CN102264371B - 作为fak抑制剂的吡唑基氨基吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R11、R12、R13、Q、Z和p如本文所述。本发明化合物用于治疗癌症。

Description

作为FAK抑制剂的吡唑基氨基吡啶
发明领域
本发明涉及一类抑制黏着斑激酶(FAK)的吡唑基氨基吡啶，及其组合物。本发明化合物可用于治疗增殖性疾病，包括但不限于癌症。
发明背景
酪氨酸激酶在调节许多细胞过程(包括细胞增殖、细胞存活和细胞迁移)中起重要作用。已知在许多人类癌症中一些酪氨酸激酶通过突变激活或异常表达。例如，发现表皮生长因子受体(EGFR)在以下癌症中突变和/或过度表达：乳腺癌、肺癌、脑癌、鳞状上皮细胞癌、胃癌以及其他的人类癌症。EGFR的酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂已经显示在治疗具有突变的和/或过度表达的EGFR的癌症中的临床价值。因此，具体的酪氨酸激酶的选择性抑制剂可用于治疗增殖性疾病，例如癌症。
FAK(经基因PTK2编码)是一种非受体酪氨酸激酶，其结合来自整联蛋白和生长因子受体的信号。已经报道FAK在细胞存活、生长、粘附、迁移和入侵的调节中起作用(McLean等，2005，Nat Rev cancer，5：505-515)。另外，FAK通过多个酪氨酸残基上的磷酸化调节和激活。FAK mRNA和/或蛋白的过度表达已经在多种人类实体瘤中得以证实，所述实体瘤包括但不局限于，乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌；而且还包括血液来源的癌症，包括但不局限于白血病例如急性髓细胞样白血病(AML)。(Owens等，1995，Cancer Research，55：2752-2755；Agochiya等，1999，Oncogene，18：5646-5653；Gabarro-Niecko等，2003，Cancer Metastasis Rev，22：359-374；Recher等，2004，Cancer Research，64：3191-3197；Zhao和Guan，28：35-49，2009，Cancer Metastasis Rev.)。更值得注意的是，证据显示与正常组织相比，磷酸化的FAK在肿瘤组织中增加(Grisaru-Granovsky等，2005，Int.J.Cancer，113：372-378)，而且可以代表转移的预后标志物。在恶化的和转移的人类癌症中明确地显示了FAK的活性(Zhao和Guan，28：35-49，2009，Cancer Metastasis Rev.)。
FAK被RNAi消除或FAK显性失活的表达已经显示在人类乳腺癌和黑素瘤细胞系中诱导粘附丧失和细胞死亡，并在卵巢癌细胞中增加多西紫杉醇-介导的凋亡(Beviglia等，2003，Biochem J.，373：201-210，Smith等，2005，Melanoma Res.，15：357-362，Halder等，2005，Clin.Cancer Res.，11：8829-8836)。然而，发现正常人成纤维细胞或无限增殖化乳房细胞(MCF10A)中FAK的抑制并未导致附着或凋亡(Xu等，1996Cell Growth and Diff，7：413-418)。在同系基因型大鼠模型中，通过显性失活表达抑制FAK已经显示减少肿瘤生长和消除乳腺癌细胞的肺转移(van Nimwegen等，2005，Cancer Res.65：4698-4706)。相似地，在同系基因型小鼠模型中，通过shRNA抑制FAK抑制了肺转移并将死亡率降低40％(Mitra等，2006，Oncogene，25：4429-4440)。在该研究中，野生型的暂时重表达(而非激酶-失活的FAK)逆转了shRNA的表型。在小鼠4T1癌症细胞中，通过显性失活表达抑制FAK减少了小鼠中的肿瘤生长和血管生成(Mitra等，2006，Oncogene，25：5969-5984)。另外，丧失FAK催化活性(重构具有激酶-失活的FAK的FAK-/-细胞)减少小鼠中v-Src肿瘤的生长并且减少血管生成。
因此，强有力的证据指出：抑制FAK的活性将诱导凋亡、粘附丧失、抑制细胞生长和迁移，并且该抑制减少了血管生成。因此，抑制FAK活性的化合物将可用于治疗癌症。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0000071359280000021
其中：
R1为卤素、CF3、C1-C6-烷基、异丙烯基、(C2-C6-亚烷基)C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基或氰基；
在R2中，当p不为0时，每个R2独立地为F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、CH2CF3、-(X)q-C1-C4-亚烷基-R4、-(X-C1-C4-亚烷基)q-NR5-C(O)-R6、-(X-C1-C4-亚烷基)q-(NR5)q-SOx-R7、-(X-C1-C4-亚烷基)q-Y-N(R8)2、5-至6-元杂环烷基-(R9)q基团，或5-至6-元杂芳基-(R10)r基团；
R3独立地为H、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6-亚烷基-R4、O-C1-C6-亚烷基-R4、或R3基团与Z一起形成任选被甲基、C1-C4-亚烷基-R4或C3-C6-环烷基取代的5-至6-元环；
R4为H、-(Q)q-N(R8)2、OH、SH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-硫烷基或5-至6-元杂环烷基-(R9)q基团；
R5为H或C1-C6-烷基；
R6为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、N(R8)2或5-至6-元杂芳基-(R10)r基团；
R7为C1-C6-烷基、苯基-(R9)q或5-至6-元杂芳基-(R10)r基团；
R8独立地为H、C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环烷基；
R9为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-(Q)q-N(R8)2、-Q-C1-C6-烷基、-C1-C6烷基-R4或5-至6-元杂环烷基；
R10为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或-Q-C2-C6-烷基；
R11为C1-C6-烷基、CF3、-CH2CF3、-(Q)q-C1-C4-亚烷基-R4、-Q-N(R8)2、苯基-(R5)s、5-至6-元杂环烷基-(R9)q基团或5-至6-元杂芳基-(R10)r基团；
R12为H、C1-C6-烷基、F、Cl、CF3、OH、CN、硝基、COOH、-COO-C1-C6-烷基、-Y-N(R8)2、C3-C6-环烷基-R14、-(X)q-C1-C6-亚烷基-R4、-(X-C1-C6-亚烷基)q-NR5-C(O)-R6、-(X-C1-C6-亚烷基)q-(NR5)q-SOx-R7、-(X-C1-C6-亚烷基)q-Y-N(R8)2、杂环烷基-(R9)q、杂芳基-(R10)r或苯基-(R15)s；
R13为H、F、Cl、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；或R12和R13与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5-或6-元碳环烷基或杂环烷基基团；
R14独立地为H、C1-C6-烷基、-NR5-SO2-R7、-Y-N(R8)2或-(X)q-C1-C6-亚烷基-R4；
R15独立地为F、Cl、CF3、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基；
p为0、1、2或3；
q为0或1；
r为0，1或2；
s为0，1，2或3；
x为1或2；
Q为-C(O)-、-S(O)-或-SO2-；
X为NR5、O、S、-S(O)-或-SO2-；
Y为化学键、SO2或C(O)；且
Z为N或CR5。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包括a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和b)药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗增殖性疾病(例如癌症)或血管生成(angeogensis)异常的疾病(例如黄斑变性)的方法，其包括向需要的患者给药药物有效量的式(I)化合物。
发明详述
在另一个方面，本发明涉及式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000071359280000041
其中各个基团与上文式(I)所给出的相同。
在另一个方面，本发明由式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0000071359280000042
其中各个基团与上文式(I)所给出的相同。
在本发明的另一个方面，Q为C(O)且Z为N。
在本发明的另一个方面，R1为Cl、CF3或CN；
在本发明的另一个方面，R2为F；
在本发明的另一个方面，一个R3为甲基且另一个R3为H；
在本发明的另一个方面，一个R3为甲氧基且另一个R3为H；
在本发明的另一个方面，R11为C1-C6-烷基；
在本发明的另一个方面，R12为C1-C6-烷基、羟基甲基或环丙基；
在本发明的另一个方面，R13为H；
在本发明的另一个方面，p为0或1；
此处所用的“卤素”是指氟、氯或溴。
“C1-C6-烷基”是指直链或支链的烷基基团，包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
“C1-C6-烷氧基”是指C1-C6-烷基-O-基团，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基基团。
术语“亚烷基”(例如C2-C4-亚烷基或C1-C6-亚烷基)是指直链或支链的具有指定数量的碳原子的烃基团。基团“-亚烷基-R4”是指取代的和未取代的具有指定数量的碳原子的烷基基团；因此，当R4为H时，“亚烷基”与“烷基”同义；否则，亚烷基为二价基团。-(X)q-C2-C4-亚烷基-R4的实例包括-CH2CH2-N(CH3)2、-CH2CH2-OH、-CH2CH(CH3)-OCH3、-N(CH3)-CH2CH2CH2-哌啶基；-O-CH2CH(CH3)-OCH3等。
C3-C6-环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基基团。
此处所用的“5-或6-元杂环烷基”是指包括O、N或S杂原子或其组合的5-或6-元环状脂肪族基团。合适的杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吗啉代和硫吗啉代基团。
R8基团可与它们所连接的氮原子一起形成5-至6-元环，其实例包括吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吗啉代和硫吗啉代基团。
术语“杂芳基”是指含有至少一个N、O或S原子的5-或6-元芳香基团。合适的杂芳基基团的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、呋咱基、
Figure BDA0000071359280000051
唑基、噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基和异噻唑基。
此处所用的“药学上可接受的”是指以下的那些化合物、原料、组合物和剂型，其在合理的医学判断范畴内适合用于与人类或动物的组织接触，而不具有过度的毒性、刺激性或其他问题或并发症。
技术人员将理解可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。更具体的，由于式(I)化合物包含碱性官能团，也可包含酸性官能团，因此它们能通过使用合适的酸或碱处理而形成药学上可接受的盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和有机酸。代表性的药学上可接受的酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磺酸、磷酸、乙酸、羟基乙酸、苯基乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、马来酸、丙烯酸、富马酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、鞣酸、甲酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、对甲苯磺酸、油酸和月桂酸。
合适的碱包括无机碱，例如锂、钠、钾、钙、镁和锌的氢化物、氢氧化物和碳酸盐，以及有机碱例如精氨酸、胆碱、二亚乙基三胺，二甲胺、乙二胺、咪唑、赖氨酸、吗啉、脯氨酸和三甲胺。
此处所用的术语“一种式(I)化合物”或“式(I)化合物”是指一个或多个根据式(I)的化合物。式(I)化合物可以结晶或非结晶形式或其混合物存在。技术人员将理解对于结晶化合物可以形成药学上可接受的溶剂化物，其中的溶剂分子在结晶过程中掺入晶格中。掺入的溶剂分子可为水分子或非-水分子，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。掺入水分子的晶格通常称为″水合物″。水合物包括化学计量的水合物以及包含可变量水的组合物。本发明包括所有这些溶剂化物。
此处所述的一些化合物可包含一个或多个手性原子，或者能够以两个对映异构体存在。下面要求保护的化合物包括对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。本发明的范围内还包括式(I)表示的或下面要求保护化合物的各个异构体，及其完全或部分平衡的混合物。本发明还涉及保护的化合物的各个异构体，其以与其中一个或多个手性中性反向的异构体的混合物存在。
当存在不同的异构体形式时，可以通过常规方法将它们互相分离或拆分，或者可以通过常规的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成获得任何指定的异构体。
当可能用于治疗时，式(I)化合物及其盐、溶剂化物等，可以以纯制剂给药，即不含其它载剂，更常规的实践是将活性成份与载剂或稀释剂一起配制。因此，本发明还提供药物组合物，其包括式(I)化合物及其盐、溶剂化物等，以及一种或多种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及其盐、溶剂化物等如上所述。载剂、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且无害于其接受者。根据本发明的另一个方面，还提供制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其盐、溶剂化物等与一种或多种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂混合。
本领域技术人员将理解式(I)化合物的一些保护的衍生物(其可在最终的脱保护步骤之前制备)可能不具有其原有的药理学活性，但是在一些情况下，口服或肠胃外给药后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此该衍生物可称为“前药”。而且，一些本发明化合物可作为本发明的其它化合物的前药。所有保护的衍生物和本发明化合物的前药均包括在本发明的范围内。本领域技术人员还将理解，一些部分(本领域技术人员已知为“前体部分(pro-moieties)”)可置于合适的官能团上，当该官能团存在于本发明化合物内时。本发明化合物优选的前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮-化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。
药物组合物可以以包含预定量的活性成份/单位剂量的单位剂量形式存在。所述单位可包括，例如，0.5mg至3500mg，优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg的式(I)化合物，取决于治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况，或者药物组合物可以以包含预定量的活性成份/单位剂量的单位剂量形式存在。优选的单位剂量组合物是如上所述的活性成分的日剂量或亚剂量，或其合适的部分。另外，该药物组合物可通过制药领域中熟知的任何方法制备。
药物组合物可适于通过任何合适的给药途径，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括含服、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。该组合物可通过制药领域中已知的任何方法制备，例如通过将式(I)化合物与载剂或赋形剂混和(bringing intoassociation)。
适于口服给药的药物组合物可以以分开的单位存在，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；水性或非-水性液体中的溶液剂或悬浮剂；可食用泡沫(foam或whip)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
通过制备如上所述的粉末混合物，并填充至形成的明胶壳中制备胶囊。填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。还可以加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改善胶囊摄入时的药物的可利用度。
此外，当需要或必要时，还可以向混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、谷物增甜剂、天然和合成的胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄胞胶等。片剂如下配制：例如，通过制备粉末混合物、制粒或压片(slugging)，加入润滑剂和崩解剂然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：通过将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，以及任选地，与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸钠、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶液延缓剂(例如石蜡)、吸收加速剂(例如季铵盐(quaternary salt))和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可通过片剂成形模以加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油的方式制粒。然后将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性载剂混合并直接压制成片剂，而不需经过制粒或压片步骤。可以提供透明的或不透明的保护性包衣，其由虫胶隔离层、糖或聚合材料包衣以及蜡的抛光包衣组成。可以像这些包衣中加入染料，以区分不同的单位剂量。
口服液体例如溶液、糖浆和酏剂可制备成剂量单位形式，使得所给定数量包括预定量的式(I)化合物。糖浆可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中制备，且酏剂经过使用非-毒性醇载体制备。悬浮液可通过将化合物分散在非-毒性载体中配制。还可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯基山梨糖醇醚，防腐剂、调味添加剂例如薄荷油或天然增甜剂或糖精或其他人工增甜剂等。
恰当时，用于口服给药的剂量单位的药物组合物可微囊化(microencapsulated)。该制剂还可制备成延长或持续释放的，例如通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中进行。
适用于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非-水性的无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；且水性和非-水性的无菌悬浮液可包括悬浮剂和增稠剂。药物组合物可以存在于单位-剂量或多-剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可保存在冷冻干燥的(冻干的)条件下，仅需要在即将使用前加入无菌液体载剂(例如注射用水)。现制的(Extemporaneous)注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
治疗有效量的本发明化合物将取决于多种因素，包括，例如，预期接受者的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重性、制剂的性质以及给药途径，最后是说明药物的医生(attendant)处方。然而，用于治疗癌症的有效量的式(I)化合物一般在每天0.001至100mg/kg接受者体重的范围内，适合在每天0.01至10mg/kg体重的范围内。对于70kg的成人，每天的实际剂量将适合地为7至700mg，且该剂量可以以每天单次给药，或每天多次(例如2、3、4、5或6次)亚剂量给药，并使得总日剂量相同。有效量的盐或溶剂化物等可以根据与有效量的式(I)化合物本身比例确定。可以想象相似的剂量将合适用于治疗上面提及的其他病症。
治疗
本发明的化合物和组合物用于治疗细胞增殖性疾病。可通过此处提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括，但不限于，癌症、自身免疫性疾病，真菌疾病，关节炎，移植物排斥，炎性肠病，医疗手术(包括，但不限于，外科手术，血管成形术等)后诱导的增殖。将理解在一些情况下细胞不可处于高或低增殖状态(异常状态)，并且仍需要治疗。例如，在伤口愈合中，细胞可″正常″增殖，但是可以想到增殖增强。因此，在一个实施方案中，本发明在此包括施用至患有或即将患有任何这些病症或状态的细胞或个体。这些化合物还可用于治疗与新血管生成(neovacularization)有关的黄斑变性，例如AMD。
认为此处提供的组合物和方法特别适用于治疗癌症，包括肿瘤，例如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、颈癌、睾丸癌等。其特别适用于治疗转移的或恶性肿瘤。更特别地，可通过本发明组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于如下肿瘤类型：例如星形细胞癌、乳腺癌、颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤。更特别地，这些化合物可用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤以及畸胎瘤；肺：支气管癌(扁平细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道癌(扁平细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾癌(腺癌、Wilm氏肿瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(扁平细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞脊索瘤、骨软骨纤维瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑脊膜瘤、髓膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤)、脑癌(星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(颈癌、肿瘤发生前的宫颈非典型增生(pre-tumor cervicaldysplasia))、卵巢癌(卵巢癌(浆液性囊肿腺癌、粘液性囊肿腺癌、未分类的癌)、粒层卵囊泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumors)、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(扁平细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、扁平细胞癌、葡萄状肉瘤(环胎性横纹肌肉瘤)、输卵管瘤(癌)；血液：血癌(髓细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非-霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、扁平细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，此处提供的术语“癌症细胞″包括患有任一或相关的以上确定的病症的细胞。
