CN109641882B - 作为nik抑制剂的杂芳族衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的式(I)药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症、炎性病症、代谢紊乱和自身免疫病症等疾病的NF‑κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及这类化合物或药物组合物在预防或治疗诸如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱和自身免疫病症等疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症(特别是B细胞恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤)、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱以及自身免疫病症等疾病的NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物或药物组合物在预防或治疗诸如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱以及自身免疫病症等疾病中的用途。
背景技术
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的药剂，特别是涉及可用于治疗诸如癌症和炎性病症等疾病的NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)的抑制剂。核因子-κB(NF-κB)是调节参与免疫应答、细胞增殖、粘附、凋亡和癌发生的各种基因的表达的转录因子。NF-κB依赖性转录激活是一种严格控制的信号传导途径，其通过包括磷酸化和蛋白质降解的连续事件。NIK是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其调节NF-κB途径激活。存在两种NF-κB信号传导途径——经典的和非经典的。NIK对于非经典信号传导途径是必不可少的，它在该途径中使IKKα磷酸化，导致p100的部分蛋白水解；释放p52，p52然后与RelB异二聚化，易位至细胞核并介导基因表达。非经典途径仅由少数配体如CD40配体、B细胞激活因子(BAFF)、淋巴毒素β受体配体和TNF相关的凋亡弱诱导物(TWEAK)激活，而NIK已被证明是由这些配体激活该途径所需的。由于其关键作用，NIK表达受到严格调节。在正常的非刺激条件下，NIK蛋白水平非常低，这是由于其与一系列TNF受体相关因子(TRAF2和TRAF3)相互作用，这些因子是泛素连接酶并导致NIK的降解。据信，当配体刺激非经典途径时，活化的受体现在竞争TRAF，解离TRAF-NIK复合物，从而提高NIK的水平(Thu和Richmond,Cytokine Growth F.R.2010,21,213-226)。
研究已表明，阻断癌细胞中的NF-κB信号传导途径可使细胞停止增殖、死亡并对其他抗癌疗法的作用变得更敏感。NIK的作用已经在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的发病机理中显示出来。
由于一系列不同的遗传异常导致经典和非经典途径的参与，NF-κB途径在多发性骨髓瘤中失调(Annuziata等人.Cancer Cell 2007,12,115-130；Keats等人.Cancer Cell2007,12,131-144；Demchenko等人.Blood 2010,115,3541-3552)。骨髓瘤患者样品经常具有增加的NIK活性水平。这可能是由于染色体扩增、易位(导致失去TRAF结合域的NIK蛋白)、突变(在NIK的TRAF结合域中)或TRAF功能丧失突变。研究者已经证明，骨髓瘤细胞系可能依赖于NIK进行增殖；在这些细胞系中，如果通过shRNA或化合物抑制来降低NIK活性，则这导致NF-κB信号传导失败和细胞死亡的诱导(Annuziata 2007)。
以类似的方式，在来自霍奇金淋巴瘤(HL)患者的样品中也观察到TRAF突变和NIK水平升高。来源于HL患者的细胞系的增殖再次对shRNA和化合物对NIK功能的抑制敏感(Ranuncolo等人.Blood First Edition Paper,2012,DOI 10.1182/blood-2012-01-405951)。
NIK水平在成人T细胞白血病(ATL)细胞中也增强，并且用shRNA靶向NIK降低体内ATL生长(Saitoh等人.Blood 2008,111,5118-5129)。已经证明，粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤中由复发易位t(11；18)(q21；q21)产生的API2-MALT1融合癌蛋白诱导NF-κB诱导激酶(NIK)在精氨酸325处的蛋白水解切割。NIK切割产生C末端NIK片段，该片段保留激酶活性并且对蛋白酶体降解具有抗性(由于TRAF结合区的丧失)。这种截短的NIK的存在导致组成型非经典NF-κB信号传导、增强的B细胞粘附和凋亡抗性。因此，NIK抑制剂可代表难治性t(11；18)阳性MALT淋巴瘤的新治疗方法(Rosebeck等人.Science 2011,331,468-472)。
由于B细胞活化因子(BAFF)通过与自发B淋巴细胞刺激物(BLyS)配体相互作用的组成型活化，NIK异常地积聚在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞中。NIK在人DLBCL细胞系和患者肿瘤样品中的积累提示组成型NIK激酶活化可能是参与异常淋巴瘤肿瘤细胞增殖的关键信号传导机制。生长测定显示，使用shRNA抑制GCB样和ABC样DLBCL细胞中的NIK激酶蛋白质表达在体外降低了淋巴瘤细胞生长，暗示NIK诱导的NF-κB途径活化在DLBCL增殖中起重要作用(Pham等人.Blood 2011,117,200-210)。
最近，TRAF3中的功能丧失突变也已在人和犬DLBCL中得到表征(Bushell等人,Blood 2015,125,999-1005)。
最近，在依鲁替尼难治性套细胞淋巴瘤细胞系中发现了非经典NFkB信号传导途径中的类似突变(TRAF2、TRAF3、NIK、BIRC3)(Rahal等人,Nat Med 2014,1,87-92)。
如上所述，NIK在肿瘤细胞增殖中的作用不限于血液细胞，有报道称NIK蛋白水平在一些胰腺癌细胞系中是稳定的，并且如在血细胞中所见，这些胰腺癌细胞系的增殖对NIKsiRNA处理敏感(Nishina等人.Biochem.Bioph.Res.Co.2009,388,96-101)。NF-κB的组成型活化优先参与基底样亚型乳腺癌细胞系的增殖，包括特定细胞系中NIK蛋白水平的升高(Yamamoto等人.Cancer Sci.2010,101,2391-2397)。在黑素瘤肿瘤中，NIK表达的组织微阵列分析显示，与良性组织相比，存在统计学上显著的NIK表达升高。此外，shRNA技术被用来敲除NIK，所得的NIK耗竭的黑素瘤细胞系在小鼠异种移植模型中表现出增殖减少、凋亡增加、细胞周期进展延迟和肿瘤生长减少(Thu等人.Oncogene 2012,31(20),2580-92)。大量证据表明，NF-κB通常在非小细胞肺癌组织标本和细胞系中组成型激活。通过RNAi消耗NIK诱导凋亡并影响不依赖于锚定的NSCLC细胞生长的效率。
此外，研究表明，NF-κB控制参与炎症的许多基因的表达，并且发现NF-κB信号传导在诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、脓毒症等许多炎性疾病中具有长期活性。因此，能够抑制NIK并由此减少NF-κB信号传导途径的药剂对于治疗观察到NF-κB信号传导过度活化的疾病和病症可能具有治疗益处。
失调的NF-κB活性与结肠炎症和癌症相关，并且已经显示Nlrp12缺陷型小鼠高度易感结肠炎和结肠炎相关的结肠癌。在此背景下，研究表明NLRP12通过其与NIK和TRAF3的相互作用及调节而充当NF-κB途径的负调节物，并充当与炎症和炎症相关肿瘤发生相关的关键途径的检查点(Allen等人.Immunity 2012,36,742-754)。
肿瘤坏死因子(TNF)-α在诸如类风湿性关节炎和炎性肠病等疾病中响应于炎性刺激而分泌。在结肠上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中的一系列实验中，TNF-α介导凋亡和炎症，通过NF-κB活化的非经典途径刺激炎症级联，导致核RelB和p52增加。TNF-α诱导TRAF的泛素化，TRAF与NIK相互作用，导致磷酸-NIK水平升高(Bhattacharyya等人.JBiol.Chem.2011,285,39511-39522)。
炎症应答是慢性阻塞性肺病(COPD)的关键组成部分，因此已表明NIK在感染革兰氏阴性细菌不可分型的流感嗜血杆菌(Hemophilus influenza)后加剧该疾病中起关键作用(Shuto等人.PNAS 2001,98,8774-8779)。同样，香烟烟雾(CS)含有许多活性氧/氮、活性醛和醌，它们被认为是慢性炎性肺病如COPD和肺癌的发病机理的一些最重要的原因。在吸烟者和COPD患者的外周肺中观察到NIK和p-IKKα水平升高。此外，已经显示内源性NIK响应于CS或TNFα被募集到促炎基因的启动子位点以诱导组蛋白的翻译后修饰，从而改变基因表达谱(Chung等人.PLoS PLoS ONE 2011,6(8):e23488.doi:10.1371/journal.pone.0023488)。shRNA筛选在氧化应激诱导的细胞死亡的体外模型(作为COPD的模型)中使用，以探询人类可药用基因组siRNA文库，以便鉴定调节细胞对应激的应答的基因。NIK是在该筛选中被鉴定为调节慢性肺病中上皮凋亡的潜在新治疗靶标的基因之一(Wixted等人.Toxicol.In Vitro 2010,24,310-318)。
糖尿病个体可能会受到与炎症相关的一系列其他表现的困扰。一种这样的并发症是心血管疾病，并且已经显示糖尿病主动脉组织中的p-NIK、p-IKK-α/β和p-IκB-α水平升高(Bitar等人.Life Sci.2010,86,844-853)。以类似的方式，已显示NIK通过涉及TRAF3的机制调节肾近端小管上皮细胞的促炎应答。这提示NF-κB非经典途径活化在调节肾小管上皮中糖尿病诱导的炎症中的作用(Zhao等人.Exp.Diabetes Res.2011,1-9.doi:10.1155/2011/192564)。同一小组已经表明，NIK在非经典NF-κB途径活化中起关键作用，在体外诱导骨骼肌胰岛素抵抗，提示NIK可能是治疗与肥胖和2型糖尿病中的炎症相关的胰岛素抵抗的重要治疗靶标(Choudhary等人.Endocrinology 2011,152,3622-3627)。
NF-κB是类风湿性关节炎(RA)中的自身免疫和骨破坏的重要组成部分。缺乏功能性NIK的小鼠没有外周淋巴结，B和T细胞缺陷，并且NF-κB配体刺激的破骨细胞生成的受体激活物受损。Aya等人(J.Clin.Invest.2005,115,1848-1854)使用Nik–/–小鼠研究了NIK在炎性关节炎小鼠模型中的作用。血清转移关节炎模型由预先形成的抗体启动，并且在接受者中仅需要完整的嗜中性粒细胞和补体系统。虽然Nik–/–小鼠的炎症与Nik+/+对照相当，但它们显示出显著减少的关节周围破骨细胞生成和较少的骨侵蚀。相反，Nik–/–小鼠完全抵抗抗原诱导的关节炎(AIA)，这需要完整的抗原呈递和淋巴细胞功能，而不是淋巴结。此外，将Nik+/+脾细胞或T细胞转移至Rag2–/–小鼠赋予对AIA的易感性，而Nik–/–细胞的转移则不然。Nik–/–小鼠也对表达KRN T细胞受体和H-2g7两者的小鼠中产生的遗传性、自发形式的关节炎具有抗性。同一小组使用具有缺乏其TRAF3结合域(NT3)的NIK的OC-谱系表达的转基因小鼠，以证明NIK的组成型活化在基础条件和对炎性刺激的响应中促进破骨细胞生成和骨吸收(Yang等人.PLoS ONE 2010,5(11):e15383.doi:10.1371/journal.pone.0015383)。因此，该小组得出以下结论：NIK在炎性关节炎的免疫和骨破坏性组成部分中是重要的，并且代表了这些疾病的可能的治疗靶标。
还假设操纵T细胞中的NIK水平可能具有治疗价值。降低T细胞中的NIK活性可以显著改善自身免疫应答和同种异体反应，如GVHD(移植物抗宿主病)和移植排斥，而不会像经典NF-κB活化抑制剂一样严重地损害免疫系统。
WO2003030909描述了由双环N-取代的2-和4-氨基嘧啶的制备，其用作癌症治疗中的激酶抑制剂。
WO2002079197描述了4-芳基取代的2-嘧啶胺和2-吡啶胺，其可用作c-Jun N-末端激酶(JNK)和其他蛋白激酶的抑制剂。
发明描述
本发明涉及新型式(I)化合物：
其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表C1-6烷基，被一个R5取代的C1-6烷基，或被一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷基；
Y代表CR4或N；
R4代表氢或卤代；
R5代表Het3a、-NR6aR6b或–OR7；
R6a代表氢或C1-4烷基；
R6b代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-Het4；-S(＝O)2-C1-4烷基；被一个选自–OH和-NR16aR16b的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基；或被一个选自–OH和-S(＝O)2-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；
R7代表氢、C1-4烷基、–C1-4烷基-NR8aR8b、–C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1或–C1-4烷基-Het3b；
R8a代表氢或C1-4烷基；
R8b代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9代表C1-6烷基，或被一个选自–NH2、-COOH和Het6的取代基取代的C1-6烷基；
R16a和R16b各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3代表含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；C3-6环烷基；Het1a；R18；R21；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-5烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个或两个-OH取代基取代的-C1-4烷基-O-C1-4烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；条件是当Het1a或R18直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a或R18经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；-S(＝O)2-C1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C1-4烷基；-O-C1-4烷基-R12；C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基；Het1a；-O-Het1b；R18；R21；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het1g；-NR17aR17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；
R10代表–OH、–O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个选自C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
R21代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基可任选地在所述N原子上被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自–OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1b、Het1e、Het1g和Het4含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het2代表式(b-1)的杂环基：
(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基，或任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；
其中在(b-1)含有一个或两个额外N原子的情况下，所述一个或两个N原子可任选地被C1-4烷基取代；且
其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b代表氢；Het1e；C1-4烷基；C1-4烷基-Het5；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、Het7、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20c)-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
R12代表–OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2或Het1c；
Ar1代表任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2代表任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
Het7代表5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶基；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b、R19b和R22b各自独立地代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；
R20a、R20b和R20c各自独立地代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个选自–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；
p代表1或2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物，其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
另外，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用作药物，并且涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖。
在特定实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防血液系统恶性肿瘤或实体瘤。
在具体实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施方案中，该实体瘤选自胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤和非小细胞肺癌。
本发明还涉及式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物与额外药剂联合用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖的用途。
此外，本发明涉及制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物紧密混合。
本发明还涉及包含式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物和额外药剂的产品，其作为用于同时、分别或依次用于治疗或预防癌症、炎性病症、自身免疫病症和代谢紊乱如糖尿病和肥胖的组合制品。
另外，本发明涉及治疗或预防温血动物的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括向所述动物施用有效量的如本文所定义的式(I)化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，或如本文所定义的药物组合物或组合。一些本发明化合物可在体内经历代谢成为更具活性的形式(前药)。
具体实施方式
本文所用的术语“卤代”或“卤素”代表氟、氯、溴和碘。
本文使用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定组中的碳原子数。因此，C1-6烷基含有1至6个碳原子，C3-6环烷基含有3至6个碳原子，等等。
本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如针对C1-4烷基定义的基团和正戊基、正己基、2-甲基丁基等。
本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C2-6烯基”表示含有2至6个碳原子且含有碳碳双键的直链或支链烃基，例如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-丙烯-2-基、己烯基等。
本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环状饱和烃基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
通常，每当术语“取代的”用于本发明时，除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则其意在表示在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢，特别是1至4个氢，更特别地1至3个氢，优选1或2个氢原子，更优选1个氢，通过从所示基团中选择而替代，条件是不超过正常化合价，并且该取代产生化学稳定的化合物，即足够稳固的化合物，从而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成治疗剂。
取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。“稳定的化合物”意在表示这样的化合物：其足够稳固，从而能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成治疗剂。技术人员将会理解，术语“任选取代的”是指在使用“任选取代”的表述中指示的原子或基团可以取代或不取代(这意味着分别取代或未取代)。
当在部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则它们可以代替相同原子上的氢，或者它们可以代替该部分中不同原子上的氢原子。
本领域技术人员清楚，除非另有说明或从上下文中清楚可知，否则杂环基上的取代基可以代替环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子(例如，氮原子上的氢可被取代基代替)，例如，在R18的定义中使用的饱和杂环基或5元芳环中。
C(O)或C(＝O)代表羰基部分。
S(＝O)2或SO2代表磺酰基部分。
“氧代”表示O：；例如，在位置2处被氧代基团取代的哌啶由以下结构表示：
熟练技术人员将会理解，-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基对应于
在本发明的上下文中，如果没有另外指明的话，“饱和的”意指“完全饱和的”。
如果没有另外指明，Het1a、Het1c和Het1d可以酌情通过任何可用的环碳或氮原子与式(I)分子的其余部分附接。
如果没有另外指明，在R18的定义中提到的含有一个、两个或三个N原子的5元芳环可以通过任何可用的环碳或氮原子与式(I)分子的其余部分附接。
显然，在饱和环状部分在两个环碳原子上被一个取代基取代的情况下，总共两个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上一个取代基)。
显然，在饱和环状部分在两个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共四个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上两个取代基)。
显然，在饱和环状部分在三个环碳原子上被两个取代基取代的情况下，总共六个碳连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个碳原子上两个取代基)。
显然，在饱和环状部分在两个环N原子上被取代基取代的情况下，总共两个N-连接的取代基存在于饱和环状部分上(每个N原子上一个取代基)。
显然，在可能的情况下，饱和环状部分可以在碳原子和N原子上都具有取代基，除非另有说明或从上下文中清楚可知。
在本发明的上下文中，双环饱和杂环基包括稠合、螺环和桥连饱和杂环。
稠合双环基团是共享两个原子和这些原子之间的键的两个环。
螺双环基团是在单个原子处连接的两个环。
桥接双环基团是共享两个以上原子的两个环。
N-连接的6至11元稠合双环饱和杂环基的实例包括但不限于
N-连接的6至11元螺双环饱和杂环基的实例包括但不限于
N-连接的6至11元桥连双环饱和杂环基的实例包括但不限于
技术人员将会认识到，Het1a、Het1c和Het1d的定义还包括C-连接的双环(通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接)。
应当理解，根据任何实施方案，上文提到的示例性双环饱和杂环基可以任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上被取代。
含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基部分(如在Het1a、Het1c和Het1d的定义中)的非限制性实例在以下示出：
其中每一个可任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何实施方案被取代。
通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接(C-连接的)且含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基部分(如在Het1b、Het1e、Het1g和Het4的定义中)的非限制性实例在以下示出：
其中每一个可任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何实施方案被取代。
任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基部分(如在(b-1)和(c-1)的定义中)的非限制性实例在以下示出：
其中每一个可任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何实施方案被取代。
如R18的定义中提及的含有一个、两个或三个N原子的5元芳环的非限制性实例在以下示出：
其中每一个可任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何实施方案被取代。
含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环(如在R3的定义中)的非限制性实例在以下示出：
其中每一个可任选地在可能的情况下在碳原子和/或一个氮原子上根据任何实施方案被取代。
技术人员将会理解，R3经由环碳原子附接至式(I)分子的其余部分(-NH-部分)。
每当取代基由化学结构表示时，“---”表示与式(I)分子的其余部分附接的键。
绘制到环系中的线(如“---”)表示该键可以附接到任何合适的环原子上。
当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每个定义都是独立的。
当任何变量在任何通式(例如，式(I))中出现多于一次时，每个定义都是独立的。
如本文所用的术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人)，更优选人，其为或已经成为治疗、观察或实验的对象。
本文所用的术语“治疗有效量”是指在研究人员、兽医、医学博士或其他临床医生正在寻求的组织系统、动物或人类中引发生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，该反应包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻或逆转。
术语“组合物”旨在包括含有指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。
如本文所用的，术语“治疗”意指其中可能存在疾病进展减缓、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定表示所有症状完全消除。
本文所用的术语“本发明化合物”或“根据本发明的化合物”意在包括式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
如本文所用，其中的键仅显示为实线而非实心楔形或散列楔形键，或以其他方式表示为具有围绕一个或多个原子的特定构型(例如，R、S)的任何化学式，涉及每种可能的立体异构体，或两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“式(I)化合物”意在包括其互变异构体及其立体异构形式。
在上文或下文中的术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括本发明化合物的所有立体异构体，其作为纯立体异构体，或者作为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映异构体是彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是外消旋物或外消旋混合物。
阻转异构体(或旋转对映异构体)是具有特定空间构型的立体异构体，这是由于大的空间位阻造成的围绕单键的受限旋转而导致的。式(I)化合物的所有阻转异构形式都包括在本发明的范围内。
非对映异构体(或非对映异构体)是不是对映异构体的立体异构体，即，它们与镜像无关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。
二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基，则取代基可以是顺式或反式构型。
因此，只要在化学上可能，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋物、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
所有这些术语，即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋物、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物的含义是本领域技术人员已知的。
绝对构型根据Cahn-Ingold-Prelog体系指定。在不对称原子处的构型按R或S指定。其绝对构型未知的拆分立体异构体可按(+)或(-)指定，这取决于它们旋转平面偏振光的方向。例如，其绝对构型未知的拆分对映异构体可以用(+)或(-)表示，这取决于它们旋转平面偏振光的方向。
当鉴定出特定的立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即存在少于50％，优选少于20％，更优选少于10％，甚至更优选少于5％，特别是少于2％，最优选少于1％的其他立体异构体。因此，当式(I)化合物例如指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当式(I)化合物例如指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当式(I)化合物例如指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据式(I)的化合物也可以以其互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中没有明确指出，但这类形式只要可能存在就包括在本发明的范围内。因此，单一化合物可以以立体异构形式和互变异构形式存在。
药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。这类盐可以通过常规手段形成，例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱，任选地在溶剂中，或在盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如真空、冷冻干燥或过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐，例如使用合适的离子交换树脂。
上文或下文中提及的药学上可接受的加成盐意在包括能够形成式(I)化合物及其溶剂化物的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。
合适的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。相反，所述盐形式可通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。
通过用合适的有机碱和无机碱处理，式(I)化合物及其含有酸性质子的溶剂化物也可以转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。
合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱形成的盐，例如，伯、仲和叔脂族和芳族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐，以及与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。相反，盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。这类溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
在下述过程中制备的本发明化合物可以以对映异构体混合物，特别是对映异构体的外消旋混合物的形式合成，它们可以按照本领域已知的拆分过程彼此分离。分离式(I)化合物的对映异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的方式包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可以衍生自适当起始材料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物可通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子(或在自然界中发现的最丰富的原子)代替。
本文所述的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物都涵盖在本发明化合物的范围内，无论是天然存在的还是合成产生的，具有天然丰度还是同位素富集的形式。可掺入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自2H、3H、11C和18F。更优选地，放射性同位素是2H。特别地，氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。
某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外，用较重同位素如氘(即2H)取代可以提供由较高代谢稳定性导致的某些治疗优势(例如，延长的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在某些情况下可能是优选的。诸如15O、13N、11C和18F等正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占有率。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4；
R4代表氢或卤代；
R5代表Het3a、-NR6aR6b或–OR7；
R6a代表氢或C1-4烷基；
R6b代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；-C(＝O)-Het4；-S(＝O)2-C1-4烷基；被一个选自–OH和-NR16aR16b的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基；或被一个选自–OH和-S(＝O)2-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；
R7代表氢、C1-4烷基、–C1-4烷基-NR8aR8b、–C(＝O)-R9、-S(＝O)2-OH、-P(＝O)2-OH、-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1或–C1-4烷基-Het3b；
R8a代表氢或C1-4烷基；
R8b代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9代表C1-6烷基，或被一个选自–NH2、-COOH和Het6的取代基取代的C1-6烷基；
R16a和R16b各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3代表含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；C3-6环烷基；Het1a；R18；R21；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；条件是当Het1a或R18直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a或R18经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；-S(＝O)2-C1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C1-4烷基；-O-C1-4烷基-R12；C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基；Het1a；-O-Het1b；R18；R21；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het1g；-NR17aR17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；被一个R13取代的C2-6烯基；
R10代表–OH、–O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个选自C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
R21代表3,6-二氢-2H-吡喃-4-基或1,2,3,6-四氢-4-吡啶基，其中1,2,3,6-四氢-4-吡啶基可任选地在所述N原子上被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自–OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1b、Het1e、Het1g和Het4含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het2代表式(b-1)的杂环基：
(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基，或任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；
