ES2837157T3 - Derivados de cianoindolina como inhibidores de NIK - Google Patents

Derivados de cianoindolina como inhibidores de NIK Download PDF

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Olivier Querolle
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Gerhard Gross
Edgar Jacoby
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Simon Green
George Hynd
Janusz Kulagowski
Calum Macleod
Samuel Mann
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde R1 representa alquilo C1-4; R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro; Y representa CR4 o N; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7; R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)- alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b, R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, - COOH y Het6; R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R3 representa a) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1a-1) o (1a-2): **(Ver fórmula)** anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo; anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde (1a-1) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; -OH; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes - OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R13; en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6 y alquenilo C2-6sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18estén unidos directamente al átomo de N del anillo A2, dichos Het1a o R18estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; y en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1- 6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; alquilo C1-4sustituido con un R18; - (C=O)-alquilo C1-4; - C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR141; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B1, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; o b) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1): **(Ver fórmula)** anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N; en donde dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4- O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1- 6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; - (C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; o c) un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos 20 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N; en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; - S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O25 alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)- Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y en donde dicho anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; - (C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j ; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l, alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2; R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, oxo; halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)- alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4),y -N(alquilo C1-4)2; Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1): **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de cianoindolina como inhibidores de NIK
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero y, en particular, a inhibidores de la quinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14), útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer (en particular tumores malignos de células B, incluidos leucemias, linfomas y mieloma), trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos, incluyendo obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunes. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de compuestos, y al uso de este tipo de compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos que incluyen obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero y, en particular, a inhibidores de la quinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14), útiles para tratar enfermedades, tales como el cáncer y trastornos autoinmunes. El factor nuclear-kappa B (NF-kB) es un factor de transcripción que regula la expresión de diversos genes implicados en la respuesta inmune, la proliferación celular, la adhesión, la apoptosis y la carcinogénesis. La activación transcripcional dependiente de NF-kB es una vía de señalización estrechamente controlada, a través de eventos secuenciales que incluyen fosforilación y degradación de proteínas. NIK es una serina/treonina quinasa que regula la activación de la vía NF-kB. Existen dos vías de señalización de NF-kB, la canónica y la no canónica. NIK es indispensable para la vía de señalización no canónica, en que fosforila IKKa, lo que conduce a la proteolisis parcial de p100; liberando p52 que luego se heterodimeriza con RelB, se transloca al núcleo y media en la expresión génica. La vía no canónica es activada solo por un puñado de ligandos, tales como los ligandos CD40, el factor de activación de células B (BAFF), ligandos del receptor p de linfotoxina y el inductor débil de apoptosis relacionado con TNF (TWEAK) y se ha demostrado que NIK se requiere para la activación de la vía por parte de estos ligandos. Debido a su papel clave, la expresión de NIK está estrictamente regulada. En condiciones normales no estimuladas, los niveles de proteína NIK son muy bajos, esto se debe a su interacción con una gama de factores asociados al receptor de TNF (TRAF2 y TRAF3), que son ubiquitina ligasas y dan como resultado la degradación de NIK. Se cree que cuando la vía no canónica es estimulada por ligandos, los receptores activados compiten ahora por TRAF, disociando los complejos TRAF-NIK y aumentando con ello los niveles de NIK. (Thu y Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21,213-226).
La investigación ha demostrado que el bloqueo de la vía de señalización de NF-kB en las células cancerosas puede hacer que las células dejen de proliferar, mueran y se vuelvan más sensibles a la acción de otras terapias contra el cáncer. . Se ha demostrado un papel para NIK en la patogénesis de tumores malignos hematológicos y tumores sólidos.
La vía de NF-kB está desregulada en el mieloma múltiple debido a una gama de diversas anomalías genéticas que conducen a la participación de las vías canónicas y no canónicas (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Las muestras de pacientes con mieloma con frecuencia tienen niveles incrementados de actividad NIK. Esto puede deberse a la amplificación cromosómica, translocaciones (que resultan en proteínas NIK que han perdido dominios de unión a TRAF), mutaciones (en el dominio de unión a TRAF de NIK) o mutaciones de pérdida de función de TRAF. Los investigadores han demostrado que líneas celulares de mieloma pueden depender de NIK para la proliferación; en estas líneas celulares si la actividad de NIK se reduce por ARNsh o inhibición de compuestos, esto conduce a un fallo en la señalización de NF-kB y la inducción de la muerte celular (Annuziata 2007).
De manera similar, también se han observado mutaciones en TRAF y niveles incrementados de NIK en muestras de pacientes con linfoma de Hodgkin (HL). Una vez más, la proliferación de líneas celulares derivadas de pacientes con HL es susceptible a la inhibición de la función NIK tanto por ARNsh como por compuestos (Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).
Los niveles de NIK también aumentan en células de leucemia de células T adultas (ATL) y la fijación de objetivo de NIK con ARNsh redujo el crecimiento de ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111,5118-5129).
Se ha demostrado que la oncoproteína de fusión API2-MALT1 creada por la translocación recurrente t (11; 18) (q21; q21) en el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) induce la escisión proteolítica de la quinasa inductora de NF-kB (NIK) en arginina 325. La escisión de NIK genera un fragmento NIK C-terminal que conserva la actividad de la quinasa y es resistente a la degradación proteasómica (debido a la pérdida de la región de unión de TRAF). La presencia de esta NIK truncada conduce a una señalización no canónica constitutiva de NF-kB, a una adhesión potenciada de células B y a resistencia a la apoptosis. Por lo tanto, los inhibidores de NIK podrían representar un nuevo enfoque de tratamiento para el linfoma de MALT t(11;18)-positivo refractario (Rosebeck et al. Science 2011, 331,468-472).
NIK se acumula de forma aberrante en células del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) debido a la activación constitutiva del factor de activación de células B (BAFF) a través de la interacción con el ligando estimulador de linfocitos B (BLyS) autóctono. La acumulación de NIK en las líneas celulares DLBCL humanas y muestras de tumores de pacientes sugirieron que la activación constitutiva de la quinasa NIK probablemente sea un mecanismo clave de señalización implicado en la proliferación anormal de células tumorales de linfoma. Ensayos de crecimiento demostraron que el uso de ARNsh para inhibir la expresión de la proteína quinasa NIK en células DLBCL similares a GCB y ABC disminuyó el crecimiento de células de linfoma in vitro, lo que implica que la activación de la vía de NF-kB inducida por NIK tiene un papel significativo en la proliferación de DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).
Más recientemente, también se han caracterizado mutaciones de pérdida de función en TRAF3 en el DLBCL humano y canino (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).
Recientemente, se encontraron mutaciones similares en la vía de señalización de NFkB no canónica (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) en líneas celulares de linfoma de células del manto refractarias al ibrutinib (Rahal et al., Nat Med 2014, 1,87-92).
Como se mencionó, el papel de NIK en la proliferación de células tumorales no se limita a las células hematológicas, existen informes de que los niveles de proteína NIK se estabilizan en algunas líneas celulares de cáncer de páncreas y, como se observa en las células de la sangre, la proliferación de estas líneas de cáncer de páncreas es susceptible al tratamiento con ARNip de NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). La activación constitutiva de NF-kB está implicada preferentemente en la proliferación de líneas celulares de cáncer de mama del subtipo de tipo basal, incluyendo niveles elevados de proteína NIK en líneas específicas (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). En los tumores de melanoma, el análisis por micromatrices de tejido de la expresión de NIK reveló que existía una elevación estadísticamente significativa en la expresión de NIK en comparación con tejido benigno. Además, se utilizaron técnicas de ARNsh para inactivar NIK, las líneas celulares de melanoma agotadas en NIK resultantes exhibieron una proliferación disminuida, apoptosis aumentada, progresión del ciclo celular retardada y crecimiento tumoral reducido en un modelo de xenoinjerto de ratón (Thu et al. Oncogene 2012, 31 (20), 2580-92). Una gran cantidad de evidencia demostró que NF-kB a menudo se activa constitutivamente en muestras de tejido de cáncer de pulmón de células no pequeñas y líneas celulares. El agotamiento de NIK por la apoptosis inducida por ARNi y la eficiencia afectada del crecimiento de células NSCLC independiente del anclaje.
Además, la investigación ha demostrado que NF-kB controla la expresión de muchos genes implicados en la inflamación y que la señalización del NF-kB es crónicamente activa en muchas enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la sepsis y otras. Por lo tanto, agentes farmacéuticos capaces de inhibir la NIK y, con ello, reducir la vía de señalización de NF-kB pueden tener un beneficio terapéutico para el tratamiento de enfermedades y trastornos para los que se observa una sobre-activación de la señalización de NF-kB.
La actividad desregulada de NF-kB está asociada con la inflamación y el cáncer de colon, y se ha demostrado que ratones deficientes en Nlrp12 eran altamente susceptibles a la colitis y al cáncer de colon asociado con la colitis. En este contexto, el trabajo demostró que NLRP12 funciona como un regulador negativo de la vía de NF-kB a través de su interacción y regulación de NIK y TRAF3, y como un punto de control de vías críticas asociadas con la inflamación y la tumorigénesis asociada con la inflamación (Allen et al. Immunity 2012 36, 742-754).
El factor de necrosis tumoral (TNF)-a es secretado en respuesta a estímulos inflamatorios en enfermedades tales como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria del intestino. En una serie de experimentos en células epiteliales del colon y fibroblastos embrionarios de ratón, el TNF-a media tanto en la apoptosis como en la inflamación, estimulando una cascada inflamatoria a través de la vía no canónica de la activación de NF-kB, lo que conduce a un aumento de RelB nuclear y p52. TNF-a indujo la ubiquitinación de TRAF, que interactúa con NIK, lo que conduce a niveles incrementados de fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011,285, 39511 -39522).
Las respuestas inflamatorias son un componente clave de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) como tal, se ha demostrado que NIK juega un papel clave en la exacerbación de la enfermedad después de la infección con la bacteria Gram-negativa no tipificable Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Del mismo modo, el humo de los cigarrillos (CS) contiene numerosas especies reactivas de oxígeno/nitrógeno, aldehídos reactivos y quinonas, que se consideran algunas de las causas más importantes de la patogenia de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas, tales como COPD y el cáncer de pulmón. Se han observado niveles elevados de NIK y p-IKKa en pulmones periféricos de fumadores y pacientes con COPD. Además, se ha demostrado que NIK endógeno se recluta a sitios promotores de genes proinflamatorios para inducir la modificación postraduccional de histonas, modificando con ello los perfiles de expresión génica, en respuesta a CS o TNFa (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6 (8): e23488. doi: 10.1371/journal.pone.0023488). Se utilizó un rastreo de ARNsh en un modelo in vitro de muerte celular inducida por estrés oxidativo (como un modelo de COPD) para interrogar a una colección de ARNip de genoma farmacológico humano con el fin de identificar genes que modulan la respuesta celular al estrés. NIK fue uno de los genes identificados en este rastreo como una nueva diana terapéutica potencial para modular la apoptosis epitelial en enfermedades pulmonares crónicas (Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).
Las personas diabéticas pueden verse afectadas por una gama de manifestaciones adicionales asociadas con la inflamación. Una de esas complicaciones es la enfermedad cardiovascular y se ha demostrado que hay niveles elevados de p-NIK, p-IKK-a/p y p-kB-a en tejidos aórticos diabéticos (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). De manera similar, se ha demostrado que NIK regula las respuestas proinflamatorias de las células epiteliales tubulares proximales renales a través de mecanismos que implican TRAF3. Esto sugiere un papel para la activación de la vía no canónica de NF-kB en la modulación de la inflamación inducida por diabetes en el epitelio tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9. Doi: 10.1155/2011/192564). El mismo grupo ha demostrado que NIK juega un papel crítico en la activación de la vía NF-kB no canónica, induce resistencia a la insulina del músculo esquelético in vitro,, lo que sugiere que NIK podría ser una diana terapéutica importante para el tratamiento de la resistencia a la insulina asociada con la inflamación en la obesidad y diabetes de tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622­ 3627).
NF-kB es un componente importante tanto de la autoinmunidad como de la destrucción del hueso en la artritis reumatoide (RA). Ratones que carecen de NIK funcional no tienen ganglios linfáticos periféricos, tienen células B y T defectuosas y activador del receptor deteriorados de osteoclastogénesis estimulada por ligando NF-kB. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) investigaron el papel de NIK en modelos murinos de artritis inflamatoria utilizando ratones Nik -/-. El modelo de artritis por transferencia de suero se inició mediante anticuerpos preconformados y solo requirió sistemas neutrófilos y de complemento intactos en los receptores. Mientras que los ratones Nik -/- tenían una inflamación equivalente a la de los controles Nik /+, mostraron significativamente menos osteoclastogénesis periarticular y menos erosión del hueso. En contraposición, los ratones Nik - / - eran completamente resistentes a la artritis inducida por antígenos (AIA), que requiere una presentación de antígenos intacta y una función linfocitaria, pero no ganglios linfáticos. Adicionalmente, la transferencia de esplenocitos Nik /+ o células T a ratones Rag2 -/- confirió la susceptibilidad a AIA, mientras que la transferencia de células Nik -/- no. Los ratones Nik -/- también eran resistentes a una forma genética espontánea de artritis, generada en ratones que expresaban tanto el receptor de células T KRN como H-2g7. El mismo grupo utilizó ratones transgénicos con expresión de linaje OC de NIK que carecen de su dominio de unión TRAF3 (NT3), para demostrar que la activación constitutiva de NIK impulsa la osteoclastogénesis y la resorción del hueso potenciadas, tanto en condiciones basales como en respuesta a estímulos inflamatorios (Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). Así, este grupo concluyó que la NIK es importante en los componentes inmunes y destructores de los huesos de la artritis inflamatoria y representa una posible diana terapéutica para estas enfermedades.
También se ha planteado la hipótesis de que la manipulación de los niveles de NIK en células T puede tener valor terapéutico. La disminución de la actividad de NIK en células T podría mejorar significativamente las respuestas y alorrespuestas autoinmunes, como la GVHD (enfermedad de injerto frente a huésped) y el rechazo de trasplantes, sin paralizar el sistema inmune tan severamente como lo hacen los inhibidores de la activación canónica de NF-kB.
El documento WO2003030909 describe la preparación de 2- y 4-aminopirimidinas N-sustituidas mediante un anillo bicíclico para su uso como inhibidores de quinasas en el tratamiento del cáncer.
El documento WO2002079197 describe 2-pirimidinaminas y 2-piridinaminas 4-arilo sustituidas, útiles como inhibidores de c-Jun quinasas N-terminales (JNK) y otras quinasas proteínas. Los documentos WO2014174021, WO2015044267 y WO2015044269 describen inhibidores de NIK para el tratamiento del cáncer.
El documento WO2010042337 describe derivados de 6-azaindol aminopirimidina que tienen actividad inhibidora de NIK.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C i -6, alquilo C i -6 sustituido con un R5 o alquilo Ci -6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa
a) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1) o (1 a-2):
Figure imgf000005_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a-1) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; -OH; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13
en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6 y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo A2, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B1, dichos Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; o
b) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000005_0002
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en donde dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y alquil C1-4-OH,o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; o
c) un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N, dicho Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo;
R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y
-O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionado, cada uno independientemente, del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4),y -N(alquilo C1-4)2;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000006_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en el que en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4 ; y en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 y alquil C1-4-OH; R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; alquil C1-4-Het5; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo,
-OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, de O, S y N;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000007_0001
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo,
alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R14h, R14j, r 141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O­ alquilo C1-4;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso como un medicamento, y a un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad.
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), a una sal por adición farmacéuticamente aceptable o a un solvato del mismo, para uso en el tratamiento o en la prevención de un tumor maligno hematológico o tumor sólido.
En una realización específica, dicho tumor maligno hematológico se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma difuso de células B grandes y linfoma de células del manto. En otra realización específica de la presente invención, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de mama, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), de una sal por adición farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, en combinación con un agente farmacéutico adicional para uso en el tratamiento o la prevención de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad. Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, caracterizado porque un soporte farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un agente farmacéutico adicional, tal como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos metabólicos, tales como la diabetes y la obesidad.
Adicionalmente, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa celular en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, tal como se define en esta memoria, o una composición farmacéutica o combinación tal como se define en esta memoria.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden experimentar metabolismo a una forma más activa in vivo (profármacos).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término ‘halo’ o ‘halógeno’, tal como se utiliza en esta memoria, representa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El sufijo ’Cx-y’ (en que x e y son números enteros), tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C i -6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término ‘alquilo C1-4’, tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo y similares.
El término ‘alquilo C1-6’, tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como los grupos definidos para alquilo C1-4 y n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, y similares.
El término ‘alquenilo C2-6’, tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y que contiene un doble enlace carbono-carbono, tal como, pero no limitado a etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
El término ‘cicloalquilo C3-6’, tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa radicales hidrocarbonados saturados cíclicos,que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En general, cada vez que se utiliza el término "sustituido" en la presente invención, pretende indicar, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto, que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 4 hidrógenos, más en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferiblemente 1 o 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión utilizando "sustituido" se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución resulte en un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico.
Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. "Compuesto estable" pretende indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico.
La persona experta comprenderá que la expresión "opcionalmente sustituido" significa que el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza "opcionalmente sustituido" puede estar o no sustituido (esto significa sustituido o no sustituido, respectivamente).
Cuando dos o más sustituyentes están presentes en un resto, que pueden, en los casos en los que sea posible y, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto, reemplazar los hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar los átomos de hidrógeno en diferentes átomos en el resto.
Para la persona experta resultará claro que, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo del anillo (p. ej., un hidrógeno en un átomo de nitrógeno puede ser reemplazado por un sustituyente), por ejemplo en grupos heterociclilo saturados o anillos aromáticos de 5 miembros tal como se utiliza en la definición de R18.
C(O) o C(=O) representa un resto carbonilo.
S(=O)2 o SO2 representa un resto sulfonilo.
"oxo" significa =O; por ejemplo, piperidina sustituida con oxo en la posición 2 está representada por la siguiente estructura:
Figure imgf000009_0001
La persona experta entenderá que S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4 se corresponde con
o11
•S— alquilo Ci_»
Dentro del contexto de esta invención, 'saturado' significa 'completamente saturado', si no se especifica lo contrario. Het1a, Het1c y Het1d se pueden unir al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo disponible, según sea apropiado, si no se especifica lo contrario.
El anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N tal como se alude en la definición de R18, se puede fijar al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo disponible, si no se especifica lo contrario.
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono del anillo con un sustituyente, en total dos sustituyentes enlazados al carbono están presentes en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada uno de los átomos de carbono).
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono del anillo con dos sustituyentes, en total cuatro sustituyentes enlazados al carbono están presentes en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada uno de los átomos de carbono).
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en tres átomos de carbono del anillo con dos sustituyentes, en total seis sustituyentes enlazados al carbono están presentes en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada uno de los átomos de carbono).
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de N del anillo con un sustituyente, en total, dos sustituyentes enlazados a N están presentes en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada uno de los átomos de N).
Resultará claro que un resto cíclico saturado puede, en los casos en los que sea posible, tener sustituyentes tanto en los átomos de carbono como de N, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto.
Dentro del contexto de esta invención, grupos heterociclilo saturados bicíclicos incluyen heterociclos saturados condensados, espiro y puenteados.
Grupos bicíclicos condensados son dos ciclos que comparten dos átomos y el enlace entre estos átomos.
Grupos espiro bicíclicos son dos ciclos que se unen en un solo átomo.
Grupos bicíclicos puenteados son dos ciclos que comparten más de dos átomos.
Ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos condensados de 6 a 11 miembros enlazados a N incluyen, pero no se limitan a
Figure imgf000010_0001
y similares.
Ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos espiro de 6 a 11 miembros enlazados a N incluyen, pero no se limitan a
Figure imgf000010_0002
y similares.
Ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos puenteados de 6 a 11 miembros enlazados a N incluyen, pero no se limitan a
Figure imgf000010_0003
y similares.
La persona experta reconocerá que la definición de Het1a , Het1c y Het1d también incluye biciclos con enlaces C (unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible).
Debe entenderse que los grupos heterociclilo saturados bicíclicos ejemplificados a los que se alude arriba pueden estar opcionalmente sustituidos, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N (tal como en la definición de Het1a , Het1c, y Het1d) se muestran a continuación::
Figure imgf000010_0004
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros, fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible (enlazado a C) y que contienen uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de Het1b, Het1e, Het1g y Het4) se muestran a continuación:
Figure imgf000011_0001
y similares.
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros enlazados a N, que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de (b-1) y (c-1)) se muestran a continuación:
Figure imgf000011_0002
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de anillos aromáticos de 5 miembros que contienen uno, dos o tres átomos de N como se alude en la definición de R18 se muestran a continuación:
Figure imgf000011_0003
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
La persona experta reconocerá que los típicos sistemas de anillos heteroaromáticos bicíclicos condensados de 6 a 11 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, de O, S y N (tal como en la definición de R3), se condensarán a sistemas de anillos heteroaromáticos bicíclicos de 7 a 11 miembros que contienen uno o dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de O, S y N. A continuación se muestran ejemplos no limitantes:
Figure imgf000012_0001
y similares.
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o en un átomo de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes del sistema de anillos bicíclicos condensados de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000012_0002
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes del sistema de anillos bicíclicos condensados de fórmula (1a-2):
Figure imgf000012_0003
se muestran a continuación:
Figure imgf000013_0001
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes del sistema de anillos bicíclicos condensados de fórmula (2a -1):
Figure imgf000013_0002
se muestran a continuación:
Figure imgf000013_0003
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
La persona experta entenderá que, en caso de que R3 represente un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a -1), (1 a -1) está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) (resto -NH-) a través del anillo A 1.
La persona experta entenderá que, en caso de que R3 represente un sistema de anillo bicíclico condensado de la fórmula (1a-2), (1a-2) está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) (resto -NH-) a través de un átomo de carbono del anillo A2.
La persona experta entenderá que, en caso de que R3 represente un sistema de anillo bicíclico condensado de la fórmula (2a -1), (2a -1) está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) (resto -NH-) a través de un átomo de carbono del anillo A.
Siempre que los sustituyentes estén representados por la estructura química, representa el enlace de fijación al resto de la molécula de Fórmula (I).
Líneas (tales como "---") dibujadas en sistemas de anillo indican que el enlace puede estar fijado a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada una de las definiciones es independiente.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier fórmula (p. ej., Fórmula (I)), cada una de las definiciones es independiente.
El término "sujeto", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utiliza en esta memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano, que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro personal clínico, que incluye el alivio o la reversión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
El término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, pretende referirse a todos los procesos en los que puede haber una desaceleración, interrupción, detención o parada del progreso de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
La expresión "compuesto(s) de la (presente) invención" o "compuesto(s) de acuerdo con la (presente) invención" tal como se utiliza en esta memoria, pretende incluir los compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos.
Tal como se utiliza en esta memoria, cualquier fórmula química con enlaces que se muestran solo como líneas continuas y no como enlaces en cuña sólida o en cuña rota, o de otra manera indicada como que tiene una configuración particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada uno de los estereoisómeros posibles, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
En lo que antecede y de aquí en adelante, la expresión "compuesto(s) de Fórmula (I)" pretende incluir los tautómeros de los mismos y las formas estereoisoméricas de los mismos.
El término "estereoisómeros» y las expresiones "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" en lo que antecede o de aquí en adelante se utilizan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. La mezcla A1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o una mezcla racémica.
Atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular que resulta de una rotación restringida en torno a un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o la configuración Z.
Sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes, saturados o parcialmente saturados, pueden tener la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.
La persona experta conoce el significado de todos esos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo de carbono asimétrico se especifica por cualquiera de R o S..Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse con (+) o
(-) dependiendo de la dirección en la que giren la luz polarizada plana. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos, cuya configuración absoluta no se conoce, se pueden designar con (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que rotan la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, está asociado con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2 % y más preferiblemente menos del 1% de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E,, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas en la medida en que puedan existir, aunque no se indiquen explícitamente en la Fórmula (I) anterior, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Se deduce que puede existir un solo compuesto tanto en forma estereoisomérica como tautomérica. Por ejemplo,
Figure imgf000015_0001
Sales por adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos y sales por adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo mediante reacción de un ácido libre o una forma de base libre con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la separación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándares (p. ej., in vacuo,, por liofilización o por filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Sales por adición farmacéuticamente aceptables, tales como las mencionadas anteriormente o en lo sucesivo, pretenden comprender las formas de sal por adición de ácidos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos son capaces de formar.
Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohalicos, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de Fórmula (I) y solvatos de los mismos que contienen un protón de carácter ácido también pueden convertirse en sus formas de sal por adición de metales o aminas no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término solvato comprende las formas de adición de disolvente, así como sus sales, que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de formas de adición de disolventes de este tipo son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención preparados en los procedimientos que se describen más adelante pueden sintetizarse en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I), y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los mencionados en esta memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que habitualmente se encuentra en la naturaleza (o el más abundante encontrado en la naturaleza).
Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular como se especifica en esta memoria se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, ya sean naturales o sintéticamente producidos, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. isótopos ilustrativos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 2H, 3H, 11C y 18F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es 2H. En particular, los compuestos deuterados pretenden ser incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (p. ej., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en combinación y para ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tritiados (3H) y carbono-14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., semivida incrementada in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para determinar la ocupación del receptor del sustrato.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000017_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a-1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B, dichos Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo;
R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y
-O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4),y -N(alquilo C1-4)2;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000018_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; alquil C1-4-Het5; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000018_0002
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6 ; y en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R14h, R14j, R141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O­ alquilo C1-4;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa
un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1) o (1 a-2):
Figure imgf000019_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a-1) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; -OH; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13
en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un
R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo A2, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B1, dichos Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo;
R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4),y -N(alquilo C1-4>2|
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000020_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; alquil C1-4-Het5; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d , -S(=O)2-alquilo C1-4,
-S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados, cada uno independientemente, de O, S y N;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000020_0002
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo,
alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R14h, R14j, R141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O­ alquilo C1-4;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa
a) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1) o (1 a-2):
Figure imgf000020_0003
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde (1 a-1) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo; oxo; -OH; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -O-alquil C1-4-R12; -O-cicloalquilo C3-6;
-NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 ;sustituido con un R13; en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; y
en donde el anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14b o
b) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000021_0001
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -alquil C1-4-O-alquilo C1-4;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en donde dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4alquil-O-C1-4alquil and - C1-4alquil-OH,, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con alquilo C1-6; o
c) un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; -O- alquilo C1-4; y -C(=O) -R10; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-4 con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; R10 representa -NR11aR11b;
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
R11b representa alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, cicloalquilo C3-6 o Het1d;
R12 representa cicloalquilo C3-6;
R11a, R14g, R14i, R14k, R15a y R17a cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14h, R14j, R141, R15b y R17b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1) o (1 a-2):
Figure imgf000022_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde (1 a-1) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo; oxo; -OH; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -O-alquil C1-4-R12; -O-cicloalquilo C3-6;
-NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13;
en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; y
en donde el anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14b
R10 representa -NR11aR11b;
R11b representa alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o cicloalquilo C3-6;
R12 representa cicloalquilo C3-6;
R11a, R14g, R14i, R14k, R15a y R17a cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14h, R14j, R141, R15b y R17b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH2)- o alquil C1-4-Ar1;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2 y -COOH;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000022_0002
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a-1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O­ alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; -NH-alquilo -C(=O)-C1-4; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres -OH sustituyentes; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13;
R10 representa -Oh , -O-alquilo C1-4 o -NR11aR11b;
R11b representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4 -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, o -S(=O)2-alquilo C1-4;
R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o Ar2;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R14h, R14j, R141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O­ alquilo C1-4;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000023_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde (1 a-1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -O-alquil C1-4-R12; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; y -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; R10 representa -NR11aR11b;
R11b representa alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o cicloalquilo C3-6;
R12 representa cicloalquilo C3-6;
R11a, R14i, R14k, R15a, y R17a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14j, R141, R15b y R17b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000024_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N;
en donde (1a-1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C1-4; -O-alquil C1-4-R12; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N con un sustituyente alquilo C1-6;
R13 representa cicloalquilo C3-6;
R12 representa cicloalquilo C3-6;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa metilo;
R2 representa metilo sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000024_0002
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C1-4; -O-alquil C1-4-R12; y alquilo C1-4 sustituido con un R13;
R13 representa cicloalquilo C3-6;
R12 representa cicloalquilo C3-6;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) Y representa CR4; y R4 representa hidrógeno;
(b) R5 representa -OR7;
(c) R7 representa hidrógeno;
(d) R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000024_0003
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde (1 a-1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -O-alquil C1-4-R12; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-alquil C 1-4-N R14iR14j; y -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; (e) R10 representa -N R 11aR11b;
(f) R11b representa alquilo C1-4;
(g) R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o cicloalquilo C3-6;
(h) R12 representa cicloalquilo C3-6;
(i) R11a, R14i, R 14k, R15a y R17a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(j) R14j, R141, R15b y R17b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R1 representa metilo;
R2 representa metilo sustituido con un R5;
(b) Y representa C R4; y R4 representa hidrógeno;
(c) R5 representa -O R7;
(d) R7 representa hidrógeno;
(e) R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000025_0001
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C1-4; -O-alquil C1-4-R12; y alquilo C1-4 sustituido con un R 13;
(f) R13 representa cicloalquilo C3-6;
(g) R12 representa cicloalquilo C3-6.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R1 representa metilo;
R2 representa metilo sustituido con un R5;
(b) Y representa N;
(c) R5 representa -O R7;
(d) R7 representa hidrógeno;
(e) R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000025_0002
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C1-4; -O-alquil C1-4-R12; y alquilo C1-4 sustituido con un R 13;
(f) R13 representa cicloalquilo C3-6;
(g) R12 representa cicloalquilo C3-6.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R1 representa metilo;
R2 representa metilo sustituido con un R5;
(b) Y representa C R 4; y R4 representa hidrógeno;
(c) R5 representa -O R7;
(d) R7 representa hidrógeno;
(e) R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000026_0001
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, oxo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-4; -O-alquil C1-4-R12; -N R 17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; y en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-alquil C 1-4-N R14iR14j; y -C(=O)-C(=O)-NR14kRul
(g) R14i, R14k, R14j, R141, R17a y R17b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(h) R13 representa cicloalquilo C3-6;
(i) R12 representa cicloalquilo C3-6.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a -2):
Figure imgf000026_0002
anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde (1a -2) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O )-R10; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-alquil C 1-4-N R14iR14j; y -C(=O)-C(=O)-NR14kR14b
R10 representa -N R11aR11b;
R11b representa alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o cicloalquilo C3-6;
R11a, R14i, R14k y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14j, R141 y R15b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) tal como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000027_0001
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en el que dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y
en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; Het4 representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (II) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo ^ -4)2;;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, o -C(=O)-Het1f;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Het3a, Het3b, Het6 y Het1f representan, cada uno independientemente, un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000027_0002
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo,
alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteado, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado monocíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1 4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado monocíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, - C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;;
R14g, R14i, R15a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14h, R14j, R15b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
R20c representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000028_0001
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N; en donde dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y
-Alquil C1-4-OH, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j;
Het4 representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo ^ -4)2;;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, Ar2 o -C(=O)-Het1f;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
Het3a, Het3b, Het6 y Het1f representan, cada uno independientemente, un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000029_0001
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo,
alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteado, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado monocíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado monocíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, - C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4)2;;
R14g, R14i, R15a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14h, R14j, R15b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
R20c representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH2)- o alquil C ^ -A r 1;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2 y -COOH;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a -1):
Figure imgf000029_0002
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C 1-4-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en el que dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y
en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1 6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b o cicloalquilo C3-6;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
R14g, R14i, R15a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14h, R14j, R15b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000030_0001
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -alquil C1-4-O-alquilo C1-4;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en donde dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y
en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con alquilo C1-6;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000030_0002
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -alquil C1-4-O-alquilo C1-4;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en el que dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y
en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C1-6;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000031_0001
anillo A representa pirazolilo;
anillo B representa un heterociclilo saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N; en donde dicho heterociclilo de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con un sustituyente alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de N con un sustituyente alquilo C1-6;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000031_0002
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000031_0003
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -alquil C 1-4-O-alquilo C1-4;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en donde dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH,o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C1-4 sustituido con un R13;
R13 representa Ar2;
Ar2 representa fenilo;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000032_0001
en donde dicho anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
(b) Y representa C R 4; y R4 representa hidrógeno;
(c) R5 representa -O R7;
(d) R7 representa hidrógeno;
(e) R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a -1):
Figure imgf000032_0002
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -alquil C 1-4-O-alquilo C1-4;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en el que dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y
en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C1-6.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) tal como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-n R14KR141; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B, dicho Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo;
R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d representa, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y
-O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
-OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano,
-C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000034_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4)2 y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; alquil C 1-4-Het5; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -N R19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f representan, cada uno independientemente, un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000034_0002
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo,
alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R14h, R14j, R141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O ­ alquilo C1-4;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa C R 4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4-Ar1 o -alquil C 1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O )-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R21a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -N R17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C 1-4-N R 14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N de un anillo, dicho Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo;
R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y
-O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
-OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C 1-4),y -N(alquilo C 1-4)2;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000035_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en el que en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4 ; y en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4)2 y alquil C1-4-OH; R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; alquil C 1-4-Het5; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f representan, cada uno independientemente, un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000036_0001
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R14h, R14j, r 141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O­ alquilo C1-4;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O­ alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4;-C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-n R14KR141; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N de un anillo, dicho Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo;
R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y
-O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C 1-4),y -N(alquilo C 1-4)2;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000037_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4)2 y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; alquil C 1-4-Het5; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -N R19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C1-4, o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C 1-4, -N R14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C 1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C 1-4, cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f representan, cada uno independientemente, un heterociclilo de fórmula (c-1): (c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6 ; y en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R14h, R14j, R141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O ­ alquilo C 1-4;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa -NR6aR6b o -OR7
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o -C(=O)-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o -alquil C 1-4-NR8aR8b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado bicíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y
-O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4)2;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -N R19aR 19b, cicloalquilo C3-6 o Het1d;
R15a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4;
cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O ­ alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo; y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13;
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo; y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-4 sustituido con un R13;
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; -O - alquilo C1-4; y -C(=O) -R 10; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-4 con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; R10 representa -N R11aR11b;
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
R11b representa alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R11a y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros que contiene uno o dos átomos de N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo, y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13;
Het1d representa morfolinilo;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000040_0001
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000041_0001
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) tal como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros que contiene un átomo de N; en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo, y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13;
R13 representa -O-alquilo C1-4 o -C(=O)NR15aR15b;
R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (III) tal como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa metilo;
R2 representa metilo sustituido con un R5;
Y representa C R 4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa
Figure imgf000041_0002
opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo, y opcionalmente sustituido en el átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13;
R13 representa -O-alquilo C1-4 o -C(=O)NR15aR15b;
R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) Y representa C R 4; y R4 representa hidrógeno;
(b) R5 representa -O R7;
(c) R7 representa hidrógeno;
(d) R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N, en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo y;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13;
(e) Het1d representa un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
(f) R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o Ret1d;
(g) R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(h) R15b representa alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R1 representa metilo;
(b) R2 representa metilo sustituido con un R5;
(c) Y representa C R 4; y R4 representa hidrógeno;
(d) R5 representa -O R7;
(e) R7 representa hidrógeno;
(f) R3 representa -;
Figure imgf000042_0001
opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo, y opcionalmente sustituido en el átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13;
(g) R13 representa -O-alquilo C1-4 o -C(=O)NR15aR15b;
(h) R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(i) R15b representa alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), nombrados con ello compuestos de Fórmula (I1):
Figure imgf000042_0002
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), nombrados con ello compuestos de Fórmula (I'):
Figure imgf000042_0003
en donde R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
en particular, en donde R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C i-6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
más en particular, en donde R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
y en donde todas las otras variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R1 representa metilo;
R2 representa metilo o -CH2-OH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R1 representa metilo; R2 representa -CH2-OH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 representa hidrógeno o fluoro.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R7 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R5 representa -OR7; y
R7 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R9 representa alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het6.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R18 está fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de un átomo de carbono.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde anillo A representa fenilo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R18 representa
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R18 representa
Figure imgf000044_0001
, cada uno sustituido en el NH con alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representan, cada uno independientemente morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo o hexahidro-1,4-oxazepinilo, cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representan, cada uno independientemente, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo o hexahidro-1,4-oxazepinilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representan morfolinilo, en particular 1 -morfolinilo, opcionalmente sustituido en los casos en los que sea posible en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1d representa morfolinilo, en particular 1-morfolinilo, opcionalmente sustituido en los casos en los que sea posible en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representa, cada uno independientemente,
Figure imgf000044_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4)2;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o en caso de que Het1d esté unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de un átomo de N, Het1d también puede representar un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, enlazado a N, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de de 6 a 11 miembros enlazado a N, puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros enlazado a N, puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, - C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4K
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a representa
Figure imgf000045_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1c representa
Figure imgf000045_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1d representa
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo o hexahidro-1,4-oxazepinilo, fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e , Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo o pirrolidinilo, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, cada uno opcionalmente sustituido en el carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representa, cada uno independientemente,
Figure imgf000046_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y a las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het4 representa morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo o hexahidro-1,4-oxazepinilo, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono disponible en el anillo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het4 representa piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo o pirrolidinilo, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het4 representa
Figure imgf000046_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1g representa
Figure imgf000047_0001
opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones. En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1e representa
Figure imgf000047_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b representa
Figure imgf000047_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het2 representa
Figure imgf000047_0004
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f representa, cada uno independientemente,
Figure imgf000047_0005
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het3a, Het3b, Het6 y Het1f representa, cada uno independientemente,
Figure imgf000048_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het4 representa pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo o 1,1 -dioxidotiopiranilo;
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het5 representa
Figure imgf000048_0002
cada opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het6 representa
Figure imgf000048_0003
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1f representa
Figure imgf000048_0004
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
Het1a, Het1c y Het1d representa, cada uno independientemente, un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo
que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo 61-4)2;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000049_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4)2 y alquil C1-4-OH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
Het1a representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo ^-4)2;
Het1c y Het1d representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o en el caso de que Het1c y Het1d estén fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de un átomo de N, Het1c y Het1d también pueden representar un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros enlazado a N, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros enlazado a N, puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros enlazado a N, puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, - C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4K
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH2)- o alquil C1-4-AH;
R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2 y -COOH;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a -1):
Figure imgf000050_0001
anillo A 1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a -1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O ­ alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -N R17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6 y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-4sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C 1-4-N R14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6sustituido con un R13;
R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4 o -N R 11aR11b;
R11b representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquil C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4 -C(=O)NR15aR15b, -N R 19aR19b, cicloalquilo C3-6 o -S(=O)2-alquilo C1-4;
R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o Ar2.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R5 representa -O R7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a -1):
Figure imgf000050_0002
anillo A 1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O,y N;
en donde (1 a -1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O )-R10; -O-alquil C1-4-R12; -N R 17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-4sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-alquil C 1-4-N R14iR14j; y -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; R10 representa -N R11aR11b;
R11b representa alquilo C1-4;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o cicloalquilo C3-6;
R12 representa cicloalquilo C3-6;
R11a, R14i, R14k, R15a, y R17a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14j, R141, R15b y R17b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R2 representa alquilo C i-6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a -1):
Figure imgf000051_0001
anillo A 1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N;
en donde (1a -1) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-alquilo C1-4; -O-alquil C1-4-R 12; y alquilo C1-4 sustituido con un R13; y
en donde anillo B puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N con un sustituyente alquilo C1-6;
R13 representa cicloalquilo C3-6;
R12 representa cicloalquilo C3-6.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a -1):
Figure imgf000051_0002
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -alquil C 1-4-O-alquilo C1-4;
anillo B representa un cicloalquilo C5-7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O y N;
en el que dicho cicloalquilo C5-7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y
en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C1-6.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a -1):
anillo A representa pirazolilo;
anillo B representa un heterociclilo saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N; en donde dicho heterociclilo de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con un sustituyente alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de N con un sustituyente alquilo C1-6;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000052_0001
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R5 representa -NR6aR6b o -OR7
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o -C(=O)-alquilo C1-4;
R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o -alquil C 1-4-NR8aR8b;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N, en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado bicíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4)2;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -N R19aR 19b, cicloalquilo C3-6 o Het1d.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo; y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13;
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R1 representa alquilo C1-4;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros que contiene un átomo de N; en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo; y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13;
R13 representa -O-alquilo C1-4 o -C(=O)NR15aR15b;
R15a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa un sistema de anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de fórmula (1 a -1) o (1 a -2).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa un sistema de anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de fórmula (1 a -1).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa un sistema de anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de fórmula (1 a -2).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa un sistema de anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido de fórmula (2a -1).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 7 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S y N.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000054_0001
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O )-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O­ alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C 1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -N R 17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C 1-4sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4;-C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C 1-4-N R14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N de un anillo, dicho Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000054_0002
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-4; -C(=O )-R10; -O-alquil C1-4-R12; -N R17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1-4sustituido con un R13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-alquil C 1-4-N R 14iR14j; y -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000055_0001
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000056_0001
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con una cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000056_0002
anillo A puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, -alquil C 1-4-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
anillo B puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y anillo B puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo (cuando contiene un grupo NH) con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C1-4; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C 1-4-N R 14iR 14j;
en particular, anillo A puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y -alquil C 1-4-O-alquilo C1-4;
el anillo puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y anillo B puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo (cuando contiene un grupo NH) con un sustituyente alquilo C1-6.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000057_0001
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000058_0001
en donde dicho sistema de anillo bicíclico condensado puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con una cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000058_0002
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O )-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O ­ alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C 1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -N R 17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C 1-4sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C 1-4;-C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C 1-4-N R14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14b alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N de un anillo B, dicho Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000058_0003
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo, y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C1-4 sustituido con un R13;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000059_0001
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado con ello compuestos de Fórmula (I-x) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos:
Figure imgf000059_0002
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa N.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado con ello compuestos de Fórmula (I-y) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos:
Figure imgf000060_0001
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado con ello compuestos de Fórmula (I") y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos:
Figure imgf000060_0002
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 21, 25, 32, 34, 35, 1b, 2b, 3b, 17b, 3c y 8c, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 21, 25, 32, 34, 35, 1b, 2b, 3b, 17b, 3c y 8c.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 21, 25, 32, 34 y 35, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 21, 25, 32, 34 y 35.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1 b, 2b, 3b y 17b, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1 b, 2b, 3b y 17b.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 3c y 8c , tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos,
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 3c y 8c. En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cualquiera de los compuestos ejemplificados,
tautómeros y formas estereoisoméricas del mismo,
y las bases libres, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos. En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I) tal como se define en los esquemas de reacción generales.
Todas las combinaciones posibles de las realizaciones arriba indicadas se consideran abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Métodos para la Preparación de Compuestos de Fórmula (I)
En esta sección, como en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de los mismos tal como se definen en esta memoria.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe a continuación y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están disponibles comercialmente o se preparan mediante procedimientos sintéticos estándares comúnmente utilizados por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos tal como se describe en los esquemas generales que figuran más adelante, combinados con procedimientos sintéticos estándares, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica de la química orgánica. La persona experta reconocerá que las reacciones de funcionalización ilustradas en los Esquemas que figuran más adelante para los compuestos de Fórmula (I), en donde Y es C R 4, también se pueden llevar a cabo para los compuestos en donde Y es N. La persona experta reconocerá que esto se aplica, por ejemplo y sin limitación, a las etapas 3 y 4 del esquema 2 y del esquema 18.
La persona experta reconocerá que en las reacciones descritas en los Esquemas, aunque esto no siempre se muestre explícitamente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi), cuando estos se desean en el producto final , para evitar su participación no deseada en las reacciones. Por ejemplo, en el Esquema 6, el resto NH en el resto pirimidinilo o el resto cianoindolina puede protegerse con un grupo protector t-butoxicarbonilo. En general, los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar. Los grupos protectores pueden separarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Esto se ilustra en los ejemplos específicos.
La persona experto reconocerá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, bajo una atmósfera de gas N2.
Resultará evidente para la persona experta que puede ser necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento de reacción (se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el o los productos de una reacción química tal como, por ejemplo, el enfriamiento brusco, cromatografía en columna, extracción).
La persona experta reconocerá que calentar la mezcla de reacción bajo agitación puede potenciar el resultado de la reacción. En algunas reacciones, se puede utilizar el calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
La persona experta reconocerá que otra secuencia de las reacciones químicas que se muestran en los Esquemas que figuran más adelante, también puede dar como resultado el compuesto deseado de fórmula (I).
La persona experta reconocerá que los compuestos intermedios y finales que se muestran en los esquemas que figuran más adelante pueden funcionalizarse adicionalmente de acuerdo con métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
Para una persona experta resultará claro que en caso de que una variable en un esquema general específico no esté definida, la variable se define de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se define en uno cualquiera de los otros esquemas generales.
Esquema 1
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2a que es alquilo C1-6, y en donde todas las otras variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, denominados con ello compuestos de Fórmula (Ia), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 1 de reacción. En el Esquema 1, halo1 se define como Cl, Br o I; y PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc..-(butoxicarbonilo). Todas las otras variables en el Esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Para compuestos, en donde R3 representa la fórmula (2a -1), se prefieren la etapa 5 o 6 frente a la etapa 4 en el Esquema 1.
En el Esquema 1 se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000062_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo 80 °C , en presencia de un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 4 ,4'-di-ferc.-butil-2,2'-dipiridilo, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, bis(1,5-ciclooctadieno)di-gmetoxidiiridio (I) ([Ir(OCH3)(C8H12)]2), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, heptano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano; 3 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPh3)4) o [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno]-dicloropaladio(II). Diclorometano (Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
4 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal, como, por ejemplo, dimetilformamida;
5 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 60 °C y 130 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2) o cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (Brettphos paladaciclo), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftilo (BINAP) o 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenilo (Brettphos), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano u, opcionalmente, bajo irradiación de microondas; o, alternativamente, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 95 °C , en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido p -toluenosulfónico y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
6 : a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado,
tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
La persona experta comprenderá que las reacciones descritas en el Esquema 1 también serán aplicables a partir de un compuesto intermedio de fórmula (III-a) (tal como se describe en el Esquema 22).
Scheme 2
En el Esquema 2. R3 se limita a R3* que representa la fórmula (1 a-1), (1a-2) o un
sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que
contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado
de O, S y N.
En general, compuesto de Fórmula (I). en donde R2 es R^que es alquilo Ci-e, R3* es
como se define antes para el Esquema 2. está sustituido con -C(=O)-R10y
adicionalmente, opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el
alcance de la presente invención, y en donde todas las otras variables son como se
definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, denominados con ello
compuestos de Fórmula (Ib), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente
Esquema de reacción 2. En el Esquema 2, halo1 se define como Cl, Br o I; PG1
representa un gripo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo).
Todas las otras variables en el Esquema 2 se definen de acuerdo con el alcance de
la presente invención.
En el Esquema 2, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000063_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 -binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas;
2 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua; 3 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H -1,2,3-triazolo[4 ,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
4 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 3
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2b, que es alquilo C1-6, sustituido con un OH, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ic), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 3. En el Esquema 3, halo1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo); y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-butil-dimetilsililo. Todas las otras variables en el Esquema 3 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. Para compuestos, en donde R3 representa la fórmula (2a -1), se prefiere la etapa 5, 6 o 7 frente a la etapa 4 en el Esquema 3. También para compuestos, en donde R3 representa la fórmula (2a -1), se prefiere la combinación de las etapas 5 y 7 frente a la etapa 9.
En el Esquema 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000064_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo 80 °C , en presencia de un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 4 ,4'-di-ferc.-butil-2,2'-dipiridilo, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, bis(1,5-ciclooctadieno)di-pmetoxidiiridio (I) ([Ir(OCH3)(CsH12)]2), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, heptano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano; 3 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPhm)4), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal, como, por ejemplo, dimetilformamida;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 80 °C y 130 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ) o cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (Brettphos paladaciclo), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 -binaftilo (BINAP) o 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenilo (Brettphos), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano u, opcionalmente, bajo irradiación de microondas;
6: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas;
7: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
8: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 6 horas;
9: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 95 °C, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.
Esquema 4
En el Esquema 4, R3 se limita a R3x que representa la fórmula (1 a -1 ), (1a-2) o un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N.
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 y R2b que es alquilo C 1 -6 sustituido con un OH, R3x es como se define antes para el Esquema 4, R3x está sustituido con -C (= O )-R 10 en un átomo de carbono y adicionalmente, opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, denominados con ello coiompuestos de Fórmula (Id), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4. En el Esquema 4, halo1 se define como Cl, Br o I; PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc.-(butoxicarbonilo) y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-butil-dimetilsililo. Todas las otras variables en el Esquema 4 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000066_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 -binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno] - 1 H -1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio 3-óxido (HATU), una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
5: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas;
6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 6 horas.
Esquema 5
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2c, que es alquilo C 1 - 6 , sustituido con un Het3a o -NR6aR6b, en donde R6a y R6b son H, alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 1 - 6 , y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (le) y Fórmula (If), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5. En el Esquema 5, PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo). Todas las otras variables en el Esquema 5 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción
Figure imgf000067_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, -78 °C , en presencia de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido como reactivos, una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano;
3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 6
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1 - 6 , sustituido con un OR7a, siendo R7a -C (= O )-R 9 o -(C=O)-CH(NH2)-alquil1-4-Ar1) y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ig), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 6. En el Esquema 6, P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.
butoxicarbomlo), un tere -butilo o un bencilo. Tocias las otras variables en el Esquem a 6 se
definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema b se aplican las siguientes condiciones ce reacción:
Figure imgf000068_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno] -1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio 3-óxido (HATU), en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida, y opcionalmente seguido de una etapa de desprotección utilizando un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 7
En general, compuestos de Fórmula [I), en donde R2 es alquilo C-i-s, sustituido con un ORTs,
siendo R.Ts alquilo C m í en donde todlas las otras variables son como se definen de
acuerdo con el alcance de la presente Invención, con ello denominados compuestos de
Fórmula (Ih), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7. En
el Esquem a 7, halo1 se define como Cl. Br o I; PG 1 representa un grupo protector adecuado,
tal como, por ejemplo, tem.-(butoxlcarbomlo); y PG2 representa un grupo protector
adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-butlI-dlmetlIsIMIo; W representa un grupo lábil, tal
como, por ejemplo, un metano sulfonato o tolueno sulfonato o un halógeno [Cl, Br o I).
Todas las otras variables en el E sq u e m a 7 se definen de acuerdo con el alcance de la
presente Invención.
En el Esquem a 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000069_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
3: a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1 ,4-dioxano; 4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPh3)4), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 -binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas;
6: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 8
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1 -6 , sustituido con un OR7c, siendo R7c alquil C 1 -4-NR8aR8b o alquil C1-4-Het3b, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (li) y Fórmula (Ij), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 8. En el Esquema 8, halo1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo); W 1 representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un metano sulfonato o tolueno sulfonato o un halógeno (Ci, Br o I); W2 representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un mesilo o un tosilo. Todas las otras variables en el Esquema 8 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000070_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 55 °C, en presencia de un agente reductor, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y metanol;
3: a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1 ,4-dioxano; 4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPh3)4), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 120 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas;
6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 5 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
7: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C , y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
8: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
E s q u e m a s
En general, compuestos intermedios de Fórmula (11} y (III), en donde R -e s R a q u e e s alquilo Ci-s, y
en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente
invención, con ello denominados compuestos de Formula (IJ) y (NO se pueden preparar de
acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 9. En el Esquema 9. halo1 se define como Cl. Er
o l: halo- se define como Cl. Er I: PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por
ejemplo. tenc-(t)utox¡carbon¡lo}: W1 representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un metano
sulfonato o tolueno sultanato o un halógeno [Cl, Er o |t Todas las otras variables en el
Esquem a 9 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención
En el Esquem a 9. se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000071_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 45 °C , en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 65 °C , y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol;
3: en el caso de (XLIXa), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de tri-n-butilfosfina y 1,1'-(azodicarbonil)piperidina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano;
En el caso de (XLIXb), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80°C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ) y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, (II), opcionalmente con complejo de diclorometano y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 40 °C , en presencia de N-halógeno-succinimida, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Alternativamente, en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Esquema 10
En general, compuestos intermedios de Fórmula (XII) y (XIII), en donde R2 es R2b que es alquilo Ci-6, sustituido con un OH, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (XII) y (XIII), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 10. En el Esquema 10, halo1 se define como Cl, Br, I; PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo); y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-butil-dimetilsililo; W 1 representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un metano sulfonato o tolueno sulfonato o un halógeno (Ci, Br o I). Todas las otras variables en el Esquema 10 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 10, se aplican las siguientes condiciones de reacción
Figure imgf000072_0001
1: en el caso de (XLIXc), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de tri-n-butilfosfina y 1,1'-(azodicarbonil)piperidina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano;
En el caso de (XLIXb), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80°C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ) y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, (II), opcionalmente con complejo de diclorometano y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 40 °C , en presencia de N-halógeno-succinimida, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Alternativamente, en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Esquema 11
En general, compuestos de Fórmula [I}, en donde R2 es como se muestra en el esquema 11, y
en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdó con el alcance de la
presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula [lk>, se pueden preparar de
acuerdo con el siguiente Esquem a de reacción 11. En el Esquem a 11, PG 1 representa un
grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, tenc.-[butoxlcarbonilo). Todas las otras
variables en el Esquem a 11 se definen de acuerdo con el alcance de la presente Invención.
En el Esquema 11, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000073_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 12
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es como se muestra en el esquema 12,
y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente
invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Il), se pueden preparar de acuerdo con el
siguiente Esquema de reacción 12. En el Esquema 12, P G 1 representa un grupo protector adecuado,
tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo. Todas las otras variables en el Esquema 12 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 12 se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000074_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de alcohol ferc.-butílico, 2-metil-2-buteno, dihidrogenofosfato de sodio y agua destilada;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y dimetil aminopiridina (DMAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, DIPEA y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
4: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 13
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es como se muestra en el esquema 13, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Im), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 13. En el Esquema 13, PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo). Todas las otras variables en el Esquema 13 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 13, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000075_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de alcohol terc-butíHco, 2-metil-2-buteno, dihidrógeno-fosfato de sodio y agua destilada;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y dimetil aminopiridina (DMAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, DIPEA y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a 0 °C, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano; ('AlD4Li' significa deuteruro de litio y aluminio);
4: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 14
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1 - 6 , sustituido con un Het3a o -NR6aR6b, en donde R6a es H, R8b es -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -C(=O)-Het4; -S(=O)-alquilo C 1 -4 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (In), Fórmula (lo) y Fórmula (Ip), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 14. En el Esquema 14, PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo). Todas las otras variables en el Esquema 14 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 14, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
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i P ° v,
K
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1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Esquema 15
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1 - 6 , sustituido con un Het3a o -NR6aR6b, en donde R6a es alquilo C 1 - 4 , R8b es -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -C(=O)-Het4; -S(=O)2 -alquilo C 1 -4 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Iq), Fórmula (Ir) y Fórmula (Is), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 15. En el Esquema 15, PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo). Todas las otras variables en el Esquema 14 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 15, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000077_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Esquema 16
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo Ci-6, sustituido con un OR7d, siendo R7d H, -S (= O ) 2 -OH o P(=O)-(OH)2 , y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (It) y Fórmula (lu), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 16. Todas las otras variables en el Esquema 16 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 16, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000078_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio;
2: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, tetrazol, en presencia de un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Esquema 17
En general, compuestos intermedios de Fórmula (XII), en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como se definen antes, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 17. Todas las otras variables en el Esquema 17 se definen como antes.
En el Esquema 17, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: A un intervalo de temperaturas adecuado entre -52C y 5°C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, ferc.-butóxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
2: a un intervalo de temperaturas adecuado entre 65 y 70 °C, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, dicarbonato de di-ferc-butilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
3: a un intervalo de temperaturas adecuado entre 45 y 50 °C, en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio o cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, (II), opcionalmente con complejo de diclorometano y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida.
Esquema 18
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R24 que es alquilo C 1 -6 sustituido con un flúor, Y es C R 4, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Iv), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 18. En el Esquema 18, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000079_0001
1: en presencia de un reactivo fluorante adecuado, tal como, por ejemplo, trifluoruro de dietilaminoazufre, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
Esquema 19
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2b que es alquilo C 1 -6 , sustituido con un OH, Y es N y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Iw), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 19. En el Esquema 19, halo1 se define como Cl, Br o I; PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo); y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-butil-dimetilsililo. Todas las otras variables en el Esquema 19 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 19, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000080_0001
1: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
2: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, tal como una solución acuosa de hidrógeno-carbonato a una temperatura adecuada tal como 80°C;
3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C , y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente de desililación adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio y un disolvente adecuado, tal, como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
Esquema 20
En el Esquema 20, R3 se limita a R3y que representa la fórmula (1 a -1 ) o un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N.
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2b que es alquilo C 1 -6 sustituido con un OH, R3x es como se define antes para el esquema 20, está sustituido con -C (= O )-R 10 y opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, Y es C R 4 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, denominados con ello compuestos de Fórmula (Ida), (Idb) y (Idc), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 20. En el Esquema 20, halo1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc.-(butoxicarbonilo) y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-butil-dimetilsililo. Todas las otras variables en el Esquema 20 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 20, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000081_0001
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 120 °C en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas.
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida o diclorometano;
Esquema 21
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2b que es alquilo C 1 - 6 , sustituido con un OH, Y es C R 4 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ic), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 21. Todas las otras variables en el Esquema 21 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como arriba.
En el Esquema 21, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
Figure imgf000081_0002
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 90 °C, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.
Esquema 22
En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R3 está restringida tal como se muestra abajo, en donde R21 es, por ejemplo, alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 -6 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ic-a) y (Ic-b), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 22. Todas las otras variables en el Esquema 22 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como arriba.
Figure imgf000082_0001
-IM
En el Esquema 22, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 -binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en condiciones de sellado;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 0 °C o la temperatura ambiente o reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente de desililación adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio y un disolvente adecuado, tal, como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
Esquema 23
Compuesto intermedio de Fórmula (IlIa), en donde R3 es R2e es alquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluioro y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con las siguientes reacciones. Todas las otras variables en el Esquema 23 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como se define arriba.
Figure imgf000083_0001
En el Esquema 23, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada en el intervalo entre, por ejemplo, -20°C y -78°C, en presencia de un agente quelante, tal como, por ejemplo, W,W,W',W-tetrametiletilendiamina, un agente desprotonante adecuado, tal como Butil Litio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
2: a una temperatura adecuada en el intervalo entre, por ejemplo, -20°C y -78°C, en presencia de un agente quelante, tal como, por ejemplo, W,W,W',W-tetrametiletilendiamina, un agente desprotonante adecuado, tal como Butil Litio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70°C, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, el complejo de Borano y sulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100°C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida anhidra;
6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, reflujo del disolvente, y en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Se apreciará que, en los casos en los que existan grupos funcionales apropiados, los compuestos de diversas fórmulas o cualquier producto intermedio utilizado en su preparación pueden derivatizarse adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos estándar que emplean reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o escisión. Enfoques de sustitución particulares incluyen alquilación convencional, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, halogenación, nitración, formilación y procedimientos de acoplamiento.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno de carácter básico pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (p. ej., amina primaria o secundaria) de compuestos intermedios. La necesidad de una protección de este tipo variará en función de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino (NH-Pg) adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de una protección de este tipo la determina fácilmente un experto en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
Farmacología
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa inductora de NF-k B (NIK - también conocida como MAP3K14). Algunos de los compuestos de la presente invención pueden experimentar metabolismo a una forma más activa in vivo (profármacos). Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades, tales como cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos que incluyen obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunes. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento de un tumor maligno hematológico o tumor sólido. En una realización específica, dicho tumor maligno hematológico se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma difuso de células B grandes y linfoma de células del manto, en una realización particular linfoma de células del manto. En otra realización específica de la presente invención, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de mama, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Ejemplos de cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de la vejiga, mama, colon (p. ej., carcinomas colorrectales, tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, urotelio, útero, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón escamoso), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (p. ej., carcinoma pancreático exocrino), estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) (p. ej., tumores del estroma gastrointestinal), cuello uterino, endometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans); cáncer de hipófisis, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (p. ej., linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto), leucemia/linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo, leucemias, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular de tiroides; cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimatoso (p. ej., sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
Ejemplos particulares de cánceres que pueden ser tratados (o inhibidos) incluyen neoplasias malignas de células B, tales como mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes o leucemia linfocítica crónica, con mutaciones en la vía de señalización no canónica de NFkB.(p. ej., en los genes NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 o BIRC3).
Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, para su uso como un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento.
La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para uso en el tratamiento, la prevención, la mejora, el control o la reducción del riesgo de trastornos asociados con la disfunción quinasa inductora de NF-k B en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por la inhibición de la quinasa inductora de NF-k B. También, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para el fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de trastornos asociados con la disfunción quinasa inductora de NF-k B en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por la inhibición de la quinasa inductora de NF-k B.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria. A la vista de la utilidad de los compuestos de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica de los mismos, 0 una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos, se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
Dicho método comprende la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de acuerdo con la invención a un paciente que lo necesite.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención es la cantidad suficiente para tener actividad terapéutica y que esta cantidad varía, interalias, dependiendo del tipo de enfermedad, de la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y del estado del paciente. En general, la cantidad de un compuesto de la presente invención a administrar como un agente terapéutico para tratar los trastornos a los que se hace referencia en esta memoria será determinada caso por caso por un médico tratante.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades de este tipo podrían determinar la cantidad terapéutica diaria efectiva a partir de los resultados del ensayo presentados más adelante en esta memoria. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de aproximadamente 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéutica efectiva particular podría ser de aproximadamente 10 mg//kg de peso corporal a 40 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéutica eficaz particular sería de 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 4 mg/kg de peso corporal u 8 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, al que también se alude aquí como el ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico puede variar caso por caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se esté tratando. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Como se describe más adelante en esta memoria, formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar los trastornos a los que se ha aludido en esta memoria. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Si bien es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable. El soporte o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los destinatarios de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal por adición, ya que el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un soporte farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica, tal como mediante inhalación, un aerosol nasal, gotas para los ojos o mediante una crema, gel, champú o similares. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones,:o soportes sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean soportes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el soporte comprenderá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el soporte comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el soporte comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no causan efecto perjudicial significativo alguno sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Forma de unidad de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta memoria se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. Ejemplos de formas unitarias de dosificación de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
Los presentes compuestos pueden utilizarse para la administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica, tal como mediante inhalación, un aerosol nasal, gotas para los ojos o mediante una crema, gel, champú o similares. Los compuestos se administran preferiblemente por vía oral. La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de Fórmula (I) utilizado, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la extensión del trastorno y la condición física general del paciente particular, así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, tal como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación farmacéutica de dosis única que contiene un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de acuerdo con la presente invención y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la presente invención y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosis oral única, tal como un comprimido o una cápsula, o cada uno de los agentes puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la invención y como ingrediente activo adicional uno o más agentes medicinales, más particularmente, con uno o más agentes o adyuvantes anticancerígenos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
Por consiguiente, para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en esta memoria, los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más de otros agentes medicinales (a los que también se alude como agentes terapéuticos), más particularmente, con otros agentes o adyuvantes anticancerígenos en la terapia contra el cáncer . Ejemplos de agentes o adyuvantes anticancerígenos (agentes de apoyo en la terapia) incluyen, pero no se limitan a:
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel (AbraxaneTM) o docetaxel; inhibidores de topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina por ejemplo irinotecan, SN-38, topotecan, topotecan hcl;
inhibidores de topoisomerasa II, tales como epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por ejemplo etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido;
alcaloides de vinca anti-tumorales, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina;
derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
agentes alquilantes, tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, opcionalmente en combinación con mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo; derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicina hcl, valrubicina;
moléculas que fijan como objetivo el receptor de IGF-1, por ejemplo picropodofilina;
derivados de tetracarcina, por ejemplo tetrocarcina A;
glucocorticoides, por ejemplo prednisona;
anticuerpos, por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumumab, CNTO 328;
antagonistas del receptor de estrógenos o moduladores selectivos del receptor de estrógenos o inhibidores de la síntesis de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol; inhibidores de aromatasa, tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
agentes diferenciadores, tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) por ejemplo accutane;
Inhibidores de ADN metil transferasa, por ejemplo azacitidina o decitabina;
antifolatos, por ejemplo, pemetrexed disódico;
antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinósido o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
agentes inductores de apoptosis y agentes antiangiogénicos, tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
agentes de unión a tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
inhibidores de quinasa (p. ej., inhibidores del EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores de la quinasa de múltiples dianas), inhibidores de mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, sunitinib, sunitinib, sunitinib, sunitinib, sunitinib; inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib;
inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo butirato de sodio, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, quisinostat, tricostatina A, vorinostat;
Inhibidores de la vía ubiquitina-proteasoma, por ejemplo PS-341, Velcade (MLN-341) o bortezomib;
Yondelis;
Inhibidores de la telomerasa, por ejemplo telomestatina;
Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat;
Interleuquinas recombinantes, por ejemplo, aldesleuquina, denileuquina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b;
Inhibidores de MAPK;
Retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína;
Trióxido arsénico;
Asparaginasa;
Esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona;
Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;
Talidomida, lenalidomida;
Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa;
Miméticos de b H3, por ejemplo ABT-199;
Inhibidores de MEK, por ejemplo PD98059, AZD6244, CI-1040;
análogos de factores estimuladores de colonias, por ejemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o análogos de la misma (p. ej., darbepoetina alfa); interleuquina 11; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina;
un inhibidor esteroide del citocromo P450 17-alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), p. ej., abiraterona, acetato de abiraterona.