与别处公开的相关的2，4-二氨基吡啶衍生物相比，本发明化合物在4-氨基苯环的2-位有异羟肟酸酯官能团并在吡啶环的2-位有氨基吡唑。与相应的酰胺相比，苯环上的异羟肟酸酯官能团将拮抗FAK的效力提高2-5倍，特别在体外，并改进对于FAK优于非其他酶的选择性。所述吡唑降低了在细胞色素P450中的反应性。因此，苯环上构建的异羟肟酸酯与吡啶环2-位的氨基吡唑的组合提供了优于其他FAK抑制剂(例如2，4-二氨基吡啶衍生物)的增强安全性和有效性的化合物。
本发明化合物可与其他治疗药物(特别是可以增强该化合物的活性或处置时间的药物)组合或共同给药。根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物以及使用至少一种其他治疗方法。在一个实施方案中，根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物以及手术治疗。在一个实施方案中，根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物以及放射治疗。在一个实施方案中，根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物和至少一种支持性治疗药物(例如，至少一种镇吐药)。在一个实施方案中，根据本发明的组合治疗包括给药至少一种本发明化合物和至少一种其他化疗药物。在一个具体实施方案中，本发明包括给药至少一种本发明化合物和至少一种抗肿瘤药物。在另一个实施方案中，本发明包括以下治疗方案：其中本发明的FAK抑制剂本身无活性或无显著活性，但当其与其他治疗(其作为单独治疗可能或不可能具有活性)组合时，该组合提供有用的治疗结果。
此处所用的术语″共同给药″及其类似术语是指同时给药或分别连续给药此处所述的FAK抑制化合物，以及已知可用于治疗癌症的其他活性成分，包括化疗和放射治疗。此处所用的术语″其他活性成分″包括任何化合物或治疗剂，当给予需要癌症治疗的患者时，其具有已知的或证明有利的性质。优选地，如果给药不是同时进行，则所述化合物以相互接近的时间给药。另外，所述化合物是否以相同剂型给药是不重要的，例如一个化合物可以局部给药且另一个化合物可以口服给药。
典型地，在治疗本发明指定的癌症时，可以共同给药对待治疗的敏感的肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物。该药物的实例参考Devita和S.Hellman(主编)的Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域一般技术人员将能够根据药物的具体特征和所涉及癌症辨别药物的何种组合将是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、环磷酰胺(oxazaphosphorine)、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类(anthracyclin)、放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号传导抑制剂。
典型地，对待治疗的敏感的肿瘤具有活性的任何化疗药物可用于与本发明化合物组合，只要该具体的药物在临床上与应用本发明化合物的治疗相容。用于本发明的典型的抗肿瘤药物包括，但不限于：烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素类似物；类视黄醇、信号转导途径抑制剂(包括细胞生长或生长因子功能的抑制剂)、血管生成抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其他激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；反义治疗和免疫治疗剂(包括单克隆、疫苗或其他生物剂)。
信号转导途径抑制剂为阻断或抑制引起细胞内改变的化学过程的那些抑制剂。此处所用的该改变为细胞增殖或分化或存活。可用于本发明的信号转导途径抑制剂包括，但不限于，受体酪氨酸激酶的抑制剂、非-受体酪氨酸激酶抑制剂、SH2/SH3区域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3-OH激酶抑制剂、肌醇信号以及Ras癌基因抑制剂。在上述的组合物和方法中，信号转导途径抑制剂可与本发明化合物组合使用。
受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。上文关于信号转导抑制剂讨论了与VEGFR和TIE-2有关的血管生成抑制剂(均为受体酪氨酸激酶)。其他抑制剂可与本发明化合物组合使用。例如，抗-VEGF抗体，其不识别VEGFR(所述受体酪氨酸激酶)，但与配体结合；抑制血管生成的整联蛋白(alphav beta3)的小分子抑制剂；还证明内皮他丁和血管他丁(非-RTK)可用于与本发明化合物组合。VEGFR抗体的一个实例为贝伐单抗
Figure BDA0000071359280000121
几种生长因子受体的抑制剂在研发之中，且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。在此处所述的任何组合物和方法/用途中，任何这些生长因子受体抑制剂可与本发明化合物组合使用。曲妥珠单抗是生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗-erbB1抗体抑制剂的一个实例为西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。贝伐单抗
Figure BDA0000071359280000132
是对抗VEGFR的单克隆抗体的实例。表皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼(TykerbTM)和埃罗替尼
Figure BDA0000071359280000133
甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0000071359280000134
是PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼、ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼和索拉非尼。帕唑帕尼和式I化合物及其盐特别重要。
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性药物(phase specific agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉(tax)-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA0000071359280000135
其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.，93：2325，1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，77：1561-1565(1980)；Schiff等，Nature，277：665-667(1979)；Kumar，J.Biol，Chem，256：10435-10441(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等，Studies in Organic Chemistry vol.26，标题“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W.Le Quesne，Eds.(Elsevier，Amsterdam，1986)pp 219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等，Ann.Intem，Med.，111：273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等，J.Nat.Cancer Inst.，83：1797，1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，20：46)及头颈癌(Forastire等，Sem.Oncol.，20：56，1990)的可能的候选物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等，Nature，368：750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages)，Ignoff，R.J.等，Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药(dosing)的持续时间有关(Kearns，C.M.等，Seminars in Oncology，3(6)p.16-23，1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液
Figure BDA0000071359280000141
多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的时相特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，以
Figure BDA0000071359280000142
注射液市场上获得。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，以注射溶液市场上获得。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸(1∶2)(盐)]，以长春瑞滨酒石酸盐注射溶液
Figure BDA0000071359280000144
市场上获得，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非时相特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以
Figure BDA0000071359280000151
注射溶液市场上获得。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1，1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O，O′]合铂，以
Figure BDA0000071359280000152
注射溶液市场上获得。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷基化剂是非时相抗癌的特异性药物和强的亲电试剂。通常，烷基化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物，以
Figure BDA0000071359280000153
注射溶液或片剂市场上获得。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，以
Figure BDA0000071359280000154
注射溶液或片剂市场上获得。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，以
Figure BDA0000071359280000155
片剂市场上获得。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及霍奇金病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，以
Figure BDA0000071359280000156
片剂市场上获得。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，以单瓶装的冻干产物市场上获得。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，以
Figure BDA0000071359280000161
单瓶装的产物市场上获得。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非时相特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类(anthrocyclins)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，以注射液形式市场上获得。放线菌素D可用于Wilm氏肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮(naphthacenedione)盐酸盐，以
Figure BDA0000071359280000163
脂质体注射剂或
Figure BDA0000071359280000164
可注射形式市场上获得。柔红霉素可在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐，以
Figure BDA0000071359280000165
或ADRIAMYCIN
Figure BDA0000071359280000166
注射溶液市场上获得。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以
Figure BDA0000071359280000167
市场上获得。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4′-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA0000071359280000171
注射溶液或胶囊市场上获得，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷，4′-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以
Figure BDA0000071359280000172
注射溶液市场上获得，并且常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物是时相特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市场上获得。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和一磷酸5-氟脱氧尿嘧啶核苷。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，以
Figure BDA0000071359280000173
市场上获得，并且常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2′，2′-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，以
Figure BDA0000071359280000181
市场上获得。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，以
Figure BDA0000071359280000182
市场上获得。硫鸟嘌呤在S-期通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以
Figure BDA0000071359280000183
市场上获得。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，以甲氨蝶呤钠市场上获得。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐，可以
Figure BDA0000071359280000191
注射溶液市场上获得。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐，可以
Figure BDA0000071359280000192
注射溶液市场上获得。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
以下方案举例说明了本发明化合物的制备方法。也举例说明了涉及的具体溶剂和反应条件，并不意在加以限制。
方案
式(I)化合物可通过如下方案1所示的方法制备。式(II)和式(III)化合物可市场上获得或可使用本领域常规的技术合成。化合物(III)的L基团表示离去基团，例如F或Cl。式(II)和式(III)化合物可在回流或微波条件下反应，得到中间体(IV)。典型地使用极性、质子溶剂(例如正-丁醇或异丙醇)进行加成反应。或者，可使用金属催化的偶合反应条件。当化合物(II)包括需要保护的官能团(例如，羟基或氨基基团)时，有利地使用合适的保护基团。式(IV)化合物然后可与氨基吡唑(V)反应得到式(I)化合物，所述氨基吡唑可市场上获得或可使用本领域常规的技术合成。该反应典型在金属催化剂(例如钯盐)与合适的膦配体的存在下进行。或者，反应可以使用催化量的酸(例如盐酸或三氟乙酸)并在合适的溶剂(例如水、1，4-二烷、异丙醇或其组合)中进行；反应有利地在高温(例如，在回流条件下，或通过使用微波装置)进行。酸催化剂典型地以相对于式(I)化合物10-30mol％的量存在。
方案1
式(VIII)化合物可方便地通过方案1所述的方法制备，但以合适的邻氨基苯甲酰胺(VI)起始，如方案2所示。
方案2
Figure BDA0000071359280000202
化合物(VI)可包含其他取代基。例如，如方案3所述，苯并嗪(IX)(其可市场上获得或使用本领域常规的技术合成)可使用胺开环形成苯甲酰胺(X)，其然后与化合物(III)进行加成反应得到式(XI)化合物。
方案3
Figure BDA0000071359280000204
式(XII)化合物可通过将式(II)化合物与式(XIII)化合物反应制备。该反应可按照方案1所述进行。式(XII)化合物然后可与式(XIV)化合物反应得到式(I)化合物。该反应可在惰性溶剂中，在金属催化剂和合适的配体的存在下进行。
方案4
Figure BDA0000071359280000211
一些式(I)化合物还可按照方案5所述制备。式(XV)化合物的氨基基团可首先与二乙烯酮反应，然后酰化并使用肼处理。式(XVI)化合物然后可通过使用酸处理获得，其再与式(II)化合物反应得到式(I)化合物。最后的反应可按照方案1所述进行。
方案5
Figure BDA0000071359280000212
式(V)化合物可通过将取代的肼(XVIII)与合适的氰基-酮(XVII)缩合制备，例如，根据Honma，T.等，J.Med.Chem.2002，Vol.44(26)，4628-4640或Adachi，I.等，Chemical&Pharmaceutical Bulletin 1987，35(8)，3235-52的方法，如方案6所述进行。
方案6
Figure BDA0000071359280000213
方案7
式(XXI)化合物也可按照方案7所述制备。式(XIV)的腈可水解成式(XX)的羧酸，然后与胺偶合得到式(XXI)化合物。
Figure BDA0000071359280000221
实验
FAK活性的生化测试
测试1：GST-标记的(谷胱甘肽S-转移酶-标记的)FAK购自Invitrogen(PV3832)(www.invitrogen.com)。FAK的活性通过在放射-标签的ATP存在下，监测肽底物(Ac-RRRRRRSETDDYAEIID-NH2；(SEQ ID NO：1)，即Ac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Glu-Thr-Asp-Asp-Tyr-Ala-Glu-Ile-Ile-Asp-NH2)的磷酸化测量。为了测量FAK的抑制剂，首先将化合物配制为在10％DMSO中的10×储备液。将少部分的各个溶液(4μL)加入96-孔板(Corning，3884)。在包含44mM HEPES，pH＝7.2、11mM MgCl2、2.2mM MnCl2、1.1mM DTT和0.011％Tween-20的1.1×反应缓冲液中制备6-nM的GST-FAK溶液。然后，将20μL的6nM GST-FAK溶液与化合物在室温预孵育30分钟。通过加入16μL在上述反应缓冲液中制备的底物(62.5μM肽、5μM ATP和～0.02mCi/mL33P-γ-ATP)开始反应。反应允许进行90分钟，然后使用40μL的1％H3PO4终止。将一部分反应混合物(60μL)转移至磷酸纤维素滤板(Millipore；www.millipore.com，MAPHNOB50)上并孵育20分钟。将板过滤，使用150μL的0.5％H3PO4洗涤三次，并在50℃干燥30分钟。将60μL Microscint-20加入该板后，使用TopCount(PerkinElmer；www.PerkinElmer.com)测量放射活性。
测试2：Flag-His-TEV-FAK1内部制备。使用杆状病毒在Sf9细胞中使用N-末端FLAG-6xHis标记，然后通过TEV切割位点(FLAG-6xHis-TEV-huFAK)表达全长的人FAK。FAK的活性通过监测LANCEUltra NH2-(ULight)-CSETDDYAEIID-COOH(SEQ ID NO：2)(C＝半胱氨酸，S＝丝氨酸，E＝谷氨酸，T＝苏氨酸，D＝天冬氨酸，Y＝酪氨酸，A＝丙氨酸，I＝异亮氨酸)底物(购自Perkin Elmer Life Sciences)的磷酸化测量。为了测量FAK的抑制剂，首先将化合物配制为在10％DMSO中的100X储备液。将少部分的各个化合物溶液(50nL)加入黑色的384-孔低容量微量滴定板(Greiner 784076)中。在包含40mM Tris/Tris-HCL、10mM MgCl2、1mMCHAPS，pH 7.5的1X反应缓冲液中配制1.2nM Flag-His-TEV-FAK1溶液，并加入1mM DTT。将2.5μL的1.2nM Flag-FAK溶液加入板中，并与化合物在室温预先孵育30分钟。然后，将2.5μL的底物溶液(0.1μM的P2 FAK-tide特异性底物(Lance Ultra NH2-(ULight)-CSETDDYAEIID-COOH(SEQ ID NO：2)，来自Perkin Elmer)、10μM ATP以及上述的1x反应缓冲液)加入板中，引发反应。在室温孵育120分钟后，通过加入5μL的20mM EDTA和5nMEu-Anti-pTyr抗体的1X LANCE检测缓冲液终止反应。在室温孵育30分钟后，将板在具有320-340nm激发滤光片的Perkin Elmer Viewlux上读数并测量在615nm和665nm的发射。665nm/615nm的比率用于数据标准化。
下表A提供以下实施例化合物的具体数据，其中化合物进行前述测试之一或两个。这些数据产生于至少一个所示的测试；重复测试运行可能得到与这些数据在一定程度上不同的读数。
表A
Figure BDA0000071359280000231
Figure BDA0000071359280000241
化学实施例
以下化学实施例仅用于举例说明目的，并不用于限制本发明的范围。所述化合物使用ACD命名软件(Advanced Chemistry Development，www.acdlabs.com)命名。对于上述生化测试，所有化合物具有大于6.5的pIC50值。
PE Sciex API 150单四级质谱仪(PE Sciex，Thornhill，Ontario，Canada)使用电喷雾离子化，以阳离子检测模式运行。喷雾气体产生于进口零空气发生器(zero air generator)(Balston Inc.，Haverhill，MA；www.parker.com)且在65psi递送，保护气体为高纯氮气，其来自50psi的Dewar液氮容器。应用至电喷雾针的电压为4.8kV。针孔设定为25V且质谱谱仪以0.5次扫描/秒的速度扫描，使用0.2amu的步长质量(step mass)并收集分布(profile)数据。