其中在(b-1)含有一个或两个额外N原子的情况下，所述一个或两个N原子可任选地被C1-4烷基取代；且
其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b代表氢；Het1e；C1-4烷基；-C1-4烷基-Het5；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20c)-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
R12代表–OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20b)-C1-4烷基、C3-6环烷基、Ar2或Het1c；
Ar1代表任选地被一个羟基取代的苯基；
Ar2代表任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；
Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b、R19b和R22b各自独立地代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；
R20a、R20b和R20c各自独立地代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个选自–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；
p代表1或2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4或N；
R4代表氢或卤代；
R5代表Het3a、-NR6aR6b或–OR7；
R6a代表氢或C1-4烷基；
R6b代表氢，或被一个–OH取代基取代的C1-4烷基；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；C3-6环烷基；Het1a；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-5烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个或两个-OH取代基取代的-C1-4烷基-O-C1-4烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；和C2-6烯基；条件是当Het1a直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；-O-C1-4烷基-R12；C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基；Het1a；-O-Het1b；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；和被一个R13取代的C1-6烷基；
R10代表-NR11aR11b或Het2；
R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个选自C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
Het1a、Het1c和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环；
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自氧代、卤代和C1-4烷基；
Het1b和Het1e各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1b和Het1e含有一个或两个O原子；
Het2代表式(b-1)的杂环基：
(b-1)代表任选地含有一个额外N原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(b-1)含有一个额外N原子的情况下，所述N原子可任选地被C1-4烷基取代；
R11b代表Het1e、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、Het7、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
R12代表-O-C1-4烷基或Het1c；
Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个额外N原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个卤代取代基取代；
Het7代表5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶基；
R11a、R15a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R15b、R19b和R22b各自独立地代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
p代表2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表C1-6烷基或被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4；
R4代表氢或卤代；
R5代表Het3a、-NR6aR6b或–OR7；
R6a代表氢或C1-4烷基；
R6b代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；被一个选自–OH和-NR16aR16b的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基；或被一个–OH取代基取代的C1-4烷基；
R7代表氢、C1-4烷基、–C1-4烷基-NR8aR8b或–C(＝O)-R9；
R8a代表氢或C1-4烷基；
R8b代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R9代表C1-6烷基，或被一个选自–NH2和-COOH的取代基取代的C1-6烷基；
R16a和R16b各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3代表含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；C3-6环烷基；Het1a；R18；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；条件是当Het1a或R18直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a或R18经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C1-4烷基；-O-C1-4烷基-R12；C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基；Het1a；-O-Het1b；R18；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het1g；-NR17aR17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；
R10代表–OH、–O-C1-4烷基、-NR11aR11b或Het2；
R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个选自C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
Het1a和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自–OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e和Het1g各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1b、Het1e和Het1g含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基和被一个选自–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het2代表式(b-1)的杂环基：
(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(b-1)含有一个额外N原子的情况下，所述N原子可任选地被C1-4烷基取代；且
其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b代表氢；Het1e；C1-4烷基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
R12代表–OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、C3-6环烷基；
Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代；
R11a、R14a、R14c、R15a、R17a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R14b、R14d、R15b、R17b、R19b和R22b各自独立地代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；
p代表1或2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4；
R4代表氢或卤代；
R5代表Het3a、-NR6aR6b或–OR7；
R6a代表C1-4烷基；
R6b代表被一个–OH取代基取代的C1-4烷基；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表含有两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；Het1a；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；和C2-6烯基；条件是当Het1a直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；C3-6环烷基；Het1a；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；和被一个R13取代的C1-6烷基；
R10代表-NR11aR11b或Het2；
R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1a和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自氧代、卤代和C1-4烷基；
Het1e代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1e含有一个或两个O原子；
Het2代表1-哌啶基；
R11b代表Het1e、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个额外N原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个卤代取代基取代；
R11a、R15a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R15b、R19b和R22b各自独立地代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
p代表2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4；
R4代表氢或卤代；
R5代表Het3a、-NR6aR6b或–OR7；
R6a代表C1-4烷基；
R6b代表被一个–OH取代基取代的C1-4烷基；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表含有两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；Het1a；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-5烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；和C2-6烯基；条件是当Het1a直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；C3-6环烷基；Het1a；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；和被一个R13取代的C1-6烷基；
R10代表-NR11aR11b或Het2；
R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1a和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自氧代、卤代和C1-4烷基；
Het1e代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1e含有一个或两个O原子；
Het2代表1-哌啶基；
Het7代表5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶基；
R11b代表Het1e、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、Het7、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个额外N原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个卤代取代基取代；
R11a、R15a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R15b、R19b和R22b各自独立地代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
p代表2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷基；
Y代表CR4；
R4代表氢或卤代；
R3代表含有两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；Het1a；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-5烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；和C2-6烯基；条件是当Het1a直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；C3-6环烷基；Het1a；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；和被一个R13取代的C1-6烷基；
R10代表-NR11aR11b或Het2；
R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1a和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自氧代、卤代和C1-4烷基；
Het1e代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1e含有一个或两个O原子；
Het2代表1-哌啶基；
Het7代表5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶基；
R11b代表Het1e、C1-4烷基、C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、Het7、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个额外N原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个卤代取代基取代；
R11a、R15a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R15b、R19b和R22b各自独立地代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
p代表2；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4；
R4代表氢；
R5代表–OR7；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表含有两个或三个各自独立地选自S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；和被一个R18取代的C1-4烷基；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C1-6烷基；-C(＝O)-R10；和被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；
R10代表-NR11aR11b；
R18代表含有两个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1d代表含有一个或两个O原子的4至7元单环饱和杂环基；
R11b代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b或Het1d；
R11a和R15a各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R15b代表C3-6环烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4；
R4代表氢；
R5代表–OR7；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表含有两个或三个各自独立地选自S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；和被一个R18取代的C1-4烷基；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C1-6烷基；-C(＝O)-R10；和被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；
R10代表-NR11aR11b；
R18代表含有两个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het7代表5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶基；
R11b代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
R13代表Het7；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表N；
R4代表氢；
R5代表–OR7；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表含有两个或三个各自独立地选自S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；和被一个R18取代的C1-4烷基；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C1-6烷基；-C(＝O)-R10；和被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；
R10代表-NR11aR11b；
R18代表含有两个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1d代表含有一个或两个O原子的4至7元单环饱和杂环基；
R11b代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b或Het1d；
R11a和R15a各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R15b代表C3-6环烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明特别涉及如本文定义的式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，其中
R1代表甲基；
R2代表被一个R5取代的甲基；
Y代表CR4；
R4代表氢；
R5代表–OR7；
R7代表氢；
R3代表任选地在一个环N原子上被取代基取代的吡唑基，该取代基选自C1-6烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；和被一个R18取代的C1-4烷基；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C1-6烷基；-C(＝O)-R10；和被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；
R10代表-NR11aR11b；
R18代表
Het1d代表四氢呋喃基；
R11b代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b或Het1d；
R11a和R15a各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R15b代表C3-6环烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中适用一个或多个以下限定：
(a)R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
(b)R6a代表C1-4烷基；
(c)R6b代表被一个–OH取代基取代的C1-4烷基；
(d)R7代表氢或–C(＝O)-R9；
(e)R9代表C1-6烷基；
(f)R3代表含有两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；Het1a；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；和C2-6烯基；条件是当Het1a直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；C3-6环烷基；Het1a；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；和被一个R13取代的C1-6烷基；
(g)R10代表-NR11aR11b或Het2；
(h)R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
(i)Het1a和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自氧代、卤代和C1-4烷基；
(j)Het1e代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1e含有一个或两个O原子；
(k)Het2代表1-哌啶基；
(l)R11b代表Het1e、C1-4烷基、C3-6环烷基；
(m)R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
(n)Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个额外N原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个卤代取代基取代；
(o)R11a、R15a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
(p)R15b、R19b和R22b各自独立地代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
(q)p代表2。
本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中适用一个或多个以下限定：
(a)R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
(b)R6a代表C1-4烷基；
(c)R6b代表被一个–OH取代基取代的C1-4烷基；
(d)R7代表氢或–C(＝O)-R9；
(e)R9代表C1-6烷基；
(f)R3代表含有两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；Het1a；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-5烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；和C2-6烯基；条件是当Het1a直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；C3-6环烷基；Het1a；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；和被一个R13取代的C1-6烷基；
(g)R10代表-NR11aR11b或Het2；
(h)R18代表含有一个、两个或三个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
(i)Het1a和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自氧代、卤代和C1-4烷基；
(j)Het1e代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1e含有一个或两个O原子；
(k)Het2代表1-哌啶基；
(l)R11b代表Het1e、C1-4烷基、C3-6环烷基；
(m)R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
(n)Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个额外N原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个卤代取代基取代；
(o)R11a、R15a、R19a和R22a各自独立地代表氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
(p)R15b、R19b和R22b各自独立地代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
(q)p代表2。
本发明的另一个实施方案涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中适用一个或多个以下限定：
(a)R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
(b)R4代表氢；
(c)R5代表–OR7；
(d)R7代表氢或–C(＝O)-R9；
(e)R9代表C1-6烷基；
(f)R3代表含有两个或三个各自独立地选自S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；和被一个R18取代的C1-4烷基；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C1-6烷基；-C(＝O)-R10；和被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；
(g)R10代表-NR11aR11b；
(h)R18代表含有两个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
(i)Het1d代表含有一个或两个O原子的4至7元单环饱和杂环基；
(j)R11b代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
(k)R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b或Het1d；
(l)R11a和R15a各自独立地代表氢或C1-4烷基；
(m)R15b代表C3-6环烷基。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中
R6b代表氢；C1-4烷基；C3-6环烷基；-C(＝O)-C1-4烷基；被一个选自–OH和-NR16aR16b的取代基取代的-C(＝O)-C1-4烷基；或被一个–OH取代基取代的C1-4烷基；
R7代表氢、C1-4烷基、–C1-4烷基-NR8aR8b或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基或被一个选自–NH2和-COOH的取代基取代的C1-6烷基；
R3代表含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；C3-6环烷基；Het1a；R18；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；条件是当Het1a或R18直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a或R18经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C1-4烷基；-O-C1-4烷基-R12；C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基；Het1a；-O-Het1b；R18；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het1g；-NR17aR17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；
Het1a和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自–OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基；-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1b、Het1e和Het1g各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的4至7元单环饱和杂环基，所述Het1b、Het1e和Het1g含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子；其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，和被一个选自–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het2代表式(b-1)的杂环基：
(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(b-1)含有一个额外N原子的情况下，所述N原子可任选地被C1-4烷基取代；且
其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH；
R11b代表氢；Het1e；C1-4烷基；被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；或被一个、两个或三个各自独立地选自卤代、–OH和–O-C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、-S(＝O)2-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f；
R12代表–OH、-O-C1-4烷基、-NR14aR14b、-C(＝O)NR14cR14d、-S(＝O)2-C1-4烷基、C3-6环烷基；
Het3a和Het1f各自独立地代表式(c-1)的杂环基：
(c-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(c-1)含有一个额外N原子的情况下，所述额外N原子可任选地被C1-4烷基或C3-6环烷基取代；且
其中(c-1)可任选地在一个或两个环C原子上被一个或两个各自独立地选自卤代、C1-4烷基和C3-6环烷基的取代基取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
R4代表氢；
R5代表–OR7；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表含有两个或三个各自独立地选自S和N的杂原子的5元杂芳环；
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；和被一个R18取代的C1-4烷基；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C1-6烷基；-C(＝O)-R10；和被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；
R10代表-NR11aR11b；
R18代表含有两个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1d代表含有一个或两个O原子的4至7元单环饱和杂环基；
R11b代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b或Het1d；
R11a和R15a各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R15b代表C3-6环烷基。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I′)化合物：
其中R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
特别是其中R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
R5代表–OR7；
更特别的是其中R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
R5代表–OR7；
R7代表氢；
并且其中所有其他变量根据任何其他实施方案定义。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中
R1代表甲基；
R2代表甲基或–CH2-OH。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R1代表甲基；R2代表–CH2-OH。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R4代表氢或氟代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R4代表氢。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R7代表氢。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R5代表–OR7；且R7代表氢。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R18经由碳原子附接至式(I)分子的其余部分。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R18代表
它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R18代表
它们各自在NH上被C1-4烷基取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1a、Het1c和Het1d各自独立地代表吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或六氢-1,4-氧氮杂
基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1a、Het1c和Het1d代表吗啉基，特别是代表1-吗啉基，它们任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1a、Het1c和Het1d各自独立地代表
它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1d代表吗啉基，特别是1-吗啉基，它们任选地在可能的情况下在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基或六氢-1,4-氧氮杂
基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地代表通过任何可用的环碳原子与式(I)分子的其余部分附接的哌啶基、四氢-2H-吡喃基或吡咯烷基，它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1b、Het1e、Het1g和Het4各自独立地代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1b、Het1e、Het1g和Het4代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1e代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1g代表
其任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1e代表
它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1b代表
它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het2代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het2代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het3a、Het3b、Het5、Het6和Het1f各自独立地代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het4代表吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基或1,1-二氧化噻喃基；它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het5代表
它们各自任选地根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het6代表
它们各自任选地在碳和/或氮原子上根据任何其他实施方案被取代。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het3a和Het1f各自独立地代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het1a、Het1c和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自–OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Het2代表式(b-1)的杂环基：
(b-1)代表任选地含有一个选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的4至7元单环饱和杂环基；
其中在(b-1)含有一个额外N原子的情况下，所述N原子可任选地被C1-4烷基取代；且
其中(b-1)可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代、-OH、氰基、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和C1-4烷基-OH。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中
