KR20190025949A - Nik 억제제로서의 시아노인돌린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 융합된 방향족 비시클릭 치환된 5-(2-아미노-4-피리미디닐)-시아노인돌린 유도체 (I), 특히 암, 염증성 장애, 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB-유도 키나제(NIK - MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

NIK 억제제로서의 시아노인돌린 유도체
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제, 특히 암(특히 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하는 B-세포 악성 종양), 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB-유도 키나제(NIK: NF-κB-inducing kinase - MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제, 특히 암 및 염증성 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB-유도 키나제(NIK - MAP3K14로도 공지됨)의 억제제에 관한 것이다. 핵 인자-카파 B(NF-κB)는 면역 반응, 세포 증식, 부착, 아폽토시스 및 발암에 관여하는 다양한 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB 의존적 전사 활성화는 인산화 및 단백질 분해를 포함하는 순차적인 사건을 통해 엄격하게 제어되는 신호전달 경로이다. NIK는 NF-κB 경로 활성화를 조절하는 세린/트레오닌 키나제이다. 표준 및 비표준의 2가지 NF-κB 신호전달 경로가 존재한다. NIK는 비표준 신호전달 경로에 필수적인 것으로서, IKKα를 인산화하여 p100의 부분적인 단백질 분해를 유도하고; p52를 방출시키고 이것은 이어서 RelB와 이종이량체를 형성하고, 핵으로 이동하여 유전자 발현을 매개한다. 비표준 경로는 CD40 리간드, B 세포 활성화 인자(BAFF: B-cell activating factor), 림프구 독소 β 수용체 리간드 및 아폽토시스의 TNF와 관련된 약한 유도인자(TWEAK: TNF-related weak inducer of apoptosis)와 같은 소수의 리간드에 의해서만 활성화되고, NIK는 이러한 리간드에 의한 경로의 활성화에 필요한 것으로 밝혀졌다. NIK 발현은 그의 중요한 역할 때문에 엄격하게 조절된다. 정상적으로 자극이 없는 조건 하에서 NIK 단백질 수준은 매우 낮고, 이것은 유비퀴틴 리가아제이고 NIK의 분해를 초래하는 다양한 TNF 수용체 관련 인자(TRAF2 및 TRAF3)와 그의 상호작용 때문이다. 비표준 경로가 리간드에 의해 자극될 때, 활성화된 수용체는 이제 TRAF와 경쟁하여 TRAF-NIK 복합체를 해리시킴으로써 NIK의 수준을 증가시키는 것으로 생각된다(Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).
연구는 암세포에서 NF-κB 신호전달 경로의 차단은 세포가 증식을 멈추고, 사멸하고, 다른 항암 요법의 작용에 보다 민감해지도록 유발할 수 있다는 것을 보여주었다. 혈액 악성 종양과 고형 종양 둘 모두의 발병 과정에서 NIK의 역할이 제시되었다.
표준 및 비표준 경로의 관여를 유도하는 다양한 유전적 이상으로 인해 다발성 골수종에서 NF-κB 경로의 조절에 장애가 발생한다(Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al.Blood 2010, 115, 3541-3552). 골수종 환자 샘플은 증가된 수준의 NIK 활성을 빈번하게 보인다. 이것은 염색체 증폭, 전위(TRAF 결합 도메인이 상실된 NIK 단백질을 생성함), 돌연변이(NIK의 TRAF 결합 도메인에서) 또는 TRAF 기능 상실 돌연변이에 의해 발생할 수 있다. 연구자들은 골수종 세포주가 증식을 위해 NIK에 의존적일 수 있음을 보여주었고; 이러한 세포주에서 shRNA 또는 화합물 억제에 의해 NIK 활성이 감소한다면, 이것은 NF-κB 신호전달의 실패 및 세포 사멸의 유도를 유발한다(Annuziata 2007).
유사한 방식으로, TRAF의 돌연변이 및 NIK의 수준 증가는 호지킨(Hodgkin) 림프종(HL) 환자의 샘플에서도 관찰되었다. HL 환자에서 유래한 세포주를 다시 한 번 증식하면, shRNA 및 화합물 둘 모두에 의해 NIK 기능이 쉽게 억제된다(Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).