方法A，LCMS。使用安装了hamilton 10μL注射器(注射至Valco 10-口注射阀)的CTC PAL自动进样器(LEAP Technologies，Carrboro，NC)将样品导入质谱仪中。HPLC泵为以0.3mL/min和3.2分钟由4.5％A至90％B并保持0.4分钟的线性梯度操作的Shimadzu LC-10ADvp(Shimadzu ScientificInstruments，Columbia，MD)。流动相由容器A中的100％(含0.02％TFA的H2O)和容器B中的100％(含0.018％TFA的CH3CN)组成。固定相为Aquasil(C18)且柱尺寸为1mm x 40mm。通过214nm的UV、蒸发光-散射(ELSD)和MS进行检测。
方法B，LCMS。或者，使用具有LC/MS的Agilent 1100分析用HPLC系统，其以1mL/min和在2.2分钟内由5％A至100％B并保持0.4分钟的线性梯度操作。流动相由容器A中的100％(含0.02％TFA的H2O)和容器B中的100％(含0.018％TFA的CH3CN)组成。固定相为Zobax(C8)，其具有3.5μm粒径且柱尺寸为2.1mm x 50mm。通过214nm的UV、蒸发光-散射(ELSD)和MS进行检测。
方法B，LCMS。或者，使用安装毛细管柱(50×4.6mm，5μm)的MDSSCIEX API 2000。HPLC在安装Zorbax SB-C18(50×4.6mm，1.8μm)柱的Agilent-1200系列UPLC系统中进行，使用CH3CN:乙酸铵缓冲液洗脱。反应在微波(CEM，Discover)中进行。
1H-NMR(此后为″NMR″)波谱在400MHz使用Bruker AVANCE 400MHz仪器记录，ACD Spect manager ver 10用于再处理。多重性表示为：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双双重峰，dt＝双三重峰等，且br表示宽峰信号。
分析用HPLC：产物通过Agilent 1100分析色谱系统进行分析，使用4.5x 75mm的Zorbax XDB-C18柱(3.5μm)，以2mL/min和4分钟由5％CH3CN(含0.1％甲酸)至95％CH3CN(含0.1％甲酸)在H2O(含0.1％甲酸)中的溶液并保持1分钟的梯度。
制备用HPLC：产物使用Gilson制备用色谱系统进行纯化，其具有75x30mm I.D.YMC CombiPrep ODS-A柱(5μm)(www.waters.com)，以50mL/min和10分钟由5％CH3CN(含0.1％甲酸)至95％CH3CN(含0.1％甲酸)在H2O(含0.1％甲酸)中的溶液并保持2分钟的梯度；或者，产物使用Agilent 1100制备色谱系统纯化，其具有100x 30mm Gemini C18柱(5μm)，以60mL/min和10分钟由5％CH3CN(含0.1％甲酸)至95％CH3CN(含0.1％甲酸)在H2O(含0.1％甲酸)中的溶液并保持2分钟的梯度。
制备用正相色谱使用具有SuperFlash Sepra Si 50柱的AnalogixIntelliFlash 280系统进行。或者，反相HPLC在Agilent上使用Zorbax SB-C18柱(21.2×250mm，7μm)进行，使用pH 6.8的CH3CN:乙酸铵缓冲液(10ìM)洗脱。
实施例
实施例1
1a)2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000271
向150-mL密封管中装入2，5-二氯-4-碘吡啶(3.5g，12.78mmol)、2-氨基-N-甲基苯甲酰胺(1.919g，12.78mmol)和磷酸钾(tripotassium phosphate)(8.14g，38.3mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000272
烷(100mL)中的溶液。将反应混合物用氮气脱气10分钟。加入双(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEPhos，0.688g，1.278mmol)和Pd(OAc)2(0.115g，0.511mmol)，并将反应混合物在120℃的油浴中加热过夜。将反应混合物经塞力特硅藻土(celite)过滤，其用二
Figure BDA0000071359280000273
烷洗涤。将溶剂蒸发至干并将固体用EtOH(10mL x 3)洗涤，得到2.14g(56％)的产物，其为灰白色固体。
1b)2-[5-氯-2-(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基氨基]-N-甲 基-苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000274
向50-mL密封管中装入Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，50mg，0.08mmol)在1，4-二烷(10mL)中的溶液。将混合物使用鼓泡的氮气脱气40分钟并在50℃加热1小时。然后将混合物冷却至室温，然后在惰性气氛下加入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(300mg，1.01mmol)、2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基胺(704mg，4.06mmol)和碳酸铯(960mg，2.96mmol)。将管密封并在120℃加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将粗产物通过柱色谱(硅胶，使用二氯甲烷-甲醇(DCM-MeOH)99∶1洗脱)纯化，然后通过制备型TLC纯化，得到所需的化合物，其为灰白色固体(25mg，5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.76(d，3H，J＝4.52Hz)，3.68(s，3H)，6.69(s，1H)，6.85(s，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.63(d，1H，J＝8.08Hz)，7.69(d，1H，J＝7.4Hz)，7.75(d，2H，J＝7.16Hz)，8.04(s，1H)，8.69(brs，1H)，8.81(s，1H)，10.13(s，1H)。LC-MS：计算值：C23H21ClN6O(M+H)433.15，实测值：433.3。HPLC纯度：96％(在λ＝200nm)和99％(在λ＝260nm)。
实施例2
2-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲基苯甲酰 胺
Figure BDA0000071359280000281
将2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.338mmol)、5-氨基-1-甲基-1H-吡唑(65.6mg，0.675mmol)、Cs2CO3(220mg，0.675mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd2(dba)3，61.8mg，0.068mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基夹氧杂蒽(Xantphos，48.8mg，0.084mmol)的混合物在150℃的微波炉中加热30分钟。将反应混合物过滤并将滤液浓缩，将所得的粗产物通过反相HPLC纯化，并将产物使用2N HCl处理，得到34mg的产物，其为HCl盐(24％)。LCMS(ES)m/z＝357.1(M+H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)
Figure BDA0000071359280000282
ppm 8.01(s，1H)，7.76-7.74(m，1H)，7.62-7.61(m，2H)，7.55(d，J＝2Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，6.52(s，1H)，6.33(d，J＝2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.91(s，3H)。
实施例3
2-({5-氯-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲基苯甲酰 胺
Figure BDA0000071359280000283
目标化合物基本按照实施例2中所述制备，除了使用5-氨基-1-乙基-1H-吡唑代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。LCMS(ES)m/z＝371.1(M+H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.06(m，1H)，7.77-7.61(m，4H)，7.44-7.40(m，1H)，6.61(m，1H)，6.40(s，1H)，4.17-4.10(m，2H)，2.91(s，3H)，1.40(tr，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-N-甲基苯甲酰胺
目标化合物按照实施例2中的方法制备，除了使用5-氨基-1-异丙基-1H-吡唑代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。LCMS(ES)m/z＝399.2(M+H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.06(s，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.45-7.38(m，1H)，6.64(s，1H)，6.29(s，1H)，4.70-4.55(m，1H)，2.91(s，3H)，2.34(s，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例5
2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲基苯 甲酰胺
目标化合物按照实施例2中的方法制备，除了使用5-氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。LCMS(ES)m/z＝371.1(M+H)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.12(s，1H)，7.78-7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，6.67(s，1H)，6.38(s，1H)，3.80(s，3H)，2.91(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例6
2-({5-氯-2-[(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲 基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000301
目标化合物按照实施例2中的方法制备，除了使用5-氨基-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。LCMS(ES)m/z＝397.1(M+H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.06(s，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，6.57(s，1H)，6.15(s，1H)，3.71(s，3H)，2.91(s，3H)，1.97-1.90(m，1H)，1.04-1.00(m，2H)，0.79-0.76(m，2H)。
实施例7
2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-5-氟-N-甲 基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000302
7a)2-氨基-5-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000303
将6-氟-2H-3，1-苯并
Figure BDA0000071359280000304
嗪-2，4(1H)-二酮(200mg，1.104mmol)溶于无水四氢呋喃(THF)(10mL)，同时加入甲胺(3.31mL，6.63mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将粗产物在硅胶(Biotage，40％EtOAc/己烯)上纯化，得到标题化合物(120mg，65％)，其为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝169.1(M+H)+。
7b)2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-5-氟 -N-甲基苯甲酰胺
目标化合物(白色固体)按下述方法制备，首先基本根据中间体1的方法通过将2-氨基-5-氟-N-甲基苯甲酰胺与2，5-二氯-4-碘吡啶反应形成2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-5-氟-N-甲基苯甲酰胺，然后基本根据实施例2的方法将该中间体与1，3-二甲基-1H-吡唑-5-胺反应。LC-MS(ES)m/z＝389.1(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.01(s，1H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，7.38(m，1H)，6.39(s，1H)，6.18(s，1H)，3.69(s，3H)，2.89(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例8
2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-3-氟-N-甲 基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000311
8a)2-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000312
将2-氨基-3-氟苯甲腈(3.8g，27.9mmol)溶于乙醇、水(15mL)和THF(0.3mL)，加入氢氧化钾(7.83g，140mmol)。将混合物在85℃加热12小时、冷却并过滤。将滤液浓缩并将残余物溶于二氯甲烷(DCM，50mL)。然后加入二异丙基乙基胺(19.50mL，112mmol)，接着加入甲胺(20.94ml，41.9mmol)和三吡咯烷基溴化磷
Figure BDA0000071359280000313
六氟磷酸盐(PyBrOP，21.79g，41.9mmol)。将反应在室温搅拌2小时，使用盐水洗涤并使用MgSO4干燥。除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱(20％EtOAc/Hex)纯化，得到1.5g(35％产率)的中间体a。
8b).2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-3-氟 -N-甲基苯甲酰胺
目标化合物(白色固体)根据实施例7的方法制备，除了使用2-氨基-3-氟-N-甲基苯甲酰胺代替2-氨基-5-氟-N-甲基苯甲酰胺。LC-MS(ES)m/z＝389.1(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.01(s，1H)，7.50(m，3H)，6.14(s，1H)，5.87(m，1H)，3.65(s，3H)，2.89(s，3H)，2.22(s，3H)。
表1中举例说明的2-{[5-氯-2-(氨基吡唑)-4-吡啶基]氨基}-苯甲酰胺化合物基本根据实施例7的方法由各种2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-甲基苯甲酰胺和氨基-吡唑制备。在下表中，虚线表示连接点。因此，对于实施例9，所述化合物对应于以下结构：
Figure BDA0000071359280000321
表1
Figure BDA0000071359280000322
Figure BDA0000071359280000323
Figure BDA0000071359280000331
Figure BDA0000071359280000341
Figure BDA0000071359280000352
Figure BDA0000071359280000361
表2中举例说明的2-{[5-三氟甲基-2-(氨基吡唑)-4-吡啶基]氨基}-苯甲酰胺化合物基本根据实施例2的方法由2-[(2-氯-5-三氟甲基-4-吡啶基)氨基]-甲基苯甲酰胺和相应的氨基-吡唑制备。
表2
Figure BDA0000071359280000363
Figure BDA0000071359280000371
中间体1
2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲酸
Figure BDA0000071359280000372
将2，5-二氯-4-碘吡啶(10g，36.5mmol)、2-氨基苯甲酸(4.85g，35.4mmol)、DPEPhos[双(2-二苯基膦基苯基)醚](1.6g，2.97mmol)、醋酸钯(II)(160mg，0.713mmol)和K3PO4(20g，94mmol)的混合物脱气并在120℃(油浴温度)加热20小时。20小时后，LCMS显示有33％(相对于所需产物)的起始物料剩余。加入另一份160mg的Pd(OAc)2至混合物中并在120℃再加热24小时。LCMS显示完全转化。将混合物冷却至室温，然后过滤和用EtOAc洗涤。将该固体酸化至pH＝7-8，然后过滤。然而，混合物为膏状物，并且收集的固体不能完全干燥。将固体(11g)使用6N HCl酸化至pH＝1。将所得的膏状物过滤，并用水和TBME洗涤。将该固体在真空下于P2O5上干燥两天，得到标题化合物(7.32g，60.2％产率)。MS：M(C12H8Cl2N2O2)＝283.11，(M+H)+＝283.8；1H NMR(400MHz，DMSO)
Figure BDA0000071359280000373
ppm 13.6(s，1H)10.2(s，1H)8.3(s，1H)8.0(d，1H)7.6(q，2H)7.3(s，1H)7.2(m，1H)。
实施例35
2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯甲酸
Figure BDA0000071359280000381
向加压管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(1.0g，3.53mmol)、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(0.589g，5.30mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.330g，0.530mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd2(dba)3，0.162g，0.177mmol)和叔丁醇钠(0.849g，8.83mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000382
烷(30mL)中的溶液。将该管用N2脱气并密封，将反应混合物在油浴中于120℃加热18小时。将反应混合物在高真空下蒸发至干。将残余物加入(take back)水溶液中，使用6.0N盐酸将pH调节至～4至5。将反应浓缩至干，并将所得的固体溶于MeOH和通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为固体(285mg，21％产率)。MS：M(C17H16ClN5O2)＝357.79，(M+H)+＝358、360。
实施例36
2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-(甲氧基) 苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000383
向容器中装入3-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯甲酸(100mg，0.279mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53.6mg，0.279mmol)和羟基苯并三唑(42.8mg，0.279mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1.0mL)中的溶液，并将内容物在室温搅拌30分钟。将甲氧基胺盐酸盐(methoxylamine hydrochloride)(23.34mg，0.279mmol)加至混合物中，并持续搅拌另外10分钟。将反应混合物冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(DIEA，0.098mL，0.559mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将最终粗产物使用反相HPLC(Gilson)纯化，使用含0.1％甲酸的CH3CN/H2O洗脱，得到15mg(18％产率)。MS：M(C18H19ClN6O2)＝386.84，(M+H)+＝387；1H NMR(400MHz，MeOD)ppm 8.16(s，1H)7.93(s，1H)7.50-7.66(m，2H)7.11-7.25(m，1H)6.62(s，1H)5.99(s，1H)3.80(s，3H)3.55-3.70(s，3H)2.11-2.26(s，3H)。
表3中举例说明的2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-烷基-N-(烷基氧基)苯甲酰胺化合物基本根据实施例36的方法由3-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯甲酸和氨基-醇制备。
表3
Figure BDA0000071359280000391
Figure BDA0000071359280000392
实施例39
2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-(甲 氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000393
39a)2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000401
向容器中装入3-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(1.0g，3.53mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(677mg，3.53mmol)和羟基苯并三唑(HOBT)(541mg，3.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，7.0mL)中的溶液并在室温搅拌30分钟。向该溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(0.3g，3.53mmol)并将反应混合物再搅拌10分钟。通过使用冰浴将反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中加入二异丙基乙基胺(1.2mL，7.06mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。在真空下浓缩后，残余物使用NaHCO3的饱和水溶液和CH2Cl2进行后处理。将有机相使用盐水洗涤，然后使用MgSO4干燥并过滤。通过旋转蒸发除去CH2Cl2。将粗产物装载在硅胶柱上，通过MeOH的CH2Cl2溶液(含0.1％NH4OH)洗脱，得到所需产物2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(850mg，2.72mmol，77％产率)。MS：M(C13H11C12N3O2)＝312.15，(M+H)+＝312，314；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.57(brs，1H)8.72(s，1H)8.22(s，1H)7.51-7.67(m，3H)7.25(s，1H)7.07-7.21(m，1H)3.92(s，3H)。
