JP2019524646A - Ｎｉｋ阻害剤としてのシアノインドリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ縮合芳香族二環式置換５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−シアノインドリン誘導体（Ｉ）であって、具体的には癌、炎症性障害、代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、具体的には、癌（具体的には、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む特定のＢ細胞悪性腫瘍）、炎症性障害、肥満症及び糖尿病を含む代謝障害、並びに自己免疫障害などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患の予防又は処置のための前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に役立つ医薬品、具体的には癌及び炎症性疾患などの疾患を処置するのに役立つＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫは、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）の阻害剤に関する。核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）は、免疫応答、細胞増殖、付着、アポトーシス、及び発癌に関与する様々な遺伝子の発現を調節する転写因子である。ＮＦ−κＢ依存性の転写活性化は、リン酸化及びタンパク質分解を含む一連の事象により、強固に制御されたシグナル伝達経路である。ＮＩＫは、ＮＦ−κＢ経路の活性化を調節するセリン／トレオニンキナーゼである。２つのＮＦ−κＢシグナル伝達経路として、標準のもの及び非標準のものがある。ＮＩＫは、ＩＫＫαをリン酸化する非標準のシグナル伝達経路に不可欠であり、これによりｐ１００の部分的なタンパク質分解が引き起こされ；ｐ５２は遊離され、その後、ＲｅｌＢでヘテロ二量体化して、核へと移動し、遺伝子発現を媒介する。非標準の経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）、リンホトキシンβ受容体リガンド、及びアポトーシスのＴＮＦ関連弱誘導因子（ＴＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ ｗｅａｋ ｉｎｄｕｃｅｒ）（ＴＷＥＡＫ）など、ほんの一握りのリガンドにより活性化され、ＮＩＫは、このようなリガンドによる経路の活性化に必要とされることが示されている。その重大な役割のため、ＮＩＫ発現は強固に調節される。通常の非刺激条件下では、ＮＩＫタンパク質レベルは非常に低く、これは、様々なＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ２とＴＲＡＦ３）との相互作用によるものであり、前記因子はユビキチンリガーゼであり且つ結果としてＮＩＫの分解をもたらす。非標準の経路がリガンドにより刺激されると、活性化された受容体はＴＲＡＦのために競合し、ＴＲＡＦ−ＮＩＫ複合体を分離し、それによりＮＩＫのレベルを増大させると考えられる。（Ｔｈｕ ａｎｄ Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆ． Ｒ． ２０１０， ２１， ２１３−２２６）
癌細胞中のＮＦ−κＢシグナル伝達経路の遮断により、細胞が増殖を止め、死滅し、及び他の抗癌治療の作用に対し更に敏感となり得ることが、研究により示されている。
ＮＩＫの役割は、血液悪性腫瘍と固形腫瘍の両方の病因に示されている。
ＮＦ−κＢ経路は、標準及び非標準の経路の係合を引き起こす様々な多様な遺伝的異常により、多発性骨髄腫において調節異常となる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００７， １２， １１５−１３０； Ｋｅａｔｓ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００７， １２， １３１−１４４； Ｄｅｍｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２０１０， １１５， ３５４１−３５５２）。骨髄腫患者のサンプルは頻繁に、ＮＩＫ活性のレベルを増大させた。このことは、染色体増幅、転位（ＴＲＡＦ結合ドメインを失ったＮＩＫタンパク質を結果としてもたらす）、突然変異（ＮＩＫのＴＲＡＦ結合ドメインにおける）、又はＴＲＡＦ機能喪失変異が原因となる場合がある。研究者は、ミエローマ細胞株が増殖のためにＮＩＫに依存し得ることを示しており；このような細胞株において、ＮＩＫ活性がｓｈＲＮＡ又は化合物阻害の何れかにより下げられる場合、このことは、ＮＦ−κＢシグナル伝達の失敗及び細胞死の誘発に繋がる（Ａｎｎｕｚｉａｔａ ２００７）。同様の方式において、ＴＲＡＦの突然変異及びＮＩＫのレベルの増大も、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）患者のサンプル中に見られる。再び、ＨＬ患者由来の細胞株の増殖は、ｓｈＲＮＡ及び化合物の両方によるＮＩＫ機能の阻害に影響されやすい（Ｒａｎｕｎｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｐａｐｅｒ， ２０１２， ＤＯＩ １０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０１−４０５９５１）。ＮＩＫレベルは成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）細胞においても増強され、ｓｈＲＮＡでのＮＩＫの標的化はインビボでのＡＴＬの増殖を減らした（Ｓａｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００８， １１１， ５１１８−５１２９）。粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の中で再発性転位ｔ（１１；１８）（ｑ２１；ｑ２１）により作り出されたＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合腫瘍性タンパク質は、アルギニン３２５にてＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）のタンパク質分解性の切断を誘発することが実証された。ＮＩＫ切断は、キナーゼ活性を保持し且つ（ＴＲＡＦ結合領域の損失による）プロテアソームの分解に耐性のある、Ｃ末端ＮＩＫ断片を生成する。この短縮されたＮＩＫの存在は、構成的な非標準のＮＦ−κＢシグナル伝達、Ｂ細胞付着の増強、及びアポトーシス抵抗性に繋がる。故に、ＮＩＫ阻害剤は、難治性のｔ（１１；１８）−陽性のＭＡＬＴリンパ腫のための新たな処置方法を表わすことができる（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１， ３３１， ４６８−４７２）。
ＮＩＫは、自発性のＢリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）リガンドとの相互作用によるＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）の構成的な活性化により、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞の中で異常に蓄積する。ヒトＤＬＢＣＬ細胞株及び患者の腫瘍サンプルにおけるＮＩＫの蓄積は、構成的なＮＩＫキナーゼ活性化がおそらく、異常なリンパ腫腫瘍細胞の増殖に関与する重大なシグナル伝達機構であることを示唆した。増殖のアッセイは、ＧＣＢ及びＡＢＣ様のＤＬＢＣＬ細胞におけるＮＩＫキナーゼタンパク質発現を阻害するためにｓｈＲＮＡを使用することが、インビトロでのリンパ腫細胞の増殖を減少させ、このことはＤＬＢＣＬ増殖における重要な役割を持つものとしてＮＩＫ誘発性のＮＦ−κＢ経路の活性化に関係することを示した（Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２０１１， １１７， ２００−２１０）。更に最近では、ＴＲＡＦ３における機能喪失変異も、ヒト及びイヌのＤＬＢＣＬにおいて特徴づけられた（Ｂｕｓｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ ２０１５， １２５， ９９９−１００５）。
最近では、非標準のＮＦｋＢシグナル伝達経路（ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＮＩＫ、ＢＩＲＣ３）における同様の突然変異が、イブルチニブに耐性のあるマントル細胞リンパ腫の細胞株に見出された（Ｒａｈａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１４， １， ８７−９２）。
腫瘍細胞増殖におけるＮＩＫの言及された役割は血液細胞（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｅｌｌ）に制限されないため、ＮＩＫタンパク質レベルが一部の膵癌細胞株において安定されるという報告が存在し、及び血液細胞に見られるように、これら膵臓癌株はＮＩＫ ｓｉＲＮＡ処置の影響を受けやすい（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈ． Ｒｅｓ． Ｃｏ． ２００９， ３８８， ９６−１０１）。
ＮＦ−κＢの構成的な活性化は優先的に、特定の株において上昇したＮＩＫタンパク質レベルを含む、基底様の（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）サブタイプ乳癌細胞株の増殖に関係する。黒色腫性の腫瘍において、ＮＩＫ発現の組織マイクロアレイ分析は、良性の組織と比較した時にＮＩＫ発現において統計的に有意な上昇が存在することを明らかにした。更に、ｓｈＲＮＡ技術は、ＮＩＫをノックダウンするために使用され、結果として生ずるＮＩＫが枯渇した黒色腫細胞株は、マウス異種移植モデルにおいて、増殖の減少、アポトーシスの増大、細胞周期進行の遅延、及び腫瘍増殖の低下を示した（Ｔｈｕ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１２， ３１（２０）， ２５８０−９２）。豊富な証拠により、ＮＦ−κＢが頻繁に非小細胞肺癌の組織標本及び細胞株において構成的に活性化されることが示された。ＲＮＡｉによるＮＩＫの枯渇は、アポトーシスを誘発し、足場非依存性のＮＳＣＬＣ細胞増殖の効果に影響を及ぼした。
加えて、研究により、ＮＦ−κΒが炎症に関与する多くの遺伝子の発現を制御すること、及び、ＮＦ−κＢシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、及びその他などの多くの炎症性疾患において慢性的に活性であることが見出されることが、示されている。故に、ＮＩＫを阻害し、それによりＮＦ−κＢシグナル伝達経路を減少させることが可能な医薬品は、ＮＦ−κＢシグナル伝達の過剰な活性化が観察される疾患及び障害の処置のための治療上の利益を備えることができる。
調節異常のＮＦ−κＢ活性は結腸の炎症及び癌に関連し、Ｎｌｒｐ１２が不足したマウスは大腸炎及び大腸炎関連の結腸癌の影響を大いに受けやすいことが示された。この文脈において、研究（ｗｏｒｋ）により、ＮＬＲＰ１２は、ＮＩＫとＴＲＡＦ３の相互作用及び調節によるＮＦ−κＢ経路の負の制御因子として、且つ、炎症及び炎症関連の腫瘍形成に関連した重要な経路のチェックポイントとして機能することが示された（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１２， ３６， ７４２−７５４）。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αは、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの疾患における炎症性刺激に反応して分泌される。結腸上皮細胞及びマウス胎児線維芽細胞の一連の実験において、ＴＮＦ−αは、アポトーシスと炎症の両方を媒介し、ＮＦ−κＢ活性化の非標準の経路を介して炎症性カスケードを刺激し、核ＲｅｌＢ及びｐ５２の増大を引き起こす。ＴＮＦ−αは、ＮＩＫと相互に作用するＴＲＡＦのユビキチン化を誘発し、それによりホスホ−ＮＩＫのレベルの増大を引き起こした（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ２８５， ３９５１１−３９５２２）。
炎症反応は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の主要な要素であり、そのため、グラム陰性細菌の分類不可能なインフルエンザ菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）による感染後の疾患を悪化させる際にＮＩＫが重大な役割を果たすことが示されている（Ｓｈｕｔｏ ｅｔ ａｌ． ＰＮＡＳ ２００１， ９８， ８７７４−８７７９）。同様に、たばこの煙（ＣＳ）は、多数の活性酸素／窒素種、反応的なアルデヒド、及びキノンを含有しており、これらは、ＣＯＰＤ及び肺癌などの慢性炎症性肺疾患の病因の最も重大な原因の一部であると考えられる。ＮＩＫ及びｐ−ＩＫＫαのレベルの増大は、喫煙者及びＣＯＰＤ患者の肺末梢部に観察された。加えて、内因性のＮＩＫは、炎症促進性遺伝子のプロモーター部位へと動員されることで、ヒストンの翻訳後修飾を誘発し、それによりＣＳ又はＴＮＦαに応じて遺伝子発現特性を修飾することが示されている（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１１， ６（８）： ｅ２３４８８． ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２３４８８）。ストレスに対する細胞の反応を調節する遺伝子を識別するために、ｓｈＲＮＡスクリーンを、酸化ストレスで誘発された細胞死（ＣＯＰＤのモデルとして）のインビトロのモデルに使用して、ヒトのドラッガブルゲノムｓｉＲＮＡライブラリを調べた。ＮＩＫは、慢性肺疾患における上皮のアポトーシスを調節するために潜在的な新しい治療標的として、このスクリーンにおいて識別された遺伝子の１つであった（Ｗｉｘｔｅｄ ｅｔ ａｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ２０１０， ２４， ３１０−３１８）。
糖尿病の個体は、炎症に関連した様々な付加的な症状発現に悩まされることもある。
１つのそのような合併症は循環器疾患であり、ｐ−ＮＩＫ、ｐ−ＩＫＫ−α／β、及びｐＩκＢ−αのレベルの上昇が糖尿病の大動脈組織に存在することが示されている（Ｂｉｔａｒ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ２０１０， ８６， ８４４−８５３）。同様の様式で、ＮＩＫは、ＴＲＡＦ３を含む機構を介して腎臓の近位の管状の上皮細胞の炎症促進性反応を調節すると示されている。このことは、腎尿細管上皮細胞における糖尿病誘発性炎症を調節する際のＮＦ−κＢの非標準の経路活性化の役割を示唆している（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ． Ｅｘｐ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ． ２０１１， １−９． ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１１／１９２５６４）。同じ群は、ＮＩＫが非標準のＮＦ−κＢ経路活性化において重要な役割を果たし、インビトロで骨格筋のインスリン抵抗性を誘発させたことを示し、このことは、ＮＩＫが、肥満症及び２型糖尿病における炎症に関連したインスリン抵抗性の処置のための重要な治療標的であり得ることを示唆している（Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１１， １５２， ３６２２−３６２７）。
ＮＦ−κＢは、関節リウマチ（ＲＡ）における自己免疫病及び骨破壊の両方の重要な成分である。
機能性のＮＩＫを欠くマウスは、末梢リンパ節、不完全なＢ細胞とＴ細胞を有しておらず、ＮＦ−κＢリガンドで刺激された破骨細胞形成の受容体アクチベーターを損なっている。Ａｙａ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２００５， １１５， １８４８−１８５４）は、Ｎｉｋ−／−マウスを使用して炎症性関節炎のマウスモデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。血清移入関節炎モデルは、予め形成された抗体により開始され、レシピエントにおいて無傷の好中球と補体系のみを必要とした。Ｎｉｋ−／−マウスはＮｉｋ＋／＋対照のものと同等の炎症を有していたが、それらは、著しく少ない関節周囲の破骨細胞形成及び少ない骨侵食を示した。対照的に、Ｎｉｋ−／−マウスは、抗原に誘導される関節炎（ＡＩＡ）に対して完全に耐性があり、これは、リンパ節ではなく無傷の抗原提示及びリンパ球機能を必要とする。加えて、Ｒａｇ２−／−マウスへのＮｉｋ＋／＋脾細胞又はＴ細胞の移動はＡＩＡに対する感受性を与え、一方でＮｉｋ−／−細胞の移動は感受性を与えなかった。Ｎｉｋ−／−マウスはまた、ＫＲＮ Ｔ細胞受容体及びＨ−２ｇ７の両方を発現するマウスに生成される、関節炎の遺伝的に自発性の形態にも耐性があった。基本条件において、且つ炎症性刺激に応じて、ＮＩＫの構成的な活性化が破骨細胞形成及び骨吸収の増強を促進することを実証するために、同じ群は、ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）を欠いたＮＩＫのＯＣ−系列発現を伴う遺伝子組み換えマウスを使用した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１０， ５（１１）： ｅ１５３８３． ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１５３８３）。故に、この群は、ＮＩＫが炎症性関節炎の免疫破壊的及び骨破壊的な成分において重要であり、このような疾患のための可能な治療標的を表わすとの結論を下された。
Ｔ細胞中のＮＩＫのレベルの取り扱いには治療的価値があるかもしれないことも、仮定されている。Ｔ細胞中のＮＩＫ活性の減少は、標準のＮＦ−κＢ活性化の阻害剤が行うものと同じくらい激しく免疫系に損害を与えることなく、ＧＶＨＤ（移植片対宿主病）及び移植拒絶反応のような自己免疫反応及びアロ反応（ａｌｌｏｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）を著しく改善し得る。
ＷＯ２００３０３０９０９は、癌の処置におけるキナーゼ阻害剤としての使用のための二環式環によりＮ−置換された２−及び４−アミノピリミジンの調製を記載している。ＷＯ２００２０７９１９７は、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）及び他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な、４−アリールで置換した２−ピリミジンアミン及び２−ピリジンアミンを記載している。ＷＯ２０１４１７４０２１、ＷＯ２０１５０４４２６７、及びＷＯ２０１５０４４２６９は、癌の処置のためのＮＩＫ阻害剤を記載している。ＷＯ２０１００４２３３７は、ＮＩＫ阻害活性を持つ６−アザインドールアミノピリミジン誘導体を記載している。
本発明は、式（Ｉ）の新たな化合物、その互変異性体及び立体体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関するものであり；
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、
ａ）式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ａ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表わし；
環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）及び（１ａ−２）は、ハロ；シアノ；オキソ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、環Ａ２は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ａ２のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ｂ１のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；又は
Ｒ３は、
ｂ）式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換されるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、或いは、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；又は
Ｒ３は、
ｃ）Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つのヘテロ原子を含有する６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８がＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニル；或いは、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香族複素環を表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
加えて、本発明は、薬物としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、及び、癌、炎症性傷害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物に関する。
具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における使用のために追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物の使用に関する。更に、本発明は、本発明に係る医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、薬学的に許容可能な担体は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物とよく混合されていることを特徴としている。
本発明はまた、癌、炎症性障害、自己免疫障害、及び糖尿病と肥満症などの代謝障害の処置又は予防における同時、別個、又は連続的な使用のための組み合わされた調製物として、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物と、追加の医薬品とを含む生成物に関する。
加えて、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法に関し、該方法は、本明細書に定義されるような、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、又は溶媒和物、或いは本明細書で定義されるような医薬品又は組み合わせを前記動物に投与する工程を含む。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表わす。
接頭辞「Ｃｘ−ｙ」（ｘとｙは整数である場合）は、本明細書で使用されるように、与えられた群における炭素原子の数を指す。故に、Ｃ１−６アルキル基は１〜６の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６つの炭素原子を含んでいる。
用語「Ｃ１−４アルキル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの１〜４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表わす。
用語「Ｃ１−６アルキル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、Ｃ１−４アルキル及びｎ−ペンチルについて定義される群、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表わす。
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、２〜６つの炭素原子を含み、且つ、限定されないがエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどの炭素炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表わす。
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、基又はその一部として本明細書で使用されるように、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどの３〜６つの炭素原子を有している環式の飽和炭化水素ラジカルを表わす。
一般に、用語「置換される」は、本発明で使用される場合は常に、他に示されていない又は文脈から明らかでない限り、１つ以上の水素、具体的には１〜４つの水素、より具体的には１〜３つの水素、好ましくは１又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、通常の原子価を超過しない場合、「置換される」を用いた表現に示される原子又はラジカル上で、示された基からの選択により置き換えられること、及び、置換の結果、化学的に安定した化合物、即ち、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物がもたらされることを示すことを意味する。
置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定した化合物を結果としてもたらす場合にのみ許容可能である。「安定した化合物」は、反応混合物からの純度の有用な程度までの単離、及び治療薬への製剤を耐えるほど十分に強健な化合物を示すことを意味する。
当業者は、用語「随意に置換した」は、「随意に置換した」を用いた表現で示される原子又はラジカルが置換される又は置換されない場合があると意味していることを、理解している（このことは、置換又は非置換それぞれを意味する）。
２つ以上の置換基は、ある部分に存在するとき、可能な場合、及び他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、その部分において同じ原子上で水素を置き換え、或いは異なる原子上で水素原子を置き換える場合がある。
他に示されない或いは文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基は、例えば、Ｒ１８の定義に使用されるような飽和ヘテロシクリル基又は５員芳香環において、環炭素原子又は環ヘテロ原子上で任意の水素原子を置き換える場合がある（例えば、窒素原子上の水素は置換基により置き換えられる場合がある）ことは、当業者に明白である。
Ｃ（Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）はカルボニル部分を表わす。
Ｓ（＝Ｏ）２又はＳＯ２はスルホニル部分を表わす。
「オキソ」は
を意味し；例えば、位置２においてオキソで置換されたピペリジンは、以下の構造により表わされる：
当業者は、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキルは
に相当することを理解している。
本発明の文脈内に、「飽和した」は、他に指定されない場合には「完全に飽和した」を意味する。
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄは、他に指定されない場合、適切なものとして任意の利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環は、Ｒ１８の定義において言及されるように、他に指定されない場合、任意の利用可能な環の炭素又は窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合がある。
飽和した環式部分が１つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計２つの炭素結合置換基（ｃａｒｂｏｎ−ｌｉｎｋｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基が各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
飽和した環式部分が２つの置換基により２つの環炭素原子上で置換される場合、合計４つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基が各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
飽和した環式部分が２つの置換基により３つの環炭素原子上で置換される場合、合計６つの炭素結合置換基が飽和した環式部分に存在する（２つの置換基が各炭素原子上にある）ことは、明らかである。
飽和した環式部分が置換基により２つの環Ｎ原子上で置換される場合、合計２つのＮ結合置換基が飽和した環式部分に存在する（１つの置換基が各Ｎ原子上にある）ことは、明らかである。
飽和した環式部分は、可能な場合、他に示されない又は文脈から明らかでない限り、炭素原子とＮ原子の両方の上に置換基を持つ場合があることが、明らかである。
本発明の文脈内では、二環式の飽和ヘテロシクリル基は、縮合した、スピロの、及び架橋した飽和複素環を含む。
縮合二環式基は、２つの原子及びこれら原子間の結合を共有する２つの環である。
スピロの二環式基は、単一の原子にて結合される２つの環である。
架橋した二環式基は、２より多くの原子を共有する２つの環である。
Ｎ結合の６〜１１員の縮合二環式飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
を含む。
Ｎ結合の６〜１１員のスピロ二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
を含む。
Ｎ結合の６〜１１員の架橋した二環式の飽和ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、
を含む。
当業者は、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義は、（任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される）Ｃ結合の二環式も含むことを理解している。
上記で言及される例証された二環式の飽和ヘテロシクリル基は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得ることを、理解されたい。
（Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄの定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の非限定的な例は、以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合され、且つ、（Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４の定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の非限定的な例は、以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
（（ｂ−１）と（ｃ−１）の定義におけるような）Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含む、Ｎ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル部分の非限定的な例は、以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
Ｒ１８の定義において言及されるような１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環の非限定的な例は、以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
（Ｒ３の定義におけるように）Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、典型的な縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系であることを、当業者は認識する。
非限定的な例は以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は１つの窒素原子上で随意に置換され得る。
式（１ａ−１）の縮合二環式環系の非限定的な例：
は、以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
式（１ａ−２）の縮合二環式環系の非限定的な例：
は、以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
式（２ａ−１）の縮合二環式環系の非限定的な例：
は、以下に示される：
それらの各々は、可能な場合、実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で置換され得る。
当業者は、Ｒ３が式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わす場合、（１ａ−１）は環Ａ１を介して式（Ｉ）の分子の残部（−ＮＨ−部分）に結合されることを理解する。
当業者は、Ｒ３が式（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わす場合、（１ａ−２）は環Ａ２の環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部（−ＮＨ−部分）に結合されることを理解する。
当業者は、Ｒ３が式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わす場合、（２ａ−１）は環Ａの環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部（−ＮＨ−部分）に結合されることを理解する。
置換基が化学構造により表わされる場合は常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部への付着の結合を表わす。
環系へと引き寄せられる線（「−−−」など）は、結合が適切な環原子の何れかに結合され得ることを示す。
何らかの変形が構成要素において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
何らかの変形が任意の式（例えば式（Ｉ））において１回より多く生じると、それぞれの定義は独立したものとなる。
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように、動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくは、処置、観察、又は実験の対象である又はそれらの対象となったヒトを指す。
用語「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は障害の症状の緩和又は逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、組織系、動物、又はヒトにおける生物学的或いは医学的な反応を誘発させる、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、加えて、特定の量での特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に結果として生じる生成物を包含するように意図されている。
用語「処置」は、本明細書で使用されるように、疾患の進行を遅くし、中断し、阻止し、又は止めることが存在し得る全てのプロセスを指すように意図されているが、必ずしも全ての症状の総合的な排除を示すものではない。
用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明に係る化合物」は、本明細書で使用されるように、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物を含むことを意味する。
本明細書で使用されるように、実線としてのみ示され、実線のくさび型又は破線のくさび型の結合としては示されず、或いは１つ以上の原子の周囲に特定の構成（例えばＲ、Ｓ）を有すると示される結合を持つ化学式は、それぞれの可能な立体異性体、或いは２つ以上の立体異性体の混合物を考慮する。
以前及び以下における、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及び立体異性型を含むことを意味する。
用語「立体異性体」、「立体異性型」、又は「立体化学的に異性型」は、以前及び以下において互換的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物の何れかとして、本発明の化合物の立体異性体を全て含んでいる。
エナンチオマーは、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
アトロプ異性体（又はアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ））は、大規模な立体障害により、単結合の周りの制限回転から結果として生じる、特定の空間的な構成を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体の形態は全て、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーでない立体異性体であり、即ち、それらは鏡像として関連づけられない。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ又はＺの配置に存在し得る。
二価の環式の飽和又は部分的に飽和したラジカルの置換基は、シス配置又はトランス配置の何れかを持ち；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合、置換基はシス配置又はトランス配置に存在し得る。
それ故、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。
それら全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇのシステムに従い指定される。不斉原子における構成は、Ｒ又はＳの何れかにより特定される。その絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。例えば、その絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に依存して、（＋）又は（−）により明示することができる。
特異的な立体異性体が識別されると、これは、前記立体異性体が実質的になく、即ち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更に好ましくは５％未満、具体的には２％未満、及び最も好ましくは１％未満の他の立体異性体に関連することを意味する。故に、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定されると、これは化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定されると、これは化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定されると、これは化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
式（Ｉ）に係る化合物の幾つかは、それらの互変異性型にも存在し得る。そのような形態は、存在する限りにおいては、上記式（Ｉ）において明確に示されないが、本発明の範囲内に含まれると意図される。単一の化合物は立体異性型及び互変異性型の両方に存在し得ることになる。例えば、
はまた、他の互変異性型
を包含する。
薬学的に許容可能な付加塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段、例えば、随意に溶媒、又は塩が溶けることができない培地において、遊離酸又は遊離塩基の形態と適切な酸又は塩基の１以上の同等物との反応により、そしてその後の標準の技術（例えば、真空内、凍結乾燥、又は濾過による）を使用した前記溶媒又は培地の除去により、形成され得る。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することにより調製され得る。
薬学的に許容可能な付加塩は、上記又は下記に言及されるように、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成することができる、治療上活性な非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩の形態を含むことを意味する。
適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；或いは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基形態へと変換され得る。
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物も、適切な有機塩基及び無機塩基での処理により、それらの非毒性の金属付加塩又はアミン付加塩形態へと変換され得る。
適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ塩及び土類アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基を含む塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンなどの一級、二級、及び三級の脂肪族及び芳香族のアミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及び、例えばアルギニンやリジンなどのアミノ酸を含む塩を含んでいる。反対に、塩形態は、酸での処理により遊離酸形態へと変換され得る。
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態、同様にその塩も含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば水和物やアルコラートなどである。
後述のプロセスにおいて調製されるような本発明の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーの混合物、具体的にはエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。純粋な立体化学的に異性体の形態はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性型から由来し得る。好ましくは、特定の立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異性体の調製方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合良く利用する。
１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数（或いは、自然に見出される最も豊富なもの）を有する原子により置換されるという事実を除けば、本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物を包含する。
本明細書で特定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体の混合物は、天然存在度又は同位体的に豊富な形態の何れかで、自然発生する又は合成的に産生される、本発明の化合物の範囲内で考慮される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒなどである。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるように意図される。
特定の同位体的に標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物において、及び基質組織分布のアッセイに役立つ。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）の同位体は、それらの調製と検出能の容易さのために役立つ。更に、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性から結果として生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の増加又は必要投与量の減少）を与え、従って、幾つかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの同位体を放出するポジトロンは、基質受容体の占有率を調べるためのポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、ハロ；シアノ；オキソ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環ＢのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニル；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ａ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表わし；
環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）及び（１ａ−２）は、ハロ；シアノ；オキソ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、環Ａ２は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ａ２のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ｂ１のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；
及びここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニル；或いは、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香族複素環を表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、
ａ）式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ａ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）及び（１ａ−２）は、ハロ；オキソ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、環Ａ２は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；又は
Ｒ３は、
ｂ）式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、或いは、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；
及びここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルを持つ１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
又はＲ３は、ｃ）Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つのヘテロ原子を含有する７〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０から成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、及びＲ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１７ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ａ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）及び（１ａ−２）は、ハロ；オキソ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、環Ａ２は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、及びＲ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１７ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、又はＣ１−４アルキル−Ａｒ１を表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、ハロ；シアノ；オキソ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１員は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１１ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＡｒ２を表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニル；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１員は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、及びＲ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１７ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、フェニル、又は１つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１は、可能な場合、１つのＣ１−６アルキル置換基上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はメチルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わす。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）ＹはＣＲ４を表わし；及びＲ４は水素を表わし；
（ｂ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｃ）Ｒ７は水素を表わし；
（ｄ）Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１員は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｅ）Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
（ｆ）Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
（ｇ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｈ）Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｉ）Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、及びＲ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
（ｊ）Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１７ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わす。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ１はメチルを表わし；Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表わし；
（ｂ）ＹはＣＲ４を表わし；及びＲ４は水素を表わし；
（ｃ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｄ）Ｒ７は水素を表わし；
（ｅ）Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
（ｆ）Ｒ１３はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｇ）Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わす。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ１はメチルを表わし；Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表わし；
（ｂ）ＹはＮを表わし；
（ｃ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｄ）Ｒ７は水素を表わし；
（ｅ）Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
（ｆ）Ｒ１３はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｇ）Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わす。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ１はメチルを表わし；Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表わし；
（ｂ）ＹはＣＲ４を表わし；及びＲ４は水素を表わし；
（ｃ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｄ）Ｒ７は水素を表わし；
（ｅ）Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合二環式環系は、Ｃ１−６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｇ）Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１７ａ、及びＲ１７ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
（ｈ）Ｒ１３はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
（ｉ）Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−２）は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、環Ａ２は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１員は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、及びＲ１５ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物にも関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換されるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、又は１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ４は、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（ＩＩ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；
又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１５ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ｃは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換されるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、或いは、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ４は、任意の利用可能な環の炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、Ａｒ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は、フェニル、或いは、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香族複素環を表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１５ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ｃは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、又はＣ１−４アルキル−Ａｒ１を表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換されるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、又は１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１５ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、或いは、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルを持つ１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、又は１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル置換基を持つ１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａはピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記６員飽和ヘテロシクリルは、１つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル置換基を持つ１つのＮ原子上で随意に置換される場合がある。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わす：
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、或いは、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；から成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３はＡｒ２を表わし；
Ａｒ２はフェニルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし：
ここで、前記縮合二環式環系は、Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換されるがある。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
（ｂ）ＹはＣＲ４を表わし；及びＲ４は水素を表わし；
（ｃ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｄ）Ｒ７は水素を表わし；
（ｅ）Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、又は１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル置換基を持つ１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物にも関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環ＢのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ｎ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニル；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；
Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ｎ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表わし；
Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素又はハロを表わし；
Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂを表わし；
Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１５ａ及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂ及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０から成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１１ａ及びＲ１５ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
