15.589	100	20.506	12.9	25.21	22.7	36.072	7.3
15.932	19.8	20.876	26.1	25.829	7.4	36.175	8.3
16.214	17.2	21.283	15.4	26.034	16.9

2-(2-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-иламино)-6-метокси-Н-метилбензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

2-Хлор-4-йод-5-(трифторметил)пиридин (420 мг, 1.37 ммоль), 2-амино-6-метокси-Н-метилбензамид (246 мг, 1.37 ммоль), ацетат палладия(П) (24.54 мг, 0.11 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (126 мг, 0.22 ммоль) и карбонат цезия (534 мг, 1.64 ммоль) смешивали вместе в диоксане (8 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном и перемешивали при 90°С в течение ночи (15 ч) под аргоном. Реакционную смесь фильтровали, промывали ДХМ и фильтрат концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-30% Е1ОАс в петролейном эфире. Растворитель упаривали досуха с получением 2-(2-хлор-5-(трифторметил)пиридин4-иламино)-6-метокси-Н-метилбензамида (325 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО): 2.68 (ά, 3Н), 3.83 (5, 3Н), 6.84 (5, 1Н), 7.03 (ά, 1Н), 7.08 (ά, 1Н), 7.47 (άά, 1Н), 8.19 (φ 1Н), 8.42 (5, 1Н), 9.15 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е8Н МН+ 360.

Пример 12.

ЯМР спектры для примеров 12.01-12.12 записывали на ЯМР спектрометре 1ЕОЬ ЕсПр5е 270, работая на частоте 270 МГц (при приблизительно 20°С).

Общая методика.

8-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он (120 мг), ацетат палладия(П) (7 мг, 8 мол.%), 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (34 мг, 17 мол.%), карбонат цезия (140 мг, 1.2 экв.) и соответствующий амин (2 экв.) суспендировали в диоксане (5 мл) в запаянной трубке. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, сосуд продували азотом и смесь перемешивали при 100°С в течение 16-60 ч [Заметка: если реакция не завершалась за этот период, либо добавляли дополнительный ацетат палладия(П) (7 мг), либо суспендированные неорганические вещества отфильтровывали и далее повторно вводили в реакционную смесь 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (34 мг), карбонат цезия (140 мг) и ацетат палладия(П) (7 мг)]. По завершении превращения реакционную смесь пропускали через набивку силикагеля (2 г), промывая ДХМ (50 мл), и растворитель упаривали в вакууме. Сырое вещество растворяли в смеси ДМФА:вода, 1:1 (6 мл) и очищали с помощью преп. ВЭЖХ (МеОН:ТФУ; 99.9:0.1).

Получали следующие примеры.

- 95 020807

Пример 12.01.

4-[[5-Хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]-^1диметилпиразол-3 -карбоксамид

Получен из 4-амино-^1-диметилпиразол-3-карбоксамида; 55 мг.

Ή ЯМР спектр (СВС1₃) 2.96 (ά, 3Η), 2.97 (ΐ, 2Η), 3.16 (5, 1Η), 3.56 (ΐ, 2Η), 3.87 (5, 3Н), 6.75-6.80 (т, 3Η), 7.32 (άά, 1Η), 7.43 (ά, 1Η), 8.08 (5, 1Η), 8.26 (5, 1Η), 8.68 (5, 1Η), 11.12 (5, 1Η).

Масс-спектр: ΕδΗ МН+ 440.

Исходное вещество, 4-амино-^1-диметилпиразол-3-карбоксамид, получали следующим образом.

К 1-метил-4-нитропиразол-3-карбоновой кислоте (2.0 г) в ТГФ (30 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре загружали карбонил-1,1'-диимидазол (1.9 г). Реакционную смесь перед охлаждением до 0°С перемешивали в течение ночи. Добавляли раствор метиламина в ТГФ (12 мл 2 М раствора) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. ТГФ слой отделяли и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали с помощью колоночной хроматографии на кремнеземе (25 г), элюируя 100% ЕЮАс (500 мл) с получением ^1-диметил-4-нитропиразол-3-карбоксамида, 976 мг.

^1-Диметил-4-нитропиразол-3-карбоксамид (1.23 г) растворяли в МеОН (30 мл) и добавляли 10% Ρά/С (0.3 г, 50% содержание влаги). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи и катализатор отфильтровывали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 4-амино-^1-диметилпиразол-3карбоксамида, 1.1 г.

ЯМР спектр (СОС1₃) 2.93 (5, 3Н), 3.76 (5, 3Н), 4.41 (т, 2Н), 6.62 (т, 1Η), 6.89 (5, 1Η).

Масс-спектр: МН+ 155.

Пример 12.02.

4-[[5-Хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]-^^1триметилпиразол-3 -карбоксамид

Получен из 4-амино-^^1-триметилпиразол-3-карбоксамида; 46 мг; очищен с помощью колоночной хроматографии (4 г δίΟ₂; ЕЮАс:гептан, 1:1).

Ή ЯМР спектр (СВС1₃) 2.96 (ΐ, 2Η), 3.08 (5, 3Н), 3.16 (5, 3Н), 3.54 (5, 3Н), 3.56 (ΐ, 2Η), 3.89 (5, 3Н), 7.70 (5, 1Η), 7.74 (ά, 1Η), 7.34 (άά, 1Η), 7.43 (ά, 1Η), 8.07 (5, 1Η), 8.31 (5, 1Η), 8.97 (5, 1Η), 11.10 (5, 1Η).

Масс-спектр: ΕδΗ ΜΗ+ 454.

Исходное вещество, 4-амино-^^1-триметилпиразол-3-карбоксамид, получали следующим образом.

К 1-метил-4-нитропиразол-3-карбоновой кислоте (2.0 г) в ТГФ (30 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре загружали карбонил-1,1'-диимидазол (1.9 г). Реакционную смесь перед охлаждением до 0°С перемешивали в течение ночи. Добавляли раствор диметиламина в ТГФ (12 мл 2 М раствора) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. ТГФ слой отделяли и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на кремнеземе (30 г), элюируя 100% ЕЮАс (300 мл) с получением ^^1-триметил-4-нитропиразол-3-карбоксамида, 1235 мг.

^^1-Триметил-4-нитропиразол-3-карбоксамид (1.22 г) растворяли в МеОН (35 мл) и добавляли 10% Ρά/С (0.3 г, 50% содержание влаги). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи и катализатор отфильтровывали. Растворитель удаляли в вакууме с получением 4-амино-^^1триметилпиразол-3-карбоксамида, 810 мг.

ЯМР спектр (СОС1₃) 3.06 (т, 3Н), 3.44 (т,3И), 3.78 (5, 3Н), 4.51 (т, 2Η), 6.90 (5, 1Η).

Масс-спектр: МН+ 169.

- 96 020807

Пример 12.03.

8-[[5-Хлор-2-[(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Используя общую методику примера 12, трет-бутил 4-[[5-хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2-ил]амино]-3-метилпиразол-1-карбоксилат, 68 мг, получали из трет-бутил 4-амино-3-метилпиразол-1-карбоксилата. К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-[[5хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]пиридин-2-ил]амино]-3-метилпиразол-1карбоксилата (68 мг) в ЕЮАс (0.6 мл) добавляли НС1/ЕЮАс (4 М, 1.0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕкОАс (5 мл) и гасили водным бикарбонатом калия (0.53 г, 3 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x5 мл), объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью способа захватить и высвободить (”са1сН ;·ιηά ге1еа5е) (2 г коМе Ла5Н 8СХ-2, элюируя 100% МеОН, затем метанольным аммиаком 0.5 М^7 М) приводила к указанному в заголовке соединению, которое объединяли со второй порцией; 59 мг.