El uno o más agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden administrarse simultáneamente (p. ej., en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada uno de los componentes de la combinación dependerán del otro agente y compuesto medicinal particular de la presente invención que se administre, de su vía de administración, del tumor particular que esté siendo tratado y del huésped particular que esté siendo tratado. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método y el orden de administración óptimos y las cantidades y el régimen de dosificación utilizando métodos convencionales y a la vista de la información expuesta en esta memoria.
La persona experta en la técnica puede determinar la relación ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más de otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha relación y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y el o los otros agentes anticancerígenos utilizados, la afección particular que esté siendo tratada, la gravedad de la afección que esté siendo tratada, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración, así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular para el presente compuesto de Fórmula (I) y otro agente anticancerígeno puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en particular de 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecan en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento. El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El alcaloide antitumoral de la vinca se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para vinorelbina en aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los agentes alquilantes, tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/Kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45mg/m2 y para idarrubicina en aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular y de la afección que esté siendo tratada. Tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. Raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Estas dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que pueden repetirse, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención.
Ejemplos
Varios métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes Ejemplos. Todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional o, alternativamente, pueden prepararse fácilmente por una persona experta de acuerdo con métodos bien conocidos.
En lo que sigue, los términos y las expresiones: 'AcOH' o 'HOAc’ significa ácido acético, 'AcCl' significa cloruro de acetilo, 'BOC' o 'Boc' significa terc.-butiloxicarbonilo, 'Ar’ significa Argón, 'Boc2 O' significa dicarbonato de di-terc.-butilo, 'BrettPhos' o 'BRETTPHOS' significa 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenilo, 'Brettphos Paladaciclo’ significa cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4', 6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II), 'celite®' significa tierra de diatomeas, 'CV' significa volúmenes de columna, 'DCE' significa 1,2-dicloroeteno, 'DCM' significa diclorometano, 'DiPE' significa diisopropiléter, 'DIBAL-H' significa hidruro de diisobutilaluminio, 'DIPEA' significa diisopropiletilamina, 'DMAP' significa dimetilaminopiridina, 'DMF' significa dimetilformamida, 'ee' significa exceso enantiomérico, 'eq.' o 'equiv.' significa equivalent(es), 'Et' significa etilo, 'Me' significa metilo, 'Et2 O' significa dietiléter, 'EtOAc' o 'AcOEt' significa acetato de etilo, 'EtOH' significa etanol, 'h' significa hora(s), 'HATU' significa hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido, 'HBTU' significa hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio, 'HPLC’ significa Cromatografía Líquida de Alta Resolución, 'iPrOH' o 'IPA' significa alcohol isopropílico, 'LC/MS' significa Cromatografía Líquida/Espectrometría de Masas, 'Me-THF' significa 2-metil-tetrahidrofurano, 'MeOH' significa metanol, 'MgSO4' significa sulfato de magnesio, 'mn' o 'min' significa minuto(s), 'MsCl' significa cloruro de metanosulfonilo, 'P.F.' o 'p.f.' significa punto de fusión, 'NaBH(OAc)3' significa triacetoxiborohidruro de sodio, 'NBS' significa N-bromosuccinimida, 'NIS' significa N-yodosuccinimida, 'RMN' significa Resonancia Magnética Nuclear, 'RO’ significa rotación óptica, 'Pd al 10 %/C ' significa carga de paladio al 10 % sobre carbono, 'PdCl2(PPh3)2' significa cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, 'Pd(dppf)Cl2 ’ significa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II), 'Pd(dppf)Cl2.CH2 C l2 ’ significa [1,1'-bis(difenilfosfno)ferroceno]-dicloropaladio(II). diclorometano, Pd(OAc)2 ' significa acetato de paladio (II), 'PtO2 ' significa óxido de platino, 'Quant.' significa cuantitativo, 'RaNi' significa Níquel Raney, 'ta' significa temperatura ambiente, 'Rt' significa tiempo de retención, 'SFC' significa cromatografía de fluidos supercríticos, 'SOCl2 ' significa cloruro de tionilo, 'T' significa temperatura, 'TBAF' significa fluoruro de tetrabutilamonio, 'TBD' significa triazabiciclodeceno, 'TBDMS' o 'SMDBT' significa terc.-butildimetilsililo, 'TEA' significa trietilamina, 'TFA' significa ácido trifluoroacético, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'Me-THF' significa 2-metiltetrahidrofurano, 'TLC’ significa cromatografía de capa fina, 'Ti(OiPr)4’ significa isopropóxido de titanio, 'HCl' significa ácido clorhídrico, 'LiAlH4' significa hidruro de litio y aluminio, 'K2 CO 3 ' significa carbonato de potasio, 'NaHCO3' significa hidrógeno-carbonato sódico, 'NaOH' significa hidróxido de potasio, 'CuI' significa yoduro de cobre (I), 'H2 SO 4 ' significa ácido sulfúrico, 'MeCN', 'CH3 CN' o 'ACN' significa acetonitrilo, 'iPrNH2 ' significa isopropilamina, 'v.' significa volumen, 'NaH' significa hidruro de sodio, 'Na2SO4' significa sulfato de sodio, 'NaBH4' significa borohidruro de sodio, 'BH3.THF' significa complejo de borano.y tetrahidrofurano, 'COMU®' significa hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio, 'Na2CO3' significa carbonato sódico, 'NH4 OH' significa hidróxido de amonio, 'Cs2CO3' significa carbonato de cesio, 'Pd(PPh3)4' significa paladio tetrakistrifenilfosfina (también tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)), 'NH4 C Í significa cloruro de amonio, 'XPhos' significa 2-diciclohexilfosfino-2' ,4' ,6' -triisopropilbifenilo, 'Xphos paladaciclo' o 'precatalizad XPhos' significa cloruro de (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladio(II), 'BINAP', '(±)-BINAP' o 'rac-BINAP' significa (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (también [1,1' - binaftaleno]-2,2' -diilbis[difenilfosfina] o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo), 'RuPhos Paladaciclo Gen. 1' significa cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio(II), aducto de metil-t-butiléter.
Cuando un estereocentro se indica con 'RS', esto significa que se obtuvo una mezcla racémica.
Para los compuestos intermedios que se utilizaron en la siguiente etapa de reacción como un compuesto bruto o como compuesto intermedio parcialmente purificado, las cantidades molares teóricas se indican en los protocolos de reacción que se describen más adelante.
Es bien sabido por un experto en la técnica que grupos protectores, tales como TBDMS, pueden separarse rutinariamente con TBAF en una diversidad de disolventes, tales como, por ejemplo, THF. De forma similar, un experto en la técnica conoce bien las condiciones para la separación de los grupos protectores de BOC, que incluyen comúnmente, por ejemplo, TFA en un disolvente, tal como, por ejemplo DCM o HCl en un disolvente, tal como, por ejemplo, dioxano.
La persona experta reconocerá que en algunos casos en los que se obtuvo una capa orgánica al final de un protocolo experimental, fue necesario secar la capa orgánica con un agente de secado típico, tal como, por ejemplo MgSO4, o por destilación azeotrópica, y para evaporar el disolvente antes de utilizar el producto como material de partida en la siguiente etapa de reacción.
A. Preparación de los compuestos intermedios.
Ejemplo A1
Preparación de compuesto intermedio 1:
Figure imgf000090_0001
A una solución de 2,4-dibromo-6-cianoanilina (200,00 g, 724,82 mmol) y DMAP (17,71 g, 144,96 mmol) en DCM (3 L), se añadió Boc2 O (474,58 g, 2 ,17 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 4 h. La mezcla bruta se lavó sucesivamente con NaHCO3 (2 x 1 L) saturado y salmuera (2 x 1 L), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío para dar 323 g de compuesto intermedio 1 (rendimiento del 56 %, sólido amarillo, 86 % de pureza evaluada por LC/MS). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Preparación de compuesto intermedio 2:
Figure imgf000090_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (620,00 g, 1,30 mol) y K2 CO 3 (539,02 g, 3,90 mol) en MeOH (6 L) se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se filtró y se concentró en vacío. Luego, el residuo se disolvió en EtOAc (4 L) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 L), se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó en vacío hasta 1/8 de disolvente, se filtró para recoger el sólido y se secó a presión reducida para dar 300 g de compuesto intermedio 2 (rendimiento del 60%, sólido amarillo). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Figure imgf000090_0003
Compuesto intermedio 2 (100,00 g, 265,93 mmol), 2-(((ferc.-butil-dimetil-silanil)oxi)metil)prop-2-en-1-ol (80,72 g, 398,90 mmol) y tributilfosfano (107,61 g, 531,86 mmol) se disolvieron en THF (2 L) y se enfriaron a 0 °C . Una solución de 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (147,61 g, 585,05 mmol) en THF (50 mL) se añadió gota a gota bajo N2 y se agitó a 0 °C durante 1 h y luego a 25 °C durante 12 h. La mezcla resultante se trituró con éter de petróleo (3 L), se filtró y se concentró en vacío. Luego, el residuo se disolvió en EtOAc (6 L), se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 L) y salmuera (2 x 2 L), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Se llevaron a cabo tres reacciones (cada una de 100 g) en paralelo. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SÍO2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 350 g de compuesto intermedio 3 (rendimiento del 78 % , aceite amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 3a:
Figure imgf000091_0001
Trietilamina (196,3 mL; 1,408 mol) se añadió a una solución de 2-(((ferc.-butil-dimetil-silanil)oxi) metil) prop-2-en-1-ol (114 g, 563,3 mmol) en DCM (1 L) a 0 °C . Cloruro de metanosulfonilo (56,0 mL; 704,2 mmol) se añadió lentamente a la mezcla y esta mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C . La reacción se enfrió bruscamente con solución acuosa saturada de NaHCOa (100 ml) y se extrajo con DCM (500ml*2). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 0/100 a 5/1) para dar 50 g (32% ; aceite amarillo claro) de compuesto intermedio 3a.
Preparación alternativa de compuesto intermedio 3a:
Una solución de 1,3-hidroxi-2-metilenpropano (100 g) en THF seco (200 mL) se añadió gota a gota a 0 °C a una suspensión de hidruro de sodio (0,95 eq.) en THF seco (600 mL). Después de 30 min se añadió gota a gota a la mezcla una solución de cloruro de ferc.-butildimetilsililo (0,95 eq.) en THF seco (200 mL). Después de aproximadamente 18 horas a 0-5 °C , se añadió lentamente agua (500 mL) manteniendo la temperatura entre 0-5 °C . Después de la separación de fases, la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (500 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL). La fase orgánica se concentró hasta un residuo que se secó azeotrópicamente por co-evaporación con THF, proporcionando 252,7 g del diol bruto protegido con monoTBDMS. Una porción del diol bruto protegido con monoTBDMS (152,4 g) se disolvió en diclorometano seco (610 mL) y se añadió trietilamina (1,4 eq.). La mezcla se agitó luego a 0 °C durante 30 min y se añadió anhídrido metanosulfónico (1,2 eq.) en forma de una solución en diclorometano (950 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h entre -5 y 5 °C. Se añadió una parte alícuota adicional de anhídrido metanosulfónico (0,1 eq.) y trietilamina (0,2 eq.) y, después de 1 hora adicional, se añadió agua (500 mL). Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó dos veces con agua (500 mL) y se concentró hasta un residuo, que se volvió a diluir con THF y se concentró parcialmente para obtener una solución de compuesto intermedio 3a (311,1 g, 57 % en peso de compuesto intermedio 3a en la solución).
Preparación alternativa de compuesto intermedio 3:
Compuesto intermedio 2 (140 g; 372,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1,3 L). Se añadieron compuesto intermedio 3a (104,4 g; 372,3 mmol), carbonato de potasio (128,6 g; 930,7 mmol) y yoduro de sodio (5,58 g; 37,2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (1 L x2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 L), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para dar un producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 40/1) para dar 180g (86%; aceite transparente) de compuesto intermedio 3.
Preparación de compuesto intermedio 4 y compuesto intermedio 4':
Figure imgf000091_0002
Una suspensión de compuesto intermedio 3 (120,00 g, 214 ,14 mmol), acetato de sodio (45,67 g, 556,76 mmol), formiato de sodio (37,86 g, 556,76 mmol), Pd(OAc) 2 (4,81 g, 21,41 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (44,35 g, 267,67 mmol) ,en DMF (1,26 L) se desgasificó en vacío, se purgó con Ar tres veces y se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite® y el sólido se lavó con DCM (2 L). El filtrado se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (4 L), se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 L) y salmuera (2 x 2 L), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Luego, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, 15:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar una mezcla de compuestos intermedios 4 y 4’. Se llevaron a cabo tres reacciones (cada una con 100-120 g de compuesto intermedio 3) en paralelo, lo que dio un total de 160 g de una mezcla de compuestos intermedios 4 y 4’ (38:62).
Preparación alternativa de compuesto intermedio 4:
Figure imgf000092_0001
A una solución de los compuestos intermedios 4 y 4’ en CH 3 CN (1,60 L), se añadió 1 -bromopirrolidin-2,5-diona (212,20 g, 1,19 mol) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 16 h. El disolvente se separó por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 L), se lavó sucesivamente con NaHCO3 (2 x 1 L) y salmuera (2 x 1 L), se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó en vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, 50:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 110 g de compuesto intermedio 4 (rendimiento del 56 % , aceite amarillo, 97 % de pureza evaluada por LC/MS).
Preparación alternativa A de compuesto intermedio 4’ :
Figure imgf000092_0002
A una solución de compuesto intermedio 3 (295,00 g, 473,70 mmol), acetato de sodio (101,05 g, 1,23 mol), formiato de sodio dihidrato (128,15 g, 1,23 mol) y [1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno] paladio, complejo de (II) cloruro con diclorometano (19,34 g, 23,70 mmol) en DMF (2 L) se añadió cloruro de fefra-W-butilamonio (164,60 g, 592,20 mmol) bajo N2 a ta La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C, luego,se filtró a través de una almohadilla de celite® y el sólido se lavó con DCM (400 mL). El filtrado se concentró en vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (4 L) y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 L) y salmuera (2 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto en forma de un aceite negro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 155 g de compuesto intermedio 4’ (rendimiento del 70 % , aceite amarillo).
Preparación alternativa B de compuesto intermedio 4’ :
Figure imgf000092_0003
Compuesto intermedio 242 (50,0 g) se disolvió en DMF (250 mL). Se añadieron formiato de sodio dehidrato (2,6 eq.), acetato de sodio (2,6 eq.), cloruro de tetraetilamonio (1,25 eq.) y acetato de paladio (0,05 eq.). La mezcla se desgasificó con nitrógeno (3 veces) y luego se calentó a 45-50 °C hasta la conversión completa (típicamente 24 horas monitorizado por HPLC). Luego se añadió agua (350 mL) seguido de heptano (350 mL). La mezcla se filtró y, después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo con heptano (350 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 mL) y luego se filtraron en una almohadilla de diatomita (25 g; tierra de diatomeas). El filtrado se concentró a 100-150 mL, se enfrió a -10 a -5 °C durante 2 horas y se filtró para proporcionar 37,6 g de compuesto intermedio 4'. Se podría recuperar una cantidad adicional de compuesto intermedio 4’ filtrando las aguas madres en una almohadilla de gel de sílice para separar las impurezas, y posteriormente enfriar el filtrado a -10 °C para separar pro cristalización una cantidad adicional de compuesto intermedio 4'.
Preparación de compuesto intermedio 4’R:
Figure imgf000093_0001
Compuesto intermedio 4'R se obtuvo de una separación por cromatografía quiral del compuesto intermedio 4' (columna Chiralpak IC 5 cm * 25 cm; fase móvil: hexano/EtOH: 80/20; Caudal: 60,0 mL/min; Longitud de onda:. UV 254 nm; Temperatura : 35°C).
Preparación de compuesto intermedio 4R y compuesto intermedio 4S:
Figure imgf000093_0002
compuesto intermedio 4R compuesto intermedio 4S
Compuesto intermedio 4 (500,00 g) se purificó mediante separación Quiral en Fase Normal (Fase estacionaria: Daicel Chiralpak IC 2000 gramos 10 micro-ohmios, fase móvil: heptano/EtOH, Isocrático 80 % de heptano, 20 % de EtOH). Las fracciones que contenían los productos se mezclaron y concentraron para proporcionar 266 g de compuesto intermedio 4R (53% de rendimiento, ee > 98%) y 225 g de compuesto intermedio 4S (45% de rendimiento, ee > 98%). Alternativamente, el compuesto intermedio 4 (10,00 g) se purificó por S F C quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 85 % de CO 2 , 15 % de iPrOH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 4,3 g de compuesto intermedio 4R (43% de rendimiento, ee = 100%) y 4,5 g de compuesto intermedio 4S (45% de rendimiento, ee = 100%).
Preparación alternativa de compuesto intermedio 4R:
A una solución de compuesto intermedio 4'R (10,0 g) en ACN (100 mL) se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,75 eq.)y la mezcla se agitó a 20 °C durante 24-28 horas, monitorizando la conversión mediante HPLC. Después de la conversión completa, se añadió NaHCO3 acuoso al 5 % (250 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió tolueno (250 mL) y, después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se dejó sedimentar y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 mL) y se utilizó directamente en la siguiente etapa (conversión del 99,6%).
Ejemplo A2a
Preparación de compuesto intermedio 5:
Figure imgf000094_0001
A una solución de compuesto intermedio 4 (127,00 g, 234,70 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se añadieron bis(pinacolato)diboron (74,50 g, 293,40 mmol) y acetato de potasio (69,11 g, 704,24 mmol). Luego se añadió cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (8,59 g, 11,74 mmol) y se agitó durante 4 h a 85 °C bajo una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (2 L) y agua (500 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (300 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM/EtOAc (90:10, 600 mL), se filtró a través de un tapón de gel de sílice de resolución instantánea y se lavó con DCM/EtOAc (90:10, 3 L). El filtrado se evaporó para dar 125 g de compuesto intermedio 5 bruto (aceite pardo) que se aplicó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de compuesto intermedio 5R:
Figure imgf000094_0002
A una solución de compuesto intermedio 4R (20,00 g, 41,50 mmol) en 1,4-dioxano (200 mL) se añadieron bis(pinacolato)diboron (13,20 g, 51,90 mmol) y acetato de potasio (12,20 g, 124,60 mmol). Luego se añadió complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (1,70 g, 2,08 mmol) y se agitó durante 4 h a 85 °C bajo N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (200 mL) y agua (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM/EtOAc (90:10, 200 mL), se filtró a través de un tapón de gel de sílice de resolución instantánea y se lavó con una mezcla de DCM/EtOAc (90:10, 1 L). El filtrado se evaporó para dar 25 g de compuesto intermedio 5R bruto (aceite pardo) que se aplicó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de compuesto intermedio 6:
Figure imgf000094_0003
Una solución de compuesto intermedio 5 (160,00 g, 302,70 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se trató con una solución de NaHCO3 (76,30 g, 908,10 mmol) en agua (400 mL). Luego se añadieron , 2,4-dicloropirimidina (67,64 g, 545,06 mmol) y Pd(PPh3)4 (17,50 g, 15 ,13 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (2 L) y agua (800 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (800 mL) y salmuera (500 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (SiO2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 1 0 0 g de compuesto intermedio 6 (rendimiento del 71 % en 2 etapas, sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 6R y compuesto intermedio 6S:
Figure imgf000095_0001
C om puesto in term edio 6R Compuesto intermedio tiS
El compuesto intermedio 6 (52,00 g) se purificó por S F C quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 60 % de CO 2 , 40 % de MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 25 g de compuesto intermedio 6 R (rendimiento del 48 % ) y 25,1 g de compuesto intermedio 6 S (rendimiento del 48%).
El compuesto intermedio 6R (50,10 g) se purificó adicionalmente por SFC quiral (fase estacionaria:
CHIRALPAK IC 5 pm 250 * 20 mm, fase móvil: 87 ,5 % de CO 2 , 12 ,5 % de MeOH). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó para proporcionar 49,10 g de compuesto intermedio 6 R.
Preparación alternativa de compuesto intermedio 6R:
Figure imgf000095_0002
Una solución de compuesto intermedio 5R (25,00 g, 41,90 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se trató con una solución de NaHCO3 (10,50 g, 125,72 mmol) en agua ( 8 0 mL). Luego se añadieron , 2,4-dicloropirimidina (9,36 g, 62,86 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,42 g, 2,09 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (300 mL) y agua (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío. El residuo resultante se combinó con otros 3 lotes procedentes de reacciones realizadas en 25 g de compuesto intermedio 5R. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (SiO2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 63 g de compuesto intermedio 6 R (rendimiento del 70 % a lo largo de 2 etapas, sólido amarillo).
Preparación alternativa de compuesto intermedio 6R:
A una solución de compuesto intermedio 4R (50,0 g) en tolueno (400 mL) se añadió bis(pinacolato)diboron (1,3 eq.), acetato de potasio (3,0 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq.). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 12 -14 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró en una almohadilla de celite que se lavó con tolueno (150 mL). El filtrado se lavó con agua (250 mL) y luego se filtró en una almohadilla de sílice (10 g) para proporcionar una solución de tolueno que contenía 49 g de compuesto intermedio 5R. A esta solución se añadió 2,4-dicloropirimidina (1,5 eq.), NaHCO3 (3,0 eq.), agua (25 mL) y Pd(PPh3)4 (0,05 eq.). Después de desgasificar tres veces con nitrógeno, la mezcla se agitó a 90 °C monitorizando la conversión mediante HPLC. Después de la conversión completa (24-48 horas), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró en una almohadilla de celite y se lavó con agua (250 mL). A la capa orgánica se añadió resina de barrido de sílice tiol (10 g) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se cambió completamente a isopropanol por destilación repetida hasta que quedaron aproximadamente 100 mL de solución de isopropanol. La solución se calentó a 50°C y se añadieron 250 mL de metanol. Después de agitar a 50 °C durante 4 horas, la mezcla se enfrió a 0°C en 4 h, se mantuvo a la misma temperatura durante 16 horas y finalmente se filtró para obtener 26 g de compuesto intermedio 6R.
Ejemplo A2b
Preparación de compuesto intermedio 158b:
Figure imgf000096_0001
Una solución de compuesto intermedio 2 (10,00 g, 26,59 mmol) y 2-metil-2 propen-1 -ol (4,50 mL, 53,69 mmol) en Me-THF (200 mL) se enfrió con baño de EtOH/hielo bajo N2 a una temperatura interna de -5 °C . Se añadió tri-n-butilfosfina (13,30 mL, 53,19 mmol). Después, se añadió gota a gota una solución de 1,1'-(azodicarbonil)piperidina (14,80 g, 58,62 mmol) en Me-THF (120 mL) a lo largo de 25 min. La solución se agitó durante 5 min más a esta temperatura, luego se retiró el baño de enfriamiento y la solución se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (20 g) se recogió con heptano y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró a 20 mL y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 88:12). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 10,80 g de compuesto intermedio 158b (rendimiento del 94%).
Preparación de compuesto intermedio 159b y compuesto intermedio 159b':
Figure imgf000096_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 158b (10,80 g, 25 ,11 mmol), acetato de sodio (5,35 g, 65,28 mmol), formiato de sodio (4,44 g, 65,28 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (5,20 g, 31,38 mmol) en d MF (100 mL). Se desgasificó por tratamiento con ultrasonidos durante 10 min bajo una corriente de Ar. Se añadió Pd(OAc)2 (563,00 mg, 2,51 mmol) y la suspensión naranja resultante se agitó luego a 85 °C (temperatura del bloque) durante 4 h. El residuo se diluyó con EtOAc y agua, luego se filtró a través de un tapón de celite®. La capa orgánica se decantó, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (8,3 g, mezcla de los compuestos intermedios 159b y 159b') se disolvió en CH 3 CN (230 mL) y se añadió NBS (4,47 g, 25,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C (temperatura del bloque) durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se recogió con heptano/DCM. El precipitado se separó por filtración (1 g de derivado) y el filtrado (10 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 120 g, inyección en DCM, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 4 g de compuesto intermedio 159b (rendimiento del 45%).
Preparación de compuesto intermedio 160b:
Figure imgf000097_0001
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (243,00 mg, 0,30 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 159b (2,09 g, 5,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,44 mmol) y acetato de potasio (1,75 g, 17,85 mmol) en 1,4-dioxano (45 mL) y la mezcla de reacción se calentó durante 18 h a 85 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de celite®. El filtrado se lavó con agua y la capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en DiPE y el precipitado se filtró y se secó para dar 1,85 g del compuesto intermedio 160b (rendimiento del 78%).
Preparación de compuesto intermedio 161b:
Figure imgf000097_0002
Una suspensión desgasificada de compuesto intermedio 160b (1,12 g, 2,81 mmol), 2,4-dicloropiridina (502,00 mg, 3,37 mmol), Pd(PPh3)4 (162,00 mg, 0,14 mmol) y una solución de Na2CO32 M (4,20 mL, 8,14 mmol) en 1,4-dioxano (24 mL) se calentó a 85 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 50:50). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 933 mg de compuesto intermedio 161b (rendimiento del 86%, 85 % de pureza basado en LC/MS).
Ejemplo A3a
Preparación de compuesto intermedio 7:
Figure imgf000098_0001
A una solución de compuesto intermedio 6 (1,50 g, 2,91 mmol) en DCM (30 mL), se añadió TFA (7 mL, 91,50 mmol) a 0-5 °C y la mezcla resultante se agitó a 0-5 °C durante 1 h y luego a ta durante 1 h. El producto bruto se vertió en una mezcla de hielo machacado y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la extracción con DCM (dos veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 gm, fase móvil: NH4OH/MeOH/DCM, gradiente de NH4 OH al 0 % , 0 % de MeOH a 100 % de DCM a NH4 OH al 0 ,1% , 2 % de MeOH a 98 % de DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 524 mg de compuesto intermedio 7 (rendimiento del 65%).
Preparación de compuesto intermedio 7R:
Figure imgf000098_0002
En un matraz de fondo redondo de tres bocas se añadió SiO 2 (35-70 gm) (200 g) a una solución de compuesto intermedio 6R (45,00 g, 87,36 mmol) en tolueno (640 mL) a ta. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (temperatura del baño 125 °C) durante 6 h con agitación mecánica. Entonces, se separó por filtración SiO 2 (35-70 gm), se lavó sucesivamente con THF y EtOAc, y el filtrado se evaporó a sequedad para dar 37,2 g de compuesto intermedio 7R bruto que se utilizó directamente en las etapas siguientes.
Preparación alternativa de compuesto intermedio 7R:
Figure imgf000098_0003
TFA (135 mL, 1,76 mol) se añadió gota a gota a - 10°C (a lo largo de 50 min) a una solución de compuesto intermedio 6R (20,00 g, 38,82 mmol) en DCM (550 mL). La mezcla de reacción se agitó por debajo de 0 °C durante 15 min más, luego se vertió en una mezcla de hielo picado y una solución acuosa saturada de K2 CO 3. Después de la extracción con DCM (dos veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de K2 CO 3 , se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad. El residuo (17,40 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: NH4OH/MeoH/DCM, gradiente de 0 % de NH4 OH, 0 % de MeOH, 100 % de DCM a 0 ,2 % de NH4 OH, 2 % de MeOH, 98 % de DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 12,1 g de compuesto intermedio 7R (rendimiento del 75%).
Ejemplo A3b
Preparación de compuesto intermedio 10b:
Figure imgf000099_0001
Compuesto intermedio 6R (224,83 mg, 0,44 mmol), compuesto intermedio 9b (117,00 mg, 0,764 mmol), Pd(OAc)2 (9,80 mg, 43,65 pmol), BIn A p (27,18 mg, 43,65 pmol) y CS2 CO 3 (426,61 mg, 1,31 mmol) en 1 ,4-dioxano (7,19 mL) en un tubo sellado se agitaron a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60®) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y DCM. La mezcla se filtró sobre celite®, se decantó y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 80 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 96 % de DCM, 4 % de MeOH, NH4 OH al 0,5%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 170 mg de compuesto intermedio 10b (rendimiento del 62%).
Preparación de compuesto intermedio 12b:
Figure imgf000099_0002
Compuesto intermedio 6R (224,83 mg, 0,446 mmol), compuesto intermedio 9a (117,00 mg, 0,76 mmol), Pd(OAc)2 (9,80 mg, 43,65 pmol), BIn A p (27,18 mg, 43,65 pmol) y Cs2CO3 (426,61 mg, 1,31 mmol) en 1 ,4-dioxano (7,19 mL) en un tubo sellado se agitaron a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60®) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y DCM. La mezcla se filtró sobre celite®, se decantó y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 40 g, gradiente de fase móvil: de DCM al 100 % a DCM al 96%, MeOH al 4 % , NH4OH al 0,5%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 300 mg de compuesto intermedio 12b (rendimiento quant.).
Preparación de compuesto intermedio 16b:
Figure imgf000100_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 6R (600,00 mg, 1,17 mmol), compuesto intermedio 15b (0,25 g, 1,50 mmol), Cs2CO3 (0,90 g, 2,76 mmol), Pd(OAc)2 (0,022 g, 0,10 mmol) y BINAP (0,059 g, 0,10 mmol) en 1,4-dioxano (14,00 mL) se agitó en un tubo sellado a 120 °C utilizando un microondas de modo único (microondas de Anton Paar 300®) con una potencia de salida que variaba de 0 a 850 W durante 30 min. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm, 80 g, gradiente de fase móvil: desde 69 % de heptano, 29 % de EtOAc, 2 % de MeOH (+ NH4 OH al 10 % ) a 40 % de heptano, 52 % de EtOAc , MeOH al 8 % (+ NH4 OH al 10%)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a sequedad para dar 580 mg de compuesto intermedio 16b (rendimiento del 77% )
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 10b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0002
Preparación de compuesto intermedio 47b:
Figure imgf000106_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 46b (180 mg, 0,45 mmol), compuesto intermedio 45b (82,08 mg, 0,494 mmol) y Cs2CO3 (365,75 mg, 1,123 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se purgó con nitrógeno. Luego se añadió una cantidad catalítica de Pd(OAc) 2 (8,065 mg, 35,922 pmol) y BINAP (22,37 mg, 35,922 pmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 95°C durante 2 horas. Se añadieron agua y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo (210 mg) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 40 g, fase móvil de DCM al 100 % a DCM al al 95%, MeOH al 5 % , NH4 OH al 0 ,5%. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 87 mg de compuesto intermedio 47b (37%).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 47b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Preparación de compuesto intermedio 20b:
Figure imgf000109_0001
Compuesto intermedio 6 (500,00 mg, 0,97 mmol), compuesto intermedio 19b (266,31 mg, 1,94 mmol), Brettphos Paladaciclo (77,54 mg, 97,06 pmol), Brettphos (52,10 mg, 97,06 pmol) y CS2 CO 3 (0,95 g, 2,91 mmol) en THF (15,80 mL) en un tubo sellado se agitaron a 140 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y DCM, se filtró sobre celite® y se decantó. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm, fase móvil: 97 % de DCM, 3 % de MeOH, NH4OH al 0 ,1% ). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm, fase móvil: heptano al 60%, MeOH al 5 % (+ NH4 OH al 10 %), EtOAc al 35 % ) para dar 145 mg del compuesto intermedio 20b (rendimiento del 24%). .
Ejemplo A4a
Preparación de compuesto intermedio 8:
Figure imgf000109_0002
Una solución de compuesto intermedio 6 (500,00 mg, 0,97 mmol) en THF (5,71 mL) se trató con TBAF (1 M en THF) (1,16 mL, 1,16 mmol) y se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron en vacío. El residuo (483 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 40 g, fase móvil:
DCM/MeOH/NH4OH, gradiente de 100 % de DCM a 98 % de DCM, 2 % de MeOH, NH4 OH al 0,2%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 358 mg de compuesto intermedio 8 (rendimiento del 92%). Ejemplo A4b
Preparación de compuesto intermedio 11b:
Figure imgf000110_0001
SÍO 2 (35-70 gm) (1,00 g) se añadió a una solución de compuesto intermedio 10b (170,00 mg, 0,27 mmol) en tolueno (8,58 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a ta, SiO 2 se separó por filtración, se lavó con DCM/MeOH (80/20) y el filtrado se evaporó para dar 140 mg de compuesto intermedio 11b (rendimiento del 98%).
Preparación de compuesto intermedio 13b:
Figure imgf000110_0002
SiO 2 (35-70 gm) (1,40 g) se añadió a una solución de compuesto intermedio 12b (300,00 mg, 0,48 mmol) en tolueno (8,58 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a ta, SiO 2 se separó por filtración, se lavó con DCM/MeOH (80/20) y el filtrado se evaporó para dar 252 mg de compuesto intermedio 13b (rendimiento cuantitativo).
