ES2805976T3 - Derivados heteroaromáticos en calidad de inhibidores de NIK - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde R1 representa alquilo C1-4; R2 representa alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con un R5 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de Y representa CR4 o N; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7; R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)- alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-Ar1 o -alquil C1-4-Het3b, R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, - COOH y Het6; R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N; en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R18; R21; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-6 sustituido con un R13; -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 están fijados al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10;-S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -Oalquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-6 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13;
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados heteroaromáticos en calidad de inhibidores de NIK
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero y, en particular, a inhibidores de la quinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14), útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer (en particular tumores malignos de células B, incluidos leucemias, linfomas y mieloma), trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos, incluyendo obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunes. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de compuestos, y al uso de este tipo de compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades, tales como cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos que incluyen obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero y, en particular, a inhibidores de la quinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14), útiles para tratar enfermedades, tales como el cáncer y trastornos autoinmunes. El factor nuclear-kappa B (NF-kB) es un factor de transcripción que regula la expresión de diversos genes implicados en la respuesta inmune, la proliferación celular, la adhesión, la apoptosis y la carcinogénesis. La activación transcripcional dependiente de NF-kB es una vía de señalización estrechamente controlada, a través de eventos secuenciales que incluyen fosforilación y degradación de proteínas. NIK es una serina/treonina quinasa que regula la activación de la vía NF-kB. Existen dos vías de señalización de NF-kB, la canónica y la no canónica. NIK es indispensable para la vía de señalización no canónica, en que fosforila IKK, lo que conduce a la proteolisis parcial de p100; liberando p52 que luego se heterodimeriza con RelB, se transloca al núcleo y media en la expresión génica. La vía no canónica es activada solo por un puñado de ligandos, tales como los ligandos CD40, el factor de activación de células B (BAFF), ligandos del receptor p de linfotoxina y el inductor débil de apoptosis relacionado con TNF (TWEAK) y se ha demostrado que NIK se requiere para la activación de la vía por parte de estos ligandos. Debido a su papel clave, la expresión de NIK está estrictamente regulada. En condiciones normales no estimuladas, los niveles de proteína NIK son muy bajos, esto se debe a su interacción con una gama de factores asociados al receptor de TNF (TRAF2 y TRAF3), que son ubiquitina ligasas y dan como resultado la degradación de NIK. Se cree que cuando la vía no canónica es estimulada por ligandos, los receptores activados compiten ahora por TRAF, disociando los complejos TRAF-NIK y aumentando con ello los niveles de NIK. (Thu y Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).
La investigación ha demostrado que bloquear la vía de señalización de NF-kB en las células cancerosas puede provocar que las células dejen de proliferar, mueran y se vuelvan más sensibles a la acción de otras terapias anti cáncer. Se ha demostrado un papel para NIK en la patogénesis de tumores malignos hematológicos y tumores sólidos.
La vía de NF-kB está desregulada en el mieloma múltiple debido a una gama de diversas anomalías genéticas que conducen a la participación de las vías canónicas y no canónicas (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Las muestras de pacientes con mieloma con frecuencia tienen niveles incrementados de actividad NIK. Esto puede deberse a la amplificación cromosómica, translocaciones (que resultan en proteínas NIK que han perdido dominios de unión a TRAF), mutaciones (en el dominio de unión a TRAF de NIK) o mutaciones de pérdida de función de TRAF. Los investigadores han demostrado que líneas celulares de mieloma pueden depender de NIK para la proliferación; en estas líneas celulares si la actividad de NIK se reduce por ARNsh o inhibición de compuestos, esto conduce a un fallo en la señalización de NF-kB y la inducción de la muerte celular (Annuziata 2007).
De manera similar, también se han observado mutaciones en TRAF y niveles incrementados de NIK en muestras de pacientes con linfoma de Hodgkin (HL). Una vez más, la proliferación de líneas celulares derivadas de pacientes con HL es susceptible a la inhibición de la función NIK tanto por ARNsh como por compuestos (Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).
Los niveles de NIK también aumentan en células de leucemia de células T adultas (ATL) y la fijación de objetivo de NIK con ARNsh redujo el crecimiento de ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). Se ha demostrado que la oncoproteína de fusión API2-MALT1 creada por la translocación recurrente t (11;18)(q21;q21) en el linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) induce la escisión proteolítica de la quinasa inductora de NF-kB (NIK ) en la arginina 325. La escisión de NIK genera un fragmento NIK C-terminal que conserva la actividad de la quinasa y es resistente a la degradación proteasómica (debido a la pérdida de la región de unión de TRAF). La presencia de esta NIK truncada conduce a una señalización no canónica constitutiva de NF-kB, a una adhesó n potenciada de células B y a resistencia a la apoptosis. Por lo tanto, los inhibidores de NIK podrían representar un nuevo enfoque de tratamiento para el linfoma de MALT t(11;18)-positivo refractario (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472). NIK se acumula de forma aberrante en células del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) debido a la activación constitutiva del factor de activación de células B (BAFF) a través de la interacción con el ligando
estimulador de linfocitos B (BLyS) autóctono. La acumulación de NIK en las líneas celulares DLBCL humanas y muestras de tumores de pacientes sugirieron que la activación constitutiva de la quinasa NIK probablemente sea un mecanismo clave de señalización implicado en la proliferación anormal de células tumorales de linfoma. Ensayos de crecimiento demostraron que el uso de ARNsh para inhibir la expresión de la proteína quinasa NIK en células DLBCL similares a GCB y ABC disminuyó el crecimiento de células de linfoma in vitro, lo que implica que la activación de la vía de NF-kB inducida por NIK tiene un papel significativo en la proliferación de DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210). Más recientemente, también se han caracterizado mutaciones de pérdida de función en TRAF3 en el DLBCL humano y canino (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).
Recientemente, se encontraron mutaciones similares en la vía de señalización de NFkB no canónica (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) en líneas celulares de linfoma de células del manto refractarias al ibrutinib (Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).
Como se mencionó, el papel de NIK en la proliferación de células tumorales no se limita a las células hematológicas, existen informes de que los niveles de proteína NIK se estabilizan en algunas líneas celulares de cáncer de páncreas y, como se observa en las células de la sangre, la proliferación de estas líneas de cáncer de páncreas es susceptible al tratamiento con ARNip de NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). La activación constitutiva de NF-kB está implicada preferentemente en la proliferación de líneas celulares de cáncer de mama del subtipo de tipo basal, incluyendo niveles elevados de proteína NIK en líneas específicas (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). En los tumores de melanoma, el análisis por micromatrices de tejido de la expresión de NIK reveló que existía una elevación estadísticamente significativa en la expresión de NIK en comparación con tejido benigno. Además, se utilizaron técnicas de ARNsh para inactivar NIK, las líneas celulares de melanoma agotadas en NIK resultantes exhibieron una proliferación disminuida, apoptosis aumentada, progresión del ciclo celular retardada y crecimiento tumoral reducido en un modelo de xenoinjerto de ratón (Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). Una gran cantidad de evidencia demostró que NF-kB a menudo se activa constitutivamente en muestras de tejido de cáncer de pulmón de células no pequeñas y líneas celulares. El agotamiento de NIK por la apoptosis inducida por ARNi y la eficiencia afectada del crecimiento de células NSCLC independiente del anclaje.
Además, la investigación ha demostrado que NF-kB controla la expreén de muchos genes implicados en la inflamación y que se encuentra que la señalización de NF-kB es crónicamente activa en muchas enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino, la sepsis y otras. Por lo tanto, agentes farmacéuticos capaces de inhibir la NIK y, con ello, reducir la vía de señalización de NF-kB pueden tener un beneficio terapéutico para el tratamiento de enfermedades y trastornos para los que se observa una sobre activación de la señalización de NF-kB.
La actividad desregulada de NF-kB está asociada con la inflamación y el cáncer de colon, y se ha demostrado que ratones deficientes en Nlrp12 eran altamente susceptibles a la colitis y al cáncer de colon asociado con la colitis. En este contexto, el trabajo demostró que NLRP12 funciona como un regulador negativo de la vía de NF-kB a través de su interacción y regulación de NIK y TRAF3, y como un punto de control de vías críticas asociadas con la inflamación y la tumorigénesis asociada con la inflamación (Allen et al. Immunity 201236, 742-754).
El factor de necrosis tumoral (TNF)-a es secretado en respuesta a esm ulos inflamatorios en enfermedades tales como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria del intestino. En una serie de experimentos en células epiteliales del colon y fibroblastos embrionarios de ratón, el TNF-a media tanto en la apoptosis como en la inflamación, estimulando una cascada inflamatoria a través de la vía no canónica de la activación de NF-kB, lo que conduce a un aumento de RelB nuclear y p52. TNF-a indujo la ubiquitinacón de TRAF, que interactúa con NIK, lo que conduce a niveles incrementados de fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).
Las respuestas inflamatorias son un componente clave de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), dado que se ha demostrado que NIK juega un papel clave en la exacerbación de la enfermedad después de la infección con la influenza hemofílica no tipificable por bacterias Gram-negativas (Shuto et al. PNAS2001, 98, 8774 8779). Del mismo modo, el humo de los cigarrillos (CS) contiene numerosas especies reactivas de oxígeno/nitrógeno, aldehídos reactivos y quinonas, que se consideran algunas de las causas más importantes de la patogenia de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas, tales como COPD y el cáncer de pulmón. Se han observado niveles elevados de NIK y p-IKKa en pulmones peré ricos de fumadores y pacientes con COPD. Además, se ha demostrado que NIK endógeno se recluta en sitios promotores de genes pro-inflamatorios para inducir la modificación post-traduccional de histonas, modificando con ello los perfiles de expresión génica, en respuesta a CS o TNFa (Chung et al. PLoS ONE2011, 6(8): e23488. Doi:10.1371/journal.pone.0023488). Se utilizó un rastreo de ARNsh en un modelo in vitro de muerte celular inducida por estrés oxidativo (como un modelo de COPD) para interrogar a una colección de ARNip de genoma farmacológico humano con el fin de identificar genes que modulan la respuesta celular al estrés. NIK fue uno de los genes identificados en este rastreo como una nueva diana terapéutica potencial para modular la apoptosis epitelial en enfermedades pulmonares crónicas (Wixted et al. Toxicol. In Vitro2010, 24, 310-318).
Las personas diabéticas pueden verse afectadas por una gama de manifestaciones adicionales asociadas con la inflamación. Una de esas complicaciones es la enfermedad cardiovascular y se ha demostrado que existen niveles
elevados de p-NIK, p-IKK-a/p y p-kB-a en los tejidos aórticos diabéticos (Bitar et al. Life Sc/.2010, 86, 844-853). De manera similar, se ha demostrado que NIK regula las respuestas proinflamatorias de las células epiteliales tubulares proximales renales a través de mecanismos que implican TRAF3. Esto sugiere un papel para la activación de la vía de NF-kB no canónica en la modulación de la inflamación inducida por la diabetes en el epitelio tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res.2011, 1-9. doi: 10.1155/2011/192564). El mismo grupo ha demostrado que NIK juega un papel crítico en la activación de la vía NF-kB no canónica, induce resistencia a la insulina del músculo esquelético in vitro,, lo que sugiere que NIK podría ser una diana terapéutica importante para el tratamiento de la resistencia a la insulina asociada con la inflamación en la obesidad y diabetes de tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
NF-kB es un componente importante tanto de la autoinmunidad como de la destrncdel hueso en la artritis reumatoide (RA). Ratones que carecen de NIK funcional no tienen ganglios linfáticos periféricos, tienen células B y T defectuosas y activador del receptor deteriorados de osteoclastogénesis estimulada por ligando NF-kB. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) investigaron el papel de NIK en modelos murinos de artritis inflamatoria utilizando ratones Nik -/-. El modelo de artritis por transferencia de suero se inició mediante anticuerpos preconformados y solo requirió sistemas neutrófilos y de complemento intactos en los receptores. Mientras que los ratones Nik -/- tenían una inflamación equivalente a la de los controles Nik /+, mostraron significativamente menos osteoclastogénesis periarticular y menos erosión del hueso. En contraposición, los ratones Nik - / - eran completamente resistentes a la artritis inducida por antígenos (AIA), que requiere una presentación de antígenos intacta y una función linfocitaria, pero no ganglios linfáticos. Adicionalmente, la transferencia de esplenocitos Nik /+ o células T a ratones Rag2 -/- confirió la susceptibilidad a AIA, mientras que la transferencia de células Nik -/- no. Los ratones Nik -/- también eran resistentes a una forma genética espontánea de artritis, generada en ratones que expresaban tanto el receptor de células T KRN como H-2g7. El mismo grupo utilizó ratones transgénicos con expresión de linaje OC de NIK que carecen de su dominio de unión TRAF3 (NT3), para demostrar que la activación constitutiva de NIK impulsa la osteoclastogénesis y la resorción del hueso potenciadas, tanto en condiciones basales como en respuesta a estímulos inflamatorios (Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/joumal.pone.0015383). Así, este grupo concluyó que la NIK es importante en los componentes inmunes y destructores de los huesos de la artritis inflamatoria y representa una posible diana terapéutica para estas enfermedades.
También se ha planteado la hipótesis de que la manipulación de los niveles de NIK en células T puede tener valor terapéutico. La disminución de la actividad de NIK en células T podría mejorar significativamente las respuestas y alorrespuestas autoinmunes, como la GVHD (enfermedad de injerto frente a huésped) y el rechazo de trasplantes, sin paralizar el sistema inmune tan severamente como lo hacen los inhibidores de la activación canónica de NF-kB. El documento W02003030909 describe la preparación de 2- y 4-aminopirimidinas N-sustituidas mediante un anillo bicíclico para su uso como inhibidores de quinasas en el tratamiento del cáncer.
El documento WO2002079197 describe 2-pirimidinaminas y 2-piridinaminas 4-arilo sustituidas, útiles como inhibidores de c-Jun quinasas N-terminales (JNK) y otras quinasas proteínas. El documento WO2010042337 describe derivados de 6-azaindol-aminopirimidina que tienen actividad inhibidora de NIK.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I):
tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R2 representa alquilo C 1 - 6 , alquilo C 1-6 sustituido con un R5 o alquilo C 1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C 1 . 4 ;
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 . 4 ; -C(=O)-Het4;
-S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR 16 aR16b; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O) 2 -alquilo C 1 - 4 ;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C 1 . 4 , -alquil C 1 - 4 -NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O) 2 -OH, -P(=O) 2 -OH, -(C=O)-CH(NH 2 )-alquil C 1 - 4 -Ar1 o -alquil C 1 - 4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R8b representa hidrógeno, alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3 . 6 ;
R9 representa alquilo C 1-6 o alquilo C 1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH 2 , -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 . 6 ; Het ; R ; R ; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1.5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1.6 sustituido con un R13; -alquil C 1 _ 4 -O-alquilo C 1.4 sustituido con uno o dos sustituyentes -OH; alquilo C 1.4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R 18 están fijados al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ;-O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-R10; -S(=O) 2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1 . 4 -R12; cicloalquilo C 3 . 6 ; -O-cicloalquilo C 3 . 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo ^ . 4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 . 4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -NR 17 aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1_4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R ; alquilo C 1-4 sustituido con un R ; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R ; R10 representa -OH, -O-alquilo C ^, -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 y cicloalquilo C 3 - 6 ;
R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinioo, en donde 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinioo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 1 1 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 6 , alquilo C ^ 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C ^ 4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR 22 aR22b y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C 1 - 4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -O-alquil C 1 - 4 -NH 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), y -N(alquilo ^ - 4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que posible, en uno o dos átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ .4 ) 2 ;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C 1-4 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo C 1-4 ) 2 y alquil C 1-4 -OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1-4 ; alquil C 1-4 -Het5; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C ^;
R13 representa -O-alquilo C ^, -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, Het7, -S(=O) 2 -alquilo C 1-4 , -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C ^ o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C ^, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O) 2 -alquilo C ^, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C ^, cicloalquilo C 3-6 , Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C 1-4 ;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het7 representa 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridinioo;
R11a, R 14 a, r 14c, R15a, R17a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R14b, R14d, R15b, R17b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, - O h y -O-alquilo C ^; R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o
Alquilo Ci _4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1.4 ;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso como un medicamento, y a un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad.
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), a una sal por adición farmacéuticamente aceptable o a un solvato del mismo, para uso en el tratamiento o en la prevención de un tumor maligno hematológico o tumor sólido.
En una realización específica, dicho tumor maligno hematológico se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma difuso de células B grandes y linfoma de células del manto. En otra realización específica de la presente invención, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de mama, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), de una sal por adición farmacéuticamente aceptable o de un solvato del mismo, en combinación con un agente farmacéutico adicional para uso en el tratamiento o la prevención de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos metabólicos, tales como diabetes y obesidad. Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, caracterizado porque un soporte farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un agente farmacéutico adicional, tal como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes y trastornos metabólicos, tales como la diabetes y la obesidad. Adicionalmente, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa celular en un animal de sangre caliente, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, tal como se define en esta memoria, o una composición farmacéutica o combinación tal como se define en esta memoria.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden experimentar metabolismo a una forma más activa in vivo (profármacos).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término 'halo' o 'halógeno', tal como se utiliza en esta memoria, representa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El sufijo 'Cx-y' (en que x e y son números enteros), tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C 1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C 3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término 'alquilo C 1.4 ', tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo, y similares.
El término 'alquilo CW, tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como los grupos definidos para alquilo C 1-4 y n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, y similares.
El término "alquenilo C 2-6 ", tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono, tal como, pero no limitado a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
El término 'cicloalquilo C 3-6 ', tal como se utiliza en esta memoria como un grupo o parte de un grupo representa radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En general, cada vez que se utiliza el término "sustituido" en la presente invención, pretende indicar, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto, que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 4 hidrógenos, más en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferiblemente 1 o 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión utilizando "sustituido" se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución resulte en un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico.
Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. "Compuesto estable" pretende indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico.
La persona experta comprenderá que la expresión "opcionalmente sustituido" significa que el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza "opcionalmente sustituido" puede estar o no sustituido (esto significa sustituido o no sustituido, respectivamente).
Cuando dos o más sustituyentes están presentes en un resto,que pueden, en los casos en los que sea posible y, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto, reemplazar los hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar los átomos de hidrógeno en diferentes átomos en el resto.
Para la persona experta resultará claro que, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo del anillo (p. ej., un hidrógeno en un átomo de nitrógeno puede ser reemplazado por un sustituyente), por ejemplo en grupos heterociclilo saturados o anillos aromáticos de 5 miembros tal como se utiliza en la definición de R18.
C(O) o C(=O) representa un resto carbonilo.
S(=O) 2 o SO 2 representa un resto sulfonilo.
"oxo" significa
; por ejemplo, piperidina sustituida con oxo en la posición 2 está representada por la siguiente estructura:
La persona experta entenderá que S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1.4 se corresponde con
O
— S—C1.4alkyl
N ^ R20a
Dentro del contexto de esta invención, 'saturado' significa 'completamente saturado', si no se especifica lo contrario. Het1a, Het1c y Het1d se pueden unir al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo disponible, según sea apropiado, si no se especifica lo contrario.
El anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N tal como se alude en la definición de R18, se puede fijar al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo disponible, si no se especifica lo contrario.
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono del anillo con un sustituyente, en total dos sustituyentes enlazados al carbono están presentes en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada uno de los átomos de carbono).
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono del anillo con dos sustituyentes, en total cuatro sustituyentes enlazados al carbono están presentes en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada uno de los átomos de carbono).
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en tres átomos de carbono del anillo con dos sustituyentes, en total seis sustituyentes enlazados al carbono están presentes en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada uno de los átomos de carbono).
Resultará claro que en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de N del anillo con un sustituyente, en total, dos sustituyentes enlazados a N están presentes en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada uno de los átomos de N).
Resultará claro que un resto cíclico saturado puede, en los casos en los que sea posible, tener sustituyentes tanto en los átomos de carbono como de N, a menos que se indique lo contrario o esté claro por el contexto.
Dentro del contexto de esta invención, grupos heterociclilo saturados bicíclicos incluyen heterociclos saturados condensados, espiro y puenteados.
Grupos bicíclicos condensados son dos ciclos que comparten dos átomos y el enlace entre estos átomos.
Grupos espiro bicíclicos son dos ciclos que se unen en un solo átomo.
Grupos bicíclicos puenteados son dos ciclos que comparten más de dos átomos.
Ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos condensados de 6 a 11 miembros enlazados a N incluyen, pero no se limitan a
; y similares.
Ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos espiro de 6 a 11 miembros enlazados a N incluyen, pero no se limitan a
y similares.
Ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos puenteados de 6 a 11 miembros enlazados a N incluyen, pero no se limitan a
y similares.
La persona experta reconocerá que la definición de Het1a, Het1c y Het1d también incluye biciclos enlazados a C (fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible).
Debe entenderse que los grupos heterociclilo saturados bicíclicos ejemplificados a los que se alude arriba pueden estar opcionalmente sustituidos, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de Het1a, Het1c y Het1d) se muestran a continuación:
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros, fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible (enlazado a C) y que contienen uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de Het1b, Het1e, Het1g y Het4) se muestran a continuación:
y similares.
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros enlazados a N, que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de (b-1) y (c-1)) se muestran a continuación:
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de anillos aromáticos de 5 miembros que contienen uno, dos o tres átomos de N como se alude en la definición de R18 se muestran a continuación:
y similares.
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Ejemplos no limitantes de anillos heteroaromáticos de 5 miembros que contienen uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N (como en la definición de R3 se muestran a continuación:
y similares.
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en átomos de carbono y/o en un átomo de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
La persona experta comprenderá que R3 está fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) (resto -NH-) a través de un átomo de carbono del anillo.
Siempre que los sustituyentes estén representados por la estructura química, "—" representa el enlace de fijación al resto de la molécula de Fórmula (I).
Líneas (tales como "—") dibujadas en sistemas de anillo indican que el enlace puede estar fijado a cualquiera de los átomos de anillo adecuados.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada una de las definiciones es independiente.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier fórmula (p. ej., Fórmula (I)), cada una de las definiciones es independiente.
El término "sujeto", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), más preferiblemente un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utiliza en esta memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano, que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro personal clínico, que incluye el alivio o la reversión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
El término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El término "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, pretende referirse a todos los procesos en los que puede haber una desaceleración, interrupción, detención o parada del progreso de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
La expresión "compuesto(s) de la (presente) invención" o "compuesto(s) de acuerdo con la (presente) invención" tal como se utiliza en esta memoria, pretende incluir los compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos.
Tal como se utiliza en esta memoria, cualquier fórmula química con enlaces que se muestran solo como líneas continuas y no como enlaces en cuña sólida o en cuña rota, o de otra manera indicada como que tiene una configuración particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada uno de los estereoisómeros posibles, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
En lo que antecede y de aquí en adelante, la expresión "compuesto(s) de Fórmula (I)" pretende incluir los tautómeros de los mismos y las formas estereoisoméricas de los mismos.
El término "estereoisómeros» y las expresiones "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" en lo que antecede o de aquí en adelante se utilizan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiómeros es un racemato o una mezcla racémica.
Atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular que resulta de una rotación restringida en torno a un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o la configuración Z.
Sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes, saturados o parcialmente saturados, pueden tener la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.
La persona experta conoce el significado de todos esos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica por cualquiera de R o S. Los estereoisómeros resueltos, cuya configuración absoluta no se conoce, se pueden designar con (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que rotan la luz polarizada plana. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos, cuya configuración absoluta no se conoce, se pueden designar con (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que rotan la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, está asociado con menos del 50%, preferiblemente menos del 20%, más preferiblemente menos del 10%, incluso más preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2 % y más preferiblemente menos del 1% de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E,, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z ; cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas en la medida en que puedan existir, aunque no se indiquen explícitamente en la Fórmula (I) anterior, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Se deduce que puede existir un solo compuesto tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.
Sales por adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición de ácidos y sales por adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo mediante reacción de un ácido libre o una forma de base libre con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la separación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándares (p. ej., in vacuo,, por liofilización o por filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Sales por adición farmacéuticamente aceptables, tales como las mencionadas anteriormente o en lo sucesivo, pretenden comprender las formas de sal por adición de ácidos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos son capaces de formar.
Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos hidrohalicos, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de Fórmula (I) y solvatos de los mismos que contienen un protón de carácter ácido también pueden convertirse en sus formas de sal por adición de metales o aminas no tóxicas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
Formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma de sal se puede convertir mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.
El término solvato comprende las formas de adición de disolvente, así como sus sales, que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Ejemplos de formas de adición de disolventes de este tipo son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención preparados en los procedimientos que se describen más adelante pueden sintetizarse en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I), y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los mencionados en esta memoria, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que habitualmente se encuentra en la naturaleza (o el más abundante encontrado en la naturaleza).
Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular como se especifica en esta memoria se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención, ya sean naturales o sintéticamente producidos, ya sea con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Isótopos ilustrativos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, f1ó2s51 do, tales como 2H , 3H, 11C, l3C, 14C, l3N, 15O, 17O, * 8O, 32P, 33P, 35s J 8F, 36Cli 122I, 123I, I f
, o 1ro31, a úor, cloro y yo
I, 7z5ufrê fl
Br, Br, Br y Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de H, H, C y F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es H. En particular, los compuestos deuterados pretenden ser incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (p. ej., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en combinación y para ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tritiados (3H) y carbono-14 (14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., semivida incrementada in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Isótopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para determinar la ocupación del receptor del sustrato.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R2 representa alquilo C 1-6 o alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R 5 representa Het3a, -NR 6 aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3.6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR 16 aR16b; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O) 2 -alquilo C 1 - 4 ;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C 1 . 4 , -alquil C 1 - 4 -NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O) 2 -OH, -P(=O) 2 -OH, -(C=O)-CH(NH 2 )-alquil C 1 - 4 -Ar1 o -alquil C 1 - 4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C 1 . 4 ;
R8b representa hidrógeno, alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3 . 6 ;
R9 representa alquilo C 1.6 o alquilo C 1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH 2 , -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 . 6 ; Het ; R ; R ; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1.6 sustituido con un R13; alquilo C 1.4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R 18 estén fijados al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ;-O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-R10; -S(=O) 2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1 . 4 -R12; cicloalquilo C 3 . 6 ; -O-cicloalquilo C 3 . 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo ^ . 4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 . 4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -NR 17 aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1_4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R ; alquilo C 1-4 sustituido con un R ; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R ; R10 representa -OH, -O-alquilo C ^, -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 y cicloalquilo C 3 - 6 ;
R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinioo, en donde 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinioo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 1 1 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 - 6 , alquilo C ^ 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C ^ 4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR 22 aR22b y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C 1 - 4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -O-alquil C 1 - 4 -NH 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), y -N(alquilo ^ - 4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que posible, en uno o dos átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ .4 ) 2 ;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C 1-4 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo C 1-4 ) 2 y alquil C 1-4 -OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1-4 ; alquil C 1-4 -Het5; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C ^;
R13 representa -O-alquilo C ^, -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C ^ , -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C ^o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C ^, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O) 2 -alquilo C ^, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C ^, cicloalquilo C 3-6 , Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C 1-4 ;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4 y cicloalquilo
C3-6;
R14a, r14c, R 15 a, R17a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R14b, R14d, R15b, R17b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4; ciclo o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, - O h y -O-alquilo C 1-4 ;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o
alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ;
p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C 1-4 ;
R 2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R 5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C 1-4 ;
R6b representa hidrógeno o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R 7 representa hidrógeno o -C(=O)-R 9 ;
R 9 representa alquilo C 1-6 ;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C ^; cicloalquilo C 3.6 ; Het1a; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo Ci- 5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1.6 sustituido con un R 13 ; -alquil C 1-4 -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes -OH; alquilo C 1-4 sustituido con un R 18 ; y alquenilo C 2-6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C ^; -O-alquilo C 1.4 ; -C(=O)-R 10 ; -O-alquil C 1.4 -R 12 ; cicloalquilo C 3.6 ; -O-cicloalquilo C 3 .
6 ; Het1a; -O-Het1b; -P(=O)-(alquilo ^ .4 ) 2 ; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -NR11aR11b o Het 2 ;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 y cicloalquilo C 3-6 ;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y
-O-alquilo C 1 - 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C1-4;
Het1b y Het1e, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b y Het1e uno o dos átomos de O;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C 1 -4 ;
R11b representa Het1e; alquilo C 1.4 ; o cicloalquilo C 3.6 ;
R13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, Het7, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -O-alquilo C 1-4 o Het1c;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
Het7 representa 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridinioo;
R11a, R15a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno,
alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
p representa 2.
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C 1-4 ;
R2 representa alquilo C 1-6 o alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C 1-4 ;
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; -C(=O)-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y NR16aR16b; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C 1.4 , -alquil C 1_4 -NR8aR8b o -C(=O)-R 9 ;
R8a representa hidrógeno o alquilo C 1-4 ;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R9 representa alquilo Ci_6 o alquilo Ci_6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH 2 y -COOH;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; R18; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R ; con la condición de que cuando Het o R están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1-4 -R 12 ; cicloalquilo C 3-6 ; -O-cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo ^ -4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1.4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1.6 sustituido con un R 13 ; alquilo C 1.4 sustituido con un R18; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13;
R10 representa -OH, -O-alquilo C 1.4 , -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 y cicloalquilo C 3-6 ;
Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1.4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, oxo, halo, alquilo C 1.4 , ciano,-C(=O)-alquilo C 1.4 , -O-alquilo C 1.4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1.4 ) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e y Het1g, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e y Het1g uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que posible, en uno o dos átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1.4 , cicloalquilo C 3.6 y alquilo C 1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH y -O-alquilo C 1.4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ -4 ) 2 ;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo ^ -4 ) 2 y alquil C 1-4 -OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1-4 ; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1.4 ;
R13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C 1.4 , -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 , cicloalquilo C 3-6 ;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R14b, R14d, R15b, R17b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, - O h y -O-alquilo C 1-4 ; p representa 1 o 2;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C 1.4 ;
R2 representa alquilo C 1.6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa alquilo C 1-4 ;
R6b representa alquilo C 1.4 sustituido con un sustituyente -OH;
R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1.6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; Het1a; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes -OH; alquilo Ci_a sustituido con un R13; alquilo C 1.4 sustituido con un R18; y alquenilo C 2 - 6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-R10; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -P(=O)-(alquilo ^ - 4 ) 2 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1.6 sustituido con un R13;
R10 representa -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C 1 - 4 ;
Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C(=O)-NR 22 aR22b y -O-alquilo C 1 . 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C 1 - 4 ;
Het1e representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dicho Het1e uno o dos átomos de O; Het2 representa 1-piperidinilo;
R11b representa Het1e; alquilo C 1 . 4 ; cicloalquilo C 3 . 6 ;
R 13 representa -O-alquilo C 1 . 4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR 15 aR15b, -NR 19 aR19b, cicloalquilo C 3 - 6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
R 11a , R 15a , R 19a y R 22a , cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
p representa 2.
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C 1-4 ;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5 ;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa alquilo C1-4;
R6b representa alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1-6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; Het1a; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y alquenilo C 2-6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C ^; -O-alquilo C 1.4 ; -C(=O)-R 10 ; cicloalquilo C 3.6 ; Het1a; -P(=O)-(alquilo ^ .4 ) 2 ; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C^ 4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1-6 sustituido con un R13;
R10 representa -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C 1-4 ;
Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C 1-4 ;
Het1e representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dicho Het1e uno o dos átomos de O; Het2 representa 1 -piperidinilo;
Het7 representa 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridinioo;
R11b representa Het1e; alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ;
R13 representa -O-alquilo C ^, -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, Het7, -S(=O) 2 -alquilo C1-4 o -C(=O)-Het1f;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
R11a, R15a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
p representa 2.
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C 1-4 ;
R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno o halo;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; Het1a; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y alquenilo C 2-6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -P(=O)-(alquilo ^ -4 ) 2 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1.6 sustituido con un R13;
R10 representa -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C 1-4 ;
Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1.4 , alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1.4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C 1-4 ;
Het1e representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dicho Het1e uno o dos átomos de O; Het2 representa 1 -piperidinilo;
Het7 representa 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridinioo;
R11b representa Het1e; alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ;
R13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, Het7, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3 . 6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
R-iia, R15a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
p representa 2.
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C 1 . 4 ;
R2 representa alquilo C 1.6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1 - 6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; y alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C 1 - 6 ; -C(=O)-R10 y alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
R10 representa -NR11aR11b;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Hetld representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O;
R11b representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R11a y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R15b representa cicloalquilo C 3 - 6 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C 1.4 ;
R 2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 ;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa -OR 7 ;
R 7 representa hidrógeno o -C(=O)-R 9 ;
R9 representa alquilo C 1-6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; y alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C 1-6 ; -C(=O)-R10 y alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
R10 representa -NR11aR11b;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het7 representa 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridinioo;
R11b representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R13 representa Het7;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa alquilo C 1-4 ;
R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
Y representa N;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1-6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; y alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C ^; -C(=O)-R 10 y alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
R10 representa -NR11aR11b;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C1.4;
Hetld representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O;
R11b representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R13 representa -O-alquilo C 1-4 , -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R11a y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1-4 ;
R15b representa cicloalquilo C 3-6 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de Fórmula (I) como se define en esta memoria, a tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 representa metilo;
R2 representa metilo sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
R 3 representa pirazolilo opcionalmente sustituido con un átomo de N en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1.6 , alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1.6 sustituido con un R13; y alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C 1-6 ; -C(=O)-R10 y alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
R10 representa -NR11aR11b;
R18 representa
Hetld representa tetrahidrofuranilo;
R11b representa alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3 . 6 ;
R 13 representa -O-alquilo C 1 . 4 , -C(=O)NR 15 aR15b o Het1d;
R11a y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R15b representa cicloalquilo C 3 - 6 ;
y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R2 representa alquilo C 1.6 sustituido con un R5;
(b) R6a representa alquilo C 1 - 4 ;
(c) R6b representa alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
(d) R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
(e) R9 representa alquilo Ci_6;
(f) R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; Het1a; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y alquenilo C 2-6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -P(=O)-(alquilo ^ -4 ) 2 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1-6 sustituido con un R13;
(g) R10 representa -NR11aR11b o Het2;
(h) R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C 1-4 ;
(i) Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C 1-4 ;
(j) Het1e representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dicho Het1e uno o dos átomos de O;
(k) Het2 representa 1-piperidinilo;
(l) R11b representa Het1e; alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ;
(m) R13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
(n) Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
(o) R 11a , R 15a , R 19a y R 22a , cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
(p) R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
(q) p representa 2.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
(b) R6a representa alquilo C 1 - 4 ;
(c) R6b representa alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
(d) R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
(e) R9 representa alquilo C 1 - 6 ;
(f) R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; Het1a; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y alquenilo C 2 - 6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-R10; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -P(=O)-(alquilo ^ - 4 ) 2 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1-6 sustituido con un R13;
(g) R10 representa -NR11aR11b o Het2;
(h) R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C 1 - 4 ;
(i) Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C(=O)-NR 22 aR22b y -O-alquilo C 1 - 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C 1 - 4 ;
(j) Het1e representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dicho Het1e uno o dos átomos de O;
(k) Het2 representa 1 -piperidinilo;
(l) R11b representa Het1e; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ;
(m) R 13 representa -O-alquilo C 1 . 4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR 15 aR15b, -NR 19 aR19b, cicloalquilo C 3 - 6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
(n) Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
(0) R 11a , R 15a , R 19a y R 22a , cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
(p) R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
(q) p representa 2.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (a) R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
(b) R4 representa hidrógeno;
(c) R5 representa -OR7;
(d) R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
(e) R9 representa alquilo C 1 - 6 ;
(f) R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; y alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C 1 - 6 ; -C(=O)-R10 y alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
(g) R10 representa -NR11aR11b;
(h) R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
(1) Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O;
(j) R11b representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
(k) R 13 representa -O-alquilo C 1 . 4 , -C(=O)NR 15 aR15b o Het1d;
(l) R11a y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
(m) R15b representa cicloalquilo C 3 - 6 .
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y NR 16 aR16b; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 , -alquil C 1 - 4 -NR8aR8b o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1-6 o alquilo C 1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH 2 y -COOH;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes -OH; alquilo Ci_a sustituido con un R 13 ; alquilo C 1.4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R ; con la condición de que cuando Het o R están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R 18 esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R 10 ; -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; O-alquil C 1.4 -R 12 ; cicloalquilo C 3.6 ; -O-cicloalquilo C 3.6 ; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; -P(=O)-(alquilo ^ .4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C ^; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C^ 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R 13 ; alquilo C 1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R 13 ;
Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C^ 4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C ^; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano,-C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e y Het1g, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e y Het1g uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que posible, en uno o dos átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C ^ 4 , ciano, -C(=O)-alquilo C ^ 4 , -O-alquilo C ^ 4 , -NH 2 , -NH(alquilo C ^) y -N(alquilo ^ 4 ) 2 ;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo ^ -4 ) 2 y alquil C 1-4 -OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1-4 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C ^;
R13 representa -O-alquilo C ^, -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C ^ o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C ^ , -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C ^ , cicloalquilo C3-6;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1.4 y cicloalquilo C 3-6 .
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1-6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; y alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C1-6; -C(=O)-R10 y alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
R10 representa -NR11aR11b;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C 1-4 ;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O;
R11b representa alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3.6 ;
R13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R11a y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1-4 ;
R15b representa cicloalquilo C3-6.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), nombrados con ello compuestos de Fórmula (I'):
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
en particular, en donde R representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C15-6 sustituido con un R ;
R5 representa -OR7;
más en particular, en donde R representa alquilo C1-4;
R representa alquilo C1-6 sustituido con un R ;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
y en donde todas las otras variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R1 representa metilo;
R representa metilo o -CH 2 -OH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R 1 representa 2 metilo; R representa -CH2-OH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 representa hidrógeno o fluoro.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R4 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R7 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R5 representa -OR7; y
R7 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 está fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de un átomo de carbono.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 representa
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 representa
cada uno sustituido en el NH con alquilo C 1 - 4 .
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representa independientemente morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo o hexahidro-1,4-oxazepinilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representan morfolinilo, en particular 1 -morfolinilo, opcionalmente sustituido en los casos en los que sea posible en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representa, cada uno independientemente,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1d representa morfolinilo, en particular 1 -morfolinilo, opcionalmente sustituido en los casos en los que sea posible en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidrofuranilo o hexahidro-1,4-oxazepinilo, fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan, cada uno independientemente, piperidinilo, tetrahidro-2H-piranilo o pirrolidinilo, fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representa, cada uno independientemente,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het4 representan
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1e representa
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1g representa
opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1e representa
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b representa
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het2 representa
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het2 representa
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f representa, cada uno independientemente,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het4 representa pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo o 1,1 -dioxidotiopiranMo;
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het5 representa
cada opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het6 representa
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het3a y Het1f representa, cada uno independientemente,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o de nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het15 y Het1d representa, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano,-C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ .4 ) 2 ;
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C 1-4 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo ^ -4 ) 2 y alquil C 1-4 -OH.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Hetla representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contienen uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1.4 , cicloalquilo C 3.6 , alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1.4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquil C 1-4 -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), y -N(alquilo ^ -4 ) 2 ;
Het1c y Het1d representan, cada uno independientemente, un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o en el caso de que Het1c y Het1d estén fijados al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de un átomo de N, Het1c y Het1d también pueden representar un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros enlazado a N, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno o dos átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1.4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ -4 ) 2 .
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa pirazolilo, opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros seleccionado de las siguientes estructuras
cada una opcionalmente sustituida de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones (en los átomos de carbono y/o nitrógeno).
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 representa pirazolilo, opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; R18; R21; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2-6 y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 está fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; -S(=O) 2 -alquilo C 1-4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1-4 ; -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1-4 R 12 ; cicloalquilo C 3-6 ; -O-cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo ^ .4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1.4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;; alquilo C 1-6 sustituido con un R ; alquilo C 1-4 sustituido con un R ; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R . En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones,en donde dicho R3 representa pirazolilo, opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3.6; Het1a ; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; -alquil C 1-4 -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes -OH; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando HetIa o R18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 están fijados al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; -S(=O) 2 -alquilo C 1-4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1-4 ; -O alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1-4 -R 12 ; cicloalquilo C 3-6 ; -O-cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo ^ .4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1.4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R ; alquilo C 1.4 sustituido con un R ; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R .
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d,-S(=O) 2 -alquilo C 1.4 , -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R13 representa -O-alquilo C 1-4 , -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, Het7, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 , -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones, en donde
R18 representa
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa CR4
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado con ello compuestos de Fórmula (I-x) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos:
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa N.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado con ello compuestos de Fórmula (I-y) y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos:
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado con ello compuestos de Fórmula (I") y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos:
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I) tal como se define en los esquemas de reacción generales.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 19, 42, 49, 107, 113, 114, 118, 120, 132, 145, 156, 164, 183 y 177, tautómeros y formas estereoisoméricas del mismo, y las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 19, 42, 49, 107, 113, 114, 118, 120, 132, 145, 156, 164, 183 y 177.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cualquiera de los compuestos ejemplificados,
tautómeros y formas estereoisoméricas del mismo,
y las bases libres, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y sus solvatos.
Todas las combinaciones posibles de las realizaciones arriba indicadas se consideran abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Métodos para la Preparación de Compuestos de Fórmula (I)
En esta sección, como en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de los mismos tal como se definen en esta memoria.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe a continuación y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están disponibles comercialmente o se preparan mediante procedimientos sintéticos estándares comúnmente utilizados por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención también pueden prepararse mediante protocolos de reacción análogos tal como se describe en los esquemas generales que figuran más adelante, combinados con procedimientos sintéticos estándares, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica de la química orgánica. La persona experta reconocerá que las reacciones de funcionalización ilustradas en los Esquemas que figuran más adelante para los compuestos de Fórmula (I), en donde Y es CR4, también se pueden llevar a cabo para los compuestos en donde Y es N. La persona experta reconocerá que esto se aplica, por ejemplo y sin limitación, a las etapas 3 y 4 del esquema 2 y del esquema 20.
La persona experta reconocerá que en las reacciones descritas en los Esquemas, aunque esto no siempre se muestre explícitamente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi), cuando estos se desean en el producto final , para evitar su participación no deseada en las reacciones. Por ejemplo, en el Esquema 6, el resto NH en el resto pirimidinilo o el resto cianoindolina puede protegerse con un grupo protector t-butoxicarbonilo. En general, los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar. Los grupos protectores pueden separarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Esto se ilustra en los ejemplos específicos.
La persona experto reconocerá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción bajo una atmósfera inerte tal como, por ejemplo, bajo una atmósfera de gas N 2 .
Resultará evidente para la persona experta que puede ser necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento de reacción (se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el o los productos de una reacción química tal como, por ejemplo, el enfriamiento brusco, cromatografía en columna, extracción). La persona experta reconocerá que calentar la mezcla de reacción bajo agitación puede potenciar el resultado de la reacción. En algunas reacciones, se puede utilizar el calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
La persona experta reconocerá que otra secuencia de las reacciones químicas que se muestran en los Esquemas que figuran más adelante, también puede dar como resultado el compuesto deseado de fórmula (I).
La persona experta reconocerá que los compuestos intermedios y finales que se muestran en los esquemas que figuran más adelante pueden funcionalizarse adicionalmente de acuerdo con métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
Para una persona experta resultará claro que en caso de que una variable en un esquema general específico no esté definida, la variable se define de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se define en uno cualquiera de los otros esquemas generales.
Scheme 1
In general, compounds of Formula (I) wherein R2 is R2a being Ci-galkyl, and whcrcin
all the other variables are defíned according to the scope of the present invention,
hereby named compounds of Formula (la), can be prepared according to the following
rcaction Schcmc 1. In Schcmc 1 halo1 is defined as Cl, Br or I; and PG1 represents a
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo 80 °C, en presencia de un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 4,4'-d¡-ferc.-but¡l-2,2'-dip¡nd¡lo, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, bis(1,5-ciclooctadieno)di-pmetoxidiiridio (I) ([Ir(OCH 3 )(C 8 Hi 2 )] 2 ), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, heptano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [ij'-bis^ifemlfosfinoferrocenopcloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ) o [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]-didoropaladio(N). Diclorometano (Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 ), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
4: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, entre 100 °C y 140 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ) o clorop^diciclohexilfosfino^B-dimetoxi^'^'^'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-am¡noet¡l)fen¡l]palad¡o( 11) (Brettphos palladacycle), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-b¡s(d¡fen¡lfosflno)-1,1'-b¡naft¡lo (BINAP) o cloro^diciclohexilfosfino^B-dimetoxi^'^'^'-triisopropil
1,1'-bifenilo][2-(2-aminoetil)fenilo] (Brettphos), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo irradiación de microondas.
La persona experta comprenderá que las reacciones descritas en el Esquema 1 también serán aplicables a partir de un compuesto intermedio de fórmula (11I-a) (tal como se describe en el Esquema 23).
Scheme 2
In general, compounds of Formula (1) wherein R2 is R2li being Ci-c,alkyl, a-1 ís a 5-membered heteroaromatic ring containing one, two or three heteroatoms each
independently selected from O, S, and N, substituted with -C(=0)-R10 and additionally
optionally substituted with otlier substituents according to the scope of the present
invcntion, and wherein all the othcr variables are as dcfincd according to the scope of
the present invention, hereby named compounds of Formula (Ib), can be prepared
according to the following reaction Scheme 2. In Scheme 2, halo1 is defined as Cl, Br
or I; PG1 represents a suitable protecting group, such as for example
tert-
(butoxycarbonyl). All othcr variables in Scheme 2 are dcfincd as bcforc or according to
the scope of the present invention.
In Scheme 2, the following reaction conditions apply:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas.
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Scheme 3
In general, compounds of Formula (I) wherein R2 is R2tl being Ci.Ralkyl substituted
with onc OH, and whcrcin all thc othcr variables are as dcfincd according to thc scopc
of the present invention, hereby named compounds of Formula (le), can be prepared
according to the following reaction Scheme 3. In Scheme 3 halo1 is defmed as Cl, Br or
I; PG1 represents a suitable protecting group, such as for example / í r/-í b 11 1 o xy c a rb ony 1 i
and PG2 represents a suitable protecting group, such as for example
ten
butyl
dimethylsilyl. All othcr variables in Schcmc 3 are dcftncd as before or according to thc
scope of the present invention.
In Schcmc 3, thc following reaction conditions apply:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo 80 °C, en presencia de un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 4,4'-d¡-ferc.-but¡l-2,2'-dip¡nd¡lo, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, bis(1,5-ciclooctadieno)di-pmetoxidiiridio (I) ([Ir(OCH 3 )(C 8 Hi 2 )] 2 ), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, heptano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [^T-bis^ifenilfosfinoferrocenopcloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, en un intervalo entre 100 °C y 140 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ) o clorop^diciclohexilfosfino)^^-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil][2-(2-am¡noet¡l)fen¡l]palad¡o(N) (Brettphos palladacycle), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1,1'-b¡naft¡lo (BINAP) o clorop^diciclohexilfosfino^^-dimetoxi^'^'^'-triisopropil-1,1'-bifenilo][2-(2-am¡noet¡l)fen¡lo] (Brettphos), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo irradiación de microondas.
6: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas;
7: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 6 horas.
Esquema 4 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2b, siendo alquilo C 1.6 sustituido con un OH, R3 es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno dos o tres heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, sustituido con -C(=O)-R10 y, además, opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Id), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4. En el Esquema 4, halo1 se define como Cl, Br o I; PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbomlo) y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-butil-dimetilsililo. Todas las demás variables en el Esquema 4 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 , 1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas.
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2 -metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
5: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas;
6 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 6 horas.
Esquema 5 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2c que es alquilo C 1-6 sustituido con un Het3a o -NR 6 aR6b, en donde R6b es R6ba que es H, alquilo C 1.4 y cicloalquilo C 3.6 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ie) y Fórmula (If), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5. En el Esquema 5 PG 1
representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo). Todas las otras variables en el Esquema 5 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, -78 °C, en presencia de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido como reactivos, una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano;
3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 6 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1-6 sustituido con un OR7a, siendo R7a -C(=O)-R9 o -(C=O)-CH(NH 2 )-alquil C^-Ar1), y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ig), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 6. En el Esquema 6 PG3 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, un terc.-(butoxicarbonilo), un terc.-butilo o un bencilo. Todas las otras variables en el Esquema 6 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida y, opcionalmente, seguido de una etapa de desprotección utilizando un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido clorhídrico en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 7 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1-6 sustituido con un OR7b, siendo R7b alquilo C 1-4 , y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ih), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7. En el Esquema 7, halo1 se define como Cl, Br o I; PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo) y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-butil-dimetilsililo; W representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I). Todas las demás variables en el Esquema 7 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,T-binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas.
6: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 8 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1.6 sustituido con un OR7c, siendo R7c alquil C 1 - 4 -NR8aR8b o alquil C 1 - 4 -Het3b, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ii) y Fórmula (Ij), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 8. En el Esquema 8, halo1 se define como Cl, Br o I; PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo); W1 representa un grupo lábil, tal como por ejemplo un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (CI, Br o I); W2 representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un mesilo o un tosilo. Todas las demás variables en el Esquema 8 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 55 °C, en presencia de un agente reductor, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y metanol;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis de paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 120 °C en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente bajo activación por microondas.
6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 5 °C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
7: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
8: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 9 En general, compuestos intermedios de Fórmula (II) y (III), en donde R2 es R2a que es alquilo C 1 - 61 , y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (II), y (III) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 9. En el Esquema 9, halo1 se define como Cl, Br, I; halo2 se define como Cl, Br I; PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.--(butoxicarbonilo); W1 representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I). Todas las demás variables en el Esquema 9 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 45 °C, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 65 °C, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol;
3: en el caso de (XLIXa), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de tri-n-butilfosfina y 1,1'-(azodicarbonil)piperidina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano;
En el caso de (XLIXb), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80°C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ) y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C, en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, (II), opcionalmente con complejo de diclorometano y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
6:
a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 40 °C, en presencia de N-halógeno-succinimato, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Alternativamente, en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Esquema 10 En general, compuestos intermedios de Fórmula (XII) y (XIII), en donde R2 es R2b que es alquilo C 1-6 sustituido con un OH, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (XII), y X(III) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 10. En el Esquema 10, halo1 se define como Cl, Br, I; halo2 se define como Cl, Br, I; PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo) y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-butil-dimetilsililo; W1 representa un grupo lábil, tal como, por ejemplo, un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I). Todas las demás variables en el Esquema 10 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 10, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en el caso de (XLIXc), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de tri-n-butilfosfina y 1,1'-(azodicarbonil)piperidina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano;
En el caso de (XLIXb), a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80°C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, yoduro de sodio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc) 2 ) y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C, en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, (II), opcionalmente con complejo de diclorometano y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 40 °C, en presencia de N-halógeno-succinimida, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Alternativamente, en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. Esquema 11 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es como se muestra en el esquema 11 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ik), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 11. En el Esquema 11 PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo,terc.-(butoxicarbonilo). Todas
las demás variables en el Esquema 11 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 11, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 12 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es como se muestra en el esquema 12 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Il), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 12. En el Esquema 12 PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo,terc.-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 12 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 12, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de alcohol terc.-butílico, 2-metil-2-buteno, dihidrogenofosfato de sodio y agua destilada;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y dimetil aminopiridina (DMAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, DIPEA y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
4: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 13 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es como se muestra en el esquema 13 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Im), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 13. En el Esquema 13 PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 13 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 13, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de alcohol terc.-butílico, -metil-2-buteno, dihidrogenofosfato de sodio y agua destilada;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y dimetil aminopiridina (DMAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, DIPEA y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a 0 °C, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
4: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 14 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1-6 sustituido con un Het3a o -NR6aR6b, en donde R6a es H, R6b es -C(=O)-alquilo C 1 . 4 ; -C(=O)-Het4; -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (In), Fórmula (Io) y Fórmula (Ip), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 14. En el Esquema 14 PG 1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo,terc.-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 14 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 14, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano;
2 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano. Esquema 15 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1-6 sustituido con un Het3a o -NR6aR6b, en donde R6a es alquilo C 1 . 4 , R6b es -C(=O)-alquil C^ 4 -C(=O)-Het4; -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 y en donde todas las otras
variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Iq), Fórmula (Ir) y Fórmula (Is), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 15. En el Esquema 15 PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 15 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 15, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dicloroetano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano; 3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano. Esquema 16 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C 1-6 sustituido con un OR7d, siendo R7d -S(=O)2-OH o -P(=O)-(OH)2, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (It) y Fórmula (Iu), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 16. Todas las demás variables en el Esquema 16 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 16, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio; 2: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, tetrazol, en presencia de un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Esquema 17 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2a alquilo C 1 - 6 , R3 está restringido a a-2 que es un pirazolilo sustituido en un átomo de N del anillo con un grupo que consiste en alquilo C 1-4 sustituido con -C(=O)NR15aR15b o -C(=O)-Het1f, y además opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Iv), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 17. En el Esquema 17 PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo,terc.-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 17 se definen como antes o de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 17, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio monohidrato, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y 1,4-dioxano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metNeno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 18 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2b que es alquilo C 1-6 sustituido con un OH, R3 está restringido a a-2 que es un pirazolilo sustituido en un átomo de N del anillo con un grupo que consiste en alquilo C 1.4 sustituido con -C(=O)NR 15 aR15b o -C(=O)-Het1f, y además opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ix), se
pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 18. En el Esquema 18, PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbomlo) y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-butil-dimetilsililo. Todas las otras variables en el Esquema 18 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 18, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio monohidrato, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y 1,4-dioxano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), una base adecuada, tal como, por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano.