Ή ЯМР спектр (метанолДз) 2.03 (5, 3Н), 2.84 (ί, 2Н), 3.00 (5, 3Н), 3.46 (ί, 2Н), 6.47 (5, 1Н), 6.72 (άά, 1Н), 7.19 (άά, 1Н), 7.23 (άά, 1Н), 7.44 (Ь5, 1Н), 7.71 (5, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 383.

Исходное вещество, трет-бутил 4-амино-3-метилпиразол-1-карбоксилат, получали следующим образом.

К 3-метил-4-нитропиразолу (0.5 г) в ТГФ (20 мл) добавляли триэтиламин (0.55 мл) и далее раствор ди-трет-бутилдикарбоната (0.86 г) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенную органику промывали раствором соли (15 мл), сушили, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого вещества (1.1 г) в виде розового твердого вещества. Колоночная хроматография на кремнеземе (25 г) с элюированием смесью 1:2 ЕЮАс-гептан (300 мл) давала трет-бутил 3-метил-4-нитропиразол1-карбоксилат, 815 мг, выход 91%.

трет-Бутил 3-метил-4-нитропиразол-1-карбоксилат (815 мг) растворяли в МеОН (20 мл) и гидрировали при комнатной температуре в течение 40 ч над 10% Ρά/С (0.2 г, 50% содержание влаги). Катализатор отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Колоночная хроматография на кремнеземе (4 г) с элюированием смесью 1:1 ЕЮАс-гептан (500 мл) давала трет-бутил 4-амино-3-метилпиразол-1карбоксилат (400 мг).

Пример 12.04.

8-[[5-Хлор-2-[[3-(метоксиметил)-1-метилпиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Получен из 3-(метоксиметил)-1-метилпиразол-4-амина, 43 мг.

Ή ЯМР спектр (СБС1₃) 2.96 (1, 2Н), 3.16 (5, 3Н), 3.35 (5, 3Н), 3.55 (1, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 4.52 (5, 2Н), 6.60 (5, 1Н), 6.75 (ά, 1Н), 7.30 (Ь5, 1Н), 7.31 (άά, 1Н), 7.41 (ά, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 8.03 (5, 1Н), 11.14 (5, 1Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 427.

Исходное вещество, 3-(метоксиметил)-1-метилпиразол-4-амин, получали следующим образом.

К 1-метил-4-нитропиразол-3-карбоновой кислоте (2.02 г) в МеОН (40 мл) добавляли концентрированную Н₂§О₄ (0.4 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырое вещество растворяли в ЕкОАс (60 мл), затем промывали водой (10 мл) и раствором соли (10 мл). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением метил 1-метил-4-нитропиразол-3-карбоксилата, 1.96 г.

Диизобутилалюминийгидрид (34.2 мл 1 М раствора в толуоле) при -20°С на протяжении 5 мин добавляли к раствору метил 1-метил-4-нитро-пиразол-3-карбоксилата (2.92 г) в безводном ТГФ (100 мл).

- 97 020807

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в насыщ. лимонную кислоту (100 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой промывали Е!ОАс (4x100 мл). Объединенные органические фазы промывали раствором соли (100 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали на колонке с кремнеземом (50 г), элюируя с помощью Е!ОАс. Фракции продукта объединяли и промывали насыщ. водн. раствором Ь-тартрата калиянатрия (3x100 мл) и раствором соли (100 мл). Растворитель удаляли в вакууме с получением (1-метил-4нитропиразол-3-ил)метанола в виде бледно-желтого твердого вещества, 2.0 г, 74%.

(1-Метил-4-нитропиразол-3-ил)метанол (2.0 г) растворяли в ТГФ (80 мл) и при <5°С добавляли NаН (0.6 г, 60% в масле). Через 30 мин добавляли диметилсульфат (1.92 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Загружали дополнительные 0.5 экв. NаН и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли воду (10 мл), затем смесь выливали в 5% водн. аммиак (100 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали Е!ОАс (4x50 мл). Объединенные органические фазы промывали 5% водн. аммиаком (2x50 мл), раствором соли (50 мл), затем сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3-(метоксиметил)-1-метил-4-нитропиразола, 2.03 г, 94%.

К перемешиваемому раствору 3-(метоксиметил)-1-метил-4-нитропиразола (2.02 г) в МеОН (60 мл) добавляли 10 мас.% Рб/С (50% содержание влаги) (2 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и осадок на фильтре промывали Е!ОАс (200 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде коричневого масла. Последующая очистка сырого вещества с помощью колоночной хроматографии (8Ю₂; 100% Е!ОАс) давала 3-(метоксиметил)-1-метилпиразол-4-амин (1.18 г, 70%) в виде коричневой жидкости.

ЯМР спектр (СОС1₃) 2.9 (т, 2Н), 3.35 (з, 3Н), 3.74 (з, 3Н), 4.46 (з, 2Н), 6.91 (з, 1Н).

Пример 12.05.

4-[[5-Хлор-4-[(2-метил-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-8-ил)амино]-2-пиридил]амино]-1метилпиразол-3 -карбонитрил

Получен из 4-амино-1-метилпиразол-3-карбонитрила, 55 мг; очищен с помощью колоночной хроматографии (нейтральный глинозем 5 г; Е!ОАс: гептан 1:1).

'II ЯМР спектр (СПС1₃) 2.98 (!, 2Н), 3.17 (з, 3Н), 3.58 (!, 2Н), 3.93 (з, 3Н), 6.17 (з, 1Н), 6.72 (з, 1Н), 6.82 (б, 1Н), 7.39 (бб, 1Н), 7.46 (б, 1Н), 8.08 (з, 1Н), 8.20 (з, 1Н), 11.21 (з, 1Н).

Масс-спектр: Е8Н МН+ 408.

Исходное вещество, 4-амино-1-метилпиразол-3-карбонитрил, получали следующим образом. 1-Метил-4-нитропиразол-3-карбонитрил (2.0 г) растворяли в ДХМ (30 мл) и добавляли 10% Рб/С (0.3 г, 50% содержание влаги). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и раствор выливали на колонку с силикагелем (15 г). Продукт элюировали с помощью 100% Е!ОАс (100 мл) с получением 4-амино-1-метилпиразол-3-карбонитрила, 1.277 г.

Масс-спектр: МН+ 123.

Пример 12.06.

8-[[5-Хлор-2-[(3-метокси-1-метилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Получен из 3-метокси-1-метилпиразол-4-амина, 53 мг.

'II ЯМР спектр (СПС1₃) 2.95 (!, 2Н), 3.15 (з, 3Н), 3.55 (!, 2Н), 3.70 (з, 3Н), 3.94 (з, 3Н), 5.66 (з, 1Н),

6.55 (з, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 7.25 (! частично скрыт под СНС1₃, 1Н), 7.40 (б, 1Н), 7.41 (з, 1Н), 8.01 (з, 1Н),

11.12 (з, 1Н).

- 98 020807

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 413.

Исходное вещество, 3-метокси-1-метилпиразол-4-амин, получали следующим образом.

Карбонат калия (4.42 г) добавляли к раствору 3-метокси-4-нитро-1Н-пиразола (3.05 г) в ДМФА (35 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Медленно добавляли метилйодид (6.6 мл) и раствор перемешивали в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и водную фазу экстрагировали Е1ОАс (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл), раствором соли (50 мл) и сушили (сульфат магния). Растворитель удаляли в вакууме с получением 3-метокси-1-метил-4-нитропиразола в виде бледно-желтого твердого вещества (3.90 г, содержащего ~20 мас.% ДМФА).