또한, 성인 T 세포 백혈병(ATL: adult T cell leukemia) 세포에서도 NIK 수준이 상승하였고, shRNA로 NIK를 표적화하면 생체 내에서 ATL 성장이 감소하였다(Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). 점막 관련 림프계 조직(MALT: mucosa-associated lymphoid tissue) 림프종에서 재발성 전위 t(11;18)(q21;q21)에 의해 생성된 API2-MALT1 융합 종양단백질이 아르기닌 325에서 NF-κB 유도 키나제(NIK)의 단백질 분해 절단을 유도한다는 것이 입증되었다. NIK 절단은 키나제 활성을 보유하고 프로테아솜 분해(TRAF 결합 영역의 상실로 인한)에 내성인 C 말단 NIK 단편을 생성한다. 이 말단절단된 NIK의 존재는 구성적 비표준 NF-κB 신호전달, B 세포 부착의 향상, 및 아폽토시스 내성을 유발한다. 따라서, NIK 억제제는 불응성 t(11;18)-양성 MALT 림프종에 대한 새로운 치료 방법을 제시할 수 있다(Rosebeck et al Science 2011, 331, 468-472).
자소성(autochthonous) B-림프구 자극 인자(BLyS: B-lymphocyte stimulator) 리간드와의 상호 작용을 통한 B 세포 활성화 인자(BAFF)의 구성적 활성화로 인해 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma) 세포에서 NIK가 비정상적으로 축적된다. 인간 DLBCL 세포주 및 환자 종양 샘플 내의 NIK 축적은 구성적 NIK 키나제 활성화가 비정상 림프종 종양 세포 증식에 관여하는 주요 신호전달 메커니즘일 가능성이 있음을 제시하였다. 성장 검정은 GCB- 및 ABC-유사 DLBCL 세포에서 NIK 키나제 단백질 발현을 억제하는 shRNA을 사용하여 시험관 내에서 림프종 세포 성장이 감소함을 보였고, 이것은 NIK 유도된 NF-κB 경로 활성화가 DLBCL 증식에 중요한 역할을 수행한다는 것을 시사한다(Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).
보다 최근에는, TRAF3의 기능 상실 돌연변이가 인간 및 개과의 DLBCL에서 특성화되었다(Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).
최근에는, 비표준 NFkB 신호전달 경로(TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3)에서 유사한 돌연변이가 이브루티닙 불응성 외투 세포 림프종 세포주에서 발견되었다(Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92)
언급한 바와 같이, 종양 세포 증식에서 NIK의 역할은 혈액 세포로 제한되지 않고, 일부 췌장암 세포주에서 NIK 단백질 수준이 안정화되고 혈액 세포에서 관찰된 바와 같이 이들 췌장암 세포주의 증식은 NIK siRNA 처리에 민감하다는 보고가 있다(Nishina et al. Biochem . Bioph . Res. Co. 2009, 388, 96-101). NF-κB의 구성적 활성화는 특정 세포주에서 NIK 단백질 수준의 상승을 비롯하여, 기저양(basal-like) 아형의 유방암 세포주의 증식에 우선적으로 관여한다(Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). 흑색종 종양에서, NIK 발현의 조직 마이크로어레이 분석은 양성 조직과 비교했을 때 NIK 발현이 통계적으로 유의하게 상승하였음을 보여주었다. 또한, shRNA 기술을 사용하여 NIK를 녹다운하였고, 생성된 NIK-결핍 흑색종 세포주는 마우스 이종이식 모델에서 증식 감소, 아폽토시스 증가, 세포주기 진행 지연 및 종양 성장의 감소를 나타냈다(Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). 많은 증거는 NF-κB가 비소세포 폐암 조직 표본 및 세포주에서 종종 구성적으로 활성화된다는 것을 보여주었다. RNAi에 의한 NIK의 고갈은 아폽토시스를 유도하고, 비부착 의존성(anchorage-independent) NSCLC 세포 성장의 효율에 영향을 미쳤다.