Preparación de compuesto intermedio 17b:
Figure imgf000111_0001
Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 16b (0,58 g, 0,90 mmol) y SÍO2 (35 - 70 gm) (700,00 mg) en tolueno (8 mL) a 120 °C durante 4 horas. Otra cantidad de SÍO 2 se añadió (35-70 gm) (0,55 g) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla caliente se filtró, se lavó con una solución de EtOAc/MeOH (80/20) (dos veces), luego con una solución de DCM/MeOH (80/20) (dos veces) y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 40 g, gradiente de fase móvil: desde 98 % de DCM, 2 % de MeOH (+ NH4 OH al 10 % ) a 92 % DCM, 8 % MeOH (+ NH4 OH al 10%)). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 311 mg de compuesto intermedio 17b (rendimiento del 64%).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 11b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000111_0002
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0001
Se agitó una solución de compuesto intermedio 20b (145,00 mg, 0,24 mmol) y TFA (0,36 mL) en DCM (1,49 mL) a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo, agua y NH4 OH. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 122 mg de compuesto intermedio 21b (rendimiento cuantitativo) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 21b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0003
Preparación de compuesto intermedio 157b:
Figure imgf000119_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 156b (0,300 g, 1,64 mmol), compuesto intermedio 154b (0,500 g, 1,21 mmol), Pd(OAc)2 (0,024 g, 0,11 mmol), BINAP (0,066 g, 0,11 mmol) y Cs2CÜ3 (0,780 g, 2,39 mmol) en 1,4-dioxano (15,00 mL) se agitó en un tubo sellado a 120°C utilizando un microondas de modo único (Microondas de Anton Parr 300) con una potencia de salida que variaba de 0 a 850 W durante 30 min (tiempo de retención fijado). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. El material bruto resultante se purificó por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm 80 g GraceResolv®, gradiente de fase móvil de: 99 % de DCM, 1 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1 % a 93 % de DCM, 7 % de MeOH, NH4 OH al 0,7%). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 286 mg (42%) de compuesto intermedio 157b.
Ejemplo A5a
Preparación de compuesto intermedio 9:
Figure imgf000119_0002
Una solución de compuesto intermedio 2 (10,00 g, 26,59 mmol) y 2-metil-2 propen-1 -ol (4,50 mL, 53,69 mmol) en Me-THF (200 mL) se enfrió con baño de EtOH/hielo bajo N2 a una temperatura interna de -5 °C . Se añadió tri-n-butilfosfina (13,30 mL, 53,19 mmol). Luego se añadió gota a gota una solución de 1,1'-(azodicarbonil)piperidina (14,80 g, 58,62 mmol) en Me-THF (120 mL) a lo largo de 25 min y la solución se agito durante 5 min más a esta temperatura. Se retiró el baño de enfriamiento y la solución se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K2 C O 3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (20 g) se recogió con heptano y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró a 20 mL y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 88:12). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 10,80 g de compuesto intermedio 9 (rendimiento del 94%).
Preparación de compuesto intermedio 10 y compuesto intermedio 10':
Figure imgf000120_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (10,80 g, 25,11 mmol), acetato de sodio (5,35 g, 65,28 mmol), formiato de sodio (4,44 g, 65,28 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (5,20 g, 31,38 mmol) en DMF (100 mL) se desgasificó por tratamiento con ultrasonidos durante 10 min bajo una corriente de Ar. Se añadió Pd(OAc)2 (563,00 mg, 2,51 mmol) y la suspensión naranja resultante se agitó luego a 85 °C durante 4 h. El residuo se diluyó con EtOAc y agua, luego se filtró a través de un tapón de celite®. La capa orgánica se decantó, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo resultante (8,3 g) se disolvió en CH 3 CN (230 mL) y se añadió NBS (4,47 g, 25,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se recogió con heptano/DCM. . El precipitado se separó por filtración y el filtrado (10 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 120 g, inyección en DCM, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 4 g de compuesto intermedio 10 (rendimiento del 45%).
Preparación de compuesto intermedio 11:
Figure imgf000120_0002
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (243,00 mg, 0,30 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 10 (2,09 g, 5,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,44 mmol) y acetato de potasio (1,75 g, 17,85 mmol) en 1,4-dioxano (45 mL) y la mezcla de reacción se calentó durante 18 h a 85 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de celite®. El filtrado se lavó con agua y la capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cristalizó en DiPE y el precipitado se filtró y se secó para dar 1,85 g de compuesto intermedio 11 (rendimiento del 78%).
Preparación de compuesto intermedio 12:
Figure imgf000121_0001
Una suspensión desgasificada de compuesto intermedio 11 (1,12 g, 2,81 mmol), 2,4-dicloropiridina (502,00 mg, 3,37 mmol), Pd(PPh3)4 (162,00 mg, 0,14 mmol) y una solución de Na2CO3 2 M (4,20 mL, 8,14 mmol) en 1,4-dioxano (24 mL) se calentó a 85 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y solución acuosa saturada de NaHCO 3. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 50:50). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 933 mg de compuesto intermedio 12 (rendimiento del 86%, 85 % de pureza basado en LC/MS).
Ejemplo A5b
Preparación de compuesto intermedio 33b:
Figure imgf000121_0002
Se añadió TBAF (1 M en THF) (0,28 mL, 0,28 mmol) a una solución de compuesto intermedio 32b (180,00 mg, 0,14 mmol) en THF (1 mL). La mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (5 mL) y se añadió agua (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron en vacío para dar 100 mg de compuesto intermedio 33b (rendimiento del 61 % ; mezcla de 4 diastereoisómeros) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 33b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000121_0003
Figure imgf000122_0002
Ejemplo A6a
Preparación de compuesto intermedio 13:
Figure imgf000122_0001
Se añadió gota a gota formiato de fenilo (405,00 pL, 3,71 mmol) a una solución agitada de 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-amina (369,00 mg, 2,47 mmol) en DCM (7,2 mL) a ta. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 0 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1 % a 94 % de DCM a 6 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1% ). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío para dar 445 mg de compuesto intermedio 13 (rendimiento quant.).
Preparación de compuesto intermedio 14:
Figure imgf000123_0001
Se añadió en porciones NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (81,53 mg, 2,04 mmol) a una solución agitada de compuesto intermedio 13 (120,40 mg, 0,68 mmol) en DMF (6,6 mL) bajo una atmósfera de N2 a ta. La mezcla se agitó a ta durante 20 min. Esta suspensión se añadió a una solución del compuesto intermedio 6 (280,00 mg, 0,54 mmol) en DMF (3,30 mL). La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y solución acuosa al 10 % de NH4 Cl, se agitó durante 30 min y el precipitado se separó por filtración y se secó en vacío. El precipitado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, fase móvil: 70 % de Heptano, 30 % de EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío a sequedad para dar 129 mg de compuesto intermedio 14 (rendimiento del 38%).
Ejemplo A6b
Preparación de compuesto intermedio 7b:
Figure imgf000123_0002
En un tubo sellado, se agitaron 4-nitro-1H-pirazol (3,31 g, 29,25 mmol) y metil vinil cetona (4,10 g, 58,495 mmol) en EtOH (34,16 mL) a 140 °C durante 12 h. Se añadió gota a gota NaBH4 (2,21 g, 58,50 mmol) a la solución anterior a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se vertió en hielo y agua. La solución se acidificó con una solución acuosa 3 N de HCl y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, gradiente de fase móvil: desde 100 % de DCM hasta 95 % de DCM, 5 % de MeOH (NH4 OH al 2%)) para dar 4,7. g de compuesto intermedio 7b (rendimiento del 87%).
Preparación de compuesto intermedio 8b:
Figure imgf000123_0003
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (12,31 mL, 12,31 mmol) a una solución agitada de compuesto intermedio 7b (950,00 mg, 5,13 mmol) en THF (15,39 mL) a -70°C bajo nitrógeno. La mezcla reactiva se agitó a -70°C durante 2 horas y se añadió gota a gota hexacloroetano (1,46 g, 6,16 mmol) en THF (3,08 mL). Se dejó agitar la mezcla reactiva a ta durante 20 h. Se añadieron agua y NH4Cl y la solución se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm, 24 g, fase móvil: 100 % de DCM) para dar 363 mg de compuesto intermedio 8b (rendimiento del 39%).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 8b, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0002
Ejemplo A6c
Preparación de compuesto intermedio 15c:
Figure imgf000125_0001
Una suspensión desgasificada de compuesto intermedio 12 (100,00 mg, 0,26 mmol), compuesto intermedio 14 (81,81 mg, 0,29 mmol basado en una pureza del 88 % determinada por LC / MS), Pd(OAc) 2 (5,84 mg, 0,026 mmol), BINAP (16,19 mg, 0,026 mmol) y Cs2CO3 (254,14 mg, 0,70 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se calentó a 85 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 156 mg de compuesto intermedio 15c (rendimiento cuantitativo, aceite pardo) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Preparación del compuesto intermedio 21c:
Figure imgf000126_0001
A una solución de compuesto intermedio 6 (0,66 g, 1,28 mmol), compuesto intermedio 20c (0,34 g, 1,41 mmol), Pd(OAc) 2 (0,029 g, 0,128 mmol) y Cs2CÜ3 (1,25 g, 3,84 mmol) en 1,4-dioxano (24 mL) se añadió BIn A p (79,80 mg, 0,128 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h a 95 °C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm, 40 g, eluyente: DCM/MeOH: 100/0 a 99/1). : Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 817 mg de compuesto intermedio 21c (rendimiento del 89%).
Preparación del compuesto intermedio 35c:
Figure imgf000126_0002
A una solución de compuesto intermedio 12 (233,00 mg, 0,61 mmol), compuesto intermedio 34c (100,00 mg, 0,67 mmol), Pd(OAc) 2 (137,00 mg, 0,061 mmol) y Cs2CO3 (592,00 mg, 1,82 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mL) se añadió BINAP (38,00 mg, 0,061 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h a 95 °C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró en vacío para dar 397 mg de compuesto intermedio 35c (rendimiento quant., pureza del 76 % basado en LC/MS, espuma negra oscura) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0002
Ejemplo A7a
Preparación del compuesto intermedio 16:
Figure imgf000129_0001
En un tubo sellado, se añadió BINAP (40,45 mg, 0,07 mmol) a una solución de compuesto intermedio 12 (250,00 mg, 0,65 mmol), 4-aminoisoindolin-2-carboxilato de terc.-butilo (228,29 mg, 0,97 mmol), Pd(OAc)2 (14,58 mg, 0,065 mmol) y Cs2CO3 (635,94 mg, 1,95 mmol) en 1,4-dioxano (12,5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C utilizando un microondas de modo único (biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida de 0 a 400 W durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con DCM y se vertió sobre agua. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, gradiente de fase móvil: de NH4 OH al 0 % , 0 % de MeOH, 100 % de DCM a NH4 OH al 0 ,5%, 5 % de MeOH, 95 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 378 mg de compuesto intermedio 16 (rendimiento quant.).
Preparación del compuesto intermedio 148:
Figure imgf000130_0001
En un tubo sellado, compuesto intermedio 6R (291.04 mg, 0.57 mmol), compuesto intermedio 147 (145.00 mg, 0.62 mmol), Pd(OAc)2 (12.68 mg, 56.50 pmol), BINAP (35.18 mg, 56.50 pmol) y CS2 CO 3 (0,46 g, 1,41 mmol) en 1 ,4-dioxano (9,31 mL) se agitaron a 120 °C utilizando un microondas de modo único (biotage® Initiator EXP 60) con una salida de potencia que variaba de 0 a 400 W durante 30 min. Después, la mezcla en un tubo sellado se agitó a 125 °C utilizando un microondas de modo único (biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 45 min. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y DCM. La mezcla se filtró sobre celite®, se decantó y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 40 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de Dc M a 95 % de DCM, 5 % de MeOH a NH4 OH al 0,5%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 85 mg de compuesto intermedio 148 (rendimiento del 21% ) .
Preparación del compuesto intermedio 194:
Figure imgf000130_0002
Compuesto intermedio 6R (132,5 mg, 0,257 mmol), compuesto intermedio 193 (70 mg, 0,283 mmol), Pd(OAc)2 (5,78 mg, 25,73 pmol), BINAP (16 mg, 25,73 pmol) y Cs2CO3 (209 mg, 0,64 mmol) en 1,4-dioxano (4,24 mL, 49,72 mmol) en un tubo sellado se agitaron a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Anton Paar) con una potencia de salida que variaba de 0 a 900 W durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y DCM. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite®, se decantó y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo (203 mg) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 24g, Fase móvil de 100 % de DCM a 95 % de DCM, 5 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,5%. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se evaporó. para dar 130 mg (70%) de compuesto intermedio 194.
Preparación del compuesto intermedio 198:
Figure imgf000131_0001
Compuesto intermedio 198 se preparó utilizando un protocolo similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 148 a partir de compuesto intermedio 6R y compuesto intermedio 197 (900 mg; 83%).
Preparación de compuesto intermedio 202:
Figure imgf000131_0002
Compuesto intermedio 202 se preparó utilizando un protocolo similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 194 a partir de compuesto intermedio 6R y compuesto intermedio 201 (130 mg; 43%).
Preparación de compuesto intermedio 206:
Figure imgf000131_0003
Compuesto intermedio 206 se preparó utilizando un protocolo similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 194 a partir de compuesto intermedio 6R y compuesto intermedio 205 (93 mg; 49%).
Ejemplo A7b
Preparación de compuesto intermedio 14b:
2-(metilamino)etanol (2,00 g, 26,63 mmol) y ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (3,54 g, 22,52 mmol) en tolueno (24,44 mL) se agitaron a 15 °C . SO Cl2 (4,52 mL, 62,28 mmol) se añadió lentamente, seguido de DMF (171,44 gL, 2,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 10 minutos y luego a 70 °C durante 18 h. Se evaporaron los disolventes. El residuo se recogió en DMF (20,62 mL) y se añadió lentamente TEA (16,66 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm, 80 g, gradiente de fase móvil: desde 100 % de DCM hasta 97 % de DCM, 3 % de MeOH (+ NH4OH al 10%)) para dar 1,96. g de compuesto intermedio 14b (rendimiento del 38%).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 14b, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000132_0003
Preparación de compuesto intermedio 37b:
Figure imgf000132_0001
K2 CO 3 (579,60 mg, 4,20 mmol) se añadió a una mezcla de compuesto intermedio 36b (500,00 mg, 1,60 mmol) en CH 3 CN (3 mL) y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 8 h. La mezcla se filtró y se evaporó en vacío para dar 400 mg de compuesto intermedio 37b (rendimiento del 66%, 45 % de pureza basado en LC/MS), el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 44b:
Figure imgf000132_0002
Compuesto intermedio 43b (3,60 g, 7,58 mmol) y metilamina (2 M en THF) (37,9 mL, 75,8 mmol) en un tubo sellado se agitaron a 75 °C durante 12 h. Se evaporó la mezcla de reacción. El residuo se recogió en agua, se extrajo con DCM y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 gm , gradiente de fase móvil: de NH4 OH al 0 % , 100 % de DCM, 0 % de MeOH a NH4 OH al 0 ,1% , 97 % de DCM, 3 % de MeOH). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo bruto se recogió en Et2 O. El sólido se filtró y se secó en vacío para dar 420 mg de compuesto intermedio 44b (rendimiento del 28%).
Preparación de compuesto intermedio 54b:
Figure imgf000133_0001
Compuesto intermedio 53b (2,15 g, 9,99 mmol) en H2 SO 4 (14,00 mL, 262,64 mmol) se agitó a 45 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla de hielo/agua y se basificó con K2 CO 3 en polvo. Esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 1,12 g de compuesto intermedio 54b (rendimiento del 57%).
Preparación de compuesto intermedio 97b:
Figure imgf000133_0002
Compuesto intermedio 96b (1,30 g, 3,96 mmol), 2-aminopropano (2,02 mL, 23,77 mmol) y TEA (1,10 mL, 7,92 mmol) en DCM (20,3 mL) se agitaron a 60 °C durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (depósito sólido) (SiOH irregular 40 gm 40 g, gradiente de fase móvil: desde 80 % de Heptano, 20 % de EtOAc a 50 % de Heptano, 50 % de EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío para dar 640 mg de compuesto intermedio 97b (rendimiento del 77%).
Ejemplo A7c
Preparación de compuesto intermedio 41c:
Figure imgf000133_0003
Una solución de compuesto intermedio 40c (1,25 g, 1,35 mmol basado en 76%) en una mezcla de TFA (1 mL) y DCM (7 mL) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se realizó una extracción con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (irregular SiOH 15-40 gm, 120 g, de inyección de líquido con DCM, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100: 0 a 0: 100 en 15 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar 521 mg de compuesto intermedio 41c (rendimiento de 64%, sólido blanquecino). Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000134_0001
Ejemplo A8a
Preparación de compuesto intermedio 21: En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 6 (500,00 mg, 0,97 mmol), compuesto intermedio 20 (188,19 mg, 1,07 mmol) y Cs2CO3 (948,75 mg, 2,91 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se purgó con N2. Luego se añadieron Pd(OAc) 2 (21,79 mg, 97,10 pmol) y BlNAP (60,44 mg, 97,10 pmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 95 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 635 mg de compuesto intermedio 21 (rendimiento quant.) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 105:
Figure imgf000135_0001
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 6R (475,61 mg, 0,79 mmol), compuesto intermedio 104 (260,00 mg, 1,19 mmol) y Cs2CO3 (1,03 g, 3,18 mmol) en 1,4-dioxano seco (20,2 mL) se purgó con N2. Luego se añadieron Pd(OAc) 2 (17,83 mg, 0,079 mmol) y BlNAP (49,44 mg, 0,079 mmol) . La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de heptano/EtOAc 95/5 a 60/40) para dar 450 mg de compuesto intermedio 105 (rendimiento del 81 % , residuo amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
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Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Ejemplo A8b
Preparación de compuesto intermedio 8b’ y compuesto intermedio 8b’':
Figure imgf000145_0001
Compuesto intermedio 8b (363 mg) se purificó vía S F C quiral (Fase estacionaria: Whelk O1 (S,S) 5 gm 250*21,1 mm, fase móvil: 85 % de CO 2 , 15 % de iPrOH). Las fracciones puras se recogieron y evaporaron para dar 140 mg de compuesto intermedio 8b '(rendimiento del 39%) y 145 mg de compuesto intermedio 8b” (rendimiento del 40%).
Ejemplo A8c
Preparación de compuesto intermedio 22c:
Figure imgf000145_0002
Una solución de compuesto intermedio 21c (266,00 mg, 0,26 mmol basado en 70 % de pureza determinada por LC/MS) y TBAF (1 M en THF) (0,26 mL, 0,26 mmol) en THF (3 mL) se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró en vacío para dar 240 mg de compuesto intermedio 22c (rendimiento del 99%, pureza del 65 % basado en LC/MS, aceite oscuro) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000145_0003
Ejemplo A9a
Preparación de compuesto intermedio 111:
Figure imgf000146_0001
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 6R (400,00 mg, 0,77 mmol), compuesto intermedio 110 (265,97 mg, 1,40 mmol), Pd(OAc)2 (17.43 mg, 77.65 gmol), BINAP (48.35 mg, 77.65 gmol) y CS2 CO 3 (632,50 mg, 1,94 mmol) se purgó con N2 (tres veces). Se añadió Me-THF seco (8 mL) y la mezcla de reacción se desgasificó bajo N2 durante 5 min y después se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 40 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: desde DCM/MeOH (+ NH3 aq. al 5 % ) 100/0 a 85/15). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron en vacío para dar 371 mg de compuesto intermedio 111 (rendimiento del 71 % , polvo naranja).
Preparación de compuesto intermedio 118:
Figure imgf000146_0002
En un tubo sellado, una solución de compuesto intermedio 6R (500,00 mg, 0,97 mmol), compuesto intermedio 117 (279,86 mg, 1,55 mmol) y Cs2CO3 (790,63 mg, 2,43 mmol) en Me-THF seco (9,70 mL) se purgó con N2. Se añadieron Pd(OAc)2 (21,79 mg, 97,06 gmol) y BINAP (60,44 mg, 97,06 gmol) y la mezcla se purgó con N2 y se calentó a 85 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, el producto bruto se filtró en una almohadilla de celite®. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 50 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de 95 % de Heptano, 5 % de EtOAc/MeOH (9:1) a 70 % de Heptano, 30 % de EtOAc/MeOH (9:1)) para dar 692 mg de compuesto intermedio 118 (88% de rendimiento, 8 1 % de pureza basada en 1H RMN, sólido pardo pálido).
Preparación de compuesto intermedio 139:
Figure imgf000146_0003
En un tubo sellado, una suspensión de compuesto intermedio 7R (300,00 mg, 0,68 mmol basado en 94 % de pureza determinado mediante LC/MS), compuesto intermedio 138 (196,97 mg, 1,02 mmol), Pd(OAc)2 (15,26 mg, 0,068 mmol), BINAP (42,31 mg, 0,068 mmol) y CS2 CO 3 (664,18 mg, 2,04 mmol) se purgó con N2. Se añadió Me-THF (6 mL) y la mezcla se purgó con N2 y se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite®. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 40 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de 75 % de Heptano, 25 % de EtOAc/MeOH (9:1) a 20 % de Heptano, 80 % de EtOAc/MeoH (9:1)) para dar 340 mg de compuesto intermedio 139 (rendimiento del 88%, 89 % de pureza basado en LC/MS, espuma beige).
Preparación de compuesto intermedio 145:
Figure imgf000147_0001
En un tubo sellado, una solución de compuesto intermedio 6R (300,00 mg, 0,58 mmol), compuesto intermedio 144 (205,25 mg, 0,93 mmol) y Cs2CO3 (474,37 mg, 1,46 mmol) en Me-THF seco (5,80 mL) se purgó con N2. Se añadieron Pd(OAc)2 (13,08 mg, 58,24 gmol) y BINAP (36,26 mg, 58,24 gmol) y la mezcla se purgó con N2 y se calentó a 85 °C durante 3 h. Después de enfriar a ta, el producto bruto se filtró en una almohadilla de celite®. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de 95 % de heptano, 5 % de EtOAc/MeOH (9:1) a 70 % de heptano, 30 % EtOAc/MeOH (9:1) ) para dar 348 mg de compuesto intermedio 145 (59% de rendimiento, 69 % de pureza basada en 1 H RMN, aceite amarillo).que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0004
Ejemplo A9b
Preparación de compuesto 9a:
Figure imgf000149_0001
Se hidrogenó una mezcla de compuesto intermedio 8b’ (140,00 mg, 0,76 mmol) en MeOH (8,54 mL) a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 12 h con Pd/C (10 % en peso) (18,04 mg, 16,95 pmol) como catalizador. El catalizador se filtró sobre una almohadilla de celite® que se lavó con DCM y MeOH. El filtrado se evaporó para proporcionar 117 mg de compuesto intermedio 9a (rendimiento cuantitativo) que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción.
Preparación de compuesto intermedio 9b:
Figure imgf000149_0002
Se hidrogenó una mezcla de compuesto intermedio 8b’’ (140,00 mg, 0,76 mmol) en MeOH (8,54 mL) a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 12 h con Pd/C (10 % en peso) (18,04 mg, 16,95 pmol) como un catalizador. El catalizador se filtró sobre una almohadilla de celite® que se lavó con DCM y MeOH. . El filtrado se evaporó para proporcionar 117 mg de compuesto intermedio 9b (rendimiento cuantitativo) que se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción.
Preparación de compuesto intermedio 15b:
Figure imgf000149_0003
Se hidrogenó compuesto intermedio 14b (1,16 g, 5,91 mmol) en MeOH (23,96 mL) a ta con Pd/C (10 % en peso) (167,74 mg, 0,16 mmol) como un catalizador bajo la presión atmosférica durante 12 horas. El catalizador se filtró en una almohadilla de Celite® y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 983 mg de compuesto intermedio 15b (rendimiento cuantitativo).
Preparación de compuesto intermedio 25b:
Figure imgf000150_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 24b (6,20 g, 30,98 mmol) en MeOH (250 mL) y THF (250 mL) se hidrogenó (1 bar) a ta con Pd/C (10 % en peso) (220 mg) como un catalizador durante 12 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4,7 g de compuesto intermedio 25b (rendimiento del 89%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 9a, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0002
Preparación de compuesto intermedio 66b:
Figure imgf000153_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 65b (750,00 mg, 4,43 mmol), polvo de hierro (1,24 g, 22,17 mmol) y NH4 CI (0,95 g, 18 mmol) en EtOH (26 mL) y agua (26 mL) se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite. La solución se lavó dos veces con una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad, dando 386 mg de un primer lote de compuesto intermedio bruto 66b que se combinó con 106 mg de otro lote de compuesto intermedio bruto 66v. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (sílice irregular, 15-40 pm, 40 g, carga de líquido (DCM), gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM, 0 % de MeOH/ NH3 aq.(9:1) a 95 % de DCM, 5 % de MeOH/ NH3 aq. (9:1), en 10 CV) Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para dar 209 mg de compuesto intermedio 66b (rendimiento de 23 % , sólido amarillo parduzco).
Ejemplo A9c
Preparación de compuesto intermedio 13c:
Figure imgf000154_0001
A una solución de 6-cloro-4-nitro-1H-indol (500,00 mg, 2,54 mmol) y Cs2CO3 (1,24 g, 3,81 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 3-cloro-W-metilpropanamida ( 464,00 mg, 3,81 mmol) bajo N2 y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad en vacío. El residuo se trituró con ciclohexano y el sólido se recogió por filtración y se secó en vacío para dar 687 mg de compuesto intermedio bruto 13c (rendimiento del 96%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 19c:
Figure imgf000154_0002
A una solución de 6-cloro-4-nitro-1H-indol (500,00 mg, 2,54 mmol) y Cs2CO3 (1,24 g, 3,82 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 2-cloro-W-metil-acetamida (410,00 mg, 3,82 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. El residuo sólido amarillo se trituró con ciclohexano y el sólido se recogió por filtración y se secó en vacío para dar 541 mg de compuesto intermedio 19c (rendimiento del 79 % , sólido amarillo) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000154_0003
Figure imgf000155_0001
Ejemplo A10a
Preparación de compuesto intermedio 33 y compuesto intermedio 34:
Figure imgf000156_0003
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 6 (547,86 mg, 1,12 mmol), compuesto intermedio 31 (400,00 mg, 2,23 mmol), Cs2CO3 (1,09 g, 3,35 mmol), cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1' -bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (89,14 mg, 111,59 pmol) y BRETTPH O S (59,90 mg, 111,59 pmol) en THF (18 mL) se agitó a 140 °C utilizando un microondas de modo único (biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y DCM. La mezcla se filtró sobre celite®, se decantó y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, fase móvil: 97 % de DCM, 3 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1% ). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío. Se realizó otra purificación mediante cromatografía en gel de sílice (sílice desnuda irregular 40 g, fase móvil: 60 % de Heptano, 5 % de MeOH (+ NH4 OH al 10 % ), 35 % de EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío para dar 350 mg de una mezcla de 4 diastereoisómeros (48% de rendimiento) que se purificó adicionalmente mediante S F C aquiral (Fase estacionaria: Chiralcel OD-H 5 pm 250*4,6 mm, 65 % de CO 2 , 35 % de MeOH (iPrNH2 al 0,3%)). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 131 mg de compuesto intermedio 33 (rendimiento del 37 % , eluido en la primera posición de la columna) y 146 mg de compuesto intermedio 34 (rendimiento del 42 % , eluido en la segunda posición). posición de la columna).
Figure imgf000156_0001
y compuesto intermedio 19b
Figure imgf000156_0002
Ciclopentanona-2-carbonitrilo (4,00 g, 36,65 mmol), metilhidrazina (2,12 mL, 40,32 mmol) y TEA (7,07 mL, 50,89 mmol) en tolueno (26,76 mL) se calentaron a 120 °C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en Et2 O, se filtró y se secó en vacío. El filtrado se evaporó y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 20-45 pm, 450 g, gradiente de fase móvil: desde 44 % de Heptano, 6 % de MeOH (+ NH4 OH al 10 % ), 50 % de EtOAc a 42 % de Heptano, 8 % de MeOH (+ NH4 OH al 10 %), 50 % de EtOAc). . Las fracciones puras se recogieron y evaporaron para dar 205 mg de compuesto intermedio 18b '(rendimiento del 4 % ) y 545 mg de compuesto intermedio 19b (rendimiento del 11 % ) .
Preparación de compuesto intermedio 30b:
Figure imgf000157_0001
A una solución de compuesto intermedio 29b (2,60 g, 8,33 mmol) en CH 3 CN (100 mL) se añadió K2 CO 3 (2,30 g, 16,67 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 5/1) para dar 683 mg de compuesto intermedio 30b (rendimiento de 71 % , aceite amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 58b y compuesto intermedio 58b':
Figure imgf000157_0002
Se agitó una mezcla de 2-oxociclopentanocarbonitrilo (1,00 g, 9,16 mmol) e hidrocloruro de 2-metoxietilhidrazina (1,50 g, 11,85 mmol) en EtOH (10,00 mL) a 90 °C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 gm, 40 g, gradiente de fase móvil: desde 99 % de DCM, 1 % de MeOH (+ NH4 OH al 10 % ) a 93 % d C m , 7 % MeOH (+ NH4 OH al 10%)). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 570 mg de compuesto intermedio 58b y compuesto intermedio 58b’ (86/14 evaluado por LC/MS).
Ejemplo A10c
Preparación de compuesto intermedio 14c:
Figure imgf000157_0003
Una suspensión de compuesto intermedio 13c (687,00 mg, 2,43 mmol), cloruro de amonio (521,53 mg, 9,75 mmol) y hierro en polvo (680,81 mg, 12,19 mmol) en EtOH (10 mL) y agua (10 mL) se calentó a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite® y el filtrado se concentró a sequedad en vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró en vacío para dar 437 mg de compuesto intermedio 14c bruto (rendimiento del 63%, pureza del 88% basado en LC/MS, espuma oscura) que se implicó directamente en la siguiente etapa .
Preparación de compuesto intermedio 20c:
Figure imgf000158_0001
Una suspensión de compuesto intermedio 19c (541,00 mg, 2,02 mmol), cloruro de amonio (432,00 mg, 8,08 mmol) y hierro en polvo (564 mg, 10 ,11 mmol) en EtOH (10 mL) y agua (10 mL) se calentó a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite® y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío para dar 476 mg de compuesto intermedio 20c (rendimiento quant.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto intermedio 34c:
Figure imgf000158_0002
Una suspensión de 6-fluoro-4-nitro-1H-indol (1,00 g, 5,55 mmol), cloruro de amonio (1,19 g, 22,21 mmol) y hierro en polvo (1,55 g, 27,76 mmol) en EtOH (16 mL) y agua (16 mL) se calentó a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite® y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío para dar 842 mg de compuesto intermedio 34c (rendimiento quant., sólido púrpura) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como informaci n i i n l n l l mn 'R n imi n '
Figure imgf000158_0003
Figure imgf000159_0002
Preparación alternativa de compuesto intermedio 14c:
Figure imgf000159_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 13c (410,00 mg, 1,45 mmol) en tricloruro de titanio (18,7 ml, 21,8 mmol) y THF (40 mL) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se combinó con otra reacción realizada en 180 mg de compuesto intermedio 13c, se diluyó con agua, se basificó mediante la adición de K2 CO 3 en polvo a 0 °C y luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, de inyección de líquido (DCM), gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH 100/0 a 80/20). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar 280 mg de compuesto intermedio 14c (rendimiento de 53 % , basado en 590 mg de compuesto intermedio 13, residuo amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000159_0003
Figure imgf000160_0003
Preparación de compuesto intermedio 27c:
Figure imgf000160_0001
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio de 26c (639,68 mg, 1,97 mmol) y polvo de hierro (441,34 mg, 7,90 mmol) en una solución acuosa de NH4Cl al 10 % (6,2 mL), EtOH (11,3 mL) y EtOAc (27,8 mL ) se agitó a 90 °C durante 18 h. Se añadió más polvo de hierro (441,34 mg, 7,90 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 4 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 460 mg de compuesto intermedio 27c (79%, aceite naranja) que se implicó directamente en la próxima etapa. Ejemplo A11a
Preparación de compuesto intermedio 15:
Figure imgf000160_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 14 (175,00 mg, 0,28 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,56 mL, 0,56 mmol) en THF (2,4 mL) se agitó a ta durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida.
El residuo se recogió en Et2 O, se filtró y se secó en vacío para dar 126 mg de compuesto intermedio 15 (rendimiento del 88%) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Preparación de compuesto intermedio 234:
Figure imgf000163_0001
Compuesto intermedio 233 (400 mg; 0,517 mmol, 86 % de pureza basado en LC/MS) se agitó en TBAF (0,925 mL; 0,925 mmol; 1 M en THF) a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo bruto resultante (300 mg) se lavó con agua. o La mezcla se filtró para dar 200 mg (66%) de compuesto intermedio 234 en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo A11b
Preparación de compuesto intermedio 24b:
Figure imgf000163_0002
Ácido 5-nitro-3-pirazolcarboxílico (5,00 g, 31,83 mmol) se suspendió en dicloroetano (130 mL) bajo N2. A continuación, se añadieron SO Cl2 (7 mL, 96,38 mmol) y DMF (1 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. El precipitado se recogió mediante filtración y se suspendió en DCM (82,5 mL). Se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,74 g, 38,34 mmol) y TEA (13,35 mL, 95,99 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 60 mL) y DCM/MeOH (9/1, 60 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron en vacío para dar 6,2 g de compuesto intermedio 24b (rendimiento del 97%).
