CN102124000A - 吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制黏着斑激酶功能的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途及它们在制备用于治疗患有疾病如癌症的温血动物如人的药物中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新型吡啶衍生物、它们的制备方法和包含其的组合物。此外，本发明涉及所述吡啶衍生物在治疗中的用途，特别是治疗和预防癌症的方法。
发明背景
黏着斑激酶(FAK)是蛋白酪氨酸激酶非受体型亚族的成员且在各种组织和细胞类型中表达。FAK是整联蛋白信号级联的早期调节剂，使得响应各种刺激的整联蛋白群集在Tyr397上产生FAK自动磷酸化。这样产生了被各种含SH2结构域的蛋白识别的基序，如src。FAK-src复合体结合许多下游分子如p130Cas、生长因子受体结合蛋白-2(Grb2)和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)并使之磷酸化，从而通过相互作用的许多不同、复杂通路转导信号1。
在正常细胞中，FAK调节各种基本细胞功能如繁殖和生长、防止凋亡、粘附和细胞伸展、侵袭和迁移。升高的FAK表达、活性或信号传导与导致癌细胞增殖的促进、提高的体外侵袭和体内转移瘤的增加的各种癌细胞的恶性有关4。
此外，FAK似乎是血管生成因子引发的几种信号传导路径的激活(包括增殖、迁移和分化)中的重要分子。FAK的特定内皮细胞缺失揭示了它对于血管发育过程中血管稳定性是关键的3。
因此FAK可用于治疗病理性血管发生，例如作为如癌症和视网膜病等疾病中的抗血管生成治疗。FAK抑制剂还可对肿瘤细胞的增殖或侵袭能力具有有益效果2。正发现FAK表达与恶变之间的潜在关系及因而FAK抑制能减慢疾病进展的证据。
国际专利申请WO2008/115369、WO2008/073687、WO2007/072158、WO2007/0633848、WO2006/074057、WO2006/021457、WO2006/021454、WO2005/123191、WO2005/016894、WO2004/080980和WO2001/64655公开了据称具有FAK抑制特性的化合物。化合物PF-00562271作为用于治疗癌症的FAK抑制剂处于早期开发阶段。
然而，需要发现FAK抑制剂的其它化合物，特别是具有合适的药物代谢动力学和药物动力学药物特性并同时展示抵抗其它激酶和受体的合适选择性的化合物。
1.Chatzizacharias，N.A.等人，Expert Opin.Ther.Targets.2007；11(10)：1315-1328
2.Angelucci，A等人，Current Pharmaceutical Design.2007；13：2129-2145
3.Braren，R.等人，JCB 2006；1：151-162
4.Mitra，SK.Current opinion in Cell Biology 2006；18：516-523
5.Chatzizacharias，N.A.等人，Histology Histopathol.2008；23：629-650
发明概述
根据本发明，申请人在此发现了新型吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有FAK抑制活性并从而预期其用于抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管生成活性和可用于治疗人或动物身体的方法中，例如用于抑制肿瘤生长和癌转移。本发明还涉及制备所述吡啶化合物或其药学上可接受的盐的方法，包含它们的药物组合物及它们在制备用于在温血动物如人内产生抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管生成活性的药物中的用途。
同样根据本发明，申请人提供了在癌症治疗中使用这种吡啶化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明中要求保护的化合物的特性预期用于治疗与细胞增殖和病理性血管发生有关的疾病状态的治疗中。“病理性血管发生”是指不希望的血管发生，其导致不希望的病症或疾病，如视网膜血管增殖的眼科疾病，例如老年黄斑变性(AMD)。病理性血管发生也出现在许多实体肿瘤中，如本文中提及的那些，且本发明化合物可用于抑制这种血管发生。具体而言，本发明化合物或其药学上可接受的盐预期可用于治疗癌症(实体肿瘤和白血病)，例如用于治疗或预防选自如下的癌症：食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤文瘤(ewings tumour)、神经母细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤和白血病；具体是卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌-NSCLC与SCLC。
发明详述
根据本发明的第一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q环选自吡唑基和咪唑基；
R1选自卤素、三氟甲基、环丙基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
n为0、1、2或3；其中R2的含义可相同或不同；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、脲基、磺酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N′-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2、C1-6烷基磺酰氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、N-(C1-6烷基)C1-6烷基磺酰氨基羰基、碳环基-X1-、杂环基-X2-和杂芳基-X3-；
其中R2可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则其中氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
或两个相邻R2和与它们相连的碳原子一起形成碳环、杂芳香环或杂环，所述碳环、杂环或杂芳香环可在碳上被一个或多个R9任选取代；且其中如果如此形成的所述杂环或杂芳香环包含-NH-部分，则其中氮可被选自R10的基团任选取代；和其中如此形成的碳环或杂环任选带有1个氧代取代基；
R3选自氢、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；且其中R3可在碳上被一个或多个选自如下的取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基和N，N(C1-4烷基)2氨基；
R4选自氢和C1-4烷基；且其中R4可在碳上被一个或多个选自如下的取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
或R3和R4和与它们相连的氮原子一起形成4或5元杂环基环，所述杂环基环可在碳上被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子一起、R5c基团和与其相连的碳原子(苯环的3-位)一起形成杂环，所述杂环包含-C(O)N(R3)-基团作为环成员；其中R3如上所定义；或N(R3)环成员与相邻的环成员一起形成杂环；
且其中由C(O)NR3R4或NR3环成员如此形成的任何杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；且其中如果所述杂环基环包含-NH-，则其中氮可被选自如下的R3b任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基；
R5选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)b，其中b为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-X7-、杂环基-X8-和杂芳基-X9-；
和其中R5可在碳上被一个或多个选自如下的基团任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、碳环基-X10-、杂环基-X11-和杂芳基-X12-；且其中如果R5内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则其中氮可被选自如下的基团任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
和其中R5内任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R5a选自氢和卤素；
R5b和R5c独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)c，其中c为0至2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基和C1-4烷基磺酰氨基；
其中R5b和R5c可独立地在碳上被一个或多个选自如下的基团任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
R6选自氢和C1-4烷基；
R7和R9独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-X4-、杂环基-X5-和杂芳基-X6-；其中R7可在碳上被一个或多个R11任选取代；且其中如果R7和R9中的任何杂环基包含-NH-部分，则其中氮可被选自R12的基团任选取代；
且其中R7和R9内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R8、R10和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R8、R10和R12可在碳上被一个或多个R13任选取代 ；和
R11和R13独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
X1、X2和X3独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-S-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
X4、X5和X6独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)e-、-SO2N(R15)-、-N(R15)SO2-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
X7、X8和X9独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-S-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
X10、X11和X12独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)e-、-SO2N(R15)-、-N(R15)SO2-、N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；和
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基且e独立为0-2。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。提及各烷基如“丙基”，具体仅为直链形式，而提及各支链烷基如“异丙基”，具体仅为支链形式。例如“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的规则适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯乙基和2-苯乙基。
单独或作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n”基团是指具有m至n个碳原子的任何基团。
任何“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是指位于两个其它化学基团之间并用于连接它们的烷基、烯基或炔基。因此，“C1-6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基团或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等等。
“C2-6亚烯基”是指包含至少一个双键、具有2至6个碳原子的直链二价烃基团或具有3至6个碳原子的支链二价烃基团，例如，亚乙烯基、2，4-亚戊二烯基等等。
“C2-6亚炔基”是指包含至少一个三键、具有2至6个碳原子的直链二价烃基团或具有3至6个碳原子的支链二价烃基团，例如亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等等。
“C3-7环烷基”是指包含3至7个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基或双环[2.2.1]庚基。
“C3-7环烯基”是指包含至少一个双键的烃环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，如3-环己烯-1-基或环辛烯基。
“C3-7环烷基C1-6亚烷基”是指与C1-6亚烷基共价相连的C3-7环烷基，两者都在本文中定义。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同卤原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等等。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指非芳族的饱和或部分饱和单环、稠合、桥接或螺环双环杂环体系。术语“杂环基”包括单价类和双价类。单环杂环的环内包含约3至12(合适地，3至7)个环原子，具有1至5个(合适地1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环的环内包含7至17个成员原子，合适地为7至12个成员原子。双环杂环可为稠合、螺环或桥接环体系。杂环基团的实例包括环醚如环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氧杂环己基和取代的环醚。包含氮的杂环包括，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、dihydro-1，3-dithiol、四氢-2H-噻喃和六氢噻庚英。其它杂环包括二氢-氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、dioxolinyl、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。就包含硫的杂环而言，还包括包含SO或SO2的氧化硫杂环。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，如四氢噻吩1，1-二氧化物和硫代吗啉基1，1-二氧化物。具有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基的合适例为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。具体的杂环基是包含1、2或3个选自氮、氧或硫的饱和单环3到7元杂环基，例如氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。正如技术人员会了解的，任何杂环可通过其它合适原子与其它基团相连。然而，本文中提及哌啶子基或吗啉代是指通过环氮相连的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
“桥接环体系”是指其中两个环共享超过两个原子的环体系，参见例如Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，Jerry March编辑，第四版，Wiley Interscience，第131-133页，1992。桥接杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
“杂环基C1-6烷基”是指与C1-6亚烷基共价连接的杂环基，两者都在本文中定义。
术语“杂芳基”或“杂芳香的”是指结合有一个或多个(例如1-4，具体为1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单、双或多环。术语杂芳基包括单价类和双价类。杂芳基的实例有包含5至12个环成员，且更通常5至10个环成员的单环和双环基。杂芳基可为例如5或6元单环或9或10元双环，例如由稠合的五和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。各环可包含多达约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常杂芳基环会包含多达3个杂原子，更通常多达2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，所述杂芳环包含至少一个环氮原子。杂芳环中的氮原子可为碱性的，例如如果是咪唑或吡啶的情况下，或如果是吲哚或吡咯氮的情况下基本上为非碱性的。总体而言，杂芳基中存在的碱性氮原子(包括环的所有氨基取代基)的数目将少于5。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基，苯并呋咱基(benzofurazanyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噌嗪基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑并、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基。“杂芳基”还包括部分芳族双或多环环体系，其中至少一个环是芳族环而一个或多个其它环是非芳族饱和或部分饱和的环，条件是至少一个环包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、2，2-二氧代-1，3-二氢-2-苯并噻吩基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶基、1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基。
五元杂芳基的实例包括但不局限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、氧杂三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不局限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
双环杂芳基可为，例如选自如下的基团：
a)与包含1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；
b)与包含1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；
c)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；
d)与包含1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；
e)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；
f)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡嗪环；
g)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；
h)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；
i)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；
j)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；
k)与包含1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；
l)与包含1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；
m)与包含1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；
n)与包含1、2或3个环杂原子的5元或6元杂芳环稠合的环己环；和
o)与包含1、2或3个环杂原子的5元或6元杂芳环稠合的环戊环。
包含与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不局限于苯并呋喃基、苯并硫代苯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑并、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、氮茚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶基。
包含两个稠合六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不局限于喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。
“杂芳基C1-6烷基”是指与C1-6亚烷基共价相连的杂芳基，两者都在本文中定义。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等等。
术语“芳基”是指具有5至12个碳原子的环状或多环芳族环。术语芳基包括单价类和双价类。芳基的实例包括但不局限于苯基、二苯基、萘基等等。
术语“芳基C1-6烷基”是指与C1-6亚烷基共价相连的芳基，两者都在本文中定义。芳基C1-6烷基的实例包括苄基、苯乙基等等。
“碳环基”、“碳环的”或“碳环”是包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和单或双环碳环；其中所述碳环内的-CH2-基团可任选被-C(O)-代替。具体地，“碳环基”是包含5或6个原子的单环或包含9或10个原子的双环。“碳环基”的合适实例包括C3-7环烷基、C3-7环烯基和芳基，例如“碳环基”包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己烯基、4-氧代环己-1-基、3-氧代环-5-庚烯-1-基、苯基、萘基、萘满基(四氢化萘基)、茚满基(二氢化萘基)或1-氧代茚满基。
本说明书还使用几个复合术语来描述包含超过一个官能团的基团。这些术语应解释为本领域中所理解的。例如杂环基Cm-n烷基包括被杂环基取代的Cm-n烷基而N-(C1-6烷基)C1-6烷氧基羰基氨基包括被羰基取代的N-(C1-6烷基)氨基，所述羰基被C1-6烷氧基取代，即C1-6烷氧基通过羰基即-N(C1-6烷基)-C(O)-OC1-6烷基与氨基相连。
下面列出了式I化合物内的取代基实例。这些实例中的许多会还适用于其它Cm-n实例，例如，C1-4烷基的实例还包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。实例包括(但不必局限于)：
术语“任选取代的”是指被取代的基团、结构或分子或没有被取代的那些。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，它应理解为该定义包括选自具体列出的基团之一的所有取代基或选自具体列出的基团的两个或更多个的取代基。“一个或多个”包括(但不局限于)“1、2或3个”、“1或2个”和“1”。
当如本文中所定义的，例如R2为碳环基-X1-和例如X1为-N(R14)C(O)-连接基时，则是-N(R14)C(O)-连接基的氮原子而不是碳原子与碳环基相连。相同的原理适用于本文中定义的式“碳环基-X-”、“杂环基-X”和“杂芳基-X-”的其它基团，例如当R2是杂环基-X3-且X3为-N(R20)C(R21)2-时，-N(R20)C(R21)2-连接基的氮原子与杂环基相连。应该认识到：当例如杂环基-X3-为杂环基-N(R14)C(O)-时，所述杂环基合适地通过环碳与-N(R14)C(O)-相连。
当本文中描述C(O)NR3R4基团和与它相连的碳原子一起、R5c基团和与它相连(在苯环的3-位)的碳原子形成杂环，所述杂环包含-C(O)N(R3)-作为环成员时，如此形成的环与苯环稠合使如此形成的式I化合物为式I’化合物：
其中：
Q环、n、R1、R2、R5、R5a、R5b和R6如上文中所定义的；和
A环为包含C(O)N(R3)基团作为环成员的杂环；其中R3如上文中所定义的；或N(R3)环成员与相邻环成员一起形成杂环；
和其中A环或由NR3环成员形成的任何杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；且其中如果所述杂环基环包含-NH-部分，则其中氮可被选自如下的R3b任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基。
A环合适地为与苯环稠合的5、6或7元单环杂环，所述杂环如上文中所定义，是任选取代的。例如在式I’化合物中，下式的基团：
可为例如：
其中在各种情况下，A环如上文中所定义，为任选取代的；
R5、R5a和R5b如上文中所定义；和
R3如上文中所定义或N(R3)环成员与相邻环成员一起形成杂环，所述杂环任选如上文中所定义，是任选取代的。
当如上文中所定义或N(R3)环成员与相邻环成员一起形成杂环时，式I化合物为式I”化合物：
其中：
Q环、n、R1、R2、R5、R5a、R5b和R6如上文中所定义；
A环为包含C(O)N(R3)基团作为环成员(所述环与式I”中的苯环稠合)的杂环基；
B环为杂环基环(所述环与式I”的A环稠合)；
和其中A环和B环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；和其中如果所述杂环基环包含-NH-部分，则其中氮可被选自如下的R3b任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基。
合适地，B环为与A环稠合的5或6元杂环。例如，在式I”化合物中，下式的基团：
可为，例如：
其中在各种情况下，A环和B环如上文中所定义，为任选取代的；和R5、R5a和R5b如上文中所定义。
当R3和R4和与它们相连的氮原子一起形成4元或5元杂环基环时，如此形成的杂环基环为通过环氮与式I中的羰基相连的饱和或部分饱和的4元或5元环。例如R3和R4和与它们相连的氮原子一起形成氮杂环丁-1-基或吡咯烷-1-基。如上所述，如此形成的环在碳上被C1-4烷基如甲基任选取代。
通常选定组成式I化合物的各官能团和取代基使得式I化合物的分子量不超过1000。更通常地，所述化合物的分子量将不到750，例如不到700或不到650，或不到600，或不到550。更优选地，所述分子量不到525，例如为500或更少。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为例如本发明化合物的酸加成盐，其为足够碱性的，例如，与例如无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外，足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐、碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺形成的盐。
具有相同分子式但其原子结合的性质或顺序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。相互不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”而相互为不能重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心，例如，其与四个不同基团结合，可能形成一对对映异构体。对映异构体的特征为其非对称中心的绝对构型，通过Cahn和Prelog的R-S构型次序原则描述，或通过分子围绕偏振光平面旋转的方式描述并命名为右旋物或左旋物(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相同比例的对映异构体的混合物称为“消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这种化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物制备。除非另外指明，说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名将包括各对映异构体和其混合物(消旋的或其它的)。确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，2001的第4章中的讨论)，例如通过采用光学活性原料合成或通过消旋体分解。本发明的一些化合物可具有几何异构体中心(E-和Z-异构体)。应该理解本发明包括具有FAK抑制活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
还应该理解某些式I化合物可以溶剂化及未溶剂化的形式存在，例如水合的形式存在。应该理解本发明包括具有FAK抑制活性的所有这种溶剂化形式。
还应该理解某些式I化合物可展示多形性，本发明包括具有FAK抑制活性的所有这些形式。
式I化合物可存在多种不同的互变异构体形式且提及式I化合物包括所有这些形式。为了避免引起怀疑，当化合物可以几种互变异构体中的一种存在而仅具体描述或显示了一种时，式I仍然包括所有其它形式。互变异构体形式的实例包括酮、烯醇和烯醇化形式，如，以例如以下互变异构体对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/硫醚和硝基/酸硝基。
包含胺官能团的式I化合物还可形成N-氧化物。本文中提及包含胺官能团的式I化合物还包括N-氧化物。当化合物包含几个胺官能团时，一个或超过一个氮原子可氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来制备，参见例如Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，Jerry March编辑，第4版，Wiley Interscience，页。更具体地，N-氧化物可通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。
式I化合物可以前药的形式给予，所述前药在人或动物体内破碎以释放本发明化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本发明化合物包含改性基团可附着的合适基团或取代基时可形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物(可在式I化合物的羧基或羟基处形成)和体内可裂解的酰胺衍生物(可在式I化合物的羧基或氨基处形成)。
因此，当可通过有机合成获得和通过其前药裂解在人或动物体内获得时，本发明包括本文中所定义的那些式I化合物。从而，本发明包括那些通过有机合成手段的那些式I化合物及在人或动物体内通过前体化合物的代谢产生的那些化合物，即式I化合物可为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药为根据合理的医学判断是适合给药至人或动物体而无不需要的药物活性且无异常毒性的那种。
各种形式的前药已在，例如以下文献中描述：
a)Methods in Enzymology，第42章，p.309-396，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14章；和
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的式I化合物的合适药学上可接受的前药为，例如，其体内可裂解的酯。包含羧基的式I化合物的体内可裂解的酯为，例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内裂解来产生母体酸。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯如甲酯、乙酯和叔丁酯、C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、3-酞基酯、C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯如环戊基羰基氧基甲酯和1-环己基羰基氧基乙酯、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲酯如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯如甲氧基羰基氧基甲酯和1-甲氧基羰基氧基乙酯。
具有羟基的的合适药学上可接受的前药为，例如，其体内可裂解的酯或醚。包含羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚为例如药学上可接受的酯或醚，其在人或动物体内裂解产生来母体羟基化合物。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。羟基的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、C1-10烷氧基羰基如乙氧基羰基、N，N-(C1-6)2氨基甲酰基、2-二烷氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基实例包括氨甲基、N-烷氨基甲基、N，N-二烷氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺如氨、C1-4烷基胺如甲胺、(C1-4烷基)2胺如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺、C1-4烷氧基-C2-4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-C1-4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。
具有氨基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酰胺衍生物。从氨基得到的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与C1-10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基实例包括氨甲基、N-烷氨基甲基、N，N-二烷氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I化合物的体内功效可部分通过给予式I化合物后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上文中所述，式I化合物的体内功效还可通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
“治疗”疾病包括：
1.预防疾病，即，使得疾病的临床症状不在可能暴露于或预先暴露于所述疾病但还没有经历或展现所述疾病症状的哺乳动物内发展；
2.抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或
3.减轻疾病，即，使得疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指，当给药至哺乳动物以治疗疾病时足够进行这种疾病治疗的化合物的量。所述“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度、待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“本发明化合物”是指本文中公开(一般地和具体地)的化合物。
具体的本发明新型化合物包括，例如式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，除非另外描述，Q环、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R6和n各自具有上文中或下面段落(1)-(89)中任一段落中定义的任何意义：-
(1)R1选自卤素、三氟甲基、环丙基和氰基(具体为卤素、三氟甲基和氰基)。
(2)R1选自氟、氯、溴、三氟甲基和环丙基。
(3)R1选自氟、氯、氰基和三氟甲基。
(4)R1为卤素。
(5)R1选自氟和氯。
(6)R1为氟。
(7)R1为氯。
(8)R1为氰基。
(9)R1为三氟甲基。
(10)R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基-X1-、苯基-X1-、杂环基-X2-和杂芳基-X3-；
其中R2可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内的任何杂环基任选带有1个或2个氧代取代基；
R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-7环烷基-X4-、苯基-X4-、杂环基-X5-和杂芳基-X6-；
其中R7可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；和其中如果R7内任何杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7内的任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个选自如下的R13任选取代：卤素、氨基、羟基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；和
X1、X2和X3独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-S-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
X4、X5和X6独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)e-、-SO2N(R15)-、-N(R15)SO2-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；和
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基而e为0至2。
(11)R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基或R2选自：
(i)C3-7环烷基-X1-；
(ii)苯基-X1-；
(iii)杂环基-X2-，所述杂环基是非芳族饱和或部分饱和单环3至7元杂环基环，或包含7至12个环原子的双环稠合的、螺环或桥接杂环基，所述杂环基包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子；和
(iv)杂芳基-X3-，所述杂芳基为包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环或9或10元双环；
且其中R2可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内的任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和C1-6烷基磺酰氨基，或R7选自：
(a)C3-7环烷基-X4-；
(b)苯基-X4-，
(c)杂环基-X5-，所述杂环基为包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族饱和或部分饱和的单环3至7元环；和
(d)杂芳基-X6-，所述杂芳基为包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环；
其中R7可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；且其中如果R7内杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个选自如下的R13任选取代：卤素、氨基、羟基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；
X1、X2和X3独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-；
X4、X5和X6独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)e-、-SO2N(R15)-和-N(R15)SO2-；和
R22、R14和R15独立地选自氢或C1-6烷基且e为0至2。
(12)R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基和C1-6烷氧基羰基，或R2选自：
(i)C3-7环烷基-X1-；
(ii)苯基-X1-；
(iii)杂环基-X2-，所述杂环基为非芳族饱和或部分饱和的单环3至7元杂环基环(例如选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、高哌啶基、高哌嗪基、二氮杂环庚烷基、奎宁环基和四氢哒嗪基(如1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)；和
(iv)杂芳基-X3-，所述杂芳基为包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、异噁唑基、1，3-噻唑基、异噻唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)；
且其中R2可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R7独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和C1-6烷基磺酰氨基，或R7选自：
(ai)C3-7环烷基-X4-；
(bi)苯基-X4-，
(ci)杂环基-X5-，所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、高哌啶基、高哌嗪基和二氮杂环庚烷基；和
(di)杂芳基-X6-，所述杂芳基为包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、异噁唑基、1，3-噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基)；
其中R7可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；且其中如果R7内的任何杂环基包含-NH-部分，则其中氮可被选自R12的基团任选取代；
且其中R7内的任何杂环基或环烷基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个如下的R13任选取代：卤素、氨基、羟基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；
X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自直接键、-O-、-S-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-；和
R22和R14独立地选自氢或C1-6烷基。
(13)R2选自卤素、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基或R2选自：
(i)C3-7环烷基-X1-；和
(ii)杂环基-X2-，所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基和四氢哒嗪基(如1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)；
和其中R2可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和C1-6烷基磺酰氨基，或R7选自：
(ai)C3-7环烷基-X4-；
(bi)苯基-X4-，
(ci)杂环基-X5-，所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基和二氮杂环庚烷基；和
(di)杂芳基-X6-，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、异噁唑基、1，3-噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；
其中R7可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；和其中如果R7内的任何杂环基包含-NH-部分，则其中氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个选自如下的R13任选取代：卤素、羟基、环丙基、环丁基、甲氧基和乙氧基；和
X1、X2、X4、X5和X6独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-；和
R22和R14独立地选自氢或C1-6烷基。
(14)R2选自氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，
或R2选自：
(i)C3-7环烷基-X1-，其中X1选自直接键、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-且R14为氢或C1-4烷基；
(ii)杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且为非芳族饱和或部分饱和的杂环基(例如包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族饱和或部分饱和的单环3至7元杂环基环)；
(iii)杂环基-X2-，其中X2为-C(O)N(R14)-或-N(R14)C(O)-，R14为氢或C1-4烷基，所述杂环基通过碳或氮与X2相连且为非芳族饱和或部分饱和的杂环基(例如包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族饱和或部分饱和的单环3至7元杂环基)；
(iv)杂环基-X2-，其中X2为-C(O)-，所述杂环基通过氮与X2相连且为包含至少1个氮杂原子的非芳族饱和或部分饱和的杂环基(例如包含1个氮杂原子和任选1或2个选自氮、氧和硫的其它杂原子的非芳族饱和或部分饱和的单环3至7元杂环基环；和
(v)杂芳基-X3-，其中X3选自-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-，R14为氢或C1-4烷基(例如所述杂芳基为5或6元单环杂芳基环或9或10元双环杂芳基环，具体所述杂芳基为包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基环)；
和其中R2可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)c，其中c为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和C1-6烷基磺酰氨基，或R7选自：
(ai)C3-7环烷基-X4-；
(bi)苯基-X4-，
(ci)杂环基-X5-，所述杂环基选自包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元杂环基，例如氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基和二氮杂环庚烷基；和
(di)杂芳基-X6-，所述杂芳基选自5或6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、异噁唑基、1，3-噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；
其中R7可独立地在碳上被一个或多个R11任选取代；和其中如果R7内的任何杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个R13任选取代；
X4、X5和X6独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)e-、-SO2N(R15)-、-N(R15)SO2-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基且e为0至2；和
R11和R13独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
(15)R2选自氰基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，各自可在碳上被一个或多个R7任选取代；
或R2选自：
(i)C3-7环烷基-X1-，其中X1选自直接键、-O-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-，且R14为氢或C1-4烷基；
(ii)杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基和四氢哒嗪基(如1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)；和
所述环烷基或杂环基可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和C1-6烷基磺酰氨基，或R7选自：
(ai)C3-7环烷基-X4-；
(bi)苯基-X4-，
(ci)杂环基-X5-，所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基和二氮杂环庚烷基；和
其中R7可独立地在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；和其中如果R7内的任何杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7内任何杂环基或环烷基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个选自如下的R13任选取代：卤素、羟基、环丙基、环丁基、甲氧基和乙氧基；
X4和X5独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-；和
R22和R14独立地选自氢或C1-6烷基。
(16)R2选自氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可在碳上被一个或多个R7任选取代；
或R2选自：
(i)C3-7环烷基-X1-，其中X1选自直接键、-O-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-，且R14为氢或C1-4烷基；
(ii)杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基和四氢哒嗪基(如1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)；和
所述环烷基或杂环基可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R7选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和C1-6烷基磺酰氨基，或R7选自：
(ai)C3-7环烷基-X4-；
(bi)苯基-X4-，
(ci)杂环基-X5-，所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基和二氮杂环庚烷基；
其中R7可独立地在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；和其中如果R7内的任何杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7内任何杂环基或环烷基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个选自如下的R13任选取代：卤素、羟基、环丙基、环丁基、甲氧基和乙氧基；
X4和X5独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-；
R22和R14独立地选自氢或C1-6烷基。
(17)R2选自氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可在碳上被一个或多个R7任选取代；
或R2选自：
(i)C3-7环烷基-X1-，其中X1选自直接键、-O-、-N(R14)C(O)-和-C(O)N(R14)-，且R14为氢或C1-4烷基；
(ii)杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1，1-二氧化物、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基和四氢哒嗪基(如1，4，5，6-四氢哒嗪-3-基)；和
所述环烷基或杂环基可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内任何杂环基任选带有1或2个氧代取代基；