Het1a代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个、两个或三个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自–OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
Het1c和Het1d各自独立地代表含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4至7元单环饱和杂环基；或者在Het1c和Het1d通过N原子附接至式(I)分子的其余部分的情况下，Het1c和Het1d还可代表任选地含有一个或两个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的额外杂原子的N-连接的6至11元双环饱和杂环基，包括稠环、螺环和桥环；
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述N-连接的6至11元双环饱和杂环基可任选地在可能的情况下在一个或两个环N原子上被取代基取代，该取代基各自独立地选自C1-4烷基，C3-6环烷基，被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基，和被一个选自–OH、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NR22aR22b和–O-C1-4烷基的取代基取代的C1-4烷基；且
其中所述4至7元单环饱和杂环基或所述N-连接的6至11元双环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R3代表任选地根据任何其他实施方案被取代的吡唑基。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R3代表选自以下结构的5元杂芳环：
它们各自任选地根据任何其他实施方案被取代(在碳和/或氮原子上)。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中
R3代表任选地在一个环N原子上被取代基取代的吡唑基，该取代基选自C1-6烷基；C3-6环烷基；Het1a；R18；R21；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；条件是当Het1a或R18直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a或R18经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；-S(＝O)2-C1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C1-4烷基；-O-C1-4烷基-R12；C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基；Het1a；-O-Het1b；R18；R21；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het1g；-NR17aR17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中
R3代表任选地在一个环N原子上被取代基取代的吡唑基，该取代基选自C1-6烷基；C3-6环烷基；Het1a；R18；R21；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-6烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个或两个-OH取代基取代的-C1-4烷基-O-C1-4烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基；条件是当Het1a或R18直接附接至所述5元杂芳环的所述N原子时，所述Het1a或R18经由环碳原子附接至所述N原子上；且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；氰基；C1-6烷基；-O-C1-4烷基；-C(＝O)-R10；-S(＝O)2-C1-4烷基；-S(＝O)(＝N-R20a)-C1-4烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的-O-C1-4烷基；-O-C1-4烷基-R12；C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基；Het1a；-O-Het1b；R18；R21；-P(＝O)-(C1-4烷基)2；-NH-C(＝O)-C1-4烷基；-NH-C(＝O)-Het1g；-NR17aR17b；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；被一个R18取代的C1-4烷基；C2-6烯基；和被一个R13取代的C2-6烯基。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20c)-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、-NR19aR19b、C3-6环烷基、Het1d、Het7、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)(＝N-R20c)-C1-4烷基或–C(＝O)-Het1f。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中R18代表
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表CR4。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I-x)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
其中所有变量根据任何其他实施方案定义。
在一实施方案中，本发明涉及那些式(I)化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或在任何其他实施方案中提及的其任何子组，其中Y代表N。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I-y)的化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
其中所有变量根据任何其他实施方案定义。
在一实施方案中，本发明涉及式(I)的子组，在此被命名为式(I″)化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物：
其中所有变量根据任何其他实施方案定义。
在一实施方案中，本发明涉及如通用反应方案中定义的式(I)的子组。
在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物19、42、49、107、113、114、118、120、132、145、156、164、183和177，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一实施方案中，式(I)化合物选自化合物19、42、49、107、113、114、118、120、132、145、156、164、183和177。
在一实施方案中，式(I)化合物选自任何例示的化合物，其互变异构体和立体异构形式，及其游离碱、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
以上指出的实施方案的所有可能的组合都被认为包括在本发明范围内。
式(I)化合物的制备方法
在该部分中，如在所有其他部分中那样，除非上下文另有说明，否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组及其实例。
以下和具体实施例中描述了式(I)化合物的一些典型实例的通用制备，并且通常由可商购的或通过本领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。以下方案仅意在表示本发明的实例，而绝非对本发明的限制。
或者，本发明化合物还可以通过以下通用方案中描述的类似反应方案，与有机化学领域技术人员常用的标准合成方法组合来制备。
技术人员将认识到，也可以对Y为N的化合物进行在以下针对其中Y为CR4的式(I)化合物的方案中说明的官能化反应。技术人员将认识到这适用于，例如但不限于，方案2和方案20的步骤3和4。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管并非总是明确地显示，但可能必须保护在最终产物中所需的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基)，以避免他们不必要地参与反应。例如，在方案6中，嘧啶基上的NH部分或氰基吲哚啉部分可以用叔丁氧羰基保护基团保护。通常，可以根据标准实践使用常规保护基团。可以使用本领域已知的方法在适宜的后续阶段除去保护基团。这在具体实例中说明。
技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，建议或必须在惰性气氛下，例如在N2-气体气氛下进行反应。
对于本领域技术人员显而易见的是，在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应产物所需的一系列操作，例如猝灭、柱色谱法、萃取)可能是必要的。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增强反应结果。在一些反应中，可以使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。
技术人员将认识到，以下方案中所示的另一系列化学反应也可产生所需的式(I)化合物。
技术人员将认识到，可以根据本领域技术人员公知的方法进一步官能化以下方案中所示的中间体和最终化合物。
技术人员将会清楚，在没有对特定通用方案中的变量进行定义的情况下，该变量根据本发明的范围或者如在任何一个其他通用方案中所定义的那样来定义。
方案1
通常，其中R2为R2a(其为C1-6烷基)并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义的式(I)化合物，在此被命名为式(Ia)化合物，可根据以下反应方案1来制备。在方案1中，卤代1被定义为Cl、Br或I；而PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。方案1中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案1中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如80℃下，在合适的配体例如4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶基、合适的催化剂例如(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基铱(I)二聚体([Ir(OCH3)(C8H12)]2)和合适的溶剂例如庚烷的存在下；
2：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh3)4)或[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II).二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)、合适的碱例如碳酸钠和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下；或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，合适的时间例如3小时；
5：在合适的温度，例如100℃至140℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)或氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos钯化合物)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)或氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基](Brettphos)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波辐射下。
熟练技术人员将会理解，方案1中描述的反应还适用于由式(III-a)的中间体开始(如方案23中所述)。
方案2
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案2制备，该化合物中R2为R2a(其为C1-6烷基)，a-1为含有一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环，其被–C(＝O)-R10取代，并且额外任选地根据本发明范围被其他取代基取代，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ib)化合物。在方案2中，卤代1被定义为Cl、Br或I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案2中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案2中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；
2：在合适的温度，例如70℃下，在合适的碱例如氢氧化锂和合适的溶剂例如四氢呋喃和水的混合物的存在下；
3：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如3小时。
方案3
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案3制备，该化合物中R2为R2b(其为被一个OH取代的C1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ic)化合物。在方案3中，卤代1被定义为Cl、Br或I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG2代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。在方案3中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案中3，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如80℃下，在合适的配体例如4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶、合适的催化剂例如甲氧基(环辛二烯)铱(I)二聚体([Ir(OCH3)(C8H12)]2)和合适的溶剂例如庚烷的存在下；
2：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh3)4)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
4：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；
5：在合适的温度，例如100℃至140℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)或氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos环钯配合物)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)或氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(Brettphos)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波辐射下；
6：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时；
7：在合适的温度，例如回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如6小时；
方案4
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案4制备，该化合物中R2为R2b(其为被一个OH取代的C1-6烷基)，R3为包含一个、两个或三个各自独立地选自O、S和N的杂原子的5元环杂芳环，其被-C(＝O)-R10取代，并且额外任选地根据本发明的范围被其他取代基取代，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Id)化合物。在方案4中，卤代1被定义为Cl、Br或I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG2代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。在方案4中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案4中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；
2：在合适的温度，例如70℃下，在合适的碱例如氢氧化锂和合适的溶剂例如四氢呋喃和水的混合物的存在下；
3：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
4：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；
5：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时；
6：在合适的温度，例如回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如6小时。
方案5
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案5制备，该化合物中R2为R2c(其为被一个Het3a或-NR6aR6b取代的C1-6烷基，其中R6b为R6ba为H、C1-4烷基和C3-6环烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ie)和式(If)化合物。在方案5中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案5中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案5中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如-78℃下，在作为试剂的草酰氯和二甲基亚砜、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如乙酸、合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和合适的溶剂例如二氯乙烷的存在下；
3：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时。
方案6
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案6制备，该化合物中R2为被一个OR7a取代的C1-6烷基，R7a为-C(＝O)-R9或-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar1)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ig)化合物。在方案6中，PG3代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基、叔丁基或苄基。在方案6中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案6中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)的存在下，在合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合物的存在下，并且任选地随后使用合适的酸(例如盐酸)在合适的溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷)中进行脱保护步骤；
2：在合适的温度，例如0℃或室温下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，合适的温度例如125℃，和合适的时间例如3小时。
方案7
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案7制备，该化合物中R2为被一个OR7取代的C1-6烷基，R7b为C1-4烷基，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ih)化合物。在方案7中，卤代1被定义为Cl、Br或I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG2代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基；W代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案7中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案7中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
3：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
4：在合适的温度，例如80℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh3)4)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
5：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；
6：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。
方案8
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案8制备，该化合物中R2为被一个OR7c取代的C1-6烷基，R7c为C1-4烷基-NR8aR8b或C1-4烷基-Het3b，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ii)和式(Ij)化合物。在方案8中，卤代1被定义为Cl、Br或I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基；W1代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)；W2代表离去基团，例如甲磺酰基或甲苯磺酰基。在方案8中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案8中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
2：在合适的温度，例如55℃下，在还原剂例如硼氢化钠和合适的溶剂例如四氢呋喃和甲醇的混合物的存在下；
3：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如乙酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
4：在合适的温度，例如85℃下，在合适的催化剂例如四钯(Pd(PPh3)4)、合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
5：在合适的温度，例如120℃下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、合适的配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、合适的碱例如碳酸铯和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下，任选地在微波活化下；
6：在合适的温度，例如5℃下，在合适的碱例如三乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；
7：在合适的温度例如80℃下，和合适的溶剂例如乙腈；
8：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。
方案9
通常，式(II)和(III)中间体可根据以下反应方案9制备，该化合物中R2为R2a(其为C1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(II)和(III)化合物。在方案9中，卤代1被定义为Cl、Br、I；卤代2被定义为Cl、Br、I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基；W1代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案9中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案9中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如45℃下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯的存在下，在合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；
2：在合适的温度例如65℃下和合适的溶剂例如甲醇；
3：在(XLIXa)的情况下，在合适的温度，例如室温下，在三正丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃的存在下；在(XLIXb)的情况下，在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如碳酸钾、合适的添加剂例如碘化钠、合适的溶剂例如乙腈的存在下；
4：在合适的温度，例如85℃下，在乙酸钠、甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下；在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
5：在合适的温度，例如60℃下，在乙酸钠、脱水甲酸钠和四乙基氯化铵、合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
6：在合适的温度，例如40℃下，在N-卤代琥珀酰亚胺和合适的溶剂例如乙腈的存在下。或者，在合适的试剂例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、合适的溶剂例如乙腈的存在下。
方案10
通常，式(XII)和(XIII)中间体可根据以下反应方案10制备，该化合物中R2为R2b(其为被一个OH取代的C1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(XII)和(XIII)化合物。在方案10中，卤代1被定义为Cl、Br、I；卤代2被定义为Cl、Br、I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG2代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基；W1代表离去基团，例如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤素(Cl、Br或I)。在方案10中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案10中，适用以下反应条件：
1：在(XLIXc)的情况下，在合适的温度，例如室温下，在三正丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)哌啶和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃的存在下；在(XLIXb)的情况下，在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如碳酸钾、合适的添加剂例如碘化钠、合适的溶剂例如乙腈的存在下；
2：在合适的温度，例如85℃下，在乙酸钠、甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下，在合适的催化剂例如乙酸钯(Pd(OAc)2)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
3：在合适的温度，例如60℃下，在乙酸钠、脱水甲酸钠和四乙基氯化铵的存在下，在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
4：在合适的温度，例如40℃下，在N-卤代琥珀酰亚胺和合适的溶剂例如乙腈的存在下。或者，在合适的试剂例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、合适的溶剂例如乙腈的存在下。
方案11
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案11制备，该化合物中R2如方案11所示，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ik)化合物。在方案11中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案11中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案11中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度例如室温下，和合适的溶剂例如四氢呋喃；
2：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。
方案12
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案12制备，该化合物中R2如方案12所示，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Il)化合物。在方案12中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案12中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案12中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在叔丁醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和蒸馏水的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在合适的碱例如DIPEA和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
3：在合适的温度例如室温下，和合适的溶剂例如四氢呋喃；
4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。
方案13
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案13制备，该化合物中R2如方案13所示，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Im)化合物。在方案13中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案13中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案13中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在叔丁醇、2-甲基-2-丁烯、磷酸二氢钠和蒸馏水的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)和二甲基氨基吡啶(DMAP)、合适的碱例如DIPEA和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
3：在合适的温度，例如0℃下，和合适的溶剂例如四氢呋喃；
4：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，和合适的时间例如3小时。
方案14
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案14制备，该化合物中R2为被一个Het3a或NR6aR6b取代的C1-6烷基，其中R6a为H，R6b为-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Het4、-S(＝O)2-C1-4烷基，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(In)、式(Io)和式(Ip)化合物。在方案14中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案14中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案14中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如乙酸的存在下，在合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、合适的溶剂例如二氯乙烷的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如三乙胺、合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；
3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如三氟乙酸、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下。
方案15
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案15制备，该化合物中R2为被一个Het3a或-NR6aR6b取代的C1-6烷基，其中R6a为C1-4烷基，R6b为-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-Het4、-S(＝O)2-C1-4烷基，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Iq)、式(Ir)和式(Is)化合物。在方案15中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案15中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案15中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如乙酸的存在下，在合适的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、合适的溶剂例如二氯乙烷的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如三乙胺、合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；
3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如三氟乙酸、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；
方案16
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案16制备，该化合物中R2为被一个OR7d取代的C1-6烷基，R7d为-S(＝O)2-OH或-P(＝O)-(OH)2，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(It)和式(Iu)化合物。在方案16中的所有其他变量如前述所定义或者根据本发明的范围而定义。
在方案16中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下，在合适的碱例如氢氧化钠的存在下；
2：在合适的试剂例如四唑的存在下，在合适的氧化剂例如间氯过苯甲酸、合适的溶剂例如乙腈的存在下；
3：在合适的温度，例如室温下，在合适的酸例如盐酸、合适的溶剂例如乙腈的存在下。
方案17
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案17制备，该化合物中R2为R2a(其为C1-6烷基)，R3被限定为a-2，该a-2为在一个环N原子上被C1-4烷基(其被-C(＝O)NR15aR15b或–C(＝O)-Het1f取代)取代的吡唑基，且额外任选地被本发明的范围的其他取代基取代，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Iv)化合物。在方案17中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案17中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案17中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢氧化锂一水合物和合适的溶剂例如水和1,4-二氧杂环己烷的混合物的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
3：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如3小时。
方案18
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案18制备，该化合物中R2为R2b(其为被一个OH取代的C1-6烷基)，R3被限定为a-2，该a-2为在一个环N原子上被C1-4烷基(其被-C(＝O)NR15aR15b或–C(＝O)-Het1f取代)取代的吡唑基，且额外任选地被本发明的范围的其他取代基取代，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ix)化合物。在方案18中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG2代表合适的保护基团，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。在方案18中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。在方案18中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如室温下，在合适的碱例如氢氧化锂一水合物和合适的溶剂例如水和1,4-二氧杂环己烷的混合物的存在下；
2：在合适的温度，例如室温下，在合适的偶联试剂例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、合适的碱例如N,N-二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
3：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，和合适的时间例如3小时。
4：在合适的温度，例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下。
方案19
通常，式(XII)中间体可根据以下反应方案19制备，其中所有变量根据本发明的范围而定义或者如前述所定义。在方案19中的所有其他变量如前述所定义。
在方案19中，适用以下反应条件：
