CN109689645B

CN109689645B - 作为nik抑制剂的氰基吲哚啉衍生物

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Publication number: CN109689645B
Application number: CN201780053613.3A
Authority: CN
Inventors: I·斯坦斯菲尔德; O·A·G·奎伊罗勒; Y·A·E·里格奈; 格哈德·马克斯·格罗斯; 埃德加·雅各比; L·米尔波尔; 西蒙·理查德·格林; G·海恩德; J·J·库拉戈维斯基; C·马克勒奥德; S·E·马恩
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2016-06-30
Filing date: 2017-06-29
Publication date: 2022-06-03
Anticipated expiration: 2037-06-29
Also published as: ES2837157T3; US11186589B2; JP6936814B2; EP3478673B1; AU2017289317A1; KR20190025949A; CA3027418A1; KR102587619B1; EP3478673A1; WO2018002219A1; CN109689645A; AU2017289317B2; JP2019524646A; US20190119299A1; US20210032267A1

Abstract

本发明提供了可用于哺乳动物的治疗和/或预防的稠合芳香族双环取代的5‑(2‑氨基‑4‑嘧啶基)‑氰基吲哚啉衍生物(I)，特别是可用于治疗诸如癌症、炎性病症、代谢紊乱和自身免疫病症等疾病的NF‑κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及这类化合物或药物组合物在预防或治疗诸如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱和自身免疫病症等疾病中的用途。

Description

作为NIK抑制剂的氰基吲哚啉衍生物

技术领域

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症(特别是B细胞恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱以及自身免疫病症等疾病的NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物或药物组合物在预防或治疗诸如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱以及自身免疫病症等疾病中的用途。

背景技术

本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症和炎性病症等疾病的NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是调节参与免疫应答、细胞增殖、粘附、凋亡和癌发生的各种基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录激活是一种严格控制的信号传导途径，其通过包括磷酸化和蛋白质降解的连续事件。NIK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其调节NF-κB途径激活。存在两种NF-κB信号传导途径——经典的和非经典的。NIK对于非经典信号传导途径是必不可少的，它在该途径中使IKKα磷酸化，导致p100的部分蛋白水解；释放p52，p52然后与RelB异二聚化，易位至细胞核并介导基因表达。非经典途径仅由少数配体如CD40配体、B细胞激活因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体和TNF相关的凋亡弱诱导物(TWEAK)激活，而NIK已被证明是由这些配体激活该途径所需的。由于其关键作用，NIK表达受到严格调节。在正常的非刺激条件下，NIK蛋白水平非常低，这是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF2和TRAF3)相互作用，这些因子是泛素连接酶并导致NIK的降解。据信，当配体刺激非经典途径时，活化的受体现在竞争TRAF，解离TRAF-NIK复合物，从而提高NIK的水平(Thu和Richmond,Cytokine Growth F.R.2010,21,213-226)。

研究已表明，阻断癌细胞中的NF-κB信号传导途径可使细胞停止增殖、死亡并对其他抗癌疗法的作用变得更敏感。NIK的作用已经在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的发病机理中显示出来。

由于一系列不同的遗传异常导致经典和非经典途径的参与，NF-κB途径在多发性骨髓瘤中失调(Annuziata等人.Cancer Cell 2007,12,115-130；Keats等人.Cancer Cell2007,12,131-144；Demchenko等人.Blood 2010,115,3541-3552)。骨髓瘤患者样品经常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(导致失去TRAF结合域的NIK蛋白)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或TRAF功能丧失突变。研究者已经证明，骨髓瘤细胞系可能依赖于NIK进行增殖；在这些细胞系中，如果通过shRNA或化合物抑制来降低NIK活性，则这导致NF-κB信号传导失败和细胞死亡的诱导(Annuziata 2007)。

以类似的方式，在来自霍奇金淋巴瘤(HL)患者的样品中也观察到TRAF突变和NIK水平升高。来源于HL患者的细胞系的增殖再次对shRNA和化合物对NIK功能的抑制敏感(Ranuncolo等人.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood-2012-01-405951)。

NIK水平在成人T细胞白血病(ATL)细胞中也增强，并且用shRNA靶向NIK降低体内ATL生长(Saitoh等人.Blood 2008,111,5118-5129)。

已经证明，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤中由复发易位t(11；18)(q21；q21)产生的API2-MALT1融合癌蛋白诱导NF-κB诱导激酶(NIK)在精氨酸325处的蛋白水解切割。NIK切割产生C末端NIK片段，该片段保留激酶活性并且对蛋白酶体降解具有抗性(由于TRAF结合区的丧失)。这种截短的NIK的存在导致组成型非经典NF-κB信号传导、增强的B细胞粘附和凋亡抗性。因此，NIK抑制剂可代表难治性t(11；18)阳性MALT淋巴瘤的新治疗方法(Rosebeck等人.Science 2011,331,468-472)。

由于B细胞活化因子(BAFF)通过与自发B淋巴细胞刺激物(BLyS)配体相互作用的组成型活化，NIK异常地积聚在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中。NIK在人DLBCL细胞系和患者肿瘤样品中的积累提示组成型NIK激酶活化可能是参与异常淋巴瘤肿瘤细胞增殖的关键信号传导机制。生长测定显示，使用shRNA抑制GCB样和ABC样DLBCL细胞中的NIK激酶蛋白质表达在体外降低了淋巴瘤细胞生长，暗示NIK诱导的NF-κB途径活化在DLBCL增殖中起重要作用(Pham等人.Blood 2011,117,200-210)。

最近，TRAF3中的功能丧失突变也已在人和犬DLBCL中得到表征(Bushell等人,Blood 2015,125,999-1005)。

最近，在依鲁替尼难治性套细胞淋巴瘤细胞系中发现了非经典NFkB信号传导途径中的类似突变(TRAF2、TRAF3、NIK、BIRC3)(Rahal等人,Nat Med 2014,1,87-92)。

如上所述，NIK在肿瘤细胞增殖中的作用不限于血液细胞，有报道称NIK蛋白水平在一些胰腺癌细胞系中是稳定的，并且如在血细胞中所见，这些胰腺癌细胞系的增殖对NIKsiRNA处理敏感(Nishina等人.Biochem.Bioph.Res.Co.2009,388,96-101)。NF-κB的组成型活化优先参与基底样亚型乳腺癌细胞系的增殖，包括特定细胞系中NIK蛋白水平的升高(Yamamoto等人.Cancer Sci.2010,101,2391-2397)。在黑素瘤肿瘤中，NIK表达的组织微阵列分析显示，与良性组织相比，存在统计学上显著的NIK表达升高。此外，shRNA技术被用来敲除NIK，所得的NIK耗竭的黑素瘤细胞系在小鼠异种移植模型中表现出增殖减少、凋亡增加、细胞周期进展延迟和肿瘤生长减少(Thu等人.Oncogene 2012,31(20),2580-92)。大量证据表明，NF-κB通常在非小细胞肺癌组织标本和细胞系中组成型激活。通过RNAi消耗NIK诱导凋亡并影响不依赖于锚定的NSCLC细胞生长的效率。

此外，研究表明，NF-κB控制参与炎症的许多基因的表达，并且发现NF-κB信号传导在诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、脓毒症等许多炎性疾病中具有长期活性。因此，能够抑制NIK并由此减少NF-κB信号传导途径的药剂对于治疗观察到NF-κB信号传导过度活化的疾病和病症可能具有治疗益处。

失调的NF-κB活性与结肠炎症和癌症相关，并且已经显示Nlrp12缺陷型小鼠高度易感结肠炎和结肠炎相关的结肠癌。在此背景下，研究表明NLRP12通过其与NIK和TRAF3的相互作用及调节而充当NF-κB途径的负调节物，并充当与炎症和炎症相关肿瘤发生相关的关键途径的检查点(Allen等人.Immunity 2012,36,742-754)。

肿瘤坏死因子(TNF)-α在诸如类风湿性关节炎和炎性肠病等疾病中响应于炎性刺激而分泌。在结肠上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的一系列实验中，TNF-α介导凋亡和炎症，通过NF-κB活化的非经典途径刺激炎症级联，导致核RelB和p52增加。TNF-α诱导TRAF的泛素化，TRAF与NIK相互作用，导致磷酸-NIK水平升高(Bhattacharyya等人.JBiol.Chem.2011,285,39511-39522)。

炎症应答是慢性阻塞性肺病(COPD)的关键组成部分，因此已表明NIK在感染革兰氏阴性细菌不可分型的流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)后加剧该疾病中起关键作用(Shuto等人.PNAS 2001,98,8774-8779)。同样，香烟烟雾(CS)含有许多活性氧/氮、活性醛和醌，它们被认为是慢性炎性肺病如COPD和肺癌的发病机理的一些最重要的原因。在吸烟者和COPD患者的外周肺中观察到NIK和p-IKKα水平升高。此外，已经显示内源性NIK响应于CS或TNFα被募集到促炎基因的启动子位点以诱导组蛋白的翻译后修饰，从而改变基因表达谱(Chung等人.PLoS PLoS ONE 2011,6(8):e23488.doi:10.1371/journal.pone.0023488)。shRNA筛选在氧化应激诱导的细胞死亡的体外模型(作为COPD的模型)中使用，以探询人类可药用基因组siRNA文库，以便鉴定调节细胞对应激的应答的基因。NIK是在该筛选中被鉴定为调节慢性肺病中上皮凋亡的潜在新治疗靶标的基因之一(Wixted等人.Toxicol.In Vitro 2010,24,310-318)。

糖尿病个体可能会受到与炎症相关的一系列其他表现的困扰。一种这样的并发症是心血管疾病，并且已经显示糖尿病主动脉组织中的p-NIK、p-IKK-α/β和p-IκB-α水平升高(Bitar等人.Life Sci.2010,86,844-853)。以类似的方式，已显示NIK通过涉及TRAF3的机制调节肾近端小管上皮细胞的促炎应答。这提示NF-κB非经典途径活化在调节肾小管上皮中糖尿病诱导的炎症中的作用(Zhao等人.Exp.Diabetes Res.2011,1-9.doi:10.1155/2011/192564)。同一小组已经表明，NIK在非经典NF-κB途径活化中起关键作用，在体外诱导骨骼肌胰岛素抵抗，提示NIK可能是治疗与肥胖和2型糖尿病中的炎症相关的胰岛素抵抗的重要治疗靶标(Choudhary等人.Endocrinology 2011,152,3622-3627)。

NF-κB是类风湿性关节炎(RA)中的自身免疫和骨破坏的重要组成部分。缺乏功能性NIK的小鼠没有外周淋巴结，B和T细胞缺陷，并且NF-κB配体刺激的破骨细胞生成的受体激活物受损。Aya等人(J.Clin.Invest.2005,115,1848-1854)使用Nik–/–小鼠研究了NIK在炎性关节炎小鼠模型中的作用。血清转移关节炎模型由预先形成的抗体启动，并且在接受者中仅需要完整的嗜中性粒细胞和补体系统。虽然Nik–/–小鼠的炎症与Nik+/+对照相当，但它们显示出显著减少的关节周围破骨细胞生成和较少的骨侵蚀。相反，Nik–/–小鼠完全抵抗抗原诱导的关节炎(AIA)，这需要完整的抗原呈递和淋巴细胞功能，而不是淋巴结。此外，将Nik+/+脾细胞或T细胞转移至Rag2–/–小鼠赋予对AIA的易感性，而Nik–/–细胞的转移则不然。Nik–/–小鼠也对表达KRN T细胞受体和H-2g7两者的小鼠中产生的遗传性、自发形式的关节炎具有抗性。同一小组使用具有缺乏其TRAF3结合域(NT3)的NIK的OC-谱系表达的转基因小鼠，以证明NIK的组成型活化在基础条件和对炎性刺激的响应中促进破骨细胞生成和骨吸收(Yang等人.PLoS ONE 2010,5(11):e15383.doi:10.1371/journal.pone.0015383)。因此，该小组得出以下结论：NIK在炎性关节炎的免疫和骨破坏性组成部分中是重要的，并且代表了这些疾病的可能的治疗靶标。

还假设操纵T细胞中的NIK水平可能具有治疗价值。降低T细胞中的NIK活性可以显著改善自身免疫应答和同种异体反应，如GVHD(移植物抗宿主病)和移植排斥，而不会像经典NF-κB活化抑制剂一样严重地损害免疫系统。

WO2003030909描述了由双环N-取代的2-和4-氨基嘧啶的制备，其用作癌症治疗中的激酶抑制剂。

WO2002079197描述了4-芳基取代的2-嘧啶胺和2-吡啶胺，其可用作c-Jun N-末端激酶(JNK)和其他蛋白激酶的抑制剂。

WO 2014174021、WO 2015044267和WO 2015044269描述了用于治疗癌症的NIK抑制剂。

WO 2010042337描述了6-氮杂吲哚氨基嘧啶衍生物，其具有NIK抑制活性。

发明描述

本发明涉及新型式(I)化合物：

其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基，被一个R⁵取代的C_1-6烷基，或被一个、两个或三个氟原子取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^6b代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)-Het⁴；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；被一个选自–OH和-NR^16aR^16b的取代基取代的-C(＝O)-C_1-4烷基；或被一个选自–OH和-S(＝O)₂-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹、-S(＝O)₂-OH、-P(＝O)₂-OH、-(C＝O)-CH(NH₂)-C_1-4烷基-Ar¹或–C_1-4烷基-Het^3b；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-6烷基或被一个选自–NH₂、-COOH和Het⁶的取代基取代的C_1-6烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表

a)式(1a-1)或(1a-2)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

环A2代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基；

环B1代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元饱和杂环基；

其中(1a-1)和(1a-2)可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；氧代；-OH；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

其中环A2可任选地在可能的情况下在N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环A2的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环B1的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；或者

b)式(2a-1)的稠合双环环系：

环A代表任选地被一个取代基取代的吡唑基，该取代基选自C_1-4烷基，-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基，和被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；

环B代表C_5-7环烷基或含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的5至7元饱和杂环基；

其中所述C_5-7环烷基或5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环碳原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基和-C_1-4烷基-OH，或者一个环碳原子可任选地被氧代基团取代；且

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；

-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；或者

c)含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合6至11元双环杂芳环系；

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R¹⁸代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基，或任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中在(b-1)含有一个或两个额外N原子的情况下，所述一个或两个N原子可任选地被C_1-4烷基取代；且

其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和C_1-4烷基-OH；

R^11b代表氢；Het^1e；C_1-4烷基；-C_1-4烷基-Het⁵；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基、Het^1d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20c)-C_1-4烷基或–C(＝O)-Het^1f；

R¹²代表–OH、-O-C_1-4烷基、-NR^14aR^14b、-C(＝O)NR^14cR^14d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20b)-C_1-4烷基、C_3-6环烷基、Ar²或Het^1c；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；或者含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳环；

Het^3a、Het^3b、Het⁵、Het⁶和Het^1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

(c-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；

其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C_1-4烷基或C_3-6环烷基取代；且

其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

R^11a、R^14a、R^14c、R^14g、R¹⁴ⁱ、R^14k、R^15a、R^17a和R^19a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14b、R^14d、R^14h、R^14j、R^14l、R^15b、R^17b和R^19b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

R^20a、R^20b和R^20c各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体或赋形剂。

另外，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用作药物，并且涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖。

在特定实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防血液系统恶性肿瘤或实体瘤。

在具体实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施方案中，该实体瘤选自胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤和非小细胞肺癌。

本发明还涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物与额外药剂联合用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖的用途。

此外，本发明涉及制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物紧密混合。

本发明还涉及包含式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物和额外药剂的产品，其作为用于同时、分别或依次用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖的组合制品。

另外，本发明涉及治疗或预防温血动物的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如本文所定义的式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。

一些本发明化合物可在体内经历代谢成为更具活性的形式(前药)。

具体实施方式

本文所用的术语“卤代”或“卤素”代表氟、氯、溴和碘。

本文使用的前缀‘C_x-y’(其中x和y是整数)是指给定组中的碳原子数。因此，C_1-6烷基含有1至6个碳原子，C_3-6环烷基含有3至6个碳原子，等等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语‘C_1-4烷基’表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语‘C_1-6烷基’表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如针对C_1-4烷基定义的基团和正戊基、正己基、2-甲基丁基等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C_2-6烯基”表示含有2至6个碳原子且含有碳碳双键的直链或支链烃基，例如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。

本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C_3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环状饱和烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

通常，每当术语“取代的”用于本发明时，除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则其意在表示在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1至4个氢，更特别地1至3个氢，优选1或2个氢原子，更优选1个氢，通过从所示基团中选择而替代，条件是不超过正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固的化合物，从而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成治疗剂。

取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。“稳定的化合物”意在表示这样的化合物：其足够稳固，从而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成治疗剂。

技术人员将会理解，术语“任选取代的”是指在使用“任选取代”的表述中指示的原子或基团可以取代或不取代(这意味着分别取代或未取代)。

当在部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则它们可以代替相同原子上的氢，或者它们可以代替该部分中不同原子上的氢原子。

技术人员清楚，除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则杂环基上的取代基可以代替环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子(例如，氮原子上的氢可被取代基代替)，例如，在R¹⁸的定义中使用的饱和杂环基或5元芳环中。

C(O)或C(＝O)代表羰基部分。

S(＝O)₂或SO₂代表磺酰基部分。

“氧代”表示＝O；例如，在位置2处被氧代基团取代的哌啶由以下结构表示：

技术人员将会理解，-S(＝O)(＝N-R²⁰a)-C_1-4烷基对应于

在本发明的上下文中，如果没有另外指明的话，“饱和的”意指“完全饱和的”。

如果没有另外指明，Het^1a、Het^1c和Het^1d可以酌情通过任何可用的环碳或氮原子与式(I)分子的其余部分附接。

如果没有另外指明，在R¹⁸的定义中提到的含有一个、两个或三个N原子的5元芳环可以通过任何可用的环碳或氮原子与式(I)分子的其余部分附接。

显然，在饱和环状部分在两个环碳原子上被一个取代基取代的情况下，总共两个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上一个取代基)。

显然，在饱和环状部分在两个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共四个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上两个取代基)。

显然，在饱和环状部分在三个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共六个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上两个取代基)。

显然，在饱和环状部分在两个环N原子上被取代基取代的情况下，总共两个N-连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个N原子上一个取代基)。

显然，在可能的情况下，饱和环状部分可以在碳原子和N原子上都具有取代基，除非另有说明或从上下文中清楚可知。

在本发明的上下文中，双环饱和杂环基包括稠合、螺环和桥连饱和杂环。

稠合双环基团是共享两个原子和这些原子之间的键的两个环。

螺双环基团是在单个原子处连接的两个环。

桥接双环基团是共享两个以上原子的两个环。

N-连接的6至11元稠合双环饱和杂环基的实例包括但不限于

等。

N-连接的6至11元螺双环饱和杂环基的实例包括但不限于

等。

N-连接的6至11元桥连双环饱和杂环基的实例包括但不限于

等。

技术人员将会认识到，Het^1a、Het^1c和Het^1d的定义还包括C-连接的双环(通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接)。

应当理解，根据任何实施方案，上文提到的示例性双环饱和杂环基可以任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上被取代。

含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基部分(如在Het^1a、Het^1c和Het^1d的定义中)的非限制性实例在以下示出：

等。

其中每一个可任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何实施方案被取代。

通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接(C-连接的)且含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基部分(如在Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴的定义中)的非限制性实例在以下示出：

等

任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基部分(如在(b-1)和(c-1)的定义中)的非限制性实例在以下示出：

等

如R¹⁸的定义中提及的含有一个、两个或三个N原子的5元芳环的非限制性实例在以下示出：

等

技术人员将会认识到，含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的典型稠合6至11元双环杂芳环系(如在R³的定义中)，将与含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的7至11元双环杂芳环系稠合。非限制性实例在以下示出：

等

其中每一个可任选地在可能的情况下在碳原子和/或一个氮原子上根据任何实施方案被取代。

式(1a-1)

的稠合双环环系的非限制性实例在以下示出：

等

式(1a-2)

的稠合双环环系的非限制性实例在以下示出：

等

式(2a-1)

的稠合双环环系的非限制性实例在以下示出：

技术人员将会理解，在R³代表式(1a-1)的稠合双环环系的情况下，(1a-1)经由环A1与式(I)分子的其余部分(-NH-部分)附接。

技术人员将会理解，在R³代表式(1a-2)的稠合双环环系的情况下，(1a-2)经由环A2的环碳原子与式(I)分子的其余部分(-NH-部分)附接。

技术人员将会理解，在R³代表式(2a-1)的稠合双环环系的情况下，(2a-1)经由环A的环碳原子与式(I)分子的其余部分(-NH-部分)附接。

每当取代基由化学结构表示时，“---”表示与式(I)分子的其余部分附接的键。

绘制到环系中的线(如“---”)表示该键可以附接到任何合适的环原子上。

当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每个定义都是独立的。

当任何变量在任何通式(例如，式(I))中出现多于一次时，每个定义都是独立的。

如本文所用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人)，更优选人，其为或已经成为治疗、观察或实验的对象。

本文所用的术语“治疗有效量”是指在研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生正在寻求的组织系统、动物或人类中引发生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，该反应包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻或逆转。

术语“组合物”旨在包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。

如本文所用的，术语“治疗”意指其中可能存在疾病进展减缓、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定表示所有症状完全消除。

本文所用的术语“本发明化合物”或“根据本发明的化合物”意在包括式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

如本文所用，其中的键仅显示为实线而非实心楔形或散列楔形键，或以其他方式表示为具有围绕一个或多个原子的特定构型(例如，R、S)的任何化学式，涉及每种可能的立体异构体，或两种或更多种立体异构体的混合物。

在上文和下文中，术语“式(I)化合物”意在包括其互变异构体及其立体异构形式。

在上文或下文中的术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。

本发明包括本发明化合物的所有立体异构体，其作为纯立体异构体，或者作为两种或更多种立体异构体的混合物。

对映异构体是彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是外消旋物或外消旋混合物。

阻转异构体(或旋转对映异构体)是具有特定空间构型的立体异构体，这是由于大的空间位阻造成的围绕单键的受限旋转而导致的。式(I)化合物的所有阻转异构形式都包括在本发明的范围内。

非对映异构体(或非对映异构体)是不是对映异构体的立体异构体，即，它们与镜像无关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。

二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基，则取代基可以是顺式或反式构型。

因此，只要在化学上可能，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋物、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。

所有这些术语，即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋物、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物的含义是本领域技术人员已知的。

绝对构型根据Cahn-Ingold-Prelog体系指定。在不对称原子处的构型按R或S指定。其绝对构型未知的拆分立体异构体可按(+)或(-)指定，这取决于它们旋转平面偏振光的方向。例如，其绝对构型未知的拆分对映异构体可以用(+)或(-)表示，这取决于它们旋转平面偏振光的方向。

当鉴定出特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即存在少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，甚至更优选少于5％，特别是少于2％，最优选少于1％的其他立体异构体。因此，当式(I)化合物例如指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当式(I)化合物例如指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当式(I)化合物例如指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。

一些根据式(I)的化合物也可以以其互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中没有明确指出，但这类形式只要可能存在就包括在本发明的范围内。因此，单一化合物可以以立体异构形式和互变异构形式存在。

例如：

也涵盖另一种互变异构形式：

药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。这类盐可以通过常规手段形成，例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱，任选地在溶剂中，或在盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如真空、冷冻干燥或过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐，例如使用合适的离子交换树脂。

上文或下文中提及的药学上可接受的加成盐意在包括能够形成式(I)化合物及其溶剂化物的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。

合适的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。相反，所述盐形式可通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。

通过用合适的有机碱和无机碱处理，式(I)化合物及其含有酸性质子的溶剂化物也可以转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。

合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐，例如，伯、仲和叔脂族和芳族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐，以及与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。相反，盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。这类溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。

在下述过程中制备的本发明化合物可以以对映异构体混合物，特别是对映异构体的外消旋混合物的形式合成，它们可以按照本领域已知的拆分过程彼此分离。分离式(I)化合物的对映异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的方式包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可以衍生自适当起始材料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物可通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子(或在自然界中发现的最丰富的原子)代替。

本文所述的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物都涵盖在本发明化合物的范围内，无论是天然存在的还是合成产生的，具有天然丰度还是同位素富集的形式。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²²I、¹²³I、¹²⁵I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br。优选地，放射性同位素选自²H、³H、¹¹C和¹⁸F。更优选地，放射性同位素是²H。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。

某些同位素标记的本发明化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的化合物)可用于化合物和底物组织分布测定。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重同位素如氘(即²H)取代可以提供由较高代谢稳定性导致的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在某些情况下可能是优选的。诸如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸F等正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占有率。

本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-6烷基，或被一个选自–NH₂、-COOH和Het⁶的取代基取代的C_1-6烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

其中(1a-1)可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；氧代；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环B的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

R¹⁸代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个选自C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

R^11b代表氢；Het^1e；C_1-4烷基；C_1-4烷基-Het⁵；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表式(1a-1)或(1a-2)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

环A2代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基；

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环B1的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基，C_3-6环烷基，和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳环；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表：

a)式(1a-1)或(1a-2)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

环A2代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基；

环B1代表含有一个或两个各自独立地选自O和N的杂原子的4至7元饱和杂环基；

其中(1a-1)和(1a-2)可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氧代；-OH；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；-O-C_3-6环烷基；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

其中环A2可任选地在可能的情况下在N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；或者

b)式(2a-1)的稠合双环环系：

环A代表任选地被一个选自C_1-4烷基和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基的取代基取代的吡唑基；

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环N原子上被C_1-6烷基取代；或者

c)含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合7至11元双环杂芳环系；

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-O-C_1-4烷基和-C(＝O)-R¹⁰；且

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

Het^1d代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、C_3-6环烷基或Het^1d；

R¹²代表C_3-6环烷基；

R^11a、R^14g、R¹⁴ⁱ、R^14k、R^15a和R^17a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14h、R^14j、R^14l、R^15b和R^17b各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(1a-1)或(1a-2)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

环A2代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基；

其中环A2可任选地在可能的情况下在N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

R¹²代表C_3-6环烷基；

R^14h、R^14j、R^14l、R^15b和R^17b各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢、C_1-4烷基、–C_1-4烷基-NR^8aR^8b、–C(＝O)-R⁹、-(C＝O)-CH(NH₂)-或C_1-4烷基-Ar¹；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-6烷基或被一个选自–NH₂和-COOH的取代基取代的C_1-6烷基；

R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

其中(1a-1)可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；氧代；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基或-NR^11aR^11b；

R^11b代表氢；C_1-4烷基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基或-S(＝O)₂-C_1-4烷基；

R¹²代表–OH、-O-C_1-4烷基、-NR^14aR^14b、-C(＝O)NR^14cR^14d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、C_3-6环烷基或Ar²；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

其中(1a-1)可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；和-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

R¹²代表C_3-6环烷基；

R^11a、R¹⁴ⁱ、R^14k、R^15a和R^17a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14j、R^14l、R^15b和R^17b各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1个N原子的6元杂芳环；

环B1代表含有一个选自O和N的杂原子的4至7元饱和杂环基；

其中(1a-1)可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基-R¹²和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个N原子上被C_1-6烷基取代基取代；

R¹³代表C_3-6环烷基；

R¹²代表C_3-6环烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表甲基；

R²代表被一个R⁵取代的甲基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

其中所述稠合双环环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基-R¹²和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹³代表C_3-6环烷基；

R¹²代表C_3-6环烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中适用一个或多个以下限定：

(a)Y代表CR⁴；且R⁴代表氢；

(b)R⁵代表–OR⁷；

(c)R⁷代表氢；

(d)R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；

(e)R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

(f)R^11b代表C_1-4烷基；

(g)R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

(h)R¹²代表C_3-6环烷基；

(i)R^11a、R¹⁴ⁱ、R^14k、R^15a和R^17a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