Esquema 19 En general, compuestos intermedios de Fórmula (XII), en donde todas las variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como se definen antes, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 19. Todas las demás variables en el Esquema 19 son como se definen antes. En el Esquema 19, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: A un intervalo de temperaturas adecuado entre -5°C y 5°C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, tere.-butóxido de sodio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
2: a un intervalo de temperaturas adecuado entre 65 y 70 °C, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, dicarbonato de di-tere-butilo, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
3: a un intervalo de temperaturas adecuado entre 45 y 50 °C, en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio o cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio, (II), opcionalmente con complejo de diclorometano y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida.
Esquema 20 En general, compuestos intermedios de Fórmula (I), en donde R2 es R2d que es alquilo C 1-6 sustituido con un flúor, Y es CR4 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Iz), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 18. En el Esquema 20, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo fluorante adecuado, tal como, por ejemplo, trifluoruro de dietilaminoazufre, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente.
Esquema 21 En general, compuestos intermedios de Fórmula (I), en donde R2 es R2b que es alquilo C 1-6 sustituido con un OH, Y es N y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Iz) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 21. En el Esquema 21, halo1 se define como Cl, Br o I; PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, ferc.-(butoxicarbonilo) y PG2 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-butil-dimetilsilMo. Todas las otras variables en el Esquema 21 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 21, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
2: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada, tal como, tal como una solución acuosa de hidrógeno-carbonato a una temperatura adecuada tal como 80°C;
3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 125 °C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, la temperatura ambiente, en presencia de un agente desililante adecuado, tal como, por ejemplo, fluoruro de fefra-n-butilamonio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano.
Esquema 22 En general, compuestos intermedios de Fórmula (I), en donde R2 es R2b que es alquilo C-i-a sustituido con un OH, Y es CR4 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (Ic), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 22. Todas las otras variables en el Esquema 22 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como arriba. En el Esquema 22, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 90 °C, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.
Esquema 23 Compuesto intermedio de Fórmula (IIIa), en donde R2 es R2e que es alquilo Ci-a o alquilo Ci-a sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, y en donde todas las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, se puede preparar de acuerdo con la siguiente reacción. Todas las otras variables en el Esquema 23 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el Esquema 23, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a un intervalo de temperaturas adecuado entre, por ejemplo, -20°C y -78°C, en presencia de un agente quelante, tal como, por ejemplo N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, un agente desprotonante adecuado tal como butil-litio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
2: a un intervalo de temperaturas adecuado entre, por ejemplo, -20°C y -78°C, en presencia de un agente quelante, tal como, por ejemplo N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, un agente desprotonante adecuado tal como butil-litio, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C, en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, complejo de borano y sulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, dicarbonato de di-terc-butilo, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100°C, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida anhidra;
6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, reflujo del disolvente, y en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Esquema 24 En general, compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es R2c que es alquilo Ci-6 sustituido con NH 2 y en donde todas las otras variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, con ello denominados compuestos de Fórmula (If-a), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 24. En el Esquema 24 PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, terc.-(butoxicarbonilo). Todas las otras variables en el Esquema 24 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención. En el Esquema 24, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de 0°C a temperatura ambiente, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo,115 °C, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, azida de sodio, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida;
3: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 °C, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina, y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
4: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, dicarbonato de diterc.-butilo y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
5: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80°C, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo acetato de potasio, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, (cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4' 6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladio (II)) y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;
6: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80°C, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, fosfato de potasio (tribásico), un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, ((cloro (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II)) y un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de 1,4-dioxano y agua;
7: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o de reflujo, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de sílice en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 120°C, y un tiempo adecuado, tal como, por ejemplo, 3 horas.
Esquema 25 En general, compuestos intermedios de Fórmula C, en donde todas las variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como se definen antes, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 25.
En el Esquema 25, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 180°C;
2: a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 180°C, y en presencia de un reactivo clorado adecuado, tal como, por ejemplo, tricloruro de fosforilo.
Se apreciará que, en los casos en los que existan grupos funcionales apropiados, los compuestos de diversas fórmulas o cualquier producto intermedio utilizado en su preparación pueden derivatizarse adicionalmente mediante uno o más métodos sintéticos estándar que emplean reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o escisión. Enfoques de sustitución particulares incluyen alquilación convencional, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, halogenación, nitración, formilación y procedimientos de acoplamiento.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno de carácter básico pueden convertirse en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoespecífica.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (p. ej., amina primaria o secundaria) de compuestos intermedios. La necesidad de una protección de este tipo variará en función de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino (NH-Pg) adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de una protección de este tipo la determina fácilmente un experto en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
Farmacología
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa inductora de NF-kB (NIK -también conocida como MAP3K14). Algunos de los compuestos de la presente invención pueden experimentar metabolismo a una forma más activa in vivo (profármacos). Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades, tales como cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos que incluyen obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunes. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento de un tumor maligno hematológico o tumor sólido. En una realización específica, dicho tumor maligno hematológico se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma difuso de células B grandes y linfoma de células del manto, en una realización particular linfoma de células del manto. En otra realización específica de la presente invención, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de mama, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Ejemplos de cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de la vejiga, mama, colon (p. ej., carcinomas colorrectales, tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, urotelio, útero, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón escamoso), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (p. ej., carcinoma pancreático exocrino), estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) (p. ej., tumores del estroma gastrointestinal), cuello uterino, endometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans); cáncer de hipófisis, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (p. ej., linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto), leucemia/linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo, leucemias, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular de tiroides; cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimatoso (p. ej., sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
Ejemplos particulares de cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen tumores malignos de células B, tales como mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes o leucemia linfocítica crónica, con mutaciones en la vía de señalización no canónica de NFkB. (p. ej., en los genes NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 o BIRC3).
Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), los tautómeros y las formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales por adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, para su uso como un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para la fabricación de un medicamento.
La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para uso en el tratamiento, la prevención, la mejora, el control o la reducción del riesgo de trastornos asociados con la disfunción quinasa inductora de NF-kB en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por la inhibición de la quinasa inductora de NF-kB.
También, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para el fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de trastornos asociados con la disfunción quinasa inductora de NF-kB en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por la inhibición de la quinasa inductora de NF-kB.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento o la prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
A la vista de la utilidad de los compuestos de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica de los mismos, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato de los mismos, se proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
Dicho método comprende la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una
forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un método para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto de acuerdo con la invención a un paciente que lo necesite.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención es la cantidad suficiente para tener actividad terapéutica y que esta cantidad varía, inter alias, dependiendo del tipo de enfermedad, de la concentración del compuesto en la formulación terapéutica y del estado del paciente. En general, la cantidad de un compuesto de la presente invención a administrar como un agente terapéutico para tratar los trastornos a los que se hace referencia en esta memoria será determinada caso por caso por un médico tratante.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades de este tipo podrían determinar la cantidad terapéutica diaria efectiva a partir de los resultados del ensayo presentados más adelante en esta memoria. Una cantidad diaria terapéutica efectiva sería de aproximadamente 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéutica efectiva particular podría ser de aproximadamente 10 mg//kg de peso corporal a 40 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéutica efectiva particular podría ser 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 4 mg/kg de peso corporal u 8 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, al que también se alude aquí como el ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico puede variar caso por caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se esté tratando. Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Como se describe más adelante en esta memoria, formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar los trastornos a los que se ha aludido en esta memoria. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Si bien es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable. El soporte o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los destinatarios de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal por adición, ya que el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con un soporte farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica, tal como mediante inhalación, un aerosol nasal, gotas para los ojos o mediante una crema, gel, champú o similares. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones,:o soportes sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean soportes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el soporte comprenderá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el soporte comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el soporte comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no causan efecto perjudicial significativo alguno sobre la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Forma de unidad de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta memoria se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el soporte farmacéutico requerido. Ejemplos de formas unitarias de dosificación de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas. Los presentes compuestos pueden utilizarse para la administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o la administración tópica, tal como mediante inhalación, un aerosol nasal, gotas para los ojos o mediante una crema, gel, champú o similares. Los compuestos se administran preferiblemente por vía oral. La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de Fórmula (I) utilizado, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la extensión del trastorno y la condición física general del paciente particular, así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, tal como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación farmacéutica de dosis única que contiene un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de acuerdo con la presente invención y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de acuerdo con la presente invención y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una composición de dosis oral única, tal como un comprimido o una cápsula, o cada uno de los agentes puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas.
Por lo tanto, una realización de la presente invención se refiere a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la invención y como ingrediente activo adicional uno o más agentes medicinales, más particularmente, con uno o más agentes o adyuvantes anticancerígenos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
Por consiguiente, para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en esta memoria, los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más de otros agentes medicinales (a los que también se alude como agentes terapéuticos), más particularmente, con otros agentes o adyuvantes anticancerígenos en la terapia contra el cáncer . Ejemplos de agentes o adyuvantes anticancerígenos (agentes de apoyo en la terapia) incluyen, pero no se limitan a:
compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel (AbraxaneTM) o docetaxel; inhibidores de topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina por ejemplo irinotecan, SN-38, topotecan, topotecan hcl;
inhibidores de topoisomerasa II, tales como epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por ejemplo etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido;
alcaloides de vinca anti-tumorales, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina;
derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
agentes alquilantes, tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, opcionalmente en combinación con mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo; derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicina hcl, valrubicina;
moléculas que fijan como objetivo el receptor de IGF-1, por ejemplo picropodofilina;
derivados de tetracarcina, por ejemplo tetrocarcina A;
glucocorticoides, por ejemplo prednisona;
anticuerpos, por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumumab, CNTO 328;
antagonistas del receptor de estrógenos o moduladores selectivos del receptor de estrógenos o inhibidores de la síntesis de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol; inhibidores de aromatasa, tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
agentes diferenciadores, tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) por ejemplo accutane;
Inhibidores de ADN metil transferasa, por ejemplo azacitidina o decitabina;
antifolatos, por ejemplo, pemetrexed disódico;
antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinósido o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
agentes inductores de apoptosis y agentes antiangiogénicos, tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
agentes de unión a tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
inhibidores de quinasa (p. ej., inhibidores del EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores de la quinasa de múltiples dianas), inhibidores de mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, sunitinib, sunitinib, sunitinib, sunitinib, sunitinib;
inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib;
inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo butirato de sodio, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, quisinostat, tricostatina A, vorinostat;
Inhibidores de la vía ubiquitina-proteasoma, por ejemplo PS-341, Velcade (MLN-341) o bortezomib;
Yondelis;
Inhibidores de la telomerasa, por ejemplo telomestatina;
Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat;
Interleuquinas recombinantes, por ejemplo, aldesleuquina, denileuquina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b;
Inhibidores de MAPK;
Retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína;
Trióxido arsénico;
Asparaginasa;
Esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona;
Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;
Talidomida, lenalidomida;
Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa;
Miméticos de BH3, por ejemplo ABT-199;
Inhibidores de MEK, por ejemplo PD98059, AZD6244, CI-1040;
análogos de factores estimuladores de colonias, por ejemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o análogos de la misma (p. ej., darbepoetina alfa); interleuquina 11; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina;
un inhibidor esteroide del citocromo P450 17-alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), p. ej., abiraterona, acetato de abiraterona.
El uno o más agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden administrarse simultáneamente (p. ej., en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada uno de los componentes de la combinación dependerán del otro agente y compuesto medicinal particular de la presente invención que se administre, de su vía de administración, del tumor particular que esté siendo tratado y del huésped particular que esté siendo tratado. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método y el orden de administración óptimos y las cantidades y el régimen de dosificación utilizando métodos convencionales y a la vista de la información expuesta en esta memoria.
La persona experta en la técnica puede determinar la relación ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más de otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha relación y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y el o los otros agentes anticancerígenos utilizados, la afección particular que esté siendo tratada, la gravedad de la afección que esté siendo tratada, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración, así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular para el presente compuesto de Fórmula (I) y otro agente anticancerígeno puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en particular de 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento. El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecan en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento. El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamiento.
El alcaloide de la vinca antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes, tales como la mostaza nitrogenada o la nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/m2, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular y de la afección que esté siendo tratada. Tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. Raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamiento.
Estas dosis pueden administrarse, por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que pueden repetirse, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención.
Ejemplos
Varios métodos para preparar los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes Ejemplos. Todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional o, alternativamente, pueden prepararse fácilmente por una persona experta de acuerdo con métodos bien conocidos. Cuando un estereocentro se indica con 'RS', esto significa que se obtuvo una mezcla racémica.
Para los compuestos intermedios que se utilizaron en la siguiente etapa de reacción como un compuesto bruto o como compuesto intermedio parcialmente purificado, las cantidades molares teóricas se indican en los protocolos de reacción que se describen más adelante.
De aquí en adelante, los términos y las expresiones: 'ACN' significa acetonitrilo, 'AcOH' significa ácido acético, 'Ar' significa argón, 'BINAP' significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 'BOC' significa terc.-butiloxicarbonilo, 'Boc 2 O' significa dicarbonato de di-terc.-butilo, 'celite®' significa tierra de diatomeas, 'Cu(OTf) 2 ' significa triflato de cobre(II), 'DCM' significa diclorometano, 'DIPEA' significa diisopropiletilamina, 'h' significa hora(s), 'min' significa minuto(s), 'Int.' significa compuesto intermedio; 'aq' significa acuoso; 'DMAP' significa dimetilaminopiridina, 'DMF' significa dimetilformamida, 'DIBAL-H' significa hidruro de diisobutilaluminio, 'hidrocloruro de EDC' significa hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 'Et 2 O' significa dietiléter, 'Et 'significa etilo,' Me' significa metilo,' EtOAc' o 'AcOEt' significa acetato de etilo,' HPLC 'significa cromatografía líquida de alto rendimiento, 'iPrOH' significa alcohol isopropílico,'HATU' significa hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-io 3 óxido, 'HFIP' significa hexafluoroisopropanol, 'HOBT' significa 1-hidroxi-1H-benzotriazol, 'MsCl' significa cloruro de metanosulfonilo, 'LC/MS' significa cromatografía líquida/espectrometría de masas, 'Me-THF' significa metiltetrahidrofurano, 'MeOH' significa metanol, 'EtOH' significa etanol, 'NBS' significa N-bromosuccinimida, 'NCS' significa N-clorosuccinimida, 'RMN' significa Resonancia Magnética Nuclear, 'Pd al 10%/C' significa paladio al 10% sobre carga de carbono, 'Pd(OAc) 2 ' significa acetato de paladio (II), ''Pd(PPh 3 ) 4 ' significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), 'Pd(dppf)Ch' significa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II), 'ta' o 'TA' significa temperatura ambiente, 'SFC' significa cromatografía de fluidos supercríticos, 'ee' significa exceso enantiomérico, 'TBAF' significa fluoruro de tetrabutilamonio, 'TBDMS' o 'SMDBT' significa terc.-butildimetilsililo, 'TEA' significa trietilamina, 'TFA' significa ácido trifluoroacético, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'CV 'significa volúmenes de columna,' Quant.' significa cuantitativo, 'equiv.' significa equivalente(s), 'PF' o 'pf significa punto de fusión, 'OR' significa rotación óptica, 'SFC' significa cromatografía de fluidos supercríticos, 'DIPE' significa diisopropil etiléter, 'RaNi' significa níquel Raney, 'NaHCO 3 ' significa hidrógeno-carbonato de sodio, 'BRETTPHOS' significa 2-(diciclohexilfosfino) -3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 'DMSO' significa dimetilsulfóxido, 'NaBH 3 (OAc) 3 ' significa triacetoxiborohidruro de sodio,'DMA-DMF 'significa N,N-dimetilformamidadimetilacetal,'V/V 'significa volumen/volumen por ciento,'T' significa temperatura, 'TLC' significa cromatografía en capa delgada 'iPrNH 2 ' significa isopropilamina, 'precatalizador Xphos de 2a generación' significa (cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paladio(II)).
Es bien sabido por un experto en la técnica que grupos protectores, tales como TBDMS, pueden separarse rutinariamente con TBAF en una diversidad de disolventes, tales como, por ejemplo, THF. De forma similar, un experto en la técnica conoce bien las condiciones para la separación de los grupos protectores de BOC, que incluyen comúnmente, por ejemplo, TFA en un disolvente, tal como, por ejemplo DCM o HCl en un disolvente, tal como, por ejemplo, dioxano.
La persona experta reconocerá que en algunos casos en los que se obtuvo una capa orgánica al final de un protocolo experimental, fue necesario secar la capa orgánica con un agente de secado típico, tal como, por ejemplo
MgSO 4 , o por destilación azeotrópica, y para evaporar el disolvente antes de utilizar el producto como material de partida en la siguiente etapa de reacción.
A. Preparación de los compuestos intermedios.
Ejemplo A1
Preparación del compuesto intermedio 1:
A una solución de 2,4-dibromo-6-cianoanilina (200,00 g, 724,82 mmol) y DMAP (17,71 g, 144,96 mmol) en DCM (3 L), se añadió B 0 C 2 O (474,58 g, 2,17 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 4 h. La mezcla bruta se lavó sucesivamente con NaHCO 3 (2 x 1 L) saturado y salmuera (2 x 1 L), se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró en vacío para dar 323 g de compuesto intermedio 1 (rendimiento del 56%, sólido amarillo, 86% de pureza evaluada por LC/MS). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Preparación del compuesto intermedio 2:
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (620,00 g, 1,30 mol) y K 2 CO 3 (539,02 g, 3,90 mol) en MeOH (6 L) se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se filtró y se concentró en vacío. Luego, el residuo se disolvió en EtOAc (4 L) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 L), se secó sobre MgSO 4 y se filtró. El filtrado se evaporó en vacío hasta 1/8 de disolvente, se filtró para recoger el sólido y se secó a presión reducida para dar 300 g de compuesto intermedio 2 (rendimiento del 60%, sólido amarillo). El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional alguna.
Compuesto intermedio 2 (100,00 g, 265,93 mmol), 2-(((terc.-butil-dimetil-silanil)oxi)metil) prop-2-en-1-ol (80,72 g, 398,90 mmol) y tributilfosfano (107,61 g, 531,86 mmol) se disolvieron en THF (2 L) y se enfriaron a 0 °C. Una solución de (NE)-N-(piperidina-1-carbonilimino) piperidina-1-carboxamida (147,61 g, 585,05 mmol) en THF (50 mL) se añadió gota a gota bajo N 2 y se agitó a 0 °C durante 1 h, después a 25 °C durante 12 h. La mezcla resultante se trituró con éter de petróleo (3 L), se filtró y se concentró en vacío. Luego, el residuo se disolvió en EtOAc (6 L), se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 L) y salmuera (2 x 2 L), se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró en vacío. Se llevaron a cabo tres reacciones (cada una de 100 g) en paralelo. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SO 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 350 g de compuesto intermedio 3 (rendimiento del 78%, aceite amarillo).
Preparación del compuesto intermedio 3a:
Trietilamina (196,3 mL; 1,408 mol) se añadió a una solución de 2-(((ferc.-but¡l-d¡met¡l-s¡lan¡l)ox¡) metil) prop-2-en-1-ol (114 g, 563,3 mmol) en DCM (1 l ) a 0 °C. Cloruro de metanosulfonilo (56,0 mL; 704,2 mmol) se añadió lentamente a la mezcla y esta mezcla se ag¡tó durante 2 h a 0 °C. La reacc¡ón se enfr¡ó bruscamente con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCÜ 3 (100 ml) y se extrajo con DCM (500ml* 2). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSÜ 4 , se f¡ltró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 0/100 a 5/1) para dar 50 g (32%; aceite amarillo claro) de compuesto intermedio 3a.
Preparación alternativa del compuesto intermedio 3a:
Una solución de 1,3-h¡drox¡-2-metilenpropano (100 g) en THF seco (200 mL) se añadió gota a gota a 0 °C a una suspensión de hidruro de sodio (0,95 eq.) en THF seco (600 mL). Después de 30 min se añadió gota a gota a la mezcla una soluc¡ón de cloruro de ferc.-butildimetilsililo (0,95 eq.) en THF seco (200 mL). Después de aprox¡madamente 18 horas a 0-5 °C, la reacción se completó por GC y se añadió lentamente agua (500 mL), manten¡endo la temperatura entre 0-5 °C. Después de la separac¡ón de fases, la capa acuosa se volv¡ó a extraer con acetato de etilo (500 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL). La fase orgánica se concentró hasta un res¡duo que se secó azeotróp¡camente por co-evaporac¡ón con THF, proporc¡onando 252,7 g del diol bruto protegido con monoTBDMS. Una porción del diol bruto protegido con monoTBDMS (152,4 g) se disolvió en diclorometano seco (610 mL) y se añadió trietilamina (1,4 eq.). La mezcla se agitó luego a 0 °C durante 30 min y se añad¡ó anhídr¡do metanosulfónico (1,2 eq.) en forma de una solución en diclorometano (950 mL) y la mezcla se ag¡tó durante 1 h entre -5 y 5 °C. Se añadió una parte alícuota adicional de anhídrido metanosulfónico (0,1 eq.) y trietilamina (0,2 eq.) y, después de 1 hora adicional, se añadió agua (500 mL). Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó dos veces con agua (500 mL) y se concentró hasta un residuo, que se volvió a diluir con THF y se concentró parcialmente para obtener una solución de compuesto intermedio 3a (311,1 g, 57% en peso de compuesto ¡ntermed¡o 3a en la soluc¡ón).
Preparación alternativa del compuesto intermedio 3:
Compuesto intermedio 2 (140 g; 372,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo (1,3 L). Se añadieron compuesto intermedio 3a (104,4 g; 372,3 mmol), carbonato de potasio (128,6 g; 930,7 mmol) y yoduro de sodio (5,58 g; 37,2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (1 L x2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 L), se secó sobre Na 2 SÜ 4 y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró en vacío para dar un producto bruto. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 40/1) para dar 180g (86%; aceite transparente) de compuesto ¡ntermed¡o 3.
Preparación de compuesto intermedio 4 y compuesto intermedio 4':
Una suspensión de compuesto intermedio 3 (120,00 g, 214,14 mmol), acetato de sodio (45,67 g, 556,76 mmol), form¡ato de sodio (37,86 g, 556,76 mmol), Pd(OAc )2 (4,81 g, 21,41 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (44,35 g, 267,67 mmol) ,en DMF (1,26 L) se desgasificó en vacío, se purgó con Ar tres veces y se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla resultante se f¡ltró a través de una almohadilla de celite® y el sólido se lavó con DCM (2 L). El filtrado se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (4 L), se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 L) y salmuera (2 x 2 L), se secó sobre MgSO 4 , se f¡ltró y se concentró en vacío. Luego, el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SO 2 , fase móv¡l: éter de petróleo/EtOAc, 15:1). Las fracc¡ones deseadas se recog¡eron y el d¡solvente se concentró a sequedad en vacío para dar una mezcla de compuestos intermedios 5 y 5'. Se llevaron a cabo tres reacciones (cada una con 100-120 g de compuesto ¡ntermed¡o 3) en paralelo, lo que dio un total de 160 g de una mezcla de compuestos intermedios 4 y 4' (38:62).
Preparac¡ón alternativa del compuesto ¡ntermed¡o 4:
A una mezcla de compuestos intermedios 4 y 4' en CH 3 CN (1,60 L), se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (212,20 g, 1,19 mol) y se agitó a 40 °C durante 16 h. El disolvente se separó por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 L), se lavó sucesivamente con NaHCO 3 (2 x 1L) y salmuera (2 x 1L), se secó sobre MgSO 4 y se filtró. El filtrado se evaporó en vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiO 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, 50:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 110,00 g de compuesto intermedio 4 (rendimiento del 56%, aceite amarillo, 97% de pureza evaluada por LC/MS).
Preparación alternativa A del compuesto intermedio 4':
A una solución de compuesto intermedio 3 (295,00 g, 473,70 mmol), acetato de sodio (101,05 g, 1,23 mol), formiato de sodio dihidrato (128,15 g, 1,23 mol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] paladio, (II) con diclorometano (19,34 g, 23,70 mmol) en DMF (2 L), se añadió cloruro de tetra-N-butilamonio (164,60 g, 592,20 mmol) bajo N 2 a ta.
La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C, luego,se filtró a través de una almohadilla de celite® y el sólido se lavó con DCM (400 mL). El filtrado se concentró en vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (4 L) y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 L) y salmuera (2 L), se secó sobre Na 2 SO 4 , se filtró y se concentró para dar el producto bruto en forma de un aceite negro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SO 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 155 g de compuesto intermedio 4' (rendimiento del 70%, aceite amarillo).