R7选自卤素、羟基、氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C3-7环烷基和杂环基，所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基和二氮杂环庚烷基；和
其中R7可独立地在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；且其中如果R7内的任何杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7内任何杂环基或环烷基任选带有1或2个氧代取代基；
R8和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基；
其中R8和R12可在碳上被一个或多个选自如下的R13任选取代：卤素、羟基、环丙基、环丁基、甲氧基和乙氧基；和
R14选自氢或C1-6烷基。
(18)R2选自氰基、甲基、甲氧基、环丙基，所述甲基可在碳上被一个或多个R7a任选取代；和
R2为C1-4烷基(优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基)，所述C1-4烷基可被1、2或3个卤素、羟基或甲氧基任选取代；或
R2为杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基，所述杂环基可在碳上被一个或多个R7b任选取代且其中如果R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；和其中R2内任何杂环基任选带有氧代取代基；
R7a选自N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，或R7a为杂环基-X5-，所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和二氮杂环庚烷基；
其中R7a可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基；且R7a可在氮上被甲基任选取代；
R7b为甲基或乙酰基；
R8选自甲基、乙基、乙酰基、甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基和N，N-(甲基)2氨基甲酰基；
X5为-C(O)-或-C(O)NR14；和
R14为氢、甲基或乙基。
(19)R2选自氰基、甲基、甲氧基、环丙基，所述甲基可在碳上被一个或多个R7a任选取代；或
R2为杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基，所述杂环基可在碳上被一个或多个R7b任选取代且其中如果R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；和其中R2内任何杂环基任选带有氧代取代基；
R7a选自N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，或R7a为杂环基-X5-，所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和二氮杂环庚烷基；
其中R7a可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基；和R7a可在氮上被甲基任选取代；
R8选自甲基、乙基、乙酰基、甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基和N，N-(甲基)2氨基甲酰基；
其中X5为-C(O)-或-C(O)NR14；和
R14为氢、甲基或乙基。
(20)R2选自C1-4烷基(被1、2或3个卤素、羟基或C1-4烷氧基任选取代)、C1-4烷氧基、氰基、环丙基、C1-4烷氨基羰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基羰基；或
R2为选自哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基的杂环，所述环本身被甲基或乙酰基任选取代且任选带有氧代取代基；或
R2为被选自如下的杂环任选取代(优选在2-位置)的2-氧代乙基：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和1，4-二氮杂环庚烷基，所述环本身被甲基、甲氨基或二甲氨基任选取代；或
R2为在氮上被如下基团任选取代的氨基甲酰基甲基：2-甲氧基乙基、2-二甲基氨乙基，3-二甲氨基丙基、哌啶基或1-甲基哌啶基，且所述氨基甲酰基甲基还在氮上被甲基任选取代。
(21)R2选自甲基、甲氧基、氰基和环丙基；或
R2为选自哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基的杂环，所述环本身被甲基或乙酰基任选取代且任选带有氧代取代基；或
R2为被选自如下的杂环任选取代(优选在2-位置)的2-氧代乙基：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和1，4-二氮杂环庚烷基，所述环本身被甲基、甲氨基或二甲氨基任选取代；或
R2为在氮上被如下基团任选取代的氨基甲酰基甲基：2-甲氧基乙基、2-二甲氨乙基，3-二甲氨基丙基、哌啶基或1-甲基哌啶基，且所述氨基甲酰基甲基还在氮上被甲基任选取代。
(22)R2选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、2-羟乙基、甲氧基、氰基、环丙基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、哌啶-3-基、6-氧代哌啶-3-基、1-甲基哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基、2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、2-吗啉代-2-氧代乙基、2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基、2-{N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基、2-{N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基、2-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基、2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]-2-氧代乙基和2-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基。
(23)R2选自甲基、甲氧基、氰基、环丙基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、哌啶-3-基、6-氧代哌啶-3-基、1-甲基哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基、2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、2-吗啉代-2-氧代乙基、2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基、2-{N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基、2-{N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基、2-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基、2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]-2-氧代乙基和2-[甲基-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代乙基。
(24)R2为甲基。
(25)n为1、2或3。
(26)n为2或3。
(27)n为1或2。
(28)n为3
(29)n为2
(30)n为1。
(31)Q环选自吡唑和咪唑。
(32)Q环选自：
其中
显示式I中Q环与NH基团的连接点。
(33)Q环选自
其中
显示式I中Q环与NH基团的连接点。
(34)Q环选自
其中显示式I中Q环与NH基团的连接点。
(35)Q环为
其中
显示式I中Q环与NH基团的连接点。
(36)Q环为
其中显示式I中Q环与NH基团的连接点。
(37)Q环为
其中
显示式I中Q环与NH基团的连接点。
(38)Q环为
其中
显示式I中Q环与NH基团的连接点。
正如将理解的，以上(31)至(38)中的Q环被n个上文中定义的R2任选取代，例如n和R2如以上(10)至(30)中的任一项所定义。
(39)式I中的下式基团：
选自1，3-二甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、1，5-二甲基吡唑-3-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)吡唑-4-基、1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基、1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基、1-{2-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}吡唑-4-基、1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]吡唑-4-基、2，5-二甲基吡唑-3-基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、5-环丙基-1H-吡唑-3-基、1-甲基咪唑-4-基、1-(哌嗪-4-基)吡唑-4-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲基]吡唑-4-基、1-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基甲酰基甲基]吡唑-4-基、1-[N-(2-二甲氨基乙基)氨基甲酰基甲基]吡唑-4-基、1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)吡唑-4-基、1-(哌啶-3-基)吡唑-4-基、1-[2-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基、1-[2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]吡唑-4-基、1-[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]吡唑-4-基、1-[N-(3-二甲氨基丙基)氨基甲酰基甲基]吡唑-4-基或1-[2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]吡唑-4-基。
式I中的下式基团：
还选自1，5-二甲基吡唑-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-4-基、1，3，5-三甲基吡唑-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基、1，3-二甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、1-叔丁基-3-乙基-4-甲基吡唑-5-基、1-哌啶-4-基吡唑-3-基、4-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-3-基、1-甲基-3-甲氧基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-甲氧基吡唑-4-基、1-甲基-3-氰基吡唑-4-基、1-甲基-3-(甲氧基甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(甲氨基羰基)吡唑-4-基，1-甲基-3-(二甲氨基羰基)吡唑-4-基、1-(2-羟乙基)吡唑-4-基、1-二氟甲基-3-甲基吡唑-4-基和1-异丙基-3-甲基吡唑-4-基。
(40)式I中的下式基团：
为1，3-二甲基吡唑-4-基、1，3-二甲基吡唑-5-基或1，3，5-三甲基吡唑-4-基。
(41)R3选自氢、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
(42)R3选自氢和C1-4烷基。
(43)R3选自羟基和C1-4烷氧基(具体R3为C1-4烷氧基如甲氧基)。
(44)R3为C1-4烷基。
(45)R3为甲基。
(46)R3为氢。
(47)R3为C1-4烷基而R4为氢。
(48)R3为C1-4烷氧基。
(49)R3为甲氧基。
(50)R3为乙氧基。
(51)R3为C1-4烷氧基而R4为氢。
(52)R3为甲氧基而R4为氢。
(53)R3为乙氧基而R4为氢。
(54)R3为甲氧基而R4为甲基。
(55)R3选自羟基和C1-4烷氧基(具体R3为C1-4烷氧基如甲氧基)而R4选自氢和C1-4烷基。
(56)R3和R4都是氢。
(57)R3和R4都独立地为C1-4烷基。
(58)R3为甲基而R为氢。
(59)R4为氢。
(60)R4为甲基。
(61)C(O)NR3R4和与其相连的碳原子及R5c和碳原子(苯环上的3-位置上的)形成与所述苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4-位置的苯胺为下式：
其中：
R3、R5、R5a、R5b和R6具有本文中定义的任何含义；
f为0或1；
X选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(Rx)-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O2)CH2-、-N(Rx)CH2-、-CH2-和-(CH2)2-，其中Rx选自氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基；
且其中A环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代(优选C1-4烷基如甲基)。
正如将认识到的，当f为0时，A环为5-元杂环基环使得式I中吡啶环上4位置的苯胺为下式：
(62)C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子及R5c基团和与其相连的碳原子(在苯环上的3-位置)形成与所述苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4位置的苯胺为下式：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；且R3、R5、R5a、R5b和R6具有本文中定义的任何含义。
(63)C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子及R5c基团和与其相连的碳原子(在苯环上的3-位置)形成与所述苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4位置的苯胺为下式：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个本文中所定义的R3a任选取代且R3、R5、R5a、R5b和R6具有本文中定义的任何含义。
(64)C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子及R5c基团和与其相连的碳原子(在苯环上的3-位置)形成与所述苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4位置的苯胺为下式：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个本文中所定义的R3a任选取代且R3、R5、R5a、R5b和R6具有本文中定义的任何含义。
(65)C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子及R5c基团和与其相连的碳原子(在苯环上的3-位置)形成与所述苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4位置的苯胺为下式：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个本文中所定义的R3a任选取代且R3、R5、R5a、R5b和R6具有本文中定义的任何含义。
(66)R5为氢、卤素、氰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或杂环基-X8-，其中X8为直接键而所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基和高哌嗪基，且其中杂环基可在碳上被一个或多个选自如下的基团任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、丙-2-基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；且其中如果杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自如下的基团任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基。
(67)R5为氢、卤素、氰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或杂环基-X8-其中X8为直接键且所述杂环基选自氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基和高哌嗪基且其中杂环基可在碳上被一个或多个选自如下的基团任选取代：卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙氨基；且其中如果杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自如下的的基团任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基。
(68)R5为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)j(其中j为0、1或2)或杂环基，所述杂环基可在氮上被C1-4烷基任选取代。
(69)R5为氢、卤素、甲基、甲氧基、甲硫基、吗啉代或哌嗪基，其中哌嗪基可在氮上被C1-4烷基任选取代。
(70)R5为氢、卤素或哌嗪基，其中哌嗪基可在氮上被C1-4烷基任选取代。
(71)R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、吗啉代、4-甲基哌嗪基或4-异丙基哌嗪基。
(72)R5为氢、氟、4-甲基哌嗪基或4-异丙基哌嗪基。
(73)R5为氢或氟。
(74)R5为氢。
(75)R5a为氢或卤素。
(76)R5a为氢或氟。
(77)R5a为氢。
(78)R5b选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基。
(79)R5b为氢、氟、氯、甲基、甲氧基或甲基磺酰基。
(80)R5b为氢、氟、氯或甲基。
(81)R5b为氢或氟。
(82)R5b为氢。
(83)R5c为氢、卤素或C1-4烷氧基。
(84)R5c为氢、氟或甲氧基。
(85)R5c为氢或氟(具体为氢)。
(86)R5c为氢或甲氧基。
(87)R6为氢。
(88)R6为C1-4烷基，例如甲基。
(89)R6为氢或甲基。
本发明一个实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环为吡唑基；
R1选自氟和氯(具体R1为氯，更具体地R1为氟)；
n为1或2；
R2如上文所定义，例如以上(10)至(24)中任一项中所定义；
R3选自氢、C1-3烷基和C1-3烷氧基(具体R3为氢或C1-3烷基)；
R4选自氢和C1-3烷基(例如R3为C1-3烷基如甲基而R4为氢)；或
C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子一起、R5c基团和与其相连的碳原子一起(在苯环的3-位置)形成与苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4-位置的苯胺选自：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；
R5、R5a、R5b和R5c如上文中所定义；和
R6为氢。
在此实施方案中，n也可为3。
本发明的另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环为吡唑基；
R1为氰基；
n为1或2；
R2如上文中所定义，例如以上(10)-(24)的任一项中所定义；
R3选自氢、C1-3烷基和C1-3烷氧基(具体R3为氢或C1-3烷基)；
R4选自氢和C1-3烷基(例如R3为C1-3烷基如甲基而R4为氢)；或
C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子一起、R5c基团和与其相连的碳原子一起(在苯环的3-位置)形成与苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4-位置的苯胺选自：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；和R3、R5、R5a、R5b和R6具有本文中所定义的任何含义。R5、R5a、R5b和R5c如上文中所定义；和
R6为氢。
在此实施方案中，n也可为3。
本发明的另一实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环为吡唑基；
R1为三氟甲基；
n为1或2；
R2如上文中所定义，例如以上(10)-(24)的任一项中所定义；
R3选自氢、C1-3烷基和C1-3烷氧基(具体R3为氢或C1-3烷基)；
R4选自氢和C1-3烷基(例如R3为C1-3烷基如甲基而R4为氢)；或
C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子一起、R5c基团和与其相连的碳原子一起(在苯环的3-位置上的)形成与苯环稠合的杂环，使得式I中吡啶环上4-位置的苯胺选自：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；R5、R5a、R5b和R5c如上文中所定义；
R6为氢。
在此实施方案中，n也可为3。
本发明的另一实施方案提供了式Ia的式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q环、R1、R2、R5、R5a、R5b、R5c和n具有本文中定义的任何含义；
R3选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基(具体R3选自氢和C1-4烷基，更优选R3为C1-4烷基如甲基)；和
R6为氢。
式Ia化合物的具体实施方案中，R3为C1-4烷基如甲基和R4为氢。
本发明的另一实施方案提供了式Ia(如上所示)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环选自：
R1为三氟甲基；R2如以上(20)中所定义，更优选如以上(22)中所定义；n为1、2或3；R3选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基(具体R3选自C1-4烷基如甲基和C1-4烷氧基如甲氧基)；R5为氢、卤素或哌嗪基，其中哌嗪基可在氮上被C1-4烷基任选取代；R5a为氢或卤素；R5b选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基；R5c为氢、卤素或C1-4烷氧基；和R6为氢。
本发明的另一实施方案提供了式Ia(如上所示)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环选自：
R1为三氟甲基；R2为甲基；n为2或3；R3为甲基或甲氧基；R5为氢或氟；R5a为氢或氟；R5b选自氢、氟、氯或甲基(具体为氢或氟)；R5c为氢或甲氧基；和R6为氢。
本发明的另一实施方案提供了式Ia(如上所示)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
式Ia中的下式基团：
选自1，3-二甲基吡唑-4-基、1，3-二甲基吡唑-5-基或1，3，5-三甲基吡唑-4-基；R1为三氟甲基；R3为甲基或甲氧基；R5为氢或氟；R5a为氢或氟；R5b选自氢或氟；R5c为氢或甲氧基；和R6为氢。
本发明的另一实施方案提供了式Ib的式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q环、R1、R2、R5、R5a、R5b和n具有本文中定义的任何含义；
R3选自氢和C1-4烷基；和R6为氢。
本发明的另一实施方案提供了式Ic的式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q环、R1、R2、R5、R5a、R5b和n具有本文中定义的任何含义；
R3选自氢和C1-4烷基；和R6为氢。
本发明的另一实施方案提供了式Id的式I化合物或其药学上可接受的盐：
Id
其中：
Q环、R1、R2、R5、R5a、R5b和n具有本文中定义的任何含义；
R3选自氢和C1-4烷基；和R6为氢。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R1的具体含义为卤素(例如R1为氯。或者R1为氟)。
式Ia、Ib、Ic、Id(具体为Ib、Ic、Id)的化合物中，R1的具体含义为氰基。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R1的具体含义为三氟甲基。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5的具体含义为氢。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5的具体含义为氟。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5的具体含义为被C1-4烷基任选取代的哌嗪基。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5a的具体含义为氢或氟。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5a的具体含义为氢。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5b的具体含义为氢。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5b的具体含义为氟。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5c的具体含义为氢或氟。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5c的具体含义为氢。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R5c的具体含义为甲氧基。
式Ia、Ib、Ic、Id的化合物中，R3的具体含义为氢或C1-3烷基。具体而言，R3为C1-3烷基如甲基或乙基(具体R3为甲基)。具体R3为C1-3烷氧基如甲氧基。
式Ia、Ib、Ic、Id化合物的另一实施方案中，n的具体值为1或2而R2具有上文中定义的任何含义。例如R2为以上(10)至(24)中任一项中所定义的。
式Ia、Ib、Ic、Id化合物的另一实施方案中，n的具体值为1而R2具有上文中定义的任何含义。例如R2为以上(10)至(24)中任一项中所定义的。
式Ia、Ib、Ic化合物的另一实施方案中，Q环为
其中
显示式Ia、Ib、Ic和Id中Q环与NH基团的连接点而Q环被n个本文中定义的R2任选取代，如n为2或3，且R2为(20)或(22)中的任一个。
式Ia、Ib、Ic化合物的另一实施方案中，Q环选自
其中显示式Ia、Ib、Ic和Id中Q环与NH基团的连接点而Q环被n个本文中定义的R2任选取代。
从而另一实施方案提供了上文中定义的式Ia、Ib、Ic或Id的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环选自
其中
显示式Ia、Ib、Ic和Id中Q环与NH基团的连接点而Q环被n个R2任选取代；
R1选自氯和氟(具体R1为氯。更具体R1为氟)；
R3为C1-3烷基如甲基；
R5为氢或被C1-4烷基任选取代的哌嗪基；
R5a、R5b和R5c(如果存在)为氢；
R6为氢；
n为1、2或3；和
R2具有本文中定义的任何含义，例如(10)至(24)中任一项所定义的。具体在此实施方案中，式Ia、Ib、Ic和Id中的下式基团：
如以上(39)或(40)中所定义。
从而另一实施方案提供了上文中定义的式Ia、Ib、Ic或Id的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环选自
其中显示式Ia、Ib和Ic中Q环与NH基团的连接点；而Q环被n个本文中定义的R2任选取代；
R1为氰基；
R3为C1-3烷基如甲基；
R5为氢或被C1-4烷基任选取代的哌嗪基；
R5a、R5b和R5c(如果存在)为氢；
R6为氢；
n为1、2或3；和
R2具有本文中定义的任何含义，例如(10)至(24)中任一项所定义的。具体在此实施方案中，式Ia、Ib、Ic和Id中的下式基团
如以上(39)或(40)中所定义。
从而另一实施方案提供了上文中定义的式Ia、Ib、Ic或Id的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q环选自
其中显示式Ia、Ib和Ic中Q环与NH基团的连接点；而Q环被n个本文中定义的R2任选取代；
R1为三氟甲基；
R3为C1-3烷基如甲基或C1-3烷氧基如甲氧基；
R5为氢、氟或被C1-4烷基任选取代的哌嗪基；
R5a和R5b独立地为氢或氟；
R5c(如果存在)为氢、氟或甲氧基；
R6为氢；
n为2或3；和
R2具有本文中定义的任何含义，例如(10)至(24)中任一项所定义的。具体在此实施方案中，式Ia、Ib、Ic和Id中的下式基团：
如以上(39)或(40)中所定义。
本发明的另一实施方案提供了选自如下的式I化合物或其药学上可接受的盐：
2-[[5-氰基-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氰基-2-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[[5-氰基-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-6-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]吡啶-3-腈；
6-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈；
6-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈；
4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-6-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]吡啶-3-腈；
6-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈；
6-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-[[7-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]吡啶-3-腈；
2-[[2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-[2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1-甲基咪唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
6-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因(benzoxazepin)-5-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-二甲氨基乙基)乙酰胺；
8-[[5-氯-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[2-[[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(3-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
7-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
7-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-[甲基-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[[1-[2-(4-二甲氨基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]吡唑-4-基]氨基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(3-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-3-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
N-(3-二甲氨基丙基)-2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]乙酰胺；
N-(2-二甲氨基乙基)-2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
8-[[5-氟-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-[2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
7-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；和
3-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-腈。
此外，本发明还提供了选自以下任一化合物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
6-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮；
8-[[5-氯-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(2-乙基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[2-[(2-叔丁基-5-乙基-4-甲基-吡唑-3-基)氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-异丁基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
N-甲基-2-[[2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-乙基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2-乙基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-异丁基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-甲基-2-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-甲基-2-[[2-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，4-二甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，5-二甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
4-氯-2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-吗啉代-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-N，1-二甲基-吡唑-3-甲酰胺；
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-N，N，1-三甲基-吡唑-3-甲酰胺；
8-[[5-氯-2-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-腈；
8-[[5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
N，1-二甲基-4-[[4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡唑-3-甲酰胺；
N，N，1-三甲基-4-[[4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡唑-3-甲酰胺；
N-甲基-2-[[2-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(3-氰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[5-氯-2-[(1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[[2-[(1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[5-氯-2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[[2-[[1-(2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
N，2-二甲氧基-6-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
N-甲氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-乙氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；和
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺。
合成
本发明化合物可采用与熟知的有机合成方法类似的方法以多种方式制备。更具体而言，本发明的新型化合物可采用本文中描述的反应和技术来制备。下面描述的合成方法描述中，应该理解：选择所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、试验和运行步骤的时间)为该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应该理解的是：分子各部分上存在的官能团必须与提出的试剂和反应相匹配。对与反应条件不匹配的取代基的这种限制对本领域技术人员而言是显然的，那么必须使用其它方法。
应该理解：在以下某些方法中，某些取代基可能需要保护以防止其不需要的反应。熟练的化学师将理解什么时候需要这种保护以及如何能适当地放置和随后除去这种保护基。
保护基团的实例参见此主题方面的许多通用教材之一，例如，Theodora Green(出版商：John Wiley & Sons)的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”。保护基团可通过该文献中描述的或熟练的化学师已知的适合于除去讨论的保护基团的任何合适方法除去，选择这种方法以除去所述保护基团并最小程度地影响分子中其它位置的基团。
因此，如果反应物包括例如，如氨基、羧基或羟基等基团，在本文中提及的某些反应中可能希望包括所述基团。
氨基或烷氨基的合适保护基团为，例如酰基，例如烷酰基如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基例如苯甲酰基。以上保护基团的脱保护条件必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过，例如用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者酰基如叔丁氧羰基可通过例如用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可通过例如在催化剂如钯碳上氢化或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的合适的替代保护基团为，例如可通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或用肼处理的邻苯二甲酰基。
羟基的合适保护基团为，例如酰基，例如烷酰基如乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。以上保护基团的脱保护条件会必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可通过，例如用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氨水等水解来除去。或者，芳基甲基如苄基可通过例如在催化剂如钯碳上氢化来除去。
羧基的合适保护基团为，例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可通过例如用碱如氢氧化钠水解而除去，或例如叔丁基，其可通过例如用酸例如有机酸如三氟乙酸处理而除去，或例如苄基，其可通过例如在催化剂如钯碳上氢化而除去。
树脂也可用作保护基团。
保护基团可在合成的任何方便阶段采用化学领域中熟知的常规技术除去。
式I化合物或其药学上可接受的盐或前药可通过已知可用于制备化学相关的化合物的任何方法制备。这些方法，当用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐或前药时，作为本方面的另一方面提供且通过以下代表性实施例说明。必需的原料可通过有机化学的标准方法获得(参见，例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。这些化学原料的制备在附录的非限定性实施例中描述。或者，必需的原料可通过与属于有机化学师的普通技术范围内的已描述的方法类似的方法获得。
本发明还提供：式I化合物或其药学上可接受的盐或前药可通过如下的方法(a)-(d)制备(其中除非明确描述，变量如上文所定义)：
方法(a)
在合适的碱存在下使式II化合物：
其中R1、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c和R6如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，
而Lg1为合适的可取代基团，
与式III化合物进行钯催化偶联：
其中Q环、R2和n如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护；或
方法(b)
在合适的碱存在下使式IV化合物：
其中Q环、R1、R2和n如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，
而Lg2为合适的可取代基团，
与式V化合物进行钯催化偶联：
其中R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c和R6如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护；或
方法(b’)
使式IV化合物(如上所示)和式V化合物(如上所示)在酸性条件下偶联；或
方法(c)
使式VI化合物或其反应性衍生物：
其中Q环、R1、R2、R5、R5a、R5b、R5c、R6和n如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，
和式VII的胺偶联：
HNR3R4
VII
其中R3和R4如上文中所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护；或
方法(d)
为了制备其中R2通过-N(R14)C(O)-基团或-N(R14)C(O)CH2-基团与Q环相连的那些式I化合物，使式VIII化合物或其反应性衍生物：
其中Q环、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c和R6如上文中所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，
和合适的胺偶联，使得与式VIII化合物的偶联产生如上文定义的酰胺连接的R2取代基；
之后，如果需要(以任何次序)：
(i)将式I化合物转化成另一式I化合物；
(ii)除去任何保护基团；和
(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐。
方法(a)的反应条件
合适的可替代基团Lg1为，例如卤素、烷烃磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。选定Lg1使得其比R1基团更不稳定(labile)。例如当R1为氟时，合适的Lg1为氯。
该反应有利地在碱存在下进行。合适碱为，例如有机胺碱如，例如，碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。或者这种碱为，例如碱金属叔丁氧化物，如叔丁氧化钠或钾。一种具体的碱为碳酸铯。
偶联反应在合适的钯催化剂存在下进行。合适地，通过使钯源如乙酸钯(II)与合适的配体，特别是含磷的配体如9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(Xantphos)反应来原位制备该催化剂。
该反应合适地在惰性溶剂或稀释剂，例如偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜；烃如甲苯；或醚如二噁烷存在下进行。该反应方便地在较高温度，例如50-180℃(或该溶剂的沸点)的范围内，合适地在约150℃下进行。
式II化合物可采用有机化学领域技术人员熟知的方法制备。代表性方法在本文中描述的实施例中说明。例如式II化合物可按照反应流程1进行：
反应流程1
其中Lg3为合适的可替代基团如碘或氯。
该反应在与以上针对方法(a)所述的那些类似的条件或在强碱性条件(如采用在THF中的氢化钠，通常在60℃)下进行。选定的条件应允许形成苯胺阴离子。
式III化合物可商购、文献中已知或可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(b)的反应条件
Lg2为合适的可替代基团如碘或氯。
该反应在与以上针对方法(a)所述的那些类似的条件下进行。
式IV化合物可采用有机化学技术人员熟知的方法制备。代表性方法在本文中描述的实施例中说明。例如式IV化合物可按照反应流程2制备：
反应流程2
其中Lg1如上文中所定义，例如氟或氯。
该反应合适地在较高温度，例如约80℃下进行。
式IV化合物还可按照反应流程3制备：
反应流程3
式V化合物可商购、或其在文献中已知或其可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(b’)的反应条件
式IV化合物与式V化合物在酸性条件下的偶联可能涉及例如在溶剂例如环己醇中的对甲苯磺酸。这种反应合适地在较高温度如160℃下进行。就这种类型反应而言，Lg2通常为氯而R1通常为氰基。
方法(c)的反应条件
偶联反应可采用酸和胺偶联的标准方法进行。偶联反应方便地在合适的偶联剂存在下进行。本领域中已知的标准肽偶联剂可用作合适的偶联剂，例如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(TBTU)或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)，或例如羰基二咪唑或碳二亚胺如二环己基碳二亚胺或N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，任选在催化剂如二甲氨基吡啶、4-吡咯烷吡啶或2-羟基-吡啶-N-氧化物存在下，任选在碱例如三烷基胺如三乙胺或N-乙基二异丙胺、N-甲基吗啉、吡啶或2，6-二烷基-吡啶如2，6-卢剔啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。
该反应方便地在合适的惰性溶剂存在下进行。合适的溶剂包括例如偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜；二氯甲烷；苯或四氢呋喃。偶联反应方便地在-40至40℃范围内，合适地室温下进行。
式VI的酸的“反应性衍生物”是会与式VII的胺反应以产生相应的酰胺的羧酸衍生物。式VI的羧酸的合适的反应性衍生物为例如酰基卤，例如通过酸和无机酸氯化物反应形成的酰基氯，例如亚硫酰氯；混合酸酐，例如通过酸与氯甲酸盐如异丁基氯甲酸盐反应形成的酸酐；活性酯，例如通过酸和苯酚如五氟苯酚反应形成的酯，酯如三氟乙酸五氟苯酯或醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑；或酰基叠氮，例如通过酸和叠氮如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过酸和氰化物如二乙基磷酰基氰化物反应得到的氰化物。这种羧酸的反应性衍生物与胺的反应是本领域中熟知的，例如它们可在碱(如以上描述的那些)存在下、在合适的溶剂(如以上描述的那些)中反应。与反应性衍生物的反应可方便地在如上所述的温度下进行。
式VI化合物可采用有机化学技术人员熟知的方法制备。代表性方法在本文中描述的实施例中说明。
式VII化合物可商购、文献中已知或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(d)的反应
偶联反应可采用与以上方法(c)中描述的那些类似的条件进行。方法(d)适合于制备其中R2取代基通过酰胺连接(-N(R14)C(O)-或-N(R14)C(O)CH2)与Q环相连的式I化合物。从而反应(c)适合于制备式I化合物，其中R2为例如氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、碳环基-X1-、杂环基-X2-和杂芳基-X3-，其中X1、X2和X3为-N(R14)C(O)-；所述基团可如本文中所述为任选取代的。正如应该理解的，相应胺与式VIII化合物反应得到所需酰胺。例如如果R2为杂环基-N(R14)C(O)-，式VIII化合物与杂环基-NH(R14)的胺反应得到所需的酰胺连接的R2。
预期类似的方法可用于通过使其中羧基被胺取代的式VIII化合物与合适的羧酸反应来制备R2取代基，其通过-C(O)N(R14)-连接基与B环连接。
式VIII化合物可采用有机化学技术人员熟知的方法制备。代表性方法在实施例中说明。
式I化合物还可通过将另一式I化合物或其药学上可接受的盐或前药中的取代基改性或将取代基引入来获得。合适的化学转化对有机化学领域中的技术人员而言是熟知的。
应该理解本发明化合物中的各环取代基中的某些可在上述方法之前或紧跟其后通过标准芳族取代反应引入或通过常规官能团改性产生，且同样属于本发明的方法方面。这种反应和改性包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基，取代基还原，取代基烷基化和取代基氧化。这种步骤的试剂和反应条件是化学领域中熟知的。芳族取代反应的具体实例包括，采用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下采用例如酰基卤和Lewis(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下采用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。改性的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下加热用铁处理将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
当需要式I化合物的药学上可接受的盐(例如酸或碱加成盐)时，其可通过例如，采用常规方法使式I化合物与合适酸或碱反应来获得。制备药学上可接受的盐的方法在本领域中是熟知的。例如，式I化合物与酸或碱反应之后，可通过使含式I化合物的溶液超饱和来使所需盐从溶液中沉淀出来。超饱和可采用熟知技术实现，例如通过使溶液冷却，通过蒸发除去溶剂或通过加入合适的反溶剂以使所述盐沉淀。