Preparación de compuesto intermedio 34b:
Figure imgf000163_0003
A una solución de ácido 5-nitro-3-pirazolcarboxílico (4,00 g, 25,46 mmol) en EtOH (80 mL se añadió SO Cl2 (25 mL y la mezcla se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla se evaporó en vacío y el residuo se añadió a agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 4 g de compuesto intermedio 34b (rendimiento del 68%; 80 % de pureza basado en LC/MS) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al reseñado para la preparación de compuesto intermedio 34b, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000163_0004
Figure imgf000164_0003
Ejemplo A11c
Preparación de compuesto intermedio 36c:
Figure imgf000164_0001
Se añadió lentamente cianoborohidruro de sodio (759,86 mg, 12,1 mmol) a una solución de 7-cloro-4-metil-1 H-indol (1,00 g, 6,04 mmol) en AcOH (10 mL). . La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y solución acuosa de NaOH 3 M. Se realizó una extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para dar 1,15 g de compuesto intermedio 36c (rendimiento quant., 88 % de pureza, aceite naranja) que se implicó directamente en la siguiente etapa
Preparación de compuesto intermedio 37c:
Figure imgf000164_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 36c (1,15 g, 6,04 mmol basado en 88 % de pureza), cloruro de acetilo (0,64 mL, 9,06 mmol) y trietilamina (1,34 mL, 9,66 mmol) en DCM (20 mL) se agitó bajo N2 a ta durante 6 h. Se realizó una extracción con DCM y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 40 g, inyección líquida con DCM, gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH 100/0 a 95/05 en 10 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar 1,13 g de compuesto intermedio 37c (89%, sólido amarillo claro).
Preparación de compuesto intermedio 38c:
Figure imgf000165_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 37c (1,13 g, 5,39 mmol) y NaNÜ3 (503,87 mg, 5,93 mmol) en TFA (20 mL) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y NaHCÜ3 acuoso y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 120 g, inyección líquida con d C m , gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH 100/0 a 95/05 en 10 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar 1,01 g de compuesto intermedio 38c (73%, sólido pardo).
Preparación de compuesto intermedio 39c:
Figure imgf000165_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 38c (1,00 g, 3,93 mmol), zinc (2,57 g, 39,27 mmol) y AcOH (42,25 mL, 39,27 mmol) en MeOH (25 mL) se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y se realizó una extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1N. La capa acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron a sequedad para dar 550 mg de compuesto intermedio 39c (62%, espuma de color pardo claro) que se implicó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo A12a
Preparación de compuesto intermedio 35 (mezcla de 2 diastereoisómeros con configuración desconocida (DIA A)):
Figure imgf000165_0003
Una solución de compuesto intermedio 33 (131,00 mg, 0,20 mmol) en una mezcla de TFA (305,00 gL) y DCM (1,3 mL) se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, agua y NH4 OH. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío para dar 70 mg de compuesto intermedio 35 (rendimiento del 72 % ) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparación de compuesto intermedio 106:
Figure imgf000166_0001
A una solución de compuesto intermedio 105 (450,00 mg, 0,65 mmol) en DCM (15 mL) se añadió TFA (1,46 mL, 19,0 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. La mezcla se vertió en una solución saturada de solución de NaHCO3 y se agitó durante 10 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, inyección líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de CH 2 C l2 /MeOH 100/0 a 95/5) para dar 260 mg de compuesto intermedio 106 (rendimiento del 67% , sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 119:
Figure imgf000166_0002
TFA (3,26 mL, 42,54 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 118 (692,00 mg, 0,85 mmol, 81 % de pureza basada en 1 H RMN) en DCM seco (12 mL) a 0 °C. La solución se dejó calentar a ta y se agitó durante 1 h. La solución se vertió rápidamente en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se añadió DCM. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de heptano 90%, EtOAc 10 % a heptano 70 % , EtOAc 30%) para dar 338 mg de compuesto intermedio 119 (rendimiento del 59%, 83 % de pureza basada en 1H RMN, aceite amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000166_0003
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Ejemplo A12b Preparación de compuesto intermedio 26b:
Figure imgf000173_0001
Compuesto intermedio 25b (4,40 g, 25,86 mmol) y 2,5-hexanodiona (3,25 g, 28,43 mmol) se disolvieron en ácido acético (30 mL) y tolueno (90 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h, luego se lavó con agua y DCM y se separaron las capas. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución: éter de petróleo/EtOAc, 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron en vacío para dar 4,8 g de compuesto intermedio 26b (rendimiento del 75%).
Preparación de compuesto intermedio 27b:
Figure imgf000173_0002
Compuesto intermedio 26b (4,80 g, 19,33 mmol) se disolvió en THF (140 mL) bajo N2. Bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2 O) (16 mL, 48 mmol) se añadió gota a gota a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se enfrió bruscamente con una solución acuosa de NH4Cl (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución: éter de petróleo/EtOAc, 4/1) para dar 3,6 g de compuesto intermedio 27b (rendimiento del 92%).
Preparación de compuesto intermedio 28b:
Figure imgf000173_0003
Compuesto intermedio 27b (2,00 g, 9,84 mmol) se disolvió en CH 3 CN (50 mL) . Se añadieron 1,2-dibromoetano (7,4 g, 39,39 mmol) y K2 CO 3 (2,72 g, 19,71 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución: éter de petróleo/EtOAc, 5/1). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron para dar 2,8 g de compuesto intermedio 28b (rendimiento del 92%).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 28b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000173_0004
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0003
Ejemplo A12c
Preparación de compuesto intermedio 43c:
Figure imgf000175_0001
A una solución de 6-metoxi-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (412,00 mg, 2 ,13 mmol) en DMF seca (10 mL) se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (93,84 mg, 2,35 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 10 min. Luego, se añadió 2-cloro- W,W-dimetilacetamida (241 pL, 2,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. Se añadió Celite® y se preparó una carga seca en vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH regular 30 pm, 40 g, carga seca con celite®, gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH 100/0 a 98/02 en 10 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar 530 mg de compuesto intermedio 43c (rendimiento del 89%, sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 44c:
Figure imgf000175_0002
Una suspensión de compuesto intermedio 43c (530,00 mg, 1,91 mmol) y Pd/C (al 10 % ) (0,10 g, 0,09 mmol) en Me-THF (30 mL) y EtOH (40 mL) se agitó en la oscuridad a ta durante 20 h bajo una atmósfera de H2(1 bar). Después, la mezcla se diluyó con DCM, se filtró sobre celite® y el filtrado se evaporó a sequedad en vacío para dar 490 mg de compuesto intermedio 44c (rendimiento quant., residuo verdoso) que se utilizó como tal en la siguiente etapa.
SÍO 2 (40-63 gm) (1,57 g) se añadió a una solución de compuesto intermedio 142 (313,00 mg, 0,45 mmol) en tolueno (4 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró sobre una frita de vidrio. . El filtrado se evaporó en vacío para dar 287 mg de compuesto intermedio 143 (rendimiento quant., aceite amarillo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional
Figure imgf000176_0001
S O (1,74 g, 5 equiv. en peso) se añadió a una solución de compuesto intermedio 145 (348,00 mg, 0,34 mmol, 69 % de pureza basado en 1 H RMN) en tolueno (3 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró sobre una frita de vidrio. . El filtrado se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de heptano 95%, EtOAc/MeOH (9:1) 5 % a heptano 70 %, EtOAc/MeOH (9:1) 30%) para dar 255 mg de compuesto intermedio 146 (rendimiento del 86%, 69% de pureza basado en 1H RMN, aceite amarillo).
Figure imgf000176_0002
SiO 2 (40-63 gm) (0,43 g) se añadió a una solución de compuesto intermedio 148 (85,00 mg, 0,12 mmol) en tolueno (1,04 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con DCM Y MeOH y se filtró sobre una frita de vidrio. . El filtrado se evaporó en vacío para dar 65 mg de compuesto intermedio 149 (rendimiento del 89%, aceite amarillo) que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 184:
Figure imgf000176_0003
SÍO 2 se añadió a una solución de compuesto intermedio 183 (160 mg, 0,233 mmol) en tolueno (2,3 mL). La mezcla se calentó a 90 °C durante dos días. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: Heptano-EtOAc: 8/2). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron. para dar 136 mg (99%) de compuesto intermedio 184.
Preparación de compuesto intermedio 187:
Figure imgf000177_0001
Compuesto intermedio 187 se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 184 partiendo de compuesto intermedio 186 (152 mg; 93%).
Preparación de compuesto intermedio 195:
Figure imgf000177_0002
Compuesto intermedio 195 se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 143 partiendo de compuesto intermedio 194 (120 mg).
Preparación de compuesto intermedio 199:
Figure imgf000177_0003
Compuesto intermedio 199 se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 143 partiendo de compuesto intermedio 198 (664mg; 81% ).
Preparación de compuesto intermedio 203:
Figure imgf000178_0001
Compuesto intermedio 203 se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 143 partiendo de compuesto intermedio 202 (110mg; 99%).
Preparación de compuesto intermedio 207:
Figure imgf000178_0002
Compuesto intermedio 207 se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 143 partiendo de compuesto intermedio 206 (120mg; pureza de 68 % evaluado por LC/MS).
Preparación de compuesto intermedio 213:
Figure imgf000178_0003
Compuesto intermedio 213 se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 143 partiendo de compuesto intermedio 212 (130 mg; 95%).
Preparación de compuesto intermedio 229:
Compuesto intermedio 229 se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 184 partiendo de compuesto intermedio 228 (135 mg; 96%).
Figure imgf000179_0001
Se añadió cianometilentributilfosforano (2,91 mL, 11,10 mmol) a una solución agitada de compuesto intermedio 69b (950,00 mg, 5,55 mmol) y W-bencil-W-metiletanolamina (1,36 mL, 8,33 mmol) en tolueno (24,78 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 9 h. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm, 80 g, gradiente de fase móvil: de 80 % de Heptano, 20 % de EtOAc a 50 % de Heptano, 50 % de EtOAc) para dar 1,3 g de compuesto intermedio 70b (rendimiento del 52%).
Preparación de compuesto intermedio 90b:
Figure imgf000179_0002
La reacción se realizó dos veces con las mismas cantidades de compuesto intermedio 89b (0,5 g, 2,922 mmol): Se añadió cianometilentributilfosforano (1,41 mL, 5,38 mmol) a una solución de compuesto intermedio 89b (0,5 g, 2,92 mmol) y 2-(isopropilamino)etanol (468,63 pL, 4,075 mmol) en tolueno (14 mL) en un tubo sellado y se agitó a 110 °C utilizando un microondas de modo único (Masterwave BTR Anton Paar®) con una potencia de salida de 0 a 1700 W durante 30 min. Las mezclas de reacción se diluyeron con EtOAc, se mezclaron y se lavaron con una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3 , agua y una solución de NaCl saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida.
El producto bruto (3,8 g) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 80 g, Fase móvil de 100 % de DCM a 97 % de DCM, 3 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,3%. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 458 mg de una fracción intermedia que se purificó nuevamente mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 40 g; Fase móvil de 80 % de Heptano, 20 % de AcOEt a 40 % de Heptano, 50 % de AcOEt, 10 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1% . Se combinaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 249 mg (19 %) de compuesto intermedio 90b.
Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 70b (1,10 g, 2,44 mmol) en MeOH (7,37 mL) a 100 °C en un tubo sellado utilizando un microondas de modo único (microondas de Anton Paar 300®) con una potencia de salida que variaba de 0 a 850 W durante 10 min. La solución se evaporó a presión reducida para dar 775 mg de compuesto intermedio 71b (rendimiento quant.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo A13c
Preparación de compuesto intermedio 48c:
Figure imgf000180_0001
Una mezcla de ácido 5-nitro-indolin-2-carboxílico (1,8 g; 8,65 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (1,41 g; 17,30 mmol), anhídrido de ácido propilfosfónico (13,8 g; 21,62 mmol; 50 % en EtOAc) y TEA (5 mL; 34,6 mmol) en DCM (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM (50 mL *3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El producto intermedio se lavó con EtOH y se secó en vacío para dar 1,8 g (88%) de compuesto intermedio 171c en forma de un sólido amarillo.
Preparación de compuesto intermedio 49c:
Figure imgf000180_0002
Se hidrogenó una mezcla de compuesto intermedio 48c (1,8 g, 7,65 mmol) en EtOH (100 mL) a temperatura ambiente (presión atmosférica) con Pd/C al 10 % como catalizador bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y el disolvente se separó para dar 1,3 g (83%) de compuesto intermedio 49c en forma de un aceite pegajoso pardo.
Se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo A14a
Preparación de compuesto intermedio 17:
Figure imgf000180_0003
En un matraz de fondo redondo, se añadió en porciones nitrato de potasio (3,60 g, 35,66 mmol) a 5 °C a una solución de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (5,00 g, 33,96 mmol) en H2 SO 4 (34 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se basificó cuidadosamente con K2 CO 3 sólido. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 4,65 g de compuesto intermedio 17 (rendimiento del 71 % , aceite pardo) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo A14b
Preparación de compuesto intermedio 29b:
Figure imgf000181_0001
A una solución de compuesto intermedio 28b (2,80 g, 9,03 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió NaBhk La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió bruscamente con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío para dar 2,6 g de compuesto intermedio 29b (rendimiento del 92%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
El compuesto intermedio de la siguiente tabla se preparó utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 29b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000181_0003
Preparación de compuesto intermedio 95b:
Figure imgf000181_0002
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio en DCM (1 M) (5,92 mL, 33,23 mmol) a una solución seca de compuesto intermedio 94b (2,31 g, 8,31 mmol) en DCM (22,35 mL) a ta bajo nitrógeno (bomba de jeringa, 20 mL/h). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio adicional en DCM (5,922 mL, 0,798 g/mL, 33,23 mmol) (bomba de jeringa, 20 mL/h) y la solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla reactiva se vertió sobre hielo y agua. La mezcla se acidificó con una solución acuosa 3 N de HCl, se extrajo dos veces con DCM, se filtró sobre celite® y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 gm, 80 g, gradiente de fase móvil: desde 80 % de Heptano, 20 % de EtOAc a 50 % de Heptano, 50 % de EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 1,04 g de compuesto intermedio 95b (rendimiento del 50%).
Ejemplo A14c
Preparación de compuesto intermedio 51c:
Figure imgf000182_0001
A una solución agitada de 6-(metoxi)-5-nitro-2,3-dihidro-1 H- indol (300 mg; 1,33 mmol) en DCM (5 mL) se añadió trimetilamina (463 gL; 3,32 mmol), di-carbonato de terc.- butilo (319 mg; 1,46 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (16 mg; 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se agitó durante 12 h a 40°C. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 *20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4 y el disolvente se separó en vacío. El residuo resultante (500 mg) se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 hasta 60/40). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 340 mg (87%) de compuesto intermedio 51c.
Preparación de compuesto intermedio 52c:
Figure imgf000182_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 51c (340 mg; 1,15 mmol) en MeOH (5 mL) y EtOAc (5 mL) se hidrogenó durante la noche a temperatura ambiente (25 psi (1,75 kg/cm2) de hidrogeno) con Pd/C al 10 % como catalizador. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 240 mg (79%) de compuesto intermedio 52c.
Ejemplo A15a
Preparación de compuesto intermedio 24:
Figure imgf000182_0003
Se añadió nitrito de sodio (479,00 mg, 6,95 mmol) a una solución de compuesto intermedio 23 (1,00 g, 5,94 mmol) en TFA (36 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y una solución acuosa al 10 % de Na2CO3. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 40 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de heptano/EtOAc 100/0 a 40/60) para dar 340 mg de compuesto intermedio 24 (rendimiento del 27 % , sólido blanquecino).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000182_0004
Ejemplo A15aa
Figure imgf000183_0001
A ácido nítrico fumante (19,48 mL, 426,61 mmol) previamente enfriado entre -40 y -50 °C se añadió gota a gota compuesto intermedio 28 (4,10 g, 21,33 mmol) en AcOH (8,2 mL, 143,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó entre -40 y -50 ° C durante 40 min, se vertió sobre hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH esférico 30 pm, fase móvil: DCM 100%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se separó en vacío para dar 5,2 g de compuesto intermedio 29 (rendimiento quant.).
Ejemplo A15b
Preparación de compuesto intermedio 31b:
Figure imgf000183_0002
A una solución de compuesto intermedio 30b (913,00 mg, 3,95 mmol) en EtOH (3 mL) se añadió una mezcla de KOH (664,00 mg, 11,86 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,65 g, 23,71 mmol) en H2 O (6 mL). y EtOH (6 mL). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante la noche. La solución se concentró a presión reducida y el residuo bruto se disolvió en EtOAc (10 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 100 % de EtOAc) para dar 200 mg de compuesto intermedio 31b (rendimiento del 33%).
Ejemplo A15c
Preparación de compuesto intermedio 55c:
Figure imgf000183_0003
A una solución de 6-metoxi-5-nitro-7-azaindol (144 mg; 0,745 mmol) en DMF seco (4 mL) se añadió hidruro de sodio (33 mg; 0,82 mmol; dispersión al 60 % en aceite) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió 2-bromoetilmetil éter (77 pL; 0,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se evaporó, se recogió con una mezcla de DCM/MeOH (3:1) y se combinaron otras 2 reacciones, respectivamente realizadas con 10 mg y 50 mg de 6-metoxi-5-nitro-7-azaindol. Se añadió celite y se preparó una carga seca en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (sílice regular 30 pm, 25 g, carga seca (Celite), gradiente de fase móvil: de heptano 100 % a heptano 70 % , EtOAc/MeOH (90:10) 30 % en 10 CV) para proporcionar, después de la evaporación en vacío, 190 mg (71% , rendimiento combinado) de compuesto intermedio 55c en forma de un aceite naranja.
Preparación de compuesto intermedio 56c:
Figure imgf000184_0001
Compuesto intermedio 56c se preparó de acuerdo con el compuesto intermedio 49c partiendo de compuesto intermedio 55c (110 mg; 67%).
Ejemplo A16a
Preparación del compuesto intermedio 44:
Figure imgf000184_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 43 (1,13 g, 5,39 mmol) y nitrato de sodio (503,87 mg, 5,93 mmol) en TFA (20 mL) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo y NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 120 g, inyección de líquido con DCM, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:05 en 10 CV). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se separó en vacío para dar 1,01 g de compuesto intermedio 44 (rendimiento del 74 % , sólido pardo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000184_0003
Figure imgf000185_0002
Ejemplo A16b
Preparación de compuesto intermedio 41b:
Figure imgf000185_0001
Se añadió gota a gota BH3.THF (1 M) (166,46 mL, 166,46 mmol) a una solución agitada de ácido 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico (8,70 g, 55,38 mmol) en THF (131 mL) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió HCl (2 M en H2 O) (43,5 mL, 87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 30 mL. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío para dar 8 g de compuesto intermedio 41b (rendimiento cuantitativo) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al reseñado para la preparación de compuesto intermedio 41b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más importantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000185_0003
Figure imgf000186_0004
Ejemplo A17a
Preparación de compuesto intermedio 18:
Figure imgf000186_0001
Se añadió en porciones B0 C2 O (2,00 g, 9,16 mmol) a una solución de compuesto intermedio 17 (880,00 mg, 4,58 mmol) en CH 3 CN (30 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h. La mezcla reactiva se vertió en H2 O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 35-40 pm, 40 g, gradiente de fase móvil: desde 100 % de heptano, 0 % de EtOAc a 60 % de heptano, 40 % de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 1,07 g de compuesto intermedio 18 (rendimiento del 80%).
Preparación alternativa de compuesto intermedio 18:
Figure imgf000186_0002
A una solución de compuesto intermedio 17 (5,28 g, 27,46 mmol) en TEA (8,77 mL, 63,15 mmol) y DCM (274 mL) se añadieron a ta Boc2 O (14,98 g, 68,64 mmol) y DMAP (0,67 g, 5,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 13 h. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiO2 , gradiente de fase móvil: 95 % de hexano, 5 % de EtOAc a 50 % de hexano, 50 % de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 7,3 g de compuesto intermedio 18 (rendimiento del 91% ).
Preparación de compuesto intermedio 49:
Figure imgf000186_0003
Boc2 O (356,04 mg, 1,63 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 48 (270,00 mg, 1,36 mol) en THF (11 mL) y la solución se agitó a ta durante 3 días. Se añadieron DMAP (16,61 mg, 0,14 mmol) y Boc2 O adicional (356,04 mg, 1,63 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C en un tubo sellado durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 400 mg de compuesto intermedio 49 (rendimiento del 98%, sólido amarillo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo A17b
Preparación de compuesto intermedio 43b:
Figure imgf000187_0001
Se añadió gota a gota MsCI (1,17 mL, 15,16 mmol) a una solución agitada de compuesto intermedio 42b (1,95 g, 7,58 mmol) y TEA (1,58 mL, 11,37 mmol) en DCM (34,8 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se añadió gota a gota MsCl (1,17 mL, 15,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 horas. Se añadió agua y el residuo se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó en vacío para dar 3,6 g de compuesto intermedio 43b (rendimiento quant.) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El compuesto intermedio de la siguiente tabla se preparó utilizando un método análogo al reseñado para la preparación de compuesto intermedio 43b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más importantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000187_0004
Ejemplo A18a
Preparación de compuesto intermedio 19:
Figure imgf000187_0002
Compuesto intermedio 18 (7,30 g, 24,97 mmol) se disolvió en MeOH (300 mL) y la solución se purgó utilizando vacío y nitrógeno. Se añadió Pd/C (10 % en peso, 1,00 g, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con hidrógeno y se agitó a ta bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite® y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: DCM/MeOH/NH3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 6,6 g de compuesto intermedio 19 (rendimiento quant.).
Preparación de compuesto intermedio 101:
Figure imgf000187_0003
Compuesto intermedio 100 (1,30 g, 7,22 mmol) se disolvió en MeOH (77 mL) y la solución se desgasificó mediante burbujeo de N2. Se añadió Pd/C ( 10 % en peso, 767,89 mg, 0,72 mmol) y la mezcla se hidrogenó bajo una atmósfera de H2 (1 bar) a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite® y el disolvente se separó a presión reducida para dar 1,03 g de compuesto intermedio 101 (rendimiento del 95%, sólido pardo) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0004
Preparación del compuesto intermedio 25:
Figure imgf000189_0001
Se añadió zinc (10,41 mg, 0,16 mmol) a una solución de compuesto intermedio 24 (340,00 mg, 1,59 mmol) en AcOH (25 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo se recogió con EtOAc y se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 250 mg de compuesto intermedio 25 (rendimiento del 86%, aceite pardo).
Preparación de compuesto intermedio 38:
Figure imgf000189_0002
Una solución de compuesto intermedio 37 (0,78 g, 3,62 mmol) en MeOH (29,37 mL, 725,05 mmol) se hidrogenó a ta con NiRa (0,79 g, 13,54 mmol) a una presión de 3 bares durante 12 h. El catalizador se filtró sobre una almohadilla de celite® y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 gm, fase móvil: 100 % de DCM). Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para dar 515 mg de compuesto intermedio 38 (rendimiento del 77%).
Preparación de compuesto intermedio 45:
Figure imgf000189_0003
Una mezcla de compuesto intermedio 44 (1,00 g, 3,93 mmol), zinc (2,57 g, 39,26 mmol) y AcOH (42,25 mL, 39,26 mmol) en MeOH (25 mL) se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite®. Luego, se realizó una extracción con EtOAc y HCl 1 N. La capa acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío para dar 550 mg de compuesto intermedio 45 (rendimiento del 62%, espuma parda clara) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000189_0005
Figure imgf000190_0002
Preparación de compuesto intermedio 50:
Figure imgf000190_0001
En un tubo sellado, una suspensión de compuesto intermedio 49 (390,00 mg, 1,31 mmol), NH4 Cl (279,33 mg, 5,22 mmol) y polvo de hierro (364,54 mg, 6,53 mmol) en EtOH (7 mL) y agua (7 mL) se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 390 mg de compuesto intermedio 50 (rendimiento del 90%, 83 % de pureza basado en 1H RMN, aceite amarillo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000190_0003
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0002
Preparación de compuesto intermedio 129:
Figure imgf000192_0001
A una solución de compuesto intermedio 128 (1,50 g, 7,76 mmol) en EtOH (35 mL) y Me-THF (35 mL) se añadió Pd/C (10 % en peso) (826,24 mg, 0,77 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y la torta se lavó con EtOH. El filtrado se evaporó en vacío para dar 1,33 g de compuesto intermedio 129 que cristalizó tras reposo (rendimiento quant., 95 % de pureza basado en 1H RMN, aceite amarillo).
Ejemplo A18b
Preparación de compuesto intermedio 61b:
Figure imgf000193_0001
En un matraz de triple cuello 500 mL bajo N2 , NaH (95%) (7,91 g, 313 mmol) se suspendió a 0 °C en Me-THF seco (200 mL). Se añadió gota a gota 2-benciloxietanol (31,75 g, 209 mmol) a 0-5 °C durante 30 min, y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Luego se añadió gota a gota bromuro de propargilo (80% en tolueno) (45,35 mL, 417 mmol) a 0­ 5 °C durante 30 min y se dejó que la mezcla alcanzara la ta y luego se calentó a reflujo (temperatura del baño de aceite: 85 °C) durante 16 h y se enfrió a ta. Se añadió gota a gota una solución acuosa al 10 % de NH4Cl (~ 100 mL) a la mezcla de reacción a 0-5 °C a lo largo de 30 min con agitación, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (5 x 200 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío. A continuación, el residuo bruto se suspendió en 500 mL de una mezcla de heptano/EtOAc (9:1). Se añadió sílice irregular y la suspensión se agitó durante 30 min y luego se filtró. . El tapón de sílice se lavó con heptano/EtOAc (9 :1,3 x 500 mL). El disolvente se evaporó para dar 38,6 g de compuesto intermedio 61b (rendimiento del 97% , aceite amarillo claro).
Preparación de compuesto intermedio 62b:
Figure imgf000193_0002
En un tubo sellado de 300 mL se mezclaron compuesto intermedio 61 b (32,32 g, 170 mmol) y (trimetilsilil)diazometano (2 M en hexano) (87,50 mL, 175 mmol) y el tubo se selló y se agitó a 135 °C durante 20 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se evaporó en vacío para dar 51 g de compuesto intermedio 62b (rendimiento quant., aceite amarillo parduzco) el cual se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Preparación de compuesto intermedio 63b:
Figure imgf000193_0003
En un autoclave de 1 L se añadió Pd(OH) 2 sobre carbono (9,25 g, 6,6 mmol) a una solución de compuesto intermedio 62b (51,00 g, 0,22 mol) en EtOH (400 mL). La mezcla se hidrogenó durante 18 h a 100 °C bajo 10 bares. La mezcla se enfrió a ta y se filtró con DCM y EtOH sobre celite®. Los disolventes se evaporaron en vacío y el residuo resultante se secó en vacío para dar 25,7 g de compuesto intermedio 63b (rendimiento de 82% , aceite incoloro).
Preparación de compuesto intermedio 64b:
Figure imgf000193_0004
A una mezcla de compuesto intermedio 63b (3,27 g, 23,0 mmol) en DCM seco (sobre amileno, exento de EtOH) (490 mL) se añadió cianometilentributilfosforano (7,23 mL, 28 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 60 horas a 40 °C. El disolvente se evaporó y la mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: sílice desnuda irregular 150 g, fase móvil: 30 % de heptano, 70 % de EtOAc) para proporcionar, después de la evaporación, 1,57 g de compuesto intermedio 64b (rendimiento del 55 % , aceite pardo claro).
Preparación de compuesto intermedio 65b:
Figure imgf000193_0005
Compuesto intermedio 64b (1,57 g, 12,6 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico (98%) (20 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una mezcla de ácido nítrico (63%) (10,4 mL) en ácido sulfúrico (98%) (12 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después, la reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con DCM (5 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 (dos veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío para dar 1,4 g de compuesto intermedio 65b (rendimiento del 65%, sólido blanquecino).
Ejemplo A19a
Preparación de compuesto intermedio 20:
Figure imgf000194_0001
En un matraz Schlenk, se añadió LiAlH4 (4,34 g, 114,35 mmol) a una solución de compuesto intermedio 19 (5,00 g, 19,1 mmol) en THF seco (400 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 h, luego se enfrió bruscamente con la adición de agua (4,34 mL, adición muy lenta), solución 3 N de NaOH (4,34 mL) y agua (13 mL). La mezcla se agitó a ta durante 5 min, se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 3,43 g de compuesto intermedio 20 (rendimiento quant., aceite naranja).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000194_0002
Figure imgf000195_0003
Ejemplo A19b
Preparación de compuesto intermedio 84b:
Figure imgf000195_0001
Se añadió NBS (1,93 g, 10,81 mmol) en porciones a una solución de compuesto intermedio 50b (1,50 g, 9,86 mmol) en DCM (85,22 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y agua y se basificó con polvo de K2 CO 3. La mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío para dar 2,15 g de compuesto intermedio 84b (rendimiento del 94%).
Preparación de compuesto intermedio 85b:
Figure imgf000195_0002
Compuesto intermedio 84b (600,00 mg, 2,60 mmol), 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (683,24 pL, 3,635 mmol), precatalizador XPhos (153,21 mg, 0,20 mmol) y fosfato de potasio (solución acuosa 0,5 M) (10,39 mL, 5,19 mmol) en THF (5,28 mL) se agitaron en un tubo sellado a 130 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 15 min. Se añadió agua y la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite® que se lavó con DCM. El filtrado se decantó y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: (SiOH irregular 40 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 94 % de DCM, 6 % de MeOH, NH4 OH al 2 % ). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 220 mg de compuesto intermedio 85b (rendimiento del 44%).
Preparación de compuesto intermedio 86b:
Figure imgf000196_0001
Compuesto intermedio 85b (220,00 mg, 1,14 mmol) en MeOH (15,87 mL) y EtOAc (9,1 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente con Pd/C (10 %) (31,74 mg, 0,030 mmol) como catalizador en un reactor de recipiente a presión (3 bares) durante 12 h. El catalizador se separó por filtración sobre una almohadilla de celite y el disolvente se evaporó para dar 220 mg de compuesto intermedio 86b (rendimiento quant.).
Ejemplo A20a
Preparación del compuesto intermedio 23:
Figure imgf000196_0002
A una solución de 6-clorocroman-4-ona (3,00 g, 16,43 mmol) en AcOH (105 mL), desgasificada por burbujeo con N2 se añadió Pd/C (10 % en peso, 1,75 g, 1,64 mmol) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 (1 bar) a ta durante 16 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (dos veces) para dar 2,87 g de compuesto intermedio 23 (rendimiento quant., sólido blanquecino).
Ejemplo A20b
Preparación de compuesto intermedio 101b:
Figure imgf000196_0003
En un tubo sellado, 4-nitro-1 H-pirazol (1,5 g, 13,265 mmol), (S) -glicidil metil éter (1,753 g, 19,898 mmol) y K2 CO 3 (2,75 g, 19,898 mmol) en DMF (14,38 mL) se agitaron a 130 °C utilizando un microondas de modo único (Masterwave BTR Anton Paar) con una potencia de salida que variaba de 0 a 1700 W durante 5 min. [tiempo de retención fijado]. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con HCl 3 N (aq.), se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo.. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea en fase normal (SiOH irregular 40 pm 40 g GraceResolv®). Gradiente de fase móvil de 80 % de heptano, 20 % de EtOAc a 60 % de heptano, 40 % de EtOAc. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar el producto (1,7 g, rendimiento 63,7%).
