KR20070084067A - Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체 - Google Patents

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phenyl
benzenesulfonamide
dimethylamino
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퍽-와 섬
데니스 윌리엄 파웰
이시엔 장
리징 첸
스코트 리 킨케이드
리 디. 제닝스
용보 후
애덤 매튜 길버트
매튜 그레고리 버사빅
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체{N-BENZENESULFONYL SUBSTITUTED ANILINO-PYRIMIDINE ANALOGS}
본 발명은 2004년 10월 13일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/617,668을 우선권으로 주장한다.
본 발명은 키나제 활성을 억제하는 데 유용한 아닐리노-피리미딘 동족체에 관한 것이다.
핵 인자-κB(NF-κB)는 세포 생존과 관련된 중요 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB의 활화는 종양 괴사 인자-α(TNF-α)와 같은 향염증성 시토킨(pro-inflammatory cytokine)의 발현을 조절하기 때문에 염증 반응에 주된 역할을 한다. TNF-α는 염증을 유도할 뿐만 아니라, 많은 암의 생존 인자로서 작용하고, 혈관형성 인자(angiogenic factor)의 생성을 자극할 수 있다. TNF-α는 난소암, 유방암, 전립선암, 방광암 및 결장직장암뿐만 아니라, 림프종 및 백혈병에서 발견된다. 암 내에서의 NF-κB의 역할은, 연구에 의해, NF-κB가 아폽토시스(apoptosis)를 억제하고 세포 증식을 자극함으로써 종양 형성(tumorigenesis)을 촉진하는 것으로 더 밝혀졌다. 참조문헌[Haefner, B. (2002) "NF-κB: arresting a major culprit in cancer," Drug Discovery Today, 7, 653-663]. 종양형성 및 염증 에서의 NF-κB의 역할 때문에, NF-κB 억제제는 항암 및 항염증 치료제로서 유용한 것으로 증명될 수 있다.
NF-κB의 제1 형태는 NF-κB의 억제제인 IκB에 의해 휴면 세포의 세포질 내에 유지된다. NF-κB는, 하부 단위 IKKα, β 및 γ을 포함하는, IκB 키나제 ("IKK") 복합체로서 알려져 있는 세포 키나제 복합체를 자극함으로써 활화된다. 예를 들어, 독소, 시토킨(예컨대, TNF-α) 또는 전리 방사선에 의해 촉진될 시에, IKK는 IκB를 인산화하고, 프로테아좀 경로를 통해 유비퀴틴화-의존성(ubiquitination-dependent) 분해를 유발시킨다. IκB가 파괴됨에 따라, NF-κB는 자유롭게 핵으로 진입하고 전사를 활화시킨다. 참조문헌[Hu, M. (2004) "IκB Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead FOXO3a," Cell, 117, 225-237, 및 Haefner, B. (2002) "NF-κB: arresting a major culprit in cancer," Drug Discovery Today, 7, 653-663].
IKK의 비정상 발현은 NF-κB의 활화 및, 더 나아가 종양 형성 및 세포 증식과 상호관련이 있다. 높은 IKK 수준은 또한 다른 전사 인자, 예컨대 FOXO 인자를 음성적으로 조절함으로써 종양 형성을 촉진할 수 있다. 참조문헌[Hu, M. (2004) "IκB Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead FOXO3a," Cell, 117, 225-237]. 따라서, IKK를 억제하여 세포 증식 및 종양 형성을 억제할 수 있다. 다른 아닐리노-피리미딘 유도체가 부적절하게 높은 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 미국 특허 제6,048,866호 참조. 하지만 선택적으로 키나제 활성을 억제하는 제제, 예컨대 IKK가 필요하다. 본 발명은 이러한 필요성을 만족시킨 다.
발명의 개요
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 수화물을 제시한다.
Figure 112007034121990-PCT00001
상기 식 중,
R1은 수소이고;
R2는 NR7R8, 구아니디닐, 우레이도, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 히드록시 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3는 수소; 임의로 치환된 페닐; 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리(단, 헤테로아릴 고리는 피리딘, 푸란, 이속사졸, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 티아졸이 아님); C=O, SO 또는 SO2 기 중 0개 내지 2개가 개재되고 임의로 치환되는, 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 고리에 융합된 벤젠 고리; 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하 는 임의로 치환된 단환 또는 다환 고리; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; 및 -SO2R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
R5는 수소, 메틸, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 히드록시메틸 및 알킬아미노메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 수소; 할로겐; 임의로 치환된 페닐; 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리; C=O, SO 또는 SO2 기 중 0개 내지 2개가 개재되고 임의로 치환되는, 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 고리에 융합된 벤젠 고리; 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 단환 또는 다환 고리; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -SO2R10; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; 히드록시; 알콕시; OR7; 및 SR7으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 수소; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 히드록시; 알콕시; 알킬아미노; 아릴아미노; 헤테로아릴아미노; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; SO2R10; 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3원 내지 10원 환형 아민으로 구성 된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
임의로, R7 및 R8은 함께 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 이중환 고리를 형성하며;
R9은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 NR7R8으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 바람직한 치환체 및 화학식 (I)의 특정 화합물을 제시한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제시하여 세포 내 키나제 작용, 특히 IKK를 억제하는 방법을 제시한다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 투여하여 포유류, 특히 인간 내의 키나제 작용, 특히 IKK를 억제하는 방법을 제시한다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하여 키나제-의존성 병태, 특히 염증 또는 암의 치료 방법을 제시한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하여 NF-κB 활화 와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제시한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하여 암; 염증성 또는 자기면역성 병태; 심혈관성, 신진대사성 또는 허혈성 병태; 감염성 질환, 특히 바이러스성 감염; 및 폐경기 전후 병태, 특히 골다공증을 치료하는 방법을 제시한다.
또한 본 발명은 NF-κB 경로의 단백질 키나제의 추가 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제시한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제시한다. 또한 본 발명은 상기 방법들의 중간 생성물을 포괄한다.
도면의 간단한 설명
도 1-8은 예시적인 구아니딘 및 에나민온 반응을 도시한다.
도 9-14는 예시적인 할로겐 치환 반응을 도시한다.
본 발명은 아닐리노-피리미딘 동족체, 약학 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 수화물을 제시한다.
Figure 112007034121990-PCT00002
상기 식 중,
R1은 수소이고;
R2는 NR7R8, 구아니디닐, 우레이도, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 히드록시 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3는 수소; 임의로 치환된 페닐; 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리(단, 헤테로아릴 고리는 피리딘, 푸란, 이속사졸, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 티아졸이 아님); C=O, SO 또는 SO2 기 중 0개 내지 2개가 개재되고 임의로 치환되는, 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 고리에 융합된 벤젠 고리; 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 단환 또는 다환 고리; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; 및 -SO2R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소이며;
R5는 수소, 메틸, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 히드록시메틸 및 알킬아미노메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6는 수소; 할로겐; 임의로 치환된 페닐; 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리; C=O, SO 또는 SO2 기 중 0개 내지 2개가 개재되고 임의로 치환되는, 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 고리에 융합된 벤젠 고리; 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 단환 또는 다환 고리; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -SO2R10; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; 히드록시; 알콕시; OR7; 및 SR7으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R7 및 R8은 수소; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 히드록시; 알콕시; 알킬아미노; 아릴아미노; 헤테로아릴아미노; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; SO2R10; 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3원 내지 10원 환형 아민으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
임의로, R7 및 R8은 함께 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 이중환 고리를 형성하며;
R9은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 NR7R8으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 R 기는 임의로 치환된다. 달리 명시하지 않는 경우, 임의로 치환된다는 것은 0, 하나 또는 그 이상의 치환체를 함유한다는 것을 의미한다. 달리 명시하지 않는 경우, 치환된다는 것은 하나 이상의 치환체를 함유한다는 것을 의미한다. 치환체로는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 카르보닐, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 티오일, -COOR9, -CONR7R8, NR7R8(하기 기술되는 바와 같은 환형 아민 포함), SR7 및 -SO2R10을 들 수 있다. 치환 기가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 상기 치환체로는 메틸 기 및 임의로 치환된 C2 -10 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 추가로 들 수 있다. R 기 상의 치환체는 또한 임의로 치환될 수 있다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
달리 명시하지 않는 경우, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형, 환형 또는 비환형 탄화수소를 의미한다.
알케닐은 2개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형, 환형 또는 비환형 탄화수소를 의미한다.
알키닐은 2개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 의미한다.
헤테로원자는 4차화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭시드 및 설폰을 비롯한 황으로부터 선택되는 원자를 의미한다.
알콕시는 -OR 기(여기서, R은 임의로 하나 이상의 작용기로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기임)를 의미한다.
히드록시는 -OH를 의미한다.
카르보닐은 이중 결합으로 산소와 결합된 탄소, 즉, C=O를 의미한다.
아미노는 -NH2 기를 의미한다.
수화물은 결정체의 일체적 부분으로서, 일정 비율로 결합된 물 분자를 함유하는 고체 화합물이다.
용매화물은 결정체의 일체적 부분으로서, 일정 비율로 결합된 용매 분자를 함유하는 고체 화합물이다. 아릴 기의 예로는 페닐 및 나프틸 기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴은 단환, 이중환 및 삼중환 고리계(여기서, 고리계 중 하나 이상의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 치환됨)를 포함하는 방향족 복소환 고리를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤, 피라지닐 및 티아졸릴 기를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 복소환기의 예로는 포화 또는 부분 포화 헤테로아릴(이에 한정되지 않음), 예를 들면 피라졸린, 옥사졸론, 티아졸론, 티아디아졸론, 피페라진, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 벤조이미다졸론, 벤족사졸론, 벤조디옥사졸, 벤조디옥사졸론, 벤조[1,4]옥사진-3-온, 3,4-디히드로퀴녹살린-2-온, 벤조[1,4]디옥센-2-온 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 복소환 고리에 융합된 벤젠 고리의 예로는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조피란, 벤족사졸리디논, 벤즈이미다졸리논, 벤조옥사지논, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 달리 명시하지 않는 경우, 헤테로아릴 및 복소환 기는 황, 질소 및 산소로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다.
한 실시양태에서, R2는 NR7R8, 임의로 치환된 이미다졸릴 및 임의로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R2는 NR7R8이고, R7 및 R8은 수소, 알킬, 아미노 및 알킬아미노(환형 아민 포함), 알킬히드록시, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르보닐, 카르복실, 아랄킬, 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 COR9(여기서, R9은 알킬 또는 아랄킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R2는 NH2, -(디메틸아미노)에틸 또는 -(디메틸아미노)프로필이다.
또다른 실시양태에서, R7 및 R8은 함께 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 이중환 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, R2는 1개 이상의 질소 원자 및 0개 내지 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 6원 복소환기이다. R2는, 예를 들어 임의로 치환된 모르폴리닐기, 임의로 치환된 피페라지닐기 또는 임의로 치환된 피롤리디닐기일 수 있다.
한 실시양태에서, R2는 NR7R8이고, R2는 하기 세트 2a에서와 같이 기재되는 기로부터 선택된다.
세트 2a:
-(디메틸아미노)에틸 -(디메틸아미노)프로필
Figure 112007034121990-PCT00003
Figure 112007034121990-PCT00004
Figure 112007034121990-PCT00005
또다른 실시양태에서, R2는 하기 세트 2b에서와 같이 기재되는 기로부터 선택된다.
세트 2b:
Figure 112007034121990-PCT00006
한 실시양태에서, SO2R2 기는 페닐 고리의 3번 위치에 있다. 또다른 실시양태에서, SO2R2 기는 페닐 고리의 4번 위치에 있게 되어 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물이 된다.
Figure 112007034121990-PCT00007
한 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 나프틸기, 비시클로[2.2.1]헵텐, 및 C=O 기가 임의로 개재되고 임의로 치환되는, 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 고리에 융합된 벤젠 고리로 구성된 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 페닐기이다. 상기 실시양태의 바람직한 치환체로는 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 히드록시 및 NR7R8(여기서, R7은 COR9이고, R8은 수소임)을 들 수 있다. 한 실시양태에서, R3는 하기 세트 3a에서와 같이 기재되는 기로부터 선택된다.
세트 3a:
Figure 112007034121990-PCT00008
Figure 112007034121990-PCT00009
Figure 112007034121990-PCT00010
Figure 112007034121990-PCT00011
한 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 티에닐기이다. 상기 실시양태의 바람직한 치환체로는 수소(즉, 비치환 티에닐기), 브로모 및 메틸을 들 수 있다. 한 실시양태에서, R3는 하기 세트 3b에서와 같이 기재되는 기로부터 선택된다.
세트 3b:
Figure 112007034121990-PCT00012
또다른 실시양태에서, R3는 하기 세트 3c에서와 같이 기재되는 기로부터 선택된다.