또한, 연구를 통해 NF-κB가 염증에 관여하는 많은 유전자의 발현을 제어하고 NF-κB 신호전달이 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증 등과 같은 많은 염증성 질환에서 만성적으로 활성화됨이 확인된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-κB 신호전달 경로를 감소시킬 수 있는 약제는 NF-κB 신호전달의 과다활성화가 관찰되는 질환 및 장애의 치료에 대한 치료적 이점을 가질 수 있다.
NF-κB 활성의 조절 장애는 결장 염증 및 암과 관련되고, Nlrp12 결핍 마우스는 대장염 및 대장염 관련 결장암에 걸리기가 매우 쉽다는 것이 밝혀졌다. 이러한 맥락에서, 연구는 NLRP12가 NIK 및 TRAF3과의 상호작용 및 이들의 조절을 통해 NF-κB 경로의 음성 조절 인자로서 기능하고, 염증 및 염증 관련 종양 발생과 관련된 중요한 경로의 체크포인트로서 기능한다는 것을 보여주었다(Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).
종양 괴사 인자(TNF)-α는 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 질환에서 염증성 자극에 반응하여 분비된다. 결장 상피 세포 및 마우스 배아 섬유모세포에서의 일련의 실험에서, TNF-α는 NF-κB 활성화의 비표준 경로를 통해 염증 캐스케이드를 자극하고, 핵 RelB 및 p52의 증가를 유도하여, 아폽토시스와 염증 둘 모두를 매개한다. TNF-α는 NIK와 상호작용하는 TRAF의 유비퀴틴화를 유도하여, 포스포-NIK의 수준증가를 유도하였다(Bhattacharyyaet al. J Biol . Chem. 2011, 285, 39511-39522).
염증 반응은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)의 핵심 성분이고, NIK가 그람 음성 박테리아의 비피막형(nontypeable) 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza)에 감염된 후 질환 악화에 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). 마찬가지로, 담배 연기(CS: cigarette smoke)는 COPD 및 폐암과 같은 만성 염증성 폐 질환 발병의 가장 중요한 원인 중 일부로 여겨지는 많은 반응성 산소/질소 종, 반응성 알데히드 및 퀴논을 함유한다. NIK 및 p-IKKα의 수준 증가가 흡연자 및 COPD 환자의 말초 폐에서 관찰되었다. 또한, 내인성 NIK가 염증 유발성 유전자의 프로모터 부위에 동원되어 히스톤의 번역 후 변형을 유도함으로써, CS 또는 TNFα에 반응하여 유전자 발현 프로파일을 변형하는 것으로 밝혀졌다(Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). 스트레스에 대한 세포 반응을 조절하는 유전자를 확인하도록 인간의 약물 표적화 가능 게놈 siRNA 라이브러리를 조사하기 위해, 산화 스트레스에 의해 유도된 세포 사멸의 시험관 내 모델(COPD 모델로서)에서 shRNA 스크리닝을 사용하였다. NIK는 만성 폐질환에서 상피 아폽토시스를 조절하는 잠재적인 새로운 치료 표적으로서 상기 스크리닝에서 확인된 유전자 중 하나였다(Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).