Ejemplo A21a
Preparación del compuesto intermedio 42:
Figure imgf000196_0004
Se añadió lentamente cianoborohidruro de sodio (758,86 mg, 12,08 mmol) a una solución de 7-cloro-4-metil-1H-indol (1,00 g, 6,04 mmol) en AcOH (10 mL). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se vertió en hielo y NaOH acuoso 3 M. Se realizó una extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 1,15 g de compuesto intermedio 42 (rendimiento quant., 88 % de pureza basado en 1H RMN, aceite naranja ) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000197_0003
Preparación del compuesto intermedio 48:
Figure imgf000197_0001
En un tubo sellado, se agitó una mezcla de 6-cloro-4-nitro-indolina (1,00 g, 5,09 mmol) y trietilsilano (2,11 mL, 13,22 mmol) en TFA (16 mL) a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO 3. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15 ­ 40 pm, 40 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 100/0 a 60/40) para dar 650 mg de compuesto intermedio 48 (rendimiento del 64%, sólido rojo).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000197_0004
Ejemplo A21b
Preparación de compuesto intermedio 106b:
Figure imgf000197_0002
En un tubo sellado , se agitaron 4-nitro-1 H-pirazol (3.898 g, 34.475 mmol) y 3-penten-2-ona (6.729 mL, 0.862 g/mL, 68.951 mmol) en EtOH (40.26 mL) a 140°C durante 4 horas. Después de enfriar a ta, se añadió en porciones borohidruro de sodio (2,609 g, 68,951 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, se acidificó con HCl 3 N (aq.), se extrajo con DCM dos veces, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo.. El material bruto se purificó mediante LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 80 g Grace, Fase móvil: gradiente desde 80 % de heptano, 20 % de EtOAc a 40 % de heptano, 60% de EtOAc, 10 % de MeOH (NH4 OH al 2%)) para proporcionar el compuesto intermedio 106b (5,3 g, rendimiento 77,2%). Ejemplo A22a
Preparación de compuesto intermedio 28:
Figure imgf000198_0001
En un tubo sellado, una mezcla de ácido DL-fenilláctico (5,00 g, 30,09 mmol) y paraformaldehído (903,44 mg, 30,09 mmol) en ácido trifluoroacético (17,5 mL) se purgó mediante N2. La mezcla de reacción se agitó a 150 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 5 min. La mezcla de reacción se evaporó y se disolvió en MeOH (62,5 mL) y una cantidad catalítica de H2 SO 4 (80,19 pL, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Se realizó una purificación mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 20-45 pm, 80 g, gradiente de fase móvil: de 90 % de heptano, 10 % de EtOAc a 70 % de heptano, 30 % de EtOAc) para dar 5,2 g de compuesto intermedio 28 (rendimiento del 90%).
Figure imgf000198_0002
Se añadió gota a gota LiAlH4 (2,4 M en THF) (2,54 mL, 6,11 mmol) a una solución agitada de compuesto intermedio 30 (530,00 mg, 2,56 mmol) en THF (16,6 mL) a -40 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -40 ° C durante 45 min. Se añadió agua con cuidado. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min y se filtró sobre una almohadilla de celite®. El celite® se lavó con DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 470 mg de compuesto intermedio 31 (rendimiento cuantitativo).
Figure imgf000198_0003
En un tubo sellado se añadió (cianometileno)tributilfosforano (CMBP) (5,141 mL, 0,92 g/mL, 19,596 mmol) a una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (1,153 g, 10,195 mmol) y 2-(2-isopropil-1,3-dioxolan-2-il)etanol (2,45 g, 15,292 mmol) en tolueno (45,352 mL). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 20-45 pm 120 g GraceResolv®, Gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 99 % de DCM, 1 % de MeOH (NH4 OH al 2% ).
Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró in vacuo para proporcionar compuesto intermedio 115b (2,6 g, rendimiento 99,9 % ).
Preparación de compuesto intermedio 116b:
Figure imgf000199_0001
Compuesto intermedio 115b (2,6 g, 10,185 mmol) en HCl (1M en H2 O) (40,741 mL, 1 M, 40,741 mmol) y ACN (49,553 mL) se agitó a ta durante 12 horas. Se añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar compuesto intermedio 116b (2,15 g, rendimiento del 99,9%).
Preparación de compuesto intermedio 117b:
Figure imgf000199_0002
Se añadió borohidruro de sodio (752,279 mg, 19,884 mmol) a compuesto intermedio 116b (2,1 g, 9,942 mmol) en EtOH (17,416 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se vertió sobre hielo y agua y se acidificó con HCl 3 N (aq.). La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo.. Se realizó una purificación vía LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 80 g de GRACE, Fase móvil: 100 % de DCM) para proporcionar compuesto intermedio 117b (1,53 g, rendimiento 72,2%).
Ejemplo A23a
Preparación de compuesto intermedio 37:
Figure imgf000199_0003
A una solución de 6-nitrocroman-4-ona (2,00 g, 10,35 mmol) en DCM (1,99 mL) se añadió a ta trifluoruro de (dietilamino)azufre (2,5 mL). La mezcla se agitó a 60 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con cuidado con MeOH. Los disolventes se evaporaron en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 gm, fase móvil 100 % de DCM) para dar 680 mg de compuesto intermedio 37 (rendimiento del 31% ) .
Figure imgf000199_0004
En un tubo sellado se añadió (cianometileno)tributilfosforano (CMBP) (15,608 mL, 0,92 g/mL, 59,496 mmol) a una solución de 4-nitro-1 H-pirazol (3,5 g, 30,953 mmol) y 3-metil-1,3-butanodiol (4,836 g, 46,429 mmol) en tolueno (137,696 mL). La mezcla se calentó a 60°C durante 12 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 20-45 pm, 220 g, GraceResolv®, Gradiente de fase móvil: de 90 % de heptano, 10 % de AcOEt a 40 % de heptano, 60 % de AcOEt).
Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para proporcionar un residuo (3,3 g, rendimiento del 53,5%). El residuo se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 20-45 pm 80 g GraceResolv®, Gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 97 % de DCM, 3 % de MeOH (NH4 OH al 2 % ). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para proporcionar una mezcla 55/45 de compuesto intermedio 124b y 124b’ (620 mg,rendimiento del 10 %).
Ejemplo A24a
Preparación de compuesto intermedio 43:
Figure imgf000200_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 42 (1,15 g, 6,04 mmol basado en 88 % de pureza basado en 1 H RMN), cloruro de acetilo (0,64 mL, 9,06 mmol) y TEA (1,34 mL, 9,66 mmol) en DCM (20 mL) se agitó bajo N2 a ta durante 6 h. Se realizó una extracción con DCM y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, inyección de líquido con DCM, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:05 en 10 CV) para dar 1 ,13 g de compuesto intermedio 43 (rendimiento del 89%, sólido amarillo claro).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000200_0003
Figure imgf000200_0002
Se añadió bromuro de bromoacetilo (264 pL, 3,02 mmol) a una suspensión agitada de compuesto intermedio 48 (500 mg, 2,52 mmol) y trietilamina (770 pL, 5,54 mmol) en DCM seco (6,7 mL) a 0 °C bajo N2. La mezcla se agitó a 0°C bajo N2 durante 17 h. Entonces, se añadió dimetilamina (1,9 mL, 3,78 mmol) a la mezcla bajo N2. . La mezcla de reacción se agitó a 0°C bajo N2 y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 572 mg de un aceite pardo. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 qm, 30 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 90 % de DCM, 10 % de MeOH) para dar 243 mg de compuesto intermedio 63 (34%).
Preparación de compuesto intermedio 67:
Figure imgf000201_0001
En un tubo sellado, se añadió compuesto intermedio 77 (287,19 mg, 2,67 mmol) a una solución de 6-cloro-4-nitroindol (350,00 mg, 1,78 mmol) y Cs2CO3 (870,11 mg, 2,67 mmol) en DMF seca ( 3,5 mL) bajo N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se separó a presión reducida para dar 378 mg de compuesto intermedio 67 (rendimiento del 79 % , sólido pardo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Figure imgf000201_0002
Una solución de compuesto intermedio 48 (510,00 mg, 2,57 mmol) y DIPEA (1,33 mL, 7,70 mmol) en DCM seco (8 mL) se enfrió en un baño de hielo. Luego, se añadió gota a gota cloruro de etil oxalilo (345 |uL, 3,08 mmol). La reacción se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, una solución acuosa saturada de NaHCO 3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 752 mg de compuesto intermedio 88 (rendimiento del 98%, residuo pardo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo A24b
Preparación de compuesto intermedio 133b:
Figure imgf000201_0003
W-benciletanolamina (2,147 mL, 1,06 g/mL, 15,052 mmol) y ácido 4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxílico (2 g, 12,732 mmol) en tolueno (13,814 mL) se agitó a 15 °C . Se añadió lentamente SO Cl2 (2,554 mL, 1,64 g/mL, 35,206 mmol) seguido de DMF (96,907 |uL, 0,944 g/mL, 1,252 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 10 minutos y luego a 70°C durante 18 h. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y luego se evaporaron los disolventes in vacuo.. El residuo se recogió en DMF (11,655 mL) y se añadió lentamente trietilamina (9,415 mL, 0,728 g/mL 67,732 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. Se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo para dar 4,4 g de material bruto. Se realizó una purificación vía LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm 120 g Grace, Fase móvil: gradiente de 100 % de DCM a 97 % de DCM, 3 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,3%) para dar 1,7 g de compuesto intermedio 133b ( 41% ).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto intermedio 133b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000202_0002
Ejemplo A25a
Preparación de compuesto intermedio 52:
Figure imgf000202_0001
A una solución de ácido 6-cloro-2H-cromeno-3-carboxílico (1,00 g, 4,75 mmol) en DMF seca (50 mL) se añadieron DIPEA (2,07 mL, 11,87 mmol) y HBTU (1,80 g, 4,75 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 15 min y se añadió dimetilamina (2,0 M en THF) (3,56 mL, 7 ,12 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h y se evaporó en vacío. El residuo se recogió en EtOAc y una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadió y agua (50:50). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (tres veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron en vacío para dar 1,45 g de compuesto intermedio 52 (rendimiento cuantitativo, aceite pardo) que se implicó directamente en la etapa sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 72:
Figure imgf000203_0001
Una solución de compuesto intermedio 71 (912,00 mg, 6,85 mmol), HATU (3,12 g, 8,22 mmol), DIPEA (2,37 mL, 13,7 mmol) e hidrocloruro de W,W-dimetilglicina (955,74 mg, 6,85 mmol) en DMF seca (80 mL) se agitó durante 3 h a ta bajo nitrógeno. La mezcla se evaporó a sequedad y se extrajo con EtOAc y NaOH acuoso 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. Se realizó otra extracción utilizando DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 80 g, inyección líquida con DCM, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 100:0 a 95:05 en 10 CV) para dar 0,9 g de compuesto intermedio 72 (rendimiento del 60%, sólido blanco).
Ejemplo A25b
Preparación de compuesto intermedio 145b:
Figure imgf000203_0002
5-cloro-2-pentanona etileno cetal (8,014 mL, 1,09 g/mL, 53,062 mmol) se añadió a una suspensión de 4-nitro-1H-pirazol (4 g, 35,375 mmol) y K2 CO 3 (7,333 g, 53,062 mmol) en DMF (40,198 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 h.
La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron in vacuo. Se realizó una purificación vía LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 80 g Grace, Fase móvil: gradiente de 80 % de heptano, 20 % de EtOAc a 60 % de heptano, 40 % de EtOAc) para proporcionar compuesto intermedio 145b (5,1 g, rendimiento 59,8 % ).
Preparación de compuesto intermedio 146b:
Figure imgf000203_0003
Se añadió HCl (aq.) 3 M (1,326 mL, 3 M, 3,979 mmol) a compuesto intermedio 145b (240 mg, 0,995 mmol) en ACN (4,84 mL) y agua destilada (2,65 mL) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 horas. Se añadió agua. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar compuesto intermedio 146b (230 mg, rendimiento del 117 % ) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de compuesto intermedio 147b:
Figure imgf000204_0001
Se añadió borohidruro de sodio (1496,468 mg, 39,555 mmol) a compuesto intermedio 146b (3,9 g, 19,778 mmol) en EtOH (34,644 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas, se vertió sobre hielo y agua y se acidificó con HCl 3 N (aq.). La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo.. Se realizó una purificación vía LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm 80g Grace, Fase móvil: gradiente de 100 % de DCM a 98 % de DCM, 2 % de MeOH (NH4 OH al 2%)) para proporcionar compuesto intermedio 147b (3360 mg, rendimiento del 85,3%).
Ejemplo A26a
Preparación de compuesto intermedio 53:
Figure imgf000204_0002
A una solución de compuesto intermedio 52 (2,08 g, 8,75 mmol) en MeOH (103 mL), desgasificada con N2 se añadió PtO2 (198,72 mg, 0,87 mmol) y la mezcla se hidrogenó bajo una atmósfera de H2 (1 bar) a ta durante 16 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 120 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 80/20 a 20/80) para dar 1,28 g de compuesto intermedio 53 (rendimiento del 61% , aceite incoloro).
Figure imgf000204_0003
Compuesto Intermedio 54 (732,00 mg) se purificó por S F C quiral (Chiralcel OD-H 5 gm 250*30 mm, fase móvil: 85 % de CO 2 , 15 % de EtOH). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 250 mg de compuesto intermedio 55 en forma de un sólido blanco (34%) y 260 mg de compuesto intermedio 56 en forma de un sólido blanco (36%).
Ejemplo A26b
Preparación de compuesto intermedio 155b:
Figure imgf000205_0001
A 0°C bajo N2 , se añadió en porciones NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) (440 mg, 11,00 mmol) a una solución de 3-metil-3-oxetanometanol (1,10 mL, 11,03 mmol) en metil-THF (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota una solución de 1 ,4-dinitro- 1 H-pirazol (2,60 g; 16,45 mmol) en metil-THF (5,00 mL). La reacción se diluyó con metil-THF (15,00 mL) y se agitó a -78 °C durante 45 minutos. La reacción se enfrió bruscamente con agua/hielo y se acidificó con HCl 3 N (aq.), antes de extraer con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto se recogió en DCM, se trituró y el precipitado se filtró, se secó en vacío para dar 0,46 g de compuesto intermedio 155b (20%). El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo A27a
Preparación de compuesto intermedio 77:
Figure imgf000205_0002
En un tubo sellado, bajo N2 , se añadió metilamina (13 mL, 26,0 mmol) gota a gota a una solución de cloruro de cloroacetilo (1 mL, 12,6 mmol) en DCM seco (20 mL) a 0 °C y la mezcla se dejó calentar a ta y se agitó a esta temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH 2 Cl2 y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 993 mg de compuesto intermedio 77 (rendimiento del 73 % , aceite incoloro) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Figure imgf000205_0003
A una mezcla de compuesto intermedio 31b (100 mg, 0,564 mmol), compuesto intermedio 161b (238,66 mg, 0,62 mmol) y Cs2CO3 (459,2 mg, 1,409 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió Pd(OAc)2 (12,657 mg, 0,0564 mmol) y BINAP (35.103 mg, 0.0564 mmol) La mezcla se agitó durante 2 h a 95°C. La mezcla se filtró y se evaporó in vacuo para dar un producto bruto. Este residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar el producto intermedio 162b en forma de un sólido amarillo (200 mg, 34,7%).
Ejemplo A28
Preparación de compuesto intermedio 83:
Figure imgf000206_0001
En un tubo sellado, una mezcla de 6-clorocroman-3-ona (350,00 mg, 1,92 mmol), dimetilamina (2,88 mL, 5,75 mmol) y Ti(OiPr)4 (1,70 mL, 5,75 mmol) en Me-THF (18 mL) en presencia de un tamiz molecular activado de 4Á se agitó a 60 °C durante 3 h. Se añadieron NaBH(OAc)3 (2,03 g, 9,58 mmol) y HOAc (3,28 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de heptano/EtOAc 100/0 a 40/60) para dar 265 mg de compuesto intermedio 83 (rendimiento del 65%, aceite pardo).
Ejemplo A29
Preparación de compuesto intermedio 89:
Figure imgf000206_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 88 (514,00 mg, 1,72 mmol) y LiOH monohidrato (108,32 mg, 2,58 mmol) en Me-THF (12 mL) y agua destilada (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó (dos veces) con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl 3 N y se extrajo con DCM (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 198 mg de compuesto intermedio 89 (rendimiento del 43 % , aceite pardo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Figure imgf000206_0003
En un artículo de vidrio sellado, se añadieron triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (23.78 mg, 167.40 gmol) y dimetilamina (0.50 mL, 1.00 mmol) a una solución agitada de compuesto intermedio 88 (100.00 mg, 0.33 mmol) en tolueno seco (6,5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 77 mg de compuesto intermedio 90 (rendimiento del 77 % , aceite pardo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Preparación alternativa de compuesto intermedio 90:
En un tubo sellado, compuesto intermedio 89 (198,00 mg, 0,73 mmol) y dimetilamina (438,98 gL, 0,88 mmol) se diluyeron en DMF (8,5 mL). Luego, se añadieron h At U (612,02 mg, 1,61 mmol) y DIPe A (319,46 gL, 1,83 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 17 h.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y se realizó una extracción (tres veces). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se separó a presión reducida para dar 354 mg de compuesto intermedio 90 (rendimiento quant., residuo pardo) que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Ejemplo A30
Preparación de compuesto intermedio 94:
Figure imgf000207_0001
W-yodosuccinimida (4,72 g, 20,96 mmol) en MeCN (80 mL) se añadió mediante un embudo de goteo a una solución de compuesto intermedio 19 (5,00 g, 19,1 mmol) en MeCN (170 mL) a 0 °C a lo largo de 30 min y la mezcla se agitó desde 0 °C hasta la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 220 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 90/10 a 60/40) para dar 6,00 g de compuesto intermedio 94 (rendimiento del 82% , sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 95:
Figure imgf000207_0002
En un matraz Schlenk, una mezcla de compuesto intermedio 94 (1,00 g, 2,58 mmol), metil propargil éter (218,00 gL, 2,58 mmol) y TEA (1,79 mL, 12,9 mmol) en Me-THF seco (13 mL) se purgó con N2. Luego, se añadieron PdCl2(PPh3)2 (90,40 mg, 0,13 mmol) y yoduro de cobre(I) (49,05 mg, 0,26 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se diluyó luego con EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (una vez). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 40 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para dar 1,6 g de compuesto intermedio 95 (rendimiento del 94%, aceite amarillo).
Los compuestos intermedios de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000207_0003
Figure imgf000208_0003
Preparación de compuesto intermedio 103:
Figure imgf000208_0001
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 102 (0,89 g, 3,89 mmol), etinilciclopropano (0,51 g, 7,77 mmol) y TEA (2,70 mL, 19,4 mmol) en DMF seca (19 mL) se purgó con N2. Se añadieron PdCl2(PPh3)2 (136,35 mg, 0,19 mmol) y Cul (73,99 mg, 0,39 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó luego con EtOAc y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3. La capa orgánica se lavó con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 90/10 a 30/70) para dar 740 mg de compuesto intermedio 103 (rendimiento del 89%, sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 140:
Figure imgf000208_0002
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 102 (385,00 mg, 1,68 mmol), metil propargil éter (170,31 pL, 2,02 mmol), Cul (16,00 mg, 84,0 pmol) y piperidina (498,86 pL, 5,04 mmol) en Me-THF (8 mL) se purgó con N2. Se añadió PdCl2(PPh3)2 (117,97 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se purgó con N2 y se agitó a ta durante 18 h. El producto bruto se combinó con otro lote proveniente de una reacción realizada en 30 mg de compuesto intermedio 102 y se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se separó por filtración y se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 24 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 95 % de DCM, 5 % de iPrOH) para dar 283 mg de compuesto intermedio 140 (rendimiento del 72 % , sólido pardo).
Ejemplo A31
Preparación de compuesto intermedio 96:
Figure imgf000209_0001
Compuesto intermedio 95 (0,50 g, 1,51 mmol) se diluyó en MeOH (12 mL) y se purgó con N2. Se añadió Pd/C (10 % en peso, 161,03 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se hidrogenó bajo una atmósfera de H2 (1 bar) a ta durante 16 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 90/10 a 60/40) para dar 352 mg de compuesto intermedio 96 (rendimiento del 70 % , aceite amarillo). Preparación de compuesto intermedio 104:
Figure imgf000209_0002
CoCl2 (89,72 mg, 0,69 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 103 (740,00 mg, 3,45 mmol) en MeOH seco (13,4 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min bajo N2. Luego se añadió NaBH4 (522,64 mg, 13,81 mmol) en DMF seca (7,4 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 15 min bajo N2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 90/10 a 50/50) para dar 260 mg de compuesto intermedio 104 (rendimiento del 34 %, sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 141:
Figure imgf000209_0003
A una solución de compuesto intermedio 140 (250,00 mg, 1,15 mmol) en EtOH (5,50 mL) se añadieron TEA (111,45 pL, 802 pmol) y PtO2 (10,40 mg, 45,8 pmol). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 (1 bar) durante 24 h y se filtró sobre una almohadilla de celite®. La celite® se lavó con EtOH y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 10 g, gradiente de fase móvil: de 95 % de heptano, 5 % de EtOAc/MeOH (9:1) a 50 % de heptano, 50 % de EtOAc/MeOH (9:1)) para dar 173 mg de compuesto intermedio 141 (rendimiento del 68%, sólido pardo pálido).
Ejemplo A32
Preparación de compuesto intermedio 100:
Figure imgf000210_0001
En un tubo sellado, una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (2,00 g, 19,98 mmol) y 1 -metil-3,5-din¡tro-1 H-piridin-2-ona (3,98 g, 19,98 mmol) en amoniaco (7 N en MeOH) (34 mL) se agitó a 50 °C durante 18 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con DCM y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se concentraron en vacío para dar 1,70 g de compuesto intermedio 100 (rendimiento del 47 % , sólido rojo). Preparación de compuesto intermedio 128:
Figure imgf000210_0002
En un reactor de Schlenk, una solución de 1 -metil-3,5-dinitro-1 H-piridin-2-ona (5,00 g, 25,11 mmol) y 1 -metil-4-piperidona (3,13 g, 27,62 mmol) en amoniaco (7 N en MeOH) (43 mL) se agitó durante la noche a 50 °C. Después de enfriar a ta, la mezcla se evaporó en vacío, se recogió en DCM y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron en vacío para dar 2,32 g de compuesto intermedio 128 (rendimiento del 48 %, sólido rojizo) que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 200:
Figure imgf000210_0003
Compuesto intermedio 200 se preparó siguiendo un protocolo similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 128 a partir de 1 -metil-3,5-dinitro-1 H-piridin-2-ona y 1 -ciclopropil-4-piperidinona como reactivos (111 mg; 50%).
Ejemplo A33
Preparación de compuesto intermedio 102:
Figure imgf000210_0004
Se añadió bromo (351,40 pL, 6,86 mmol) a una solución de compuesto intermedio 101 (1,03 g, 6,86 mmol) y acetato de sodio (1,13 g, 13,7 mmol) en AcOH (25 mL) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó en EtOAc y agua y se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa al 10 % de tiosulfato de sodio. . La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó en vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g, carga seca sobre celite®, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 90/10 a 30/70) para dar 890 mg de compuesto intermedio 102 (rendimiento del 57 % , sólido pardo pálido).
Preparación alternativa del compuesto intermedio 102:
Una solución de compuesto intermedio 101 (550 mg; 3,66 mmol) en ACN (20 mL) se enfrió a 0 °C . Luego, se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (652 mg; 3,66 mmol) en ACN (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se separó a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea, eluyendo con heptano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron para dar, después de separar el disolvente, 780 mg (93%) de compuesto intermedio 102.
Preparación de compuesto intermedio 204:
Figure imgf000211_0001
Compuesto intermedio 204 se preparó siguiendo el proceso alternativo utilizado para la preparación de compuesto intermedio 102, partiendo de compuesto intermedio 201 (477 mg; 75%).
Preparación de compuesto intermedio 137:
Figure imgf000211_0002
Se añadió bromo (665,49 pL, 12,99 mmol) a una solución de compuesto intermedio 129 (2,12 g, 12,99 mmol) y acetato de sodio (2,13 g, 25,98 mmol) en AcOH (40 mL) a ta y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó en DCM y agua y se trató lentamente con NaHCO 3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío para dar 2,2 g de compuesto intermedio 137 (rendimiento del 70 % , sólido pardo) que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 201:
Figure imgf000211_0003
Compuesto intermedio 201 se preparó siguiendo un protocolo similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 129 a partir de compuesto intermedio 200 (94 mg; 98%).
Ejemplo A34
Preparación de compuesto intermedio 109:
Figure imgf000212_0001
Se cargó un tubo sellado con compuesto intermedio 94 (1,50 g, 3,86 mmol), ácido metilborónico (693,81 mg, 11,6 mmol), C sF (315,51 mg, 386 gmol) y Pd(dppf)Cl2.CH 2 C l2 (2,05 g, 13,5 mmol). El sistema se desgasificó y se llenó con N2 (tres veces) antes de la adición de 1,4-dioxano (34 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 5 min y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 40 g, carga líquida en DCM, gradiente de fase móvil: de heptano/EtOAc 90/10 a 60/40 sobre 10 CV) para dar 711 mg de compuesto intermedio 109 (rendimiento del 67% , sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 125:
Figure imgf000212_0002
En un vial de microondas, una solución de compuesto intermedio 102 (250,00 mg, 1,09 mmol), dimetilzinc (546 gL, 1,09 mmol) y Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (89,35 mg, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se purgó con N2 y se calentó a 100 °C utilizando un microondas de modo único Biotage® Initiator EXP 60 con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 10 min. Esta reacción se realizó en dos lotes de 500 mg de compuesto intermedio 102 cada uno. Los 2 lotes se combinaron, se diluyeron con EtOAc y se añadió agua lentamente. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y el filtrado se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, carga líquida con DCM, gradiente de fase móvil: de 90 % de Heptano, 10 % de EtOAc a 70 % de Heptano, 30 % de EtOAc) para dar 164 mg de compuesto intermedio 125 (rendimiento del 46%, aceite amarillo).
Ejemplo A35
Preparación de compuesto intermedio 113:
Figure imgf000212_0003
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 94 (1,50 g, 3,86 mmol), Cul (73,58 mg, 386 gmol), 1,10 -fenantrolina (139,25 mg, 773 gmol) y Cs2CO3 (2,52 g, 7,73 mmol) en MeOH (10,4 mL) se calentó a 120 °C utilizando un microondas de modo único Biotage® Initiator EXP 60 con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y EtOAc. La mezcla se hizo pasar a través de una almohadilla de celite® y el filtrado negro se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 80 g, carga seca sobre celite®, gradiente de fase móvil: de heptano/EtOAc 90/10 a 60/40) para dar 576 mg de compuesto intermedio 113 (rendimiento del 51 % , sólido naranja).
Preparación de compuesto intermedio 117:
Figure imgf000213_0001
En un vial de microondas, una mezcla de compuesto intermedio 102 (480,00 mg, 2,10 mmol) y CS2 CO 3 (1,37 g, 4,19 mmol) en MeOH (5 mL) se purgó con N2. Se añadieron CuI (39,91 mg, 209,54 gmol) y 1,10-fenantrolina (75,52 mg, 419,08 gmol) y la mezcla se purgó con N2 y se calentó a 120 °C utilizando un microondas de modo único Biotage® Initiator EXP 60 con una potencia de salida de 0 a 400 W durante 2 h. El producto bruto se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de celite® que se enjuagó con MeOH. El filtrado negro se concentró en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 50 g, inyección de líquido (DCM) gradiente de fase móvil: de 95 % de heptano, 5 % de EtOAc/MeOH (9:1) a 70 % de heptano, 30 % de EtOAc/MeOH (9:1)) para dar 303 mg de compuesto intermedio 117 (rendimiento del 80%, sólido beige).
Preparación alternativa del compuesto intermedio 117 : Una mezcla de compuesto intermedio 102 (2 g; 8,73 mmol), CuI (166,3 mg; 0,87 mmol), 1,10-fenantrolina (314,7 mg; 1,75 mmol), Cs2CO3 (5,7 g; 17,5 mmol) ) en MeOH (20 mL) se calentó a 100 °C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado. La mezcla se extrajo con DCM (100 mL *3) y la capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró.
El residuo (4 g, sólido oscuro) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 0/100). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 950 mg (60%) de compuesto intermedio 117.
Preparación de compuesto intermedio 138:
Figure imgf000213_0002
En un vial de microondas, una mezcla de compuesto intermedio 137 (500,00 mg, 2,07 mmol) y Cs2CO3 (1,35 g, 4,13 mmol) en MeOH se purgó con N2. Se añadieron CuI (39,33 mg, 0,21 mmol) y 1,10-fenantrolina (74,43 mg, 0,41 mmol) y la mezcla se purgó con N2 y se calentó a 100 °C utilizando un microondas de modo único Biotage® Initiator EXP 60 con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 2 h. La mezcla se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 120 g, carga seca (celite®), gradiente de fase móvil: de 98 % de DCM, 2 % de MeOH/ NH3 aq.(95:5) a 85 % de d C m , 15 % de MeOH/ NH3 aq. (95:5)) El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, carga de líquido (DCM), gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 90 % de DCM, 10 % de MeOH/ NH3 (95:5)) para dar 230 mg de compuesto intermedio 138 (rendimiento del 58 %, sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 144:
Figure imgf000213_0003
En un vial de microondas, una mezcla de compuesto intermedio 102 (500,00 mg, 2,18 mmol), ciclopropil carbinol (11,83 mL), 1,10-fenantrolina (78,67 mg, 436,51 gmol) y Cs2CO3 (1,42 g, 4,37 mmol).se purgó con N2. Se añadió CuI (41,57 mg, 218,27 gmol) y la mezcla se purgó con N2 y se calentó a 120 °C utilizando un microondas de modo único Biotage® Initiator EXP 60 con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 4 h. Después de enfriar a ta, el producto bruto se diluyó con EtOAc y agua y se filtró sobre una almohadilla de celite®. El filtrado se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (tres veces), se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 10 g, inyección de líquido (DCM) gradiente de fase móvil: de 95 % de heptano, 5 % de EtOAc/MeOH (9:1) a 70 % de heptano, 30 % de EtOAc/MeOH (9:1)) para dar 206 mg de compuesto intermedio 144 (rendimiento del 43% , aceite incoloro).
Preparación de compuesto intermedio 147:
Figure imgf000214_0001
En un vial de microondas, una mezcla de compuesto intermedio 137 (415 mg, 1,71 mmol) y Cs2CO3 (1,12 g, 3,43 mmol) en ciclopropilmetanol (8,30 mL) se purgó con N2. Se añadieron CuI (32,64 mg, 0,17 mmol) y 1,10-fenantrolina (61,78 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se purgó con N2 y se calentó a 100 °C utilizando un microondas de modo único Biotage® Initiator EXP 60 con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 2 h. Después de enfriar a ta, el producto bruto se diluyó con EtOAc y se filtró sobre una almohadilla de celite®. La celite® se enjuagó con MeOH y el filtrado se evaporó en vacío para dar un residuo pardo. El residuo se diluyó en EtOAc, se lavó con agua (tres veces), se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm, 220 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 97 % de DCM, 3 % de MeOH (+ NH4 OH al 10 %)) para dar 145 mg de compuesto intermedio 147 (rendimiento del 24 % , 66 % de pureza basado en LCMS).
Preparación de compuesto intermedio 205:
Figure imgf000214_0002
Compuesto intermedio 205 se preparó vía un protocolo (T = 100°C y tiempo = 1 hora) similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 113 , partiendo de compuesto intermedio 204 (65 mg; 17 % ).
Ejemplo A36
Preparación de una mezcla de compuesto intermedio 121 y compuesto intermedio 121':
En un reactor de Schlenk, una solución de compuesto intermedio 120 (1.02 g, 3.13 mmol), formiato de amonio (11.82 g, 187.48 mmol) y Pd/C ( 10 % en peso) (1.99 g, 1.88 mmol) en isopropanol (25.5 mL) y Me-THF (12,75 mL) se purgó con N2 y se agitó a 70 °C durante 35 min. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite® y el filtrado se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 981 mg de una mezcla del compuesto intermedio 121 y 121 ’ (rendimiento del 95%, aceite pardo) que se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Ejemplo A37
Preparación de compuesto intermedio 150:
Figure imgf000215_0001
Se hidrogenó una mezcla de 1-(4-fluoro-5-nitroindolin-1-il)etanona (600 mg; 2,676 mmol) en un reactor de recipiente a presión a temperatura ambiente en etanol (30 mL) y THF (20 mL) con Pd/C 10 % (275 mg) como un catalizador bajo una presión de 3 bares de hidrógeno durante 3h00. El catalizador se separó por filtración sobre una almohadilla de Celite® que se lavó adicionalmente con DCM y MeOH. El disolvente se separó a sequedad para dar 470 mg (90%) de compuesto intermedio 150.
Ejemplo A38
Preparación de compuesto intermedio 153:
Figure imgf000215_0002
Se agitó cloruro de ácido cloroacético (0,7 mL; 8,78 mmol) y carbonato potásico (1,33 g; 9,66 mmol) en DCM (15 mL) en un baño de hielo. Luego, se añadió gota a gota 4-fluoro-5-nitro-2,3-dihidroindol en DCM (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (10 mL) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (20 mL *2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar 700 mg (59%) de compuesto intermedio 153 en forma de un sólido amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de compuesto intermedio 161:
Figure imgf000215_0003
Compuesto intermedio 161 se preparó siguiendo un proceso similar que el utilizado para la preparación de compuesto intermedio 153, partiendo de 6-(metiloxi)-5-nitro-2,3-dihidro-1 H-indol (1,08 g).
Preparación de compuesto intermedio 154:
Figure imgf000216_0001
Compuesto intermedio 153 (700 mg; 2,7 mmol), dietilamina (366 mg; 8,12 mmol) y K2 CO 3 (1,12 g; 8,12 mmol) en THF (40 mL) y agua (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50 mL) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (50 mL *2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar 600 mg (83%) de compuesto intermedio 154 en forma de un sólido amarillo que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de compuesto intermedio 162:
Figure imgf000216_0002
Compuesto intermedio 162 se preparó siguiendo un proceso similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 154, partiendo de compuesto intermedio 161 (950 mg; 85%).