1：在-5℃至5℃的合适温度下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中的合适的碱例如叔丁醇钠的存在下；
2：在65℃至70℃的合适温度下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯的存在下，在合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；
3：在45℃至50℃的合适温度下，在乙酸钠、无水甲酸钠和四乙基氯化铵、合适的催化剂例如乙酸钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下。
方案20
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案18制备，该化合物中R2为R2d(其为被一个氟取代的C1-6烷基)，Y为CR4，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Iz)化合物。
在方案20中，适用以下反应条件：
1：在合适的氟化试剂例如二乙基氨基三氟化硫、合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下，在合适的温度例如室温下。
方案21
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案21制备，该化合物中R2为R2b(其为被一个OH取代的C1-6烷基)，Y为N，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Iz)化合物。在方案21中，卤代1被定义为Cl、Br或I；PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，而PG2代表合适的保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。在方案21中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案21中，适用以下反应条件：
1：在适当溶剂例如乙腈中的适当碱例如二异丙基乙胺的存在下；
2：在合适的催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(任选地与二氯甲烷络合)、合适的碱例如碳酸氢盐水溶液的存在下，在合适的温度如80℃下；
3：在合适的温度例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如125℃下，合适的时间例如3小时；
4：在合适的温度如例如室温下，在合适的脱甲硅烷基化剂例如四正丁基氟化铵和合适的溶剂例如2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃的存在下；
方案22
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案22制备，该化合物中R2为R2b(其为被一个OH取代的C1-6烷基)，Y为CR4，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(Ic)化合物。在方案22中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案22中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度例如90℃下，在合适的酸例如对甲苯磺酸和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下。
方案23
式(IIIa)中间体可根据以下反应制备，其中R2为R2e(其为C1-6烷基，或被一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义。在方案23中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案23中，适用以下反应条件：
1：在例如-20℃至-78℃的合适温度下，在螯合剂例如N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、合适的去质子化剂如丁基锂的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中；
2：在例如-20℃至-78℃的合适温度下，在螯合剂例如N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、合适的去质子化剂如丁基锂的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中；
3：在合适的温度，例如70℃下，在合适的还原剂例如硼烷二甲基硫醚络合物的存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃中；
4：在合适的温度，例如室温下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯、合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、合适的碱例如三乙胺和合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；
5：在合适的温度，例如100℃下，在合适的催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)和合适的溶剂例如无水二甲基甲酰胺的存在下；
6：在合适的温度，例如溶剂回流下，并在合适的溶剂例如乙腈中。
方案24
通常，式(I)化合物可根据以下反应方案24制备，该化合物中R2为R2c(其为被NH2取代的C1-6烷基)，并且其中所有其他变量根据本发明的范围而定义，在此被命名为式(If-a)化合物。在方案24中，PG1代表合适的保护基团，例如叔丁氧羰基。在方案24中的所有其他变量根据本发明的范围而定义。
在方案24中，适用以下反应条件：
1：在例如0℃至室温的合适的温度下，在合适的试剂例如甲基磺酰氯、合适的碱例如二异丙基乙胺和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；
2：在合适的温度，例如115℃下，在合适的试剂例如叠氮化钠和合适的溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下；
3：在合适的温度，例如50℃下，在合适的试剂例如三苯基膦和合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下；
4：在合适的温度，例如室温下，在合适的试剂例如二碳酸二叔丁酯和合适的溶剂例如二氯甲烷的存在下；
5：在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如乙酸钾、合适的催化剂例如(氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II))和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷的存在下；
6：在合适的温度，例如80℃下，在合适的碱例如磷酸钾(三碱式)、合适的催化剂例如((氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II))和合适的溶剂例如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物的存在下；
7：在合适的温度，例如0℃或室温或回流下，在含有适当溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧杂环己烷的适当酸例如三氟乙酸或盐酸水溶液的存在下，或者在合适的溶剂例如甲苯中的二氧化硅的存在下，在合适的温度例如120℃下，和合适的时间例如3小时。
方案25
通常，式C中间体可根据以下反应方案25制备，其中所有变量根据本发明的范围而定义或如前述所定义。
在方案25中，适用以下反应条件：
1：在合适的温度，例如180℃下；
2：在合适的温度，例如180℃下，并且在合适的氯化剂例如三氯氧磷的存在下。
应当理解，在存在合适的官能团的情况下，各种通式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过一种或多种采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的标准合成方法进一步衍生化。具体的取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联方法。
式(I)化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，对映异构体可以按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的外消旋式(I)化合物可以通过与合适的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。随后分离所述非对映异构盐形式，例如，通过选择性或分步结晶，并通过碱从中释放出对映异构体。分离式(I)化合物的对映异构形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当起始材料的相应纯立体化学异构形式，条件是该反应立体特异性地发生。
在本发明化合物的制备中，对中间体的远距官能团(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对这种保护的需要将根据远距官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员容易确定对这种保护的需要。关于保护基团及其用途的一般描述，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley,Hoboken,New Jersey,2007。
药理学
已经发现，本发明化合物抑制NF-κB诱导激酶(NIK——也称为MAP3K14)。一些本发明化合物可在体内经历代谢成为更具活性的形式(前药)。因此，根据本发明的化合物和包含这类化合物的药物组合物可用于治疗或预防疾病，例如癌症、炎性病症、包括肥胖和糖尿病在内的代谢紊乱，以及自身免疫病症。特别是，根据本发明的化合物及其药物组合物可用于治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤。在具体实施例中，所述血液系统恶性肿瘤选自多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞白血病、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，在特定实施方案中，套细胞淋巴瘤。在本发明的另一个具体实施方案中，所述实体瘤选自胰腺癌、乳腺癌、黑素瘤和非小细胞肺癌。
可以治疗(或抑制)的癌症的实例包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、尿路上皮癌、子宫癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、鳞状肺癌)、食道癌、头颈癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、胃肠癌(也称胃癌)(例如胃肠道间质瘤)、子宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌(例如鳞状细胞癌或隆突性皮肤纤维肉瘤)；垂体癌，一种淋巴谱系的造血系统肿瘤，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)、T细胞白血病/淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤，例如白血病、急性和慢性髓性白血病、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生性疾病、骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；多发性骨髓瘤；甲状腺滤泡癌；肝细胞癌，一种间充质来源的肿瘤(例如尤因肉瘤)，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤(如多形性胶质母细胞瘤)或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；或卡波西肉瘤。
可以治疗(或抑制)的癌症的具体实例包括B细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病，具有非经典NFkB信号传导途径中的突变(例如在NIK(MAP3K14)、TRAF3、TRAF2、BIRC2或BIRC3基因中)。
因此，本发明涉及式(I)化合物，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐及其溶剂化物，其用作药物。
本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物在药物制备中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或其溶剂化物，或根据本发明的药物组合物，其用于治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人)中与NF-κB诱导激酶功能障碍相关的病症或降低其风险，治疗或预防受到NF-κB诱导激酶抑制影响或促进的病症。
另外，本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于任何一种上文提及的疾病的治疗或预防。
本发明还涉及式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，其用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病。
本发明还涉及式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病状况的药物中的用途。
本发明化合物可以施用于哺乳动物，优选人，用于治疗或预防任何一种上文提及的疾病。
鉴于式(I)化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的用途，提供了治疗罹患任何一种上文提及的疾病的包括人类在内的温血动物的方法。
所述方法包括向包括人类在内的温血动物施用，即全身或局部施用，优选口服施用治疗有效量的式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
因此，本发明还涉及治疗任何一种上文提及的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物。
本领域技术人员将会认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病的类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的状况而变化。通常，作为治疗本文所述病症的治疗剂施用的本发明化合物的量将由主治医师根据具体情况确定。
治疗这类疾病的技术人员可以根据下文给出的试验结果确定有效治疗日剂量。有效治疗日剂量为约0.005mg/kg至50mg/kg，特别是0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别是0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。特别有效的治疗日剂量可以是约10mg/kg体重至40mg/kg体重。特别有效的治疗日剂量可以是1mg/kg体重、2mg/kg体重、4mg/kg体重或8mg/kg体重。根据本发明的化合物在此也称为活性成分，其达到治疗效果所需的量可以根据具体情况而变化，例如特定化合物、给药途径、接受者的年龄和状况，以及所治疗的特定病症或疾病。治疗方法还可包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，本发明化合物优选在给药前配制。如下文所述，使用公知且容易获得的成分，通过已知方法制备合适的药物制剂。
本发明还提供了用于预防或治疗本文所述病症的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物，其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐，或溶剂化物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
尽管活性成分可以单独施用，但优选将其作为药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供了药物组合物，其包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上来讲，载体或稀释剂必须是“可接受的”。
本发明的药物组合物可以通过药学领域熟知的任何方法制备，例如，使用Gennaro等人.Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack Publishing Company,1990，特别参见第8部分：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)所述的方法。治疗有效量的作为活性成分的碱形式或加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体紧密混合，其可根据给药所需的制剂形式采用多种形式。这些药物组合物理想地是合适的单位剂型，优选适合于全身给药，例如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药，例如通过吸入、喷鼻剂、滴眼剂或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，例如水、二醇、油、醇等；或者在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，诸如淀粉、糖，高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。由于它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物，载体通常包含无菌水，至少在很大程度上，尽管可以包括其他成分，例如，以便帮助溶解。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不会对皮肤产生任何显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给药，并且/或者可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、作为喷滴剂(spot-on)或作为软膏。
以剂量单位形式配制上述药物组合物以便于给药和剂量均匀性是特别有利的。本说明书和权利要求书中使用的剂量单位形式是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性成分，该量经计算与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。这类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、薄片剂(wafers)、可注射溶液或悬浮液、茶匙、汤匙等，以及它们的分离多份。
本发明化合物可用于全身给药，如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药，例如通过吸入、喷鼻剂、滴眼剂或通过乳膏、凝胶、洗发剂等。优选口服施用化合物。给药的确切剂量和频率取决于所用的具体式(I)化合物，所治疗的具体病况，所治疗病况的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，根据所治疗的受试者的反应和/或根据开出本发明化合物的医师的评价，可以降低或增加所述有效每日量。
本发明化合物可以单独施用或与一种或多种额外的治疗剂联合施用。联合疗法包括施用单一药物剂量的制剂，该制剂含有本发明化合物和一种或多种额外的治疗剂，以及本发明化合物和每种额外的治疗剂以其自身单独的药物剂量制剂的施用。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以以单一口服剂量组合物如片剂或胶囊一起施用于患者，或者每种药剂可以以单独的口服剂量制剂施用。
因此，本发明的实施方案涉及一种产品，其含有作为第一活性成分的本发明化合物和作为其他活性成分的一种或多种药剂，更具体地，含有一种或多种抗癌剂或佐剂，作为组合制剂用于同时、分别或相继用于治疗患有癌症的患者。
因此，为了治疗上文提到的病况，本发明化合物可以有利地与一种或多种其他药剂(也称为治疗剂)联合使用，更具体地，在癌症治疗中与其他抗癌剂或佐剂联合使用。抗癌剂或佐剂(治疗中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂，任选与氨磷汀、卡铂或奥沙利铂组合；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西紫杉醇；
-拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、托泊替康、盐酸托泊替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、美法仑(melphalan)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺，任选地与美司钠、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链脲菌素、替莫唑胺、尿嘧啶组合；
-抗肿瘤蒽环类衍生物，例如柔红霉素、多柔比星，任选地与右雷佐生、盐酸多柔比星脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星组合；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；
-地卡因(tetracarcin)衍生物，例如tetrocarcin A：
-糖皮质激素
例如泼尼松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿仑珠单抗、依库珠单抗、替伊莫单抗、若莫单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酪和伏罗唑；
-分化剂，如维甲酸、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮杂胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素D、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿糖核苷或甲氨蝶呤、氮杂胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他丁、硫鸟嘌呤；
-凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；
-小管结合剂，例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如flavoperidol、甲磺酸伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦西莫司；
-法尼基转转移酶抑制剂，例如替匹法尼；
-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩酚酸肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、quisinostat、曲古抑菌素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、Velcade(MLN-341)或硼替佐米；
-曲贝替定(Yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素(telomestatin)；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、prinostat或metastat；
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素2、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素α2b；
-MAP抑制剂；
-类维生素A，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如屈他雄酮、醋酸甲地孕酮、诺龙(nandrolone)(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林；
-沙利度胺、来那度胺；
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸二钠、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-BH3模拟物，例如ABT-199；
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；促红细胞生成素或其类似物(例如达依泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐：帕利夫明；
-甾放族细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂合酶抑制剂(CYP17)，例如，阿比特龙、醋酸阿比特龙。
一种或多种其他药用剂和根据本发明的化合物可以同时(例如，在分开或统一的组合物中)或以任何顺序依次施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一段时间内以足以确保实现有利或协同效应的量和方式施用。应当理解，该组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及各自的剂量和方案将取决于所施用的本发明的特定其他药用剂和化合物，它们的给药途径，正在接受治疗的特定肿瘤和正在接受治疗的特定宿主。本领域技术人员使用常规方法并鉴于本文所述信息可以容易地确定最佳方法和给药顺序以及剂量和方案。
当作为组合给予时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。所述比例和确切的剂量和给药频率取决于本发明的特定化合物和所用的其他抗癌剂，正在接受治疗的特定病况，正在接受治疗的病况的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般身体状况，给药方式，以及个体可能服用的其他药物，如本领域技术人员所熟知的。此外，显而易见的是，根据所治疗的受试者的反应和/或取决于开具本发明化合物的医生的评价，可以降低或增加有效每日量。本发明式(I)化合物与另一种抗癌剂的特定重量比可以是1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1。
铂配位化合物有利地以1至500mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，例如50至400mg/m2，特别是对于顺铂，剂量为约75mg/m2，而对于卡铂，每个疗程约300mg/m2。
紫杉烷化合物有利地以50至400mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，例如75至250mg/m2，特别是对于紫杉醇，剂量为约175至250mg/m2，而对于多西紫杉醇，每疗程约75至150mg/m2。
喜树碱化合物有利地以0.1至400mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，例如1至300mg/m2，特别是对于伊立替康，剂量为约100至350mg/m2，而对于托泊替康，每疗程约1至2mg/m2。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，例如50至250mg/m2，特别是对于依托泊苷，剂量为约35至100mg/m2，而对于替尼泊苷，每疗程约50至250mg/m2。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，特别是对于长春碱，剂量为约3至12mg/m2，对于长春新碱，剂量约1至2mg/m2，而对于长春瑞滨，每疗程的剂量约10至30mg/m2。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，例如700至1500mg/m2，特别是对于5-FU，剂量为200至500mg/m2，对于吉西他滨，剂量约800至1200mg/m2，而对于卡培他滨，每疗程约1000至2500mg/m2。
烷基化剂如氮芥或亚硝基脲有利地以100至500mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，例如120至200mg/m2，特别是对于环磷酰胺，剂量约为100至500mg/m2，对于苯丁酸氮芥，剂量约为0.1至0.2mg/kg，对于卡莫司汀，剂量约为150至200mg/m2，而对于洛莫司汀，每疗程的剂量约为100至150mg/m2。
抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以10至75mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，例如15至60mg/m2，特别是对于阿霉素，剂量约为40至75mg/m2，对于柔红霉素，剂量约为25至45mg/m2，而对于伊达比星，每疗程的剂量约为10至15mg/m2。
抗雌激素药剂有利地以每日约1-100mg的剂量施用，这取决于具体的药剂和所治疗的病况。他莫昔芬有利地以5至50mg，优选10至20mg的剂量口服施用，每天两次，持续足以达到并保持治疗效果的治疗时间。托瑞米芬有利地以每天一次约60mg的剂量口服施用，持续足以达到并保持治疗效果的治疗时间。阿那曲唑有利地以每天一次约1mg的剂量口服施用。屈洛昔芬有利地以每天一次约20-100mg的剂量口服施用。雷洛昔芬有利地以每天一次约60mg的剂量口服施用。依西美坦有利地以每天一次约25mg的剂量口服施用。
抗体有利地以约1至5mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，或者如本领域已知的，如果不同的话。曲妥珠单抗有利地以1至5mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量施用，特别是每疗程2至4mg/m2。
这些剂量可以例如每个疗程施用一次、两次或更多次，其可以例如每7、14、21或28天重复一次。
以下实施例进一步说明了本发明。
实施例
以下实施例说明制备本发明化合物的几种方法。所有起始材料均获自商业供应商，并且不经进一步纯化而使用，或者可由技术人员根据公知的方法容易地制备。
当立体中心用“RS”表示时，这意味着得到外消旋混合物。
对于在下一反应步骤中用作粗品或作为部分纯化的中间体的中间体，在下述反应方案中示出理论摩尔量。
在下文中，术语：“ACN”表示乙腈，“AcOH”表示乙酸，“Ar”表示氩气，“BINAP”表示2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，“BOC”表示叔丁氧羰基，“Boc2O”表示二碳酸二叔丁酯，
表示硅藻土，“Cu(OTf)2”表示三氟甲磺酸铜(II)，“DCM”表示二氯甲烷，“DIPEA”表示二异丙基乙胺，“h”表示小时，“min”表示分钟，“Int.”表示中间体；“aq.”表示水溶液；“DMAP”表示二甲基氨基吡啶，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“DIBAL-H”表示二异丁基氢化铝，“EDC盐酸盐”表示1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“Et2O”表示二乙醚，“Et”表示乙基，“Me”表示甲基，“EtOAc”或“AcOEt”表示乙酸乙酯，“HPLC”表示高效液相色谱法，“iPrOH”表示异丙醇，“HATU”表示1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐，“HFIP”表示六氟异丙醇，“HOBT”表示1-羟基-1H-苯并三唑，“MsCl”表示甲磺酰氯，“LC/MS”表示液相色谱/质谱法，“Me-THF”表示甲基-四氢呋喃，“MeOH”表示甲醇，“EtOH”表示乙醇，“NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺，“NCS”表示N-氯代琥珀酰亚胺，“NMR”表示核磁共振，“Pd/C 10％”表示负载量为10％的碳载钯，“Pd(OAc)2”表示乙酸钯(II)，“Pd(PPh3)4”表示四(三苯基膦)钯(0)，“Pd(dppf)Cl2”表示[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)，“rt”或“RT”表示室温，“SFC”表示超临界流体色谱法，“ee”表示对映异构体过量，“TBAF”表示四丁基氟化铵，“TBDMS”或“SMDBT”表示叔丁基二甲基甲硅烷基，“TEA”表示三乙胺，“TFA”表示三氟乙酸，“THF”表示四氢呋喃，“CV”表示柱体积，“Quant.”表示定量，“equiv.”表示当量，“M.P.”或“m.p.”表示熔点，“OR”表示旋光度，“SFC”表示超临界流体色谱法，“DIPE”表示二异丙基乙醚，“RaNi”表示雷尼镍，“NaHCO3”表示碳酸氢钠，“BRETTPHOS”表示2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯，“DMSO”表示二甲基亚砜，“NaBH3(OAc)3”表示三乙酰氧基硼氢化钠，“DMA-DMF”表示N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，“v/v”表示体积/体积百分比，“T”表示温度，“TLC”表示薄层色谱法，“iPrNH2”表示异丙胺，“第2代Xphos预催化剂”表示(氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II))。
本领域技术人员熟知，可以在多种溶剂例如THF中用TBAF来常规地去除保护基团如TBDMS。类似地，本领域技术人员熟知用于去除BOC保护基团的条件，通常包括例如在溶剂例如DCM中的TFA或在溶剂例如二氧杂环己烷中的HCl。
技术人员将认识到，在实验方案结束时得到有机层的一些情况下，须用典型的干燥剂例如MgSO4或通过共沸蒸馏来干燥有机层，并在下一反应步骤中使用该产物作为起始材料之前蒸发溶剂。
A.中间体的制备
实施例A1
中间体1的制备：
向2,4-二溴-6-氰基苯胺(200.00g，724.82mmol)和DMAP(17.71g，144.96mmol)在DCM(3L)中的溶液中添加Boc2O(474.58g，2.17mol)，并将反应混合物在45℃下搅拌4h。将粗混合物依次用饱和NaHCO3(2x1L)和盐水(2 x 1L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到323g中间体1(产率56％，黄色固体，通过LC/MS评估纯度为86％)。该产物不经进一步纯化而用于下一步。
中间体2的制备：
将中间体1(620.00g，1.30mol)和K2CO3(539.02g，3.90mol)在MeOH(6L)中的混合物在65℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至25℃，过滤，并真空浓缩。然后将残余物溶解于EtOAc(4L)中，并将有机层用盐水(2L)洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。将滤液真空蒸发至1/8溶剂，过滤收集固体，并减压干燥，得到300g中间体2(产率60％，黄色固体)。该产物不经进一步纯化而用于下一步。
中间体3的制备：
将中间体2(100.00g，265.93mmol)、2-(((叔丁基-二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-醇(80.72g，398.90mmol)和三丁基磷烷(107.61g，531.86mmol)溶解于THF(2L)中，并冷却至0℃。在N2下，滴加(NE)-N-(哌啶-1-羰基亚氨基)哌啶-1-甲酰胺(147.61g，585.05mmol)在THF(50mL)中的溶液，并在0℃下搅拌1h，然后在25℃搅拌12h。将所得混合物用石油醚(3L)研磨，过滤，并真空浓缩。然后将残余物溶解于EtOAc(6L)中，依次用水(2 x2L)和盐水(2 x 2L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。平行进行三次反应(每次100g)。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，流动相：石油醚/EtOAc，10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到350g中间体3(产率78％，黄色油状物)。
中间体3a的制备：
在0℃下，将三乙胺(196.3mL；1.408mol)添加至2-(((叔丁基-二甲基-甲硅烷基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-醇(114g，563.3mmol)在DCM(1L)中的溶液中。将甲烷磺酰氯(56.0mL；704.2mmol)缓慢添加至该混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌2h。将反应用NaHCO3饱和水溶液(100ml)猝灭，并用DCM(500ml*2)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，0/100至5/1)纯化，得到50g中间体3a(32％；淡黄色油状物)。
中间体3a的替代制备：
在0℃下，向氢化钠(0.95当量)在无水THF(600mL)中的悬浮液中滴加1,3-羟基-2-亚甲基丙烷(100g)在无水THF(200mL)中的溶液。30min后，向混合物中滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.95当量)在无水THF(200mL)中的溶液。在0-5℃下大约18小时后，通过GC完成反应，并缓慢添加水(500mL)，将温度保持在0-5℃。相分离后，将水层用乙酸乙酯(500mL)反萃取，并将合并的有机层用水(500mL)洗涤。将有机相浓缩为残余物，将该残余物通过与THF共蒸发来共沸干燥，得到252.7g粗品单TBDMS保护的二醇。将一部分粗品单TBDMS保护的二醇(152.4g)溶解于无水二氯甲烷(610mL)中，并添加三乙胺(1.4当量)。然后将混合物在0℃下搅拌30min，并添加甲磺酸酐(1.2当量)的二氯甲烷(950mL)溶液，并将混合物在-5℃至5℃下搅拌1h。再添加一份甲磺酸酐(0.1当量)，并添加三乙胺(0.2当量)，再经1小时后添加水(500mL)。相分离后，将有机层用水(500mL)洗涤两次，并浓缩为残余物，将其用THF重新稀释，并部分浓缩，得到中间体3a(311.1g，中间体3a在溶液中为57重量％)的溶液。
中间体3的替代制备：
将中间体2(140g；372.3mmol)溶解于乙腈(1.3L)中。添加中间体3a(104.4g；372.3mmol)、碳酸钾(128.6g；930.7mmol)和碘化钠(5.58g；37.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h，冷却并减压浓缩。将残余物溶解于水(1L)中，并用乙酸乙酯(1L×2)萃取。将合并的有机相用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩，得到粗产物。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/0至40/1)纯化，得到180g中间体3(86％；无色油状物)。
中间体4和中间体4′的制备：