ｐは１又は２を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、１又は２つのＮ原子を含む縮合した６員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した９員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した９員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔｄはモルホリニルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、以下の構造から選択される、縮合した９員の二環式芳香族複素環系を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、以下の構造から選択される、縮合した９員の二環式芳香族複素環系を表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物にも関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、又は１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、１つのＮ原子を含む縮合した９員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した９員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した９員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂを表わし；
Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす。
本発明は特に、本明細書で定義されるような式（ＩＩＩ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し、ここで、
Ｒ１はメチルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表わし；
ＹはＣＲ４を表わし；
Ｒ４は水素を表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換され；且つ、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基を持つ環Ｎ−原子上で随意に置換される、
；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂを表わし；
Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）ＹはＣＲ４を表わし；及びＲ４は水素を表わし；
（ｂ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｃ）Ｒ７は水素を表わし；
（ｄ）Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；から成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
（ｅ）Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
（ｆ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
（ｇ）Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
（ｈ）Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、以下の制限のうち１つ以上を適用する：
（ａ）Ｒ１はメチルを表わし；
（ｂ）Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるメチルを表わし；
（ｃ）ＹはＣＲ４を表わし；及びＲ４は水素を表わし；
（ｄ）Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
（ｅ）Ｒ７は水素を表わし；
（ｆ）Ｒ３は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換され；且つ、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基を持つ環Ｎ−原子上で随意に置換される、
；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
（ｇ）Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂを表わし；
（ｈ）Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
（ｉ）Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす。
一実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’）の化合物と称される、式（Ｉ）の亜群に関し：
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
一実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’）の化合物と称される、式（Ｉ）の亜群に関し：
式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
特に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
より具体的に、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
ここで、他の全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ１はメチルを表わし；
Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ１はメチルを表わし；
Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ４は水素又はフルオロを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ４は水素を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ７は水素を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；及び
Ｒ７は水素を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ９はＣ１−４アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１８は炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、環Ａはフェニルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１８は
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１８は、それぞれＣ１−４アルキルでＮＨ上で置換される、
を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄは、可能な場合、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換されるモルホリニル、具体的には１−モルホリニルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｄは、可能な場合、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換されるモルホリニル、具体的には１−モルホリニルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；又は、Ｈｅｔ１ｄがＮ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合、Ｈｅｔ１ｄはまた、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む、Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記ｎ４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨとＯ−Ｃ１４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ａは
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｃは
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｄは
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して
を表し、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ４は、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、又はヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ４は、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルを表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ４は、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｇは、
を表わし、他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｅは、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｂは、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ２は、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ４はピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、又は１，１−ジオキシドチオピラニルを表わし；それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ５は、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ６は、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ｆは、
を表わし、それぞれ他の実施形態の何れかに従い炭素原子及び／又は窒素原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
ここで、Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
（ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（ｂ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、Ｎ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｈｅｔ１ａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｃ及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；又は、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄがＮ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される場合、Ｈｅｔ１ｃとＨｅｔ１ｄはまた、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む、Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記ｎ４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨとＯ−Ｃ１４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記Ｎ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環のＣ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、又はＣ１−４アルキル−Ａｒ１を表わし；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、ハロ；シアノ；オキソ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意にされる場合があり；
Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１１ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＡｒ２を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
及びここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６シクロアルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、及びＲ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１７ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａ１は、フェニル、又は１つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
環Ｂ１は、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、（１ａ−１）は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、環Ｂは、可能な場合、Ｃ１−６アルキル置換基で、１つのＮ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされるピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、又は１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル置換基を持つ１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
環Ａはピラゾリルを表わし；
環Ｂは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記６員飽和ヘテロシクリルは、１つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル置換基を持つ１つのＮ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わす：
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ５は−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表わし；
Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂを表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；から成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、
Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
Ｒ７は水素を表わし；
Ｒ３は、１つのＮ原子を含む縮合した９員の二環式芳香族複素環系を表わし；
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂを表わし；
Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の随意に置換された、縮合二環式環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、式（１ａ−１）の随意に置換された、縮合二環式環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、式（１ａ−２）の随意に置換された、縮合二環式環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、式（２ａ−１）の随意に置換された、縮合二環式環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、随意に置換された縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、随意に置換された縮合した７〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合二環式環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が、前記縮合二環式環系のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとする。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
ここで、前記縮合二環式環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、他の実施形態のうち何れか１つに従い随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
環Ａは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
環Ｂは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
環Ｂは、（ＮＨ基を含有する時に）Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
特に、環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされる場合があり；
環は、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
環Ｂは、（ＮＨ基を含有する時に）Ｃ１−６アルキル置換基で、環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わす。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わし；
ここで、前記縮合二環式環系は、他の実施形態のうち何れか１つに従い随意に置換される場合がある。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ３は、以下の構造から選択された縮合９員二環式芳香族複素環系を表わし、
ここで、前記縮合９員二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７Ｒ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；から成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２，又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；および、前記縮合９員二環式芳香族複素環系は、可能であれば、 Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｐ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ、Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニル；から成る群から選択される置換基を有する１つの環Ｎ原子上で、随意に置換される場合があるが、但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環ＢのＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとする。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ３は、以下の構造から選択された縮合９員二環式芳香族複素環系を表わし、
ここで、前記縮合９員二環式芳香族複素環系は、合計１，２、又は３つのハロ置換基を有する環炭素原子上で随意に置換され；およびここで、前記縮合９員二環式芳香族複素環系は、可能な場合には、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；および、１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；から成る群から選択される置換基を有する１つの環Ｎ原子上で随意に置換される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、式中、Ｒ３は、以下の構造から選択された縮合９員二環式芳香族複素環系を表わす
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、ＹはＣＲ４を表わす。
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｘ）の化合物と称される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、及び溶媒和物、或いは他の実施形態の何れかにて言及されるようなそれらの亜群に関し、ここで、ＹはＮを表わす。
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ−ｙ）の化合物と称される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
実施形態において、本発明は、本明細書で式（Ｉ’’）の化合物と称される式（Ｉ）の亜群、その薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関し：
式中、全ての変形は他の実施形態の何れかに従い定義される。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２１、２５、３２、３４、３５、１ｂ、２ｂ、３ｂ、１７ｂ、３ｃ、および８ｃ、それらの互変異性体及び立体異性型、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２１、２５、３２、３４、３５、１ｂ、２ｂ、３ｂ、１７ｂ、３ｃ、および８ｃから成る群から選択される。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、された化合物２１、２５、３２、３４，および３５、それらの互変異性体及び立体異性型、及び、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２１、２５、３２、３４，および３５から成る群から選択される。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、された化合物１ｂ、 ２ｂ、 ３ｂ、および１７ｂ、それらの互変異性体及び立体異性型、及び、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
一実施形態では、製剤（Ｉ）の化合物は、化合物１ｂ、２ｂ、３ｂ、および１７ｂから成る群から選択される。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、された化合物３ｃおよび８ｃ、それらの互変異性体及び立体異性型、及び、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
一実施形態では、製剤（Ｉ）の化合物は、化合物３ｃおよび８ｃから成る群から選択される。
実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物の何れか、それらの互変異性体及び立体異性型、及び遊離塩基、薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から成る群から選択される。
実施形態において、本発明は、一般的な反応スキームに定義されるような式（Ｉ）の亜群に関する。
上記に示された実施形態の可能な組み合わせ全て本発明の範囲内に包含されると考慮される。
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈が他に示していない限り他の全てのセクションにおけるように、式（Ｉ）に対する言及は、本明細書で定義されるような他の全ての亜群及びその例をも含む。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製物は、以下及び具体例において記載され、且つ、市販で入手可能な又は当業者により共通して使用される標準の合成プロセスにより調製される出発物質から一般的に調製されている。以下のスキームは、単に本発明の例を表わすことだけを目的とするものであり、本発明の制限を目的とするものではない。
代替的に、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により共通して使用される標準の合成プロセスと組み合わされる、以下の一般的なスキームに記載されるように、類似した反応プロトコルにより調製され得る。
当業者は、ＹがＣＲ４である式（Ｉ）の化合物に関する以下のスキームに例示される機能化反応も、ＹがＮである化合物について実行され得ることを理解する。当業者は、例えば限定されるものではないが、スキーム２及びスキーム１８の工程３と４にこれが適用されることを理解する。
スキームに記載される反応において、このことが常に明確に示されているとは限らないが、反応性の官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシの基）の保護は、反応におけるそれらの望まれない関与を回避するために、最終生成物においてこれらが望まれる場合に必要な場合があることを、当業者は理解している。例えば、スキーム６において、ピリミジニル基上のＮＨ部分又はシアノインドリン部分はｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護することができる。一般に、従来の保護基は標準的技法に従って使用され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、都合のよい後の段階で取り除かれてもよい。このことは例に例示される。
当業者は、スキームに記載される反応において、不活性雰囲気下、例えばＮ２ガス雰囲気などの下で反応を実行することが望ましい或いは必要となる場合があることを理解している。
反応のワークアップ（例えばクエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離し且つ精製するのに必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷やすことが必要な場合があることは、当業者に明白である。
当業者は、撹拌しながらの反応混合物の加熱が反応結果を向上させ得ることを理解している。幾つかの反応において、全反応時間を短くするために従来の加熱の代わりに、マイクロウェーブ加熱が使用され得る。
当業者は、以下のスキームに示される別の一連の化学反応も結果として式（Ｉ）の望ましい化合物をもたらし得ることを理解している。
当業者は、以下のスキームに示される中間体と最終の化合物が、当業者に周知の方法に従い更に官能化され得ることを理解している。
特定の一般的なスキームにおける変形が定義されない場合に、変形は、本発明の範囲に従い、又は他の一般的なスキームの何れか１つに定義されるように定義されることが、当業者に明白となる。
スキーム１
一般に、本明細書で式（Ｉａ）の化合物と称される、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであるＲ２ａであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１の反応に従い調製することができる。スキーム１において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
Ｒ３が式（２ａ−１）を表わす化合物に関して、工程５または６がスキーム１の工程４よりも好ましい。
スキーム１において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８０℃などの適切な温度； ２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ４：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ５：随意にマイクロウェーブ照射の下での、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下、かつ例えば６０℃から１３０℃の範囲の適切な温度；或いは代替的に、例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下、かつ例えば９５℃などの適切な温度； ６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
当業者は、スキーム１に記載される反応が、（スキーム２２に記載されるような）式（ＩＩＩ−ａ）の中間体から出発させても適用可能であることを理解する。
スキーム２
スキーム２では、Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、式（１ａ−１）、（１ａ−２）、または縮合６〜１１員二環式芳香族複素環系を表わすＲ３ｘに限定される。
一般に、明細書で式（Ｉｂ）の化合物と称される、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、Ｒ３ｘが、上記スキーム２で規定されるようなものであって、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され且つ本発明の範囲に従い他の置換基で付加的に随意に置換され、及び他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２の反応に従い調製することができる。スキーム２において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム２において、以下の反応条件が適用される：
１：随意にマイクロウェーブ活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば１００℃などの適切な温度； ２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下での、例えば７０℃などの適切な温度； ３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば３時間などの時間での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度。
スキーム３
一般に、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３の反応に従い調製することができる。スキーム３において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし；ＰＧ２は、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
Ｒ３が式（２ａ−１）を表わす化合物に関して、工程５、６または７がスキーム３の工程４よりも好ましい。また、Ｒ３が式（２ａ−１）を表わす化合物に関して、工程５および７の組み合わせが工程９よりも好ましい。
スキーム３において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジルなどの適切なリガンド、例えばビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）（［Ｉｒ（ＯＣＨ３）（Ｃ８Ｈ１２）］２）などの適切な触媒、及び例えばヘプタンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８０℃などの適切な温度； ２：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ３：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ４：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ５：随意にマイクロウェーブ照射の下での、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−（Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下、かつ例えば８０℃から１３０℃の範囲の適切な温度； ６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下； ７：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ８：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間での、例えば還流などの適切な温度； ９：例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば９５℃などの適切な温度。
スキーム４
スキーム４では、Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、式（１ａ−１）、（１ａ−２）、または縮合６〜１１員二環式芳香族複素環系を表わすＲ３ｘに限定される。
一般に、明細書で式（Ｉｄ）の化合物と称される、Ｒ２が、１つのＯＨで置換されているＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３ｘが、スキーム４で規定されるようなものであって、炭素原子上で−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され且つ本発明の範囲に従い他の置換基で付加的に随意に置換され、及び他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４の反応に従い調製することができる。スキーム４において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム４の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム４において、以下の反応条件が適用される：
１：随意にマイクロウェーブ活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば１００℃などの適切な温度； ２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下での、例えば７０℃などの適切な温度； ３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ５：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下； ６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えば塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、及び例えば６時間などの時間での、例えば還流などの適切な温度。
スキーム５
一般に、本明細書で式（Ｉｅ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｃであり、Ｒ６ｂが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルであるＲ６ｂａであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５の反応に従い調製することができる。スキーム５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム５の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム５において、以下の反応条件が適用される：
１：試薬として塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば−７８℃などの適切な温度； ２：例えば酢酸などの適切な酸、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤、及び例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
スキーム６
一般に、本明細書で式（Ｉｇ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ａで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ａが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１であり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム６の反応に従い調製することができる。スキーム６において、ＰＧ３は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルなどの適切な保護基を表わす。スキーム６の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム６において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬の存在下、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および例えばテトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドの混合物などの適切な溶媒のような適切な塩基の存在下、例えば室温などの適切な温度、および、例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中の例えば塩酸などの適切な酸を使用する随意に続く脱保護工程； ２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下、例えば０℃、室温、などの適切な温度で、或いは、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
スキーム７
一般に、本明細書で式（Ｉｈ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｂがＣ１−４アルキルであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム７の反応に従い調製することができる。スキーム７において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わし；Ｗは、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わす。スキーム７の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム７において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ２：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８０℃などの適切な温度； ５：随意にマイクロウェーブ活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば１００℃などの適切な温度； ６：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
スキーム８
一般に、本明細書で式（Ｉｉ）と式（Ｉｊ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ｃで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｃがＣ１−４アルキル−ＮＲ７ａＲ８ｂ又はＣ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム８の反応に従い調製することができる。スキーム８において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わし；Ｗ２は、例えばメシル又はトシルなどの脱離基を表わす。スキーム８の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム８において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ２：例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、及び例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合物などの適切な溶媒の存在下での、例えば５５℃などの適切な温度； ３：例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば酢酸カリウムなどの適切な塩基、及び１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば１００℃などの適切な温度； ４：例えばパラジウムテトラキス（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な触媒、例えば炭酸ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ５：随意にマイクロウェーブ活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば１２０℃などの適切な温度； ６：例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば５℃などの適切な温度； ７：例えば８０℃などの適切な温度、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒； ８：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
スキーム９
一般に、本明細書で式（ＩＩ）とＩＩＩの化合物と称される、Ｒ２がＣ１−６アルキルであるＲ２ａであり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＩＩ）とＩＩＩの中間体は、以下のスキーム９の反応に従い調製することができる。スキーム９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わす。スキーム９の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム９において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば４５℃などの適切な温度； ２：例えば６５℃などの適切な温度、及び例えばメタノールなどの適切な溶媒； ３：（ＸＬＩＸａ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度；（ＸＬＩＸｂ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８０℃などの適切な温度； ４：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ５：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば約６０℃などの適切な温度； ６：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下での、例えば４０℃などの適切な温度；代替的に、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒における、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
スキーム１０
一般に、本明細書で式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の中間体は、以下のスキーム１０の反応に従い調製することができる。スキーム１０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わし；Ｗ１は、例えばメタンスルホナート、トルエンスルホナート、又はハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）などの脱離基を表わす。スキーム１０の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１０において、以下の反応条件が適用される：
１：（ＸＬＩＸｃ）の場合、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及び１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン、及び例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度；（ＸＬＩＸｂ）の場合、例えば炭酸カリウムなどの適切な塩基、例えばヨウ化ナトリウムなどの適切な添加剤、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８０℃などの適切な温度； ２：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば約６０℃などの適切な温度； ４：例えばＮ−ハロゲノ−スクシンイミド、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下での、例えば４０℃などの適切な温度。代替的には、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒における、例えば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどの適切な試薬の存在下。
スキーム１１
一般に、本明細書で式（Ｉｋ）の化合物と称される、Ｒ２がスキーム１１に示されるとおりであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１１の反応に従い調製することができる。スキーム１１において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１１において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒； ２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
スキーム１２
一般に、本明細書で式（Ｉｌ）の化合物と称される、Ｒ２がスキーム１２に示されるとおりであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１２の反応に従い調製することができる。スキーム１２において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１２において、以下の反応条件が適用される：
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ３：例えば室温などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒； ４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
スキーム１３
一般に、本明細書で式（Ｉｍ）の化合物と称される、Ｒ２がスキーム１３に示されるとおりであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１３の反応に従い調製することができる。スキーム１３において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１３において、以下の反応条件が適用される：
１：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メチル−２−ブテン、ナトリウムジヒドロゲノホスファート、及び蒸留水の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ２：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ３：例えば０℃などの適切な温度、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒（「ＡｌＤ４Ｌｉ」は重水素化リチウムアルミニウムを意味する）； ４：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下。
スキーム１４
一般に、本明細書で式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、及び式（Ｉｐ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＨであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１４の反応により調製することができる。スキーム１４において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム１４の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１４において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒における、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒における、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下での、例えば室温などの適切な温度。
スキーム１５
一般に、本明細書で式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、及び式（Ｉｓ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＨｅｔ３ａ又は−ＮＲ６ａＲ６ｂで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａがＣ１−４アルキルであり、Ｒ６ｂが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される通りである、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１５の反応により調製することができる。スキーム１５において、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わす。スキーム５の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１５において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばジクロロエタンなどの適切な溶媒における、例えば酢酸などの適切な酸の存在下、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ３：例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒における、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下での、例えば室温などの適切な温度。
スキーム１６
一般に、本明細書で式（Ｉｔ）と式（Ｉｕ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＲ７ｄで置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ７ｄが−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ又は−Ｐ（＝Ｏ）−（ＯＨ）２であり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１６の反応に従い調製することができる。スキーム１６の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１６において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、例えば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での、例えば室温などの適切な温度； ２：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒における、例えばテトラゾールなどの適切な試薬の存在下での、例えばメタ−クロロ過安息香酸などの適切な酸化剤の存在下； ３：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒における、例えば塩酸などの適切な酸の存在下での、例えば室温などの適切な温度。
スキーム１７
一般に、全ての変形が本発明の範囲に従い又は以前に定義されたように定義される通りである、式（ＸＩＩ）の中間体は、以下のスキーム１７の反応により調製することができる。スキーム１７における他の全ての変形は以前に定義された通りである。
スキーム１７において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下での、−５℃から５℃の範囲の適切な温度； ２：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、６５℃から７０℃の範囲の適切な温度； ３：例えば酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム無水物、及び塩化テトラエチルアンモニウム、例えばジクロロメタン複合体を随意に含む酢酸パラジウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、及び例えばジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、４５℃から５０℃の範囲の適切な温度。
スキーム１８
一般に、本明細書で式（Ｉｖ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのフッ素で置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｄであり、ＹがＣＲ４であり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１８の反応に従い調製することができる。
スキーム１８において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの適切な温度で、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどの適切なフッ素化試薬、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下。
スキーム１９
一般に、本明細書で式（Ｉｗ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＮであり、及び他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１９の反応に従い調製することができる。スキーム１９において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム１９の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム１９において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒における、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下； ２：８０℃などの適切な温度で、例えば随意にジクロロメタン複合体を含む［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適切な触媒、例えば炭酸水素ナトリウム（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）などの適切な塩基の存在下； ３：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒を含む、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸水溶液などの適切な酸の存在下での、例えば０℃もしくは室温又は還流などの適切な温度、或いは代替的に、例えば１２５℃などの適切な温度及び例えば３時間などの適切な時間で例えばトルエンなどの適切な溶媒におけるシリカの存在下； ４：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度。
スキーム２０
スキーム２０では、Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、式（１ａ−１）または縮合６〜１１員二環式芳香族複素環系を表わすＲ３ｙに限定される。
一般に、明細書で式（Ｉｄａ）、（Ｉｄｂ）、および （Ｉｄｃ） の化合物と称される、Ｒ２が、１つのＯＨで置換されているＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、Ｒ３ｘが、スキーム２０で規定されるようなものであって、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０で置換され且つ本発明の範囲に従い他の置換基で随意に置換され、Ｙが、ＣＲ４であり、及び他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２０に従い調製することができる。スキーム２０において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩとして定義され；ＰＧ１は例えばｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）などの適切な保護基を表わし、ＰＧ２は例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルなどの適切な保護基を表わす。スキーム２０の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い定義される。
スキーム２０において、以下の反応条件が適用される：
１：随意にマイクロウェーブ活性化の下、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば１２０℃などの適切な温度； ２：例えば水酸化リチウムなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの適切な溶媒の存在下での、例えば６０℃などの適切な温度； ３：例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などの適切なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度。
スキーム２１
一般に、本明細書で式（Ｉｃ）の化合物と称される、Ｒ２が１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｂであり、ＹがＣＲ４であり、及び、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２１の反応に従い調製することができる。スキーム２１の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い又は上記のように定義される。
スキーム２１において、以下の反応条件が適用される：
１：例えばｐ−トルエンスルホン酸などの適切な酸及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば９０℃などの適切な温度。
スキーム２２
一般に、本明細書で式（Ｉｃ−ａ）および（Ｉｃ−ｂ）の化合物と称された、Ｒ３が、以下に示されるように限定され、Ｒ２１が、例えばＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、かつ他のすべての変形が本発明の範囲に従い定義されるような、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２２に従って調製することができる。スキーム２２の他の全ての変形は、本発明の範囲に従い又は上記のように定義される。
スキーム２２において、以下の反応条件が適用される：１：密封状態で、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの適切な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などの適切なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの適切な塩基、及び例えば１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒の存在下での、例えば８５℃などの適切な温度； ２：例えばジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルなどの適切な溶媒との、例えばトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下での、例えば０℃または室温または還流などの適切な温度、； ３：例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドなどの適切な脱シリル化剤、及び例えば２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の存在下での、例えば室温などの適切な温度。