39b)2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨 基)-N-(甲氧基)苯甲酰胺
向20-mL微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.320mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.1mg，0.481mmol)、碳酸铯(313mg，0.961mmol)、1，4-二
Figure BDA0000071359280000402
烷(5.0mL)和THF(1.0mL)。将反应混合物通过氮气脱气10分钟。然后加入(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(19.95mg，0.032mmol)和醋酸钯(II)(3.60mg，0.016mmol)在最少量的1，4-二
Figure BDA0000071359280000403
烷中的溶液。将该管密封并将反应混合物在微波炉中于160℃加热40分钟。将所得的悬浮液冷却至室温并经塞力特硅藻土过滤。将滤液蒸发至干，并将粗反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为固体(16mg，24％产率)。MS：M(C19H21ClN6O2)＝400.86，(M+H)+＝401；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.92(s，1H)7.44-7.66(m，3H)7.11-7.25(m，1H)6.61(s，1H)5.99(s，1H)3.98(q，J＝7.3Hz，2H)3.80(s，3H)2.21(s，3H)1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
表4举例说明的2-({5-氯-2-(吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-(甲氧基)苯甲酰胺化合物基本根据实施例39的方法由2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺和氨基-吡唑制备。
表4
Figure BDA0000071359280000411
中间体2
2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000413
将3-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(500mg，1.766mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)(339mg，1.766mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(270mg，1.766mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3532μl)中的溶液在室温搅拌30分钟。然后向该溶液中加入O-甲基羟胺((氨氧基)甲烷，(aminoxy)methane)(148mg，1.766mmol)并再搅拌10分钟。将反应混合物使用冰水浴冷却。然后加入二异丙基乙基胺(617μl，3.53mmol)。加入完毕后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物通过HPLC和LCMS监测。最终粗产物通过加入饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2进行后处理。将有机相使用盐水洗涤，然后使用MgSO4干燥。将溶液过滤并通过蒸发除去溶剂。将油状粗产物装载在二氧化硅柱上，使用MeOH的CH2Cl2溶液(含0.1％的NH4OH)洗脱，得到目标化合物2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(320mg，1.025mmol，58.0％产率)，其为黄色固体；MS；M(C13H11Cl2N3O2)＝312.15，(M+H)+＝312，313.9；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.66(brs，1H)9.60(brs，1H)8.20(s，1H)7.49-7.61(m，3H)7.24(s，1H)7.09-7.16(m，1H)3.90(s，3H)。
实施例41a
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
向微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(70mg，0.224mmol)、{3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(70mg，0.503mmol)和碳酸铯(230mg，0.706mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。同时，加入BINAP(50mg，0.080mmol)和醋酸钯(II)(10mg，0.045mmol)。将反应混合物在微波中于160℃加热40分钟。将粗产物在反相HPLC(Gilson)上纯化，使用含0.1％甲酸的CH3CN/H2O洗脱，得到标题化合物(15mg，15％)；MS：M(C20H23ClN6O2)＝414.89，(M+H)+＝415，416；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.42(brs，1H)8.71(brs，1H)8.02(s，1H)7.54(brs，1H)7.06(t，J＝7.5Hz，1H)6.48(s，1H)6.32(brs，1H)5.86(s，1H)4.47(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)3.92(s，3H)2.26(s，3H)1.41-1.43(d，J＝6.6Hz，2H)。
中间体3
2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈
Figure BDA0000071359280000431
将2，5-二氯-4-碘吡啶(100g，365mmol)、2-氨基苯甲腈(43.1g，365mmol)和磷酸钾(potassium triphosphate)(233g，1095mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000432
烷(2.5L)中的溶液通过N2气流脱气。向该溶液中加入DPEPhos(15.73g，29.2mmol)和醋酸钯(3.28g，14.60mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。将溶液经0.5英寸的塞力特硅藻土和0.2英寸的二氧化硅过滤。蒸发溶液。将固体悬浮在乙醚中，过滤。蒸发(concentrate)乙醚并将所得的固体过滤。分离2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(80g，288mmol，79％产率)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.49(s，1H)7.50(td，J＝7.58，1.01Hz，1H)7.56(d，J＝7.58Hz，1H)7.80(td，J＝7.83，1.77Hz，1H)7.95(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)8.26(s，1H)9.05(brs，1H)；HPLC Rt＝2.88min，MS(ESI)：263.9，265.9[M+H]+。
中间体4
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基] 苯甲腈
Figure BDA0000071359280000433
将2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(110g，396mmol)、3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(55.1g，396mmol)和碳酸铯(387g，1187mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000434
烷(2.5L)中的溶液通过N2气流脱气，并加入2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)(19.71g，31.7mmol)，然后加入醋酸钯(3.55g，15.83mmol)。将反应混合物在N2下加热回流过夜。将反应混合物过滤并浓缩液体。加入乙酸乙酯(1500mL)、然后加入1M HCl(1000mL)。分离各层。用1M HCl(总计1000mL，1x)洗涤乙酸乙酯直至HPLC不再观察到产物。合并HCl相并用乙酸乙酯(3x 1000mL)洗涤，直至HCl层中的产物峰相对纯净。然后用NaOH(50w/w溶液，然后用1M溶液)将HCl层碱化至pH～4，得到混浊溶液。加入乙酸乙酯(2000mL)并分离各层。用盐水洗涤乙酸乙酯，蒸发。中和且加入乙酸乙酯后，过滤反应混合物得到一些产物。通过过滤白色固体分离蒸发中来自母液的产物。合并所有固体和蒸发产物。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(80g，207mmol，52.4％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J＝6.57Hz，6H)2.08(s，3H)4.34(quin，J＝6.57Hz，1H)5.87(s，1H)5.97(s，1H)7.41(td，J＝7.58，1.01Hz，1H)7.47(d，J＝8.08Hz，1H)7.75(td，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.90(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.94(s，1H)8.42(d，J＝17.43Hz，2H)；HPLC Rt＝2.36min，MS(ESI)：[M+H]+＝367.1、368.1。
中间体5
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基] 苯甲酸
Figure BDA0000071359280000441
将2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(80g，218mmol)溶于1，4-二
Figure BDA0000071359280000442
烷(1.5L)并加入1M NaOH(1500mL，1500mmol)。将悬浮液回流过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(1L)并分离各层。将水层用1L乙酸乙酯洗涤。合并有机层并用0.1M NaOH(1L)洗涤直至在有机层中不再观察到产物，弃去有机层。然后将合并的水层用1L乙酸乙酯洗涤。然后用乙酸将水层酸化(非常缓慢，至pH～7)。过滤固体，分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(67g，165mmol，76％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，J＝6.57Hz，6H)2.11(s，3H)4.41(quin，J＝6.57Hz，1H)5.96(s，1H)6.83(s，1H)7.09(ddd，J＝8.02，5.12，3.03Hz，1H)7.40(1H)7.52-7.61(m，2H)7.91-8.16(m，2H)8.55(s，1H)10.17(brs，1H)13.64(brs，1H)；HPLC Rt＝2.35min，MS(ESI)：[M+H]+＝386.1。
实施例41b
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000451
向2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(67g，174mmol)和1-羟基苯并三唑(29.3g，191mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(700mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(36.6g，191mmol)，并将溶液搅拌30分钟。加入盐酸O-甲基羟胺(15.95g，191mmol)并将溶液再搅拌15分钟，然后冷却至0℃并滴加二异丙基乙基胺(91mL，521mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(4000mL)并将溶液用乙酸(20mL)酸化。用2x 2L的乙酸乙酯萃取溶液。用水(1L)、盐水洗涤有机层，使用MgSO4干燥。过滤和蒸发。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(74g，164mmol，94％产率，92％纯度)，其为黄色泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝6.57Hz，6H)2.10(s，3H)3.71(s，3H)4.39(quin，J＝6.51Hz，1H)5.93(s，1H)6.66(s，1H)7.08-7.19(m，1H)7.49-7.64(m，3H)7.98(s，1H)8.50(s，1H)9.50(s，1H)11.93(s，1H)；HPLC Rt＝2.13min，MS(ESI)：[M+H]+＝415.1。
纯化实施例41a和41b产物
Figure BDA0000071359280000452
将2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(173.3g，63.5％w/w，265.2mmol)溶于乙酸乙酯(3.50L，20体积)并加热至大约50℃。向溶液中加入Si-thiol(功能化的硅胶)(87g，50％负载)。将混合物保持在大约50℃达16-20小时。然后滤除Si-thiol硅胶。用乙酸乙酯(2x 200mL每次)冲洗滤饼，合并滤液。然后将合并的滤液用pH 9.4的1M甲酸铵水溶液(5x 1L每次)洗涤，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤干燥的EtOAC并汽提至干，得到黄色泡沫。在50-55℃干燥大约2小时至160g的恒重。将该物质在二氯甲烷(800mL，5体积)中形成浆液，加热至回流，得到溶液并过滤。将溶液冷却至20-25℃。产物冷却后结晶。大约2小时后，通过过滤收集产物，并用二氯甲烷冲洗。将白色固体在50-55℃干燥14-16小时至恒重。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(85.0g，204.9mmol，77％总产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝6.57Hz，6H)2.10(s，3H)3.70(s，3H)4.39(quin，J＝6.57Hz，1H)5.92(s，1H)6.66(s，1H)7.02-7.24(m，1H)7.45-7.68(m，3H)7.98(s，1H)8.48(s，1H)9.49(brs，1H)11.91(s，1H)。C18HPLC RT＝6.2分钟(99.0％纯度).MS(ESI)：415.0[M+H]+。
Figure BDA0000071359280000461
将2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(235.2g总重，228.0g测定的含量，549.5mmol)在乙酸乙酯(7.1L，30体积)中形成浆液。将混合物加热至大约50-55℃，得到混浊溶液。过滤该混浊溶液。经15-20分钟向过滤的溶液中加入2.0M HCl的乙醚溶液(210g，281mL，1.02当量)。HCl添加后，观察到白色浆液。将其在室温搅拌大约16-20小时。通过过滤收集产物并用乙酸乙酯(2x 500mL每次)冲洗。将湿滤饼在50-55℃/＜5mm Hg干燥16-20小时至恒重。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺，单盐酸盐，(245.9g，544.7mmol，96％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(d，J＝6.57Hz，6H)2.18(s，3H)3.70(s，3H)4.35-4.62(m，1H)6.12(brs，1H)6.60(brs，1H)7.19-7.41(m，1H)7.48-7.75(m，3H)8.09(s，1H)9.59-9.99(m，2H)11.98(brs，1H)。C18HPLC RT＝6.1分钟(99.6％纯度)。MS(ESI)：414.8[M+H]+。
实施例42
2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-乙基 苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000471
向容器中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-乙基苯甲酰胺(100mg，0.322mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.5mg，0.484mmol)、碳酸铯(315mg，0.967mmol)、1，4-二烷(5.0mL)和THF(1.0mL)。将反应混合物通过氮气脱气10分钟，同时加入(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(40.1mg，0.064mmol)和醋酸钯(II)(7.24mg，0.032mmol)在最少量1，4-二烷中的溶液。将容器密封，并将反应混合物在微波炉中于160℃加热40分钟。将所得的悬浮液冷却至室温，经塞力特硅藻土过滤。将滤液蒸发至干并将粗反应混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，其为固体(45mg，30％产率)；MS：M(C20H23ClN6O)＝398.89，(M+H)+＝399、401；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.34(s，1H)7.94(s，1H)7.66(brs，1H)7.51(d，J＝7.8Hz，1H)7.31-7.47(m，2H)6.96-7.17(m，1H)6.58(s，1H)6.19(t，J＝5.2Hz，1H)5.86(s，1H)4.01(q，J＝7.3Hz，2H)3.42-3.62(m，2H)2.24(s，3H)1.37(t，J＝7.3Hz，3H)1.26(t，J＝7.3Hz，3H)。
表5中举例说明的2-({5-氯-2-(1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-乙基苯甲酰胺化合物基本根据实施例42的方法由2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-乙基苯甲酰胺和氨基-吡唑制备。
表5
Figure BDA0000071359280000481
Figure BDA0000071359280000482
中间体6
1-乙基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000071359280000483
中间体6a)N-{1-乙基-3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-2，2，2-三氟乙酰胺
将三氟乙酸五氟苯基酯(497mg，1.773mmol)滴加至搅拌的(5-氨基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙酸(150mg，0.887mmol)和吡啶(0.143mL，1.773mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，并加入吡咯烷(0.220mL，2.66mmol)。将反应混合物在65℃搅拌40分钟。将混合物冷却，用水(5mL)终止反应，并用EtOAc(3x)萃取。用Na2SO4干燥萃取液，过滤和浓缩。将残余物使用RP-HPLC纯化，得到产物(125mg)。MS：(M+H)+＝318.8.1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.87-2.06(m，4H)，3.46(t，J＝6.8Hz，2H)，3.53(t，J＝6.8Hz，2H)，3.66(s，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，5.30(s，1H)。
中间体6b)1-乙基-3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000071359280000492
向N-{1-乙基-3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酰胺(120mg，0.377mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中加入2M HCl(1mL，0.377mmol)，并将反应混合物在50℃搅拌2小时，并且浓缩。将残余物使用饱和NaHCO3溶液中和并浓缩。将残余物在高真空下干燥，得到79mg，其不经进一步纯化直接用于下一步反应。MS：(M+H)+＝222.8。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.70-1.85(m，4H)，3.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，3.78(q，J＝7.2Hz，2H)，5.11(s，1H)。
中间体6c)1-乙基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000071359280000493
向水-冰浴冷却的1-乙基-3-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5-胺(600mg，1.784mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中滴加2M LAH(1.0mL，2.00mmol)溶液，并将反应混合物在室温搅拌5小时以及在在50度搅拌30分钟。将反应混合物用甲醇，然后用水小心终止，并浓缩。将残余物用DCM/甲醇洗涤5次。浓缩萃取液并将残余物使用HPLC在碱性条件下纯化，得到220mg产物。MS：(M+H)+＝208.7。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.79(m，4H)，2.56(m，4H)，2.71(m，2H)，3.42(m，2H)，3.94(q，J＝7.2Hz，2H)，5.40(s，1H)。
实施例46
2-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-4-吡啶 基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000501
向5-mL微波管中加入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.338mmol)、1-乙基-3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-吡唑-5-胺(70.3mg，0.338mmol)、碳酸铯(330mg，1.013mmol)和1，4-二烷(2mL)，并将混合物通过鼓泡的氮气脱气15分钟。加入醋酸钯(II)(3.79mg，0.017mmol)和BINAP(21.03mg，0.034mmol)，并将反应混合物在170℃下搅拌并在微波条件下加热40分钟。过滤反应混合物并浓缩。将残余物通过使用RP-HPLC在碱性条件下(Gemini 5μC18(2)110A，AXI.50x30.00mm 5微米：7.3-分钟的运行时间，47mL/min，40％ACN/H2O(含0.1％NH4OH)至90％ACN/H2O(含0.1％NH4OH)，254nm的UV检测)纯化，得到标题化合物(62mg)。MS：(M+H)+＝468.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67(m，4H)，2.45(m，4)，2.60(m，4H)，2.77(d，J＝4.0Hz，3H)，3.89(q，J＝7.2Hz，2H)，6.03(s，1H)，6.74(s，1H)，7.11(m，1H)，7.49(m，1H)，7.54(m，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，8.00(s，1H)。