将中间体3(120.00g，214.14mmol)、乙酸钠(45.67g，556.76mmol)、甲酸钠(37.86g，556.76mmol)、Pd(OAc)2(4.81g，21.41mmol)和四乙基氯化铵(44.35g，267.67mmol)在DMF(1.26L)中的悬浮液在真空下脱气，用Ar吹扫三次，并在85℃下搅拌2h。将所得混合物通过
垫过滤，并将固体用DCM(2L)洗涤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(4L)中，依次用水(2 x 2L)和盐水(2 x 2L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。然后将残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，流动相：石油醚/EtOAc，15:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到中间体5和5′的混合物。平行进行三次反应(每次用100-120g中间体3)，总计得到160g中间体4和4′(38:62)的混合物。
中间体4的替代制备：
向中间体4和4′在CH3CN(1.60L)中的混合物中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(212.20g，1.19mol)，并在40℃下搅拌16h。通过减压蒸发去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(2L)中，依次用NaHCO3(2 x 1L)和盐水(2 x 1L)洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。将滤液真空蒸发，并通过硅胶柱色谱法(SiO2，流动相：石油醚/EtOAc，50:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到110.00g中间体4(产率56％，黄色油状物，通过LC/MS评估纯度97％)。
中间体4′的替代制备A：
在室温、N2下，向中间体3(295.00g，473.70mmol)、乙酸钠(101.05g，1.23mol)、甲酸钠二水合物(128.15g，1.23mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷(19.34g，23.70mmol)的络合物在DMF(2L)中的溶液中添加四-N-丁基氯化铵(164.60g，592.20mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后通过
垫过滤，并将固体用DCM(400mL)洗涤。将滤液真空浓缩。将所得残余物溶解于EtOAc(4L)中，并将有机层依次用水(2L)和盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈黑色油状物的粗产物。将该残余物通过硅胶柱色谱法(SiO2，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到155g中间体4′(产率70％，黄色油状物)。
中间体4′的替代制备B：
将中间体242(50.0g)溶解于DMF(250mL)中。添加无水甲酸钠(2.6当量)、乙酸钠(2.6当量)、四乙基氯化铵(1.25当量)和乙酸钯(0.05当量)。将混合物用氮气脱气(3次)，然后在45-50℃下升温直至转化完成(通常通过HPLC监测进行24小时)。然后添加水(350mL)，随后添加庚烷(350mL)。将混合物过滤，并且在相分离后，将水层用庚烷(350mL)萃取。将合并的有机层用水(250mL)洗涤，然后在硅藻土垫(25g；硅藻土(diatomaceous earth))上过滤。将滤液浓缩至100-150mL，冷却至-10至-5℃持续2小时，并过滤，得到37.6g中间体4′。额外量的中间体4′可通过在硅胶垫上过滤母液来回收以去除杂质，随后将滤液冷却至-10℃来使额外量的中间体4′析出晶体。
中间体4′R的制备：
由中间体4'的手性色谱法(柱CHIRALPAK IC 5cm*25cm；流动相：己烷/EtOH:80/20；流速：60.0mL/min；波长：UV 254nm；温度：35℃)分离得到中间体4'R。
中间体4R和中间体4S的制备：
将中间体4(500g)经由正相手性分离(固定相：Daicel Chiralpak IC2000克，10微欧姆，流动相：庚烷/EtOH，等度80％庚烷，20％EtOH)纯化。将含有产物的级分混合并浓缩，得到266g中间体4R(产率53％，ee>98％)和225g中间体4S(产率45％，ee>98％)。
或者，将中间体4(10g)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250 x 30mm，流动相：85％CO2，15％iPrOH)纯化。收集纯级分，并蒸发至干，得到4.3g中间体4R(产率43％，ee＝100％)和4.5g中间体4S(产率45％，ee＝100％)。
中间体4R的替代制备：
向中间体4'R(10.0g)在ACN(100mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.75当量)，并将混合物在20℃下搅拌24-28小时，通过HPLC监测转化。转化完成后，添加5％NaHCO3水溶液(250mL)，并将混合物搅拌30分钟。然后添加甲苯(250mL)，并在室温下搅拌30min后，使混合物静置，并分离各层。将有机层用水(100mL)洗涤两次，并直接用于下一步(转化率99.6％)。
实施例A2
中间体5的制备：
向中间体4(127.00g，234.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)、双(频哪醇)二硼酸酯(74.50g，293.40mmol)中的溶液中添加乙酸钾(69.11g，704.24mmol)。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(8.59g，11.74mmol)，并在N2气氛、85℃下搅拌4h。将混合物冷却，在EtOAc(2L)和水(500mL)之间分配，并通过
垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/EtOAc的混合物(90:10，600mL)，通过急骤硅胶塞过滤，用DCM/EtOAc(90:10，3L)洗涤。将滤液蒸发，得到125g粗中间体5(棕色油状物)，其直接参与下一步。
中间体5R的制备：
向中间体4R(20.00g，41.50mmol)在1,4-二氧杂环己烷(200mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼酸酯(13.20g，51.90mmol)和乙酸钾(12.20g，124.60mmol)。然后添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)与二氯甲烷(1.70g，2.08mmol)的络合物，并在N2、85℃下搅拌4h。将混合物冷却，在EtOAc(200mL)和水(100mL)之间分配，并通过
垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于DCM/EtOAc的混合物中(90:10，200mL)，通过急骤硅胶塞过滤，并用DCM/EtOAc(90:10，1L)的混合物洗涤。将滤液蒸发，得到25g粗中间体5R(棕色油状物)，其直接参与下一步。
中间体6的制备：
将中间体5(160.00g，302.70mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)中的溶液用NaHCO3(76.30g，908.10mmol)的水(400mL)溶液处理。然后在N2下添加2,4-二氯嘧啶(67.64g，545.06mmol)和Pd(PPh3)4(17.50g，15.13mmol)。将反应混合物在N2、80℃下搅拌。将混合物冷却，在EtOAc(2L)和水(800mL)之间分配，并将混合物通过
垫过滤。分离有机层和水层。将有机层依次用水(800mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过急骤硅胶柱色谱法(SiO2，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到100g中间体6(经2步产率71％，黄色固体)。
中间体6R和中间体6S的制备：
将中间体6(52.00g)通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250 x 30mm，流动相：60％CO2，40％MeOH)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到25g中间体6R(产率48％)和25.1g中间体6S(产率48％)。
将中间体6R(50.10g)进一步通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IA 5μm 250*20mm，流动相：87.5％CO2，12.5％MeOH)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到49.10g中间体6R。
中间体6R的替代制备A：
将中间体5R(25.00g，41.90mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1.2L)中的溶液用NaHCO3(10.50g，125.72mmol)的水(80mL)溶液处理。然后在N2下添加2,4-二氯嘧啶(9.36g，62.86mmol)和Pd(PPh3)4(2.42g，2.09mmol)。将反应混合物在N2、80℃下搅拌。将混合物冷却，在EtOAc(300mL)和水(100mL)之间分配，并通过
垫过滤。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将所得残余物与来自对25g中间体5R进行的反应其他3批组合。将残余物通过急骤硅胶柱色谱法(SiO2，流动相：石油醚/EtOAc，梯度为100:0至10:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到63g中间体6R(经2步产率70％，黄色固体)。
中间体6R的替代制备B：
向中间体4R(50.0g)在甲苯(400mL)中的溶液中添加双(频哪醇)二硼酸酯(1.3当量)、乙酸钾(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(0.05当量)。将混合物用氮气脱气3次，并加热至90℃持续12-14小时。随后将混合物冷却至室温，并在celite垫上过滤，将其用甲苯(150mL)洗涤。将滤液用水(250mL)洗涤，然后在二氧化硅垫(10g)上过滤，得到含有49g中间体5R的甲苯溶液。向该溶液中添加2,4-二氯嘧啶(1.5当量)、NaHCO3(3.0当量)、水(25mL)和Pd(PPh3)4(0.05当量)。用氮气脱气三次后，将混合物在90℃下搅拌，通过HPLC监测转化。转化完成(24-48小时)后，将混合物冷却至室温，在celite垫上过滤，并用水(250mL)洗涤。向有机层中添加二氧化硅硫醇清除树脂(10g)，并将混合物在90℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，并过滤。通过重复蒸馏直至剩余约100mL异丙醇溶液，将溶剂完全转化为异丙醇。将溶液升温至50℃，并添加250mL甲醇。在50℃下搅拌4小时后，将混合物在4h内冷却至0℃，在相同温度下保持16小时，最后过滤，得到26g中间体6R。
中间体29的制备：
在0-5℃下，向中间体7(1.50g，2.91mmol)的DCM(30mL)溶液中添加TFA(7mL，91.50mmol)，并在0-5℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。将粗产物倾入碎冰与NaHCO3饱和水溶液的混合物中。用DCM萃取(两次)后，合并有机层，用NaHCO3饱和溶液洗涤，经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，流动相：NH4OH/MeOH/DCM，梯度为从0％NH4OH，0％MeOH，100％DCM至0.1％NH4OH，2％MeOH，98％DCM)纯化。收集所需级分，并将溶剂真空浓缩至干，得到524mg中间体7(产率65％)。
实施例A3
中间体305的制备：
在三颈圆底烧瓶中，在室温下将SiO2(35-70μm)(200g)添加至中间体6R(45.00g，87.36mmol)的甲苯(640mL)溶液中。将反应混合物在机械搅拌下回流(浴温125℃)6h。然后将SiO2(35-70μm)滤出，依次用THF和EtOAc洗涤，并将滤液蒸发至干，得到37.2g粗中间体305，其直接参与下一步。
中间体305的替代制备：
在-10℃下，将TFA(135mL，1.76mol)滴加(50min内)至中间体6R(20.00g，38.82mmol)的DCM(550mL)溶液中。将反应混合物在0℃以下搅拌15min以上，然后倾入碎冰和K2CO3饱和水溶液的混合物中。用DCM萃取(两次)后，合并有机层，用K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发至干。将残余物(17.40g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH，80g，流动相：NH4OH/MeOH/DCM，梯度为0％NH4OH，0％MeOH，100％DCM至0.2％NH4OH，2％MeOH，98％DCM)纯化。收集所需级分，并将溶剂在真空下浓缩至干，得到12.1g中间体305(产率75％)。
实施例A4
中间体436的制备：
向中间体5(3.89g，4.92mmol)、5-氟-2,4-二氯嘧啶(1.07g，6.40mmol)和Cs2CO3(4.81g，14.80mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)和蒸馏水(2.5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.28g，0.25mmol)。并将反应混合物在95℃下加热过夜。将混合物倾在冰上，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(240g，15-40μm，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为1:0至0:1)纯化。混合纯级分，并将溶剂蒸发，得到1.92g中间体436(产率73％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料制备。
实施例A5
中间体7的制备：
将中间体6(2.00g，3.88mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(565.60mg，5.82mmol)和Cs2CO3(3.79g，11.65mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)中的混合物用N2吹扫。然后添加Pd(OAc)2(87.17mg，0.39mmol)和BINAP(241.76mg，0.39mmol)。将混合物用N2吹扫，并在95℃下搅拌18h。用EtOAc和水进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，并蒸发，得到2.96g中间体7(定量产率，基于LC/MS的纯度为75％，棕色泡沫)，并用于下一步，
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A6
中间体33的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP
功率输出范围为0至400W，持续30min)，将在1,4-二氧杂环己烷(19.87mL，232.95mmol)中的中间体6(500.00mg，0.971mmol)、1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-胺(279.93mg，1.55mmol)、Pd(OAc)2(21.79mg，97.06μmol)、BINAP(60.44mg，97.06μmol)和Cs2CO3(948.76mg，2.91mmol)在密封管中在120℃下搅拌。将反应混合物倾在水和DCM上，在
上过滤。将滤液倒出，并将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，流动相：梯度为从100％DCM至97％DCM，3％MeOH，0.1％NH4OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到375mg中间体33(产率59％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。为了合成这些中间体，使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP
功率输出范围为0至400W，持续30min；或者Anton Parr monowave
功率输出范围为0至850W，持续30min)。
实施例A7
中间体306的制备：
在密封管中，将中间体305(350.00mg，0.84mmol)、中间体304(275.12mg，1.52mmol)和Cs2CO3(686.90mg，2.11mmol)在无水Me-THF(8.40mL)中的溶液用N2吹扫。添加Pd(OAc)2(18.90mg，84.30μmol)和BINAP(52.50mg，84.30μmol)。将混合物用N2吹扫，并在85℃下加热3h。冷却至室温后，将混合物在
垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液真空蒸发。将残余物(752mg，棕色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，30g，流动相：DCM/EtOAc，梯度为100:0至50:50)纯化。合并纯级分，并蒸发至干，得到387mg呈橙色油状物的中间体306，其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A8
中间体343的制备：
在密封管中，将中间体6(0.30g，0.58mmol)、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基胺(63.50mg，0.64mmol)和Cs2CO3(569.00mg，1.75mmol)在THF(6mL)中的混合物用N2吹扫。然后添加氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(47.00mg，58.20μmol)和BRETTPHOS(31.00mg，58.20μmol)。将混合物用N2吹扫，并在95℃下搅拌5h 30min。再添加氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(47.00mg，58.20μmol)和BRETTPHOS(31.00mg，58.20μmol)，并将混合物再用N2吹扫，并在95℃下搅拌20h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到呈棕色固体的中间体343，其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A9
中间体8的制备：
将中间体7(2.96g，3.86mmol)在TFA(7mL)与DCM(40mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌1h 20min。将混合物用NaHCO3饱和水溶液碱化。用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，用DCM液体注射，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为在15CV中100:0至0:100)纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到1.09g中间体8(产率59％，白色固体)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A10
中间体10的制备：
将中间体9(335.00mg，0.58mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.64mL，0.64mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc和水进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发，得到355mg中间体10(定量产率，黄色固体)，将其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A11
中间体30的制备：
在密封玻璃器皿中，将中间体29(400.00mg，0.96mmol)、2-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(178.37mg，1.06mmol)和Cs2CO3(942.10mg，2.89mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物用N2吹扫。然后添加Pd(OAc)2(21.64mg，96.40μmol)和BINAP(60.00mg，96.40μmol)。将混合物用N2吹扫，并在95℃下搅拌2h。将粗品与另一批次(来自245mg中间体29)合并，并用EtOAc和水进行萃取。分离各层，并将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物(958mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μm，80g，在
上干燥加载，流动相：DCM/(MeOH(+5％NH3水溶液))，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并浓缩至干，得到600mg中间体30(定量产率，棕色固体)，将其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A12
中间体186的制备：
在密封玻璃器皿中，将中间体6R(2.00g，3.88mmol)、乙基-(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸酯盐酸盐(938.20mg，4.27mmol)和Cs2CO3(5.10g，15.50mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(80mL)中的混合物用N2吹扫。然后添加Pd(OAc)2(87.20mg，0.39mmol)和BINAP(241.80mg，0.39mmol)。将混合物用N2吹扫，并在90℃下搅拌3h。然后在室温下添加一水合氢氧化锂(244.40mg，5.82mmol)和蒸馏水(11mL)，持续2h。将反应混合物与另一批次(来自4g中间体6R)合并，并将混合物减压蒸发，得到粗品。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μm，在
上干燥加载，流动相：DCM/(MeOH(+10％AcOH水溶液))，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到5.98g中间体186(产率81％，经2步，棕色固体)。
中间体187的制备：
在密封管中，将中间体186(500.00mg，0.79mmol)和N-异丙基甲胺(0.14mL，1.34mmol)在无水DMF(10mL)中稀释。然后添加HATU(0.81g，2.13mmol)和DIPEA(0.34mL，1.97mmol)，并将混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物减压蒸发，并用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，30g，在
上干燥加载，流动相：DCM/(MeOH(+10％AcOH水溶液))，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到504mg中间体187(产率93％，黄色残余物)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A13
中间体298的制备：
在室温下，将SiO2(35-70μm，1.1g)添加至中间体298(400.00mg，0.45mmol)的甲苯(3.63mL，34.17mmol)溶液中。将所得混合物回流搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，40g，沉积固体，流动相梯度为100％DCM至96％DCM，4％MeOH，0.4％NH4OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到275mg中间体298(定量产率)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A14
中间体550的制备：
在干燥25ml三颈圆底烧瓶中，充入DCM(0.3mL)，并冷却至-78℃，添加草酰氯(0.92mL，1.85mmol)，然后添加DMSO(0.26mL，3.70mmol)。1h后，滴加中间体549(0.57g，1.23mmol)的DCM(1.5mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，随后添加DIPEA(1.27mL，7.40mmol)。继续搅拌，然后使混合物在5h内升温至室温。添加NH4Cl的稀释溶液，并将水层用DCM萃取两次，并将合并的层经MgSO4干燥。过滤并真空去除溶剂后，得到669mg中间体550(定量产率，橙色固体)，并不经任何进一步处理而直接用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
中间体551的制备：
将中间体550(0.30g，0.65mmol)、2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N-甲基-乙胺(0.74mg，3.92mmol)、AcOH(224μl，3.92mmol)和NaBH(OAc)3(1.38g，6.53mmol)在二氯乙烷(13.2ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3饱和溶液，并将水层用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，并蒸发至干。将残余物(1240mg，黄色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至50:50)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到152mg中间体551(产率37％，黄色油状物)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A15
中间体15和中间体15′的制备：
在室温下，将甲基肼(1.14mL，21.77mmol)添加至3-甲基-β-氧代-3-氧杂环丁烷丙腈(2.33g，16.74mmol)和TEA(3.23mL，23.24mmol)在甲苯(12.22mL，115.03mmol)中的搅拌溶液中，并在90℃下搅拌1h。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 40μm，流动相：DCM/MeOH/NH4OH，梯度为100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.1％NH4OH)纯化。将残余物(1.37g)通过非手性SFC(固定相：CHIRALCEL OJ-H，5μm，250 x 20mm，流动相：90％CO2，10％MeOH)纯化，得到355mg中间体15′(产率13％)和966mg中间体15(产率35％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A16
中间体44的制备：
在密封玻璃器皿中，将二甲基胺(1.64mL，3.28mmol)和三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)(62.02mg，0.44mmol)添加至((5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(200.00mg，1.09mmol)在无水甲苯(19.5mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌17h。减压去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g，液体加载，流动相：DCM/(MeOH(+5％NH3水溶液))，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到102mg中间体44(产率51％，黄色油状物)。
实施例A17
中间体52和中间体52′的制备：
将1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(400.00mg，2.34mmol)和1-甲基-2-硝基-1H-吡唑-4-甲酸、4,4-二氟哌啶(440.00mg，2.79mmol)、HATU(1.25g，3.29mmol)在DCM(10mL)和DIPEA(2.10mL，12.19mmol)中的混合物在室温下搅拌一周末。添加水，并将该混合物用DCM萃取。将有机层用
倒出，将溶剂蒸发至干。将残余物(773mg)通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则填充硅胶40g，流动相：70％庚烷，30％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到270mg中间体52′(产率42％)和244mg中间体52(产率38％)。将这些中间体原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
中间体53的制备：
用Pd/C(10wt％，50.00mg，0.05mmol)作为催化剂，在MeOH(6mL)中，使中间体52(0.24g，0.88mmol)在室温、大气压下氢化。过夜后，将催化剂通过
垫过滤，并将溶剂蒸发至干，得到210mg中间体53(产率98％)，其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A18
中间体56和中间体56′的制备：
在室温下，将溴-3-甲氧基丙烷(1.20mL，10.51mmol)添加至5-硝基-1H-吡唑(1.00g，8.84mmol)、K2CO3(2.35g，17.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP
功率输出范围为0至400W，持续30min)，将该反应在密封管中在120℃下搅拌。然后添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层混合，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，80g，流动相：梯度为70％庚烷，29％EtOAc，1％MeOH(+10％NH4OH)至40％庚烷，52％EtOAc，8％MeOH(+10％NH4OH))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到1.39g中间体56(产率85％)和267mg中间体56′(产率16％)。这些中间体原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A19
中间体57的制备：
在压力容器反应器中，用RaNi(1.00g，17.04mmol)作为催化剂，在MeOH(25mL)中，使中间体56(1.30g，7.02mmol)在室温、3巴H2下氢化2h。将反应经
过滤，并蒸发溶剂至干，得到1.03g中间体57(产率95％)，其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A20
中间体103的制备：
在密封玻璃器皿中，将(2-乙氧基乙基)-肼(1.70g，9.60mmol)添加至3-氨基巴豆腈(394.12mg，4.80mmol)在AcOH(6.3mL)与EtOH(20.8mL)的混合物中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌17h。添加水，并将水层用Et2O萃取。将水层用K2CO3粉末碱化，并用DCM萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物(400mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，流动相DCM/MeOH/NH4OH，梯度为100％DCM至95％DCM，5％MeOH，0.1％NH4OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到194mg中间体103(产率24％)。
实施例A21
中间体121的制备：
将在EtOH(7.8mL)中的3-氨基巴豆腈(1.91g，23.27mmol)和[(四氢-2-呋喃基)甲基]-肼(4.40g，23.27mmol)在回流下搅拌5h。将EtOH蒸发。将残余物溶解于水中，用Et2O萃取两次，用K2CO3粉末碱化，并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g，流动相：DCM/MeOH/NH4OH，梯度为100％DCM至97％DCM，3％MeOH，0.1％NH4OH)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到1.6g中间体121(产率38％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A22
中间体171的制备：
将中间体170(430.00mg，2.57mmol)、NH4Cl(550.36mg，10.29mmol)和铁粉(718.31mg，12.86mmol)在EtOH(9.82mL)与蒸馏水(3.93mL)的混合物中的混合物在75℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾在10％K2CO3水溶液与DCM的混合物上，然后通过
垫过滤。将有机层倒出，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发至干，得到331mg中间体171(产率94％，基于LC/MS的纯度81％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A23
中间体182和中间体182′的制备：
在密封管中，将5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(7.00g，55.07mmol)(+/-)-环氧丙烷(7.71mL，110.15mmol)在EtOH(64.31mL)中的混合物在140℃下搅拌4h。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，120g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至50:50)纯化。将含有产物的级分合并，得到2.5g中间体182(产率25％)和7.5g中间体182′(产率74％)。
中间体183的制备：
在0℃、N2下添加在THF(10mL)中的中间体182(1.00g，5.40mmol)和碘甲烷(504.26μL，8.10mmol)。然后添加NaH(在矿物油中60％分散)(259.18mg，6.48mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4h，倾出到水上，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm 40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至60:40)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到1.01g中间体183(产率94％)。
实施例A24
中间体195的制备：
向3-甲基-5-硝基-1H-吡唑(2.46g，19.40mmol)和1-甲基-4-哌啶甲醇(5.00g，38.70mmol)在无水Me-THF(190mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(8.91g，38.70mmol)和PPh3(10.20g，38.70mmol)。将溶液在55℃下加热一周末。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物(黄色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，330g，在DCM中液体加载，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到2.36g中间体195(产率51％，黄色油状物)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A25
中间体211和中间体212的制备：
在0℃下，将MsCl(0.36mL，4.65mmol)缓慢添加至1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲醇(0.62g，3.95mmol)在DCM(8mL)与TEA(1mL，7.194mmol)的混合物中的溶液中。将该反应在室温下搅拌2h。然后添加水和3N HCl水溶液。将水层用DCM萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干，得到526mg中间体211和212(50:50)的混合物，将其直接原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A26
中间体213的制备：
在室温下，将NaH(在矿物油中60％分散)(0.61g，15.38mmol)添加至吡咯烷酮(1.10mL，14.26mmol)的DMF(35mL)溶液中。在室温下5min后，添加中间体211和212(1.83g，7.78mmol)的混合物，并在室温下搅拌过夜。然后添加水和10％NH4Cl水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干，得到810mg中间体213(产率46％)，其原样用于下一步。
实施例A27
中间体224的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP
功率输出范围为0至400W，持续5min)，将在POCl3(3.78mL，40.67mmol)中的中间体223(2.30g，10.17mmol)和CH3CN(15.93mL，0.30mol)在密封管中在140℃下搅拌。将所得混合物倾出到冰和水上，用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，80g，液体注射，流动相：庚烷/EtOAc 90:10)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到1.71g中间体224(产率81％)。
实施例A28
中间体232和中间体232′的制备：
在密封管中，将2-(三丁基膦亚基)-乙腈(7.30g，30.25mmol)添加至5-甲基-3-硝基-1H-吡唑(2.00g，15.74mmol)和2-环丙基乙醇(2.04g，23.68mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热19h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc和水稀释。将有机层倒出，并在真空下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，20-45μm，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为60:40EtOAc至50:50)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂至干，得到2.10g中间体232′(产率68％)和330mg中间体232(产率11％)。