3-Метокси-1-метил-4-нитропиразол (2.9 г) растворяли в МеОН (100 мл) при комнатной температуре и добавляли Рά/С (0.58 г, 50% содержание влаги). Раствор продували азотом в течение 10 мин и далее водородом в течение 2.5 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, промывали Е1ОАс (200 мл) и летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырого продукта в виде бордового масла. Выполнение колоночной хроматографии (§Ю₂; 50:50, Е1ОАс:гептан) с последующей дополнительной очисткой с помощью способа захватить и высвободить (са1сЬ ;·ιηά ге1еа5е), 2 г 15о1и1е Γ1;·ΐ5ΐι §СX-2, элюирование 100% МеОН, затем метанольным аммиаком (0.5 М-7 М) приводило к 3-метокси-1метилпиразол-4-амину в виде темно-синей жидкости (0.551 г).

ЯМР спектр (СОС1₃) 2.35 (т, 2Н), 3.62 (5, 3Н), 3.94 (5, 3Н), 6.83 (5, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 128.

Подобным образом из 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Ы-метилбензамида и соответствующего амина получали следующие соединения.

Пример 12.07.

Ы,1-Диметил-4-[[4-[[2-(метилкарбамоил)фенил]амино]-5-(трифторметил)-2пиридил] амино] пиразол-3 -карбоксамид

мг.

Ή ЯМР спектр (СБС1₃) 2.95 (ά, 3Н), 2.98 (ά, 3Н), 3.88 (5, 3Н), 6.15 (ф 1Н), 6.60 (5, 1Н), 7.75 (ф 1Н), 7.04 (άά, 1Н), 7.31-7.57 (т, 3Н), 8.30 (5, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 9.65 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 448.

Пример 12.08.

Ν,Ν,Τ-Триметил-4 -[[4-[[2 -(метилкарбамоил) фенил] амино] -5 -(трифторметил) -2пиридил] амино] пиразол-3 -карбоксамид

мг.

Ή ЯМР спектр (СОС1₃) 2.98 (ά, 3Н), 3.08 (5, 3Н), 3.55 (5, 3Н), 3.91 (5, 3Н), 6.14 (ф 1Н), 6.54 (5, 1Н), 7.03 (άά, 1Н), 7.43 (άά, 1Н), 7.47 (ά, 1Н), 7.52 (ά, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 9.23 (5, 1Н), 9.62 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 462; очищен с помощью колоночной хроматографии (4 г кремнезем;

Е1ОАс:гептан, 1:1).

Пример 12.09.

^Метил-2-[[2-[(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]бензамид

- 99 020807

Из трет-бутил 4-амино-3-метилпиразол-1-карбоксилата получали трет-бутил 3-метил-4-[[4-[[2(метилкарбамоил)фенил]амино]-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]амино]пиразол-1-карбоксилат (72 мг). Это соединение (72 мг) растворяли в ЕЮАс (2 мл) в запаянной трубке и по каплям добавляли НС.'1/ЕЮЛс (4 М, 2.3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим равномерным добавлением ДХМ (3 мл) и водн. карбоната калия (2.8 г в 4.8 мл воды). Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x5 мл), объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде желтого твердого вещества. Сырой продукт повторно растворяли в ДХМ/МеОН (15:1) и перемешивали с карбонатом калия (0.1 г) в течение 30 мин, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением конечного продукта в виде белого твердого вещества (40 мг).

’Н ЯМР спектр (метанол-к₃) 2.02 (5, 3Н), 2.74 (5, 3Н), 6.26 (5, ’Н), 6.97 (ккк, ’Н), 7.29 (ккк, ’Н), 7.34 (к, ’Н), 7.43 (5, ’Н), 7.47 (кк, ’Н), 7.95 (5, ’Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 391.

Пример 12.10.

2-[[2-[[3-(Метоксиметил)-1-метилпиразол-4-ил]амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]метилбензамид

мг.

’Н ЯМР спектр (СОС1₃) 2.97 (к, 3Н), 3.34 (5, 3Н), 3.83 (5, 3Н), 4.51 (5, 2Н), 6.17 (ц, ’Н), 6.43 (5, ’Н), 6.54 (5, ’Н), 7.04 (кк, ’Н), 7.40 (ккк, ’Н), 7.48 (5, ’Н), 7.51 (к, ’Н), 7.81 (5, ’Н), 8.28 (5, ’Н), 9.59 (5, ’Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 435.

Пример 12.11.

2-[[2-[(3 -Циано-1 -метилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Νметилбензамид

мг; очищен с помощью колоночной хроматографии (нейтральный глинозем 5 г; ЕЮАс:гептан

1:1).

’Н ЯМР спектр (ДМСО) 2.75 (к, 3Н), 3.90 (5, 3Н), 6.94 (5, ’Н), 7.12 (кк, ’Н), 7.51 (кк, ’Н), 7.57 (к, ’Н), 7.71 (к, ’Н), 8.26 (5, ’Н), 8.32 (5, ’Н), 7.73 (ц, ’Н), 9.42 (5, ’Н), 10.26 (5, ’Н).

Масс-спектр: ЕМ+ МН+ 416.

- 100 020807

Пример 12.12.

2-[[2-[(-Метокси-1-метилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Нметилбензамид

мг.

Ή ЯМР спектр (СОС1₃) 2.97 (й, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 3.92 (5, 3Н), 5.91 (5, 1Н), 6.12 (ц, 1Н), 7.38 (5, 1Н), 7.00 (йй, 1Н), 7.39 (ййй, 1Н), 7.41 (5, 1Н), 7.48 (ййй, 1Н), 7.51 (й, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 9.64 (5, 1Н).

Масс-спектр: Ε8Ι+ МН+ 421.

Пример 13.

ЯМР спектры для примеров 13.01-13.06 записывали на ЯМР спектрометре ШОЕ Εс1^р5е 270, работая на частоте 270 МГц (при приблизительно 20°С).

Общая методика.

8-[(2,5-Дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он или 2-[[2-хлор-5(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Н-метилбензамид (120 мг), ацетат палладия(П) (7 мг, 8 мол.%), 9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (34 мг, 17 мол.%), карбонат цезия (140 мг, 1.2 экв.) и соответствующий пиразоламин (2 экв.) суспендировали в диоксане (5 мл) в запаянной трубке. Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, сосуд продували азотом и смесь перемешивали при 100°С в течение 60 ч [Заметка: если реакция не завершалась за этот период, либо добавляли дополнительный ацетат палладия(П) (7 мг), либо суспендированные неорганические вещества отфильтровывали и далее повторно вводили в реакционную смесь 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (34 мг), карбонат цезия (140 мг) и ацетат палладия(П) (7 мг)]. По завершении превращения реакционную смесь растворяли в МеОН (30 мл) и адсорбировали на 8Ю₂ (2 г).

Соответствующие пиразоламины получали из соответствующих нитропиразолов, как изложено ниже.

Соответствующий нитропиразол (1.2 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл). Добавляли Рй/С (10%, 20% мас./мас.) и смывали в сосуд с помощью МеОН (1 мл). Сосуд продували азотом в течение 5 мин и далее водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи [Заметка: если реакция не завершалась за этот период, катализатор отфильтровывали и добавляли свежий катализатор, процедуру гидрирования повторяли, как указано выше]. По завершении реакции реакционную смесь фильтровали через набивку кремнезема (0.5 г) и растворитель удаляли в вакууме. Методику использовали для получения:

2-(4-амино-3-метилпиразол-1-ил)этанола (171 мг) из 240 мг 2-(3-метил-4-нитропиразол-1ил)этанола;

Масс-спектр: МН+ 142;

1-изопропил-3-метилпиразол-4-амина (133 мг) из 220 мг 1-изопропил-3-метил-4-нитропиразола;

ЯМР спектр (СОС1₃) 1.38-1.47 (т, 3Н), 1.56 (5, 3Н), 2.16 (5, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 4.29 (т, 1Н), 6.98 (5, 1Н); и

1-(дифторметил)-3-метилпиразол-4-амина (210 мг) из 270 мг 3-метил-4-нитро-1(дифторметил)пиразола.