세트 3c:
Figure 112007034121990-PCT00013
한 실시양태에서, R5는 수소 또는 메틸이다. 바람직한 실시양태에서, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, R6는 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 메톡시, NH2 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직한 실시양태에서, R6는 수소이다.
본 발명의 전형적인 화합물로는 하기 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 수화물을 들 수 있다.
1. -[[4-(5-메틸-2-티에닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤젠설폰아미드
2. N-페닐-4-[(4-티엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
3. N-메틸-4-[(4-티엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
4. 4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
5. 4-({4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
6. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
7. 4-{[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
8. 4-{[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
9. 4-[(4-티엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
10. 4-{[4-(5-니트로티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
11. 4-{[4-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
12. 4-{[4-(2-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
13. 4-{[4-(3-메틸티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
14. 4-{[4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
15. 4-{[4-(2-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
16. 4-{[4-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
17. 4-{[4-(2-히드록시-5-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
18. 4-{[4-(3-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
19. 4-{[4-(3-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
20. 4-{[4-(2-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
21. 4-{[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
22. 4-[(4-페닐피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
23. 4-{[4-(2,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
24. 4-[(4-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
25. 4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
26. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
27. 4-{[4-(4-시클로헥실페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
28. 4-{[4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
29. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
30. 4-{[4-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
31. 4-{[4-(4-이소부틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
32. 4-{[4-(4-프로필페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
33. 4-{[4-(4-이소프로필페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
34. 4-{[4-(4-비닐페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
35. 4-[4-(5-피리딘-2-일에티닐-티오펜-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드
36. 4-[(4-{5-[(4-아미노페닐)에티닐]티엔-2-일}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
37. (2E)-3-[5-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)티엔-2-일]-N,N-디메틸아크릴아미드
38. 2-(디메틸아미노)에틸 (2E)-3-[5-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)티엔-2-일]아크릴레이트
39. N-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민
40. N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
41. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
42. 4-{[4-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
43. 2-{4-[(4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)설포닐]피페라진-1-일}에탄올
44. 4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
45. 4-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
46. N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
47. 4-{[4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
48. 4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
49. 4-{[4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
50. N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
51. 4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
52. 4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
53. 4-{[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
54. 4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
55. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
56. 4-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
57. 4-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
58. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드
59. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
60. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
61. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
62. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
63. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
64. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
65. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
66. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
67. N-모르폴린-4-일-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
68. N-(3-히드록시프로필)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-벤젠설폰아미드
69. 3-{[4-(3-메틸피라진-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
70. 3-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
71. N-이소부틸-4-[(4-티엔-3-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
72. 4-{[4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-페닐벤젠설폰아미드
73. N-메틸-4-{[4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
74. N-이소부틸-4-{[4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
75. 4-{[4-(5-브로모티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-메틸벤젠설폰아미드
76. N-[4-(디메틸아미노)페닐]-4-{[4-(1-나프틸)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
77. N-(4-{[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐)-4-(1-나프틸)피리미딘-2-아민
78. N-메틸-4-{[4-(3-메틸티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
79. N-이소부틸-4-{[4-(3-메틸티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
80. N-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐)-N-메틸-4-(2-티에닐)피리미딘-2-아민
81. 4-{메틸[4-(5-메틸-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
82. 4-[[4-(5-브로모-2-티에닐)피리미딘-2-일](메틸)아미노]벤젠설폰아미드
83. N-메틸-4-{메틸[4-(5-메틸-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
84. N-메틸-4-{메틸[4-(2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
85. 4-[[4-(5-브로모-2-티에닐)피리미딘-2-일](메틸)아미노]-N-메틸벤젠설폰아미드
86. N-메틸-3-{[4-(2-나프틸)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
87. N-이소부틸-3-{[4-(2-나프틸)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
88. 4-{[4-(5-브로모-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
89. 에틸 4-{2-[(4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조에이트
90. 4-{[4-(5-메틸티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
91. 4-{[4-(4-에톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
92. 4-({4-[4-(디메틸아미노)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
93. 5-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드
94. 4-{2-[(4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조산
95. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드
96. 2-메톡시-N-메틸-5-[2-({4-[(메틸아미노)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤젠설폰아미드
97. N-(2-히드록시에틸)-5-{2-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-메톡시벤젠설폰아미드
98. 4-(4-메톡시페닐)-N-{4-[(2-피페리딘-1-일에틸)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
99. 4-(4-메톡시페닐)-N-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
100. 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
101. N-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]설포닐}페닐)-4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민
102. N-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]설포닐}페닐)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-아민
103. 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-{4-[(2-피페리딘-1-일에틸)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
104. 4-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
105. 4-{[4-(5-브로모-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
106. 4-{[4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-6-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
107. 4-{[4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
108. 4-{[4-(2-옥소-2H-크로멘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
109. 4-{[4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
110. 4-{[4-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
111. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
112. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
113. N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
114. N-4H-1,2,4-트리아졸-4-일-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
115. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
116. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
117. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
118. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
119. N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
120. N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
121. N-(2-히드록시에틸)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
122. 에틸 N-{[4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]설포닐}글리시네이트
123. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
124. N-{[4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]설포닐}글리신
125. 3-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
126. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
127. 3-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-페닐프로필)벤젠설폰아미드
128. N-(시클로헥실메틸)-3-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
129. 3-{[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
130. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
131. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
132. 4-({4-[5-(히드록시메틸)-2-티에닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
133. 4-{[4-(5-포르밀-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
134. 4-({4-[5-(모르폴린-4-일메틸)-2-티에닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
135. N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
136. N-(피리딘-2-일메틸)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
137. N-(피리딘-3-일메틸)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
138. N-(피리딘-4-일메틸)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
139. 4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-히드록시프로필)벤젠설폰아미드
140. 4-(4-메톡시페닐)-N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
141. 4-({4-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
142. 4-[(4-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-티에닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
143. 4-[(4-{5-[(디에틸아미노)메틸]-2-티에닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
144. 4-{[4-(5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
145. 4-[(4-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-티에닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
146. 4-{[4-(5-{[(피리딘-3-일메틸)아미노]메틸}-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
147. 4-{[4-(5-{[(피리딘-4-일메틸)아미노]메틸}-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
148. 4-{[4-(5-{[(시클로헥실메틸)아미노]메틸}-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
149. 4-({4-[5-(아닐리노메틸)-2-티에닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
150. 4-[2-({4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페놀
151. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-시클로펜틸프로판아미드
152. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
153. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
154. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]니코틴아미드
155. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(에틸티오)니코틴아미드
156. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]헥산아미드
157. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]시클로프로판카르복사미드
158. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]시클로펜탄카르복사미드
159. 4-(2-{[4-(1H-이미다졸-2-일설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페놀
160. 2-클로로-5-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
161. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-에틸-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
162. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-에틸-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
163. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-에틸-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
164. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-에틸-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
165. 2-클로로-5-{[4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-6-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
166. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
167. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
168. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
169. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
170. 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
171. 2-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
172. 2-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
173. 2-클로로-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
174. 2-클로로-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
175. 3-{[4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-6-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
176. 5-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-메틸벤젠설폰아미드
177. N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}-4-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에닐]피리미딘-2-아민
178. N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}-4-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-티에닐}피리미딘-2-아민
179. 4-[4-(벤질옥시)페닐]-N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
180. N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민
181. 4-(4-아미노페닐)-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
182. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
183. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
184. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-메톡시벤젠설폰아미드
185. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
186. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
187. 페닐 [4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르바메이트
188. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-(2-티에닐)아세트아미드
189. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
190. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
191. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
192. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(3-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
193. N-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(3-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
194. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-메틸부탄아미드
195. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
196. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
197. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-(2-티에닐)프로판아미드
198. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3-디메틸부탄아미드
199. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]티오펜-2-카르복사미드
200. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-4-(2-티에닐)부탄아미드
201. 3,3-디메틸-N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}부탄아미드
202. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(3-티에닐)아세트아미드
203. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3-디메틸부탄아미드
204. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
205. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-({4-[(4-{4-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]페닐}설포닐)-3,3-디메틸부탄아미드
206. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]티오펜-2-카르복사미드
207. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
208. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
209. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(3-티에닐)아세트아미드
210. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-4-(2-티에닐)부탄아미드
211. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}티오펜-2-카르복사미드
212. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-(3-티에닐)아세트아미드
213. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-페닐아세트아미드
214. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-(2-티에닐)-N-[(4-{[4-(4-{[4-(2-티에닐)부타노일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)설포닐]부탄아미드
215. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-페닐-N-({4-[(4-{4-[(페닐아세틸)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]페닐}설포닐)아세트아미드
216. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-메틸부탄아미드
217. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-N-({4-[(4-{4-[(3-메틸부타노일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]페닐}설포닐)부탄아미드
218. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(2-티에닐)-N-[(4-{[4-(4-{[3-(2-티에닐)프로파노일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)설포닐]프로판아미드
219. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-옥소부탄아미드
220. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(4-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
221. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드
222. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드
223. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3-디메틸부탄아미드
224. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(3-티에닐)아세트아미드
225. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]티오펜-2-카르복사미드
226. 4-[4-(벤질아미노)페닐]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
227. 4-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)아미노]페닐}-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
228. 4-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페닐}-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
229. N-[5-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-티에닐]-3,3-디메틸부탄아미드
230. 4-({4-[4-(벤질아미노)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
231. N-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민
232. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(4-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
233. N-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
234. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(4-{4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
235. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
236. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
237. 2-아미노-5-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
238. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드
239. N-(4-{2-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
240. N-(4-{2-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-(2-티에닐)아세트아미드
241. 2-(4-클로로페닐)-N-(4-{2-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)아세트아미드
242. 4-[(4-{4-[(4-페닐피리미딘-2-일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
243. 4-{[4-(4-{[4-(5-메틸-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
244. 4-{[4-(3-옥소-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로프로판]-5-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
245. 4-(4-아미노페닐)-N-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)피리미딘-2-아민
246. N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-4-{4-[(2-페닐에틸)아미노]페닐}피리미딘-2-아민
247. 4-{4-[(2,2-디메틸부틸)아미노]페닐}-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민
248. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-페닐아세트아미드
249. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-(2-티에닐)아세트아미드
250. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-3,3-디메틸부탄아미드
251. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
252. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-3-메틸부탄아미드
253. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-피롤리딘-1-일아세트아미드
254. N-(2,2-디에톡시에틸)-4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
255. 4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드
256. 4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-옥소에틸)벤젠설폰아미드
257. 4-{[4-(4-{[(벤질아미노)카르보노티오일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
258. 4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐 아세테이트
259. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드
260. 4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드
261. 4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
262. 4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
263. 3,3-디메틸-N-(4-{2-[(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)부탄아미드
264. 2-페닐-N-(4-{2-[(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)아세트아미드
265. 4-(2-{[4-({아세틸[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐 아세테이트
266. N-(4-{2-[(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)티오펜-2-카르복사미드
267. 4-[(4-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
268. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
269. 4-[(4-{4-[(1E)-3-(디메틸아미노)프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
270. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(1E)-3-히드록시프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
271. 4-({4-[4-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
272. 4-[(4-{4-[(1E)-3-히드록시프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
273. 4-{[4-(4-tert-부톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
274. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-포르밀페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
275. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
276. N-(3,3-디에톡시프로필)-4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
277. 4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-옥소프로필)벤젠설폰아미드
278. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-({4-[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
279. 4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤즈아미드
280. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(1E)-3-(1H-이미다졸-1-일)프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
281. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-{(1E)-3-[메틸(2-티에닐)아미노]프로프-1-엔-1-일}페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
282. 4-{[4-(4-{(1E)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로프-1-엔-1-일}페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
283. 4-{[4-(4-{(1E)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로프-1-엔-1-일}페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
284. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(1E)-3-모르폴린-4-일프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
285. 4-[(4-{4-[(1E)-3-(디메틸아미노)프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
286. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-포르밀페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
287. 4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
288. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
289. 4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤젠설폰아미드
290. 4-{[4-(4-피페리딘-1-일페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
291. 4-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
292. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-({4-[4-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드
293. 4-{[4-(1-벤조티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
294. 4-[(9-메톡시-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
295. 4-[(8,9-디메톡시-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
296. 4-(5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)벤젠설폰아미드
297. 4-{[4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
298. N-[3-(디메틸아미노)프로필-4-[(4-{4-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
299. 3-[2-(4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-1-일]프로판-1-올
화학식 (I)의 화합물 중에 특정 치환체가 존재하여 상기 화합물의 염이 형성될 수 있다. 적합한 염으로는 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 산 첨가 염, 및 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염을 들 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 '약학적으로 허용가능한 염'이란 약학적 활성화제의 산성 또는 염기성 질소기로부터 형성된 염이다. 염의 예로는 설페이트; 시트레이트, 아세테이트; 옥살레이트; 클로라이드; 브로마이드; 요오다이드; 니트레이트; 비설페이트; 포스페이트; 산 포스페이트; 이소니코티네이트; 락테이트; 살리실레이트; 산 시트레이트; 타르트레이트; 올레에이트; 탄네이트; 판토테네이트; 비타르트레이트; 아스코르베이트; 숙시네이트; 말레에이트; 겐티시네이트; 푸마레이트; 글루코네이트; 글루카로네이트; 사카레이트; 포르메이트; 벤조에이트; 글루타메이트; 메탄설포네이트; 에탄설포네이트; 벤젠설포네이트; p-톨루엔설포네이트; 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)); 및 카프로에이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트, 리놀레에이트 및 리놀레네이트 염과 같은 지방산 염을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 '약학적으로 허용가능한 염'이란 또한 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 작용기를 함유하는 약학적 활성화제, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조되는 염을 의미한다. 적합한 염기로는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 히드록시드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 히드록시드; 알루미늄 및 아연과 같은 기타 금속의 히드록시드; 암모니아, 및 유기 아민, 예컨대 비치환 또는 히드록시-치환 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N,-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
산 첨가 염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 알킬설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 에탄설포네이트 또는 이세티오네이트, 아릴설포네이트, 예컨대 p-톨루엔설포네이트, 베실레이트 또는 나프실레이트, 포스페이트, 설페이트, 황화수소, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 락테이트, 옥살레이트, 타르트레이트 및 벤조에이트를 들 수 있다.