スキーム２３
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、または１、２、もしくは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルであるＲ２ｅであり、且つ、他の全ての変形が本発明の範囲に従い定義される、式（ＩＩＩａ）の中間体は、以下の反応に従い調製することができる。スキーム２３の他の全ての変形は、本発明の範囲に従って、又は上記のように定義される。
スキーム２３において、以下の反応条件が適用される：１：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの適切なキレート化剤、ブチルリチウムなどの適切な脱プロトン化剤の存在下での、例えば−２０℃〜−７８℃の範囲の適切な温度； ２：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの適切なキレート化剤、ブチルリチウムなどの適切な脱プロトン化剤の存在下での、例えば−２０℃〜−７８℃の範囲の適切な温度； ３：例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒における、例えば硫化ジメチルボラン複合体などの適切な還元剤の存在下での、例えば７０℃などの適切な温度； ４：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸塩などの適切な試薬の存在下、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒、例えばトリエチルアミンなどの適切な塩基、及び例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒の下での、例えば室温などの適切な温度； ５：例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切な触媒、及び例えば無水ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の存在下での、例えば１００℃などの適切な温度； ６：例えば溶媒還流などの適切な温度、及び例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒。
適切な官能基が存在する場合、それらの調製に使用される様々な式の化合物又は中間体は、縮合、置換、酸化、還元、又は切断反応を利用する、１つ以上の標準の合成法により更に誘導体化され得ることが認識される。特定の置換の手法は、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含んでいる。
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分解手順に従い互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラルの酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態へと変換され得る。前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的結晶化又は分別結晶化により後に分離され、エナンチオマーはアルカリによってそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用した液体クロマトグラフィーを含む。純粋な立体化学的に異性体の形態はまた、反応が立体特異的に生じると仮定して、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的に異性型から由来し得る。
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔の官能性（例えば第一級又は第二級アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔の官能性の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基の概要及びそれらの使用については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， ２００７を参照。
薬理学
本発明の化合物はＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られるＮＩＫ）を阻害することが見出されている。本発明の化合物の幾つかは、インビボでより活性な形態（プロドラッグ）への代謝を受ける場合がある。それ故、本発明に係る化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性障害、肥満症と糖尿病を含む代謝障害、及び自己免疫障害などの疾患を処置又は予防するのに役立つ場合がある。具体的に、本発明に係る化合物及びその医薬組成物は、血液学的悪性疾患又は固形腫瘍の処置に役立つ場合がある。具体的な実施形態において、前記血液学的悪性疾患は、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びマントル細胞リンパ腫、特定の実施形態ではマントル細胞リンパ腫から成る群から選択される。本発明の別の具体的な実施形態において、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫、及び非小細胞肺癌から成る群から選択される。
処置（又は阻害）され得る癌の例には、限定されないが、癌種、例えば、膀胱、乳房、結腸（例えば結腸腺癌及び結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓、尿路上皮、子宮、表皮、肝臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道、頭頸部、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば外分泌腺の膵臓癌）、胃、胃腸管の（胃としても知られる）癌（例えば胃腸間質性腫瘍）、子宮頚、子宮内膜、甲状腺、前立腺、又は皮膚（例えば扁平上皮癌又は隆起性皮膚線維肉腫）の癌腫；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、又はバーキットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、又は前骨髄性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；肝細胞癌、間充織由来の腫瘍（例えばユーイング肉腫）、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫；中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫（多形性神経膠芽腫など）、シュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）；甲状腺濾胞癌；又はカポジ肉腫が挙げられる。
処置（又は阻害）され得る癌の特定の例には、非標準のＮＦｋＢ伝達経路における（例えば、ＮＩＫ（ＭＡＰ３Ｋ１４）、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ２、ＢＩＲＣ２、又はＢＩＲＣ３遺伝子における）突然変異を伴う、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は慢性リンパ性白血病などのＢ細胞悪性腫瘍が挙げられる。
従って、本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物に関する。
本発明はまた、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物に関する。また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＮＦ−κＢ誘導キナーゼ機能障害に関連する障害の処置、予防、改善、制御、又はそのリスクの低減、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼの阻害により影響を受ける又は促進される処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、或いは本発明に係る医薬組成物の使用に関する。
本発明はまた、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物に関する。
本発明はまた、以前に言及した疾患のうち何れか１つを処置又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物に関する。
本発明はまた、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の使用に関する。
本発明の化合物は、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の有用性の観点では、以前に言及した疾患のうち何れか１つに悩む、ヒトを含む温血動物を処置する方法が提供される。
前記方法は、ヒトを含む温血動物への、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物の投与、即ち、全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
それ故、本発明はまた、必要とする患者に本発明に係る治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む、以前に言及した疾患のうち何れか１つの処置のための方法に関する。
当業者は、本発明の治療上有効な量の化合物は治療活性を持つのに十分な量であること、且つ、この量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態に依存して変動することを認識する。一般的に、本明細書に言及される障害を処置するための治療薬として投与される本発明の化合物の量は、主治医によりその場ごとに決定される。
そのような疾患の処置における当業者は、以下に提示された試験結果から治療上有効な毎日の量を決定することができる。治療上有効な毎日の量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから５０ｍｇ、より具体的には体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから２５ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇから約１ｍｇである。特定の治療上効果的な毎日の量は、体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから４０ｍｇである。特定の治療上有効な毎日の量は、体重１ｋｇにつき１ｍｇ、体重１ｋｇにつき２ｍｇ、体重１ｋｇにつき４ｍｇ、又は体重１ｋｇにつき８ｍｇ／ｋｇでもよい。治療効果を達成するために必要とされる本発明に係る化合物の量はまた、本明細書で有効成分と称され、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、及び処置される特定の障害又は疾患により、その場ごとに変動し得る。処置方法はまた、１日当たり１〜４回の摂取間のレジメンにて有効成分を投与する工程を含み得る。これらの処置方法において、本発明に係る化合物は、好ましくは投与前に製剤される。本明細書の以下に記載されるように、適切な医薬製剤は、周知且つ容易に利用可能な成分を使用して、既知の手順により調製される。
本発明はまた、本明細書に言及される障害を予防又は処置するための組成物を提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、或いは薬学的に許容可能な付加塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む。
有効成分は単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と一緒に、本発明に係る化合物を含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分に適合可能であり、且つそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。
本発明の医薬組成物は、薬学の当技術分野においてよく知られるあらゆる方法によって、例えばＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０，特にＰａｒｔ ８ ： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）に記載されたものなどの方法を使用して調製されてもよい。治療上有効な量の特定の化合物は、塩基形態又は付加塩形態において有効成分として、薬学的に許容可能な担体と密に混合した状態で組み合わせられ、これは、投与に望まれる調製の形態に依存して種々様々な形態を取る場合がある。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮、又は非経口の投与などの全身投与；又は、吸入、鼻スプレー、点眼、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与に適切な、望ましくは単一の剤形である。例えば、経口投薬形態の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のうち何れかを利用してもよく、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、及び溶液などの経口液体調製物の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど：或いは、粉末、丸剤、カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形担体が利用される。投与の容易さにより、錠剤とカプセルは最も都合のよい経口投薬ユニット形態を表わし、その場合、固形医薬担体が確実に利用される。非経口組成物について、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むが、例えば溶解度を補助するための他の成分が含まれる場合もある。注入可能な溶液は、例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液、又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製され得る。注入可能な懸濁液も、適切な液体担体、懸濁化剤などが利用され得る場合に調製される場合がある。経皮投与に適した組成物において、担体は、浸透促進剤及び／又は適切な湿潤性薬剤を随意に含み、少ない割合で天然の適切な添加剤と随意に組み合わされ、前記添加剤は皮膚に対して重度の悪影響を引き起こさない。前記添加剤は、皮膚への投与を促進し、及び／又は望ましい組成物の調製に役立ち得る。これら組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、又は軟膏として投与され得る。
投与の容易さ及び投与量の均一性のために、投薬ユニット形態で前述の医薬組成物を製剤することが、特に都合が良い。本明細書と請求項に使用されるような投薬ユニット形態は、単一の投薬として適切な物理的に別個のユニットを指し、各ユニットは、必要とされる医薬担体と関連した望ましい治療効果を生むと予測される、予め定めた量の有効成分を含んでいる。そのような投薬ユニット形態の例は、錠剤（分割錠又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウェーハ、注入可能な溶液又は懸濁液、茶さじ量、食さじ量など、及びそれらの分割された複数のもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ）である。
本化合物は、経口、経皮、又は非経口の投与などの全身投与；又は、吸入、鼻スプレー、点眼、或いはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介した局所投与のために使用することができる。化合物は好ましくは経口投与される。投与の正確な用量及び頻度は、当業者に周知なように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度、及び全身健康状態、同様に、個人が受け得る他の薬物治療に依存する。更に、前記有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与される場合がある。併用療法は、本発明に係る化合物及び１つ以上の追加の治療薬を含む１つの医薬用量製剤の投与、同様に、それ自体の別個の医薬用量製剤における本発明に係る化合物及び各追加の治療薬の投与を含む。例えば、本発明に係る化合物及び治療薬は、錠剤又はカプセルなど単一の経口投薬組成物において一緒に患者に投与され、或いは各薬剤は別個の経口投薬製剤において投与され得る。
それ故、本発明の実施形態は、第１の有効成分として本発明に係る化合物、及び更なる有効成分として１つ以上の薬剤を含む生成物を指し、より具体的には、癌に悩む患者の処置における同時、別個、又は連続の使用のために組み合わされた調製物として、１つ以上の抗癌剤又はアジュバントを含むものを指す。
従って、前述の疾病の処置のために、本発明の化合物は、癌治療において１つ以上の他の薬剤（治療薬とも称される）、より具体的には他の抗癌剤又はアジュバントと組み合わせて、都合良く利用される場合がある。抗癌剤又はアジュバント（治療における支持剤）の例には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
− 白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチン、又はオキサリプラチンと随意に組み合わせたシスプラチン；
− タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、又はドセタキセル；
− カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
− 抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、又はテニポシド；
− 抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、又はビノレルビン；
− 抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
− ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば随意にメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わせられる、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブルスファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド；
− 抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば随意にデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと随意に組み合わせられる、ダウノルビシン、ドキソルビシン；
− ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｉｌｉｎ）；
− テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンＡ；
− グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅｎ）、例えばプレドニゾン；
− 抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウクセタン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ ３２８；
− エストロゲン受容体アンタゴニスト、或いはエストロゲン合成の選択的エストロゲン受容体モジュレーター又は阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン、レトロゾール；
− エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、テストラクトン、及びボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
− レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸及びレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）などの分化誘導薬、例えばアキュテイン；
− ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン；
− 葉酸拮抗剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム）；
− 抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
− 代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、サイトシンアラビノサイド、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
− Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導薬及び抗血管新生薬、例えばＹＣ １３７、ＢＨ ３１２、ＡＢＴ ７３７、ゴシポール、ＨＡ １４−１、ＴＷ ３７、又はデカン酸；
− チューブリン結合薬、例えばコンブレスタチン、コルヒチン、又はノコダゾール；
− キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
− ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
− ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、キシノスタット、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、Ｖｅｌｃａｄｅ（ＭＬＮ−３４１）、又はボルテゾミブ；
− ヨンデリス；
− テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
− マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット、又はメタスタット；
− 組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
− ＭＡＰＫ阻害剤；
− レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
− 三酸化ヒ素；
− アスパラギナーゼ；
− ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、デキサメタゾン；
− ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
− サリドマイド、レナリドミド；
− メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ；
− ＢＨ３模倣体、例えばＡＢＴ−１９９；
− ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
− コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポイエチン又はそのアナログ（例えば、ダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド系シトクロムＰ４５０ １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
本発明に係る１つ以上の他の薬剤及び化合物は、何れかの順で同時に又は連続して（例えば、別個或いは単一の組成物中で）投与される場合がある。後者の場合、２つ以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に達成されるのに十分な期間、量、及び様式で、投与される。投与の好ましい方法と順序、及び組成物の各成分のためのそれぞれの投与量とレジメンは、投与される本発明の特定の他の薬剤及び化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、及び処置される特定の宿主に依存することが、認識される。投与の最適な方法と順序、及び投与量とレジメンは、従来の方法を使用して、且つ本明細書で立案される情報を考慮して、当業者により容易に決定され得る。
本発明に係る化合物と１つ以上の他の抗癌剤との重量比は、組み合わせて与えられた時、当業者により決定される場合がある。前記比率、及び投与の正確な用量と頻度は、当業者に周知なように、使用される本発明に係る特定の化合物と他の抗癌剤、処置される特定の疾病、処置される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間、及び全身健康状態、投与の形態、同様に、個人が受け得る他の薬物治療に依存する。更に、有効な毎日の量は、処置される被験体の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、低減又は増加され得ることが、明白である。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との特定の重量比は、１／１０〜１０／１の範囲、より具体的には１／５〜５／１、また更に具体的には１／３〜３／１の範囲に及ぶ場合がある。
白金配位化合物は、１平方メートルの体表面積につき１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の用量及びカルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
タキサン化合物は、１平方メートルの体表面積につき５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量及びドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
カンプトテシン化合物は、１平方メートルの体表面積につき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量及びトポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量及びテニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、１平方メートルの体表面積につき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には治療の経過につきビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量、及びビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１平方メートルの体表面積につき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につき５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量、及びカペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
ナイトロジェンマスタード又はニトロソ尿素などのアルキル化剤は、１平方メートルの体表面積につき１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきシクロホスファミドでは１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｍ２の用量、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量、及びロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、１平方メートルの体表面積につき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、具体的には治療の経過につきドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量、及びイダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
抗エストロゲン物質は、特定の薬剤と処置される疾病に依存して、約１〜１００ｍｇの用量で毎日都合良く投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの用量で１日２回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与され、治療効果を達成且つ維持するのに十分な時間にわたり治療を継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ドロロキシフェンは、約２０−１００ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの用量で１日１回、都合良く経口投与される。
抗体は、１平方メートルの体表面積につき約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で、又は異なる場合には当該技術分野で知られるような用量で都合良く投与される。トラスツズマブは、１平方メートルの体表面積につき１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には処置の経過につき２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で都合良く投与される。
これらの用量は、例えば処置の経過につき１回、２回、又はそれ以上投与され、これは例えば７、１４、２１、又は２８日ごとに繰り返される場合がある。
以下の実施例は本発明を更に例示する。
本発明の化合物を調製する様々な方法が、以下の実施例に例示される。出発物質は全て、商業上の供給業者から得られ、更に精製することなく使用されるか、又は代替的に、周知の方法に従い当業者によって容易に調製することができる。
用語は以下の通りである：「ＡｃＯＨ」または「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＢＯＣ」または「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「Ｂｏｃ２Ｏ」はジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩を意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」または「ＢＲＥＴＴＰＨＯＳ」は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニルを意味し、「Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ」はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＣＶ」はカラム体積を意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエテンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤｉＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ｅｅ」は鏡像体過剰率を意味し、「ｅｑ．」または「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」又は「ＡｃＯＥｔ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＢＴＵ」はＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉＰｒＯＨ」または「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は２−メチル−テトラヒドロフランを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味する。「ｍｎ」または「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＭｓＣｌ」はメタンスルホニルクロリドを意味し、「Ｍ．Ｐ．」または「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＩＳ」はＮ−ヨードスクシンイミドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味し、「Ｐｄ／Ｃ １０％」は炭素に対するパラジウムの充填が１０％であること意味し、「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム塩化物を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２」は［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタンを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」はパラジウム（ＩＩ）酢酸塩を意味し、「ＰｔＯ２」は酸化白金を意味し、「Ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ＲａＮｉ」はラネーニッケルを意味し、「ｒｔ」は室温を意味する、「Ｒｔ」は保持時間を意味する、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＳＯＣｌ２」は塩化チオニルを意味し、「Ｔ」は温度を意味し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、「ＴＢＤ」はトリアザビシクロデケンを意味し、「ＴＢＤＭＳ」又は「ＳＭＤＢＴ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」は２−メチルテトラヒドロフランを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４」はチタンイソプロポキシドを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＬｉＡｌＨ４」は水素化アルミニウムリチウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化カリウムを意味し、「ＣｕＩ」はヨウ化銅（Ｉ）を意味し、「Ｈ２ＳＯ４」は硫酸を意味し、「ＭｅＣＮ」，「ＣＨ３ＣＮ」、または「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ｖ．」はボリュームを意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＮａＢＨ４」は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＢＨ３．ＴＨＦ」はボラン．テトラヒドロフラン錯体を意味し、「ＣＯＭＵ（登録商標）」は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ナトリウムを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（またテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＸＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニルを意味し、「Ｘｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ」または「ＸＰｈｏｓプレ触媒」は（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）塩化物を意味し、「ＢＩＮＡＰ」，「（±）−ＢＩＮＡＰ」、もしくは「ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ」は、（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン（または［１，１′−ビナフタレン］−２，２′−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］、もしくは２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を意味し、「ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ． １」はクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ），メチル−ｔ−ブチルエーテル付加生成物を意味する。
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、ラセミ混合物が得られたことを意味する。
粗製物又は部分的に精製された中間体として次の反応工程で使用された中間体について、理論的なｍｏｌ量は、後述の反応プロトコルに示される。
ＴＢＤＭＳなどの保護基は、例えばＴＨＦなどの様々な溶媒においてＴＢＡＦで慣例的に取り除かれ得ることが、当業者に周知である。同様に、ＢＯＣの保護基の除去の条件は当業者に周知であり、一般的に、例えばＤＣＭなどの溶媒にはＴＦＡを、例えばジオキサンなどの溶媒にはＨＣｌを含んでいる。
有機層が実験プロトコルの終わりに得られた幾つかの場合には、例えばＭｇＳＯ４などの典型的な乾燥剤で、或いは共沸蒸留により、有機層を乾燥すること、及び、次の反応工程に出発物質として生成物を使用する前に溶媒を蒸発させることが必要となることを、当業者は理解する。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製：
ＤＣＭ（３Ｌ）中の、２，４−ジブロモ−６−シアノアニリン（２００．００ｇ、７２４．８２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１７．７１ｇ、１４４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４７４．５８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。粗製混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３２３ｇの中間体１（５６％の収率、黄色固形物、ＬＣ／ＭＳにより評価された８６％の純度）を得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
中間体２の調製：
ＭｅＯＨ（６Ｌ）中の中間体１（６２０．００ｇ、１．３０ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５３９．０２ｇ、３．９０ｍｏｌ）の混合物を、６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）に溶かし、有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で蒸発させて１／８の溶媒を得て、濾過し、固形物を集め、減圧下で乾燥して、３００ｇの中間体２（６０％の収率、黄色固形物）を得た。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
中間体３の調製：
中間体２（１００．００ｇ、２６５．９３ｍｍｏｌ）、２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（８０．７２ｇ、３９８．９０ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスファン（１０７．６１ｇ、５３１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１４７．６１ｇ、５８５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で滴下し、０℃で１時間撹拌し、その後２５℃で１２時間撹拌した。結果として生じる混合物を石油エーテル（３Ｌ）で粉砕し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物をＥｔＯＡｃ（６Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。３つの反応（各１００ｇ）を平行して実行した。結果として生じる残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、３５０ｇの中間体３（７８％の収率、黄色の油）を得た。
中間体３ａの調製：
トリエチルアミン（１９６．３ｍＬ；１．４０８ｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１Ｌ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ジメチル−シラニル）オキシ）メチル）プロプ−２−エン−１−オール（１１４ｇ、５６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。メタンスルホニルクロリド（５６．０ｍＬ；７０４．２ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍｌ＊２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１００から５／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、５０ｇの中間体３ａ（３２％；淡黄色の油）を得た。
中間体３ａの代替的な調製：
乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，３−ヒドロキシ−２−メチレンプロパン（１００ｇ）の溶液を、乾燥したＴＨＦ（６００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．９５ｅｑ．）の懸濁液に０℃で、滴下で加えた。３０分後、乾燥したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９５ｅｑ．）の溶液を、混合物に滴下で加えた。およそ０−５℃で１８時間後、水（５００ｍＬ）をゆっくり加えて、温度を０−５℃の間に維持した。相分離の後、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮して残留物を得て、これをＴＨＦとの同時蒸発により共沸乾燥して、２５２．７ｇの粗製のモノＴＢＤＭＳで保護したジオールを得た。粗製のモノＴＢＤＭＳで保護したジオール（１５２．４ｇ）の一部を乾燥したジクロロメタン（６１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．４ｅｑ．）を加えた。その後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、メタンスルホン酸無水物（１．２ｅｑ．）をジクロロメタン（９５０ｍＬ）中の溶液として加え、混合物を−５から５℃の間で１時間撹拌した。メタンスルホン酸無水物（０．１ｅｑ．）及びトリエチルアミン（０．２ｅｑ．）の追加のアリコートを加え、更に１時間後、水（５００ｍＬ）を加えた。相分離の後、有機層を水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮して残留物を得て、これをＴＨＦ中で再度希釈し、部分的に濃縮して、中間体３ａの溶液（３１１．１ｇ、溶液中で５７重量％の中間体３ａ）を得た。
中間体３の代替的な調製：
中間体２（１４０ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３Ｌ）に溶かした。中間体３ａ（１０４．４ｇ；３７２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２８．６ｇ；９３０．７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（５．５８ｇ；３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１Ｌ）に溶かし、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空度下で濃縮し、粗製の生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／０から４０／１までの石油エーテル／酢酸エチル）により精製し、１８０ｇの中間体３（８６％；透明の油）を得た。
中間体４及び中間体４’の調製：
ＤＭＦ（１．２６Ｌ）中の中間体３（１２０．００ｇ、２１４．１４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４５．６７ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３７．８６ｇ、５５６．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８１ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）、及びテトラエチルアンモニウムクロリド（４４．３５ｇ、２６７．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、真空下で脱気し、Ａｒで３回パージして、８５℃で２時間撹拌した。結果として生じる反応混合物をセライト（登録商標）のパッドに通して濾過し、固形物をＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４Ｌ）に溶かし、水（２×２Ｌ）とブライン（２×２Ｌ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残留物を、シリカゲル（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましいフラクションを集め、溶媒を真空下で乾燥して濃縮することで、中間体４及び４’の混合物を得た。（各々１００−１２０ｇの中間体３上での）３つの反応を平行して実行し、それにより、中間体４と中間体４’（３８：６２）との合計１６０ｇの混合物を得た。
中間体４の代替的調製：
ＣＨ３ＣＮ（１．６０Ｌ）中の中間体４および４’の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２１２．２０ｇ、１．１９ｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発によって除去した。残留物を、酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）とブライン（２×１Ｌ）とで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を、真空下で蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５０：１）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１１０ｇの中間体４を与えた（収率５６％、黄色の油、ＬＣ／ＭＳによって評価された純度９７％）。
中間体４’の代替的調製Ａ：
ＤＭＦ（２Ｌ）中の、中間体３（２９５．００ｇ、４７３．７０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０１．０５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、 ギ酸ナトリウム二水和物（１２８．１５ｇ、１．２３ｍｏｌ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム，（ＩＩ）塩化物錯体（１９．３４ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム塩化物（１６４．６０ｇ、５９２．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下かつ室温で添加した。反応混合物は、６０℃で夜通し撹拌し、その後ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、その固体を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。結果としてもたらされる残留物を、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）中に溶解し、その有機層を、水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、ブラックオイルとして粗製の生成物を与えた。この残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相： 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１０：１のグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１５５ｇの中間体４’を与えた（収率７０％、黄色の油）。
中間体４’の代替的調製Ｂ：
中間体２４２（５０．０ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中に溶解した。ギ酸ナトリウム無水物（２．６当量）、酢酸ナトリウム（２．６当量）、テトラエチルアンモニウム塩化物（１．２５当量）、およびパラジウム酢酸塩（０．０５当量）を添加した。その混合物を、窒素で脱気（３回）し、その後、完全転換するまで４５−５０℃で暖めた（一般的には２４時間、ＨＰＬＣによってモニタリングする）。その後、水（３５０ｍＬ）を添加し、続いてヘプタン（３５０ｍＬ）を添加した。その混合物を濾過し、相分離後、水層をヘプタン（３５０ｍＬ）で抽出した。混ざり合った有機層を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、珪藻岩パッド（２５ｇ；珪藻土）上で濾過した。濾液を１００−１５０ｍＬまで濃縮し、２時間で−１０〜−５℃まで冷却し、濾過して、３７．６ｇの中間体４’を産出させた。不純物を取り除くためにシリカゲルパッド上で母液を濾過することにより、さらなる量の中間体４’を回収し、かつさらなる量の中間体４’を晶析させるために引き続き−１０℃まで濾液を冷却することができる。
中間体４’Ｒの調製：
中間体４’Ｒを、中間体４’のキラルクロマトグラフィー分離から得た（カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５ｃｍ＊２５ｃｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ：８０／２０；流量：６０．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃）。
中間体４Ｒおよび中間体４Ｓの調製：
中間体４（５００．００ｇ）を順相キラル分離によって精製した（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２０００グラム１０マイクロオーム、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、均一濃度の８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＨ）。産物を含有しているフラクションを混合し、濃縮して、２６６ｇの中間体４Ｒ（収率５３％、ｅｅ＞９８％）と、２２５ｇの中間体４Ｓ（収率４５％、ｅｅ＞９８％）を産出させた。
代替的に、中間体４（１０．００ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製した（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ｉＰｒＯＨ）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、４．３ｇの中間体４Ｒ（収率４３％、ｅｅ＝１００％）と、４．５ｇの中間体４Ｓ（収率４５％、ｅｅ＝１００％）を産出させた。
中間体４Ｒの代替的調製：
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体４’Ｒ（１０．０ｇ）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．７５当量）を添加し、その混合物を、ＨＰＬＣによりその転換をモニタリングしながら、２０℃で２４−２８時間撹拌した。完全転換後、水溶性の５％ＮａＨＣＯ３を添加し（２５０ｍＬ）、その混合物を３０分間撹拌した。その後、トルエン（２５０ｍＬ）を添加し、室温での３０分間の撹拌後、混合物を静置させ、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、次の工程で直ちに使用した（転換９９．６％）。
実施例Ａ２ａ
中間体５の調製：
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体４（１２７．００ｇ、２３４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４．５０ｇ、２９３．４０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６９．１１ｇ、７０４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム，（ＩＩ）塩化物（８．５９ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下かつ８５℃で４時間撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）とで分割し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層および水層を分離した。有機層を、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、６００ｍＬ）の混合物で溶解し、フラッシュシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、３Ｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させて、直ちに次の工程に関与する１２５ｇの粗製の中間体５（茶色の油）を与えた。
中間体５Ｒの調製：
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（２０．００ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３．２０ｇ、５１．９０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．２０ｇ、１２４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ジクロロメタン（１．７０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化物錯体を添加し、Ｎ２下かつ８５℃で４時間撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分割し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層および水層を分離した。有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、２００ｍＬ）の混合物で溶解し、フラッシュシリカゲルのプラグを通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、１Ｌ）の混合物で洗浄した。濾液を蒸発させて、直ちに次の工程に関与する２５ｇの粗製の中間体５Ｒ（茶色の油）を与えた。
中間体６の調製：
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５（１６０．００ｇ、３０２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（７６．３０ｇ、９０８．１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（６７．６４ｇ、５４５．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．５０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。反応混合物を、８０℃かつＮ２下で撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（８００ｍＬ）とで分割し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層および水層を分離した。有機層を、水（８００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相： 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１０：１のグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１００ｇの中間体６を与えた（２工程で収率７１％、黄色の固体）。
中間体６Ｒおよび中間体６Ｓの調製：
中間体６（５２．００ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製した（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、２５ｇの中間体６Ｒ（収率４８％）および２５ｇの中間体６Ｓ（収率４８％）を与えた。
中間体６Ｒ（５０．１０ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製した（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：８７．５％ＣＯ２、１２．５％ＭｅＯＨ）。純粋なフラクションを混合し、溶媒を蒸発させて、４９．１０ｇの中間体６Ｒを産出させた。
中間体６Ｒの代替的調製：
１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中の中間体５Ｒ（２５．００ｇ、４１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０．５０ｇ、１２５．７２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、２，４−ジクロロピリミジン（９．３６ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、N@2下で添加した。反応混合物を、８０℃かつＮ２下で撹拌した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分割し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層を、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。結果としてもたらされる残留物を、２５ｇの中間体５Ｒで実施された反応から生じる３つの他のバッチと混ぜ合わせた。その残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、移動相： 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１０：１のグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、６３ｇの中間体６Ｒを与えた（２工程にわたって収率７０％、黄色の固体）。
中間体６Ｒの代替的調製：
トルエン（４００ｍＬ）中の中間体４Ｒ（５０．０ｇ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３当量）、酢酸カリウム（３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）を添加した。その混合物を窒素で３回脱気し、１２ー１４時間で９０℃まで加熱した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）で洗浄されたｃｅｌｉｔｅパッド上で濾過した。その濾液を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、その後、シリカパッド（１０ｇ）上で濾過して、４９ｇの中間体５Ｒを含有しているトルエン溶液を産出させた。この溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（１．５当量）、ＮａＨＣＯ３（３．０当量）、水（２５ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。窒素で３回脱気した後に、その混合物を、ＨＰＬＣによる転換をモニタリングしながら９０℃で撹拌した。完全転換（２４−４８時間）後、その混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅパッド上で濾過し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層に、シリカチオール捕捉用樹脂（１０ｇ）を添加し、その混合物を、３時間９０℃で撹拌し、その後、室温まで冷却し、濾過した。約１００ｍＬのイソプロパノール溶液が残るまで蒸留を繰り返すことによって、溶媒をイソプロパノールと完全に入れ替えた。溶液を、５０℃まで暖め、２５０ｍＬのメタノールを添加した。４時間５０℃で撹拌した後、その混合物を４時間で０℃まで冷却し、１６時間同じ温度で保持し、最後に濾過して２６ｇの中間体６Ｒを得た。
実施例Ａ２ｂ
中間体１５８ｂの調製：
ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、中間体２（１０．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−プロペン−１−オール（４．５０ｍＬ、５３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃の内部温度まで、N@2下かつＥｔＯＨ／氷槽で冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１３．３０ｍＬ、５３．１９ｍｍｏｌを添加した。その後、ＭｅＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の、１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（１４．８０ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分以上滴下した。その溶液を、この温度で５時間撹拌し、その後、冷却槽を取り除き、その溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物（２０ｇ）をヘプタンで溶かし、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を、２０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から８８：１２までのグラジエント）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、１０．８０ｇの中間体１５８ｂを与えた（収率９４％）。
中間体１５９ｂ及び中間体１５９ｂ’の調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、中間体１５８ｂ（１０．８０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（５．３５ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）と、ギ酸ナトリウム（４．４４ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）と、テトラエチルアンモニウム塩化物（５．２０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ａｒ流の下で１０分間にわたって音波粉砕により脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６３．００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、結果としてもたらされるオレンジ色の懸濁液を、８５℃（閉鎖温度（ｂｌｏｃｋ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ））で４時間撹拌した。その残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、その後、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを介して濾過した。その有機層をデカントし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインを用いて連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物（８．３ｇ、中間体１５９ｂおよび１５９ｂ’の混合物）を、ＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（４．４７ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５５℃（閉鎖温度）で１８時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をヘプタン／ＤＣＭで溶かした。沈殿物を濾過して除き（１ｇの誘導体）、濾液（１０ｇ）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、１２０ｇ、ＤＣＭに注入、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０までのグラジエント）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、４ｇの中間体１５９ｂを与えた（収率４５％）。
中間体１６０ｂの調製：
ジクロロメタンとの［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２４３．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の、中間体１５９ｂ（２．０９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１．７５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）との溶液に添加し、反応混合物を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、のｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。その濾液を、水で洗浄し、その有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤｉＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．８５ｇの中間体１６０ｂを与えた（収率７８％）。
中間体１６１ｂの調製：
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の、中間体１６０ｂ（１．１２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロピリジン（５０２．００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３ ２Ｍの溶液（４．２０ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）との脱気された懸濁液を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭと飽和水溶性のＮａＨＣＯ３との間で分割した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物（２ｇ）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から５０：５０までのグラジエント）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、９３３ｍｇの中間体１６１ｂを与えた（収率８６％、ＬＣ／ＭＳに基づく純度８５％）。
実施例Ａ３ａ
中間体７の調製：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体６（１．５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ、９１．５０ｍｍｏｌ）を０−５℃で添加し、 結果としてもたらされる混合物を、０−５℃で１時間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。粗製の生成物を、粉砕された氷とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との混合物中に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）後、有機層を混ぜ合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから０．１％ＮＨ４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭまでのグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、５２４ｍｇの中間体７を与えた（収率６５％）。
中間体７Ｒの調製：
３口丸底フラスコ中で、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（２００ｇ）を、室温で、トルエン（６４０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（４５．００ｇ、８７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、機械的撹拌下で６時間還流させた（槽温度１２５℃）。その後、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）を濾過して除き、ＴＨＦとＥｔＯＡｃとで連続的に洗浄し、そして濾液を、乾燥するまで蒸発させて、次の工程に直ちに関与する３７．２ｇの粗製の中間体７Ｒを与えた。
中間体７Ｒの代替的調製：
ＴＦＡ（１３５ｍＬ、１．７６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（２０．００ｇ、３８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃（５０分以上）で、液滴で添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、その後粉砕された氷とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との混合物中に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）後、有機層を混ぜ合わせ、Ｋ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物（１７．４０ｇ） を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから０．２％ＮＨ４ＯＨ、２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭまでのグラジエント）。所望のフラクションを採取し、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮して、１２．１ｇの中間体７Ｒを与えた（収率７５％）。
実施例Ａ３ｂ
中間体１０ｂの調製：
１，４−ジオキサン（７．１９ｍＬ）中の、中間体６Ｒ（２２４．８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、中間体９ｂ（１１７．００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．８０ｍｇ、４３．６５μｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２７．１８ｍｇ、４３．６５μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４２６．６１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とを、封管において、３０分間で０〜４００Ｗまでのパワー出力範囲を有する１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０（登録商標））を使用して、１２０℃で撹拌した。反応混合物を、水およびＤＣＭへと注いだ。その混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、デカントし、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ ８０ｇ、移動相のグラジエント：１００％ＤＣＭから、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまで）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を蒸発させて、１７０ｍｇの中間体１０ｂを与えた（収率６２％）。
中間体１２ｂの調製：
１，４−ジオキサン（７．１９ｍＬ）中の、中間体６Ｒ（２２４．８３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）と、中間体９ａ（１１７．００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．８０ｍｇ、４３．６５μｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２７．１８ｍｇ、４３．６５μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４２６．６１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とを、封管において、１２０℃で、０〜４００Ｗまでのパワー出力範囲を有する１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０（登録商標））を使用して、３０分間撹拌した。反応混合物を、水およびＤＣＭへと注いだ。その混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、デカントし、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ ４０ｇ、移動相のグラジエント：１００％ＤＣＭから、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまで）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を蒸発させて、３００ｍｇの中間体１２ｂを与えた（定量的収率）。
中間体１６ｂの調製：
１，４−ジオキサン（１４．００ｍＬ）中の、中間体６Ｒ（６００．００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、中間体１５ｂ（０．２５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（０．０５９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）との混合物を、封管において、１２０℃で、０〜８５０Ｗまでのパワー出力範囲を有する１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００（登録商標））を使用して、３０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を、乾燥するまで蒸発させた。その粗製の残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ、８０ｇ、移動相のグラジエント：６９％ヘプタン、２９％ＥｔＯＡｃ、４０％ヘプタン、５２％ＥｔＯＡｃ、８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）まで）。純粋なフラクションを採取し、その溶媒を乾燥するまで蒸発させて、５８０ｍｇの中間体１６ｂを与えた（収率７７％）。
以下の表の中間体を、中間体１０ｂの調製のために記載されたような、それぞれの出発物質から出発する、類似の方法を使用することによって調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
中間体４７ｂの調製：
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の、中間体４６ｂ（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、中間体４５ｂ（８２．０８ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５．７５ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素でパージした。触媒量の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．０６５ｍｇ、３５．９２２μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（２２．３７ｍｇ、３５．９２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素でパージし、９５℃で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物（２１０ ｍｇ）をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ ４０ｇ、１００％ＤＣＭから、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨまでの移動相）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を蒸発させて、８７ｍｇの中間体４７ｂを与えた（３７％）。
以下の表の中間体を、中間体４７ｂの調製のために記載されたような、それぞれの出発物質から出発する、類似の方法を使用することによって調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
中間体２０ｂの調製：
ＴＨＦ（１５．８０ｍＬ）中の、中間体６（５００．００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、中間体１９ｂ（２６６．３１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（７７．５４ｍｇ、９７．０６μｍｏｌ）と、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５２．１０ｍｇ、９７．０６μｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）とを、封管において、１４０℃で７時間撹拌した。反応混合物を、水およびＤＣＭへと注ぎ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、デカントした。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ、移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、溶媒を蒸発させた。その粗製の残留物をシリカゲルクロマドグラフィー（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ、移動相：６０％プタン、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１４５ｍｇの中間体２０ｂ（収率２４％）を与えた。
実施例Ａ４ａ
中間体８の調製：
ＴＨＦ（５．７１ｍＬ）中の中間体６（５００．００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物（４８３ｍｇ）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００％ＤＣＭから、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨまでのグラジエント）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を蒸発させて、３５８ｍｇの中間体８を与えた（収率９２％）。
実施例Ａ４ｂ
中間体１１ｂの調製：
ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（１．００ｇ）を、室温で、トルエン（８．５８ｍＬ）中の中間体１０ｂ（１７０．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を還流で４時間撹拌した。室温への冷却後に、ＳｉＯ２を濾過して除き、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）で洗浄し、その濾液を蒸発させて、１４０ｍｇの中間体１１ｂ（収率９８％）を与えた。
中間体１３ｂの調製：
ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（１．４０ｇ）を、室温で、トルエン（８．５８ｍＬ）中の中間体１２ｂ（３００．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を還流で４時間撹拌した。室温への冷却後に、ＳｉＯ２を濾過して除き、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）で洗浄し、その濾液を蒸発させて、２５２ｍｇの中間体１３ｂ（定量的収率）を与えた。
中間体１７ｂの調製：
トルエン（８ｍＬ）中の、中間体１６ｂ（０．５８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（７００．００ｍｇ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。別の量のＳｉＯ２（３５−７０μｍ）（０．５５ｇ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。その熱い混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８０／２０）の溶液で洗浄し（２回）、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）の溶液で洗浄し（２回）、溶媒を、乾燥するまで蒸発させた。その粗製の残留物をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、移動相のグラジエント：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）まで）。純粋なフラクションを採取し、その溶媒を乾燥するまで蒸発させて、３１１ｍｇの中間体１７ｂを与えた（収率６４％）。
以下の表の中間体を、中間体１１ｂの調製のために記載されたような、それぞれの出発物質から出発する、類似の方法を使用することによって調製した。引用された方法に最も関連する小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
中間体２１ｂの調製：
ＤＣＭ（１．４９ｍＬ）中の、中間体２０ｂ（１４５．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３６ｍＬ）の溶液を、０℃で３０分撹拌した。反応混合物を、氷、水、およびＮＨ４ＯＨの混合物へと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、を更に精製することなく次の工程に使用した、１２２ｍｇの中間体２１ｂを与えた（定量的収率）。
以下の表の中間体を、中間体２１ｂの調製のために記載されたような、それぞれの出発物質から出発する、類似の方法を使用することによって調製した。引用された方法にする小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
中間体１５７ｂの調製：
１，４−ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の、中間体１５６ｂ（０．３００ｇ； １．６４ｍｍｏｌ）と、中間体１５４ｂ（０．５００ｇ； １．２１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ； ０．１１ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（０．０６６ｇ； ０．１１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７８０ｇ； ２．３９ｍｍｏｌ）との混合物を封管において、１２０℃で、０〜８５０Ｗまでのパワー出力範囲を有する１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ａｎｔｏｏｎ Ｐａｒｒ Ｍｏｎｏｗａｖｅ３００）を使用して、３０分間撹拌した（固定された保持時間）。反応混合物を室温まで冷却した。水を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層をデカントし、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。結果として生ずる粗生成物材料を分取ＬＣで精製した（不均整なＳｉＯＨ １５−４０μｍ ８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相のグラジエント： ９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから、９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ、０．７％ＮＨ４ＯＨまで）。純粋なフラクションを採取し、その溶媒を乾燥するまで蒸発させて、２８６ｍｇの中間体１５７ｂを与えた（４２％）。
実施例Ａ５ａ
中間体９の調製：
ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、中間体２（１０．００ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−プロペン−１−オール（４．５０ｍＬ、５３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が−５℃になるまで、Ｎ２下かつＥｔＯＨ／氷槽で冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１３．３０ｍＬ、５３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＭｅＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の、１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（１４．８０ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分以上滴下し、その溶液をこの温度で５分以上撹拌した。その冷却槽を取り除き、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液上へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物（２０ｇ）をヘプタンで溶かし、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を、２０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から８８：１２までのグラジエント）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、１０．８０ｇの中間体９を与えた（収率９４％）。
中間体１０及び中間体１０’の調製：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、中間体９（１０．８０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム（５．３５ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）と、ギ酸ナトリウム（４．４４ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）と、テトラエチルアンモニウム塩化物（５．２０ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ａｒ流の下で１０分間にわたって音波粉砕により脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６３．００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、結果としてもたらされるオレンジ色の懸濁液を、８５℃で４時間撹拌した。その残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて希釈し、その後、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介して濾過した。その有機層をデカントし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインを用いて連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。結果として生じる残留物（８．３ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（２３０ｍＬ）中に溶解し、ＮＢＳ（４．４７ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をヘプタン／ＤＣＭで溶かした。沈殿物を濾過して除き、濾液（１０ｇ）をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ、１２０ｇ、ＤＣＭに注入、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０までのグラジエント）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、４ｇの中間体１０を与えた（収率４５％）。
中間体１１の調製：
ジクロロメタンとの［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２４３．００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の、中間体１０（２．０９ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１．７５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）との溶液に添加し、反応混合物を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、のｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。その濾液を、水で洗浄し、その有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤｉＰＥから結晶化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．８５ｇの中間体１１を与えた（収率７８％）。
中間体１２の調製：
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の、中間体１１（１．１２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロピリジン（５０２．００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（４．２０ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）との脱気された懸濁液を、８５℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭと飽和水溶性のＮａＨＣＯ３との間で分割した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残留物（２ｇ）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ、４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から５０：５０までのグラジエント）。純粋なフラクションを採取し、乾燥するまで蒸発させて、９３３ｍｇの中間体１２を与えた（収率８６％、ＬＣ／ＭＳに基づく純度８５％）。
実施例Ａ５ｂ
中間体３３ｂの調製：
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３２ｂ（１８０．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に注ぎ、水（５ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させて、更に精製することなく次の工程に使用した１００ｍｇの中間体３３ｂを与えた（収率６１％；４つのジアステレオマーの混合物）。
以下の表の中間体を、中間体３３ｂの調製のために記載されたような、それぞれの出発物質から出発する、類似の方法を使用することによって調製した。引用された方法にする小さな偏差が、列「収率（％）」におけるさらなる情報として示される。
実施例Ａ６ａ
中間体１３の調製：
フェニルギ酸塩（４０５．００μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．２ｍＬ）中の、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−アミン（３６９．００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、室温で滴下した。滴下後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液をシリカゲルクロマドグラフィーで精製した（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ、移動相のグラジエント：１００％ＤＣＭ、０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから、９４％ＤＣＭ、６％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨまで）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を真空下で蒸発させて、４４５ｍｇの中間体１３を与えた（定量的収率）。
中間体１４の調製：
ＮａＨ（鉱油中の６０％分散体）（８１．５３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中の中間体１３（１２０．４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ２雰囲気下かつ室温で少しずつ添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。この懸濁液を、ＤＭＦ（３．３０ｍＬ）中の中間体６（２８０．００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、氷および１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液上へと注ぎ、３０分間撹拌し、沈殿物を濾過して除き、真空下で乾燥させた。沈殿物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（不均整なＳｉＯＨ ４０μｍ、移動相：７０％ヘプタン、３０％ＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを混ぜ合わせ、その溶媒を乾燥するまで真空下で蒸発させて、１２９ｍｇの中間体１４を与えた（収率３８％）。
実施例Ａ６ｂ
中間体７ｂの調製：
封管内で、ＥｔＯＨ（３４．１６ｍＬ）中の、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．３１ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（４．１０ｇ、５８．４９５ｍｍｏｌ）を、１４０℃で１２時間撹拌した。直前の溶液に、ＮａＢＨ４（２．２１ｇ、５８．５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を、１時間撹拌し、氷および水へと注いだ。ＨＣｌの３Ｎの水溶液で溶液を酸性化し、水層をＤＣＭで２回抽出した。混ぜ合わせられた有機層を混ぜ合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その粗製の残留物をシリカゲルクロマドグラフィー（固定相：不均整なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ、移動相のグラジエント：１００％ＤＣＭから、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）まで）によって精製して、４．７ｇの中間体７ｂを与えた（収率８７％）。
中間体８ｂの調製：
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２．３１ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）を−７０℃かつ窒素下で、ＴＨＦ（１５．３９ｍＬ）中の中間体７ｂ（９５０．００ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、滴下した。その反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、ＴＨＦ（３．０８ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（１．４６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌させた。水およびＮＨ４Ｃｌを添加し、ＤＣＭで溶液を抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の残留物を、シリカゲルクロマドグラフィー（固定相：不均整なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、移動相：１００％ＤＣＭ）によって精製して、３６３ｍｇの中間体８ｂを与えた（収率３９％）。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体８ｂの調製のために記載されるような類似した方法を使用することにより調製された。
実施例Ａ６ｃ
中間体１５ｃの調製：
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１２（１００．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、中間体１４（ＬＣ／ＭＳによって決定された８８％の純度に基づいて、８１．８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．８４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６．１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５４．１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を、３０分間８５°Ｃに加熱した。反応混合物を、ＤＣＭと水との間で分割した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、乾燥するまで蒸発させることで、１５６ｍｇの中間体１５ｃ（定量的収率、茶色の油）を得て、これを、それ以上精製することなく次の工程で直接関与させた。
中間体２１ｃの調製：
中間体６（０．６６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中の中間体２０ｃ（０．３４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２９ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、ＢＩＮＡＰ（７９．８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を９５°Ｃで３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。組み合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１５−４０μｍ、４０ｇ、溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０〜９９／１）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、８１７ｍｇの中間体２１ｃ（８９％の収率）を得た。
中間体３５ｃの調製：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２（２３３．００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体３４ｃ（１００．００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３７．００ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５９２．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（３８．００ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を９５°Ｃで３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮することで、３９７ｍｇの中間体３５ｃ（定量的収率、ＬＣ／ＭＳに基づく７６％純度、暗黒色のフォーム）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ７ａ
中間体１６の調製：
封管では、ＢＩＮＡＰ（４０．４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）は、１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中の中間体１２（２５０．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノイソインドリン−２−カルボキシラート（２２８．２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．５８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６３５．９４ ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、２０分間０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、反応混合物を１１０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、水の上に注いだ。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相グラジエント：０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．５％のＮＨ４ＯＨ、５％のＭｅＯＨ、９５％のＤＣＭ）によって精製した。純粋なフラクションを集めて、乾燥するまで蒸発させることで、３７８ｍｇの中間体１６（定量的収率）を得た。
中間体１４８の調製：
封管では、１，４−ジオキサン（９．３１ｍＬ）中の中間体６Ｒ（２９１．０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、中間体１４７（１４５．００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．６８ｍｇ、５６．５０μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５．１８ｍｇ、５６．５０μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ １．４１ｍｍｏｌ）を、３０分間０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、１２０°Ｃで撹拌した。封管内のこの混合物を、４５分間、０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）（登録商標）を使用して、１２５°Ｃで撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上でろ過し、デカントし、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相グラジエント：１００％ＤＣＭ〜９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、１４８ｍｇの中間体８５（２１％の収率）を得た。
中間体１９４の調製：
封管内の１，４−ジオキサン（４．２４ｍＬ、４９．７２ｍｍｏｌ）中の中間体６Ｒ（１３２．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、中間体１９３（７０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．７８ｍｇ、２５．７３μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、２５．７３μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、３０分間０〜９００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）を使用して、１２０°Ｃで撹拌した反応混合物を水とＤＣＭに注いだ。混合物をデカントし、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上でろ過し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物（２０３ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ ２４ｇ；１００％のＤＣＭ〜９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．５％のＮＨ４ＯＨの移動相）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、溶媒を蒸発させることで、１３０ｍｇ（７０％）の中間体１９４を得た。
中間体１９８の調製：
中間体１９８を、中間体６Ｒと中間体１９７（９００ｍｇ；８３％）からスタートする中間体１４８の調製に使用したものと同様のプロトコルを用いて、調製した。
中間体２０２の調製：
中間体２０２を、中間体６Ｒと中間体２０１（１３０ｍｇ；４３％）からスタートする中間体１９４の調製に使用したものと同様のプロトコルを用いて、調製した。
中間体２０６の調製：
中間体２０６を、中間体６Ｒと中間体２０５（９３ｍｇ；４９％）からスタートする中間体１９４の調製に使用したものと同様のプロトコルを用いて、調製した。
実施例Ａ７ｂ
中間体１４ｂの調製：
トルエン（２４．４４ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（２．００ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）と４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．５４ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を１５°Ｃで撹拌した。ＳＯＣｌ２（４．５２ｍＬ、６２．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後、ＤＭＦ（１７１．４４μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５°Ｃで１０分間撹拌し、その後、７０°Ｃで１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（２０．６２ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（１６．６６ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭ〜９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ））によって精製することで、１．９６ｇの中間体１４ｂ（３８％の収率）を得た。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体１４ｂの調製のために記載されるような類似した方法を使用することにより調製された。
中間体３７ｂの調製：
Ｋ２ＣＯ３（５７９．６０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体３６ｂ（５００．００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物へ加え、結果として生じた溶液を８時間８０°Ｃで撹拌した。その混合物をろ過し、真空下で蒸発させることで、４００ｍｇの中間体３７ｂ（６６％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づいて４５％の純度）を得て、これを、それ以上精製することなく次の工程で使用した。
中間体４４ｂの調製：
封管中の中間体４３ｂ（３．６０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）とメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３７．９ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）を、１２時間７５°Ｃで撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を水に溶かし、ＤＣＭで抽出して、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ、移動相グラジエント：０％のＮＨ４ＯＨ、１００％のＤＣＭ、０％のＭｅＯＨ〜０．１％のＮＨ４ＯＨ、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を蒸発させた。粗製の残留物をＥｔ２Ｏに溶かした。固形物を濾過し、真空下で乾燥させることで、４２０ｍｇの中間体４４ｂ（２８％の収率）を得た。
中間体５４ｂの調製：
Ｈ２ＳＯ４（１４．００ｍＬ、２６２．６４ｍｍｏｌ）中の中間体５３ｂ（２．１５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を１６時間４５°Ｃで撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷／水の混合物に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基化した。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、１．１２ｇの中間体５４ｂ（５７％の収率）を得た。
中間体９７ｂの調製：
ＤＣＭ（２０．３ｍＬ）中の中間体９６ｂ（１．３０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、２−アミノプロパン（２．０２ｍＬ、２３．７７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．１０ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を、６時間６０°Ｃで撹拌した。溶媒は蒸発させ、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（固形沈殿物）（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ ４０ｇ、移動相グラジエント：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃ〜５０％のヘプタン、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を真空下で蒸発させることで、６４０ｍｇの中間体９７ｂ（７７％の収率）を得た。
実施例Ａ７ｃ
中間体４１ｃの調製：
ＴＦＡ（１ｍＬ）とＤＣＭ（７ｍＬ）の混合物中の中間体４０ｃ（７６％に基づいて１．２５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間室温で撹拌した。混合物を飽和した水性のＮａＨＣＯ３溶液で塩基化した。抽出をＤＣＭで行った。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ、ＤＣＭを用いる液体充填、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１５ＣＶ中の１００：０〜０：１００のグラジエント）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、真空下で濃縮することで、５２１ｍｇの中間体４１ｃ（６４％の収率、オフホワイト固形物）を得た。下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ８ａ
中間体２１の調製：
封管において、乾燥した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体６（５００．００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、中間体２０（１８８．１９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９４８．７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．７９ｍｇ、９７．１０μｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（６０．４４ｍｇ、９７．１０μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、９５°Ｃで１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させることで、６３５ｍｇの中間体２１（定量的収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
中間体１０５の調製：
封管において、乾燥した１，４−ジオキサン（２０．２ｍＬ）中の中間体６Ｒ（４７５．６１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、中間体１０４（２６０．００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．８３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（４９．４４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、９０°Ｃで１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５〜６０／４０）によって精製することで、４５０ｍｇの中間体１０５（８１％の収率、黄色の残留物）を得た。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連の小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ８ｂ
中間体８ｂと中間体８ｂ’の調製：
中間体８ｂ（３６３ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．１ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のｉＰｒＯＨ）によって精製した。純粋なフラクションを集めて蒸発させることで、１４０ｍｇの中間体８ｂ’（３９％の収率）と１４５ｍｇの中間体８ｂ’’（４０％の収率）を得た。
実施例Ａ８ｃ
中間体２２ｃの調製：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体２１ｃ（ＬＣ／ＭＳによって決定された７０％の純度に基づいて、２６６．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させることで、２４０ｍｇの中間体２２ｃ（９９％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づいて６５％の純度、黒色油）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ９ａ
中間体１１１の調製：
封管において、中間体６Ｒ（４００．００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、中間体１１０（２６５．９７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．４３ｍｇ、７７．６５μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４８．３５ｍｇ、７７．６５μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６３２．５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージした（３回）。乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間Ｎ２下で脱気し、その後、１８時間９０°Ｃで加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ ４０ｇ ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋５％の水溶性ＮＨ３）１００／０〜８５／１５）によって精製した。純粋なフラクションを集めて真空下で蒸発させることで、３７１ｍｇの中間体１１１（７１％の収率、オレンジ色の粉末）を得た。
中間体１１８の調製：
封管において、乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（９．７０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（５００．００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、中間体１１７（２７９．８６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７９０．６３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．７９ｍｇ、９７．０６μｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（６０．４４ｍｇ、９７．０６μｍｏｌ）を加え、混合物はＮ２でパージし、３時間８５°Ｃで加熱した。室温に冷ました後、粗製物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上でろ過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、５０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５％〜ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）３０％）によって精製することで、６９２ｍｇの中間体１１８（８８％の収率、１Ｈ ＮＭＲに基づく８１％の純度、薄茶色の固形物）を得た。
中間体１３９の調製：
封管において、中間体７Ｒ（ＬＣ／ＭＳによって決定された９４％の純度に基づいて３００．００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１９６．９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２．３１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６６４．１８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２でパージした。Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）を加え、混合物をＮ２でパージし、８５°Ｃで夜通し撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、４０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ヘプタン７５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）２５％〜ヘプタン２０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）８０％）によって精製することで、３４０ｍｇの中間体１３９（８８％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づく８９％の純度、ベージュの泡）を得た。
中間体１４５の調製：
封管において、乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（５．８０ｍＬ）中の中間体６Ｒ（３００．００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体１４４（２０５．２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４７４．３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．０８ｍｇ、５８．２４μｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（３６．２６ｍｇ、５８．２４μｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２でパージし、３時間８５°Ｃで加熱した。室温に冷ました後、粗製物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上でろ過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５％〜ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）３０％）によって精製することで、３４８ｍｇの中間体１４５（５９％の収率、１Ｈ ＮＭＲに基づく６９％の純度、黄色油）を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ９ｂ