为了促进制备过程中式I化合物的分离，所述化合物可以不是药学上可接受的盐的形式制备。然后可通过常规技术将所得盐改性以得到所述化合物的药学上可接受的盐。这种盐改性技术是熟知的，包括例如离子交换技术或使所述化合物在如上所述的药学上可接受的反离子存在下从溶液中再沉淀出来，例如在合适的药学上可接受的酸存在下再沉淀出来以得到所需的式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物的立体异构体可采用常规技术分离，例如色谱法或分部结晶。对映异构物可通过分离外消旋体来分离，例如通过分部结晶、拆分或HPLC。非对映异构体可根据非对映异构体的不同物理特性来分离，例如，通过分部结晶、HPLC或快速色谱法。或者特定的立体异构体可通过手性合成采用手性原料在不会引起消旋作用或差向异构作用的条件下，或采用手性试剂通过衍生化作用来制备。当分离特定的立体异构体时，合适地分离成基本上无其它立体异构体，例如含不到20％，具体不到10％且更具体不到5％重量的其它立体异构体。
在以上合成部分和下文中，表述“惰性溶剂”是指不与所述原料、试剂、中间体或产物以不利影响所需产物产量的方式反应的溶剂。
本领域技术人员应当了解的是，为了以备选的和以在某些情况下更为合适的方式获得本发明的化合物，上述每个处理步骤都可按不同的顺序进行，和/或每个反应都可在整条合成路线的不同阶段进行(即可将不同的中间产物化学转化成与上述具体反应相关的中间产物)。
以上描述的制备式I化合物的方法所用的某些中间体形成本发明的另一方面。
生物活性
以下测定可用于测量本发明化合物作为FAK抑制剂的效果。
(a)体外酶测定
测定原理
采用具有3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)比色端点的夹心ELISA测定以确定选定化合物对FAK蛋白酪氨酸激酶酶活性抑制的效果水平。将合成的含有酪氨酸的肽涂布到塑料表面上，采用特异性结合到磷酸化酪氨酸残基的抗体测定在抑制剂存在下激酶使这些酪氨酸残基磷酸化的水平。结合到底物的抗体的量与酶催化的水平成正比。
确定黏着斑激酶(FAK)抑制剂的测定方案
采用具有100μl一次性吸头的PlateMate PlusTM384自动液体处理单元来进行所有非化合物试剂加成，采用具有384头的Tecan 384PW洗板机进行所有洗涤步骤。首先用40μl/孔的溶解于磷酸盐缓冲液(PBS)中的0.0375mg/ml合成多肽溶液(polyGAT，Sigma Cat#：P3899)涂布Matrix 384孔聚苯乙烯板(Cat#：4311)。将板在4℃储存过夜。就在使用之前，将涂布溶液吸出并用2x 100μl PBS+0.05％Tween 20洗涤各孔。为了除去多余的磷酸盐，接着用2x 100ul 50mM HEPES缓冲剂pH 7.4洗涤各孔。在加入化合物之前将板吸干。在12点剂量范围内对化合物进行测试，采用Labcyte Echo550来将化合物以nl体积分散并用DMSO补回。该测定中化合物的最终浓度取决于化合物的起始浓度。就10mM储液化合物而言，在半对数单元步骤中最终测定剂量范围为100μM-0.1nM，最终剂量点包含0.01nM化合物。各板中包括含有120nl DMSO(最大)或120nl 10mM星形孢菌素(LC Laboratories，Boston，USA Cat#：S-9300)(最小)的对照孔。就在加入包含80mM MgCl2(Sigma Cat#：M1028)；80mM MnCl2(Sigma Cat#：M1787)、浓度为经计算能使得初始反应速度以最大速度(ATP的Km)的一半进行的ATP(Sigma Cat#：A7699)的10μl辅因子溶液之前，将10ul 5％二甲基亚砜v/v(DMSO，Fisher Scientific)加入各孔中。最后向各孔中加入含有100mM HEPES pH7.4；0.2mM钒酸钠(Sigma Cat#：S6508)；0.2g/l牛血清白蛋白(BSA，Sigma Cat#：A7888)；0.2mM二硫苏糖醇(Sigma Cat#：5545)；0.1％Triton X100(Sigma Cat#：X100)；FAK酶(2μl/ml)的20μl酶溶液以开始测定。FAK酶产自被包含编码6His标记的激酶结构域的DNA序列(GenBank NP_722560)的杆状病毒感染的昆虫培养基。
将板在室温放置25分钟，然后加入10μl 500mM乙二胺四乙酸(EDTA)以停止测定，立即用3x 100μl PBS+0.05％Tween 20洗涤各孔。采用含有直接缀合的辣根过氧化物酶(HRP)的4G10抗体(Millipore Cat#：16-105；16-184)检测FAK对底物的磷酸化作用。将包含0.5％BSA和0.1μl/ml抗体的40μl PBS+0.05％Tween 20加入各孔并在室温放置1小时以让抗体结合。之后，再用3x 100μl PBS+0.05％Tween 20洗涤各孔。将TMB(Sigma Cat#：T2885)用作HRP的底物。采用Sigma提供的胶囊(Cat#：P4922)按照操作说明书(manufacturers guidelines)制备磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液。将TMB以1mg/ml浓度溶解于DMSO中并用磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液降到最终浓度为0.05mg/ml。将40μl TMB溶液加到各测定孔中并放置30分钟以形成蓝色。为了固定该颜色，向各孔中加入20μl 2M硫酸，颜色从蓝色变成黄色。在采用450nM波长光密度滤光器的Perkin Elmer Envision对各板读数。通过将来自读数器的原始数据文件输入OriginTM进行自动数据分析。采用各板上的平均Max和平均Min信号固定曲线的顶和底，将光密度对化合物浓度作图。然后从曲线形状外推出IC50。
(b)体外细胞测定
测定原理
本测定使用HEK293，其采用lipofectamine 2000编码用cMyc标记的全长人FAK的质粒瞬时转染。将细胞转染过夜，之后用化合物处理一小时。然后使细胞裂解并进入测定的下一阶段，其为固相夹心酶联免疫吸附测定(Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay)。该测定采用以抗cMyc抗体预涂布的板以拉下cMyc标记的激酶，然后用抗pY397FAK抗体检测。用抗兔IgG-HRP进一步孵育，和随后用QuantaBlu孵育后，形成荧光产物，其可在光阅读器上测定。该荧光产物的强度与初始裂解液中存在的FAK[pY397]的浓度成正比例。
确定黏着斑激酶(FAK)抑制剂的测定方案
采用Tecan Power洗涤机进行所有洗涤步骤，并采用Wellmate或Multidrop加入所有非化合物试剂。
在Earle’s MEM(Gibco 21090)中的10％FCS(Sigma F7524)加1％L-谷氨酰胺(Gibco 25030)中常规培养HEK293细胞。将细胞以3-4x106细胞/T175瓶的密度接种以在2-3天后在培养中达到约85％的汇合率。在测定的第一天，通过用12ml HBSS(Gibco 14170)清洗所述瓶内的细胞来将细胞从其培养载体中分离，然后用2ml Accutase/瓶(Innovative Cell Technologies Inc Cat#AT104)分散(lifting)。将预热的铺板培养基(在Earle’s MEM(Gibco 21090)中的1％FCS(Sigma F7524)加1％L-谷氨酰胺(Gibco 25030))加入各瓶中(每瓶13ml)，集中细胞。采用Coulter Counter对细胞计数并用铺板培养基稀释到3.6x105细胞/ml。通过以5∶1v/v的比(就96孔板而言，10ml细胞悬浮液+2ml转染混合物)加入转染混合物并缓慢旋转混合以在悬浮液中转染细胞。该转染混合物通过以809μl OptiMEM(Gibco 31985)/板在室温下孵育24μl Lipofectamine 2000(Invitrogen Cat#11668019)5分钟来制备。同时，通过将20ug pcDNA3.2Fak_cmyc质粒(GenBank NP_722560)加入每板816μl OptiMEM(Gibco 31985)制备DNA混合物。将等量(v/v)的Lipofectamine 2000/OptiMEM加入DNA/OptiMEM溶液中以形成转染混合物，在加入到细胞之前将其在室温下孵育20分钟。采用无菌头以100μl/孔将最终细胞浓度为3x105细胞/ml的细胞/转染混合物接种到多聚-D-赖氨酸涂布的BD Biocoat板(Becton Dickinson Cat#35 6461)中。让细胞在板中沉降约2分钟，然后放入孵化器中。将板在5％CO2孵化器中、37℃下孵育过夜。
通过在磷酸盐缓冲液(PBS)中将c-myc 9E10小鼠单克隆抗体(室内产生的)稀释到最终浓度为5μg/ml来制备ELISA板，将50μl/孔加入黑色高亲和力96孔板(Greiner 655077)。将板密封并在4℃下孵育过夜。在接下来的一天，用2x 400μl PBS-Tween洗涤ELISA板以除去未结合的抗体。通过加入50μl/孔在PBS-Tween中的3％BSA(Sigma A8022)以将板在室温下封闭＞1小时。
在6或8点剂量范围内将化合物加到细胞上，采用Labcyte Echo 500将化合物以nl体积分散并用DMSO补回。顶部浓度为3μM并以半对数下降。各板中包括含有DMSO或化合物的对照孔。加入剂量后，将细胞板返回孵化器中1小时。将各孔中的培养基/化合物溶液吸出并通过加入70μl/孔裂解缓冲液(最终浓度25mM Tris/HCl(室内)、3mM EDTA(室内)、3mM EGTA(Sigma E4378)、50mM NaF(Sigma S6508)、2mM正钒酸盐(Sigma S6508)、0.27M蔗糖(Sigma S0389)、10mMβ-甘油磷酸盐(Sigma G6251)、5mM焦磷酸钠(Sigma S6422)、0.5％Triton X-100(Sigma X100)、完全蛋白酶抑制剂混合物(Complete Protease Inhibitor Cocktail)片(Roche#1 697 498或#1 836 153))使细胞裂解。将板在室温下孵育10-30分钟。采用PlateMate Plus将50μl细胞裂解物转移到预先洗涤的ELISA板(2x 400μl PBS-Tween)上。将各板密封并在4℃孵育过夜。
在接下来的一天里，用2x 400μl PBS-Tween洗涤该ELISA板。每孔加入50μl初级抗体溶液(在PBS-0.05％中的3％BSA(Sigma A8022)中以1/2000稀释的pY397FAK(Biosource 44-624G(多克隆的)或44-625G(单克隆的)))并在室温下孵育1小时。通过用2x 400μl PBS-Tween洗涤除去未结合的抗体。每孔加入50μl次级抗体溶液(在PBS-0.05％中的3％BSA(Sigma A8022)中以1/5000稀释的羊抗兔HRP(Cell SignalingCS7074))并在室温下孵育1小时。通过用2x 400μl PBS-Tween洗涤除去未结合的抗体。采用QuantaBlu荧光过氧化物酶底物试剂盒(Pierce#15169)作为HRP的底物。
用底物溶液以1/10稀释过氧化物溶液。每孔加入35μl/孔工作液并在室温下孵育90分钟。通过加入35μl终止液(以试剂盒提供)使反应终止。在采用340nm的激发滤光片和465nm的发射滤光片的Tecan Ultra上读取荧光值。
体外细胞测定(b)的一种变化形式如下：
测定原理
本测定使用HEK293，其采用lipofectamine 2000用编码cMyc标记的全长人FAK的质粒瞬时转染。将已被转染5小时的冷冻细胞培养过夜，之后用化合物处理
小时。然后使细胞裂解并进入测定的下一阶段，其为固相夹心酶联免疫吸附测定。该测定采用以抗cMyc抗体预涂布的板以拉下cMyc标记的激酶，然后用抗pY397FAK抗体检测。用抗兔IgG-HRP进一步孵育并随后用QuantaBlu孵育后，形成荧光产物，其可在光阅读器上测定。该荧光产物的强度与初始裂解液中存在的FAK[pY397]的浓度成正比例。
确定黏着斑激酶(FAK)抑制剂的测定方案
采用Tecan Power洗涤机进行所有洗涤步骤，并采用Wellmate或Multidrop加入所有非化合物试剂。
采用Lipofectamine 2000(Invitrogen Cat#11668019)用编码3’cMyc标记的全长FAK(GenBank NP_722560)的质粒瞬时转染10层细胞工厂生长的HEK293细胞。转染5小时后，使细胞从其培养载体上脱离下来并冷冻。对于每次测定，将所需数目的样品瓶解冻，再悬浮于细胞测定培养基(含有1％FCS(Sigma F7524)和HEPES(Gibco#15630)的DMEM(Gibco#41966))中并通过旋转；离心除去冷冻培养基中的DMSO。将细胞再悬浮于细胞测定培养基中并将细胞计数调节到1.25x105/ml。采用Wellmate将细胞接种到多聚-D-赖氨酸涂布的BD Biocoat板(Becton Dickinson Cat#356461)384孔板(Becton Dickinson Cat#356461)中并让其在5％CO2孵化器中、37℃下粘附过夜。
通过在磷酸盐缓冲液(PBS/A)中将c-myc 9B11(Cell Signaling#cs2276)小鼠单克隆抗体稀释到最终浓度为1μg/ml来制备ELISA板，将20μl/孔加入黑色高亲和力384孔板(Greiner 781077)。将板密封并在4℃下孵育过夜。在接下来的一天，用3x 400μl PBS-Tween洗涤ELISA板以除去未结合的抗体。通过加入40μl/孔在PBS-Tween中的3％BSA(Sigma A8022)来将板在室温下封闭＞1小时。
在8点剂量范围内将化合物加到细胞上，采用Labcyte Echo 500将化合物以nl体积分散并用DMSO补回。顶部浓度为3.125μM并以半对数下降。各板中包括含有DMSO或化合物的对照孔。加入剂量后，将细胞板返回孵化器中
小时。将各孔中的培养基/化合物溶液吸出并通过加入40μl/孔裂解缓冲液(最终浓度25mM Tris/HCl(室内)、3mM EDTA(室内)、3mM EGTA(Sigma E4378)、50mM NaF(Sigma S6508)、2mM正钒酸盐(Sigma S6508)、0.27M蔗糖(Sigma S0389)、10mMM β-甘油磷酸盐(Sigma G6251)、5mM焦磷酸钠(Sigma S6422)、0.5％Triton X-100(Sigma X100)、完全蛋白酶抑制剂混合物片(Roche#1697 498或#1 836 153))使细胞裂解。将板在室温下孵育10-30分钟。采用PlateMate Plus将15μl细胞裂解物转移到预先洗涤的ELISA板(3x 400μl PBS-Tween)上。将各板密封并在4℃孵育过夜。
在接下来的一天里，用3x 400μl PBS-Tween洗涤ELISA板。每孔加入20μl初级抗体溶液(在PBS-Tween 0.05％中的3％BSA(Sigma A8022)中以1/2000稀释的pY397FAK(Biosource 44-624G(多克隆的)))并在室温孵育1小时。通过用3x 400μl PBS-Tween洗涤除去未结合的抗体。每孔加入20μl次级抗体溶液(在PBS-Tween 0.05％中的3％BSA(Sigma A8022)中以1/5000稀释的羊抗兔HRP(Cell SignalingCS7074))并在室温孵育1小时。通过用3x400μl PBS-Tween洗涤除去未结合的抗体。采用QuantaBlu荧光过氧化物酶底物试剂盒(Pierce#15169)作为HRP的底物。
用底物溶液以1/10稀释过氧化物溶液。每孔加入20μl/孔工作液并在室温下孵育90分钟。通过加入20μl终止液(以试剂盒提供)使反应终止。在采用325nm的激发波长和425nm的发射波长的Tecan Safire上读取荧光值。
尽管如所预料的，式I化合物的药学特性随着结构变化而变化，发现式I化合物在以上筛选中是活性的。总之，在以上测试(a)和(b)中的一个或多个中，式I化合物具有的活性可以以下浓度或剂量展示：
测试(a)：-IC50不到25μM(优选化合物的IC50不到5μM，更优选不到1μM)；
测试(b)：-测试(b)中所用化合物的最大浓度为3μM。从而，优选化合物的IC50不到3μM。测试的某些化合物会要求浓度超过3μM来确定IC50。对这些化合物而言，没有确定IC50。
作为实例，当在基本上如上针对体外酶测定测试(a)所述的测定中测定时，观察到以下化合物的活性：
| 实施例 | IC50μM | 实施例 | IC50μM | 实施例 | IC50μM |
| 1.01 | 0.065 | 3.40 | 0.122 | 8.07 | 0.026 |
| 1.02 | 0.102 | 3.41 | 0.087 | 8.08 | 0.010 |
| 1.03 | 0.554 | 3.42 | 0.005 | 8.09 | 0.069 |
| 1.04 | 0.014 | 4.01 | 1.505 | 8.10 | 0.013 |
| 1.05 | 0.004 | 4.02 | 1.325 | 8.11 | 0.034 |
| 1.06 | 0.020 | 4.03 | 2.117 | 8.12 | 0.018 |
| 1.07 | 0.128 | 4.04 | 0.967 | 10.01 | 0.008* |
| 1.08 | 0.006 | 4.05 | 1.299 | 10.02 | 0.013* |
| 1.09 | 0.019 | 4.06 | 1.050 | 10.03 | 0.002* |
| 2.01 | 0.019 | 4.07 | 0.577 | 10.04 | 0.053* |
| 2.02 | 0.008 | 4.08 | 2.187 | 10.05 | 0.009* |
| 3.01 | 0.044 | 4.09 | 3.378 | 10.06 | 0.010* |
| 3.02 | 0.041 | 4.10 | 1.771 | 10.07 | 0.014* |
| 3.03 | 0.080 | 4.11 | 2.082 | 10.08 | 0.005 |
| 3.04 | 0.068 | 4.12 | 0.121 | 10.09 | 0.007* |
| 3.05 | 0.090 | 4.13 | 1.034 | 10.10 | 0.011* |
| 3.06 | 0.099 | 4.14 | 0.408 | 10.11 | 0.026* |
| 3.07 | 0.048 | 4.15 | 0.454 | 10.13 | 0.462* |
| 3.08 | 0.060 | 4.16 | 0.465 | 11.01 | 0.005 |
| 3.09 | 0.029 | 4.17 | 0.189* | 12.01 | 0.915* |
| 3.10 | 0.045 | 4.18 | 0.676 | 12.02 | 1.358* |
| 3.11 | 0.439 | 4.19 | 0.083 | 12.03 | 0.002* |
| 3.12 | 0.195 | 4.20 | 0.304 | 12.04 | 0.022* |
| 3.13 | 0.128 | 4.21 | 0.188 | 12.05 | 0.020* |
| 3.14 | 0.045 | 4.22 | 0.364 | 12.06 | 0.008* |
| 3.15 | 0.670 | 4.23 | 0.449 | 12.07 | 0.171* |
| 3.16 | 0.093 | 4.24 | 0.294 | 12.08 | 0.482* |
| 3.17 | 0.093 | 4.25 | 0.204 | 12.09 | 0.003* |
| 3.18 | 0.275 | 4.26 | 0.199 | 12.10 | 0.010* |
| 3.19 | 0.686 | 4.27 | 0.072 | 12.11 | 0.015* |
| 3.20 | 1.230 | 4.28 | 1.118 | 12.12 | 0.003* |
| 3.21 | 0.324 | 4.29 | 22.682 | 13.01 | 0.013* |
| 3.22 | 0.025 | 5.01 | 0.006 | 13.02 | 0.021* |
| 3.23 | 0.020 | 5.02 | 0.009 | 13.03 | 0.050* |
| 3.24 | 0.018 | 5.03 | 0.006 | 13.04 | 0.023* |
| 3.25 | 0.027 | 6.01 | 0.006* | 13.05 | 0.004* |
| 3.26 | 0.038 | 6.02 | 0.007* | 13.06 | 0.006* |
| 3.27 | 0.011 | 6.03 | 0.005* | 14.01 | 0.004* |
| 3.28 | 0.041 | 6.04 | 0.006* | 14.02 | 0.002* |
| 3.29 | 0.118* | 6.05 | 0.010* | 14.03 | 0.006* |
| 3.30 | 0.059 | 6.06 | 0.004* | 15.01 | 0.004* |
| 3.31 | 0.171 | 6.07 | 0.009* | 15.02 | 0.003* |
| 3.32 | 0.009 | 6.08 | 5.623* | 15.03 | 0.006* |
| 3.33 | 0.191 | 6.09 | 0.071* | 15.04 | 0.024* |
| 3.34 | 0.160 | 8.01 | 0.006* | 15.05 | 0.010* |
| 3.35 | 0.036 | 8.02 | 0.008 | 15.06 | 0.005* |
| 3.36 | 0.249 | 8.03 | 0.006* | 15.07 | 0.113* |
| 3.37 | 1.054 | 8.04 | 0.006* | 15.08 | 0.620* |
| 3.38 | 0.036 | 8.05 | 0.014* | 16.01 | 0.012* |
| 3.39 | 0.055 | 8.06 | 0.011 | 16.02 | 0.006* |
除非上表中另外明确指出(通过*指出)，在测定中，对各化合物测试至少两次(n＞1)且引用的IC50值是测定IC50的几何平均值。因此，正如应该理解的，以上引用的IC50值不是绝对值且化合物的IC50值的其它测试可能产生不同的IC50几何平均值。
药物组合物
本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联用的上文中定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明组合物可为适合于以下的形式：口服(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液剂、乳剂、可分散粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部用(例如霜剂、膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或悬浮液)、吸入给药(例如细粉或液体气溶胶)、吹入给药(例如细粉)或肠胃外给药(例如静脉、皮下、肌肉、腹腔内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可采用本领域中熟知的常规药物赋形剂通过常规方法获得。因此，预期用于口服使用的组合物可包含，例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗感染的本发明化合物的有效量是足够症状性地缓解温血动物，具体为人的感染症状、减慢感染进程或减少具有感染症状的患者恶化风险的量。
与一种或多种赋形剂结合以制备单剂型的活性成分的量将必需根据治疗的宿主和具体的给药路径而变化。例如，预期用于口服给药至人的制剂通常会包含，例如0.5mg-2g与合适和方便量的赋形剂复合的活性成分(合适的0.5mg-1g活性成分，例如0.5mg-0.5g活性剂，更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，所述赋形剂可为总组合物的约5％-约98％重量。
式I化合物的治疗或预防用药剂的剂量大小自然地会按照熟知的药物原则根据病症的性质和严重度、动物或患者的年龄与性别和给药路径而变化。
在采用本发明化合物进行治疗或预防过程中，假如需要分开的剂量，通常会给药以使得获得的日剂量为例如0.1mg/kg-75mg/kg体重。总之，当采用肠胃外路径时将给予较低剂量。因此，例如，就静脉或腹腔给药而言，通常使用的剂量为例如0.1mg/kg-30mg/kg体重。同样，就吸入给药而言，将采用的剂量为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。口服给药也是合适的，特别是以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg-0.5g本发明化合物且单位剂型可每日给药一次、二次、三次或四次或如果需要的话，以更高频率给药。
预计本发明化合物具有(除了其它特性外)抗肿瘤特性，所述抗肿瘤特性被认为是来源于对FAK的抑制，例如所述化合物可展现抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管发生活性。这种化合物似乎可用于治疗，例如FAK引发的肿瘤，具体是作为抗癌药剂。
因此，预计本发明化合物可用于治疗单独或部分由FAK介导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物内产生FAK抑制效果。因此，本发明化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征为抑制FAK。具体而言，本发明化合物可用于产生单独或部分由抑制FAK功能介导的抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管发生活性效果。具体地，预计本发明化合物可用于预防或治疗对抑制FAK敏感的那些肿瘤，所述肿瘤与，例如血管发生、增殖和信号转导步骤有关，所述步骤引起这些肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和特别是血管发生。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖疾病，包括癌症。良性或恶性肿瘤可能影响任何组织并包括非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，和实体瘤，例如胆管、骨(包括尤文氏瘤)、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫内膜、胃、头颈、肝、肺(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、神经(包括成神经细胞瘤)、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫、子宫颈和外阴癌和卡波西氏肉瘤。预计本发明化合物可用于治疗致病性血管发生(病理性血管发生)，例如用于治疗上文中所述的癌症和产生不合适或致病性血管发生的其它疾病，如老年性黄斑变性(AMD)及与实体瘤相关的癌症。
本发明的另一方面提供用作药物的上文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗或预防癌症例如与实体瘤有关的癌症的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗或预防例如如下的肿瘤疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐：乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢和外周神经系统肿瘤和其它肿瘤类型如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，和恶性脑瘤。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗或预防病理性血管发生的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供用于抑制FAK的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供在治疗实体瘤治疗中用作抗血管生成试剂的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症，例如与实体瘤有关的癌症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防如下的肿瘤疾病的药物中的用途：乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢和外周神经系统肿瘤和其它肿瘤类型如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，和恶性脑瘤。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防病理性血管发生的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制FAK的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在制备在实体瘤治疗中用作抗血管生成药剂的药物中的用途。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合用于在温血动物如人内产生FAK抑制效果的如本文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合用于在温血动物如人内产生抗癌效果的如本文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方法提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合用于在实体瘤治疗中用作抗血管生成药剂的如本文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合用于治疗或预防病理性血管发生的如本文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供抑制人或动物的病理性血管发生的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的所述人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供抑制FAK的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗部分或单独由FAK介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要所述预防或治疗的人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供治疗患有癌症的人或动物的方法，所述方法包括给予需要所述人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要这种预防或治疗的人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗患有如下的肿瘤疾病的人或动物的方法：乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢和外周神经系统肿瘤和其它肿瘤类型如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，和恶性脑瘤，所述方法包括给予所述人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供预防或治疗病理性血管发生的方法，所述方法包括给予所述人或动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
联合治疗
本文中所定义的抗癌治疗可作为单独治疗应用，或除了本发明化合物外，可包括传统的外科疗法或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括以下抗肿瘤药剂目录的一个或多个：
(i)肿瘤内科所用的其它抗增殖/抗瘤药物及其组合，如烷化基(例如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(Busulphan)、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸剂如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟(Tegafur)等、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲喋呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂药物(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere)，和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊甙(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维斯群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和碘多芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抗侵袭药剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶抗体]；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如包括生长因子抗体和生长因子受体抗体的那些抑制剂(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等人，Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(R115777)和氯那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和周期素依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成药剂如抑制血管内皮生长因子的效果的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、苏尼替尼(sunitinib)(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、化合物如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些和通过其它机理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管发生抑制素)]；
(vi)血管破坏剂如Combretastatin A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；
(viii)反义治疗，例如针对以上列出的靶的那些，如ISIS 2503，一种anti-ras反义；
(ix)基因治疗法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介导的酶前药治疗)法如采用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法如多药耐药性基因疗法；和
(x)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞失活(anergy)的方法，采用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和采用抗独特型抗体的方法。
这种联合治疗可通过同时、依次或分开给予所述治疗的各组分来实现。这种组合产物采用上述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药物活性剂。
本发明的这个方面提供适合用于治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)的联用，所述联用包括给予本文中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和以上(i)-(ix)中列出的抗肿瘤试剂之一。
本发明的另一方面提供与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文中，当使用术语“联用”时，应该理解这是指同时、分开或依次给药。本发明的一个方面中，“联用”是指同时给药。本发明的另一方面中，“联用”是指分开给药。本发明的另一方面中，“联用”是指依次给药。当依次或分开给药时，给予第二组分的延迟应不丧失联用的有益效果。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供一种用于在温血动物如人内产生FAK抑制效果的药物组合物，所述药物组合物包含与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的另一方面提供一种在实体瘤治疗中用作抗血管生成药剂的药物组合物，所述药物组合物包含与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供一种用于治疗或预防如下肿瘤疾病的药物组合物：乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢和外周神经系统肿瘤和其它肿瘤类型如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，和恶性脑瘤，所述药物组合物包含与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗温血动物如人的癌症的药物中的用途。
本发明的另一方面提供与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于在温血动物如人内产生FAK抑制效果的药物中的用途。
本发明的另一方面提供与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐在生产在治疗温血动物如人的实体瘤中用作抗血管生成药剂的药物中的用途。
本发明的另一方面提供与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗或预防温血动物如人的如下肿瘤疾病的药物中的用途：乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢和外周神经系统肿瘤和其它肿瘤类型如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，和恶性脑瘤。
本发明的另一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂在治疗温血动物如人的癌症中联用。
本发明的另一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用，在温血动物如人内产生FAK抑制效果。
本发明的另一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用，在治疗温血动物如人的实体瘤中用作抗血管生成药剂。
本发明的另一方面提供与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用在治疗或预防温血动物如人的如下肿瘤疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐：乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢和外周神经系统肿瘤，和其它肿瘤类型如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，和恶性脑瘤。
因此，本发明的另一特征提供治疗需要这种治疗的温血动物或人的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一特征提供在需要这种治疗的温血动物或人内产生FAK抑制效果的方法，所述方法包括给予所述动物与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一特征提供治疗需要这种治疗的温血动物或人内的病理性血管发生的方法，所述方法包括给予所述动物与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一特征提供治疗需要这种治疗的温血动物或人的如下肿瘤疾病的方法：乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢和外周神经系统肿瘤，和其它肿瘤类型如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，和恶性脑瘤，所述方法包括给予所述动物与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一特征提供一种试剂盒，所述试剂盒包括与选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂联用的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种试剂盒，所述试剂盒包括：
a)在第一单位剂型中的式I化合物或其药学上可接受的盐；
b)在第二单位剂型中的选自本文中以上(i)-(ix)列出之一的抗肿瘤药剂；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
实施例
现在本发明将在以下实施例中说明，其中，通常：
(i)除非另外明确说明，操作在环境温度(即17-25℃范围内)和惰性气体如氮气或氩气气氛下进行；
(ii)总体而言，反应过程后接着液相色谱-质谱(LCMS)；给出的反应时间不必为能实现的最小值；
(iii)必要时，有机溶液经无水硫酸镁干燥，操作步骤采用传统的层分离技术进行，蒸发通过真空旋转蒸发仪或在Genevac HT-4/EZ-2中进行。
(iv)产量(如果存在)，不必为能达到的最大值，且必需时，如果需要大量的反应产物，重复进行反应；
(v)总体而言，式I的终产物结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确认；电喷雾质谱数据采用获得正和负离子数据的Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪进行，通常，仅报道与母体结构有关的离子；除非另外说明，质子NMR化学位移值在采用装有QNP探针的Bruker DPX300、Bruker AV400、Bruker 33DRX400或Bruker DPX400在300或400MHz的delta范围测定。采用以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽；
(vi)除非另外说明，不拆分包含不对称碳和/或硫原子的化合物；
(vii)中间体不必充分纯化，但通过TLC、分析HPLC、红外(IR)和/或NMR分析对其结构和纯度进行评估；
(viii)除非另外说明，柱层析法(通过快速步骤)和中压液相色谱法(MPLC)在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行；
(ix)采用以下分析HPLC方法；总之，采用反相硅胶，流速为约1ml/分钟，采用电喷雾质谱和波长为254nm的UV吸光度进行检测；
(x)当某些化合物作为酸加成盐，例如单盐酸盐或二盐酸盐获得时，该盐的化学计量取决于该化合物中碱性基团的数目和性质，通常通过例如元素分析数据不确定该盐的精确化学计量；
(xi)化合物通过如下方法纯化：i)采用Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)的快速硅胶色谱法；ii)采用Isolute SPE flash SCX-2柱(International Sorbent Technology Limited，Mid Glamorgan，UK)的强阳离子交换(SCX)色谱法；或iii)采用Waters FractionLynx XBridge C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长度)的反相HPLC，用水(包含1-5％氨水)和MeCN的极性下降的混合物洗提，用紫外线或MS检测；
(xii)当指出时，反应在以下微波反应器之一中进行：Biotage Initiator、Personal Chemistry Emrys Optimizer、Personal Chemistry Smithcreator或CEM Explorer；
(xiii)使用以下缩写：
EtOAc：乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
DMA：N-二甲基乙酰胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇
THF：四氢呋喃
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
DME：二甲氧基乙烷
Et2O：二乙醚
tBuOMe：甲基叔丁基醚
实施例1.01
2-[[5-氰基-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(200mg，0.70mmol)、乙酸钯(II)(12.53mg，0.06mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(155mg，1.40mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(48.4mg，0.08mmol)和碳酸铯(273mg，0.84mmol)悬浮于二噁烷(5mL)中。用氮气净化所得混合物5分钟，然后在90℃加热24小时。让混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。所述混合物先后以MeOH和7N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。残余物通过制备的HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例1.01(126mg，50％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.12(3H，s)，2.84(3H，d)，3.77(3H，s)，6.60(1H，s)，7.21(1H，ddd)，7.58(2H，d)，7.79(1H，d)，7.88(1H，s)，8.35(1H，s)，8.66(1H，s)，8.72(1H，d)，10.28(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝362.11。
用作原料的2-[(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)在氮气气氛、室温下将氢化钠(2.345g，58.64mmol)分批加入2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(2.201g，14.66mmol)在THF(40mL)中的混合物中。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后分批加入4，6-二氯吡啶-3-腈(2.536g，14.66mmol)(注意：放热和泡腾)；然后将所得混合物在60℃加热过夜。让该混合物冷却到室温，接着用EtOAc(200mL)稀释。所得混合物依次用水(200mL)、水(150mL)和最后用NaCl饱和溶液(200mL)洗涤。将有机层过滤，残余物先后经水和EtOAc洗涤，然后干燥留下2-[(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(0.687g，16％产率)。滤出液经MgSO4干燥，然后蒸发留下固体。使固体从MeOH/Et2O中结晶，得到第二批2-[(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(2.471g，59％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.76(3H，t)，7.10(1H，d)，7.26-7.32(1H，m)，7.57(2H，dd)，7.72-7.74(1H，m)，8.56(1H，s)，8.68(1H，d)，10.63(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝286.98和288.94。
采用类似于实施例1.01的方法制备以下化合物。
a用作原料的5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-胺按照如下制备：
i)将5-氨基-2H-吡唑-3-醇(49.55g，0.50mol)在CH2Cl2(1000mL)中的混合物回流加热15分钟，然后在冰浴中冷却。加入三苯基膦(157.38g，0.60mol)，然后在50分钟内逐滴加入DIAD(118.95mL，0.60mol)，保持温度为-5至2℃。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下逐滴加入MeOH(24.305mL，0.60mol)并将所得混合物搅拌1小时。让该混合物升温至室温，然后搅拌过夜。将混合物过滤，残余物经CH2Cl2洗涤。滤出液经2N HCl(2x300mL)萃取并通过加入氢氧化钠溶液将水相调节到pH 9。所得含水混合物经EtOAc(3x 500mL)萃取并将合并的有机萃取物蒸发留下橙色油。该油在硅胶上通过色谱法(采用5-10％MeOH在CH2Cl2中的混合物洗提)纯化。将极性较低的流分合并并蒸发，残余物在硅胶(采用5-10％MeOH在CH2Cl2中的混合物洗提)上通过色谱法再纯化。将含有产物的流分合并并蒸发留下5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-胺(3.982g，6％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ3.34(s，3H)，3.63(s，3H)，4.70(s，1H)，5.13(s，2H)。
实施例1.03
2-[[5-氰基-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.32mmol)、乙酸钯(II)(5.67mg，0.03mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(21.92mg，0.04mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(70.2mg，0.63mmol)和碳酸铯(123mg，0.38mmol)悬浮于二噁烷(2mL)中。用氮气净化所得混合物5分钟，然后在90℃加热1小时。让混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。所述混合物先后以MeOH和7N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例1.03(37mg，30％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.02(3H，s)，3.21(3H，s)，3.47(3H，s)，3.69(3H，s)，6.08(1H，s)，7.28(1H，td)，7.41(1H，d)，7.48-7.56(2H，m)，7.77(1H，s)，8.12(1H，s)，8.22(1H，s)，8.49(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝392.49。
用作原料的2-[(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)氮气气氛下将氢化钠(0.888g，22.20mmol)分批加入冷却到0℃的2-氨基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.00g，5.55mmol)在THF(30mL)中的混合物中。将所得悬浮液在室温下搅拌20分钟，然后分批加入4，6-二氯吡啶-3-腈(0.960g，5.55mmol)；然后将所得混合物在60℃加热过夜。让该混合物冷却到室温，接着用EtOAc(50mL)稀释。所得混合物依次用水(50mL)、NaHCO3饱和溶液(50mL)、水(25mL)和最后用NaCl饱和溶液(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，然后蒸发。使残余物从Et2O/MeOH中结晶，得到2-[(2-氯-5-氰基吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.602g，34％产率)； 1 H NMR 谱：(300MHz，DMSO)δ3.15(3H，s)，3.47(3H，s)，6.56(1H，s)，7.39-7.44(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，8.45(1H，s)，9.33(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝317.28和319.30。
2-氨基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺可按照文献(Frye，S.V.；Johnson，M.C.；Valvano，N.L.Synthesis of 2-aminobenzophenones via rapid halogen-lithium exchange in the presence of a 2-amino-N-methoxy-N-methylbenzamide.JOC，1991，56(11)，3750-2)中所述制备。
实施例1.04
4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-6-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]吡啶-3-腈