中间体7
2-氨基-N-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000511
向N-羧基邻氨基苯甲酸酐(isatoic anhydride)(40g，245.39mmol，1eq)和O-甲基羟胺盐酸盐(30.55g，368.09mmol，1.5eq)在EtOH∶H2O(9∶1)(1000mL)中的混合物中加入三乙胺(51.2mL，368.09mmol，1.5eq)，并将所得的混合物回流4小时。反应完成后，在减压下除去溶剂，并将残余物用水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过使用乙醚和己烷洗涤纯化获得的固体化合物，得到标题化合物，其为棕色固体(20g，49％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.67(s，3H)，6.20-6.40(brs，2H)，6.44-6.53(m，1H)，6.70(d，1H，J＝7.76Hz)，7.10-7.19(m，1H)，7.30(d，1H，J＝7.6Hz)，11.40(s，1H)。LC-MS[M+H]+＝167.2。
中间体8
2-(2，5-二氯吡啶-4-基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺 (CR637-KS210635-027A1)
将2，5-二氯-4-碘-吡啶(40g，146.5mmol，1eq)、2-氨基-N-甲氧基-苯甲酰胺(24.32g，146.5mmol，1eq)和K3PO4(77.72g，366.2mmol，2.5eq)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000513
烷(600mL)中的混合物用N2脱气1小时。向其中加入Pd(OAc)2(0.657g，2.93mmol，0.02eq)、DPEPhos(6.31g，11.7mmol，0.08eq)，并用N2再次脱气15分钟。将所得的混合物在110℃搅拌过夜。反应完成后，通过过滤收集固体物质，溶于水(500mL)中并用乙酸乙酯(5×200mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过用己烷洗涤纯化获得的固体化合物，得到标题化合物，其为淡黄色固体(40g，53％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.63(s，3H)，7.06(s，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.66-7.67(d，1H，J＝7.48Hz)，8.25(s，1H)，10.66-11.45(brs，1H)。LC-MS[M+H]+＝312.3。
实施例47
2-({5-氯-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-(甲氧基) 苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000521
向微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(200mg，0.64mmol)、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(142mg，1.28mmol)、碳酸铯(626mg，1.92mmol)和二
Figure BDA0000071359280000522
烷/THF(3∶1ml)。将反应混合物在氮气下脱气10分钟，并加入醋酸钯(II)(5.8mg，0.03mmol)和BINAP(40mg，0.06mmol)。将微波管密封，并将混合物在油浴中于150℃搅拌过夜。经塞力特硅藻土过滤深棕色溶液，并蒸发。将其溶于MeOH，并经Acrodisc (Pall Corporation；www.pall.com)过滤，在制备型Agilent HPLC(5至95％水：含0.1％甲酸的乙腈)上进一步纯化。将深棕色油状残余物溶于DMF，并缓慢加入水。析出黄褐色沉淀，过滤，并在真空下于40℃干燥2小时，得到所需产物(18mg，7.3％)，其为黄褐色固体。LC-MS[M+H]+＝387.1，389.1.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 11.91(brs，1H)9.41(brs，1H)7.85-7.98(m，2H)7.49-7.59(m，3H)7.42(brs，1H)7.07-7.13(m，1H)6.50(brs，1H)3.69(d，J＝10.36Hz，6H)2.11(s，3H)。
实施例48
2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-(甲氧基) 苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000531
向微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(250mg，0.8mmol)、1，3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(187mg，1.68mmol)、碳酸铯(783mg，2.4mmol)和二
Figure BDA0000071359280000532
烷/THF(3∶1ml)。将反应混合物在氮气下脱气10分钟，并加入醋酸钯(II)(9mg，0.04mmol)和BINAP(50mg，0.08mmol)。将混合物在微波中于140℃搅拌40分钟。将其蒸发，并将残余物溶于MeOH，经塞力特硅藻土和Acrodisc过滤，并使用制备型Agilent HPLC(5至95％水：含0.1％甲酸的乙腈)进一步纯化。合并级分并蒸发。将乙醚加入残余物中，析出黄褐色沉淀。将其过滤，在真空下于40℃干燥2天，得到所需产物(55mg，18％)，其为黄褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝387.1，[M+H]+＝389.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(brs，1H)9.51(brs，1H)8.03(s，1H)7.96(s，1H)7.82(s，1H)7.51-7.61(m，3H)7.07-7.15(m，1H)6.68(s，1H)3.70(d，J＝4.29Hz，6H)2.07(s，3H)。
实施例49
2-[(5-氯-2-{[4-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
向微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.32mmol)、4-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(93.6mg，0.67mmol)、碳酸铯(312.8mg，0.96mmol)和DMF(5mL)。将反应混合物在氮气下脱气10分钟并加入醋酸钯(II)(3.6mg，0.016mmol)和BINAP(19.9mg，0.032mmol)。将反应混合物在油浴中加热6小时，然后在微波中于150℃加热40分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶于MeOH。将其经塞力特硅藻土和Acrodis过滤，然后在制备型Agilent HPLC(5至95％水：含0.1％甲酸的乙腈)上纯化。合并级分并蒸发。将棕色油状残余物用DMF稀释，并加入水。析出沉淀。将其过滤，并在真空下于40℃干燥6小时。LC-MS[M+H]+＝415.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(s，1H)9.48(brs，1H)8.23(s，1H)7.93(s，1H)7.58(d，J＝7.83Hz，1H)7.50(d，J＝3.79Hz，2H)7.24(s，1H)7.12(dt，J＝7.83，4.17Hz，1H)6.40(brs，1H)4.33(dt，J＝13.14，6.57Hz，1H)3.71(s，3H)1.78(s，3H)1.26(d，J＝6.57Hz，6H)。
实施例50
2-({5-氯-2-[(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-(甲 氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000541
向微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(300mg，0.96mmol)、1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(253mg，2.01mmol)、碳酸铯(939mg，2.88mmol)和DMF(7ml)。将反应混合物在氮气下脱气10分钟并加入醋酸钯(II)(10.8mg，0.05mmol)和BINAP(59.8mg，0.096mmol)。将反应混合物在油浴中于90℃加热5小时，然后在微波中于150℃加热50分钟。将其蒸发并将残余物溶于MeOH，经塞力特硅藻土和Acrodisc过滤，并在制备型Agilent HPLC(5至95％水：含0.1％甲酸的乙腈)上进一步纯化。合并级分并蒸发。将棕色油状残余物用DMF稀释，并加入水。析出沉淀。将其过滤，并在真空下于40℃干燥5小时。LC-MS[M+H]+＝401.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.92(s，1H)9.48(brs，1H)8.27(s，1H)7.94(s，1H)7.59(d，J＝7.58Hz，1H)7.51(d，J＝3.54Hz，2H)7.22(s，1H)7.09-7.16(m，1H)6.40(s，1H)3.85(q，J＝7.33Hz，2H)3.71(s，3H)1.79(s，3H)1.21(t，J＝7.20Hz，3H)。
实施例51
2-[(5-氯-2-{[4-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000551
向微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(300mg，0.96mmol)、4-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-胺(309mg，2.01mmol)、碳酸铯(939mg，2.88mmol)和DMF(5ml)。将反应混合物在氮气下脱气10分钟并加入醋酸钯(II)(10.8mg，0.05mmol)和BINAP(59.8mg，0.096mmol)。将反应混合物在油浴中于90℃加热5小时，然后在微波中于150℃加热40分钟。蒸发溶剂并将残余物溶于MeOH，经塞力特硅藻土和Acrodisc过滤，使用制备型Agilent HPLC(5至95％水：含0.1％甲酸的乙腈)进一步纯化。合并级分并蒸发。将棕色油状残余物用DMF稀释，并加入水。析出沉淀。将其过滤，并在真空下于40℃干燥5小时。LC-MS[M+H]+＝429.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(s，1H)9.48(brs，1H)8.26(s，1H)7.94(s，1H)7.58(d，J＝7.33Hz，1H)7.44-7.51(m，2H)7.23(s，1H)7.08-7.16(m，1H)6.38(s，1H)3.70(s，3H)3.65(d，J＝7.33Hz，2H)2.03(dt，J＝13.71，6.92Hz，1H)1.77(s，3H)0.75(d，J＝6.57Hz，6H)。
实施例52
2-[(5-氯-2-{[3-(羟基甲基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基) 氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000552
向微波管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(188mg，0.602mmol)、[5-氨基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(140mg，0.90mmol)、碳酸铯(589mg，1.81mmol)和DMF(5ml)。将反应混合物在氮气下脱气10分钟并加入醋酸钯(II)(6.8mg，0.03mmol)和BINAP(37.5mg，0.06mmol)。将反应混合物在油浴中于90℃加热5小时，然后在微波中于150℃加热40分钟。将其蒸发，并将残余物溶于MeOH，经塞力特硅藻土和Acrodisc过滤，并使用制备型Agilent HPLC(5至95％水：含0.1％甲酸的乙腈)进一步纯化。合并级分并蒸发。将EtOAc加入棕色油状残余物中。然后将混合物加热，并滴加己烷。超声时析出黄色沉淀。将其过滤，并在真空下于40℃干燥12小时。LC-MS[M+H]+＝431.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.93(brs，1H)9.54(brs，1H)8.54(s，1H)7.96-8.01(m，1H)7.52-7.62(m，3H)7.11-7.16(m，1H)6.70(s，1H)6.10(s，1H)4.95(t，J＝5.81Hz，1H)4.43(dt，J＝13.14，6.57Hz，1H)4.33(d，J＝5.56Hz，2H)3.71(s，3H)1.29(d，J＝6.57Hz，6H)。
中间体9
2-(2-氯-5-环丙基-吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺1
Figure BDA0000071359280000561
将环丙基硼酸(0.38g，4.40mmol，1.5eq)在甲苯(100mL)中的溶液用N2在50℃脱气15分钟。向其中加入Pd(PPh3)4(0.17g，0.15mmol，0.05eq)和2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(1g，2.93mmol，1eq)，并将所得的反应混合物再次脱气30分钟。向该脱气的溶液中一次性加入K3PO4(2.49g，11.72mmol，4eq)在H2O(4mL)中的溶液，并将所得的反应混合物回流过夜。在减压下除去溶剂，并将残余物用水(100mL)稀释，然后用DCM(3×75mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和在减压下浓缩，得到粗产物。将粗化合物通过硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用0.5％MeOH-DCM作为洗脱剂，得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.480g，54％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.60-0.70(m，2H)，0.95-1.05(m，2H)，1.60-1.71(m，1H)，2.76(d，3H，J＝4.48Hz)，7.09(s，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.49-7.60(m，2H)，7.68-7.70(d，1H，J＝7.64Hz)，7.93(s，1H)，8.60-8.70(m，1H)，10.22(s，1H)。LC-MS[M+H]+＝302.0。
实施例53
2-[5-环丙基-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基氨基]-N-甲基- 苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000571
向10mL微波管中加入2-(2-氯-5-环丙基-吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.075g，0.25mmol，1eq)、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.030g，0.27mmol，1.1eq)、Cs2CO3(0.23g，0.70mmol，2.8eq)和1，4-二
Figure BDA0000071359280000572
烷(4mL)，并将所得的混合物用N2脱气30分钟。向其中加入Pd2(dba)3(0.008g，0.007mmol，0.03eq)和xanthphos(0.009g，0.014mmol，0.06eq)，并将反应混合物用N2再次脱气另外15分钟。将所得的反应混合物在CEM微波中于110℃和150W辐射40分钟。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，通过过滤除去Cs2CO3，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。将粗化合物通过中性氧化铝柱色谱纯化，使用0.1％MeOH-DCM作为洗脱剂。用乙醚和戊烷洗涤获得的固体化合物，得到标题化合物，其为淡黄色固体(16mg，17％)。1H-MR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.52-0.59(m，2H)，0.89-0.99(m，2H)，1.52-1.62(m，1H)，2.05(s，3H)，2.76-2.77(d，3H，J＝4.44Hz)，3.52(s，3H)，5.96(s，1H)，6.69(s，1H)，7.01-7.05(t，1H，J＝7.48Hz)，7.42-7.45(m，1H)，7.51-7.60(m，1H)7.64-7.66(d，1H，J＝7.32Hz)，7.72(s，1H)，8.37(s，1H)，8.55-8.65(brs，1H)，9.96(s，1H)。LC-MS[M+H]+＝377.2。
实施例54
2-[5-环丙基-2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基氨基]-N-甲 基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000573
向10mL微波管中加入2-(2-氯-5-环丙基-吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.075g，0.25mmol，1eq)、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.035g，0.27mmol，1.1eq)、Cs2CO3(0.23g，0.70mmol，2.8eq)和1，4-二烷(3mL)，并将所得的混合物用N2脱气30分钟。向混合物中加入Pd2(dba)3(0.008g，0.007mmol，0.03eq)和xanthphos(0.009g，0.015mmol，0.06eq)，并将该混合物用N2再次脱气另外10分钟。将所得的反应混合物在CEM微波中于110℃和150W辐射45分钟。通过LCMS监测反应的进程。反应完成后，通过过滤除去Cs2CO3，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。将其使用中性氧化铝柱色谱纯化，使用0.2％MeOH-DCM作为洗脱剂。用乙醚和己烷洗涤获得的固体化合物，得到标题化合物，其为白色固体(20mg，20％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.50-0.62(m，2H)，0.88-0.99(m，2H)，1.15-1.28(m，3H)，1.55-1.65(m，1H)，2.07(s，3H)，2.76-2.77(d，3H，J＝4.36Hz)，3.82-3.95(m，2H)，5.95(s，1H)，6.68(s，1H)，6.99-7.10(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)7.64-7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.71(s，1H)，8.30(s，1H)，8.55-8.70(brs，1H)，9.95(s，1H)。LC-MS[M+H]+＝391.4。
中间体10
2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000582
将5-溴-2-氯-4-碘-吡啶(5g，15.72mmol，1eq)、2-氨基-N-甲氧基-苯甲酰胺(2.61g，15.72mmol，1eq)、K3PO4(8.34g，39.3mmol，2.5eq)和1，4-二
Figure BDA0000071359280000583
烷(30mL)的混合物使用N2脱气1小时。向其中加入DPEPhos(0.67g，1.25mmol，0.08eq)和Pd(OAc)2(0.07g，0.31mmol，0.02eq)，并将该混合物用N2再次脱气30分钟。将所得的混合物回流过夜。反应完成后，在减压下除去溶剂，并将残余物用水(100mL)稀释，并用5％MeOH-DCM(3×100mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和在减压下浓缩，得到粗化合物。将其通过硅胶(60-120目)柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到目标化合物，其为灰白色固体(3.5g，62％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.56(s，3H)，6.88-6.98(m，1H)，7.08(s，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.26-7.35(m，1H)，7.82-7.90(m，1H)，8.23(s，1H)，12.86(brs，1H)。LC-MS[M+H]+＝356.30。
中间体11
2-(2-氯-5-环丙基-吡啶-4-基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000591
将在可密封管中的甲苯(50mL)用N2在50℃脱气15分钟，向其中加入2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺(1.5g，4.21mmol，1eq)、环丙基硼酸(1.4g，16.85mmol，4eq)和Pd(PPh3)4(0.24g，0.21mmol，0.05eq)，并将所得的混合物脱气30分钟。向其中加入NaBr(0.44g，4.33mmol，1.03eq)和KF(0.8g，13.90mmol，3.3eq)在H2O(3mL)中的溶液；用N2再次脱气15分钟。将所述管密封，并将所得的混合物在100℃加热24小时。反应完成后，使反应混合物在室温冷却，倾入水(100mL)中并用甲苯(2×50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和在减压下浓缩。粗化合物通过用0.5％DCM-Et2O洗涤纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(0.7g，53％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.57-072(m，2H)，0.97-1.10(m，2H)，1.62-1.75(m，1H)，3.68(s，3H)，7.02(s，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.51-7.67(m，3H)，7.94(s，1H)，9.62(s，1H)，11.92(brs，1H)。LC-MS[M+H]+＝318.2。
实施例55
2-[5-环丙基-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基氨基]-N-甲氧基 -苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000592