Пример 13.01.

8-[[5-Хлор-2-[(1-изопропил-3-метилпиразол-4-ил)амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Это соединение получали из 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она и 1-изопропил-3-метилпиразол-4-амина.

Выполняли колоночную хроматографию (8Ю₂, 20 экв.; 95:5; ДХМ:МеОН) с последующей препаративной ТСХ (8Ю₂: 20x20 см; 1000 мкМ, АпаНесН, 100% ΕίΟАс). При этом получали 25 мг указанного в

- 101 020807 заголовке соединения.

Ή ЯМР спектр (СБС1₃) 1.43 (ά, 6Н), 2.13 (5, 3Н), 2.92 (1, 2Н), 3.12 (5, 3Н), 3.52 (1, 2Н), 4.29-4.43, (т, 1Н), 5.89 (5, 1Н), 6.43 (5, 1Н), 6.67 (άά, 1Н), 7.15 (άά, 1Н) 7.24 (ά, 1Н), 7.25 (5, 1Н), 7.39 (5, 1Н), 7.96 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 425.

1- Изопропил-3-метилпиразол-4-амин получали из 1-изопропил-3-метил-4-нитропиразола. Это исходное вещество получали следующим образом.

К перемешиваемому раствору 3-метил-4-нитро-1Н-пиразола (0.3 г, 2.4 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли карбонат калия (0.4 г, 2.9 ммоль) и 2-йодпропан (0.72 мл, 7.2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали в эфир (4x30 мл). Объединенные эфирные экстракты сушили (Мд§О₄) и растворитель удаляли в вакууме с получением бледно-желтого масла. Несколько стадий очистки осуществляли с помощью колоночной хроматографии (§Ю₂; 200 экв. 100% ДХМ) с получением 1-изопропил-3-метил-4-нитропиразола (11 мг, изомерная чистота 93%). Продукт объединяли с другой порцией (110 мг, очищена идентично).

Пример 13.02.

2- [[2-[(1-Изопропил-3-метилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ыметилбензамид

Это соединение получали из 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Ы-метилбензамида и 1-изопропил-3-метилпиразол-4-амина.

Осуществляли колоночную хроматографию сырого вещества (§Ю₂, 20 экв.; 95:5; Е1ОАс:МеОН) с последующими 2 преп. ТСХ (§Ю₂: 20x20 см; 1000 мкМ, Апа11есЬ, 95: 5; Е1ОАс:МеОН и §Ю₂: 20x20 см; 1000 мкМ, Апа11есЬ, 100% эфир); 12 мг.

Ή ЯМР спектр (метанол-Б3) 1.33 (ά, 6Н), 2.01 (5, 3Н), 1.91 (5, 3Н), 2.77 (5, 3Н), 4.27-4.30 (т, 1Н), 6.29 (5, 1Н), 7.03 (άάά, 1Н), 7.32 (άάά, 1Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.51 (άά, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 8.00 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 433.

Пример 13.03.

2-[[2-[[1-(Дифторметил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ыметилбензамид

Это соединение получали из 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Ы-метилбензамида и 1-(дифторметил)-3-метилпиразол-4-амина. Осуществляли колоночную хроматографию (§Ю₂, 50 экв.; 50:50; Е1ОАс:МеОН) с последующей 8СХ-2, способ захватить и высвободить (са1сЬ ;·ιηά ге1еа5е) (2 г 15о1и1е йа5Ь 8СХ-2, элюирование 100% МеОН, затем метанольным аммиаком 0.5 М^7 М), и дополнительной колоночной хроматографией (§Ю₂, 50 экв.; ДХМ: МеОН; 95:5) с получением 38 мг продукта.

Ή ЯМР спектр (СБС1₃) 2.20 (5, 3Н), 2.95 (ά, 3Н), 6.17 (5, 1Н), 6.22 (μ, 1Н), 6.41 (5, 1Н), 7.03 (άά, 1Н), 7.04 (1, 1Н), 7.36 (άά, 1Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 7.98 (5, 1Н), 8.27 (5, 1Н), 9.63 (5, 1Н).

Масс-спектр: Е§1+ МН+ 441.

1-(Дифторметил)-3-метилпиразол-4-амин получали из 3-метил-4-нитро-1-(дифторметил)пиразола. Это исходное вещество получали следующим образом. 3-Метил-4-нитро-1Н-пиразол (0.35 г, 2.8 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли карбонат калия (0.86 г, 6.2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Получающийся раствор продували хлордифторметаном в течение 5 ч, по истечении которых исходного вещества не оставалось. Смесь осторожно выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали в эфир (5x30 мл). Объединенные эфирные экстракты сушили (Мд§О₄) и раствори- 102 020807 тель удаляли с получением желтого масла (0.65 г). Колоночную хроматографию (ЗЮ₂; 100 г, 50/50: ДХМ: гептан) осуществляли с получением 3-метил-4-нитро-1-(дифторметил)пиразола в виде бесцветного масла (200 мг).

Пример 13.04.

8-[[5-Хлор-2-[[1-(дифторметил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Это соединение получали из 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она и 1-(дифторметил)-3-метилпиразол-4-амина. Выполнение колоночной хроматографии (ЗЮ₂, 50 экв.; 50: 50; Е1ОАс: МеОН) с последующей перекристаллизацией из горячего МеОН (1-2 мл) приводило к 64 мг требуемого продукта.

^!Н ЯМР спектр (СПС1₃) 2.22 (к, 3Н), 2.96 (1, 2Н), 3.15 (к, 3Н), 3.55 (1, 2Н), 5.73 (к, 1Н), 6.60 (к, 1Н), 6.75 (б, 1Н), 7.04 (1, 1Н), 7.25 (бб частично скрыт под СНС1₃, 1Н), 7.35 (бб, 1Н), 7.99 (к, 1Н), 8.05 (к, 1Н), 11.15 (к, 1Н).

Масс-спектр: ЕЗН МН+ 433.

Пример 13.05.

8-[[5-Хлор-2-[[1-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-4-пиридил]амино]-2-метил-3,4дигидроизохинолин- 1-он

Это соединение получали из 8-[(2,5-дихлорпиридин-4-ил)амино]-2-метил-3,4-дигидроизохинолин1-она и 2-(4-амино-3-метилпиразол-1-ил)этанола. Выполнение колоночной хроматографии (ЗЮ₂, 50 экв.; 95: 5; Е1ОАс: МеОН) с последующей преп. ТСХ (ЗЮ₂: 20x20 см; 1000 мкМ, Апа11есЬ, Е1ОАс:МеОН; 95:5) приводило к 45 мг требуемого соединения.

^!Н ЯМР спектр (СВС1₃) 2.09 (к, 3Н), 2.91 (1, 2Н), 3.11 (к, ЗН), 3.25 (Ьк, 1Н), 3.51 (1, 2Н), 3.86-3.95 (т, 2Н), 4.05-4.10 (т, 2Н), 5.89 (к, 1Н), 6.44 (к, 1Н), 6.68 (б, 1Н), 7.14-7.29 (т, 2Н), 7.44 (к, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 11.09 (к, 1Н).