实施例A29
中间体240的制备：
将LiOH(1.40g，58.46mmol)添加至室温下的中间体239(3.73g，19.01mmol)在EtOH(20.00mL)、蒸馏水(20.00mL)和1,4-二氧杂环己烷(20.00mL)的混合物中的混合物中。将该反应在40℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌2夜。将反应倾在水和Et2O上。将有机层倒出，并将水层用3N HCl水溶液酸化至pH＝4。将水层用EtOAc萃取两次，并将有机层倒出，并蒸发至干，得到3.71g中间体240(定量产率)，其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
中间体241的制备：
由1g中间体240进行该反应两次。在室温下，将叠氮磷酸二苯酯(2.40mL，11.16mmol)和苄醇(2.40mL，23.19mmol)顺序添加至中间体240(1.00g，5.49mmol)和TEA(1.60mL，11.51mmol)的混合物中。使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP
功率输出范围为0至400W，持续15min)，将该反应在微波160℃下搅拌。将反应冷却至室温。将这些反应物与另一批次(来自860mg中间体240)合并，并蒸发溶剂至干。将该残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，120g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至60:40)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到2.58g中间体241(经3批，57％)，将其直接原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A30
中间体250的制备：
在-78℃、N2下，在15min内将BuLi(在己烷中1.6M)(8.30mL，13.28mmol)添加至1-(-2-四氢吡喃基)-1H-吡唑(2.00g，13.14mmol)的THF(20.00mL)溶液中。将该反应在-78℃下搅拌30min。在10min内将1-溴-3-甲基丁烷(1.80mL，14.40mmol)滴加至该混合物中。在-78℃下3h后，将反应混合物升温至室温过夜，然后用水猝灭，并添加几滴3N HCl水溶液。将该混合物用EtOAc萃取两次，并用DCM萃取一次。合并有机层，并蒸发溶剂至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，40g，流动相梯度为95％庚烷，5％MeOH至75％庚烷，25％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到1.23g中间体250(产率42％)(和60mg中间体251)。
中间体251的制备：
在0℃下，将HCl(在H2O中37％)(2.50mL，29.94mmol)添加至中间体250(1.23g，5.53mmol)在EtOH(55mL)中的混合物中。将该反应在室温下搅拌5h。将溶剂蒸发至干。将该粗品用NaHCO3水溶液碱化至pH＝8。将该混合物用Et2O萃取两次，并将有机层倒出，并蒸发溶剂至干，得到625mg中间体251(产率82％)，将其直接原样用于下一步。
中间体251的替代制备：
将5-甲基-1-己炔(10mL，76.11mmol)和(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(38.06mL，2M，76.11mmol)在密封玻璃器皿中在135℃下搅拌2h，然后在100℃下搅拌12h。蒸发挥发物。将残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，80g，流动相：梯度为80％庚烷，20％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到3.2g中间体251(产率30％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体252的制备：
在0℃下，将HNO3(65％)(6.50mL，142.35mmol)滴加至中间体251(0.62g，4.49mmol)在H2SO4(6.50mL，122.00mmol)中的溶液中，并将反应在0℃下搅拌3h 40min。添加HNO3(65％)(1.50mL，32.85mmol)，并将该反应在0℃下搅拌2h。在0℃下，将反应倾出在冰和水上，用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发至干，得到764mg中间体252(产率93％)，将其直接原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体261、262、253和254的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续60min[固定的保持时间])，将中间体252(0.76g，4.17mmol)、K2CO3(1.10g，7.96mmol)和2-溴-N,N-二甲基乙基胺氢溴酸盐(1.13g，4.61mmol)在DMF(8mL)中的混合物在密封管中在120℃下搅拌。将该反应在150℃下进行15min，然后添加K2CO3，在150℃下进行70min。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干。将该残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为80:20至60:40)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到240mg中间体253和254的混合物(产率29％)，其原样用于下一步。使用95％DCM，5％MeOH(+10％NH4OH)至85％DCM，15％MeOH(+10％NH4OH)进行该纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到450mg中间体261和262的混合物(产率42％)，其直接原样用于下一步，并将中间体253和254的混合物也直接用于下一步。
实施例A31
中间体269的制备：
将2-异丙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(0.64g，3.21mmol)、HATU(1.70g，4.47mmol)、DIPEA(1.50mL，8.70mmol)和甲胺(在THF中2M)(3.20mL，3.40mmol)在Me-THF(6.50mmol)中的混合物在70℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温。添加水，并将该混合物用DCM萃取两次。将有机层倒出，并经MgSO4干燥，过滤，然后将溶剂蒸发至干。将残余物(1g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，20-45μm，40g，流动相：60％庚烷，40％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到385mg中间体269(产率56％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A33
中间体289的制备：
将中间体288(3.69g，18.12mmol)、锌(11.85g，181.21mmol)和AcOH(10.37mL，181.21mmol)在MeOH(86mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物经
垫过滤，并减压浓缩滤液。将所得残余物用EtOAc和水稀释。将水层用固体K2CO3碱化，并分离各层。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到3.44g呈黄色残余物的中间体289(产率92％)，其直接原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A34
中间体299的制备：
将3-氰基-2-氧代-丙酸乙酯(4.00g，22.30mmol)、3-甲基丁基-肼(2.28g，22.32mmol)和HCl(在H2O中37％)(5.50mL，65.90mmol)在EtOH(80mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。将混合物蒸发，并用NaOH(3N)和Et2O进行萃取。将有机层经MgSO4干燥，蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，120g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至40:60)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到1.36g中间体299(产率27％，黄色固体)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
中间体300的制备：
在0℃下，将LiAlH4(230.00mg，6.06mmol)缓慢添加至中间体299(1.36g，6.04mmol)在Et2O(60mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18h。随后添加LiAlH4(230.00mg，6.06mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物置于0℃下，依次添加水(0.5mL)、NaOH(3N，0.5mL)和水(1.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌20min。添加MgSO4，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤，并将滤液蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，120g，用DCM进行液体加载，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为在10CV中100:0至0:100，然后EtOAc/MeOH，梯度为在5CV中100:0至80:20)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到720mg中间体300(产率65％，白色固体)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A35
中间体303的制备：
将反应分两批进行。在密封管中，将氰基亚甲基三丁基膦烷(9.28mL，35.40mmol)添加至3-甲基-5-硝基-1H-吡唑(1.50g，11.80mmol)和3-羟基甲基-3-甲基氧杂环丁烷(3.53mL，35.40mmol)的甲苯(100mL)溶液中。将溶液在60℃下加热18h。将这两批合并，并在真空下蒸发溶剂。将残余物(黑色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，330g，在DCM上液体加载，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为90:10至50:50)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到3.95g中间体303(产率79％，橙色油状物)，其直接原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A36
中间体335的制备：
将5-溴-1H-吡唑-3-胺(790.00mg，4.88mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.17mL，8.78mmol)在MeOH(12mL)中的混合物回流2h。将混合物真空蒸发。将残余的胶状物在Et2O中研磨，并在烧结玻璃上过滤，得到617mg中间体335(58％，灰白色固体)。将滤液真空蒸发，并将残余物(380mg，橙色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，10g，在
上干燥加载，流动相梯度：从庚烷80％，EtOAc 18％，MeOH 2％至庚烷30％，EtOAc63％，EtOAc 7％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到另外的253mg中间体335(24％，白色固体)。
中间体336的制备：
向中间体335(899.00mg，4.14mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(0.71mL，6.21mmol)在DMF(42mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.70g，8.28mmol)，并在室温下搅拌过夜。再添加1-碘-2-甲基丙烷(0.24mL，2.07mmol)和Cs2CO3(1.35g，4.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。添加EtOAc，并将混合物滤出。真空蒸发滤液，并将残余物粗品溶解于EtOAc和水中。将有机层用盐水洗涤三次，经MgSO4干燥，滤出，并真空蒸发。将残余物(1.09g，浅黄色液体)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，50g，在
上干燥加载，流动相梯度：从庚烷90％，EtOAc9％，MeOH 1％至庚烷60％，EtOAc 36％，MeOH 4％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到707mg中间体336(产率62％，无色液体)。
中间体337的制备：
在密封管中，将中间体336(707.00mg，2.59mmol)、二甲基膦氧化物(0.24g，2.85mmol)和K3PO4(0.60g，2.85mmol)在DMF中的混合物用N2吹扫。添加Pd(OAc)2(58.10mg，0.26mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(149.70mg，0.26mmol)。将混合物用N2吹扫，并在130℃下搅拌过夜。将混合物升温至室温，并在
垫上过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，并将滤液真空蒸发。将残余物(920mg，红色油状物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，50g，在
上干燥加载，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至95:5)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到330mg中间体337(产率47％，淡红色固体)。
中间体338的制备：
在密封管中，向中间体337(330.00mg，1.22mmol)的EtOH(6mL)溶液中添加HCl(在环戊基甲醚中3M)(6.10mL，18.30mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物真空蒸发，得到501mg中间体338(定量产率，基于NMR的纯度77％，黄色胶状物)。
实施例A37
中间体349和中间体349′的制备：
将3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.36g，10.71mmol)、4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.00g，32.14mmol)和K2CO3(2.96g，21.42mmol)在DMF(16.6mL)中的混合物在回流下搅拌24h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 40μm，80g，流动相：庚烷/DCM，梯度为50:50至0:100)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到中间体349和中间体349′的混合物(540.00mg，产率16％)。
中间体350和中间体350′的制备：
在0℃下，将HCl(在二氧杂环己烷中4M)(15.00mL，60.00mmol)添加至中间体349和349′的混合物(0.54g，1.74mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干。将残余物溶解于DCM中，并用10％K2CO3水溶液碱化。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂至干。将残余物(817mg)通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，40g，流动相：98％DCM，2％MeOH(+10％NH4OH)至95％DCM，5％MeOH(+10％NH4OH))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到0.480g中间体350和350′的混合物，其原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
中间体351和中间体351′的制备：
将中间体350和350′(0.48g，2.28mmol)、甲醛(0.21mL，2.80mmol)在MeOH(2.70mL)和AcOH(0.32mL，5.59mmol)中的混合物搅拌10min。然后添加氰基硼氢化钠(0.17g，2.75mmol)。将反应在室温下搅拌一周末。添加DCM和10％K2CO3溶液。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物(538mg)通过非手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm250 x 20mm，流动相：75％CO2，25％MeOH)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到248mg中间体351(产率49％)和184mg中间体351′(产率36％)。
实施例A38
中间体375的制备：
在室温下，向中间体374(4.30g，19.18mmol)的DMF(95.9mL，0.2M)溶液中添加SOCl2(2.09mL，28.77mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后添加EtOAc，并将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物(3.1g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，120g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为90:10至60:40)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到2.11g中间体375(产率53％)。
中间体376的制备：
向中间体375(2.11g，10.23mmol)在1,4-二氧杂环己烷(30mL)与蒸馏水(6mL)的混合物中的溶液中添加铁粉(5.71g，102.33mmol)和七水合硫酸铁(II)(6.22g，40.93mmol)。将所得溶液加热至回流持续12h。将反应混合物在
垫上过滤。添加DCM，并将有机层倒出，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。添加DCM。将不溶物过滤，并用DIPE干燥，得到1.21g中间体376(产率67％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A39
中间体399的制备：
向中间体398(1.00g，2.90mmol)的DCM(25mL)溶液中添加TFA(2.50mL，32.70mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。减压去除溶剂。将残余物(1.66g，黄色油状物)用Et2O研磨，得到白色固体。将固体在烧结玻璃上过滤，用Et2O洗涤，得到820mg中间体399(产率79％，白色固体，TFA盐)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体400的制备：
在密封管中，将中间体399(1.00g，2.79mmol)的CH3CN(14mL)溶液用1-(4-甲基苯磺酸酯)-2-氟-乙醇(0.70g，3.21mmol)和Cs2CO3(2.73g，8.36mmol)处理。将反应混合物在80℃下搅拌70h。将粗品用水和NaHCO3饱和水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空蒸发，得到790mg中间体400(产率97％，黄色油状物)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A40
中间体409的制备：
在密封管中，将中间体408(0.50g，2.23mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.25mL，2.43mmol)和DIPEA(0.95mL，5.51mmol)在DMF(15mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次，并用DCM萃取两次。将这些有机层合并，并蒸发溶剂至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，40g，流动相梯度为98％DCM，2％MeOH(+10％NH4OH)至94％DCM，6％MeOH(+10％NH4OH))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到189mg中间体409(产率27％)，其直接原样用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A41
中间体452的制备：
将在CH3CN(8.10mL，155.00mmol)中的中间体211(0.729g，3.10mmol)、吗啉(540.15mg，6.20mmol)和TEA(1.29mL，9.30mmol)在60℃下搅拌1h。将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，80g，流动相：梯度为100％DCM至98％DCM，2％MeOH，0.1％NH4OH)纯化。合并级分，并蒸发至干，得到520mg中间体452(产率74％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例A42
中间体487的制备：
在0℃下，在约5min内将SOCl2(4.62mL，63.66mmol)滴加至4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(5.00g，31.83mmol)的MeOH(50mL)溶液中。将所得澄清溶液在0℃下搅拌30min，随后在室温下搅拌16h。减压蒸发溶剂，得到5.4g中间体487(产率99％，白色固体)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A43
中间体489的制备：
在-50℃下，向中间体488(2.26g，9.45mmol)在无水DCM(25.4mL)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝(3.62mL，20.31mmol)。将反应混合物在-50℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌2h。在0℃下将混合物用3N HCl水溶液酸化，并用Et2O稀释。将有机层分离，用1N HCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，并真空蒸发。将残余物(2.17g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至60:40)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到536mg中间体489(产率27％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A44
中间体512的制备：
在0℃下，将草酰氯(9.5mL，19.00mmol)添加至5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.50g，9.55mmol)在DCM(30mL)与Me-THF(0.85mL)的混合物中的溶液中。然后在0℃下添加一滴DMF，并将该混合物在室温下搅拌3h。将溶剂蒸发至干。将该产物溶解于DCM(45mL)中，并在10min的时间内添加环丙基胺(13mL)、DCM(3mL)和吡啶(1.50mL)的混合物。将该反应在室温下搅拌一周末。将混合物真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，20-45μm，80g，流动相梯度为100％DCM至90％DCM，10％MeOH(+10％NH4OH))纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发溶剂至干。将残余物(1.80g)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，20-45μm，24g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为70:30至50:50)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到1.30g中间体512(产率69％)。
实施例A45
中间体558的制备：
将中间体186在二氧杂环己烷中的混合物(18mL)与一水合氢氧化锂(55mg，1.31mmol)和蒸馏水(2.5mL)一起在室温下搅拌2h。然后添加TFA(3.0mL，39.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物减压蒸发，并在
上干燥加载。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，30g，在
上干燥加载，流动相梯度：从DCM100％至DCM 90％，MeOH(+10％AcOH)10％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到697mg呈黄色残余物的中间体558(基于LC/MS的纯度67％)，其原样用于下一步。
中间体559的制备：
在密封管中，将中间体558(434.00mg，0.84mmol)和哌啶(99.20μL，1.00mmol)在无水DMF(10.6mL)中稀释。然后添加HATU(698.90mg，1.84mmol)和DIPEA(0.36mL，2.09mmol)，并将混合物在70℃下搅拌17h。将反应混合物减压蒸发，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40g，在
上干燥加载，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 90％，MeOH(+5％NH3水溶液)10％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(512mg，黄色残余物)在Et2O中研磨，并将固体在烧结玻璃上过滤，得到两批中间体559(批次1，85mg，产率17％，黄色固体；批次2，90mg，产率18％，黄色残余物)，其直接原样用于下一步。
实施例A46
中间体560的制备：
在室温下，将DMA-DMF(10.00mL；74.69mmol)滴加至5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(10.00mL；68.68mmol)的DCM(50.00mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂至干，得到15.54g中间体560(定量)，其不经进一步处理而直接用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体561的制备：
将一水合肼(8.00mL；164.73mmol)添加至中间体560(15.54g；72.19mmol)在EtOH(230mL)中的溶液中。将该反应在回流下搅拌6小时(T＝95℃)，然后冷却至室温。将溶剂蒸发至干。将粗品通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm 220g，流动相梯度：从80％庚烷，20％EtOAc至45％庚烷，55％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到2个级分的中间体561：级分A：3.54g(产率27％)；级分B：7.34g(产率55％)。
这两个级分不经任何进一步处理而直接用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体562和中间体563的制备：
在密封管中，将2-(三丁基膦亚基)乙腈(8.70mL；33.16mmol)添加至中间体561(3.40g；18.46mmol)和2,2-二氟乙醇(1.40mL；22.11mmol)在甲苯(50.00mL)中的溶液中。将该反应在70℃下加热过夜。将反应冷却至室温。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干。将该粗品通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm 120gGraceResolv，流动相梯度：从80％庚烷，20％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到3.26g不纯的中间体563和1.47g不纯的中间体562。
将不纯的中间体563(3.26g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm80g，流动相梯度：从90％庚烷，10％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)再次纯化。收集含有产物的级分，并蒸发溶剂至干，得到1.2g(26％)中间体563和1g(22％)中间体562。
将不纯的中间体562(1.47g)通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm 80gGraceResolv，流动相梯度：从90％庚烷，10％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)再次纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到0.53g(11％)中间体562。
得到总计1.53g中间体562。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体564的制备：
将98％氢氧化锂(0.33g；13.49mmol)添加至中间体562(1.53g；6.16mmol)在乙醇(9.00mL)、水(9.00mL)和1,4-二氧杂环己烷(9.00mL)中的溶液中。将反应在95℃下搅拌60分钟，然后冷却至室温。添加水，并将混合物用3N HCl水溶液酸化。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层混合，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂至干，得到1.41g中间体564(产率98％)，其不经任何进一步处理而直接参与下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体566的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP
功率输出范围为0至400W，持续15分钟)，将中间体564(1.42g；6.06mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.40mL)、三乙胺(1.6mL；11.51mmol)和苄醇(2.4mL；23.19)的混合物在160℃下搅拌。将反应冷却至室温，并蒸发溶剂至干。将粗品通过硅胶色谱法(不规则SiOH 20-45μm 80g，流动相梯度：从90％庚烷，10％EtOAc至50％庚烷，50％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到：
级分A：0.92g中间体566(产率45％)；
级分B：0.88g不纯的中间体566。将级分B通过硅胶色谱法(不规则SiOH，20-45μm，40g，流动相梯度：从90％庚烷，10％EtOAc至50％庚烷，50％EtOAc)再次纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到：
级分C：0.64g中间体566(产率31％)。
合并级分A和级分C，得到1.56g中间体566(产率76％)，其直接用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
中间体568的制备：
用Pd/C 10％(0.330g；0.31mmol)作为催化剂，在MeOH(25.00mL)和EtOAc(20.00mL)中，使中间体566(1.56g；4.60mmol)在室温、大气压下氢化2小时。将催化剂在
上过滤，并蒸发溶剂至干，得到916mg中间体568(产率97％)，其直接用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A48
中间体577的制备：
在0℃下，将草酰氯(在DCM中2M)(70mL；140mmol)缓慢添加至5-硝基-3-吡唑甲酸(14.50g，92.31mmol)和二甲基甲酰胺(0.200mL，2.58mmol)在DCM(100mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤，并将滤液蒸发至干，得到7.5g(47％)中间体577，其不经任何进一步纯化而直接用于下一步。
中间体578的制备：
在室温下，将中间体577(7.52g；42.84mmol)溶解于THF(110.00mL)中。然后缓慢添加甲胺(在THF中2M)(28.00mL；56.00mmol)在THF(20.00mL)和三甲胺(17.00mL；122.30mmol)中的溶液(升高温度)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倾在10％NH4Cl水溶液与EtOAc(100mL)的混合物上。将水层用EtOAc(3*200mL)萃取三次。合并有机层，并蒸发溶剂。
将粗残余物溶解于DCM中，并研磨。将沉淀物过滤，并干燥至干，得到825mg(11％)中间体578。
将滤液经由硅胶色谱法(梯度：98％DCM，2％MeOH，0.2％NH4OH至93％DCM，7％MeOH，0.7％NH4OH)纯化。
收集所需级分，并蒸发溶剂，得到0.126g中间体578(不纯的)。
将水层用10％HCl水溶液酸化至pH 5，并用EtOAc(2*200mL)萃取两次。将有机层混合，并蒸发溶剂，得到3.46g(47％)中间体578。
得到总计4.28g(59％)中间体578，其不经进一步纯化而直接用于下一反应步骤。
中间体579和中间体269的制备：
在密封管中，将中间体578(4.28g；25.16mmol)、碳酸钾(6.81g；50.03mmol)和2-碘丙烷(3.00mL)在DMF(50mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时20分钟。再次添加2-碘丙烷(1.00mL；10.00mmol)，并将该反应在120℃下再搅拌2小时。将混合物倾在水与NH4Cl饱和溶液的混合物上。然后将该混合物用DCM萃取三次。将有机层混合，并蒸发溶剂至干。
将残余物(6.34g)经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH 40μm 330g，流动相：梯度为70％庚烷，30％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到：
-1.30g(24％)中间体269。
-2.50g(47％)中间体579，将其与来自另一反应的另一批2.42g合并，并参与下一反应步骤。
实施例A49
中间体582的制备：
在0℃下，向4-硝基-3-吡唑甲酸(6g，38.196mmol)和DMF(73.938μL，0.944g/mL，0.955mmol)在DCM(48.93mL)中的悬浮液中滴加2M草酰氯在DCM中的溶液(36mL，2M，72mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶解于20mL DCM中，并在0℃下缓慢添加1-甲基哌嗪(6.355mL，0.903g/mL，57.294mmol)。然后使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌过夜。在真空下去除DCM，并将所得浆液用DCM和少量的MeOH稀释。将不溶的残余物滤出，得到5g(54％)中间体582。
将滤液真空浓缩，并通过正相急骤色谱法(不规则SiOH 40μm 40g GRACE)纯化。流动相：98％DCM，2％MeOH，0.2％NH4OH至90％DCM，10％MeOH，1％NH4OH。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到另外的2.7g(30％)中间体582。
实施例A50
中间体584的制备：
在0℃下，将在THF中的1.0M硼烷四氢呋喃络合物(8.30mL；1M，8.31mmol)在1h内滴加至中间体583(630mg，2.08mmol)在THF(4.40mL，0.886g/mL，54.01mmol)中的搅拌悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下过夜。然后添加H2O(2.077mL)，并将混合物用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将粗产物通过正相急骤色谱法(不规则SiOH 40μm 80g GRACE)纯化。流动相：100％DCM至90％DCM，10％MeOH，1％NH4OH。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到337mg材料。将该材料通过正相急骤色谱法(不规则SiOH40μm 40gGRACE)进一步纯化。流动相：80％庚烷，20％AcOEt至40％庚烷，50％AcOEt，10％MeOH，0.1％NH4OH。分2批合并纯级分，并蒸发溶剂，分别得到113mg(19％)中间体584(19％)和120mg中间体584(20％)。
实施例A51
中间体632、中间体633和中间体634的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续30min[固定的保持时间])，将中间体730(800mg，4.68mmol)、环戊基溴(0.600mL，5.60mmol)和K2CO3(1.25g，9.04mmol)在DMF(5.50mL)中的混合物在密封管中在120℃下搅拌。将反应冷却至室温。将混合物倾出在水和DCM上。将混合物倒出，并蒸发溶剂至干。将粗品通过正相急骤色谱法(不规则SiOH 15-40μm 40g
)纯化。流动相：90％庚烷，10％AcOEt至60％庚烷，40％AcOEt。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到142mg(10％)中间体634，以及670mg这些中间体的混合物(60％)，将其直接用于下一步。
中间体633的替代制备：