당뇨병 환자는 염증과 관련된 다양한 추가의 증상으로 고통받을 수 있다. 그러한 합병증의 하나는 심혈관 질환이고, 당뇨병성 대동맥 조직에서 p-NIK, p-IKK-α/β 및 pIκB-α의 수준이 상승하는 것으로 밝혀졌다(Bitar et al. Life Sci . 2010, 86, 844-853). 유사한 방식으로, NIK는 TRAF3과 관련된 기전을 통해 근위 신세뇨관 상피 세포의 염증 유발성 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 신세뇨관 상피에서 당뇨병 유발성 염증을 조절하는 데 있어 NF-κB의 비표준 경로 활성화의 역할을 시사한다(Zhao et al. Exp . Diabetes Res. 2011, 1-9. doi:10.1155/2011/192564). 동일한 그룹은 NIK가 비표준 NF-κB 경로 활성화에 중요한 역할을 한다는 것을 보였으며, 시험관 내에서 골격근 인슐린 내성을 유도하였고, 이것은 비만 및 2형 당뇨병에서 염증과 관련된 인슐린 저항성의 치료를 위한 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다(Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
NF-κB는 류마티스 관절염(RA)에서 자가면역 및 뼈 파괴 둘 모두에 중요한 성분이다. 기능적인 NIK가 결핍된 마우스는 말초 림프절을 갖지 않고, 결함 있는 B 및 T 세포 및 NF-κB 리간드 자극된 파골세포 형성의 손상된 수용체 활성화 인자를 갖는다. 아야(Aya) 등(J. Clin . Invest. 2005, 115, 1848-1854)은 Nik-/- 마우스를 이용한 염증성 관절염의 뮤린 모델에서 NIK의 역할을 조사하였다. 혈청 전달 관절염 모델은 미리 형성된 항체에 의해 시작되었고, 수여자에서 무손상 호중구 및 보체 시스템만을 필요로하였다. Nik-/- 마우스는 Nik+/+ 대조군의 것과 동등한 염증을 보였지만, 관절 주위 파골세포 형성의 유의한 감소 및 뼈 미란의 감소를 보였다. 이와 대조적으로, Nik-/- 마우스는 완전한 항원 제시 및 림프구 기능을 필요로 하지만 림프절은 필요로 하지 않는 항원 유도 관절염(AIA: antigen-induced arthritis)에 완전한 내성을 보였다. 추가로, Nik+/+ 비장 세포 또는 T 세포의 Rag2-/- 마우스로의 전달은 AIA에 대한 감수성을 부여하였지만, Nik-/- 세포의 전달은 그렇지 않았다. Nik-/- 마우스는 또한 KRN T 세포 수용체와 H-2g7 둘 모두를 발현하는 마우스에서 생성된 유전적, 자연발생적 형태의 관절염에 내성을 보였다. 동일한 그룹은 그의 TRAF3 결합 도메인(NT3)이 결여된 NIK의 OC-계통이 발현되는 트랜스제닉 마우스를 사용하여, NIK의 구성적 활성화가 기저 조건 및 염증성 자극에 대한 반응 둘 모두에서 파골세포 형성 및 골 흡수를 향상시킨다는 것을 증명하였다(Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). 따라서, 이 그룹은 NIK가 염증성 관절염의 면역 및 골 파괴 성분에서 중요하고, 이러한 질환에 대한 가능한 치료 표적을 제시한다고 결론내렸다.
또한, T 세포에서 NIK의 수준을 조작하는 것이 치료적으로 가치가 있을 수 있다고 가정하였다. T 세포에서 NIK 활성을 감소시키면, 표준 NF-κB 활성화의 억제제만큼 면역계를 심각하게 손상시키지 않으면서 GVHD(Graft Versus Host Disease: 이식편 대 숙주 질환) 및 이식 거부와 같은 자가면역 반응 및 동종 반응을 크게 개선시킬 수 있다.
WO2003030909에는 암 치료에서 키나제 억제제로서 사용하기 위한, 비시클릭 고리로 N-치환된 2- 및 4- 아미노 피리미딘의 제조가 기재되어 있다.
WO2002079197에는 c-Jun N-말단 키나제(JNK: c-Jun N-terminal kinase) 및 다른 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 4-아릴-치환된 2-피리미딘아민 및 2-피리딘아민이 기재되어 있다.
WO2014174021, WO2015044267 및 WO2015044269에는 암 치료를 위한 NIK 억제제가 기재되어 있다.
WO2010042337에는 NIK 억제 활성을 갖는 6-아자인돌 아미노피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 하기 a), b) 또는 c)를 나타낸다:
a) 하기 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:
Figure pct00002
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1) 및 (1a-2)는 할로; 시아노; 옥소; -OH; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1-4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 A2는, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 A2의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B1의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착됨;
b) 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:
Figure pct00003
고리 A는 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있음;
c) O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1-4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1-6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;
R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00004
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00005
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 혈액 악성 종양 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
구체적인 실시양태에서, 상기 혈액 악성 종양은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 관련 림프계 조직 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 및 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 추가의 약제와 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서, 약학적으로 허용 가능한 담체가 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물과 긴밀하게 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합제제로서 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 추가의 약제를 포함하는 약품에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 온혈 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물 또는 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일부 화합물은 생체 내에서 보다 활성이 큰 형태(전구약물)로 대사를 겪을 수 있다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 '할로' 또는 '할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 접두어 'Cx -y'(여기서 x 및 y는 정수임)는 제시된 기에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1- 6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C3- 6시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C1- 4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C1- 6알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C1- 4알킬에 대해 정의된 기 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 비제한적인 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C3- 6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.