Масс-спектр: ЕЗН МН+ 427.

2-(4-Амино-3-метилпиразол-1-ил)этанол получали из 2-(3-метил-4-нитропиразол-1-ил)этанола. Это исходное вещество получали следующим образом.

К перемешиваемому раствору 3-метил-4-нитро-1Н-пиразола (15.7 г) в толуоле (525 мл) добавляли карбонат калия (20.5 г). Суспензию перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре с последующим добавлением этилбромацетата (16.5 мл). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество этилбромацетата (6.5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 12 ч при 80°С. После охлаждения смесь отфильтровывали от суспендированных твердых веществ, промывали с помощью ДХМ (100 мл) и сушили (№₂ЗО₄). Летучие вещества удаляли в вакууме с получением желтого масла (35 г). Хроматографию на сухой колонке (ЗЮ₂, 420 г; 14-40 мкМ, Мегск, 100% ДХМ) выполняли с большей частью вещества (25 г) с получением вещества, обогащенного требуемым изомером.

Флэш-хроматографию на сухой колонке повторяли с веществом, обогащенным требуемым изомером, до получения 2.4 г этил 2-(3-метил-4-нитропиразол-1-ил)ацетата (изомерная чистота вещества >90%).

К перемешиваемому раствору этил 2-(3-метил-4-нитропиразол-1-ил)ацетата (0.69 г, 3.24 ммоль) в ТГФ (24 мл) при -20°С под Ν₂ в течение 5 мин добавляли диизобутилалюмогидрид (1 М в толуоле, 6.5 мл), поддерживая температуру ниже -20°С. Раствор оставляли нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. лимонную кислоту (60 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е1ОАс (4x30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщ. водн. Ь-тартратом натрия-калия (3x20 мл) и раствором соли (30 мл), сушили (МдЗО₄) и растворитель удаляли с получением 2-(3-метил-4-нитропиразол-1-ил)этанола в виде бледно-желтого масла (0.50 г,

- 103 020807

91%).

Масс-спектр: МН' 172.

Пример 13.06.

2-[[2-[[1-(2-Гидроксиэтил)-3-метилпиразол-4-ил]амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ыметилбензамид

Это соединение получали из 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-4-ил]амино]-Ы-метилбензамида и 2-(4-амино-3-метилпиразол-1-ил)этанола. Выполняли преп. ТСХ (§Ю₂: 20x20 см; 1000 мкМ, АпаИесЪ, элюированная дважды ДХМ:МеОН; 95:5). Получали 45 мг продукта.

Ή ЯМР спектр (СВС1₃) 2.11 (δ, 3Н), 2.92 (ά, 3Н), 3.40 (Ь5, 1Н), 3.92 (ί, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 5.96 (δ, 1Н),

6.18 (δ, 1Н), 6.25 (φ 1Н), 7.03 (άάά, 1Н), 7.28-7.37 (т, 2Н), 7.46 (δ, 1Н), 7.49 (ά, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 9.22 (δ, 1Н).

Масс-спектр: Е8Н МН' 435.

Пример 14.

ЯМР спектры для примеров 14.01-14.03 записывали на ВКИКЕК АVАNСΕ 500 МГц при 24°С.

Пример 14.01.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -Ν,6диметоксибензамид

9,9-Диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (34.1 мг, 0.06 ммоль), ацетат палладия(П) (7.93 мг, 0.04 ммоль), 2-амино-И,6-диметоксибензамид (131 мг, 0.67 ммоль), ^(1,3-диметилпиразол-4-ил)-4-йод5-(трифторметил)пиридин-2-амин (150 мг, 0.39 ммоль) и карбонат цезия (256 мг, 0.79 ммоль) отвешивали в микроволновую пробирку, герметизировали и добавляли диоксан (5 мл). Сквозь смесь барботировали аргон в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и МеОН. Добавляли силикагель и смесь концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (25 г), элюируя 0-5% МеОН в ЕЮАс/ДХМ (1:1). Растворитель упаривали досуха. Остаток растирали в ЕьО и получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали с помощью ЕьО и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 74.1%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЯМР спектр (ДМСО-άβ: 2.04 (δ, 3Н), 3.62 (δ, 3Н), 3.69 (δ, 3Н), 3.81 (δ, 3Н), 6.31 (Ь5, 1Н), 6.89 (ά, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.43 (άά, 1Н), 7.79 (δ, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 8.14 (δ, 1Н), 8.38 (δ, 1Н), 11.38 (δ, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 451.

2-Амино-Ы,6-диметоксибензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Смесь 2-амино-6-метоксибензойной кислоты (4.6 г, 27.52 ммоль) и карбонил-1,1'-димидазола (5.35 г, 33.02 ммоль) в ТГФ (70 мл) перемешивали при 21°С под азотом в течение 3 дней. Добавляли Ν,Νдиизопропил-И-этиламин (1.667 мл, 9.57 ммоль) и гидрохлорид О-метилгидроксиламина (0.545 мл, 7.18 ммоль). Раствор нагревали до 50°С в течение 3 ч. После охлаждения и концентрирования в вакууме реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% ЕЮАс в ДХМ с получением 2- 104 020807 амино-^6-диметоксибензамида (318 мг, 33.9%) в виде белого твердого вещества.

Масс-спектр: МН+ 197.

ЯМР спектр (ДМСОШ₆): 3.67 (5, 3Н), 3.71 (5, 3Н), 5.57 (Ь5, 2Н), 6.19 (ά, 1Η), 6.31 (ά, 1Η), 7.02 (άά,

1Η).

Следующие соединения получали из ^(1,3-диметилпиразол-5-ил)-4-йод-5(трифторметил)пиридин-2-амина (150 мг, 0.39 ммоль) и соответствующего анилина, используя методику примера 14.01.

Пример 14.02.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-^метоксибензамид

Растертый в Εΐ2Ο, 99 мг в виде не совсем белого твердого вещества, 60%.

ЯМР спектр (ДМСОШ₆): 2.07 (5, 3Н), 3.54 (5, 3Н), 3.70 (5, 3Н), 6.00 (5, 1Η), 6.65 (5, 1Η), 7.14 (άά, 1Н), 7.53 (άά, 1Η), 7.55-7.63 (т, 2Η), 8.24 (5, 1Η), 9.00 (5, 1Η), 9.58 (Ь5, 1Η), 11.92 (Ь5, 1Η).

Масс-спектр: МН+ 421.

Пример 14.03.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-^6диметоксибензамид

Растертый в ΐΒιιΟΜο. 124 мг в виде не совсем белого твердого вещества, 70%.

ЯМР спектр (ДМСОШ₆): 2.06 (5, 3Н), 3.52 (5, 3Н), 3.62 (5, 3Н), 3.81 (5, 3Н), 5.96 (5, 1Η), 6.34 (5, 1Η), 6.93 (ά, 1Η), 7.08 (ά, 1Η), 7.45 (άά, 1Η), 7.95 (5, 1Η), 8.17 (5, 1Η), 8.94 (5, 1Η), 11.36 (5, 1Η).

Масс-спектр: МН+ 451.

^(1,3-Диметилпиразол-5-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амин, использованный в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Суспензию 2,5-диметилпиразол-3-амина (1 г, 9.00 ммоль), ацетата калия (0.971 г, 9.90 ммоль) и уксусного ангидрида (1.002 мл, 9.00 ммоль) в ЕЮАс (25 мл) перемешивали при 25°С в течение ночи. Добавляли силикагель и смесь концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ. Растворитель упаривали досуха с получением Ν-(2,5диметилпиразол-3-ил)ацетамида (1.400 г, 102%) в виде бледно-желтого масла.