将6-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈(100mg，0.32mmol)、乙酸钯(II)(5.74mg，0.03mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(22.20mg，0.04mmol)、1-甲基吡唑-4-胺(62.1mg，0.64mmol)和碳酸铯(125mg，0.38mmol)悬浮于二噁烷(2mL)中。用氮气净化所得混合物5分钟，然后在90℃加热1小时。让混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。该混合物先后以MeOH和7N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。残余物通过制备的HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例1.04(12.30mg，10％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.96(2H，t)，3.05(3H，s)，3.57(2H，t)，3.79(3H，s)，6.63(1H，s)，6.94(1H，t)，7.42(3H，dd)，7.87(1H，s)，8.35(1H，s)，9.25(1H，s)，11.40(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝374.41。
用作原料的6-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈按照如下制备：
a)氮气气氛下将氢化钠(2.78g，69.46mmol)分批加入在THF(8mL)中的8-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(3.06g，17.37mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌20分钟，然后分批加入4，6-二氯吡啶-3-腈(3.00g，17.37mmol)，然后将所得混合物在60℃加热过夜。让该混合物冷却到室温，接着用EtOAc(100mL)稀释。所得混合物依次用水(100mL)、NaHCO3饱和溶液(100mL)和最后用NaCl饱和溶液(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。将残余物装入SCX柱，用MeOH在CH2Cl2中的混合物洗提所得产物。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的50-70％梯度EtOAc洗提)纯化。将包含所需产物的流分合并，蒸发得到6-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈(1.149g，21％产率)。将混合的流分合并并通过二氧化硅色谱法(用在CH2Cl2中的0-20％EtOAc洗提)再纯化。将包含所需产物的流分合并，蒸发留下6-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈(1.287g，24％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.98(2H，t)，3.06(3H，s)，3.58(2H，t)，7.07(1H，dd)，7.36(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，8.63(1H，s)，12.00(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝313.34和315.33。
用作原料的8-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮可按照文献(Glossop，S.C.A microwave-assisted alternative synthesis of 8-amino-2-methyl-3，4-dihydroisoquinolin-1-one.Synthesis，2007，7，981-983)中所述或如下制备：
a)将1-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(300mL，1452.80mmol)和2-甲基-6-硝基苯甲腈(75g，462.55mmol)的混合物在100℃加热4小时。将混合物蒸发并将残余物在异己烷(1500mL)中强力搅拌2小时。将混合物过滤，残余物经异己烷(2x 500mL)洗涤，然后风干得到(E)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-6-硝基苯甲腈(96g，95％产率)；1H NMR谱(300MHz，CDCl3)：δ2.98(6H，s)，5.52(1H，d)，7.11(1H，d)，7.40(1H，t)，7.60-7.70(2H，m)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝218.50。
b)将甲胺盐酸盐(131g，1933.49mmol)加入(E)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-6-硝基苯甲腈(84g，386.70mmol)在MeOH(840mL)和水(840mL)中的悬浮液中。将所得混合物在50℃加热17小时，然后让其冷却到室温。将该混合物倒入水(1000mL)中，搅拌30分钟，然后过滤。将固体风干得到(E)-2-(2-(甲氨基)乙烯基)-6-硝基苯甲腈(71.1g，90％产率)，其不经过进一步纯化而用于下一步骤；1H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ2.74(3H，d)，5.41(1H，d)，6.93-7.03(1H，m)，7.50-7.70(3H，m)，7.96-8.01(1H，m)。
c)将硫酸(26.2ml，492.13mmol)一次加入冷却到-10℃的(E)-2-(2-(甲氨基)乙烯基)-6-硝基苯甲腈(50g，246.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(78g，369.10mmol)在DME(1000mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在-10℃搅拌10分钟，接着将其升温至室温，再搅拌20分钟。将该混合物倒入水(1000mL)中，用2N NaOH溶液碱化到～pH 10，然后用EtOAc(3x 750mL)萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，然后蒸发得到2-甲基-8-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-亚胺(45.5g)，其不经过进一步纯化而用于下一阶段。
d)以9个分开的批次进行以下步骤。将2-甲基-8-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-亚胺(5g，24.36mmol)和蒙脱石K10粘土(2.5g)悬浮于水(20mL)和乙腈(30mL)的混合物中。在微波反应器中将所得混合物在150℃加热90分钟，然后让其冷却到室温。将分开的各批合并，然后过滤混合物并蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的0-100％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到2-甲基-8-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(23.00g，51％产率)；1H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ3.00-3.08(5H，m)，3.60(2H，t)，7.53-7.67(3H，m)；质谱：m/z(ES+)(M+H)+＝207.58。
e)将2-甲基-8-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(23g，111.54mmol)和5％钯碳(4.6g，1.08mmol)在MeOH(230mL)中的混合物在5atm的氢气气氛和25℃下搅拌18小时。所得混合物通过DicaliteTM过滤并将滤出液蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的0-100％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到8-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(17.33g，88％产率)；1H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ2.80(2H，t)，2.96(3H，s)，3.43(2H，t)，6.26-6.32(1H，m)，6.50-6.55(1H，m)，6.84(2H，s)，7.00-7.06(1H，m)；质谱m/z(ES+)(M+H)+＝177.44。
采用类似于实施例1.04的方法制备以下化合物。
a用作原料的1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-胺按照如下制备：
a)将DIAD(84mL，424.76mmol)逐滴加入1-甲基哌啶-4-醇(39.1g，339.81mmol)、三苯基膦(111g，424.76mmol)和4-硝基-1H-吡唑(32.02g，283.18mmol)在THF(550mL)中的0℃冷却溶液中(注意：放热)。将所得溶液搅拌5分钟，让其升温至室温，然后搅拌16小时。该混合物在CH2Cl2(600mL)和1M HCl(400mL)之间分层。分离出有机相，然后用1M HCl(2x 250mL)洗涤。通过加入40％NaOH溶液使合并的水相呈碱性，然后用CH2Cl2(2x 500mL)萃取。合并的有机相用NaCl饱和溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的0-10％梯度MeOH洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到1-甲基-4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶(28.5g，48％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ1.94-2.07(6H，m)，2.21(3H，s)，2.85-2.87(2H，m)，4.20-4.27(1H，m)，8.27(1H，s)，8.93(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝211.30。
b)将1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(24.05g，114.40mmol)和5％钯碳(5g，2.4mmol)在EtOH(240mL)中的混合物在氢气气氛(1atm)、25℃下搅拌16小时。
将混合物过滤并将滤出液蒸发留下1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-胺(16.39g，79％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ1.93-2.03(3H，m)，2.10-2.16(4H，m)，2.33(3H，s)，2.79(1H，br s)，2.94-2.97(2H，m)，3.97-4.05(1H，m)，7.06(1H，s)，7.14(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝181.29。
b或者实施例1.08可按照如下制备：
将8-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(5.36g，30.44mmol)、4-氯-6-(1，3-二甲基吡唑-4-基氨基)吡啶-3-腈(5.8g，23.42mmol)和4-甲苯磺酸水合物(4.90g，25.76mmol)悬浮于环己醇(56.9ml，538.59mmol)中。将反应物加热到160℃，保持2.5小时。搅拌使反应混合物冷却到室温，加入tBuOMe(200mL)。通过过滤收集所得沉淀物，用tBuOMe洗涤并再溶解于DCM(400mL)中。所得溶液用0.5N氢氧化钠水溶液(400mL)洗涤，水相用DCM萃取。合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物(15g)在硅胶上通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1/1)中的0-6％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到固体(7.3g)并在tBuOMe(100mL)中搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀物，用tBuOMe洗涤并干燥至恒定重量，得到白色固体状的标题化合物(7.50g，83％)。
4-氯-6-(1，3-二甲基吡唑-4-基氨基)吡啶-3-腈按照如下制备：
在烧瓶中秤出4，6-二氯吡啶-3-腈(9.60g，55.49mmol)、N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)乙酰胺(8.5g，55.49mmol，参见实施例2.02)、乙酸钯(II)(0.374g，1.66mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(1.926g，3.33mmol)和碳酸铯(27.1g，83.23mmol)。加入二噁烷(110mL)，室温下向反应混合物中充入氩气5分钟。将所得悬浮液在90℃搅拌2小时。搅拌使反应混合物冷却到室温，加入水(275mL)，然后逐滴加入氢氧化锂水合物(6.99g，166.47mmol)。室温下搅拌所得溶液30分钟。通过过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并干燥。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1∶1)的0-5％梯度MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干。将残余物在Et2O中研磨，通过过滤收集所得沉淀物，用Et2O洗涤并干燥至恒定重量，得到浅黄色固体状的4-氯-6-(1，3-二甲基吡唑-4-基氨基)吡啶-3-腈(6g，43.7％)。 1 H NMR谱(500MHz，CDCl3)：δ2.15(s，3H)，2.88(s，3H)，6.43(s，1H)，6.45(s，1H)，7.44(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝248。
实施例1.09
6-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-[[7-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]吡啶-3-腈
将6-氯-4-[[2-甲基-3-氧代-7-(4-丙2-基哌嗪-1-基)-1H-异吲哚-4-基]氨基]吡啶-3-腈(100mg，0.24mmol)、乙酸钯(II)(4.23mg，0.02mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(16.34mg，0.03mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(52.3mg，0.47mmol)和碳酸铯(92mg，0.28mmol)悬浮于二噁烷(2mL)中。用氮气净化所得混合物5分钟，然后在90℃加热1小时。让混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。所述混合物先后以MeOH和7N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例1.09(31mg，26％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.02(6H，d)，2.09(3H，s)，2.60(4H，t)，2.68-2.73(1H，m)，3.01(4H，t)，3.06(3H，s)，3.72(3H，s)，4.49(2H，s)，6.72(1H，s)，7.14(1H，d)，7.39(1H，d)，7.86(1H，s)，8.30(1H，s)，8.65(1H，s)，9.26(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝500.33。
用作原料的6-氯-4-[[2-甲基-3-氧代-7-(4-丙2-基哌嗪-1-基)-1H-异吲哚-4-基]氨基]吡啶-3-腈按照如下制备：
a)室温、氮气气氛下将氢化钠(0.557g，13.93mmol)分批加入在THF(30mL)中的7-氨基-2-甲基-4-(4-丙2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮(1.004g，3.48mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后分批加入4，6-二氯吡啶-3-腈(0.602g，3.48mmol)，然后将所得混合物在60℃加热过夜。让所得混合物冷却到室温，接着用EtOAc(50mL)稀释。所得混合物依次用水(50mL)、NaHCO3饱和溶液(50mL)、水(25mL)和最后用NaCl饱和溶液(20mL)洗涤。将混合物过滤并将有机层分离，经Na2SO4干燥，然后蒸发。将残余物在Et2O和MeOH中研磨并将混合物过滤。将滤出液蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的5-10％梯度MeOH洗提)纯化。将含有产物的流分合并并蒸发留下6-氯-4-[[2-甲基-3-氧代-7-(4-丙2-基哌嗪-1-基)-1H-异吲哚-4-基]氨基]吡啶-3-腈(316mg，21％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.02(6H，d)，2.60(4H，t)，2.70(1H，t)，3.02-3.08(7H，m)，4.51(2H，s)，7.04(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.44(1H，dd)，8.53(1H，d)，9.68(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝425.30。
用作原料的7-氨基-2-甲基-4-(4-丙2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮可按照文献(Kawahara，E.；Miyake，T.；Roesel，J.Preparation of pyrimidine compounds as FAK and/or ALK inhibitors，WO2006021457)中所述制备。
实施例2.01
2-[[2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将1，5-二甲基吡唑-3-胺(50.6mg，0.45mmol)、2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.30mmol)、叔丁醇钠(43.7mg，0.45mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(35.1mg，0.06mmol)和双(二亚基丙酮)钯(27.8mg，0.048mmol)悬浮于二噁烷(3mL)中并在微波反应器中将所得混合物在150℃加热30分钟。让混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。所述混合物先后以MeOH和7N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。残余物通过制备的HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发留下实施例2.01(28.4mg，23％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.18(3H，s)，2.77(3H，d)，3.55(3H，s)，5.93(1H，s)，7.08-7.11(1H，m)，7.52-7.55(1H，m)，7.61-7.63(2H，m)，7.69-7.72(1H，m)，8.21(1H，d)，8.64(1H，q)，9.36(1H，s)，10.25(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝405.07。
用作原料的2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)将碳酸铯(3.40g，10.43mmol)加入在二噁烷(40mL)中的2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(1.604g，5.22mmol)、乙酸钯(II)(0.094g，0.42mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.362g，0.63mmol)和2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(0.784g，5.22mmol)中。将所得悬浮液在80℃、氩气气氛下加热24小时。通过硅藻土过滤混合物，然后在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的50％EtOAc混合物洗提)直接纯化。将含有产物的流分合并，蒸发留下2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺(1.168g，68％产率)； 1 H NMR 谱：(300MHz，DMSO)δ2.76(3H，d)，7.24(2H，dd)，7.57(2H，ddd)，7.74(1H，dd)，8.49(1H，d)，8.71(1H，d)，10.54(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝329.99和331.95。
采用类似于实施例2.01的方法制备以下化合物。
a或者实施例2.02可按照如下制备：
将9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.606g，1.05mmol)、乙酸钯(II)(0.118g，0.52mmol)、2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(2.67g，17.80mmol)和N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4g，10.47mmol)溶解于二噁烷(120mL)中并向所得混合物中充入氩气5分钟。加入碳酸铯(6.82g，20.94mmol)并向混合物另外充入氩气5分钟。将反应物在90℃搅拌2小时。搅拌让反应混合物冷却到室温，用DCM稀释，过滤并将滤出液浓缩。粗产物(15g)在硅胶上通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1∶1)中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到粘性泡沫。加入60mL tBuOMe，将所得溶液在室温搅拌15分钟。通过过滤收集所得沉淀物，用tBuOMe洗涤并干燥到恒定重量，得到浅米色固体状的标题化合物(3.60g，85％)。熔融起点为203℃。
该结晶材料的最显著的X-射线粉末衍射峰列于下面：
用作原料的N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照如下制备：
25℃下将乙酸酐(27.2mL，243.89mmol)逐滴入到1，3-二甲基-吡唑-4-胺盐酸盐(12g，81.30mmol)和乙酸钾(7.98g，81.30mmol)在EtOAc(250mL)中的搅拌悬浮液中。将悬浮液搅拌1小时并通过过滤除去不溶物质。蒸发溶剂后，所得粗材料在硅胶上通过色谱法(用在DCM中的0％-10％MeOH洗提)纯化。蒸发溶剂后，将残余物在Et2O中研磨。通过过滤收集所得沉淀物，用Et2O洗涤并干燥到恒定重量，得到N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)乙酰胺。将滤出液浓缩并在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-10％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到更多N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)乙酰胺。将两批合并，得到灰白色固体状的N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)乙酰胺(6.40g，51.4％)。 1 H NMR谱：(500MHz，DMSO)δ1.99(s，3H)，2.08(s，3H)，3.69(s，3H)，7.80(s，1H)，9.28(s，1H)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝154。
氮气气氛下将氢化钠(1.732g，41.13mmol)加入溶解于THF(80mL)中的N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)乙酰胺(6.3g，41.1mmol)中。将所得浅色悬浮液在室温搅拌15分钟，然后在35℃搅拌15分钟，接着加入2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(6.02g，19.6mmol)。将所得混合物在35℃搅拌20分钟，然后在45℃搅拌30分钟，得到浅紫色溶液。让所得混合物冷却到室温，用水(30mL)淬火，加入氢氧化锂水合物(2.466g，58.75mmol)。将所得混合物在室温搅拌1.5小时。该混合物用DCM萃取两次。合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。该粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-50％EtOAc洗提)纯化。将含有纯产物的流分蒸发至干，在石油醚中超声处理，然后通过过滤收集，用石油醚洗涤并干燥至恒定重量，得到白色固体状的N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.5g，9.16mmol，46.8％)。
在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-20％EtOAc洗提)将不纯流分进一步纯化，得到更多无色油状的N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.59g，1.544mmol，7.88％)，其静置时固化。 1 H NMR谱：(500MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.87(s，3H)，6.22(bs，1H)，7.01(s，1H)，7.44(s，1H)，8.25(s，1H)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝383
实施例3.01
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺
将2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.1g，0.32mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(0.053g，0.48mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.037g，0.06mmol)和叔丁醇钠(0.046g，0.48mmol)悬浮于二噁烷(5mL)中并用氮气净化。加入双(二亚基丙酮)钯(0.029g，0.050mmol)并在微波反应器中将所得混合物在150℃加热30分钟。让该混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。所述混合物先后以MeOH和0.35N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.01(6.0mg，5％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.06(3H，s)，3.69-3.71(6H，m)，6.66(1H，s)，7.08-7.13(1H，m)，7.50-7.60(4H，m)，7.80(1H，s)，7.95-7.99(2H，m)，9.43(1H，s)，11.87(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝387.03和389.02。
用作原料的2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺按照如下制备：
a)在氮气气氛下将乙酸钯(0.071g，0.32mmol)加入在含有2，5-二氯-4-碘吡啶(2.176g，7.94mmol)、9，9-二基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.276g，0.48mmol)和碳酸铯(5.18g，15.89mmol)的、在二噁烷(80mL)中的2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺(1.32g，7.94mmol)中。将所得悬浮液在80℃加热18小时，然后在85℃另外加热24小时。通过硅藻土过滤混合物，然后真空浓缩。残余物用MeOH稀释，然后装入SCX柱。混合物先后以MeOH和7N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。将残余物用Et2O研磨，留下2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺(0.823g，33％产率)； 1 H NMR 谱：(300MHz，DMSO)δ3.66(3H，s)，7.02(1H，s)，7.26(1H，m)，7.38(1H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.27(1H，s)，9.66(1H，s)，11.88(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝311.93和313.96和315.92。
用作原料的2，5-二氯-4-碘吡啶按照如下制备：
a)在氮气气氛下、1小时内将2，5-二氯吡啶(10g，67.57mmol)在THF(17mL)中的溶液逐滴加入冷却到-78℃的在异己烷中的n-BuLi(33.8mL，67.57mmol)和在THF(68.0mL)中的二异丙胺(9.63mL，67.57mmol)的搅拌溶液中。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，然后逐滴加入I2(17.49g，68.92mmol)在THF(17.0mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃搅拌1小时，然后用水(75mL)淬火并让其升温至室温。该混合物用Et2O(3x 100mL)萃取，合并的有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。将残余物用CH2Cl2研磨，得到固体，将其真空干燥，得到2，5-二氯-4-碘吡啶(9.72g，53％产率)。将滤出液蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的50-100％梯度CH2Cl2洗提)纯化。将含有产物的流分合并并蒸发，将残余物用MeOH研磨，留下第二批2，5-二氯-4-碘吡啶(5.74g，31％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ7.85(1H，s)，8.34(1H，s)。
用作原料的2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺按照如下制备：
a)将O-甲基羟胺盐酸盐(1.253g，15.00mmol)加入含DIPEA(2.79ml，16.00mmol)的、在THF(50mL)中的1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(靛红酸酐)(1.631g，10mmol)中。将所得溶液在室温搅拌4小时，然后加热回流17小时。让混合物冷却到室温、过滤，然后蒸发。将残余物溶解于MeOH(20mL)中，然后装入SCX柱。混合物先后用MeOH和7N在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发得到2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺(1.410g，85％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ3.67(3H，s)，6.26(2H，s)，6.48(1H，m)，6.70(1H，dd)，7.15(1H，m)，7.31(1H，dd)，11.36(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝167.41。
采用类似于实施例3.01的方法制备以下化合物：
实施例3.03
2-[[5-氯-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[4-[[5-氯-4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(50mg，0.125mmol)溶解于DMA(4mL)中。加入吡咯烷(0.083mL，1.00mmol)，然后逐滴加入HATU(57mg，0.150mmol)在DMA(1mL)中的溶液。将所得混合物在22℃加热16小时。将该混合物蒸发，残余物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分层。将水相分离，然后用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机物蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用2-4％MeOH(含10％NH3水溶液)在CH2Cl2中的混合物洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.03(12mg，21％产率)； 1 H NMR谱：(400MHz，DMSO)δ1.79(2H，m)，1.91(2H，m)，2.79(3H，d)，3.31(2H，t)，3.46(2H，t)，4.94(2H，s)，6.69(1H，s)，7.11(1H，dd)，7.36(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.59(1H，d)，7.71(1H，d)，7.86(1H，s)，8.00(1H，s)，8.65(1H，q)，8.70(1H，s)，10.06(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝454.4和456.3。
用作原料的2-[4-[[5-氯-4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸按照如下制备：
a)将叔丁醇钠(876mg，9.12mmol)加到2-(4-氨基吡唑-1-基)乙酸二盐酸盐(542mg，2.53mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的悬浮液中。加入2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(300mg，1.01mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(94mg，0.16mmol)，所得悬浮液用氮气净化。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(74.2mg，0.08mmol)，所得混合物再次用氮气净化。在微波反应器中将该混合物在150℃加热60分钟，然后让其冷却到室温。蒸发混合物，残余物在CH2Cl2(60mL)和0.1N NaOH溶液(60mL)之间分层。将水层分离，用CH2Cl2(30mL)洗涤，然后通过加入2N HCl溶液将pH调节到4。将混合物过滤并蒸发滤出液。将残余物用1∶1CH2Cl2/MeOH(150mL)混合物研磨，过滤，固体用1∶1CH2Cl2/MeOH混合物(3x 150mL)洗涤。将合并的滤出液蒸发得到2-[4-[[5-氯-4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(300mg，74％产率)，其不经过进一步纯化而用于下一步骤； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.78(3H，d)，4.41(2H，s)，6.68(1H，s)，7.10(1H，dd)，7.28(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.73(1H，d)，7.77(1H，s)，7.98(1H，s)，8.66(1H，s)，8.75(1H，q)，10.04(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝401.3和403.3。
用作原料的2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.393g，1.75mmol)加入在二噁烷(600mL)中的2，5-二氯-4-碘吡啶(12g，43.81mmol)、2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(6.58g，43.81mmol)、碳酸铯(28.6g，87.63mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(1.521g，2.63mmol)中。将所得悬浮液在80℃加热18小时，让其冷却到室温，然后过滤。将滤出液蒸发，将残余物用CH2Cl2研磨，留下2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(6.306g，48％产率)。将CH2Cl2溶液蒸发，将残余物用CH2Cl2研磨，留下第二批2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(1.87g，14％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.78(2H，d)，7.19-7.21(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.73(1H，d)，8.28(1H，s)，8.70(1H，d)，10.41(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝296.0和298.0和300.0。
采用类似于实施例3.03的方法制备以下化合物。
实施例3.08
2-[[5-氯-2-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺
将2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(92mg，0.31mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(36mg，0.062mmol)、5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-胺(51mg，0.40mmol)和叔丁醇钠(45mg，0.466mmol)加入无水1，4-二噁烷(3mL)中。用氮气净化所得混合物，接着加入双(二亚基丙酮)钯(28mg，0.049mmol)。在微波反应器中将所得混合物在150℃加热30分钟。让该混合物冷却到室温，接着加入在MeOH中的2M HCl溶液(0.30mL)。将所得混合物装入SCX柱。该混合物先后以MeOH和0.7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.08(28mg，23％产率)； 1 HNMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.78(3H，d)，3.48(3H，s)，3.71(3H，s)，5.67(1H，s)，6.80(1H，s)，7.12(1H，m)，7.49(1H，d)，7.55(1H，t)，7.71(1H，d)，8.01(1H，s)，8.62-8.70(2H，m)，10.09(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝387.51和389.54。
采用类似于实施例3.08的方法制备以下化合物。
a用作原料的1-[4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-基]乙酮按照如下制备：
a)氮气气氛下将DIAD(3.40mL，17.25mmol)逐滴加入冷却到0℃的4-硝基-1H-吡唑(1.3g，11.50mmol)、1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮(1.975g，13.80mmol)和三苯基膦(3.77mL，17.25mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃搅拌10分钟，然后让其升温至室温，搅拌过夜。该混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，接着用2M HCl(100mL)洗涤。将水层分离，用2M NaOH碱化，接着用CH2CL2(3x100mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的0-5％梯度MeOH洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到1-[4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-基]乙酮(1.320g，48％产率)； 1 H NMR：(300MHz，DMSO)δ1.74-1.84(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，1.99-2.07(3H，m)，2.12-2.15(1H，m)，2.66-2.75(1H，m)，3.15-3.24(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.87-3.95(2H，m)，4.48-4.59(2H，m)，8.28(1H，s)，8.94(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝239.01。
b)在氢气气氛下将1-[4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-基]乙酮(1.32g，5.54mmol)和10％钯碳(0.147g，0.139mmol)在EtOH(100mL)中的混合物搅拌18小时。所得混合物通过硅藻土过滤，将滤出液直接加入到SCX柱。所需产物采用7M在MeOH中的NH3溶液洗提。合并流分，蒸发得到1-[4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-基]乙酮(0.724g，63％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.46-1.91(3，m)，2.02(3H，s)，2.63-2.72(1H，m)，3.11-3.18(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.77(2H，s)，3.87(1H，d)，4.14-4.24(1H，m)，4.40(1H，d)，6.91(1H，s)，7.06(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝209.06。
b用作原料的1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-胺按照如下制备：
a)氮气气氛下在60分钟内将DIAD(2.95mL，15.00mmol)在THF(5mL)中的溶液加入冷却到0℃的四氢-2H-吡喃-4-醇(1.226g，12.00mmol)、三苯基膦(3.93g，15.00mmol)和4-硝基-1H-吡唑(1.131g，10mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1小时，然后让其升温至室温并搅拌过夜。将混合物真空浓缩，接着通过快速搅拌将20％EtOAc在异己烷(40mL)中的混合物加入所得残余物中。将所得混合物搅拌20分钟，然后过滤。将滤出液蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的30-55％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(100mL)并依次用2M NaOH溶液(2x 75mL)、水(2x 50mL)和最后用NaCl饱和溶液(2x 50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发留下4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(1.77g，90％产率)，其不经过进一步纯化而用于下一步骤；质谱：m/z(ESI-)(M-H)-＝196.41。
b)氢气气氛下将10％钯碳(177mg，0.17mmol)和4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(1.77g，8.98mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。所得混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发。将残余物加入到SCX柱，产物先后用MeOH和在MeOH中的0.7M NH3混合物洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-胺(1.123g，75％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.97(4H，m)，3.44(2H，m)，4.01(2H，dt)，4.15(1H，dquintet)，6.99(1H，s)，7.10(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝168.39。
实施例3.19
2-[[5-氯-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.34mmol)、4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.34mmol)、乙酸钯(II)(3.03mg，0.01mmol)、碳酸铯(220mg，0.68mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(11.72mg，0.02mmol)的混合物悬浮于DMA(2mL)中。在微波反应器中将所得混合物在150℃加热3小时，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱并先后用MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，然后蒸发。室温下将残余物在Et2O中的1.0M HCl溶液中搅拌过夜。将所得混合物蒸发，残余物通过制备的HPLC纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.19(9mg，6％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.16-2.24(4H，m)，2.78(3H，d)，3.03-3.08(2H，m)，3.37-3.42(2H，m)，4.39-4.47(1H，m)，6.63(1H，s)，6.95(1H，t)，7.42(1H，s)，7.45-7.52(2H，m)，7.72(1H，d)，7.85(1H，s)，7.98(1H，s)，8.20-8.32(2H，m)，10.03(1H，s)；质 谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝426.0和428.0。
用作原料的4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照如下制备：
a)氮气气氛下将DIAD(3.92mL，19.90mmol)逐滴加入冷却到0℃的4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.27mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.67g，13.27mmol)和三苯基膦(5.22g，19.90mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃搅拌10分钟，然后让其升温至室温并搅拌过夜。用异己烷(80mL)和EtOAc(20mL)稀释该混合物并激烈搅拌。将所得混合物过滤，所得固体用异己烷(20mL)洗涤。将合并的滤出液蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的20-50％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.63g，92％产率)； 1 H NMR 谱：(300MHz，DMSO)1.42(9H，s)，1.79-1.84(2H，m)，2.01-2.05(2H，m)，2.87-2.98(2H，m)，4.40-4.47(1H，m)，8.28(1H，s)，8.95(1H，s)。
b)氮气气氛下将4-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.63g，12.25mmol)和10％钯碳(0.326g，0.31mmol)在EtOH(200mL)中的混合物搅拌18小时。混合物通过硅藻土过滤，将滤出液装入SCX柱。混合物先后以MeOH和在MeOH中的7M NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.100g，64％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.41(9H，s)，1.65-1.74(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.81-2.93(2H，m)，3.75(2H，s)，3.99(2H，d)，4.09-4.16(1H，m)，6.91(1H，s)，7.06(1H，s)；质 谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝211.0。
实施例3.20
2-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.1g，0.31mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-胺(0.083g，0.46mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(10.64mg，0.02mmol)、碳酸铯(0.200g，0.61mmol)和乙酸钯(II)(2.75mg，0.01mmol)悬浮于DMA(2mL)中。在微波反应器中将所得混合物在150℃加热2小时。加入另一份9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(10.64mg，0.02mmol)和乙酸钯(II)(2.75mg，0.01mmol)，在微波反应器中将所得混合物在150℃加热1小时。让该混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。产物先后以MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并并蒸发得到实施例3.20(21mg，14％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.82-2.05(6H，m)，2.17(3H，s)，2.80-2.88(2H，m)，3.23(3H，s)，3.48(3H，s)，3.94-4.02(1H，m)，6.26(1H，d)，7.21-7.27(1H，m)，7.32(1H，s)，7.46-7.53(3H，m)，7.81-7.85(2H，m)，7.93(1H，s)，8.51(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝470.08和472.02。