Ejemplo A39
Preparación de compuesto intermedio 168:
Figure imgf000216_0003
4-metiloxoindol (1,23 g; 8,36 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado a -10 °C . Se añadió nitrato de potasio (844 mg; 8,36 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (30 mL *3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Para la purificación, el producto bruto (1,93 g) se combinó con otro producto bruto (1,57 g) procedente de una reacción realizada sobre 1,2 g de 4-metiloxoindol. La mezcla combinada se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Eluyente: Éter de petróleo/EtOAc, 3/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se separó para dar 650 mg (20%) de compuesto intermedio 168 en forma de un sólido blanco.
Ejemplo A40
Preparación del compuesto intermedio 171:
Figure imgf000216_0004
Una mezcla de ácido 5-nitro-indolin-2-carboxílico (1,8 g; 8,65 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (1,41 g; 17,30 mmol), anhídrido de ácido propilfosfónico (13,8 g; 21,62 mmol; 50 % en EtOAc) y TEA (5 mL; 34,6 mmol) en DCM (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM (50 mL *3). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto intermedio se lavó con EtOH y se secó en vacío para dar 1,8 g (88%) de compuesto intermedio 171 en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo A41
Preparación de compuesto intermedio 174:
Figure imgf000217_0001
A una solución de metóxido de sodio (1,17 g, 21,6 mmol) en MeOH seco (25 mL) bajo N2 se añadió una suspensión de 2,2-dimetil-5-(2-pirrolidiniliden)-1,3-dioxano-4,6-diona (4,57 g, 21,6 mmol) en MeOH seco (25 mL). La suspensión resultante se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con H2 O (50 mL). Se añadió HCl acuoso 1 N hasta pH = 6 y la mezcla se extrajo con DCM (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un sólido blanco que se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 120 g, carga seca en Celite®, gradiente de fase móvil: de Heptano/EtOAc 70/30 a 50/50). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y concentraron para dar 2,77 g (91%) de compuesto intermedio 174 en forma de un sólido blanco.
Preparación de compuesto intermedio 175:
Figure imgf000217_0002
La reacción se realizó dos veces con 500 mg de compuesto intermedio 174.
Procedimiento típico para un lote de 500 mg de compuesto intermedio 174:
Se cargó un tubo con compuesto intermedio 174 (500 mg, 3,54 mmol) y 4-etoximetilen-2-fenil-2-oxazolin-5-ona (769 mg, 3,54 mmol). Luego, se añadieron ACN (15 mL) y nitrato de bismuto(III) pentahidrato (172 mg, 354 gmol). El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C utilizando un microondas de modo único Biotage initiator EXP 60 con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 25 min. Los lotes, procedentes de las 2 reacciones realizadas en 500 mg de compuesto intermedio 174, se combinaron y concentraron para dar un residuo rojo oscuro que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 12 g, carga seca en Celite®, gradiente de fase móvil: de DCM / MeOH 100/0 a 95/5) para dar 2 fracciones de compuesto intermedio 175:
618 mg (30%; 82 % de pureza evaluada por LC/MS) de compuesto intermedio 175 en forma de un sólido beige. 710 mg (32% ; 85 % de pureza evaluada por LC/MS) de compuesto intermedio 175 en forma de un sólido naranja. Preparación de compuesto intermedio 176:
Figure imgf000217_0003
Se calentó una mezcla de compuesto intermedio 175 (625 mg, 2,00 mmol) e hidróxido de sodio (1,60 g, 40,0 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (8 mL) a 100°C a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se concentró y luego se acidificó con HCl acuoso 1 N hasta pH = 4. La mezcla resultante se extrajo con DCM/iPrOH (3/1) (8 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 24 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH 95/5 a 85/15) para dar 278 mg (72%) de compuesto intermedio 176 en forma de un sólido beige.
Preparación de compuesto intermedio 177:
Figure imgf000218_0001
A una solución de compuesto intermedio 176 (278 mg, 1,43 mmol) en DMF (14 mL) se añadieron DIPEA (740 pL, 4,30 mmol), metilamina (2,86 mL, 5,73 mmol) y COMU® (1,53 g, 3,58 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, carga seca (celite®), gradiente de fase móvil: DCM/MeOH de 95:5 a 85:15 para dar 1 6 8 mg (57%) de compuesto intermedio 177 en forma de un sólido blanco.
Ejemplo A42
Preparación de compuesto intermedio 182:
Figure imgf000218_0002
Se añadió alcohol isopropílico (10 mL) a NaH (419 mg; 10,5 mmol, 60 % de pureza, previamente lavado con heptano anhidro) y se añadió compuesto intermedio 102 (300 mg; 1,31 mmol). La mezcla se calentó a 220 °C en un recipiente de acero durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con acetato de etilo y se lavó con K2 CO 3 acuoso al 10 % y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4 y el disolvente se separó a presión reducida para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea, eluyendo con DCM-MeOH para producir 85 mg (31% ) de compuesto intermedio 182.
Preparación de compuesto intermedio 185:
Figure imgf000218_0003
Compuesto intermedio 185 se preparó utilizando un proceso similar al utilizado para la preparación de compuesto intermedio 182, partiendo de compuesto intermedio 102 (100 mg; 65%).
Ejemplo A43
Preparación de compuesto intermedio 189:
Figure imgf000219_0001
A una solución de compuesto intermedio 188 (91,0 mg; 167 pmol) y K2 CO 3 (46,2 mg; 0,334 mmol) en DMF (910 pL) a temperatura ambiente se añadió yodometano (12,4 pL; 200 pmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego, se añadieron EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío para dar un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 10 g, carga líquida (DCM), gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 97 % de DCM, 3 % de MeOH) para dar 74 mg (73%) de compuesto intermedio 189 en forma de un sólido pardo pálido.
Ejemplo A44
Preparación de compuesto intermedio 190:
Figure imgf000219_0002
Se disolvió 6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-2(1H)-ona (1,48 g, 6,16 mmol) en ácido sulfúrico (7,93 mL) y la solución se agitó durante 15 minutos a 0°C. Luego, se añadió gota a gota ácido nítrico (8,72 mL) y esta reacción se agitó a ta durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y agua, se basificó con K2CO3 en polvo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm 12 g, Fase móvil: gradiente de 100 % DCM a 98 % de DCM, 2 % de MeOH, (NH4 OH al 2%)). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron. para proporcionar 660mg (32%) de compuesto intermedio 190.
Preparación de compuesto intermedio 191:
Figure imgf000219_0003
Compuesto intermedio 190 (600 mg, 1,82 mmol), iPrOH (278 pL) y cianometilentributilfosforano (1,2 mL) en tolueno (8,71 mL) en un tubo sellado se agitaron a 90°C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida de 0 a 400 W durante 20 min. Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm 40 g, Fase móvil: de 90 % de Heptano, 10 % de EtOAc a 60 % de Heptano, 40 % de EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron. para proporcionar 298 mg (44%) de compuesto intermedio 191.
Preparación de compuesto intermedio 192:
Figure imgf000220_0001
Se hidrogenó una mezcla de compuesto intermedio 191 (290 mg, 0,78 mmol) en EtOH (6,82 mL) a 602C bajo una presión de 10 bares durante 12 h con hidróxido de paladio (26 mg, 0,185 mmol) como catalizador. El catalizador se separó por filtración sobre una almohadilla de celite® que se lavó con DCM y MeOH. El filtrado se evaporó para dar 200 mg de un residuo intermedio que se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 24 g; Fase móvil 93 % de DCM, 7 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,7 % a 88 % de DCM, 12 % de MeOH, NH4 OH al 1 ,2 % . Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se evaporó. para dar 100 mg (62%) de compuesto intermedio 192.
Preparación de compuesto intermedio 193:
Figure imgf000220_0002
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 192 (100 mg, 0.482 mmol), (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,1 mL, 0,493 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,043 g, 0,69 mmol) en MeOH (1,26 mL, 31,16 mmol) y AcOH (0,04 mL, 0,69 mmol) se agitó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de NaOH 1 N y esta mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se decantaron, mezclaron y evaporaron a sequedad. El producto bruto (123 mg) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 80 g; Fase móvil 99 % de DCM, 1 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1 % a 93 % de DCM, 7 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,7% . Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporó el disolvente para dar una primera fracción de 80 mg (67%) de compuesto intermedio 193 y una segunda fracción de 20 mg (18 %) de compuesto intermedio 193.
Ejemplo A45a
Preparación de compuesto intermedio 196:
Figure imgf000220_0003
Se añadió bromo (665 pL, 12,99 mmol) a una solución de 6-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftiridin-3-amina (2,12 g, 12,99 mmol) y acetato de sodio (2,13 g, 25,98 mmol) en AcOH. (40 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla se diluyó en DCM y agua y se trató lentamente con NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó en vacío para dar 2,2 g de compuesto intermedio 196 en forma de un sólido pardo.
Preparación de compuesto intermedio 197:
Figure imgf000221_0001
Compuesto intermedio 196 (2 g, 8,26 mmol) e isopropóxido de sodio (5,42 g, 66,08 mmol) en iPrOH (15,2 m) en un autoclave se agitaron a 220°C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3 , agua. . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo (6,6 g) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm, 330 g, Fase móvil de 100 % de DCM a 95 % de DCM, 5 % de MeOH, NH4 OH al 0,5%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 720 mg de una mezcla de compuesto intermedio 196 y compuesto intermedio 197 (como el producto principal) y 80 mg (4%) de compuesto intermedio 197. La mezcla de 720 mg de compuesto intermedio 196 y compuesto intermedio 197 se purificó vía cromatografía de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 pm 30 * 150 mm, Fase móvil: Gradiente de 75 % de NH4 HCO 3 al 0 ,2 % , 25 % de ACN a 35 % de NH4 HCO 3 al 0 ,2% , 65 % de ACN). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se concentraron. para proporcionar 377 mg (21% ) de compuesto intermedio 197.
Ejemplo A45b
Preparación de compuesto intermedio 208a
Figure imgf000221_0002
Se añadió en porciones hidruro de sodio (91 mg; 2,26 mmol; dispersión al 60 % en aceite mineral) en MeOH anhidro (1 mL; 24,69 mmol) a 0°C. Luego, una solución de 7-fluoro-2-metil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (238 mg; 1,13 mmol) en MeTHF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 265 mg de una mezcla de compuesto intermedio 208a y 208b en forma de un sólido pardo que se implicó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional alguna.
Preparación de compuesto intermedio 209
Figure imgf000221_0003
Una mezcla de compuesto intermedio 208a y 208b (265 mg; 1,19 mmol) y Pd/C al 10 % (55 mg; 0,51 mmol) en MeOH (27 mL) se hidrogenó a ta en un reactor de recipiente a presión (3 bares) durante 4 h. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite® que se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se evaporó 212 mg de aceite pardo. Este residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiO2 , 12 g, eluyente de 97 % de DCM, 3 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,3 % a 90% DCM, 10 % MeOH, NH4 OH al 1% ) . Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó. para dar 133 mg (58%) de compuesto intermedio 209 en forma de un sólido naranja.
Ejemplo A46
Preparación de compuesto intermedio 211:
Figure imgf000222_0001
A una solución de compuesto intermedio 5R (3,33 g; 4,92 mmol), 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (0,89 g; 5,32 mmol) y Cs2CO3 (4,03 g; 12,3 mmol) en 1,4-dioxano (21 mL) y agua (2 mL) se añadió Pd(PPh3)4 (0,237 g; 0,205 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 95°C. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (240 g, 15-40 gm, eluyente: heptano/EtOAc: 1/0 a 0/1). : Se mezclaron las fracciones puras y se evaporó el disolvente proporcionando 1,82 g (83%) de compuesto intermedio 211.
Preparación alternativa de compuesto intermedio 211 Una solución en un tubo sellado de compuesto intermedio 5 (1,1 g; 2,1 mmol) en MeTHF (10 mL) con Na2CO3 (0,4 g; 3,8 mmol) en agua (1 mL, 5-fluoro -2,4-dicloropirimidina (332 mg; 2 mmol), trifenilfosfina (20 mg; 0,076 mmol) y Pd(OAc)2 (8,5 mg; 0,04 mmol) y la mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno y luego se calentó a 90°C. durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de K2 CO 3 en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad.
El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (24 g de SiOH 15 gm, gradiente de 90% de heptano, 10 % de EtOAc a 50 % de heptano, 50 % de EtOAc). Las fracciones se recogieron y evaporaron a sequedad para proporcionar 830 mg (78%) del compuesto intermedio 211.
Ejemplo A47
Preparación de compuesto intermedio 214:
Figure imgf000222_0002
Compuesto intermedio 117 (900 mg, 4,99 mmol) se disolvió en acetona (20 mL) . Se añadieron diclorotiazina (749 mg, 4,99 mmol) y DIEA (2,61 mL, 14,98 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se combinó con otra reacción realizada en 50 mg de compuesto intermedio 102.
El sólido se filtró y se secó en vacío para dar 950 mg de compuesto intermedio 214.
Preparación de compuesto intermedio 215:
Figure imgf000223_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 5R (590 mg; 1,12 mmol), compuesto intermedio 214 (453,4 mg; 1,45 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2 C l2 (91 mg; 0,11 mmol) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 en dioxano se agitó a 80°C durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se combinó con otra reacción realizada en 50 mg de compuesto intermedio 5R. La mezcla se evaporó en vacío. El compuesto bruto se agitó en acetato de etilo (50 mL) y luego se filtró a través de celite®. El filtrado se evaporó en vacío.
El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo, de 100/0 a 70/30). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 460 mg de compuesto intermedio 215 en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo A48
Preparación de compuesto intermedio 217:
Figure imgf000223_0002
A una solución enfriada (-78°C) de 7-bromooxindol (4,7 g; 22,16 mmol) y N,N,N’, N ’-tetrametiletilendiamina (10,97 mL; 73,17 mmol) en THF seco (230 mL) se añadió lentamente. solución de n-butillitio (19,5 mL; 48,76 mmol; 2,5 M en hexano). La solución se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y luego se añadió lentamente yodometano (1,65 mL; 26,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1,5 h, luego se enfrió bruscamente con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: heptano/EtOAc) para proporcionar, después de la evaporación del disolvente, 1,3 g (22%) de compuesto intermedio 217.
Preparación de compuesto intermedio 218:
Figure imgf000223_0003
A una solución enfriada (-78°C) de compuesto intermedio 218 (1 g; 4,42 mmol) y N,N,N’, N ’- tetrametiletilendiamina (2,19 mL; 14,60 mmol) en THF seco (50 mL) se añadió lentamente. solución de n-butillitio (3,89 mL; 9,73 mmol; 2,5 M en hexano). La solución se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y luego se añadió lentamente 1, 1 -difluoro-2-yodoetano (0,467 mL; 5,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1,5 h, luego se enfrió bruscamente con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (fase móvil: n-heptano/acetato de etilo de 100/0 a 50/50%). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se evaporaron en vacío para dar 650 mg (50%) de compuesto intermedio 218 en forma de un sólido blanco.
Preparación de compuesto intermedio 219:
Figure imgf000224_0001
Se añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (2,12 mL; 22,40 mmol) a una solución del compuesto intermedio 218 (650 mg; 2,24 mmol) en t Hf (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cuidadosamente MeOH. La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Los disolventes se separaron en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (fase móvil: n-heptano/acetato de etilo de 100/0 a 80/20%). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se separaron en vacío para dar 605 mg (88%) de compuesto intermedio 219 en forma de un aceite incoloro.
Preparación de compuesto intermedio 220:
Figure imgf000224_0002
A una solución de compuesto intermedio 219 (605 mg; 2,19 mmol) en THF (20 mL) se añadieron trimetilamina (305 pL; 2,19 mmol), 4-dimetilaminopiridina (267,7 mg; 2,19 mmol) y dicarbonato de di-ferc.-butilo (717,3 mg; 3,29 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se evaporaron en vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (fase móvil: nheptano/acetato de etilo de 100/0 a 50/50%). Se recogieron las fracciones deseadas y los disolventes se separaron en vacío para dar 750 mg (90%) de compuesto intermedio 220 en forma de un aceite incoloro.
Preparación de compuesto intermedio 221:
Figure imgf000224_0003
En un tubo sellado una mezcla de compuesto intermedio 220 (700 mg; 1,86 mmol), cianuro de zinc (437 mg; 3,72 mmol), Pd(PPh3)4 (430 mg; 0,372 mmol) en DMF anhidra se desgasificó con N2 durante 10 minutos. y luego, se calentó a 100°C y se agitó durante la noche. Después de enfriar, la reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con acetato de etilo al 20 % en n-heptano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se concentró en vacío para proporcionar 316 mg (42% basado en una pureza del 80 % evaluada por LC/MS) de compuesto intermedio 221.
Preparación de compuesto intermedio 222
Figure imgf000225_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 221 (320 mg; 0,99 mmol) y N-bromosuccinimida (176,7 mg; 0,99 mmol) en ACN (10 mL) se sometió a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó en vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (fase móvil: n-heptano/acetato de etilo de 100/0 a 80/20%). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron los disolventes en vacío para dar 227 mg (46% basado en una pureza del 80 % evaluada por LC/MS) de compuesto intermedio 222 en forma de un sólido pardo.
Preparación de compuesto intermedio 223:
Figure imgf000225_0002
A una mezcla de compuesto intermedio 222 (200 mg; 0,4 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió bis(pinacolato)diboro (253 mg; 1 mmol) y acetato de potasio (117,4 mg; 1,2 mmol). Después de 5 minutos de burbujeo de nitrógeno, se añadieron Pd(dppf)Cl2.CH2 Cl2 (8,1 mg;; 0,01 mmol) y XPhos (9,5 mg; 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente se separó en vacío y el producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Preparación de compuesto intermedio 224:
Figure imgf000225_0003
2,4-dicloropirimidina (59,5 mg; 0,4 mmol), compuesto intermedio 223 (179 mg; 0,4 mmol) y Na2CÜ3 (126,9 mg; 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (2 mL) se desgasificaron durante 10 min. Luego se añadió Pd(dppf)Cl2.CH 2 Cl2 (16,3 mg; 0,02 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron en vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (fase móvil: n-heptano/acetato de etilo de 100/0 a 70/30%). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron los disolventes en vacío para dar 230 mg (99% basado en una pureza del 75 % evaluada por LC/MS) en forma de un sólido pardo. Preparación de compuesto intermedio 225:
Figure imgf000226_0001
Compuesto intermedio 138 (73,3 mg; 0,38 mmol), compuesto intermedio 224 (165 mg; 0,38 mmol) y CS2 CO 3 (185,5 mg; 0,569 mmol) se disolvieron en THF (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se añadieron Pd(OAc)2 (4,3 mg; 0,019 mmol) y rac-BINAP (21,95 mg; 0,038 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 horas. El THF se separó en vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (fase móvil: DCM/DCM:MeOH (9:1) de 100/0 a 50/50%). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron los disolventes en vacío para dar 153 mg (67%) de compuesto intermedio 225 en forma de un sólido pardo. Ejemplo A49
Preparación de compuesto intermedio 226:
Figure imgf000226_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 117 (420 mg; 2,33 mmol), ácido bromhídrico (10,08 mL; 155,5 mmol) y agua (1,7 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó a sequedad y el producto bruto se implicó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 227:
Figure imgf000226_0003
Se añadió Cs2CO3 (2,3 g; 7,08 mmol) a una solución de compuesto intermedio 226 (530 mg; 2,14 mmol) en DMF anhidra (12 mL) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió (2-yodoetil)ciclopentano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: gradiente de 100 % de DCM a 0 % de DCM/MeOH (9/1) a 0 % DCM a 100 % de DCM/MeOH (9/1)). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y el disolvente se concentró. para dar 153 mg (30%) de compuesto intermedio 227.
Ejemplo A50
Preparación de compuesto intermedio 230:
Figure imgf000227_0001
A una solución de 3,4-dihidro-6-hidroxicarboestirilo (4,89 g; 30 mmol) en acetona (40 mL) se añadió sulfato de dimetilo (4,67 g; 45 mmol) y K2 CO 3 (12,44 g; 90 mmol). . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato (10 ml) y cloruro de metileno (20 mL*2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 4 g (75%) de compuesto intermedio 230 en forma de un sólido blanquecino.
Preparación de compuesto intermedio 231:
Figure imgf000227_0002
A una solución de compuesto intermedio 230 (2 g; 11,3 mmol) en TFA (16 mL) se añadió nitrito de sodio (934,5 mg; 13,54 mmol) a 0°C. La temperatura se elevó a 25 °C y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en hielo y el precipitado amarillo se recogió, proporcionando 1,2 g (41% ; 85 % de pureza evaluada por LC/MS) de compuesto intermedio 131.
Ejemplo A51
Preparación de compuesto intermedio 235:
Figure imgf000227_0003
La preparación de compuesto intermedio 235 se realizó vía 2 reacciones tal como se reseña a continuación.
Reacción 1: W-bromosuccinimida (716 mg; 4,03 mmol) se añadió en porciones a 0°C a una solución de 6-amino-3,4-dihidroisoquinolina-2-carboxilato de f-butilo (1 g; 4,03 mmol) en DCM (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3 y se extrajo con DCM. Reacción 2: W-bromosuccinimida (2,08 g; 11,68 mmol) se añadió en porciones a 0°C a una solución de 6-amino-3,4-dihidroisoquinolina-2-carboxilato de f-butilo (2,9 g; 11,68 mmol) en C (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3 y se extrajo con DCM. Los dos residuos se combinaron y purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 80 g; fase móvil: gradiente de 20 % de EtoAc, 80 % de heptano a 40 % de EtOAc, 60 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 2,8 g (54%) de compuesto intermedio 235.
Preparación de compuesto intermedio 236:
Figure imgf000227_0004
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,03 mL; 7,43 mmol) a una solución de compuesto intermedio 235 (2,21 g; 6,75 mmol) y trietilamina (3,76 mL; 27,02 mmol) en DCM (35,4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió anhídrido trifluoroacético adicional (0,1 eq; 94 pL; 0,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió anhídrido trifluoroacético adicional (0,5 eq; 469 pL; 3,38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. (3x). La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó en vacío para dar 3,18 g de compuesto intermedio 236 en forma de un sólido amarillo.
Preparación de compuesto intermedio 237:
Figure imgf000228_0001
Se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (74 mL; 295 mmol) a una solución de compuesto intermedio 236 (3,18 g; 7,51 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el sólido se suspendió en ACN. El precipitado se filtró, se lavó con ACN y se secó para dar 2,21 g (82%) de compuesto intermedio 237 en forma de un sólido blanco.
Preparación de compuesto intermedio 238a
Figure imgf000228_0002
Se añadió 3-oxetanona (942 pL; 15,69 mmol) a una solución de compuesto intermedio 237 (1,41 g; 3,92 mmol) en MeOH (40 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió cianoborohidruro de sodio (739 mg; 11,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. La mezcla se vertió sobre una solución al 10 % de K2 CO 3 y se diluyó con DCM. La mezcla se extrajo con DCM (3 veces). Se añadió NaCl sólido a la capa acuosa y el producto se extrajo con EtOAc (dos veces). Las capas orgánicas se combinaron, luego se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo sólido amarillo (2,6 g) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (S Ó 2 , Grace, 80 g, depósito sólido; eluyente: 96% de DCM, 4 % de MeOH, NH4 OH al 0,4%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporó el disolvente para dar 1,25 g de una fracción impura que se purificó nuevamente por cromatografía sobre gel de sílice (SiO2 , Grace, 40 g; gradiente: de 100 % de DCM a 98 % de DCM, 2 % de MeOH, NH4 OH al 0,2%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporó el disolvente para dar 363 mg (33%) de compuesto intermedio 238a en forma de un sólido amarillo pálido y 694 mg (47%) de compuesto intermedio 238b en forma de un sólido amarillo.
Preparación alternativa de compuesto intermedio 238a:
Se añadió hidróxido de sodio (407 mg; 7,25 mmol) a una mezcla de compuesto intermedio 238b (687 mg; 1,81 mmol) en MeOH (14 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. Se evaporó el disolvente y luego se añadieron agua y DCM al residuo. La mezcla se extrajo con DCM (3 veces) y se decantó. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó para dar 538 mg de compuesto intermedio 238a en forma de un aceite amarillo que cristalizó al reposar.
Preparación de compuesto intermedio 239:
En un tubo sellado, se añadió gota a gota trietilborano 1 M en hexanos (4 mL; 4 mmol) a temperatura ambiente a una mezcla previamente desgasificada de compuesto intermedio 238a (374 mg; 1,32 mmol), C s 2 CO 3 (861 mg; 2,64 mmol) y RuPhos Paladaciclo Gen. 1 (108 mg; 0,13 mmol) en THF (9 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C (baño precalentado) durante la noche y la reacción se combinó con otra reacción realizada en 50 mg de compuesto intermedio 238a. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de una almohadilla de celite® y se evaporó el disolvente. El residuo resultante (590 mg) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (sílice desnuda irregular 40 g, fase móvil: 94 % de DCM, 6 % de MeOH, NH4 OH al 0,5%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporó el disolvente para dar 122 mg (39%) de compuesto intermedio 239 en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo A52
Preparación del compuesto intermedio 241:
Figure imgf000229_0001
A una solución de 2-amino-3-bromobenzonitrilo (30,0 g) en THF (240 mL) se añadió ferc.-butóxido de sodio (1,1 eq.) y la mezcla se agitó a -5 hasta 5 °C durante 1 hora. Luego se añadió gota a gota una solución de compuesto intermedio 3a en THF (85,0 g) y la mezcla se agitó durante 2-4 horas monitorizando la conversión por HPLC. Luego se añadió agua (210 mL) gota a gota y la mezcla se concentró para separar la mayor parte del THF. Luego se añadió heptano (300 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con agua (210 mL), se concentró a 2-3 volúmenes y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (60 g), lavando la almohadilla con heptano (300 mL), proporcionando 63,3 g de compuesto intermedio 241.
Preparación de compuesto intermedio 242:
Figure imgf000229_0002
A una solución de compuesto intermedio 241 (50,0 g) en THF seco (500 mL) se añadió dimetilaminopiridina (0,5 eq.) y la temperatura se ajustó a 65-70°C. Luego se añadió dicarbonato de di-ferc.-butilo (2,2 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas, vigilando la conversión por HPLC. Se añadió agua (350 mL) y la mezcla se concentró a 350-400 mL. Se añadió heptano (500 mL) y el pH se ajustó mediante la adición de AcOH acuoso al 20 % a 4-6. Las capas se separaron y se añadió agua (350 mL). Después de ajustar el pH a 7-8 con una solución acuosa de NaHCO3 al 8 % , las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (350 mL) y se concentró para proporcionar 64 g (cuantitativo) del compuesto intermedio 242.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación de compuesto 21:
Figure imgf000230_0001
A una solución de compuesto intermedio 106 (260,00 mg, 0,44 mmol) en Me-THF (5 mL) se añadió TBAF (1 M en THF) (0,50 mL, 0,50 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g, carga seca en celite®, gradiente de fase móvil: de DCM/iPrOH 100/0 a 90/10) para dar 161 mg de un sólido blanquecino. Este producto se solubilizó en MeCN (1 mL), se extendió con agua (9 mL) y se liofilizó para dar 161 mg de compuesto 21 (rendimiento de 77 % , sólido blanco).
Preparación de compuesto 25:
Figure imgf000230_0002
A una solución de compuesto intermedio 119 (338,00 mg, 0,50 mmol) en Me-THF (5 mL) se añadió TBAF (1 M en THF) (540,00 gL, 0,54 mmol). La solución se agitó a ta durante 3 h y se evaporó en vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 24 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 97 % de DCM, 3 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y evaporaron a sequedad y el residuo se trituró en Et2 O, el sólido se filtró en una frita de vidrio y se secó en alto vacío (50 °C , 18 h) para dar 172 mg de compuesto 25 (rendimiento del 40%, sólido blanco).
Preparación de compuesto 32:
Figure imgf000230_0003
A una solución de compuesto intermedio 139 (382,00 mg, 0,67 mmol) en Me-THF (7,5 mL) se le añadió TBAF (1 M en THF) (0,75 mL, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. La mezcla se evaporó en vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 gm, 30 g, carga de líquido con DCM, gradiente de fase móvil: DCM 98 % de MeOH/aq. 2 % de MeOH/NH3 aq.(95:5) a 92 % de DCM 8 % de NH3 (95:5) para dar un aceite amarillo que cristalizó al reposar. A continuación, se trituró el residuo en dietiléter. El precipitado se filtró sobre frita de vidrio y se secó en vacío (50°C, 16 h) para dar 143 mg de compuesto 32 (39% de rendimiento, sólido blanco). Preparación de compuesto 34:
Figure imgf000231_0001
A una solución de compuesto intermedio 146 (255,00 mg, 0,29 mmol basado en 1H RMN de pureza del 69%) en Me-THF (3 mL) se añadió TBAF (1 M en THF) (320,00 gL, 0,32 mmol). La solución se agitó a ta durante 18 h y luego se evaporó en vacío. El residuo crudo se trató con ultrasonidos en MeOH y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo bruto se trató adicionalmente con ultrasonidos en DCM. . El sólido se filtró sobre una frita de vidrio y se secó en vacío para dar 104 mg de compuesto 34 (rendimiento del 35 % , sólido blanquecino)
Preparación de compuesto 35:
Figure imgf000231_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 149 (65,00 mg, 0,11 mmol) y TBAF (1 M en THF) (212,47 gL, 0,21 mmol) en Me-THF (1,06 mL, 10,62 mmol) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa de K2 CO 3 (al 10 % ), agua (dos veces) y una solución saturada de NaCl (dos veces). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 gm, 40 g, gradiente de fase móvil: 98 % de DCM, 2 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,2 % a 88 % de DCM, 12 % de MeOH, NH4 OH al 1 ,2 % ). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se liofilizó con CH 3 CN para dar 33 mg de compuesto 35 (rendimiento del 62%).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000232_0001
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Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0002
Ejemplo B2
Preparación de compuesto 1:
Figure imgf000240_0001
A una solución de compuesto intermedio 15 (126,00 mg, 0,24 mmol) en DCM (3,79 mL) se añadió TFA (0,88 mL, 11,56 mmol) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo machacado, agua y NH4 OH. Después de la extracción con DCM (dos veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo bruto se recogió en Et2 O, se filtró y se secó en vacío para proporcionar 70 mg de compuesto 1 (rendimiento del 69%).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000240_0003
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0002
Figure imgf000243_0001
Se añadió HCl (3 M en H2 O) (3 mL, 9 mmol) a una solución de compuesto intermedio 16 (378,76 mg, 0,65 mmol) en MeOH (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió con DCM/MeOH (90/10) y el precipitado se filtró, se lavó con DCM y se secó. El filtrado se evaporó y se disolvió en DCM/MeOH (330 mL, MeOH al 10 % ) y se añadió una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 25 g'+ 5 g de depósito sólido, gradiente de fase móvil: de NH4OH al 0 ,5%, 5 % de MeOH, 95 % de DCM a NH4 OH al 1 % , 10 % de MeOH, 90 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa (X-Bridge-C18 5 gm 30*150 mm, gradiente de fase móvil:de 60 % de NH4HCO3 (al 0,5%), 40 % de MeOH a 20 % de NH4HCO3 (al 0,5%), 80 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en CH 3 CN y el precipitado se filtró y se secó para dar 53 mg de compuesto 2 (rendimiento del 21% ) .
El compuesto de la siguiente tabla se preparó utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000244_0003
Ejemplo B4
Preparación de compuesto 42:
Figure imgf000244_0001
Compuesto intermedio 170 (200 mg; 0,15 mmol) en TFA (5 mL) y DCM (20 mL) se agitó durante 1 hora. Luego, se añadió NaHCO acuoso a la mezcla hasta pH superior a 7. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar una goma pegajosa que se diluyó en THF (5 mL) y se trató con TBAF 1 M en THF (2,5 mL; 2,5 mmol). Se separó el disolvente y la mezcla de reacción se repartió entre DCM (20 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: Phenomenex Synergi C 18 50*30mm*4um, eluyente: TFA acuoso al 0 ,1% -A C N de 20 % a 30 %, v/v). Se recogió la fracción deseada y se concentró el disolvente. La fracción intermedia se basificó con NaHCO 3 acuoso (5 mL) y se extrajo con DCM (10 mL *3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar 10 mg (15 % ) de compuesto 42 en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo B5
Preparación de compuesto 56
Figure imgf000244_0002
y compuesto 57
Figure imgf000245_0001
A una mezcla de compuesto intermedio 225 (153 mg; 0,259 mmol) en DCM (4 mL) se añadió TFA (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron en vacío y el producto bruto se purificó por fase inversa (Fase estacionaria: Phenomenex- Gemini C 18 (5 gm) 21,2*100 mm; fase móvil: de 90 % de H2 O (HCOOH al 0 ,1% )- 10 % de (MeOH) a 54 % de H2 O (HCOOH al 0 ,1 % )- 46 % (MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas, se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajeron con acetato de etilo para proporcionar 2 fracciones. Las respectivas capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar - fracción A (aceite transparente) que se disolvió en una mezcla de ACN-Dietil Éter y se evaporó hasta la precipitación. El sólido blanco se filtró para proporcionar 30 mg (23%) de compuesto 56.