Preparación alternativa B del compuesto intermedio 4’:
Compuesto intermedio 242 (50,0 g) se disolvió en DMF (250 mL). Se añadieron formiato de sodio dehidrato (2,6 eq.), acetato de sodio (2,6 eq.), cloruro de tetraetilamonio (1,25 eq.) y acetato de paladio (0,05 eq.). La mezcla se desgasificó con nitrógeno (3 veces) y luego se calentó a 45-50 °C hasta la conversión completa (típicamente 24 horas monitorizado por HPLC). Luego se añadió agua (350 mL) seguido de heptano (350 mL). La mezcla se filtró y, después de la separación de fases, la capa acuosa se extrajo con heptano (350 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 mL) y luego se filtraron en una almohadilla de diatomita (25 g; tierra de diatomeas). El filtrado se concentró a 100-150 mL, se enfrió a -10 a -5 °C durante 2 horas y se filtró para proporcionar 37,6 g de compuesto intermedio 4'. Se podría recuperar una cantidad adicional de compuesto intermedio 4' filtrando las aguas madres en una almohadilla de gel de sílice para separar las impurezas, y posteriormente enfriar el filtrado a -10 °C para separar pro cristalización una cantidad adicional de compuesto intermedio 4'.
Preparación del compuesto intermedio 4’R:
Compuestos intermedios 4'R se obtuvieron a partir de una separación por cromatografía quiral del compuesto intermedio 4' (columna CHIRALPAK IC 5cm *25 cm; fase móvil: hexano/EtOH: 80/20; Caudal: 60,0 mL/min; Longitud de onda: UV 254 nm; Temperatura : 35°C).
Preparación de compuesto intermedio 4R y compuesto intermedio 4S:
Compuesto intermedio 4 (500 g) se purificó mediante separación Quiral en Fase Normal (Fase estacionaria: Daicel Chiralpak IC 2000 gramos 10 micro-ohmios, fase móvil: heptano/EtOH, Isocrático 80% de heptano, 20% de EtOH). Las fracciones que contenían los productos se mezclaron y concentraron para proporcionar 266 g de compuesto intermedio 4R (53% de rendimiento, ee> 98%) y 225 g de compuesto intermedio 4S (45% de rendimiento, ee> 98%). Alternativamente, el compuesto intermedio 4 (10 g) se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 85% de CO 2 , 15% de iPrOH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad, proporcionando 4,3 g de compuesto intermedio 4R (43% de rendimiento, ee = 100%) y 4,5 g de compuesto intermedio 4S (45% de rendimiento, ee = 100%).
Preparación alternativa del compuesto intermedio 4R:
A una solución de compuesto intermedio 4'R (10,0 g) en ACN (100 mL) se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,75 eq.)y la mezcla se agitó a 20 °C durante 24-28 horas, monitorizando la conversión mediante HPLC. Después de la conversión completa, se añadió NaHCO 3 acuoso al 5% (250 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió tolueno (250 mL) y, después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se dejó sedimentar y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 mL) y se utilizó directamente en la siguiente etapa (conversión del 99,6%).
A una solución de compuesto intermedio 4 (127,00 g, 234,70 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se añadieron bis(pinacolato)diboron (74,50 g, 293,40 mmol) y acetato de potasio (69,11 g, 704,24 mmol). Luego se añadió cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio, (II) (8,59 g, 11,74 mmol) y se agitó durante 4 h a 85 °C bajo una atmósfera de N 2 . La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (2 L) y agua (500 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (300 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre Na 2 SO 4 y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM/EtOAc (90:10, 600 mL), se filtró a través de un tapón de gel de sílice de resolución instantánea y se lavó con DCM/EtOAc (90:10, 3 L). El filtrado se evaporó para dar 125 g de compuesto intermedio 5 bruto (aceite pardo) que se aplicó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de compuesto intermedio 4R (20,00 g, 41,50 mmol) en 1,4-dioxano (200 mL) se añadieron bis(pinacolato)diboron (13,20 g, 51,90 mmol) y acetato de potasio (12,20 g, 124,60 mmol). Luego se añadió complejo de cloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio, (II) con diclorometano (1,70 g, 2,08 mmol) y se agitó durante 4 h a 85 °C bajo N 2 . La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (200 mL) y agua (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na 2 SO 4 y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM/EtOAc (90:10, 200 mL), se filtró a través de un tapón de gel de sílice de resolución instantánea y se lavó con una mezcla de DCM/EtOAc (90:10, 1 L). El filtrado se evaporó para dar 25 g de compuesto intermedio 5r bruto (aceite pardo) que se aplicó directamente en la siguiente etapa.
Una solución de compuesto intermedio 5 (160,00 g, 302,70 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se trató con una solución de NaHCO 3 (76,30 g, 908,10 mmol) en agua (400 mL). Luego se añadieron , 2,4-dicloropirimidina (67,64 g, 545,06 mmol) y Pd(PPh 3)4 (17,50 g, 15,13 mmol) bajo N 2 . La mezcla de reacción se agitó a 80°C bajo N 2 . La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (2 L) y agua (800 mL) y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (800 mL) y salmuera (500 mL), se secó sobre Na 2 SO 4 y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (SiO 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 100 g de compuesto intermedio 6 (rendimiento del 71% en 2 etapas, sólido amarillo).
Preparación de compuesto intermedio 6R y compuesto intermedio 6S:
El compuesto intermedio 6 (52,00 g) se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 60% de CO 2 , 40% de MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 25 g de compuesto intermedio 6R (rendimiento del 48% ) y 25,1 g de compuesto intermedio 6S (rendimiento del 48%).
El compuesto intermedio 6R (50,10 g) se purificó adicionalmente por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250 * 20 mm, fase móvil: 87,5% de CO 2 , 12,5% de MeOH). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó para proporcionar 49,10 g de compuesto intermedio 6R.
Preparación alternativa A del compuesto intermedio 6R:
Una solución de compuesto intermedio 5R (25,00 g, 41,90 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 L) se trató con una solución de NaHCO 3 (10,50 g, 125,72 mmol) en agua (80 mL). Luego se añadieron , 2,4-dicloropirimidina (9,36 g, 62,86 mmol) y Pd(PPh 3 ) 4 (2,42 g, 2,09 mmol) bajo N 2 . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo N 2 . La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (300 mL) y agua (100 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na 2 SO 4 y se concentró en vacío. El residuo resultante se combinó con otros 3 lotes procedentes de reacciones realizadas en 25 g de compuesto intermedio 5R. El residuo se purificó por cromatografía en columna de resolución instantánea sobre gel de sílice (SO 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 63 g de compuesto intermedio 6R (rendimiento del 70% a lo largo de 2 etapas, sólido amarillo).
Preparación alternativa B del compuesto intermedio 6R:
A una solución de compuesto intermedio 4R (50,0 g) en tolueno (400 mL) se añadió bis(pinacolato)diboron (1,3 eq.), acetato de potasio (3,0 eq.) y Pd(dppf)Cl 2 (0,05 eq.). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 12-14 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró en una almohadilla de celite que se lavó con tolueno (150 mL). El filtrado se lavó con agua (250 mL) y luego se filtró en una almohadilla de sílice (10 g) para proporcionar una solución de tolueno que contenía 49 g de compuesto intermedio 5R. A esta solución se añadió 2,4-dicloropirimidina (1,5 eq.), NaHCO 3 (3,0 eq.), agua (25 mL) y Pd(PPh 3 ) 4 (0,05 eq.). Después de desgasificar tres veces con nitrógeno, la mezcla se agitó a 90 °C monitorizando la conversión mediante HPLC. Después de la conversión completa (24-48 horas), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró en una almohadilla de celite y se lavó con agua (250 mL). A la capa orgánica se añadió resina de barrido de sílice tiol (10 g) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se cambió completamente a isopropanol por destilación repetida hasta que quedaron aproximadamente 100 mL de solución de isopropanol. La solución se calentó a 50°C y se añadieron 250 mL de metanol. Después de agitar a 50 °C durante 4 horas, la mezcla se enfrió a 0°C en 4 h, se mantuvo a la misma temperatura durante 16 horas y finalmente se filtró para obtener 26 g de compuesto intermedio 6R.
A una solución de compuesto intermedio 7 (1,50 g, 2,91 mmol) en DCM (30 mL), TFA (7 mL, 91,50 mmol) se añadió a 0-5 °C y se agitó a 0-5 °C durante 1 h y luego a ta durante 1 h. El producto en bruto se vertió en una mezcla de hielo picado y una solución acuosa saturada de NaHCO 3 . Después de la extracción con DCM (dos veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de NaHCO 3 , se secaron sobre MgSO 4 y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 |jm, fase móvil: NH 4 OH/MeOH/DCM, gradiente de 0% de NH 4 OH, 0% de MeOH, 100% de DCM a 0,1% de NH 4 OH, 2% de MeOH, 98% de DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 524 mg de compuesto intermedio 7 (rendimiento del 65%).
En un matraz de fondo redondo de tres bocas se añadió SiO 2 (35-70 pm) (200 g) a una solución de compuesto intermedio 6R (45,00 g, 87,36 mmol) en tolueno (640 mL) a ta. La mezcla de reacción se sometió a reflujo (temperatura del baño 125 °C) durante 6 h con agitación mecánica. Entonces, se separó por filtración SiO 2 (35-70
|jm), se lavó sucesivamente con THF y EtOAc, y el filtrado se evaporó a sequedad para dar 37,2 g de compuesto intermedio 305 bruto que se aplicó directamente en las etapas siguientes.
Preparación alternativa del compuesto intermedio 305:
TFA (135 mL, 1,76 mol) se anadio gota a gota a -10°C (a lo largo de 50 min) a una solución de compuesto intermedio 6R (20,00 g, 38,82 mmol) en DCM (550 mL). La mezcla de reacción se agitó por debajo de 0 °C durante 15 min más, luego se vertió en una mezcla de hielo picado y una solución acuosa saturada de K 2 CO 3 . Después de la extracción con DCM (dos veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de K 2 CO 3 , se secaron sobre MgSO 4 y se evaporaron a sequedad. El residuo (17,40 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: NH 4 OH/MeOH/DCM, gradiente de 0% de NH 4 OH, 0% de MeOH, 100% de DCM a 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad en vacío para dar 12,1 g de compuesto intermedio 305 (rendimiento del 75%). Ejemplo A4
Preparación del compuesto intermedio 436:
A una solución de compuesto intermedio 5 (3,89 g, 4,92 mmol), 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (1,07 g, 6,40 mmol) y Cs 2 CO 3 (4,81 g, 14,80 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) y agua destilada (2,5 mL), se añadió Pd(PPh 3)4 (0,28 g, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 95 °C. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (240 g, 15-40 jm, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 1:0 a 0:1). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó para dar 1,92 g de compuesto intermedio 436 (rendimiento del 73%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (2,00 g, 3,88 mmol), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (565,60 mg, 5,82 mmol) y CS 2 CO 3 (3,79 g, 11,65 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se purgó con N 2 . Luego se añadieron Pd(OAc )2 (87,17 mg, 0,39 mmol) y BINAP (241,76 mg, 0,39 mmol) . La mezcla se purgó con N 2 y se agitó a 95 °C durante 18 h. Se realizó una extracción con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar 2,96 g de compuesto intermedio 7 (rendimiento quant., pureza del 75% en base a LC/MS, espuma parda) y se utilizó como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A6
Compuesto intermedio 6 (500,00 mg, 0,971 mmol), 1-(1-met,l-4-piperidil)pirazol-4-amina (279,93 mg, 1,55 mmol), Pd(OAc) 2 (21,79 mg, 97,06 pmol), BINAP (60,44 mg, 97,06 pmol) y CS 2 CO 3 (948,76 mg, 2,91 mmol) en 1,4-dioxano (19,87 mL, 232,95 mmol) en un tubo sellado se agitaron a 120 °C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60® con una salida de potencia que oscila entre 0 y 400 W durante 30 min). La mezcla de reacción se vertió en agua y DCM se filtro sobre celite®. El filtrado se decantó y la capa orgánica se secó sobre MgSO 4 ,se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%)
Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 375 mg de compuesto intermedio 33 (rendimiento 59%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Para la síntesis de estos compuestos intermedios se utilizó un microondas mono modo (Biotage Initiator EXP 60® con una salida de potencia que oscila entre 0 y 400 W durante 30 min o, alternativamente, un mono-ondas Anton Parr 300® con una salida de potencia que oscila entre 0 y 850 W durante 30 min).
Ejemplo A7
Preparación del compuesto intermedio 306:
En un tubo sellado, una solución de compuesto intermedio 305 (350,00 mg, 0,84 mmol), compuesto intermedio 304 (275,12 mg, 1,52 mmol) y Cs 2 CC >3 (686,90 mg, 2,11 mmol) en Me-THF seco (8,40 mL) se purgó con N 2 . Se añadieron Pd(OAc )2 (18,90 mg, 84,30 pmol) y BINAP (52,50 mg, 84,30 pmol). La mezcla se purgó con N 2 .y se calentó a 85 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite®. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo (752 mg, aceite pardo) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, fase móvil: DCM/EtOAc, gradiente de 100:0 a 50:50). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 387 mg de compuesto intermedio 306 en forma de un aceite naranja utilizado como en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,30 g, 0,58 mmol), 5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-ilam¡na (63,50 mg, 0,64 mmol) y CS 2 CO 3 (569,00 mg, 1,75 mmol) en THF (6 mL) se purgó con N 2 . Luego se añadieron cloro[2-(dicidohexilfosfino)-3,6-d¡metox¡-2',4',6'-tri¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l][2-(2-aminoetil)fenil] paladio (II) (47,00 mg, 58,20 pmol) y BRETTPHOS (31,00 mg, 58,20 pmol). La mezcla se purgó con N 2 y se agitó a 95 °C durante 5 h 30 min. Se añadieron cloro[2-(diddohexilfosfino)-3,6-d¡metox¡-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,T-b¡fen¡l][2-(2-am¡noet¡l)fen¡l] paladio (II) (47,00 mg, 58,20 pmol) y BRETTPHOS (3 l,00 mg, 58,20 pmol) adicionales y la mezcla se purgó de nuevo con N 2 y se agitó a 95 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y el disolvente se separó a presión reducida para dar el compuesto intermedio 343 en forma de un sólido pardo utilizado como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Una mezcla del compuesto intermedio 7 (2,96 g, 3,86 mmol) en una mezcla de TFA (7 mL) y DCM (40 mL) se agitó a ta durante 1 h y 20 minutos. La mezcla se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO 3 . Se realizó una extracción con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (irregular SiOH 15-40 pm, 120 g, de inyección de líquido con DCM, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100: 0 a 0: 100 en 15 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar 1,09 g de compuesto intermedio 8 (rendimiento del 59%, sólido blanco).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A10
Preparación del compuesto intermedio 10:
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (335,00 mg, 0,58 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,64 mL, 0,64 mmol) en THF (5 mL) se agitó a ta durante 1 h. Se realizó una extracción con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 y se evaporó para dar 355 mg de compuesto intermedio 10 (rendimiento quant., sólido amarillo) y se utilizó como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
En un recipiente de vidrio sellado, una mezcla de compuesto intermedio 29 (400,00 mg, 0,96 mmol), 2-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (178,37 mg, 1,06 mmol) y Cs 2 CO 3 (942,10 mg, 2,89 mmol) en 1,4-dioxano seco (20 mL) se purgó con N 2 . Luego se añadieron Pd(OAc )2 (21,64 mg, 96,40 pmol) y BINAP (60,00 mg, 96,40 pmol) . La mezcla se purgó con N 2 y se agitó a 95 °C durante 2 h. El producto bruto se combinó con otro lote (a partir de 245 mg de compuesto intermedio 29) y se realizó una extracción con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo (958 mg, aceite pardo) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, carga seca en celite®, fase móvil: DCM/(MeOH(+ NH 3 aq. al 5%)) gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a sequedad para dar 600 mg de compuesto intermedio 30 (rendimiento quant., sólido pardo) que se utilizó como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A12
En un recipiente de vidrio sellado, una mezcla de compuesto intermedio 6R (2,00 g, 3,88 mmol), hidrocloruro de (5-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (938,20 mg, 4,27 mmol) y Cs2CC> 3 (5,10 g, 15,50 mmol) en 1,4-dioxano seco (80 mL) se purgó con N 2 . Luego se añadieron Pd(OAc) 2 (87,20 mg, 0,39 mmol) y BINAP (241,80 mg, 0,39 mmol) . La mezcla se purgó con N 2 y se agitó a 90 ° C durante 3 h. Luego, se añadieron hidróxido de litio monohidrato (244,40 mg, 5,82 mmol) y agua destilada (11 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se combinó con otro lote (a partir de 4 g de compuesto intermedio 6R) y la mezcla se evaporó a presión reducida para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, carga seca en celite®, fase móvil: DCM/(MeOH(+ AcOH aq. al 10%)) gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 5,98 g de compuesto intermedio 186 (rendimiento del 81%, a lo largo de 2 etapas, sólido pardo).
En un tubo sellado, compuesto intermedio 186 (500,00 mg, 0,79 mmol) y W-isopropilmetilamina (0,14 mL, 1,34 mmol) se diluyeron en DMF seca (10 mL). Luego, se añadieron HATU (0,81 g, 2,13 mmol) y DIPEA (0,34 mL, 1,97 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se realizó una extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, carga seca en celite®, fase móvil: DCM/(MeOH(+ AcOH aq. al 10%)) gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 504 mg de compuesto intermedio 187 (rendimiento del 93%, residuo amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
SÍO 2 (35-70 |jm) (1,1 g) se añadió a una solución de compuesto intermedio 298 (400,00 mg, 0,45 mmol) en tolueno (3,63 mL, 34,17 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 |jm, 40 g de depósito sólido, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 96% de DCM, 4% de MeOH, NH 4 OH al 0,4%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 275 mg de compuesto intermedio 298 (Rendimiento quant.).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A14
En un matraz seco de fondo redondo de 3 bocas y 25 ml, se cargó DCM (0,3 mL) y se enfrió a -78 °C, se añadió cloruro de oxalilo (0,92 mL, 1,85 mmol) seguido de DMSO (0,26 mL, 3,70 mmol). Después de 1 h, se añadió gota a gota una solución del compuesto intermedio 549 (0,57 g, 1,23 mmol) en solución en DCM (1,5 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a -78 °C, antes de que se añadiera DIPEA (1,27 mL, 7,40 mmol). La agitación continuó y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió una solución diluida de NH 4 Cl y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas combinadas se secaron sobre MgSO 4 . Después de la filtración y separación del disolvente en vacío, se obtuvieron 669 mg de compuesto intermedio 550 (rendimiento Quant., sólido naranja) y se utilizaron directamente en las siguientes etapas sin tratamiento adicional alguno.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 551:
Una solución de compuesto intermedio 550 (0,30 g, 0,65 mmol), 2-[[(1,1 -dimetiletil) dimetilsilil]oxi]-W-metil-etanamina (0,74 mg, 3,92 mmol), AcOH (224 pl, 3,92 mmol) y NaBH(OAc )3 (1,38 g, 6,53 mmol) en dicloroetano (13,2 ml) se agitó durante la noche. Se añadió una solución saturada de NaHCO 3 y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 y se evaporó a sequedad. El residuo (1240 mg, aceite amarillo) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 50:50). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 152 mg de compuesto intermedio 551 (rendimiento del 37%, aceite amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A15
Preparación de compuesto intermedio 15 y compuesto intermedio 15':
Metilhidrazina (1,14 mL, 21,77 mmol) se añadió a una solución agitada de 3-metil-p-oxo-3-oxetanopropanonitrilo (2,33 g, 16,74 mmol) y TEA (3,23 mL, 23,24 mmol) in tolueno (12,22 mL, 115,03 mmol) a ta y se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular 40 pm, fase móvil: DCM/MeOH/N^OH, gradiente de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%. El residuo (1,37 g) se purificó por SFC aquiral (Fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 90% de CO 2 , 10% de MeOH) proporcionando 355 mg de compuesto intermedio 15' (rendimiento del 13%) y 966 mg de compuesto intermedio 15 (rendimiento del 35%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A16
Preparación del compuesto intermedio 44:
En un recipiente de vidrio sellado, dimetilamina (1,64 mL, 3,28 mmol) y triazabiciclo[4.4.0]des-5-eno (TBD) (62,02 mg, 0,44 mmol) se añadieron a una solución de éster etílico del ácido ((5-amino-3-metil-pirazol-1-il)-acético (200,00 mg, 1,09 mmol) en tolueno seco (19,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 17 h. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 |jm, 40 g, carga líquida, fase móvil: DCM/(MeOH(+ NH 3 ac. al 5%)) gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 1 0 2 mg de compuesto intermedio 44 (rendimiento del 51%, aceite amarillo).
Ejemplo A17
Preparación de compuesto intermedio 52 y compuesto intermedio 52':
Una mezcla de ácido 1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico (400,00 mg, 2,34 mmol) y ácido 1-metil-2-nitro-1H-pirazol-4-carboxílico, 4,4-difluoropiperidina (440,00 mg, 2,79 mmol), HATU (1,25 g, 3,29 mmol) en DCM (10 mL) y DIPEA (2,10 mL, 12,19 mmol) se agitó a ta durante un fin de semana. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó con chromabond® y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo (773 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fase estacionaria: sílice desnuda irregular 40 g, fase móvil: 70% de heptano, 30% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad para dar 270 mg de compuesto intermedio 52' (rendimiento del 42%) y 244 mg de compuesto intermedio 52 (rendimiento del 38%). Estos compuestos intermedios se utilizaron como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Compuesto intermedio 52 (0,24 g, 0,88 mmol) se hidrogenó a ta en MeOH (6 mL) con Pd/C (al 10% en peso, 50,00 mg, 0,05 mmol) como un catalizador a la presión atmosférica. Después de la noche, el catalizador se filtró a través de una almohadilla de celite® y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 210 mg de compuesto intermedio 53 (rendimiento del 98%) utilizado como en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Bromo-3-metoxipropano (1,20 mL, 10,51 mmol) se añadió a ta a una mezcla de 5-nitro-1H-pirazol (1,00 g, 8,84 mmol), K 2 CO 3 (2,35 g, 17,00 mmol) en DMF (10 mL). Esta reacción se agitó en un tubo sellado a 120 °C utilizando un microondas mono modo (Biotage Initiator EXP 60) ® con una potencia de salida que oscila entre 0 y 400 W durante 30 min. Luego, se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 80 g, fase móvil: gradiente de 70% de heptano, 29% de EtOAc, 1% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%) a 40% de heptano, 52% de EtOAc, 8% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad para dar 1,39 g de compuesto intermedio 56 (rendimiento del 85%) y 267 mg de compuesto intermedio 56' (rendimiento del 16%). Estos compuestos intermedios se utilizaron como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A19
Preparación del compuesto intermedio 57:
Compuesto intermedio 56 (1,30 g, 7,02 mmol) se hidrogenó en MeOH (25 mL) con RaNi (1,00 g, 17,04 mmol) como catalizador en un reactor con recipiente de presión con 3 bares de H 2 a ta durante 2 h. La reacción se filtró sobre
celite® y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 1,03 g de compuesto intermedio 57 (rendimiento del 95%) utilizado como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A20
Preparación del compuesto intermedio 103:
En un recipiente de vidrio sellado (2-etoxietil)-hidrazina (1,70 g, 9,60 mmol) se añadió a una solución de 3 aminocrotononitrilo (394,12 mg, 4,80 mmol) en una mezcla de AcOH (6,3 mL) y EtOH (20,8 mL). La mezcla se agitó a 90 °C durante 17 h. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con Et 2 Ü. La capa acuosa se basificó con K 2 CO 3 en polvo y se extrajo dos veces con dCm . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y se evaporaron. El residuo (400 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, fase móvil DCM/MeOH/N^OH, gradiente de 100% de DCM a 95% de DCM, 5% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 194 mg de compuesto intermedio 103 (rendimiento del 24%).
Ejemplo A21
Preparación del compuesto intermedio 121:
3-aminocrotonomtrilo (1,91 g, 23,27 mmol) y [(tetramdro-2-furanil)metil]-mdrazina (4,40 g, 23,27 mmol) en EtOH (7,8 mL) se agitaron a reflujo durante 5 h. El EtOH se evaporó. El residuo se recogió en agua, se extrajo con Et 2 Ü dos veces, se basificó con K 2 CO 3 en polvo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular: 15-40 pm, 80 g, fase móvil: DCM/MeOH/NH 4 OH, gradiente de 100% de DCM a 97% de DCM, 3% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 1,6 g de compuesto intermedio 121 (rendimiento del 38%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A22
Preparación del compuesto intermedio 171:
Una mezcla de compuesto intermedio 170 (430,00 mg, 2,57 mmol), NH 4 CI (550,36 mg, 10,29 mmol) y polvo de hierro (718,31 mg, 12,86 mmol) en una mezcla de EtOH (9,82 mL) y agua destilada (3,93 mL) calentado a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió sobre una mezcla de K 2 CO 3 acuoso al 10% y DCM y después se filtró a través de una almohadilla de celite®. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó a sequedad para dar 331 mg de compuesto intermedio 171 (rendimiento del 94%, 81% de pureza basada en LC/MS).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A23
Preparación de compuesto intermedio 182 y compuesto intermedio 182':
Una mezcla de 5-metil-3-nitro-1H-pirazol (7,00 g, 55,07 mmol) ,(+/-)-óxido de propileno (7,71 mL, 110,15 mmol) en EtOH (64,31 mL) en un tubo sellado se agitó a 140 °C. durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 50:50). Las fracciones que contenían el producto se combinaron para dar 2,5 g de compuesto intermedio 182 (rendimiento del 25%) y 7,5 g de compuesto intermedio 182' (rendimiento del 74%).
Preparación del compuesto intermedio 183:
Compuesto intermedio 182 (1,00 g, 5,40 mmol) y yodometano (504,26 pL, 8,10 mmol) en THF (10 mL) se añadieron a 0 °C bajo N 2 . Después, se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (259,18 mg, 6,48 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h, se vertió sobre agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular: 15-40 pm, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80: 20 a 60:40). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 1,01 g de compuesto intermedio 183 (rendimiento del 94%).