(j)R^14j、R^14l、R^15b和R^17b各自独立地代表氢或C_1-4烷基。

(a)R¹代表甲基；

R²代表被一个R⁵取代的甲基；

(b)Y代表CR⁴；且R⁴代表氢；

(c)R⁵代表–OR⁷；

(d)R⁷代表氢；

(e)R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

(f)R¹³代表C_3-6环烷基；

(g)R¹²代表C_3-6环烷基。

(a)R¹代表甲基；

R²代表被一个R⁵取代的甲基；

(b)Y代表N；

(c)R⁵代表–OR⁷；

(d)R⁷代表氢；

(e)R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

(f)R¹³代表C_3-6环烷基；

(g)R¹²代表C_3-6环烷基。

(a)R¹代表甲基；

R²代表被一个R⁵取代的甲基；

(b)Y代表CR⁴；且R⁴代表氢；

(c)R⁵代表–OR⁷；

(d)R⁷代表氢；

(e)R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

其中所述稠合双环环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氧代；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；且

其中所述稠合双环环系可任选地在环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基、-(C＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j和-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；

(g)R¹⁴ⁱ、R^14k、R^14j、R^14l、R^17a和R^17b各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

(h)R¹³代表C_3-6环烷基；

(i)R¹²代表C_3-6环烷基。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(1a-2)的稠合双环环系：

环A2代表2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基；

其中(1a-2)可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

其中环A2可任选地在可能的情况下在N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；且

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基、-(C＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j和-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

R^11a、R¹⁴ⁱ、R^14k和R^15a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14j、R^14l和R^15b各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

其中所述C_5-7环烷基或5至7元饱和杂环基可任选地在一个环碳原子上被一个或两个C_1-4烷基取代基取代，或者一个环碳原子可任选地被氧代基团取代；且

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；

Het⁴代表通过任何可用的环碳原子与式(II)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het⁴含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Het^3a、Het^3b、Het⁶和Het^1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

其中(c-1)可任选地在一个或两个C原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

Het^1d代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

R^14g、R¹⁴ⁱ、R^15a和R^19a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^14h、R^14j、R^15b和R^19b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

R^20c代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

其中所述C_5-7环烷基或5至7元饱和杂环基可任选地在一个环碳原子上被一个或两个各自独立地选自C_1-4烷基、-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基和-C_1-4烷基-OH的取代基取代，或者一个环碳原子可任选地被氧代基团取代；且

Het⁴代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het⁴含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基、Het^1d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20c)-C_1-4烷基、Ar²或–C(＝O)-Het^1f；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表苯基或者含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5或6元杂芳环；

Het^3a、Het^3b、Het⁶和Het^1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：

R^14g、R¹⁴ⁱ、R^15a和R^19a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表–OR⁷；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R⁹代表C_1-6烷基，或被一个选自–NH₂和-COOH的取代基取代的C_1-6烷基；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b或C_3-6环烷基；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

R^14g、R¹⁴ⁱ、R^15a和R^19a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环N原子上被C_1-6烷基取代；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环N原子上被C_1-6烷基取代基取代；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

环A代表吡唑基；

环B代表含有一个选自O和N的杂原子的6元饱和杂环基；

其中所述6元饱和杂环基可任选地在一个环碳原子上被一个C_1-4烷基取代基取代，或者一个环碳原子可任选地被氧代基团取代；且

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个N原子上被C_1-6烷基取代基取代；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹³代表Ar²；

Ar²代表苯基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

其中所述稠合双环可任选地在一个或两个环碳原子上被一个或两个各自独立地选自C_1-4烷基的取代基取代；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中适用一个或多个以下限定：

(a)R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

(b)Y代表CR⁴；且R⁴代表氢；

(c)R⁵代表–OR⁷；

(d)R⁷代表氢；

(e)R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个或两个环N原子上被C_1-6烷基取代基取代。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合6至11元双环杂芳环系；

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环B的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自-OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

Het²代表式(b-1)的杂环基：

其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和C_1-4烷基-OH；

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

Y代表CR⁴或N；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表Het^3a、-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R^16a和R^16b各自独立地代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R³代表含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合7至11元双环杂芳环系；

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基、-NR^11aR^11b或Het²；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基，C_3-6环烷基，和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

Het²代表式(b-1)的杂环基：

Ar¹代表任选地被一个羟基取代的苯基；

Ar²代表任选地被一个C_1-4烷基取代的苯基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢或卤代；

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6a代表氢或C_1-4烷基；

R^6b代表氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或-C(＝O)-C_1-4烷基；

R⁷代表氢、C_1-4烷基或–C_1-4烷基-NR^8aR^8b；

R^8a代表氢或C_1-4烷基；

R^8b代表氢、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自-OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基或Het^1d；

R^15a和R^19a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^15b和R^19b各自独立地代表氢；C_1-4烷基；C_3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个卤代取代基取代；且

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或Het^1d；

R^15a代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个卤代取代基取代；且

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或Het^1d；

R^15a代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个各自独立地选自卤代、-O-C_1-4烷基和-C(＝O)-R¹⁰的取代基取代；且

其中所述稠合7至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；和被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或Het^1d；

R^11a和R^15a各自独立地代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

p代表1或2；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表含有一个或两个N原子的稠合9元双环杂芳环系；

其中所述稠合9元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个卤代取代基取代；且

其中所述稠合9元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

Het^1d代表吗啉基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或Het^1d；

R^15a代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表选自以下结构的稠合9元双环杂芳环系：

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表选自以下结构的稠合9元双环杂芳环系：

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表C_1-6烷基或被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表含有一个N原子的稠合9元双环杂芳环系；

R¹³代表-O-C_1-4烷基或-C(＝O)NR^15aR^15b；

R^15a代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明特别涉及如本文定义的式(III)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中

R¹代表甲基；

R²代表被一个R⁵取代的甲基；

Y代表CR⁴；

R⁴代表氢；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表

其任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个卤代取代基取代；且任选地在环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基或-C(＝O)NR^15aR^15b；

R^15a代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

(a)Y代表CR⁴；且R⁴代表氢；

(b)R⁵代表–OR⁷；

(c)R⁷代表氢；

(d)R³代表含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合6至11元双环杂芳环系；

(e)Het^1d代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

(f)R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或Het^1d；

(g)R^15a代表氢或C_1-4烷基；

(h)R^15b代表C_1-4烷基。

(a)R¹代表甲基；

(b)R²代表被一个R⁵取代的甲基；

(c)Y代表CR⁴；且R⁴代表氢；

(d)R⁵代表–OR⁷；

(e)R⁷代表氢；

(f)R³代表

其任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个卤代取代基被取代；且任选地在环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

(g)R¹³代表-O-C_1-4烷基或-C(＝O)NR^15aR^15b；

(h)R^15a代表氢或C_1-4烷基；

(i)R^15b代表C_1-4烷基。

在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I′)化合物：

其中所有变量根据任何其他实施方案定义。

其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

特别是其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

更特别的是其中R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

并且其中所有其他变量根据任何其他实施方案定义。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中

R¹代表甲基；

R²代表甲基或–CH₂-OH。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹代表甲基；R²代表–CH₂-OH。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁴代表氢或氟代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁴代表氢。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁷代表氢。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁵代表–OR⁷；且R⁷代表氢。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R⁹代表C_1-4烷基或被一个选自–NH₂、-COOH和Het⁶的取代基取代的C_1-4烷基。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹⁸经由碳原子附接至式(I)分子的其余部分。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中环A代表苯基。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R¹⁸代表

它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

它们各自在NH上被C_1-4烷基取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或六氢-1,4-氧氮杂

基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基或六氢-1,4-氧氮杂

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d代表吗啉基，特别是1-吗啉基，其任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1d代表吗啉基，特别是1-吗啉基，其任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1d代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自-OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1d代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或者在Het^1d通过N原子附接至式(I)分子的其余部分的情况下，Het^1d还可代表任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述N-连接的6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基，C_3-6环烷基，和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述N-连接的6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1c代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1d代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或六氢-1,4-氧氮杂

基，它们通过任何可用的环碳原子附接至式(I)分子的其余部分，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表哌啶基、四氢-2H-吡喃基或吡咯烷基，它们通过任何可用的环碳原子附接至式(I)分子的其余部分，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1b、Het^1e、Het^1g和Het⁴各自独立地代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁴代表吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或六氢-1,4-氧氮杂

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁴代表哌啶基、四氢-2H-吡喃基或吡咯烷基，它们通过任何可用的环碳原子附接至式(I)分子的其余部分，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁴代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1g代表

其任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1e代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1b代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het²代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^3a、Het^3b、Het⁵、Het⁶和Het^1f各自独立地代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^3a、Het^3b、Het⁶和Het^1f各自独立地代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁴代表吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基或1,1-二氧化噻喃基；它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁵代表

它们各自任选地根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het⁶代表

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1f代表

其各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a、Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het²代表式(b-1)的杂环基：

(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；

其中在(b-1)含有一个额外N原子的情况下，所述N原子可任选地被C_1-4烷基取代；且

其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂和C_1-4烷基-OH。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het^1a代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-4烷基，C_3-6环烷基，和被一个选自–OH和–O-C_1-4烷基的取代基取代的C_1-4烷基；且

其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C_1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)和-N(C_1-4烷基)₂；

Het^1c和Het^1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或者在Het^1c和Het^1d通过N原子附接至式(I)分子的其余部分的情况下，Het^1c和Het^1d还可代表任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)_p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；

R⁵代表–OR⁷；

R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

R¹⁰代表–OH、–O-C_1-4烷基或-NR^11aR^11b；

R¹²代表–OH、-O-C_1-4烷基、-NR^14aR^14b、-C(＝O)NR^14cR^14d、-S(＝O)₂-C_1-4烷基、C_3-6环烷基或Ar²。

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1或2个N原子的6元杂芳环；

其中环B1可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基、被一个R¹³取代的C_1-4烷基、-(C＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j和-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；

R¹⁰代表-NR^11aR^11b；

R^11b代表C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或C_3-6环烷基；

R¹²代表C_3-6环烷基；

R^14j、R^14l、R^15b和R^17b各自独立地代表氢或C_1-4烷基。

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(1a-1)的稠合双环环系：

环A1代表苯基或含有1个N原子的6元杂芳环；

环B1代表含有一个选自O和N的杂原子的4至7元饱和杂环基；

其中环B可任选地在可能的情况下在一个N原子上被C_1-6烷基取代基取代；

R¹³代表C_3-6环烷基；

R¹²代表C_3-6环烷基。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表式(2a-1)的稠合双环环系：

环A代表吡唑基；

环B代表含有一个选自O和N的杂原子的6元饱和杂环基；

其中所述5至7元饱和杂环基可任选地在一个N原子上被C_1-6烷基取代基取代。

R¹代表C_1-4烷基；

R²代表被一个R⁵取代的C_1-6烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

R⁵代表-NR^6aR^6b或–OR⁷；

R^6b代表氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或-C(＝O)-C_1-4烷基；

R⁷代表氢、C_1-4烷基或–C_1-4烷基-NR^8aR^8b；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b、-NR^19aR^19b、C_3-6环烷基或Het^1d。

R¹代表C_1-4烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R¹³代表-O-C_1-4烷基、-C(＝O)NR^15aR^15b或Het^1d；

R^15a代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基。

R¹代表C_1-4烷基；

R⁵代表–OR⁷；

R⁷代表氢；

R³代表含有一个N原子的稠合9元双环杂芳环系；

其中所述稠合6至11元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；

R¹³代表-O-C_1-4烷基或-C(＝O)NR^15aR^15b；

R^15a代表氢或C_1-4烷基；

R^15b代表C_1-4烷基。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表任选地被取代的式(1a-1)或(1a-2)的稠合双环体系。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表任选地被取代的式(1a-1)的稠合双环体系。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表任选地被取代的式(1a-2)的稠合双环体系。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表任选地被取代的式(2a-1)的稠合双环体系。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表任选地被取代的含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合6至11元双环杂芳环系。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表任选地被取代的含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合7至11元双环杂芳环系。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表选自以下结构的稠合双环环系：

其中所述稠合双环环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中所述稠合双环环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至所述稠合双环环系的N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上。

其中所述稠合双环环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-O-C_1-4烷基-R¹²；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中所述稠合双环环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR¹⁴；和-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l。

其中所述稠合双环环系可任选地根据任何其他实施方案被取代。

环A可任选地被一个取代基取代，该取代基选自C_1-4烷基，-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基，和被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；

环B可任选地在一个环碳原子上被一个或两个C_1-4烷基取代基取代，或者一个环碳原子可任选地被氧代基团取代；且

环B可任选地在环N原子上(当含有NH基团时)被取代基取代，该取代基各自独立地选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；

特别地，环A可任选地被一个选自C_1-4烷基和-C_1-4烷基-O-C_1-4烷基的取代基取代；

环可任选地在一个环碳原子上被一个或两个C_1-4烷基取代基取代，或者一个环碳原子可任选地被氧代基团取代；且

环B可任选地在环N原子上(当含有NH基团时)被C_1-6烷基取代基取代。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R³代表选自以下结构的稠合9元双环杂芳环系：

其中所述稠合9元双环杂芳环系可任选地在环碳原子上被总共一个、两个或三个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C_1-6烷基；-O-C_1-4烷基；-C(＝O)-R¹⁰；-S(＝O)₂-C_1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R^20a)-C_1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C_1-4烷基；-O-C_1-4烷基-R¹²；C_3-6环烷基；-O-C_3-6环烷基；Het^1a；-O-Het^1b；R¹⁸；-P(＝O)-(C_1-4烷基)₂；-NH-C(＝O)-C_1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het^1g；-NR^17aR^17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；且

其中所述稠合9元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基；C_3-6环烷基；Het^1a；R¹⁸；被一个、两个或三个卤原子取代的C_1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；被一个R¹³取代的C_1-4烷基；被一个R¹⁸取代的C_1-4烷基；-(C＝O)-C_1-4烷基；-C(＝O)NR^14gR^14h；-C(＝O)-C_1-4烷基-NR¹⁴ⁱR^14j；-C(＝O)-C(＝O)-NR^14kR^14l；C_2-6烯基；和被一个R¹³取代的C_2-6烯基；条件是当Het^1a或R¹⁸直接附接至环B的所述N原子时，所述Het^1a或R¹⁸经由环碳原子附接至所述N原子上。

其中所述稠合9元双环杂芳环系可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自被一个、两个或三个-OH取代基取代的C_1-4烷基；和被一个R¹³取代的C_1-4烷基。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表CR⁴。

在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I-x)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：

其中所有变量根据任何其他实施方案定义。

在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表N。

在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I-y)的化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：

其中所有变量根据任何其他实施方案定义。

在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I″)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：

其中所有变量根据任何其他实施方案定义。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物21、25、32、34、35、1b、2b、3b、17b、3c和8c，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物21、25、32、34、35、1b、2b、3b、17b、3c和8c。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物21、25、32、34和35，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物21、25、32、34和35。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物1b、2b、3b和17b，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物1b、2b、3b和17b。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物3c和8c，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物3c和8c。

在一实施方案中，式(I)化合物选自任何示例性化合物，其互变异构体和立体异构形式，及其游离碱、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一实施方案中，本发明涉及如通用反应方案中定义的式(I)的子组。

以上指出的实施方案的所有可能的组合都被认为包括在本发明范围内。

式(I)化合物的制备方法

在该部分中，如在所有其他部分中那样，除非上下文另有说明，否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组及其实例。

以下和具体实施例中描述了式(I)化合物的一些典型实例的通用制备，并且通常由可商购的或通过本领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。以下方案仅意在表示本发明的实例，而绝非对本发明的限制。

或者，本发明化合物还可以通过以下通用方案中描述的类似反应方案，与有机化学领域技术人员常用的标准合成方法组合来制备。

技术人员将认识到，也可以对Y为N的化合物进行在以下针对其中Y为CR⁴的式(I)化合物的方案中说明的官能化反应。技术人员将认识到这适用于，例如但不限于，方案2和方案18的步骤3和4。

技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管并非总是明确地显示，但可能必须保护在最终产物中所需的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基)，以避免他们不必要地参与反应。例如，在方案6中，嘧啶基上的NH部分或氰基吲哚啉部分可以用叔丁氧羰基保护基团保护。通常，可以根据标准实践使用常规保护基团。可以使用本领域已知的方法在适宜的后续阶段除去保护基团。这在具体实例中说明。

技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，建议或必须在惰性气氛下，例如在N₂-气体气氛下进行反应。

对于本领域技术人员显而易见的是，在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应产物所需的一系列操作，例如猝灭、柱色谱法、萃取)可能是必要的。

技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增强反应结果。在一些反应中，可以使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。

技术人员将认识到，以下方案中所示的另一系列化学反应也可产生所需的式(I)化合物。

技术人员将认识到，可以根据本领域技术人员公知的方法进一步官能化以下方案中所示的中间体和最终化合物。

技术人员将会清楚，在没有对特定通用方案中的变量进行定义的情况下，该变量根据本发明的范围或者如在任何一个其他通用方案中所定义的那样来定义。

方案1

通常，其中R²为R^2a(其为C_1-6烷基)并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义的式(I)化合物，在此被命名为式(Ia)化合物，可根据以下反应方案1来制备。在方案1中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；而PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。方案1中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

对于其中R³代表式(2a-1)的化合物，步骤5或6相对于方案中1中的步骤4是优选的。

在方案1中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如80℃下，在合适的配体例如4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶基、合适的催化剂例如(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基铱(I)二聚体([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂)和合适的溶剂例如庚烷的存在下；

2：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh₃)₄)或[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II).二氯甲烷(Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂)、合适的碱例如碳酸钠和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

4：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

5：在例如60℃至130℃的合适温度下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)或氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos环钯配合物)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)或2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Brettphos)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃的存在下，或者任选地在微波辐射下；或者在合适的温度，例如95℃下，在合适的酸例如对甲苯磺酸和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

6：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下；或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，合适的时间例如3小时；

技术人员将会理解，方案1中描述的反应还适用于由式(III-a)的中间体开始(如方案22中所述)。

方案2

在方案2中，R³被限定为R^3x，其代表式(1a-1)、(1a-2)或含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合6至11元双环杂芳环系。

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案2制备，该化合物中R²为R^2a(其为C_1-6烷基)，R^3x如以上针对方案2所定义，R^3x被-C(＝O)-R¹⁰取代，并且额外任选地根据本发明范围被其他取代基取代，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ib)化合物。在方案2中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案2中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案2中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；

2：在合适的温度，例如70℃下，在合适的碱例如氢氧化锂和合适的溶剂例如四氢呋喃和水的混合物的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如3小时。

方案3

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案3制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ic)化合物。在方案3中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。在方案3中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

对于其中R³代表式(2a-1)的化合物，步骤5、6或7相对于方案中3中的步骤4是优选的。另外对于其中R³代表式(2a-1)的化合物，步骤5和7的组合相对于步骤9是优选的。

在方案中3，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如80℃下，在合适的配体例如4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶、合适的催化剂例如甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂)和合适的溶剂例如庚烷的存在下；

2：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh₃)₄)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

5：在例如80℃至130℃的合适温度下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)或氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos环钯配合物)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)或2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(Brettphos)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃的存在下，或者任选地在微波辐射下；

6：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时；

7：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；

8：在合适的温度，例如回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如6小时；

9：在合适的温度，例如95℃下，在合适的酸例如对甲苯磺酸和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下。

方案4

在方案4中，R³被限定为R^3x，其代表式(1a-1)、(1a-2)或含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合6至11元双环杂芳环系。

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案4制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，R^3x如以上针对方案4所定义，R^3x在碳原子上被-C(＝O)-R¹⁰取代，并且额外任选地根据本发明的范围被其他取代基取代，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Id)化合物。在方案4中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。在方案4中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案4中，适用以下反应条件：

4：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；

5：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时；

6：在合适的温度，例如回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如6小时。

方案5

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案5制备，该化合物中R²为R^2c(其为被一个Het^3a或-NR^6aR^6b取代的C_1-6烷基，其中R^6b为R^6ba为H、C_1-4烷基和C_3-6环烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ie)和式(If)化合物。在方案5中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案5中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案5中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如-78℃下，在作为试剂的草酰氯和二甲基亚砜、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如乙酸、合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和合适的溶剂例如二氯乙烷的存在下；

3：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时。

方案6

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案6制备，该化合物中R²为被一个OR^7a取代的C_1-6烷基，R^7a为-C(＝O)-R⁹或-(C＝O)-CH(NH₂)-C_1-4烷基-Ar¹)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ig)化合物。在方案6中，PG³代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基、叔丁基或苄基。在方案6中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案6中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)的存在下，在合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合物的存在下，并且任选地随后使用合适的酸(例如盐酸)在合适的溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷)中进行脱保护步骤；

2：在合适的温度，例如0℃或室温下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时。

方案7

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案7制备，该化合物中R²为被一个OR⁷取代的C_1-6烷基，R^7b为C_1-4烷基，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ih)化合物。在方案7中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基；W代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案7中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案7中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

4：在合适的温度，例如80℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh₃)₄)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

5：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；

6：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案8

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案8制备，该化合物中R²为被一个OR^7c取代的C_1-6烷基，R^7c为C_1-4烷基-NR^8aR^8b或C_1-4烷基-Het^3b，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ii)和式(Ij)化合物。在方案8中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基；W¹代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)；W²代表离去基团，例如甲磺酰基或甲苯磺酰基。在方案8中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案8中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

2：在合适的温度，例如55℃下，在还原剂例如硼氢化钠和合适的溶剂例如四氢呋喃和甲醇的混合物的存在下；

3：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

4：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh₃)₄)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；

5：在合适的温度，例如120℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；

6：在合适的温度，例如5℃下，在合适的碱例如三乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

7：在合适的温度例如80℃下，和合适的溶剂例如乙腈；

8：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案9

通常，式(II)和(III)中间体可根据以下反应方案9制备，该化合物中R²为R^2a(其为C_1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(II)和(III)化合物。在方案9中，卤代¹被定义为Cl、Br、I；卤代²被定义为Cl、Br、I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基；W¹代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案9中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案9中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如45℃下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯的存在下，在合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

2：在合适的温度例如65℃下和合适的溶剂例如甲醇；

3：在(XLIXa)的情况下，在合适的温度，例如室温下，在三正丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃的存在下；在(XLIXb)的情况下，在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如碳酸钾、合适的添加剂例如碘化钠、合适的溶剂例如乙腈的存在下；

4：在合适的温度，例如85℃下，在乙酸钠、甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下；在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

5：在合适的温度，例如60℃下，在乙酸钠、脱水甲酸钠和四乙基氯化铵、合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

6：在合适的温度，例如40℃下，在N-卤代琥珀酰亚胺和合适的溶剂例如乙腈的存在下。或者，在合适的试剂例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、合适的溶剂例如乙腈的存在下。

方案10

通常，式(XII)和(XIII)中间体可根据以下反应方案10制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(XII)和(XIII)化合物。在方案10中，卤代¹被定义为Cl、Br、I；卤代²被定义为Cl、Br、I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基；W¹代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案10中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案10中，适用以下反应条件：

1：在(XLIXc)的情况下，在合适的温度，例如室温下，在三正丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃的存在下；在(XLIXb)的情况下，在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如碳酸钾、合适的添加剂例如碘化钠、合适的溶剂例如乙腈的存在下；

2：在合适的温度，例如85℃下，在乙酸钠、甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度，例如60℃下，在乙酸钠、脱水甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下，在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

4：在合适的温度，例如40℃下，在N-卤代琥珀酰亚胺和合适的溶剂例如乙腈的存在下。或者，在合适的试剂例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、合适的溶剂例如乙腈的存在下。

方案11

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案11制备，该化合物中R²如方案11所示，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ik)化合物。在方案11中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案11中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案11中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度例如室温下，和合适的溶剂例如四氢呋喃；

2：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案12

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案12制备，该化合物中R²如方案12所示，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Il)化合物。在方案12中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案12中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案12中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在叔丁醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和蒸馏水的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在合适的碱例如DIPEA和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度例如室温下，和合适的溶剂例如四氢呋喃；

4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。

方案13

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案13制备，该化合物中R²如方案13所示，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Im)化合物。在方案13中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案13中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案13中，适用以下反应条件：

2：在合适的温度，例如室温下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)、合适的碱例如DIPEA和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；

3：在合适的温度，例如0℃下，和合适的溶剂例如四氢呋喃(“AlD₄Li”表示氘化铝锂)；

方案14

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案14制备，该化合物中R²为被一个Het^3a或NR^6aR^6b取代的C_1-6烷基，其中R^6a为H，R^6b为-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-Het⁴、-S(＝O)₂-C_1-4烷基，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(In)、式(Io)和式(Ip)化合物。在方案14中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案14中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案14中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如乙酸的存在下，在合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、合适的溶剂例如二氯乙烷的存在下；

2：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如三乙胺、合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如三氟乙酸、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下。

方案15

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案15制备，该化合物中R²为被一个Het^3a或-NR^6aR^6b取代的C_1-6烷基，其中R^6a为C_1-4烷基，R^6b为-C(＝O)-C_1-4烷基、-C(＝O)-Het⁴、-S(＝O)₂-C_1-4烷基，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Iq)、式(Ir)和式(Is)化合物。在方案15中，PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案5中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案15中，适用以下反应条件：

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如三氟乙酸、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；

方案16

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案16制备，该化合物中R²为被一个OR^7d取代的C_1-6烷基，R^7d为-S(＝O)₂-OH或-P(＝O)-(OH)₂，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(It)和式(Iu)化合物。在方案16中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案16中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如室温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下，在合适的碱例如氢氧化钠的存在下；

2：在合适的试剂例如四唑的存在下，在合适的氧化剂例如间氯过苯甲酸、合适的溶剂例如乙腈的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如盐酸、合适的溶剂例如乙腈的存在下。

方案17

通常，其中所有变量均根据本发明的范围而定义或如前述定义的式(XII)中间体可根据以下反应方案17制备。在方案17中的所有其他变量如前述所定义。

在方案17中，适用以下反应条件：

1：在-5℃至5℃的合适温度下，在适当溶剂例如四氢呋喃中的适当碱例如叔丁醇钠的存在下；

2：在65℃至70℃的合适温度下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯的存在下，在合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；

3：在45℃至50℃的合适温度下，在乙酸钠、无水甲酸钠和四乙基氯化铵、合适的催化剂例如乙酸钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下。

方案18

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案18制备，该化合物中R²为R^2d(其为被一个氟取代的C_1-6烷基)，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Iv)化合物。

在方案18中，适用以下反应条件：

1：在合适的氟化试剂例如二乙基氨基三氟化硫、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下，在合适的温度例如室温下。

方案19

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案19制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基，Y为N，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Iw)化合物。在方案19中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。在方案19中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案19中，适用以下反应条件：

1：在适当溶剂例如乙腈中的适当碱例如二异丙基乙胺的存在下；

2：在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如碳酸氢盐水溶液的存在下，在合适的温度如80℃下；

3：在合适的温度例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，合适的时间例如3小时；

4：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下。

方案20

在方案20中，R³被限定为R^3y，其代表式(1a-1)或含有一个或两个各自独立地选自O、S和N的杂原子的稠合6至11元双环杂芳环系。

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案20制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，R^3x如以上针对方案20所定义，被–C(＝O)-R¹⁰取代，并且任选地根据本发明的范围任选地被其他取代基取代，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ida)、(Idb)和(Idc)化合物。在方案20中，卤代¹被定义为Cl、Br或I；PG¹代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG²代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。在方案20中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。

在方案20中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如120℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下。

2：在合适的温度，例如60℃下，在合适的碱例如氢氧化锂和合适的溶剂例如四氢呋喃与水的混合物的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷的存在下。