在N2气氛下，将环戊基碘(0.608mL；5.26mmol)添加至中间体730(600mg；3.506mmol)在DMF(12ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，并添加K2CO3(969.2mg；7.013mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用冰水(5mL)稀释。将沉淀物滤出，并用水洗涤，并真空干燥。该产物直接使用于下一步。
中间体640和中间体641的制备：
将一水合氢氧化锂(5.80g；137.94mmol)和水(35.4mL)添加至中间体632、633和634的混合物(30g；125.40mmol)在THF(430mL)和MeOH(430mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下减少该溶液的体积，并将溶液倾在3N HCl水溶液(500mL)上。将所得沉淀物过滤，用1M HCl水溶液洗涤，并溶解于DCM(400mL)中。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到25.16g中间体640和641的混合物。将产物(675mg；80％)不经纯化用于下一步。
中间体641的替代制备：
将中间体633(650mg；2.717mmol)溶解于MeOH(7ml)和THF(7ml)的混合物中。向该溶液中添加H2O(0.5ml)和一水合氢氧化锂(125.4mg；2.989mmol)，并搅拌混合物直至起始材料在TLC上消失。将溶液真空浓缩，然后将残余物溶解于H2O中，并用1M HCl(水溶液)酸化。将所得沉淀物过滤，用1M HCl水溶液洗涤，并真空干燥。将产物(250mg；41％)直接用于下一步。
中间体721的制备：
将中间体641(210mg，0.933mmol)溶解于DCM(10mL)中，并添加TEA(0.26mL，1.865mmol)。向该搅拌溶液中添加吡咯烷(0.156mL，1.865mmol)、EDC盐酸盐(357.5mg，1.865mmol)和HOBT(285.6mg，1.865mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。通过添加水(10ml)将反应混合物猝灭。将有机层用盐水洗涤，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，流动相：庚烷/EtOAc 50:50)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到210mg中间体721(产率81％)。
实施例A52
中间体595和596的制备：
在密封管中，将氰基亚甲基三丁基膦烷(19.769mL，0.92g/mL，75.354mmol)添加至中间体487(7g，40.909mmol)和97％2,2-二氟乙醇(4.68g，57.034mmol)在甲苯(195.641mL，0.867g/mL，1840.895mmol)中的溶液中。使用一个单模微波(Masterwave BTR Anton Paar，功率输出范围为0至1700W，持续30min[固定的保持时间])，将反应混合物在110℃下搅拌。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％K2CO3(水溶液)溶液、水和NaCl饱和溶液洗涤。分离各层，并将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗品通过正相急骤色谱法(不规则SiOH40μm330g GRACE)纯化。流动相：90％庚烷，10％AcOEt至40％庚烷，60％AcOEt。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到1.77g预纯化的中间体596(18％)和2.9g预纯化的中间体595(30％)。
将该1.77g通过正相急骤色谱法(不规则SiOH 40μm 80g GRACE)进一步纯化。流动相：80％DCM，20％庚烷至99％DCM，1％MeOH，0.1％NH4OH。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到1.1g中间体596(11％)。
将该2.9g通过正相急骤色谱法(不规则SiOH 40μm 120g GRACE)进一步纯化。流动相：80％DCM，20％庚烷至99％DCM，1％MeOH，0.1％NH4OH。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到1.66g中间体595(17％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A53
中间体597的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续30min[固定的保持时间])，将在THF(6.40mL，2M，12.76mmol)和iPrOH(3.90mL，0.785g/mL，51.03mmol)中的40％甲胺中的中间体595(0.6g，2.55mmol)在密封管中在120℃下搅拌。蒸发挥发物。将粗残余物经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm 40g
流动相：梯度为100％DCM至97％DCM，3％MeOH(2％NH4OH))纯化。
收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到中间体597(418mg，70％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A54
中间体654的制备：
将中间体653和甲胺溶液(在EtOH中33wt％)的混合物在室温下搅拌1h。在不加热的情况下减压去除挥发物，得到中间体654(161mg，88％)。该材料直接用于下一步。
实施例A55
中间体610和611的制备：
将4-硝基-3-吡唑甲酸(5g，31.83mmol)、碘甲烷(3.963mL，2.28g/mL，63.66mmol)和K2CO3(8.798g，63.66mmol)在DMF(60mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水添加至该混合物中。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH15-40μm 220g grace，流动相：梯度为90％庚烷，10％AcOEt至40％庚烷，60％AcOEt)进行纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到1.43g中间体610(24％)和2.5g中间体611(42％)。
实施例A56
中间体620的制备：
在室温下，将KOtBu(938mg，8.36mmol)添加至5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(900mg，5.57mmol)和环丙醇(970.713mg，16.713mmol)在MeCN(7.27mL)中的搅拌溶液中。分批进行添加。将混合物在室温下搅拌3小时。添加水，并将混合物用3N HCl(水溶液)酸化。将反应混合物用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH15-40μm 80g
流动相：梯度为100％DCM至98％DCM，2％MeOH，0.1％NH4OH)进行纯化，得到中间体620(470mg，产率46％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A57
中间体657的制备：
在-70℃、氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(3.713mL，1M，3.713mmol)滴加至中间体656(700mg，3.094mmol)在THF(9.282mL，0.886g/mL，114.055mmol)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-70℃下搅拌2小时，然后滴加在THF(1.856mL，0.886g/mL，22.811mmol)中的六氯乙烷(878.997mg，3.713mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌，并搅拌1小时。添加NH4Cl的稀释溶液，并将水层用DCM萃取，并将合并的层经MgSO4干燥。过滤并真空去除溶剂后，得到550mg中间体657(产率68％)，其不经任何进一步处理直接用于下一步。
中间体658的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续10min[固定的保持时间])，将在iPrOH(2.965mL，0.785g/mL，38.726mmol)中的中间体657(420mg，1.611mmol)在密封管中在165℃下搅拌。添加异丙醇钠(396.724mg，4.834mmol)。然后使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续5min[固定的保持时间])，将所得混合物在165℃下搅拌。将反应混合物倾在水上，并用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g，
流动相：DCM/(MeOH(+10％NH4OH水溶液))，梯度为100:0至96:4)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到285mg中间体658(产率79％)。
实施例A58
中间体662的制备：
在密封管中，将中间体657(990mg，3.798mmol)在iPrOH中在165℃下搅拌20分钟。蒸发iPrOH，得到目标氨基吡唑的硝基前体。将残余物溶解于MeOH(18.045mL，0.791g/mL，445.47mmol)中。添加AcOH(2.143mL，1.049g/mL，37.432mmol)，然后添加锌(2.483g，37.978mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。
将所得混合物在
垫上过滤，并将溶剂减压浓缩。添加10％K2CO3(水溶液)的稀释溶液，并将水层用DCM萃取，并将合并的层经MgSO4干燥。过滤并真空去除溶剂后，得到437mg中间体662(50％)，其不经任何进一步处理直接用于下一步。
中间体663的制备：
使用一个单模微波(Biotage Initiator EXP 60，功率输出范围为0至400W，持续10min[固定的保持时间])，将在iPrOH(3.063mL，0.785g/mL，40.009mmol)中的中间体662(384mg，1.665mmol)和六氢-1H-呋喃并[3,4-C]吡咯(470.891mg，4.161mmol)在密封管中在165℃下搅拌。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μm，40g
流动相：DCM/(MeOH(+2％NH4OH水溶液))，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到371mg中间体663(产率73％)。
实施例A59
中间体672的制备：
在室温下，将在THF(70mL)中的α-氯丙稀酸甲酯(25g，1.189g/mL，207.408mmol)以及在THF(70mL)中的甲基肼(22.083mL，0.86g/mL，412.217mmol)以相同速率滴加至THF(10mL)中。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在50℃下加热1小时。将所得混合物用水稀释。将水层用EtOAc萃取(4X)，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂，得到15.7g中间体672(产率77％)，将其直接用于下一步。
中间体673的制备：
将H2SO4(39.369mL，1.84g/mL，738.569mmol)冷却至-5℃。添加中间体672(3g，30.58mmol)，并将该溶液在0℃下搅拌15分钟。滴加HNO3(43.306mL，1.38g/mL，948.406mmol)。将反应在0-5℃下搅拌2小时。将反应混合物倾出在冰和水上，搅拌20min，并将沉淀物滤出，并干燥，得到中间体673(2.3g，产率52.6％)。
中间体674的制备：
在室温下，将氰基亚甲基三丁基膦(3.483mL，0.92g/mL，13.277mmol)添加至中间体673(1g，6.988mmol)和4-(2-羟基乙基)吗啉(1.273mL，1.08g/mL，10.482mmol)在甲苯(30.449mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂蒸发，并将残余物通过制备型LC(不规则SiOH 20-45μm 40g
流动相梯度为80％庚烷，20％AcOEt至40％庚烷，50％AcOEt，10％MeOH(2％NH4OH))纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到中间体674(1.52g，产率84.9％)。
实施例A60
中间体707的制备：
将中间体577(2.00g；11.39mmol)溶解于THF(30.00mL)中。然后将吡咯烷(15.00mL；13.00mmol)、三乙胺(4.50mL；32.37mmol)在THF(10.00mL)中的溶液缓慢添加至该混合物中，并将反应在室温下搅拌过夜。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干，得到1.10g(46％)中间体707。将水层用3N HCl(水溶液)酸化，并用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干，得到另外0.90g(38％)中间体707。合并这两个级分，得到2.00g(84％)中间体707，将其直接用于下一步。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A61
中间体729的制备：
将中间体728(0.165g；0.26mmol)、SiO2 35-70μm(0.500g)在甲苯(4.00mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温。滤出SiO2，并用EtOAc/MeOH(85％/15％)混合物洗涤四次。将溶剂蒸发至干。将粗品通过制备型LC(不规则SiOH 20-45μm 40g
流动相：98％DCM，2％MeOH至94％DCM 6％MeOH)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到中间体729(0.066g；48％)，将其直接用于下一步。
实施例A62
中间体732的制备：
将中间体731(1.22g，6.59mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液冷却至-78℃。将反应混合物用N2吹扫，然后滴加DIBAL-H(在DCM中1M溶液)(7.25mL，7.249mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌1.5h。添加NH4Cl饱和溶液(1mL)，随后添加1M HCl(1mL)。将混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，流动相：庚烷/EtOAc 70:30)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到中间体732(530mg；产率52％)。
中间体733的制备：
向室温下SnAP试剂(2-[(三丁基甲锡烷基)甲氧基]-乙胺)(0.995mL，3.417mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加中间体732(530mg，3.417mmol)和分子筛4A(100mg/mmol，341mg)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时，过滤，并减压浓缩，得到亚胺。将2,6-二甲基吡啶(0.398mmol，3.417mmol)分别一次性添加至HFIP(10mL)和Cu(OTf)2(1.236g，3.417mmol)的悬浮液中。一次性添加亚胺的DCM(6mL)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加10％NH4OH水溶液(5ML)猝灭反应，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗品通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH15-40μm，流动相：DCM/(MeOH)，梯度为100:0至98:2)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到270mg中间体733(产率37％)。
中间体734的制备：
向中间体733(250mg，1.178mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加甲醛(0.191mL，2.356mmol)，然后添加甲酸(0.444μL，0.0118mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(312.1mg，1.473mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。然后，通过添加NaHCO3饱和(水溶液)(2mL)小心地猝灭反应混合物。将有机层用盐水洗涤，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，流动相：EtOAc 100％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到180mg中间体734(产率68％)。
实施例A63
中间体738的制备：
在0℃下，将DIPEA(0.385mL；2.24mmol)添加至1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.159mL；2mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪(0.3g；2mmol)在丙酮(9mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温，用N2吹扫，并搅拌3h。添加NH4Cl的稀释溶液，并将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的层经MgSO4干燥。过滤并真空去除溶剂后，得到660mg中间体738(定量回收，纯度57％)，其不经任何进一步处理而直接用于下一步。
中间体739的制备：
向中间体5(0.6g；0.772mmol)、中间体738(0.285g；0.772mmol)和碳酸铯(0.755g；2.32mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3.9mL)和蒸馏水(0.4mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.045g；0.0386mmol)。将反应混合物在95℃下加热过夜。将反应混合物倾在冰中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，并分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g，流动相：庚烷/EtOAc，梯度为100:0至0:100)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到60mg中间体739(产率13％)。
实施例A64
中间体746的制备：
在0℃和氮气流下，将NaH(在矿物油中60％分散)(0.510g；12.8mmol)分批添加至环丙醇(0.64mL，12.74mmol)的Me-THF(24mL)溶液中。将反应在室温下搅拌10分钟。在-78℃下，将上述悬浮液滴加至1,4-二硝基-1H-吡唑(3.00g；18.98mmol)的Me-THF(6.50mL，64.9mmol)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后使其在室温下搅拌5小时。将反应混合物倾出在水上，用3N HCl(水溶液)使其成为酸性，用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将粗品经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm 24g
流动相：梯度为80％庚烷，20％EtOAc至40％庚烷，60％EtOAc)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂，得到466mg中间体746(22％)。
实施例A65
中间体754的制备：
将NaH(在矿物油中60％分散)(0.340g；8.5mmol)添加至碳酸二甲酯(0.83mL；9.85mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4.00mL)中的溶液中。将混合物在90℃下加热，并将在1,4-二氧杂环己烷(1.00mL)中的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(0.5g；3.90mmol)添加至该悬浮液中。将反应混合物在回流下搅拌3小时。添加水，然后添加几滴3N HCl水溶液。
将混合物用乙醚萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干，得到0.65g中间体754(89％)。
实施例A66
中间体762的制备：
使用一个单模微波(Masterwave BTR Anton Paar，功率输出范围为0至1700W，持续5min[固定的保持时间])，在密封管中，将在DMF(17.9mL，231mmol)中的4-硝基-1H-吡唑(1.9g，16.5mmol)、(R)-缩水甘油基甲基醚(1.6g，18.2mmol)和K2CO3(3.4g，24.8mmol)在130℃下搅拌。将反应混合物倾出在水上，用3N HCl(水溶液)使其成为酸性，用AcOEt萃取两次，并将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过正相(不规则SiOH40μm 40g
)纯化。流动相梯度为80％庚烷，20％AcOEt至60％庚烷，40％AcOEt。合并纯级分，并蒸发溶剂，得到1.52g中间体762(46％)。
中间体763的制备：
在-70℃、氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(在THF中1M)(18mL，1M，18mmol)滴加至中间体E5(1.5g，7.5mmol)在THF(22mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时，并滴加在THF(4.5mL)中的六氯乙烷(2.1g，8.9mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2h。添加水和3N HCl(水溶液)，并将溶液用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将粗残余物经由硅胶色谱法(固定相：不规则SiOH15-40μm，80g，流动相：梯度为80％庚烷，20％AcOEt至60％庚烷，40％AcOEt)纯化，得到700mg中间体763(产率47％)。
实施例A67
中间体767的制备：
将中间体4S(3.85g；8mmol)在无水THF(50mL)中的溶液用TBAF(在THF中1M)(9mL；9mmol)处理，并使其在室温下搅拌。将反应混合物搅拌30min，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤(3x)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥过夜，得到3.36g中间体767(大于定量回收，纯度67％)。
中间体768的制备：
将中间体767(3.36g；6.12mmol)和DIPEA(3mL；17.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液冷却至0℃，并用甲磺酰氯(1mL；12.9mmol)处理。使反应混合物升温至室温，并搅拌30分钟。蒸发挥发物。将残余物重新溶解于CH2Cl2中，并经由经由急骤柱色谱法(330g SiO2，25-75％EtOAc/己烷，5倍柱体积)纯化。合并所需的级分，浓缩，并在高真空下干燥，得到呈淡黄色/灰白色固体的2.56g中间体768(产率93％，纯度92％)。
中间体769和769′的制备：
在N2下搅拌的同时，将中间体768(2.48g；5.13mmol)和叠氮化钠(0.74g；11.2mmol)在无水DMF(20mL)中的不均匀溶液在115℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水洗涤，随后用盐水洗涤(2x)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，得到1.68g中间体769和中间体769′(比率3/1)的混合物。
中间体770和770′的制备：
将中间体769和中间体769′的混合物(1.68g；4.3mmol)在无水THF(25mL)中的均匀溶液用三苯基膦(1.68g；6.4mmol)处理，并使其在室温下搅拌过夜。第二天，添加水(5mL；277mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌18小时。第二天，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤(3x)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并在高真空下干燥。将粗残余物重新溶解于少量的CH2Cl2中，并经由急骤柱色谱法(120g SiO2，0-10％2N NH3/MeOH/EtOAc，10倍柱体积，用MeOH冲洗)纯化。合并所需的级分，浓缩，并在高真空下干燥，得到2.03g中间体770(129％，纯度38％)和0.38g中间体770′(32％)。
中间体771的制备：
在室温下，将中间体770(2.03g，2.1mmol)在CH2Cl2(20mL)中的均匀溶液用二碳酸二叔丁酯(1mL；4.7mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时。蒸发挥发物。将残余物重新溶解于少量的CH2Cl2中，并经由急骤柱色谱法(40g SiO2，0-50％EtOAc/己烷，10倍柱体积)纯化。合并所需的级分，浓缩，并在高真空下干燥，得到1g呈白色固体的中间体771(定量，基于起始材料的纯度)。
中间体772的制备：
在20mL小瓶中，添加中间体771(0.395g；0.847mmol)、双(频哪醇)二硼(0.326g；1.284mmol)、乙酸钾(0.262g；2.67mmol)和第二代Xphos预催化剂(氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II))(0.035g；0.0445mmol)以及搅拌棒，并将容器加盖。将气体抽空，并用N2吹扫(3x)，然后向小瓶充入干燥、新鲜脱气的1,4-二氧杂环己烷(5ml)。在80℃下直接开始加热。30min后，反应混合物变为不均匀黑色，并且HPLC表明中间体771完全消耗。将滤液浓缩，并在高真空下干燥，得到呈深黄色油状物的粗品中间体772。该材料直接用于下一步(假定定量转化)。
下表中的中间体通过使用与中间体772所用的相类似的6步顺序来制备，但是从对映异构体起始材料4R开始制备。
实施例A68
中间体774的制备：
将1-甲基-1H-吡唑-3-胺(70.0g，721mmol)和2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(63.0g，443mmol)添加至250mL圆底烧瓶中。然后将所得混合物在180℃下搅拌并加热2小时，随后形成黄色固体。将所得混合物冷却至室温。将残余物用乙醇(300mL)研磨，过滤，得到呈白色固体的中间体774(80g，94.3％)，将其不经进一步纯化而用于下一步。
中间体775的制备：
将中间体774(80.0g，418mmol)和三氯氧磷(256.6g，1674mmol)添加至500mL烧瓶中。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩至干。将残余物重新溶解于二氯甲烷(500mL)和H2O(500mL)中，用NaHCO3饱和水溶液小心地中和至pH＝7.0。将混合物用二氯甲烷(500mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，得到呈黄色固体的中间体775(81g，89％)。
实施例A69
中间体776的制备：
在25mL圆底烧瓶中，添加中间体773(0.218g；0.425mmol)、中间体775(0.189g；0.902mmol)、磷酸钾(三碱式)(0.482g；2.203mmol)、第二代Xphos预催化剂(氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II))(0.022g；0.028mmol)以及搅拌棒。将容器密封并抽空气体，并用N2吹扫(3x)。然后向该容器充入新鲜脱气的溶剂：二氧杂环己烷(5mL)和去离子H2O(1mL)。在80℃下直接开始加热。1小时30min后，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并用去离子H2O洗涤(3x)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，得到深黄色油状物。将粗物质溶解于少量的CH2Cl2中，并经由急骤柱色谱法(40g，0-100％EtOAc/CH2Cl2，10倍柱体积)纯化。合并所需的级分，浓缩，并在高真空下干燥，得到172mg呈黄色固体的中间体776(产率63％；纯度88％)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的R对映异构体即中间体772开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例A70
中间体778和778′的制备：
在室温下，将甲磺酰氯(6.683mL，1.48g/mL，86.338mmol)添加至3-甲氧基-3-甲基丁醇(5g，42.31mmol)和Et3N(17.661mL，0.728g/mL，127.059mmol)在DCM(477.33mL，1.326g/mL，7452.28mmol)中的溶液中，并将反应混合物搅拌18h。添加水。将有机层分离，用1N HCl(水溶液)洗涤，然后用盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。将有机层过滤，并蒸发，得到中间体778和778′的混合物(10.3g，定量产量)，将其直接用于下一步。
实施例A71
中间体779的制备：
向2-氨基-3-溴苯甲腈(30.0g)的THF(240mL)溶液中添加叔丁醇钠(1.1当量)，并将混合物在-5至5℃下搅拌1小时。然后滴加中间体3a的THF溶液(85.0g)，并将混合物搅拌2-4小时，通过HPLC监测转化，然后滴加水(210mL)，并将混合物浓缩以去除大部分THF。然后添加庚烷(300mL)，并将混合物搅拌30min。相分离后，将有机层用水(210mL)洗涤，浓缩至2-3倍体积，并通过硅胶(60g)垫过滤，用庚烷(300mL)洗涤该垫，得到63.3g中间体779。
中间体780的制备：
向中间体779(50.0g)在无水THF(500mL)中的溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.5当量)，并将温度调节至65-70℃。然后添加二碳酸二叔丁酯(2.2当量)，并将混合物搅拌2小时(通过HPLC监测)。添加水(350mL)，并将混合物浓缩至350-400mL。添加庚烷(500mL)，并通过添加20％AcOH水溶液将pH调节至4-6。分离各层，并添加水(350mL)。用8％NaHCO3水溶液将pH调节至7-8后，分离各层，并将有机层用水(350mL)洗涤，并浓缩，得到64g(定量)中间体780。
B.最终化合物的制备：
实施例B1
化合物1的制备：
将中间体8(1.09g，2.29mmol)和TBAF(在THF中1M)(2.50mL，2.50mmol)在Me-THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，用Me-THF/DCM混合物液体注射，流动相：DCM/(MeOH(10％NH3水溶液)，梯度为100:0至90:10，10CV)直接纯化。将含有产物的级分合并，并真空浓缩，得到650mg化合物1(产率78％，黄色固体)。将255mg化合物1溶解于CH3CN/H2O(1:1)混合物中，并冷冻干燥过夜，然后在50℃下减压干燥，得到255mg化合物1(31％，黄色蓬松固体)。
化合物19的制备：
将中间体47(0.35g，0.74mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.80mL，0.80mmol)在THF(6mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，120g，液体注射(THF/DCM)，流动相梯度：DCM/(MeOH(10％NH3水溶液)，100:0至90:10，15CV)直接纯化(不进行蒸发)。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到231mg化合物19(产率87％，黄色固体)。
化合物42的制备：
在室温下，将中间体100(7.60mL，7.60mmol)添加至TBAF(在THF中1M)(2.72g，5.10mmol)的Me-THF(50mL)溶液中，并在室温下搅拌过夜。添加水，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干。将残余物溶解于EtOH中，并将该沉淀物研磨，并过滤。将该产物干燥至干，得到1.27g化合物42(产率56％)。
化合物49的制备：
在相同量的中间体117(12g，21.91mmol)上进行该反应两次。将中间体117(12.00g，21.9mmol)和TBAF(在THF中1M)(48.19mL，48.19mmol)在Me-THF(231.5mL)中的混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物混合，并用EtOAc和水稀释，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，330g，流动相：99％DCM，1％MeOH，0.1％NH4OH至97％DCM，3％MeOH，0.3％NH4OH)纯化。合并纯级分，并将溶剂蒸发。用CH3CN使残余物(12.900g)结晶，得到11.565g化合物49(产率60％)。M.P＝164℃(K)。
化合物107的制备：
向中间体291(2.86g，5.18mmol)的Me-THF(60mL)溶液中添加TBAF(在THF中1M)(5.95mL，5.95mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜，并与另一批次(来自270mg中间体291)合并。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，120g，在
上干燥加载，流动相：DCM/MeOH(5％NH3水溶液)，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(1480mg)溶解于水中，研磨，并在45℃下超声处理1h。然后将混合物在烧结玻璃上过滤，然后将所得固体用Et2O洗涤两次，收集，并在50℃下减压干燥16h，得到1.23g化合物107(产率54％，白色固体)。
化合物113的制备：
将中间体314(425.00mg，0.73mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.81mL，0.81mmol)在无水Me-THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，24g，在DCM中液体注射，流动相：DCM/iPrOH，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(247mg，黄色固体)在50℃下减压干燥17h，得到205mg黄色粉末。将该残余物在50℃下再次减压干燥72h。然后将其溶解于MeOH(1mL)中，补以水(8mL)，并冷冻干燥，得到164mg化合物113(产率48％，白色蓬松固体)。
化合物114的制备：
将中间体318(511.00mg，0.88mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.97mL，0.97mmol)在Me-THF(12.5mL)中的混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，24g，在DCM中液体注射，流动相：DCM/MeOH，梯度为100:0至90:10)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(275mg，黄色油状物)通过反相(固定相：X-Bridge-C18，10μm，30 x 150mm，流动相梯度：65％NH4HCO3水溶液(0.2％)，35％CH3CN至25％NH4HCO3水溶液(0.2％)，75％CH3CN)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(173mg，浅黄色残余物)溶解于MeOH(1mL)中，补以水(8mL)，并冷冻干燥，得到153mg化合物114(产率37％，白色蓬松固体)。
化合物118的制备：
将中间体334(209.00mg，0.34mmol)的Me-THF(4mL)溶液用TBAF(在THF中1M)(0.38mL，0.38mmol)处理，并在室温下搅拌17h。加入
并将粗混合物真空蒸发，得到干负载，将其通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g，流动相梯度：DCM 98％，MeOH(+5％NH3水溶液)2％至DCM 90％，MeOH(+5％NH3水溶液)10％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物从EtOH中重结晶。冷却至室温后，将混合物在烧结玻璃上过滤，并将固体用Et2O洗涤，收集，并真空干燥。将残余物(102mg，白色固体)在EtOH(主要为不溶物)中温热，并超声处理15min。将混合物真空蒸发，得到固体，将其真空干燥，得到90mg化合物118(产率53％，灰白色固体)。
化合物120的制备：
将中间体344(260.00mg，0.41mmol)和TBAF(在THF中1M)(0.62mL，0.62mmol)在Me-THF(6.7mL)中的混合物搅拌12h。将所得混合物通过硅胶柱色谱法(固定相：不规则SiOH，15-40μm，80g，流动相：梯度为100％DCM至91％DCM，9％MeOH，0.1％NH4OH)直接纯化(注射溶液)。将含有产物的级分合并，并将溶剂蒸发。将残余物从CH3CN中结晶，得到143mg化合物120(产率67％)。
化合物132的制备：
将中间体393(582.00mg，0.98mmol)和TBAF(在THF中1M)(1.07mL，1.07mmol)在Me-THF(14mL)中的混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g，在DCM中液体注射，流动相梯度：DCM 100％至90％，MeOH(+5％NH3水溶液)10％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(318mg，棕色残余物)通过反相(固定相：YMC-actus Triart-C18，10μm，30 x 150mm，流动相梯度：75％NH4HCO3水溶液(0.2％)，25％CH3CN至35％NH4HCO3水溶液(0.2％)，65％CH3CN)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(275mg，黄色油状物)溶解于MeOH(1mL)中，补以水(8mL)，并冷冻干燥，得到246mg化合物132(产率52％，白色蓬松固体)。
化合物145的制备：