Fracción B (compuesto impuro 57) que se purificó de nuevo a través de fase inversa (Fase estacionaria: Phenomenex-Gemini C 1 8 (5 gm) 21,2*100 mm; fase móvil: de 95 % de H2 O (HCOOH al 0 ,1% ) - 5 % de (MeOH) a 63 % de H2 O (HCOOH al 0 ,1 % )- 37 % (MeOH). seguido de una tercera purificación en fase inversa (Fase estacionaria: Phenomenex- Gemini C 18 (5 gm) 21,2*100 mm; fase móvil: de 70 % de H2 O (NH4 HCO 3 25 mM )- 30 % de (ACN: MeOH 1:1) a 27 % de H2 O (NH4 HCO 3 25 mM)- 73 % de (ACN: MeOH 1/1). Los tubos deseados se recogieron y los disolventes se evaporaron en vacío. El sólido amarillo resultante se disolvió tres veces en ACN y luego el disolvente se concentró en vacío para dar 22 mg (18 %) de compuesto 57.
Conversión
Conversión C1:
Preparación de compuesto 37:
Figure imgf000245_0002
Una mezcla de compuesto 36 (300 mg; 35 % de pureza), HCl 3 M (5 mL) en MeOH (10 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. Luego, se separó el disolvente. La mezcla de reacción se basificó mediante solución acuosa de NaHCO 3 y se recogió un sólido (300 mg) .
A continuación, se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (columna: Gemini 150*255 um, eluyente: HCl al 0,05%-ACN de 0 % /100 % a 25 % /75 % , v/v). Se recogió la fracción deseada y se separó el disolvente para dar 120 mg de una fracción intermedia impura A. La fracción A se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 um, eluyente: agua (hidróxido de amonio al 0,05%, v/v) - ACN de 35 % /65 % a 65 % /35 % , v/v). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se separó para dar 40 mg (14 %) de compuesto 37.
Ejemplo B1b
Preparación de compuesto 1b:
Figure imgf000246_0001
Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 11b (140,00 mg, 0,26 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,53 mL, 0,53 mmol) en Me-THF (2,64 mL) a ta durante 8 h. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm, 80 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 90% de DCM, 10 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1% ). Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en CH 3 CN. El precipitado se filtró y se secó en vacío para dar 44 mg de compuesto 1 b (rendimiento del 40%).
Preparación de compuesto 2b:
Figure imgf000246_0002
Una mezcla de compuesto intermedio 13b (252,00 mg, 0,47 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,95 mL, 0,95 mmol) en Me-THF (4,75 mL) se agitó a ta durante 8 h. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 gm, 80 g, gradiente de fase móvil: de 100 % de DCM a 90% de DCM, 10 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1% ). . Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para dar 77 mg de compuesto 2b (rendimiento del 39%).
Preparación de compuesto 3b:
Figure imgf000247_0001
Se añadió TBAF (1M en THF) (0,35 mL, 0,35 mmol) a una solución de compuesto intermedio 17b (0,13 g; 0,23 mmol) en THF (4,00 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche Se añadieron agua y una solución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2 SO 4 , se filtraron y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en C H 3 CN, se trituró y se filtró. El precipitado se lavó una vez con DCM y se secó a sequedad para dar 77 mg de compuesto 3 (rendimiento del 77%).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al descrito para la preparación de compuesto 3b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000247_0002
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0002
Figure imgf000253_0001
Se agitó una mezcla de compuesto intermedio 93 (450 mg, 0,786 mmol) y TBAF (1 M en THF) (1,57 mL, 1,57 mmol) en Me-THF (7,87 mL) a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa al 10 % de K2 CO 3 , agua. Y una solución saturada de NaCl . Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida.
El producto bruto (460 mg) se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 40 pm 40 g; Fase móvil 99 % de DCM, 1 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,1 % a 93 % de DCM, 7 % de MeOH, NH4 OH al 0 ,7% . Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 272 mg de un compuesto intermedio que se cristalizó en ACN para dar 183 mg (51% ) de compuesto 17. P.F.= 212 °C (Kofler).
Ejemplo B2b
Preparación de compuesto 6b:
Figure imgf000254_0001
Se añadió TFA (2 mL) a una solución de compuesto intermedio 33b (100,00 mg, 0,084 mmol) en DCM (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se evaporó en vacío y el residuo resultante se combinó con otro lote realizado en 0,040 mmol de compuesto intermedio 33b. La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (gradiente de elución: acetonitrilo/amoniaco al 0 ,05% en agua purificada). . Se recogieron las fracciones deseadas y se concentró el disolvente en vacío. El residuo bruto se purificó adicionalmente mediante placas de TLC preparativa (eluyente: EtOAc/MeOH: 9/1) para dar 14 mg de compuesto 6b (rendimiento del 38 %; mezcla de 4 diastereoisómeros)
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo al reseñado para la preparación de compuesto 6b, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Figure imgf000254_0002
Figure imgf000255_0003
Figure imgf000255_0001
Se añadió TFA (1 mL) a una solución de compuesto intermedio 162b (200,00 mg, 0,196 mmol) en DCM (5 ml) a 02C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se concentró para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución. (Columna: Waters Xbridge 150*25 5 um. Condición: A: agua (NH4 HCO 3 10 mM); B: MeCN; al comienzo: A (60%) y B (40%); al final: A: (30%) y B (70%); Gradiente Tiempo (min) 12; 100 % de B Tiempo de Retención (min) 2; Caudal (ml/min) 25.) Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó en vacío. Se añadió agua y se liofilizó a sequedad para dar compuesto 32b en forma de un sólido amarillo (45 mg; 57,2%).
Ejemplo B1c
Preparación de compuesto 3c:
Figure imgf000255_0002
Una solución de compuesto intermedio 22c (241,00 mg, 0,26 mmol basado en 65 % de pureza determinada por LC/MS) y TFA (3 mL) y DCM (3 mL) se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se coevaporó con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC semi-preparativa de fase inversa (Fase estacionaria: X-Bridge-C18, 10 gm, 30 x 150 mm, gradiente de fase móvil de 10 % de CH 3 CN, 90 % de H2 O, NH4 OH al 0 ,1 % a 98 % de CH 3 CN, 2 % de H2 O, NH4 OH al 0 ,1% ). Las fracciones relevantes se liofilizaron durante la noche para dar 43,7 mg de compuesto 3c (rendimiento del 34 % , sólido naranja pálido).
Preparación alternativa de compuesto 3c:
Figure imgf000256_0001
Se agitó una solución de compuesto intermedio 21c (817,00 mg, 1, 14 mmol) en TFA (12,2 mL) y DCM (12,2 mL) a ta durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó con K2 CO 3 , se filtró y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se concentró en vacío. El residuo se cristalizó en ACN, se filtró y se secó en vacío para dar compuesto 3c bruto. El residuo se purificó por fase inversa (fase estacionaria:. X-Bridge-C18 5 gm 30 x 150 mm, gradiente de fase móvil:de 50 % de NH4 HCO 3 (al 0,5%), 50 % de MeOH a 0 % de NH4 HCO 3 (al 0,5%), 100 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad en vacío para dar 130 mg de compuesto 3c (rendimiento del 23%).
Figure imgf000256_0002
Una solución de compuesto intermedio 35c (397,00 mg, 0,605 mmol basado en 76 % de pureza determinada por LC/MS) y TFA ((3 mL) y DCM (3 mL) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se coevaporó con tolueno. El residuo se trituró con ciclohexano y un mínimo de acetato de etilo y el sólido se recogió por filtración, se lavó con ciclohexano y se secó en vacío. El producto bruto se purificó mediante un sistema de Purificación Automática Dirigida por Masas (columna básica) para dar 31 mg de compuesto 8c (rendimiento del 10 % , sólido beige).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida.
Figure imgf000256_0003
Figure imgf000257_0002
Ejemplo B2c
Preparación de compuesto 4c:
Figure imgf000257_0001
Una mezcla de compuesto intermedio 25c (77,00 mg, 0 ,117 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,129 mL, 0,129 mmol) en Me-THF (2 mL) se agitó a ta durante 2 h. El residuo se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 gm, 24 g, inyección de líquido con DCM, gradiente de fase móvil: a partir de DCM/MeOH (+ NH3 aq. al 10 % ) de 100/0 a 80/20). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (35 mg) se recristalizó en EtOH, se filtró sobre una frita de vidrio y se lavó con EtOH. El sólido se recogió y se secó a 50 °C a presión reducida durante 16 h para dar 24 mg de compuesto 4c (rendimiento del 38 %, sólido amarillo pálido).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon utilizando un método análogo, partiendo de los respectivos materiales de partida.
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Se agitó una solución de compuesto intermedio 42c (155,00 mg, 0,317 mmol) en etanolato de sodio (al 20 % en EtOH) (30 mL) a 40 °C durante 1,5 h. La mezcla se neutralizó (pH: 7) con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15­ 40 gm, 40 g, inyección líquida con DCM, gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH (+ NH3 aq. al 10 % ) 100/0 a 90/10 en 10 CV). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo (45 mg) se purificó de nuevo por fase inversa (Fase estacionaria:. X-Bridge-C18, 5 gm, 30 x 150 mm, gradiente de fase móvil:de 60 % de NH4 HCO 3 (al 0 ,2 % en H2 O), 40 % de MeOH a 20 % de NH4 HCO 3 (al 0 ,2 % en H2 O), 80 % de MeOH. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 26 mg de compuesto 9c (18 %, sólido amarillo claro). Parte Analítica
LCMS (Cromatografía líquida/Espectrometría de masas)
La medición por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos. Si es necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la Tabla de métodos que figura más adelante).
El caudal procedente de la columna se llevó al Espectrómetro de Masas (MS), el cual se configuró con una fuente de iones a la presión atmosférica. Está dentro del conocimiento de la persona experta establecer los parámetros de ajuste (p. ej., intervalo de escaneo, tiempo de permanencia..) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de los datos se realizó con un software apropiado.
Los compuestos se describen por los tiempos de retención (Rt) experimentales y los iones. Si no se especifica de manera diferente en la tablas de datos, el ion molecular reseñado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera ionizable directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl..) el valor reseñado es el obtenido para la masa de isótopo más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente al método utilizado.
En lo que sigue "SQD" significa Detector de Cuadrupolo Simple. "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílice puenteado, "HSS" Sílice de Alta Resistencia, "DAD" Detector de Matriz de Diodos.
Tabla Códigos del método LCMS (Caudal expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; Tiempo del proceso en minutos).
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Punto de fusión (DSC, MP50 o K) Para un cierto número de compuestos, los puntos de fusión (P.F.) se determinaron con un DSC1 (Mettler-Toledo) (indicado con DSC en la tabla analítica). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 ° C/minuto. La temperatura máxima fue de 350 °C . Los valores son valores pico.
Para un cierto número de compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un banco caliente Kofler (K), que consistía en una placa calentada con gradiente de temperatura lineal, un puntero deslizante y una escala de temperatura en grados Celsius (indicada con K en la tabla analítica).
Para un cierto número de compuestos, se obtuvieron puntos de fusión con un aparato Mettler Toledo MP50 (indicado con MP50 en la tabla analítica). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperaturas de 10 °C por minuto a partir de 50°C (tiempo de espera 10 segundos) hasta un valor máximo de 300°C.
Tabla N°. significa número de compuesto; PF significa punto de fusión (°C); Rt significa tiempo de retención (min)
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RMN
Los experimentos de RMN se llevaron a cabo utilizando un aparato Bruker Avance 500 III utilizando un bloqueo de deuterio interno y equipado con cabezal de sonda de resonancia triple inversa (1H, 13C, 15N TXI) o utilizando un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambiente, utilizando un bloqueo de deuterio interno y equipado con cabezal de sonda de resonancia doble inversa (1H, 13C, SEI) con gradientes z y operando a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono. Los desplazamientos químicos (5) se reseñan en partes por millón (ppm). Los valores de J se expresan en Hz.
Compuesto 21:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,79 (s, 1 H) 8,31 (d, J=5,1Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,25 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 4,94 - 5,00 (m, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 3,97 (a t, J=5,6 Hz, 2 H) 3,67 (a d, J=9,6 Hz, 1 H) 3,39 -3,46 (m, 1 H) 3,32 - 3,38 (m, 1 H) 3,23 - 3,28 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 2,79 - 2,89 (m, 4 H) 1,46 - 1,56 (m, 2 H) 1,26 (s, 3 H) 0,60 - 0,76 (m, 1 H) 0,27 - 0,35 (m, 2 H) -0,09 - 0,00 (m, 2 H).
Compuesto 25:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,42 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,08 - 8,12 (m, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,95 - 7,98 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,37 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 5,00 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 4,68 (s, 2 H) 3,94 - 3,98 (m, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 3,68 (d, J=9,6 Hz, 1 H) 3,42 - 3,49 (m, 1 h ) 3,36 - 3,42 (m, 1 H) 3,28 - 3,30 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 2,76 (a t, J=5,6 Hz, 2 H) 1,29 (s, 3 H).
Compuesto 32:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,41 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,08 - 8,13 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 7,92 - 8,00 (m, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,36 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 5,00 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,69 (d, J=9,6 Hz, 1 H) 3,49 (s, 2 H) 3,42 - 3,47 (m, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,27 - 3,30 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 2,74 - 2,81 (m, 2 H) 2,65 - 2,70 (m, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 1,30 (s, 3 H).
Compuesto 34:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,43 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,04 - 8,12 (m, 1 H) 7,90 - 8,00 (m, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,39 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 5,01 (t, J=5,3 Hz, 1 H) 4,68 (s, 2 H) 4,18 (d, J=7,1 Hz, 2 H) 3,95 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 3,68 (d, J=9,6 Hz, 1 H) 3,42 - 3,49 (m, 1 H) 3,36 - 3,42 (m, 1 H) 3,31 - 3,34 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 2,73 (a t, J=5,1 Hz, 2 H) 1,25 - 1,35 (m, 4 H) 0,50 - 0,59 (m, 2 H) 0,29 - 0,44 (m, 2 H).
Compuesto 35:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 58,43 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,07 - 8,13 (m, 1 H) 7,96 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,38 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 5,02 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 4,15 (d, J=7,3 Hz, 2 H) 3,69 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,51 (s a, 2 H) 3,43 - 3,48 (m, 1 H) 3,37-3,41 (m, 1 H) 3,29 - 3,32 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 2,73 - 2,78 (m, 2 H) 2,65 - 2,72 (m, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 1,25 - 1,35 (m, 4 H) 0,51 - 0,59 (m, 2 H) 0,35 (c, J=4,8 Hz, 2 H).
Compuesto 56:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,44 (a d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1H) 8,14 (s, 1 H) 8,07 (a d, J=3,8 Hz, 2H) 7,51 (s, 1 H) 7,39 (a d, J=5,1 Hz, 1H) 5,90 - 6,43 (m, 1H) 3,91 (s, 3H) 3,69 (a d, J=10,2 Hz, 1H) 3,48 (s a, 2H) 3,41 (a d, J=10,7 Hz, 1 H) 2,65 - 2,86 (m, 4H) 2,18 - 2,43 (m, 5H) 1,37 (s, 3H).
Compuesto 1b:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 58,14 - 8,30 (m, 2 H) 8,04 (s a, 1 H) 7,89 (s a, 1 H) 7,27 - 7,36 (m, 2 H) 7,13 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 5,00 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 4,33 - 4,46 (m, 1 H) 4,00 - 4,19 (m, 2 H) 3,66 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,39 - 3,46 (m, 1 H) 3.34 - 3,37 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 3,28 (d, J = 10,1 Hz, 1 H) 2,16 - 2,28 (m, 1 H) 1 ,91­ 2,05 (m, 1 H) 1,35 (d, J=6,3 Hz, 3 H) 1,26 (s, 3 H).
Compuesto 2b:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 58,17 - 8,31 (m, 2 H) 8,04 (s a, 1 H) 7,89 (s a, 1 H) 7,27 - 7,38 (m, 2 H) 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 5,01 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 4,34 - 4,45 (m, 1 H) 4,02 - 4 ,15 (m, 2 H) 3,67 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,39 - 3,46 (m, 1 H) 3.35 - 3,39 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 3,28 (a d, J=9,8 Hz, 1 H) 2,16 - 2,27 (m, 1 H) 1 ,92­ 2,07 (m, 1 H) 1,36 (d, J=6,3 Hz, 3 H) 1,27 (s, 3 H).
Compuesto 3b:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 8,61 (s, 1 H) 8,47 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,39 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 5,04 (s a, 1 H) 4,36 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 3,81 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 3,69 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,44 - 3,51 (m, 1 H) 3,37 - 3,43 (m, 1 h ) 3,29 - 3,33 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por disolvente pico) 3,04 (s, 3 H) 1,31 (s, 3 H).
Compuesto 17b:
1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,65 (s, 1H), 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 5,03 (t, J=5,2 Hz, 1 H), 4,77 (spt, J=6,7 Hz, 1 H), 4,33 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,65 - 3,76 (m, 3H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 1 H), 3,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 1,30 (s, 3H), 1,18 (d, J=6,6 Hz, 6H).
Compuesto 3c: 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,44 (s, 1 H) 8,50 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,15 - 8,21 (m, 2 H) 7,98 - 8,07 (m, 2 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 7,26 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,00 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 5,00 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 3,73 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,44 - 3,52 (m, 1 H) 3,37 - 3,43 (m, 1 H) 3,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 2,63 (d, J=4,7 Hz, 3 H) 1,31 (s, 3 H).
Compuesto 8c:
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 11,13 (s a, 1 H) 9,38 (s, 1 H) 8,50 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,10 (s, 1H) 7,97 (a d, J = 12,1 Hz, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 2 H) 7,23 (s a, 1 H) 6,96 (s a, 1 H) 6,83 (a d, J=8,6 Hz, 1 H) 3,44 (s, 2 H) 1,31 (s, 6 H).
OR
La Rotación Óptica se mide con un polarímetro, tal como, p. ej., 341 Perkin Elmer, un polarímetro automático Autopol IV (Rodolph research analytical) o un P-2000 (Jasco)
Rotación específica (OR): [a]eA = (100 * a) / (c * 1)
a (rotación medida) es el ángulo a través del cual la luz polarizada plana es rotada por una solución de concentración de masa c y longitud de trayectoria 1. La concentración está en gramos por 100 mL; la longitud de la trayectoria 1 está en decímetros y es 1,000 decímetros.
e es la temperatura (°C) y A es la longitud de onda de la luz utilizada.
A menos que se indique lo contrario, la temperatura es 20 °C y se utiliza la línea de sodio D (589 nanómetros). Datos de OR: Disolvente: DMF (a menos que se indique lo contrario); temperatura: 20 °C (a menos que se indique lo contrario); longitud de onda: 589 nm (a menos que se indique lo contrario); Concentración de la muestra en gramos por 100 mL; ‘O R’: rotación óptica (rotación específica); 'N°' significa número de compuesto
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Parte Farmacológica
Ensayo Biológico A
Inhibición de la auto-fosforilación de la actividad recombinante de la quinasa inductora de NF-kappaB humana (NIK/MAP3K14) (AlphaScreen®)
La actividad de auto-fosforilación de NIK/MAP3K14 se midió utilizando el formato AlphaScreen® (ascreen) (Perkin Elmer). Todos los compuestos testados se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se realizaron diluciones adicionales en tampón de ensayo. La concentración final de DMSO fue del 1 % (v/v) en los ensayos. Tampón de ensayo era Tris 50 mM pH 7,5 que contiene EGTA (ácido etilenglicol tetraacético) 1 mM, DTT (ditiotreitol) 1 mM , Na3VO40,1 mM, MgCl25 mM, Tween® 20 al 0 ,01% . Los ensayos se realizaron en Alphaplates de 384 pocillos (Perkin Elmer). Las incubaciones consistieron en compuesto, adenosina-5'-trifosfato (ATP) 25 microM y NIK/MAP3K14 0,2 nM. Las incubaciones se iniciaron mediante la adición de la enzima NIK/MAP3K14 etiquetada con GST, se llevó a cabo durante 1 h a 25 °C y se terminó mediante la adición de tampón de parada que contenía anticuerpo S e r176 / 180 anti-fosfo-IKK. Antes de la lectura se agregaron un receptor de proteína A y perlas de donante de glutatión utilizando un lector de placas multimarcas EnVision® (Perkin Elmer). La señal obtenida en los pocillos que contienen muestras en blanco se sustrajo de todos los otros pocillos y se determinaron las C I50 mediante ajuste de una curva sigmoidal al % de inhibición del control frente a concentración Log10 de compuesto.
Ensayo Biológico B
Efecto de los compuestos sobre los niveles de P-IKKa en células L363 (mieloma múltiple translocada por NIK) Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo. La concentración final de DMSO fue del 1 % (v/v) en los ensayos celulares. Células L363 humanas (ATCC) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con GlutaMax y suero de ternera fetal al 10 % (PAA). Las células se mantuvieron rutinariamente en densidades de 0,2 x 106 células por ml - 1 x 106 células por ml a 37°C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO 2. Las células se hicieron pasar dos veces por semana dividiéndose de nuevo para obtener la baja densidad. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos (Nunc 167008) a razón de 2 x 106 por ml de medio en un volumen de 75 pl por pocillo, más de 25 pl 1 pg/ml de factor activante de célula B humanas recombinantes (BAFF/BLyS/TNFSF13B). Las células sembradas se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO 2 durante 24 h. Se añadieron fármacos y/o disolventes (20 pl) a un volumen final de 120 pl. Después de 2 h, las placas de tratamiento se retiraron de la incubadora y se logró la lisis celular mediante la adición de 30 pl de tampón de lisis 5x, seguido de agitación en un agitador de placas a 4°C durante 10 min. Al final de esta incubación, las células lisadas se centrifugaron a 800 x g durante 20 min a 4 °C y el lisado se evaluó para determinar los niveles de P-IKKa mediante inmuno-ensayo tipo sándwich realizado en placas de Mesoscale recubiertas con anticuerpos anti-conejo. Dentro de un experimento, los resultados para cada uno de los tratamientos fueron la media de 2 pocillos replicados. Para fines de detección inicial, los compuestos se testaron utilizando una curva de dilución de 8 puntos (diluciones en serie 1 :3). Para cada uno de los experimentos se realizaron en paralelo controles (que contenían M G132 y BAFF, pero sin fármaco de ensayo) y una incubación en blanco (que contenía M G132 y BAFF y ADS 125117 10 pM, una concentración de ensayo que se sabe que proporciona inhibición total). El valor de incubación en blanco se sustrajo de todos los valores de control y muestra. Para determinar la CI50 como una curva sigmoidal se ajustó a la trama de % de inhibición de control de los niveles de P-IKK frente a la concentración Log10 de compuesto.
Ensayo Biológico C
Determinación de la actividad antiproliferativa en células de mieloma múltiple JJN-3 (NIK translocado) y KMS12-BM (NIK WT)
Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo. La concentración final de DMSO fue del 0 ,3 % (v/v) en los ensayos de proliferación celular. La viabilidad se evaluó utilizando el kit de ensayo de viabilidad celular CellTiter-Glo (Promega). Las células humanas JJN-3 y KMS12-BM (DSMZ) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM y suero de ternera fetal (PAA) al 10 % . Las células se mantuvieron rutinariamente como células en suspensión a 37 °C en una atmósfera humidificada con 5 % de CO 2. Las células se hicieron pasar a una densidad de siembra de 0,2 x 106/ml dos veces por semana. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido negras (Perkin Elmer). Las densidades utilizadas para el recubrimiento oscilaron entre 15000 (JJN3) y 20000 (KMS12BM) células por pocillo en un volumen total de 135 pl de medio. Se añadieron fármacos y/o disolventes (15 pl) a un volumen final de 150 pl. Después de 96 h de tratamiento, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrar a temperatura ambiente durante aprox.
10 min. Se añadieron 75 pl de reactivo CellTiter-Glo a cada uno de los pocillos que luego se cubrieron (Perkin Elmer Topseal) y se agitaron en un agitador de placas durante 10 min. La luminiscencia se midió en un HTS Topcount (Perkin Elmer). Dentro de un experimento, los resultados para cada uno de los tratamientos fueron la media de 2 pocillos replicados. Para fines de rastreo inicial, los compuestos se testaron utilizando una curva de dilución de 9 puntos (diluciones en serie 1:3). Para cada uno de los experimentos, los controles (que no contienen fármaco) y una incubación en blanco (que contiene las células leídas en el momento de la adición del compuesto) se realizaron en paralelo. El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de control y muestra. Para cada una de las muestras, el valor medio para el crecimiento celular (en unidades de luz relativas) se expresó como un porcentaje del valor medio para el crecimiento celular del control.
Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla A (los valores en la Tabla son valores promediados de todas las mediciones en todas las tandas de un compuesto). ('n.c.' significa no calculado)
Tabla A
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Ejemplos de composición profética
"Ingrediente activo" (i.a.) tal como se utiliza en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluyendo cualquier tautómero o forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1. Comprimidos
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2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg de ingrediente activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando 1,5 % (peso / volumen) de ingrediente activo en solución de NaCl al 0 ,9% o en 10 % en volumen de propilenglicol en agua.
4. Ungüento
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En este ejemplo, el ingrediente activo puede reemplazarse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
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un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde
R1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R2 representa alquilo C 1 - 6 , alquilo C 1 -6 sustituido con un R5 o alquilo C 1 -6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa C R 4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-Het4; -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R16aR16b; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 , -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2 -O h ,
-P(=O)2 -OH, -(C=O)-CH(NH 2 )-alquil C 1 - 4 -Ar1 o -alquil C 1 - 4 -Het3b,
R8a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R8b representa hidrógeno, alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R9 representa alquilo C 1 -6 o alquilo C 1 -6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2 , -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R3 representa
a) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a -1 ) o (1 a-2):
Figure imgf000273_0002
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a -1 ) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; -OH; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O )-R10; -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1 - 4 -R 1 2 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -NH-C(=O)-Het^; -N R17aR17b;
alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13;
en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 -6 y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18estén unidos directamente al átomo de N del anillo A2, dichos Het1a o R18estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -6; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; alquilo C1-4sustituido con un R18; - (C=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR141; alquenilo C 2 - 6 ;
y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B 1, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; o b) un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000274_0001
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , -alquil C 1 - 4 -O-alquilo C 1 - 4 y alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
anillo B representa un cicloalquilo C 5 -7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N; en donde dicho cicloalquilo C 5 -7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , -alquil C 1 - 4 -O-alquilo C 1 -4 y -alquil C 1 - 4 -OH, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -6; cicloalquilo C 3 - 6 ; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; o
c) un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O )-R10; -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O ­ alquil C 1 - 4 -R 1 2 ;
cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C 1 - 4 K -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -N R 17aR17b; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
alquilo C 1 - 4 sustituido con un R13; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; y
en donde dicho anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j ; -C(=O)-C(=O)-NR14kRul, alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13;
con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N, dichos Het1a o R18 estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo;
R10 representa -OH, -O-alquilo C 1 - 4 , -N R11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 3 - 6 ;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 y alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, oxo; halo, alquilo C 1 - 4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -NH2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ) y -N(alquilo C1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 y alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C 1 - 4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -NH2 , -NH(alquilo C1-4),y -N(alquilo C1-4)2;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
Figure imgf000275_0001
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C 1 - 4 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C 1 - 4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -NH2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), -N(alquilo C1-4)2 y alquil C 1 - 4 -OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1 - 4 ; alquil C1-4-Het5; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o cicloalquilo C 3 -6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ;
R13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C(=O)NR15aR15b, -N R19aR19b, cicloalquilo C 3 -6 , Het1d, -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 , -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C 1 - 4 , o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C 1 - 4 , -N R14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 , -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 , Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C 1 - 4 ;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
Figure imgf000275_0002
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 3 - 6 ;
R11a , R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a y R19a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ; R14b, R14d, R14h, R14j, R141, R15b, R17b y R19b, cada uno independientemente, representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O ­ alquilo C 1 - 4 ;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o
alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a -1 ) o (1 a-2):
Figure imgf000275_0003
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo A2 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a -1 ) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; -OH; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O )-R10; -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1 - 4 -R12; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo ^ - 4 )2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -N R 17aR17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13;
en donde anillo A2 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 -6 y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18estén unidos directamente al átomo de N del anillo A2, dichos Het1a o R18estén unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -6; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N del anillo B1, dichos Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 , -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH 2 )- o alquil C ^ -A r 1;
R9 representa alquilo C 1 -6 o alquilo C 1 -6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2 y -COOH;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000276_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde (1 a -1 ) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; oxo; alquilo C 1 -6; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-R10; -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O ­ alquil C 1 - 4 -R 1 2 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -N R17aR17b; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquenilo C 2 -6 y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13;
y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -6; cicloalquilo C 3 - 6 ; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13;
R10 representa -OH, -O-alquilo C 1 -4 o -N R 11aR11b;
R11b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; alquil C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o cicloalquilo C 3 -6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ;
R13 representa -O-alquilo C 1 -4 -C(=O)NR15aR15b, -N R 19aR19b, cicloalquilo C 3 -6 o -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ;
R12 representa -OH, -O-alquilo C 1 - 4 , -N R14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ,
cicloalquilo C 3 -6 o Ar2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000277_0001
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde (1 a -1 ) y (1a-2) pueden estar opcionalmente sustituidos en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C 1 -6; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O )-R10; -O-alquil C 1 - 4 -R 12 ; -N R 17aR17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; y
en donde anillo B1 puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; y -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; R10 representa -N R11aR11b;
R11b representa alquilo C 1 - 4 ;
R13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C(=O)NR15aR15b o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R12 representa cicloalquilo C 3 - 6 ;
R11a, R14i, R14k, R15a, y R17a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R14j, R141, R15b y R17b, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R2 representa alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (1 a-1):
Figure imgf000277_0002
anillo A1 representa fenilo o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 átomo de N;
anillo B1 representa un heterociclilo saturado de 4 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N;
en donde (1 a -1 ) puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en
-O-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquil C 1 - 4 -R 1 2 ; y alquilo C 1 - 4 sustituido con un R 13; y
en donde anillo B puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N con un sustituyente alquilo C 1 - 6 ;
R13 representa cicloalquilo C 3 - 6 ;
R12 representa cicloalquilo C 3 -6.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000277_0003
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , -alquil C1-4-O-alquilo C 1 - 4 y alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo;
anillo B representa un cicloalquilo C 5 -7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N; en donde dicho cicloalquilo C 5 -7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , -alquil C 1 - 4 -O-alquilo C 1 -4 y -alquil C 1 - 4 -OH, o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -6; cicloalquilo C 3 - 6 ; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4sustituido con un R13; -(C=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde
R1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R2 representa alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000278_0001
anillo A representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 y -alquil C1-4-O-alquilo C 1 - 4 ;
anillo B representa un cicloalquilo C 5 -7 o un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N; en donde dicho cicloalquilo C 5 -7 o heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C 1 - 4 , o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C 1 - 6.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde
R1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R2 representa alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado de fórmula (2a-1):
Figure imgf000278_0002
anillo A representa pirazolilo;
anillo B representa un heterociclilo saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de O y N; en donde dicho heterociclilo de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con un sustituyente alquilo C 1 - 4 , o un átomo de carbono del anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo; y en donde dicho heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de N con un sustituyente alquilo C 1 - 6 ;
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde
R3 representa un sistema de anillo bicíclico condensado seleccionado de las siguientes estructuras:
Figure imgf000278_0003
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O )-R10; -S(=O)2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O ­ alquil C 1 - 4 -R 1 2 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C 1 -4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -N R 17aR17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R13; alquilo C1-4sustituido con un R18; -(C=O)-alquilo C1-4;-C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-alquil C1-4-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kRu l; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 estén unidos directamente al átomo de N de un anillo, dicho Het1a o R18 están unidos al átomo de N mediante un átomo de carbono del anillo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde
R5 representa -NR6aR6b u -OR7
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 o -alquil C1-4-NR8aR8b;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N, en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R13; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1 - 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13 *; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R13;
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 y alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C 1 - 4 , ciano, -O-alquilo C 1 - 4 , -NH2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ) y -N(alquilo C1-4)2;
R13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C(=O)NR15aR15b, -N R19aR 19b, cicloalquilo C 3 -6 o Het1d.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde
R1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N, en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo; y
en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13;
Het1d representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
R13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R15a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R15b representa alquilo C 1 - 4.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde
R1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 9 miembros que contiene un átomo de N; en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes halo; y en donde dicho sistema de anillo heteroaromático bicíclico condensado de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alqullo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R13;
R13 representa -O-alquilo C 1 -4 o -C(=O)NR15aR15b;
R15a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R15b representa alquilo C 1 - 4.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como un medicamento.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica según la reivindicación 14, para uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
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