方案21

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案21制备，该化合物中R²为R^2b(其为被一个OH取代的C_1-6烷基)，Y为CR⁴，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ic)化合物。在方案21中的所有其他变量根据本发明的范围而定义或如上所定义。

在方案21中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如90℃下，在合适的酸例如对甲苯磺酸和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下。

方案22

通常，式(I)化合物可根据以下反应方案22制备，该化合物中R³被如下所示限定，其中R²¹为例如C_1-4烷基或C_3-6环烷基，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ic-a)和(Ic-b)化合物。在方案22中的所有其他变量根据本发明的范围而定义或如上所定义。

在方案22中，适用以下反应条件：

1：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，在密封条件下；

2：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯的适当酸例如三氟乙酸的存在下；

3：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下。

方案23

式(IIIa)中间体可根据以下反应制备，其中R²为R^2e(其为C_1-6烷基或被一个、两个或三个氟原子取代的C_1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义。在方案23中的所有其他变量根据本发明的范围而定义或如前述所定义。

在方案23中，适用以下反应条件：

1：在例如-20℃至-78℃的合适温度下，在螯合剂例如N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、合适的去质子化剂如丁基锂的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中；

2：在例如-20℃至-78℃的合适温度下，在螯合剂例如N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、合适的去质子化剂如丁基锂的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中；

3：在合适的温度，例如70℃下，在合适的还原剂例如硼烷二甲基硫醚络合物的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中；

4：在合适的温度，例如室温下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯、合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、合适的碱例如三乙胺和合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；

5：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)和合适的溶剂例如无水二甲基甲酰胺的存在下；

6：在合适的温度，例如溶剂回流下，并在合适的溶剂例如乙腈中。

应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各种通式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过一种或多种采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的标准合成方法进一步衍生化。具体的取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。

式(I)化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，对映异构体可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的外消旋式(I)化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。随后分离所述非对映异构盐形式，例如，通过选择性或分步结晶，并通过碱从中释放出对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当起始材料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异性地发生。

在本发明化合物的制备中，对中间体的远距官能团(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对这种保护的需要将根据远距官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易确定对这种保护的需要。关于保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley,Hoboken,New Jersey,2007。

药理学

已经发现，本发明化合物抑制NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)。一些本发明化合物可在体内经历代谢成为更具活性的形式(前药)。因此，根据本发明的化合物和包含这类化合物的药物组合物可用于治疗或预防疾病，例如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱，以及自身免疫病症。特别是，根据本发明的化合物及其药物组合物可用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤。在具体实施例中，所述血液系统恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，在特定实施方案中，套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施方案中，所述实体瘤选自胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤和非小细胞肺癌。

可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食道癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称胃癌)(例如胃肠道间质瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆突性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，一种淋巴谱系的造血系统肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、T细胞白血病/淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤，例如白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，一种间充质来源的肿瘤(例如尤因肉瘤)，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西肉瘤。

可以治疗(或抑制)的癌症的具体实例包括B细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，具有非经典NFkB信号传导途径中的突变(例如在NIK(MAP3K14)、TRAF3、TRAF2、BIRC2或BIRC3基因中)。

因此，本发明涉及式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐及其溶剂化物，其用作药物。

本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物在药物制备中的用途。

本发明还涉及式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或其溶剂化物，或根据本发明的药物组合物，其用于治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人)中与NF-κB诱导激酶功能障碍相关的病症或降低其风险，治疗或预防受到NF-κB诱导激酶抑制影响或促进的病症。

另外，本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于任何一种上文提及的疾病的治疗或预防。

本发明还涉及式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病。

本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病状况的药物中的用途。

本发明化合物可以施用于哺乳动物，优选人，用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病。

鉴于式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的用途，提供了治疗罹患任何一种上文提及的疾病的包括人类在内的温血动物的方法。

所述方法包括向包括人类在内的温血动物施用，即全身或局部施用，优选口服施用治疗有效量的式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

因此，本发明还涉及治疗任何一种上文提及的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物。

本领域技术人员将会认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病的类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的状况而变化。通常，作为治疗本文所述病症的治疗剂施用的本发明化合物的量将由主治医师根据具体情况确定。

治疗这类疾病的技术人员可以根据下文给出的试验结果确定有效治疗日剂量。有效治疗日剂量为约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。特别有效的治疗日剂量可以是约10mg/kg体重至40mg/kg体重。特别有效的治疗日剂量可以是1mg/kg体重、2mg/kg体重、4mg/kg体重或8mg/kg体重。根据本发明的化合物在此也称为活性成分，其达到治疗效果所需的量可以根据具体情况而变化，例如特定化合物、给药途径、接受者的年龄和状况，以及所治疗的特定病症或疾病。治疗方法还可包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，本发明化合物优选在给药前配制。如下文所述，使用公知且容易获得的成分，通过已知方法制备合适的药物制剂。

本发明还提供了用于预防或治疗本文所述病症的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐，或溶剂化物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

尽管活性成分可以单独施用，但优选将其作为药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供了药物组合物，其包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上来讲，载体或稀释剂必须是“可接受的”。

本发明的药物组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备，例如，使用Gennaro等人.Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack Publishing Company,1990，特别参见第8部分：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)所述的方法。治疗有效量的作为活性成分的碱形式或加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体紧密混合，其可根据给药所需的制剂形式采用多种形式。这些药物组合物理想地是合适的单位剂型，优选适合于全身给药，例如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药，例如通过吸入、喷鼻剂、滴眼剂或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，例如水、二醇、油、醇等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，诸如淀粉、糖，高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。由于它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常包含无菌水，至少在很大程度上，尽管可以包括其他成分，例如，以便帮助溶解。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不会对皮肤产生任何显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给药，并且/或者可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、作为喷滴剂(spot-on)或作为软膏。

以剂量单位形式配制上述药物组合物以便于给药和剂量均匀性是特别有利的。本说明书和权利要求书中使用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性成分，该量经计算与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。这类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、薄片剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、茶匙、汤匙等，以及它们的分离多份。

本发明化合物可用于全身给药，如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药，例如通过吸入、喷鼻剂、滴眼剂或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。优选口服施用化合物。给药的确切剂量和频率取决于所用的具体式(I)化合物，所治疗的具体病况，所治疗病况的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，根据所治疗的受试者的反应和/或根据开出本发明化合物的医师的评价，可以降低或增加所述有效每日量。

本发明化合物可以单独施用或与一种或多种额外的治疗剂联合施用。联合疗法包括施用单一药物剂量的制剂，该制剂含有本发明化合物和一种或多种额外的治疗剂，以及本发明化合物和每种额外的治疗剂以其自身单独的药物剂量制剂的施用。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以以单一口服剂量组合物如片剂或胶囊一起施用于患者，或者每种药剂可以以单独的口服剂量制剂施用。

因此，本发明的实施方案涉及一种产品，其含有作为第一活性成分的本发明化合物和作为其他活性成分的一种或多种药剂，更具体地，含有一种或多种抗癌剂或佐剂，作为组合制剂用于同时、分别或相继用于治疗患有癌症的患者。

因此，为了治疗上文提到的病况，本发明化合物可以有利地与一种或多种其他药剂(也称为治疗剂)联合使用，更具体地，在癌症治疗中与其他抗癌剂或佐剂联合使用。抗癌剂或佐剂(治疗中的支持剂)的实例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如顺铂，任选与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂组合；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西紫杉醇；

-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、盐酸托泊替康；

-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、美法仑(melphalan)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺，任选地与美司钠、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链脲菌素、替莫唑胺、尿嘧啶组合；

-抗肿瘤蒽环类衍生物，例如柔红霉素、多柔比星，任选地与右雷佐生、盐酸多柔比星脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星组合；

-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；

-地卡因(tetracarcin)衍生物，例如tetrocarcin A：

-糖皮质激素

例如泼尼松；

-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿仑珠单抗、依库珠单抗、替伊莫单抗、若莫单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酪和伏罗唑；

-分化剂，如维甲酸、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；

-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮杂胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

-抗生素，例如抗霉素D、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿糖核苷或甲氨蝶呤、氮杂胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤；

-凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；

-小管结合剂，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如flavoperidol、甲磺酸伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦西莫司；

-法尼基转转移酶抑制剂，例如替匹法尼；

-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩酚酸肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、quisinostat、曲古抑菌素A、伏立诺他；

-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、Velcade(MLN-341)或硼替佐米；

-曲贝替定(Yondelis)；

-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、prinostat或metastat；

-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素2、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素α2b；

-MAP抑制剂；

-类维生素A，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(nandrolone)(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；

-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；

-沙利度胺、来那度胺；

-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸二钠、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-BH3模拟物，例如ABT-199；

-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；促红细胞生成素或其类似物(例如达依泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐：帕利夫明；

-甾放族细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂合酶抑制剂(CYP17)，例如，阿比特龙、醋酸阿比特龙。

一种或多种其他药用剂和根据本发明的化合物可以同时(例如，在分开或统一的组合物中)或以任何顺序依次施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一段时间内以足以确保实现有利或协同效应的量和方式施用。应当理解，该组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及各自的剂量和方案将取决于所施用的本发明的特定其他药用剂和化合物，它们的给药途径，正在接受治疗的特定肿瘤和正在接受治疗的特定宿主。本领域技术人员使用常规方法并鉴于本文所述信息可以容易地确定最佳方法和给药顺序以及剂量和方案。

当作为组合给予时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比例和确切的剂量和给药频率取决于本发明的特定化合物和所用的其他抗癌剂，正在接受治疗的特定病况，正在接受治疗的病况的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况，给药方式，以及个体可能服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，根据所治疗的受试者的反应和/或取决于开具本发明化合物的医生的评价，可以降低或增加有效每日量。本发明式(I)化合物与另一种抗癌剂的特定重量比可以是1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1。

铂配位化合物有利地以1至500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如50至400mg/m²，特别是对于顺铂，剂量为约75mg/m²，而对于卡铂，每个疗程约300mg/m²。

紫杉烷化合物有利地以50至400mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如75至250mg/m²，特别是对于紫杉醇，剂量为约175至250mg/m²，而对于多西紫杉醇，每疗程约75至150mg/m²。

喜树碱化合物有利地以0.1至400mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如1至300mg/m²，特别是对于伊立替康，剂量为约100至350mg/m²，而对于托泊替康，每疗程约1至2mg/m²。

抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如50至250mg/m²，特别是对于依托泊苷，剂量为约35至100mg/m²，而对于替尼泊苷，每疗程约50至250mg/m²。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，特别是对于长春碱，剂量为约3至12mg/m²，对于长春新碱，剂量约1至2mg/m²，而对于长春瑞滨，每疗程的剂量约10至30mg/m²。

抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如700至1500mg/m²，特别是对于5-FU，剂量为200至500mg/m²，对于吉西他滨，剂量约800至1200mg/m²，而对于卡培他滨，每疗程约1000至2500mg/m²。

烷基化剂如氮芥或亚硝基脲有利地以100至500mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如120至200mg/m²，特别是对于环磷酰胺，剂量约为100至500mg/m²，对于苯丁酸氮芥，剂量约为0.1至0.2mg/kg，对于卡莫司汀，剂量约为150至200mg/m²，而对于洛莫司汀，每疗程的剂量约为100至150mg/m²。

抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以10至75mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，例如15至60mg/m²，特别是对于阿霉素，剂量约为40至75mg/m²，对于柔红霉素，剂量约为25至45mg/m²，而对于伊达比星，每疗程的剂量约为10至15mg/m²。

抗雌激素药剂有利地以每日约1-100mg的剂量施用，这取决于具体的药剂和所治疗的病况。他莫昔芬有利地以5至50mg，优选10至20mg的剂量口服施用，每天两次，持续足以达到并保持治疗效果的治疗时间。托瑞米芬有利地以每天一次约60mg的剂量口服施用，持续足以达到并保持治疗效果的治疗时间。阿那曲唑有利地以每天一次约1mg的剂量口服施用。屈洛昔芬有利地以每天一次约20-100mg的剂量口服施用。雷洛昔芬有利地以每天一次约60mg的剂量口服施用。依西美坦有利地以每天一次约25mg的剂量口服施用。

抗体有利地以约1至5mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，或者如本领域已知的，如果不同的话。曲妥珠单抗有利地以1至5mg/平方米(mg/m²)体表面积的剂量施用，特别是每疗程2至4mg/m²。

这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或更多次，其可以例如每7、14、21或28天重复一次。

以下实施例进一步说明了本发明。

实施例

以下实施例说明制备本发明化合物的几种方法。所有起始材料均获自商业供应商，并且不经进一步纯化而使用，或者可由技术人员根据公知的方法容易地制备。

在下文中，术语“AcOH”或“HOAc”表示乙酸，“AcCl”表示乙酰氯，“BOC”或“Boc”表示叔丁氧羰基，“Ar”表示氩气，“Boc₂O”表示二碳酸二叔丁酯，“BrettPhos”或“BRETTPHOS”表示2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯，“BrettphosPalladacycle”表示氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基][2-(2'-氨基乙基)苯基]钯(II)，

表示硅藻土，“CV”表示柱体积，“DCE”表示1,2-二氯乙烯，“DCM”表示二氯甲烷，“DiPE”表示二异丙基醚，“DIBAL-H”表示二异丁基氢化铝，“DIPEA”表示二异丙基乙胺，“DMAP”表示二甲基氨基吡啶，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“ee”表示对映异构体过量，“eq.”或“equiv.”表示当量，“Et”表示乙基，“Me”表示甲基，“Et₂O”表示二乙醚，“EtOAc”或“AcOEt”表示乙酸乙酯，“EtOH”表示乙醇，“h”表示小时，“HATU”表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，“HBTU”表示N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐，“HPLC”表示高效液相色谱法，“iPrOH”或“IPA”表示异丙醇，“LC/MS”表示表示液相色谱/质谱法，“Me-THF”表示2-甲基-四氢呋喃，“MeOH”表示甲醇，“MgSO₄”表示硫酸镁，“mn”或“min”表示分钟，“MsCl”表示甲烷磺酰氯，“M.P.”或“m.p.”表示熔点，“NaBH(OAc)₃”表示三乙酰氧基硼氢化钠，“NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺，“NIS”表示N-碘代琥珀酰亚胺，“NMR”表示核磁共振，“OR”表示旋光度，“10％Pd/C”表示负载量为10％的碳载钯，“PdCl₂(PPh₃)₂”表示双(三苯基膦)氯化钯，“Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂”表示[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷，“Pd(OAc)₂”表示乙酸钯(II)，“PtO₂”表示氧化铂，“Quant.”表示定量，“RaNi”表示雷尼镍，“rt”表示室温，“R_t”表示保留时间，“SFC”表示超临界流体色谱法，“SOCl₂”表示亚硫酰氯，“T”表示温度，“TBAF”表示四丁基氟化铵，“TBD”表示三氮杂双环癸烯，“TBDMS”或“SMDBT”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“TEA”表示三乙胺，“TFA”表示三氟乙酸，“THF”表示四氢呋喃，“Me-THF”表示2-甲基四氢呋喃，“TLC”表示薄层色谱法，“Ti(OiPr)₄”表示异丙醇钛，“HCl”表示盐酸，“LiAlH₄”表示氢化铝锂，“K₂CO₃”表示碳酸钾，“NaHCO₃”表示碳酸氢钠，“NaOH”表示氢氧化钠，“CuI”表示碘化铜(I)，“H₂SO₄”表示硫酸，“MeCN’、“CH₃CN”或“ACN”表示乙腈，“iPrNH₂”表示异丙胺，“v.”表示体积，“NaH”表示氢化钠，“Na₂SO₄”表示硫酸钠，“NaBH₄”表示硼氢化钠，“BH₃.THF”表示硼烷.四氢呋喃络合物，

表示(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐，“Na₂CO₃”表示碳酸钠，“NH₄OH”表示氢氧化铵，“Cs₂CO₃”表示碳酸铯，“Pd(PPh₃)₄”表示四三苯基膦钯(也称为四(三苯基膦)钯(0))，“NH₄Cl”表示氯化铵，“XPhos”表示2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯，“Xphos环钯配合物”或“XPhos预催化剂”表示(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)，“BINAP”、“(±)-BINAP”或“rac-BINAP”表示(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(也称为[1,1′-联萘]-2,2′-二基双[二苯基膦]或2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)，“第一代RuPhos环钯配合物”表示氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)，甲基-叔丁基醚加合物。

当立体中心用“RS”表示时，这意味着得到外消旋混合物。

对于在下一反应步骤中用作粗品或作为部分纯化的中间体的中间体，在下述反应方案中示出理论摩尔量。

本领域技术人员熟知，可以在多种溶剂例如THF中用TBAF来常规地去除保护基团如TBDMS。类似地，本领域技术人员熟知用于去除BOC保护基团的条件，通常包括例如在溶剂例如DCM中的TFA或在溶剂例如二氧杂环己烷中的HCl。

技术人员将认识到，在实验方案结束时得到有机层的一些情况下，须用典型的干燥剂例如MgSO₄或通过共沸蒸馏来干燥有机层，并在下一反应步骤中使用该产物作为起始材料之前蒸发溶剂。

A.中间体的制备

实施例A1

中间体1的制备：

向2,4-二溴-6-氰基苯胺(200.00g，724.82mmol)和DMAP(17.71g，144.96mmol)在DCM(3L)中的溶液中添加Boc₂O(474.58g，2.17mol)，并将反应混合物在45℃下搅拌4h。将粗混合物依次用饱和NaHCO₃(2x 1L)和盐水(2x 1L)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到323g中间体1(产率56％，黄色固体，通过LC/MS评估纯度为86％)。该产物不经进一步纯化而用于下一步。

中间体2的制备：

将中间体1(620.00g，1.30mol)和K₂CO₃(539.02g，3.90mol)在MeOH(6L)中的混合物在65℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至25℃，过滤，并真空浓缩。然后将残余物溶解于EtOAc(4L)中，并将有机层用盐水(2L)洗涤，经MgSO₄干燥，并过滤。将滤液真空蒸发至1/8溶剂，过滤收集固体，并减压干燥，得到300g中间体2(产率60％，黄色固体)。该产物不经进一步纯化而用于下一步。

中间体3的制备：

将中间体2(100.00g，265.93mmol)、2-(((叔丁基-二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-醇(80.72g，398.90mmol)和三丁基磷烷(107.61g，531.86mmol)溶解于THF(2L)中，并冷却至0℃。在N₂下，滴加1,1'-(偶氮二羰基)-二哌啶(147.61g，585.05mmol)在THF(50mL)中的溶液，并在0℃下搅拌1h，然后在25℃搅拌12h。将所得混合物用石油醚(3L)研磨，过滤，并真空浓缩。然后将残余物溶解于EtOAc(6L)中，依次用水(2x 2L)和盐水(2x 2L)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。平行进行三次反应(每次100g)。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到350g中间体3(产率78％，黄色油状物)。

中间体3a的制备：

在0℃下，将三乙胺(196.3mL；1.408mol)添加至2-(((叔丁基-二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-醇(114g，563.3mmol)在DCM(1L)中的溶液中。将甲烷磺酰氯(56.0mL；704.2mmol)缓慢添加至该混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌2h。将反应用NaHCO₃饱和水溶液(100ml)猝灭，并用DCM(500ml*2)萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，0/100至5/1)纯化，得到50g中间体3a(32％；淡黄色油状物)。

中间体3a的替代制备：

在0℃下，向氢化钠(0.95当量)在无水THF(600mL)中的悬浮液中滴加1,3-羟基-2-亚甲基丙烷(100g)在无水THF(200mL)中的溶液。30min后，向混合物中滴加叔丁基二甲基甲硅烷氯化物(0.95当量)在无水THF(200mL)中的溶液。在0-5℃下大约18小时后，缓慢添加水(500mL)，将温度保持在0-5℃。相分离后，将水层用乙酸乙酯(500mL)反萃取，并将合并的有机层用水(500mL)洗涤。将有机相浓缩为残余物，将该残余物通过与THF共蒸发来共沸干燥，得到252.7g粗品单TBDMS保护的二醇。将一部分粗品单TBDMS保护的二醇(152.4g)溶解于无水二氯甲烷(610mL)中，并添加三乙胺(1.4当量)。然后将混合物在0℃下搅拌30min，并添加甲磺酸酐(1.2当量)的二氯甲烷(950mL)溶液，并将混合物在-5℃至5℃搅拌1h。再添加一份甲磺酸酐(0.1当量)，并添加三乙胺(0.2当量)，再经1小时后添加水(500mL)。相分离后，将有机层用水(500mL)洗涤两次，并浓缩为残余物，将其用THF重新稀释，并部分浓缩，得到中间体3a(311.1g，中间体3a在溶液中为57重量％)的溶液。

中间体3的替代制备：

将中间体2(140g；372.3mmol)溶解于乙腈(1.3L)中。添加中间体3a(104.4g；372.3mmol)、碳酸钾(128.6g；930.7mmol)和碘化钠(5.58g；37.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h，冷却并减压浓缩。将残余物溶解于水(1L)中，并用乙酸乙酯(1L×2)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/0至40/1)纯化，得到180g中间体3(86％；无色油状物)。

中间体4和中间体4′的制备：

将中间体3(120.00g，214.14mmol)、乙酸钠(45.67g，556.76mmol)、甲酸钠(37.86g，556.76mmol)、Pd(OAc)₂(4.81g，21.41mmol)和四乙基氯化铵(44.35g，267.67mmol)在DMF(1.26L)中的悬浮液在真空下脱气，用Ar吹扫三次，并在85℃下搅拌2h。将所得混合物通过

垫过滤，并将固体用DCM(2L)洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(4L)中，依次用水(2x 2L)和盐水(2x 2L)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，15:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到中间体4和4′的混合物。平行进行三次反应(每次用100-120g中间体3)，总计得到160g中间体4和4′(38:62)的混合物。

中间体4的替代制备：

向中间体4和4′在CH₃CN(1.60L)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(212.20g，1.19mol)，并将得到的混合物在40℃下搅拌16h。通过减压蒸发去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(2L)中，依次用NaHCO₃(2x 1L)和盐水(2x 1L)洗涤，经MgSO₄干燥，并过滤。将滤液真空蒸发，并通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，50:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到110g中间体4(产率56％，黄色油状物，通过LC/MS评估纯度97％)。

中间体4′的替代制备A：

在室温、N₂下，向中间体3(295.00g，473.70mmol)、乙酸钠(101.05g，1.23mol)、甲酸钠二水合物(128.15g，1.23mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷(19.34g，23.70mmol)的络合物在DMF(2L)中的溶液中添加四-N-丁基氯化铵(164.60g，592.20mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后通过

垫过滤，并将固体用DCM(400mL)洗涤。将滤液真空浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc(4L)中，并将有机层依次用水(2L)和盐水(2L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到呈黑色油状物的粗产物。将该残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到155g中间体4′(产率70％，黄色油状物)。

中间体4′的替代制备B：

将中间体242(50.0g)溶解于DMF(250mL)中。添加无水甲酸钠(2.6当量)、乙酸钠(2.6当量)、四乙基氯化铵(1.25当量)和乙酸钯(0.05当量)。将混合物用氮气脱气(3次)，然后在45-50℃下升温直至转化完成(通常通过HPLC监测进行24小时)。然后添加水(350mL)，随后添加庚烷(350mL)。将混合物过滤，并且在相分离后，将水层用庚烷(350mL)萃取。将合并的有机层用水(250mL)洗涤，然后在硅藻土垫(25g；硅藻土(diatomaceous earth))上过滤。将滤液浓缩至100-150mL，冷却至-10至-5℃持续2小时，并过滤，得到37.6g中间体4′。额外量的中间体4′可通过在硅胶垫上过滤母液来回收以去除杂质，随后将滤液冷却至-10℃来使额外量的中间体4′析出晶体。

中间体4′R的制备：

通过中间体4'的手性色谱法分离(柱CHIRALPAK IC 5cm*25cm；流动相：己烷/EtOH:80/20；流速：60.0mL/min；波长：UV 254nm；温度：35℃)得到中间体4'R。

中间体4R和中间体4S的制备：

将中间体4(500.00g)经由正相手性分离(固定相：Daicel Chiralpak IC2000克，10微欧姆，流动相：庚烷/EtOH，等度80％庚烷，20％EtOH)纯化。将含有产物的级分混合并浓缩，得到266g中间体4R(产率53％，ee>98％)和225g中间体4S(产率45％，ee>98％)。

或者，将中间体4(10.00g)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250x 30mm，流动相：85％CO₂，15％iPrOH)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到4.3g中间体4R(产率43％，ee＝100％)和4.5g中间体4S(产率45％，ee＝100％)。

中间体4R的替代制备：

向中间体4'R(10.0g)在ACN(100mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.75当量)，并将混合物在20℃下搅拌24-28小时，通过HPLC监测转化。转化完成后，添加5％NaHCO₃水溶液(250mL)，并将混合物搅拌30分钟。然后添加甲苯(250mL)，并在室温下搅拌30min后，使混合物静置，并分离各层。将有机层用水(100mL)洗涤两次，并直接用于下一步(转化率99.6％)。

实施例A2a

中间体5的制备：

向中间体4(127.00g，234.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)、双(频哪醇)二硼酸酯(74.50g，293.40mmol)中的溶液中添加乙酸钾(69.11g，704.24mmol)。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(8.59g，11.74mmol)，并在N₂气氛、85℃下搅拌4h。将混合物冷却，在EtOAc(2L)和水(500mL)之间分配，并通过

垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/EtOAc的混合物(90:10，600mL)，通过急骤硅胶塞过滤，并用DCM/EtOAc(90:10，3L)洗涤。将滤液蒸发，得到125g粗中间体5(棕色油状物)，其直接参与下一步。

中间体5R的制备：

向中间体4R(20.00g，41.50mmol)在1,4-二氧杂环己烷(200mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼酸酯(13.20g，51.90mmol)和乙酸钾(12.20g，124.60mmol)。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷(1.70g，2.08mmol)的络合物，并在N₂、85℃下搅拌4h。将混合物冷却，在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配，并通过

垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/EtOAc的混合物中(90:10，200mL)，通过急骤硅胶塞过滤，并用DCM/EtOAc(90:10，1L)的混合物洗涤。将滤液蒸发，得到25g粗中间体5R(棕色油状物)，其直接参与下一步。

中间体6的制备：

将中间体5(160.00g，302.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)中的溶液用NaHCO₃(76.30g，908.10mmol)的水(400mL)溶液处理。然后在N₂下添加2,4-二氯嘧啶(67.64g，545.06mmol)和Pd(PPh₃)₄(17.50g，15.13mmol)。将反应混合物在N₂、80℃下搅拌。将混合物冷却，在EtOAc(2L)和水(800mL)之间分配，并通过

垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(800mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过急骤硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到100g中间体6(经2步产率71％，黄色固体)。

中间体6R和中间体6S的制备：

将中间体6(52.00g)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250x 30mm，流动相：60％CO₂，40％MeOH)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到25g中间体6R(产率48％)和25.1g中间体6S(产率48％)。

将中间体6R(50.10g)进一步通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IA 5μm 250*20mm，流动相：87.5％CO₂，12.5％MeOH)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到49.10g中间体6R。

中间体6R的替代制备：

将中间体5R(25.00g，41.90mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)中的溶液用NaHCO₃(10.50g，125.72mmol)的水(80mL)溶液处理。然后在N₂下添加2,4-二氯嘧啶(9.36g，62.86mmol)和Pd(PPh₃)₄(2.42g，2.09mmol)。将反应混合物在N₂、80℃下搅拌。将混合物冷却，在EtOAc(300mL)和水(100mL)之间分配，并通过

垫过滤。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。将所得残余物与来自对25g中间体5R进行的反应其他3批组合。将残余物通过急骤硅胶柱色谱法(SiO₂，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到63g中间体6R(经2步产率70％，黄色固体)。