化合物９ａの調製：
ＭｅＯＨ（８．５４ｍＬ）中の中間体８ｂ’の混合物（１４０．００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）（１８．０４ｍｇ、１６．９５μｍｏｌ）を用いて、１２時間大気圧下において室温で水素化した。ＤＣＭとＭｅＯＨで洗浄したｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で触媒をろ過した。濾液を蒸発させることで１１７ｍｇの中間体９ａ（定量的収率）を得て、これを次の反応工程で直接使用した。
中間体９ｂの調製：
ＭｅＯＨ（８．５４ｍＬ）中の中間体８ｂ’’の混合物（１４０．００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）（１８．０４ｍｇ、１６．９５μｍｏｌ）を用いて、１２時間大気圧で室温で水素化した。ＤＣＭとＭｅＯＨで洗浄したｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で触媒をろ過した。濾液を蒸発させることで１１７ｍｇの中間体９ｂ（定量的収率）を得て、これを次の反応工程で直接使用した。
中間体１５ｂの調製：
ＭｅＯＨ（２３．９６ｍＬ）中の中間体１４ｂ（１．１６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を、１２時間大気圧下で触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）（１６７．７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、室温で水素化した。触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過して、濾液を減圧下で蒸発させることで、９８３ｍｇの中間体１５ｂ（定量的収率）を得た。
中間体２５ｂの調製：
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の中間体２４ｂ（６．２０ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ）（２２０ｍｇ）を用いて室温で水素化した（１バール）。触媒をろ過し、濾液を減圧下で濃縮することで、４．７ｇの中間体２５ｂ（８９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体９ａの調製のために記載されるような類似した方法を使用することにより調製された。言及された方法に対する最も小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
中間体６６ｂの調製：
ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）と水（２６ｍＬ）中の中間体６５ｂ（７５０．００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．２４ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（０．９５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間８０°Ｃで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドによってろ過した。その溶液をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させることで、粗製の中間体６６ｂの３８６ｍｇの最初のバッチを得て、これを粗製の中間体６６ｂの１０６ｍｇの別のバッチと組み合わせた。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なシリカ、１５−４０μｍ、４０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：１０ＣＶ中の１００％のＤＣＭ、０％のＭｅＯＨ／ａｑＮＨ３（９：１）〜９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ／ａｑＮＨ３（９：１））によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、蒸発させることで、２０９ｍｇの中間体６６ｂ（２３％の収率、黄茶色の固形物）を得た。
実施例Ａ９ｃ
中間体１３ｃの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（５００．００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−Ｎ−メチルプロパンアミド（４６４．００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加え、反応混合物を０．５時間９０°Ｃで撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をシクロヘキサンで粉にし、固形物を濾過によって集め、真空下で乾燥させることで、６８７ｍｇの粗製の中間体１３ｃ（９６％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
中間体１９ｃの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（５００．００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４１０．００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、反応混合物を０．５時間９０°Ｃで撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルと水で分割し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。黄色の固形残留物をシクロヘキサンで粉にし、固形物を濾過によって集め、真空内で乾燥させることで、５４１ｍｇの中間体１９ｃ（７９％の収率、黄色固形物）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ１０ａ
中間体３３と中間体３４の調製：
封管において、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の中間体６（５４７．８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、中間体３１（４００．００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’，−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（８９．１４ｍｇ、１１１．５９μｍｏｌ）、およびＢＲＥＴＴＰＨＯＳ（５９．９０ｍｇ、１１１．５９μｍｏｌ）の混合物を、２時間０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、１４０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに注いだ。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上でろ過し、デカントし、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、移動相：９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を真空下で蒸発させた。別の精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則な剥き出しのシリカ４０ｇ、移動相：６０％のヘプタン、５％のＭｅＯＨ、３５％のＥｔＯＡｃ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）によって行われた。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を真空下で蒸発させることで、４つのジアステレオ異性体（４８％の収率）の３５０ｍｇの混合物を得て、これをアキラル性のＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０＊４．６ｍｍ、移動相：６５％のＣＯ２、３５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２）によってさらに精製した。所望のフラクションを集め、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮することで、１３１ｍｇの中間体３３（３７％の収率、カラムからの第１の位置で溶出）を、１４６ｍｇの中間体３４（４２％の収率、カラムからの第２の位置で溶出）を得た。
実施例Ａ１０ｂ
中間体１８ｂの調製：
と中間体１９ｂの調製：
トルエン（２６．７６ｍＬ）中のシクロペンタノン−２−カルボニトリル（４．００ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン（２．１２ｍＬ、４０．３２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７．０７ｍＬ、５０．８９ｍｍｏｌ）を１６時間１２０°Ｃに加熱した。反応物を室温に冷まして、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに溶かし、ろ過し、真空下で乾燥させた。濾液を蒸発させ、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ ２０−４５μｍ、４５０ｇ、移動相グラジエント：４４％のヘプタン、６％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ〜４２％のヘプタン、８％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋なフラクションを集めて蒸発させることで、２０５ｍｇの中間体１８ｂ（４％の収率）と５４５ｍｇの中間体１９ｂ（１１％の収率）を得た。
中間体３０ｂの調製：
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の中間体２９ｂ（２．６０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間還流させた。その後、反応混合物を冷まして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製することで、６８３ｍｇの中間体３０ｂ（７１％の収率、黄色油）を得た。
中間体５８ｂと中間体５８ｂ’の調製：
ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）中の２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（１．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）と２−メトキシエチルヒドラジン塩酸塩（１．５０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間９０°Ｃで撹拌した。反応物を室温に冷まして、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗製の残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相 グラジエント：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）〜９３％ＤＣＭ、７％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋なフラクションを集め、溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、５７０ｍｇの中間体５８ｂと中間体５８ｂ’の混合物（８６／１４、ＬＣ／ＭＳによって評価された）を得た。
実施例Ａ１０ｃ
中間体１４ｃの調製：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の中間体１３ｃ（６８７．００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５２１．５３ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、および鉄粉（６８０．８１ｍｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間７５°Ｃで加熱した。反応混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過し、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することで、４３７ｍｇの粗製の中間体１４ｃ（６３％、ＬＣ／ＭＳに基づいて８８％の純度、黒い泡）を得て、これをそれ以上することなく次の工程に直接関与させた。
中間体２０ｃの調製：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の中間体１９ｃ（５４１．００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４３２．００ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）、および鉄粉（５６４ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間７５°Ｃで加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分割した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮することで４７６ｍｇの中間体２０ｃ（定量的収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
中間体３４ｃの調製：
ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）と水（１６ｍＬ）中の６−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１９ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）、および鉄粉（１．５５ｇ、２７．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間７５°Ｃで加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間で分割した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮することで、８４２ｍｇの中間体３４ｃ（定量的収率、紫色の固形物）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
中間体１４ｃの代替的な調製：
三塩化チタン（１８．７ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１３ｃ（４１０．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。混合物を、１８０ｍｇの中間体１３ｃ上で行われた別の反応物と混合し、水で希釈し、０°ＣでＫ２ＣＯ３粉末の添加によって塩基化し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、ＤＣＭを用いる液体充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜８０／２０）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、真空下で濃縮することで、２８０ｍｇの中間体１４ｃ（５９０ｍｇの中間体１３に基づいて５３％の収率、黄色残留物）を得た。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
中間体２７ｃの調製：
封管において、１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（６．２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１１．３ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２７．８ｍＬ）中の中間体２６ｃ（６３９．６８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と鉄粉（４４１．３４ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間９０°Ｃで撹拌した。さらに、鉄粉（４４１．３４ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間９０°Ｃで撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを介してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層はＮａＨＣＯ３とブラインの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、４６０ｍｇの中間体２７ｃ（７９％、オレンジ色の油）を得て、これをそれ以上することなく次の工程に直接関与させた。
実施例Ａ１１ａ
中間体１５の調製：
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の中間体１４（１７５．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒は減圧下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏに溶かし、ろ過し、真空下で乾燥させることで、１２６ｍｇの中間体１５（８８％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
中間体２３４の調製：
中間体２３３（４００ｍｇ；０．５１７ｍｍｏｌ、ＬＣ／ＭＳに基づいて８６％の純度）を、室温でＴＢＡＦ（０．９２５ｍＬ；０．９２５ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ）において撹拌した。反応物を濃縮し、結果として生じた粗製の残留物（３００ｍｇ）を水で洗浄した。混合物をろ過することで、黄色の固体として２００ｍｇの中間体２３４（６６％）を得た。
実施例Ａ１１ｂ
中間体２４ｂの調製：
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５．００ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下においてジクロロエタン（１３０ｍＬ）中で懸濁させた。その後、ＳＯＣｌ２（７ｍＬ、９６．３８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合物を夜通し還流させた。沈殿物を濾過によって集め、ＤＣＭ（８２．５ｍＬ）中で懸濁させた。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７４ｇ、３８．３４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１３．３５ｍＬ、９５．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で夜通し撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、６０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮することで、６．２ｇの中間体２４ｂ（９７％の収率）を得た。
中間体３４ｂの調製：
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（４．００ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２５ｍＬ）を加え、混合物を７０°Ｃで夜通し撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）へ加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させることで、４ｇの中間体３４ｂ（６８％の収率、ＬＣ／ＭＳに基づいた８０％の純度）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体３４ｂの調製のために報告されるような類似した方法を使用することにより調製された。
実施例Ａ１１ｃ
中間体３６ｃの調製：
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５９．８６ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷と３ＭのＮａＯＨ水溶液の混合物へ注いだ。抽出をＥｔＯＡｃで行った。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、１．１５ｇの中間体３６ｃ（定量的収率、８８％の純度、オレンジ色の油）を得て、これをそれ以上することなく次の工程に直接関与させた。
中間体３７ｃの調製：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３６ｃ（８８％の純度に基づいて１．１５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．６４ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間室温でＮ２下において撹拌した。抽出をＤＣＭとブラインで行った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ＤＣＭを用いる液体充填、移動相グラジエント：１０ＣＶ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９５／０５）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、真空下で濃縮することで、１．１３ｇの中間体３７ｃ（８９％の収率、淡黄色固形物）を得た。
中間体３８ｃの調製：
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の中間体３７ｃ（１．１３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）とＮａＮＯ３（５０３．８７ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。混合物を氷と水性のＮａＨＣＯ３の混合物に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ、ＤＣＭを用いる液体充填、移動相グラジエント：１０のＣＶにおいてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９５／０５）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、真空下で濃縮することで、１．０１ｇの中間体３８ｃ（７３％の収率、茶色固形物）を得た。
中間体３９ｃの調製：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体３８ｃ（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．５７ｇ、３９．２７ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（４２．２５ｍＬ、３９．２７ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間室温で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、抽出をＥｔＯＡｃで行った。有機層をＨＣｌ １Ｎで洗浄した。水層をＮａＯＨ １Ｎで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、乾燥するまで蒸発させることで、５５０ｍｇの中間体３９ｃ（６２％、薄茶色の泡）を得て、これをそれ以上することなく次の工程に直接関与させた。
実施例Ａ１２ａ
中間体３５（未知の構造（ＤＩＡ Ａ）を有する２つのジアステレオ異性体の混合物）の調製：
ＴＦＡ（３０５．００μＬ）とＤＣＭ（１．３ｍＬ）の混合物中の中間体３３（１３１．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間０°Ｃで撹拌した。反応混合物を氷、水、およびＮＨ４ＯＨの上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮することで、７０ｍｇの中間体３５（７２％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
中間体１０６の調製：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１０５（４５０．００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．４６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間室温で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液の飽和溶液へ注ぎ、１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出（２回）した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗製の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００／０〜９５／５）によって精製することで、２６０ｍｇの中間体１０６（６７％の収率、黄色の固形物）を得た。
中間体１１９の調製：
ＴＦＡ（３．２６ｍＬ、４２．５４ｍｍｏｌ）を、０°Ｃの乾燥したＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体１１８（６９２．００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１Ｈ ＮＭＲに基づく８１％の純度）の溶液に加えた。溶液を室温に温めて１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液へすばやく注ぎ、ＤＣＭを加えた。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で蒸発させた。粗製の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％〜ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）によって精製することで、３３８ｍｇの中間体１１９（５９％の収率、１Ｈ ＮＭＲに基づく８３％の純度、黄色油）を得た。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ１２ｂ
中間体２６ｂの調製：
中間体２５ｂ（４．４０ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）と２，５−ヘキサンジオン（３．２５ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）とトルエン（９０ｍＬ）に溶解させた。混合物を２時間還流し、その後、水とＤＣＭで洗浄し、層を分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４に乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製した。所望のフラクションを集めて、真空下で濃縮することで、４．８ｇの中間体２６ｂ（７５％の収率）を得た。
中間体２７ｂの調製：
中間体２６ｂ（４．８０ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解させた。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ）（１６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで液滴で加え、結果として生じた混合物を４時間室温で撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１）によって精製することで、３．６ｇの中間体２７ｂ（９２％の収率）を得た。
中間体２８ｂの調製：
中間体２７ｂ（２．００ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させた。１，２−ジブロモエタン（７．４ｇ、３９．３９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷ましてろ過した。濾液を濃縮して、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製した。所望のフラクションを集めて、濃縮することで、２．８ｇの中間体２８ｂ（９２％の収率）を得た。下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体２８ｂの調製において記載されるような類似した方法を使用することにより調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ１２ｃ
中間体４３ｃの調製：
乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１２．００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）（９３．８４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間室温で撹拌した。その後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２４１μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、乾式充填を真空下で調製した。結果として生じた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的なＳｉＯＨ ３０μｍ、４０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いる乾式充填、移動相グラジエント：１０ＣＶにおいてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０〜９８／０２）によって精製した。生成物を含むフラクションを組み合わせて、真空下で濃縮することで、５３０ｍｇの中間体４３ｃ（８９％の収率、黄色の固形物）を得た。
中間体４４ｃの調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体４３ｃ（５３０．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１０％）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２大気（１バール）下で２０時間室温にて暗所で撹拌した。その後、混合物をＤＣＭで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濾液を真空下で乾燥するまで蒸発させることで、４９０ｍｇの中間体４４ｃ（定量的収率、緑がかった残留物）を得て、これを次の工程で使用した。
実施例Ａ１３ａ
中間体１４３の調製：
ＳｉＯ２（４０−６３μｍ）（１．５７ｇ）をトルエン（４ｍＬ）中の中間体１４２（３１３．００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ガラスフリット上でろ過した。濾液を真空下で蒸発させることで、２８７ｍｇの中間体１４３（定量的収率、黄色油）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
中間体１４６の調製：
ＳｉＯ２（１．７４ｇ、５当量ｗｔ）を、トルエン（３ｍＬ）中の中間体１４５（３４８．００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１Ｈ ＮＭＲに基づいて６９％の純度）の溶液に加え、混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ガラスフリット上でろ過した。濾液を真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５％〜ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）３０％）によって精製することで、２５５ｍｇの中間体１４６（８６％の収率、１Ｈ ＮＭＲに基づく６９％の純度、黄色油）を得た。
中間体１４９の調製：
ＳｉＯ２（４０−６３μｍ）（０．４３ｇ）を、トルエン（１．０４ｍＬ）中の中間体１４８（８５．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２時間還流した。室温に冷ました後、混合物をＤＣＭとＭｅＯＨで希釈し、ガラスフリット上でろ過した。濾液を真空内で蒸発させることで、６５ｍｇの中間体１４９（８９％の収率、黄色油）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
中間体１８４の調製：
トルエン（２．３ｍＬ）中の中間体１８３（１６０ｍｇ；０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液にＳｉＯ２を加えた。混合物を２日間９０°Ｃに加熱した。混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：ヘプタン−ＥｔＯＡｃ：８／２）によって精製した。生成物を含むフラクションを混合して濃縮することで、１３６ｍｇ（９９％）の中間体１８４を得た。
中間体１８７の調製：
中間体１８７は、中間体１８６（１５２ｍｇ；９３％）からスタートする中間体１８４に従って調製された。
中間体１９５の調製：
中間体１９５は、中間体１９４（１２０ｍｇ）からスタートする中間体１４３に従って調製された。
中間体１９９の調製：
中間体１９９は、中間体１９８（６６４ｍｇ；８１％）からスタートする中間体１４３に従って調製された。
中間体２０３の調製：
中間体２０３は、中間体２０２（１１０ｍｇ；９９％）からスタートする中間体１４３に従って調製された。
中間体２０７の調製：
中間体２０７は、中間体２０６（１２０ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによる評価に基づいて純度６８％）からスタートする中間体１４３に従って調製された。
中間体２１３の調製：
中間体２１３は、中間体２１２（１３０ｍｇ、９５％）からスタートする中間体１４３に従って調製された。
中間体２２９の調製：
中間体２２９は、中間体２２８（１３５ｍｇ；９６％）からスタートする中間体１８４に従って調製された。
実施例Ａ１３ｂ
中間体７０ｂの調製：
シアノメチレントリブチルホスホラン（２．９１ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を、室温のトルエン（２４．７８ｍＬ）中の中間体６９ｂ（９５０．００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（１．３６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を９時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ、移動相グラジエント：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃ〜５０％のヘプタン、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、１．３ｇの中間体７０ｂ（５２％の収率）を得た。
中間体９０ｂの調製：
反応を２度行い、同じ量の中間体８９ｂ（０．５ｇ、２．９２２ｍｍｏｌ）：シアノメチレントリブチルホスホラン（１．４１ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を、封管内のトルエン（１４ｍＬ）中の中間体８９ｂ（０．５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と２−（イソプロピルアミノ）エタノール（４６８．６３μＬ、４．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３０分間０〜１７００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｍａｓｔｅｒｗａｖｅ ＢＴＲ Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ（登録商標））を使用して、１１０°Ｃで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液、水、および飽和したＮａＣｌの溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒は減圧下で除去した。粗製物（３．８ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ ８０ｇ；移動相 １００％ＤＣＭ〜９７％ＤＣＭ、３％ＭｅＯＨ、０．３％ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ ４０ｇ；移動相 ８０％のヘプタン、２０％のＡｃＯＥｔ〜４０％のヘプタン、５０％のＡｃＯＥｔ、１０％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋なフラクションは組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、２４９ｍｇ（１９％）の中間体９０ｂを得た。
中間体７１ｂの調製：
ＭｅＯＨ（７．３７ｍＬ）中の中間体７０ｂ（１．１０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間０〜８５０Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ｍｏｎｏｗａｖｅ ３００（登録商標））を使用して、封管内で１００°Ｃで撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させることで、７７５ｍｇの中間体７１ｂ（定量的収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
実施例Ａ１３ｃ
中間体４８ｃの調製：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ニトロ−インドリン−２−カルボン酸（１．８ｇ；８．６５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．４１ｇ；１７．３０ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（１３．８ｇ；２１．６２ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃの中の５０％）、およびＴＥＡ（５ｍＬ；３４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で夜通し撹拌した。反応混合物を水へ注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬＸ３）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。中間生成物をＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させることで、黄色固形物として１．８ｇ（８８％）の中間体１７１ｃを得た。
中間体４９ｃの調製：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体４８ｃ（１．８ｇ；７．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１気圧の水素下で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％を用いて室温（大気圧）で水素化した。一晩撹拌した後に、反応混合物をろ過し、溶媒を除去することで、茶色の粘性油として１．３ｇ（８３％）の中間体４９ｃを得た。それを次の工程で直接使用した。
実施例Ａ１４ａ
中間体１７の調製：
丸底フラスコにおいて、硝酸カリウム（３．６０ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（３４ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン（５．００ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に５°Ｃで少しずつ加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。その後、反応混合物を氷水へ注ぎ、固体のＫ２ＣＯ３で注意深く塩基化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させることで、４．６５ｇの中間体１７（７１％の収率、茶色の油）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
実施例Ａ１４ｂ
中間体２９ｂの調製：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体２８ｂ（２．８０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮することで、２．６ｇの中間体２９ｂ（９２％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする中間体２９ｂの調製について記載されたような類似した方法を使用して調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
中間体９５ｂの調製：
ＤＣＭ（１Ｍ）（５．９２ｍＬ、３３．２３ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムを、窒素下において室温でＤＣＭ（２２．３５ｍＬ）中の中間体９４ｂ（２．３１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の乾燥した溶液に液滴で加えた（シリンジポンプ、２０ｍＬ／ｈ）。反応混合物を４時間室温で撹拌した。ＤＣＭ（５．９２２ｍＬ、０．７９８ｇ／ｍＬ、３３．２３ｍｍｏｌ）中の追加の水素化ジイソブチルアルミニウムを液滴で加え（シリンジポンプ、２０ｍＬ／ｈ）、結果として生じた溶液を１６時間室温で撹拌した。反応的な混合物を氷と水の上に注いだ。混合物をＨＣｌの３Ｎの水溶液で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、層を分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、８０ｇ；移動相グラジエント：８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ〜５０％ヘプタン、５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、１．０４ｇの中間体９５ｂ（５０％の収率）を得た。
実施例Ａ１４ｃ
中間体５１ｃの調製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−（メトキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドールの撹拌溶液に、トリメチルアミン（４６３μＬ；３．３２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３１９ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。その後、混合物を４０°Ｃで１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。結果として生じた残留物（５００ｍｇ）を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：石油エーテル／酢酸エチル １００／０〜６０／４０）によって精製した。所望のフラクションを集めて、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮することで、３４０ｍｇ（８７％）の中間体５１ｃを得た。
中間体５２ｃの調製：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体５１ｃ（３４０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％を用いて室温（２５ｐｓｉの水素）で夜通し水素化した。触媒をろ過し、濾液を減圧下で蒸発させることで、２４０ｍｇ（７９％）の中間体５２ｃを得た。
実施例Ａ１５ａ
中間体２４の調製：
亜硝酸ナトリウム（４７９．００ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３６ｍＬ）中の中間体２３（１．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液で希釈した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒は減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上の乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０〜４０／６０）によって精製することで、３４０ｍｇの中間体２４（２７％の収率、オフホワイト固形物）を得た。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。
実施例Ａ１５ａａ
中間体２９の調製：
前もって−４０°Ｃと−５０°Ｃの間に冷ました発煙硝酸（１９．４８ｍＬ、４２６．６１ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（８．２ｍＬ、１４３．２４ｍｍｏｌ）中の中間体２８（４．１０ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。反応混合物を４０分間の−４０°Ｃ〜−５０°Ｃの間で撹拌し、氷上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（球状のＳｉＯＨ ３０μｍ、移動相：ＤＣＭ １００％）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を真空内で除去することで、５．２ｇの中間体２９（定量的収率）を得た。
実施例Ａ１５ｂ
中間体３１ｂの調製：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の中間体３０ｂ（９１３．００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）とＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＫＯＨ（６６４．００ｍｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６５ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。結果として生じた混合物を一晩中還流させた。溶液を減圧下で濃縮し、粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、２００ｍｇの中間体３１ｂ（３３％の収率）を得た。
実施例Ａ１５ｃ
中間体５５ｃの調製：
乾燥したＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−メトキシ−５−ニトロ−７−アザインドール（１４４ｍｇ；０．７４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３３ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ；油中の６０％分散液）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。その後、２−ブロモエチルメチルエーテル（７７μＬ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌し、その後蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１）の混合物で溶かし、１０ｍｇと５０ｍｇの６−メトキシ−５−ニトロ−７−アザインドール上で行われた２つの他の反応それぞれと組み合わせた。Ｃｅｌｉｔｅを加え、乾式充填を真空下で調製した。結果として生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（規則的なシリカ ３０μｍ、２５ｇ、乾式充填（Ｃｅｌｉｔｅ）、移動相グラジエント：１０ＣＶにおいてヘプタン１００％〜ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０：１０）３０％）によって精製することで、真空内での蒸発後に、オレンジ色の油として１９０ｍｇ（７１％、組み合わせた収率）の中間体５５ｃを得た。
中間体５６ｃの調製：
中間体５６ｃは、中間体５５ｃ（１１０ｍｇ；６７％）からスタートする中間体４９ｃに従って調製された。
実施例Ａ１６ａ
中間体４４の調製：
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の中間体４３（１．１３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）と硝酸ナトリウム（５０３．８７ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を氷と水性のＮａＨＣＯ３の混合物へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ、ＤＣＭによる液体充填、移動相グラジエント：１０ＣＶにおいて１００：０〜９５：０５までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせて、溶媒を真空内で除去することで、１．０１ｇの中間体４４（７４％の収率、茶色の固形物）を得た。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。
実施例Ａ１６ｂ
中間体４１ｂの調製：
ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ）（１６６．４６ｍＬ、１６６．４６ｍｍｏｌ）を、窒素下において０°ＣでＴＨＦ（１３１ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８．７０ｇ、５５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に液滴で加えた。反応混合物を、１６時間室温で撹拌した。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の２Ｍ）（４３．５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間、還流時に撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で約３０ｍＬの量まで濃縮した。水層を抽出し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させることで、８ｇの中間体４１ｂ（定量的収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートして、中間体４１ｂの調製のために報告されるような類似した方法を使用することにより調製された。言及された方法に対する最も重要な小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ１７ａ
中間体１８の調製：
Ｂｏｃ２Ｏ（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の中間体１７（８８０．００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、反応混合物を１５時間室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ３５−４０μｍ ４０ｇ、移動相グラジエント：１００％ヘプタン、０％ＥｔＯＡｃ〜６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋なフラクションを集めて、乾燥するまで蒸発させることで、１．０７ｇの中間体１８（８０％の収率）を得た。
中間体１８の代替的な調製：
ＴＥＡ（８．７７ｍＬ、６３．１５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２７４ｍＬ）中の中間体１７（５．２８ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１４．９８ｇ、６８．６４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．６７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１３時間室温で撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、粗製の残留物をＥｔＯＡｃに溶解させて、飽和したＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、移動相グラジエント：９５％のヘキサン、５％のＥｔＯＡｃ〜５０％のヘキサン、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋なフラクションを集めて、乾燥するまで蒸発させることで、７．３ｇの中間体１８（９１％の収率）を得た。
中間体４９の調製：
Ｂｏｃ２Ｏ（３５６．０４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）中の中間体４８（２７０．００ｍｇ、１．３６ｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を３日間室温で撹拌した。ＤＭＡＰ（１６．６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と追加のＢｏｃ２Ｏ（３５６．０４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間封管内において６０°Ｃで撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、４００ｍｇの中間体４９（９８％の収率、黄色固形物）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
実施例Ａ１７ｂ
中間体４３ｂの調製：
ＭｓＣｌ（１．１７ｍＬ、１５．１６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（３４．８ｍＬ）中の中間体４２ｂ（１．９５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５８ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に液滴で加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。ＭｓＣｌ（１．１７ｍＬ、１５．１６ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。水を加え、残留物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させることで、３．６ｇの中間体４３ｂ（定量的収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする中間体４３ｂの調製について報告されるような類似した方法を使用することにより調製された。言及された方法に対する最も重要な小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ１８ａ
中間体１９の調製：
中間体１８（７．３０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、溶液を真空と窒素を使用してパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１．００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素でパージし、１５時間水素雰囲気（１バール）下において室温で撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によってろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）によって精製した。純粋なフラクションを集めて、乾燥するまで蒸発させることで、６．６ｇの中間体１９（定量的収率）を得た。
中間体１０１の調製：
中間体１００（１．３０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７７ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２を泡立たせることにより溶液を脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、７６７．８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で、Ｈ２雰囲気（１バール）下で水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上でろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、１．０３ｇの中間体１０１（９５％の収率、茶色の固形物）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
中間体２５の調製：
亜鉛（１０．４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体２４（３４０．００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を２０時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基化した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、２５０ｍｇの中間体２５（８６％の収率、茶色油）を得た。
中間体３８の調製：
ＭｅＯＨ（２９．３７ｍＬ、７２５．０５ｍｍｏｌ）中の中間体３７（０．７８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間３バールの圧力下においてＲａＮｉ（０．７９ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を用いて室温で水素化した。触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ、移動相：１００％のＤＣＭ）によって精製した。純粋なフラクションを蒸発させることで、５１５ｍｇの中間体３８（７７％の収率）を得た。
中間体４５の調製：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４４（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．５７ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（４２．２５ｍＬ、３９．２６ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間室温で撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。その後、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ １Ｎを用いて抽出を行った。水層をＮａＯＨ １Ｎで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させることで、５５０ｍｇの中間体４５（６２％の収率、薄茶色の泡）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。
中間体５０の調製：
封管では、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）と水（７ｍＬ）中の中間体４９（３９０．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２７９．３３ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、および鉄粉（３６４．５４ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間８５°Ｃで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、層を分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させることで、３９０ｍｇの中間体５０（９０％の収率、１Ｈ ＮＭＲに基づく８３％の純度、黄色の油）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。
中間体１２９の調製：