向10mL微波管中加入2-(2-氯-5-环丙基-吡啶-4-基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺(0.075g，0.24mmol，1eq)、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.05g，0.47mmol，2eq)、Cs2CO3(0.23g，0.71mmol，3eq)和1，4-二
Figure BDA0000071359280000601
烷(3mL)。将所得的混合物用N2脱气15分钟。向其中加入Pd2(dba)3(0.015g，0.014mmol，0.06eq)和xanthphos(0.03g，0.06mmol，0.25eq)，并将混合物用N2再次脱气30分钟。将所得的混合物在CEM微波中于120℃和150W辐射35分钟。反应完成后，在减压下除去溶剂，并将粗化合物使用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用1％MeOH-DCM作为洗脱剂，然后通过制备型HPLC纯化。用乙醚和戊烷洗涤获得的固体化合物，得到标题化合物，其为灰白色固体(11mg，12％)。1H-MR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.52-0.60(m，2H)，0.82-1.00(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，2.05(s，3H)，3.52(s，3H)，3.70(s，3H)，5.96(s，1H)，6.67(s，1H)，6.98-7.10(m，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.73(s，1H)，8.39(s，1H)，9.46(s，1H)，11.88(brs，1H)。LC-MS[M+H]+＝393.4。
实施例56
2-[5-环丙基-2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-4-基氨基]-N-甲 氧基-苯甲酰胺
向10mL微波管中加入2-(2-氯-5-环丙基-吡啶-4-基氨基)-N-甲氧基-苯甲酰胺(0.075g，0.24mmol，1eq)、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.05g，0.36mmol，1.5eq)、Cs2CO3(0.23g，0.71mmol，3eq)和1，4-二
Figure BDA0000071359280000603
烷(3mL)，并将所得的混合物用N2脱气15分钟。向其中加入Pd2(dba)3(0.014g，0.014mmol，0.06eq)和xanthphos(0.03g，0.06mmol，0.25eq)，并将混合物用N2再次脱气另外10分钟。将所得的混合物在CEM微波中于120℃和150W辐射35分钟。反应完成后，在减压下除去溶剂，并将粗产物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用1％MeOH-DCM作为洗脱剂，然后通过用乙醚和戊烷和DCM洗涤，得到标题化合物，其为灰白色固体(5mg，5％)。1H-MR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.50-0.60(m，2H)，0.88-1.00(m，2H)，1.15-1.27(m，3H)，1.55-1.65(m，1H)，2.07(s，3H)，3.70(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，5.95(s，1H)，6.64(s，1H)，6.90-7.10(m，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.72(s，1H)，8.34(s，1H)，9.47(s，1H)，11.88(brs，1H)。LC-MS[M+H]+＝407.3。
中间体12
2-(2-氯-5-异丙烯基-吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000611
将在管中的异丙烯基硼酸频哪醇酯(3.31mL，17.6mmol，3eq)在甲苯(200mL)中的溶液用N2在50℃脱气15分钟。向其中加入Pd(PPh3)4(0.68g，0.59mmol，0.1eq)和2-(5-溴-2-氯-吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(2g，5.87mmol，1eq)。将混合物用N2再次脱气30分钟。一次性将K3PO4(4.98g，23.48mmol，4eq)在H2O(8mL)中的脱气的溶液加入至上述混合物中，并将所得的混合物在110℃加热过夜。反应完成后，使其冷却至室温，并在减压下除去溶剂，得到粗产物。将其通过硅胶(60-120目)柱色谱纯化，使用0.5％MeOH-DCM作为洗脱剂，得到标题化合物，其为灰白色固体(0.8g，45％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.06(s，3H)，2.73-2.74(d，3H，J＝4.52Hz)，5.14(s，1H)，5.46(s，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.45-7.60(m，2H)，7.64-7.71(m，1H)，7.96(s，1H)，8.60-8.72(brs，1H)，9.87(s，1H)。LC-MS[M+H]+＝302.2。
实施例57
2-[2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-5-异丙烯基-吡啶-4-基氨基]-N-甲基 -苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000612
向10mL微波管中加入2-(2-氯-5-异丙烯基-吡啶-4-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(0.075g，0.25mmol，1eq)、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.055g，0.50mmol，2eq)、Cs2CO3(0.24g，0.74mmol，3eq)和1，4-二烷(3mL)。将所得的混合物用N2脱气30分钟。然后加入Pd(OAc)2(0.015g，0.07mmol，0.27eq)和BINAP(0.046g，0.074mmol，0.3eq)，并将混合物用N2再次脱气另外10分钟。将所得的反应混合物在CEM微波中于110℃和150W辐射45分钟。通过LCMS监测反应的进程。反应完成后，通过过滤除去Cs2CO3，并将滤液在减压下浓缩。将所得的粗产物通过中性氧化铝柱色谱纯化，使用0.2％MeOH-DCM作为洗脱剂。得到目标化合物，其为灰白色固体(180mg，48％)。1H-MR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.02-2.10(m，6H)，2.73-2.74(d，3H，J＝4.48Hz)，3.53(s，3H)，5.05(s，1H)，5.31(s，1H)，5.97(s，1H)，6.67(s，1H)，6.90-7.05(m，1H)，7.4-7.55(m，2H)，7.61-7.63(d，1H，J＝7.04Hz)，7.76(s，1H)，8.48(s，1H)，8.54-8.67(brs，1H)，9.61(s，1H)。LC-MS[M+H]+＝377.4。
实施例58
2-[2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-5-异丙基-吡啶-4-基氨基]-N-甲基- 苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000622
将2-[2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-5-异丙烯基-吡啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(0.13g，0.345mmol，1eq)在乙醇(10mL)中的溶液用N2脱气，并向其中加入PtO2(0.012g，0.052mmol，0.15eq)。将所得的混合物在室温和具有气球压力的H2气氛下搅拌10小时。反应完成后，将其经塞力特硅藻土床过滤，然后用乙醇(10mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发，得到固体残余物，通过用乙醚洗涤将其纯化，得到标题化合物，其为灰色固体(80mg，61％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.24-1.26(d，6H，J＝6.76Hz)，2.05(s，3H)，2.75-2.76(d，3H，J＝4.48Hz)，2.89-3.10(m，1H)，3.53(s，3H)，5.96(s，1H)，6.67(s，1H)，6.85-7.10(m，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.65-7.67(d，1H，J＝7.76Hz)，7.86(s，1H)，8.36(s，1H)，8.60-8.70(brs，1H)，9.89(s，1H)。LC-MS[M+H]+＝379.2。
实施例59
2-({5-氯-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲基苯 甲酰胺
Figure BDA0000071359280000631
向10mL可密封管中加入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺(95mg，0.321mmol)、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(35.7mg，0.321mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)、碳酸铯(314mg，0.964mmol)和醋酸钯(II)(7.21mg，0.032mmol)在1，4-二烷(5mL)中的溶液。将反应容器密封，并在150℃加热1小时。将反应混合物使用制备型HPLC(0.1％甲酸，5至95％水∶乙腈)纯化。合并级分并蒸发。分离2-({5-氯-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺(16mg，0.037mmol，11.38％产率)，其为黄色油状物。LCMS(M+H)+＝371.1；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.17(s，3H)2.91(s，3H)3.78(s，3H)6.47(s，1H)7.13-7.24(m，1H)7.40(s，1H)7.46-7.57(m，2H)7.67(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)7.82(s，1H)。
实施例60
2-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-4-吡啶基]氨 基}-N-甲基苯甲酰胺
60a)1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000071359280000633
向25mL圆底烧瓶中加入4-(甲氧基)-3-氧代丁腈(500mg，4.42mmol)、乙基肼(655mg，4.42mmol)和2M HCl(2.210mL，4.42mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后蒸发反应混合物，并在20mL乙酸乙酯和20mL的1M Na2CO3中分配(partioned)。用盐水洗涤有机层，过滤和蒸发，获得1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(450mg，2.465mmol，55.8％产率)，其为黄色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。LCMS(M+H)+＝156.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.20Hz，3H)3.19(s，3H)3.82(q，J＝7.33Hz，2H)4.11(s，2H)5.11(s，2H)5.22(s，1H)。
60b)2-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-4-吡 啶基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000641
目标化合物基本根据实施例59中所述进行制备，除了使用1-乙基-3-[(甲氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。LCMS(M+H)+＝415.1(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(t，J＝7.20Hz，3H)2.78(d，J＝4.55Hz，3H)3.23(s，3H)3.95(q，J＝7.07Hz，2H)4.25(s，2H)6.20(s，1H)6.77(s，1H)7.05-7.16(m，1H)7.44-7.60(m，2H)7.70(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)8.01(s，1H)8.63(s，1H)8.69(q，J＝4.29Hz，1H)10.12(s，1H)。
实施例61
2-[(5-氯-2-{[3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡 啶基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺
61a)3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺
向25mL圆底烧瓶中加入4-(乙氧基)-3-氧代丁腈(550mg，4.33mmol)、异丙基肼盐酸盐(478mg，4.33mmol)和HCl(2.163mL，4.33mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后蒸发反应混合物，并在20mL乙酸乙酯和20mL的1M Na2CO3中分配。用盐水洗涤有机层，过滤和蒸发。分离3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(520mg，2.84mmol，65.6％产率)，其为黄色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝7.07Hz，3H)1.26(d，J＝6.57Hz，6H)3.40(q，J＝6.91Hz，2H)4.16(s，2H)4.32(quin，J＝6.57Hz，1H)5.06(s，2H)5.22(s，1H)。
61b)2-[(5-氯-2-{[3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨 基}-4-吡啶基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000651
目标化合物基本根据实施例59中所述进行制备，除了使用3-[(乙氧基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。LCMS(ES)m/z＝443.1(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.21(t，J＝7.07Hz，3H)1.40(d，J＝6.82Hz，6H)2.91(s，3H)3.56(q，J＝6.91Hz，2H)4.45(s，2H)4.53(quin，J＝6.69Hz，1H)6.17(s，1H)6.60(s，1H)7.05-7.18(m，1H)7.40-7.56(m，2H)7.62-7.70(m，1H)7.92(s，1H)。
实施例62
2-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-4-吡啶基]氨 基}-N-甲基苯甲酰胺
62a)1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000071359280000652
向25mL圆底瓶中加入4-(乙氧基)-3-氧代丁腈(550mg，4.33mmol)、乙基肼草酸盐(641mg，4.33mmol)和HCl(2.163mL，4.33mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后蒸发反应混合物，并在20mL乙酸乙酯和20mL的1M Na2CO3中分配。用盐水洗涤有机层，过滤和蒸发。分离1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(420mg，2.234mmol，51.6％产率)，其为黄色油状物。将产物不经进一步纯化用于下一步。LCMS(M+H)+＝170.1(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(t，J＝6.95Hz，3H)1.19(t，J＝7.07Hz，3H)3.37-3.43(m，2H)3.81(q，J＝7.24Hz，2H)4.15(s，2H)5.09(s，2H)5.22(s，1H)。
62b)2-{[5-氯-2-({1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-4-吡啶 基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000661
目标化合物基本根据实施例59中所述进行制备，除了使用1-乙基-3-[(乙氧基)甲基]-1H-吡唑-5-胺代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。LCMS(M+H)+＝429.1(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.21(t，J＝7.07Hz，3H)1.34(t，J＝7.33Hz，3H)2.91(s，3H)3.55(q，J＝6.91Hz，2H)4.04(q，J＝7.33Hz，2H)4.43(s，2H)6.22(s，1H)6.66(s，1H)7.10-7.20(m，1H)7.45-7.53(m，1H)7.53-7.58(m，1H)7.66(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.93(s，1H)。
实施例63
2-({5-氯-2-[(-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-羟基 -N-甲基苯甲酰胺
63a)2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯 甲腈
向50mL管中加入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(738mg，2.80mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(350mg，2.80mmol)、BINAP(696mg，1.118mmol)、碳酸铯(2733mg，8.39mmol)和醋酸钯(II)(62.8mg，0.280mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000672
烷(15mL)中的溶液。将反应混合物加热至120℃持续18小时。滤除固体并弃去，将溶液浓缩。然后将产物溶于1M HCl(1mL)，并用EtOAc萃取。弃去有机层。用1M NaOH中和水层(至pH 8)，然后用EtoAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。将固体溶于20mL的EtOAc和20mL水中，加入1mL乙酸。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。分离2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯甲腈(450mg，1.275mmol，45.6％产率)，其为橙色泡沫。将该产物不经进一步纯化用于下一步。LCMS(M+H)+＝353.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.20Hz，3H)1.91(s，3H)3.84(q，J＝7.24Hz，2H)5.92(s，1H)6.03(s，1H)7.41(td，J＝7.64，0.88Hz，1H)7.48(d，J＝8.08Hz，1H)7.76(td，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.91(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.96(s，1H)8.47(d，J＝7.07Hz，1H)11.98(brs，1H)。
63b)2-({5-氯-2-[(-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯 甲酸
Figure BDA0000071359280000673
向50mL圆底烧瓶中加入2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯甲腈(300mg，0.850mmol)和1M NaOH溶液(10ml，10.00mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000674
烷(10mL)中的溶液。将混合物加热回流18小时。加入乙酸乙酯(20mL)并分离各层(所有产物保留在水相中)。用6N HCl中和水相，并加入40mL乙酸乙酯。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。分离2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯甲酸(220mg，0.562mmol，66.1％产率)，其为米色固体，且不经进一步纯化用于下一步。LCMS(M+H)+＝372.1；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.33(t，J＝7.20Hz，4H)2.22(s，3H)4.00(q，J＝7.33Hz，2H)6.01(s，1H)6.82(s，1H)7.06(td，J＝7.52，1.14Hz，1H)7.39-7.49(m，1H)7.49-7.55(m，1H)7.87-7.94(m，1H)8.05(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)。
63c)2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨 基)-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000681
将2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)苯甲酸(55mg，0.148mmol)、HOBT(22.65mg，0.148mmol)和EDC(28.4mg，0.148mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的溶液在氮气下在室温搅拌30分钟。向该溶液中加入N-甲基羟胺(12.35mg，0.148mmol)，并将该溶液再搅拌15分钟。将反应混合物冷却至5℃，并滴加DIEA(0.052mL，0.296mmol)。添加后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物使用制备型HPLC(0.1％甲酸，5至95％水∶乙腈)纯化。合并级分并蒸发。分离2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-羟基-N-甲基苯甲酰胺(16mg，0.034mmol，23.05％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝401.0(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.30(t，J＝7.20Hz，3H)2.19(s，3H)3.37(d，J＝1.52Hz，3H)3.96(q，J＝7.07Hz，2H)5.95(s，1H)6.32(s，1H)7.21-7.33(m，1H)7.42-7.53(m，2H)7.56(d，J＝7.33Hz，1H)7.86(s，1H)。