일반적으로, 용어 "치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않는 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 구체적으로 1 내지 4개의 수소, 보다 구체적으로 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 보다 바람직하게는 1개의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체되되, 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 나타냄을 의미한다.
치환기 및/또는 변수의 조합은 그 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
통상의 기술자는 용어 "선택적으로 치환된"이 "선택적으로 치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다(이것은 각각 치환된 또는 비치환된을 의미한다)는 것을 이해할 것이다.
2개 이상의 치환기가 한 모이어티 상에 존재할 경우, 이들은 가능한 경우, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않는 한, 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나, 모이어티 내의 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체 할 수 있다.
통상의 기술자에게는, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않는 한, 헤테로시클릴 기 상의 치환기가, 예를 들어 포화 헤테로시클릴 기 또는 R18의 정의에서 사용된 5원 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음(예를 들어, 질소 원자 상의 수소가 치환기로 대체될 수 있음)이 명백할 것이다.
C(O) 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타낸다.
S(=O)2 또는 SO2는 술포닐 모이어티를 나타낸다.
"옥소"는 =0를 의미하고; 예를 들어 위치 2에서 옥소로 치환된 피페리딘은 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00006
통상의 기술자는 -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬이
Figure pct00007
에 대응한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 문맥 내에서, '포화'는 달리 명시되지 않은 한 '완전 포화'를 의미한다.
Het1a, Het1c 및 Het1d는 달리 명시되지 않은 한, 적절한 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
R18의 정의에서 언급된 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리는 달리 명시되지 않은 한, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 1개의 치환기로 치환되는 경우, 총 2개의 탄소 연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각각의 탄소 원자 상에 1개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환기로 치환되는 경우, 총 4개의 탄소 연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각각의 탄소 원자 상에 2개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
포화 시클릭 모이어티가 3개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환기로 치환되는 경우, 총 6개의 탄소 연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각각의 탄소 원자 상에 2개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 N 원자 상에서 1개의 치환기로 치환되는 경우, 총 2개의 N-연결된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각각의 N 원자 상에 1개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
달리 표시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 포화 시클릭 모이어티가, 가능한 경우, 탄소 및 N 원자 둘 모두 상에 치환기를 가질 수 있다는 것은 명백할 것이다.
본 발명의 문맥 내에서, 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기는 융합된, 스피로 및 가교된 포화 헤테로사이클을 포함한다.
융합된 비시클릭 기는 2개의 원자 및 이들 원자 사이의 결합을 공유하는 2개의 사이클이다.
스피로 비시클릭 기는 단일 원자에서 결합된 2개의 사이클이다.
가교된 비시클릭 기는 2개 초과의 원자를 공유하는 2개의 사이클이다.
N-결합된 6 내지 11원 융합된 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기의 예는 다음을 포함하고, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00009
등.
N-연결된 6 내지 11원 스피로 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기의 예는 다음을 포함하고, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00010
Figure pct00011
등.
N-결합된 6 내지 11원 가교된 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기는 다음을 포함하고, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00012
통상의 기술자는 Het1a, Het1c 및 Het1d의 정의가 (임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된) C-결합된 비사이클을 포함한다는 것을 알 것이다.
상기 언급된 예시적인 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기는, 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티(Het1a, Het1c, 및 Het1d의 정의에서와 같이)의 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00013
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자(C-결합됨)를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되고, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티(Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4의 정의에서와 같이)의 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00014
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티((b-1) 및 (c-1)의 정의에서와 같이)의 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00015
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
R18의 정의에서 언급된 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리의 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00016
등.
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
통상의 기술자는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 전형적인 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템(R18의 정의에서와 같이)이 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템에 융합될 것이라는 것을 인식할 것이다. 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00017
등.