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）とＭｅ−ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体１２８（１．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）（８２６．２４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間Ｈ２大気下で撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。混合物を真空内で蒸発させることで、１．３３ｇの中間体１２９（定量的収率、１Ｈ ＮＭＲに基づく９５％の純度、黄色油）を得て、これは静置の際に結晶化した。
実施例Ａ１８ｂ
中間体６１ｂの調製：
Ｎ２下の５００ｍＬの三首フラスコにおいて、ＮａＨ（９５％）（７．９１ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を、乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）中において０°Ｃで懸濁した。２−ベンジルオキシエタノール（３１．７５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を、３０分かけて０−５°Ｃで液滴で加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。その後、臭化プロパルギル（トルエン中の８０％）（４５．３５ｍＬ、４１７ｍｍｏｌ）を３０分かけて０−５°Ｃで液滴で加え、混合物を室温に到達させ、１６時間還流して（油浴温度：８５°Ｃ）、その後、室温に冷ました。ＮＨ４Ｃｌ（〜１００ｍＬ）の１０％水溶液を、撹拌しながら３０分かけて０−５°Ｃで反応混合物に液滴で加え、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で蒸発させた。その後、粗製の残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１）の５００ｍＬ混合物中で懸濁させた。不規則なシリカを加え、懸濁液を３０分間撹拌し、その後、ろ過した。シリカのプラグをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９：１、３×５００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させることで、３８．６ｇの中間体６１ｂ（９７％の収率、透明な黄色油）を得た。
中間体６２ｂの調製：
３００ｍＬの封管において、中間体６１ｂ（３２．３２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）と（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ）（８７．５０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を混合し、チューブを密封して、２０時間１３５°Ｃで撹拌した。室温に冷ました後に、混合物を真空下で蒸発させることで、５１ｇの中間体６２ｂ（定量的収率、黄褐色油）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
中間体６３ｂの調製：
１Ｌのオートクレーブにおいて、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（９．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の中間体６２ｂ（５１．００ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１８時間１０バール下において１００°Ｃで水素化した。混合物を室温に冷まし、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でＤＣＭとＥｔＯＨを用いてろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、結果として生じた残留物を真空下で乾燥させることで、２５．７ｇの中間体６３ｂ（８２％の収率、無色の油）を得た。
中間体６４ｂの調製：
乾燥したＤＣＭ（アミレン上、ＥｔＯＨを含まない）（４９０ｍＬ）中の中間体６３ｂ（３．２７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン（７．２３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を４０°Ｃで６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則な剥き出しのシリカ１５０ｇ、移動相：３０％のヘプタン、７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、蒸発後に、１．５７ｇの中間体６４ｂ（５５％の収率、透明な茶色油）を得た。
中間体６５ｂの調製：
中間体６４ｂ（１．５７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を硫酸（９８％）（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を０°Ｃに冷ました。硫酸（９８％）（１２ｍＬ）中の硝酸（６３％）（１０．４ｍＬ）の混合物を液滴で加え、反応混合物を３．５時間室温で撹拌した。その後、反応物を氷／水へ注ぎ、ＤＣＭ（５×２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で蒸発させることで、１．４ｇの中間体６５ｂ（６５％の収率、オフホワイト固形物）を得た。
実施例Ａ１９ａ
中間体２０の調製：
シュレンクフラスコにおいて、ＬｉＡｌＨ４（４．３４ｇ、１１４．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥したＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体１９（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６時間６０°Ｃで加熱し、その後、水（４．３４ｍＬ、非常にゆっくりと追加）、ＮａＯＨ（４．３４ｍＬ）の３Ｎ溶液、および水（１３ｍＬ）を追加してクエンチした。混合物を５分間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去することで、３．４３ｇの中間体２０（定量的収率、オレンジ色の油）を得た。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ１９ｂ
中間体８４ｂの調製：
ＮＢＳ（１．９３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８５．２２ｍＬ）中の中間体５０ｂ（１．５０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷と水へ注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基化した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させることで、２．１５ｇの中間体８４ｂ（９４％の収率）を得た。
中間体８５ｂの調製：
ＴＨＦ（５．２８ｍＬ）中の中間体８４ｂ（６００．００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８３．２４μＬ、３．６３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓプレ触媒 （１５３．２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．５Ｍの水溶液）（１０．３９ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を、１５分間、０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して、１３０°Ｃで封管内で撹拌した。水を加え、反応混合物を、ＤＣＭで洗浄したｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。濾液をデカントし、有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則なＳｉＯＨ ４０ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭ〜９４％のＤＣＭ、６％のＭｅＯＨ（２％のＮＨ４ＯＨ））によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を蒸発させることで、２２０ｍｇの中間体８５ｂ（４４％の収率）を得た。
中間体８６ｂの調製：
ＭｅＯＨ（１５．８７ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（９．１ｍＬ）中の中間体８５ｂ（２２０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、１２時間圧力容器リアクター（３バール）内で触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）（３１．７４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を用いて、室温で水素化した。触媒をｃｅｌｉｔｅのパッドでろ過し、蒸発させることで、溶媒を２２０ｍｇの中間体８６ｂ（定量的収率）を得た。
実施例Ａ２０ａ
中間体２３の調製：
Ｎ２を泡立てて脱気したＡｃＯＨ（１０５ｍＬ）中の６−クロロクロマン−４−オン（３．００ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１．７５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６時間室温でＨ２の大気（１バール）下で水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（２回）で同時蒸発させる（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）ことで、２．８７ｇの中間体２３（定量的収率、オフホワイト固形物）を得た。
実施例Ａ２０ｂ
中間体１０１ｂの調製：
封管において、ＤＭＦ（１４．３８ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、１３．２６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−グリシジルメチルエーテル（１．７５３ｇ、１９．８９８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．８９８ｍｍｏｌ）を、５分間［保持時間］０〜１７００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｍａｓｔｅｒｗａｖｅ ＢＴＲ Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）を使用して、１３０°Ｃで撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、結合した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。残留物を順相フラッシュクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ ４０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）移動相 ８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ〜６０％ヘプタン、４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を真空内で蒸発させることで、生成物（１．７ｇ、収率６３．７％）を得た。
実施例Ａ２１ａ
中間体４２の調製：
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５８．８６ｍｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷と水溶性のＮａＯＨ３Ｍに注いだ。抽出をＥｔＯＡｃで行った。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで、１．１５ｇの中間体４２（定量的収率、１Ｈ ＮＭＲに基づいて８８％の純度、オレンジ色の油）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に直接関与させた。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。
中間体４８の調製：
封管では、ＴＦＡ（１６ｍＬ）中の６−クロロ−４−ニトロ−インドリン（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２．１１ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間６０°Ｃで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理した。層を分離させ、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、溶媒は減圧下で除去した。粗製の残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０〜６０／４０）によって精製することで、６５０ｍｇの中間体４８（６４％の収率、赤色の固形物）を得た。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質からスタートする類似した方法を使用することによって調製された。
実施例Ａ２１ｂ
中間体１０６ｂの調製：
封管において、ＥｔＯＨ（４０．２６ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．８９８ｇ、３４．４７５ｍｍｏｌ）と３−ペンテン−２−オン（６．７２９ｍＬ、０．８６２ｇ／ｍＬ、６８．９５１ｍｍｏｌ）を、４時間１４０°Ｃで撹拌した。室温に冷ました後に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６０９ｇ、６８．９５１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。粗製材料を、分取ＬＣ（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ ８０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃ〜４０％のヘプタン、６０％のＥｔＯＡｃ、１０％のＭｅＯＨ（２％のＮＨ４ＯＨ）のグラジエント）によって精製することで、中間体１０６ｂ（５．３ｇ、収率７７．２％）を得た。
実施例Ａ２２ａ
中間体２８の調製：
封管において、トリフルオロ酢酸（１７．５ｍＬ）中のＤＬ−フェニル乳酸（５．００ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（９０３．４４ｍｇ、３０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２によってパージした。この反応混合物を、５分間０〜４００Ｗの電力出力範囲の１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）（登録商標）を使用して、１５０°Ｃで撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ＭｅＯＨ（６２．５ｍＬ）と触媒量のＨ２ＳＯ４（８０．１９μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応混合物を４時間還流した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ２０−４５μｍ、８０ｇ、移動相グラジエント：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ〜７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製を行うことで、５．２ｇの中間体２８（９０％の収率）を得た。
中間体３１の調製：
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２．４Ｍ）（２．５４ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を、窒素下において−４０°ＣでＴＨＦ（１６．６ｍＬ）中の中間体３０（５３０．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に液滴で加えた。反応混合物を４５分間−４０°Ｃで撹拌した。水を慎重に加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭで洗浄した。有機層を分離させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させることで、４７０ｍｇの中間体３１（定量的収率）を得た。
実施例Ａ２２ｂ
中間体１１５ｂの調製：
封管において、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）（５．１４１ｍＬ、０．９２ｇ／ｍＬ、１９．５９６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４５．３５２ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１５３ｇ、１０．１９５ｍｍｏｌ）と２−（２−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エタノールの溶液に加えた。反応物を１２時間６０°Ｃで加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ ２０−４５μｍ １２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相 １００％ＤＣＭ〜９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ４ＯＨ）のグラジエント）によって精製した。純粋なフラクションを組み合わせ、溶媒を真空内で濃縮することで、中間体１１５ｂ（２．６ｇ、収率９９．９％）を得た。
中間体１１６ｂの調製：
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ）（４０．７４１ｍＬ、１Ｍ、４０．７４１ｍｍｏｌ）とＡＣＮ（４９．５５３ｍＬ）中の中間体１１５ｂ（２．６ｇ、１０．１８５ｍｍｏｌ）を、１２時間室温で撹拌した。水を加えた。反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮することで、中間体１１６ｂ（２．１５ｇ、収率９９．９％）を得た。
中間体１１７ｂの調製：
水素化ホウ素ナトリウム（７５２．２７９ｍｇ、１９．８８４ｍｍｏｌ）を、室温でＥｔＯＨ（１７．４１６ｍＬ）中の中間体１１６ｂ（２．１ｇ、９．９４２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を３時間撹拌し、氷と水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性にした。水層をＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。分取ＬＣ（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ ８０ｇ ＧＲＡＣＥ、移動相：１００％のＤＣＭ）によって精製を行うことで、中間体１１７ｂ（１．５３ｇ、収率７２．２％）を得た。
実施例Ａ２３ａ
中間体３７の調製：
ＤＣＭ（１．９９ｍＬ）中の６−ニトロクロマン−４−オン（２．００ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（２．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を７時間６０°Ｃで撹拌した。反応混合物はＭｅＯＨで慎重にクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ 移動相 １００％のＤＣＭ）によって精製することで、６８０ｍｇの中間体３７（３１％の収率）を得た。
実施例Ａ２３ｂ
中間体１２４ｂ及び１２４ｂ’の調製：
封管内で、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）（１５．６０８ｍＬ、０．９２ｇ／ｍＬ、５９．４９６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１３７．６９６ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、３０．９５３ｍｍｏｌ）と３−メチル−１，３−ブタンジオール（４．８３６ｇ、４６．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＬＣによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２０−４５μｍ、２２０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相グラジエント：９０％のヘプタン、１０％のＡｃＯＥｔから４０％のヘプタン、６０％のＡｃＯＥｔ）。
純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させて残留物を得た（３．３ｇ、収率５３．５％）。残留物を分取ＬＣによって精製した（不規則なＳｉＯＨ ２０−４５μｍ、８０ｇ ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（登録商標）、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ（２％のＮＨ４ＯＨ））。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させて、中間体１２４ｂと１２４ｂ’の５５／４５混合物を得た（６２０ｍｇ、収率１０％）。
実施例Ａ２４ａ
中間体４３の調製：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体４２（１．１５ｇ、１Ｈ ＮＭＲに基づく８８％の純度に基づいた６．０４ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．６４ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３４ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６時間、Ｎ２下で撹拌した。抽出はＤＣＭとブラインで行なわれた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ＤＣＭを用いた液体注入、移動相グラジエント：１０ＣＶにおける１００：０から９５：０５までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、１．１３ｇの中間体４３を得た（収率８９％、淡黄色固形物）。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
中間体６３の調製：
臭化ブロムアセチル（２６４μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の０°Ｃで、乾燥したＤＣＭ（６．７ｍＬ）中の中間体４８（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７０μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に加えた。混合物を１７時間、０℃でＮ２下で撹拌した。次に、ジメチルアミン（１．９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）をＮ２下で混合物に加えた。反応混合物をＮ２下で０°Ｃで撹拌し、および２０時間、室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、および層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させることで、５７２ｍｇの茶色の油を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ ９０％、ＭｅＯＨ １０％）、２４３ｍｇの中間体６３（３４％）を得た。
中間体６７の調製：
封管内で、中間体７７（２８７．１９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、乾燥したＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の６−クロロ−４−ニトロインドール（３５０．００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（８７０．１１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１７時間、９０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、および層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、３７８ｍｇの中間体６７（収率７９％、茶色固形物）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
中間体８８の調製：
乾燥したＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体４８（５１０．００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ（７．７０ｍｍｏｌ））の溶液を、氷浴で冷却した。次に、エチルオキサリル塩化物（３４５μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を液下した。反応物を撹拌し、および１７時間、室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去して、７５２ｍｇの中間体８８（収率９８％、茶色の残留物）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
実施例Ａ２４ｂ
中間体１３３ｂの調製：
トルエン（１３．８１４ｍＬ）中のＮ−ベンジルエタノールアミン（２．１４７ｍＬ、１．０６ｇ／ｍＬ、１５．０５２ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２ｇ、１２．７３２ｍｍｏｌ）を、１５°Ｃで撹拌した。ＳＯＣｌ２（２．５５４ｍＬ、１．６４ｇ／ｍＬ、３５．２０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いでＤＭＦ（９６．９０７μＬ、０．９４４ｇ／ｍＬ、１．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１０分間、次に７０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷まし、次に溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１１．６５５ｍＬ）に溶解し、およびトリエチルアミン（９．４１５ｍＬ、０．７２８ｇ／ｍＬ、６７．７３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空内で濃縮して、４．４ｇの粗製物質を得た。分取ＬＣにより精製を行うことで（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨ）、１．７ｇの中間体１３３ｂ（４１％）を得た。
下記の表の中間体は、それぞれの出発物質から開始される、中間体１３３ｂの調製のために記載された類似の方法を使用することにより調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ａ２５ａ
中間体５２の調製：
乾燥したＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（１．００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０７ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．８０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間、室温で撹拌し、およびジメチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ）（３．５６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間、室温で攪拌し、真空内で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、およびＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液の混合物と水（５０：５０）を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（三回）。組み合わせた有機層を、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で蒸発させて、１．４５ｇの中間体５２（定量的収率、茶色の油）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
中間体７２の調製：
乾燥したＤＭＦ（８０ｍＬ）中の中間体７１（９１２．００ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（９５５．７４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下の室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃと水性のＮａＯＨ １Ｎで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。別の抽出を、ＤＣＭと水を使用して行なった。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ、ＤＣＭによる液体注入、移動相グラジエント：１０ＣＶにおける１００：０から９５：０５までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、０．９ｇの中間体７２を得た（収率６０％、白色固形物）。
実施例Ａ２５ｂ
中間体１４５ｂの調製：
５−クロロ−２−ペンタノンエチレンケタール（８．０１４ｍＬ、１．０９ｇ／ｍＬ、５３．０６２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（４０．１９８ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ、３５．３７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．３３３ｇ、５３．０６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭとに分けた。水層はＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。分取ＬＣによる精製を行って（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ Ｇｒａｃｅ、移動相グラジエント：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃから６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ）、中間体１４５ｂ（５．１ｇ、収率５９．８％）を得た。
中間体１４６ｂの調製：
ＨＣｌ（ａｑ）３Ｍ（１．３２６ｍＬ、３Ｍ、３．９７９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（４．８４ｍＬ）および蒸留水（２．６５ｍＬ）中の中間体１４５ｂ（２４０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）に加え、および反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加えた。反応混合物をＤＣＭで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮することで、中間体１４６ｂ（２３０ｍｇ、収率１１７％）を得て、これを次の工程で直接使用した。
中間体１４７ｂの調製：
水素化ホウ素ナトリウム（１４９６．４６８ｍｇ、３９．５５５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＥｔＯＨ（３４．６４４ｍＬ）中の中間体１４６ｂ（３．９ｇ、１９．７７８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を５時間撹拌し、氷と水に注ぎ、そして３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）を用いて酸性化した。水層をＤＣＭで２度抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮した。分取ＬＣにより精製を行って（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ ８０ｇのＧＲＡＣＥ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ（２％のＮＨ４ＯＨ））、中間体１４７ｂ（３３６０ｍｇ、収率８５．３％）を得た。
実施例Ａ２６ａ
中間体５３の調製：
Ｎ２で脱気されたＭｅＯＨ（１０３ｍＬ）中の中間体５２（２．０８ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１９８．７２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間、Ｈ２（１バール）の大気下で水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０から２０／８０）、１．２８ｇの中間体５３を得た（収率６１％、無色の油）。
中間体５５および中間体５６の調製：
中間体５４（７３２．００ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって精製した（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のＥｔＯＨ）。所望のフラクションを収集し、および溶媒を真空内で乾燥するまで濃縮させて、白色固形物（３４％）として２５０ｍｇの中間体５５と、白色固形物（３６％）として２６０ｍｇの中間体５６を得た。
実施例Ａ２６ｂ
中間体１５５ｂの調製：
Ｎ２下の０°Ｃで、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散）（４４０ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−メチル−３−オキセタンメタノール（１．１０ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を−７８°Ｃまで冷却し、およびメチルＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１，４−ジニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．６０ｇ；１６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を液下した。反応物をメチル−ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）で希釈し、４５分間、−７８°Ｃで撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出する前に、反応物を水／氷でクエンチし、３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。有機層をデカントし、および溶媒を乾燥するまで蒸発させた。生成物をＤＣＭに溶解し、粉にして、および沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、０．４６ｇの中間体１５５ｂ（２０％）を得た。物質は、次の工程で直接使用された。
実施例Ａ２７ａ
中間体７７の調製：
封管内で、Ｎ２下において、メチルアミン（１３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで乾燥したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のクロロアセチル塩化物（１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）に滴下し、および混合物を室温まで温め、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水で希釈した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去して、９９３ｍｇの中間体７７（収率７３％、無色の油）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
実施例Ａ２７ｂ
中間体１６２ｂの調製：
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の中間体３１ｂ（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、中間体１６１ｂ（２３８．６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４５９．２、１．４０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．６５７ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（３５．１０３ｍｇ、０．０５６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で蒸発させて、粗生成物を得た。この残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）。望ましいフラクションを集め、溶媒を真空下で乾燥するまで濃縮させて、黄色固形物（２００ｍｇ， ３４．７％）として中間体１６２ｂを得た。
実施例Ａ２８
中間体８３の調製：
封管内で、活性化された分子ふるい４Åがある状態でのＭｅ−ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の６−クロロクロマン−３−オン（３５０．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．８８ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．７０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０°Ｃで３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０３ｇ、９．５８ｍｍｏｌとＨＯＡｃ（３．２８ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。
反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離し、かつ有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０から４０／６０）、２６５ｍｇの中間体８３を得た（収率６５％、茶色の油）。
実施例Ａ２９
中間体８９の調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（１２ｍＬ）および蒸留水（５ｍＬ）中の中間体８８（５１４．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ一水和物（１０８．３２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（２回）。水層を３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３回）。組み合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および減圧下で蒸発させて、１９８ｍｇの中間体８９（収率４３％、茶色の油）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
中間体９０の調製：
密封したガラス器内で、トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（２３．７８ｍｇ、１６７．４０μｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥したトルエン（６．５ｍＬ）中の中間体８８（１００．００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えた。混合物を１７時間、５０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去して、７７ｍｇの中間体９０（収率７７％、茶色の油）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
中間体９０の代替的な調製：
封管内で、中間体８９（１９８．００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４３８．９８μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中で希釈した。その後、ＨＡＴＵ（６１２．０２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１９．４６μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０°Ｃで１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、抽出を行った（３回）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。溶媒を減圧下で除去して、３５４ｍｇの中間体９０（定量的収率、茶色の残留物）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
実施例Ａ３０
中間体９４の調製：
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（４．７２ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ）を、３０分以上にわたり０°Ｃで、ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）中の中間体１９（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下漏斗を介して加え、そして混合物を０°Ｃから室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２２０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から６０／４０）、６．００ｇの中間体９４（収率８２％、黄色固形物）を得た。
中間体９５の調製：
シュレンクフラスコ内で、乾燥したＭｅ−ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の中間体９４（１．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（２１８．００μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．７９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で浄化した。次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９０．４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４９．０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で浄化し、室温で１６時間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）、１．６ｇの中間体９５を得た（収率９４％、黄色の油）。
下記の表中の中間体は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。
中間体１０３の調製：
封管内で、乾燥したＤＭＦ（１９ｍＬ）中の中間体１０２（０．８９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（０．５１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．７０ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で浄化した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３６．３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（７３．９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で浄化し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液で処理した。有機層をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除いた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から３０／７０）、７４０ｍｇの中間体１０３（収率８９％、黄色固形物）を得た。
中間体１４０の調製：
封管内で、Ｍｅ−ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１０２（３８５．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、メチルプロパルギルエーテル（１７０．３１μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．００ｍｇ、８４．０μｍｏｌ）、およびピペリジン（４９８．８６μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で浄化した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１７．９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて、そして混合物をＮ２で浄化し、室温で１８時間撹拌した。粗生成物を、３０ｍｇの中間体１０２に行なわれた反応から得た別の一組と組み合わせ、そしてＥｔＯＡｃと水を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、移動相グラジエント：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ ９５％、ｉＰｒＯＨ ５％）、２８３ｍｇの中間体１４０（収率７２％、茶色固形物）を得た。
実施例Ａ３１
中間体９６の調製：
中間体９５（０．５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中で希釈し、Ｎ２で浄化した。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１６１．０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間、Ｈ２（１バール）の大気下で水素化した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から６０／４０）、３５２ｍｇの中間体９６を得た（収率７０％、黄色の油）。
中間体１０４の調製：
ＣｏＣｌ２（８９．７２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥したＭｅＯＨ（１３．４ｍＬ）中の中間体１０３（７４０．００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物をＮ２下で分間、室温で撹拌した。その後、乾燥したＤＭＦ（７．４ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５２２．６４ｍｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下で１５分間、室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から５０／５０）、２６０ｍｇの中間体１０４（収率３４％、黄色固形物）を得た。
中間体１４１の調製：
ＥｔＯＨ（５．５０ｍＬ）中の中間体１４０（２５０．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１１１．４５μＬ、８０２μｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１０．４０ｍｇ、４５．８μｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間、Ｈ２の大気（１バール）下で撹拌し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１０ｇ、移動相グラジエント：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５％から、ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５０％）、１７３ｍｇの中間体１４１を得た（収率６８％、薄茶色の固形物）。
実施例Ａ３２
中間体１００の調製：
封管内で、アンモニア（ＭｅＯＨ中に７Ｎ）（３４ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．００ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）および１−メチル−３，５−ジニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．９８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、５０°Ｃで１８時間撹拌した。室温まで冷やした後に、混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液を加えた。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（３回）。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、１．７０ｇの中間体１００を得た（収率４７％、赤色固形物）。
中間体１２８の調製：
シュレンクリアクター内で、アンモニア（ＭｅＯＨ中に７Ｎ）（４３ｍＬ）中の１−メチル−３，５−ジニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．００ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−ピペリドン（３．１３ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、５０°Ｃで一晩撹拌した。室温まで冷やした後に、混合物を真空内で蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和した水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で蒸発させて、２．３２ｇの中間体１２８（収率４８％、赤みがかった固形物）を得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
中間体２００の調製：
中間体２００は、試薬（１１１ｍｇ；５０％）として１−メチル−３，５−ジニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンと１−シクロプロピル−４−ピペリドンから始まる中間体１２８の調製に使用されたものに類似するプロトコルに従って調製された。
実施例Ａ３３
中間体１０２の調製：
臭素（３５１．４０μＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体１０１（１．０３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．１３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とチオ硫酸ナトリウムの１０％の水溶液で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させ、およびシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から３０／７０）、８９０ｍｇの中間体１０２を得た（収率５７％、薄茶色固形物）。
中間体１０２の代替的な調製：
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体１０１（５５０ｍｇ；３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷やした。次に、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（６５２ｍｇ；３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、およびＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、および溶媒を減圧下で除去することで粗製物を得て、これをヘプタンと酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを混合して、溶媒を除去した後に７８０ｍｇ（９３％）の中間体１０２を得た。
中間体２０４の調製：
中間体２０４は、中間体２０１から開始される中間体１０２の調製に使用された代替的手順に従って調製された（４７７ｍｇ；７５％）。
中間体１３７の調製：
臭素（６６５．４９μＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体１２９（２．１２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．１３ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水で希釈し、ＮａＨＣＯ３でゆっくり処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で蒸発させて、２．２ｇの中間体１３７を得て（収率７０％、茶色固形物）、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
中間体２０１の調製：
中間体２０１を、中間体２００から開始される中間体１２９の調製に使用されたものと同様のプロトコルに従って調製した（９４ｍｇ；９８％）。
実施例Ａ３４
中間体１０９の調製：
封管を、中間体９４（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６９３．８１ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３１５．５１ｍｇ、３８６μｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．０５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で満たした。システムを脱気し、１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）を加える前にＮ２（３回）で満たした。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、層を分離し、および水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ＤＣＭ内の液体充填、移動相グラジエント：１０ＣＶ上で、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０／１０から６０／４０）、７１１ｍｇの中間体１０９を得た（収率６７％、黄色固形物）。
中間体１２５の調製：
マイクロウェーブバイアル内で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体１０２（２５０．００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ジメチル亜鉛（５４６μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８９．３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で浄化し、１つのシングルモードマイクロウェーブ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰを使用し、０−４００Ｗの範囲の出力で１０分間、１００°Ｃで加熱した。この反応は、それぞれ５００ｍｇの中間体１０２から得た２組に行なわれた。２組を組み合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水をゆっくり加えた。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、そして濾液を分液漏斗に移した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、ＤＣＭによる液体充填、移動相グラジエント：ヘプタン ９０％、ＥｔＯＡｃ１０％から、ヘプタン ７０％、ＥｔＯＡｃ ３０％）、１６４ｍｇの中間体１２５（収率４６％、黄色の油）を得た。
実施例Ａ３５
中間体１１３の調製：
封管内で、ＭｅＯＨ（１０．４ｍＬ）中の中間体９４（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３．５８ｍｇ、３８６μｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１３９．２５ｍｇ、７７３μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力を備えた１つのシングルモードマイクロウェーブ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を使用して、２時間、１２０°Ｃで加熱した。反応混合物をＭｅＯＨとＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通し、黒い濾液を濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０から６０／４０）、５７６ｍｇの中間体１１３（収率５１％、オレンジ色固形物）を得た。
中間体１１７の調製：
マイクロウェーブバイアル内で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１０２（４８０．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で浄化した。ＣｕＩ（３９．９１ｍｇ、２０９．５４μｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（７５．５２ｍｇ、４１９．０８μｍｏｌ）を加え、および混合物をＮ２で浄化し、０〜４００Ｗの範囲の出力を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を使用して、２時間、１２０℃で加熱した。粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｅＯＨですすいだｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。黒い濾液を真空下で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、５０ｇ、液体注入（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５％から、ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）３０％）、３０３ｍｇの中間体１１７を得た（収率８０％、ベージュ色の固形物）。
中間体１１７の代替的な調製：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、中間体１０２（２ｇ；８．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６６．３ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３１４．７ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で、窒素空気下で１８時間、１００°Ｃまで加熱した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出し、および有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物（４ｇ、黒色固形物）を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０から６０／４０の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を真空下で濃縮して乾燥させ、９５０ｍｇ（６０％）の中間体１１７を得た。