Ejemplo A24
Preparación del compuesto intermedio 195:
A una solución de 3-metil-5-nitro-1H-pirazol (2,46 g, 19,40 mmol) y 1-metil-4-piperidinametanol (5,00 g, 38,70 mmol) en Me-THF seco (190 mL) se añadieron azodicarboxilato de di-terc.-butilo (8,91 g, 38,70 mmol) y PPh 3 (10,20 g, 38,70 mmol) La solución se calentó a 55 °C a lo largo del fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo (aceite amarillo) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, carga líquida en DCM, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 2,36 g de compuesto intermedio 195 (rendimiento del 51%, aceite amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A25
compuesto intermedio 211 compuesto intermedio 212
Se añadió MsCI (0,36 mL, 4,65 mmol) lentamente a 0 °C a una solución de 1-metil-4-nitro-1H -pirazol-3-metanol (0,62 g, 3,95 mmol) en una mezcla de DCM (8 mL ) y TEA (1 mL, 7,194 mmol). Esta reacción se agitó durante 2 h a ta. Luego, se añadió agua y una solución acuosa de HCl 3N. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 526 mg de una mezcla de compuestos intermedios 211 y 212 (50:50) que se utilizó directamente como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A26
Preparación del compuesto intermedio 213:
Se añadió NaH (al 60% dispersado en aceite mineral) (0,61 g, 15,38 mmol) a ta a una solución de pirrolidinona (1,10 mL, 14,26 mmol) en DMF (35 mL). Después de 5 min a ta, se añadió una mezcla de compuestos intermedios 211 y 212 (1,83 g, 7,78 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Luego, se añadieron agua y una solución acuosa de NH 4 Cl al 10% y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 810 mg de compuestos intermedios 213 (rendimiento del 46%) que se utilizó como tal en la siguiente etapa.
Ejemplo A27
Preparación del compuesto intermedio 224:
El compuesto intermedio 223 (2,30 g, 10,17 mmol) y CH 3 CN (15,93 mL, 0,30 mol) en POCI 3 (3,78 mL, mL, 40,67 mmol) en un tubo sellado se agitaron a 140 °C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60) ® con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 5 min. La mezcla resultante se vertió sobre hielo y agua, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular: 15-40 pm, 80 g, inyección de líquido, fase móvil: heptano/EtOAc 90:10). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 1,71 g de compuesto intermedio 224 (rendimiento del 81%).
En un tubo sellado se añadió 2-(tributilfosforanilideno)-acetonitrilo (7,30 g, 30,25 mmol) a una solución de 5-metil-3-nitro-1H-pirazol (2,00 g, 15,74 mmol) y 2-ciclopropiletanol (2,04 g , 23,68 mmol) en tolueno (70 mL). La mezcla se calentó a 60 °C durante 19 h. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 60:40 EtOAc a 50:50). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a sequedad para dar 2,10 g de compuesto intermedio 232' (rendimiento del 68%) y 330 mg de compuesto intermedio 232 (rendimiento del 11%).
Ejemplo A29
Preparación del compuesto intermedio 240:
Se añadió LiOH (1,40 g, 58,46 mmol) a una mezcla de compuesto intermedio 239 (3,73 g, 19,01 mmol) a ta en una mezcla de EtOH (20,00 mL), agua destilada (20,00 mL) y 1,4-dioxano (20,00 mL). Esta reacción se agitó a 40 °C durante 3 h y luego a ta durante 2 noches. La reacción se vertió sobre agua y Et 2 O. La capa orgánica se decantó y la capa acuosa se acidificó mediante una solución acuosa de HCl 3N hasta pH = 4. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y la capa orgánica se decantó y se evaporó a sequedad para dar 3,71 g de compuesto intermedio 240 (rendimiento quant.) utilizado como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 241:
Esta reacción se realizó dos veces a partir de 1 g de compuesto intermedio 240. A ta se añadió difenil fosforil azida (2,40 mL, 11,16 mmol) seguido de alcohol bencílico (2,40 mL, 23,19 mmol) a una mezcla de compuesto intermedio 240 (1,00 g, 5,49 mmol) y TEA (1,60 mL, 11,51 mmol). Esta reacción se agitó en microondas a 160 °C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60) ® con una potencia de salida que oscila entre 0 y 400 W durante 15 min. La reacción se enfrió a ta. Estas reacciones se combinaron con otro lote (a partir de 860 mg de compuesto intermedio 240) y el disolvente se evaporó a sequedad. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular: 15-40 pm, 120 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 60:40). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 2,58 g de intermedio 241 (57% en 3 lotes) que se utilizó directamente como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 250:
A -78 °C bajo N 2 se añadió BuLi (1,6 M en hexano) (8,30 mL, 13,28 mmol) a lo largo de 15 min a una solución de 1-(2-tetrahidropiranil)-1H-pirazol (2,00 g, 13,14 mmol ) en THF (20,00 mL). Esta reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. 1-bromo-3-metilbutano (1,80 mL, 14,40 mmol) se añadió gota a gota durante 10 min a esta mezcla. Después de 3 h a -78 °C, la mezcla de reacción se calentó a ta durante la noche, luego se enfrió bruscamente con agua y se añadieron unas pocas gotas de una solución acuosa de HCl 3N. Esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y una vez con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, fase móvil gradiente de: 95% de heptano, 5% de MeOH a 75% de heptano, 25% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar: 1,23 g de compuesto intermedio 250 (rendimiento del 42%) (y 60 mg de compuesto intermedio 251).
Preparación del compuesto intermedio 251:
A 0°C, HCl (al 37% en H 2 O) (2,50 mL, 29,94 mmol) se añadió a una mezcla de compuesto intermedio 250 (1,23 g, 5,53 mmol) en EtOH (55 mL). Esta reacción se agitó a ta durante 5 h. El disolvente se evaporó a sequedad. Este producto bruto se basificó mediante una solución acuosa de NaHCO 3 hasta pH = 8. Esta mezcla se extrajo dos veces con Et 2 O y la capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 625 mg de compuesto intermedio 251 (rendimiento del 82%) que se utilizó directamente como tal en la siguiente etapa. Preparación alternativa del compuesto intermedio 251: 5-metil-1-hexino (10 mL, 76,11 mmol) y (trimetilsilil)diazometano (38,06 mL, 2 M, 76,11 mmol) en un recipiente de vidrio sellado se agitó a 135 °C durante 2 h y luego a 100 °C durante 12 h. Los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se realizó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, fase móvil: gradiente de 80% de heptano, 20% de EtOAc a 60% de heptano, 40% de EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 3,2 g de compuesto intermedio 251 (rendimiento del 30%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación del compuesto intermedio 252:
HNO 3 (65%) (6,50 mL, 142,35 mmol) se añadió gota a gota a una solución del compuesto intermedio 251 (0,62 g, 4,49 mmol) en H 2 SO 4 (6,50 mL, 122,00 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y 40 min. Se añadió HNO3 (65%) (1,50 mL, 32,85 mmol) y esta reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. A 0 °C, la reacción se vertió sobre hielo y agua, se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO 3 . La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó a sequedad para dar 764 mg de compuesto intermedio 252 (rendimiento del 93%) que se utilizó directamente como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación de compuestos intermedios 261, 262, 253 y 254:
Una mezcla del compuesto intermedio 252 (0,76 g, 4,17 mmol), K 2 CO 3 (1,10 g, 7,96 mmol) e hidrobromuro de 2 bromo-N,N-dimetiletilamina (1,13 g, 4,61 mmol) se agitó en DMF (8 mL) en un tubo sellado a 120 °C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 60 min. [tiempo de espera fijo]. Esta reacción se realizó a 150 °C durante 15 min y luego se añadió K 2 CO 3 a 150 ° C
durante 70 min. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 60:40). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 240 mg de una mezcla de compuestos intermedios 253 y 254 (rendimiento del 29%) que se utilizó como tal en la siguiente etapa. Esta purificación se realizó con 95% de DCM, 5% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%) a 85% de DCM, 15% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 450 mg de una mezcla de compuestos intermedios 261 y 262 (rendimiento del 42%) directamente utilizada como tal en la siguiente etapa y una mezcla de compuestos intermedios 253 y 254 también directamente utilizada en la siguiente etapa.
Ejemplo A31
Preparación del compuesto intermedio 269:
Una mezcla de ácido 2-isopropil-5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico (0,64 g, 3,21 mmol), HATU (1,70 g, 4,47 mmol), DIPEA (1,50 mL, 8,70 mmol) y metilamina (2 M en THF ) (3,20 mL, 3,40 mmol) en Me-THF (6,50 mmol) se agitó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a ta. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se decantó y se secó sobre MgSO 4 , se filtró y después el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, 40 g, fase móvil: 60% de heptano, 40% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 385 mg de compuesto intermedio 269 (rendimiento del 56%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A33
Preparación del compuesto intermedio 289:
Una mezcla de compuesto intermedio 288 (3,69 g, 18,12 mmol), Zinc (11,85 g, 181,21 mmol) y AcOH (10,37 mL, 181,21 mmol) en MeOH ( 86 mL) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se basificó con K 2 CO 3 sólido y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y el disolvente se separó a presión reducida para dar 3,44 g de compuesto intermedio 289 en forma de un residuo amarillo (rendimiento del 92%) utilizado como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A34
Preparación del compuesto intermedio 299:
Una mezcla de éster etílico del ácido 3-ciano-2-oxo-propanoico (4,00 g, 22,30 mmol), 3-metilbutil-hidrazina (2,28 g, 22,32 mmol) y HCl (al 37% en H 2 O) (5,50 mL, 65,90 mmol) en EtOH (80 mL) se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla se evaporó y se realizó una extracción con NaOH (3 N) y Et 2 O. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular: 15-40 pm, 120 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 40:60). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 1,36 g de compuesto intermedio 299 (rendimiento del 27%, sólido amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 300:
A 0 °C, LÍAIH 4 (230,00 mg, 6,06 mmol) se añadió lentamente a una solución de compuesto intermedio 299 (1,36 g, 6,04 mmol) en Et 2 O (60 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Además, se añadió UAIH 4 (230,00 mg, 6,06 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se colocó a 0 °C, se añadieron sucesivamente agua (0,5 mL), NaOH (3 N, 0,5 mL) y agua (1,5 mL). La mezcla resultante se agitó a ta durante 20 min. Se añadió MgSO 4 y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, carga líquida con dCm , fase móvil heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100 en 10 CV y luego EtOAc/MeOH gradiente de 100:0 a 80:20 en 5 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 720 mg de compuesto intermedio 300 (rendimiento del 65%, sólido blanco).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A35
Preparación del compuesto intermedio 303:
La reacción se realizó en 2 tandas. En un tubo sellado, se añadió cianometilentributil fosforano (9,28 mL, 35,40 mmol) a una solución de 3-metil-5-nitro-1H-pirazol (1,50 g, 11,80 mmol) y 3-hidroximetil-3-metiloxietano (3,53 mL, 35,40 mmol) en tolueno (100 mL). La solución se calentó a 60 °C durante 18 h. Las 2 tandas se combinaron y el disolvente se evaporó en vacío. El residuo (aceite negro) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 330 g, carga líquida en DCM, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 EtOAc a 50:50). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 3,95 g de compuesto intermedio 303 (rendimiento del 79%, aceite naranja) que se utilizó como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación del compuesto intermedio 335:
Una mezcla de 5-bromo-1H-pirazol-3-amina (790,00 mg, 4,88 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,17 mL, 8,78 mmol) en MeOH (12 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó en vacío. La goma residual se trituró en Et 2 O y se filtró sobre una frita de vidrio para dar 617 mg del compuesto intermedio 335 (58%, sólido blancuzco). El filtrado se evaporó en vacío y el residuo (380 mg, aceite naranja) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 10 g, carga seca sobre celite®, fase móvil gradiente: de 80% de heptano, 18% de EtOAc, 2% de MeOH a 30% de heptano, 63% de EtOAc, 7% de EtOAc. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 253 mg adicionales de compuesto intermedio 335 (24%, sólido blanco).
Preparación del compuesto intermedio 336:
A una solución de compuesto intermedio 335 (899,00 mg, 4,14 mmol) y 1-yodo-2-metilpropano (0,71 mL, 6,21 mmol) in DMF (42 mL), se añadió Cs 2 CO 3 (2,70 g, 8,28 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Además, se añadieron 1-yodo-2-metilpropano (0,24 mL, 2,07 mmol) y Cs 2 CO 3 (1,35 g, 4,14 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió EtOAc y la mezcla se separó por filtración. El filtrado se evaporó en vacío y el producto bruto residual se recogió en EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó tres veces on salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se separó por filtración y se evaporó en vacío. El residuo (1,09 g, líquido amarillo pálido) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 50 g, carga seca sobre celite®, fase móvil gradiente: de 90% de heptano, 9% de EtOAc, 1% de MeOH a 6 0 % de heptano, 36% de EtOAc, 4% de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 707 mg de compuesto intermedio 336 (rendimiento del 62%, líquido incoloro).
Preparación del compuesto intermedio 337:
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 336 (707,00 mg, 2,59 mmol), óxido de dimetilfosfina (0,24 g, 2,85 mmol) y K 3 PO 4 (0,60 g, 2,85 mmol) en DMF se purgó con N 2 . Se añadieron Pd(OAc)2 (58,10 mg, 0,26 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno 149,70 mg, 0,26 mmol). La mezcla se purgó con N 2 y se agitó a 130 °C durante la noche. La mezcla se calentó a ta y se filtró en una almohadilla de celite®. La torta se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó en vacío. El residuo (920 mg, aceite rojo) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 50 g, carga seca en celite®, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 330 mg de compuesto intermedio 337 (rendimiento del 47%, sólido rojizo).
Preparación del compuesto intermedio 338:
En un tubo sellado, a una solución del compuesto intermedio 337 (330,00 mg, 1,22 mmol) en EtOH (6 mL) se añadió HCl (3 M en ciclopentil metil éter) (6,10 mL, 18,30 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se evaporó en vacío para dar 501 mg de compuesto intermedio 338 (Quant., rendimiento, 77% de pureza basada en RMN, goma amarilla).
Ejemplo A37
Preparación de compuesto intermedio 349 y compuesto intermedio 349':
Una mezcla de 3-metil-4-nitro-1H-pirazol (1,36 g, 10,71 mmol), 4-yodopiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (10,00 g, 32,14 mmol) y K 2 CO 3 (2,96 g, 21,42 mmol) en DMF (16,6 mL) se agitó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 80 g, fase móvil: heptano/DCM, gradiente de 50:50 a 0:100). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar una mezcla de compuesto intermedio 349 y compuesto intermedio 349' (540,00 mg, rendimiento del 16%).
Preparación de compuesto intermedio 350 y compuesto intermedio 350':
A 0°C, HCl (4 M en dioxano) (15,00 mL, 60,00 mmol) se añadió a una solución de una mezcla de compuestos intermedios 349 y 349' (0,54 g, 1,74 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL). La reacción se agitó a ta durante la noche. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en DCM y se basificó con una solución acuosa al 10% de
K 2 CO 3 . La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo (817 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, fase móvil: 98% de DCM, 2% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%) a 95% de DCM, 5% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 0,480 g de una mezcla de compuestos intermedios 350 y 350' que se utilizó como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Preparación de compuesto intermedio 351 y compuesto intermedio 351':
Una mezcla de compuestos intermedios 350 y 350' (0,48 g, 2,28 mmol), formaldehído (0,21 mL, 2,80 mmol) en MeOH (2,70 mL) y AcOH (0,32 mL, 5,59 mmol) se agitó durante 10 min. Luego, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,17 g, 2,75 mmol). La reacción se agitó a ta a lo largo del fin de semana. Se añadieron DCM y una solución al 10% de K 2 CO 3 . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. El residuo (538 mg) se purificó por SFC aquiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil: 75% de CO 2 , 25% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar: 248 mg de compuesto intermedio 351 (rendimiento del 49%) y 184 mg de compuesto intermedio 351' (rendimiento del 36%).
Ejemplo A38
Preparación del compuesto intermedio 375:
A una solución del compuesto intermedio 374 (4,30 g, 19,18 mmol) en DMF (95,9 mL, 0,2 M) a ta se añadió SOCl 2 (2,09 mL, 28,77 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante una noche. Luego, se añadió EtOAc y la mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO 4 , se filtraron y se concentraron. El residuo (3,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 120 g, fase móvil: heptano/EtoAc, gradiente de 90:10 a 60:40). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 2,11 g de compuesto intermedio 375 (rendimiento del 53%).
Preparación del compuesto intermedio 376:
A una solución del compuesto intermedio 375 (2,11 g, 10,23 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (30 mL) y agua destilada (6 mL), se añadieron hierro en polvo (5,71 g, 102,33 mmol) y sulfato de hierro (II) heptahidrato (6,22 g, 40,93 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite®. Se añadió DCM y la capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. Se añadió DCM. El material insoluble se filtró y se secó con DIPE para dar 1,21 g de compuesto intermedio 376 (rendimiento del 67%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
A una solución del compuesto intermedio 398 (1,00 g, 2,90 mmol) en DCM (25 mL) se añadió TFA (2,50 mL, 32,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo (1,66 g, aceite amarillo) se trituró con Et 2 O para dar un sólido blanco. El sólido se filtró en una frita de vidrio, se lavó con Et 2 O para dar 820 mg de compuesto intermedio 399 (rendimiento del 79%,, sólido blanco, sal del TFA).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación del compuesto intermedio 400:
En un tubo sellado, una solución del compuesto intermedio 399 (1,00 g, 2,79 mmol) en CH 3 CN (14 mL) se trató con 1-(4-metilbencenosulfonato)-2-fluoro-etanol (0,70 g, 3,21 mmol) y Cs2CO3 (2,73 g, 8,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 70 h. El producto bruto se diluyó con agua y una solución acuosa saturada de NaHCO 3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó en vacío para dar 790 mg del compuesto intermedio 400 (rendimiento del 97%, aceite amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A40
Preparación del compuesto intermedio 409:
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 408 (0,50 g, 2,23 mmol), 2-cloro-W,W-dimetilacetamida (0,25 mL, 2,43 mmol) y DIPEA (0,95 mL, 5,51 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió a ta. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y dos veces con DCM. Estas capas orgánicas se combinaron y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 40 g, fase móvil: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%) a 94% de DCM, 6 % de MeOH (+ NH 4 OH al 10%)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 189 mg de compuesto intermedio 409 (rendimiento del 27%) que se utilizó directamente como tal en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A41
Preparación del compuesto intermedio 452:
Compuesto intermedio 211 (0,729 g, 3,10 mmol), morfolina (540,15 mg, 6,20 mmol) y TEA (1,29 mL, 9,30 mmol) en CH 3 CN (8,10 mL, 155,00 mmol) se agitaron a 60 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase estacionaria: SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%). Las fracciones se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 520 mg de compuesto intermedio 452 (rendimiento del 74%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A42
Preparación del compuesto intermedio 487:
SOCI 2 (4,62 mL, 63,66 mmol) se añadió gota a gota a lo largo de 5 min aproximadamente a una solución de ácido 4-nitro-1H-pirazoI-3-carboxílico (5,00 g, 31,83 mmol) en MeOH (50 mL) a 0 °C. La solución transparente resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido de ta durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 5,4 del compuesto intermedio 487 (rendimiento del 99%, sólido blanco).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A43
Preparación del compuesto intermedio 489:
A una solución del compuesto intermedio 488 (2,26 g, 9,45 mmol) en DCM seco (25,4 mL) se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (3,62 mL, 20,31 mmol) a -50 °C. La mezcla de reacción se agitó a -50 °C durante 3 h, luego a ta durante 2 h. La mezcla se acidificó a 0 °C con una solución acuosa 3 N de HCl y se diluyó con Et 2 O. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl, luego dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO 4 y se evaporó en vacío. El residuo (2,17 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 60:40). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 536 mg de compuesto intermedio 489 (rendimiento del 27%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A44
Preparación del compuesto intermedio 512:
A 0 °C, cloruro de oxalilo (9,5 mL, 19,00 mmol) se añadió a una solución de 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (1,50 g, 9,55 mmol) en una mezcla de DCM (30 mL) y Me-THF (0,85 mL). Luego, se añadió una gota de DMF a 0 °C y esta mezcla se agitó a ta durante 3 h. El disolvente se evaporó a sequedad. Este producto se recogió en DCM (45 mL) y se añadió una mezcla de ciclopropilamina (13 mL), DCM (3 mL) y piridina (1,50 mL) a lo largo de un período de l0 min. Esta reacción se agitó durante el fin de semana a ta. Esta mezcla se concentró en vacío y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, 80 g, fase móvil gradiente de: 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%)). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo (1,80 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 20-45 pm, 24 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 50:50). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 1,30 g de compuesto intermedio 512 (rendimiento del 69%).
Una mezcla del compuesto intermedio 186 en dioxano (18 mL) se agitó con hidróxido de litio monohidrato (55 mg, 1,31 mmol) y agua destilada (2,5 mL) a ta durante 2 h. Luego, se añadió TFA (3,0 mL, 39,3 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se preparó una carga seca sobre celite®. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 30 g, carga seca en celite®, fase móvil gradiente: de DCM 100% a DCM 90%, 10% de MeOH (+ AcOH al 10%)). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 697 mg de compuesto intermedio 558 (pureza del 67%,basada en LC/MS) en forma de un residuo amarillo que se utilizó como tal en la siguiente etapa.
En un tubo sellado, compuesto intermedio 558 (434,00 mg, 0,84 mmol) y piperidina (99,20 j L, 1,00 mmol) se diluyeron en DMF seca (l0,6 mL). Luego, se añadieron HATU (698,90 mg, 1,84 mmol) y DIPEA (0,36 mL, 2,09 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, carga seca en celite®, fase móvil gradiente: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH (+ NH 3 OH al 5%) 10%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (512 mg, residuo amarillo) se trituró en Et 2 O y el sólido se filtró en una frita de vidrio para dar dos tandas de compuesto intermedio 559 (tanda 1, 85 mg, rendimiento del 17%, sólido amarillo; tanda 2, 90 mg , rendimiento del 18%, residuo amarillo) directamente utilizado como en la siguiente etapa. Ejemplo A 46
Preparación del compuesto intermedio 560:
Se añadió DMA-DMF (10,00 mL; 74,69 mmol) gota a gota a 5-metoxi-3-oxopentanoato de metilo (10,00 mL; 68 , 68 mmol) en DCM (50,00 mL) a temperatura ambiente. Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a sequedad para dar 15,54 g de producto intermedio 560 (cuantitativo) utilizado directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional alguno.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación del compuesto intermedio 561:
Se añadió monohidrato de hidrazina (8,00 mL; 164,73 mmol) a una solución de compuesto intermedio 560 (15,54 g; 72,19 mmol) en EtOH (230 mL). Esta reacción se agitó a reflujo durante 6 horas (T = 95°C) y luego se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm 220 g, fase móvil gradiente de: 80% de heptano, 20% de EtOAc a 45% de heptano, 55% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 2 fracciones del compuesto intermedio 561:
Fracción A: 3,54 g (rendimiento del 27%); Fracción B: 7,34 g (rendimiento del 55%).
Estas dos fracciones se utilizaron directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional alguno.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación de compuesto intermedio 562 y compuesto intermedio 563:
En un tubo sellado 2-(tributilfosforaniMdeno)acetonitrilo (8,70 mL, 33,16 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 561 (3,40 g, 18,46 mmol) y 2,2-difluoroetanol (1,40 mL, 22,11 mmol) en tolueno (50,00 mL). Esta reacción se calentó a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. Este producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm 120 g, Grace Resolv, fase móvil gradiente de: 80 % de heptano, 20% de EtOAc a 60% de heptano, 40% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 3,26 g de compuesto intermedio 563 impuro y 1,47 g de compuesto intermedio 562 impuro.
El compuesto intermedio 563 impuro (3,26 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm 80 g, fase móvil Gradiente de: 90 % de heptano, 10% de EtOAc a 60% de heptano, 40% de EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 1,2 g (26%) de compuesto intermedio 563 y 1 g (22%) de compuesto intermedio 562.
El compuesto intermedio 562 impuro (1,47g) se volvió a purificar por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm 80 g, fase móvil Gradiente de: 90 % de heptano, 10% de EtOAc a 60% de heptano, 40% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 0,53 g (11%) de compuesto intermedio 562.
En total se obtuvieron 1,53 g de compuesto intermedio 562.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación del compuesto intermedio 564:
Se añadió hidróxido de litio al 98% (0,33 g; 13,49 mmol) a una solución de compuesto intermedio 562 (1,53 g; 6,16 mmol) en etanol (9,00 mL), agua (9,00 mL) y 1,4-dioxano (9,00 mL). La reacción se agitó durante 60 minutos a 95 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con una solución acuosa de HCl 3 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se mezclaron, se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 1,41 g de compuesto intermedio 564 (rendimiento del 98%) que se aplicó directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional alguno.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Preparación del compuesto intermedio 566:
Una mezcla de compuesto intermedio 564 (1,42 g; 6,06 mmol), difenilfosforil azida (2,40 mL), trietilamina (1,6 mL; 11,51 mmol) y alcohol bencílico (2,4 mL; 23,19) se agitó a 160 °C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60) ® con una potencia de salida que varía de 0 a [400 W] durante 15 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 20-45 pm 80 g, fase móvil Gradiente de: 90% de Heptano, 10% de EtOAc a 50% de Heptano, 50% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar Fracción A: 0,92 g de compuesto intermedio 566 (rendimiento del 45%)
Fracción B: 0,88 g de compuesto intermedio impuro 566. La Fracción B se volvió a purificar por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 20-45 pm 40 g, fase móvil gradiente de: 90% de heptano, 10% de EtOAc a 50% de heptano, 50% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar
Fracción C: 0,64 g de compuesto intermedio 566 (rendimiento del 31%).
La fracción A y la fracción C se combinaron para dar 1,56 g de compuesto intermedio 566 (rendimiento del 76%) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
El compuesto intermedio 566 (1,56 g; 4,60 mmol) se hidrogenó a temperatura ambiente en MeOH (25,00 mL) y EtOAc (20,00 mL) con Pd al 10%/C (0,330 g; 0,31 mmol) como catalizador durante 2 horas a la presión atmosférica. El catalizador se filtró sobre celite® y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 916 mg del compuesto intermedio 568 (rendimiento del 97%) directamente utilizado en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A48
Preparación del compuesto intermedio 577:
A 0°C se añadió lentamente cloruro de oxalilo (2 M en DCM) (70 mL; 140 mmol) a la mezcla de ácido 5-nitro-3-pirazol-carboxílico (14,50 g, 92,31 mmol) y dimetilformamida (0,200 mL, 2,58 mmol) en DCM (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar 7,5 g (47%) del compuesto intermedio 577 directamente utilizado en las siguientes etapas sin purificación adicional alguna.