用作原料的2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.066g，0.29mmol)加入在二噁烷(100mL)中的2，5-二氯-4-碘吡啶(2g，7.30mmol)、2-氨基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.316g，7.30mmol)、碳酸铯(4.76g，14.60mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.254g，0.44mmol)中。将所得悬浮液在80℃加热18小时，然后让其冷却到室温。将混合物过滤并蒸发滤出液。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的0-5％梯度MeOH洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.775g，33％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ3.18(3H，s)，3.48(3H，s)，6.61(1H，d)，7.34-7.40(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.54-7.57(2H，m)，8.19(1H，s)，8.47(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝326.0和328.0和330.0。
采用类似于实施例3.20的方法制备以下化合物。
实施例3.22
6-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮
将6-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮(118mg，0.35mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(58.2mg，0.52mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(40.4mg，0.07mmol)和叔丁醇钠(50.3mg，0.52mmol)悬浮于二噁烷(5mL)中。该混合物用氮气排气，接着加入双(二亚苄基丙酮)钯(32.0mg，0.056mmol)。在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.22(39.0mg，27％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.06(3H，s)，3.12(3H，s)，3.50(2H，t)，3.69(3H，s)，4.32(2H，t)，6.66(1H，s)，6.77-6.80(1H，m)，7.32-7.34(1H，m)，7.46(1H，t)，7.80(1H，s)，7.93(1H，s)，7.98(1H，s)，9.00(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝413.05和415.02。
用作原料的6-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮按照如下制备：
a)将2，5-二氯-4-碘吡啶(0.2g，0.73mmol)、6-氨基-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮(0.140g，0.73mmol)、乙酸钯(II)(6.56mg，0.03mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.025g，0.04mmol)和碳酸铯(0.476g，1.46mmol)悬浮于二噁烷(5mL)中。在微波反应器中将混合物在100℃加热30分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的0-5％梯度MeOH洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到6-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮(0.118g，48％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ3.10(3H，s)，3.55(2H，t)，4.34(2H，t)，6.88-6.91(1H，m)，7.13(1H，s)，7.36-7.39(1H，m)，7.50(1H，t)，8.26(1H，s)，9.31(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝337.96和339.99和341.96。
用作原料的6-氨基-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮按照如下制备：
a)氩气气氛下10分钟内将氢化钠(8.81g，220.38mmol)分批加入0℃下在THF(500mL)中的2-(甲氨基)乙醇(16.55g，220.38mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时，接着一次加入2-氨基-6-氟苯甲腈(20g，146.92mmol)，将所得混合物在85℃加热2小时。该混合物用水淬火，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(300mL)中，所得混合物依次用水(2x 300mL)和NaCl饱和溶液(300mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的0-10％梯度的MeOH中的7M NH3溶液洗提)纯化。将包含产物的流分蒸发得到2-氨基-6-(2-甲氨基乙氧基)苯甲腈(12.08g，43％产率)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝192.43。
b)将氢氧化钾(32g，570.35mmol)一次加入在乙醇(160mL)中的2-氨基-6-(2-甲氨基乙氧基)苯甲腈(16g，83.67mmol)中。将所得混合物在90℃加热2天。接着该混合物用水(1000mL)稀释并用2M HCl酸化至～pH1。将所得混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到2-氨基-6-(2-甲氨基乙氧基)苯甲酸，其不经过进一步纯化而使用。
c)将HATU(35.0g，92.04mmol)一次加入在DMF(200mL)中的2-氨基-6-(2-甲氨基乙氧基)苯甲酸(17.59g，83.67mmol)和DIPEA(15.92mL，92.04mmol)中，将所得溶液搅拌1小时。将该混合物蒸发并将残余物溶解于EtOAc(500mL)中。所得混合物依次经Na2CO3饱和溶液(500mL)、水(500mL)和最后用NaCl饱和溶液(500mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的0-100％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到6-氨基-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮(1.635g，10％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ3.09(s，3H)，344(t，2H)，420(t，2H)，5.74(br s，2H)，6.22(dd，1H)，6.52(dd，1H)，7.08(appt t，1H)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝193.41。
实施例3.23
8-[[5-氯-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
将2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(60mg，0.141mmol)混合物悬浮于DMA(4mL)中。加入吡咯烷(71μl，0.843mmol)，然后逐滴加入HATU(64mg，0.169mmol)在DMA(1mL)中的溶液。将所得混合物在22℃搅拌16小时，然后蒸发。残余物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分层。将水层分离并用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机萃取物蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用2-4％(包含10％NH3水溶液)在CH2Cl2中的混合物洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例323(37mg，55％产率)； 1 HNMR谱：(400MHz，DMSO)δ1.80(2H，m)，193(2H，m)，2.99(2H，t)，3.07(3H，s)，3.33(2H，t)，3.49(2H，t)，3.59(2H，t)，500(2H，s)，6.79(1H，s)，7.03(1H，d)，7.48-7.55(3H，m)，7.88(1H，s)，806(1H，s)，9.19(1H，s)，11.70(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝480.4和482.3。
用作原料的2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸按照如下制备：
a)氮气气氛、22℃下将叔丁醇钠(805mg，8.38mmol)加入2-(4-氨基吡唑-1-基)乙酸二盐酸盐(498mg，2.33mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的悬浮液中。将所得混合物搅拌并超声处理5分钟，接着加入8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(300mg，0.93mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(86mg，0.15mmol)并用氮气净化所得悬浮液。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(68.2mg，0.075mmol)并用氮气净化该混合物。在微波反应器中将混合物在150℃加热60分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物蒸发，残余物在CH2Cl2(150mL)和0.1N NaOH溶液(150mL)之间分层。将水层分离，用CH2Cl2(100mL)洗涤，然后用2N HCl溶液将pH调节到4。所得水溶液用CH2Cl2(100mL)洗涤，过滤，然后蒸发。将残余物用1∶1CH2Cl2/MeOH混合物(150mL)研磨，过滤所得固体，然后用1∶1CH2Cl2/MeOH混合物洗涤。将合并的滤出液蒸发，留下2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(250mg，63％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.96(2H，t)，3.06(3H，s)，3.57(2H，t)，4.71(2H，s)，6.81(1H，s)，6.89(1H，d)，7.40(1H，s)，7.43-7.50(2H，m)，7.90(1H，d)，8.01(1H，s)，8.86(1H，s)，11.23(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝427.33和429.29。
用作原料的8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮按照如下制备：
a)氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.093g，0.41mmol)加入在二噁烷(100mL)中的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.360g，0.62mmol)、碳酸铯(6.76g，20.74mmol)、2，5-二氯-4-碘吡啶(2.84g，10.37mmol)和8-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(1.827g，10.37mmol)中。将所得悬浮液在80℃加热18小时，然后让其冷却到室温。将该混合物过滤，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，依次用NaHCO3饱和溶液(50mL)、水(50mL)和最后用NaCl饱和溶液(50mL)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物用Et2O研磨，留下固体。该固体在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的0-5％梯度MeOH洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(2.398g，72％产率)； 1 H NMR 谱：(300MHz，DMSO)δ2.97(2H，t)，3.05(3H，s)，3.57(2H，t)，7.00(1H，m)，7.34(1H，s)，7.44-7.51(2H，m)，8.31(1H，s)，11.63(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝322.29和324.28和326.29。
采用类似于实施例3.23的方法制备以下化合物。
实施例3.28
8-[[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
将1-甲基吡唑-4-胺(39.2mg，0.40mmol)、8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(100mg，0.31mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(35.9mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(44.7mg，0.47mmol)悬浮于二噁烷(3.5mL)中。所得混合物用氮气排气，接着加入双(二亚苄基丙酮)钯(28.2mg，0.049mmol)。在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后用MeOH和0.7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将包含产物的流分蒸发，残余物通过制备HPLC纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.28(12.90mg，11％产率)； 1 H NMR 谱：(300MHz，DMSO)δ3.02(2H，t)，3.12(3H，s)，3.62(2H，t)，3.84(3H，s)，6.81(1H，s)，6.95(1H，dd)，7.40(1H，d)，7.50(2H，m)，7.90(1H，s)，8.06(1H，s)，8.72(1H，s)，11.27(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝383.03和384.99。
采用类似于实施例3.28的方法制备以下化合物。
实施例3.33
8-[[5-氯-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
将8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(70mg，0.22mmol)、4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(145mg，0.54mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(25.1mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(31.3mg，0.33mmol)悬浮于二噁烷(6mL)中。所得混合物用氮气排气，接着加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19.90mg，0.022mmol)。在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟，接着让其冷却到室温。加入HCl在1，4-二噁烷(1mL)中的4M溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物蒸发并将残余物装入SCX柱。产物先后以MeOH和0.35M NH3在MeOH中的溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.33(13mg，13％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.72-1.76(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.53(2H，m)，2.96(2H，m)，3.02-3.04(2H，m)，3.06(3H，s)，3.57(2H，t)，4.09-4.15(1H，m)，6.75(1H，s)，6.88-6.91(1H，m)，7.36-7.37(1H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.88(1H，s)，8.01(1H，s)，8.63(1H，s)，11.21(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝452.44。
采用类似于实施例3.33的方法制备以下化合物。
a用作原料的3-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照如下制备：
a)氮气气氛下60分钟内将DIAD(2.95mL，15.00mmol)在THF(5mL)中的溶液加入冷却到0℃的3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.415g，12.00mmol)、三苯基膦(3.93g，15.00mmol)和4-硝基-1H-吡唑(1.131g，10mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1小时，接着让其升温至室温并搅拌过夜。将混合物蒸空浓缩，接着通过快速搅拌加入20％EtOAc在异己烷(40mL)中的混合物。20分钟后，过滤该混合物并将滤出液蒸发。残余物在硅胶上通过色谱法(用在异己烷中的0-40％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并并蒸发。将混合的流分合并并蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的0-40％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到3-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.045g，69％产率)；质谱：m/z(ESI-)(M-H)-＝295.45。
b)将10％钯碳(0.048g，0.045mmol)加入3-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(475mg，1.60mmol)在EtOH(16mL)中的混合物，将所得混合物在室温、氢气气氛下搅拌20小时。混合物通过硅藻土过滤，将滤出液蒸发。将残余物装入SCX柱，产物先后用MeOH和0.7M在MeOH中的NH3溶液中洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到3-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(213mg，50％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.39(9H，s)，1.44-1.57(1H，m)，1.68-1.75(1H，m)，1.83-2.01(1H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.78(1H，m)，3.06(1H，dd)，3.82-4.02(2H，m)，4.14(1H，m)，6.99(1H，d)，7.10(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝267.46。
实施例3.35
7-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-异吲哚啉-1-酮
将7-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3H-异吲哚-1-酮(156mg，0.51mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(84mg，0.76mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(58.6mg，0.10mmol)和叔丁醇钠(73.0mg，0.76mmol)悬浮于二噁烷(5mL)中。所得混合物用氮气排气，接着加入双(二亚苄基丙酮)钯(46.4mg，0.081mmol)，在微波反应器中将所得混合物在150℃加热30分钟。让该混合物冷却到室温，接着装入SCX柱，产物先后用MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.35(27.0mg，14％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.11(3H，s)，3.07(3H，s)，3.71(3H，s)，4.47(2H，s)，7.00(1H，s)，7.15(1H，d)，7.44-7.47(1H，m)，7.54(1H，d)，7.87(1H，s)，8.00(1H，s)，8.14(1H，s)，9.53(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝383.05和385.02。
用作原料的7-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3H-异吲哚-1-酮按照如下制备：
a)将2，5-二氯-4-碘吡啶(0.2g，0.73mmol)、7-氨基-2-甲基-3H-异吲哚-1-酮(0.118g，0.73mmol)、乙酸钯(II)(6.56mg，0.03mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.025g，0.04mmol)和碳酸铯(0.476g，1.46mmol)的混合物悬浮于二噁烷(5mL)中。在微波反应器中将混合物在100℃加热30分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。从柱子顶部回收的固体用水洗涤，真空干燥并与蒸发残余物合并，得到7-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3H-异吲哚-1-酮(0.160g，71％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ3.07(3H，s)，4.50(2H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.48(1H，s)，7.56-7.63(2H，m)，8.36(1H，s)，9.80(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝308.01和309.97和311.99。
用作原料的7-氨基-2-甲基-3H-异吲哚-1-酮可按照文献(Garcia-Echeverria，C.；Kanazawa，T.；Kawahara，E.；Masuya，K.；Matsuura，N.；Miyake，T.；Ohmori，O.；Umemura，I.Preparation of novel 2，4-di(phenylamino)pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases，inflammatory and immune system disorders.WO2004080980)中所述制备。
实施例3.36
2-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.15g，0.38mmol)、1，5-二甲基吡唑-3-胺(0.042g，0.38mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.013g，0.02mmol)、碳酸铯(0.248g，0.76mmol)和乙酸钯(II)(3.42mg，0.02mmol)的混合物悬浮于DMA(2mL)中。在微波反应器中将混合物在150℃加热1小时，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和7M在MeOH中的NH3溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.36(0.013g，7％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.17(3H，s)，2.41(3H，s)，2.68-2.77(4H，m)，2.73(2H，d)，3.17-3.30(4H，m)，3.56(3H，s)，5.86(1H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.89(1H，s)，8.59(1H，d)，8.86(1H，s)，9.56(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝469.2和471.1。
用作原料的2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺按照如下制备：
a)将2，5-二氯-4-碘吡啶(0.56g，2.04mmol)、2-氨基-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.508g，2.04mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.071g，0.12mmol)、碳酸铯(1.332g，4.09mmol)和乙酸钯(II)(0.018g，0.08mmol)的混合物悬浮于DMA(15mL)中。在微波反应器中将混合物在100℃加热1小时，接着让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和NH3在MeOH中的7M溶液洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到DMA加合物2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.990g)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.44-2.50(4H，m)，2.73(3H，d)，3.16-3.21(4H，m)，6.90(1H，s)，7.10-7.14(1H，m)，7.20(1H，d)，7.40(1H，d)，8.19(1H，s)，8.58(1H，d)，9.67(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝394.09。
用作原料的2-氨基-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺可按照文献(Imbach，P.；Kawahara，E.；Konishi，K.；Matsuura，N.；Miyake，T.；Ohmori，O.；Roesel，J.；Teno，N.；Umemura，I.Preparation of bis(arylamino)pyrimidine derivatives as antitumor agents.WO2006021454)中所述制备。
采用类似于实施例3.36的方法制备以下化合物。
实施例3.38
7-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮
将7-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-4-(4-丙-2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮(0.20g，0.46mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(0.061g，0.55mmol)，9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.053g，0.09mmol)和叔丁醇钠(0.066g，0.69mmol)的混合物悬浮于二噁烷(5mL)中。所得混合物用氮气排气，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(0.042g，0.073mmol)。在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和NH3在MeOH中的0.35M溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.38(0.050g，21％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.00-1.03(6H，m)，2.10(3H，s)，2.55-2.62(4H，m)，2.65-2.72(1H，m)，2.98-3.01(4H，m)，3.06(3H，s)，3.71(3H，s)，4.48(2H，s)，6.91(1H，s)，7.14(1H，d)，7.41(1H，d)，7.85(1H，s)，7.95(1H，s)，8.07(1H，s)，9.32(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝509.06。
用作原料的7-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-4-(4-丙-2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮按照如下制备：
a)将2，5-二氯-4-碘吡啶(0.40g，1.46mmol)、7-氨基-2-甲基-4-(4-丙-2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮(0.421g，1.46mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.051g，0.09mmol)、碳酸铯(0.952g，2.92mmol)和乙酸钯(II)(0.013g，0.06mmol)的混合物悬浮于DMA(15mL)中。在微波反应器中将混合物在100℃加热1小时，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和7M NH3在MeOH中的溶液洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到7-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-4-(4-丙2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮(0.630g，99％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.01-1.18(3H，d)，2.60-2.64(4H，m)，3.04-3.09(5H，m)，4.51(2H，s)，7.16(1H，d)，7.29(1H，s)，7.50(1H，d)，8.28(1H，s)，9.59(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝434.0和436.0和438.0。
实施例3.39
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺
将1，3-二甲基吡唑-4-胺(53.1mg，0.48mmol)、2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.32mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(36.8mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(45.9mg，0.48mmol)的混合物悬浮于二噁烷(3mL)中。所得混合物用氮气排气，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(28mg，0.049mmol)并在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟。让该混合物冷却到室温，然后装入SCX柱。产物先后以MeOH和0.7M NH3在MeOH中的溶液洗提，并纯流分蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，得到实施例3.39(37.7mg，30％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.02(3H，s)，2.75(3H，s)，3.67(3H，s)，5.84(1H，d)，7.31(1H，td)，7.45-7.54(2H，m)，7.74(1H，s)，7.88(1H，s)，7.91(1H，s)，8.63-8.95(2H，m)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝389.3和391.3。
用作原料的2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)氮气气氛下将乙酸钯(II)(35.9mg，0.16mmol)加入在二噁烷(20mL)中的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(139mg，0.24mmol)、碳酸铯(2604mg，7.99mmol)、2，5-二氯-4-碘吡啶(1094mg，4.00mmol)和2-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(672mg，4.00mmol)中。将所得悬浮液在80℃加热24小时，然后让其冷却到室温。将该混合物蒸发并将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，接着依次用NaHCO3饱和溶液(100mL)、水(100mL)和NaCl饱和溶液(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的0-100％梯度EtOAc洗提)纯化。将包含产物的流分蒸发得到2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(624mg，50％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.74(3H，d)，6.39(1H，d)，7.42(1H，td)，7.49-7.59(2H，m)，8.25(1H，s)，8.64(1H，m)，9.31(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝314.20和316.20和318.17。
用作原料的2-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)室温下将1，1′-羰基二咪唑(1.946g，12.00mmol)一次加入在THF(25mL)中的2-氨基-3-氟苯甲酸(1.551g，10mmol)中并搅拌所得悬浮液18小时。加入甲胺在THF(7.50mL，15.00mmol)中的2N溶液，将所得溶液在室温搅拌1小时。将该混合物蒸发并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。所得溶液依次用水(2x 50mL)和NaCl饱和溶液(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物溶解于EtOAc(100mL)中，所得混合物依次经2M NaOH溶液(50mL)、水(50mL)和NaCl饱和溶液(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发得到2-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺(1.349g，80％产率)； 1 H NMR：(300MHz，CDCl3)δ2.91(3H，d)，5.52(2H，s)，5.97(1H，s)，6.49(1H，td)，6.93-7.04(2H，m)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝169.34。
实施例3.40
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺
将1，3-二甲基吡唑-4-胺(70.8mg，0.64mmol)、2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.32mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(36.8mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(45.9mg，0.48mmol)悬浮于二噁烷(3mL)中。所得混合物用氮气排气，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(28mg，0.049mmol)并在微波反应器中将所得混合物在150℃加热1小时。让该混合物冷却到室温，该混合物用HCl在MeOH中的2M溶液酸化。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和0.7M NH3在MeOH中的溶液洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例3.40(46.4mg，38％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.99(3H，s)，2.71(3H，d)，3.62(3H，s)，6.53(1H，d)，6.92(1H，m)，7.26(1H，d)，7.42(1H，td)，7.73(1H，s)，7.87(1H，s)，7.93(1H，s)，8.49(1H，m)，8.68(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝389.3和391.3。
用作原料的2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)氮气气氛下将乙酸钯(II)(53.4mg，0.24mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(206mg，0.36mmol)、碳酸铯(3875mg，11.89mmol)、2-氨基-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(1000mg，5.95mmol)和2，5-二氯-4-碘吡啶(1710mg，6.24mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在80℃加热18小时。让该混合物冷却到室温、过滤，然后蒸发。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，所得混合物依次以NaHCO3饱和溶液(2x 100mL)、水(100mL)和NaCl饱和溶液(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的0-100％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到2-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-6-氟-N-甲基苯甲酰胺(486mg，26％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.74(3H，d)，6.96(1H，d)，7.15(1H，ddd)，7.37(1H，d)，7.54(1H，td)，8.26(1H，s)，8.54(1H，m)，9.09(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝314.26和316.21和318.23。
用作原料的2-氨基-6-氟-N-甲基苯甲酰胺可按照文献(Engelhardt，H.；Reiser，U.；Zahn，S.K.；Hauptmann，R.；Steegmaier，M.；Guertler，U.；Hoffmann，M.；Grauert，M.；Stadtmueller，H.Preparation of 2-arylaminopyrimidines as polo-like kinase inhibitors.EP1598343)中所述制备。
实施例3.41
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照实施例3.40的方法使1，3-二甲基-1H-吡唑-4-胺和2-(2，5-二氯吡啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺反应，得到米色固体状的2-(5-氯-2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺(16.1mg)。 1 H NMR 谱：(300MHz，DMSO)δ2.06(3H，s)，2.77(3H，d)，3.69(3H，s)，6.60(1H，s)，7.40(1H，m)，7.55(2H，m)，7.81(1H，s)，7.93(1H，s)，8.01(1H，s)，8.72(1H，m)，9.70(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝389
用作原料的2-(2，5-二氯吡啶-4-基氨基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺采用2-氨基-5-氟-N-甲基苯甲酰胺(585mg，3.48mmol；采用2-氨基-5-氟苯甲酸按照实施例3.39的方法制备，原料；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝169)和2，5-二氯-4-碘吡啶(1000mg，3.65mmol)按照实施例3.40的方法制备，原料：145mg，固体。 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.76(3H，d)，7.05(1H，d)，7.42(1H，td)，7.57(1H，m)，7.63(1H，m)，8.26(1H，s)，8.72(1H，m)，9.99(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝314。
实施例3.42
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺
按照实施例3.40的方法使1，3-二甲基吡唑-4-胺和2-(2，5-二氯吡啶-4-基氨基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺反应，得到米色固体状的2-(5-氯-2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-4-基氨基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(23mg)。 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.02(3H，s)，2.71(3H，d)，3.64(3H，s)，6.72(1H，d)，6.86(1H，td)，7.27(1H，dd)，7.71(1H，dd)，7.79(1H，s)，7.92(1H，s)，8.04(1H，s)，8.63(1H，m)，10.43(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝389
用作原料的2-(2，5-二氯吡啶-4-基氨基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺采用2-氨基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(585mg，3.48mmol；采用2-氨基-4-氟苯甲酸按照实施例3.39的方法制备，原料；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝169)和2，5-二氯-4-碘吡啶(1000mg，3.65mmol)按照实施例3.40的方法制备，原料：120mg，固体。 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.77(3H，d)，7.03(1H，td)，7.35(1H，d)，7.48(1H，ddd)，7.80(1H，dd)，8.32(1H，s)，8.73(1H，m)，10.78(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝314。
实施例4.01
2-[[5-氟-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将2-[4-[[5-氟-4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(60mg，0.156mmol)溶解于DMA(4mL)中。加入吡咯烷(78μl，0.936mmol)，然后逐滴加入HATU(71mg，0.187mmol)在DMA(1mL)中的溶液。将所得混合物在22℃搅拌16小时，然后蒸发。残余物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分层。将水层分离，然后用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的萃取物蒸发，残余物在硅胶上通过色谱法(用2-4％MeOH(包含10％NH3水溶液)在CH2Cl2中的混合物洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.01(29mg，42％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ1.90(4H，m)，2.79(3H，d)，3.44(4H，m)，4.93(2H，s)，6.70(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.35(1H，s)，7.52(1H，dd)，7.56(1H，d)，7.72(1H，d)，7.89(1H，s)，7.94(1H，d)，8.57(1H，s)，8.66(1H，q)，10.11(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝438.5。
用作原料的2-[4-[[5-氟-4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸按照如下制备：
a)以2批进行反应：氮气气氛、22℃下将叔丁醇钠(773mg，8.05mmol)加入2-(4-氨基吡唑-1-基)乙酸二盐酸盐(0.478g，2.23mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的悬浮液中。将所得混合物搅拌并超声处理5分钟，接着加入2-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(250mg，0.90mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(82mg，0.15mmol)，用氮气净化所得悬浮液。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(65mg，0.071mmol)并用氮气净化所得混合物。在微波反应器中将混合物加热150℃，保持60分钟，然后让其冷却到室温。将两批合并，然后蒸发。残余物在CH2Cl2(150mL)和0.1N NaOH溶液(150mL)之间分层。将水层分离，用CH2Cl2(100mL)洗涤，然后通过加入2N HCl溶液将pH调节到4。含水混合物经CH2Cl2(100mL)洗涤、过滤，然后蒸发。将残余物用1∶1CH2Cl2/MeOH(150mL)混合物研磨并将所得混合物过滤。所得固体用1∶1CH2Cl2/MeOH(3x 150mL)混合物洗涤，将合并的滤出液蒸发，得到2-[4-[[5-氟-4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(440mg，64％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.79(3H，d)，4.69(2H，s)，6.70(1H，d)，7.08(1H，ddd)，7.33(1H，s)，7.51(1H，d)，7.55(1H，ddd)，7.73(1H，dd)，7.88(1H，s)，7.93(1H，d)，8.57(1H，s)，8.70(1H，q)，10.10(1H，d)；质 谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝385.34。
用作原料的2-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
a)氮气气氛下将碳酸铯(651mg，2.00mmol)加入2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(150mg，1.00mmol)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(257mg，1.00mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(35mg，0.06mmol)和乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中，将所得悬浮液在80℃加热24小时。混合物通过硅藻土过滤，残余物用CH2Cl2(20mL)洗涤。将滤出液蒸发，接着将残余物溶解于CH2Cl2(40mL)中并依次用NaHCO3饱和溶液(25mL)、水(25mL)和最后用NaCl饱和溶液(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发留下固体。将该固体在CH2Cl2研磨，得到2-(2-氯-5-氟吡啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(231mg，83％产率)； 1 H NMR谱(300.132MHz，d6 DMSO+d4乙酸)：δ2.76(3H，s)，7.19(1H，m)，7.22(1H，d)，7.50-7.58(2H，m)，7.71(1H，dd)，8.19(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝280.0和282.0。
采用类似于实施例4.01的方法制备以下化合物。
实施例4.08
2-[[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
将1-甲基吡唑-4-胺(41.7mg，0.43mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(41.4mg，0.07mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(32.7mg，0.057mmol)、叔丁醇钠(51.5mg，0.54mmol)和2-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.36mmol)的混合物悬浮于二噁烷(3mL)中。在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和NH3在MeOH中的7M溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.08(51.2mg，42％产率)； 1 H NMR谱：(300MHz，DMSO)δ2.78(3H，d)，3.77(3H，s)，6.66-6.68(1H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.31(1H，s)，7.47-7.56(2H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.84(1H，s)，7.91-7.92(1H，m)，8.51(1H，s)，8.64(1H，q)，10.08(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝341.04。