Масс-спектр: МН+ 154.

Гидрид натрия (0.385 г, 9.14 ммоль) добавляли к ^(2,5-диметилпиразол-3-ил)ацетамиду (1.4 г, 9.14 ммоль), растворенному в ТГФ (20 мл) под азотом. Получающуюся светлую суспензию перемешивали при 35°С в течение 30 мин, затем добавляли 2-хлор-4-йод-5-(трифторметил)пиридин (1.338 г, 4.35 ммоль). Добавляли ДМФА (2 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (20 мл). Добавляли гидрат гидроксида лития (0.548 г, 13.06 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой, фазы разделяли и органическую фазу промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя 0-50% ЕЮАс в ДХМ. После сбора фракций и упаривания растворителей получающееся твердое вещество растирали в петролейном эфире, собирали с помощью фильтрования, промывали петролейным эфиром и сушили до постоянной массы с получением ^(2,5-диметилпиразол-3-ил)-4-йод-5- 105 020807 (трифторметил)пиридин-2-амина (900 мг, 54.1%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЯМР спектр (СОС1₃) 2.29 (з, 3Н), 3.69 (з, 3Н), 5.98 (з, 1Н), 6.56 (Ьз, 1Н), 7.08 (з, 1Н), 8.30 (з, 1Н). Масс-спектр: МН+ 383.

Пример 15.

ЯМР спектры для примеров 15.01-15.08 записывали на ВКИКЕК АVАNСЕ 500 МГц при 24°С. Пример 15.01.

2-[[2-[( 1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино] -5 -(трифторметил)-4-пиридил]амино] -4-фтор-Иметоксибензамид

2-Амино-4-фтор-И-метоксибензамид (90 мг, 0.49 ммоль) и Ш(1,3-диметилпиразол-4-ил)-4-йод-5(трифторметил)пиридин-2-амин (110 мг, 0.29 ммоль) вводили в реакцию в соответствии с методикой примера 14.01. После выполнения хроматографии растворитель упаривали досуха, остаток растирали в !ВиОМе и получающийся осадок собирали путем фильтрования и сушили до постоянной массы с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 39.6%) в виде белого твердого вещества.

ЯМР спектр (ДМСО-б₆): 2.08 (з, 3Н), 3.70 (з, 3Н), 3.71 (з, 3Н), 6.71 (Ьз, 1Н), 6.93 (ббб, 1Н), 7.36 (бб, 1Н), 7.66 (бб, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 8.24 (1, 1Н), 8.52 (з, 1Н), 9.99 (Ьз, 1Н), 11.95 (з, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 439.

2-Амино-4-фтор-И-метоксибензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

бис-(Трихлорметил)карбонат (3.73 г, 12.57 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-4-фторбензойной кислоты (1.3 г, 8.38 ммоль) в растворе гидроксида натрия (2н. в воде) (8.80 мл, 17.60 ммоль) и воде (9 мл) при комнатной температуре. Получающуюся суспензию перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли толуол (9.00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и далее 20% ацетонитрилом в Е!2О (10 мл) и сушили в вакууме при 40°С с получением 7-фтор-1Н-3,1-бензоксазин-2,4-диона (0.852 г, 56.1%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЯМР спектр (ДМСО-б₆): 6.88 (бб, 1Н), 7.21 (ббб, 1Н), 8.00 (бб, 1Н), 11.87 (з, 1Н).

7-Фтор-1Н-3,1-бензоксазин-2,4-дион (0.85 г, 4.69 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида О-метилгидроксиламина (1.960 г, 23.47 ммоль) в 2н. водном растворе гидроксида натрия (11.73 мл, 23.47 ммоль) при 25°С. Получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли Е!ОАс, последовательно промывали водой и раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ с получением 2-амино-4-фтор-Иметоксибензамида (0.390 г, 45.1%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

ЯМР спектр (ДМСО-б6): 3.67 (з, 3Н), 6.30 (бб, 1Н), 6.47 (ббб, 1Н), 6.62 (Ьз, 2Н), 7.37 (бб, 1Н), 11.40 (з, 1Н).

Соединения примеров 15.02-15.08 получали, используя методику примера 14.01.

Пример 15.02.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-4-фтор-Иметоксибензамид

Это соединение получали из Ш(1,3-диметилпиразол-5-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амина и 2-амино-4-фтор-Ы-метоксибензамида. 81 мг, 48%; растертый в Е!₂О.

ЯМР спектр (ДМСО-б6): 2.08 (з, 3Н), 3.55 (з, 3Н), 3.70 (з, 3Н), 6.04 (з, 1Н), 6.74 (з, 1Н), 6.97 (ббб, 1Н), 7.43 (бб, 1Н), 7.66 (бб, 1Н), 8.28 (з, 1Н), 9.07 (з, 1Н), 10.04 (Ьз, 1Н), 11.96 (Ьз, 1Н).

- 106 020807

Масс-спектр: МН+ 439.

Пример 15.03.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-4-фтор-Хметилбензамид

Это соединение получали из N-(1,3-диметилпиразол-5-ил)-4-йод-5-(трифторметил)пиридин-2-амина и 2-амино-4-фтор-И-метилбензамида. 54 мг, 33%; растертый в (ВиОМе.

ЯМР спектр (ДМСО-б₆): 2.08 (в, 3Н), 2.76 (б, 3Н), 3.55 (в, 3Н), 6.04 (в, 1Η), 6.76 (в, 1Η), 6.95 (ббб, 1Η), 7.39 (бб, 1Η), 7.79 (бб, 1Η), 8.27 (в, 1Н), 8.69 (ц, 1Н), 9.06 (в, 1Η), 10.65 (в, 1Η).

Масс-спектр: МН+ 423.

Пример 15.04.

2-Метокси-Х-метил-6-[[5-(трифторметил)-2-[(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)амино]-4пиридил] амино] бензамид

Это соединение получали из 4-йод-5-(трифторметил)-Х-(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)пиридин-2амина и 2-амино-6-метокси-Х-метилбензамида. Нагревали в течение 6 ч; растирали в пентане, затем промывали очень небольшим количеством Е1₂О; 89 мг, 68%.

ЯМР спектр (ДМСО-б₆): 1.92 (в, 3Н), 2.02 (в, 3Н), 2.72 (б, 3Н), 3.60 (в, 3Н), 3.80 (в, 3Н), 6.02 (Ьв, 1Η), 6.81 (б, 1Η), 6.97 (Ьв, 1Η), 7.34 (бб, 1Η), 8.08 (в, 1Η), 8.11 (в, 1Η), 8.27 (ц, 1Η), 8.74 (в, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 449.

4-Иод-5-(трифторметил)-Н-(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)пиридин-2-амин, использованный в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Суспензию 1,3,5-триметилпиразол-4-амина (1 г, 7.99 ммоль), ацетата калия (0.862 г, 8.79 ммоль) и уксусного ангидрида (0.889 мл, 7.99 ммоль) в ЕЮАс (25 мл) перемешивали при 25°С в течение ночи. Добавляли силикагель и смесь концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ. Растворитель упаривали досуха с получением N-(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)ацетамида (1.390 г, 104%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Масс-спектр: МН+ 168.