Preparación del compuesto intermedio 578:
Compuesto intermedio 577 (7,52 g; 42,84 mmol) se disolvió en THF (110,00 mL) a la temperatura ambiente. Luego, se añadió lentamente una solución de metilamina (2 M en THF) (28,00 mL; 56,00 mmol) en THF (20,00 mL) y trimetilamina (17,00 mL; 122,30 mmol) (aumentó la temperatura). Esta mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente, luego se vertió en una mezcla de una solución acuosa al 10% de NH 4 Cl y EtOAc (100 mL). La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (3* 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se evaporó.
El residuo bruto se recogió con DCM y se trituró. El precipitado se filtró y se secó a sequedad para dar 825 mg (11%) del compuesto intermedio 578.
El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: 98% de DCM, 2% de MeOH, NH 4 OH al 0,2% a 93% de DCM, 7% de MeOH, NH 4 OH al 0,7%).
Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 0,126 g de compuesto intermedio 578 (impuro).
La capa acuosa se acidificó hasta pH 5 con una solución acuosa de HCl al 10% y se extrajo dos veces con EtOAc (2* 200 mL). Las capas orgánicas se mezclaron y el disolvente se evaporó para dar 3,46 g (47%) del compuesto intermedio 578.
Se obtuvo un total de 4,28 g (59%) del compuesto intermedio 578 y se utilizó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Preparación de compuesto intermedio 579 y compuesto intermedio 269:
En un tubo sellado, se agitó una mezcla de compuesto intermedio 578 (4,28 g; 25,16 mmol), carbonato de potasio (6,81 g; 50,03 mmol) y 2-yodopropano (3,00 mL) en DMF (50 mL) a 120°C durante 2 horas y 20 minutos. Se añadió 2-yodopropano adicional (1,00 mL; 10,00 mmol) y esta reacción se agitó durante 2 horas más a 120 °C. La mezcla se vertió en una mezcla de agua y una solución saturada de NH 4 CL Luego, esta mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se mezclaron y el disolvente se evaporó a sequedad.
El residuo (6,34 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 40|jm 330 g, Fase móvil: Gradiente de 70% de heptano, 30% de EtOAc a 60% de heptano, 40% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar
1,30 g (24%) de compuesto intermedio 269
2,50 g (47%) del compuesto intermedio 579 que se combinó con otra tanda de 2,42 g, procedente de otra reacción, y se aplicó en la siguiente etapa de reacción.
A una suspensión de ácido 4-nitro-3-pirazol carboxílico ( 6 g, 38,196 mmol) y DMF (73,938 jL, 0,944 g/mL, 0,955 mmol) en DCM (48,93 mL) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo 2 M en DCM (36 mL, 2 M, 72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en 20 mL de DCM y se añadió lentamente 1-metilpiperazina (6,355 mL, 0,903 g/mL, 57,294 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar entonces a ta y se agitó a ta durante la noche. DCM se separó in vacuo y la suspensión resultante se diluyó con DCM y un poco de MeOH. El residuo insoluble se separó por filtración para dar 5 g (54%) del compuesto intermedio 582.
El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía de resolución instantánea en fase Normal (SiOH Irregular 40 jm 40 g GRACE). Fase móvil 98% de DCM, 2% de MeOH, NH 4 OH al 0,2% a 90% de DCM, 10% de MeOH, NH 4 OH al 1%. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 2,7 g adicionales (30%) del compuesto intermedio 582.
Ejemplo A50
Se añadió gota a gota complejo de borano tetrahidrofurano, 1,0 M en THF (8,30 mL; 1 M, 8,31 mmol) a lo largo de 1 h a una suspensión agitada del compuesto intermedio 583 (630 mg, 2,08 mmol) en THF (4,40 mL, 0,886 g/ml, 54,01 mmol ) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego a ta durante la noche. Luego se añadió H 2 O (2,077 mL), y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se decantaron, se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución instantánea en fase Normal
(SiOH Irregular 40 pm 80 g GRACE). Fase móvil 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH (+ NH 4 OH al 1%. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 337 mg de material. Este material se purificó adicionalmente por cromatografía de resolución instantánea en fase Normal (SiOH Irregular 40 pm 40 g GRACE). Fase móvil 80% de Heptano, 20% de AcOEt a 40% de Heptano, 50% de AcOEt, 10% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%. Las fracciones puras se combinaron en 2 tandas y el disolvente se evaporó para dar, respectivamente, 113 mg (19%) de compuesto intermedio 584 (19%) y 120 mg de compuesto intermedio 584 (20%).
Ejemplo A51
Preparación del compuesto intermedio 632, compuesto intermedio 633 y compuesto intermedio 634:
Una mezcla del compuesto intermedio 730 (800 mg, 4,68 mmol), bromuro de ciclopentilo (0,600 mL, 5,60 mmol) y K 2 CO 3 (1,25 g, 9,04 mmol) en DMF (5,50 mL) se agitó en un tubo sellado a 120°C utilizando un microondas monomodo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 30 min. [tiempo de espera fijo]. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y DCM.
La mezcla se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución instantánea en fase Normal (SiOH Irregular 15-40 pm 40 g GraceResolv®). Fase móvil 90% de Heptano, 10% de AcOEt a 60% de Heptano, 40% de AcOEt. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 142 mg (10%) del compuesto intermedio 634 y 670 mg de una mezcla de los compuestos intermedios (60%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Preparación alternativa del compuesto intermedio 633 :
Yoduro de ciclopentilo (0,608 ml; 5,26 mmol) se añadió a una solución del compuesto intermedio 730 (600 mg; 3,506 mmol) en DMF (12 ml) bajo una atmósfera de N 2 . La mezcla se agitó a ta durante 15 minutos y se añadió K 2 CO 3 (969,2 mg 7,013 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua con hielo (5 mL). El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y se secó in vacuo. El producto fue llevado directamente a la siguiente etapa.
Preparación de compuesto intermedio 640 y compuesto intermedio 641:
Hidróxido de litio monohidrato (5,80 g; 137,94 mmol) y agua (35,4 mL) se añadieron a una solución de la mezcla de compuestos intermedios 632, 633 y 634 (30 g; 125,40 mmol) en THF (430 mL) y MeOH (430 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. El volumen de la solución se redujo in vacuo y la solución se vertió en una solución acuosa de HCl 3N (500 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con una solución acuosa de HCl 1 M y se disolvió en DCM (400 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 25,16 g de una mezcla de los compuestos intermedios 640 y 641. El producto (675 mg; 80%) se utilizó sin purificación para la siguiente etapa.
Preparación alternativa del compuesto intermedio 641 :
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El compuesto intermedio 633 (650 mg; 2,717 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH (7 ml) y THF (7 ml). A esta solución, se añadió H 2 O (0,5 ml) e hidróxido de litio monohidrato (125,4 mg; 2,989 mmol) y la mezcla se agitó hasta que el material de partida había desaparecido en la TLC. La solución se concentró in vacuo,, el residuo se disolvió después en H 2 O y se acidificó con HCl 1 M (ac.). El precipitado resultante se filtró, se lavó con HCl ac. 1 M y se secó n vacuo. El producto (250 mg, 41%) fue llevado directamente a la siguiente etapa.
Preparación del compuesto intermedio 721
El com puesto intermedio 641 (210 mg, 0,933 mmol) se disolvió en DCM (10 mL) y se anadió TEA (0,26 mL, 1,865 mmol). A la solución agitada se añadieron pirrolidina (0,156 mL, 1,865 mmol), hidrocloruro de EDC (357,5 mg, 1,865 mmol) y HOBT (285,6 mg, 1,865 mmol). La suspensión resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente mediante la adición de agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 |jm, fase móvil: Heptano/EtOAc 50:50). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 210 mg de compuesto intermedio 721 (rendimiento del 81%).
Ejemplo A52
Preparación de compuesto intermedio 595 y 596:
Se añadió cianometilentributilfosforano (19,769 mL, 0,92 g/mL, 75,354 mmol) a una solución de compuesto intermedio 487 (7 g, 40,909 mmol) y 2,2-difluoroetanol, 97% (4,68 g, 57,034 mmol) en tolueno (195,641 mL, 0,867 g/mL, 1840,895 mmol) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó a 110°C utilizando un microondas monomodo (Masterwave BTR de Anton Paar) con una potencia de salida que varía de 0 a 1700 W durante 30 min.
[tiempo de espera fijo]. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con una solución al 10% de K 2 CO 3 (ac.), agua y una solución de NaCl saturada. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de resolución instantánea en fase Normal (SiOH Irregular 40 pm 330 g GRACE). Fase móvil 90% de Heptano, 10% de AcOEt a 40% de Heptano, 60% de AcOEt. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 1,77 g de compuesto intermedio 596 pre-purificado ( 1 8 %) y 2,9 g de compuesto intermedio 595 pre-purificado (30 %).
Los 1,77 g se purificaron adicionalmente por cromatografía de resolución instantánea en fase Normal (SiOH Irregular 40 pm 80 g GRACE). Fase móvil 80% de DCM, 20 de Heptano a 99% de DCM, 1% de MeOH NH 4 OH al 0,1%. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 1,1 g de compuesto intermedio 596 (11%). Los 2,9g se purificaron adicionalmente por cromatografía de resolución instantánea en fase Normal (SiOH Irregular 40 pm 120g GRACE). Fase móvil 80% de DCM, 20 de Heptano a 99% de DCM, 1% de MeOH NH 4 OH al 0,1%. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 1,66g de compuesto intermedio 595 (17%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A53
Preparación del compuesto intermedio 597:
Compuesto intermedio 595 (0,6 g, 2,55 mmol) en metilamina al 40% en THF (6,40 mL, 2 M, 12,76 mmol) e iPrOH (3,90 mL, 0,785 g/mL, 51,03 mmol) se agitaron en un tubo sellado a 120°C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 30 min. [tiempo de espera fijo]. Los componentes volátiles se evaporaron. El residuo bruto se purificó mediante LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm 40 g GraceResolv®, Fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 97% de Dc M, 3% de MeOH (NH 4 OH al 2 %))
Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar compuesto intermedio 597 (418 mg, 70%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A54
Preparación del compuesto intermedio 654:
Una mezcla de compuesto intermedio 653 y solución de metilamina (al 33% en peso en EtOH) se agitó a ta durante 1 h. Los componentes volátiles se separaron a presión reducida, sin calentamiento, para proporcionar el compuesto intermedio 654 (161 mg, 88%). El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo A55
Preparación de compuesto intermedio 610 y 611:
Una solución de ácido 4-nitro-3-pirazol carboxílico (5 g, 31,83 mmol), yodometano (3,963 mL, 2,28 g/mL, 63,66 mmol) y K 2 CO 3 (8,798 g, 63,66 mmol) en DMF (60 mL) se agitó a ta durante la noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró. Se realizó una purificación via LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm, 220 g grace, Fase móvil: gradiente de 90% de Heptano, 10% de AcOEt a 40% de Heptano, 60% de AcOEt. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 1,43 g de compuesto intermedio 610 (24%) y 2,5 g de compuesto intermedio 611 (42 %).
Ejemplo A56
Preparación del compuesto intermedio 620:
Se añadió KOtBu (938 mg, 8,36 mmol) a una solución agitada de 5-cloro-1-metil-4-nitro-1H-pirazol (900 mg, 5,57 mmol) y ciclopropanol (970,713 mg, 16,713 mmol) en MeCN (7,27 mL) a ta. La adición se realizó en porciones. La mezcla se agitó a ta durante 3 horas. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con HCl (ac.) 3 N. La mezcla de reacción se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. Se realizó una purificación via LC preparativa (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm 80 g GraceResolv®, Fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%) para proporcionar el compuesto intermedio 620 (470 mg, rendimiento del 46%).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A57
Preparación del compuesto intermedio 657:
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (3,713 mL, 1 M, 3,713 mmol) a una solución agitada del compuesto intermedio 656 (700 mg, 3,094 mmol) en THF (9,282 mL, 0,886 g/mL, 114,055 mmol) a -70°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 2 horas y luego se añadió gota a gota hexacloroetano (878,997 mg, 3,713 mmol) en THF (1,856 mL, 0,886 g/mL, 22,811 mmol). La mezcla resultante se dejó agitar a ta y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución diluida de NhUCl y la capa acuosa se extrajo con DCM y las capas combinadas se secaron sobre MgSÜ 4 . Después de la filtración y separación del disolvente in vacuo, se obtuvieron 550 mg de compuesto intermedio 657 (rendimiento del 6 8 %) y se utilizaron directamente en las siguientes etapas sin tratamiento adicional alguno.
Preparación del compuesto intermedio 658:
Compuesto intermedio 657 (420 mg, 1,611 mmol) en PrOH (2,965 mL, 0,785 g/mL, 38,726 mmol) se agitaron en un tubo sellado a 165°C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 10 min. [tiempo de espera fijo]. Se añadió isopropóxido de sodio (396,724 mg, 4,834 mmol). Luego, la mezcla resultante se agitó a 165°C utilizando un microondas mono-modo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que varía de 0 a 400 W durante 5 min. [tiempo de espera fijo]. La mezcla de reacción se vertió en agua y se realizó una extracción con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, GraceResolv®), fase móvil: DCM/(MeOH(+ NH 4 ac. al 10%)) gradiente de 100:0 a 96:4). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 285 mg de compuesto intermedio 658 (rendimiento del 79%). Ejemplo A58
Preparación del compuesto intermedio 662:
Compuesto intermedio 657 (990 mg, 3,798 mmol) se agitó en PrOH durante 20 minutos a 165°C en un tubo sellado. PrOH se evaporó para dar el pre-cursor nitro al amino pirazol fijado como objetivo. El residuo se recogió en MeOH (18,045 mL, 0,791 g/mL, 445,47 mmol). Se añadieron AcOH (2,143 mL, 1,049 g/mL, 37,432 mmol), luego zinc (2,483 g, 37,978 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla resultante se filtró en una almohadilla de celite® y el disolvente se concentró a presión reducida. Se añadió una solución diluida de K 2 CO 3 (ac.) al 10% y la capa acuosa se extrajo con DCM y las capas combinadas se secaron sobre MgSO 4 . Después de la filtración y separación del disolvente in vacuo, se obtuvieron 437 mg de
compuesto intermedio 662 (50%) y se utilizaron directamente en las siguientes etapas sin tratamiento adicional alguno.
Compuesto intermedio 662 (384 mg, 1,665 mmol) y hexahidro-1H-furo[3,4-C]pirrol (470,891 mg, 4,161 mmol) en 'PrOH (3,063 mL, 0,785 g/mL, 40,009 mmol) en un tubo sellado se agitaron a 165°C utilizando un microondas monomodo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscila entre 0 y 400 W durante 10 min. [tiempo de espera fijo]. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g GraceResolv®, fase móvil: DCM/(MeOH(+ NH 4 OH ac. al 2%)) gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 371mg de compuesto intermedio 663 (rendimiento del 73%).
Ejemplo A59
Preparación del compuesto intermedio 672:
Alfa-cloroacrilato de metilo (25 g, 1,189 g/mL, 207,408 mmol) en THF (70 mL) y metilhidrazina (22,083 mL, 0,86 g/mL, 412,217 mmol) en THF (70 mL) se añadieron gota a gota a la misma velocidad a THF ( 10 mL) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y luego se calentó a 50°C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 veces) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar 15,7 g de compuesto intermedio 672 (rendimiento del 77%) que se utilizó directamente para la etapa siguiente > yligny_4508_1
Preparación del compuesto intermedio 673:
H 2 SO 4 (39,369 mL, 1,84 g/mL, 738,569 mmol) se enfrió a -5°C. Se añadió compuesto intermedio 672 (3 g, 30,58 mmol) y la solución se agitó durante 15 minutos a 0°C. HNO3(43,306 mL, 1,38 g/mL, 948,406 mmol) se añadió gota a gota. La reacción se agitó a 0-5°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y agua, se agitó durante 20 min y el precipitado se filtró y se secó, proporcionando el compuesto intermedio 673 (2,3 g, rendimiento del 52,6%).
Se añadió cianometilentributilfosforano (3,483 mL, 0,92 g/mL, 13,277 mmol) a una solución de compuesto intermedio 673 (1 g, 6,988 mmol) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (1,273 mL, 1,08 g/mL, 10,482 mmol) en tolueno (30,449 mL) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por LC preparativa (SiOH
irregular 20-45 |jm 40 g GraceResolv®, fase móvil Gradiente de 80% de Heptano, 20% de AcOEt a 40% de Heptano, 50% de AcOEt, 10% de MeOH (NH 4 OH al 2%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto intermedio 674 (1,52 g, rendimiento del 84,9%).
Ejemplo A60
Preparación del compuesto intermedio 707:
Compuesto intermedio 577 (2,00 g, 11,39 mmol) se disolvió en THF (30,00 mL). Luego se añadió lentamente a esta mezcla una solución de pirrolidina (15,00 mL; 13,00 mmol), trietilamina (4,50 mL; 32,37 mmol) en THF (10,00 mL) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 1,10 g (46%) del compuesto intermedio 707. La capa acuosa se acidificó con HCl (ac.) 3 N y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 0,90 g (38%) adicionales del compuesto intermedio 707. Las dos fracciones se combinaron para dar 2,00 g (84%) del compuesto intermedio 707 que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A61
Preparación del compuesto intermedio 729:
Una mezcla de compuesto intermedio 728 (0,165 g; 0,26 mmol), SO 2 35-70 jm (0,500 g) en tolueno (4,00 mL) se agitó a 120°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. SiO 2 se separó por filtración y se lavó cuatro veces con una mezcla de EtOAc/MeOH (85%/15%). El disolvente se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular 20-45 jm 40 g GraceResolv®, fase móvil: 98% de DCM, 2% de MeOH
a 94% de DCM, 6% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para proporcionar compuesto intermedio 729 (0,066 g; 48%) que se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo A62
Preparación del compuesto intermedio 732:
Una solución del compuesto intermedio 731 (1,22 g, 6,59 mmol) en DCM seco (30 mL) se enfrió a -78°C. La mezcla de reacción se purgó con N 2 y luego se añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1 M en DCM) (7,25 mL, 7,249 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1,5 h. Se añadió una solución saturada de NH 4 Cl (1 mL), seguido de HCl 1 M (1 mL). La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, fase móvil: Heptano/EtOAc 70:30). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar compuesto intermedio 732 (530 mg;rendimiento del 52%).
Preparación del compuesto intermedio 733:
A una solución de reactivo SnAP (2-[(tributilestanil)metoxi]-etanamina) (0,995 mL, 3,417 mmol) en DCM (15 mL) a ta se añadió compuesto intermedio 732 (530 mg, 3,417 mmol) y Tamices Moleculares de 4A (100 mg/mmol, 341 mg). La suspensión resultante se agitó a ta durante 2 horas, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar la imina. Por separado, se añadió 2,6-lutidina (0,398 mmol, 3,417 mmol) en una porción a una suspensión de HFIP (10 mL) y Cu(OTf) 2 (1,236 g, 3,417 mmol). Se añadió una solución de la imina en DCM (6 mL) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La reacción se enfrió bruscamente mediante la adición de NH 4 OH ac. al 10% (5 mL) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, fase móvil: DCM/(MeOH), gradiente de 100:0 a 98:2). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 270 mg de compuesto intermedio 733 (rendimiento del 37%).
Preparación del compuesto intermedio 734:
A una solución de compuesto intermedio 733 (250 mg, 1,178 mmol) en MeOH (10 mL) se añadieron formaldehído (0,191 mL, 2,356 mmol) y luego ácido fórmico (0,444 pL, 0,0118 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. Luego, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (312,1 mg, 1,473 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió bruscamente con cuidado mediante la adición de NaHCO 3 (ac.) saturado (2 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, fase móvil: EtOAc (100%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 180 mg de compuesto intermedio 734 (rendimiento del 68%).
Ejemplo A63
Preparación del compuesto intermedio 738:
DIPEA (0,385 mL; 2,24 mmol) se añadió a una solución de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,159 mL; 2 mmol) y 2,4-dicloro,1,3,5-triazina (0,3 g; 2 mmol) en acetona (9 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta ta, se purgó con N 2 y se agitó durante 3 h. Se añadió una solución diluida de NH 4 CI y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas combinadas se secaron sobre MgSO 4 . Después de la filtración y separación del disolvente in vacuo,, se obtuvieron 660 mg de compuesto intermedio 738 (recuperación cuantitativa, pureza del 57%) y se utilizaron directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional alguno.
Preparación del compuesto intermedio 739:
A una solución de compuesto intermedio 5 (0,6 g; 0,772 mmol), compuesto intermedio 738 (0,285 g; 0,772 mmol) y carbonato de cesio (0,755 g; 2,32 mmol) en 1,4-dioxano (3,9 mL) y agua destilada (0,4 mL) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,045 g; 0,0386 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, fase móvil: Heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 60 mg de compuesto intermedio 739 (rendimiento del 13%).
Ejemplo A64
Preparación del compuesto intermedio 746:
A 0°C y bajo flujo de nitrógeno se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,510 g; 12,8 mmol) en porciones a una solución de ciclopropanol (0,64 mL, 12,74 mmol) en Me-THF (24 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A -78°C, la suspensión descrita anteriormente se añadió gota a gota a una solución de 1,4-dinitro-1H-pirazol (3,00 g; 18,98 mmol) en Me-THF (6,50 mL, 64,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h y luego se dejó agitar a ta durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con HCl (ac), 3 N, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó via LC preparativa (Fase estacionaria irregular SiOH 15-40 pm 24 g GraceResolv®, Fase móvil: gradiente de 80% de Heptano, 20% de EtOAc a 40% de heptano, 60% de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 466 mg de compuesto intermedio 746 (22%).
Ejemplo A65
Preparación del compuesto intermedio 754:
Se añadió NaH (al 60% dispersión en aceite mineral) (0,340 g, 8,5 mmol) a una solución de carbonato de dimetilo (0,83 mL, 9,85 mmol) en 1,4-dioxano (4,00 mL).
La mezcla se calentó a 90°C y a la suspensión se añadió 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (0,5 g; 3,90 mmol) en 1,4-dioxano (1,00 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua y unas pocas gotas de una solución acuosa de HCl 3 N.
La mezcla se extrajo dos veces con éter etílico. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 0,65 g de compuesto intermedio 754 (89%)..
Ejemplo A66
Preparación del compuesto intermedio 762:
En un tubo sellado, 4-nitro-1H-pirazol (1,9 g, 16,5 mmol), (R)-glicidil metil éter (1,6 g, 18,2 mmol) y K 2 CO 3 (3,4 g, 24,8 mmol) en DMF (17,9 mL, 231 mmol) se agitaron a 130°C utilizando un microondas mono-modo (Masterwave BTR de Anton Paar) con una potencia de salida que oscila entre 0 y 1700 W durante 5 min. [tiempo de espera fijo]. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con HCl (ac.) 3 N, se extrajo dos veces con AcOEt y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO 4 , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por fase Normal (SiOH Irregular 40 pm 40 g GraceResolv®). Fase móvil gradiente 80% de heptano, 20% de AcOEt a 60% de heptano, 40% de AcOEt. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó para dar 1,52 g de compuesto intermedio 762 (46%).
Preparación del compuesto intermedio 763:
Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF) (18 mL, 1 M, 18 mmol) a una solución agitada de compuesto intermedio E5 (1,5 g, 7,5 mmol) en THF (22 mL) a -70°C bajo nitrógeno. La mezcla reactiva se agitó a -70°C durante 1 hora y se añadió gota a gota hexacloroetano (2,1 g, 8,9 mmol) en THF (4,5 mL). La mezcla reactiva se dejó agitar a ta durante 2 h. Se añadieron agua y HCl (ac.) 3 N y la solución se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó. El residuo bruto se purificó via cromatografía sobre gel de sílice (Fase estacionaria: SiOH irregular 15-40 pm, 80 g, fase móvil: gradiente de 80% de heptano, 20% de AcOEt a 60% de heptano, 40% de AcOEt) para dar 700 mg de producto intermedio. 763 (rendimiento del 47%) Ejemplo A67
Preparación del compuesto intermedio 767:
Una solución de compuesto intermedio 4S (3,85 g; 8 mmol) en THF seco (50 mL) se trató con TBAF (1 M en THF) (9 mL; 9 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (3 veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró, se concentró y se secó durante la noche en alto vacío para producir 3,36 g de compuesto intermedio 767 (mayor que la recuperación cuantitativa, puro al 67%).
Preparación del compuesto intermedio 768:
Una solución de compuesto intermedio 767 (3,36 g; 6,12 mmol) y DIPEA (3 mL; 17,4 mmol) en CH 2 Ch (50 mL) se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de mesilo (1 mL; 12,9 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en Ch^Ch y se purificó via cromatografía en columna de resolución instantánea (330 g de SiO 2 , 25-75% EtOAc/Hex sobre 5 volúmenes de columna). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se secaron en alto vacío para producir 2,56 g de compuesto intermedio 768 (rendimiento del 93%, 92% de pureza) en forma de un sólido amarillo pálido/blancuzco.
Una solución heterogénea de compuesto intermedio 768 (2,48 g; 5,13 mmol) y azida de sodio (0,74 g; 11,2 mmol) en DMF seca (20 mL) se calentó durante la noche a 115°C mientras se agitaba bajo N 2 . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua seguido de salmuera (2 veces). La capa orgánica se secó (MgSO 4 ), se filtró, se concentró y se secó en alto vacío para dar 1,68 g de una mezcla de compuesto intermedio 769 y compuesto intermedio 769' (en una relación de 3/1).
Preparación de compuesto intermedio 770 y 770'
Una solución homogénea de la mezcla de compuesto intermedio 769 y compuesto intermedio 769' (1,68 g; 4,3 mmol) en THF seco (25 mL) se trató con trifenilfosfina (1,68 g; 6,4 mmol) y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se añadió agua (5 mL; 277 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. Al día siguiente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (3 veces). La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró, se concentró y se secó en alto vacío. El residuo bruto se re-disolvió en una cantidad mínima de CH 2 Ch y se purificó via cromatografía en columna de resolución instantánea (120 g de SO 2 , 0-10% de NH 3 /MeOH/EtOAc 2 N largo de 10 volúmenes de columna, enjuagando con MeOH). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se secaron en alto vacío para dar 2,03 g de compuesto intermedio 770 (129%, puro al 38%) y 0,38 g de compuesto intermedio 770' (32%).