무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 유기 아민 염, 예컨대 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민 또는 디에틸아민 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 특히 유용한 염으로는 약학적으로 허용가능한 염, 특히 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제시한다. 본 발명은 또한 이러한 방법의 중간 생성물을 포괄한다. 상기 방법의 기술 전반에 걸쳐, 넘버링된 R 기는 화학식 (I)와 관련하여 상기 기술되며, 일반(넘버링 안된) R 기는 상기 기술된 바와 같은 독립적인 치환체를 의미한다. 도면에 도시되어 있는 화합물은 도면 번호에 의해 넘버링되고, 필요한 경우, 상응하는 구조를 도시하는 삽입 노트가 또한 포함된다. 용어 '반응'이란 첨가, 교반, 가열, 환류에 의한 가열, 용해, 분쇄, 및 이들의 임의의 조합을 포함하고, 이에 한정되지 않는다. 당업자라면 본 명세서에서 제시되는 소정의 반응 성분들과 소정의 예시물들의 반응의 의미를 이해하게 된다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 에나민온 및 구아니딘을 반응(반응식 (1))시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제시한다. 한 실시양태에서, 화학식 (G-1)의 에나민온은 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)의 존재 하에 화학식 (G-2)의 구아니딘과 반응한다.
반응식 1:
Figure 112007034121990-PCT00014
상기 도시된 예시적인 반응식 (1)에서, 상기 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 여기서 R2는 NR7R8이고, R1, R4, R5는 각각 수소이다.
상기 반응은 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
에나민온(G-1)은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 아세탈, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄과 아세틸 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 도 1 참조.
구아니딘(G-2)은 시안아미드 또는 1-H-피라졸-1-카르복시미딘과 화학식 (G-3)의 아민을 반응시켜 제조할 수 있다. 또한 도 1 참조.
Figure 112007034121990-PCT00015
추가로, 구아니딘(G-2)은 구아니딘과 화학식 (G-4)의 할로겐화 설폰아미드를 반응시켜 제조할 수 있다. 도 2 참조.
Figure 112007034121990-PCT00016
반응식 1의 또다른 실시양태에서, SO2R2 기는 피리미딘 형성 후에 첨가한다. 상기 방법은 하기 단계: 에나민온(G-1)을 화학식 (3-1)의 구아니딘 유도체 및 NMP와 반응시켜 피리미딘을 형성하는 단계; 상기 피리미딘을 클로로설폰산과 반응시켜 화학식 (3-3)의 설포닐 클로라이드를 형성하는 단계; 및 상기 설포닐 클로라이드(3-3)를 화학식 HNR7R8으로 나타내는 아민과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 도 3 참조.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 할로겐 치환(반응식 2)에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제시한다. 반응식 2 반응은 용매, 바람직하게는 디옥산 중에서 수행할 수 있다. 반응식 2 반응의 바람직한 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 티에닐 기이다.
한 실시양태에서, 아민(G-3)은 화학식 (G-5)의 할로겐화 피리미딘과 반응한다. 상기 할로겐화 피리미딘의 할로겐으로는 염소인 것이 바람직하다. 상기 반응은 p-톨루엔설폰산의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
Figure 112007034121990-PCT00017
반응식 2의 또다른 실시양태에서, 화학식 (G-4)의 할로겐화 설폰아미드는 화학식 (G-6)의 피리미딘과 반응한다. 상기 할로겐화 설폰아미드의 할로겐으로는 브롬인 것이 바람직하다. 상기 반응은 나트륨 tert-부톡시드(NaOtBu)를 첨가하는 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 또한 상기 반응은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2dba3) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
Figure 112007034121990-PCT00018
상기 도시한 예시적인 반응식 2에서, 상기 반응은 화학식 (I)의 화합물을 생성하는데, 여기서 R2는 NR7R8이고, R1, R4, R5는 각각 수소이다.
사용되는 출발 물질은 시판되고 있거나, 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 수정될 수 있다. 필요한 경우, 본 명세서에서 기술되는 방법은 출발 물질, 중간 생성물 및/또는 고형 지지체에 결합된 시약으로 수행할 수 있다(예를 들어, 참조문헌[Thompson, L.A., Ellman, J.A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996)] 참조).
또다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제시한다. 약학 조성물은 참조문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)]에 기술되어 있는 바와 같은 허용가능한 약학 절차에 따라 제조한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 제형에 있어서 기타 성분들과 양립할 수 있고, 생물학적으로 허용가능한 담체이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약학 조성물을 제공하여 키나제 작용, 특히 IKK를 억제하는 방법을 제시한다. 상기 제공은 약학적으로 허용가능한 방법에 의한 투여 및 당업자에 의해 공지된 투여 경로를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제공은 또한 노출 또는 접촉을 의미한다. 본 발명의 화합물은 키나제 활성, 특히 IKK를 억제하는 데 유용하다. 상기 억제는 완전한 억제뿐만 아니라 감축 또는 감소를 포함한다. 이론에 얽매임 없이, 본 발명의 화합물은 IKKβ와 IκBα의 결합을 차단함으로써 IKK 복합체가 IκB를 인산화시키는 작용을 억제하는 것으로 생각된다. 이처럼, NF-κB는 방출되지 않고, 핵으로 진입하지 않아 전사를 활화시키지 않는다.
다양한 분석에 의해 본 발명의 화합물이 IKK 억제제로서 유용하다는 것이 확인된다. 예를 들어, 결합 분석(binding assay)에 의해 본 발명의 화합물이 IKKβ및 IκBα의 결합에 영향을 미치는 것이 확인된다. 상기 결합 분석은 본 발명의 화합물을 IKKβ 효소 및 IκBα 기질과 접촉시킨 후, 상기 화합물이 IKKβ및 IκBα의 결합을 억제하는지를 탐지함으로써 수행할 있다. IKKβ및 IκBα의 결합을 억제하는 본 발명의 화합물은 IκB를 인산화시키는 IKK의 작용을 억제하여, NF-κB 방출 및 NF-κB 제어된 유전자의 전사를 억제할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 키나제 억제량, 특히 IKK-억제량을 투여하여 포유류, 특히 인간 내의 키나제 활성, 특히 IKK를 억제하는 방법을 제시한다. 상기 투여는 당업자에 의해 공지된 모든 약학적으로 허용가능한 투여 방법 및 경로를 포함한다.
IKK가 감염, 세포 성장 및 종양 형성에 있어서 주요 역할을 하기 때문에, IKK를 억제하는 화합물은 항종양제 및 항암제로서 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서 키나제-의존성 병태, 예컨대 IKK-의존성 병태를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 키나제-억제량, 예컨대 IKK-억제량을 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제시된다. 키나제-의존성 병태, 예컨대 IKK-의존성 병태는 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 전신 홍반성 루프스, 이식 거부 반응, 이식편대숙주 질환, 과증식 질환, 예컨대 종양, 건선, 류마티스 관절염에서의 판누스(pannus) 형성, 혈관 성형 및 아테롬성 동맥 경화 후의 재발협착증, 골다공증, 세포가 향염증성 신호를 수용하는 질환, 예컨대 천식, 염증성 장 질환 및 췌장염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 키나제 활성, 특히 IKK를 억제할 수 있다. 키나제 억제는 나아가 염증 및 암과 같은 키나제-의존성 병태를 유발할 수 있는 유전자의 하류 발현을 억제할 수 있다. 예를 들어, IKK 억제는 NF-κB 활화를 억제하고, 더 나아가 NF-κB 의존성 유전자의 발현을 감소시킨다. NF-κB 의존성 유전자는 염증 및 암과 상호관련되어 있기 때문에, IKK를 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물은 염증 및 암 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 약학 조성물을 투여하여 NF-κB 활화와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 상기 치료는 어떠한 증상도 나타나지 않는 완결 치료뿐만 아니라 증상의 감소 및 증상의 개선을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 용어 '치료', '~의 치료' 등은 상기 명시한 병태의 개선 및 중단을 포함한다. NF-κB 활화와 관련된 질환으로는 염증성 질환; 부분 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 천식; 피부병, 예컨대 건선 및 아토피성 피부염; 자가면역 질환; 조직 및 장기 거부 반응; 알츠하이머병; 졸중; 간질; 파킨슨병; 아테롬성 동맥 경화; 재발협착증; 암, 예컨대 호지킨병; 및 임의의 바이러스성 감염, 예컨대 AIDS; 골관절염; 골다공증; 및 모세혈관 확장성 운동실조증(Ataxia Telangiectasia)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 투여하여 암을 치료하는 방법을 제시한다. 암은 세포의 비정상 성장을 포함하고, 이는 비제어된 방식으로 증식하며, 일부 경우에는, 전이되는(퍼지는) 경향이 있다. 암 치료는 종양 세포 증식, 종양 세포 성장을 억제 또는 감소시키고 종양 형성을 억제하는 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 암은 결장, 직장, 전립선, 간, 폐, 기관지, 췌장, 뇌, 두부, 목, 위, 피부, 신장, 자궁 경부, 혈액, 후두, 식도, 고환, 방광, 난소 또는 자궁의 암을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 투여하여 염증성 또는 자가면역성 병태를 치료하는 방법을 제시한다. 상기 염증 치료는 염증을 감소시키고 염증성 병태를 치료하는 것을 포괄하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 염증성 및 자가면역성 병태는 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 천공성 대장염(diabrotic colitis), 크론병, 위염, 식도염, 간염, 췌장염, 신장염, 건선, 습진, 피부염, 두드러기, 다발성 경화증, 루게릭병, 패혈증, 결막염, 급성 호흡 곤란 증후군, 자반병, 비용종, 홍반성 낭창, 결막염, 봄철 카타르(vernal catarrh), 만성 관절류마티스, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증, 다발성근염, 피부근염(DM), 결절 다발 동맥염, 혼합 결합 조직 질환(MCTD) 및 쇼그렌 증후군을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 투여하여 심혈관성, 신진대사성 또는 허혈성 병태를 치료하는 방법을 제시한다. 심혈관성, 신진대사성 또는 허혈성 병태로는 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 성형 후 재발협착증, 좌심실 비대증, 인슐린 내성, 제I형 당뇨병, 제Ⅱ형 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 비만, 다낭성 난소 질환, 고혈압, X 증후군, 골다공증, 발기 부전, 악액질(cachexia), 심근 경색증, 심장, 신장, 간 및 뇌의 허혈성 질환, 장기 이식 거부 반응, 이식편대숙주 질환, 내독소 쇼크 및 다발성 장기 부전을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 투여하여 감염성 질환, 특히 바이러스성 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스성 감염으로는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인유두종 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 및 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus)를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 투여하여 폐경기 전후 병태를 치료하는 방법을 제시한다. 특히, 본 발명의 약학 조성물은 골다공증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 골다공증의 치료는 골다공증의 예방뿐만 아니라 기존 병태와 싸우는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 NF-κB 경로 중 단백질 키나제의 추가 억제제 투여를 추가로 포함하는 억제 및 치료 방법을 제시한다. NF-κB 경로 중 단백질 키나제의 억제제로는 IKK 억제제 및 GSK-3 억제제를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. IKK 억제제로는 복소환 카르복사미드, 치환 벤즈이미다졸, 치환 인돌, β-카르볼린, 예컨대 PS-1145, SPC0023579, SPC839/AS602868(AS2868), NVPIKK004 및 NVPIKK005를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. GSK-3 억제제로는 말레이미드, 예컨대 SB410111, SB495052, SB517955, SB216763, SB415286, 디아미노-1,2,4-트리아졸 카르복실산 유도체 및 2,5-디히드로-1H-피롤-2,5,-디온 유도체, 디아미노티아졸, 이중환 화합물, 피라진 유도체, 피리미딘- 또는 피리딘 유도체, 및 푸린 유도체, 예컨대 CT98014, CT98023, CT99021, 2-아미노-3-(알킬)-피리미돈 유도체, 1H-이미다졸-4-아민 유도체, 및 3-인돌릴-4-페닐-1H-피롤-2,5-디온 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 참조문헌[Haefner, B. (2002) "NF-κB: arresting a major culprit in cancer," Drug Discovery Today, 7, 658].