采用类似于实施例4.08的方法制备以下化合物。
实施例4.12
8-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
用氮气将8-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(100mg，0.33mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(48mg，0.43mmol)、叔丁醇钠(51.5mg，0.54mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(41.4mg，0.07mmol)在无水二噁烷(3mL)中的混合物排气，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(32.7mg，0.057mmol)。在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟。加入MeOH并将所得混合物装入SCX柱。产物先后以MeOH和NH3在MeOH中的7M溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.12(50.1mg，40％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ2.09(3H，s)，2.95(2H，t)，3.05(3H，s)，3.55(2H，t)，3.70(3H，s)，6.83-6.85(2H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.85(1H，s)，7.89(2H，t)，11.24(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝381.56。
用作原料的8-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮按照如下制备：
(a)氮气气氛、20℃下将8-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(1.369g，7.77mmol)、碳酸铯(5.06g，15.54mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.270g，0.47mmol)、乙酸钯(II)(0.070g，0.31mmol)依次加入2-氯-5-氟-4-碘吡啶(2.000g，7.77mmol)在二噁烷(150mL)中的混合物中。将所得悬浮液在80℃加热4小时，接着在室温放置过夜。该混合物通过硅藻土过滤，残余物用CH2Cl2(20mL)洗涤。将滤出液蒸发，将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中并依次用水(2x 150mL)和NaCl饱和溶液(100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，然后蒸发留下固体。将该固体用Et2O研磨，然后真空干燥，得到8-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(2.117g，89％产率)； 1 H NMR 谱(300MHz，DMSO)：δ2.97(2H，t)，3.06(3H，s)，3.57(2H，t)，6.97(1H，dd)，7.42(1H，d)，7.47-7.49(2H，m)，8.26(1H，d)，11.66(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝306.39和308.36。
采用类似于实施例4.12的方法制备以下化合物。
a用作原料的(R)-5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮按照如下制备：
a)氮气气氛下在60分钟内将DIAD(2.95mL，15.00mmol)在THF(5mL)中的溶液加入(S)-5-羟基哌啶-2-酮(1.382g，12.00mmol)、三苯基膦(3.93g，15.00mmol)和4-硝基-1H-吡唑(1.131g，10mmol)在THF(15mL)中的冷却到0℃的搅拌溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1小时，然后让其升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并快速搅拌加入20％EtOAc在异己烷(60mL)中的混合物。将所得混合物搅拌20分钟，然后过滤。所得固体先后用EtOAc和Et2O洗涤，然后风干，得到(5R)-5-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-2-酮(1.623g，77％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ2.29(4H，m)，3.56(2H，dd)，4.75(1H，m)，7.59(1H，s)，8.31(1H，s)，8.96(1H，s)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝211.41。
b)氢气气氛下将10％钯碳(118mg，0.11mmol)和(5R)-5-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-2-酮(1.625g，7.73mmol)在EtOH(50mL)中的混合物搅拌20小时。混合物通过硅藻土过滤并装入SCX柱。产物先后用MeOH和NH3在MeOH中的0.7M溶液洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到(R)-5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮(1.343g，96％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ2.12(4H，m)，3.35(2H，dd)，3.76(2H，s)，4.33(1H，m)，6.88(1H，d)，7.03(1H，d)，7.41(1H，s，NH)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝181.38。
实施例4.17
8-[[5-氟-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
用氮气将8-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(100mg，0.33mmol)、4-(4-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(114mg，0.43mmol)、叔丁醇钠(51.5mg，0.54mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(41.4mg，0.07mmol)在无水二噁烷(3mL)中的混合物排气，然后加入双(二亚苄基丙酮)钯(32.7mg，0.057mmol)。在微波反应器中将混合物在150℃加热30分钟。加入MeOH(0.40mL)并将所得混合物装入SCX柱。产物先后用MeOH和NH3在MeOH中的7M溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。将残余物在HCl在二噁烷(2mL)中的溶液中搅拌过夜，然后通过制备HPLC直接纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.17(1.8mg，1％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ1.70-1.79(2H，m)，1.89(2H，d)，2.26-2.28(2H，m)，2.54(1H，d)，2.60-2.64(1H，m)，2.71-2.74(2H，m)，2.96(1H，d)，3.00(1H，s)，3.05(3H，s)，3.55(2H，t)，4.06-4.14；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝436.63。
采用类似于实施例4.17的方法制备以下化合物。
a用作原料的4-(3-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照如下制备：
a)氮气气氛下将DIAD(5.22mL，26.53mmol)逐滴加入冷却到0℃的、3-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.56g，17.69mmol)和三苯基膦(5.80mL，26.53mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液。将所得溶液在0℃搅拌10分钟，然后让其升温至室温并搅拌过夜。该混合物用异己烷(80mL)和EtOAc(20mL)稀释并强力搅拌。将所得混合物过滤，残余物用异己烷(20mL)洗涤。将合并的滤出液蒸发，残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在异己烷中的20-100％梯度EtOAc洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到4-(3-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.874g，17％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ1.42(9H，s)，1.77-1.83(2H，m)，2.04-2.09(2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，4.04-4.09(2H，m)，4.49-4.55(1H，m)，7.07(1H，d)，8.13(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M-tBu+H)+＝240.98。
b)氢气气氛下将在EtOH(20mL)中的4-(3-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(874mg，2.95mmol)和10％钯碳(78mg，0.074mmol)搅拌18小时。混合物通过硅藻土过滤，将滤出液蒸发。残余物在二氧化硅上通过色谱法(用在CH2Cl2中的0-10％梯度MeOH洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到CH2Cl2加合物4-(3-氨基吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(820mg)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ1.41(9H，s)，1.64-1.73(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.81-2.92(2H，m)，3.97-4.01(2H，m)，4.49(2H，s)，5.37(1H，d)，7.34(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M-tBu+H)+＝211.43。
实施例4.20
8-[[5-氟-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
将2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(50mg，0.121mmol)溶解于DMA(4mL)中。加入吡咯烷(0.081mL，0.974mmol)，然后逐滴加入HATU(56mg，0.146mmol)在DMA(1mL)中的溶液。将所得混合物在22℃搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分层。将水层分离，然后用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机物蒸发，接着残余物在二氧化硅上通过色谱法(用2-4％MeOH(包含10％NH3水溶液)在CH2Cl2中的混合物洗提)纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.20(11mg，20％产率)； 1 H NMR谱(400MHz，DMSO)：δ1.78(2H，m)，1.90(2H，m)，2.96(2H，t)，3.06(3H，s)，3.31(2H，m)，3.46(2H，m)，3.56(2H，t)，4.93(2H，s)，6.79(1H，d)，6.87(1H，dd)，7.35(1H，s)，7.41-7.47(2H，m)，7.89(1H，s)，7.95(1H，d)，8.59(1H，s)，11.28(1H，s)；质 谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝464.4。
用作原料的2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸按照如下制备：
a)以2批进行反应：氮气气氛下将叔丁醇钠(778mg，8.09mmol)加入2-(4-氨基吡唑-1-基)乙酸二盐酸盐(481mg，2.25mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的22℃悬浮液中。将所得混合物搅拌并超声处理5分钟，然后加入8-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(275mg，0.90mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(84mg，0.15mmol)，用氮气净化所得悬浮液。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(66mg，0.072mmol)并用氮气净化所得混合物。在微波反应器中将混合物在150℃加热60分钟，接着让其冷却到室温。将两批合并并将混合物蒸发。残余物在CH2Cl2(150mL)和0.1N NaOH溶液(150mL)之间分层。将水层分离，用CH2Cl2(100mL)洗涤，接着用2N HCl溶液将pH调节到4。含水混合物用CH2Cl2(100mL)洗涤，过滤，然后蒸发。将残余物用1∶1CH2Cl2/MeOH混合物(150mL)研磨。将所得混合物过滤，残余物用1∶1CH2Cl2/MeOH混合物洗涤。将合并的滤出液蒸发，得到2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(400mg，54％产率)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝411.37。
采用类似于实施例4.20的方法制备以下化合物。
实施例4.27
8-[[5-氟-2-[[1-[2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
将2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]乙酸(50mg，0.121mmol)溶解于DMA(4mL)中。加入N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.195g，0.974mmol)，然后逐滴加入HATU(56mg，0.146mmol)在DMA(1mL)中的溶液。将所得混合物在22℃搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之间分层。将水层分离，然后用CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机物蒸发，接着残余物在二氧化硅上通过色谱法(用2-4％MeOH(包含10％NH3水溶液)在CH2Cl2中的混合物洗提)纯化。将含有产物的流分合并并蒸发。将残余物溶解于1∶1CH2Cl2/MeOH混合物(5mL)和在二噁烷(1mL)中的4M HCl并在22℃搅拌所得混合物16小时。将该混合物蒸发并将残余物溶解于CH2Cl2/MeOH中并装入SCX柱(其已用30％在DCM中的MeOH平衡)。产物先后用30％MeOH在CH2Cl2中的混合物和30％MeOH(包含3M NH3)在CH2Cl2中的混合物洗提。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.27(36mg，60％产率)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝493.5。
实施例4.28
7-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮
氮气气氛下将7-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-4-(4-丙2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮(150mg，0.36mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(80mg，0.72mmol)、碳酸铯(234mg，0.72mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(24.92mg，0.04mmol)和乙酸钯(II)(6.45mg，0.03mmol)的混合物悬浮于DMA(2mL)中。在微波反应器中将混合物在150℃加热60分钟，然后让其冷却到室温。将该混合物过滤并将滤出液蒸发。将残余物溶解于MeOH(20mL)中并通过加入2M HCl使所得溶液呈酸性(pH6)。将该混合物装入SCX柱，产物先后以MeOH和NH3在MeOH中的0.7M溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发，接着残余物通过制备HPLC纯化。将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.28(45.4mg，26％产率)； 1 H NMR谱(300MHz，DMSO)：δ1.02(6H，d)，2.11(3H，s)，2.60(4H，t)，2.70(1H，m)，2.99(4H，m)，3.06(3H，s)，3.70(3H，s)，4.48(2H，s)，6.92(1H，d)，7.15(1H，d)，7.39(1H，d)，7.86-7.93(3H，m)，9.26(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝493.44。
用作原料的7-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-4-(4-丙-2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮按照如下制备：
a)氮气气氛下将碳酸铯(960mg，2.95mmol)加入在二噁烷(15mL)中的7-氨基-2-甲基-4-(4-丙-2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮(425mg，1.47mmol)、2-氯-5-氟-4-碘吡啶(379mg，1.47mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(51.2mg，0.09mmol)和乙酸钯(II)(13.23mg，0.06mmol)中。将所得悬浮液在80℃加热18小时，然后让其冷却到室温。将该混合物过滤，接着将滤出液蒸发。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，所得溶液依次用NaHCO3饱和溶液(75mL)、水(75mL)和最后用NaCl饱和溶液(75mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，然后蒸发。将残余物用Et2O研磨并干燥，得到7-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-4-(4-丙-2-基哌嗪-1-基)-3H-异吲哚-1-酮(432mg，70％产率)； 1 H NMR谱(300.132MHz，CDCl3)：δ1.11(6H，d)，2.70(4H，m)，2.76(1H，m)，3.07(4H，m)，3.18(3H，s)，4.37(2H，s)，7.14(1H，d)，7.33-7.41(2H，m)，8.06(1H，d)，9.40(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝418.31。
实施例4.29
3-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-腈
在微波反应器中将3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-腈(68mg，0.33mmol)、8-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(100mg，0.33mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(23mg，0.04mmol)、乙酸钯(II)(6mg，0.026mmol)和碳酸铯(215mg，0.66mmol)在DMA(2mL)中的混合物加热1小时。让该混合物冷却到室温，用DMA稀释，接着装入SCX柱。该混合物先后用水和MeOH洗提，然后用NH3在MeOH中的0.7N溶液洗提。将含有产物的流分合并并蒸发。残余物通过制备HPLC纯化，将含有产物的流分合并，蒸发得到实施例4.29； 1 H NMR谱(300.132MHz，DMSO)：δ2.20(3H，s)，2.41(4H，t)，2.98(2H，t)，3.06(3H，s)，3.29(4H？，m，隐藏在水峰下面)，3.58(2H，t)，6.97(1H，dd)，7.44-7.51(2H，m)，7.76(1H，d)，7.96(2H，s)，8.25(1H，d)，11.56(1H，d)；质谱：m/z(ESI+)(M+H)+＝476.76。
用作原料的3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-腈可按照文献(Tomcufcik，A.S.；Meyer，W.E.；Tseng，S.S.Pyrazolylpiperazines.US4562189)中所述制备。
实施例5.01
8-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
氮气气氛下将8-氨基-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(23.06mg，0.13mmol)、N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50mg，0.13mmol，实施例2.02)、乙酸钯(II)(1.469mg，6.54μmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(7.57mg，0.01mmol)和碳酸铯(85mg，0.26mmol)在二噁烷(1ml)中的悬浮液在80℃搅拌过夜。
将相同反应物溶解于DMA(1mL)中并密封到微波管中。将氩气通入所得反应混合物中，接着在微波反应器中在30分钟内将反应物加热到150℃。将粗产物合并，倒在硅胶柱上并通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1∶1)中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干。用几滴MeCN研磨，得到固体，将其溶解于Et2O中，通过过滤收集并干燥，得到白色固体状的标题化合物(19mg，33.7％)。 1 H NMR谱(500MHz，CDCl3)：2.16(s，3H)，2.90-2.99(m，2H)，3.14(s，3H)，3.513.58(m，2H)，3.79(s，3H)，5.94(s，1H)，6.42(s，1H)，6.90(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.37(s，1H)，8.26(s，1H)，11.13(s，1H)；质谱：ESI+MH+431。
实施例5.02
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
2-氨基-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.48g，13.8mmol)、N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.63g，6.88mmol)、乙酸钯(II)(0.077g，0.34mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.398g，0.69mmol)和碳酸铯(4.48g，13.77mmol)在二噁烷(37mL)中的悬浮液用氩气排气并在100℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干，用EtOAc(80ml)稀释，用水(1x 50ml)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到油。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(先后用EtOAc和在EtOAc中的3-8％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到泡沫，其溶解于DCM(12ml)中。几分钟后形成固体，将其过滤并干燥，得到白色固体状的标题化合物(1.570g，52.5％)。 1 H NMR谱(500MHz，CDCl3)：2.15(s，3H)，2.97(d，3H)，3.79(s，3H)，3.91(s，3H)，5.99(s，1H)，6.32(s，1H)，6.56(d，1H)，7.05(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.44(q，1H)，8.23(s，1H)，10.56(s，1H)；质谱：ESI+MH+435。
该结晶材料的最显著的X-射线粉末衍射峰列于下面：
用作原料的2-氨基-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
15分钟内将光气(4.72ml，8.97mmol；在甲苯中20％)逐滴加入2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(1g，5.98mmol)在2N氢氧化钠水溶液(6.28ml，12.56mmol)和水(15ml)中的冷却到0℃的溶液中，将温度保持在0-5℃。将所得悬浮液在0℃搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀物、用水洗涤，然后用少量乙腈和乙醚洗涤并在40℃真空干燥，得到米色固体状的5-甲氧基-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(0.760g，65.8％)。将40％甲胺水溶液(1.57ml，18.1mmol)加入5-甲氧基-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(700mg，3.62mmol；)在水(5ml)中的搅拌悬浮液中。将所得溶液在室温搅拌36小时。该混合物用EtOAc稀释，依次用饱和碳酸钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，蒸发得到白色固体状的2-氨基-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(457mg，70.0％)。 1 H NMR谱(500MHz，DMSO)：2.73(d，3H)，3.73(s，3H)，5.79(bs，2H)，6.19(d，1H)，6.30(d，1H)，6.99(dd，1H)，7.98(q，1H)。
实施例5.03
6-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲基-2，3-二
氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮
采用实施例5.02中的方法使6-氨基-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮(151mg，0.79mmol，参见实施例3.22)和N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150mg，0.39mmol)反应。反应混合物通过制备HPLC采用Waters X-Bridge反相柱(C-18，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度，流速为40ml/分钟)纯化，极性不断下降的水(包含0.2％碳酸铵)和乙腈混合物作为洗提剂，然后在硅胶上通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1∶1)中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干并在30％tBuOMe在戊烷中的混合物中研磨，得到白色泡沫状的标题化合物(95mg，54％)。 1 H NMR谱(500MHz，CDCl3)：2.15(s，3H)，3.21(s，3H)，3.50(t，2H)，3.81(s，3H)，4.35(t，2H)，6.19(s，1H)，6.30(s，1H)，6.70(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.38(s，1H)，8.20(s，1H)，9.21(s，1H)；质谱：ESI+MH+447。
实施例6.01
8-[[5-氯-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮
将8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(100mg，0.31mmol，实施例3.23)、1-甲基吡唑-5-胺(60.3mg，0.62mmol)、碳酸铯(121mg，0.37mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(28.7mg，0.05mmol)和乙酸钯(II)(5.57mg，0.02mmol)悬浮于二噁烷(2mL)中并密封于管中。反应物用氮气排气、净化并加热到100℃，保持12小时。将反应混合物过滤、用DCM洗涤并浓缩至干。反应混合物通过制备HPLC采用Waters X-Bridge反相柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)纯化，极性不断下降的水(包含0.2％碳酸铵)和乙腈混合物作为洗提剂。将流分蒸发至干，得到灰色固体状的8-(5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶-4-基氨基)-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(83mg，69.8％)。 1 H NMR谱(500MHz，DMSO)：2.95(t，2H)，3.05(s，3H)，3.56(t，2H)，3.63(s，3H)，6.19(d，1H)，6.86(s，1H)，6.91(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.42(s，1H)，7.43(d，1H)，8.02(s，1H)，8.68(s，1H)，11.26(s，1H)；质谱：ESI+MH+383。
以下实施例采用以上方法通过使8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮和相应的氨基杂芳基反应来制备，所不同的是将混合物加热18小时：
a使用1-乙基-3-甲基吡唑-4-胺盐酸盐代替游离碱并使用碳酸铯(303mg，0.93mmol，3当量，与8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮相比)。
实施例8.01
N-甲基-2-[[2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺
在密封管中将2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.30mmol，实施例2.01)、1-甲基吡唑-5-胺(58.9mg，0.61mmol)、碳酸铯(119mg，0.36mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(28.1mg，0.05mmol)和乙酸钯(II)(5.45mg，0.02mmol)悬浮于二噁烷(1.5mL)中。反应物用氮气排气、净化并加热到100℃，保持18小时。将反应混合物过滤并通过制备HPLC采用Waters X-Bridge反相柱(C-18，5微米硅胶，19mm直径，100mm长度，流速40ml/米)纯化，极性不断下降的水(包含0.2％碳酸铵)和乙腈混合物作为洗提剂。将包含所需化合物的流分蒸发至干，得到浅橙色固体状的标题化合物(62mg，52.4％)。 1 H NMR谱(500MHz，DMSO)：2.77(d，3H)，3.63(s，3H)，6.21(d，1H)，6.70(s，1H)，7.13(ddd，1H)，7.32(d，1H)，7.49(ddd，1H)，7.55(d，1H)，7.71(dd，1H)，8.25(s，1H)，8.68(q，1H)，9.03(s，1H)，10.20(s，1H)；质谱：ESI+MH+391。
以下实施例采用以上方法通过使2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺和相应的氨基杂芳基反应来制备：
a在二噁烷(60mL)中将2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺(3.36g，10.19mmol)、1，3-二甲基吡唑-4-胺(1.133g，10.19mmol)、乙酸钯(II)(0.183g，0.82mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.943g，1.63mmol)和碳酸铯(3.98g，12.23mmol)混合在一起。反应物用氩气排气并在氩气下在90℃搅拌3小时。将反应混合物过滤、用DCM洗涤并将滤出液浓缩至干。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的2-8％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到橙色固体。使该固体从乙腈中重结晶，所得结晶固体通过过滤收集，用乙腈洗涤并在真空烘箱中在60℃干燥到恒定重量，得到透明橙色结晶固体状的标题化合物(1.875g，4.64mmol，45.5％)。
该结晶材料的最显著的X-射线粉末衍射峰列于下面：
将滤出液浓缩至干，残余物通过制备HPLC采用Waters X-Bridge反相柱(5微米硅胶，30mm直径，150mm长度)纯化，极性不断下降的水(包含0.2％碳酸铵)和乙腈混合物作为洗提剂。将流分蒸发至干，使剩余固体从乙腈中结晶出来。所得结晶固体通过过滤收集，用乙腈洗涤并在真空烘箱中在60℃干燥到恒定重量，得到更多白色固体状的标题化合物(0.309g，0.764mmol，7.50％)。
b使用吡唑盐酸盐代替游离碱并使用碳酸铯(2.2当量，与8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮相比)。
c使用吡唑三盐酸盐代替游离碱并使用碳酸铯(5当量，与8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮相比)。
d使用吡唑盐酸盐代替游离碱并使用碳酸铯(2.5当量，与8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮相比)。
实施例10
实施例10.01-10.13中的NMR谱在以270MHz(约20℃)工作的NMR Spectrometer JEOL Eclipse270上记录。
实施例10.01
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-甲氧基
-N-甲基-苯甲酰胺
将氮气通入在二噁烷(4mL)中的9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(19mg)和乙酸钯(II)(4mg)中5分钟。接着加入2-氨基-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(101mg)、N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(126mg)和碳酸铯(215mg)并将反应物在90℃的油浴温度上加热过夜。将反应物冷却到室温并加入DCM(15mL)。搅拌5分钟后，将悬浮液过滤，滤饼用DCM(15mL)洗涤。将滤出液真空浓缩，残余物在硅胶上通过柱色谱法(洗提剂：在DCM中的3％-6％MeOH)纯化。将含产物的流分合并并真空浓缩。在40℃下干燥3天后，获得浅红褐色固体状的标题化合物(121mg，85％产率)。
1 H NMR谱(270MHz，CDCl3)：2.11(s，3H)，2.92(d，3H)，3.77(s，3H)，3.81(s，3H)，5.86(s，1H)，5.99(s，1H)，6.30(q，1H)，6.93(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.26(d，1H)，7.37(s，1H)，8.18(s，1H)，8.34(bs，1H)；质谱：ESI+MH+435。
以下化合物按照实施例10.01中的方法采用相应的苯胺获得：
实施例10.02
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，4-二甲基
-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-N，4-二甲基苯甲酰胺
将反应物在95℃的油浴温度加热90分钟，然后加热另外90分钟并搅拌过夜。加入另外排气的二噁烷(3.7mL)并将反应物在95℃的油浴温度加热另外3小时。
纯化洗提剂：在DCM中的2％-5％MeOH。95mg，68％产率的砖红色固体状的标题化合物。 1 H NMR谱(270MHz，CDCl3)：2.15(s，3H)，2.28(s，3H)，2.94(d，3H)，3.78(s，3H)，6.00(s，1H)，6.14(q，1H)，6.27(s，1H)，6.78(d，1H)，7.23(d，1H)，7.33(s，1H)，7.34(d，1H)，8.21(s，1H)，9.75(s，1H)；质谱：ESI+MH+419。
实施例10.03
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，5-二甲基
-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-N，5-二甲基苯甲酰胺
119mg，86％产率的灰白色固体状的化合物。 1 H NMR谱(270MHz，CDCl3)：2.13(s，3H)，2.31(s，3H)，2.95(d，3H)，3.78(s，3H)，5.85(s，1H)，6.13(q，1H)，6.19(s，1H)，7.15(d，1H)，7.28(d.1H)，7.30(d，1H)，7.36(s，1H)，8.21(s，1H)，9.28(bs，1H)；质谱：ESI+MH+419。
实施例10.04
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲氧基
-N-甲基-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
纯化洗提剂：在DCM中的2％-10％MeOH。113mg，79％产率的灰白色固体状的化合物。 1 H NMR谱(270MHz，CDCl3)：2.13(s，3H)，2.94(d，3H)，3.72(s，3H)，3.79(s，3H)，5.93(s，1H)，6.03(q，1H)，6.39(s，1H)，6.49(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.37(s，1H)，7.39(d，1H)，8.24(s，1H)，10.09(bs，1H)；质谱：ESI+MH+435。
实施例10.05
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
纯化洗提剂：在DCM中的2％-10％MeOH。108mg，78％产率的灰白色固体状的标题化合物。 1 H NMR谱(270MHz，CDCl3)：2.15(s，3H)，2.96(d，3H)，3.81(s，3H)，5.97(s，1H)，6.02(bs，1H)，6.34(bs，1H)，6.65(ddd，1H)，7.10(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.44(dd，1H)，8.26(s，1H)，10.11(bs，1H)；质谱：ESI+MH+423。
实施例10.06
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-3-氟-N-甲
基-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
纯化洗提剂：在DCM中的3％-5.5％MeOH。72mg，52％产率的灰白色固体状的标题化合物。 1 H NMR(270MHz，DMSO)：2.01(s，3H)，2.74(d，3H)，3.68(s，3H)，5.87(bs，1H)，7.24-7.40(m，1H)，7.43-7.62(m，2H)，7.78(bs，1H)，8.14(s，1H)，8.39(s，1H)，8.73(q，1H)，9.19(s，1H)；质谱：ESI+MH+423。
实施例10.07
5-氯-2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲
基-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-5-氯-N-甲基苯甲酰胺
纯化洗提剂：在DCM中的3％-5.5％MeOH。127mg，88％产率的米色固体状的标题化合物。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.05(s，3H)，2.74(d，3H)，3.69(s，3H)，6.61(bs，1H)，7.23(s，2H)，7.77(s，1H)，7.84(s，1H)，8.20(s，1H)，8.45(s，1H)，8.80(q，1H)，10.07(s，1H)；质谱：ESI+MH+439。
实施例10.08
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-
苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺
硅胶上和随后的制备HPLC中用于纯化的洗提剂：在DCM中的3％-6％MeOH。67mg，48％产率的米色固体状的标题化合物。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.05(s，3H)，3.68(s，3H)，3.69(s，3H)，6.60(bs，1H)，7.07(ddd，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.83(s，1H)，8.19(s，1H)，8.45(s，1H)，9.52(bs，1H)，11.93(bs，1H)；质谱：ESI+MH+421。
结晶材料按照如下制备：
在圆底烧瓶中称出9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.303g，0.52mmol)、乙酸钯(II)(0.059g，0.26mmol)、2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺(1.479g，8.90mmol)、N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2g，5.23mmol)和碳酸铯(3.41g，10.47mmol)。加入二噁烷(60mL)并向所得混合物中通入氩气10分钟。将悬浮液在100℃搅拌过夜。搅拌并让反应混合物冷却到室温，用DCM和MeOH稀释。加入硅胶并将混合物浓缩。粗产物在硅胶(150g)上通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1∶1)中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到。加入35mL tBuOMe并将所得溶液在室温搅拌3小时。通过过滤收集所得沉淀物，用tBuOMe洗涤并干燥至恒重，得到白色固体状的标题化合物(1.53g，3.64mmol，69.5％)。将该固体溶解到最少量的乙腈中，加热到100℃，加入更多乙腈直到完全溶解。将溶液过滤并让其冷却到室温过夜。所得晶体通过过滤收集并在50℃高真空(7.10-2mbar)干燥1小时至恒重，得到白色结晶固体状的标题化合物(1.2g，2.63mmol，50.2％)。
该结晶材料的最显著的X-射线粉末衍射峰列于下面：
实施例10.09
4-氯-2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲
基-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-4-氯-N-甲基苯甲酰胺
洗提剂：在DCM中的3％-5.5％MeOH。127mg，88％产率的米色固体状的标题化合物。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.06(s，3H)，2.74(d，3H)，3.70(s，3H)，7.12(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.70(d，1H)，7.83(s，1H)，8.22(s，1H)，8.51(s，1H)，8.75(q，1H)，10.39(s，1H)；质谱：ESI+MH+439。
实施例10.10
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-
甲基硫烷基-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-4-甲基硫烷基-N-甲基苯甲酰胺
洗提剂：在DCM中的3％-5.5％MeOH。68mg，46％产率的米色固体状的标题化合物。 1 H NMR谱(270MHz，CDCl3)：2.14(s，3H)，2.48(s，3H)，2.96(d，3H)，3.79(s，3H)，6.14(q，1H)，6.18(s，1H)，6.50(bs，1H)，7.31(s，1H)，7.33-7.37(m，2H)，7.40(d，1H)，8.18(s，1H)，9.48(bs，1H)；质谱：ESI+MH+451。
实施例10.11
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-
吗啉代-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-N-甲基-5-(4-吗啉代)苯甲酰胺
洗提剂：在DCM中的3％-8％MeOH。179mg，定量产率的浅褐绿色固体状的标题化合物。 1 N NMR谱(270MHz，DMSO)：2.03(s，3H)，2.72(d，3H)，3.04-3.22(m，4H)，3.68(s，3H)，3.71-3.87(m，4H)，6.41(bs，1H)，7.11(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.36(d，1H)，7.80(s，1H)，8.10(s，1H)，8.33(s，1H)，8.59(q，1H)，9.41(s，1H)；质谱：ESI+MH+490。
实施例10.13
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-4-
甲基磺酰基-苯甲酰胺
所用的苯胺：2-氨基-4-甲基磺酰基-N-甲基苯甲酰胺
洗提剂：在DCM中的3％-6％MeOH。124mg，78产率的浅黄褐色固体状的标题化合物。 1 H NMR谱(270MHz，CDCl3)：2.09(s，3H)，2.94(d，3H)，2.99-3.16(m，4H)，3.79(s，3H)，3.79-3.90(m，4H)，5.90(s，1H)，6.02(q，1H)，6.35(s，1H)，6.47(d，1H)，6.78(d，1H)，7.32(s，1H)，7.36(d，1H)，8.23(s，1H)，10.07(bs，1H)；质谱：ESI+MH+483。
实施例10.01-10.13中所用的苯胺可商购或采用相应的邻氨基苯甲酸制备：
2-氨基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(实施例10.05中所用的)
将羰基-1，1’-二咪唑(1.26g)加入在THF(16.3mL)中的2-氨基-4-氟苯甲酸(1.0g)中。搅拌过夜后，加入甲胺在THF中的溶液(2M，4.9mL)并将反应物搅拌3小时。将反应物真空浓缩并将残余物溶解于EtOAc(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将各相分离，有机物先后用水(2x 100mL)和饱和盐水(30mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4，15g)、过滤并真空浓缩，得到粗产物(0.9g)。该材料通过柱色谱法(SiO2，40g，洗提剂为在DCM中的3％MeOH)纯化，得到2-氨基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.6g)。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.69(d，3H)，6.28(ddd，1H)，6.42(dd，1H)，6.74(bs，2H)，7.48(dd，1H)，8.16(q，1H)；质谱：ESI+MH+169。
2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺(实施例10.08中所用的)
将O-甲基羟胺盐酸盐(1.79g)加入在THF(72mL)和DIPEA(4mL)中的靛红酸酐(2.34g)中。将反应物搅拌3小时，接着加热回流过夜。然后让反应物冷却并真空浓缩，将残余物溶解于EtOAc(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将各相分离，有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 100mL)洗涤。有机物用1M HCl(4x 25mL)萃取，水相用碳酸钾(～15g)碱化并将有机物丢弃。接着水相用EtOAc(3x 75mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4，20g)并浓缩。将产物在40℃真空干燥过夜，得到2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺(1.18g，50％产率)。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：3.66(s，3H)，6.29(bs，2H)，6.47(dd，1H)，6.69(d，1H)，7.14(ddd，1H)，7.29(dd，1H)，11.40(bs，1H；质谱：ESI+MH+167。
2-氨基-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(实施例10.09中所用的)
将羰基-1，1’-二咪唑(1.70g)加入在THF(22.2mL)中的2-氨基-4-氯苯甲酸(1.50g)中。搅拌过夜后，加入甲胺在THF中的溶液(2M，6.6mL)并将反应物搅拌3小时。将反应物真空浓缩并将残余物溶解于EtOAc(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中。接着有机物先后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(2x 100mL)洗涤。有机物用1M HCl(4x 25mL，接着2x 100mL，接着50mL)萃取，水相用碳酸钾(～50g)碱化并将有机物丢弃。接着水相用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4，10g)并浓缩，得到2-氨基-4-氯-N-甲基苯甲酰胺(1.2g，74％)。
按照上述方法，采用合适材料制备以下中间体：
采用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(2.16g)；2-氨基-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺1.41g(61％产率)。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.71(d，3H)，3.66(s，3H)，5.95(bs，2H)，6.62(d，1H)，6.81(dd，1H)，7.01(d，1H)，8.18(q，1H)；质谱：ESI+MH+181。