N-(1,3,5-Триметилпиразол-4-ил)ацетамид (1.142 г, 6.83 ммоль) добавляли под азотом к гидриду натрия (0.288 г, 6.83 ммоль), суспендированному в азот-дегазированном ДМФА (5 мл). Получающуюся светлую суспензию перемешивали при 35°С в течение 30 мин, затем добавляли 2-хлор-4-йод-5(трифторметил)пиридин (1 г, 3.25 ммоль). Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и гасили водой (20 мл). Добавляли гидрат гидроксида лития (0.409 г, 9.76 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем разбавляли ЕЮАс и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (40 г), элюируя с помощью 0-50% ЕЮАс в ДХМ с получением 4-йод-5-(трифторметил)-Н-(1,3,5триметилпиразол-4-ил)пиридин-2-амина (350 мг, 27.2%) в виде не совсем белого твердого вещества.

ЯМР спектр (СЭС1₃ при 297 К): 2.10 (в, 3Н), 2.13 (в, 3Н), 3.77 (в, 3Н), 6.16 (Ьв, 1Η), 6.81 (в, 1Η), 8.24 (в, 1Η).

Масс-спектр: МН+ 397.

- 107 020807

Пример 15.05.

^2-Диметокси-6-[[5-(трифторметил)-2-[(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)амино]-4пиридил] амино] бензамид

Это соединение получали из 4-йод-5-(трифторметил)-^(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)пиридин-2амина и 2-амино-^6-диметоксибензамида. 81 мг, 60%; нагревали в течение 6 ч; растирали в ЕьО.

ЯМР спектр (ДМСО-к₆): 1.91 (5, 3Н), 2.02 (5, 3Н), 3.59 (5, 3Н), 3.63 (5, 3Н), 3.80 (5, 3Н), 5.95 (Ь5, ’Н), 6.85 (к, ’Н), 6.98 (Ь5, ’Н), 7.39 (кк, ’Н), 7.86 (5, ’Н), 8.08 (5, ’Н), 8.12 (5, ’Н), 11.39 (5, ’Н).

Масс-спектр: МН+ 465.

Пример 15.06.

^Метокси-2-[[5-(трифторметил)-2-[(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)амино]-4пиридил] амино] бензамид

Это соединение получали из 4-йод-5-(трифторметил)-^(1,3,5-триметилпиразол-4-ил)пиридин-2амина и 2-амино-^метоксибензамида. Нагревали в течение 18 ч; растирали в ЕьО, 79 мг, 62%.

ЯМР спектр (ДМСО-к₆): 1.93 (5, 3Н), 2.02 (5, 3Н), 3.60 (5, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 6.21 (Ь5, ’Н), 7.08 (кк, ’Н), 7.47 (Ь5, 2Н), 7.56 (к, ’Н), 8.13 (5, ’Н), 8.16 (5, ’Н), 9.50 (5, ’Н), 11.89 (5, ’Н).

Масс-спектр: МН+ 435.

Пример 15.07.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-^этоксибензамид

Это соединение получали из 4-йод-5-(трифторметил)^-(1,3-диметилпиразол-5-ил)пиридин-2-амина и 2-амино^-этоксибензамида. Нагревали в течение 14 ч (выполняли добавление дополнительного количества катализатора после 12 ч); растворяли в Е1₂О и осаждали путем добавления петролейного эфира; 127 мг, 74.5% в виде белого твердого вещества.

ЯМР спектр (ДМСО-к₆): 1.19 (ί, 3Н), 2.07 (5, 3Н), 3.53 (5, 3Н), 3.92 (ц, 2Н), 6.00 (5, ’Н), 6.64 (5, ’Н), 7.14 (кк, ’Н), 7.52 (кк, ’Н), 7.57 (к, ’Н), 7.60 (к, ’Н), 8.23 (5, ’Н), 8.99 (5, ’Н), 9.56 (Ь5, ’Н), 11.80 (Ь5, ’Н).

Масс-спектр: МН+ 435.

2-Амино-^этоксибензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

1Н-3,1-Бензоксазин-2,4-дион (372 мг, 2.28 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида О-этилгидроксиламина (890 мг, 9.12 ммоль) и гидроксида натрия 2н. (4.56 мл, 9.12 ммоль) в воде (15 мл), охлажденному с помощью ледяной бани. Получающийся раствор перемешивали в течение 2 ч, оставляя ледяную баню медленно нагреваться. Реакционную смесь перемешивали при ком- 108 020807 натной температуре в течение 2 ч. Добавляли ΕΐОΑс (20 мл) и 2 фазы разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ΕΐОΑс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-30% ΕΐОΑс в ДХМ. Растворитель упаривали досуха с получением 2-амино-Юэтоксибензамида (339 мг, 82%) в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.

ЯМР спектр (ДМСО-й₆): 1.19 (1, 3Н), 3.89 (ц, 2Н), 6.25 (Ьк, 2Н), 6.48 (йй, 1Н), 6.70 (й, 1Н), 7.14 (йй, 1Н), 7.32 (й, 1Н), 11.28 (Ьк, 1Н).

Масс-спектр: М-Н^- 179.

Пример 15.08.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-Ю(2гидроксиэтокси)бензамид

Это соединение получали из 4-йод-5-(трифторметил)-Ю(1,3-диметилпиразол-5-ил)пиридин-2-амина и 2-амино-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамида. Нагревали в течение 14 ч (выполняли добавление дополнительного количества катализатора после 12 ч); растирали в ЕьО и петролейном эфире и получающийся осадок подвергали действию ультразвука в течение 10 мин, 86 мг, 49% в виде желтого вещества.

ЯМР спектр (ДМСО-й₆): 2.07 (к, 3Н), 3.54 (к, 3Н), 3.57-3.64 (т, 2Н), 3.87-3.95 (т, 2Н), 4.74 (Ьк, 1Н), 6.00 (к, 1Н), 6.65 (к, 1Н), 7.13 (йй, 1Н), 7.51 (йй, 1Н), 7.57 (й, 1Н), 7.62 (й, 1Н), 8.24 (к, 1Н), 8.99 (к, 1Н), 9.57 (Ьк, 1Н), 11.91 (Ьк, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 451.

2-Амино-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

1Н-3,1-Бензоксазин-2,4-дион (320 мг, 1.96 ммоль) и гемисульфат 2-(аминоокси)этанола (990 мг, 3.92 ммоль) вводили в реакцию, используя методику примера 15.07, исходное вещество. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-80% ΕΐОΑс в ДХМ. Растворитель упаривали досуха с получением 2-амино-Ю(2-гидроксиэтокси)бензамида (256 мг, 66.5%) в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало при стоянии.

ЯМР спектр (ДМСО-й₆): 3.57-3.64 (т, 2Н), 3.85-3.92 (т, 2Н), 4.75 (Ьк, 1Н), 6.27 (Ьк, 2Н), 6.49 (йй, 1Н), 6.71 (й, 1Н), 7.15 (ййй, 1Н), 7.34 (йй, 1Н), 11.39 (Ьк, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 197.

Пример 16.

Соответствующий пиразоламин (0.36 ммоль), ацетат палладия(П) (5.43 мг, 0.02 ммоль), 9,9диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (28.0 мг, 0.05 ммоль) и карбонат цезия (118 мг, 0.36 ммоль) отвешивали в микроволновую пробирку и герметизировали. Добавляли 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)-4пиридил]амино]-5-фтор-Юметоксибензамид (110 мг, 0.30 ммоль), растворенный в диоксане (4 мл), и сквозь смесь в течение 5 мин барботировали аргон. Получающуюся смесь перемешивали при 95°С. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли силикагель и смесь концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ΕΐОΑс/ДХМ (1:1). Растворитель упаривали досуха, получающийся вязкий остаток растирали в заданном растворителе, собирали с помощью фильтрования и сушили с получением требуемого соединения в виде твердого вещества.

- 109 020807

Пример 16.01.