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 기타 키나제-억제 화합물 또는 화학요법제와 조합하여 포함할 수 있다. 화학요법제로는 엑스메스탄, 포르메스탄, 아나스트로졸, 레트로졸, 파드로졸, 탁산 및, 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 유도체, 캡슐화 탁산, CPT-11, 캄토테신 유도체, 안트라시클린 글리코시드, 예를 들어 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포시드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴, 셀레콕십, 타목시펜, 랄록시펜, 수겐(Sugen) SU-5416, 수겐 SU-6668 및 헤르셉틴(Herceptin)을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 다양한 목적으로 상기 조성물에 첨가될 수 있다.
희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 상기 조성물을 함유하는 약학 제형을 환자 및 간호인이 취급하기에 보다 용이하도록 만들 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석제로는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel®), 초미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2 인산칼슘 이수화물, 제3 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 들 수 있다.
제형, 예컨대 정제로 압착된 고형 약학 조성물은 압축 후 활성 성분과 기타 부형제를 결합시키는 데 도움을 주는 기능을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물을 위한 결합제로는 아카시아, 아르긴산, 카르보머(예를 들어, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아르 고무, 수소화 식물성 유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, Methocel®), 액상 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들어, Kollidon®, Plasdone®), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 들 수 있다.
압착된 고형 약학 조성물의 환자 위장에서의 용해 속도는 상기 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들어, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들어, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아르 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예를 들어, Explotab®) 및 전분을 들 수 있다.
활택제를 첨가하여 비압착된 고형 조성물의 유동성을 향상시키고, 투약 정확성을 향상시킬 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제로는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제3 인산칼슘을 들 수 있다.
정제와 같은 제형을 분말 조성물의 압착에 의해 제조하는 경우, 상기 조성물은 펀치 및 다이(die)로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이 표면에 붙는 경향이 있고, 이는 생성물에 함몰부 및 기타 표면 불균일성을 유발할 수 있다. 윤활제를 상기 조성물에 첨가하여 접착력을 감소시키고, 다이로부터 생성물의 이탈을 용이하게 할 수 있다. 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 캐스터 유, 수소화 식물성 유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 들 수 있다.
향미제 및 향미 증진제를 사용하여 상기 제형이 환자에 입에 더욱 맞게끔 한다. 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 약학 생성물을 위한 통상의 향미제 및 향미 증진제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
고형 및 액상 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 임의의 착색제를 사용하여 착색함으로써 이의 외관을 향상시키고/시키거나 상기 생성물 및 단위 제형 농도를 환자가 확인하기 용이하도록 한다.
본 발명의 액상 약학 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물 및 기타 고형 부형제는 물, 식물성 유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체 중에 용해되거나 현탁된다.
액상 약학 조성물은 에멀젼화제를 포함하여 액상 담체 중에 불용성인 활성 성분 또는 기타 부형제를 상기 조성물에 걸쳐 균일하게 분산시킬 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 에멀젼화제로는, 예를 들어 젤라틴, 노른자위, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 진두발(chondrus), 펙틴, 메틸 셀루로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 들 수 있다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 제품의 식감을 향상시키고/시키거나 위장관 내막을 코팅하기 위해 증점제를 함유할 수 있다. 이러한 제제로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아르 고무, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트래거캔스 및 크산탄 고무를 들 수 있다.
소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 향상시킬 수 있다.
보존제 및 킬레이트화제, 예컨대 알콜, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산을 섭취하기에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따라, 액상 조성물은 또한 구콘산, 젖산(lactic acid), 시트르산 또는 아세트산, 구콘산나트륨, 젖산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충액을 포함할 수 있다. 사용하는 부형제 및 그 양의 선택은 당업계의 표준 절차 및 참조 작업의 경험 및 고려를 기반하여 제형 전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고형 조성물로는 분말, 과립, 응집체 및 압착 조성물을 들 수 있다. 상기 투약은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안구 투여에 적합한 투약을 포함한다. 임의 소정의 경우에 있어 가장 적합한 투여는 치료되는 병태의 특성 및 심각성에 따라 다르게 된다. 상기 투약은 단위 제형으로 용이하게 존재하고 약학 업계에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형으로는 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 샤세이, 트로키 및 로젠지와 같은 고형 제형뿐만 아니라, 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 들 수 있다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 쉘 내에 상기 조성물, 예컨대 본 발명의 분말형 또는 과립형 고형 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 상기 쉘은 젤라틴으로부터 제조할 수 있고, 임의로 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제(opacifying agent) 및 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제형화시킬 수 있다.
정제화 및 캡슐 충전용 조성물은 습식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 습식 과립화에서, 분말 형태의 상기 활성 성분 및 부형제 일부 또는 전부를 배합한 후, 액체, 전형적으로는 물의 존재 하에 추가로 혼합하여 상기 분말이 과립으로 응집하도록 한다. 상기 과립은 스크리닝 및/또는 분쇄, 건조, 및 이어서 소정의 입자 크기로 스크리닝 및/또는 분쇄하게 된다. 이후, 상기 과립은 정제화되거나, 기타 부형제, 예컨대 활택제 및/또는 윤활제를 정제화 이전에 첨가할 수 있다.
정제화 조성물은 건식 배합에 의해 통상적으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성물과 부형제의 배합 조성물을 슬러그(slug) 또는 시트로 압착한 후, 압착 과립으로 분쇄할 수 있다. 상기 압착 과립은 이후 정제로 압축될 수 있다.
건식 과립화의 대안으로서, 직접 압축 기법을 이용하여 배합 조성물을 압착 제형으로 직접 압축할 수 있다. 직접 압축은 과립 없이 더욱 균일한 정제를 생산한다. 직접 압축 정제화에 특히 적합한 부형제로는 미세결정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 이인산칼슘 이수화물 및 콜로이드성 실리카를 들 수 있다. 직접 압축 정제화에 있어서 이들 및 기타 부형제의 적합한 용도는, 특히 직접 압축 정제화의 제형화 과제에 있어서의 경험 및 기술을 겸비한 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 정제화를 참조하여 기술된 상기 임의의 배합물 및 과립을 포함하지만, 최종 정제화 단계를 거치지 않는다.
본 발명에 의해 포괄된 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되어 있지 않으며, 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 다양한 제조물로 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐을 경구 투여할 수 있다. 주사제는 개별적으로, 또는 글루코스 용액 및 아미노산 용액과 같은 주사 수액과 혼합하여 정맥 내로 투여할 수 있다. 필요한 경우, 상기 주사제를 단독으로 근육내, 피부내, 피하 또는 복강내로 투여할 수 있다. 좌약은 직장으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 내에 함유되어 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 특별히 제한되어 있지 않지만, 투약은 목표 증상을 치료, 호전 또는 감소시키기에 충분해야 한다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투약은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 병태에 따라 다르게 된다.
본 발명을 기술함에 있어서, 본 발명은 하기 비한정 실시예에 의해 추가로 예시된다.
반응식 1: 구아니딘 및 에나민온 반응
실시예 1: 4-[4-(5- 클로로 -티오펜-2-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]- 벤젠설폰아미드(예시 화합물 4)의 제조 도 1 참조.
단계 1: 2-아세틸-5-클로로티오펜(0.8 g, 5 mmol)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(6 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 용매를 증발시켜 미정제 1-(5-클로로-티오펜-2-일)-3-디메틸아미노-프로페논을 수득하였다.
단계 2: 니트로벤젠 3 mL 중의 설파닐아미드(0.86 g, 5 mmol)와 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 HCl(0.73 g, 5 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 용액을 형성된 고형분으로부터 경사분리하였다. N-부탄올(8 mL), NaOH 수용액(0.73 mL 10 N) 및 미정제 1-(5-클로로-티오펜-2-일)-3-디메틸아미노-프로페논을 상기 고형분에 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 환류로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 생성물을 여과로 수집하고 디에틸 에테르로 세정하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 8.3 mg을 수득하였다. LC/MS 데이타(조건 A; 분자 이온 및 체류 시간): m/z 367 (M+H); 2.85 분.
예시 화합물 5-34을 또한 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
HPLC 조건(조건 A): 켐스테이션 소프트웨어(ChemStation Software)가 구비된 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 1100 MSD; 엑스테라(Xterra) C18 칼럼, 30 mm x 2.1 mm, 입자 크기 5μ, 온도 50℃; 용매 A: 물(0.02% 포름산 완충액); 용매 B: 아세토니트릴(0.02 % 포름산 완충액); 구배: 시간 0: 5% B; 0.3 분: 5% B; 3.0 분: 90% B; 정치 90% B 2 분; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 254 nm DAD; API-ES 스캐닝 모드 네가티브(Scanning Mode Negative) 150-700; 프래그멘터(Fragmentor) 70 mV.
실시예 1b: 4-[4-(5-피리딘-2- 일에티닐 -티오펜-2-일)-피리미딘-2- 일아미노 ]-벤젠설폰아미드( 예시 화합물 35)의 제조 도 1 참조.
단계 1: 실시예 1a에 기술된 절차에 의해 4-[4-(5-브로모-티오펜-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드를 제조하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.19 (s, 1H), 7.39 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.58 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); LC/MS 데이타 (조건 A; 분자 이온 및 체류 시간): m/z 411 및 413 (M+H); 2.59 분.
단계 2: 교반 막대가 구비된 10 mL 유리 마이크로파 반응 용기에 팔라듐 아세테이트(5 mg, 22 μmol), 트리-o-톨릴포스핀(13 mg, 44 μmol) 및 4-[4-(5-브로모-티오펜-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드(80 mg, 200 μmol)를 투입하였다. 무수 디메틸포름아미드(DMF)(3.5 mL), 2-에티닐피리딘(46 mg, 450 μmol) 및 트리에틸아민(50 μL)을 상기 반응 용기에 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고 180℃에서 660 초 동안 마이크로파 반응기(Emrys Microwave Reactor, personal Chemistry AB, 스웨덴 웁살라(Uppsala) 소재)에서 가열하였다. 상기 반응 물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축하며, 디메틸설폭시드(DMSO)에 재용해시키고, 역상(RP) HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg을 수득하였다. LC/MS 데이타(조건 A; 분자 이온 및 체류 시간): m/z 434 (M+H); 2.52 분.
예시 화합물 36-38을 또한 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 2: N -[4-(모르폴린-4- 일설포닐 ) 페닐 ]-4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-2-아민(예시 화합물 39)의 제조 도 2 참조.
단계 1: 4-[(4-플루오로페닐)설포닐]모르폴린의 제조
0℃ 질소 하에서 메틸렌 클로라이드(40 ml) 중 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(3.97 g, 20 mmol)의 용액에 모르폴린(4.4 mL, 50 mmol)을 교반하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 실온에서 18 시간 동안 가온하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 여과물을 2 시간 동안 10% 탄산칼륨과 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 수성 현탁액을 여과하며, 침전물을 물로 세척시킨 후, 진공 건조하여 백색 고형분 5.0 g을 산출하였다; mp 106-107℃; MS (APCI) m/z 246.1 (M+H).
단계 2A: N-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]구아니딘의 제조
1-메틸-2-피롤리디논(NMP) 2 ml 중의 4-[(4-플루오로페닐)설포닐]모르폴린(0.25 g, 1 mmol), 탄산세슘(1.30 g, 4 mmol) 및 탄산구아니딘(1.08 g, 6 mmol)의 혼합물을 85℃ 내지 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 침전물을 테트라히드로푸란(THF)으로 추출하여, 용매 증발 후, 황색 고형분 0.12 g을 산출하였다; mp 102-105℃; MS(ESI) m/z 285.1 (M+H); HRMS: C11H16N4O3S에 대한 이론치, 284.0943; 실측치(ESI_FT), 285.1011 (M+H).