中间体6R的替代制备：

向中间体4R(50.0g)在甲苯(400mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼酸酯(1.3当量)、乙酸钾(3.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.05当量)。将混合物用氮气脱气3次，并加热至90℃持续12-14小时。随后将混合物冷却至室温，并在celite垫上过滤，将其用甲苯(150mL)洗涤。将滤液用水(250mL)洗涤，然后在二氧化硅垫(10g)上过滤，得到含有49g中间体5R的甲苯溶液。向该溶液中添加2,4-二氯嘧啶(1.5当量)、NaHCO₃(3.0当量)、水(25mL)和Pd(PPh₃)₄(0.05当量)。用氮气脱气三次后，将混合物在90℃下搅拌，通过HPLC监测转化。转化完成(24-48小时)后，将混合物冷却至室温，在celite垫上过滤，并用水(250mL)洗涤。向有机层中添加二氧化硅硫醇清除树脂(10g)，并将混合物在90℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，并过滤。通过重复蒸馏直至剩余约100mL异丙醇溶液，将溶剂完全转化为异丙醇。将溶液升温至50℃，并添加250mL甲醇。在50℃下搅拌4小时后，将混合物在4h内冷却至0℃，在相同温度下保持16小时，最后过滤，得到26g中间体6R。

实施例A2b

中间体158b的制备：

将中间体2(10.00g，26.59mmol)和2-甲基-2-丙烯-1-醇(4.50mL，53.69mmol)在Me-THF(200mL)中的溶液在N₂下用EtOH/冰浴冷却至-5℃的内部温度。添加三正丁基膦(13.30mL，53.19mmol)。然后在25min内滴加1,1′-(偶氮二羰基)哌啶(14.80g，58.62mmol)在Me-THF(120mL)中的溶液。将该溶液在该温度下搅拌5min，然后移除冷却浴，并将该溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(20g)用庚烷吸收，并通过过滤去除不溶性物质。将滤液浓缩至20mL，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至88:12)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到10.80g中间体158b(产率94％)。

中间体159b和中间体159b′的制备：

将中间体158b(10.80g，25.11mmol)、乙酸钠(5.35g，65.28mmol)、甲酸钠(4.44g，65.28mmol)和四乙基氯化铵(5.20g，31.38mmol)在DMF(100mL)中的混合物在Ar气流下通过超声处理脱气10min。添加Pd(OAc)₂(563.00mg，2.51mmol)，然后将所得橙色悬浮液在85℃(模块温度)下搅拌4h。将残余物用EtOAc和水稀释，然后通过

塞过滤。将有机层倒出，依次用NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO干燥₄，过滤，并蒸发至干。将残余物(8.3g，中间体159b与159b′的混合物)溶解于CH₃CN(230mL)中，并添加NBS(4.47g，25.11mmol)。将反应混合物在55℃(模块温度)下加热18h。将反应混合物蒸发至干，并将残余物用庚烷/DCM吸收。将沉淀物滤出(1g衍生物)，并将滤液(10g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，120g，在DCM中注射，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至80:20)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到4g中间体159b(产率45％)。

中间体160b的制备：

将[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(243.00mg，0.30mmol)添加至中间体159b(2.09g，5.95mmol)、双(频哪醇)二硼(1.90g，7.44mmol)和乙酸钾(1.75g，17.85mmol)在1,4-二氧杂环己烷(45mL)中的溶液中，并将反应混合物在85℃下加热18h。将反应混合物用EtOAc稀释，并通过

垫过滤。将滤液用水洗涤，并将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物从DiPE中结晶，并将沉淀物过滤，并干燥，得到1.85g中间体160b(产率78％)。

中间体161b的制备：

将中间体160b(1.12g，2.81mmol)、2,4-二氯吡啶(502.00mg，3.37mmol)、Pd(PPh₃)₄(162.00mg，0.14mmol)和2M Na₂CO₃溶液(4.20mL，8.14mmol)在1,4-二氧杂环己烷(24mL)中的脱气悬浮液加热至85℃持续18h。将反应混合物在DCM与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(2g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至50:50)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到933mg中间体161b(产率86％，基于LC/MS的纯度85％)。

实施例A3a

中间体7的制备：

在0-5℃下，向中间体6(1.50g，2.91mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(7mL，91.50mmol)，并将所得混合物在0-5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。将粗产物倾在碎冰与NaHCO₃饱和水溶液的混合物中。用DCM萃取(两次)后，将有机层合并，用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，流动相：NH₄OH/MeOH/DCM，梯度为0％NH₄OH，0％MeOH，100％DCM至0.1％NH₄OH，2％MeOH，98％DCM)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到524mg中间体7(产率65％)。

中间体7R的制备：

在三颈圆底烧瓶中，在室温下将SiO₂(35-70μm)(200g)添加至中间体6R(45.00g，87.36mmol)的甲苯(640mL)溶液中。将反应混合物在机械搅拌下回流(浴温125℃)6h。然后将SiO₂(35-70μm)滤出，依次用THF和EtOAc洗涤，并将滤液蒸发至干，得到37.2g粗中间体7R，其直接参与下一步。

中间体7R的替代制备：

在-10℃下，将TFA(135mL，1.76mol)滴加(50min内)至中间体6R(20.00g，38.82mmol)的DCM(550mL)溶液中。将反应混合物在0℃以下搅拌15min以上，然后倾入碎冰和K₂CO₃饱和水溶液的混合物中。用DCM萃取(两次)后，合并有机层，用K₂CO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干。将残余物(17.40g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：NH₄OH/MeOH/DCM，梯度为0％NH₄OH，0％MeOH，100％DCM至0.2％NH₄OH，2％MeOH，98％DCM)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到12.1g中间体7R(产率75％)。

实施例A3b

中间体10b的制备：

使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP

功率输出范围为0至400W，持续30min)，在密封管中将在1,4-二氧杂环己烷(7.19mL)中的中间体6R(224.83mg，0.44mmol)、中间体9b(117.00mg，0.764mmol)、Pd(OAc)₂(9.80mg，43.65μmol)、BINAP(27.18mg，43.65μmol)和Cs₂CO₃(426.61mg，1.31mmol)在120℃下搅拌。将反应混合物倾在水和DCM中。将混合物经

过滤，倒出，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，80g，流动相梯度：100％DCM至96％DCM，4％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到170mg中间体10b(产率62％)。

中间体12b的制备：

使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP

功率输出范围为0至400W，持续30min)，在密封管中将在1,4-二氧杂环己烷(7.19mL)中的中间体6R(224.83mg，0.446mmol)、中间体9a(117.00mg，0.76mmol)、Pd(OAc)₂(9.80mg，43.65μmol)、BINAP(27.18mg，43.65μmol)和Cs₂CO₃(426.61mg，1.31mmol)在120℃下搅拌。将反应混合物倾在水和DCM中。将混合物经

过滤，倒出，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，40g，流动相梯度：100％DCM至96％DCM，4％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到300mg中间体12b(定量产率)。

中间体16b的制备：

使用一个单模微波(Anton Paar monowave

功率输出范围为0至850W，持续30min)，在密封管中将中间体6R(600.00mg，1.17mmol)、中间体15b(0.25g，1.50mmol)、Cs₂CO₃(0.90g，2.76mmol)、Pd(OAc)₂(0.022g，0.10mmol)和BINAP(0.059g，0.10mmol)在1,4-二氧杂环己烷(14.00mL)中的混合物在120℃下搅拌。将反应冷却至室温。添加水，并将混合物用DCM萃取两次。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂至干。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，80g，流动相梯度：69％庚烷，29％EtOAc，2％MeOH(+10％NH₄OH)至40％庚烷，52％EtOAc，8％MeOH(+10％NH₄OH))纯化。收集纯级分，并将溶剂蒸发至干，得到580mg中间体16b(产率77％)。

下表中的中间体通过使用如制备中间体10b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

中间体47b的制备：

将中间体46b(180mg，0.45mmol)、中间体45b(82.08mg，0.494mmol)和Cs₂CO₃(365.75mg，1.123mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物用氮气吹扫。然后添加催化量的Pd(OAc)₂(8.065mg，35.922μmol)和BINAP(22.37mg，35.922μmol)。将反应混合物用氮气吹扫，并在95℃下搅拌2小时。添加水和DCM。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将残余物(210mg)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，40g，流动相：100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到87mg中间体47b(37％)。

下表中的中间体通过使用如制备中间体47b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

中间体20b的制备：

在密封管，将在THF(15.80mL)中的中间体6(500.00mg，0.97mmol)、中间体19b(266.31mg，1.94mmol)、Brettphos环钯配合物(77.54mg，97.06μmol)、Brettphos(52.10mg，97.06μmol)和Cs₂CO₃(0.95g，2.91mmol)中在140℃下搅拌7小时。将反应混合物倾在水和DCM中，经

过滤，并倒出。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相：97％DCM，3％MeOH，0.1％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相：60％庚烷，5％MeOH(+10％NH₄OH)，35％EtOAc)纯化，得到145mg中间体20b(产率24％)。

实施例A4a

中间体8的制备：

将中间体6(500.00mg，0.97mmol)在THF(5.71mL)中的溶液用TBAF(在THF中1M)(1.16mL，1.16mmol)处理，并在室温下搅拌12h。将反应混合物倾在EtOAc中。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并真空蒸发。将残余物(483mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，40g，流动相：DCM/MeOH/NH₄OH，梯度为100％DCM至98％DCM，2％MeOH，0.2％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到358mg中间体8(产率92％)。

实施例A4b

中间体11b的制备：

在室温下，将SiO₂(35-70μm)(1.00g)添加至中间体10b(170.00mg，0.27mmol)在甲苯(8.58mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，滤出SiO₂，用DCM/MeOH(80/20)洗涤，并将滤液蒸发，得到140mg中间体11b(产率98％)。

中间体13b的制备：

在室温下，将SiO₂(35-70μm)(1.40g)添加至中间体12b(300.00mg，0.48mmol)在甲苯(8.58mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，滤出SiO₂，用DCM/MeOH(80/20)洗涤，并将滤液蒸发，得到252mg中间体13b(定量产率)。

中间体17b的制备：

将中间体16b(0.58g，0.90mmol)和SiO₂(35-70μm)(700.00mg)在甲苯(8mL)中的混合物在120℃下搅拌4小时。添加另一个量的SiO₂(35-70μm)(0.55g)，并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。将热混合物过滤，用EtOAc/MeOH(80/20)的溶液洗涤(两次)，然后用DCM/MeOH(80/20)的溶液洗涤(两次)，并蒸发溶剂至干。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，流动相梯度：98％DCM，2％MeOH(+10％NH₄OH)至92％DCM，8％MeOH(+10％NH₄OH))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到311mg中间体17b(产率64％)。

下表中的中间体通过使用如制备中间体11b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

中间体21b的制备：

将中间体20b(145.00mg，0.24mmol)和TFA(0.36mL)在DCM(1.49mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倾在冰、水和NH₄OH的混合物中。将混合物用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到122mg中间体21b(定量产率)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用如制备中间体21b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

中间体157b的制备：

使用一个单模微波(Antoon Parr Monowave300，功率输出范围为0至850W，持续30min(固定的保持时间))，将中间体156b(0.300g；1.64mmol)、中间体154b(0.500g；1.21mmol)、Pd(OAc)₂(0.024g；0.11mmol)、BINAP(0.066g；0.11mmol)和Cs₂CO₃(0.780g；2.39mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15.00mL)中的混合物在密封管中在120℃下搅拌。将反应混合物冷却至室温。添加水，并将混合物用DCM萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干。将所得粗物质通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80g

流动相梯度：99％DCM，1％MeOH，0.1％NH₄OH至93％DCM，7％MeOH，0.7％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到286mg(42％)中间体157b。

实施例A5a

中间体9的制备：

将中间体2(10.00g，26.59mmol)和2-甲基-2-丙烯-1-醇(4.50mL，53.69mmol)在Me-THF(200mL)中的溶液在N₂下用EtOH/冰浴冷却至-5℃的内部温度。添加三正丁基膦(13.30mL，53.19mmol)。然后在25min内滴加1,1’-(偶氮二羰基)哌啶(14.80g，58.62mmol)在Me-THF(120mL)中的溶液，并将该溶液在该温度下搅拌5min。移除冷却浴，并将溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(20g)用庚烷吸收，并通过过滤去除不溶性物质。将滤液浓缩至20mL，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至88:12)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到10.80g中间体9(产率94％)。

中间体10和中间体10′的制备：

将中间体9(10.80g，25.11mmol)、乙酸钠(5.35g，65.28mmol)、甲酸钠(4.44g，65.28mmol)和四乙基氯化铵(5.20g，31.38mmol)在DMF(100mL)中的混合物在Ar气流下通过超声处理脱气10min。添加Pd(OAc)₂(563.00mg，2.51mmol)，并将所得橙色悬浮液在85℃下搅拌4h。将残余物用EtOAc和水稀释，然后通过

垫过滤。将有机层倒出，依次用NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将所得残余物(8.3g)溶解于CH₃CN(230mL)中，并添加NBS(4.47g，25.11mmol)。将反应混合物在55℃下加热18h。将反应混合物蒸发至干，并将残余物用庚烷/DCM吸收。滤出沉淀物，并将滤液(10g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，120g，在DCM中注射，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至80:20)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到4g中间体10(产率45％)。

中间体11的制备：

将[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(243.00mg，0.30mmol)添加至中间体10(2.09g，5.95mmol)、双(频哪醇)二硼(1.90g，7.44mmol)和乙酸钾(1.75g，17.85mmol)在1,4-二氧杂环己烷(45mL)中的溶液中，并将反应混合物在85℃下加热18h。将反应混合物用EtOAc稀释，并通过

垫过滤。将滤液用水洗涤,并将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物从DiPE中结晶，并将沉淀物过滤，并干燥，得到1.85g中间体11(产率78％)。

中间体12的制备：

将中间体11(1.12g，2.81mmol)、2,4-二氯吡啶(502.00mg，3.37mmol)、Pd(PPh₃)₄(162.00mg，0.14mmol)和2M Na₂CO₃溶液(4.20mL，8.14mmol)在1,4-二氧杂环己烷(24mL)中的脱气悬浮液加热至85℃持续18h。将反应混合物在DCM与NaHCO₃饱和水溶液之间分配。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(2g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至50:50)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到933mg中间体12(产率86％，基于LC/MS的纯度85％)。

实施例A5b

中间体33b的制备：

将TBAF(在THF中1M)(0.28mL，0.28mmol)添加至中间体32b(180.00mg，0.14mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物倾在EtOAc(5mL)中，并添加水(5mL)。分离各层，并将水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到100mg中间体33b(产率61％；4种非对映异构体的混合物)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用如制备中间体33b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A6a

中间体13的制备：

在室温下，将甲酸苯酯(405.00μL，3.71mmol)滴加至3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-胺(369.00mg，2.47mmol)在DCM(7.2mL)中的搅拌溶液中。添加后，将反应混合物在室温下搅拌18h。将溶液通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相梯度：100％DCM，0％MeOH，0.1％NH₄OH至94％DCM，6％MeOH，0.1％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并真空蒸发溶剂，得到445mg中间体13(定量产率)。

中间体14的制备：

在室温、N₂气氛下，将NaH(在矿物油中60％分散)(81.53mg，2.04mmol)分批添加至中间体13(120.40mg，0.68mmol)在DMF(6.6mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌20min。将悬浮液添加至中间体6(280.00mg，0.54mmol)在DMF(3.30mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物倾在冰和10％NH₄Cl水溶液上，搅拌30min，并将沉淀物滤出，并真空干燥。将沉淀物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，40μm，流动相：70％庚烷，30％EtOAc)纯化。合并纯级分，并将溶剂真空蒸发至干，得到129mg中间体14(产率38％)。

实施例A6b

中间体7b的制备：

在密封管中，将在EtOH(34.16mL)中的4-硝基-1H-吡唑(3.31g，29.25mmol)和甲基乙烯基酮(4.10g，58.495mmol)在140℃下搅拌12h。在室温下，将NaBH₄(2.21g，58.50mmol)滴加至之前的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，并倾在冰和水中。将溶液用3N HCl水溶液酸化，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，120g，流动相梯度：100％DCM至95％DCM，5％MeOH(2％NH₄OH))纯化，得到4.7g中间体7b(产率87％)。

中间体8b的制备：

在-70℃、氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(在THF中1M)(12.31mL，12.31mmol)滴加至中间体7b(950.00mg，5.13mmol)在THF(15.39mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-70℃下搅拌2小时，并滴加在THF(3.08mL)中的六氯乙烷(1.46g，6.16mmol)。使反应混合物在室温下搅拌20h。添加水和NH₄Cl，并将溶液用DCM萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，24g，流动相：100％DCM)纯化，得到363mg中间体8b(产率39％)。

下表中的中间体通过使用如制备中间体8b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。

实施例A6c

中间体15c的制备：

将中间体12(100.00mg，0.26mmol)、中间体14(81.81mg，0.29mmol，基于通过LC/MS确定的纯度88％)、Pd(OAc)₂(5.84mg，0.026mmol)、BINAP(16.19mg，0.026mmol)和Cs₂CO₃(254.14mg，0.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的脱气悬浮液加热至85℃持续30min。将反应混合物在DCM与水之间分配。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到156mg中间体15c(定量产率，棕色油状物)，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

中间体21c的制备：

向中间体6(0.66g，1.28mmol)、中间体20c(0.34g，1.41mmol)、Pd(OAc)₂(0.029g，0.128mmol)和Cs₂CO₃(1.25g，3.84mmol)在1,4-二氧杂环己烷(24mL)中的溶液中添加BINAP(79.80mg，0.128mmol)，并将反应混合物在95℃下加热3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(15-40μm，40g，洗脱液：DCM/MeOH:100/0至99/1)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到817mg中间体21c(产率89％)。

中间体35c的制备：

向中间体12(233.00mg，0.61mmol)、中间体34c(100.00mg，0.67mmol)、Pd(OAc)₂(137.00mg，0.061mmol)和Cs₂CO₃(592.00mg，1.82mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中添加BINAP(38.00mg，0.061mmol)，并将反应混合物在95℃下加热3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到397mg中间体35c(定量产率，基于LC/MS的纯度76％，深黑色泡沫)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A7a

中间体16的制备：

在密封管中，将BINAP(40.45mg，0.07mmol)添加至中间体12(250.00mg，0.65mmol)、4-氨基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(228.29mg，0.97mmol)、Pd(OAc)₂(14.58mg，0.065mmol)和Cs₂CO₃(635.94mg，1.95mmol)在1,4-二氧杂环己烷(12.5mL)中的溶液中，并使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续20min)，将反应混合物在110℃下加热。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并倾在水上。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相梯度：0％NH₄OH，0％MeOH，100％DCM至0.5％NH₄OH，5％MeOH，95％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到378mg中间体16(定量产率)。

中间体148的制备：

使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续20min)，在密封管中，将在1,4-二氧杂环己烷(9.31mL)中的中间体6R(291.04mg，0.57mmol)、中间体147(145.00mg，0.62mmol)、Pd(OAc)₂(12.68mg，56.50μmol)、BINAP(35.18mg，56.50μmol)和Cs₂CO₃(0.46g，1.41mmol)在120℃下搅拌。然后使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续45min)，将密封管中的混合物在125℃下搅拌。将反应混合物倾在水和DCM上。将混合物经

过滤，倒出，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，40g，流动相梯度：100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到85mg中间体148(产率21％)。

中间体194的制备：

使用一个单模微波(Anton Paar，功率输出范围为0至900W，持续30min)，将密封管中在1,4-二氧杂环己烷(4.24mL，49.72mmol)中的中间体6R(132.5mg，0.257mmol)、中间体193(70mg，0.283mmol)、Pd(OAc)₂(5.78mg，25.73μmol)、BINAP(16mg，25.73μmol)和Cs₂CO₃(209mg，0.64mmol)在120℃下搅拌。将反应混合物倾在水和DCM上。将混合物经

垫过滤，倒出，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将残余物(203mg)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm 24g；流动相：100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发溶剂，得到130mg(70％)中间体194。

中间体198的制备：

使用与中间体148的制备中所使用的类似的方案，由中间体6R和中间体197开始制备中间体198(900mg；83％)。

中间体202的制备：

使用与中间体194的制备中所使用的类似的方案，由中间体6R和中间体201开始制备中间体202(130mg；43％)。

中间体206的制备：

使用与中间体194的制备中所使用的类似的方案，由中间体6R和中间体205开始制备中间体206(93mg；49％)。

实施例A7b

中间体14b的制备：

将在甲苯(24.44mL)中的2-(甲基氨基)乙醇(2.00g，26.63mmol)和4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(3.54g，22.52mmol)在15℃下搅拌。缓慢添加SOCl₂(4.52mL，62.28mmol)，随后添加DMF(171.44μL，2.21mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌10分钟，然后在70℃下搅拌18h。将溶剂蒸发。将残余物溶解于DMF(20.62mL)中，并缓慢添加TEA(16.66mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加水，并将混合物用EtOAc萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g，流动相梯度：100％DCM至97％DCM，3％MeOH(+10％NH₄OH))纯化，得到1.96g中间体14b(产率38％)。

下表中的中间体通过使用如制备中间体14b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。

中间体37b的制备：

将K₂CO₃(579.60mg，4.20mmol)添加至中间体36b(500.00mg，1.60mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中，并将所得溶液在80℃下搅拌8h。将混合物过滤，并真空蒸发，得到400mg中间体37b(产率66％，基于LC/MS的纯度45％)，其不经进一步纯化而用于下一步。

中间体44b的制备：

将密封管中的中间体43b(3.60g，7.58mmol)和甲胺(在THF中2M)(37.9mL，75.8mmol)在75℃下搅拌12h。将反应混合物蒸发。将残余物溶解于水中，用DCM萃取，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相梯度：0％NH₄OH，100％DCM，0％MeOH至0.1％NH₄OH，97％DCM，3％MeOH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂。将粗残余物溶解于Et₂O中。将固体过滤，并真空干燥，得到420mg中间体44b(产率28％)。

中间体54b的制备：

将在H₂SO₄(14.00mL，262.64mmol)中的中间体53b(2.15g，9.99mmol)在45℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并倾在冰/水混合物上，并用K₂CO₃粉末碱化。用DCM萃取该混合物。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂至干，得到1.12g中间体54b(产率57％)。

中间体97b的制备：

将在DCM(20.3mL)中的中间体96b(1.30g，3.96mmol)、2-氨基丙烷(2.02mL，23.77mmol)和TEA(1.10mL，7.92mmol)在60℃下搅拌6小时。将溶剂蒸发，并将粗残余物通过硅胶色谱法(固体沉积物)(不规则SiOH 40μm，40g，流动相梯度：80％庚烷，20％EtOAc至50％庚烷，50％EtOAc)纯化。合并纯级分，并真空蒸发溶剂，得到640mg中间体97b(产率77％)。

实施例A7c

中间体41c的制备：

将中间体40c(1.25g，1.35mmol，基于76％)在TFA(1mL)和DCM(7mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物用NaHCO₃饱和水溶液碱化。用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，用DCM注射，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至0:100，15CV)纯化。将含有级分的产物合并，并真空浓缩，得到521mg中间体41c(产率64％，灰白色固体)。

实施例A8a

中间体21的制备：

在密封管中，将中间体6(500.00mg，0.97mmol)、中间体20(188.19mg，1.07mmol)和Cs₂CO₃(948.75mg，2.91mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用N₂吹扫。然后添加Pd(OAc)₂(21.79mg，97.10μmol)和BINAP(60.44mg，97.10μmol)。将混合物用N₂吹扫，并在95℃下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到635mg中间体21(定量产率)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体105的制备：

在密封管中，将中间体6R(475.61mg，0.79mmol)、中间体104(260.00mg，1.19mmol)和Cs₂CO₃(1.03g，3.18mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(20.2mL)中的混合物用N₂吹扫。然后添加Pd(OAc)₂(17.83mg，0.079mmol)和BINAP(49.44mg，0.079mmol)。将混合物用N₂吹扫，并在90℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，24g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 95/5至60/40)纯化，得到450mg中间体105(产率81％，黄色残余物)。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A8b

中间体8b′和中间体8b″的制备：

将中间体8b(363mg)经由手性SFC(固定相：Whelk O1(S,S)5μm250*21.1mm，流动相：85％CO₂，15％iPrOH)纯化。收集纯级分，并蒸发，得到140mg中间体8b′(产率39％)和145mg中间体8b″(产率40％)。

实施例A8c

中间体22c的制备：

将中间体21c(266.00mg，0.26mmol，基于通过LC/MS确定的纯度70％)和TBAF(在THF中1M)(0.26mL，0.26mmol)在THF(3mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到240mg中间体22c(产率99％，基于LC/MS的纯度65％，深色油状物)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

实施例A9a

中间体111的制备：

在密封管中，将中间体6R(400.00mg，0.77mmol)、中间体110(265.97mg，1.40mmol)、Pd(OAc)₂(17.43mg，77.65μmol)、BINAP(48.35mg，77.65μmol)和Cs₂CO₃(632.50mg，1.94mmol)的混合物用N₂吹扫(三次)。添加无水Me-THF(8mL)，并将反应混合物在N₂下脱气5min，然后在90℃下加热18h。将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，在

上干燥加载，流动相梯度：DCM/MeOH(+5％NH₃水溶液)100/0至85/15)纯化。收集纯级分，并真空蒸发，得到371mg中间体111(产率71％，橙色粉末)。

中间体118的制备：

在密封管中，将中间体6R(500.00mg，0.97mmol)、中间体117(279.86mg，1.55mmol)和Cs₂CO₃(790.63mg，2.43mmol)在无水Me-THF(9.70mL)中的溶液用N₂吹扫。添加Pd(OAc)₂(21.79mg，97.06μmol)和BINAP(60.44mg，97.06μmol)，并将混合物用N₂吹扫，并在85℃下加热3h。冷却至室温后，将粗品在

垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，50g，液体加载(DCM)，流动相梯度：庚烷95％，EtOAc/MeOH(9:1)5％至庚烷70％，EtOAc/MeOH(9:1)30％)纯化，得到692mg中间体118(产率88％，基于¹H NMR的纯度81％，淡棕色固体)。

中间体139的制备：

在密封管中，将中间体7R(300.00mg，0.68mmol，基于通过LC/MS确定的纯度94％)、中间体138(196.97mg，1.02mmol)、Pd(OAc)₂(15.26mg，0.068mmol)、BINAP(42.31mg，0.068mmol)和Cs₂CO₃(664.18mg，2.04mmol)的悬浮液用N₂吹扫。添加Me-THF(6mL)，并将混合物用N₂吹扫，并在85℃下搅拌过夜。将混合物在celite

过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g，液体加载(DCM)，流动相梯度：庚烷75％，EtOAc/MeOH(9:1)25％至庚烷20％，EtOAc/MeOH(9:1)80％)纯化，得到340mg中间体139(产率88％，基于LC/MS的纯度89％，米色泡沫)。

中间体145的制备：

在密封管中，将中间体6R(300.00mg，0.58mmol)、中间体144(205.25mg，0.93mmol)和Cs₂CO₃(474.37mg，1.46mmol)在无水Me-THF(5.80mL)中的溶液用N₂吹扫。添加Pd(OAc)₂(13.08mg，58.24μmol)和BINAP(36.26mg，58.24μmol)，并将混合物用N₂吹扫，并在85℃下加热3h。冷却至室温后，将粗品在

垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，24g，液体加载(DCM)，流动相梯度：庚烷95％，EtOAc/MeOH(9:1)5％至庚烷70％，EtOAc/MeOH(9:1)30％)纯化，得到348mg中间体145(产率59％，基于¹H NMR的纯度69％，黄色油状物)，其不经进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A9b