Preparación del compuesto intermedio 771:
Una solución homogénea del compuesto intermedio 770 (2,03 g, 2,1 mmol) en CH 2 Ch (20 mL) se trató con dicarbonato de di- terc.-butilo (1 mL; 4,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Los componentes volátiles se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se purificó via cromatografía en columna de resolución instantánea (40 g de SiO 2 , 0-50% EtOAc/Hex sobre 10 volúmenes de columna). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se secaron en alto vacío para producir 1 g de compuesto intermedio 771 (quant, basado en la pureza del material de partida) en forma de un sólido blanco.
Preparación del compuesto intermedio 772:
En un vial de 20 mL se añadieron compuesto intermedio 771 (0,395 g; 0,847 mmol), bis(pinacolato)diboron (0,326 g; 1,284 mmol), acetato de potasio (0,262 g; 2,67 mmol) y precatalizador Xphos de 2a generación (cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,T-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,T-bifenil)]paladio(II)) (0,035 g; 0,0445 mmol) junto con una var¡lla de ag¡tac¡ón y el rec¡p¡ente se tapó. Se h¡zo el vacío en la atmósfera y se purgó con N 2 (3 veces) y después el vial se cargó con 1,4-dioxano seco, recién desgasificado (5 ml). El calentamiento se inició directamente a 80°C. Después de 30 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se volv¡ó negra heterogénea y la HPLC ¡nd¡có el consumo completo del compuesto ¡ntermed¡o 771. El f¡ltrado se concentró y se secó en alto vacío para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 772 bruto en forma de un ace¡te amar¡llo oscuro. El mater¡al se ut¡l¡zó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa (se supone conversión cuantitativa).
El compuesto ¡ntermed¡o en la Tabla que f¡gura a cont¡nuac¡ón se preparó ut¡l¡zando una secuenc¡a análoga de 6 etapas apl¡cada para el compuesto ¡ntermed¡o 772, pero part¡endo del mater¡al de part¡da enant¡omér¡co, 4R.
Ejemplo A68
Preparac¡ón del compuesto ¡ntermed¡o 774:
1-met¡l-1H-p¡razol-3-amina (70,0 g, 721 mmol) y 2-(metiltio)pirimidin-4(3H)-ona (63,0 g, 443 mmol) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 250 mL. La mezcla resultante se ag¡tó y calentó a 180°C durante 2 horas antes de que se formara un sól¡do amar¡llo. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. El res¡duo se trituró con etanol (300 mL), se filtró, para proporcionar el compuesto intermedio 774 (80 g, 94,3%) en forma de un sólido blanco, que se ut¡l¡zó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Preparac¡ón del compuesto ¡ntermed¡o 775:
Compuesto intermedio 774 (80,0 g, 418 mmol) y tricloruro de fosforilo (256,6 g, 1674 mmol) se añadieron a un matraz de 500 mL. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 2 horas. Después de enfr¡ar a ta, la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (500 mL) y H 2 O (500 mL) y se neutral¡zó cu¡dadosamente con NaHCÜ 3 acuoso saturado a pH = 7,0. La mezcla se extrajo con diclorometano
(500 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na 2 SÜ 4 anhidro, se filtraron y se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el compuesto intermedio 775 (81 g, 89%) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo A69
Preparación del compuesto intermedio 776:
En un matraz de fondo redondo de 25 mL se añadieron el compuesto intermedio 773 (0,218 g; 0,425 mmol), el compuesto intermedio 775 (0,189 g; 0,902 mmol), fosfato de potasio (tribásico) (0,482 g; 2,203 mmol), precatalizador Xphos de 2a generación (cloro(2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenM)]paladio(I I)) (0,022 g; 0,028 mmol) juntos con una varilla de agitación El recipiente se selló y se hizo el vacío en la atmósfera y se purgó con N 2 (3 veces). A continuación, el recipiente se cargó con disolventes recién desgasificados: dioxano (5 mL) y H 2 O desionizada (1 mL). El calentamiento se inició directamente a 80°C. Después de 1 hora 30 min, la reacción se enfrió a temp. ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con H 2 O desionizada (3 veces). La capa orgánica se secó (MgSO 4 ), se filtró, se concentró y se secó en alto vacío para producir un aceite amarillo oscuro. El material bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH 2 Cl 2 y se purificó via cromatografía en columna de resolución instantánea (40 g, 0-100% EtOAc/CH 2 Cl 2 sobre 10 volúmenes de columna). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y se secaron en alto vacío para producir 172 mg de compuesto intermedio 776 (rendimiento del 63 %, 88% de pureza) en forma de un sólido amarillo.
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir del enantiómero R respectivo, compuesto de partida 772. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo A70
Preparación de compuesto intermedio 778 y 778':
compuesto intermedio 778 compuesto intermedio 778'
Cloruro de metanosulfonilo (6,683 mL, 1,48 g/mL, 86,338 mmol) se añadió a una solución de 3-metoxi-3-metilbutanol (5 g, 42,31 mmol) y EtaN (17,661 mL, 0,728 g/mL, 127,059 mmol) en DCM (477,33 mL, 1,326 g/mL, 7452,28 mmol) a ta y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó con HCl (ac.) 1 N y luego con salmuera antes de secar sobre MgSO 4 . La capa orgánica se filtró y se evaporó para proporcionar una mezcla de compuesto intermedio 778 y 778' (10,3 g, rendimiento cuantitativo) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo A71
Preparación del compuesto intermedio 779:
A una solución de 2-amino-3-bromobenzonitrilo (30,0 g) en THF (240 mL) se añadió ferc.-butóxido de sodio (1,1 eq.) y la mezcla se agitó a -5 hasta 5°C durante 1 hora. Luego se añadió gota a gota una solución de compuesto intermedio 3a en THF (85,0 g) y la mezcla se agitó durante 2-4 horas monitorizando la conversión por HPLC. Luego se añadió agua (210 mL) gota a gota y la mezcla se concentró para separar la mayor parte del THF. Luego se añadió heptano (300 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con agua (210 mL), se concentró a 2-3 volúmenes y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (60 g), lavando la almohadilla con heptano (300 mL), proporcionando 63,3 g de producto intermedio 779.
Preparación del compuesto intermedio 780:
A una solución del compuesto intermedio 779 (50,0 g) en THF seco (500 mL) se añadió dimetilaminopiridina (0,5 eq.) y la temperatura se ajustó a 65-70 °C. Luego se añadió dicarbonato de di-ferc.-butilo (2,2 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas (monitorización por HPLC). Se añadió agua (350 mL) y la mezcla se concentró a 350-400 mL. Se añadió heptano (500 mL) y el pH se ajustó mediante la adición de AcOH acuoso al 20% a 4-6. Las capas se separaron y se añadió agua (350 mL). Después de ajustar el pH a 7-8 con una solución acuosa de NaHCO 3 al 8%, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (350 mL) y se concentró para proporcionar 64 g (cuantitativo) del compuesto intermedio 780.
B. Preparación de los compuestos finales
Una mezcla de compuesto intermedio 8 (1,09 g, 2,29 mmol) y TBAF (1 M en THF) (2,50 mL, 2,50 mmol) en Me-THF (20 mL) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, de inyección de líquido con una mezcla de Me-THF/DCM, fase móvil: DCM/(MeOH(NH 3 ac. al 10%)) gradiente de 100:0 a 90:10 en 10 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar 650 mg de compuesto 1 (rendimiento del 78%, sólido amarillo). 255 mg de compuesto 1 se solubilizaron en una mezcla de CH 3 CN/H 2 O (1:1) y se liofilizó durante la noche y luego se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 255 mg de compuesto 1 (31%, sólido amarillo esponjoso).
Preparación del compuesto 19:
Una mezcla de compuesto intermedio 47 (0,35 g, 0,74 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,80 mL, 0,80 mmol) en THF (6 mL) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó (sin evaporación) directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, de inyección de líquido (THF/DCM), fase móvil gradiente: DCM/(MeOH(NH 3 ac. al 10%)) de 100:0 a 90:10 en 15 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 231 mg de compuesto 19 (rendimiento del 87%, sólido amarillo).
A ta se añadió compuesto intermedio 100 (7,60 mL, 7,60 mmol) a una solución de TBAF (1 M en THF) (2,72 g, 5,10 mmol) en Me-THF (50 mL) y se agitó a ta durante la noche. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en EtOH y este precipitado se trituró y filtró. El producto se secó a sequedad para dar 1,27 g de compuesto 42 (rendimiento del
Esta reacción se realizó dos veces en las mismas cantidades de compuesto intermedio 117 (12 g, 21,91 mmol). Una mezcla de com puesto intermedio 117 (12,00 g, 21,9 mmol) y TBAF (1 M en THF) (48,19 mL, 48,19 mmol) en Me-THF (231,5 mL) se agitó a ta durante 12 h. Las mezclas de reacción se combinaron y diluyeron con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 pm, 330 g, fase móvil: gradiente de 99% de DCM, 1% de MeOH, NH 4 OH al 0,1% a 97% de DCM, 3% de MeOH, NH4OH al 0,3%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo (12,900 g) se cristalizó con CH 3 CN para dar 11,565 g de compuesto 49 (60% de rendimiento). P.F. = 164 °C (K).
Preparación del compuesto 107:
A una solución de compuesto intermedio 291 (2,86 g, 5,18 mmol) en Me-THF (60 mL) se añadió TBAF (1 M en THF) (5,95 mL, 5,95 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche y se combinó con otra tanda (de 270 mg de compuesto intermedio 291). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 |jm, 120 g, carga seca en celite®, fase móvil: DCM/(MeOH (NH3 ac. al 5%)) gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (1480 mg) se recogió con agua, se trituró y se trató con ultrasonidos a 45 °C durante 1 h. Después, la mezcla se filtró sobre una frita de vidrio y luego el sólido resultante se lavó dos veces con Et 2 Ü, se recogió y se secó bajo presión reducida a 50 °C durante 16 h para dar 1,23 g de compuesto 107 (rendimiento del 54%, sólido blanco) .
Una mezcla de compuesto intermedio 314 (425,00 mg, 0,73 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,81 mL, 0,81 mmol) en Me-THF seco (10 mL) se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSCL, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, inyección líquida en DCM, fase móvil: DCM/iPrCH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (247 mg, sólido amarillo) se secó a 50 °C a presión reducida durante 17 h para dar 205 mg de un polvo amarillo. Este residuo se secó nuevamente a 50 °C a presión reducida durante 72 h. Luego, se solubilizó en MeOH (1 mL), se extendió con agua (8 mL) y se liofilizó para proporcionar 164 mg de compuesto 113 (rendimiento del 48%, sólido blanco esponjoso).
Una mezcla de compuesto intermedio 318 (511,00 mg, 0,88 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,97 mL, 0,97 mmol) en Me-THF (12,5 mL) se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, inyección líquida en DCM, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (275 mg, sólido amarillo) se purificó por fase inversa (fase estacionaria: X-Bridge-C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil gradiente de 65% de NH 4 HCO 3 ac. (0,2%), 35% de CH 3 CN a 25% de NH 4 HCO 3 ac. (0,2%), 75% de CH 3 CN). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (173 mg residuo amarillo pálido) se solubilizó en MeOH (1 mL), se extendió con agua ( 8 mL) y se liofilizó para proporcionar 153 mg de compuesto 114 (rendimiento del 37%, sólido blanco esponjoso).
Preparación del compuesto 118:
Una solución de compuesto intermedio 334 (209,00 mg, 0,34 mmol) en Me-THF (4 mL) se trató con TBAF (1 M en THF) (0,38 mL, 0,38 mmol) y se agitó a ta durante 17 h. Se añadió Celite® y la mezcla bruta se evaporó en vacío para dar una carga seca que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, fase móvil gradiente: de 9 8 % de DCM, MeOH (+ NH 3 ac. al 5%), al 2% a 90% de Dc M, MeOH (+ NH 3 ac. al 5%) al 10%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se recristalizó en EtOH. Después de enfriar a ta, la mezcla se filtró sobre una frita de vidrio y el sólido se lavó con Et 2 O, se recogió y se secó en vacío. Este residuo (102 mg, sólido blanco) se calentó en EtOH (principalmente insoluble) y se trató con ultrasonidos durante 15 min. La mezcla se evaporó en vacío para dar un sólido que se secó en vacío para proporcionar 90 mg de compuesto 118 (rendimiento del 53%, sólido blancuzco).
Una mezcla de compuesto intermedio 344 (260,00 mg, 0,41 mmol) y TBAF (1 M en THF) (0,62 mL, 0,62 mmol) en Me-THF (6,7 mL) se agitó a ta durante 12 h. La mezcla resultante se purificó directamente (inyección de la solución) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 91% DCM, 9% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en CH 3 CN para dar 143 mg de compuesto 120 (rendimiento del 67%). Preparación del compuesto 132:
Una mezcla de compuesto intermedio 393 (582,00 mg, 0,98 mmol) y TBAF (1 M en THF) (1,07 mL, 1,07 mmol) en Me-THF (14 mL) se agitó a ta durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ 4 , se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, inyección de líquido en DCM, fase móvil gradiente: de DCM 100% a DCM 90%, 10% de MeOH (+ NH 3 ac. al 5%)). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (318 mg, sólido pardo) se purificó por fase inversa (fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil gradiente: de 75% de. NH 4 HCO 3 ac. (al 0,2%), 25% de CH 3 CN a 35% NH 4 HCO 3 ac. (al 0,2%), 65% de CH 3 CN). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (275 mg, aceite amarillo) se solubilizó en MeOH (1 mL), se extendió con agua ( 8 mL) y se liofilizó para proporcionar 246 mg de compuesto 132 (rendimiento del 52%, sólido blanco esponjoso).
Una solución de compuesto intermedio 443 (138,00 mg, 0,28 mmol) en Me-THF (5 mL) se trató con TBAF (1 M en THF) (0,308 mL, 0,31 mmol) y se agitó a ta durante 17 h. Se añadió Celite® y la mezcla bruta se evaporó en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, fase móvil: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH (+ NH 3 ac. al 5%) a 90% de DCM, 10% de MeOH (+ NH3 al 5%)). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El sólido se recristalizó en EtOH. Después de enfriar a ta, el sobrenadante se separó con una pipeta. El sólido se trituró en Et 2 O. El sobrenadante se separó con una pipeta y el sólido se secó en vacío para proporcionar 53 mg de compuesto 145 (rendimiento del 50%, sólido amarillo pálido).
Una mezcla de compuesto intermedio 478 (271,00 mg, 0,51 mmol) y TBAF (1 M en THF) (1,00 mL, 1 mmol) en Me-THF (7 mL) se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, luego se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, inyección de líquido (Me-THF/DCM), fase móvil gradiente: DCM/(MeOH / NH 3 ac. al 10%) de 100:0 a 90:10 en 10 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 192 mg de compuesto 156 (rendimiento del 90%, sólido blanco).
Preparación del compuesto 164:
TBAF (1 M en THF) (1,00 mL, 1,00 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 516 (0,40 g, 0,69 mmol) en Me-THF (5 mL) y esta reacción se agitó durante la noche a ta. Esta mezcla se vertió en agua y una solución acuosa al 10% de K 2 CO 3 . La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 45 |jm, 40 g, fase móvil gradiente de: 98% de DCM, 2% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%) a 92% de Dc M, 8% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en CH 3 CN, se trituró y se filtró y el precipitado se secó a sequedad para dar: 224 mg de compuesto 164 (rendimiento del 69%).
Preparación del compuesto 180:
A temperatura ambiente, se añadió TBAF (1 M en THF) (9,00 mL; 9,00 mmol) a una solución de compuesto intermedio 572 (3,15 g; 5,40 mmol) en THF (50 mL). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron agua y una solución acuosa de K2CO3 al 10% y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se mezcló, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 jm 120 g, fase móvil Gradiente de: 99% de DCM, 1% de MeOH, NH 4 OH al 0,1% a 93% de DCM, 7% de MeOH, NH 4 OH al 0,7%). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 1,71 g de compuesto 180 (rendimiento del 67%). Esta cantidad de compuesto 180 se mezcló con 510 mg de otra tanda (obtenida de una reacción realizada en 710 mg de compuesto intermedio 572), se recogió en una pequeña cantidad de ACN, se disolvió totalmente con un baño caliente (60°C) y luego se trituró. La solución se enfrió a temperatura ambiente y apareció un producto cristalino después de 1 noche. Este sólido se trituró, se filtró, se lavó una vez con ACN frío y se secó a sequedad (1 h y 20 min) en vacío (70°C) para dar 1,22 g de la fracción A de compuesto 180 (P.F.: 131°C, DSC).
El filtrado se evaporó a sequedad y el producto resultante se recogió en ACN, se disolvió totalmente y se trituró (iniciando la cristalización con algo de cristal procedente de la fracción A). Después de varios minutos el producto cristalizó. Se añadió una pequeña cantidad de éter isopropílico frío y este producto cristalino se filtró, se lavó una vez con éter isopropílico frío y luego se secó a sequedad (70°C en vacío) para dar después de 40 minutos 0,67 g de fracción B de compuesto 180. La fracción B se recogió en ACN, se solubilizó totalmente con un baño caliente (60°C) y luego se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El producto cristalino se filtró, se lavó una vez con éter isopropílico frío y se secó a sequedad (70°C en vacío) para dar 501 mg de fracción B de compuesto 180 (P.F.: 150°C, DSC).
Preparación del compuesto 183:
TBAF (1 M en THF) (8,00 mL, 8,00 mmol) se añadió lentamente a una solución de compuesto intermedio 581 (2,44 g; 4,35 mmol) en tetrahidrofurano (40,00 mL). Esta reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 40 minutos y se purificó. (sin tratamiento) mediante cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm 220 g, fase móvil Gradiente de: 100% de DCM a 93% de DCM, 7% de MeOH, NH 4 OH al 0,7%). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 1,7 g ( 8 8 %) de compuesto 183.
Este material se combinó con otra tanda (1,74 g) de compuesto 183 obtenida de una reacción realizada en 2,41 g de compuesto intermedio 581 para dar 3,44 g de compuesto 183 que se disolvieron totalmente en ACN (57 mL) y MeOH (34 mL) a 90°C.
Esta solución se enfrió a temperatura ambiente y se dejó cristalizar durante la noche. El precipitado se filtró y se secó en vacío a sequedad a 90°C durante 3 horas para dar 1,25 g (36%) de compuesto 183. P.F. = 256°C (DSC). El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo (1,72 g) se disolvió totalmente en MeOH (38 mL) a 70°C (aceite de baño). La solución se enfrió a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró y se secó durante 2 horas y 30 minutos a 90°C en vacío para dar 0,77 g (22%) de compuesto 1 8 3 (no cristalino). Este material (0,77 g) se disolvió en una mezcla de ACN (12 mL) y MeOH (7 mL) a 95°C (aceite de baño). La solución se enfrió a temperatura ambiente y se dejó cristalizar durante la noche. El precipitado se filtró para dar 303 mg (9%) de compuesto 183. P.F. = 255°C (DSC).
Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un método análogo a partir del utilizado para la preparación de compuesto 1, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo B2
Una mezcla del compuesto intermedio 10 (268,00 mg, 0,58 mmol) en una mezcla de TFA (2 mL) y DCM (5 mL) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se basificó con una solución acuosa saturada de NaHCO 3 . Se realizó una extracción con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, de inyección de líquido con DCM, fase móvil: DCM/(MeOH(NH 3 ac. al 10%)) gradiente de 100:0 a 90:10 en 15 CV). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para dar 70 mg de compuesto 2 (rendimiento del 33%, a lo largo de 3 etapas, sólido blanco).
Preparación del compuesto 103:
A 0°C, TFA (1,73 mL; 22,61 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla de compuesto intermedio 272 (0,618 g; 1,13 mmol) en DCM (10,00 mL). Esta reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Se añadieron agua y una solución acuosa al 10% de K 2 CO 3 . La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó (depósito sólido) mediante cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular 20-45 pm 40 g, fase móvil: gradiente de 98% de DCM, 2% de MeOH a 92% de DCM, 8% de MeOH (+ NH 4 OH al 10%)). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto se recogió en éter etílico y el precipitado se filtró para dar 140 mg de compuesto 103 (rendimiento del 23%).
Los compuestos en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un procedimiento análogo a partir del utilizado para la preparación de compuesto 2 o 103, partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Ejemplo B3
HCl (3 M en H 2 O) (0,80 mL, 2,40 mmol) se añadió a una solución de compuesto intermedio 551 (152,00 mg, 0,24 mmol) en MeOH (3,7 mL) y la reacción se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió sobre una solución acuosa al 10% de K 2 CO 3 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (75 mg, polvo naranja) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 12 g, fase móvil: gradiente de 0% de NH 4 OH, 0% de MeOH, 100% de DCM a NH 4 OH al 0,8%, 8% de MeOH, 92% de DCM). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (39 mg) se recogió con Et 2 O para proporcionar 15 mg de compuesto 173 (polvo amarillo).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
TFA (0,40 mL; 5,29 mmol) se añadió a 5 °C a una solución de compuesto intermedio 557 (201,00 mg; 0,35 mmol) en DCM (3,84 mL). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 h y 30 min. El residuo se diluyó con DCM y se vertió en una solución acuosa al 10% de K 2 CO 3 , se secó sobre MgSO 4 , se filtró, se evaporó a sequedad (500 m, polvo amarillo) y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: gradiente de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH, NH 4 OH al 1%). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad. El residuo (151 mg, polvo amarillo claro) se purificó por fase inversa (fase estacionaria: X-Bridge-C18, 5 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: gradiente de 75% de NH 4 HCO 3 al 0,2% , 25% de CH 3 CN a 35% de NH 4 HCO 3 al 0,2% , 65% de CH 3 CN). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo (31 mg, aceite incoloro) se recogió con Et 2 O para proporcionar 27 mg de compuesto 176 (rendimiento del 16%, polvo blanco).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo B5
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 559 (90,00 mg, 153 pmol) y TFA (583,00 pL, 7,62 mmol) en DCM seco (3 mL) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se basificó con una
solución acuosa saturada de NaHCO 3 . Las capas se separaron y la capa orgánica se combinó con otra tanda (de 75 mg de compuesto intermedio 559), se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo (155 mg, residuo amarillo) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 15 40 |jm, 10 g, inyección de líquido en DCM, fase móvil gradiente: de 100% de DCM a 90% de DCM, 10% de MeOH (+ NH 3 ac. al 5%)). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (55 mg, aceite amarillo) se trituró en EtOH y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo (48 mg, sólido amarillo) se secó durante 17 h a 50 °C a presión reducida para dar 36 mg de compuesto 179 (rendimiento del 26%, polvo amarillo).
Ejemplo B6
Preparación del compuesto 214:
Hidróxido de litio monohidrato (0,011 g, 0,26 mmol) se añadió lentamente a una mezcla de compuesto intermedio 729 (0,066 g, 0 , 1 2 mmol) en H 2 O (0,250 mL) y 1,4-dioxano (0,500 mL) La reacción se agitó a 1 0 0 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y esta mezcla se acidificó con una solución acuosa de HCl 3 N. Esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. El disolvente se evaporó a sequedad para dar: 86 mg de producto bruto. La purificación se realizó via Fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 pm 30* 150 mm, Fase móvil: Gradiente de 85% de H 2 O, 15% de ACN a 45% de H 2 O, 55% de ACN). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a sequedad. El producto se recogió en ACN/Agua (2 mL/5 mL) y se liofilizó durante la noche para proporcionar compuesto 214 (10 mg, 16%).
A una mezcla de compuesto intermedio 6 R (415,5 mg; 0,81 mmol) y compuesto intermedio 667 (252 mg; 1,21 mmol) en 1,4-dioxano (4,40 mL) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (236 mg; 1,37 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 95 °C durante 15 h. Después, la reacción se enfrió bruscamente con una solución de K 2 CO 3 (ac.) al 10% y se extrajo con una mezcla de DCM-MeOH 9:1. El producto bruto se purificó utilizando una columna de gel de sílice (DCM:MeOH 90:10) para proporcionar compuesto 201 (60 mg, 16 %).
Ejemplo B8
Sal de TFA
A una solución homogénea de compuesto intermedio 776 (0,172 g; 0,27 mmol) en tolueno seco (10 ml) se añadió SÍO 2 (0,5 g; 40-63 |jm) y la reacción se calentó a reflujo (—120 °C) durante la noche (16 h). La mezcla ce reacción se enfrió a temp. Ambiente y se filtró a través de celite, aclarando el SÍO 2 con THF, seguido de Ch^Ch- El filtrado se concentró a sequedad, se redisolvió en MeOH y se purificó via HPLC prep. de carácter ácido (bombas Shimadzu con colector de fracciones Gilson, DAD. Columna: Inertsil ODS-3 (5 uM, 30 x 50 mm). Fase móvil: A = TFA al 0,05% en H 2 O, B = TFA al 0,05% en CH 3 CN. Gradiente: 5 % de B durante 1 min a 95 % de B a lo largo de 12 min, mantener a 95 % de B durante 2 min. Caudal: 80 mL/min. Tiempo de proceso: 15 min). Las fracciones deseadas se combinaron, se congelaron y se liofilizaron, para proporcionar 23,6 mg (rendimiento del 18%) de compuesto 222 en forma de un sólido amarillo sal de TFA.
El compuesto en la Tabla que figura a continuación se preparó utilizando un método análogo, partiendo del enantiómero R respectivo, compuesto intermedio 777. Las desviaciones menores más relevantes al método referenciado se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'.
Una mezcla de compuesto 48 (50,00 mg, 0,11 mmol), AcOH (6,60 jL, 0,11 mmol), HATU (57,01 mg, 0,15 mmol), DIPEA (70,50 jL, 0,40 mmol) en DMF (2 mL) se agitó durante 12 h a ta. Se añadieron agua y DCM. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO 4 , se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo (690 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 jm, 40 g, fase móvil: 100% de DCM a 98% de DCM, 2% de MeOH, NH 4 OH al 0,2%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo (237 mg) se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40 jm, 40 g, fase móvil 100% de DCM a 99% de DCM, 1% de MeOH, NH 4 OH al 0,1%). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se evaporó. El residuo (185 mg) se liofilizó con CH 3 CN y agua. El residuo (169 mg) se purificó adicionalmente mediante fase inversa (Fase estacionaria: X-Bridge-C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: gradiente de 75% de H 2 O, 25% de CH 3 CN a 35% de H 2 O, 65% de CH 3 CN). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo (122 mg) se liofilizó con CH 3 CN y agua para dar 101 mg de compuesto 177 (rendimiento del 18%). P.F. = 70 °C (K, goma).