中間体１３８の調製：
マイクロウェーブバイアル内で、ＭｅＯＨ中の中間体１３７（５００．００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で浄化した。ＣｕＩ（３９．３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（７４．４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、および混合物をＮ２で浄化し、０〜４００Ｗの範囲の出力を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を使用して、２時間、１００℃で加熱した。混合物を真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、１２０ｇ、乾式充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相グラジエント：ＤＣＭ ９８％、ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３（９５：５）２％から、ＤＣＭ ８５％、ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３（９５：５）１５％）。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、２４ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ ９０％、ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３（９５：５）１０％）、２３０ｍｇの中間体１３８を得た（収率５８％、黄色固形物）。
中間体１４４の調製：
マイクロウェーブバイアル内で、中間体１０２（５００．００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルビノール（１１．８３ｍＬ）、１，１０−フェナントロリン（７８．６７ｍｇ、４３６．５１μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で浄化した。ＣｕＩ（４１．５７、μｍｏｌ、２１８．２７μｍｏｌ）を加え、および混合物をＮ２で浄化し、０〜４００Ｗの範囲の出力を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を使用して、４時間、１２０℃で加熱した。室温に冷ました後、粗製物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、そしてｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ヘプタン９５％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）５％から、ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）３０％）、２０６ｍｇの中間体１４４を得た（収率４３％、無色の油）。
中間体１４７の調製：
マイクロウェーブバイアル内で、シクロプロピルメタノール（８．３０ｍＬ）中の中間体１３７（４１５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で浄化した。ＣｕＩ（３２．６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（６１．７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、および混合物をＮ２で浄化し、０〜４００Ｗの範囲の出力を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を使用して、２時間、１００℃で加熱した。室温に冷ました後、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＭｅＯＨですすぎ、および濾液を真空内で蒸発させて、茶色の残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２２０ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ（１０％のＮＨ４ＯＨ））、１４５ｍｇの中間体１４７を得た（収率２４％、ＬＣ／ＭＳに基づく６６％の純度）。
中間体２０５の調製：
中間体２０５を、中間体２０４（６５ｍｇ；１７％）から開始される中間体１１３の調製に使用されたものに類似するプロトコル（Ｔ＝１００°Ｃおよび時間＝１時間）により調製した。
実施例Ａ３６
中間体１２１と中間体１２１’の混合物の調製：
シュレンクリアクター内で、イソプロピルアルコール（２５．５ｍＬ）およびＭｅ−ＴＨＦ（１２．７５ｍＬ）中の中間体１２０（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１１．８２ｇ、１８７．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（１．９９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で浄化し、そして７０°Ｃで３５分間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過し、そして濾液をＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離し、および有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体１２１と１２１’（収率９５％、茶色の油）の混合物９８１ｍｇを得て、これをさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
実施例Ａ３７
中間体１５０の調製：
１−（４−フルオロ−５−ニトロインドール−１−イル）エタノン（６００ｍｇ；２．６７６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素の３バールの圧力下で３時間、触媒としてＰｄ／Ｃ １０％（２７５ｍｇ）を用いて、エタノール（３０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、室温で、圧力容器リアクター内で水素化した。触媒を、ＤＣＭとＭｅＯＨでさらに洗浄されたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。溶媒を乾燥するまで除去して、４７０ｍｇ（９０％）の中間体１５０を得た。
実施例Ａ３８
中間体１５３の調製：
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のクロロ酢酸塩化物（０．７ｍＬ；８．７８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３３ｇ；９．６６ｍｍｏｌ）を、氷浴下で撹拌した。次に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロインドールを液下した。混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、および有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることで、黄色固形物として７００ｍｇ（５９％）の中間体１５３を得て、これを次の工程に直接使用した。
中間体１６１の調製：
中間体１６１を、６−（メチルオキシ）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１．０８ｇ）から始まる中間体１５３の調製に使用したものと類似する手順に従って調製した。
中間体１５４の調製：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中の中間体１５３（７００ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（３６６ｍｇ；８．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ；８．１２ｍｍｏｌ）を、１６時間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることで、黄色固形物として６００ｍｇ（８３％）の中間体１５４を得て、これを次の工程に直接使用した。
中間体１６２の調製：
中間体１６２を、中間体１６１（９５０ｍｇ；８５％）から始まる中間体１５４の調製に使用されたものと同様の手順に従って調製した。
実施例Ａ３９
中間体１６８の調製：
４−メチルオキソインドール（１．２３ｇ；８．３６ｍｍｏｌ）を−１０°Ｃで濃硫酸に溶かした。硝酸カリウム（８４４ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ＊３）。有機層を組み合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。精製のために、粗製物（１．９３ｇ）を、１．２ｇの４−メチルオキソインドールに行なわれた反応から得た別の粗製物（１．５７ｇ）と組み合わせた。組み合わせた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ３／１）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を除去して、白色固形物として６５０ｍｇ（２０％）の中間体１６８を得た。
実施例Ａ４０
中間体１７１の調製：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸（１．８ｇ；８．６５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．４１ｇ；１７．３０ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（１３．８ｇ；２１．６２ｍｍｏｌ；ＥｔＯＡｃ中に５０％）およびＴＥＡ（５ｍＬ；３４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ＊３）。有機層を組み合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。中間生成物をＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固形物として１．８ｇ（８８％）の中間体１７１を得た。
実施例Ａ４１
中間体１７４の調製：
Ｎ２下の乾燥したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．１７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥したＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−５−（２−ピロリジニリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．５７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。結果として生じた懸濁液を７０°Ｃで一晩加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水を加え、混合をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、白色固形物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２０ｇ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０から５０／５０）。生成物を含むフラクションを混合して濃縮し、白色固形物として２．７７ｇ（９１％）の中間体１７４を得た。
中間体１７５の調製：
反応は、５００ｍｇの中間体１７４に２度行なわれた。
５００ｍｇの中間体１７４における１組のための典型的な手順：管を、中間体１７４（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（７６９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）で満たした。その後、ＡＣＮ（１５ｍＬ）およびビスマス（ＩＩＩ）硝酸ペンタハイドレード（１７２ｍｇ、３５４μｍｏｌ）を加えた。管は密閉し、および反応混合物を、０〜４００ｗの出力範囲を備えた１つのシングルモードマイクロウェーブ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を使用して、１３０°Ｃで２５分間加熱した。５００ｍｇの中間体１７４に行なわれた２つの反応から得た一組を、組み合わせて濃縮することで、濃い赤色の残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２ｇ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）、中間体１７５の２つのフラクション：
−ベージュの固形物として６１８ｍｇの中間体１７５（３０％；ＬＣ／ＭＳにより評価された８２％の純度）
−オレンジ色の固形物として７１０ｍｇの中間体１７５（３２％；ＬＣ／ＭＳにより評価された８５％の純度）
を得た。
中間体１７６の調製：
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の中間体１７５（６２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、週末にかけて１００°Ｃで加熱した。反応混合物を濃縮し、次にｐＨ＝４になるまで１Ｎの水性のＨＣｌで酸性化した。結果として生じた混合物を、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（３／１）で抽出した（８ｘ）。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５から８５／１５）、ベージュの固形物として２７８ｍｇ（７２％）の中間体１７６を得た。
中間体１７７の調製：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の中間体１７６（２７８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７４０μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２．８６ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）、およびＣＯＭＵＲ（１．５３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮した。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、乾式充填（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、移動相グラジエント：９５：５から８５：１５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、白色固形物として１６８ｍｇ（５７％）の中間体１７７を得た。
実施例Ａ４２
中間体１８２の調製：
イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を、ＮａＨ（４１９ｍｇ；１０．５ｍｍｏｌ、６０％の純度、事前に無水ヘプタンで洗浄）に加え、そして中間体１０２（３００ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、鋼の容器内で２２０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、水性の１０％ Ｋ２ＣＯ３とブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、および溶媒を減圧下で除去することで粗製物を得て、これを、ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、８５ｍｇ（３１％）の中間体１８２を得た。
中間体１８５の調製：
中間体１８５を、中間体１０２（１００ｍｇ；６５％）から開始される中間体１８２の調製に使用されたものと類似の手順を使用して調製した。
実施例Ａ４３
中間体１８９の調製：
室温で、ＤＭＦ（９１０μＬ）中の中間体１８８（９１．０ｍｇ；１６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６．２ｍｇ；０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（１２．４μＬ；２００μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次にＥｔＯＡｃと水を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空内で蒸発させることでオレンジ色の油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１０ｇ、液体充填（ＤＣＭ）、移動相グラジエント：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ ９７％、ＭｅＯＨ ３％）、薄茶色固形物として７４ｍｇ（７３％）の中間体１８９を得た。
実施例Ａ４４
中間体１９０の調製：
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を、硫酸（７．９３ｍＬ）に溶かし、そして溶液を０°Ｃで１５分間撹拌した。次に、硝酸（８．７２ｍＬ）を滴下し、この反応物を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を氷と水の上に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。結果として生じる残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ １２ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ（２％のＮＨ４ＯＨ））。生成物を含むフラクションを混合して濃縮し、６６０ｍｇ（３２％）の中間体１９０を得た。
中間体１９１の調製：
封管中のトルエン（８．７１ｍＬ）中の中間体１９０（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（２７８μＬ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．２ｍＬ）を、１つのシングルモードマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を使用して２０分間、０〜４００Ｗの範囲の出力で、９０°Ｃで撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、結果として生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ ４０ｇ、移動相グラジエント：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃから６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ）。生成物を含むフラクションを混合して濃縮し、２９８ｍｇ（４４％）の中間体１９１を得た。
中間体１９２の調製：
ＥｔＯＨ（６．８２ｍＬ）中の中間体１９１（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてパラジウム水酸化物（２６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を用いて、１２時間、１０バールの圧力下で６０°Ｃで水素化した。触媒を、ＤＣＭとＭｅＯＨを用いたｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。濾液を蒸発させて、２００ｍｇの中間残量物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ、２４ｇ；移動相：９３％のＤＣＭ、７％のＭｅＯＨ、０．７％のＮＨ４ＯＨから、８８％のＤＣＭ、１２％のＭｅＯＨ、１．２％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含むフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させて、１００ｍｇ（６２％）の中間体１９２を得た。
中間体１９３の調製：
封管内で、ＭｅＯＨ（１．２６ｍＬ、３１．１６ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中の、中間体１９２（１００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−エトキシシクロプロポキシトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ））、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０°Ｃで一晩撹拌した。反応物を室温まで冷ました。ＮａＯＨ １Ｎの水溶液を加えて、この混合物をＤＣＭで２度抽出した。有機層をデカントし、混合し、そして乾燥するまで蒸発させた。粗生成物（１２３ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、８０ｇ、移動相：９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから、９３％のＤＣＭ、７％のＭｅＯＨ、０．７％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含むフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させて、８０ｍｇ（６７％）の中間体１９３の第１のフラクション、および２０ｍｇ（１８％）の中間体１９３の第２のフラクションを得た。
実施例Ａ４５ａ
中間体１９６の調製：
臭素（６６５μＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）を、室温でＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチリジン−３−アミン（２．１２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．１３ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭと水で希釈し、ＮａＨＣＯ３でゆっくり処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、茶色の固形物として２．２ｇの中間体１９６を得た。
中間体１９７の調製：
オートクレーブ内のｉＰｒＯＨ（１５．２ｍ）中の中間体１９６（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムイソプロポキシド（５．４２ｇ、６６．０８ｍｍｏｌ）を、２２０°Ｃで１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液と水で洗浄した。層を分離し、かつ有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。残留物（６．６ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、３３０ｇ、移動相：１００％ ＤＣＭから、９５％ ＤＣＭ、５％ ＭｅＯＨ、０．５％ ＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させて、中間体１９６と中間体１９７の混合物７２０ｍｇ（主たる生成物として）、および８０ｍｇ（４％）の中間体１９７を得た。中間体１９６および中間体１９７の７２０ｍｇの混合物を、逆相クロマトグラフィーにより精製した（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ−Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相グラジエント：７５％のＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、２５％ ＡＣＮから、３５％ ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、６５％ ＡＣＮ）。生成物を含むフラクションを混合して濃縮し、３７７ｍｇ（２１％）の中間体１９７を得た。
実施例Ａ４５ｂ
中間体２０８ａおよび２０８ｂの調製：
水素化ナトリウム（９１ｍｇ；２．２６ｍｍｏｌ；鉱油中に６０％の分散）を、０°Ｃで無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ；２４．６９ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。その後、ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の７−フルオロ−−２−メチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２３８ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させることで、茶色の固形物として中間体２０８ａと２０８ｂの混合物２６５ｍｇを得て、これはさらなる精製を行うことなく次の工程で直接使用された。
中間体２０９の調製：
ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の、中間体２０８ａと２０８ｂ（２６５ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）の混合物およびＰｄ／Ｃ １０％（５５ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を４時間、圧力容器リアクター（３バール）内で室温で水素化した。触媒を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄したＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、および濾液を蒸発させて２１２ｍｇの茶色の油を得た。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、１２ｇ；溶離液：９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．３％のＮＨ４ＯＨから、９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含むフラクションを集め、溶媒を蒸発させることで、オレンジ色の固形物として１３３ｍｇ（５８％）の中間体２０９を得た。
実施例Ａ４６
中間体２１１の調製：
１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、中間体５Ｒ（３．３３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（０．８９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．０３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９５℃で一晩加熱した。混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（２４０ｇ、１５−４０μｍ、溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：１／０〜０／１）。純粋なフラクションを混合し、溶媒を蒸発させることで１．８２ｇ（８３％）の中間体２１１を得た。
中間体２１１の代替的な調製：封管内のＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体５（１．１ｇ；２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．４ｇ；３．８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（３３２ｍｇ；２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ；０．０７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８．５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を取り除き、窒素で浄化し、次に９０°Ｃで一晩加熱した。反応混合物を水とＫ２ＣＯ３の混合物へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（２４ｇのＳｉＯＨ １５μｍ、９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃから５０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃまでのグラジエント）。フラクションを集め、蒸発乾固して、８３０ｍｇ（７８％）の中間体２１１を得た。
実施例Ａ４７
中間体２１４の調製：
中間体１１７（９００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中で撹拌した。ジクロロトリアジン（７４９ｍｇ；４．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．６１ｍＬ；１４．９８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、５０ｍｇの中間体１０２に行なわれた別の反応物と結合した。固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、９５０ｍｇの中間体２１４を得た。
中間体２１５の調製：
ジオキサン中の、中間体５Ｒ（５９０ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）、中間体２１４（４５３．４ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物を、Ｎ２下で８０°Ｃで一晩撹拌した。反応混合物を、５０ｍｇの中間体５Ｒに行なわれた別の反応物と組み合わせた。混合物を真空下で蒸発させた。粗製化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中で撹拌し、次にｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。結果として生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：１００／０から７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）。望ましいフラクションを集め、溶媒を真空下で濃縮して乾燥させることで、黄色固形物として４６０ｍｇの中間体２１５を得た。
実施例Ａ４８
中間体２１７の調製：
乾燥したＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の７−ブロモオキシンドール（４．７ｇ；２２．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０．９７ｍＬ；７３．１７ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（１９．５ｍＬ；４８．７６ｍｍｏｌ；ヘキサン中に２．５Ｍ）をゆっくりと加えた。溶液を同じ温度で３０分間撹拌し、次にヨードメタン（１．６５ｍＬ；２６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１．５時間、−２０℃で撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮した。結果として生じた粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）、溶媒の蒸発後に、１．３ｇ（２２％）の中間体２１７を得た。
中間体２１８の調製：
乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２１８（１ｇ；４．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．１９ｍＬ；１４．６０ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（３．８９ｍＬ；９．７３ｍｍｏｌ；ヘキサン中に２．５Ｍ）をゆっくりと加えた。溶液を同じ温度で３０分間撹拌し、次に１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．４６７ｍＬ；５．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および真空内で濃縮した。粗製の残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：１００／０から５０／５０％までのｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を蒸発させることで、白色固形物として６５０ｍｇ（５０％）の中間体２１８を得た。
中間体２１９の調製：
ボラン硫化ジメチル複合体（２．１２ｍＬ；２２．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２１８（６５０ｍｇ；２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間、７０℃で撹拌した。反応物を室温に冷まし、およびＭｅＯＨを注意深く加えた。結果として生じた溶液を２時間、還流で加熱した。溶媒を真空内で除去し、および残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：１００／０から８０／２０％までのｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を真空内で除去することで、無色の油として６０５ｍｇ（８８％）の中間体２１９を得た。
中間体２２０の調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２１９（６０５ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアミン（３０５μＬ；２．１９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６７．７ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１７．３ｍｇ；３．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、および粗製の残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：１００／０から５０／５０％までのｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を真空内で蒸発させることで、無色の油として７５０ｍｇ（９０％）の中間体２２０を得た。
中間体２２１の調製：
封管内で、無水ＤＭＦ中の、中間体２２０（７００ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４３７ｍｇ；３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３０ｍｇ；０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間、Ｎ２で脱気し、次に１００℃で暖め、そして一晩撹拌した。冷却後に、反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン中の２０％の酢酸エチルで溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクション分を組み合わせ、および溶媒を真空内で濃縮して、３１６ｍｇ（ＬＣ／ＭＳによって評価された８０％の純度に基づいた４２％）の中間体２２１を得た。
中間体２２２の調製：
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体２２１（３２０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１７６．７ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。溶媒を真空内で蒸発させ、および粗製物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：１００／０から８０／２０％までのｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を真空内で蒸発させて、茶色の固形物として２２７ｍｇ（ＬＣ／ＭＳによって評価された８０％の純度に基づいて４６％）の中間体２２２を得た。
中間体２２３の調製：
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体２２２（２００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１７．４ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間、窒素を泡立たせた後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（８．１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（９．５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０°Ｃで一晩加熱した。溶媒を真空内で除去し、そして粗製物をさらなる精製なしに次の工程に使用した。
中間体２２４の調製：
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の、２，４−ジクロロピリミジン（５９．５ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、中間体２２３（１７９ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２６．９ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を、１０分間脱気した。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６．３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で４時間加熱した。溶媒を真空内で蒸発させ、および粗製の残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：１００／０から７０／３０％までのｎ−ヘプタン／酢酸エチル）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を真空内で蒸発させて、茶色の固形物として２３０ｍｇ（ＬＣ／ＭＳによって評価された７５％の純度に基づいて９９％）を得た。
中間体２２５の調製：
中間体１３８（７３．３ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）、中間体２２４（１６５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８５．５ｍｇ；０．５６９ｍｍｏｌ）を、窒素の大気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、次にＰｄ（ＯＡｃ）２（４．３ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２１．９５ｍｇ；０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空内で除去し、および粗製の残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相：１００／０から５０／５０％のＤＣＭ／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１））。望ましいフラクションを集め、溶媒を真空内で蒸発させることで、茶色固形物として１５３ｍｇ（６７％）の中間体２２５を得た。
実施例Ａ４９
中間体２２６の調製：
中間体１１７（４２０ｍｇ；２．３３ｍｍｏｌ）、臭化水素酸（１０．０８ｍＬ；１５５．５ｍｍｏｌ）および水（１．７ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を乾燥するまで除去し、そして粗製物をさらなる精製なしに次の工程に直接使用した。
中間体２２７の調製：
Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ；７．０８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の中間体２２６（５３０ｍｇ；２．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２の大気下で加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、（２−ヨードエチル）シクロペンタンを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空内で乾燥させた。結果として生じた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（移動相グラジエント：１００％ ＤＣＭ、０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）から、０％ ＤＣＭ、１００％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （９／１））。生成物を含むフラクションを混合し、および溶媒を濃縮することで、１５３ｍｇ（３０％）の中間体２２７を得た。
実施例Ａ５０
中間体２３０の調製：
アセトン（４０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシカルボスチリル（４．８９ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸ジメチル（４．６７ｇ；４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．４４ｇ；９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間、周囲温度で撹拌した。混合物を真空内で濃縮した。残留物を、重炭酸ソーダ（１０ｍｌ）の飽和水溶液と塩化メチレン（２０ｍＬ＊２）の間で分割した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、オフホワイト固形物として４ｇ（７５％）の中間体２３０を得た。
中間体２３１の調製：
ＴＦＡ（１６ｍＬ）中の中間体２３０（２ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃで亜硝酸ナトリウム（９３４．５ｍｇ；１３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。温度を２５°Ｃに上げ、そして混合物を４時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、および黄色の沈殿物を集めて、１．２ｇ（４１％；ＬＣ／ＭＳによって評価された８５％の純度）の中間体１３１を得た。
実施例Ａ５１
中間体２３５の調製：
中間体２３５の調製は、以下に報告される２つの反応を介して行なわれた。
反応１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（７１６ｍｇ；４．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔ−ブチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート（１ｇ；４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に０°Ｃで少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。
反応２：Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０８ｇ；１１．６８ｍｍｏｌ）を、Ｃ（６０ｍＬ）中のｔ−ブチル−６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−カルボン酸塩の溶液に０°Ｃで少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。
２つの残留物を組み合わせて、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、８０ｇ；移動相グラジエント：２０％のＥｔＯＡｃ、８０％のヘプタンから、４０％のＥｔＯＡｃ、６０％のヘプタン）。純粋なフラクションを集めて蒸発乾固し、２．８ｇ（５４％）の中間体２３５を得た。
中間体２３６の調製：
トリフルオロ酢酸無水物（１．０３ｍＬ；７．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５．４ｍＬ）中の中間体２３５（２．２１ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７６ｍＬ；２７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸無水物（０．１相当；９４μＬ；０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸無水物（０．５当量；４６９μＬ；３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０時間撹拌した。水を加えて、反応混合物をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を蒸発させることで、黄色固形物として３．１８ｇの中間体２３６を得た。
中間体２３７の調製：
ジオキサン中のＨＣｌ ４Ｍ（７４ｍＬ；２９５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体２３６（３．１８ｇ；７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、固形物をＡＣＮ中に懸濁した。沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、白色固形物として２．２１ｇ（８２％）の中間体２３７を得た。
中間体２３８ａおよび２３８ｂの調製：
３−オキセタノン（９４２μＬ；１５．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体２３７（１．４１ｇ；３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を還流で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３９ｍｇ；１１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、一晩静置させた。混合物をＫ２ＣＯ３の１０％溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。ＮａＣｌ固形物を水層内に加えて、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を組み合わせ、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を蒸発させた。色固形物残留物（２．６ｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した
（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、８０ｇ、固形沈殿；溶離液：９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ、０．４％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含むフラクションを集め、および溶媒を蒸発させて、１．２５ｇの不純なフラクションを得て。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、Ｇｒａｃｅ、４０ｇ、グラジエント：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含むフラクションを集め、および溶媒を蒸発させて、淡黄色固形物として３６３ｍｇ（３３％）の中間体２３８ａ、および黄色固形物としての６９４ｍｇ（４７％）の中間体２３８ｂを得た。
中間体２３８ａの代替的な調製：水酸化ナトリウム（４０７ｍｇ；７．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の中間体２３８ｂ（６８７ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を５時間、還流で撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に水とＤＣＭを残留物に加えた。混合物をＤＣＭで抽出して（３×）、デカントした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を蒸発させて、黄色の油として５３８ｍｇの中間体２３８ａを得て、これは静置に際して結晶化した。
中間体２３９の調製：
封管内で、ヘキサン中のトリエチルボラン１Ｍ（４ｍＬ；４ｍｍｏｌ）を、事前に脱気したＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体２３８ａ（３７４ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６１ｍｇ；２．６４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．１（１０８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で滴下した。反応混合物を６０°Ｃ（あらかじめ加熱された溶液）で一晩撹拌し、そして反応物を、５０ｍｇの中間体２３８ａに行なわれた別の反応物と組み合わせた。その後、反応混合物を室温まで冷まし、水に注いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機層を注ぎ出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。結果として生じた残留物（５９０ｍｇ）をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なむき出しのシリカ（ｂａｒｅ ｓｉｌｉｃａ）４０ｇ、移動相：９４％のＤＣＭ、６％のＭｅＯＨ、０．５％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含むフラクションを集め、溶媒を蒸発させることで、黄色の油として１２２ｍｇ（３９％）の中間体２３９を得た。
実施例Ａ５２
中間体２４１の調製：
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（３０．０ｇ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１の同等物）を加え、混合物を１時間−５〜５°Ｃで撹拌した。その後、ＴＨＦ（８５．０ｇ）中の中間体３ａの溶液を滴下し、混合物を２−４時間撹拌してＨＰＬＣによる転換をモニタリングした。その後、水（２１０ｍＬ）を滴下し、混合物を濃縮してほとんどのＴＨＦを取り除いた。その後、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。二相分離の後、有機層を水（２１０ｍＬ）で洗浄し、２−３回の分量まで濃縮し、シリカゲル（６０ｇ）のパッドをヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄して、このパッドで濾過して、６３．３ｇの中間体２４１を得た。
中間体２４２の調製：
乾燥したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体２４１（５０．０ｇ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．５同等物）を加え、温度を６５−７０°Ｃに調節した。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．２当量）を加え、混合物を２時間撹拌してＨＰＬＣによる転換をモニタリングした。水（３５０ｍＬ）を加え、混合物を３５０−４００ｍＬに濃縮した。ヘプタン（５００ｍＬ）を加え、２０％の水性のＡｃＯＨの添加によってｐＨをｐ４−６まで調節した。層を分離し、水（３５０ｍＬ）を加えた。水性の８％のＮａＨＣＯ３でｐＨを７−８に調整後、層を分離し、有機層を水（３５０ｍＬ）で洗浄して濃縮することで、６４ｇ（定量）の中間体２４２を得た。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物２１の調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬｌ）中の中間体１０６（２６０．００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。層を分離し、および有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、１２ｇ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）への乾式充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ １００／０から９０／１０）、１６１ｍｇのオフホワイト固形物を得た。この生成物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中で可溶化し、水（９ｍＬ）で広げ、かつ凍結乾燥させて、１６１ｍｇの化合物２１を得た（収率７７％、白色固形物）。
化合物２５の調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１１９（３３８．００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（５４０．００μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、真空内で蒸発させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、移動相グラジエント：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ ９７％、ＭｅＯＨ ３％）。純粋なフラクションを集めて蒸発乾固し、および残留物をＥｔ２Ｏ内で粉にし、固形物をガラスフリット上で濾過して高真空下で乾燥させ（５０℃、１８時間）、１７２ｍｇの化合物２５を得た（収率４０％、白色固形物）。
化合物３２の調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の中間体１３９（３８２．００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空内で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（不規則なＳｉＯＨ、１５−４０μｍ、３０ｇ、ＤＣＭによる液体充填、移動相グラジエント：ＤＣＭ ９８％、ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３（９５：５）２％から、ＤＣＭ ９２％、ＭｅＯＨ／ａｑ．ＮＨ３（９５：５）８％）、静置に際して結晶化する黄色の油を得た。次に、残留物をジエチルエーテル中で粉にした。沈澱物をガラスフリット上で濾過し、真空下で乾燥させ（５０℃、１６時間）、１４３ｍｇの化合物３２（収率３９％、白色固形物）を得た。
化合物３４の調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１４６（２５５．００ｍｇ、６９％の純度に基づいて０．２９ｍｍｏｌｍ、１Ｈ ＮＭＲ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（３２０．００μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、次に真空内で蒸発させた。粗製の残留物をＭｅＯＨ中で音波粉砕し、そして濾液を真空内で蒸発させた。粗製の残留物をさらにＤＣＭ中で音波粉砕した。固形物をガラスフリット上で濾過し、真空内で乾燥させて、１０４ｍｇの化合物３４（収率３５％、オフホワイト固形物）を得た。
化合物３５の調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（１．０６ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）中の中間体１４９（６５．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（２１２．４７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１０％）の水溶液、水（２回）およびＮａＣｌの飽和溶液（２回）で洗浄した。層を分離し、かつ有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、４０μｍ、４０ｇ、移動相グラジエント：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．２％のＮＨ４ＯＨから、８８％のＤＣＭ、１２％のＭｅＯＨ、１．２％のＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮで凍結乾燥させて、３３ｍｇの化合物３５を得た（収率６２％）。
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ｂ２
化合物１の調製：
ＤＣＭ（３．７９ｍＬ）中の中間体１５（１２６．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０−５°ＣでＴＦＡ（０．８８ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間、０〜５℃で撹拌した。反応混合物を、砕いた氷、水およびＮＨ４ＯＨの混合物に注いだ。ＤＣＭでの抽出（２回）の後、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗製の残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、濾過し、真空下で乾燥させることで、７０ｍｇの化合物１を得た（収率６９％）。
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ｂ３
化合物２の調製：
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３Ｍ）（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１６（３７８．７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を６５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で溶解し、沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄して乾燥させた。濾液を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３３０ｍＬ、１０％のＭｅＯＨ）に溶かし、およびＫ２ＣＯ３の１０％の水溶液を加えた。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ、２５ｇ＋５ｇ固形沈殿物、移動相グラジエント：０．５％ ＮＨ４ＯＨ、５％ ＭｅＯＨ、９５％ ＤＣＭから、１％ ＮＨ４ＯＨ、１０％ ＭｅＯＨ、９０％ ＤＣＭ）。純粋なフラクションを集めて、蒸発乾固した。残留物を逆相クロマトグラフィーによってさらに生成した（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８ ５μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相グラジエント：６０％ ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）、４０％ ＭｅＯＨから、２０％ ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）、８０％ ＭｅＯＨ）。純粋なフラクションを集めて、蒸発乾固した。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過して乾燥させることで、５３ｍｇの化合物２（収率２１％）を得た。
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ｂ４
化合物４２の調製：
ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の中の中間体１７０（２００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、１時間撹拌した。次に、水性のＮａＨＣＯを、７より高いｐＨになるまで混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粘着性のゴムを得て、これをＴＨＦ（５ｍＬ）中で希釈し、ＴＨＦ（２．５ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）中のＴＢＡＦ １Ｍで処理した。溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分けた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ、溶離液：２０％から３０％の、０．１％の水性ＴＦＡ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を濃縮した。中間フラクションを、水性のＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で塩基化し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ＊３＊３）。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させて、黄色固形物として１０ｍｇ（１５％）の化合物４２を得た。