化合物9a的制备：

用Pd/C(10％wt)(18.04mg，16.95μmol)作为催化剂，使中间体8b′(140.00mg，0.76mmol)在MeOH(8.54mL)中的混合物在室温、大气压下氢化12h。将催化剂经

垫过滤，将其用DCM和MeOH洗涤。将滤液蒸发，得到117mg中间体9a(定量产率)，将其直接用于下一步反应。

中间体9b的制备：

用Pd/C(10％wt)(18.04mg，16.95μmol)作为催化剂，使中间体8b″(140.00mg，0.76mmol)在MeOH(8.54mL)中的混合物在室温、大气压下氢化12h。将催化剂经

垫过滤，将其用DCM和MeOH洗涤。将滤液蒸发，得到117mg中间体9b(定量产率)，将其直接用于下一步反应。

中间体15b的制备：

用Pd/C(10％wt)(167.74mg，0.16mmol)作为催化剂，使在MeOH(23.96mL)中的中间体14b(1.16g，5.91mmol)在室温、大气压下氢化12小时。将催化剂经

垫过滤，并将滤液减压蒸发，得到983mg中间体15b(定量产率)。

中间体25b的制备：

用Pd/C(10％wt)(220mg)作为催化剂，使中间体24b(6.20g，30.98mmol)在MeOH(250mL)和THF(250mL)中的混合物在室温下氢化(1巴)12h。将催化剂滤出，并将滤液减压浓缩，得到4.7g中间体25b(产率89％)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用如制备中间体9a中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

中间体66b的制备：

将中间体65b(750.00mg，4.43mmol)、铁粉(1.24g，22.17mmol)和NH₄Cl(0.95g，18mmol)在EtOH(26mL)和水(26mL)中的混合物在80℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并通过celite垫过滤。将溶液用10％K₂CO₃水溶液洗涤两次。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到386mg第一批粗中间体66b，将其与106mg另一批粗中间体66v合并。将所得残余物通过硅胶色谱法(不规则硅，15-40μm，40g，液体加载(DCM)，流动相梯度：100％DCM，0％MeOH/NH₃水溶液(9:1)至95％DCM，5％MeOH/NH₃水溶液(9:1)，10CV)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发，得到209mg中间体66b(产率23％，黄棕色固体)。

实施例A9c

中间体13c的制备：

在N₂下，向6-氯-4-硝基-1H-吲哚(500.00mg，2.54mmol)和Cs₂CO₃(1.24g，3.81mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-氯-N-甲基丙酰胺(464.00mg，3.81mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌0.5h。然后将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩至干。将残余物用环己烷研磨，并将固体通过过滤收集，并真空干燥，得到687mg粗中间体13c(产率96％)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

中间体19c的制备：

在氮气下，向6-氯-4-硝基-1H-吲哚(500.00mg，2.54mmol)和Cs₂CO₃(1.24g，3.82mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-氯-N-甲基-乙酰胺(410.00mg，3.82mmol)，并将反应混合物在90℃下搅拌0.5h。然后将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将黄色固体残余物用环己烷研磨，并将固体通过过滤收集，并真空干燥，得到541mg中间体19c(产率79％，黄色固体)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

实施例A10a

中间体33和中间体34的制备：

使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续2h)，在密封管中，将中间体6(547.86mg，1.12mmol)、中间体31(400.00mg，2.23mmol)、Cs₂CO₃(1.09g，3.35mmol)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基][2-(2-氨乙基)苯基]钯(II)(89.14mg，111.59μmol)和BRETTPHOS(59.90mg，111.59μmol)在THF(18mL)中的混合物在140℃下搅拌。将反应混合物倾在水和DCM上。将混合物经

过滤，倒出，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相：97％DCM，3％MeOH，0.1％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并真空蒸发溶剂。经由硅胶色谱法(不规则硅胶填充柱40g，流动相：60％庚烷，5％MeOH(+10％NH₄OH)，35％EtOAc)再次进行纯化。合并纯级分，并真空蒸发溶剂，得到350mg的4种非对映异构体的混合物(产率48％)，将其通过手性SFC(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250*4.6mm，流动相：65％CO₂，35％MeOH(0.3％iPrNH₂))进一步纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到131mg中间体33(产率37％，在柱的第一位置洗脱)和146mg中间体34(产率42％，在柱的第二位置洗脱)。

实施例A10b

中间体18b

和中间体19b

的制备：

将在甲苯(26.76mL)中的环戊酮-2-甲腈(4.00g，36.65mmol)、甲基肼(2.12mL，40.32mmol)和TEA(7.07mL，50.89mmol)加热至120℃持续16小时。将反应冷却至室温，并蒸发溶剂。将残余物溶解于Et₂O中，过滤，并真空干燥。将滤液蒸发，并将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 20-45μm，450g，流动相梯度：44％庚烷，6％MeOH(+10％NH₄OH)，50％EtOAc至42％庚烷，8％MeOH(+10％NH₄OH)，50％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发，得到205mg中间体18b(产率4％)和545mg中间体19b(产率11％)。

中间体30b的制备：

向中间体29b(2.60g，8.33mmol)在CH₃CN(100mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.30g，16.67mmol)，并将混合物回流5h。然后将反应混合物冷却，并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/EtOAc，5/1)纯化，得到683mg中间体30b(产率71％，黄色油状物)。

中间体58b和中间体58b′的制备：

将2-氧代环戊烷甲腈(1.00g，9.16mmol)和2-甲氧基乙基肼盐酸盐(1.50g，11.85mmol)在EtOH(10.00mL)中的混合物在90℃下搅拌5小时。将反应冷却至室温，并蒸发溶剂至干。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，40g，流动相梯度：99％DCM，1％MeOH(+10％NH₄OH)至93％DCM，7％MeOH(+10％NH₄OH))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到570mg中间体58b和中间体58b′的混合物(86/14，通过LC/MS评估)。

实施例A10c

中间体14c的制备：

将中间体13c(687.00mg，2.43mmol)、氯化铵(521.53mg，9.75mmol)和铁粉(680.81mg，12.19mmol)在EtOH(10mL)和水(10mL)中的悬浮液在75℃下加热2h。将反应混合物通过

过滤，并将滤液真空浓缩至干。将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到437mg粗中间体14c(63％，基于LC/MS的纯度88％，深色泡沫)，其直接参与下一步。

中间体20c的制备：

将中间体19c(541.00mg，2.02mmol)、氯化铵(432.00mg，8.08mmol)和铁粉(564mg，10.11mmol)在EtOH(10mL)和水(10mL)中的悬浮液在75℃下加热1h。将反应混合物通过

过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层，并将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到476mg中间体20c(定量产率)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

中间体34c的制备：

将6-氟-4-硝基-1H-吲哚(1.00g，5.55mmol)、氯化铵(1.19g，22.21mmol)和铁粉(1.55g，27.76mmol)在EtOH(16mL)和水(16mL)中的悬浮液在75℃下加热1h。将反应混合物通过

过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层，并将有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到842mg中间体34c(定量产率，紫色固体)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

中间体14c的替代制备：

将中间体13c(410.00mg，1.45mmol)在三氯化钛(18.7mL，21.8mmol)和THF(40mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将混合物与对180mg中间体13c进行的另一个反应混合，用水稀释，在0℃下通过添加K₂CO₃粉末来碱化，然后用EtOAc稀释。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH 100/0至80/20)纯化。将含有级分的产物合并，并真空浓缩，得到280mg中间体14c(产率53％，基于590mg中间体13，黄色残余物)。

中间体27c的制备：

在密封管中，将中间体26c(639.68mg，1.97mmol)和铁粉(441.34mg，7.90mmol)在10％NH₄Cl水溶液(6.2mL)、EtOH(11.3mL)和EtOAc(27.8mL)中的混合物在90℃下搅拌18h。另外添加铁粉(441.34mg，7.90mmol)，并将混合物在90℃下搅拌4h。将混合物经

过滤，并用EtOAc洗涤。将有机层用NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到460mg中间体27c(79％，橙色油状物)，其直接参与下一步。

实施例A11a

中间体15的制备：

将中间体14(175.00mg，0.28mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.56mL，0.56mmol)在THF(2.4mL)中的混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物溶解于Et₂O中，过滤，并真空干燥，得到126mg中间体15(产率88％)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体234的制备：

将中间体233(400mg；0.517mmol，基于LC/MS的纯度86％)在TBAF(0.925mL；0.925mmol；在THF中1M)中在室温下搅拌。将反应浓缩，并用水洗涤所得粗残余物(300mg)。将混合物过滤，得到200mg(66％)呈黄色固体的中间体234。

实施例A11b

中间体24b的制备：

在N₂下，将5-硝基-3-吡唑甲酸(5.00g，31.83mmol)悬浮于二氯乙烷(130mL)中。然后添加SOCl₂(7mL，96.38mmol)和DMF(1mL)，并将混合物回流过夜。将沉淀物通过过滤收集，并悬浮于DCM(82.5mL)中。添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.74g，38.34mmol)和TEA(13.35mL，95.99mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾在水(100mL)中，并用DCM(3x60mL)和DCM/MeOH(9/1，60mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到6.2g中间体24b(产率97％)。

中间体34b的制备：

向5-硝基-3-吡唑甲酸(4.00g，25.46mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中添加SOCl₂(25mL)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，并将残余物添加至水(20mL)中。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到4g中间体34b(产率68％，基于LC/MS的纯度80％)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用如制备中间体34b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。

实施例A11c

中间体36c的制备：

将氰基硼氢化钠(759.86mg，12.1mmol)缓慢添加至7-氯-4-甲基-1H-吲哚(1.00g，6.04mmol)在AcOH(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物倾在冰与3MNaOH水溶液的混合物中。用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并减压浓缩，得到1.15g中间体36c(定量产率，纯度88％，橙色油状物)，其直接参与下一步。

中间体37c的制备：

将中间体36c(1.15g，6.04mmol，基于纯度88％)、乙酰氯(0.64mL，9.06mmol)和三乙胺(1.34mL，9.66mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温、N₂下搅拌6h。用DCM和盐水进行萃取。将有机层经MgSO₄干燥，蒸发，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH 100/0至95/05，10CV)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到1.13g中间体37c(89％，淡黄色固体)。

中间体38c的制备：

将中间体37c(1.13g，5.39mmol)和NaNO₃(503.87mg，5.93mmol)在TFA(20mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物倾在冰与NaHCO₃水溶液的混合物中，并将产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸发，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH 100/0至95/05，10CV)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到1.01g中间体38c(73％，棕色固体)。

中间体39c的制备：

将中间体38c(1.00g，3.93mmol)、锌(2.57g，39.27mmol)和AcOH(42.25mL，39.27mmol)在MeOH(25mL)中的混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物经

垫过滤，并用EtOAc进行萃取。将有机层用1N HCl洗涤。将水层用1N NaOH碱化，并用EtOAc萃取(两次)。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干，得到550mg中间体39c(62％，淡棕色泡沫)，其直接参与下一步。

实施例A12a

中间体35(具有未知构型(DIA A)的2种非对映异构体的混合物)的制备：

将中间体33(131.00mg，0.20mmol)在TFA(305.00μL)与DCM(1.3mL)的混合物中的溶液在0℃下搅拌30min。将反应混合物倾在冰、水和NH₄OH上。将混合物用EtOAc萃取，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到70mg中间体35(产率72％)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体106的制备：

向中间体105(450.00mg，0.65mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(1.46mL，19.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。将混合物倾在NaHCO₃饱和溶液中，并搅拌10min。分离各层，并将水层用DCM萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，24g，液体注射(DCM)，流动相梯度：CH₂Cl₂/MeOH 100/0至95/5)纯化，得到260mg中间体106(产率67％，黄色固体)。

中间体119的制备：

在0℃下，将TFA(3.26mL，42.54mmol)添加至中间体118(692.00mg，0.85mmol，基于¹H NMR的纯度81％)在无水DCM(12mL)中的溶液中。使溶液升温至室温，并搅拌1h。将溶液快速倾在NaHCO₃饱和水溶液中，并添加DCM。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，液体加载(DCM)，流动相梯度：庚烷90％，EtOAc 10％至庚烷70％，EtOAc 30％)纯化，得到338mg中间体119(产率59％，基于¹H NMR的纯度83％，黄色油状物)。

实施例A12b

中间体26b的制备：

将中间体25b(4.40g，25.86mmol)和2,5-己二酮(3.25g，28.43mmol)溶解于乙酸(30mL)和甲苯(90mL)中。将混合物回流2h，然后用水和DCM洗涤，并分离各层。将有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱：石油醚/EtOAc，5/1)纯化。收集所需级分，并真空浓缩，得到4.8g中间体26b(产率75％)。

中间体27b的制备：

在N₂下，将中间体26b(4.80g，19.33mmol)溶解于THF(140mL)中。在0℃下，滴加甲基溴化镁(在Et₂O中3M)(16mL，48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用NH₄Cl水溶液(25mL)猝灭，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱：石油醚/EtOAc，4/1)纯化，得到3.6g中间体27b(产率92％)。

中间体28b的制备：

将中间体27b(2.00g，9.84mmol)溶解于CH₃CN(50mL)中。添加1,2-二溴乙烷(7.4g，39.39mmol)和K₂CO₃(2.72g，19.71mmol)，并将混合物回流2h。将混合物冷却至室温，并过滤。将滤液浓缩，并将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱：石油醚/EtOAc，5/1)纯化。收集所需级分，并浓缩，得到2.8g中间体28b(产率92％)。

下表中的中间体通过使用如制备中间体28b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A12c

中间体43c的制备：

向6-甲氧基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(412.00mg，2.13mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％分散)(93.84mg，2.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(241μL，2.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。添加

并在真空下进行干燥加载。将所得粗产物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 30μm，40g，用

干燥加载，流动相梯度：DCM/MeOH100/0至98/02，10CV)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到530mg中间体43c(产率89％，黄色固体)。

中间体44c的制备：

将中间体43c(530.00mg，1.91mmol)和Pd/C(10％)(0.10g，0.09mmol)在Me-THF(30mL)和EtOH(40mL)中的悬浮液在室温、H₂气氛(1巴)下在黑暗中搅拌20h。然后将混合物用DCM稀释，经

过滤，并将滤液真空蒸发至干，得到490mg中间体44c(定量产率，微绿色残余物)，将其原样用于下一步。

实施例A13a

中间体143的制备：

将SiO₂(40-63μm)(1.57g)添加至中间体142(313.00mg，0.45mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中，并将混合物回流2h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，并在烧结玻璃上过滤。将滤液真空蒸发，得到287mg中间体143(定量产率，黄色油状物)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体146的制备：

将SiO₂(1.74g，5当量wt)添加至中间体145(348.00mg，0.34mmol，基于¹H NMR的纯度69％)在甲苯(3mL)中的溶液中，并将混合物回流2h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，并在烧结玻璃上过滤。将滤液真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，12g，液体加载(DCM)，流动相梯度：庚烷95％，EtOAc/MeOH(9:1)5％至庚烷70％，EtOAc/MeOH(9:1)30％)纯化，得到255mg中间体146(产率86％，基于¹H NMR的纯度69％，黄色油状物)。

中间体149的制备：

将SiO₂(40-63μm)(0.43g)添加至中间体148(85.00mg，0.12mmol)在甲苯(1.04mL)中的溶液中，并将混合物回流2h。冷却至室温后，将混合物用DCM和MeOH稀释，并在烧结玻璃上过滤。将滤液真空蒸发，得到65mg中间体149(产率89％，黄色油状物)，将其不经进一步纯化用于下一步。

中间体184的制备：

将SiO₂添加至中间体183(160mg；0.233mmol)在甲苯(2.3mL)中的溶液中。将混合物加热至90℃持续两天。将混合物过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发，并将粗品通过硅胶色谱法(洗脱液：庚烷-EtOAc:8/2)纯化。将含有产物的级分混合，并浓缩，得到136mg(99％)中间体184。

中间体187的制备：

根据中间体184，由中间体186开始制备中间体187(152mg；93％)。

中间体195的制备：

根据中间体143，由中间体194开始制备中间体195(120mg)。

中间体199的制备：

根据中间体143，由中间体198开始制备中间体199(664mg；81％)。

中间体203的制备：

根据中间体143，由中间体202开始制备中间体203(110mg；99％)。

中间体207的制备：

根据中间体143，由中间体206开始制备中间体207(120mg，基于通过LC/MS评估的纯度68％)。

中间体213的制备：

根据中间体143，由中间体212开始制备中间体213(130mg，95％)。

中间体229的制备：

根据中间体184，由中间体228开始制备中间体229(135mg；96％)。

实施例A13b

中间体70b的制备：

在室温下，将氰基亚甲基三丁基磷烷(2.91mL，11.10mmol)添加至中间体69b(950.00mg，5.55mmol)和N-苄基-N-甲基乙醇胺(1.36mL，8.33mmol)在甲苯(24.78mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌9h。将溶剂蒸发，并将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g，流动相梯度：80％庚烷，20％EtOAc至50％庚烷，50％EtOAc)纯化，得到1.3g中间体70b(产率52％)。

中间体90b的制备：

用相同量的中间体89b(0.5g，2.922mmol)进行反应两次：

将氰基亚甲基三丁基磷烷(1.41mL，5.38mmol)添加至中间体89b(0.5g，2.92mmol)和2-(异丙基氨基)乙醇(468.63μL，4.075mmol)在甲苯(14mL)中的溶液中，使用一个单模微波(Masterwave BTR Anton

功率输出范围为0至1700W，持续30min)，将其在密封管中在110℃下搅拌。将反应混合物用EtOAc稀释，混合，并用10％K₂CO₃水溶液、水和NaCl饱和溶液洗涤。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。

将粗品(3.8g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm 80g；流动相100％DCM至97％DCM，3％MeOH，0.3％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到458mg中间体级分，将其通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm 40g；流动相：80％庚烷，20％AcOEt至40％庚烷，50％AcOEt，10％MeOH，0.1％NH₄OH)再次纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到249mg(19％)中间体90b。

中间体71b的制备：

使用一个单模微波(Anton Paar monowave

功率输出范围为0至850W，持续10min)，将中间体70b(1.10g，2.44mmol)在MeOH(7.37mL)中的混合物在密封管中在100℃下搅拌。将溶液减压蒸发，得到775mg中间体71b(定量产率)，其不经进一步纯化而用于下一步。

实施例A13c

中间体48c的制备：

将5-硝基-吲哚啉-2-甲酸(1.8g；8.65mmol)、二甲胺盐酸盐(1.41g；17.30mmol)、丙基膦酸酐(13.8g；21.62mmol；在EtOAc中50％)和TEA(5mL；34.6mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾在水中，并用DCM(50mL*3)萃取。将有机层合并，并用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将中间体产物用EtOH洗涤，并真空干燥，得到1.8g(88％)呈黄色固体的中间体171c。

中间体49c的制备：

用10％Pd/C作为催化剂，使中间体48c(1.8g；7.65mmol)在EtOH(100mL)中的混合物在室温(大气压)、1个大气压的氢气下氢化。搅拌过夜后，将反应混合物过滤，并去除溶剂，得到1.3g(83％)呈棕色粘稠油状物的中间体49c。其直接用于下一步。

实施例A14a

中间体17的制备：

在圆底烧瓶中，在5℃下，将硝酸钾(3.60g，35.66mmol)分批添加至2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

(5.00g，33.96mmol)在H₂SO₄(34mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min。然后将反应混合物倾在冰水中，并用固体K₂CO₃小心地进行碱化。将水层用EtOAc萃取，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干，得到4.65g中间体17(产率71％，棕色油状物)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

实施例A14b

中间体29b的制备：

向中间体28b(2.80g，9.03mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaBH₄。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水猝灭，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到2.6g中间体29b(产率92％)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用如制备中间体29b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

中间体95b的制备：

在室温、氮气(注射泵，20mL/h)下，将在DCM中的二异丁基氢化铝(1M)(5.92mL，33.23mmol)滴加至中间体94b(2.31g，8.31mmol)在DCM(22.35mL)中的无水溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。另外滴加(注射泵，20mL/h)在DCM中的二异丁基氢化铝(5.922mL，0.798g/mL，33.23mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物倾在冰和水上。将混合物用3N HCl水溶液酸化，用DCM萃取两次，经

过滤，并分离各层。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，80g，流动相梯度：80％庚烷，20％EtOAc至50％庚烷，50％EtOAc)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到1.04g中间体95b(产率50％)。

实施例A14c

中间体51c的制备：

向6-(甲氧基)-5-硝基-2,3-二氢-1-H-吲哚(300mg；1.33mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲胺(463μL；3.32mmol)、二碳酸二叔丁酯(319mg；1.46mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16mg；0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在40℃下搅拌12小时。添加水(10mL)，并将混合物用DCM(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥，并将溶剂在真空下去除。将所得残余物(500mg)通过急骤硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，100/0至60/40)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到340mg(87％)中间体51c。

中间体52c的制备：

用10％Pd/C作为催化剂，使中间体51c(340mg；1.15mmol)在MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)中的混合物在室温下(25psi氢气)氢化过夜。滤出催化剂，并将滤液减压蒸发，得到240mg(79％)中间体52c。

实施例A15a

中间体24的制备：

将亚硝酸钠(479.00mg，6.95mmol)添加至中间体23(1.00g，5.94mmol)在TFA(36mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc和10％Na₂CO₃水溶液稀释。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 100/0至40/60)纯化，得到340mg中间体24(产率27％，灰白色固体)。

下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。

实施例A15aa

中间体29的制备：

向在-40℃至-50℃之间预先冷却的发烟硝酸(19.48mL，426.61mmol)中滴加在AcOH(8.2mL，143.24mmol)中的中间体28(4.10g，21.33mmol)。将反应混合物在-40℃与-50℃之间搅拌40min，倾在冰上，并用DCM萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(球形SiOH 30μm，流动相：DCM 100％)纯化。合并纯级分，并在真空下去除溶剂，得到5.2g中间体29(定量产率)。

实施例A15b

中间体31b的制备：

向中间体30b(913.00mg，3.95mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中添加KOH(664.00mg，11.86mmol)和盐酸羟胺(1.65g，23.71mmol)在H₂O(6mL)和EtOH(6mL)中的混合物。将所得混合物回流过夜。将溶液减压浓缩，并将粗残余物溶解于EtOAc(10mL)中，用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：100％EtOAc)纯化，得到200mg中间体31b(产率33％)。

实施例A15c

中间体55c的制备：

向6-甲氧基-5-硝基-7-氮杂吲哚(144mg；0.745mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中添加氢化钠(33mg；0.82mmol；在油中60％分散)，并将混合物在室温下搅拌30min。然后添加2-溴乙基甲基醚(77μL；0.82mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h，然后蒸发，用DCM/MeOH(3:1)混合物吸收，并与另2个分别对10mg和50mg 6-甲氧基-5-硝基-7-氮杂吲哚进行的反应合并。添加Celite，并在真空下制备干燥加载物。将所得残余物通过硅胶色谱法(不规则二氧化硅30μm，25g，干燥加载(Celite)，流动相梯度：庚烷100％至庚烷70％，EtOAc/MeOH(90:10)30％，10CV)纯化，真空蒸发后，得到190mg(71％，合并产率)呈橙色油状物的中间体55c。

中间体56c的制备：

根据中间体49c，由中间体55c开始制备中间体56c(110mg；67％)。

实施例A16a

中间体44的制备：

将中间体43(1.13g，5.39mmol)和硝酸钠(503.87mg，5.93mmol)在TFA(20mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将混合物倾在冰与NaHCO₃水溶液的混合物中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并减压蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH，100:0至95:05，10CV)纯化。合并纯级分，并在真空下去除溶剂，得到1.01g中间体44(产率74％，棕色固体)。

实施例A16b

中间体41b的制备：

在0℃、氮气下，将BH₃.THF(1M)(166.46mL，166.46mmol)滴加至3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(8.70g，55.38mmol)在THF(131mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加HCl(在H₂O中2M)(43.5mL，87mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩至约30mL的体积。将水层用EtOAc萃取3次，经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到8g中间体41b(定量产率)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用如制备中间体41b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的最重要的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A17a

中间体18的制备：

将Boc₂O(2.00g，9.16mmol)分批添加至中间体17(880.00mg，4.58mmol)在CH₃CN(30mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物倾在H₂O中，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 35-40μm，40g，流动相梯度：100％庚烷，0％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到1.07g中间体18(产率80％)。

中间体18的替代制备：

在室温下，向中间体17(5.28g，27.46mmol)在TEA(8.77mL，63.15mmol)和DCM(274mL)中的溶液中添加Boc₂O(14.98g，68.64mmol)和DMAP(0.67g，5.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌13h。将溶剂真空蒸发，并将粗残余物溶解于EtOAc中，并用NaHCO₃饱和溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(SiO₂，流动相梯度：95％己烷，5％EtOAc至50％己烷，50％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到7.3g中间体18(产率91％)。

中间体49的制备：

将Boc₂O(356.04mg，1.63mmol)添加至中间体48(270.00mg，1.36mol)在THF(11mL)中的溶液中，并将溶液在室温下搅拌3天。添加DMAP(16.61mg，0.14mmol)，并另外添加Boc₂O(356.04mg，1.63mmol)，并将混合物在密封管中在60℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到400mg中间体49(产率98％，黄色固体)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

实施例A17b

中间体43b的制备：

在室温下，将MsCl(1.17mL，15.16mmol)滴加至中间体42b(1.95g，7.58mmol)和TEA(1.58mL，11.37mmol)在DCM(34.8mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。滴加MsCl(1.17mL，15.16mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。添加水，并将残余物用DCM萃取，经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到3.6g中间体43b(定量产率)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

下表中的中间体通过使用如制备中间体43b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的最重要的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A18a

中间体19的制备：

将中间体18(7.30g，24.97mmol)溶解于MeOH(300mL)中，并将溶液在真空下用氮气吹扫。添加Pd/C(10wt％，1.00g，1.00mmol)，并将反应混合物用氢气吹扫，并在室温、氢气气氛(1巴)下搅拌15h。将反应混合物通过

过滤，并用MeOH洗涤。将滤液浓缩至干，并将残余物通过硅胶色谱法(流动相：DCM/MeOH/NH₃)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到6.6g中间体19(定量产率)。

中间体101的制备：

将中间体100(1.30g，7.22mmol)溶解于MeOH(77mL)中，并将溶液通过N₂鼓泡脱气。添加Pd/C(10％wt，767.89mg，0.72mmol)，并使混合物在室温、H₂气氛(1巴)下氢化16h。将反应混合物在

垫上过滤，并减压去除溶剂，得到1.03g中间体101(产率95％，棕色固体)，其不经进一步纯化而用于下一步。

中间体25的制备：

将锌(10.41mg，0.16mmol)添加至中间体24(340.00mg，1.59mmol)在AcOH(25mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌20h。减压去除溶剂。将残余物用EtOAc吸收，并用NaHCO₃饱和水溶液碱化。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到250mg中间体25(产率86％，棕色油状物)。

中间体38的制备：

使中间体37(0.78g，3.62mmol)在MeOH(29.37mL，725.05mmol)中的溶液在室温、3巴压力下用RaNi(0.79g，13.54mmol)氢化12h。将催化剂经

垫过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相：100％DCM)纯化。将纯级分蒸发，得到515mg中间体38(产率77％)。

中间体45的制备：

将中间体44(1.00g，3.93mmol)、锌(2.57g，39.26mmol)和AcOH(42.25mL，39.26mmol)在MeOH(25mL)中的混合物在室温下搅拌2.5h。将混合物经

垫过滤。然后用EtOAc和1N HCl进行萃取。将水层用1N NaOH碱化，并用EtOAc萃取(两次)。将有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到550mg中间体45(产率62％，淡棕色泡沫)，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