단계 2B: (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온의 제조
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA) 25 ml 중 4'-(트리플루오로메틸)아세토페논(9.60 g, 50 mmol)의 용액을 105℃ 내지 110℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 침전물을 헥산으로 세척하여 황색 고형분 10.93 g을 산출하였다; mp 96.5-98℃; MS (ESI) m/z 244.1 (M+H).
단계 3: N-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-피리미딘-2-아민의 제조
1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 1 ml 중의 N-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]구아니딘(85 mg, 0.3 mmol), (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온(43 mg, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨(83 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 105℃ 내지 110℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(15 ml)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 생성물을 묽은 시트르산 및 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 유기 용액을 실리카 겔 패드(pad)로 통과시키고, 여과물을 증류시켰다. 잔류물을 메틸렌 글로라이드와 헥산의 혼합물과 분쇄하여 황색 고형분 63 mg을 산출하였다; MS (ESI) m/z 465.2 (M+H); HRMS: C21H19F3N4O3S에 대한 이론치, 464.1130; 실측치(ESI_FT), 465.11835.
예시 화합물 40-67을 또한 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 3: N -(3-히드록시프로필)-4-({4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리미딘-2-일}아미노)- 벤젠설폰아미드(예시 화합물 68)의 제조 도 3 참조.
단계 1: N-페닐-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민의 제조
NMP(4 ml) 중 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-엔-1-온(0.49 g, 2 mmol) 및 페닐구아니딘 카르보네이트 염(0.30 g, 2.2 mmol)의 용액을 120℃에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물(40 ml)로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 침전물을 50% 염화암모늄 용액, 물, 헥산으로 세척한 후, 진공 건조하여 회백색의 고형분 0.56 g을 산출하였다; mp 162-163℃; HRMS: C17H12F3N3에 대한 이론치, 315.0983; 실측치(ESI_FTMS, [M+H]1+), 316.1048.
단계 2: 4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설포닐 클로라이드의 제조
클로로설폰산 1.5 ml 중 N-페닐-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민(0.16 g, 0.5 mmol)의 용액을 65℃ 내지 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 얼음과 물의 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 물로 세척한 후, 진공 건조하여 황색 고형분 0.24 g 을 산출하였다; mp 186-188℃; HRMS: C17H11ClF3N3O2S에 대한 이론치, 413.0213; 실측치(ESI-FTMS, [M+H]1+), 414.02984.
단계 3: N-(3-히드록시프로필)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드의 제조
에틸 아세테이트 2 ml 중 4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설포닐 클로라이드(0.10 g, 0.25 mmol)의 용액에 3-아미노-1-프로판올(0.19 g, 2.5 mmol)을 0℃에서 교반하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(10 ml)로 켄칭 처리하였다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 생성된 현탁액을 여과시키며, 침전물을 물 및 헥산으로 세척한 후, 진공 건조하여 백색 고형분 0.10 g을 산출하였다; mp 204-205℃; HRMS: C20H19F3N4O3S에 대한 이론치, 452.1130; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.12161.
예시 화합물 67을 또한 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 4: 2- 아닐리노 -4-아릴/ 헤테로아릴피리미딘 제1 설폰아미드 제조에 대한 일반 실험. 도 4 참조.
구조식 (I)의 아닐린 목표 분자는 또한 Bredereck에 의해 먼저 고안된 절차를 이용하여 제조할 수 있다(참조문헌[Bredereck, H. et al. Ber ., Dtsch . Chem . Ges. 1964, 97, 3397]). 아민(G-3)은 Bernatowicz의 절차에 따라 피라졸-1-카르복사미딘을 사용하여 상응하는 아릴 구아니딘(G-2)으로 전환될 수 있다(참조문 헌[Bernatowicz, M.S. et al. J. Org . Chem. 1992, 57, 2497]). 상기 구아니딘은, KOH, NaOH 또는 Et3N과 같은 염기, 또는 고온의 EtOH 또는 MeOH 중의 HOAC와 같은 산의 존재 하에 메틸 케톤(4-3)을 DMF DMA와 함께 가열하여 제조되는 3-디메틸아미노-1-아릴/헤테로아릴-프로페논(G-1)과 결합하여 소정의 2-아미노피리미딘(I)을 산출할 수 있다.
단계 1: 3-디메틸아미노-1-아릴/헤테로아릴-프로페논(G-1)의 제조
메틸 케톤 0.1 M 용액을 130℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 모든 휘발물을 증발시켰다. 잔류 물질을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고, 추가분의 CH2Cl2로 용리시키면서 짧은 SPE SiO2 겔 카트리지에 통과시켰다. 용리물을 최소 부피로 농축시키고, 동일량의 헥산을 첨가하였다. 5℃로 냉각하여 황색 또는 오렌지색의 고형분으로서 표제 화합물의 결정을 산출하였다.
단계 2: 2-아닐리노-4-아릴/헤테로아릴피리미딘 제1 설폰아미드(I)의 제조
아닐린(1 eq)을 0.1 M 니트로벤젠 용액으로서 1H-피라졸-1-카르복사미딘 염산염 1.5 eq와 결합시키고, 200℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 23℃로 냉각시킨 후, 3-디메틸아미노-1-아릴/헤테로아릴-프로페논 1 eq를 첨가한 후, KOH, EtOH(니트로벤젠과 동일 부피) 및 H2O의 1.25 eq(EtOH 부피의 1/10)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 가열하고, 23℃로 냉각시키며, 스피드-백에서 증발시켰다. 상기 미정제 물질을 DMSO 0.5 ml: MeCN 1.5 ml에 용해시키고, 0.45 μm GMF를 통해 여과시키며, 60 mm x 21.20 mm I.D., 입자 크기 5 μm: ACN/물(0.2% TFA 또는 Et3N 함유) 구배 용리액 구비된 페노메넥스(Phenomenex) LUNA C18 칼럼을 이용하여 길손(Gilson) HPLC 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 LC/MS에 의해 분석하였다. 표제 화합물을 단리하기 위해, 순수 분획을 배합하고, 용매를 스피드-백(Speed-Vac)에서 증발시켰다.
예시 화합물 1, 4, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18-29, 31, 32, 34, 35, 37, 38, 69 및 70을 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
HPLC 조건: 장치 - 아질런트(Agilent) 1100; 칼럼: 키스톤 아쿠아실(Keystone Aquasil) C18(상기와 같음); 이동상 A: 95% 물/5% CAN 중의 10 mM NH4OAC; 이동상 B: 5% 물/95% CAN 중의 10 mM NH4OAC; 유량: 0.800 ml/분; 칼럼 온도: 40℃; 주입 부피: 5 μl; UV: 모니터 215, 230, 254, 280 및 300 nm; 순도는 달리 언급하지 않는 경우, 254 nm에서 나타내었다.
구배 표:
시간(분) %B
0.0 0
2.5 100
4.0 100
4.1 0
5.5 0
MS 조건: 장치: 아질런트 MSD; 이온화 모드: API-ES; 기체 온도: 350℃; 건 조 기체: 11.0 L/분.; 네불라이저(Nebulizer) 압력: 55 psig; 극성: 50% 양성, 50% 음성; VCap: 3000 V(양성), 2500 V(음성); 프래그멘터: 80 (양성), 120 (음성); 질량 범위: 100-1000 m/z; 시초: 150; 스텝 크기: 0.15; 게인(Gain): 1; 피크 폭: 0.15 분.
실시예 5:
에나민온을 NMP 중 치환 구아니딘의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 105℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 DCM/EtOAc/MeOH(8:8:1)의 프리-플레이트(pre-plate)에 의해 정제하였다.
예시 화합물 45-66 및 89-92를 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
예시 화합물 104, 107, 125, 129, 219, 294, 295, 296, 297은 또한 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
예시 화합물 243-244를 또한 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 6: 4-[(4-{4-[(1E)-3- 히드록시프로프 -1-엔-1-일] 페닐 }피리미딘-2-일)아미노] 벤젠설폰아미드 (예시 화합물 272)의 제조 도 6a 및 6b 참조.
단계 1: Tert-부틸(디메틸){[(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]옥시}실란
tert-부틸-디메틸-프로프-2-이닐옥시-실란(3.00 g, 17.6 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란(2.80 ml, 2.50 g, 19.4 mmol), 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV) 클로라이드 히드리드(0.454 g, 1.76 mmol) 및 트리에틸아민(0.250 ml, 0.178 g, 1.76 mmol)을 플라스크에 투입하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산으로 희석하며, 실리카 겔을 통해 여과시켜 무색의 오일 3.0 g을 산출하였다. HRMS: C15H31BO3Si + H+에 대한 이론치, 299.22083; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 298.22459.
단계 2: 4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드
1-(4-브로모-페닐)-3-디메틸아미노-프로페논(1.05 g, 4.10 mmol), 4-구아니디노-벤젠설폰아미드(1.33 g, 6.20 mmol) 및 NMP(30 ml)를 플라스크에 투입하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하며, 여과시켰다. 고형 잔류물을 물로 세척하고 건조시켜 백색의 고형물 1.66 g을 산출하였다. MS (ESI) m/z 405.1; HRMS: C16H13BrN4O2S + H+에 대한 이론치, 405.00153; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 405.00158.
단계 3: 4-[(4-{4-[(1E)-3-히드록시프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드
4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드(0.681 g, 1.68 mmol), tert-부틸(디메틸){[(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-엔-1-일]옥시}실란(1.00 g, 3.35 mmol), (Ph3)4Pd(0.194 g, 0.168 mmol), 탄산칼륨(0.695 g, 5.03 mmol), 에탄올(3.0 ml), 물(3.0 ml) 및 톨루엔(25 ml)을 플라스크에 투입하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(1.0 ml)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC에서 정제하여 황색 고형물 0.196 g을 산출하였다. MS (ESI) m/z 383.2; HRMS: C19H18N4O3S + H+에 대한 이론치, 383.11724; 실측치 (ESI-FTMS, [M+H]1+), 383.11752.
예시 화합물 269, 270, 272, 280-285 및 298을 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 7:
아닐리노-피리미딘, N,N-디에틸 아닐린 및 NMP을 약병에 투입하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아실 클로라이드를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 에테르, DCM으로 세척하였다.
예시 화합물 221-225를 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 8:
알데히드를 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 아민을 첨가한 후, Na(OAc)3BH를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. HOAc를 적가하고, 상기 반응물을 실온으로 3 시간 동안 가온하였다. 상기 반응물을 물로 켄 칭 처리하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, EtOAc/MeOH(10:1)로 정제하였다.
예시 화합물 132-134, 141 및 143-149를 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
반응식 2: 할로겐 치환
실시예 9: 2- 아닐리노 -4-아릴/ 헤테로아릴피리미딘 설폰아미드 제2 및 제3 설 폰아미드 제조의 일반 실험. 도 9 참조.
아미노 설폰아미드(G-3)는 상업적으로 구입하거나 도 9에 도시되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다: 힌더드(hindered) 아민 염기, 예컨대 I-Pr2NEt 또는 Et3N 및 DMAP의 존재 하에 피리딘과 같은 아민 용매 중에서, 또는 CH2Cl2 또는 THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 HNR7R8와의 반응을 통해 니트로벤젠설포닐 클로라이드(9-1)는 상응하는 설폰아미드(9-2)로 전환될 수 있다. 이들 니트로벤젠설폰아미드(9-2)는 10% Pd/C, NH4HCO2, MeOH, 또는 SnCl2·H2O, EtOH, 가열, 또는 Fe, HCl, EtOH, H2O, 가열과 같은 조건을 이용하여 상응하는 아민으로 환원될 수 있다.
단계 1: 치환-4-니트로-벤젠설폰아미드(9-2)의 제조
i-Pr2NEt 1.25 eq, DMAP 0.1 eq 및 아민 1.25 eq을 CH2Cl2 중 0.1 M 용액으로서 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 1 eq에 첨가하였다. 상기 혼합물을 23℃에서, TLC에 의해 완전하다고 판단될 때까지 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭 처리하고 유기 수성 층을 분리한 후, 유기 층을 증발시켜 회백색의 내지 무색의 고형분 으로서 거의 순수한 4-니트로벤젠설폰아미드를 산출하였다(수율 범위: 56-100% 수율).
단계 2: 4-아미노-벤젠설폰아미드 제2 및 제3 설폰아미드(G-3)의 제조
10% Pd/C 0.1 중량eq 및 포름산암모늄 5 eq를 MeOH 중 0.1 M 용액으로서 4-니트로벤젠설폰아미드 1 eq에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 회백색 고형분 또는 무색 오일로서 표제 화합물을 산출하였다.