将中间体443(138.00mg，0.28mmol)的Me-THF(5mL)溶液用TBAF(在THF中1M)(0.308mL，0.31mmol)处理，并在室温下搅拌17h。加入
并将粗混合物真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，40g，流动相梯度：DCM 98％，MeOH(+5％NH3水溶液)2％至DCM 90％，MeOH(+5％NH3水溶液)10％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将固体从EtOH中重结晶。冷却至室温后，用移液管去除上清液。将固体在Et2O中研磨。用移液管去除上清液，并将固体真空干燥，得到53mg化合物145(产率50％，浅黄色固体)。
化合物156的制备：
将中间体478(271.00mg，0.51mmol)和TBAF(在THF中1M)(1.00mL，1mmol)在Me-THF(7mL)中的混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，120g，液体注射(Me-THF/DCM)，流动相梯度：DCM/(MeOH/10％NH3水溶液)，100:0至90:10，10CV)直接纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干，得到192mg化合物156(产率90％，白色固体)。
化合物164的制备：
将BAF(在THF中1M)(1.00mL，1.00mmol)添加至中间体516(0.40g，0.69mmol)的Me-THF(5mL)溶液中，并将该反应在室温下搅拌过夜。将该混合物倾在水和10％K2CO3水溶液上。将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干。将残余物通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，45μm，40g，流动相梯度：98％DCM，2％MeOH(+10％NH4OH)至92％DCM，8％MeOH(+10％NH4OH))纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干。将残余物溶解于CH3CN中，研磨，并将沉淀物过滤，并干燥至干，得到224mg化合物164(产率69％)。
化合物180的制备：
在室温下，将TBAF(在THF中1M)(9.00mL；9.00mmol)添加至中间体572(3.15g；5.40mmol)的THF(50mL)溶液中。将该反应在室温下搅拌1小时。添加水和10％K2CO3水溶液，并将该混合物用EtOAc萃取两次。将有机层混合，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂至干。将粗品通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm 120g，流动相梯度：99％DCM，1％MeOH，0.1％NH4OH至93％DCM，7％MeOH，0.7％NH4OH)纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到1.71g化合物180(产率67％)。将该量的化合物180与510mg另一批次(由对710mg中间体572进行的反应得到)混合，溶解于少量的ACN中，用热水浴(60℃)完全溶解，然后研磨。将溶液冷却至室温，并在一夜后出现结晶产物。将该固体研磨，过滤，用冷ACN洗涤一次，并真空(70℃)干燥至干(1h 20min)，得到1.22g级分A化合物180(MP：131℃，DSC)。
将滤液蒸发至干，并将所得产物溶解于ACN中，完全溶解，并研磨(用来自级分A的一些晶体引发结晶)。几分钟后，产物结晶。添加少量的冷异丙醚，并将该晶体产物过滤，用冷异丙醚洗涤一次，然后干燥至干(70℃，真空下)，40分钟后得到0.67g级分B化合物180。将级分B溶解于ACN中，用热水浴(60℃)完全溶解，然后冷却至室温过夜。将该晶体产物过滤，用冷异丙醚洗涤一次，并干燥至干(70℃，真空下)，得到501mg级分B化合物180(MP：150℃，DSC)。
化合物183的制备：
将TBAF(在THF中1M)(8.00mL，8.00mmol)缓慢添加至中间体581(2.44g；4.35mmol)的四氢呋喃(40.00mL)溶液中，将该反应在室温下搅拌3小时40分钟，并通过硅胶色谱法(不规则SiOH 15-40μm 220g，流动相梯度：100％DCM至93％DCM，7％MeOH，0.7％NH4OH)纯化(不进行处理)。收集纯级分，并蒸发溶剂至干，得到1.7g(88％)化合物183。
将该材料与另一批次(1.74g)化合物183(由对2.41g中间体581进行的反应得到)合并，得到3.44g化合物183，将其在90℃下完全溶解于ACN(57mL)和MeOH(34mL)中。
将该溶液冷却至室温，并使其结晶过夜。将沉淀物过滤，并在90℃下在3小时内真空干燥至干，得到1.25g(36％)化合物183。M.P.＝256℃(DSC)。
将滤液蒸发至干，并将残余物(1.72g)在70℃(油浴)下完全溶解于MeOH(38mL)中。将溶液冷却至室温过夜。将沉淀物过滤，并在90℃下真空干燥2小时30分钟，得到0.77g(22％)化合物183(未结晶)。将该材料(0.77g)在95℃(油浴)下溶解于ACN(12mL)和MeOH(7mL)的混合物中。将溶液冷却至室温，并使其结晶过夜。将沉淀物过滤，得到303mg(9％)化合物183。M.P.＝255℃(DSC)。
下表中的化合物通过使用与在制备化合物1中所用的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例B2
化合物2的制备：
将中间体10(268.00mg，0.58mmol)在TFA(2mL)与DCM(5mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用NaHCO3饱和水溶液碱化。用DCM进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH 15-40μm，120g，用DCM液体注射，流动相：DCM/(MeOH(10％NH3水溶液)，梯度为100:0至90:10，在15CV中)纯化。将含有产物的级分合并，并浓缩，得到70mg化合物2(产率33％，经3步，白色固体)。
化合物103的制备：
在0℃下，将TFA(1.73mL；22.61mmol)滴加至中间体272(0.618g；1.13mmol)在DCM(10.00mL)中的混合物中。将该反应在0℃下搅拌1小时。添加水和10％K2CO3水溶液。将该混合物用DCM萃取两次。将有机层倒出，并蒸发溶剂至干。将粗品通过硅胶色谱法(不规则SiOH20-45μm，40g，流动相：梯度为98％DCM，2％MeOH至92％DCM，8％MeOH(+10％NH4OH))纯化(固体沉积物)。收集含有产物的级分，并蒸发溶剂至干。将产物溶解于乙醚中，并将沉淀物过滤，得到140mg化合物103(产率23％)。
下表中的化合物通过使用与在制备化合物2或103中所用的类似的方法由相应的起始材料开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例B3
化合物173的制备：
将HCl(在H2O中3M)(0.80mL，2.40mmol)添加至中间体551(152.00mg，0.24mmol)在MeOH(3.7mL)中的溶液中，并将反应混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倾在10％K2CO3水溶液上，并用DCM萃取。将有机层倒出，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发至干。将残余物(75mg，橙色粉末)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，12g，流动相：梯度为0％NH4OH，0％MeOH，100％DCM至0.8％NH4OH，8％MeOH，92％DCM)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干。将残余物(39mg)溶解于Et2O中，得到15mg化合物173(黄色粉末)。
下表中的化合物通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例B4
化合物176的制备：
在5℃下，将TFA(0.40mL，5.29mmol)添加至中间体557(201.00mg，0.35mmol)的DCM(3.84mL)溶液中。将反应混合物在5℃下搅拌1h 30min。将残余物用DCM稀释，并倾在10％K2CO3水溶液上，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干(500M，黄色粉末)，并通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，24g，流动相：梯度为100％DCM至90％DCM，10％MeOH，1％NH4OH)纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干。将残余物(151mg，淡黄色粉末)通过反相(固定相：X-Bridge-C18，5μm，30 x 150mm，流动相：梯度为75％NH4HCO3 0.2％，25％CH3CN至35％NH4HCO3 0.2％，65％CH3CN)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发。将残余物(31mg，无色油状物)溶解于Et2O中，得到27mg化合物176(产率16％，白色粉末)。
下表中的化合物通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
实施例B5
化合物179的制备：
在密封管中，将中间体559(90.00mg，153μmol)和TFA(583.00μL，7.62mmol)在无水DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，并用NaHCO3饱和水溶液碱化。分离各层，并将有机层与另一批次(来自75mg中间体559)合并，经MgSO4干燥，过滤，并减压去除溶剂。将残余物(155mg，黄色残余物)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，15-40μm，10g，在DCM中液体注射，流动相梯度：DCM 100％至DCM 90％，MeOH(+5％NH3水溶液)10％)纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(55mg，黄色油状物)在EtOH中研磨，并减压去除溶剂。将残余物(48mg，黄色固体)在50℃下减压干燥17h，得到36mg化合物179(产率26％，黄色粉末)。
实施例B6
化合物214的制备：
将一水合氢氧化锂(0.011g；0.26mmol)缓慢添加至中间体729(0.066g；0.12mmol)在H2O(0.250mL)和1,4-二氧杂环己烷(0.500mL)中的混合物中。将反应在100℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。添加水，并将该混合物用3N HCl水溶液酸化。
将该混合物用EtOAc萃取两次。将溶剂蒸发至干，得到86mg粗产物。经由反相(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm 30*150mm，流动相：梯度为85％H2O，15％ACN至45％H2O，55％ACN)进行纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干。将产物溶解于ACN/水(2mL/5mL)中，并冷冻干燥过夜，得到化合物214(10mg，16％)。
实施例B7
化合物201的制备：
向中间体6R(415.5mg；0.81mmol)和中间体667(252mg；1.21mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4.40mL)中的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(236mg；1.37mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌15h。然后将反应用10％K2CO3溶液(水溶液)猝灭，并用DCM-MeOH 9:1混合物萃取。使用硅胶柱(DCM:MeOH 90:10)纯化粗品，得到化合物201(60mg，16％)。
实施例B8
化合物222的制备：
向中间体776(0.172g；0.27mmol)在无水甲苯(10ml)中的均匀溶液中添加SiO2(0.5g；40-63μm)，并将反应在回流下加热(约120℃)过夜(16h)。将反应混合物冷却至室温，并通过celite过滤，用THF冲洗SiO2，随后用CH2Cl2冲洗SiO2。将滤液浓缩至干，再溶解于MeOH中，并经由酸性制备型HPLC(具有Gilson级分收集器的Shimadzu泵，DAD。柱：InertsilODS-3(5μM，30 x 50mm)。流动相：A＝在H2O中的0.05％TFA，B＝在CH3CN中的0.05％TFA。梯度：5％B保持1min，经12min至95％B，在95％B保持2min。流速：80mL/min。运行时间：15min)纯化。将所需的级分合并，冷冻，并冻干，得到23.6mg(产率18％)呈黄色固体的化合物222，TFA盐。
下表中的化合物通过使用类似的方法由相应的R对映异构体(即中间体777)开始制备。与所参考的方法最相关的微小偏差在“产率(％)”一栏中以附加信息表示。
实施例C1
化合物177的制备：
将化合物49(50.00mg，0.11mmol)、AcOH(6.60μL，0.11mmol)、HATU(57.01mg，0.15mmol)、DIPEA(70.50μL，0.40mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌12h。添加水和DCM。将混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(690mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，40g，流动相：100％DCM至98％DCM，2％MeOH，0.2％NH4OH)纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂。将残余物(237mg)通过硅胶柱色谱法(不规则SiOH，40μm，40g，流动相：100％DCM至99％DCM，1％MeOH，0.1％NH4OH)再次纯化。合并纯级分，并蒸发溶剂。将残余物(185mg)与CH3CN和水一起冷冻干燥。将残余物(169mg)通过反相(固定相：X-Bridge-C18，10μm，30 x 150mm，流动相：梯度为75％H2O，25％CH3CN至35％H2O，65％CH3CN)进一步纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发至干。将残余物(122mg)与CH3CN和水一起冷冻干燥，得到101mg化合物177(产率18％)。M.P.＝70℃(K，gum)。
下表中的中间体通过使用类似的方法由相应的起始材料开始制备。
分析部分
LCMS(液相色谱/质谱法)
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及各自方法中指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如有必要，还包括其他检测器(请参见以下方法的表格)。
将来自柱的流体引入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)中。为获得允许鉴定化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子而设定调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)在本领域技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。
化合物通过实验保留时间(Rt)和离子来描述。如果在数据表中没有不同说明，则报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化分子)和/或[M-H]-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下，指定加合物的类型(即，[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多个同位素模式的分子(Br、Cl等)，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有获得的结果均包含通常与所用方法相关的实验不确定度。
在下文中，“SQD”表示单四极杆检测器，“RT”表示室温，“BEH”表示桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“HSS”表示高强度二氧化硅，“DAD”表示二极管阵列检测器。
表：LCMS方法编号(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃计；运行时间以分钟计)。
NMR
使用Bruker Avance 500III进行NMR实验，其采用内部氘锁并配备有反向三共振(1H，13C，15N TXI)探头，或者在环境温度下采用Bruker Avance DRX 400光谱仪，采用内部氘锁并配备有反向双共振(1H，13C，SEI)探头，其具有z梯度，对于质子在400MHz下运行，而对于碳在100MHz下运行。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以赫兹(Hz)表示(Hz)。
化合物19： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(s,1H),8.36(d,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(d,J＝1.0H，1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(t,J＝5.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.68(d,J＝10.1Hz,1H),3.41-3.47(m,1H)3.34-3.40(m,1H),3.28(m,1H，部分被溶剂峰遮蔽),1.28(s,3H)。
化合物42： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.17(s,1H),8.38(d,J＝5.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.02(t,J＝5.4Hz,1H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.67(d,J＝9.8Hz,1H),3.63(t,J＝9.8Hz,2H),3.40-3.46(m,1H)3.35-3.40(m,1H),3.30(d,J＝9.8Hz,1H),3.22(s,3H),2.13(s,3H),1.27(s,3H)。
化合物145： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.51(br s,1H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.45-7.53(m,2H),6.71(s,1H),5.02(t,J＝5.2Hz,1H),3.70(d,J＝9.8Hz,1H),3.43-3.49(m,1H)3.37-3.42(m,1H),3.31(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽),2.26(s,3H),1.30(s,3H)。
化合物49： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝5.4Hz,1H),6.07(s,1H),4.99(t,J＝5.4Hz,1H),3.98(t,J＝7.1Hz,2H),3.67(d,J＝9.5Hz,1H),3.40-3.45(m,1H)3.34-3.39(m,1H)3.31(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽),3.27(t,J＝6.3Hz,2H),3.16(s,3H),2.13(s,3H),1.92(q,J＝6.6Hz,2H),1.27(s,3H)。
化合物107： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,1H),8.41(d,J＝5.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.41(s,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),6.40(s,1H),4.98(t,J＝5.0Hz,1H),3.87(d,J＝7.6Hz,2H),3.69(br d,J＝10.1Hz,1H),3.40-3.48(m,1H)3.33-3.39(m,1H),3.29(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽),2.04-2.18(m,1H),1.27(s,3H),0.81(d,J＝6.6Hz,6H)。
化合物113： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.40-7.42(m,2H),6.46(s,1H),4.96(t,J＝5.3Hz,1H),4.24-4.12(m,3H),3.78-3.60(m,3H),3.34-3.47(m,2H),3.31(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽),1.94-1.88(m,1H),1.81-1.74(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.28(s,3H)。
化合物114： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.46(s,1H),4.99(t,J＝5.0Hz,1H),4.24-4.10(m,3H),3.83-3.53(m,3H),3.34-3.47(m,2H),3.30(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽),1.98-1.84(m,1H),1.82-1.77(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.28(s,3H)。
化合物118： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.84(s,1H),8.39(d,J＝5.4Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(d,J＝5.4Hz,1H),6.80(s,1H),5.13(s,2H),5.02(s,1H),3.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.47-3.29(m,3H,部分被溶剂峰遮蔽),2.90-2.86(m,1H),2.83(s,3H),1.29(m,3H),0.83-0.95(s,4H)。
化合物120： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.53(s,1H),8.26(d,J＝5.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.61-7.50(m,2H),7.33(s,1H),7.15(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(s,1H),5.31(s,2H),5.03(t,J＝5.4Hz,1H),3.66(d,J＝9.5Hz,1H),3.60(s,3H),3.33-3.44(m,2H),3.27(d,J＝9.5Hz,1H),2.67(t,J＝8.2Hz,2H),1.52-1.44(m,1H),1.28-1.21(m,5H),0.79(d,J＝6.6Hz,6H)。
化合物132： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),8.34(d,J＝5.4Hz,1H),8.10-7.93(m,3H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝5.4Hz,1H),6.32(tt,J＝55.1,3.7Hz,1H),5.01(t,J＝5.4Hz,1H),4.49(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),3.67(d,J＝9.8Hz,1H),3.35-3.35(m,2H),3.29(d,J＝9.5Hz,1H),2.17(s,3H),1.28(s,3H)。
化合物156： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝5.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H),4.93(t,J＝5.8Hz,1H),4.49(q,J＝6.4Hz,1H),4.37(d,J＝6.1Hz,2H),3.68(d,J＝10.1Hz,1H),3.32-3.46(m,2H),3.28(m,1H,部分被溶剂峰遮蔽),1.31(d,J＝6.6Hz,6H),1.26(s,3H)。
化合物164： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.75(s,1H),8.52(d,J＝4.1Hz,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.12(s,1H),5.41(q,J＝6.6Hz,1H),4.98(t,J＝5.4Hz,1H),3.70(d,J＝10.1Hz,1H),3.34-3.48(m,2H),3.29(d,J＝9.8Hz,1H),2.78-2.85(m,1H),1.38(dd,J＝6.6,2.2Hz,6H),1.28(s,3H),0.70-0.64(m,2H),0.63-0.58(m,2H)。
化合物177： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.16(s,1H),8.38(d,J＝5.4Hz,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(d,J＝1.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),6.07(s,1H),4.12(d,J＝10.7Hz,1H),4.04(d,J＝11.0Hz,1H),3.98(t,J＝7.1Hz,2H),3.63(d,J＝10.1Hz,1H),3.40(d,J＝10.1Hz,1H),3.26(t,J＝6.1Hz,2H),3.15(s,3H),2.13(s,3H),1.98(s,3H),1.91(q,J＝6.6Hz,2H),1.34(s,3H)。
化合物103： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.76(s,1H)8.42(q,J＝4.4Hz,1H)8.38(d,J＝5.4Hz,1H)8.11(d,J＝1.9Hz,1H)8.01(d,J＝1.6Hz,1H)7.37(s,1H)7.29(d,J＝5.4Hz,1H)7.17(s,1H)5.43(quin,J＝6.6Hz,1H)5.00(t,J＝5.5Hz,1H)3.70(d,J＝9.1Hz,1H)3.42-3.48(m,1H)3.35-3.40(m,1H)3.29(d,J＝9.5Hz,1H)2.75(d,J＝4.7Hz,3H)1.38(dd,J＝6.6,0.9Hz,6H)1.28(s,3H)。
化合物180(级分B)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(s,1H)8.35(d,J＝5.0Hz,1H)8.06(br s,2H)7.96(s,1H)7.37(s,1H)7.23(d,J＝5.4Hz,1H)6.09-6.48(m,1H)5.02(brt,J＝5.0Hz,1H)4.40-4.65(m,2H)3.67(br d,J＝10.1Hz,1H)3.57(t,J＝6.9Hz,2H)3.41-3.48(m,1H)3.35-3.41(m,1H)3.29(br d,J＝10.1Hz,1H)3.27(s,3H)2.87(br t,J＝6.9Hz,2H)1.28(s,3H)。
化合物183： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.38(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.88(q,J＝4.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝5.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.00(t,J＝5.2Hz,1H),4.57-4.66(m,1H),3.68(d,J＝9.8Hz,1H),3.40-3.46(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.29(br d,J＝10.1Hz,1H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),1.38(d,J＝6.6Hz,6H),1.26(s,3H)。
OR
用旋光仪，例如341Perkin Elmer、Autopol IV自动旋光仪(Rodolph研究分析)或P-2000(Jasco)，测量旋光度。
比旋光度(OR)：[α]θ λ＝(100*α)/(c*l)
α(测量的旋光度)是平面偏振光通过质量浓度c和路径长度l的溶液旋转的角度。浓度以克/100mL为单位；路径长度l以分米为单位，其为1.000分米。
θ为温度(℃)，并且λ为所用光的波长。
除非另有说明，否则温度为20℃，并使用钠D线(589纳米)。
OR数据：溶剂：DMF(除非另有说明)；温度：20℃(除非另有说明)；波长：589nm(除非另有说明)；“Conc.”表示样品浓度，以克/100mL表示；“OR”表示旋光度(比旋光度)；“N°”表示化合物编号。
熔点(DSC、MP50或K)
对于许多化合物，用DSC1(Mettler-Toledo)确定熔点(MP)(在分析表中用DSC表示)。用10℃/分钟的温度梯度测量熔点。最高温度为350℃。值为峰值。
对于许多化合物，使用Kofler热台获得熔点(在分析表中用K表示)，Kofler热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针和摄氏度的温度标度组成。
对于许多化合物，使用Mettler Toledo MP50设备得到熔点(在分析表中用MP50表示)。以10℃/分钟的温度梯度，从50℃(等待时间10秒)开始至最大值300℃测量熔点。
表：N°表示化合物编号；MP表示熔点(℃)；Rt表示保留时间(min)
SFC-MS方法
使用分析超临界流体色谱法(SFC)系统进行SFC测量，该系统由用于输送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱温箱、配备有能经受高达400巴的高压流动池的二极管阵列检测器组成。如果配置质谱仪(MS)，则将来自柱的流体引入(MS)。为得到允许鉴定化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子而设定调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)在本领域技术人员的知识范围内。使用适当的软件进行数据采集。
表：分析型SFC-MS方法(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示，背压(BPR)以巴表示)。
表：分析型SFC数据(Rt表示保留时间(以分钟计)，[M+H]+表示化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的SFC-MS分析的方法；N°表示化合物编号)。
药理学部分
生物试验A
重组人NF-κB-诱导激酶(NIK/MAP3K14)活性的自磷酸化的抑制
使用
(αscreen)形式(Perkin Elmer)测量NIK/MAP3K14自磷酸化活性。将所有测试化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并在测定缓冲液中进一步稀释。在试验中，最终DMSO浓度为1％(v/v)。测定缓冲液为含有1mM EGTA(乙二醇四乙酸)、1mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01％
20的50mM Tris pH 7.5。试验在384孔Alphaplates(Perkin Elmer)中进行。温育由化合物、25μM腺苷-5'-三磷酸(ATP)和0.2nMNIK/MAP3K14组成。通过添加GST标记的NIK/MAP3K14酶开始温育，在25℃下进行1小时，并通过添加含有抗磷酸-IKK Ser176/180抗体的终止缓冲液终止。在使用
多标记板读数器(Perkin Elmer)读取之前添加蛋白A受体和谷胱甘肽-供体珠。从所有其他孔中减去在含有空白样品的孔中所获得的信号，并通过将S形曲线拟合至对照相对于Log10化合物浓度的％抑制来确定IC50。
生物试验B
在L363(NIK转移的多发性骨髓瘤)细胞中，化合物对P-IKKα水平的影响
将所有测试化合物溶解在DMSO中，并在培养基中进一步稀释。在细胞试验中，最终DMSO浓度为1％(v/v)。将人L363细胞(ATCC)在补充有GlutaMax和10％胎牛血清(PAA)的RPMI 1640培养基中培养。通常在37℃、湿润的5％CO2气氛、0.2x106个细胞/ml-1x106个细胞/ml的密度下保存细胞。细胞每周传代两次，分割以获得低密度。将细胞以2x106/ml培养基以75μl/孔体积加上25μl 1μg/ml重组人B细胞激活因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)接种于96板(Nunc 167008)中。将接种的细胞在37℃、潮湿的5％CO2气氛中温育24小时。添加药物和/或溶剂(20μl)至终体积120μl。处理2小时后，从培养箱中移出平板，通过加入30μl5x裂解缓冲液，然后在4℃下在平板振荡器上振荡10min，实现细胞裂解。在该温育结束时，将裂解的细胞在4℃下以800x g离心20min，并通过在抗兔抗体包被的Mesoscale板中进行的夹心免疫测定来评估裂解物的P-IKKα水平。在实验中，每次处理的结果是2个重复孔的平均值。为了初始筛选的目的，使用8点稀释曲线(连续1:3稀释)测试化合物。对于每个实验，平行运行对照(含有MG132和BAFF但没有测试药物)和空白温育(含有MG132和BAFF和10μMADS125117——已知得到完全抑制的测试浓度)。从所有对照和样品值中减去空白温育值。为了确定IC50，将S形曲线拟合至对照P-IKKα水平相对于Log10化合物浓度的％抑制图。
生物试验C
在JJN-3(NIK转移的)和KMS12-BM(NIK WT)多发性骨髓瘤细胞上的抗增殖活性的测定
将所有测试化合物均溶解在DMSO中，并在培养基中进一步稀释。在细胞增殖试验中，最终DMSO浓度为0.3％(v/v)。使用CellTiter-Glo细胞活力测定试剂盒(Promega)评估活力。将人JJN-3和KMS12-BM细胞(DSMZ)在补充有2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(PAA)的RPMI1640培养基中培养。细胞通常在37℃、潮湿的5％CO2气氛中作为悬浮细胞保存。细胞以0.2x106/ml的接种密度传代，每周两次。将细胞接种在黑色组织培养物处理的96孔板(Perkin Elmer)上。用于接种的密度范围为每孔15000(JJN3)至20000(KMS12BM)个细胞，总体积为135μl培养基。添加药物和/或溶剂(15μl)至终体积150μl。处理96小时后，从温育箱中取出平板并使其平衡至室温约10min。向每个孔中加入75μl CellTiter-Glo试剂，然后将其覆盖(Perkin Elmer Topseal)，并在平板振荡器上振荡10分钟。在HTS计数器(PerkinElmer)上测量发光。在实验中，每次处理的结果是2个重复孔的平均值。为了初始筛选的目的，使用9点稀释曲线(连续1:3稀释)测试化合物。对于每个实验，平行运行对照(不含药物)和空白温育(含有在加入化合物时读取的细胞)。从所有对照和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值(以相对光单位表示)被表示为平均值占对照的细胞生长的百分比。
表A中提供了上述试验中本发明化合物的数据
(表中的值是所有批次化合物的所有测量值的平均值)。(“n.c.”表示未计算)。
表A：
预示的组合物实施例
在这些实施例中使用的“有效成分”(a.i.)涉及式(I)化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；特别是任何一种示例性化合物。
本发明制剂的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备水性悬浮液以供口服给药，使每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇，加水至1ml。3.注射剂
通过在0.9％NaCl溶液或10体积％丙二醇水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏
在该实施例中，活性成分可以用相同量的任何根据本发明化合物代替，特别是用相同量的任何示例性化合物代替。
Claims (7)
1.式(I)化合物：
其互变异构体或立体异构形式，其中
R1代表C1-4烷基；
R2代表被一个R5取代的C1-6烷基；
Y代表CR4或N；
R4代表氢；
R5代表–OR7；
R7代表氢或–C(＝O)-R9；
R9代表C1-6烷基；
R3代表选自以下的5元杂芳环：
其中所述5元杂芳环可任选地在可能的情况下在一个环N原子上被取代基取代，该取代基选自C1-6烷基；被一个、两个或三个卤原子取代的C1-4烷基；被一个R13取代的C1-6烷基；和被一个R18取代的C1-4烷基且
其中所述5元杂芳环可任选地在所述环碳原子上被总共一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤代；C1-6烷基；-C(＝O)-R10；和被一个、两个或三个-OH取代基取代的C1-4烷基；
R10代表-NR11aR11b；
R18代表含有两个N原子的5元芳环；其中所述5元芳环可任选地被一个C1-4烷基取代；
Het1d代表含有一个或两个O原子的4至7元单环饱和杂环基；
其中所述4至7元单环饱和杂环基可任选地在一个、两个或三个环C原子上被一个或两个取代基取代，该取代基各自独立地选自–OH、氧代、卤代、C1-4烷基、氰基、-C(＝O)-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R11b代表C1-4烷基或C3-6环烷基；
R13代表-O-C1-4烷基、-C(＝O)NR15aR15b、或Het1d；
R11a和R15a各自独立地代表氢或C1-4烷基；
R15b代表C3-6环烷基；
或其药学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
化合物19
化合物42
化合物49
化合物107
化合物113
化合物114
化合物118
化合物120
化合物132
化合物156
化合物164
化合物183
和
化合物177
3.一种药物组合物，其包含如权利要求1至2中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备药物中的用途。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
6.根据权利要求3所述的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防温血动物的细胞增殖性疾病的药物中的用途。
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