中间体50的制备：

在密封管中，将中间体49(390.00mg，1.31mmol)、NH₄Cl(279.33mg，5.22mmol)和铁粉(364.54mg，6.53mmol)在EtOH(7mL)和水(7mL)中的悬浮液在85℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层经MgSO ₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到390mg中间体50(产率90％，基于¹H NMR的纯度83％，黄色油状物)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体129的制备：

向中间体128(1.50g，7.76mmol)在EtOH(35mL)和Me-THF(35mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％)(826.24mg，0.77mmol)，并将混合物在H₂气氛下搅拌2h。将混合物经

过滤，并将滤饼用EtOH洗涤。将滤液真空蒸发，得到1.33g中间体129，其在静置时结晶(定量产率，基于¹H NMR的纯度95％，黄色油状物)。

实施例A18b

中间体61b的制备：

在500mL三颈烧瓶中，在N₂下，将NaH(95％)(7.91g，313mmol)在0℃下悬浮于无水Me-THF(200mL)中。在30min内，在0-5℃下滴加2-苄氧基乙醇(31.75g，209mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。然后在30min内，在0-5℃下滴加溴丙炔(在甲苯中80％)(45.35mL，417mmol)，并使混合物达到室温，然后回流(油浴温度：85℃)16h，并冷却至室温。在搅拌下，经30min，在0-5℃下将10％NH₄Cl水溶液(约100mL)滴加至反应混合物中，并将所得混合物用EtOAc(5x 200mL)萃取，经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。然后将粗残余物悬浮于500mL庚烷/EtOAc(9:1)混合物中。添加不规则二氧化硅，并将悬浮液搅拌30min，然后过滤。将二氧化硅塞用庚烷/EtOAc(9:1，3x 500mL)洗涤。将溶剂蒸发，得到38.6g中间体61b(产率97％，澄清黄色油状物)。

中间体62b的制备：

在300mL密封管中，将中间体61b(32.32g，170mmol)和(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在己烷中2M)(87.50mL，175mmol)混合，并将管密封，并在135℃下搅拌20h。冷却至室温后，将混合物真空蒸发，得到51g中间体62b(定量产率，黄棕色油状物)，其不经任何进一步纯化而用于下一步。

中间体63b的制备：

在1L高压釜中，将碳载Pd(OH)₂(9.25g，6.6mmol)添加至中间体62b(51.00g，0.22mol)在EtOH(400mL)中的溶液中。使混合物在100℃、10巴下氢化18h。将混合物冷却至室温，并在

上用DCM和EtOH过滤。将溶剂真空蒸发，并将所得残余物真空干燥，得到25.7g中间体63b(产率82％，无色油状物)。

中间体64b的制备：

向中间体63b(3.27g，23.0mmol)在无水DCM(在戊烯上，不含EtOH)(490mL)中的混合物中添加氰基亚甲基三丁基磷烷(7.23mL，28mmol)。然后将混合物在40℃下搅拌60小时。将溶剂蒸发，并将混合物经由硅胶色谱法(固定相：不规则填充硅胶150g，流动相：30％庚烷，70％EtOAc)纯化，蒸发后，得到1.57g中间体64b(产率55％，澄清棕色油状物)。

中间体65b的制备：

将中间体64b(1.57g，12.6mmol)溶解于硫酸(98％)(20mL)中，并将反应混合物冷却至0℃。滴加硝酸(63％)(10.4mL)在硫酸(98％)(12mL)中的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。然后将反应倾在冰/水中，并用DCM(5x 200mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO₃饱和溶液洗涤(两次)，经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到1.4g中间体65b(产率65％，灰白色固体)。

实施例A19a

中间体20的制备：

在schlenk烧瓶中，将LiAlH₄(4.34g，114.35mmol)添加至中间体19(5.00g，19.1mmol)在无水THF(400mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热6h，然后通过添加水(4.34mL，添加速度非常慢)、3N NaOH溶液(4.34mL)和水(13mL)猝灭。将混合物在室温下搅拌5min，用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到3.43g中间体20(定量产率，橙色油状物)。

实施例A19b

中间体84b的制备：

将NBS(1.93g，10.81mmol)分批添加至中间体50b(1.50g，9.86mmol)在DCM(85.22mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倾在冰和水上，并用K₂CO₃粉末碱化。将混合物用DCM萃取，经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到2.15g中间体84b(产率94％)。

中间体85b的制备：

使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续15min)，将THF(5.28mL)中的中间体84b(600.00mg，2.60mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(683.24μL，3.635mmol)、XPhos预催化剂(153.21mg，0.20mmol)和磷酸钾(0.5M水溶液)(10.39mL，5.19mmol)在密封管中在130℃下搅拌。添加水，并将反应混合物经

垫过滤，将其用DCM洗涤。将滤液倒出，并将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 40g，流动相梯度：100％DCM至94％DCM，6％MeOH(2％NH₄OH))纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到220mg中间体85b(产率44％)。

中间体86b的制备：

在压力容器反应器(3巴)中，用Pd/C(10％)(31.74mg，0.030mmol)作为催化剂，使在MeOH(15.87mL)和EtOAc(9.1mL)中的中间体85b(220.00mg，1.14mmol)在室温下氢化12h。在celite垫上滤出催化剂，并蒸发溶剂，得到220mg中间体86b(定量产率)。

实施例A20a

中间体23的制备：

向通过N₂鼓泡脱气的6-氯色满-4-酮(3.00g，16.43mmol)的AcOH(105mL)溶液中添加Pd/C(10wt％，1.75g，1.64mmol)，并使混合物在室温、H₂气氛(1巴)下氢化16h。将混合物经

垫过滤，并减压去除溶剂。将残余物与甲苯共蒸发(两次)，得到2.87g中间体23(定量产率，灰白色固体)。

实施例A20b

中间体101b的制备：

使用一个单模微波(Masterwave BTR Anton Paar，功率输出范围为0至1700W，持续5min[固定的保持时间])，在密封管中，将在DMF(14.38mL)中的4-硝基-1H-吡唑(1.5g，13.265mmol)、(S)-缩水甘油基甲基醚(1.753g，19.898mmol)和K₂CO₃(2.75g，19.898mmol)在130℃下搅拌。将反应混合物倾在水中，用3N HCl(水溶液)酸化，用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过正相急骤色谱法(不规则SiOH 40μm 40g

流动相梯度：80％庚烷，20％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)纯化。合并纯级分，并真空蒸发溶剂，得到产物(1.7g，产率63.7％)。

实施例A21a

中间体42的制备：

将氰基硼氢化钠(758.86mg，12.08mmol)缓慢地添加至7-氯-4-甲基-1H-吲哚(1.00g，6.04mmol)在AcOH(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物倾在冰和3M NaOH水溶液中。用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到1.15g中间体42(定量产率，基于¹H NMR的纯度88％，橙色油状物)，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

中间体48的制备：

在密封管中，将6-氯-4-硝基-吲哚啉(1.00g，5.09mmol)和三乙基硅烷(2.11mL，13.22mmol)在TFA(16mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO₃饱和水溶液处理。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化，得到650mg中间体48(产率64％，红色固体)。

实施例A21b

中间体106b的制备：

在密封管中，将在EtOH(40.26mL)中的4-硝基-1H-吡唑(3.898g，34.475mmol)和3-戊烯-2-酮(6.729mL，0.862g/mL，68.951mmol)在140℃下搅拌4小时。冷却至室温后，分批添加硼氢化钠(2.609g，68.951mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾在冰水上，用3N HCl(水溶液)酸化，用DCM萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗物质经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g Grace，流动相：梯度为80％庚烷，20％EtOAc至40％庚烷，60％EtOAc，10％MeOH(2％NH₄OH))纯化，得到中间体106b(5.3g，产率77.2％)。

实施例A22a

中间体28的制备：

使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续5min)，在密封管中，将DL-苯基乳酸(5.00g，30.09mmol)和低聚甲醛(903.44mg，30.09mmol)在三氟乙酸(17.5mL)中的混合物用N₂吹扫。将反应混合物在150℃下搅拌。将反应混合物蒸发，并溶解于MeOH(62.5mL)和催化量的H₂SO₄(80.19μL，1.50mmol)中。将反应混合物回流4h。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO₃洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。经由硅胶色谱法(不规则SiOH20-45μm，80g，流动相梯度：90％庚烷，10％EtOAc至70％庚烷，30％EtOAc)进行纯化，得到5.2g中间体28(产率90％)。

中间体31的制备：

在-40℃、氮气下，将LiAlH₄(在THF中2.4M)(2.54mL，6.11mmol)滴加至中间体30(530.00mg，2.56mmol)在THF(16.6mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-40℃下搅拌45min。小心地添加水。将反应混合物在室温下搅拌15min，并经

垫过滤。将

用DCM洗涤。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到470mg中间体31(定量产率)。

实施例A22b

中间体115b的制备：

在密封管中，将(氰基亚甲基)三丁基磷烷(CMBP)(5.141mL，0.92g/mL，19.596mmol)添加至4-硝基-1H-吡唑(1.153g，10.195mmol)和2-(2-异丙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙醇(2.45g，15.292mmol)在甲苯(45.352mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热12小时。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 20-45μm 120g

流动相梯度：100％DCM至99％DCM，1％MeOH(2％NH₄OH))纯化。合并纯级分，并将溶剂真空浓缩，得到中间体115b(2.6g，产率99.9％)。

中间体116b的制备：

将在HCl(在H₂O中1M)(40.741mL，1M，40.741mmol)和ACN(49.553mL)中的中间体115b(2.6g，10.185mmol)在室温下搅拌12小时。添加水。将反应混合物用DCM萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到中间体116b(2.15g，产率99.9％)。

中间体117b的制备：

在室温下，将硼氢化钠(752.279mg，19.884mmol)添加至在EtOH(17.416mL)中的中间体116b(2.1g，9.942mmol)中。将反应混合物搅拌3小时，倾出在冰和水上，并用3N HCl(水溶液)进行酸化。将水层用DCM萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g GRACE，流动相：100％DCM)进行纯化，得到中间体117b(1.53g，产率72.2％)。

实施例A23a

中间体37的制备：

在室温下，向6-硝基色满-4-酮(2.00g，10.35mmol)在DCM(1.99mL)中的溶液中添加(二乙基氨基)三氟化硫(2.5mL)。将混合物在60℃下搅拌7h。将反应混合物用MeOH小心地猝灭。将溶剂真空蒸发，并将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相100％DCM)纯化，得到680mg中间体37(产率31％)。

实施例A23b

中间体124b和124b′的制备：

在密封管中，将(氰基亚甲基)三丁基磷烷(CMBP)(15.608mL，0.92g/mL，59.496mmol)滴加至4-硝基-1H-吡唑(3.5g，30.953mmol)和3-甲基-1,3-丁二醇(4.836g，46.429mmol)在甲苯(137.696mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热12小时。将溶剂蒸发。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 20-45μm 220g

流动相梯度：90％庚烷，10％AcOEt至40％庚烷，60％AcOEt)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到残余物(3.3g，产率53.5％)。将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 20-45μm 80g

流动相梯度：100％DCM至97％DCM，3％MeOH(2％NH₄OH))纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到中间体124b和124b′的混合物55/45(620mg，产率10％)。

实施例A24a

中间体43的制备：

将中间体42(1.15g，6.04mmol，基于¹H NMR的纯度88％)、乙酰氯(0.64mL，9.06mmol)和TEA(1.34mL，9.66mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温、N₂下搅拌6h。用DCM和盐水进行萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH，100:0至95:05，10CV)纯化，得到1.13g中间体43(89％产率，淡黄色固体)。

中间体63的制备：

在0℃、N₂下，将溴乙酰溴(264μL，3.02mmol)添加至中间体48(500mg，2.52mmol)和三乙胺(770μL，5.54mmol)在无水DCM(6.7mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物在0℃、N₂下搅拌17h。然后在N₂下将二甲胺(1.9mL，3.78mmol)添加至混合物中。将反应混合物在0℃、N₂下搅拌，并使其升温至室温持续20h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层经MgSO₄干燥，滤出，并减压蒸发，得到572mg棕色油状物。将该残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，30g，在

上干燥加载，流动相梯度：DCM 100％至DCM 90％，MeOH10％)纯化，得到243mg中间体63(34％)。

中间体67的制备：

在密封管中，在N₂下将中间体77(287.19mg，2.67mmol)添加至6-氯-4-硝基吲哚(350.00mg，1.78mmol)和Cs₂CO₃(870.11mg，2.67mmol)在无水DMF(3.5mL)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并过滤。减压去除溶剂，得到378mg中间体67(产率79％，棕色固体)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体88的制备：

将中间体48(510.00mg，2.57mmol)和DIPEA(1.33mL，7.70mmol)在无水DCM(8mL)中的溶液在冰浴中冷却。然后滴加乙基草酰氯(345μL，3.08mmol)。搅拌反应，并使其升温至室温持续17h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到752mg中间体88(产率98％，棕色残余物)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

实施例A24b

中间体133b的制备：

将在甲苯(13.814mL)中的N-苄基乙醇胺(2.147mL，1.06g/mL，15.052mmol)和4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(2g，12.732mmol)在15℃下搅拌。缓慢地添加SOCl₂(2.554mL，1.64g/mL，35.206mmol)，随后添加DMF(96.907μL，0.944g/mL，1.252mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌10分钟，然后在70℃下搅拌18h。使反应冷却至室温，然后将溶剂真空蒸发。将残余物溶解于DMF(11.655mL)中，并缓慢地添加三乙胺(9.415mL，0.728g/mL，67.732mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。添加水。将混合物用EtOAc萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到4.4g粗物质。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm 120g Grace，流动相：梯度为100％DCM至97％DCM，3％MeOH，0.3％NH₄OH)进行纯化，得到1.7g中间体133b(41％)。

下表中的中间体通过使用如制备中间体133b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例A25a

中间体52的制备：

向6-氯-2H-色烯-3-甲酸(1.00g，4.75mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中添加DIPEA(2.07mL，11.87mmol)和HBTU(1.80g，4.75mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，并添加二甲胺(在THF中2.0M)(3.56mL，7.12mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，并真空蒸发。将残余物溶解于EtOAc中，并添加NaHCO₃饱和水溶液和水(50:50)的混合物。将水层分离，并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液洗涤(三次)，经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发，得到1.45g中间体52(定量产率，棕色油状物)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体72的制备：

将中间体71(912.00mg，6.85mmol)、HATU(3.12g，8.22mmol)、DIPEA(2.37mL，13.7mmol)和N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(955.74mg，6.85mmol)在无水DMF(80mL)中的溶液在室温、氮气下搅拌3h。将混合物蒸发至干，并用EtOAc和1N NaOH水溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。使用DCM和水再次进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，蒸发，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH15-40μm，80g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH，100:0至95:05，10CV)纯化，得到0.9g中间体72(产率60％，白色固体)。

实施例A25b

中间体145b的制备：

在室温下，将5-氯-2-戊酮亚乙基缩酮(8.014mL，1.09g/mL，53.062mmol)添加至4-硝基-1H-吡唑(4g，35.375mmol)和K₂CO₃(7.333g，53.062mmol)在DMF(40.198mL)中的悬浮液中。将反应混合物在50℃下搅拌3h。将反应混合物在水与DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g Grace，流动相：梯度为80％庚烷，20％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)进行纯化，得到中间体145b(5.1g，产率59.8％)

中间体146b的制备：

将3M HCl(水溶液)(1.326mL，3M，3.979mmol)添加至在ACN(4.84mL)和蒸馏水(2.65mL)中的中间体145b(240mg，0.995mmol)中，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。添加水。将反应混合物用DCM萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到中间体146b(230mg，产率117％)，将其直接用于下一步。

中间体147b的制备：

在室温下，将硼氢化钠(1496.468mg，39.555mmol)添加至在EtOH(34.644mL)中的中间体146b(3.9g，19.778mmol)中。将反应混合物搅拌5小时，倾出在冰和水上，并用3N HCl(水溶液)酸化。将水层用DCM萃取两次，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g GRACE，流动相：梯度为100％DCM至98％DCM，2％MeOH(2％NH₄OH))进行纯化，得到中间体147b(3360mg，产率85.3％)。

实施例A26a

中间体53的制备：

向用N₂脱气的中间体52(2.08g，8.75mmol)在MeOH(103mL)中的溶液中添加PtO₂(198.72mg，0.87mmol)，并使混合物在室温、H₂气氛(1巴)下氢化16h。将混合物经

垫过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 80/20至20/80)纯化，得到1.28g中间体53(产率61％，无色油状物)。

中间体55和中间体56的制备：

将中间体54(732.00mg)通过手性SFC(手性固定相OD-H 5μm 250*30mm，流动相：85％CO₂，15％EtOH)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到250mg呈白色固体的中间体55(34％)和260mg呈白色固体的中间体56(36％)。

实施例A26b

中间体155b的制备：

在0℃、N₂下，将NaH(在矿物油中60％分散)(440mg，11.00mmol)分批添加至3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇(1.10mL，11.03mmol)在甲基-THF(40mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-78℃，并滴加1,4-二硝基-1H-吡唑(2.60g；16.45mmol)在甲基-THF(5.00mL)中的溶液。将反应用甲基-THF(15.00mL)稀释，并在-78℃下搅拌45分钟。将反应用水/冰猝灭，并用3N HCl(水溶液)酸化，随后用EtOAc萃取。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干。将产物溶解于DCM中，研磨，并将沉淀物过滤，真空干燥，得到0.46g中间体155b(20％)。将该物质直接用于下一步。

实施例A27a

中间体77的制备：

在密封管中，在0℃、N₂下，将甲胺(13mL，26.0mmol)滴加至氯乙酰氯(1mL，12.6mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中，并使混合物升温至室温，并在该温度下搅拌16h。将反应混合物用CH₂Cl₂和水稀释。分离各层，并将有机层用NaHCO₃饱和水溶液洗涤。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到993mg中间体77(产率73％，无色油状物)，其不经进一步纯化而直接参与下一步。

实施例A27b

中间体162b的制备：

向中间体31b(100mg，0.564mmol)、中间体161b(238.66mg，0.62mmol)和Cs₂CO₃(459.2,1.409mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5ml)中的混合物中添加Pd(OAc)₂(12.657mg，0.0564mmol)和BINAP(35.103mg，0.0564mmol)。将混合物在95℃下搅拌2小时。将混合物过滤，并真空蒸发，得到粗产物。将该残余物通过急骤硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到呈黄色固体的产物中间体162b(200mg，34.7％)。

实施例A28

中间体83的制备：

在密封管中，在活化分子筛

的存在下，将6-氯色满-3-酮(350.00mg，1.92mmol)、二甲胺(2.88mL，5.75mmol)和Ti(OiPr)₄(1.70mL，5.75mmol)在Me-THF(18mL)中的混合物在60℃下搅拌3h。添加NaBH(OAc)₃(2.03g，9.58mmol)和HOAc(3.28mL)，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 100/0至40/60)纯化，得到265mg中间体83(产率65％，棕色油状物)。

实施例A29

中间体89的制备：

将中间体88(514.00mg，1.72mmol)和LiOH一水合物(108.32mg，2.58mmol)在Me-THF(12mL)和蒸馏水(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，并用DCM洗涤(两次)。将水层用3N HCl酸化，并用DCM萃取(三次)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压蒸发，得到198mg中间体89(产率43％，棕色油状物)，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

中间体90的制备：

在密封玻璃器皿中，在室温下将三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(23.78mg，167.40μmol)和二甲胺(0.50mL，1.00mmol)添加至中间体88(100.00mg，0.33mmol)在无水甲苯(6.5mL)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到77mg中间体90(产率77％，棕色油状物)，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

中间体90的替代制备：

在密封管中，将中间体89(198.00mg，0.73mmol)和二甲胺(438.98μL，0.88mmol)在DMF(8.5mL)中稀释。然后添加HATU(612.02mg，1.61mmol)和DIPEA(319.46μL，1.83mmol)，并将混合物在70℃下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并进行萃取(三次)。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并过滤。减压去除溶剂，得到354mg中间体90(定量产率，棕色残余物)，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

实施例A30

中间体94的制备：

在30min内，在0℃下，将在MeCN(80mL)中的N-碘代琥珀酰亚胺(4.72g，20.96mmol)经由滴液漏斗添加至中间体19(5.00g，19.1mmol)在MeCN(170mL)中的溶液中，并将混合物在0℃至室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，220g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至60/40)纯化，得到6.00g中间体94(产率82％，黄色固体)。

中间体95的制备：

在schlenk烧瓶中，将中间体94(1.00g，2.58mmol)、甲基丙炔醚(218.00μL，2.58mmol)和TEA(1.79mL，12.9mmol)在无水Me-THF(13mL)中的混合物用N₂吹扫。然后添加PdCl₂(PPh₃)₂(90.40mg，0.13mmol)和碘化铜(I)(49.05mg，0.26mmol)。将混合物用N₂吹扫，并在室温下搅拌16h。然后将混合物用EtOAc和NaHCO₃饱和水溶液稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(一次)。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，在

上干燥加载，流动相梯度：DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化，得到1.6g中间体95(产率94％，黄色油状物)。

中间体103的制备：

在密封管中，将中间体102(0.89g，3.89mmol)、乙炔基环丙烷(0.51g，7.77mmol)和TEA(2.70mL，19.4mmol)在无水DMF(19mL)中的混合物用N₂吹扫。添加PdCl₂(PPh₃)₂(136.35mg，0.19mmol)和CuI(73.99mg，0.39mmol)。将混合物用N₂吹扫，并在60℃下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO₃饱和水溶液处理。将有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至30/70)纯化，得到740mg中间体103(产率89％，黄色固体)。

中间体140的制备：

在密封管中，将中间体102(385.00mg，1.68mmol)、甲基丙炔醚(170.31μL，2.02mmol)、CuI(16.00mg，84.0μmol)和哌啶(498.86μL，5.04mmol)在Me-THF(8mL)中的混合物用N₂吹扫。添加PdCl₂(PPh₃)₂(117.97mg，0.17mmol)，并将混合物用N₂吹扫，并在室温下搅拌18h。将粗产物与来自对30mg中间体102进行的反应的另一批合并，并添加EtOAc和水。将有机层分离，经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH15-40μm，24g，流动相梯度：DCM 100％至DCM 95％，iPrOH 5％)纯化，得到283mg中间体140(产率72％，棕色固体)。

实施例A31

中间体96的制备：

将中间体95(0.50g，1.51mmol)在MeOH(12mL)中稀释，并将其用N₂吹扫。添加Pd/C(10wt％，161.03mg，0.15mmol)，并使混合物在室温、H₂气氛(1巴)下氢化16h。将混合物在

垫上过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至60/40)纯化，得到352mg中间体96(产率70％，黄色油状物)。

中间体104的制备：

将CoCl₂(89.72mg，0.69mmol)添加至中间体103(740.00mg，3.45mmol)在无水MeOH(13.4mL)中的溶液中，并将混合物在室温、N₂下搅拌30min。然后添加在无水DMF(7.4mL)中的NaBH₄(522.64mg，13.81mmol)，并将混合物在室温、N₂下搅拌15min。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，24g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc90/10至50/50)纯化，得到260mg中间体104(产率34％，黄色固体)。

中间体141的制备：

向中间体140(250.00mg，1.15mmol)在EtOH(5.50mL)中的溶液中添加TEA(111.45μL，802μmol)和PtO₂(10.40mg，45.8μmol)。将混合物在H₂气氛(1巴)下搅拌24h，并在

垫上过滤。将

用EtOH洗涤，并将滤液真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，10g，流动相梯度：庚烷95％，EtOAc/MeOH(9:1)5％至庚烷50％，EtOAc/MeOH(9:1)50％)纯化，得到173mg中间体141(产率68％，淡棕色固体)。

实施例A32

中间体100的制备：

在密封管中，将四氢-4H-吡喃-4-酮(2.00g，19.98mmol)和1-甲基-3,5-二硝基-1H-吡啶-2-酮(3.98g，19.98mmol)在氨(在MeOH中7N)(34mL)中的溶液在50℃下搅拌18h。冷却至室温后，将混合物用DCM稀释，并添加NaHCO₃饱和水溶液。将水层分离，并用DCM萃取(三次)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发，得到1.70g中间体100(产率47％，红色固体)。

中间体128的制备：

在schlenk反应器中，将1-甲基-3,5-二硝基-1H-吡啶-2-酮(5.00g，25.11mmol)和1-甲基-4-哌啶酮(3.13g，27.62mmol)在氨(在MeOH中7N)(43mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物真空蒸发，溶解于DCM中，并添加NaHCO₃饱和水溶液。分离各层，并将水层用DCM萃取(三次)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发，得到2.32g中间体128(产率48％，红色固体)，其不经进一步纯化而用于下一步。

中间体200的制备：

按照制备中间体128所使用的类似的方案，以1-甲基-3,5-二硝基-1H-吡啶-2-酮和1-环丙基-4-哌啶酮作为试剂开始制备中间体200(111mg；50％)。

实施例A33

中间体102的制备：

将溴(351.40μL，6.86mmol)添加至中间体101(1.03g，6.86mmol)和乙酸钠(1.13g，13.7mmol)在AcOH(25mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物在EtOAc和水中稀释，并用NaHCO₃饱和水溶液和10％硫代硫酸钠水溶液处理。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至30/70)纯化，得到890mg中间体102(产率57％，淡棕色固体)。

中间体102的替代制备：

将中间体101(550mg；3.66mmol)在ACN(20mL)中的溶液冷却至0℃。然后滴加N-溴代琥珀酰亚胺(652mg；3.66mmol)在ACN(20mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO₃溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，并减压去除溶剂，得到粗品，将其通过急骤色谱法(用庚烷和乙酸乙酯洗脱)纯化。将含有产物的级分混合，去除溶剂后得到780mg(93％)中间体102。

中间体204的制备：

按照制备中间体102所使用的备选程序，由中间体201开始制备中间体204(477mg；75％)。

中间体137的制备：

在室温下，将溴(665.49μL，12.99mmol)添加至中间体129(2.12g，12.99mmol)和乙酸钠(2.13g，25.98mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在DCM和水中稀释，并用NaHCO₃缓慢地处理。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到2.2g中间体137(产率70％，棕色固体)，其不经进一步纯化而用于下一步。

中间体201的制备：

按照制备中间体129所使用的类似的方案，由中间体200开始制备中间体201(94mg；98％)。

实施例A34

中间体109的制备：

向密封管充入中间体94(1.50g，3.86mmol)、甲基硼酸(693.81mg，11.6mmol)、CsF(315.51mg，386μmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(2.05g，13.5mmol)。将系统脱气，并充入N₂(三次)，随后添加1,4-二氧杂环己烷(34mL)。将反应混合物用N₂脱气5min，并在90℃下加热16h。将反应混合物用水稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，在DCM中液体加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc90/10至60/40，10CV)纯化，得到711mg中间体109(产率67％，黄色固体)。

中间体125的制备：

在微波小瓶中，将中间体102(250.00mg，1.09mmol)、二甲基锌(546μL，1.09mmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(89.35mg，0.11mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液用N₂吹扫，并使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续10min)，在100℃下加热。该反应分两批进行，每批500mg中间体102。将这2批合并，用EtOAc稀释，并缓慢地添加水。将混合物在

垫上过滤，并将滤液在分液漏斗中转移。将有机层分离，经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，用DCM液体加载，流动相梯度：庚烷90％，EtOAc 10％至庚烷70％，EtOAc 30％)纯化，得到164mg中间体125(产率46％，黄色油状物)。

实施例A35

中间体113的制备：

使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续2h)，在密封管中，将中间体94(1.50g，3.86mmol)、CuI(73.58mg，386μmol)、1,10-菲咯啉(139.25mg，773μmol)和Cs₂CO₃(2.52g，7.73mmol)在MeOH(10.4mL)中的混合物在120℃下加热。将反应混合物用MeOH和EtOAc稀释。将混合物通过