단계 3: 2-클로로-4-아릴/헤테로아릴-피리미딘(G-5)의 제조
Et2O 20 ml 중 Ar/HetLi의 -30℃ 용액(10.66 mmol, 1.08 eq, Br 치환을 위한 Li의 탈양성자화에 의해 생성됨)에 Et2O 20 ml 중 2-클로로피리미딘(9.84 mmol, 1 eq)의 현탁액을 2 ml씩 15 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 -30℃에서 30 분 동안, 및 0℃에서 60 분 동안 교반하였다. 반응물을 THF(3 ml) 중 H2O(0.27 ml, 1.5 eq)로 켄칭 처리한 후, THF(15 ml) 중 DDQ(2.95 g, 10.66 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 23℃에서 15 분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 헥산(10 ml)을 첨가한 후, NaOH(10 ml, 3N)의 0℃ 용액을 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. H2O 100 ml를 첨가하고, 층 분리하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축하였다. SiO2 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
단계 4: 2-아닐리노-4-아릴/헤테로아릴피리미딘 설폰아미드 제1, 제2 및 제3 설폰아미드(I)의 제조
구조식 (I)의 아닐린 목표 분자는 아릴 또는 헤테로아릴리튬과 2-클로로피리미딘(9-4)의 반응, n-BuLi, MeLi 또는 PhLi와 같은 강산과 아릴 브로마이드/헤테로아릴 브로마이드의 반응, 또는 Czarny 및 Harden의 절차에 따라 n-BuLi, MeLi, PhLi, LDA 또는 LiN(TMS)2와 같은 강산으로 아릴/헤테로아릴을 탈양성자화한 후, DDQ에 의해 산화시켜 4-아릴/헤테로아릴-2-클로로피리미딘(G-5)을 산출함으로써 제조할 수 있다. 참조문헌[Strekowski, L et al., J. Heterocyclic . Chem. 1990, 27, 1393, and Harden D. B. et al ., J. Org . Chem. 1988, 53, 4137]. Hattinger의 절차에 따른, p-TsOH·H2O의 존재 하에 고온 디옥산 중 아미노 설폰아미드(G-3)와의 이후 반응으로 소정의 2-아미노피리미딘 설폰아미드(I)를 산출하였다(참조문헌[Hattinger, G. et al., GB 2369359]).
2-클로로-4-아릴/헤테로아릴 피리미딘(0.26 mmol, 1 eq), 아닐린(0.26 mmol, 1 eq) 및 1,4-디옥산(2 mL) 용액을 p-TsOH(0.21 mmol, 0.8 eq) 및 1,4-디옥산(1 ml)의 용액과 배합하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 12-18 시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 HP 아질런트 1100 LC/MS를 사용하여 모니터링하였다.
HPLC : 분석 방법 및 파라미터:
장치: HP 아질런트 1100 LC/MS,
UV 검출기: 아질런트 1100 다이오드 배열 검출기,
질량 분광계 검출기: 아질런트 MSD,
칼럼: 물 엑스테라 MS C18 30 mm x 2.1 mm i.d., 3.5 μm,
유량: 1.00 ml/분,
작동 시간: 5.00 분,
구배 용리액: 0 분 90% 물, 10% 아세토니트릴; 3 분 10% 물, 90% 아세토니트릴,
칼럼 온도: 50℃,
UV 신호: 215 nm, 254 nm,
MS 파라미터: 질량 범위 100-1000, 프래그멘터 140, 게인 EMV 1.0
23℃로 냉각시킨 후, 모든 휘발물을 스피드-백에서 제거하였다. 상기 미정제 물질을 DMSO 0.5 ml: MeCN 1.5 ml에 용해시키고, 0.45 μm GMF를 통해 여과시키며, 60 mm x 21.20 mm I.D., 입자 크기 5 μm: ACN/물(0.2% TFA 또는 Et3N 함유) 구배 용리액 구비된 페노메넥스 LUNA C18 칼럼을 이용하여 길손 HPLC 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 LC/MS에 의해 분석하였다. 순수 분획을 배합하고, 용매를 스피드-백에서 증발시켜 표제 화합물을 단리시켰다.
예시 화합물 2, 3, 71-79, 86 및 87을 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
HPLC 조건: 장치 - 아질런트 1100; 칼럼: 키스톤 아쿠아실 C18 (상기와 같음); 이동상 A: 95% 물/5% CAN 중의 10 mM NH4OAC; 이동상 B: 5% 물/95% CAN 중의 10 mM NH4OAC; 유량: 0.800 ml/분; 칼럼 온도: 40℃; 주입 부피: 5 μl; UV: 모니터 215, 230, 254, 280 및 300 nm; 순도는 달리 언급하지 않는 경우, 254 nm에서 나타내었다.
구배 표:
시간(분) %B
0.0 0
2.5 100
4.0 100
4.1 0
5.6 0
MS 조건: 장치: 아질런트 MSD; 이온화 모드: API-ES; 기체 온도: 350℃; 건조 기체: 11.0 L/분.; 네불라이저 압력: 55 psig; 극성: 50% 양성, 50% 음성; VCap: 3000 V (양성), 2500 V (음성); 프래그멘터: 80 (양성), 120 (음성); 질량 범위: 100-1000 m/z; 시초: 150; 스텝 크기: 0.15; 게인: 1; 피크 폭: 0.15 분
실시예 10: 2-N( Me )- 아닐리노 -4-아릴/ 헤테로아릴피리미딘 설폰아미드 제조의 일반 실험. 도 10 참조.
도 10에 도시되어 있는 방법에 따라 4-메틸아미노벤젠 설폰아미드(10-6)를 제조하였다. N-메틸 아세트아미드(10-1)는 무수 ClSO3H를 사용하여 Stojanovic의 절차에 따라 설포닐 클로라이드(10-2)로 전환될 수 있다(참조문헌[Stojanovic, O. K. et al. Chem. Abstr. 1973, 3902]). Oinuma의 절차의 따라, 상기 설포닐 클로라이 드는 아민, EtOH 중 NaOAc, 및 아세틸기의 NaOH 가수분해를 이용하여 상응하는 설폰아미드(10-3)로 전환시킴으로써 소정의 4-메틸아미노벤젠 설폰아미드(10-4)를 산출하였다(참조문헌[Oinuma, H. et al. J. Med . Chem. 1991, 34, 2260]).
도 10에 도시되어 있는 방법에 따라 N-메틸아미노설폰아미드 동족체를 제조할 수 있다. 4-아릴/헤테로아릴-2-클로로피리미딘(10-5)을 p-TsOH·H2O의 존재 하에 고온 디옥산 중 4-메틸아미노벤젠 설폰아미드(10-4)와 배합하여 소정의 N-메틸아미노설폰아미드 설폰아미드(10-6)를 산출하였다.
단계 1: 4-(아세틸-메틸-아미노)-벤젠설포닐 클로라이드(10-2)
(참조문헌[O. K. Stojanovic et al. Chem . Abstr . 1973, 78, 3902s.]의 절차에 따라) N-메틸-N-페닐-아세트아미드(10.0 g, 67 mmol)를 70℃에서 90 분 동안 ClSO3H 50 ml로 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음 200 ml에 투입하고 생성된 생성물을 여과시키고, H2O 2 x 25 ml로 세척하여 회백색 고형분으로서 표제 화합물을 산출하였다.
단계 2: N-치환-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아미드(10-3)
(참조문헌[H. Oinuma et al . J. Med . Chem. 1991, 34, 2260-7.]의 절차에 따라) 4-(아세틸-메틸-아미노)-벤젠설포닐 클로라이드 1 eq를 0℃에서 아민 1.1 eq 및 NaOAc 2.7 eq의 0.1 M EtOH 슬러리에 첨가하였다. 상기 혼합물을 23℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc 3 x 25 ml로 추출하였다. 상기 배합된 유기물을 H2O 1 x 50 ml 및 염수 1 x 50 ml로 세척하고, MgSO4 상 에서 건조시키며, 여과 및 증발시켜 회백색 고형분 또는 오일로서 표제 화합물을 산출하였다.
단계 3: 4-메틸아미노-벤젠설폰아미드(10-4)
N-치환-N-(4-설파모일-페닐)-아세트아미드(1 eq)를 수성 1 N NaOH와 배합하여 아세트아미드 0.1 M 용액을 제조하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 23℃로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl로 pH ~7으로 조절하고, EtOAc 2 x 25 ml로 추출하였다. 상기 배합된 유기물을 H2O 1 x 50 ml, 염수 1 x 50 ml로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 여과 및 증발시켜 무색 고형분 또는 오일로서 표제 화합물을 산출하였다.
단계 4: 2-N(Me)-아닐리노-4-아릴/헤테로아릴피리미딘 설폰아미드(10-6)
제1 아미노-벤젠설폰아미드를 대신하여 4-메틸아미노-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 9, 단계 4에 기술되어 있는 지침을 이용하였다.
예시 화합물 80-85를 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
HPLC 조건: 장치 - 아질런트 1100; 칼럼: 키스톤 아쿠아실 C18 (상기와 같음); 이동상 A: 95% 물/5% CAN 중의 10 mM NH4OAC; 이동상 B: 5% 물/95% CAN 중의 10 mM NH4OAC; 유량: 0.800 ml/분; 칼럼 온도: 40℃; 주입 부피: 5 μl; UV: 모니터 215, 230, 254, 280 및 300 nm; 순도는 달리 언급하지 않는 경우, 254 nm에서 나타내었다.
구배 표:
시간(분) %B
0.0 0
2.5 100
4.0 100
4.1 0
5.7 0
MS 조건: 장치: 아질런트 MSD; 이온화 모드: API-ES; 기체 온도: 350℃; 건조 기체: 11.0 L/분.; 네불라이저 압력: 55 psig; 극성: 50% 양성, 50% 음성; VCap: 3000 V (양성), 2500 V (음성); 프래그멘터: 80 (양성), 120 (음성); 질량 범위: 100-1000 m/z; 시초: 150; 스텝 크기: 0.15; 게인: 1; 피크 폭: 0.15 min
실시예 11:
약병에서 출발 물질들을 디옥산 중에 배합하고, 밤새 90℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 50% NaHCO3를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과한 후, THF 중에 용해시키고, THF/MeOH(10:1)의 프리-플레이트에 의해 정제하였다. 도 11 참조.
예시 화합물 184를 상기 방법에 따라 합성하였다.
실시예 12:
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2dba3) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)의 존재 하에 나트륨 tert-부톡시드(NaOtBu)를 첨가하여 할로겐화(Br) 설폰아미드(G-4)를 피리미딘(G-6)과 반응시켰다.
예시 화합물 115-118, 123, 127 및 128을 상기 방법에 따라 합성하였다.
실시예 13:
나트륨 t-부톡시드를 디옥산 중 아닐리노-피리미딘, 치환 설폰아미드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 50 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 여과시키고, THF 및 MeOH로 세척하였다. 상기 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 EtOAc/MeOH(10:1)의 프리-플레이트에 의해 정제하였다.
예시 화합물 130, 131, 139, 161-164, 166-169, 171-174 및 299를 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 14:
나트륨 t-부톡시드를 디옥산 중 아닐리노-피리미딘, 치환 설폰, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 여과시키고, THF 및 MeOH으로 세척하였다. 상기 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 EtOAc/MeOH(10:1.5)의 프리-플레이트에 의해 정제하였다.
예시 화합물 98-103을 상기 방법에 따라 합성할 수 있다.
IKK 키나제 분석
실시예 15: 플래그( flag ) IKK β의 분자 클로닝 및 발현
IKKβ의 C 말단에 플래그-에피토프(FLAG-epitope)를 통합시킨 프라이머를 사용하여 인간 태반 RNA(CLONTECH)로부터의 역 전사 효소-중합 효소 연쇄 반응에 의해 인간 IKKβ cDNA를 증폭시켰다. 플래그-IKKβ는 바쿨로바이러스 발현 플라스미드 pFASTBAC(Life Technologies)로 삽입하였다. BAC-TO-BAC(Life Technologies) 바쿨로바이러스 발현 시스템에 대한 제조업자의 프로토콜에 따라, IKKβ 효소를 발현시키는 재조합 바쿨로바이러스를 제조하였다. 요약하면, 셀펙틴(CellFECTIN)TM 시약을 사용하여, 6-웰 플레이트의 웰당 9 X 105 SF9 세포를 미니프렙 백미드(miniprep bacmid) DNA 1 μg으로 형질 감염시켰다. 형질 감염 후 72 시간째 바이러스를 회수하고, 바이러스 적정을 수행한 후, 3회 내지 4회의 감염에 의해 고역가 바이러스 저장액(2 x 108 pfu/ml)을 증폭시켰다.