实施例64
2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-(乙 氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000691
目标化合物基本根据实施例63中所述进行制备，除了使用O-乙基盐酸羟胺代替N-甲基羟胺。LCMS(M+H)+＝415.1(M+H)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.23-1.42(m，6H)2.21(s，3H)3.87-4.10(m，4H)5.99(s，1H)6.59(s，1H)7.11-7.28(m，1H)7.46-7.71(m，3H)7.92(s，1H)。
中间体13
6-氯-4-碘-烟腈
Figure BDA0000071359280000692
在氮气气氛下向THF(100mL)和己烷(40mL)的混合物中加入DIPA(22.21mL，158.78mmol，1.1eq)。将混合物冷却至-80℃并向其中滴加n-BuLi(63.57mL，158.78mmol，1.1eq)。添加完成后，使所得的混合物升温并在-10℃搅拌15分钟。将反应混合物再次冷却至-80℃，并滴加6-氯-烟腈(nicotinonitrile)(20g，144.35mmol，1eq)在THF(100mL)中的溶液。将所得的混合物在-80℃搅拌1小时。1小时后，一次性加入碘(43.96g，173.22mmol，1.2eq)在THF(100mL)中的溶液。反应完成后，将反应用水(100mL)终止并用乙醚(6×100mL)萃取。用硫代硫酸钠饱和溶液(2×100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩，得到粗产物。将粗化合物通过硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用2％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到目标化合物，其为浅黄色固体(15g，39％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，8.79(s，1H)。LC-MS：计算值：C6H2ClIN2(M+H)264.90，实测值：264.9。
中间体14
2-(2-氯-5-氰基吡啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000701
将6-氯-4-碘-烟腈(14g，53.03mmol，1eq)、2-氨基-N-甲氧基-苯甲酰胺(7.96g，53.03mmol，1eq)和K3PO4(28.14g，132.57mmol，2.5eq)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000702
烷(250mL)中的混合物用N2脱气1小时。向该混合物中加入Pd(OAC)2(0.238g，1.06mmol，0.02eq)和DPEPhos(2.28g，4.24mmol，0.08eq)。将所得的反应混合物用N2脱气另外15分钟，之后将所得的反应混合物在110℃搅拌过夜。反应完成后，通过过滤收集固体物质，溶于水(500mL)，并用乙酸乙酯(5×200mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和在减压下浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用0.2％的氨的甲醇溶液(10％氨的MeOH溶液)在二氯甲烷中的溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，其为淡黄色固体(9g，59％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.75(d，3H，J＝4.56Hz)，7.09(s，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.48Hz)，8.56(s，1H)，8.69-8.79(brs，1H)，10.65(s，1H)。LC-MS：计算值：C14H11ClN4O(M+H)287.06，实测值：286.9。
中间体15
5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺3
Figure BDA0000071359280000703
将5-氟-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺、1-(2-羟基乙基)哌嗪和Hunig′s碱在20mL DMF中的溶液在室温搅拌过周末。将所得的混合物旋转蒸发至干，并将残余物通过快速柱(flash column)SF40-150纯化，用2％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱。产物在7％MeOH/CH2Cl2时洗脱出来。MS(ES)m/e 309[M+H]。
中间体16
2-氨基-5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰胺4
在250mL圆底烧瓶中将5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基-2-硝基苯甲酰胺3在250mL MeOH中的溶液在室温和氢气球下搅拌过夜。将所得的混合物过滤，除去Pd催化剂。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)显示无起始物料和有大量产物。将溶剂旋转蒸发至干，将残余物不经进一步纯化使用。MS(ES)m/e 279[M+H]。
实施例65
2-({5-氰基-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲基 苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000712
2-({5-氰基-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-N-甲基苯甲酰胺基本根据实施例55的方法使用中间体15和5-氨基-1，3-二甲基吡唑(pryazole)进行合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.08(d，3H)，2.77(d，3H)，3.53(s，3H)，6.01(s，1H)，6.59(s，1H)，6.01(s，1H)，7.18(t，1H)，7.54(t，2H)，7.72(d，1H)，8.33(s，1H)，8.71(d，1H)，9.15(s，1H)，10.33(s，1H)。LC-MS(M+H)+＝362.0。
实施例66
2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰 胺6
Figure BDA0000071359280000713
向密封管中装入2，5-二氯-4-碘吡啶、2-氨基-5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰胺4和碳酸铯的1，4-二烷溶液。将反应混合物通过氮气脱气10分钟。同时向其中加入BINAP和醋酸钯(II)，并将反应混合物在120℃在油浴中加热过夜。
TLC(10％EtOAc/己烷)显示无2，5-二氯-4-碘吡啶。TLC(10％MeOH/CH2Cl2)显示无2-氨基-5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰胺。LCMS显示反应具有可能为所需产物的峰。保持反应混合物温度在大约80℃的同时，将其过滤和用THF和CH3CN洗涤固体。过滤固体，通过真空干燥，并通过快速柱纯化，用1-8％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题产物，其为棕色油状物。MS(ES)m/e 426[M+2H]。
实施例67
2-({5-氯-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-5-[4-(2-羟基乙 基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰胺9
Figure BDA0000071359280000722
向密封管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰胺6、1-乙基-1H-吡唑-5-胺和碳酸铯的1，4-二
Figure BDA0000071359280000723
烷溶液。将反应混合物通过氮气脱气10分钟。同时，加入BINAP和醋酸钯(II)并将反应混合物在微波中加热至160℃持续40分钟。LCMS显示认为是所需产物的峰。将溶剂旋转蒸发至干，并将残余物通过HPLC纯化，得到标题产物。MS(ES)m/e 500[M+H]。
实施例68
2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-5-[4-(2-羟 基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰胺10
向密封管中装入2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-N-甲基苯甲酰胺6、1-乙基-1H-吡唑-5-胺和碳酸铯的1，4-二
Figure BDA0000071359280000732
烷溶液。将反应混合物通过氮气脱气10分钟。然后向其中加入BINAP和醋酸钯(II)(palladium(II)acetatge)，并将反应混合物在微波中加热至160℃持续40分钟。LCMS显示认为对应于所需产物的峰。将溶剂旋转蒸发至干，并将残余物通过HPLC纯化，得到产物。MS(ES)m/e 500[M+H]。
实施例69
4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基) 氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
步骤1：
向在室温和氮气下搅拌的脱气的2，5-二氯-4-碘吡啶(4.5g，16.43mmol)、2-氨基-4-氯苯甲腈(2.507g，16.43mmol)和三聚磷酸钾(potassiumtriphosphate)(10.46g，49.3mmol)在1，4-二烷(60ml)中的溶液中加入DPEPhos(0.708g，1.314mmol)和醋酸钯(0.148g，0.657mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。过滤反应混合物。蒸发溶液。加入乙醚(50ml)并过滤形成的固体。分离4-氯-2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(2.8g，9.38mmol，57.1％产率)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.70(s，1H)7.53(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)7.65(d，J＝2.02Hz，1H)7.95(d，J＝8.34Hz，1H)8.28(s，1H)9.12(brs，1H)；HPLC Rt＝3.50分钟，MS(ESI)：298.0，300.0[M+H]+。
步骤2：
将4-氯-2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(2.8g，9.38mmol)、3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(1.305g，9.38mmol)和碳酸铯(9.17g，28.1mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000741
烷(40mL)中的溶液脱气。加入DPEPhos(0.404g，0.750mmol)，接着加入醋酸钯(0.084g，0.375mmol)，并将悬浮液回流过夜。过滤固体，蒸发反应混合物。将黑色油状物通过快速硅胶柱色谱(5％EtOAc∶DCM)纯化。蒸发合并的级分。将所得的油状物溶于二
Figure BDA0000071359280000742
烷(20mL)，并加入氢氧化钠(20mL，20.00mmol)，且将反应混合物回流过夜。分离各层，并将有机层用20ml的1M NaOH洗涤。合并水层并用EtOAc洗涤。用水、盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥和过滤。蒸发溶液，悬浮于乙腈中并过滤。分离4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(260mg，0.619mmol，6.60％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，J＝6.57Hz，6H)1.91(s，1H)2.13(s，3H)4.43(quin，J＝6.57Hz，1H)5.97(s，1H)6.78(s，1H)7.05(dd，J＝8.46，1.89Hz，1H)7.48(d，J＝1.77Hz，1H)7.96(d，J＝8.34Hz，1H)8.03(s，1H)8.61(s，1H)；HPLC Rt＝2.70分钟，MS(ESI)：420.1，422.0[M+H]+。
步骤3：
向4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(260mg，0.619mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中的溶液中加入HOBT(114mg，0.742mmol)和EDC(142mg，0.742mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入O-甲氧基胺盐酸盐(62.0mg，0.742mmol)，30分钟后将反应冷却至0℃，并加入DIEA(0.323mL，1.856mmol)。将反应混合物在室温搅拌过周末。加入水(100mL)，接着加入乙酸(1mL)，并将反应混合物用2x 50ml乙酸乙酯萃取。用2x 50ml饱和KHCO3、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥和蒸发。将所得的黄色油状物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用DCM∶EtOAc(10％to 100％)洗脱。分离4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(85mg，0.180mmol，29.1％产率)，其为白色泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝6.57Hz，6H)2.12(s，3H)3.70(s，3H)4.41(quin，J＝6.57Hz，1H)5.95(s，1H)6.66(s，1H)7.01-7.39(m，1H)7.55-7.88(m，2H)8.02(s，1H)8.60(s，1H)9.76(brs，1H)12.01(brs，1H)；HPLC Rt＝2.50分钟，MS(ESI)：449.0，451.1[M+H]+。
实施例70
4-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基) 氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000751
步骤1：
向在室温和氮气下搅拌的脱气的2，5-二氯-4-碘吡啶(4.5g，16.43mmol)、2-氨基-5-氯苯甲腈(2.507g，16.43mmol)和三聚磷酸钾(10.46g，49.3mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000752
烷(60ml)中的溶液中加入DPEPhos(0.708g，1.314mmol)和醋酸钯(0.148g，0.657mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。过滤反应混合物。蒸发反应混合物。加入乙醚(50ml)并过滤固体。分离5-氯-2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(1.8g，5.43mmol，33.0％产率)，其为橙色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.63(s，1H)7.52(d，J＝8.59Hz，1H)7.81(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.09(d，J＝2.53Hz，1H)8.24(s，1H)9.06(brs，1H)；HPLC Rt＝3.53分钟，MS(ESI)：298.0、299.9[M+H]+。
步骤2：
向5-氯-2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(1.8g，6.03mmol)和3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(0.839g，6.03mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000753
烷(40mL)中的溶液中加入碳酸铯(5.89g，18.09mmol)，并将反应混合物脱气。加入DPEPhos(0.260g，0.482mmol)，然后加入醋酸钯(0.054g，0.241mmol)，并将反应混合物加热至回流过夜。过滤悬浮液。蒸发二
Figure BDA0000071359280000754
烷。并将固体在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。分离各层并弃去有机层。中和含HCl层，并用2x 50mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。分离5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(850mg，2.118mmol，35.1％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝6.57Hz，6H)2.09(s，3H)4.35(quin，J＝6.57Hz，1H)5.89(s，1H)6.03(s，1H)7.46(d，J＝8.84Hz，1H)7.81(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)7.96(s，1H)8.11(d，J＝2.53Hz，1H)8.42(s，1H)8.54(s，1H)HPLC Rt＝2.60分钟，MS(ESI)：400.8，403.1[M+H]+。
步骤3：
将5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲腈(850mg，2.118mmol)在1M氢氧化钠(20mL，20.00mmol)和1，4-二
Figure BDA0000071359280000761
烷(20mL)中的溶液回流过夜。加入乙酸乙酯并分离各层。用1MNaOH(40ml)洗涤有机层。用乙酸乙酯洗涤合并的水层。合并有机层，蒸发，溶于MeOH并再次蒸发。分离5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(800mg，1.903mmol，90％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，J＝6.57Hz，6H)2.12(s，3H)4.40(quin，J＝6.51Hz，1H)5.97(s，1H)6.79(s，1H)7.56-7.62(m，1H)7.62-7.69(m，1H)7.94(d，J＝2.27Hz，1H)8.04(s，1H)8.58(s，1H)9.94(brs，1H)13.97(brs，1H)；HPLC Rt＝2.65分钟，MS(ESI)：420.2，421.1[M+H]+。
步骤4：
向5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]苯甲酸(830mg，1.975mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入HOBT(363mg，2.370mmol)和EDC(454mg，2.370mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入o-甲氧基胺盐酸盐(198mg，2.370mmol)，30分钟后，将混合物冷却至0℃。加入DIEA(1.032mL，5.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌过周末。加入水(100mL)，然后加入乙酸(1mL)，并将溶液用2x 50ml乙酸乙酯萃取。用2x 50ml饱和KHCO3，盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥和蒸发。将产物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用EtOAc∶DCM(10％至100％)洗脱。分离5-氯-2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺(250mg，0.529mmol，26.8％产率)，其为白色泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝6.57Hz，6H)2.11(s，3H)3.71(s，3H)4.20-4.55(m，1H)5.94(s，1H)6.63(s，1H)7.59(s，2H)7.67(s，1H)7.99(s，1H)8.50(s，1H)9.43(brs，1H)12.03(brs，1H)；HPLC Rt＝2.46分钟，MS(ESI)：449.1，451.1[M+H]+。
实施例71
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-5-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000771
步骤1：
向在室温和氮气下搅拌的脱气的2，5-二氯-4-碘吡啶(8g，29.2mmol)、2-氨基-5-氟苯甲腈(3.98g，29.2mmol)和三聚磷酸钾(18.60g，88mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000772
烷(100ml)中的溶液中加入DPEPhos(1.258g，2.337mmol)和醋酸钯(0.262g，1.168mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。过滤反应混合物。蒸发溶剂。加入乙醚(50ml)，过滤固体。分离2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-5-氟苯甲腈(7.09g，25.1mmol，86％产率)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 6.44(s，1H)7.46-7.58(m，2H)7.66(dd，J＝8.08，2.78Hz，1H)8.08(s，1H)；HPLC Rt＝3.23分钟，MS(ESI)：382.0，384.19[M+H]+。
步骤2：
向2-[(2，5-二氯-4-吡啶基)氨基]-5-氟苯甲腈(7.09g，25.1mmol)和3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(3.5g，25.1mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000773
烷(100mL)中的溶液中加入碳酸铯(24.58g，75mmol)，并将反应混合物脱气。加入DPEPhos(1.083g，2.012mmol)，然后加入醋酸钯(0.226g，1.006mmol)，并将反应混合物加热至回流过夜。然后过滤悬浮液。蒸除二
Figure BDA0000071359280000774
烷。将固体通过快速硅胶柱色谱(10％DCM∶EtOAC)纯化。收集级分并蒸发。将黄色油状物溶于乙醚，超声处理和过滤。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-5-氟苯甲腈(1.3g，3.21mmol，12.76％产率)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.35(d，J＝6.82Hz，6H)2.20(s，3H)4.43(quin，J＝6.69Hz，1H)5.82(s，1H)5.89(s，1H)7.47-7.57(m，2H)7.61-7.74(m，1H)7.88(s，1H)；HPLC Rt＝2.40分钟，MS(ESI)：385.2[M+H]+。