垫，并浓缩黑色滤液。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，80g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 90/10至60/40)纯化，得到576mg中间体113(产率51％，橙色固体)。

中间体117的制备：

在微波小瓶中，将中间体102(480.00mg，2.10mmol)和Cs₂CO₃(1.37g，4.19mmol)在MeOH(5mL)中的混合物用N₂吹扫。添加CuI(39.91mg，209.54μmol)和1,10-菲咯啉(75.52mg，419.08μmol)，并将混合物用N₂吹扫，并使用一个的单模微波(

Initiator EXP60，功率输出范围为0至400W，持续2h)在120℃下加热。将粗品用EtOAc稀释，通过

垫过滤，将其用MeOH漂洗。真空浓缩黑色滤液。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，50g，液体注射(DCM)，流动相梯度：庚烷95％，EtOAc/MeOH(9:1)5％至庚烷70％，EtOAc/MeOH(9:1)30％)纯化，得到303mg中间体117(产率80％，米色固体)。

中间体117的替代制备：

在密封管中在氮气氛下，将中间体102(2g；8.73mmol)、CuI(166.3mg；0.87mmol)、1,10-菲咯啉(314.7mg；1.75mmol)、Cs₂CO₃(5.7g；17.5mmol)在MeOH(20mL)中的混合物加热至100℃持续18小时。将混合物用DCM(100mL*3)萃取，并将有机层干燥(MgSO₄)，并浓缩。将残余物(4g，深色固体)通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，100/0至0/100)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到950mg(60％)中间体117。

中间体138的制备：

在微波小瓶中，将中间体137(500.00mg，2.07mmol)和Cs₂CO₃(1.35g，4.13mmol)在MeOH中的混合物用N₂吹扫。添加CuI(39.33mg，0.21mmol)和1,10-菲咯啉(74.43mg，0.41mmol)，并将混合物用N₂吹扫，并使用一个单模微波(

Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续2h)在100℃下加热。将混合物真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，120g，干燥加载

流动相梯度：DCM 98％，MeOH/NH₃水溶液(95:5)2％至DCM 85％，MeOH/NH₃水溶液(95:5)15％)纯化。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，24g，液体加载(DCM)，流动相梯度：DCM 100％至DCM 90％，MeOH/NH₃水溶液(95:5)10％)进一步纯化，得到230mg中间体138(产率58％，黄色固体)。

中间体144的制备：

在微波小瓶中，将中间体102(500.00mg，2.18mmol)、环丙基甲醇(11.83mL)、1,10-菲咯啉(78.67mg，436.51μmol)和Cs₂CO₃(1.42g，4.37mmol)的混合物用N₂吹扫。添加CuI(41.57mg，218.27μmol)，并将混合物用N₂吹扫，并使用一个单模微波(

InitiatorEXP 60，功率输出范围为0至400W，持续4h)在120℃下加热。冷却至室温后，将粗品用EtOAc和水稀释，并在

垫上过滤。将滤液在分液漏斗中转移。将有机层分离，用水洗涤(三次)，经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，10g，液体加载(DCM)，流动相梯度：庚烷95％，EtOAc/MeOH(9:1)5％至庚烷70％，EtOAc/MeOH(9:1)30％)纯化，得到206mg中间体144(产率43％，无色油状物)。

中间体147的制备：

在微波小瓶中，将中间体137(415mg，1.71mmol)和Cs₂CO₃(1.12g，3.43mmol)在环丙基甲醇(8.30mL)中的混合物用N₂吹扫。添加CuI(32.64mg，0.17mmol)和1,10-菲咯啉(61.78mg，0.34mmol)，并将混合物用N₂吹扫，并使用一个单模微波

InitiatorEXP 60，功率输出范围为0至400W，持续2h)在100℃下加热。冷却至室温后，将粗品用EtOAc稀释，并在

垫上过滤。将

用MeOH漂洗，并将滤液真空蒸发，得到棕色残余物。将残余物在EtOAc中稀释，用水洗涤(三次)，经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发。将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，220g，流动相梯度：100％DCM至97％DCM，3％MeOH(10％NH₄OH))纯化，得到145mg中间体147(产率24％，基于LC/MS的纯度66％)。

中间体205的制备：

按照制备中间体113所使用的类似的方法(T＝100℃，且时间＝1小时)，由中间体204开始制备中间体205(65mg；17％)。

实施例A36

中间体121和中间体121′的混合物的制备：

在Schlenk反应器中，将中间体120(1.02g，3.13mmol)、甲酸铵(11.82g，187.48mmol)和Pd/C(10wt％)(1.99g，1.88mmol)在异丙醇(25.5mL)和Me-THF(12.75mL)中的溶液用N₂吹扫，并在70℃下搅拌35min。将反应混合物在

垫上过滤，并将滤液用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压蒸发溶剂，得到981mg中间体121和121′的混合物(产率95％，棕色油状物)，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

实施例A37

中间体150的制备：

在压力容器反应器中，用10％Pd/C(275mg)作为催化剂，使1-(4-氟-5-硝基吲哚-1-基)乙酮(600mg；2.676mmol)在乙醇(30mL)和THF(20mL)中的混合物在室温、3巴氢气压力下氢化3h00。将催化剂在

垫上滤出，将其用DCM和MeOH进一步洗涤。去除溶剂至干，得到470mg(90％)中间体150。

实施例A38

中间体153的制备：

将在DCM(15ml)中的氯乙酰氯(0.7mL；8.78mmol)和碳酸钾(1.33g；9.66mmol)在冰浴下搅拌。然后滴加在DCM(5ml)中的4-氟-5-硝基-2,3-二氢吲哚。将混合物在室温下搅拌4小时。添加水(10mL)，并分离有机层。将水层用DCM(20mL*2)萃取。将有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到700mg(59％)呈黄色固体的中间体153，将其直接用于下一步。

中间体161的制备：

按照制备中间体153所使用的类似的方法，由6-(甲氧基)-5-硝基-2,3-二氢-1H-吲哚开始制备中间体161(1.08g)。

中间体154的制备：

将在THF(40mL)和水(20mL)中的中间体153(700mg；2.7mmol)、二乙胺(366mg；8.12mmol)和K₂CO₃(1.12g；8.12mmol)在室温下搅拌16小时。添加水(50mL)，并将有机层分离。将水层用DCM(50mL*2)萃取。将有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到600mg(83％)呈黄色固体的中间体154，将其直接用于下一步。

中间体162的制备：

按照制备中间体154所使用的类似的方法，由中间体161开始制备中间体162(950mg；85％)。

实施例A39

中间体168的制备：

在-10℃下，将4-甲基氧代吲哚(1.23g；8.36mmol)溶解于浓硫酸中。添加硝酸钾(844mg；8.36mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物倾在冰水中，并用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层合并，并用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗品(1.93g)与来自对1.2g 4-甲基氧代吲哚进行的反应的另一粗品(1.57g)合并，以供纯化。将合并的混合物通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc 3/1)纯化。收集所需级分，并去除溶剂，得到650mg(20％)呈白色固体的中间体168。

实施例A40

中间体171的制备：

将5-硝基-吲哚啉-2-甲酸(1.8g；8.65mmol)、二甲胺盐酸盐(1.41g；17.30mmol)、丙基膦酸酐(13.8g；21.62mmol；在EtOAc中50％)和TEA(5mL；34.6mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾在水中，并用DCM(50mL*3)萃取。将有机层合并，并用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将中间体产物用EtOH洗涤，并真空干燥，得到1.8g(88％)呈黄色固体的中间体171。

实施例A41

中间体174的制备：

在N₂下，向甲醇钠(1.17g，21.6mmol)在无水MeOH(25mL)中的溶液中添加2,2-二甲基-5-(2-吡咯烷亚基)-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮(4.57g，21.6mmol)在无水MeOH(25mL)中的悬浮液。将所得悬浮液在70℃下加热过夜。将反应混合物用H₂O(50mL)稀释。添加1NHCl水溶液直至pH＝6，并将混合物用DCM萃取(3x)。将合并的有机层经MgSO₄干燥，并浓缩，得到白色固体，将其通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，在

上干燥加载，流动相梯度：庚烷/EtOAc 70/30至50/50)纯化。将含有产物的级分混合，并浓缩，得到2.77g(91％)呈白色固体的中间体174。

中间体175的制备：

对500mg中间体174进行该反应两次。

针对一批500mg中间体174的通用程序：

向管中充入中间体174(500mg，3.54mmol)和4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(769mg，3.54mmol)。然后添加ACN(15mL)和五水合硝酸铋(III)(172mg，354μmol)。将管密封，并使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续25min)将反应混合物在130℃下加热。将来自对500mg中间体174进行的2个反应的批次合并，并浓缩，得到深红色残余物，将其通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，12g，在

上干燥加载，流动相梯度：DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化，得到中间体175的2个级分：

-618mg(30％；通过LC/MS评估的纯度82％)呈米色固体的中间体175；

-710mg(32％；通过LC/MS评估的纯度85％)呈橙色固体的中间体175。

中间体176的制备：

将中间体175(625mg，2.00mmol)和氢氧化钠(1.60g，40.0mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)和水(8mL)中的混合物在100℃下加热一周末。将反应混合物浓缩，然后用1N HCl水溶液酸化直至pH＝4。将所得混合物用DCM/iPrOH(3/1)萃取(8x)。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，在

上干燥加载，流动相梯度：DCM/MeOH 95/5至85/15)纯化，得到278mg(72％)呈米色固体的中间体176。

中间体177的制备：

向中间体176(278mg，1.43mmol)在DMF(14mL)中的溶液中添加DIPEA(740μL，4.30mmol)、甲胺(2.86mL，5.73mmol)和

(1.53g，3.58mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，干燥加载

流动相梯度：DCM/MeOH，95:5至85:15)纯化，得到168mg(57％)呈白色固体的中间体177。

实施例A42

中间体182的制备：

将异丙醇(10mL)添加至NaH(419mg；10.5mmol，纯度60％，预先用无水庚烷洗涤)中，并添加中间体102(300mg；1.31mmol)。将混合物在钢容器中加热至220℃持续2h。将反应混合物用乙酸乙酯处理，并用10％K₂CO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层分离，并经MgSO₄干燥，并减压去除溶剂，得到粗品，将其通过急骤柱色谱法(用DCM-MeOH洗脱)纯化，得到85mg(31％)中间体182。

中间体185的制备：

按照制备中间体182所使用的类似的方法，由中间体102开始制备中间体185(100mg；65％)。

实施例A43

中间体189的制备：

在室温下，向中间体188(91.0mg；167μmol)和K₂CO₃(46.2mg；0.334mmol)在DMF(910μL)中的溶液中添加碘甲烷(12.4μL；200μmol)。将混合物在室温下搅拌18h。然后添加EtOAc和水。将有机层分离，经MgSO₄干燥，滤出，并真空蒸发，得到橙色油状物，将其通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，10g，液体加载(DCM)，流动相梯度：DCM 100％至DCM 97％，MeOH3％)纯化，得到74mg(73％)呈淡棕色固体的中间体189。

实施例A44

中间体190的制备：

将6-苄基-5,6,7,8-四氢-[1,6]-萘啶-2(1H)-酮(1.48g，6.16mmol)溶解于硫酸(7.93mL)中，并将溶液在0℃下搅拌15分钟。然后滴加硝酸(8.72mL)，并将该反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾在冰和水上，用K₂CO₃粉末碱化，并用DCM萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm12g，流动相：梯度为100％DCM至98％DCM，2％MeOH(2％NH₄OH))纯化。将含有产物的级分混合，并浓缩，得到660mg(32％)中间体190。

中间体191的制备：

使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续20min)，将密封管中在甲苯(8.71mL)中的中间体190(600mg，1.82mmol)、iPrOH(278μL)和氰基亚甲基三丁基磷烷(1.2mL)在90℃下搅拌。将挥发物蒸发，并将所得残余物通过硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，40g，流动相：90％庚烷，10％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)纯化。将含有产物的级分混合，并浓缩，得到298mg(44％)中间体191。

中间体192的制备：

用氢氧化钯(26mg，0.185mmol)作为催化剂，使中间体191(290mg，0.78mmol)在EtOH(6.82mL)中的混合物在60℃、10巴压力下氢化12h。在

垫上用DCM和MeOH滤出催化剂。将滤液蒸发，得到200mg中间体残余物，将其通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm 24g；流动相：93％DCM，7％MeOH，0.7％NH₄OH至88％DCM，12％MeOH，1.2％NH₄OH)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发溶剂，得到100mg(62％)中间体192。

中间体193的制备：

在密封管中，将中间体192(100mg，0.482mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.1mL，0.493mmol)和氰基硼氢化钠(0.043g，0.69mmol)在MeOH(1.26mL，31.16mmol)和AcOH(0.04mL，0.69mmol)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温。添加1N NaOH水溶液，并将该混合物用DCM萃取两次。将有机层倒出，混合，并蒸发至干。将粗产物(123mg)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm 80g；流动相99％DCM，1％MeOH，0.1％NH₄OH至93％DCM，7％MeOH，0.7％NH₄OH)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发溶剂，得到第一级分的80mg(67％)中间体193和第二级分的20mg(18％)中间体193。

实施例A45a

中间体196的制备：

在室温下，将溴(665μL，12.99mmol)添加至6-甲基-5,6,7,8-四氢萘啶-3-胺(2.12g，12.99mmol)和乙酸钠(2.13g，25.98mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中，并将混合物在该温度下搅拌1h。将混合物在DCM和水中稀释，并用NaHCO₃缓慢地处理。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，得到2.2g呈棕色固体的中间体196。

中间体197的制备：

在高压釜中，将在iPrOH(15.2m)中的中间体196(2g，8.26mmol)和异丙醇钠(5.42g，66.08mmol)在220℃下搅拌10h。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％K₂CO₃水溶液和水洗涤。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物(6.6g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm 330g，流动相：100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到720mg的中间体196与中间体197的混合物(作为主要产物)以及80mg(4％)中间体197。将720mg中间体196与中间体197的混合物经由反相色谱法(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30*150mm，流动相：梯度为75％NH₄HCO₃ 0.2％，25％ACN至35％NH₄HCO₃ 0.2％，65％ACN)纯化。将含有产物的级分混合，并浓缩，得到377mg(21％)中间体197。

实施例A45b

中间体208a

和208b

的制备：

在0℃下，将氢化钠(91mg；2.26mmol；在矿物油中60％分散)分批添加到无水MeOH(1mL；24.69mmol)中。然后添加7-氟-2-甲基-6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(238mg；1.13mmol)在MeTHF(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾在冰水上，并用DCM萃取。将有机层倒出，用水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到265mg呈棕色固体的中间体208a和208b的混合物，其不经任何进一步纯化而直接参与下一步。

中间体209的制备：

在压力容器反应器(3巴)中，使中间体208a和208b(265mg；1.19mmol)和10％Pd/C(55mg；0.51mmol)在MeOH(27mL)中的混合物在室温下氢化4h。将催化剂通过

垫过滤，将其用DCM/MeOH洗涤，并蒸发滤液，得到212mg棕色油状物。将该残余物通过硅胶柱色谱法(SiO₂，12g，洗脱液：97％DCM，3％MeOH，0.3％NH₄OH至90％DCM，10％MeOH，1％NH₄OH)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发溶剂，得到133mg(58％)呈橙色固体的中间体209。

实施例A46

中间体211的制备：

向中间体5R(3.33g；4.92mmol)、5-氟-2,4-二氯嘧啶(0.89g；5.32mmol)和Cs₂CO₃(4.03g；12.3mmol)在1,4-二氧杂环己烷(21mL)和水(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.237g；0.205mmol)，并将反应混合物在95℃下加热过夜。将混合物倾在冰中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂。

将残余物通过硅胶色谱法(240g，15-40μm，洗脱液：庚烷/EtOAc:1/0至0/1)纯化。将纯级分混合，并蒸发溶剂，得到1.82g(83％)中间体211。

中间体211的替代制备：

在密封管中，将中间体5(1.1g；2.1mmol)在MeTHF(10mL)中的溶液用Na₂CO₃(0.4g；3.8mmol)的水溶液(1mL)、5-氟-2,4-二氯嘧啶(332mg；2mmol)、三苯基膦(20mg；0.076mmol)和Pd(OAc)₂(8.5mg；0.04mmol)处理，并将混合物抽空，并用氮气吹扫，然后加热至90℃过夜。将反应混合物倾在K₂CO₃在水中的混合物中，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。

将残余物通过硅胶色谱法(24g SiOH 15μm，梯度为90％庚烷10％EtOAc至50％庚烷50％EtOAc)纯化。收集级分，并蒸发至干，得到830mg(78％)中间体211。

实施例A47

中间体214的制备：

将中间体117(900mg；4.99mmol)溶解于丙酮(20mL)中。添加二氯三嗪(749mg；4.99mmol)和DIEA(2.61mL；14.98mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物与对50mg中间体102进行的另一反应合并。

将固体过滤，并真空干燥，得到950mg中间体214。

中间体215的制备：

将中间体5R(590mg；1.12mmol)、中间体214(453.4mg；1.45mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(91mg；0.11mmol)和NaHCO₃饱和水溶液在二氧杂环己烷中的混合物在80℃、N₂下搅拌过夜。将反应混合物与对50mg中间体5R进行的另一反应合并。将混合物真空蒸发。将粗化合物在乙酸乙酯(50mL)中搅拌，然后通过

过滤。将滤液真空蒸发。

将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯，100/0至70/30)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到460mg呈黄色固体的中间体215。

实施例A48

中间体217的制备：

向7-溴吲哚酮(4.7g；22.16mmol)和N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(10.97mL；73.17mmol)在无水THF(230mL)中的冷却(-78℃)溶液中缓慢地添加正丁基锂溶液(19.5mL；48.76mmol；在己烷中2.5M)。将溶液在相同温度下搅拌30分钟，然后缓慢地添加碘甲烷(1.65mL；26.6mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1.5h，然后用NH₄Cl饱和水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将所得粗物质通过硅胶色谱法(流动相：庚烷/EtOAc)纯化，蒸发溶剂后，得到1.3g(22％)中间体217。

中间体218的制备：

向中间体218(1g；4.42mmol)和N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(2.19mL；14.60mmol)在无水THF(50mL)中的冷却(-78℃)溶液中缓慢地添加正丁基锂溶液(3.89mL；9.73mmol；在己烷中2.5M)。将溶液在相同温度下搅拌30分钟，然后缓慢地添加1,1-二氟-2-碘乙烷(0.467mL；5.31mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1.5h，然后用NH₄Cl饱和水溶液猝灭，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将粗残余物通过急骤硅胶柱色谱法(流动相：正庚烷/乙酸乙酯，100/0至50/50％)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂，得到650mg(50％)呈白色固体的中间体218。

中间体219的制备：

将硼烷二甲基硫醚络合物(2.12mL；22.40mmol)添加至中间体218(650mg；2.24mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，并小心地添加MeOH。将所得溶液在回流下加热2小时。真空去除溶剂，并将残余物通过急骤硅胶柱色谱法(流动相：正庚烷/乙酸乙酯，100/0至80/20％)纯化。收集所需级分，并真空去除溶剂，得到605mg(88％)呈无色油状物中间体219。

中间体220的制备：

向中间体219(605mg；2.19mmol)在THF中(20mL)中的溶液中添加三甲胺(305μL；2.19mmol)、4-二甲基氨基吡啶(267.7mg；2.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(717.3mg；3.29mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，并将粗残余物通过急骤硅胶柱色谱法(流动相：正庚烷/乙酸乙酯，100/0至50/50％)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂，得到750mg(90％)呈无色油状物的中间体220。

中间体221的制备：

在密封管中，将中间体220(700mg；1.86mmol)、氰化锌(437mg；3.72mmol)、Pd(PPh₃)₄(430mg；0.372mmol)在无水DMF中的混合物用N₂脱气10分钟，然后在100℃下加热，并搅拌过夜。冷却后，将反应用NH₄Cl饱和水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用在正庚烷中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩溶剂，得到316mg(42％，基于通过LC/MS评估的纯度80％)中间体221。

中间体222的制备：

将中间体221(320mg；0.99mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(176.7mg；0.99mmol)在ACN(10mL)中的混合物回流过夜。真空蒸发溶剂，并将粗品通过急骤硅胶柱色谱法(流动相：正庚烷/乙酸乙酯，100/0至80/20％)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂，得到227mg(46％，基于通过LC/MS评估的纯度80％)呈棕色固体的中间体222。

中间体223的制备：

向中间体222(200mg；0.4mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物中添加双(频哪醇)二硼(253mg；1mmol)和乙酸钾(117.4mg；1.2mmol)。氮气鼓泡5分钟后，添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(8.1mg；0.01mmol)和XPhos(9.5mg；0.02mmol)。将反应混合物在60℃下加热过夜。真空去除溶剂，粗品不经任何进一步纯化而用于下一步。

中间体224的制备：

将在1,4-二氧杂环己烷(8mL)和水(2mL)中的2,4-二氯嘧啶(59.5mg；0.4mmol)、中间体223(179mg；0.4mmol)和Na₂CO₃(126.9mg；1.2mmol)脱气10min。然后添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(16.3mg；0.02mmol)，并将混合物在90℃下加热4小时。真空蒸发溶剂，并将粗残余物通过急骤硅胶柱色谱法(流动相：正庚烷/乙酸乙酯，100/0至70/30％)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂，得到230mg(99％，基于通过LC/MS评估的纯度75％)棕色固体。

中间体225的制备：

在氮气氛下，将中间体138(73.3mg；0.38mmol)、中间体224(165mg；0.38mmol)和Cs₂CO₃(185.5mg；0.569mmol)溶解于THF(10mL)中，然后添加Pd(OAc)₂(4.3mg；0.019mmol)和rac-BINAP(21.95mg；0.038mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。真空去除THF，并将粗残余物通过急骤硅胶柱色谱法(流动相：DCM/DCM:MeOH(9:1)，100/0至50/50％)纯化。收集所需级分，并真空蒸发溶剂，得到153mg(67％)呈棕色固体的中间体225。

实施例A49

中间体226的制备：

将中间体117(420mg；2.33mmol)、氢溴酸(10.08mL；155.5mmol)和水(1.7mL)的混合物在室温下搅拌过夜。去除溶剂至干，粗品不经进一步纯化而直接参与下一步。

中间体227的制备：

在N₂下，将Cs₂CO₃(2.3g；7.08mmol)添加至中间体226(530mg；2.14mmol)在无水DMF(12mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，并添加(2-碘乙基)环戊烷。将反应在室温下搅拌过夜，并用水稀释。将沉淀物滤出，用水洗涤，并真空干燥。将所得粗品通过硅胶色谱法(流动相梯度：100％DCM 0％DCM/MeOH(9/1)至0％DCM 100％DCM/MeOH(9/1))纯化。将含有产物的级分混合，并浓缩溶剂，得到153mg(30％)中间体227。

实施例A50

中间体230的制备：

向3,4-二氢-6-羟基喹诺酮(4.89g；30mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中添加硫酸二甲酯(4.67g；45mmol)和K₂CO₃(12.44g；90mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。将残余物在碳酸氢盐饱和水溶液(10ml)与二氯甲烷(20mL*2)之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发，得到4g(75％)呈灰白色固体的中间体230。

中间体231的制备：

在0℃下，向中间体230(2g；11.3mmol)在TFA(16mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(934.5mg；13.54mmol)。将温度升至25℃，并将混合物搅拌4小时。将混合物倾在冰中，并收集黄色沉淀物，得到1.2g(41％；通过LC/MS评估的纯度85％)中间体231。

实施例A51

中间体235的制备：

经由以下描述的2个反应来制备中间体235。

反应1：在0℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(716mg；4.03mmol)分批添加至6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1g；4.03mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。

反应2：在0℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(2.08g；11.68mmol)分批添加至6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.9g；11.68mmol)在DCM(60mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。

将这两个残余物合并，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，80g；流动相：梯度为20％EtOAc，80％庚烷至40％EtOAc，60％庚烷)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到2.8g(54％)中间体235。

中间体236的制备：

将三氟乙酸酐(1.03mL；7.43mmol)滴加至中间体235(2.21g；6.75mmol)和三乙胺(3.76mL；27.02mmol)在DCM(35.4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18h。另外添加三氟乙酸酐(0.1当量；94μL；0.68mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。另外添加三氟乙酸酐(0.5当量；469μL；3.38mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30h。添加水，并将反应混合物用DCM萃取(3X)。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到3.18g呈黄色固体的中间体236。

中间体237的制备：

将在二氧杂环己烷中的4M HCl(74mL；295mmol)滴加至中间体236(3.18g；7.51mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干，并将固体悬浮于ACN中。将沉淀物过滤，用ACN洗涤，并干燥，得到2.21g(82％)呈白色固体的中间体237。

中间体238a

和238b

的制备：

将3-氧杂环丁酮(942μL；15.69mmol)添加至中间体237(1.41g；3.92mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中。将反应混合物在回流下加热1h。将反应混合物冷却至室温，然后添加氰基硼氢化钠(739mg；11.76mmol)。将反应混合物回流2h。将反应混合物冷却至室温，并使其静置过夜。将混合物倾在10％K₂CO₃溶液上，并用DCM稀释。将混合物用DCM萃取(3X)。将NaCl固体添加至水层中，并将产物用EtOAc萃取(两次)。将有机层合并，然后经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂。将黄色固体残余物(2.6g)通过硅胶色谱法(SiO₂，Grace，80g，固体沉积物；洗脱液：96％DCM，4％MeOH，0.4％NH₄OH)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发溶剂，得到1.25g不纯的级分，将其通过硅胶色谱法(SiO₂，Grace，40g；梯度：100％DCM至98％DCM，2％MeOH，0.2％NH₄OH)再次纯化。收集含有产物的级分，并蒸发溶剂，得到363mg(33％)呈黄色固体的中间体238a和694mg(47％)呈黄色固体的中间体238b。

中间体238a的替代制备：

将氢氧化钠(407mg；7.25mmol)添加至中间体238b(687mg；1.81mmol)在MeOH(14mL)中的混合物中。将反应混合物在回流下搅拌5h。蒸发溶剂，然后将水和DCM添加至残余物中。将混合物用DCM萃取(3X)，并倒出。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到538mg呈黄色油状物的中间体238a，其在静置时结晶。

中间体239的制备：

在密封管中，在室温下将在己烷中的1M三乙基硼(4mL；4mmol)滴加至预先脱气的中间体238a(374mg；1.32mmol)、Cs₂CO₃(861mg；2.64mmol)和第1代RuPhos环钯配合物(108mg；0.13mmol)在THF(9mL)中的混合物中。将反应混合物在60℃下(预加热浴)搅拌过夜，并将反应与对50mg中间体238a进行的另一反应合并。然后将反应混合物冷却至室温，倾在水上，并用EtOAc萃取(3x)。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，通过

垫过滤，并蒸发溶剂。将所得残余物(590mg)通过硅胶色谱法(不规则填充硅胶40g，流动相：94％DCM，6％MeOH，0.5％NH₄OH)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发溶剂，得到122mg(39％)呈黄色油状物的中间体239。

实施例A52

中间体241的制备：

向2-氨基-3-溴苯甲腈(30.0g)的THF(240mL)溶液中添加叔丁醇钠(1.1当量)，并将混合物在-5至5℃下搅拌1小时。然后滴加中间体3a的THF(85.0g)溶液，并将混合物搅拌2-4小时，通过HPLC监测转化。然后滴加水(210mL)，并将混合物浓缩以去除大部分THF。然后添加庚烷(300mL)，并将混合物搅拌30min。相分离后，将有机层用水(210mL)洗涤，浓缩至2-3倍体积，并通过硅胶垫(60g)过滤，用庚烷(300mL)洗涤该垫，得到63.3g中间体241。