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 (1a-1)
Figure pct00018
의 융합된 비시클릭 고리 시스템의 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00019
등.
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 (1a-2)
Figure pct00020
의 융합된 비시클릭 고리 시스템의 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00021
등.
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 (2a-1)
Figure pct00022
의 융합된 비시클릭 고리 시스템의 비제한적인 예가 아래에 제시된다:
Figure pct00023
이들은 각각 가능한 경우, 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
통상의 기술자는 R3이 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내는 경우, (1a-1)은 화학식 (I)의 분자의 나머지(-NH- 모이어티)에 고리 A1을 통해 부착된다는 것을 이해할 것이다.
통상의 기술자는 R3이 화학식 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내는 경우, (1a-2)는 화학식 (I)의 분자의 나머지(-NH- 모이어티)에 고리 A2를 통해 부착된다는 것을 이해할 것이다.
통상의 기술자는 R3이 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내는 경우, (2a-1)은 화학식 (I)의 분자의 나머지(-NH- 모이어티)에 고리 A를 통해 부착된다는 것을 이해할 것이다.
치환기가 화학 구조로 표시될 때마다, "---"는 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착하는 결합을 나타낸다.
고리 시스템에 그려진 선(예컨대, "---")은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
임의의 구성 요소에서 임의의 변수가 1회 초과로 발생하면, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 화학식(예컨대, 화학식 (I))에서 임의의 변수가 1회 초과로 발생하면, 각각의 정의는 독립적이다.
본원에서 사용된 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 목적이거나 또는 목적이었던 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 탐구하고 있는 조직계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며, 이것은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 반전을 포함한다.
용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "치료"는 질환의 진행을 지연, 중단, 저지 또는 정지시킬 수 있는 모든 과정을 의미하지만, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타낼 필요는 없다.
본원에서 사용된 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물을 포함한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 솔리드 웨지 또는 해시 웨지 결합이 아닌 실선으로만 나타내거나 또는 그렇지 않으면 하나 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각 가능한 입체 이성질체, 또는 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물을 고려한다.
상기 및 하기에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 이의 호변 이성질체 및 이의 입체 이성질체 형태를 포함한다는 것을 의미한다.
상기 또는 하기의 용어 "입체 이성질체", "입체 이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 교환 가능하게 사용된다.
본 발명은 순수 입체 이성질체 또는 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 서로 중첩되지 않는 거울상인 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(atropisomer)(또는 아트로포이성질체(atropoisomer))는 큰 입체 장해로 인한 단일 결합에 대한 제한된 회전에 의해 초래하는 특정 공간 배열을 갖는 입체 이성질체이다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
디아스테레오머(또는 부분 입체 이성질체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체이고, 즉 이들은 거울상과 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다.
2가 시클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있으며; 예를 들어, 화합물이 이치환된 시클로알킬기를 함유하면, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능한 경우, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 디아스테레오머, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
이들 모든 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 디아스테레오머, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물의 의미는 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서 배열은 R 또는 S로 명시된다. 그의 절대 배열이 알려지지 않은 분할된 입체 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 그의 절대 배열이 알려지지 않은 분할된 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는(-)로 지정될 수 있다.
특정 입체 이성질체가 확인된 경우, 이것은 상기 입체 이성질체가 실질적으로 유리되고, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체 이성질체와 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 명시될 때, 이것은 화합물이 실질적으로 (S) 이성질체가 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 명시될 때, 이것은 화합물이 실질적으로 Z 이성질체가 없음을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 명시될 때, 이것은 화합물이 실질적으로 트랜스 이성질체가 없음을 의미한다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 일부는 또한 그들의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 (I)에서 명백하게 나타내지는 않았지만 존재할 수 있는 한, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결과적으로, 단일 화합물이 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다.
예를 들어,
Figure pct00024
는 또한 다른 호변 이성질체 형태
Figure pct00025
를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 부가 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 유리산 또는 유리 염기 형태를 적합한 산 또는 염기의 하나 이상의 등가물과, 임의로 용매 중에서 또는 염이 불용성이 매질 중에서 반응시킨 후, 표준 기술을 이용하여(예를 들어, 진공 하에, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 또 다른 반대 이온과 교환함으로써 제조될 수 있다.