Los compuestos intermedios en la Tabla que figura a continuación se prepararon utilizando un análogo a partir de los respectivos materiales de partida.
Parte Analítica
LCMS (Cromatografía líquida/Espectrometría de masas)
La medición por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector UV y una columna tal como se especifica en los métodos respectivos. Si es necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la Tabla de métodos que figura más adelante).
El caudal procedente de la columna se llevó al Espectrómetro de Masas (MS), el cual se configuró con una fuente de iones a la presión atmosférica. Está dentro del conocimiento de la persona experta establecer los parámetros de ajuste (p. ej., intervalo de escaneo, tiempo de permanencia..) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de los datos se realizó con un software apropiado. Los compuestos se describen por los tiempos de retención (Rt) experimentales y los iones. Si no se especifica de manera diferente en la tablas de datos, el ion molecular reseñado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]" (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no fuera directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto ( es decir, [M+NH 4 ]+, [M+HCOO]", etc..) Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl..) el valor reseñado es el obtenido para la masa de isótopo más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian comúnmente al método utilizado. En lo que sigue "SQD" significa Detector de Cuadrupolo Simple. "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílice puenteado, "HSS" Sílice de Alta Resistencia, "DAD" Detector de Matriz de Diodos.
Tabla Códigos del método LCMS (Caudal expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; Tiempo del proceso en minutos).
RMN
Los experimentos de RMN se llevaron a cabo utilizando un aparato Bruker Avance 500 III utilizando un bloqueo de deuterio interno y equipado con cabezal de sonda de resonancia triple inversa ( 1 H, 13 C, 15N TXI) o utilizando un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 a temperatura ambiente, utilizando un bloqueo de deuterio interno y equipado con cabezal de sonda de resonancia doble inversa ( 1 H, 13 C, SEI) con gradientes z y operando a 400 MHz para el protón y 100 MHz para el carbono. Los desplazamientos químicos (ó) se reseñan en partes por millón (ppm). El valor J se expresa en hercios (Hz).
Compuesto 19:1H RMN (400 MHz, DMSO-da): ó 9,56 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=1,0 H, 1H), 7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,00 (t, J=5,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,41 - 3,47 (m, 1H) 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,28 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 1,28 (s, 3H)
Compuesto 42:1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 59,17 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,02 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J=9,8 Hz, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 1H) 3,35 - 3,40 (m, 1H), 3,30 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,27 (s, 3H)
Compuesto 145:1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 5 11,51 (s a, 1H), 8,53 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,02 (t, J=5,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,49 (m, 1H) 3,37 - 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 1H, parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 2,26 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) Compuesto 49:1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 59,14 (s, 1H), 8,36 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,99 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,98 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,67 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 3,40 - 3,45 (m, 1 H) 3,34 - 3,39 (m, 1H)3,31 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico de disolventek), 3,27 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,92 (c, J= 6 , 6 Hz, 2H), 1,27 (s, 3H)
Compuesto 107:1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59,54 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,98 (t, J=5,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J=7,6 Hz, 2H), 3,69 (a d, J=10,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,48 (m, 1H) 3,33 - 3,39 (m, 1H), 3,29 (m, 1H, parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 0,81 (d, J= 6 , 6 Hz, 6 H)
Compuesto 113:1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59,41 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,40 - 7,42 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,96 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 3H), 3,78 - 3,60 (m, 3H), 3,34 - 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 1H, parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 1,94 - 1,88 (m, 1H), 1 , 8 1 - 1,74 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,28 (s, 3H)
Compuesto 114:1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 59,44 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,99 (t, J=5,0 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 3H), 3,83 - 3,53 (m, 3H), 3,34 -3,47 (m, 2H), 3,30 (m, 1H, parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 1,98 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,77 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,28 (s, 3H)
Compuesto 118:1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 59,84 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,4Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,02 (s, 1H), 3,68 (d, J=9,7 Hz, 1H), 3,47 - 3,29 (m, 3H, parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 2,90 - 2,86 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,29 (m, 3H), 0,83 - 0,95 (s, 4H)
Compuesto 120:1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 58,53 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,03 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,66 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,33 - 3,44 (m, 2H), 3,27 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,67 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1.28 - 1,21 (m, 5H), 0,79 (d, J=6,6 Hz, 6H)
Compuesto 132:1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 58,77 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,10 - 7,93 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,32 (tt, J=55,1, 3,7 Hz, 1H), 5,01 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,49 (td, J=15,0, 3,8 Hz, 2H), 3,67 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,35 - 3,35 (m, 2H), 3,29 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,28 (s, 3H)
Compuesto 156:1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59,15 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J=5,6Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,98 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,49 (c, J=6,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,68 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,32 - 3,46 (m, 2H), 3,28 (m, 1H, parcialmente oscurecido por el pico de disolvente), 1,31 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,26 (s, 3H)
Compuesto 164:1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 59,75 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,41 (c, J=6,6 Hz, 1H), 4,98 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,70 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,34 - 3,48 (m, 2H), 3,29 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,78 - 2,85 (m, 1H), 1,38 (dd, J=6,6, 2,2 Hz, 6H), 1.28 (s, 3H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), 0,63 - 0,58 (m, 2H)
Compuesto 177:1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 59,16 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,12 (d, J=10,7 Hz, 1H), 4,04 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,98 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,63 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,40 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,26 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,91 (c, J=6,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H)
Compuesto 103:1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,76 (s, 1H) 8,42 (c, J=4,4 Hz, 1H) 8,38 (d, J=5,4 Hz, 1H) 8,11 (d, J=1,9 Hz, 1H) 8,01 (d, J=1,6 Hz, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,29 (d, J=5,4 Hz, 1H) 7,17 (s, 1H) 5,43 (quin, J=6,6 Hz, 1H) 5,00 (t, J=5,5 Hz, 1H) 3,70 (d, J=9,1 Hz, 1H) 3,42 - 3,48 (m, 1H) 3,35 - 3,40 (m, 1H) 3,29 (d, J=9,5 Hz, 1H) 2,75 (d, J=4,7 Hz, 3H) 1,38 (dd, J=6,6, 0,9 Hz, 6H) 1,28 (s, 3H)
Compuesto 180 (fracción B): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,78 (s, 1H) 8,35 (d, J=5,0 Hz, 1H) 8,06 (s a, 2H) 7,96 (s, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,23 (d, J=5,4 Hz, 1H) 6,09 - 6,48 (m, 1H) 5,02 (a t, J=5,0 Hz, 1H) 4,40 - 4,65 (m, 2H) 3,67 (a d, J=10,1 Hz, 1H) 3,57 (t, J=6,9 Hz, 2H) 3,41 - 3,48 (m, 1 H) 3,35 - 3,41 (m, 1H) 3,29 (a d, J=10,1 Hz, 1 H) 3,27 (s, 3H) 2,87 (a t, J=6,9 Hz, 2H) 1,28 (s, 3H)
Compuesto 183:1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 69,35 (s, 1H), 8,38 (d, J=5,4 Hz,1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (c, J=4,4 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,00 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,66 (m, 1H), 3,68 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,46 (m, 1H), 3,34 - 3,38 (m, 1H), 3,29 (a d, J=10,1 Hz, 1H), 2,76 (d, J=4,7 Hz, 3H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,26 (s, 3H)
OR
La Rotación Óptica se mide con un polarímetro, tal como, p. ej., 341 Perkin Elmer, un polarímetro automático Autopol IV (Rodolph research analytical) o un P-2000 (Jasco)
Rotación específica (OR):
a (rotación medida) es el ángulo a través del cual la luz polarizada en el plano es girada mediante una solución de c (concentración de masa) y 1 (longitud de la trayectoria). La concentración es en gramos por cada 100 mL; la longitud de la trayectoria es en decímetros y es 1,000 decímetros.
0 es la temperatura (°C) y A es la longitud de onda de la luz utilizada.
A menos que se indique lo contrario, la temperatura es 20 °C y se utiliza la línea de sodio D (589 nanómetros).
Datos de OR: Disolvente: DMF (a menos que se indique lo contrario); temperatura: 20 °C (a menos que se indique lo contrario); longitud de onda: 589 nm (a menos que se indique lo contrario); 'Conc.' significa concentración de la muestra en gramos por cada 100 mL; 'OR' significa rotación óptica (rotación específica); 'N°' significa número de compuesto
Punto de fusión (DSC, MP50 o K)
Para un cierto número de compuestos, los puntos de fusión (P.F.) se determinaron con un DSC1 (Mettler-Toledo) (indicado con DSC en la tabla analítica). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 ° C/minuto. La temperatura máxima fue de 350 °C. Los valores son valores pico."
Para un cierto número de compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un banco caliente Kofler, que consiste en una placa calentada con gradiente de temperaturas lineal, un puntero deslizante y una escala de temperaturas en grados Celsius (indicado con K en la tabla analítica).
Para un cierto número de compuestos, se obtuvieron puntos de fusión con un aparato Mettler Toledo MP50 (indicado con MP50 en la tabla analítica). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperaturas de 10°C por minuto a partir de 50°C (tiempo de espera 10 segundos) hasta un valor máximo de 300°C.
Table: N° means compound number; MP means melting point (°C); R, means retention
time (min)
MP MP LC/MS
N° Rt [M+H]
f°C) method Method
K
200 138 2.06 572
(gum)
201 290 MP50 2.32 473
K
202 158 2.12 496
(gum)
K
203 112 2.15 491
(gum)
204 2.60 454
205 2.53 452
206 212 DSC 2.11 447
207 126 K 2.45 519
K.
208 129 2.25 495
(gum)
Método SFC-MS
La medición de SFC se realizó utilizando un sistema de cromatografía de fluidos analíticos supercríticos (SFC) compuesto por una bomba binaria para suministrar dióxido de carbono (CO 2 ) y un modificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de matriz de diodos equipado con una celda de flujo de alta presión de pie hasta 400 bares. Si se configuró con un espectrómetro de masas (MS), el caudal de la columna se llevó a la (MS). Está dentro del conocimiento de la persona experta establecer los parámetros de ajuste (p. ej., intervalo de escaneo, tiempo de permanencia..) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de los datos se realizó con un software apropiado.
Tabla Métodos analíticos de SFC-MS (caudal expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) expresada en °C; tiempo de proceso expresado en minutos, contrapresión (BPR) expresada en bares.
Tabla Datos analticos de F Rt signiica tiempo de retenci n en minutos, [M+H]+ signiica la masa protonada del compuesto, método se refiere al método utilizado para el análisis SFC-MS de compuestos enantioméricamente puros; N° significa número de compuesto).
Parte Farmacológica
Ensayo Biológico A
Inhibición de la auto-fosforilación de la actividad recombinante de la quinasa inductora de NF-kappaB humana (NIK/MAP3K14) (AlphaScreen®)
La actividad de auto-fosforilación de NIK/MAP3K14 se midió utilizando el formato AlphaScreen®&screen) (Perkin Elmer). Todos los compuestos testados se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se realizaron diluciones adicionales en tampón de ensayo. La concentración final de DMSO fue del 1% (v/v) en los ensayos. El tampón de ensayo era Tris pH 7,5 50 mM que contenía EGTA 1 mM (ácido etilenglicol tetraacético), DTT (ditiotreitol) 1 mM, Na 3 VO 4 0,1 mM, MgCh 5 mM, Tween® 20 al 0,01%. Los ensayos se realizaron en Alphaplates de 384 pocillos (Perkin Elmer). Las incubaciones consistieron en compuesto, adenosina-5'-trifosfato (ATP) 25 microM y NIK/MAP3K14 0,2 nM. Las incubaciones se iniciaron mediante la adición de la enzima NIK/MAP3K14 etiquetada con GST, se llevó a cabo durante 1 h a 25 °C y se terminó mediante la adición de tampón de parada que contenía anticuerpo Ser176 / 180 anti-fosfo-IKK. Antes de la lectura se agregaron un receptor de proteína A y perlas de donante de glutatión utilizando un lector de placas multimarcas EnVision® (Perkin Elmer). La señal obtenida en los pocillos que contienen muestras en blanco se sustrajo de todos los otros pocillos y se determinaron las CI 50 mediante ajuste de una curva sigmoidal al % de inhibición del control frente a concentración Log 10 de compuesto. Ensayo Biológico B
Efecto de los compuestos sobre los niveles de P-IKKa en células L363 (mieloma múltiple translocada por NIK)
Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo. La concentración final de DMSO fue del 1% (v/v) en los ensayos celulares. Células L363 humanas (ATCC) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con GlutaMax y suero de ternera fetal al 10% (PAA). Las células se mantuvieron rutinariamente en densidades de 0,2 x 106 células por ml - 1 x 106 células por ml a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO 2 . Las células se hicieron pasar dos veces por semana dividiéndose de nuevo para obtener la baja densidad. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos (Nunc 167008) a razón de 2 x 106 por ml de medio en un volumen de 75 pl por pocillo, más de 25 pl 1 pg/ml de factor activante de célula B humanas recombinantes (BAFF/BLyS/TNFSF13B). Las células sembradas se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO 2 durante 24 h. Se añadieron fármacos y/o disolventes (20 pl) a un volumen final de 120 pl. Después de 2 h, las placas de tratamiento se retiraron de la incubadora y se logró la lisis celular mediante la adición de 30 pl de tampón de lisis 5x, seguido de agitación en un agitador de placas a 4°C durante 10 min. Al final de esta incubación, las células lisadas se centrifugaron a 800 x g durante 20 min a 4°C y el lisado se evaluó para determinar los niveles de P-IKKa mediante inmuno-ensayo tipo sándwich realizado en placas de Mesoscale recubiertas con anticuerpos anti-conejo. Dentro de un experimento, los resultados para cada uno de los tratamientos fueron la media de 2 pocillos replicados. Para fines de detección inicial, los compuestos se testaron utilizando una curva de dilución de 8 puntos (diluciones en serie 1:3). Para cada uno de los experimento, los controles (que contenían MG132 y BAFf pero sin fármaco de ensayo) y una incubación en blanco (que contenía MG132 y BAFF y 10 pM de ADS125117, una concentración de ensayo que se sabe que proporciona inhibición completa) se ejecutaron en paralelo. El valor de incubación en blanco se sustrajo de todos los valores de control y muestra. Para determinar la CI 50 como una curva sigmoidal se ajustó a la trama de % de inhibición de control de los niveles de P-IKK frente a la concentración Log 10 de compuesto.
Ensayo Biológico C
Determinación de la actividad antiproliferativa en células de mieloma múltiple JJN-3 (NIK translocado) y KMS12-BM (NIK WT)
Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se realizaron diluciones adicionales en medio de cultivo. La concentración final de DMSO fue del 0,3% (v/v) en los ensayos de proliferación celular. La viabilidad se evaluó utilizando el kit de ensayo de viabilidad celular CellTiter-Glo (Promega). Las células humanas JJN-3 y KMS12-BM (DSMZ) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM y suero de ternera fetal (PAA) al 10%. Las células se mantuvieron rutinariamente como células en suspensión a 37°C en una atmósfera humidificada con 5% de CO 2 . Las células se hicieron pasar a una densidad de siembra de 0,2 x 106/ml dos veces por semana. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos tratadas con cultivo de tejido negras (Perkin Elmer). Las densidades utilizadas para el recubrimiento oscilaron entre 15000 (JJN3) y 20000 (KMS12BM) células por pocillo en un volumen total de 135 pl de medio. Se añadieron fármacos y/o disolventes (15 pl) a un volumen final de 150 pl. Después de 96 h de tratamiento, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrar a temperatura ambiente durante aprox. 10 min. Se añadieron 75 pl de reactivo CellTiter-Glo a cada uno de los pocillos que luego se
cubrieron (Perkin Elmer Topseal) y se agitaron en un agitador de placas durante 10 min. La luminiscencia se midió en un HTS Topcount (Perkin Elmer). Dentro de un experimento, los resultados para cada uno de los tratamientos fueron la media de 2 pocillos replicados. Para fines de rastreo inicial, los compuestos se testaron utilizando una curva de dilución de 9 puntos (diluciones en serie 1:3). Para cada uno de los experimentos, los controles (que no contienen fármaco) y una incubación en blanco (que contiene las células leídas en el momento de la adición del compuesto) se realizaron en paralelo. El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de control y muestra. Para cada una de las muestras, el valor medio para el crecimiento celular (en unidades de luz relativas) se expresó como un porcentaje del valor medio para el crecimiento celular del control.
Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se proporcionan en la Tabla A (los valores en la Tabla son valores promediados de todas las mediciones en todas las tandas de un compuesto). ('n.c.' significa no calculado)
Tabla A
Inhibición de auto- Inhibición de Inhibición de la Inhibición de la Compuesto fosforilación de NIK pIKKa L-363 (IC50 proliferación de KMS-12 proliferación de JJN-3
(CI50 (nM)) (nM)) (CI50 (nM)) (CI50 (nM))
Ejemplos de composición profética
"Ingrediente activo" (i.a.) tal como se utiliza en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluyendo cualquier tautómero o forma estereoisomérica del mismo, o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1 Comprimidos
2 Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg de ingrediente activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3 Inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando 1,5% (peso / volumen) de ingrediente activo en solución de NaCl al 0,9% o en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
4 Ungüento
En este ejemplo, el ingrediente activo puede reemplazarse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Claims (15)
1.Un compuesto de Fórmula (I):
un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde
R 1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R2 representa alquilo C 1 - 6 , alquilo C 1-6 sustituido con un R5 o alquilo C 1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de fluoro;
Y representa CR4 o N;
R4 representa hidrógeno o halo;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-Het4; -S(=O) 2 -alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR 16 aR16b; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O) 2 -alquilo C 1 . 4 ;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C 1 . 4 , -alquil C 1 _ 4 -NR 8 aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O) 2 -OH,
-P(=O) 2 -OH, -(C=O)-CH(NH 2 )-alquil C^-Ar1 o -alquil C^-HeP,
R8a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R8b representa hidrógeno, alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R9 representa alquilo C 1.6 o alquilo C 1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH 2 , -COOH y Het6;
R16a y R16b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; R21; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; -alquil C 1 - 4 -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes -OH; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 están fijados al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-R10;-S(=O) 2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1 - 4 -R12; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; R21;
-P(=O)-(alquilo C 1 - 4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 . 4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -NR 17 aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1.4 sustituido con un R18;
alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13;
R10 representa -OH, -O-alquilo C 1.4 , -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 y cicloalquilo C 3-6 ;
R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinioo, en donde 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinioo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con
alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que contienen uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo, y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1-4 ; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, oxo, halo, alquilo C 1-4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 ,
-NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ -4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g y Het4, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g y Het4 uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que posible, en uno o dos átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , cicloalquilo C 3-6 y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halo, alquilo C 1-4 , ciano,-C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ .4 ) 2 ;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico, de 6 a 11 miembros enlazado a N que incluye ciclos condensados, espiro y puenteados, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso (b-1) contiene uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C 1-4 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C^ 4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo ^ -4 ) 2 y alquil C 1-4 -OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1-4 ; alquil C 1-4 -Het5; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1-4 ;
R13 representa -O-alquilo C ^, -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, Het7, -S(=O) 2 -alquilo C 1-4 , -S(=O)(=N-R20c)-alquilo C ^ o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C 1.4 , -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 , -S(=
O)(=N-R20b)-alquilo C 1.4 , cicloalquilo C 3-6 , Ar2 o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C 1-4 ;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het7 representa 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridinioo;
R11a, R14a, R14c, R15a , R17a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno,
alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ;
R14b, R14d, R15b, R17b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C1-4; cicloalquilo C 3-6 ; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O alquilo C 1-4 ;
R20a, R20b y R20c, cada uno independientemente, representa hidrógeno, alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o
alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1-4 ;
p representa 1 o 2;
o una sal por adición farmacéuticamente aceptables o un solvato del mismo.
2.El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R2 representa alquilo C 1-6 o alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
Y representa CR4;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; R18; R21; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 estén fijados al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; -S(=O) 2 -alquilo C 1-4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1-4 ; -O alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1-4 -R 12 ; cicloalquilo C 3-6 ; -O-cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo ^ .4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1.4 ; -NH-C(=O)-Het1g;-NR17aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1.6 sustituido con un R 13 ; alquilo C 1.4 sustituido con un R 18 ;
alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13;
R13 representa -O-alquilo 1.4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3.6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 , S(=O)(=N-R20c)-alquilo C ^o -C(=O)-Het1f.
3.El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
R6b representa hidrógeno o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1-6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-5 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; -alquil C 1-4 -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno o dos sustituyentes -OH; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y alquenilo C 2-6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo: ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; -O-alquil C 1-4 -R 12 ; cicloalquilo C 3-6 ; -O-cicloalquilo C 3 -6; Het1a; -O-Het1b; -P(=O)-(alquilo ^ -4 ) 2 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1-6 sustituido con un R13;
R10 representa -NR11aR11b o Het2;
Het1a, Het1c y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-4 , alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C ^;
Het1b y Het1e, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b y Het1e uno o dos átomos de O;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C ^;
R11b representa Het1e; alquilo C 1-4 ; o cicloalquilo C 3-6 ;
R13 representa -O-alquilo C ^ , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, Het7, -S(=O)2-alquilo C1-4 o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -O-alquilo C 1.4 o Het1c;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3 - 6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
R-iia, R15a, R19a y R22a, cada uno independientemente, representa hidrógeno,
alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
p representa 2.
4.El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR 16 aR16b; o alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C 1 . 4 , -alquil C 1 _ 4 -NR 8 aR8b o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1.6 o alquilo C 1.6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH 2 y -COOH;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R ; con la condición de que cuando Het o R están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-R10; -O-alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo, -O-alquil C 1 - 4 -R12; cicloalquilo C 3 - 6 ;
-O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquilo ^ . 4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ;-NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de de halo;
alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2-6 y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13;
Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en uno, dos o tres átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^ 4 , cicloalquilo C 3 - 6 , alquilo C ^ 4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C ^ 4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH, -C(=O)-OH, -C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C ^; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del
grupo que consiste en -OH, oxo, halo, alquilo C 1.4 , ciano,-C(=O)-alquilo C 1.4 , -O-alquilo C 1.4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1.4 ) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e y Het1g, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e y Het1g uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que posible, en uno o dos átomos de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1.4 , cicloalquilo C 3.6 y alquilo C 1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en - OH, halo, alquilo C 1-4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ) y -N(alquilo ^ -4 ) 2 ;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH, ciano, alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1-4 ), -N(alquilo ^ -4 ) 2 y alquil C 1-4 -OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1-4 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -OH y -O-alquilo C 1.4 ;
R13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
R12 representa -OH, -O-alquilo C 1.4 , -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 ,
cicloalquilo C 3-6 ;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4 y cicloalquilo C3-6.
5.El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
R5 representa Het3a, -NR6aR6b u -OR7;
R6a representa alquilo C 1.4 ;
R6b representa alquilo C 1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1-6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1-6 ; Het1a; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y alquenilo C 2-6 ; con la condición de que cuando Het1a está directamente fijado al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a esté fijado al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1-6 ; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -P(=O)-(alquilo ^ -4 ) 2 ; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C 1.6 sustituido con un R13;
R10 representa -NR11aR11b o Het2;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un
alquilo C 1-4 ;
Het1a y Het1d, cada uno independientemente, representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1.4 , alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo y alquilo C 1.4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C(=O)-NR22aR22b y -O-alquilo C 1-4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C en el anillo con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en oxo, halo y alquilo C 1-4 ;
Het1e representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, fijado al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono en el anillo disponible, conteniendo dicho Het1e uno o dos átomos de O; Het2 representa 1-piperidinilo;
R11b representa Het1e; alquilo C 1-4 ; cicloalquilo C 3-6 ;
R13 representa -O-alquilo C 1.4 , -C(=O)OH, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C 3-6 , Het1d, -S(=O) 2 -alquilo C 1.4 o -C(=O)-Het1f;
Het3a y Het1f, cada uno independientemente, representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros enlazado a N que opcionalmente contiene un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con cicloalquilo C 3-6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halo;
R15b, R19b y R22b, cada uno independientemente, representa alquilo C 1.4 o cicloalquilo C 3 . 6 ;
p representa 2 .
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R2 representa alquilo C 1-6 sustituido con un R5;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa -OR7;
R 7 representa hidrógeno o -C(=O)-R9;
R9 representa alquilo C 1 - 6 ;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene dos o tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de S y N;
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido, en los casos en los que sea posible, en un átomo de N en el anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; y alquilo C 1-4 sustituido con un R18; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo en total con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; alquilo C 1 - 6 ; -C(=O)-R10 y alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH;
R10 representa -NR11aR11b;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C 1 - 4 ;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O;
R11b representa alquilo C 1-4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C(=O)NR15aR15b o Het1d;
R11a y R15a, cada uno independientemente, representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R15b representa cicloalquilo C 3 . 6 .
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
R1 representa metilo;
R2 representa metilo o -CH2-OH.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R4 es hidrógeno o fluoro.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R4 es hidrógeno.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
R5 representa -OR7; y
R7 representa hidrógeno.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R3 representa pirazolilo, opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R18; R21; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1-6 sustituido con un R13; alquilo C 1-4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R13; con la condición de que cuando Het1a o R18 están directamente fijados al átomo de N del anillo heteroaromático de 5 miembros, dicho Het1a o R18 estén fijados al átomo de N a través de un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho anillo heteroaromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo; ciano; alquilo C 1 _6; -O-alquilo C 1-4 ; -C(=O)-R10; -S(=O) 2 -alquilo C 1-4 ; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C 1-4 ; -O alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; -O-alquil C 1-4 -R 12 ; cicloalquilo C 3-6 ; -O-cicloalquilo C 3-6 ; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo ^ .4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1.4 ; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C 1.4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halo; alquilo C 1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1.6 sustituido con un R ; alquilo C 1-4 sustituido con un R ; alquenilo C 2-6 ; y alquenilo C 2-6 sustituido con un R . 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde Y representa CR4 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso como un medicamento.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una composición farmacéutica según la reivindicación 13 para su uso en la prevención o el tratamiento del cáncer.
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