中间体242的制备：

向中间体241(50.0g)在无水THF(500mL)中的溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.5当量)，并将温度调节至65-70℃。然后添加二碳酸二叔丁酯(2.2当量)，并将混合物搅拌2小时，通过HPLC监测转化。添加水(350mL)，并将混合物浓缩至350-400mL。添加庚烷(500mL)，并通过加入20％AcOH水溶液将pH调节至4-6。分离各层，并添加水(350mL)。用8％NaHCO₃水溶液调节pH至7-8后，分离各层，并将有机层用水(350mL)洗涤，并浓缩，得到64g(定量)中间体242。

B.最终化合物的制备

实施例B1

化合物21的制备：

向中间体106(260.00mg，0.44mmol)在Me-THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1M)(0.50mL，0.50mmol)，并将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，12g，在

上干燥加载，流动相梯度：DCM/iPrOH 100/0至90/10)纯化，得到161mg灰白色固体。将该产物溶解于MeCN(1mL)中，加入水(9mL)，并冷冻干燥，得到161mg化合物21(产率77％，白色固体)。

化合物25的制备：

向中间体119(338.00mg，0.50mmol)在Me-THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1M)(540.00μL，0.54mmol)。将溶液在室温下搅拌3h，并真空蒸发。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，流动相梯度：DCM 100％至DCM 97％，MeOH 3％)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，并将残余物在Et₂O中研磨，将固体在烧结玻璃上过滤，并在高真空下干燥(50℃，18h)，得到172mg化合物25(产率40％，白色固体)。

化合物32的制备：

向中间体139(382.00mg，0.67mmol)在Me-THF(7.5mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1M)(0.75mL，0.75mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH，15-40μm，30g，用DCM液体加载，流动相梯度：DCM 98％，MeOH/2％NH₃水溶液(95:5)至DCM 92％，MeOH/8％NH₃水溶液(95:5))纯化，得到黄色油状物，其在静置时结晶。然后将残余物在二乙醚中研磨。将沉淀物在烧结玻璃上过滤，并真空干燥(50℃，16h)，得到143mg化合物32(产率39％，白色固体)。

化合物34的制备：

向中间体146(255.00mg，0.29mmol，基于¹H NMR的纯度69％)在Me-THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(在THF中1M)(320.00μL，0.32mmol)。将溶液在室温下搅拌18h，然后蒸发真空。将粗残余物在MeOH中进行超声处理，并将滤液真空蒸发。将粗残余物在DCM中进一步进行超声处理。将固体在烧结玻璃上过滤，并真空干燥，得到104mg化合物34(产率35％，灰白色固体)。

化合物35的制备：

将中间体149(65.00mg，0.11mmol)和TBAF(在THF中1M)(212.47μL，0.21mmol)在Me-THF(1.06mL，10.62mmol)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用K₂CO₃(10％)水溶液、水(两次)和NaCl饱和溶液(两次)洗涤。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm，40g，流动相梯度：98％DCM，2％MeOH，0.2％NH₄OH至88％DCM，12％MeOH，1.2％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并减压蒸发溶剂。将残余物与CH₃CN一起冷冻干燥，得到33mg化合物35(产率62％)。

实施例B2

化合物1的制备：

在0-5℃下，向中间体15(126.00mg，0.24mmol)在DCM(3.79mL)中的溶液中添加TFA(0.88mL，11.56mmol)。将反应混合物在0-5℃下搅拌1.5h。将反应混合物倾在碎冰、水和NH₄OH的混合物中。用DCM萃取(两次)后，将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发。将粗残余物溶解于Et₂O中，过滤，并真空干燥，得到70mg化合物1(产率69％)。

实施例B3

化合物2的制备：

将HCl(在H₂O中3M)(3mL，9mmol)添加至中间体16(378.76mg，0.65mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在65℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，倾在10％K₂CO₃水溶液上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物用DCM/MeOH(90/10)吸收，并将沉淀物过滤，用DCM洗涤，并干燥。将滤液蒸发，并溶解于DCM/MeOH(330mL，10％MeOH)中，并添加10％K₂CO₃水溶液。将有机层倒出，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，25g+5g固体沉积物，流动相梯度：0.5％NH₄OH，5％MeOH，95％DCM至1％NH₄OH，10％MeOH，90％DCM)纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物通过反相色谱法(X-Bridge-C18 5μm 30*150mm，流动相梯度：60％NH₄HCO₃(0.5％)，40％MeOH至20％NH₄HCO₃(0.5％)，80％MeOH)进一步纯化。收集纯级分，并蒸发至干。将残余物从CH₃CN中结晶，并将沉淀物过滤，并干燥，得到53mg化合物2(产率21％)。

实施例B4

化合物42的制备：

将在TFA(5mL)和DCM(20mL)中的中间体170(200mg；0.15mmol)搅拌1小时。然后将NaHCO水溶液添加至混合物中直至pH大于7。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到粘性胶状物，将其在THF(5mL)中稀释，并用在THF中的1M TBAF(2.5mL；2.5mmol)处理。去除溶剂，并将反应混合物在DCM(20mL)与水(20mL)之间分配。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发。

将残余物通过高效液相色谱法(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，洗脱液：0.1％TFA-ACN水溶液，20％至30％，v/v)纯化。收集所需级分，并浓缩溶剂。将中间体级分用NaHCO₃水溶液(5mL)碱化，并用DCM(10mL*3)萃取。将有机层合并，经MgSO₄干燥，过滤，并蒸发，得到10mg(15％)呈黄色固体的化合物42。

实施例B5

化合物56

和化合物57

的制备：

向中间体225(153mg；0.259mmol)在DCM(4mL)中的混合物中添加TFA(2mL)，并将反应在室温下搅拌2小时。将溶剂真空蒸发，并将粗品通过反相(固定相：Phenomenex-GeminiC18(5μm)21.2*100mm；流动相：90％H₂O(0.1％HCOOH)-10％(MeOH)至54％H₂O(0.1％HCOOH)-46％(MeOH))纯化。收集所需级分，用NaHCO₃饱和溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取，得到2个级分。将各自的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发溶剂，得到：

级分A(澄清油状物)，将其溶解于ACN-二乙醚的混合物中，并蒸发至沉淀。将白色固体过滤，得到30mg(23％)化合物56。

级分B(不纯的化合物57)，将其经由反相(固定相：Phenomenex-Gemini C18(5μm)21.2*100mm；流动相：95％H₂O(0.1％HCOOH)-5％(MeOH)至63％H₂O(0.1％HCOOH)-37％(MeOH))再次纯化，随后进行第三次反相纯化(固定相：Phenomenex-Gemini C18(5μm)21.2*100mm；流动相：70％H₂O(25mM NH₄HCO₃)-30％(ACN:MeOH 1:1)至27％H₂O(25mM NH₄HCO₃)-73％(ACN:MeOH 1:1))。收集所需的管，并真空蒸发溶剂。将所得黄色固体溶解于ACN中三次，然后真空浓缩溶剂，得到22mg(18％)化合物57。

转化

转化C1：

化合物37的制备：

将化合物36(300mg；纯度35％)、HCl 3M(5mL)在MeOH(10mL)中的混合物加热至回流1h，然后去除溶剂。将反应混合物用NaHCO₃水溶液碱化，并收集固体(300mg)。然后将其通过制备型高效液相色谱法(柱：Gemini 150*25 5μ，洗脱液：0.05％HCl-ACN，0％/100％至25％/75％，v/v)纯化。收集所需级分，并去除溶剂，得到120mg不纯的中间体级分A。级分A通过制备型高效液相色谱法(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um，洗脱液：水(0.05％，氢氧化铵v/v)–ACN，35％/65％至65％/35％，v/v)进一步纯化。收集所需级分，并去除溶剂，得到40mg(14％)化合物37。

实施例B1b

化合物1b的制备：

将中间体11b(140.00mg，0.26mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.53mL，0.53mmol)在Me-THF(2.64mL)中的混合物在室温下搅拌8h。将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g，流动相梯度：100％DCM至90％DCM，10％MeOH，0.1％NH₄OH)纯化。收集含有级分的产物，并减压浓缩。将残余物溶解于CH₃CN中。将沉淀物过滤，并真空干燥，得到44mg化合物1b(产率40％)。

化合物2b的制备：

将中间体13b(252.00mg，0.47mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.95mL，0.95mmol)在Me-THF(4.75mL)中的混合物在室温下搅拌8h。将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g，流动相梯度：100％DCM至90％DCM，10％MeOH，0,1％NH₄OH)纯化。收集纯级分，并蒸发，得到77mg化合物2b(产率39％)。

化合物3b的制备：

将TBAF(在THF中1M)(0.35mL，0.35mmol)添加至中间体17b(0.13g，0.23mmol)在THF(4.00mL)中的溶液中，并将溶液在室温下搅拌过夜。添加水和10％K₂CO₃水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，并蒸发溶剂至干。将残余物溶解于CH₃CN中，研磨，并过滤。将沉淀物用DCM洗涤一次，并干燥至干，得到77mg化合物3(产率77％)。

下表中的化合物过使用如制备化合物3b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

化合物17b的制备：

将中间体93(450mg，0.786mmol)和TBAF(在THF中1M)(1.57mL，1.57mmol)在Me-THF(7.87mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％K₂CO₃水溶液、水和NaCl饱和溶液洗涤。分离各层，并将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并减压去除溶剂。

将粗产物(460mg)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 40μm 40g；流动相99％DCM，1％MeOH，0.1％NH₄OH至93％DCM，7％MeOH，0.7％NH₄OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到272mg中间体化合物，将其从ACN中结晶，得到183mg(51％)化合物17。M.P＝212℃(Kofler)。

实施例B2b

化合物6b的制备：

将TFA(2mL)添加至中间体33b(100.00mg，0.084mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物真空蒸发，并将所得残余物与对0.040mmol中间体33b进行的另一批次合并。将所得混合物通过高效液相色谱法(梯度洗脱：乙睛/在纯水中的0.05％氨)纯化。收集所需级分，并真空浓缩溶剂。将粗残余物通过制备型TLC板(洗脱液：EtOAc/MeOH:9/1)进一步纯化，得到14mg化合物6b(产率38％；4种非对映异构体的混合物)。

下表中的化合物过使用如制备化合物6b中所述的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。

实施例B3b

化合物32b的制备：

在0℃下，将TFA(1mL)添加至中间体162b(200.00mg，0.196mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型高效液相色谱法纯化(柱：Waters Xbridge 150*25 5μ。条件A：水(10mM NH₄HCO₃)；B：MeCN；起始A(60％)和B(40％)；最终：A(30％)和B(70％)；梯度时间(min):12；100％B保持时间(min)：2；流速(ml/min)：25)，收集纯级分，并真空蒸发溶剂。添加水，并冻干至干，得到呈黄色固体的化合物32b(45mg；57.2％)。

实施例B1c

化合物3c的制备：

将中间体22c(241.00mg，0.26mmol，基于通过LC/MS确定的纯度65％)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。将反应混合物真空浓缩，并与甲苯共蒸发。将残余物通过反相半制备型HPLC(固定相：X-Bridge-C18，10μm，30x 150mm，流动相梯度：10％CH₃CN，90％H₂O，0.1％NH₄OH至98％CH₃CN，2％H₂O，0.1％NH₄OH)纯化。将相关级分冷冻干燥过夜，得到43.7mg化合物3c(产率34％，淡橙色固体)。

化合物3c的替代制备：

将中间体21c(817.00mg，1.14mmol)在TFA(12.2mL)和DCM(12.2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾在冰中，用K₂CO₃碱化，过滤，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并将溶剂真空浓缩。将残余物从ACN中结晶，过滤，并真空干燥，得到粗化合物3c。将残余物通过反相(固定相：X-Bridge-C18，5μm，30x 150mm，流动相梯度：50％NH₄HCO₃水溶液(0.5％)，50％MeOH至0％NH₄HCO₃水溶液(0.5％)，100％MeOH)纯化。将含有产物的级分合并，并真空蒸发至干，得到130mg化合物3c(产率23％)。

化合物8c的制备：

将中间体35c(397.00mg，0.605mmol，基于通过LC/MS确定的纯度76％)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，并与甲苯共蒸发。将残余物用环己烷和少量的乙酸乙酯研磨，并通过过滤收集固体，用环己烷洗涤，并真空干燥。将粗产物通过质量定向自动纯化(Mass Directed Auto Purification)系统(碱性柱)纯化，得到31mg化合物8c(产率10％，米色固体)。

实施例B2c

化合物4c的制备：

将中间体25c(77.00mg，0.117mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.129mL，0.129mmol)在Me-THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，24g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH(+10％NH₃水溶液)100/0至80/20)直接纯化。将含有级分的产物合并，并蒸发至干。将残余物(35mg)从EtOH中重结晶，在烧结玻璃上过滤，并用EtOH洗涤。收集固体，并在50℃下减压干燥16h，得到24mg化合物4c(产率38％，淡黄色固体)。

实施例B3c

化合物9c的制备：

将中间体42c(155.00mg，0.317mmol)在乙醇钠(在EtOH中20％)(30mL)中的溶液在40℃下搅拌1.5h。将混合物用1N HCl中和(pH 7)，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO₄干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g，用DCM注射，流动相梯度：DCM/MeOH(+10％NH₃水溶液)100/0至90/10，10CV)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂。将残余物(45mg)通过反相(固定相：X-Bridge-C18，5μm，30x 150mm，流动相：梯度60％NH₄HCO₃(在H₂O中0.2％)，40％MeOH至20％NH₄HCO₃(在H₂O中0.2％)，80％MeOH)再次纯化。将含有级分的产物合并，并蒸发至干，得到26mg化合物9c(18％，淡黄色固体)。

分析部分

LCMS(液相色谱/质谱法)

使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及各自方法中指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如有必要，还包括其他检测器(请参见以下方法的表格)。

将来自柱的流体引入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)中。为获得允许鉴定化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子而设定调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)在本领域技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。

化合物通过实验保留时间(Rt)和离子来描述。如果在数据表中没有不同说明，则报告的分子离子对应于[M+H]⁺(质子化分子)和/或[M-H]^-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即，[M+NH₄]⁺、[M+HCOO]^-等)。对于具有多个同位素模式的分子(Br、Cl等)，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有获得的结果均包含通常与所用方法相关的实验不确定度。

在下文中，“SQD”表示单四极杆检测器，“RT”表示室温，“BEH”表示桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“HSS”表示高强度二氧化硅，“DAD”表示二极管阵列检测器。

表：LCMS方法编号(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃计；运行时间以分钟计)。

熔点(DSC、MP50或K)

对于许多化合物，用DSC1(Mettler-Toledo)确定熔点(MP)(在分析表中用DSC表示)。用10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为350℃。值为峰值。

对于许多化合物，使用Kofler(K)热台获得熔点，Kofler热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针和摄氏度的温度标度组成(在分析表中用K表示)。

对于许多化合物，使用Mettler Toledo MP50设备(在分析表中用MP50表示)得到熔点。以10℃/分钟的温度梯度，从50℃(等待时间10秒)开始至最大值300℃测量熔点。

表：N°表示化合物编号；MP表示熔点(℃)；R_t表示保留时间(min)

NMR

使用Bruker Avance 500III进行NMR实验，其采用内部氘锁并配备有反向三共振(¹H，¹³C，¹⁵N TXI)探头，或者在环境温度下采用Bruker Avance DRX 400光谱仪，采用内部氘锁并配备有反向双共振(¹H，¹³C，SEI)探头，其具有z梯度，对于质子在400MHz下运行，而对于碳在100MHz下运行。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。

化合物21：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.79(s,1H)8.31(d,J＝5.1Hz,1H)8.02(s,1H)7.88(s,1H)7.61(s,1H)7.35(s,1H)7.25(d,J＝5.6Hz,1H)4.94-5.00(m,1H)4.69(s,2H)3.97(br t,J＝5.6Hz,2H)3.67(br d,J＝9.6Hz,1H)3.39-3.46(m,1H)3.32-3.38(m,1H)3.23-3.28(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)2.79-2.89(m,4H)1.46-1.56(m,2H)1.26(s,3H)0.60-0.76(m,1H)0.27-0.35(m,2H)-0.09-0.00(m,2H)。

化合物25：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H)8.26(s,1H)8.08-8.12(m,1H)8.07(s,1H)7.95-7.98(m,1H)7.41(s,1H)7.37(d,J＝5.6Hz,1H)5.00(t,J＝5.3Hz,1H)4.68(s,2H)3.94-3.98(m,2H)3.93(s,3H)3.68(d,J＝9.6Hz,1H)3.42-3.49(m,1H)3.36-3.42(m,1H)3.28-3.30(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)2.76(br t,J＝5.6Hz,2H)1.29(s,3H)。

化合物32：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H)8.26(s,1H)8.08-8.13(m,1H)8.05(s,1H)7.92-8.00(m,1H)7.42(s,1H)7.36(d,J＝5.6Hz,1H)5.00(t,J＝5.6Hz,1H)3.91(s,3H)3.69(d,J＝9.6Hz,1H)3.49(s,2H)3.42-3.47(m,1H)3.36-3.41(m,1H)3.27-3.30(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)2.74-2.81(m,2H)2.65-2.70(m,2H)2.36(s,3H)1.30(s,3H)。

化合物34：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H)8.29(s,1H)8.04-8.12(m,1H)7.90-8.00(m,2H)7.42(s,1H)7.39(d,J＝5.6Hz,1H)5.01(t,J＝5.3Hz,1H)4.68(s,2H)4.18(d,J＝7.1Hz,2H)3.95(t,J＝5.6Hz,2H)3.68(d,J＝9.6Hz,1H)3.42-3.49(m,1H)3.36-3.42(m,1H)3.31-3.34(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)2.73(br t,J＝5.1Hz,2H)1.25-1.35(m,4H)0.50-0.59(m,2H)0.29-0.44(m,2H)。

化合物35：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.43(d,J＝5.4Hz,1H)8.29(s,1H)8.07-8.13(m,1H)7.96(d,J＝8.2Hz,2H)7.45(s,1H)7.38(d,J＝5.4Hz,1H)5.02(t,J＝5.4Hz,1H)4.15(d,J＝7.3Hz,2H)3.69(d,J＝9.8Hz,1H)3.51(br s,2H)3.43-3.48(m,1H)3.37-3.41(m,1H)3.29-3.32(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)2.73-2.78(m,2H)2.65-2.72(m,2H)2.37(s,3H)1.25-1.35(m,4H)0.51-0.59(m,2H)0.35(q,J＝4.8Hz,2H)。

化合物56：

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.44(br d,J＝5.4Hz,1H)8.26(s,1H)8.14(s,1H)8.07(br d,J＝3.8Hz,2H)7.51(s,1H)7.39(br d,J＝5.1Hz,1H)5.90-6.43(m,1H)3.91(s,3H)3.69(br d,J＝10.2Hz,1H)3.48(br s,2H)3.41(br d,J＝10.7Hz,1H)2.65-2.86(m,4H)2.18-2.43(m,5H)1.37(s,3H)。

化合物1b：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.14-8.30(m,2H)8.04(br s,1H)7.89(br s,1H)7.27-7.36(m,2H)7.13(d,J＝5.0Hz,1H)5.00(t,J＝5.4Hz,1H)4.33-4.46(m,1H)4.00-4.19(m,2H)3.66(d,J＝9.8Hz,1H)3.39-3.46(m,1H)3.34-3.37(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)3.28(d,J＝10.1Hz,1H)2.16-2.28(m,1H)1.91-2.05(m,1H)1.35(d,J＝6.3Hz,3H)1.26(s,3H)。

化合物2b：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.17-8.31(m,2H)8.04(br s,1H)7.89(br s,1H)7.27-7.38(m,2H)7.13(d,J＝5.4Hz,1H)5.01(t,J＝5.4Hz,1H)4.34-4.45(m,1H)4.02-4.15(m,2H)3.67(d,J＝9.8Hz,1H)3.39-3.46(m,1H)3.35-3.39(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)3.28(brd,J＝9.8Hz,1H)2.16-2.27(m,1H)1.92-2.07(m,1H)1.36(d,J＝6.3Hz,3H)1.27(s,3H)。

化合物3b：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.61(s,1H)8.47(d,J＝5.4Hz,1H)8.24(s,1H)8.10(s,1H)8.00(s,1H)7.46(s,1H)7.39(d,J＝5.4Hz,1H)5.04(br s,1H)4.36(t,J＝6.0Hz,2H)3.81(t,J＝6.0Hz,2H)3.69(d,J＝9.8Hz,1H)3.44-3.51(m,1H)3.37-3.43(m,1H)3.29-3.33(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽)3.04(s,3H)1.31(s,3H)。

化合物17b：

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),5.03(t,J＝5.2Hz,1H),4.77(spt,J＝6.7Hz,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.65-3.76(m,3H),3.43-3.51(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.31(d,J＝9.8Hz,1H),1.30(s,3H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H)。

化合物3c： ^1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.44(s,1H)8.50(d,J＝5.0Hz,1H)8.15-8.21(m,2H)7.98-8.07(m,2H)7.39-7.46(m,2H)7.26(d,J＝3.2Hz,1H)7.14(s,1H)7.00(d,J＝3.2Hz,1H)5.00(t,J＝5.4Hz,1H)4.79(s,2H)3.73(d,J＝9.8Hz,1H)3.44-3.52(m,1H)3.37-3.43(m,1H)3.31(d,J＝9.8Hz,1H)2.63(d,J＝4.7Hz,3H)1.31(s,3H)。

化合物8c：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.13(br s,1H)9.38(s,1H)8.50(d,J＝5.6Hz,1H)8.16(s,1H)8.10(s,1H)7.97(br d,J＝12.1Hz,1H)7.37-7.52(m,2H)7.23(br s,1H)6.96(br s,1H)6.83(br d,J＝8.6Hz,1H)3.44(s,2H)1.31(s,6H)。

OR

用旋光仪，例如341Perkin Elmer、Autopol IV自动旋光仪(Rodolph研究分析)或P-2000(Jasco)，测量旋光度。

比旋光度(OR)：[α]^θ _λ＝(100*α)/(c*l)

α(测量的旋光度)是平面偏振光通过质量浓度c和路径长度l的溶液旋转的角度。浓度以克/100mL为单位；路径长度l以分米为单位，其为1.000分米。

θ为温度(℃)，而λ为所用光的波长。

除非另有说明，否则温度为20℃，并使用钠D线(589纳米)。

OR数据：溶剂：DMF(除非另有说明)；温度：20℃(除非另有说明)；波长：589nm(除非另有说明)；样品浓度以克/100mL表示；“OR”表示旋光度(比旋光度)；“N°”表示化合物编号。

药理学部分

生物试验A

重组人NF-κB-诱导激酶(NIK/MAP3K14)活性的自磷酸化的抑制

使用

(αscreen)形式(Perkin Elmer)测量NIK/MAP3K14自磷酸化活性。将所有测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并在测定缓冲液中进一步稀释。在试验中，最终DMSO浓度为1％(v/v)。测定缓冲液为含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.01％

20的50mM Tris pH 7.5。试验在384孔Alphaplates(Perkin Elmer)中进行。温育由化合物、25μM腺苷-5'-三磷酸(ATP)和0.2nMNIK/MAP3K14组成。通过添加GST标记的NIK/MAP3K14酶开始温育，在25℃下进行1小时，并通过添加含有抗磷酸-IKK Ser176/180抗体的终止缓冲液终止。在使用

多标记板读数器(Perkin Elmer)读取之前添加蛋白A受体和谷胱甘肽-供体珠。从所有其他孔中减去在含有空白样品的孔中所获得的信号，并通过将S形曲线拟合至对照相对于Log₁₀化合物浓度的％抑制来确定IC₅₀。

生物试验B

在L363(NIK转移的多发性骨髓瘤)细胞中化合物对P-IKKα水平的影响

将所有测试化合物溶解在DMSO中，并在培养基中进一步稀释。在细胞试验中，最终DMSO浓度为1％(v/v)。将人L363细胞(ATCC)在补充有GlutaMax和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。通常在37℃、湿润的5％CO₂气氛、0.2x10⁶个细胞/ml-1x10⁶个细胞/ml的密度下保存细胞。细胞每周传代两次，分割以获得低密度。将细胞以2x10⁶/ml培养基以75μl/孔体积加上25μl 1μg/ml重组人B细胞激活因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)接种于96板(Nunc 167008)中。将接种的细胞在37℃、潮湿的5％CO₂气氛中温育24小时。添加药物和/或溶剂(20μl)至终体积120μl。处理2小时后，从培养箱中移出平板，通过加入30μl5x裂解缓冲液，然后在4℃下在平板振荡器上振荡10min，实现细胞裂解。在该温育结束时，将裂解的细胞在4℃下以800x g离心20min，并通过在抗兔抗体包被的Mesoscale板中进行的夹心免疫测定来评估裂解物的P-IKKα水平。在实验中，每次处理的结果是2个重复孔的平均值。为了初始筛选的目的，使用8点稀释曲线(连续1:3稀释)测试化合物。对于每个实验，平行运行对照(含有MG132和BAFF但没有测试药物)和空白温育(含有MG132和BAFF和10μMADS125117——已知得到完全抑制的测试浓度)。从所有对照和样品值中减去空白温育值。为了确定IC₅₀，将S形曲线拟合至对照P-IKKα水平相对于Log₁₀化合物浓度的％抑制图。

生物试验C

在JJN-3(NIK转移的)和KMS12-BM(NIK WT)多发性骨髓瘤细胞上的抗增殖活性的测定

将所有测试化合物均溶解在DMSO中，并在培养基中进一步稀释。在细胞增殖试验中，最终DMSO浓度为0.3％(v/v)。使用CellTiter-Glo细胞活力测定试剂盒(Promega)评估活力。将人JJN-3和KMS12-BM细胞(DSMZ)在补充有2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。细胞通常在37℃、潮湿的5％CO₂气氛中作为悬浮细胞保存。细胞以0.2x10⁶/ml的接种密度传代，每周两次。将细胞接种在黑色组织培养物处理的96孔板(Perkin Elmer)上。用于接种的密度范围为每孔15000(JJN3)至20000(KMS12BM)个细胞，总体积为135μl培养基。添加药物和/或溶剂(15μl)至终体积150μl。处理96小时后，从温育箱中取出平板并使其平衡至室温约10min。向每个孔中加入75μl CellTiter-Glo试剂，然后将其覆盖(Perkin Elmer Topseal)，并在平板振荡器上振荡10分钟。在HTS计数器(PerkinElmer)上测量发光。在实验中，每次处理的结果是2个重复孔的平均值。为了初始筛选的目的，使用9点稀释曲线(连续1:3稀释)测试化合物。对于每个实验，平行运行对照(不含药物)和空白温育(含有在加入化合物时读取的细胞)。从所有对照和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值(以相对光单位表示)被表示为平均值占对照的细胞生长的百分比。

表A中提供了上述试验中本发明化合物的数据

(表中的值是所有批次化合物的所有测量值的平均值)。(“n.c.”表示未计算)

表A：

预示的组合物实施例

在这些实施例中使用的“有效成分”(a.i.)涉及式(I)化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；特别是任何一种示例性化合物。

本发明制剂的配方的典型实例如下：

1.片剂

2.悬浮液

制备水性悬浮液以供口服给药，使每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇，加水至1ml。3.注射剂

通过在0.9％NaCl溶液或10体积％丙二醇水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)活性成分来制备肠胃外组合物。

4.软膏

在该实施例中，活性成分可以用相同量的任何根据本发明的化合物代替，特别是用相同量的任何示例性化合物代替。