상기 또는 아래에서 언급되는 약학적으로 허용 가능한 부가 염은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료 활성의 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함한다는 것을 의미한다.
적절한 산은 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기 처리에 의해 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산 처리에 의해 유리산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태 및, 이의 염을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태의 예는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이다.
아래에서 설명되는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 관련 기술 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게, 특정 입체 이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수(또는 자연에서 발견되는 가장 큰 존재비)와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에서 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본원에서 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물은 자연에 존재하거나, 자연 존재비로 또는 동위원소가 농축된 형태로 합성에 의해 생산된 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 11C,13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소화된 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 동위원소로 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물에서 및 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성에 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하면, 대사 안정성이 향상되어(예를 들어, 생체 내 반감기가 증가하거나 필요 투여량이 감소하여) 특정 치료 이점을 얻을 수 있고, 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유도를 검사하는 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography) 연구에 유용하다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1-4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고;
Figure pct00026
고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 A는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 할로; 시아노; 옥소; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;
R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00027
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1-4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00028
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고,
Figure pct00029
고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1) 및 (1a-2)는 할로; 시아노; 옥소; -OH; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 A2는, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 A2의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B1의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;
R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00030
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00031
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 a), b) 또는 c)를 나타낸다:
a) 하기 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:
Figure pct00032
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1) 및 (1a-2)는 할로; 옥소; -OH; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C1- 4알킬-R12; -O-C3- 6시클로알킬; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 A2는, 가능한 경우, C1- 6알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있음;
b) 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:
Figure pct00033
고리 A는 C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있음;
c) O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템,
여기서, 상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; -O-C1-4알킬; 및 -C(=O)-R10으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, C3- 6시클로알킬, 또는 Het1d를 나타내고;
R12는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R11a, R14g, R14i, R14k, R15a, 및 R17a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14h, R14j, R14l, R15b, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00034
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1) 및 (1a-2)는 할로; 옥소; -OH; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C1- 4알킬-R12; -O-C3- 6시클로알킬; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R12는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R11a, R14g, R14i, R14k, R15a, 및 R17a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14h, R14j, R14l, R15b, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH2)- 또는 C1- 4알킬-Ar1을 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00035
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 할로; 시아노; 옥소; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, 또는 -NR11aR11b를 나타내고;
R11b는 수소; C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 Ar2를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00036
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 할로; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C1- 4알킬-R12; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; 및 -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R12는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R11a, R14i, R14k, R15a, 및 R17a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14j, R14l, R15b, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00037
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬 치환기로 1개의 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R12는 C3- 6시클로알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 메틸을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00038
및
Figure pct00039
여기서, 상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R12는 C3- 6시클로알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 다음 제한 사항 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) Y는 CR4를 나타내고; R4는 수소를 나타내고;
(b) R5는 -OR7을 나타내고;
(c) R7은 수소를 나타내고;
(d) R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00040
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 할로; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C1- 4알킬-R12; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
(e) R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
(f) R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
(g) R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
(h) R12는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
(i) R11a, R14i, R14k, R15a, 및 R17a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
(j) R14j, R14l, R15b, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 다음 제한 사항 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R1은 메틸을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내고;
(b) Y는 CR4를 나타내고; R4는 수소를 나타내고;
(c) R5는 -OR7을 나타내고;
(d) R7은 수소를 나타내고;
(e) R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00041
및
Figure pct00042
여기서, 상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
(f) R13은 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
(g) R12는 C3- 6시클로알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 다음 제한 사항 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R1은 메틸을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내고;
(b) Y는 N을 나타내고;
(c) R5는 -OR7을 나타내고;
(d) R7은 수소를 나타내고;
(e) R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00043
및
Figure pct00044
여기서, 상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
(f) R13은 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
(g) R12는 C3- 6시클로알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 다음 제한 사항 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R1은 메틸을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내고;
(b) Y는 CR4를 나타내고; R4는 수소를 나타내고;
(c) R5는 -OR7을 나타내고;
(d) R7은 수소를 나타내고;
(e) R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00045
여기서, 상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 할로, 옥소, C1- 6알킬, -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 C1- 6알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; 및 -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
(g) R14i, R14k, R14j, R14l, R17a, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
(h) R13은 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
(i) R12는 C3- 6시클로알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00046