步骤3：
将2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-5-氟苯甲腈(1.3g，3.38mmol)在1M氢氧化钠(10mL，10.00mmol)和1，4-二
Figure BDA0000071359280000781
烷(10mL)中的溶液回流过夜。加入乙酸乙酯并分离各层。将有机层用1MNaOH(40ml)洗涤。用乙酸乙酯洗涤合并的水层，并用乙酸中和。通过过滤分离产物。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-5-氟苯甲酸(1.1g，2.72mmol，27.2％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(d，J＝6.57Hz，6H)2.11(s，3H)4.39(quin，J＝6.57Hz，1H)5.95(s，1H)6.70(s，1H)7.51(td，J＝8.40，3.16Hz，1H)7.61(dd，J＝9.09，4.80Hz，1H)7.72(dd，J＝9.22，3.16Hz，1H)8.00(s，1H)8.53(s，1H)9.66(brs，1H)13.88(brs，1H)；HPLC Rt＝2.44分钟，MS(ESI)：404.3[M+H]+。
步骤4：
向2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-5-氟苯甲酸(1128mg，2.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中的溶液中加入HOBT(513mg，3.35mmol)，然后加入EDC(643mg，3.35mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入o-甲氧基胺盐酸盐(280mg，3.35mmol)，30分钟后，在0℃加入DIEA(1.460mL，8.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。加入水(100mL)然后加入乙酸(1mL)，将溶液用2x 50ml乙酸乙酯萃取。分离有机层，用2x 50ml饱和KHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥和蒸发。将所得的油状物悬浮于二氯甲烷中并过滤。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-5-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺(620mg，1.361mmol，48.7％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(d，J＝6.57Hz，6H)2.10(s，3H)3.69(s，3H)4.38(quin，J＝6.57Hz，1H)5.92(s，1H)6.50(s，1H)7.41-7.52(m，2H)7.58(dd，J＝8.72，4.67Hz，1H)7.96(s，1H)8.46(s，1H)9.10(s，1H)11.95(s，1H)；HPLC Rt＝2.24分钟，MS(ESI)：433.4[M+H]+。
实施例72
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-3-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000791
步骤1：
向在室温和氮气下搅拌的脱气的2，5-二氯-4-碘吡啶(8g，29.2mmol)、2-氨基-3-氟苯甲腈(3.98g，29.2mmol)和三聚磷酸钾(18.60g，88mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000792
烷(60ml)中的溶液中加入DPEPhos(1.258g，2.337mmol)和醋酸钯(0.262g，1.168mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。过滤反应混合物。加入3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(4.07g，29.2mmol)和碳酸铯(28.6g，88mmol)。将反应混合物脱气，并加入醋酸钯(0.262g，1.168mmol)和DPEPhos(1.258g，2.337mmol)。将反应混合物回流过夜。过滤反应混合物并将固体溶于水，加热至50℃并搅拌10分钟，然后再次过滤。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-3-氟苯甲腈(6g，15.59mmol，53.4％产率)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.23(d，J＝6.57Hz，6H)2.07(s，3H)4.32(quin，J＝6.57Hz，1H)5.64(d，J＝2.02Hz，1H)5.83(s，1H)7.39-7.58(m，1H)7.63-7.82(m，2H)7.88(s，1H)8.26(brs，1H)8.41(brs，1H)；HPLC Rt＝2.35分钟，MS(ESI)：385.0[M+H]+。
步骤2：
将2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-3-氟苯甲腈(4.5g，11.69mmol)在1M氢氧化钠(10mL，10.00mmol)和1，4-二
Figure BDA0000071359280000801
烷(10mL)中的溶液回流过夜。加入乙酸乙酯并分离各层。用1MNaOH(40ml)洗涤有机层。用乙酸乙酯洗涤合并的水层，并用乙酸中和。过滤固体。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-3-氟苯甲酸(3.2g，7.53mmol，75％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J＝6.57Hz，6H)2.09(s，3H)4.34(quin，J＝6.57Hz，1H)5.86(s，1H)5.91(d，J＝5.81Hz，1H)7.35(td，J＝8.02，4.93Hz，1H)7.54-7.65(m，1H)7.81(d，J＝7.58Hz，1H)7.94(s，1H)8.45(s，1H)8.88(brs，1H)13.74(brs，1H)；HPLC Rt＝2.36分钟，MS(ESI)：404.3[M+H]+。
步骤3：
向2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-3-氟苯甲酸(3.2g，7.92mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)中的溶液中加入HOBT(1.456g，9.51mmol)和EDC(1.823g，9.51mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入O-甲氧基胺盐酸盐(0.794g，9.51mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，并加入DIEA(4.14mL，23.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。加入水(100mL)然后加入乙酸(1mL)，并将溶液用2x 50ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x 50ml饱和KHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥和蒸发。将油状物悬浮于二氯甲烷中并过滤。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-3-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺(1.1g，2.414mmol，30.5％产率)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J＝6.57Hz，6H)2.08(s，3H)3.68(s，3H)4.33(quin，J＝6.57Hz，1H)5.83(d，J＝5.05Hz，1H)5.84(s，1H)7.30-7.49(m，2H)7.49-7.63(m，1H)7.92(s，1H)8.41(d，J＝4.29Hz，2H)11.85(s，1H)；HPLC Rt＝2.18分钟，MS(ESI)：433.3[M+H]+。
实施例73
2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨 基]-4-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
步骤1：
向在室温和氮气下搅拌的脱气的2，5-二氯-4-碘吡啶(5g，18.26mmol)、2-氨基-4-氟苯甲腈(2.485g，18.26mmol)和三聚磷酸钾(11.63g，54.8mmol)在1，4-二
Figure BDA0000071359280000812
烷(60ml)中的溶液中加入DPEPhos(0.787g，1.460mmol)和醋酸钯(0.164g，0.730mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。过滤反应混合物。加入3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-胺(2.54g，18.26mmol)和碳酸铯(17.84g，54.8mmol)。将反应混合物脱气，并加入醋酸钯(0.164g，0.730mmol)和DPEPhos(0.787g，1.460mmol)。将反应混合物回流过夜。过滤反应混合物。加入NaOH(60mL，60.0mmol)，并将反应混合物回流过夜。加入乙酸乙酯并分离各层。用1M NaOH(40ml)洗涤合并的有机层。用乙酸乙酯洗涤合并的水层，并用乙酸中和。通过过滤分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-4-氟苯甲酸(2.5g，6.19mmol，33.9％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J＝6.57Hz，6H)2.12(s，3H)4.43(quin，J＝6.57Hz，1H)5.99(s，1H)6.86(s，1H)6.87-6.93(m，1H)7.34(dd，J＝11.62，2.53Hz，1H)8.03-8.10(m，2H)8.62(s，1H)10.65(brs，1H)；HPLC Rt＝2.57分钟，MS(ESI)：404.2[M+H]+。
步骤2：
向2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-4-氟苯甲酸(2.5g，6.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)中的溶液中加入HOBT(1.138g，7.43mmol)和EDC(1.424g，7.43mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入O-甲氧基胺盐酸盐(0.620g，7.43mmol)，30分钟后，将混合物冷却至0℃。然后加入DIEA(3.23mL，18.57mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。加入水(100mL)然后加入乙酸(1mL)，将溶液用2x 50ml乙酸乙酯萃取。将有机层用2x 50ml饱和KHCO3，盐水洗涤，用MgSO4干燥和浓缩。将所得的油状物通过快速硅胶柱色谱(2∶1DCM∶EtOAc)纯化。分离2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-4-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺(1g，2.195mmol，35.5％产率)，其为黄色泡沫。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，J＝6.57Hz，6H)2.11(s，3H)3.71(s，3H)4.41(quin，J＝6.51Hz，1H)5.97(s，1H)6.74(s，1H)6.87-7.06(m，1H)7.39(dd，J＝11.37，2.53Hz，1H)7.66(dd，J＝8.46，6.69Hz，1H)8.03(s，1H)8.57(s，1H)9.96(brs，1H)11.98(brs，1H)；HPLC Rt＝2.36分钟，MS(ESI)：433.3[M+H]+。
实施例74
基本按照实施例8的方法制备以下化合物，由2，5-氯-4-碘吡啶或2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶以及合适地取代的5-氨基吡唑起始。
74(a).2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-3- 氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000821
74(b).2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨 基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000822
74(c).2-({5-氯-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-3- 氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000831
74(d).2-{[2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡 啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000832
74(e).2-{[2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-5-(三氟甲基)-4-吡啶基] 氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000833
74(f).2-{[2-{[1-乙基-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-氯-4-吡啶基] 氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
74(g).3-氟-2-{[2-{[3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-氯-4- 吡啶基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000841
74(H).2-{[2-{[1-乙基-3-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-氯-4-吡 啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000842
74(i).3-氟-2-{[2-{[3-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-氯-4-吡 啶基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000843
74(j).2-{[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氨基)-5-氯-4- 吡啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000844
74(k).2-{[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}氨基)-5-氯 -4-吡啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000851
74(l).2-({5-氯-2-[(3-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨 基]-4-吡啶基}氨基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000852
74(m).2-{[5-氯-2-({3-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氨 基)-4-吡啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
74(n).2-{[2-{[1-乙基-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-(三氟甲 基)-4-吡啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000854
74(o).3-氟-2-{[2-{[3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-(三氟 甲基)-4-吡啶基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000861
74(p).2-{[2-{[1-乙基-3-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-(三氟甲 基)-4-吡啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000862
74(q).3-氟-2-{[2-{[3-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-5-(三 氟甲基)-4-吡啶基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000863
74(r).2-{[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氨基)-5-(三氟 甲基)-4-吡啶基]氨基}-3-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000864
实施例75
基本按照实施例72的方法使用合适地取代的5-氨基吡唑制备以下化合物。
75(a).2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨 基)-3-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000871
75(b).2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-3- 氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000872
75(c).2-[(5-氯-2-{[1-乙基-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶 基)氨基]-3-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
75(d).2-[(5-氯-2-{[3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶 基)氨基]-3-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
75(e).2-{[5-氯-2-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}氨 基)-4-吡啶基]氨基}-3-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000882
75(f).2-({5-氯-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-3-氟 -N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000883
实施例76
基本按照实施例41a或41b的方法使用3-[(二甲基氨基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-胺制备以下化合物。
2-{[5-氯-2-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}氨基)-4-吡啶 基]氨基}-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000891
实施例77
基本按照实施例73的方法使用合适地取代的5-氨基吡唑制备以下化合物。
77(a).2-({5-氯-2-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨 基)-4-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000892
77(b).2-({5-氯-2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-4- 氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
77(c).2-[(5-氯-2-{[1-乙基-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶 基)氨基]-4-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
77(d).2-[(5-氯-2-{[1-乙基-3-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡 啶基)氨基]-4-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000902
77(e).2-[(5-氯-2-{[3-(羟基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶 基)氨基]-4-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000903
77(f).2-{[5-氯-2-({3-[(二甲基氨基)甲基]-1-乙基-1H-吡唑-5-基}氨基)-4- 吡啶基]氨基}-4-氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000904
77(g).2-({5-氯-2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-4-吡啶基}氨基)-4- 氟-N-(甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0000071359280000911

Claims (8)

1.化合物2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺或其药学上可接受盐。
2.根据权利要求1的化合物，其为2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲氧基)苯甲酰胺。
3.药物组合物，其包括权利要求1的化合物以及药学上可接受的载剂。
4.药物组合物，其包括权利要求2的化合物以及药学上可接受的载剂。
5.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
6.下列化合物的药学上可接受的盐
7.药物组合物，其包括权利要求6的化合物以及药学上可接受的载剂。
8.根据权利要求6的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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