采用2-氨基-4-甲基苯甲酸(3.06g)；米色固体状的2-氨基-N，4-二甲基苯甲酰胺2.4g，(72％产率)。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.14(s，3H)，2.68(d，3H)，6.30(d，1H)，6.39(bs，2H)，6.46(s，1H)，7.33(d，1H)，8.06(q，1H)；质谱：ESI+MH+165。
采用2-氨基-5-甲基苯甲酸(1.17g)；2-氨基-N，5-二甲基苯甲酰胺0.98g(77％产率)。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.14(s，3H)，2.69(d，3H)，6.15(bs，2H)，6.57(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.24(d，1H)，8.11(q，1H)；质谱：ESI+MH+165。
采用4-甲氧基邻氨基苯甲酸(2.16g)；2-氨基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺0.78g，(33％产率)。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.67(d，3H)，3.67(s，3H)，6.07(dd，1H)，6.19(d，1H)，6.60(bs，2H)，7.39(d，1H)，7.97(q，1H)；质谱：ESI+MH+181。
采用2-氨基-3-氟苯甲酸(1.03g)；2-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺0.856g(77％产率)。
采用2-氨基-5-氯苯甲酸(1.46g)；2-氨基-5-氯-N-甲基苯甲酰胺1.4g(89％产率)。
采用2-氨基-4-(甲基硫烷基)苯甲酸(0.20g)；2-氨基-4-(甲基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺0.11g(51％产率)。
采用2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(1.51g)；2-氨基-4-(甲基磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺1.1g(69％产率)。 1 H NMR谱(270MHz，CD3OD)：2.88(s，3H)，3.08(s，3H)，3.31(s部分被CD2HOH遮盖，3H)，7.06(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.57(d，1H)；质谱：ESI+MH+229。
2-氨基-N-甲基-5-(4-吗啉代)-苯甲酰胺
将吗啉(2.87mL)加入5-氟-2-硝基苯甲酸(3.03g)在DMSO(16.3mL)中的溶液中并将反应物加热到90℃，保持14小时。将反应物冷却并加入水(100mL)。搅拌10分钟后，将所得混合物过滤，滤饼用水(50mL)洗涤。将柠檬酸(4g)加入滤出液中，使得更多产物沉淀。滤饼用更多水(500mL)洗涤，接着将酸化的滤出液过滤并用水(300mL)洗涤。将固体在40℃真空干燥过夜，得到5-(4-吗啉代)-2-硝基苯甲酸(3.05g，74％产率)。
将羰基-1，1’-二咪唑(2.65g)加入在THF(34mL)中的5-(4-吗啉代)-2-硝基苯甲酸(3.44g)中。搅拌过夜后，加入甲胺在THF中的溶液(2M，10.2mL)并将反应物搅拌3小时。将反应物真空浓缩，残余物在EtOAc(150mL)和在水(75mL)中的饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)之间分层。将各相分离，水相用EtOAc(2x 100mL)洗涤。将合并的有机物干燥(MgSO4，30g)并浓缩得到3.3g材料。将该材料在甲胺在THF(25mL)中的溶液(2M，25mL)中搅拌过夜。将反应物真空浓缩，残余物在EtOAc(350mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)之间分层。将各相分离，水相用EtOAc(2x 100mL)洗涤。将合并的有机物干燥(MgSO4，30g)并真空浓缩。当达到约20mL体积时，将悬浮液过滤。将所得固体干燥，得到N-甲基-5-(4-吗啉代)-2-硝基苯甲酰胺(1.6g，44％)。
氢气气氛下将N-甲基-5-(4-吗啉代)-2-硝基苯甲酰胺(1.6g)在MeOH(120mL)中的溶液与10％钯碳(1g)一起搅拌过夜。接着将反应物过滤并用MeOH(120mL)洗涤。将滤出液真空浓缩，得到褐色固体状的2-氨基-N-甲基-5-(4-吗啉代)-苯甲酰胺，将其在40℃干燥过夜(1.47g，定量产率)。 1 H NMR谱(270MHz，DMSO)：2.70(d，3H)，2.88-2.94(m，4H)，3.66-3.74(m，4H)，5.94(bs，2H)，6.61(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.97(d，1H)，8.15(q，1H)；质谱：ESI+MH+236。
实施例11
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧基-N-甲
基-苯甲酰胺
在二噁烷(6mL)中将2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(305mg，0.85mmol)、1，3-二甲基吡唑-5-胺(94mg，0.85mmol)、乙酸钯(II)(15.23mg，0.07mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(78mg，0.14mmol)和碳酸铯(331mg，1.02mmol)混合在一起。反应混合物用氩气排气并在氩气气氛下在90℃搅拌8小时。冷却后，将反应混合物过滤并用DCM洗涤。将滤出液浓缩至干并在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的1-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到浅米色-粉色固体状的标题化合物(118mg，32％)。
使该化合物从氯仿中结晶出来，通过过滤收集所得结晶固体，用氯仿洗涤并在真空烘箱中在60℃干燥至恒重，得到白色结晶固体(79mg，0.182mmol，21.45％)。 1 H NMR谱(500MHz，DMSO)：2.08(s，3H)，2.73(d，3H)，3.54(s，1H)，3.82(s，1H)，5.97(s，1H)，6.48(s，1H)，6.88(d，1H)，7.08(d，1H)，7.41(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.28(q，1H)，8.83(s，1H)，8.95(s，1H)；质谱：ESI+MH+435。
对以下结晶体进行表征：
在二噁烷(30mL)中将2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.66g，4.61mmol)、1，3-二甲基吡唑-5-胺(0.523g，4.71mmol)、乙酸钯(II)(0.083g，0.37mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.427g，0.74mmol)和碳酸铯(1.804g，5.54mmol)混合在一起。反应混合物用氩气排气并在氩气气氛下在90℃搅拌3小时。将所得混合物过滤，将滤出液浓缩并在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM/EtOAc(60∶40)中的0-4％MeOH洗提)纯化两次。将溶剂蒸发至干，得到米色固体状的2-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.882g，44.0％)。将150mg这种材料溶解于乙腈中，浓缩并用DCM稀释。晶体慢慢出现。通过过滤收集所得结晶固体，用DCM洗涤并干燥至恒重，得到白色结晶固体状的2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(110mg，32.3％)。熔融起点为163℃。
该结晶材料的最显著的X-射线粉末衍射峰列于下面：
用作原料的2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺按照如下制备：
在二噁烷(8mL)中将2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(420mg，1.37mmol)、2-氨基-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(246mg，1.37mmol)、乙酸钯(II)(24.54mg，0.11mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(126mg，0.22mmol)和碳酸铯(534mg，1.64mmol)混合在一起。反应物用氩气排气并在氩气气氛下在90℃搅拌过夜(15小时)。将所得混合物过滤，用DCM洗涤并滤出液浓缩至干。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在石油醚中的10-30％EtOAc洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到白色固体状的2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基氨基)-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(325mg，66％)。 1 H NMR谱(500MHz，DMSO)：2.68(d，3H)，3.83(s，3H)，6.84(s，1H)，7.03(d，1H)，7.08(d，1H)，7.47(dd，1H)，8.19(q，1H)，8.42(s，1H)，9.15(s，1H)；质谱：ESI+MH+360。
实施例12
在以270MHz(约20℃)工作的NMR Spectrometer JEOL Eclipse 270上记录实施例12.01-12.12的NMR谱。
一般方法
在密封管中将8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮(120mg)、乙酸钯(II)(7mg，8mol％)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(34mg，17mol％)、碳酸铯(140mg，1.2当量)和合适胺(2当量)悬浮于二噁烷(5ml)中。所得混合物用氮气排气5分钟，用氮气净化容器并将该混合物在100℃搅拌16-60小时[注意：如果这段时间后反应不完全，或者加入另外的乙酸钯(II)(7mg)或者将悬浮的无机物过滤掉，然后将9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(34mg)、碳酸铯(140mg)和乙酸钯(II)(7mg)再引入反应混合物中]。完成后，使反应物通过用DCM(50ml)洗涤的硅胶柱(2g)并真空浓缩溶剂。将粗材料溶解于DMF∶水1∶1(6ml)并通过制备HPLC进行纯化(MeOH∶TFA；99.9∶0.1)。
获得以下实施例：
实施例12.01
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-N，1-二
基-吡唑-3-甲酰胺
采用4-氨基-N，1-二甲基吡唑-3-甲酰胺获得；55mg。
1 H NMR谱(CDCl3)2.96(d，3H)，2.97(t，2H)，3.16(s，1H)，3.56(t，2H)，3.87(s，3H)，6.75-6.80(m，3H)，7.32(dd，1H)，7.43(d，1H)，8.08(s，1H)，8.26(s，1H)，8.68(s，1H)，11.12(s，1H)；质谱：ESI+MH+440。
原料4-氨基-N，1-二甲基吡唑-3-甲酰胺按照如下制备：
室温下在1小时内向在THF(30ml)中的1-甲基-4-硝基吡唑-3-甲酸(2.0g)中加入羰基-1，1’-二咪唑(1.9g)。将反应物搅拌过夜，然后冷却到0℃。加入甲胺在THF中的溶液(12ml，2M溶液)并将反应物搅拌1小时。将THF层分离并真空浓缩。粗油在二氧化硅(25g)上通过柱色谱法(用100％EtOAc(500ml)洗提)纯化，得到N，1-二甲基-4-硝基吡唑-3-甲酰胺，976mg。
将N，1-二甲基-4-硝基吡唑-3-甲酰胺(1.23g)溶解于MeOH(30ml)中并加入10％Pd/C(0.3g，50％润湿)。氢气气氛下将所得混合物搅拌过夜并过滤掉催化剂。真空除去溶剂，得到4-氨基-N，1-二甲基吡唑-3-甲酰胺，1.1g。NMR谱：(CDCl3)2.93(s，3H)，3.76(s，3H)，4.41(m，2H)，6.62(m，1H)，6.89(s，1H)；质谱：MH+155
实施例12.02
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-N，N，1-三
甲基-吡唑-3-甲酰胺
采用4-氨基-N，N，1-三甲基吡唑-3-甲酰胺获得；46mg；通过柱色谱法纯化(4g SiO2；EtOAc∶庚烷，1∶1)。
1H NMR谱(CDCl3)2.96(t，2H)，3.08(s，3H)，3.16(s，3H)，3.54(s，3H)，3.56(t，2H)，3.89(s，3H)，7.70(s，1H)，7.74(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.43(d，1H)，8.07(s，1H)，8.31(s，1H)，8.97(s，1H)，11.10(s，1H)；质谱：ESI+MH+454。
原料4-氨基-N，N，1-三甲基吡唑-3-甲酰胺按照如下制备：
室温下在1小时内向在THF(30ml)中的1-甲基-4-硝基吡唑-3-羧酸(2.0g)加入羰基-1，1’-二咪唑(1.9g)。将反应混合物搅拌过夜，然后冷却到0℃。加入二甲胺在THF中的溶液(12ml，2M溶液)并将反应物搅拌1小时。将THF层分离并真空浓缩。粗产物在二氧化硅(30g)上通过柱色谱法(用100％EtOAc(300ml)洗提)纯化，得到N，N，1-三甲基-4-硝基吡唑-3-甲酰胺，1235mg。
将N，N，1-三甲基-4-硝基吡唑-3-甲酰胺(1.22g)溶解于MeOH(35ml)中并加入10％Pd/C(0.3g，50％润湿)。氢气气氛下将所得混合物搅拌过夜并过滤掉催化剂。真空除去溶剂，得到4-氨基-N，N，1-三甲基吡唑-3-甲酰胺，810mg。NMR 谱：(CDCl3)3.06(m，3H)，3.44(m，3H)，3.78(s，3H)，4.51(m，2H)，6.90(s，1H)；质 谱：MH+169
实施例12.03
8-[[5-氯-2-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉
-1-酮
采用实施例12的一般方法，采用4-氨基-3-甲基吡唑-1-羧酸叔丁酯获得4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基吡唑-1-羧酸叔丁酯，68mg。向4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-2-基]氨基]-3-甲基吡唑-1-羧酸叔丁酯(68mg)在EtOAc(0.6ml)中的搅拌溶液中加入HCl/EtOAc(4M，1.0ml)并将所得混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc(5ml)稀释并用足量的碳酸氢钾(0.53g，3ml)淬火。水相用EtOAc(2x5ml)萃取，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过“抓放”法纯化(2g isolute flash SCX-2，先后用100％MeOH和甲醇铵0.5M→7M洗提)，得到标题化合物，将其与第二批合并；59mg。1H NMR谱(甲醇-d3)2.03(s，3H)，2.84(t，2H)，3.00(s，3H)，3.46(t，2H)，6.47(s，1H)，6.72(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.44(bs，1H)，7.71(s，1H)；质谱：ESI+MH+383。
原料4-氨基-3-甲基吡唑-1-羧酸叔丁酯按照如下制备：
向在THF(20ml)中的3-甲基-4-硝基吡唑(0.5g)中加入三乙胺(0.55ml)，然后加入二碳酸二叔丁酯(0.86g)在THF(5ml)中的溶液。将反应物搅拌16小时，加入水(10ml)，所得混合物用EtOAc(2x 30ml)萃取。合并的有机物用盐水(15ml)洗涤、干燥、过滤，真空除去溶剂，得到粉色固体状的粗材料(1.1g)。在二氧化硅(25g)上进行柱色谱法(用1∶2EtOAc-庚烷(300ml)洗提)，得到3-甲基-4-硝基吡唑-1-羧酸叔丁酯，815mg，91％产率。
将3-甲基-4-硝基吡唑-1-羧酸叔丁酯(815mg)溶解于MeOH(20ml)中并在室温下用10％Pd/C(0.2g，50％润湿)氢化40小时。将催化剂过滤掉并真空除去溶剂。在二氧化硅(4g)上进行柱色谱法(用1∶1EtOAc-庚烷(500ml)洗提)，得到4-氨基-3-甲基吡唑-1-羧酸叔丁酯(400mg)。
实施例12.04
8-[[5-氯-2-[[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-
二氢异喹啉-1-酮
采用3-(甲氧基甲基)-1-甲基吡唑-4-胺获得，43mg
1H NMR谱(CDCl3)2.96(t，2H)，3.16(s，3H)，3.35(s，3H)，3.55(t，2H)，3.83(s，3H)，4.52(s，2H)，6.60(s，1H)，6.75(d，1H)，7.30(bs，1H)，7.31(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.79(s，1H)，8.03(s，1H)，11.14(s，1H)；质谱：ESI+MH+427。
原料3-(甲氧基甲基)-1-甲基吡唑-4-胺按照如下制备：
将浓H2SO4(0.4ml)加入在MeOH(40ml)中的1-甲基-4-硝基吡唑-3-羧酸(2.02g)中并将所得混合物加热回流4小时。冷却到室温下后，将反应物真空浓缩。将粗材料溶解于EtOAc(60ml)中，接着用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥、过滤并浓缩，得到1-甲基-4-硝基吡唑-3-羧酸甲酯，1.96g。
5分钟内将二异丁氢化铝(34.2ml，在甲苯中的1M溶液)加入1-甲基-4-硝基-吡唑-3-羧酸甲酯(2.92g)在无水THF(100ml)中的-20℃溶液中。将反应物在室温搅拌过夜，接着倒入饱和柠檬酸(100ml)中。将有机相分离，用EtOAc(4x 100ml)洗涤水相。合并的有机相用盐水(100ml)洗涤、干燥、过滤并真空浓缩。粗材料在二氧化硅(50g)上进行柱色谱(用EtOAc洗提)。将产物流分合并并用L-酒石酸钾钠饱和水溶液(3x 100ml)和盐水(100ml)洗涤。真空除去溶剂，得到浅黄色固体状的(1-甲基-4-硝基吡唑-3-基)甲醇，2.0g，74％。
＜5℃下将(1-甲基-4-硝基吡唑-3-基)甲醇(2.0g)溶解于THF(80ml)中并加入NaH(0.6g，在油中的60％溶液)。30分钟后，加入硫酸二甲酯(1.92g)并将反应物在室温下搅拌过夜。加入另外0.5当量NaH并将反应物升温至50℃，保持30分钟。将反应物冷却到室温，逐滴加入水(10ml)，接着将所得混合物倒入5％氨水(100ml)中。将有机相分离，水相用EtOAc(4x 50ml)萃取。合并的有机相用5％氨水(2x 50ml)、盐水(50ml)洗涤，接着干燥、过滤并真空浓缩，得到3-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-硝基吡唑，2.03g，94％。
将10％wt Pd/C(50％润湿)(2g)加入3-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-硝基吡唑(2.02g)在MeOH(60ml)中的搅拌溶液中并将所得混合物在氢气气氛下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用EtOAc(200ml)洗涤。低压除去挥发物，得到褐色油状的粗产物。随后对粗材料进行柱色谱(SiO2；100％EtOAc)，得到褐色液体状的3-(甲氧基甲基)-1-甲基吡唑-4-胺(1.18g，70％)。NMR谱：(CDCl3)2.9(m，2H)，3.35(s，3H)，3.74(s，3H)，4.46(s，2H)，6.91(s，1H)
实施例12.05
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-
吡唑-3-腈
采用4-氨基-1-甲基吡唑-3-腈获得，55mg；通过柱色谱法纯化(中性氧化铝5g；EtOAc∶庚烷1∶1)。
1H NMR谱(CDCl3)2.98(t，2H)，3.17(s，3H)，3.58(t，2H)，3.93(s，3H)，6.17(s，1H)，6.72(s，1H)，6.82(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.46(d，1H)，8.08(s，1H)，8.20(s，1H)，11.21(s，1H)；质谱：ESI+MH+408。
原料4-氨基-1-甲基吡唑-3-腈按照如下制备：
将1-甲基-4-硝基吡唑-3-腈(2.0g)溶解于DCM(30ml)中并加入10％Pd/C(0.3g，50％润湿)。将所得混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过滤掉催化剂并将所得溶液倒在二氧化硅柱(15g)上。产物用100％EtOAc(100ml)洗提，得到4-氨基-1-甲基吡唑-3-腈，1.277g。质谱：MH+123
实施例12.06
8-[[5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢
异喹啉-1-酮
采用3-甲氧基-1-甲基吡唑-4-胺获得，53mg。
1H NMR谱(CDCl3)2.95(t，2H)，3.15(s，3H)，3.55(t，2H)，3.70(s，3H)，3.94(s，3H)，5.66(s，1H)，6.55(s，1H)，6.71(d，1H)，7.25(t部分被CHCl3遮盖，1H)，7.40(d，1H)，7.41(s，1H)，8.01(s，1H)，11.12(s，1H)；质谱：ESI+MH+ 413。
原料3-甲氧基-1-甲基吡唑-4-胺按照如下制备：
将碳酸钾(4.42g)加入3-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(3.05g)在DMF(35ml)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌5分钟。缓慢加入甲基碘(6.6ml)并将所得溶液在室温搅拌另外3小时。将反应混合物倒入水(50ml)中，水相用EtOAc(4x 50ml)萃取。合并的有机萃取物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，得到浅黄色固体状的3-甲氧基-1-甲基-4-硝基吡唑(3.90g，包含～20％wt DMF)。
室温下将3-甲氧基-1-甲基-4-硝基吡唑(2.9g)溶解于MeOH(100ml)中并加入Pd/C(0.58g，50％润湿)。向所得溶液中通入氮气10分钟，然后通入氢气2.5小时。反应混合物通过硅藻土饼过滤，用EtOAc(200ml)洗涤，真空除去挥发物，得到深红色油状的粗产物。进行柱色谱法(SiO2；50∶50，EtOAc∶庚烷)，然后通过“抓放”法进一步纯化(2g isolute flash SCX-2，先后用100％MeOH、甲醇铵(0.5M-7M)洗提)，得到深蓝色液体状的3-甲氧基-1-甲基吡唑-4-胺(0.551g)。NMR谱：(CDCl3)2.35(m，2H)，3.62(s，3H)，3.94(s，3H)，6.83(s，1H)；质谱：MH+128。
类似地，采用2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺和合适胺，获得以下化合物：
实施例12.07
N，1-二甲基-4-[[4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡
唑-3-甲酰胺
60mg；1H NMR谱(CDCl3)2.95(d，3H)，2.98(d，3H)，3.88(s，3H)，6.15(q，1H)，6.60(s，1H)，7.75(q，1H)，7.04(dd，1H)，7.31-7.57(m，3H)，8.30(s，1H)，8.33(s，1H)，8.88(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱：ESI+MH+448。
实施例12.08
N，N，1-三甲基-4-[[4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡唑-3-甲酰胺
64mg；1H NMR谱(CDCl3)2.98(d，3H)，3.08(s，3H)，3.55(s，3H)，3.91(s，3H)，6.14(q，1H)，6.54(s，1H)，7.03(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.52(d，1H)，8.33(s，1H)，8.35(s，1H)，9.23(s，1H)，9.62(s，1H)；质谱：ESI+MH+462；通过柱色谱法纯化(4g二氧化硅；EtOAc∶庚烷，1∶1)。
实施例12.09
N-甲基-2-[[2-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺
采用4-氨基-3-甲基吡唑-1-羧酸叔丁酯获得3-甲基-4-[[4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(72mg)。在密封管中将该化合物(72mg)溶解于EtOAc(2ml)中并逐滴加入HCl/EtOAc(4M，2.3ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后稳定加入DCM(3ml)和碳酸钾水溶液(在4.8ml水中的2.8g)。水相用EtOAc(2x 5ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄色固体状的粗产物。将粗产物再溶解于DCM/MeOH(15∶1)中并和碳酸钾(0.1g)一起搅拌30分钟，接着过滤并真空浓缩，得到白色固体状的最终产物(40mg)。1H NMR谱(甲醇-d3)2.02(s，3H)，2.74(s，3H)，6.26(s，1H)，6.97(ddd，1H)，7.29(ddd，1H)，7.34(d，1H)，7.43(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.95(s，1H)；质谱：ESI+MH+391。
实施例12.10
2-[[2-[[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-
甲基-苯甲酰胺
63mg；1H NMR谱(CDCl3)2.97(d，3H)，3.34(s，3H)，3.83(s，3H)，4.51(s，2H)，6.17(q，1H)，6.43(s，1H)，6.54(s，1H)，7.04(dd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.48(s，1H)，7.51(d，1H)，7.81(s，1H)，8.28(s，1H)，9.59(s，1H)；质谱：ESI+MH+435。
实施例12.11
2-[[2-[(3-氰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯
甲酰胺
89mg；通过柱色谱法纯化(中性氧化铝5g；EtOAc∶庚烷1∶1)；1H NMR谱(DMSO)2.75(d，3H)，3.90(s，3H)，6.94(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.71(d，1H)，8.26(s，1H)，8.32(s，1H)，7.73(q，1H)，9.42(s，1H)，10.26(s，1H)；质谱：ESI+MH+416。
实施例12.12
2-[[2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-
苯甲酰胺
82mg，1H NMR谱(CDCl3)2.97(d，3H)，3.69(s，3H)，3.92(s，3H)，5.91(s，1H)，6.12(q，1H)，7.38(s，1H)，7.00(dd，1H)，7.39(ddd，1H)，7.41(s，1H)，7.48(ddd，1H)，7.51(d，1H)，8.24(s，1H)，9.64(s，1H)；质谱：ESI+MH+ 421。
实施例13
在以270MHz(约20℃)工作的NMR Spectrometer JEOL Eclipse 270上记录实施例13.01-13.06的NMR谱。
一般方法
在密封管中将8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮或2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺(120mg)、乙酸钯(II)(7mg，8mol％)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(34mg，17mol％)、碳酸铯(140mg，1.2当量)和合适吡唑胺(2当量)悬浮于二噁烷(5ml)中。所得混合物用氮气排气5分钟，容器用氮气吹洗并将该混合物在100℃搅拌60小时[注意：如果这段时间后反应不完全，或者加入另外的乙酸钯(II)(7mg)或者将悬浮的无机物过滤掉，然后将9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(34mg)、碳酸铯(140mg)和乙酸钯(II)(7mg)再引入反应混合物中]。完成后，将反应混合物溶解于MeOH(30mL)并吸收到SiO2(2g)上。
合适的吡唑胺采用相应的硝基吡唑按照如下制备：
将相应的硝基吡唑(1.2mmol)溶解于MeOH(5mL)中。加入Pd/C(10％，20％w/w)并用MeOH(1mL)清洗到容器中。该容器用氮气吹洗5分钟，然后用氢气吹洗，接着在氢气气氛下搅拌过夜。[注意：如果这段时间后反应不完全，过滤掉催化剂，加入新鲜催化剂并如上重复氢化步骤]。反应完成后，反应混合物通过二氧化硅柱过滤(0.5g)并真空除去溶剂。该方法用于：
采用240mg 2-(3-甲基-4-硝基吡唑-1-基)乙醇制备2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)乙醇(171mg)，质谱：142
采用220mg 1-异丙基-3-甲基-4-硝基吡唑制备1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-胺(133mg)。NMR谱：(CDCl3)1.38-1.47(m，3H)，1.56(s，3H)，2.16(s，3H)，2.69(m，2H)，4.29(m，1H)，6.98(s，1H)；和采用270mg 3-甲基-4-硝基-1-(二氟甲基)吡唑制备1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-胺(210mg)。
实施例13.01
8-[[5-氯-2-[(1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢
异喹啉-1-酮
采用8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮和1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-胺制备该化合物。
先后进行柱色谱(SiO2，20当量；95∶5；DCM∶MeOH)和制备TLC(SiO2：20x 20cm；1000μM，Analtech，100％EtOAc)。由此获得25mg标题化合物。
1H NMR谱(CDCl3)1.43(d，6H)，2.13(s，3H)，2.92(t，2H)，3.12(s，3H)，3.52(t，2H)，4.29-4.43，(m，1H)，5.89(s，1H)，6.43(s，1H)，6.67(dd，1H)，7.15(dd，1H)7.24(d，1H)，7.25(s，1H)，7.39(s，1H)，7.96(s，1H)；质谱：+MH+425。
采用1-异丙基-3-甲基-4-硝基吡唑获得1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-胺。该原料按照如下制备：
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.3g，2.4mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(0.4g，2.9mmol)和2-碘丙烷(0.72mL，7.2mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并萃取到乙醚(4x 30mL)中。将合并的乙醚萃取物干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到浅黄色油。通过柱色谱法进行几次纯化(SiO2；200当量100％DCM)，得到1-异丙基-3-甲基-4-硝基吡唑(11mg，93％异构体纯度)。将此与另外一批(110mg，同样纯化的)合并。
实施例13.02
2-[[2-[(1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-
苯甲酰胺
采用2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺和1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-胺制备这种化合物。
先后进行粗材料的柱色谱(SiO2，20当量；95∶5；EtOAc∶MeOH)和2次制备TLC(SiO2：20x 20cm；1000μM，Analtech，95∶5；EtOAc∶MeOH和SiO2：20x20cm；1000μM，Analtech，100％乙醚)；12mg
1H NMR谱(甲醇-D3)1.33(d，6H)，2.01(s，3H)，1.91(s，3H)，2.77(s，3H)，4.27-4.30(m，1H)，6.29(s，1H)，7.03(ddd，1H)，7.32(ddd，1H)，7.33(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.58(s，1H)，8.00(s，1H)；质谱：ESI+MH+433
实施例13.03
2-[[2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺
采用2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺和1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-胺制备这种化合物。
先后进行粗材料的柱色谱(SiO2，50当量；50∶50；EtOAc∶MeOH)和SCX-2“抓放法”(2g isolute flash SCX-2，先后用100％MeOH和甲醇铵0.5M→7M洗提)和另一次柱色谱(SiO2，50当量；DCM∶MeOH；95∶5)，得到38mg产物。
1H NMR谱(CDCl3)2.20(s，3H)，2.95(d，3H)，6.17(s，1H)，6.22(q，1H)，6.41(s，1H)，7.03(dd，1H)，7.04(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.98(s，1H)，8.27(s，1H)，9.63(s，1H)；质谱：ESI+MH+441
采用3-甲基-4-硝基-1-(二氟甲基)吡唑获得1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-胺。该原料按照如下制备：
将3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.35g，2.8mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(0.86g，6.2mmol)并将所得混合物在室温搅拌5分钟。所得溶液用一氯二氟甲烷吹洗5小时，之后没有原料剩下。将混合物小心地倒入H2O(100mL)中并萃取到乙醚(5x 30mL)中。将合并的乙醚萃取物干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到黄色油(0.65g)。进行柱色谱(SiO2；100g，50/50：DCM∶庚烷)，得到无色油状的3-甲基-4-硝基-1-(二氟甲基)吡唑(200mg)。
实施例13.04
8-[[5-氯-2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二
氢异喹啉-1-酮
采用8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮和1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-胺制备这种化合物。
进行柱色谱(SiO2，50当量；50∶50；EtOAc∶MeOH)，接着通过从温MeOH(1-2mL)中重结晶出来得到64mg所需产物。1H NMR谱(CDCl3)2.22(s，3H)，2.96(t，2H)，3.15(s，3H)，3.55(t，2H)，5.73(s，1H)，6.60(s，1H)，6.75(d，1H)，7.04(t，1H)，7.25(dd部分被CHCl3遮盖，1H)，7.35(dd，1H)，7.99(s，1H)，8.05(s，1H)，11.15(s，1H)；质谱：ESI+MH+ 433
实施例13.05
8-[[5-氯-2-[[1-(2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基
-3，4-二氢异喹啉-1-酮
采用8-[(2，5-二氯吡啶-4-基)氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮和2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)乙醇制备这种化合物。
先后进行柱色谱(SiO2，50当量；95∶5；EtOAc∶MeOH)和制备TLC(SiO2：20x 20cm；1000μM，Analtech，EtOAc∶MeOH；95∶5)，得到45mg所需化合物。1H NMR谱(CDCl3)2.09(s，3H)，2.91(t，2H)，3.11(s，3H)，3.25(bs，1H)，3.51(t，2H)，3.86-3.95(m，2H)，4.05-4.10(m，2H)，5.89(s，1H)，6.44(s，1H)，6.68(d，1H)，7.14-7.29(m，2H)，7.44(s，1H)，7.88(s，1H)，11.09(s，1H)；质谱：ESI+MH+427
采用2-(3-甲基-4-硝基吡唑-1-基)乙醇获得2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)乙醇。此原料按照如下制备：
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(15.7g)在甲苯(525mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(20.5g)。将悬浮液在室温搅拌20分钟，接着加入溴乙酸乙酯(16.5mL)。将所得混合物加热到80℃并搅拌过夜。此外加入溴乙酸乙酯(6.5mL)并将反应混合物在80℃搅拌另外12h。冷却后，将所得混合物过滤出悬浮固体，用DCM(100mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去挥发物，得到黄色油(35g)。在大块材料(25g)上进行干柱(SiO2，420g；14-40μM，Merck，100％DCM)色谱，得到所需异构体富集的材料。
在所需异构体富集的材料上重复快速柱色谱法直到获得2.4g 2-(3-甲基-4-硝基吡唑-1-基)乙酸乙酯(＞90％异构体纯度材料)。
N2气氛下在5min内向2-(3-甲基-4-硝基吡唑-1-基)乙酸乙酯(0.69g，3.24mmol)在THF(24mL)中的-20℃搅拌溶液中加入二异丁基氢化铝(在甲苯中的1M溶液，6.5mL)。保持温度低于-20℃。让所得溶液升温至室温过夜。将反应混合物倒入饱和柠檬酸水溶液(60mL)中。将各相分离，水相用EtOAc(4x 30mL)萃取。合并的有机相用饱和L-酒石酸钠钾水溶液(3x 20mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到浅黄色油状的2-(3-甲基-4-硝基吡唑-1-基)乙醇(0.50g，91％)。质谱：MH+172
实施例13.06
2-[[2-[[1-(2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲
基-苯甲酰胺
采用2-[[2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺和2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)乙醇制备这种化合物。
进行制备TLC(SiO2：20x 20cm；1000μM，Analtech，用DCM∶MeOH；95∶5洗提两次)。获得45mg产物。
1H NMR谱(CDCl3)2.11(s，3H)，2.92(d，3H)，3.40(bs，1H)，3.92(t，2H)，4.10(t，2H)，5.96(s，1H)，6.18(s，1H)，6.25(q，1H)，7.03(ddd，1H)，7.28-7.37(m，2H)，7.46(s，1H)，7.49(d，1H)，8.01(s，1H)，9.22(s，1H)；质谱：ESI+MH+435
实施例14
在24℃BRUKER AVANCE 500MHz上记录实施例14.01-14.03的NMR谱。
实施例14.01
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6-二甲氧基-
苯甲酰胺
在微波瓶中称出9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(34.1mg，0.06mmol)、乙酸钯(II)(7.93mg，0.04mmol)、2-氨基-N，6-二甲氧基苯甲酰胺(131mg，0.67mmol)、N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150mg，0.39mmol)和碳酸铯(256mg，0.79mmol)、密封并加入二噁烷(5mL)。向所得混合物中通入氩气5分钟。将反应物在90℃搅拌过夜。让反应混合物冷却到室温，用DCM和MeOH稀释。加入硅胶并将所得混合物浓缩。粗产物在硅胶(25g)上通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1∶1)中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干。将残余物在Et2O中研磨，所得沉淀物通过过滤收集，用Et2O洗涤并干燥至恒重，得到灰白色固体状的标题化合物(131mg，74.1％)。NMR谱：(DMSOd6)2.04(s，3H)，3.62(s，3H)，3.69(s，3H)，3.81(s，3H)，6.31(bs，1H)，6.89(d，1H)，7.06(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.86(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，11.38(s，1H)；质谱：MH+451。
用作原料的2-氨基-N，6-二甲氧基苯甲酰胺按照如下制备：
氮气气氛下将2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(4.6g，27.52mmol)和羰基-1，1’-二咪唑(5.35g，33.02mmol)在THF(70ml)中的混合物在21℃搅拌3天。加入N，N-二异丙基-N-乙基-胺(1.667ml，9.57mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(0.545ml，7.18mmol)。将所得溶液加热到50℃，保持3小时。冷却并真空浓缩后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的10-20％EtOAc洗提)纯化，得到白色固体状的2-氨基-N，6-二甲氧基苯甲酰胺(318mg，33.9％)。质谱：MH+197；NMR谱：(DMSOd6)3.67(s，3H)，3.71(s，3H)，5.57(bs，2H)，6.19(d，1H)，6.31(d，1H)，7.02(dd，1H)
用实施例14.01中的方法采用N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150mg，0.39mmol)和相应苯胺获得以下化合物：
实施例14.02
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲
酰胺
在Et2O中研磨
99mg灰白色固体，60％；NMR谱：(DMSOd6)2.07(s，3H)，3.54(s，3H)，3.70(s，3H)，6.00(s，1H)，6.65(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.55-7.63(m，2H)，8.24(s，1H)，9.00(s，1H)，9.58(bs，1H)，11.92(bs，1H)；质谱：MH+421
实施例14.03
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6-二甲氧基-
苯甲酰胺
在tBuOMe中研磨
124mg灰白色固体，70％；NMR谱：(DMSOd6)2.06(s，3H)，3.52(s，3H)，3.62(s，3H)，3.81(s，3H)，5.96(s，1H)，6.34(s，1H)，6.93(d，1H)，7.08(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.95(s，1H)，8.17(s，1H)，8.94(s，1H)，11.36(s，1H)；质谱：MH+451
用作原料的N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺按照如下制备：
将2，5-二甲基吡唑-3-胺(1g，9.00mmol)、乙酸钾(0.971g，9.90mmol)和乙酸酐(1.002mL，9.00mmol)在EtOAc(25mL)中的悬浮液在25℃搅拌过夜。加入硅胶并将所得混合物浓缩。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到浅黄色油状的N-(2，5-二甲基吡唑-3-基)乙酰胺(1.400g，102％)。质谱：MH+154
氮气气氛下将氢化钠(0.385g，9.14mmol)加入溶解于THF(20mL)中的N-(2，5-二甲基吡唑-3-基)乙酰胺(1.4g，9.14mmol)中。将所得浅色悬浮液在35℃搅拌30分钟，接着加入2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(1.338g，4.35mmol)。加入DMF(2mL)并将所得混合物在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，用水淬火(20mL)。加入氢氧化锂水合物(0.548g，13.06mmol)并将所得混合物在室温搅拌1.5小时。该混合物用EtOAc和水稀释，将各相分离，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物在硅胶(40g)上通过快速色谱法(用在DCM中的0-50％EtOAc洗提)纯化。收集流分并蒸发溶剂之后，将所得固体在石油醚中研磨，通过过滤收集，用石油醚洗涤并干燥至恒重，得到灰白色固体状的N-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(900mg，54.1％)。
NMR谱：(CDCl3)2.29(s，3H)，3.69(s，3H)，5.98(s，1H)，6.56(bs，1H)，7.08(s，1H)，8.30(s，1H)；质谱：MH+383
实施例15
24℃下在BRUKER AVANCE 500MHz上记录实施例15.01-15.08的NMR谱。
实施例15.01
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲
氧基-苯甲酰胺
按照实施例14.01的方法使2-氨基-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(90mg，0.49mmol)和N-(1，3-二甲基吡唑-4-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(110mg，0.29mmol)反应。进行色谱后，将溶剂蒸发至干，将残余物在tBuOMe中研磨，所得沉淀物通过过滤收集并干燥至恒重，得到白色固体状的标题化合物(50mg，39.6％)。NMR谱：(DMSOd6)2.08(s，3H)，3.70(s，3H)，3.71(s，3H)，6.71(bs，1H)，6.93(ddd，1H)，7.36(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.87(s，1H)，8.24(1，1H)，8.52(s，1H)，9.99(bs，1H)，11.95(s，1H)；质谱：MH+439
用作原料的2-氨基-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺按照如下制备：
室温下将碳酸双(三氯甲酯)(3.73g，12.57mmol)加入2-氨基-4-氟苯甲酸(1.3g，8.38mmol)在氢氧化钠(在水中的2N溶液)(8.80mL，17.60mmol)和水(9mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌15分钟，接着加入甲苯(9.00mL)。将所得混合物在室温搅拌18小时。所得沉淀物通过过滤收集，先后用水和在Et2O中的20％乙腈(10mL)洗涤并在40℃真空干燥，得到灰白色固体状的7-氟-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(0.852g，56.1％)。
NMR谱：(DMSOd6)6.88(dd，1H)，7.21(ddd，1H)，8.00(dd，1H)，11.87(s，1H)。
将7-氟-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(0.85g，4.69mmol)加入O-甲基羟胺盐酸盐(1.960g，23.47mmol)在2N氢氧化钠水溶液(11.73ml，23.47mmol)中的25℃搅拌溶液。将所得溶液在室温搅拌2小时。所得溶液用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并蒸发。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-5％MeOH洗提)纯化，得到白色结晶固体状的2-氨基-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.390g，45.1％)。NMR谱：(DMSOd6)3.67(s，3H)，6.30(dd，1H)，6.47(ddd，1H)，6.62(bs，2H)，7.37(dd，1H)，11.40(s，1H)
采用实施例14.01的方法获得实施例15.02-15.08的化合物。
实施例15.02
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲氧基-
苯甲酰胺
采用N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和2-氨基-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺制备这种化合物。81mg，48％；在Et2O中研磨；NMR谱：(DMSOd6)2.08(s，3H)，3.55(s，3H)，3.70(s，3H)，6.04(s，1H)，6.74(s，1H)，6.97(ddd，1H)，7.43(dd，1H)，7.66(dd，1H)，8.28(s，1H)，9.07(s，1H)，10.04(bs，1H)，11.96(bs，1H)；质谱：MH+439。
实施例15.03
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯
甲酰胺
采用N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和2-氨基-4-氟-N-甲基苯甲酰胺制备这种化合物。54mg，33％；在tBuOMe中研磨；NMR谱：(DMSOd6)2.08(s，3H)，2.76(d，3H)，3.55(s，3H)，6.04(s，1H)，6.76(s，1H)，6.95(ddd，1H)，7.39(dd，1H)，7.79(dd，1H)，8.27(s，1H)，8.69(q，1H)，9.06(s，1H)，10.65(s，1H)；质谱：MH+423.