2-[[2-[(2,5-Диметилпиразол-3-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-5-фторметоксибензамид

Это соединение получали, используя 1,3-диметилпиразол-5-амин. Время нагревания 2 ч; растирали в 1ВиОМе/пентан (1:1); 55 мг, 39%.

ЯМР спектр (ДМСОД₆): 2.07 (5, 3Н), 3.53 (5, 3Н), 3.58 (5, 3Н), 5.98 (5, 1Н), 5.49 (5, 1Н), 7.42 (άά. 1Н), 7.46 (άά, 1Н), 7.60 (άά, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.96 (5, 1Н), 9.20 (Ь5, 1Н), 11.94 (Ь5, ζΜ).

Масс-спектр: МН+ 439.

2-[[2-Хлор-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-5-фтор-^метоксибензамид, использованный в качестве исходного вещества, получали следующим образом.

Используя методику примера 15.01, 2-амино-5-фторбензойную кислоту (1.5 г, 9.67 ммоль) превращали в 6-фтор-1Н-3,1-бензоксазин-2,4-дион (1.2 г, 68.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества; и 6фтор-1Н-3,1-бензоксазин-2,4-дион (1.05 г, 5.80 ммоль) превращали в 2-амино-5-фтор-^метоксибензамид (0.344 г, 32.2%) в виде бледно-желтого твердого вещества после очистки с помощью 2 стадий флэшхроматографии на силикагеле (элюирование 0-50% Е1ОАс в ДХМ; элюирование 20% Е1ОАс в ДХМ).

ЯМР спектр (ДМСОД6): 3.68 (5, 3Н), 6.19 (Ь5, 2Н), 6.72 (άά, 1Н), 7.07 (άάά, 1Н), 7.15 (άά, 1Н), 11.48 (Ь5, 1Н).

2-Хлор-4-йод-5-(трифторметил)пиридин (0.502 г, 1.63 ммоль), 2-амино-5-фтор-^метоксибензамид (0.344 г, 1.68 ммоль), ацетат палладия(11) (0.029 г, 0.13 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0.151 г, 0.26 ммоль) и карбонат цезия (0.638 г, 1.96 ммоль) отвешивали в микроволновую пробирку и герметизировали. Добавляли диоксан (10.3 мл) и сквозь реакционную смесь барботировали аргон с последующим перемешиванием при 90°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли силикагель и смесь концентрировали с получением сырого вещества, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-50% Е1ОАс. Растворитель упаривали досуха с получением 2-[[2-хлор-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-5фтор-^метоксибензамида (0.240 г, 40%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.

ЯМР спектр (ДМСОД₆): 3.62 (5, 3Н), 6.85 (5, 1Н), 7.43-7.51 (т, 2Н), 7.60 (άά, 1Н), 7.44 (5, 1Н), 9.37 (Ь5, 1Н), 11.88 (Ь5, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 364.

Пример 16.02.

2-[[2-[(1,3-Диметилпиразол-4-ил)амино]-5-(трифторметил)-4-пиридил]амино]-5-фторметоксибензамид

Это соединение получали, используя 1,3-диметилпиразол-4-амин. Время нагревания: 3.5 ч; растирание в Е1₂О; 57 мг, 40%.

ЯМР спектр (ДМСОД₆): 2.05 (5, 3Н), 3.69 (5, 3Н), 3.70 (5, 3Н), 6.45 (Ь5, 1Н), 7.42 (άά. 1Н), 7.45 (ά, 1Н), 7.56 (άά, 1Н), 7.83 (5, 1Н), 8.18 (5, 1Н), 8.40 (5, 1Н), 9.15 (5, 1Н), 11.95 (Ь5, 1Н).

Масс-спектр: МН+ 439.

Claims (10)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. (1) С_3-7циклоалкил-Х¹-, где X¹ выбирают из прямой связи, -О-, -ЩК¹⁴)С(О)- и -С(О)Ш¹⁴)-;

   1. Соединение формулы I

   К¹ выбирают из гало, трифторметила и циано; и означает 1 или 2;

   К² выбирают из циано, С_!-6алкила и С_!-6алкокси, где С_!-6алкил и С_!-6алкокси могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К⁷;

   или К² выбирают из:
2. 2. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ означает трифторметил.

   (2) гетероциклил-Х²-, где Х² означает прямую связь, где гетероциклил присоединен через углерод к Х², и его выбирают из азетидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, тиоморфолинил 1,1-диоксида, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидротиенила, тетрагидротиенил 1,1-диоксида, гомопиперидинила, гомопиперазинила, хинуклидинила и тетрагидропиридазинила;

   указанные циклоалкил или гетероциклил могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К⁷;

   если гетероциклил в рамках К² содержит -N4- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из К⁸;

   любой гетероциклил в рамках К² необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

   К³ выбирают из водорода, С1_-3алкила и С1_-3алкокси;

   К⁴ выбирают из водорода и С1_-3алкила;

   или группа С(О)NК³К⁴ вместе с атомом углерода, к которому она присоединена, и группа К^5с вместе с атомом углерода, к которому она присоединена по положению 3 фенильного кольца, образуют гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом так, что анилин в положении 4 на пиридиновом кольце в формуле I выбирают из:

   где гетероциклическое кольцо, таким образом образованное с помощью С(О)NК³К⁴ члена кольца, может быть необязательно замещено по углероду одним или несколькими К^3а, выбранным из С1_-4алкила, С1_-4алкокси, гало, циано, гидрокси и оксо;

   К⁵ выбирают из водорода, фторо, 4-метилпиперазинила и 4-изопропилпиперазинила;

   К^5а выбирают из водорода и фторо;

   К^5Ъ означает водород;

   К^5с выбирают из водорода, гало и С1_-4алкокси;

   К⁶ означает водород;

   К⁷ выбирают из гало, гидрокси, амино, карбамоила, С_!-6алкила, С_3-7циклоалкила, С_!-6алкокси, С_!6алканоила, К(С1_-6алкил)амино, КК(С1_-6алкил)₂амино, К(С1_-6алкил)карбамоила, Ν,Ν-(Οι_ 6алкил)2карбамоила и гетероциклила, где гетероциклил выбирают из азетидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, гомопиперидинила, гомопиперазинила и диазепанила;

   К⁷ может быть независимо необязательно замещен по углероду одним или несколькими К¹¹, выбранными из гало, амино, гидрокси, метила, этила, циклопропила, циклобутила, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино и ^метил-Кэтиламино; и если какой-либо гетероциклил в К⁷ содержит -N4- фрагмент, то азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из _К ¹²;

   любой гетероциклил или циклоалкил в рамках К⁷ необязательно несет 1 или 2 оксозаместителя;

   - 111 020807

   К⁸ и К¹² независимо выбирают из С1_-6алкила, С1_-6алканоила, С1_-6алкилсульфонила, С'ф ₆алкоксикарбонила, карбамоила, №(С1_-6алкил)карбамоила и ^№(С1_-6алкил)₂карбамоила,

   К⁸ и К¹² могут быть необязательно замещены по углероду одним или несколькими К¹³;

   К¹³ выбирают из гало, гидрокси, циклопропила, циклобутила, метокси и этокси;

   К¹⁴ выбирают из водорода или С1_-4алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ означает хлоро.
4. 4. Соединение формулы I по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К³ означает метокси.
5. 5. Соединение формулы I по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁵ означает водород.
6. 6. Соединение формулы I по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где К^5а означает водород.
7. 7. Соединение формулы I по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К^5с означает водород.
8. 8. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-7 совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
9. 9. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рака.
10. 10. Применение по п.9, где рак выбирают из рака легкого, рака желудка и рака яичника.