実施例Ｂ５
化合物５６および化合物５７の調製
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体２２５（１５３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させ、および粗製物を逆相により精製した（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ）２１．２＊１００ｍｍ；移動相：９０％のＨ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）−１０％（ＭｅＯＨ）から、５４％のＨ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）−４６％（ＭｅＯＨ））。望ましいフラクションを集め、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出して、２つのフラクションを得た。それぞれの有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させることで、フラクションＡ（透明の油）を得て、これをＡＣＮ−ジエチルエーテルの混合物に溶解し、および沈殿するまで蒸発させた。白色固形物を濾過して、３０ｍｇ（２３％）の化合物５６を得た。
フラクションＢ（不純化合物５７）を、逆相で再度、精製した（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ）２１．２＊１００ｍｍ；移動相：９５％のＨ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）−５％（ＭｅＯＨ）から、６３％のＨ２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）−３７％（ＭｅＯＨ）、続いて第３の逆相精製（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（５μｍ）２１．２＊１００ｍｍ；移動相：７０％のＨ２Ｏ（２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−３０％（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）から、２７％のＨ２Ｏ（２５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）−７３％（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１）。望ましい管を集めて、溶媒を真空内で蒸発させた。結果として生じた黄色固形物をＡＣＮに３回溶かし、次に溶媒を真空下で濃縮して、２２ｍｇ（１８％）の化合物５７を得た。
転換
転換Ｃ１：
化合物３７の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３６（３００ｍｇ；純度３５％）とＨＣｌ ３Ｍ（５ｍＬ）の混合物を、１時間、還流に加熱した。その後、溶媒を取り除いた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の水性溶液で塩基化し、および固形物（３００ｍｇ）を集めた。その後、それを分取高速液体クロマトグラフィーで精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ ５ｕ、溶離液：０％／１００％から２５％／７５％の０．０５％のＨＣｌ−ＡＣＮ、ｖ／ｖ）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を除去して、１２０ｍｇの不純な中間フラクションＡを得た。フラクションＡをさらに、分取高速液体クロマトグラフィーで精製した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、溶離液：水（０．０５％ 水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）−ＡＣＮ ３５％／６５％から６５％／３５％、ｖ／ｖ）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を除去して、４０ｍｇ（１４％）の化合物３７を得た。
実施例Ｂ１ｂ
化合物１ｂの調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（２．６４ｍＬ）中の中間体１１ｂ（１４０．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間室温で撹拌した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）。生成物を含むフラクションを集めて、減圧下で濃縮した。粗製の残留物をＣＨ３ＣＮに溶解した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させることで、４４ｍｇの化合物１ｂを得た（収率４０％）。
化合物２ｂの調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（４．７５ｍＬ）中の中間体１３ｂ（２５２．００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間室温で撹拌した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（固定相：不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、８０ｇ、移動相グラジエント：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、０１％のＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを集めて蒸発させ、７７ｍｇの化合物２ｂ（収率３９％）を得た。
化合物３ｂの調製：
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の中間体１７ｂ（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３の１０％の水溶液を加え、およびこの混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を蒸発乾固した。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、粉にし、そして濾過した。沈殿物をＤＣＭで１回洗浄し、乾燥させることで、７７ｍｇの化合物３（収率７７％）を得た。
下記の表の化合物体は、それぞれの出発物質から開始される、化合物３ｂの調製のために記載された類似の方法を使用することにより調製された。言及された方法に対する最も関連する小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
化合物１７ｂの調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（７．８７ｍＬ）中の中間体９３（４５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液、水およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。層を分離し、かつ有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（４６０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ ４０μｍ、４０ｇ；移動相：９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ、０．１％ ＮＨ４ＯＨから、９３％ ＤＣＭ、７％ ＭｅＯＨ、０．７％ ＮＨ４ＯＨ）。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させて、２７２ｍｇの中間化合物を得て、これをＡＣＮから結晶化させて、１８３ｍｇ（５１％）の化合物１７を得た。Ｍ．Ｐ．＝２５６℃（コフラー）。
実施例Ｂ２ｂ
化合物６ｂの調製：
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３３ｂ（１００．００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、および混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、結果として生じた残留物を、０．０４０ｍｍｏｌの中間体３３ｂに行われた別の一組と組み合わせた。結果として生じた混合物を、高速液体クロマトグラフィーによって精製した（グラジエント溶離：精製水中のアセトニトリル／０．０５％アンモニア）。望ましいフラクションを集め、および溶媒を真空下で濃縮した。粗製の残留物を分取ＴＬＣプレートでさらに精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９／１）、１４ｍｇの化合物６ｂ（収率３８％；４つのジアステレオ異性体）を得た。
下記の表の化合物は、それぞれの出発物質から開始される、化合物６ｂの調製のために報告された類似の方法を使用することにより調製された。言及された方法に対するする小さな偏差は、「収率（％）」の列における追加情報として示される。
実施例Ｂ３ｂ
化合物３２ｂの調製：
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１６２ｂ（２００．００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ ５ｕ。条件：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＭｅＣＮ；開始時：Ａ（６０％）およびＢ（４０％）；終了時：Ａ（３０％）およびＢ（７０％）；グラジエント時間（分）１２；１００％Ｂ 保持時間（分）２；流速（ｍｌ／分）２５）。純粋なフラクションを集め、溶媒を真空下で蒸発させた。水を加えて凍結乾燥させ、黄色固形物として化合物３２ｂを得た（４５ｍｇ；５７．２％）。
実施例Ｂ１ｃ
化合物３ｃの調製：
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の、中間体２２ｃ（２４１．００ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによって判定された６５％の純度に基づく０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残留物を逆相セミ分取ＨＰＬＣによって精製した（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、１０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相グラジエント：１０％ ＣＨ３ＣＮ、９０％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＮＨ４ＯＨから、９８％ ＣＨ３ＣＮ、２％ Ｈ２Ｏ、０．１％ ＮＨ４ＯＨ）。関連するフラクションを一晩凍結乾燥させて、４３．７ｍｇの化合物３ｃ（収率３４％、肌色の固形物）を得た。
化合物３ｃの代替的な調製：
ＴＦＡ（１２．２ｍＬ）とＤＣＭ（１２．２ｍＬ）中の中間体２１ｃ（８１７．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷へ注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基化し、濾過し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で濃縮した。残留物をＡＣＮから結晶化させ、濾過し、そして真空下で乾燥させて、粗製化合物３ｃを得た。残留物を逆相によって精製した（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相グラジエント：５０％のａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）、５０％のＭｅＯＨから、０％のａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３（０．５％）、１００％のＭｅＯＨ）。生成物を含むフラクションを組み合わせて真空下で蒸発乾固し、１３０ｍｇの化合物３ｃを得た（収率２３％）。
化合物８ｃの調製：
ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の、中間体３５ｃ（３９７．００ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによって判定された７６％の純度に基づいて０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンで同時蒸発させた。残留物をシクロヘキサンと最低限量の酢酸エチルで粉末にし、および固形物を濾過することによって集め、シクロヘキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。粗生成物をＭａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム（基礎カラム）によって精製して、３１ｍｇの化合物８ｃ（収率１０％、ベージュの固形物）を得た。
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。
実施例Ｂ２ｃ
化合物４ｃの調製：
Ｍｅ−ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２５ｃ（７７．００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．１２９ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製した（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、２４ｇ、ＤＣＭによる液体注入、移動相グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１０％ ａｑ．ＮＨ３）１００／０から８０／２０）。フラクションを含む生成物を組み合わせ、蒸発乾固した。残留物（３５ｍｇ）をＥｔＯＨから再結晶化し、ガラスフリット上で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。固形物を集め、減圧下で１７時間、５０℃で乾燥させて、２４ｍｇの化合物４ｃ（収率３８％、淡黄色固形物）を得た。
下記の表中の化合物は、それぞれの出発物質から始まる類似の方法を使用することによって調製された。
実施例Ｂ３ｃ
化合物９ｃの調製：
ナトリウムエタキシド（ＥｔＯＨ中に２０％）（３０ｍＬ）中の中間体４２ｃ（１５５．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で１．５時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ １Ｎで中和し（ｐＨ：７）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（不規則なＳｉＯＨ １５−４０μｍ、４０ｇ、ＤＣＭによる液体注入、移動相グラジエント：１０ＣＶにおいて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１０％ ａｑ．ＮＨ３）１００／０から、９０／１０）。純粋なフラクションを組み合わせ、および溶媒を蒸発させた。残留物（４５ｍｇ）を再度、逆相によって精製した（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：６０％のＮＨ４ＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ中に０．２％）、４０％のＭｅＯＨから、２０％のＮＨ４ＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ中に０．２％）、８０％のＭｅＯＨまでのグラジエント）。フラクションを含む生成物を組み合わせて蒸発乾固し、２６ｍｇの化合物９ｃを得た（収率１８％、淡黄色固形物）。
分析的な部分
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）
それぞれの方法で指定されるように、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびカラムを用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を行った。必要に応じて、追加の検出器を用いた（以下の方法の表を参照）。カラムからの流れは大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に運ばれた。化合物の名目上のモノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整のパラメータ（例えば、スキャン範囲、滞留時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ収集は適切なソフトウェアを用いて行われた。
化合物はその実験の保持時間（Ｒｔ）とイオンによって記載されている。データの表で異なって明示されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できない場合、付加物のタイプは指定される（つまり［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子については、報告された値は最低の同位体質量について得られた値である。すべての結果は、使用された方法に一般に関係する実験の不確実性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」とは単一の四極子検出器、「ＲＴ」とは室温、「ＢＥＨ」とは架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＨＳＳ」とは高強度シリカ、「ＤＡＤ」とはダイオードアレイ検出器を意味する。
表：ＬＣＭＳ法コード（流れはｍＬ／分で表される；カラム温度（Ｔ）は°Ｃで表される；実行時間は分で表される）。
融点（ＤＳＣ、ＭＰ５０、またはＫ）
多くの化合物に関して、融点（ＭＰ）をＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）（分析表ではＤＳＣで示される）を用いて判定した。融点は１０℃／分の温度グラジエントで測定された。最高温度は３５０℃であった。値はピーク値である。
多くの化合物に関して、線形温度グラジエントを備えたホットプレート、スライド式ポインター、および摂氏度（分析表ではＫで示される）の温度目盛から成るコフラー（Ｋ）型ホットベンチで融点を得た。
多くの化合物について、融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＭＰ５０装置（分析表ではＭＰ５０で示される）を用いて得られた。融点は、５０℃（待ち時間１０秒）から開始し３００℃の最大値まで、１分あたり１０℃の温度グラジエントで測定された。
表：Ｎ°は化合物の番号を意味する；ＭＰは融点（°Ｃ）を意味する；Ｒｔは保持時間（分）を意味する。
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部の重水素ロックを用いるとともに逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ ＴＸＩ）プローブヘッドを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ ＩＩＩを使用して、あるいは内部重水素ロックを用いるとともに、ｚグラジエントの逆二重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを装備し、かつプロトンには４００ＭＨｚで炭素には１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計を周囲温度で使用して行われた。化学シフトは（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告される。Ｊ値はＨｚで表される。
化合物２１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９４−５．００（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）２．７９−２．８９（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）０．６０−０．７６（ｍ，１Ｈ）０．２７−０．３５（ｍ，２Ｈ）−０．０９−０．００（ｍ，２Ｈ）．
化合物２５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）３．９４−３．９８（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）２．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）．
化合物３２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．９２−８．００（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）．
化合物３４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．０４−８．１２（ｍ，１Ｈ）７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｓ，２Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．３１−３．３４（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）２．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）１．２５−１．３５（ｍ，４Ｈ）０．５０−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．２９−０．４４（ｍ，２Ｈ）．
化合物３５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．０７−８．１３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．３２（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）１．２５−１．３５（ｍ，４Ｈ）０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．３５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物５６：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９０−６．４３（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）２．６５−２．８６（ｍ，４Ｈ）２．１８−２．４３（ｍ，５Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１４−８．３０（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３３−４．４６（ｍ，１Ｈ）４．００−４．１９（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）３．２８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ）１．９１−２．０５（ｍ，１Ｈ）１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）．
化合物２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１７−８．３１（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．０２−４．１５（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）３．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ）１．９２−２．０７（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ）．
化合物３ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ，溶媒ピークにより部分的に不明瞭）３．０４（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｓ，３Ｈ）．
化合物１７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物３ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５−８．２１（ｍ，２Ｈ）７．９８−８．０７（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）３．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｓ，３Ｈ）．
化合物８ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｓ，２Ｈ）１．３１（ｓ，６Ｈ）．
ＯＲ
旋光度は、例えば３４１Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ａｕｔｏｐｏｌ ＩＶ自動旋光計（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）、またはＰ−２０００（Ｊａｓｃｏ）などの旋光計で測定される。
α（測定された回転）は、質量濃度ｃおよび経路長ｌの解によって平面偏光が回転させられる角度である。濃度は１００ｍＬ当たりのグラムであり、経路長ｌはデシメートルで表し、１．０００デシメートルである。
θは温度（℃）であり、λは使用された光の波長である。
特段の定めのない限り、温度は２０℃であり、ナトリウムＤ線が使用される（５８９ナノメートル）。
ＯＲデータ：溶媒はＤＭＦ（別段の定めのない限り）；温度は２０℃（別段の定めのない限り）；波長は５８９ｎｍ（別段の定めのない限り）；サンプルの濃度は１００ｍＬ当たりのグラムであり、「ＯＲ」は旋光度（比旋光度）を意味し、「Ｎ°」は化合物の番号を意味する。
薬理学的な部分
生物学的アッセイＡ
組換え型のヒトＮＦ−κＢ−誘発キナーゼ（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性の阻害（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４自己リン酸化活性を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αｓｃｒｅｅｎ）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。試験されたすべての化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、アッセイ緩衝液中でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度はアッセイにおいて１％（ｖ／ｖ）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む５０ｍＭのトリスｐＨ７．５であった。アッセイを３８４のウェルのＡｌｐｈａｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で行った。インキュベーションは化合物、２５μＭのアデノシン−５’−３リン酸（ＡＴＰ）、および０．２ｎＭのＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４で構成された。インキュベーションはＧＳＴ標識されたＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加によって始められ、２５℃で１時間実行され、抗ホスホ−ＩＫＫ Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含む停止バッファの添加によって終了した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取る前に、プロテインＡ受容体とグルタチオン供与体ビーズを加えた。空のサンプルを含むウェルで得られたシグナルを他のすべてのウェルから引き、対照とＬｏｇ１０化合物の濃度の％阻害にＳ字形曲線を適合させることによりＩＣ５０を、決定した。
生物学的アッセイＢ
Ｌ３６３（ＮＩＫ転移多発性骨髄腫）細胞におけるＰ−ＩＫＫαレベルに対する化合物の効果
試験されたすべての化合物をＤＭＳＯに溶かし、培養培地でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度は細胞アッセイにおいて１％（ｖ／ｖ）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）を、ＧｌｕｔａＭａｘと１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）を補足したＲＰＭＩ １６４０培地で培養した。細胞は、湿らせた５％のＣＯ２大気中、３７℃で１ｍｌ当たり０．２×１０６細胞から１ｍｌ当たり１×１０６細胞の密度で常に維持された。低密度を得るために細胞を分割させて１週間に２度継代した。２５μｌの１μｇ／ｍｌの組換えヒトＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）に加えて、ウェル当たり７５μｌの量で培地１ｍｌ当たり２×１０６の９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ １６７００８）に細胞を播種した。播種した細胞を２４時間、湿らせた５％のＣＯ２大気中で、３７℃でインキュベートした。薬物および／または溶媒を加えて（２０μｌ）、１２０μｌの最終用量にした。２時間の処置後、インキュベータからプレートを取り除き、細胞溶解は、３０μｌの５ｘ溶解バッファの添加と、続く１０分間の４℃でのプレート振盪機上での振盪によって達成された。このインキュベーションの最後に、溶解した細胞を４℃で２０分間、８００ｘｇで遠心分離にかけ、および抗ウサギ抗体でコーティングされたメソスケールのプレート内で実行されたサンドイッチ免疫測定法によって、Ｐ−ＩＫＫαレベルについて溶解産物を評価した。実験内で、各処置の結果は２つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は８点希釈曲線（連続的な１：３希釈）を使用して試験された。各実験について、対照（ＭＧ１３２とＢＡＦＦを含むが試験薬を含まない）と、ブランクインキュベーション（ＭＧ１３２とＢＡＦＦ、および１０μＭのＡＤＳ１２５１１７を含む、十分な阻害を与えることが知られている試験濃度）を平行して実行した。ブランクインキュベーション値をすべての対照とサンプルの値から引いた。ＩＣ５０を決定するために、Ｓ字曲線を、対照Ｐ−ＩＫＫαレベル対Ｌｏｇ１０化合物の濃度の％阻害のプロットに適合させた。
生物学的アッセイＣ
ＪＪＮ−３（ＮＩＫ転移）およびＫＭＳ１２−ＢＭ（ＮＩＫ ＷＴ）の多発性骨髄腫細胞における抗増殖性活性の判定
試験されたすべての化合物をＤＭＳＯに溶かし、培養培地でさらなる希釈を行った。最終のＤＭＳＯ濃度は細胞増殖アッセイにおいて０．３％（ｖ／ｖ）であった。生存率はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して評価された。ヒトＪＪＮ−３とＫＭＳ１２−ＢＭの細胞（ＤＳＭＺ）を、２ｍＭのＬ−グルタミンと１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）を補足したＲＰＭＩ １６４０培地で培養した。細胞を湿らせた５％のＣＯ２大気中で、３７℃で、浮遊細胞として常に維持した。細胞を週に二度、０．２×１０６／ｍｌの播種密度で継代させた。細胞を黒い組織培養物で処置された９６ウェルプレートに播種した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。平板培養に使用された密度は、１３５μｌの培地の全用量において、１ウェル当たり１５０００（ＪＪＮ３）から２００００（ＫＭＳ１２ＢＭ）の細胞の範囲であった。薬物および／または溶媒を加えて（１５μｌ）、１５０μｌの最終用量にした。９６時間の処置後、プレートをインキュベータから取り除き、約１０分間、室温と平衡にした。７５μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、その後、これを被覆して（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐｓｅａｌ）、１０分間プレート振盪機で振盪させた。発光はＨＴＳ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定された。実験内で、各処置の結果は２つの複製したウェルの平均であった。当初のスクリーニング目的のために、化合物は９点希釈曲線（連続的な１：３希釈）を使用して試験された。各実験について、対照（薬物を含まない）とブランクインキュベーション（化合物の添加時に読まれた細胞を含む）は平行して実行された。ブランクの値はすべての対照とサンプルの値から引かれた。各サンプルについて、細胞増殖（相対的な光の単位で）の平均値は、対照の細胞増殖に関する平均値の割合として表された。
上記のアッセイ中の本発明の化合物のデータは表Ａで提供される（表中の値は化合物のすべての組におけるすべての測定値に関する平均された値である）。（「ｎ．ｃ．」は計算されなかったことを意味する）。
予言的な組成物の例
これらの実施例全体にわたって使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体またはその立体異性形態、または薬学的に許容可能な付加塩、またはその溶媒化合物を含む、式（Ｉ）の化合物に関し；とりわけ、例証された化合物のいずれか１つに関する。
本発明の製剤の処方の代表例は以下のとおりである：
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
滑石 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン ２００ｍｇ
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、各ミリリットルあたり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、および追加の約１ｍｌの水を含むように、経口投与のために調製される。
３．注射剤
非経口組成物は、０．９％ＮａＣｌ溶液に、あるいは水中の１０容量％のプロピレングリコールに１．５％（重量／容量）の有効成分を撹拌することにより調製される。
４．軟膏
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 １００ｇ
この例において、有効成分は、本発明にかかる化合物のいずれかの同じ量と、とりわけ、例証された化合物のいずれかの同じ量と取り替えることが可能である。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その互変異性体又は立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物であって、
    式中、
    Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、１つのＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、又は１、２、或いは３つのフルオロ原子で置換されたＣ１−６アルキルを表わし；
    ＹはＣＲ４又はＮを表わし；
    Ｒ４は水素又はハロを表わし；
    Ｒ５は、Ｈｅｔ３ａ、−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ６ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−ＯＨ及び−ＮＲ１６ａＲ１６ｂから成る群から選択される１つの置換基で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＯＨ及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）２−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１−４アルキル−Ａｒ１、又は−Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ３ｂを表わし；
    Ｒ８ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ８ｂは水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、及びＨｅｔ６から成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
    Ｒ１６ａとＲ１６ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ３は、
    ａ）式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
    環Ａ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表わし；
    環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、（１ａ−１）及び（１ａ−２）は、ハロ；シアノ；オキソ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
    ここで、環Ａ２は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；
    Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ａ２のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
    ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ｂ１のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；又は
    Ｒ３は、
    ｂ）式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換されるピラゾリルを表わし；
    環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、或いは、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；又は
    Ｒ３は、
    ｃ）Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される、１又は２つのヘテロ原子を含有する６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８がＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；
    Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ、又はＨｅｔ２を表わし；
    Ｒ１８は、１、２、又は３つのＮ原子を含む５員芳香環を表わし；
    ここで、前記５員芳香環は、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換される場合があり；
    Ｈｅｔ１ａ、Ｈｅｔ１ｃ、及びＨｅｔ１ｄはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル；又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含む６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される置換基で、１、２、又は３つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、又は前記６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４はそれぞれ独立して、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合される、４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし、前記Ｈｅｔ１ｂ、Ｈｅｔ１ｅ、Ｈｅｔ１ｇ、及びＨｅｔ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有しており；
    ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｈｅｔ２は、式（ｂ−１）のヘテロシクリルを表わし：
    （ｂ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル、或いは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つの追加のヘテロ原子を随意に含む、縮合環、スピロ環、及び架橋環を含むＮ結合の６〜１１員の二環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、（ｂ−１）が１又は２つの追加のＮ原子を含む場合、前記１又は２つのＮ原子はＣ１−４アルキルで随意に置換される場合があり；及び
    ここで、（ｂ−１）は、ハロ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びＣ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｒ１１ｂは水素；Ｈｅｔ１ｅ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−Ｈｅｔ５；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；
    又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ１３は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ１ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｃ）−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｆを表わし；
    Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ｂ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ａｒ２、又はＨｅｔ１ｃを表わし；
    Ａｒ１は１つのヒドロキシで随意に置換されるフェニルを表わし；
    Ａｒ２は１つのＣ１−４アルキルで随意に置換されるフェニルを表わし；
    Ｈｅｔ３ａ、Ｈｅｔ３ｂ、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、及びＨｅｔ１ｆはそれぞれ独立して式（ｃ−１）のヘテロシクリルを表わし：
    （ｃ−１）は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮから選択される１つの追加のヘテロ原子を随意に含むＮ結合の４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、（ｃ−１）が１つの追加のＮ原子を含む場合、追加のＮ原子はＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルで随意に置換される場合があり；及び
    ここで、（ｃ−１）は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｒ１１ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｇ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、Ｒ１７ａ、及びＲ１９ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｈ、Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１９ｂはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は、ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、及びＲ２０ｃはそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルを表わし；
    ｐは１又は２を表わす
    ことを特徴とする化合物。
  2. Ｒ３は、式（１ａ−１）又は（１ａ−２）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
    環Ａ２は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルを表わし；
    環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、（１ａ−１）及び（１ａ−２）は、ハロ；シアノ；オキソ；−ＯＨ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；
    ここで、環Ａ２は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ａ２のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとし；及び
    ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８が環Ｂ１のＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとする
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、又はＣ１−４アルキル−Ａｒ１を表わし；
    Ｒ９はＣ１−６アルキル、又は、−ＮＨ２及び−ＣＯＯＨから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
    Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
    環Ｂ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、（１ａ−１）は、ハロ；シアノ；オキソ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｒ１０は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
    Ｒ１１ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；ハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はハロ、−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される１、２、又は３つの置換基で置換されるＣ３−６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ１２は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｃＲ１４ｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＡｒ２を表わす
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ７は水素を表わし；
    Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａ１は、１又は２つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
    環Ｂ１は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、（１ａ−１）は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、環Ｂ１は、可能な場合、Ｃ１−６シクロアルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｒ１０は−ＮＲ１１ａＲ１１ｂを表わし；
    Ｒ１１ｂはＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ１１ａ、Ｒ１４ｉ、Ｒ１４ｋ、Ｒ１５ａ、及びＲ１７ａはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ１４ｊ、Ｒ１４ｌ、Ｒ１５ｂ、及びＲ１７ｂはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−４アルキルを表わす
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
    Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ７は水素を表わし；
    Ｒ３は、式（１ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａ１は、フェニル、又は１つのＮ原子を含む６員芳香族複素環を表わし；
    環Ｂ１は、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含む４〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、（１ａ−１）は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；及び１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、環Ｂは、可能な場合、Ｃ１−６アルキル置換基で、１つのＮ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｒ１３はＣ３−６シクロアルキルを表わし；
    Ｒ１２はＣ３−６シクロアルキルを表わす
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意に置換されるピラゾリルを表わし；
    環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１又は２つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、或いは、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
    Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ７は水素を表わし；
    Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａは、Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で随意にされるピラゾリルを表わし；
    環Ｂは、Ｃ５−７シクロアルキル、又は、Ｏ及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む５〜７員の飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、前記Ｃ５−７シクロアルキル又は５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、１又は２つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、又は１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合がある
    ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ２は、１つのＲ５で置換されるＣ１−６アルキルを表わし；
    Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ７は水素を表わし；
    Ｒ３は、式（２ａ−１）の縮合二環式環系を表わし：
    環Ａはピラゾリルを表わし；
    環Ｂは、Ｏ及びＮから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、前記６員飽和ヘテロシクリルは、１つのＣ１−４アルキル置換基で、１つの環炭素原子上で随意に置換される場合があり、１つの環炭素原子はオキソで随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記５〜７員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル置換基で、１つのＮ原子上で随意に置換される場合がある
    ことを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ３は、以下の構造から選択される縮合二環式環系を表わす
    ことを特徴とする請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒ２０ａ）−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒ１２；Ｃ３−６シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；−Ｏ−Ｈｅｔ１ｂ；Ｒ１８；−Ｐ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）２；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｇ；−ＮＲ１７ａＲ１７ｂ；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ１ａ；Ｒ１８；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１４ｉＲ１４ｊ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４ｋＲ１４ｌ；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；但し、Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８がＮ原子に直接結合される場合、前記Ｈｅｔ１ａ又はＲ１８は環炭素原子を介してＮ原子に結合されるものとする。
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ５は、−ＮＲ６ａＲ６ｂ又は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ６ｂは水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、又は−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ８ａＲ８ｂを表わし；
    Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、ハロ；シアノ；Ｃ１−６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群からそれぞれ独立して選択される合計１、２、又は３つの置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１、２、又は３つのハロ原子で置換されるＣ１−４アルキル；１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１８で置換されるＣ１−４アルキル；Ｃ２−６アルケニル；及び１つのＲ１３で置換されるＣ２−６アルケニルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
    ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、可能な場合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び−ＯＨと−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから成る群から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される置換基で、１又は２つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルは、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群からそれぞれ独立して選択される１又は２つの置換基で、１、２、又は３つの環Ｃ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、又はＨｅｔ１ｄを表わす
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ７は水素を表わし；
    Ｒ３は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する、縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系を表わし；
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｈｅｔ１ｄは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１又は２つのヘテロ原子を含む４〜７員の単環式飽和ヘテロシクリルを表わし；
    Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、又はＨｅｔ１ｄを表わし；
    Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ１はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ５は−ＯＲ７を表わし；
    Ｒ７は水素を表わし；
    Ｒ３は、１つのＮ原子を含む縮合した９員の二環式芳香族複素環系を表わし；
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、合計１、２、又は３つのハロ置換基で、環炭素原子上で随意に置換される場合があり；及び
    ここで、前記縮合した６〜１１員の二環式芳香族複素環系は、可能な場合、１、２、又は３つの−ＯＨ置換基で置換されるＣ１−４アルキル；１つのＲ１３で置換されるＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で、１つの環Ｎ原子上で随意に置換される場合があり；
    Ｒ１３は−Ｏ−Ｃ１−４アルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ｂを表わし；
    Ｒ１５ａは水素又はＣ１−４アルキルを表わし；
    Ｒ１５ｂはＣ１−４アルキルを表わす
    ことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ１はメチルを表わし；及び
    Ｒ２はメチル又は−ＣＨ２−ＯＨを表わす
    ことを特徴とする請求項１乃至１３の何れか１つに記載の化合物。
  15. ＹはＣＲ４を表わす、ことを特徴とする請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
  16. Ｒ４は水素を表わす、ことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか１つに記載の化合物。
  17. ＹはＮを表わす、ことを特徴とする請求項１乃至１４の何れか１つに記載の化合物。
  18. 化合物は、化合物２１、２５、３２、３４、３５、１ｂ、２ｂ、３ｂ、１７ｂ、３ｃ、及び８ｃ、それらの互変異性体及び立体異性型、並びに薬学的に許容可能な付加塩及び溶媒和物から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  19. 請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
  20. 薬剤として使用するための請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物。
  21. 癌の予防又は処置に使用するための請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物。
  22. 癌の予防又は処置に使用するための請求項１９に記載の医薬組成物。
  23. 温血動物の細胞増殖性疾患を処置又は予防する方法であって、前記温血動物に、有効な量の請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
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