实施例15.04
2-甲氧基-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺
采用4-碘-5-(三氟甲基)-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)吡啶-2-胺和2-氨基-6-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺获得这种化合物。加热6小时；在庚烷中研磨，接着用非常少的Et2O洗涤；89mg，68％；NMR谱：(DMSOd6)1.92(s，3H)，2.02(s，3H)，2.72(d，3H)，3.60(s，3H)，3.80(s，3H)，6.02(bs，1H)，6.81(d，1H)，6.97(bs，1H)，7.34(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.11(s，1H)，8.27(q，1H)，8.74(s，1H)；质 谱：MH+449。
用作原料的4-碘-5-(三氟甲基)-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)吡啶-2-胺按照如下制备：
将1，3，5-三甲基吡唑-4-胺(1g，7.99mmol)、乙酸钾(0.862g，8.79mmol)和乙酸酐(0.889mL，7.99mmol)在EtOAc(25mL)中的悬浮液在25℃搅拌过夜。加入硅胶并将所得混合物浓缩。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到灰白色固体状的N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)乙酰胺(1.390g，104％)。质谱：MH+168
氮气气氛下将N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)乙酰胺(1.142g，6.83mmol)加入悬浮于氮气排气的DMF(5mL)中的氢化钠(0.288g，6.83mmol)中。将所得浅色悬浮液在35℃搅拌30分钟，接着加入2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(1g，3.25mmol)。让反应混合物冷却到室温，搅拌1小时并用水淬火(20mL)。加入氢氧化锂水合物(0.409g，9.76mmol)，将所得混合物在室温搅拌1.5小时，接着用EtOAc和水稀释。将各相分离，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。粗产物在硅胶上(40g)通过快速色谱法(用在DCM中的0-50％EtOAc洗提)纯化，得到灰白色固体状的4-碘-5-(三氟甲基)-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)吡啶-2-胺(350mg，27.2％)。
NMR谱：(CDCl3，297°K)2.10(s，3H)，2.13(s，3H)，3.77(s，3H)，6.16(bs，1H)，6.81(s，1H)，8.24(s，1H)；质谱：MH+397。
实施例15.05
N，2-二氧基-6-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]
苯甲酰胺
采用4-碘-5-(三氟甲基)-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)吡啶-2-胺和2-氨基-N，6-二甲氧基苯甲酰胺获得这种化合物。81mg，60％；加热6小时；在Et2O中研磨；NMR谱：(DMSOd6)1.91(s，3H)，2.02(s，3H)，3.59(s，3H)，3.63(s，3H)，3.80(s，3H)，5.95(bs，1H)，6.85(d，1H)，6.98(bs，1H)，7.39(dd，1H)，7.86(s，1H)，8.08(s，1H)，8.12(s，1H)，11.39(s，1H)；质谱：MH+465。
实施例15.06
N-甲氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯
甲酰胺
采用4-碘-5-(三氟甲基)-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)吡啶-2-胺和2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺获得这种化合物。加热18小时；在Et2O中研磨，79mg，62％；NMR谱：(DMSOd6)1.93(s，3H)，2.02(s，3H)，3.60(s，3H)，3.69(s，3H)，6.21(b s，1H)，7.08(dd，1H)，7.47(bs，2H)，7.56(d，1H)，8.13(s，1H)，8.16(s，1H)，9.50(s，1H)，11.89(s，1H)；质谱：MH+435；
实施例15.07
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-乙氧基-苯甲
酰胺
采用4-碘-5-(三氟甲基)-N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)吡啶-2-胺和2-氨基-N-乙氧基苯甲酰胺获得这种化合物。加热14小时(12小时后加入更多催化剂)；溶解于Et2O中并通过加入石油醚使之沉淀；127mg，74.5％白色固体。NMR 谱：(DMSOd6)1.19(t，3H)，2.07(s，3H)，3.53(s，3H)，3.92(q，2H)，6.00(s，1H)，6.64(s，1H)，7.14(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.60(d，1H)，8.23(s，1H)，8.99(s，1H)，9.56(bs，1H)，11.80(bs，1H)；质谱：MH+435
用作原料的2-氨基-N-乙氧基苯甲酰胺按照如下制备：
将1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(372mg，2.28mmol)分批加入用冰浴冷却的O-乙基羟胺盐酸盐(890mg，9.12mmol)和氢氧化钠2N(4.56mL，9.12mmol)在水(15mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液搅拌2小时，离开冰浴以缓慢升温。将反应物在室温搅拌2小时。加入EtOAc(20mL)并将2相分离。水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩至干。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-30％EtOAc洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到浅黄色油状的2-氨基-N-乙氧基苯甲酰胺(339mg，82％)，其静置后结晶。NMR谱：(DMSOd6)1.19(t，3H)，3.89(q，2H)，6.25(bs，2H)，6.48(dd，1H)，6.70(d，1H)，7.14(dd，1H)，7.32(d，1H)，11.28(bs，1H)；质谱：M-H-179。
实施例15.08
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-(2-羟基乙氧
基)苯甲酰胺
采用4-碘-5-(三氟甲基)-N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)吡啶-2-胺和2-氨基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺获得这种化合物。加热14小时(12小时后加入更多催化剂)；在Et2O和石油醚中研磨，将所得沉淀物超声处理10分钟，86mg，49％黄色固体。NMR谱：(DMSOd6)2.07(s，3H)，3.54(s，3H)，3.57-3.64(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，4.74(bs，1H)，6.00(s，1H)，6.65(s，1H)，7.13(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.62(d，1H)，8.24(s，1H)，8.99(s，1H)，9.57(bs，1H)，11.91(bs，1H)；质谱：MH+451
用作原料的2-氨基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺按照如下制备：
采用实施例15.07的方法，原料使1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(320mg，1.96mmol)和2-(氨基氧基)乙醇硫酸盐(990mg，3.92mmol)反应。粗产物在硅胶上通过快速色谱法(用在DCM中的0-80％EtOAc洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，得到浅黄色油状的2-氨基-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺(256mg，66.5％)，其静置后固化。NMR谱：(DMSOd6)3.57-3.64(m，2H)，3.85-3.92(m，2H)，4.75(bs，1H)，6.27(bs，2H)，6.49(dd，1H)，6.71(d，1H)，7.15(ddd，1H)，7.34(dd，1H)，11.39(bs，1H)；质谱：MH+197
实施例16
在微波瓶中称出合适的吡唑胺(0.36mmol)、乙酸钯(II)(5.43mg，0.02mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(28.0mg，0.05mmol)和碳酸铯(118mg，0.36mmol)并密封。加入溶解在二噁烷(4mL)中的2-[[2-氯-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(110mg，0.30mmol)并将氩气通入所得混合物中5分钟。将所得混合物在95℃搅拌。让反应混合物冷却到室温，加入硅胶并将混合物浓缩，得到粗产物，在硅胶上通过快速色谱法(用在EtOAc/DCM(1∶1)中的0-5％MeOH洗提)纯化。将溶剂蒸发至干，将所得胶状残余物在特定溶剂中研磨，通过过滤收集并干燥，得到固体状的所需化合物。
实施例16.01
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基-
苯甲酰胺
采用1，3-二甲基吡唑-5-胺制备该化合物。加热时间：2小时；在tBuOMe/庚烷(1∶1)中研磨；55mg，39％；NMR谱：(DMSOd6)2.07(s，3H)，3.53(s，3H)，3.58(s，3H)，5.98(s，1H)，5.49(s，1H)，7.42(dd.1H)，7.46(dd，1H)，7.60(dd，1H)，8.22(s，1H)，8.96(s，1H)，9.20(bs，1H)，11.94(bs，z1H)；质谱：MH+439
用作原料的2-[[2-氯-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺按照如下制备：
采用实施例15.01中的方法，通过在硅胶上进行2次快速色谱法(用在DCM中的0-50％EtOAc洗提；用在DCM中的20％EtOAc洗提)纯化后将2-氨基-5-氟苯甲酸(1.5g，9.67mmol)转化成浅黄色固体状的6-氟-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(1.2g，68.5％)；并将6-氟-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮(1.05g，5.80mmol)转化成浅黄色固体状的2-氨基-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.344g，32.2％)。NMR谱：(DMSOd6)3.68(s，3H)，6.19(bs，2H)，6.72(dd，1H)，7.07(ddd，1H)，7.15(dd，1H)，11.48(bs，1H)
在微波瓶中称出2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(0.502g，1.63mmol)、2-氨基-5-氟-N-甲氧基苯甲酰胺(0.344g，1.68mmol)、乙酸钯(II)(0.029g，0.13mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)呫吨(0.151g，0.26mmol)和碳酸铯(0.638g，1.96mmol)并密封。加入二噁烷(10.3ml)并向反应混合物中通入氩气，然后在90℃搅拌5小时。让反应混合物冷却到室温，加入硅胶并将所得混合物浓缩，得到粗产物，在硅胶上通过快速色谱法(用20-50％EtOAc洗提)将其纯化。将溶剂蒸发至干，得到黄色油状的2-[[2-氯-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺(0.240g，40％)，其在静置后结晶。NMR谱：(DMSOd6)3.62(s，3H)，6.85(s，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.44(s，1H)，9.37(bs，1H)，11.88(bs，1H)；质谱：MH+364
实施例16.02
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲
氧基-苯甲酰胺
采用1，3-二甲基吡唑-4-胺制备该化合物。加热时间：3.5小时；在Et2O中研磨；57mg，40％；NMR谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，3.69(s，3H)，3.70(s，3H)，6.45(bs，1H)，7.42(dd.1H)，7.45(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.83(s，1H)，8.18(s，1H)，8.40(s，1H)，9.15(s，1H)，11.95(bs，1H)；质谱：MH+439
Claims (25)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q环选自吡唑基和咪唑基；
R1选自卤素、三氟甲基、环丙基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
n为0、1、2或3；其中R2的含义可相同或不同；
R2选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、脲基、磺酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N′-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2脲基、N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基、N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)-C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0至2、C1-6烷基磺酰氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、N-(C1-6烷基)C1-6烷基磺酰氨基羰基、碳环基-X1-、杂环基-X2-和杂芳基-X3-；
其中R2可在碳上被一个或多个R7任选取代；且其中如果R2内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；
和其中R2内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
或两个相邻R2和与它们相连的碳原子一起形成碳环、杂芳环或杂环，所述碳环、杂环或杂芳环可在碳上被一个或多个R9任选取代；且其中如果如此形成的所述杂环或杂芳环包含-NH-部分，则氮可被选自R10的基团任选取代；且其中如此形成的碳环或杂环任选带有1个氧代取代基；
R3选自氢、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；且其中R3可在碳上被一个或多个选自如下的取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4烷氧基、N-C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
R4选自氢和C1-4烷基；且其中R4可在碳上被一个或多个选自如下的取代基任选取代：羟基、氨基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
或R3和R4和与它们相连的氮原子一起形成4或5元杂环基环，所述杂环基环可在碳上被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子一起、以及R5c基团和与其相连(苯环的3-位)的碳原子一起形成杂环，所述杂环包含-C(O)N(R3)-基团作为环成员；其中R3如上所定义；或N(R3)环成员与相邻的环成员一起形成杂环；
且其中由C(O)NR3R4或NR3环成员如此形成的任何杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；且其中如果所述杂环基环包含-NH-部分，则氮可被选自如下的R3b任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基；
R5选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)b，其中b为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-X7-、杂环基-X8-和杂芳基-X9-；
和其中R5可在碳上被一个或多个选自如下的基团任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、碳环基-X10-、杂环基-X11-和杂芳基-X12-；且其中如果R5内的杂环基或杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自如下的基团任选取代：C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
和其中R5内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R5a选自氢和卤素；
R5b和R5c独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)c，其中c为0至2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基和C1-4烷基磺酰氨基；
和其中R5b和R5c可独立地在碳上被一个或多个选自如下的基团任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基；
R6选自氢和C1-4烷基；
R7和R9独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)d，其中d为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-X4-、杂环基-X5-和杂芳基-X6-；其中R7可在碳上被一个或多个R11任选取代；且其中如果R7和R9中的任何杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R12的基团任选取代；
和其中R7和R9内的任何杂环基任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R8、R10和R12独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R8、R10和R12可在碳上被一个或多个R13任选取代；和
R11和R13独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
X1、X2和X3独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-S-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
X4、X5和X6独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)e-、-SO2N(R15)-、-N(R15)SO2-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
X7、X8和X9独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-S-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；
X10、X11和X12独立地选自直接键、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R14)C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)e-、-SO2N(R15)-、-N(R15)SO2-、-N(R16)CON(R17)-、-OC(R18)2-、-SC(R19)2-和-N(R20)C(R21)2-；和
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22独立地选自氢或C1-6烷基且e独立为0-2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为吡唑。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氟、氯、氰基和三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为三氟甲基。
5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1、2或3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氰基、甲基、甲氧基、环丙基，所述甲基可在碳上被一个或多个R7a任选取代；或R2为C1-4烷基(优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基)，所述C1-4烷基可被1、2或3个卤素、羟基或甲氧基任选取代；或R2为杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基，所述杂环基可在碳上被一个或多个R7b任选取代且其中如果R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；且其中R2内的任何杂环基任选带有氧代取代基；R7a选自N-(C1-6烷基)氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，或R7a为杂环基-X5-，所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和二氮杂环庚烷基；其中R7a可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代：甲基、甲氧基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基；且R7a可在氮上被甲基任选取代；R7b为甲基或乙酰基；R8选自甲基、乙基、乙酰基、甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基和N，N-(甲基)2氨基甲酰基；X5为-C(O)-或-C(O)NR14；和R14为氢、甲基或乙基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自C1-4烷基(被1、2或3个卤素、羟基或C1-4烷氧基任选取代)、C1-4烷氧基、氰基、环丙基、C1-4烷氨基羰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基羰基；或
R2为选自哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基的杂环，所述环本身被甲基或乙酰基任选取代且任选带有氧代取代基；或
R2为被选自如下的杂环任选取代(优选在2-位)的2-氧代乙基：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和1，4-二氮杂环庚烷基，所述环本身被甲基、甲氨基或二甲氨基任选取代；或
R2为在氮上被如下基团任选取代的氨基甲酰基甲基：2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、哌啶基或1-甲基哌啶基，且所述氨基甲酰基甲基进一步在氮上被甲基任选取代。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、甲氧基、氰基、环丙基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙酰基哌啶-4-基、哌啶-3-基、6-氧代哌啶-3-基、1-甲基哌嗪-4-基、四氢吡喃-4-基、2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基、2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基、2-吗啉代-2-氧代乙基、2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基、2-{N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基、2-{N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基、2-[N-(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基、2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]-2-氧代乙基和2-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
10.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b为氢、氟、氯或甲基。
12.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、甲硫基、吗啉代、4-甲基哌嗪基或4-异丙基哌嗪基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢或氟。
14.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(O)NR3R4基团和与其相连的碳原子一起、以及R5c基团与所述碳原子(在苯环的3-位)形成与所述苯环稠合的杂环使得式I的吡啶环上4-位的苯胺为下式：
其中：
R3、R5、R5a、R5b和R6具有本文中定义的任何含义；
f为0或1；
X选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-N(Rx)-、-OCH2-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-S(O2)CH2-、-N(Rx)CH2-、-CH2-和-(CH2)2-，其中Rx选自氢、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基；
和其中A环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代(优选C1-4烷基如甲基)。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C(O)NR3R4基团和与它相连的碳原子一起、以及所述R5c基团和与它相连(在苯环的3-位)的碳原子一起形成与苯环稠合的杂环使得式I的吡啶环上的4-位的苯胺选自：
其中由C(O)NR3R4环成员如此形成的杂环可在碳上被一个或多个选自如下的R3a任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5c为氢、卤素或C1-4烷氧基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
18.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
19.选自如下的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
2-[[5-氰基-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氰基-2-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[[5-氰基-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-6-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]吡啶-3-腈；
6-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈；
6-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈；
4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-6-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]吡啶-3-腈；
6-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]吡啶-3-腈；
6-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-[[7-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]吡啶-3-腈；
2-[[2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-[2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(5-甲氧基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]吡啶-4-基]氨基]-N-甲基苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1-甲基咪唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
6-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
2-[4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-二甲氨基乙基)乙酰胺；
8-[[5-氯-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[2-[[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(3-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
7-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
7-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-6-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-[甲基-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[[1-[2-(4-二甲氨基-1-哌啶基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氟-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-[(3R)-6-氧代哌啶-3-基]吡唑-4-基]氨基]吡啶-4-基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(3-哌啶基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(4-哌啶基)吡唑-3-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
N-(3-二甲氨基丙基)-2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]乙酰胺；
N-(2-二甲氨基乙基)-2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]乙酰胺；
2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
2-[4-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]吡唑-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-乙酰胺；
8-[[5-氟-2-[[1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氟-2-[[1-[2-(3-甲氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
7-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-4-吡啶基]氨基]-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-异吲哚啉-1-酮；和
3-[[5-氟-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-腈；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[5-氯-2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
6-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并氧杂吖庚因-5-酮；
8-[[5-氯-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1，5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(2-乙基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-甲基吡唑-3-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[2-[(2-叔丁基-5-乙基-4-甲基-吡唑-3-基)氨基]-5-氯-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[(1-异丁基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
N-甲基-2-[[2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，5-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-乙基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-乙基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2-乙基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-异丁基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-甲基-2-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(1-异丙基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
N-甲基-2-[[2-[[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，4-二甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，5-二甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-3-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
5-氯-2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
4-氯-2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-甲基硫烷基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-5-吗啉代-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-4-甲基磺酰基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-N，1-二甲基-吡唑-3-甲酰胺；
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-N，N，1-三甲基-吡唑-3-甲酰胺；
8-[[5-氯-2-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
4-[[5-氯-4-[(2-甲基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-8-基)氨基]-2-吡啶基]氨基]-1-甲基-吡唑-3-腈；
8-[[5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
N，1-二甲基-4-[[4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡唑-3-甲酰胺；
N，N，1-三甲基-4-[[4-[[2-(甲氨基甲酰基)苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡唑-3-甲酰胺；
N-甲基-2-[[2-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(3-氰基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[5-氯-2-[(1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[[2-[(1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
8-[[5-氯-2-[[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
8-[[5-氯-2-[[1-(2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-2-甲基-3，4-二氢异喹啉-1-酮；
2-[[2-[[1-(2-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N，6-二甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-4-氟-N-甲基-苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-甲基-6-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
N，2-二甲氧基-6-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
N-甲氧基-2-[[5-(三氟甲基)-2-[(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基]氨基]苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-乙氧基-苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-N-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺；
2-[[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺；和
2-[[2-[(1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基]-5-氟-N-甲氧基-苯甲酰胺。
20.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体联用的如权利要求1中所定义的所述式的化合物或其药学上可接受的。
21.一种抑制FAK功能的方法，其包括给予需要所述抑制的动物或人治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种治疗癌症的方法，其包括给予需要这种治疗的人或动物治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的用途。
24.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防如下肿瘤疾病的药物中的用途：如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌、外阴癌或其它组织的癌，及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML，中枢和外周神经系统肿瘤，和其它肿瘤类型，如黑色素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，以及恶性脑瘤。
25.一种制备权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或药物前体的方法，包括：
方法(a)
在合适的碱存在下使式II化合物：
其中R1、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c和R6如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，而Lg1为合适的可取代基团，
与式III化合物进行钯催化偶联：
其中Q环、R2和n如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护；或
方法(b)
在合适的碱存在下使式IV化合物：
其中Q环、R1、R2和n如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，而Lg2为合适的可取代基团，
与式V化合物进行钯催化偶联：
其中R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c和R6如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护；或
方法(b’)
使式IV化合物(如上所示)和式V化合物(如上所示)在酸性条件下偶联；或
方法(c)
使式VI化合物或其反应性衍生物：
其中Q环、R1、R2、R5、R5a、R5b、R5c、R6和n如上文所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，
和式VII的胺偶联：
HNR3R4
VII
其中R3和R4如上文中所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护；或
方法(d)
为了制备其中R2通过-N(R14)C(O)-基团或-N(R14)C(O)CH2-基团与Q环相连的那些式I化合物，使式VIII化合物或其反应性衍生物：
其中Q环、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R5c和R6如上文中所定义，除了需要的情况下任何官能团受到保护，
和合适的胺偶联使得与式VIII化合物的偶联产生如上文定义的酰胺连接的R2取代基；
和之后，如果需要(以任何次序)：
(i)将式I化合物转化成另一式I化合物；
(ii)除去任何保护基团；和
(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102264371A (zh) * | 2008-10-27 | 2011-11-30 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 作为fak抑制剂的吡唑基氨基吡啶 |
| CN107207464A (zh) * | 2014-06-17 | 2017-09-26 | 辉瑞大药厂 | 被取代的二氢异喹啉酮化合物 |
| CN108912095A (zh) * | 2018-08-09 | 2018-11-30 | 广州安岩仁医药科技有限公司 | 苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN114793434A (zh) * | 2019-10-18 | 2022-07-26 | 加利福尼亚大学董事会 | 作为用于治疗病原性血管病症的药剂的3-苯基磺酰基-喹啉衍生物 |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140155410A1 (en) * | 2008-10-27 | 2014-06-05 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolylaminopyridines as inhibitors of fak |
| WO2010068947A2 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Nuclear export inhibitors of topoisomerase ii alpha |
| CN102725290B (zh) | 2009-07-27 | 2016-03-09 | 吉利德科学股份有限公司 | 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 |
| CA2798578C (en) | 2010-05-21 | 2015-12-29 | Chemilia Ab | Novel pyrimidine derivatives |
| MX340819B (es) | 2010-06-29 | 2016-07-26 | Poniard Pharmaceuticals Inc * | Formulacion oral de inhibidores de quinasa. |
| WO2012012139A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-26 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis and use of kinase inhibitors |
| PT2588197E (pt) | 2010-07-02 | 2015-02-09 | Gilead Sciences Inc | Compostos heterocíclicos fundidos como moduladores do canal de iões |
| US20120244141A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors |
| CA2825790A1 (en) * | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Board Of Regents The University Of Texas System | Combinations |
| ES2724525T3 (es) | 2011-02-17 | 2019-09-11 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Inhibidores selectivos de FAK |
| AU2012216893B2 (en) | 2011-02-17 | 2016-08-11 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | FAK inhibitors |
| US9006241B2 (en) | 2011-03-24 | 2015-04-14 | Noviga Research Ab | Pyrimidine derivatives |
| CN105693645B (zh) | 2011-05-10 | 2018-10-09 | 吉利德科学公司 | 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物 |
| TWI478908B (zh) | 2011-07-01 | 2015-04-01 | Gilead Sciences Inc | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
| NO3175985T3 (zh) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| CN104302640A (zh) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | 埃克希金医药品有限公司 | 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂 |
| NZ631142A (en) | 2013-09-18 | 2016-03-31 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors |
| US9442005B2 (en) * | 2014-07-30 | 2016-09-13 | Corning Optical Communications LLC | Non-contact methods of measuring insertion loss in optical fiber connectors |
| AR103264A1 (es) | 2014-12-23 | 2017-04-26 | Axikin Pharmaceuticals Inc | Derivados de 3,5-aminopirazol como inhibidores de quinasa rc |
| GB201510010D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | King S College London | PDD and BPD compounds |
| AU2016286091B2 (en) | 2015-06-29 | 2021-02-04 | Verastem, Inc. | Therapeutic compositions, combinations, and methods of use |
| GB201514928D0 (en) | 2015-08-21 | 2015-10-07 | King S College London | PDD compounds |
| US20180339985A1 (en) | 2015-08-21 | 2018-11-29 | Femtogenix Limited | Pdd compounds |
| JP7444780B2 (ja) | 2018-02-28 | 2024-03-06 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 硝化阻害剤としてのｎ－官能化アルコキシピラゾール化合物の使用 |
| WO2019166558A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Basf Se | Use of pyrazole propargyl ethers as nitrification inhibitors |
| KR20210004966A (ko) | 2018-03-12 | 2021-01-13 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 암 치료를 위한 화학-면역요법 강화용 열량 제한 모방물질의 용도 |
| AR125955A1 (es) | 2021-05-21 | 2023-08-30 | Basf Se | Uso de un compuesto de alcoxi pirazol n-funcionalizado como inhibidor de nitrificación |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021454A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives |
| WO2007063384A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0004890D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10336184A1 (de) | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Bayer Materialscience Ag | Neue Katalysatoren für die selektive Isocyanatdimerisierung |
| WO2005016894A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
| MXPA06015170A (es) | 2004-06-21 | 2007-08-21 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Procedimiento para aumentar la cantidad de hueso. |
| GB0419160D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5208516B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-06-12 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法 |
| RS20080272A (en) | 2005-12-21 | 2009-07-15 | Pfizer Products Inc., | Pyramidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| PT2091918E (pt) | 2006-12-08 | 2014-11-24 | Irm Llc | Compostos e composições como inibidores de proteína cinase |
| WO2008115369A2 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of focal adhesion kinase |
| BRPI0814423B1 (pt) * | 2007-07-17 | 2022-04-19 | Plexxikon, Inc | Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| WO2009105498A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinopyridines as inhibitors of fak |
-
2009
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-
2010
- 2010-12-02 IL IL209727A patent/IL209727A0/en unknown
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- 2010-12-17 CR CR11854A patent/CR11854A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-01-14 ZA ZA2011/00388A patent/ZA201100388B/en unknown
- 2011-09-08 HK HK11109503.8A patent/HK1155170A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021454A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives |
| WO2007063384A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102264371A (zh) * | 2008-10-27 | 2011-11-30 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 作为fak抑制剂的吡唑基氨基吡啶 |
| CN102264371B (zh) * | 2008-10-27 | 2013-10-02 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 作为fak抑制剂的吡唑基氨基吡啶 |
| CN107207464A (zh) * | 2014-06-17 | 2017-09-26 | 辉瑞大药厂 | 被取代的二氢异喹啉酮化合物 |
| CN107207464B (zh) * | 2014-06-17 | 2019-10-22 | 辉瑞大药厂 | 被取代的二氢异喹啉酮化合物 |
| CN108912095A (zh) * | 2018-08-09 | 2018-11-30 | 广州安岩仁医药科技有限公司 | 苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108912095B (zh) * | 2018-08-09 | 2019-08-20 | 广州安岩仁医药科技有限公司 | 苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用 |
| CN114793434A (zh) * | 2019-10-18 | 2022-07-26 | 加利福尼亚大学董事会 | 作为用于治疗病原性血管病症的药剂的3-苯基磺酰基-喹啉衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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