실시예 16: 플래그- IKK β 단백질 생성 및 정제
플래그-IKKβ를 발현시키는 바쿨로바이러스의 고역가 저장액을 이용하여, 밀도가 1 X 106 세포/mL인 SF9 세포 200 mL를 27℃에서 SF-900 II SFM 배지 중 감염다중도(MOI: multiplicity of infection) 약 5로 감염시켰다. 48-54 시간 후에 소르발(Sorvall) 원심분리기에서 500 x g로 원심분리하여 세포를 회수하였다. 생성된 펠릿을 정제시까지 -20℃에서 냉동시켰다.
단백질 정제를 위해, 상기 펠릿을 얼음에서 해동하고, 세포 용해 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1% NP-40, 10% 글리세롤, 1 mM Na3VO4, 1 mM EDTA, 1 mM DTT 및 Pharmingen으로부터 입수한 프로테아제 억제제 혼합액)에 재현탁하였다. Dounce 균질화 후, 상기 세포를 냉동실 내 회전기 상에 30 분 동안 두었다. NaCl 농도를 250 mM로 조절하고, 세포 잔해물을 18000 x g로 원심분리에 의해 제거하였다. 생성된 상청액을 4℃에서 항-플래그 M2 아가로스 친화성 칼럼(시그마)에 주입하고, 상기 칼럼을 세척 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 300 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 mM Na3VO4, 1 mM EDTA 및 1 mM PMSF) 60 mL로 세척하였다. 500 μL의 분액으로 용리 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 mM Na3VO4, 1 mM EDTA, 1 mM DTT 및 Pharmingen으로부터 입수한 프로테아제 억제제 혼합액) 중 플래그 펩타이드(시그마) 200 μg/mL를 사용하여 플래그-IKKβ를 용리시키고, 이것에 대해 SDS-PAGE 및 이에 이어 쿠마시 블루(Coomassie Blue) 염색(BioRad)을 이용하여 단백질 수준을 분석하였다. 하기 기술하는 바와 같이 활성 시험 후, 높은 IKK 효소 활성을 갖는 분획을 배합 및 분액하여, -80℃에 저장하였다.
실시예 17: IKK 키나제 분석
랜스(LANCE) 반응은 Wallac/Perkin Elmer의 제안에 기초하여 수행하였다. 전형적으로, 정제된 플래그-IKKβ 효소(최종 농도 2 nM)가, 상기 효소를 안정화시키는 데 일조하기 위해 0.0025% Brij 용액(시그마)이 보충된 상기 기술된 키나제 반응 완충액에 사용된다. 비오틴화된 기질 IκBα(1-54)를 합성하고, 정제하여(순도 > 95%), 최종 농도 500 nM로 사용하였다. ATP를 최종 농도 2 μM로 사용하였다. 총 반응 부피는 25 μL이고, 억제제 화합물은, 기질 및 ATP를 첨가하기 전에 효소와 예비 항온 처리하였다. 실온에서 흑색의 저결합성 플레이트(Dynex)에서 30 분 동안 반응을 수행하였다. 20 mM EDTA 25 μL를 첨가하여 상기 반응을 종결시킨 후, 검출 혼합물[0.25 nM 유로퓸 표지된 항-포스포-IκBα(Wallac 제조), 및 최종 농도 0.25 μg/mL의 스트렙타비딘-APC, Wallac] 100 μL를 첨가하고 30 분 후, Wallac VICTOR 플레이트 판독기로 플레이트를 판독하였다. 에너지 이동 신호 데이타를 사용하여 억제율(%) 및 IC50 값을 계산하였다.
실시예 18: IκBα의 웨스턴 ( Western ) 분석
헬라(Hela) 세포를 6-웰 플레이트에서 24 시간 동안 평판 배양하고, 30 분간 화합물로 처리한 후, TNFα(10 ng/ml)를 첨가하였다. 한 시간 후, NaCl 400 mM를 함유하는 MPER 시약(Pierce, Rockford, IL) 중에서 헬라 세포를 회수하였다. 모든 샘플로부터의 단백질을 브래드포드법에 의해 정량화하였다. 단백질 30 μg을 함유하는 세포 용해물을 12% SDS-PAGE 겔 상에서 전기 영동하고, 바이오 라드(Bio Rad) 액체 이전 장치를 사용하여 PVDF 막으로 이전시켰다. PVDF 막은 3% 밀크를 함유하는 TBST(0.1% Tween-20 함유 TBS) 중에서 15 분 동안 항온 처리한 후, 1차 항체인 마우스 항-IκBα(Santa Cruz)를 첨가하였다. 밤새 항온 처리한 후, PVDF 막을 TBST로 3회 세척하고, 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)(Transduction Labs)와 결합된 2차 항체와 한 시간 동안 항온 처리하였다. 이어서, PVDF 막을 TBST로 3회 세척한 후, 단백질을 강화 화학발광 검출 시스 템(enhanced chemiluminescence detection system)(Pierce)을 사용하여 검출하였다.
예시 화합물 4, 6-9, 11, 14, 16, 22, 25, 26, 29, 30, 32, 34, 39-52, 54-56, 57, 58-66, 68, 88-92, 95, 96, 98, 100-107, 109-113, 115-121, 125, 126, 129-136, 138-146, 150, 152, 153, 156-158, 160-164, 166, 168-170, 173, 174, 176-178, 180-186, 188-204, 208-210, 212, 215, 216, 219-225, 229, 230, 232-241, 245, 246, 250, 251, 253, 256-258, 260, 262-266, 268, 270, 272, 277, 283-285, 287 및 289은 양성 결과를 산출하였다.
예시 화합물 10, 21, 27, 28, 31, 33, 35, 37, 53, 67, 97, 122, 123, 137, 147-149, 151, 154, 155, 159, 165, 167, 171, 172, 175, 187, 206, 207, 213, 214, 217, 218, 226, 227, 228, 243, 244, 247-249, 254, 269, 271, 276 및 280-282는 약간 양성의 결과를 산출하였다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 수화물:
    Figure 112007034121990-PCT00019
    상기 식 중,
    R1은 수소이고;
    R2는 NR7R8, 구아니디닐, 우레이도, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 히드록시 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3는 수소; 임의로 치환된 페닐; 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리(단, 헤테로아릴 고리는 피리딘, 푸란, 이속사졸, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 티아졸이 아님); C=O, SO 또는 SO2 기 중 0개 내지 2개가 개재되고 임의로 치환되는, 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 고리에 융합된 벤젠 고리; 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 단환 또는 다환 고리; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알 키닐; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; 및 -SO2R10으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소이며;
    R5는 수소, 메틸, 알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 히드록시메틸 및 알킬아미노메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6는 수소; 할로겐; 임의로 치환된 페닐; 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리; C=O, SO 또는 SO2 기 중 0개 내지 2개가 개재되고 임의로 치환되는, 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 8원 고리에 융합된 벤젠 고리; 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 단환 또는 다환 고리; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -SO2R10; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; 히드록시; 알콕시; OR7; 및 SR7으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 수소; 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 알케닐; 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 히드록시; 알콕시; 알킬아미노; 아릴아미노; 헤테로아릴아미노; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; SO2R10; 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3원 내지 10원 환형 아민으로 구성 된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로, R7 및 R8은 함께 0개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3원 내지 12원 단환 또는 이중환 고리를 형성하며;
    R9은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 NR7R8으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 NR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 수소, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 알킬히드록시, 알카노일, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르보닐, 카르복실, 아랄킬, 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 COR9(여기서, R9은 알킬 또는 아랄킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 NH2, -(디메틸아미노)에틸 또는 -(디메틸아미노)프로필인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 NR7R8이고, 여기서 R7 및 R8은 함께 하나 이상의 질소 원자 및 0개 내지 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 6원 복소환기를 형성하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2는 임의로 치환된 모르폴리닐기, 임의로 치환된 피페라지닐기 및 임의로 치환된 피롤리디닐기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, SO2R2 기는 페닐 고리의 4번 위치에 있는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 나프틸기, 비시클로[2.2.1]헵텐, 및 C=O 기가 임의로 개재되고 임의로 치환되는, 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 고리에 융합된 벤젠 고리로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3가 임의로 치환된 페닐기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3가 알콕시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 히드록시 및 NR7R8(여기서, R7은 COR9이고, R8은 수소임)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐기인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, R3가 임의로 치환된 티에닐기인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3가 수소, 브로모 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 임의로 치환된 티에닐기인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R6가 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 메톡시, NH2 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6가 수소인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고;
    R2는 NR7R8, 임의로 치환된 이미다졸릴 및 임의로 치환된 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피롤릴, 나프틸기, 비시클로[2.2.1]헵텐, 및 C=O 기가 임의로 개재되고 임의로 치환되는, 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 고리에 융합된 벤젠 고리로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소이며;
    R5는 수소 또는 메틸이고;
    R6는 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 메톡시, NH2 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 수화물:
    1. -[[4-(5-메틸-2-티에닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤젠설폰아미드 2. N-페닐-4-[(4-티엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 3. N-메틸-4-[(4-티엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 4. 4-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드 5. 4-({4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 6. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 7. 4-{[4-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 8. 4-{[4-(3,4-디플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 9. 4-[(4-티엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 10. 4-{[4-(5-니트로티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 11. 4-{[4-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 12. 4-{[4-(2-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 13. 4-{[4-(3-메틸티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 14. 4-{[4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 15. 4-{[4-(2-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 16. 4-{[4-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 17. 4-{[4-(2-히드록시-5-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 18. 4-{[4-(3-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 19. 4-{[4-(3-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 20. 4-{[4-(2-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 21. 4-{[4-(2-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 22. 4-[(4-페닐피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 23. 4-{[4-(2,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 24. 4-[(4-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 25. 4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 26. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 27. 4-{[4-(4-시클로헥실페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 28. 4-{[4-(4-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 29. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 30. 4-{[4-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 31. 4-{[4-(4-이소부틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 32. 4-{[4-(4-프로필페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 33. 4-{[4-(4-이소프로필페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 34. 4-{[4-(4-비닐페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 35. 4-[4-(5-피리딘-2-일에티닐-티오펜-2-일)-피리미딘-2-일아미노]-벤젠설폰아미드 36. 4-[(4-{5-[(4-아미노페닐)에티닐]티엔-2-일}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 37. (2E)-3-[5-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)티엔-2-일]-N,N-디메틸아크릴아미드 38. 2-(디메틸아미노)에틸 (2E)-3-[5-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)티엔-2-일]아크릴레이트 39. N-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-아민 40. N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 41. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드 42. 4-{[4-(4-메틸페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드 43. 2-{4-[(4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)설포닐]피페라진-1-일}에탄올 44. 4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드 45. 4-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드 46. N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 47. 4-{[4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드 48. 4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드 49. 4-{[4-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 50. N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 51. 4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 52. 4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 53. 4-{[4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 54. 4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 55. 4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 56. 4-{[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 57. 4-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 58. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠설폰아미드 59. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드 60. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 61. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 62. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 63. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 64. 4-{[4-(4-클로로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드 65. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 66. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-히드록시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 67. N-모르폴린-4-일-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 68. N-(3-히드록시프로필)-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-벤젠설폰아미드 69. 3-{[4-(3-메틸피라진-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 70. 3-({4-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 71. N-이소부틸-4-[(4-티엔-3-일피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 72. 4-{[4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-페닐벤젠설폰아미드 73. N-메틸-4-{[4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 74. N-이소부틸-4-{[4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 75. 4-{[4-(5-브로모티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-메틸벤젠설폰아미드 76. N-[4-(디메틸아미노)페닐]-4-{[4-(1-나프틸)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 77. N-(4-{[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐)-4-(1-나프틸)피리미딘-2-아민 78. N-메틸-4-{[4-(3-메틸티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 79. N-이소부틸-4-{[4-(3-메틸티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 80. N-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐)-N-메틸-4-(2-티에닐)피리미딘-2-아민 81. 4-{메틸[4-(5-메틸-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 82. 4-[[4-(5-브로모-2-티에닐)피리미딘-2-일](메틸)아미노]벤젠설폰아미드 83. N-메틸-4-{메틸[4-(5-메틸-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 84. 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N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 170. 4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민 171. 2-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 172. 2-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 173. 2-클로로-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 174. 2-클로로-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 175. 3-{[4-(4,4-디메틸-2-옥소-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-6-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 176. 5-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-메틸벤젠설폰아미드 177. N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}-4-[5-(피롤리딘-1-일메틸)-2-티에닐]피리미딘-2-아민 178. N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}-4-{5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-티에닐}피리미딘-2-아민 179. 4-[4-(벤질옥시)페닐]-N-{4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민 180. N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민 181. 4-(4-아미노페닐)-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민 182. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 183. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드 184. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-메톡시벤젠설폰아미드 185. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드 186. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 187. 페닐 [4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]카르바메이트 188. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-(2-티에닐)아세트아미드 189. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드 190. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드 191. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-{[4-(3-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 192. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-{[4-(3-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 193. N-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(3-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 194. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-메틸부탄아미드 195. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드 196. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 197. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-(2-티에닐)프로판아미드 198. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3-디메틸부탄아미드 199. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]티오펜-2-카르복사미드 200. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-4-(2-티에닐)부탄아미드 201. 3,3-디메틸-N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}부탄아미드 202. N-[4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(3-티에닐)아세트아미드 203. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3-디메틸부탄아미드 204. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드 205. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-({4-[(4-{4-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]페닐}설포닐)-3,3-디메틸부탄아미드 206. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]티오펜-2-카르복사미드 207. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 208. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 209. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(3-티에닐)아세트아미드 210. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-4-(2-티에닐)부탄아미드 211. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}티오펜-2-카르복사미드 212. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-(3-티에닐)아세트아미드 213. N-{4-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}-2-페닐아세트아미드 214. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-(2-티에닐)-N-[(4-{[4-(4-{[4-(2-티에닐)부타노일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)설포닐]부탄아미드 215. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-페닐-N-({4-[(4-{4-[(페닐아세틸)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]페닐}설포닐)아세트아미드 216. N-[4-(2-{[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-메틸부탄아미드 217. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-메틸-N-({4-[(4-{4-[(3-메틸부타노일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]페닐}설포닐)부탄아미드 218. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(2-티에닐)-N-[(4-{[4-(4-{[3-(2-티에닐)프로파노일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)설포닐]프로판아미드 219. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-옥소부탄아미드 220. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(4-{4-[(페닐설포닐)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 221. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(2-티에닐)아세트아미드 222. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-페닐아세트아미드 223. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3-디메틸부탄아미드 224. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-(3-티에닐)아세트아미드 225. N-[4-(2-{[3-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]티오펜-2-카르복사미드 226. 4-[4-(벤질아미노)페닐]-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민 227. 4-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤질)아미노]페닐}-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민 228. 4-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페닐}-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민 229. N-[5-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-티에닐]-3,3-디메틸부탄아미드 230. 4-({4-[4-(벤질아미노)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드 231. N-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)-4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-아민 232. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(4-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 233. N-(2-히드록시에틸)-4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 234. N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(4-{4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 235. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(2,2-디메틸프로필)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 236. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(4-{4-[(3,3-디메틸부틸)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 237. 2-아미노-5-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 238. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드 239. N-(4-{2-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 240. N-(4-{2-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-(2-티에닐)아세트아미드 241. 2-(4-클로로페닐)-N-(4-{2-[(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)아세트아미드 242. 4-[(4-{4-[(4-페닐피리미딘-2-일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 243. 4-{[4-(4-{[4-(5-메틸-2-티에닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 244. 4-{[4-(3-옥소-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로프로판]-5-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 245. 4-(4-아미노페닐)-N-(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)피리미딘-2-아민 246. N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-4-{4-[(2-페닐에틸)아미노]페닐}피리미딘-2-아민 247. 4-{4-[(2,2-디메틸부틸)아미노]페닐}-N-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}피리미딘-2-아민 248. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-페닐아세트아미드 249. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-(2-티에닐)아세트아미드 250. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-3,3-디메틸부탄아미드 251. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 252. N-(4-{2-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)-3-메틸부탄아미드 253. N-[4-(2-{[4-(아미노설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-피롤리딘-1-일아세트아미드 254. N-(2,2-디에톡시에틸)-4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 255. 4-{[4-(4-니트로페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드 256. 4-{[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-옥소에틸)벤젠설폰아미드 257. 4-{[4-(4-{[(벤질아미노)카르보노티오일]아미노}페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드 258. 4-(2-{[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐 아세테이트 259. 4-{[4-(4-아미노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드 260. 4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드 261. 4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 262. 4-{[4-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드 263. 3,3-디메틸-N-(4-{2-[(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)부탄아미드 264. 2-페닐-N-(4-{2-[(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)아세트아미드 265. 4-(2-{[4-({아세틸[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐 아세테이트 266. N-(4-{2-[(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)티오펜-2-카르복사미드 267. 4-[(4-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드 268. 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N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-({4-[4-(히드록시메틸)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드 293. 4-{[4-(1-벤조티엔-2-일)피리미딘-2-일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드 294. 4-[(9-메톡시-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 295. 4-[(8,9-디메톡시-5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 296. 4-(5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸린-2-일아미노)벤젠설폰아미드 297. 4-{[4-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드 298. N-3-(디메틸아미노)프로필-4-[(4-{4-[(1E)-3-메톡시프로프-1-엔-1-일]페닐}피리미딘-2-일)아미노]벤젠설폰아미드 299. 3-[2-(4-{[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-1-일]프로판-1-올
  18. 제1항의 화합물과 세포를 접촉시켜 상기 화합물이 키나제 활성을 억제하는 단계를 포함하는 세포 내 키나제 활성 억제 방법.
  19. 제18항에 있어서, 키나제가 IKK인 방법.
  20. 제1항 화합물의 키나제-억제량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류 내 키나제 활성 억제 방법.
  21. 제20항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 키나제가 IKK인 방법.
  23. 제20항에 있어서, NF-κB 경로의 단백질 키나제의 추가 억제제를 포유류에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제1항 또는 제17항의 화합물을 단독으로 또는 다른 키나제-억제성 약학 조성물 또는 화학요법제와 함께 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제24항의 약학 조성물의 키나제-억제량을 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 키나제-의존성 병태의 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 키나제가 IKK인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 키나제-의존성 병태는 염증, 종양 세포 증식, 종양 세포 성장 및 종양 형성으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제25항에 있어서, NF-κB 경로의 단백질 키나제의 추가 억제제를 피험체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 NF-κB 활화 관련 질환의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서, NF-κB 경로의 단백질 키나제의 추가 억제제를 피험체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, NF-κB 활화 관련 질환은 염증성 질환, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 천식, 피부병, 건선, 아토피성 피부염, 자가면역 질환, 조직 및 장기 거부 반응, 알츠하이머병, 졸중, 간질, 파킨슨병, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 암, 호지킨병, 바이러스성 감염, AIDS 감염, 골관절염, 골다공증 및 모세혈관 확장성 운동실조증(Ataxia Telangiectasia)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 종양 세포 증식, 종양 세포 성장 또는 종양 형성의 치료 방법.
  33. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 염증을 감소시키는 방법.
  34. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 염증성 또는 자가면역성 병태의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 염증성 및 자가면역성 병태는 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 점액성 대장염, 궤양성 대장염, 천공성 대장염(diabrotic colitis), 크론병, 위염, 식도염, 간염, 췌장염, 신장염, 건선, 습진, 피부염, 두드러기, 다발성 경화증, 루게릭병, 패혈증, 결막염, 급성 호흡 곤란 증후군, 자반병, 비용종, 홍반성 낭창, 결막염, 봄철 카타르(vernal catarrh), 만성 관절류마티스, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 패혈증, 다발성근염, 피부근염(DM), 결절 다발 동맥염, 혼합 결합 조직 질환(MCTD) 및 쇼그렌 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관성, 신진대사성 또는 허혈성 병태의 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 심혈관성, 신진대사성 또는 허혈성 병태는 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 성형 후 재발협착증, 좌심실 비대증, 인슐린 내성, 제I형 당뇨병, 제Ⅱ형 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 비만, 다낭성 난소 질환, 고혈압, X 증후군, 골다공증, 발기 부전, 악액질(cachexia), 심근 경색증, 심장, 신장, 간 및 뇌의 허혈성 질환, 장기 이식 거부 반응, 이식편대숙주 질환, 내독소 쇼크 및 다발성 장기 부전으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 감염성 질환의 치료 방법.
  39. 제38항에 있어서, 감염성 질환이 바이러스성 감염인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 바이러스성 감염은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인유두종 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러 스 및 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus)로 구성된 군으로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발되는 것인 방법.
  41. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 폐경기 전후 병태의 치료 방법.
  42. 제24항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 골다공증의 치료 방법.
  43. (a) 하기 화학식 (G-1)의 에나민온을 하기 화학식 (G-2)의 구아니딘 및 1-메틸-2-피롤리디논과 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 화학식 (I)의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007034121990-PCT00020
    Figure 112007034121990-PCT00021
    Figure 112007034121990-PCT00022
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의되고, R1, R4, R5는 각각 수소이며, R2는 NR7R8임].
  44. 제43항에 있어서, 에나민온과 구아니딘의 반응 단계는 염기의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 염기가 탄산칼륨 또는 수산화칼륨인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 에나민온과 구아니딘의 반응 단계는 대략 환류 온도 이하의 온도로 가열하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제43항에 있어서, SO2R2 기는 4번 위치에 있는 것인 방법.
  48. 제43항에 있어서, 하기 화학식 (G-3)의 아민을 시안아미드 또는 1-H-피라졸- 1-카르복시미딘과 반응시켜 화학식 (G-2)의 구아니딘을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    Figure 112007034121990-PCT00023
  49. 제43항에 있어서, 하기 화학식 (G-4)의 할로겐화 설폰아미드를 구아니딘과 반응시켜 화학식 (G-2)의 구아니딘을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    Figure 112007034121990-PCT00024
  50. 제43항에 있어서, R3가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 티에닐 기인 방법.
  51. (a) 하기 화학식 (G-1)의 에나민온을 하기 화학식 (3-1)의 구아니딘 유도체 및 1-메틸-2-피롤리디논과 반응시켜 피리미딘을 형성하는 단계;
    (b) 상기 피리미딘을 클로로설폰산과 반응시켜 하기 화학식 (3-3)의 설포닐 클로라이드를 형성하는 단계;
    (c) 화학식 (3-3)의 설포닐 클로라이드를 화학식 HNR7R8으로 나타내는 아민과 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (d) 화학식 (I)을 단리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007034121990-PCT00025
    Figure 112007034121990-PCT00026
    Figure 112007034121990-PCT00027
    Figure 112007034121990-PCT00028
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의되고, R1, R4, R5는 각각 수소이 며, R2는 NR7R8임].
  52. (a) 하기 화학식 (G-3)의 아민을 하기 화학식 (G-5)의 할로겐화 피리미딘과 반응시켜 하기 화학식 (I)을 형성하는 단계; 및
    (b) 화학식 (I)의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007034121990-PCT00029
    Figure 112007034121990-PCT00030
    Figure 112007034121990-PCT00031
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의되고, R1, R4, R5는 각각 수소이며, R2는 NR7R8임].
  53. 제52항에 있어서, 할로겐화 피리미딘의 할로겐이 염소인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 아민과 할로겐화 피리미딘의 반응 단계는 디옥산으로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  55. 제52항에 있어서, 아민과 할로겐화 피리미딘의 반응 단계는 p-톨루엔설폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 알콜의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  56. 제52항에 있어서, 아민과 할로겐화 피리미딘의 반응 단계는 대략 환류 온도 이하의 온도로 가열하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  57. 제52항에 있어서, SO2R2 기는 4번 위치에 있는 것인 방법.
  58. 제52항에 있어서, R3가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 티에닐 기인 방법.
  59. (a) 하기 화학식 (G-4)의 할로겐화 설폰아미드를 하기 화학식 (G-6)의 피리미딘과 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 화학식 (I)의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007034121990-PCT00032
    Figure 112007034121990-PCT00033
    Figure 112007034121990-PCT00034
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의되고, R1, R4, R5는 각각 수소이며, R2는 NR7R8임].
  60. 제59항에 있어서, 할로겐화 설폰아미드의 할로겐이 브롬인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 피리미딘과 할로겐화 설폰아미드의 반응 단계는 디옥산으로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행하는 것인 방법.
  62. 제59항에 있어서, 피리미딘과 할로겐화 설폰아미드의 반응 단계는 나트륨 tert-부톡시드를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  63. 제59항에 있어서, 피리미딘과 할로겐화 설폰아미드의 반응 단계는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재 하에서 수행하는 것인 방법.
  64. 제59항에 있어서, 피리미딘과 할로겐화 설폰아미드의 반응 단계는 대략 환류 온도 이하의 온도로 가열하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  65. 제59항에 있어서, SO2R2 기는 4번 위치에 있는 것인 방법.
  66. 제59항에 있어서, R3가 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 티에닐 기인 방법.
  67. 하기 화학식 (G-2)의 구아니딘:
    Figure 112007034121990-PCT00035
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의됨].
  68. 하기 화학식 (G-3)의 아민:
    Figure 112007034121990-PCT00036
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의됨].
  69. 하기 화학식 (G-4)의 설폰아미드:
    Figure 112007034121990-PCT00037
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의됨].
  70. 하기 화학식 (3-3)의 설포닐 클로라이드:
    Figure 112007034121990-PCT00038
    [상기 식 중, R 기는 제1항에서와 같이 정의됨].
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