여기서, 고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-2)는 할로; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 A2는, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; 및 -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R11a, R14i, R14k, 및 R15a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14j, R14l, 및 R15b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
또한, 본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00047
여기서, 고리 A는 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het4는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (II)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het3a, Het3b, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00048
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R14g, R14i, R15a, 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14h, R14j, R15b, 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R20c는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00049
여기서, 고리 A는 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het4는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1-4알킬, Ar2 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 페닐 또는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
Het3a, Het3b, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00050
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R14g, R14i, R15a, 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14h, R14j, R15b, 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내고;
R20c는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH2)- 또는 C1- 4알킬-Ar1을 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00051
여기서, 고리 A는 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
R14g, R14i, R15a, 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14h, R14j, R15b, 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1-4알킬을 나타내고;
R2는 C1-6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00052
여기서, 고리 A는 C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1-4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00053
여기서, 고리 A는 C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1-4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00054
여기서, 고리 A는 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 O 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 6원 포화 헤테로시클릴은 1개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬 치환기로 1개의 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1-4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00055
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1-4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00056
여기서, 고리 A는 C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 Ar2를 나타내고;
Ar2는 페닐을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00057
상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 다음 제한 사항 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
(b) Y는 CR4를 나타내고; R4는 수소를 나타내고;
(c) R5는 -OR7을 나타내고;
(d) R7은 수소를 나타내고;
(e) R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00058
여기서, 고리 A는 C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3-6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;
R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00059
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00060
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3-6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;
R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00061
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00062
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3-6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;
R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00063
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내고;
Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
Figure pct00064
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우에 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1-6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, 또는 -C1- 4알킬-NR8aR8b를 나타내고;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R8b는 수소, C1-4알킬, 또는 C3-6시클로알킬을 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, 또는 Het1d를 나타내고;
R15a, 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b, 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 Het1d를 나타내고;
R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 Het1d를 나타내고;
R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; -O-C1-4알킬; 및 -C(=O)-R10으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 Het1d를 나타내고;
R11a 및 R15a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타내고;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 모르폴리닐을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 Het1d를 나타내고;
R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00065
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00066
또한, 본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 1개의 N 원자를 함유하는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 -O-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)NR15aR15b를 나타내고;
R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명은 특히 본원에서 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것으로서, 여기서
R1은 메틸을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내고;
Y는 CR4를 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환되고; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환된
Figure pct00067
을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)NR15aR15b를 나타내고;
R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 다음 제한 사항 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) Y는 CR4를 나타내고; R4는 수소를 나타내고;
(b) R5는 -OR7을 나타내고;
(c) R7은 수소를 나타내고;
(d) R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
(e) Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(f) R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 Het1d를 나타내고;
(g) R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
(h) R15b는 C1- 4알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 다음 제한 사항 중 하나 이상이 적용되는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R1은 메틸을 나타내고;
(b) R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내고;
(c) Y는 CR4를 나타내고; R4는 수소를 나타내고;
(d) R5는 -OR7을 나타내고;
(e) R7은 수소를 나타내고;
(f) R3은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환되고; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환된
Figure pct00068
을 나타내고;
(g) R13은 -O-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)NR15aR15b를 나타내고;
(h) R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
(i) R15b는 C1- 4알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I')의 화합물로 명명된, 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다:
Figure pct00069
여기서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I')의 화합물로 명명된, 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다:
Figure pct00070
여기서, R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
특히, R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
보다 특히, R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
여기서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R1은 메틸을 나타내고;
R2는 메틸 또는 -CH2-OH를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R1은 메틸을 나타내고; R2는 -CH2-OH를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R4는 수소 또는 플루오로를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R4는 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R7은 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R18은 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 고리 A는 페닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R18은 각각 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된
Figure pct00071
이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R18은 각각 NH 상에서 C1- 4알킬로 치환된
Figure pct00072
이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1a, Het1c 및 Het1d는, 가능한 경우, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 특히 1-모르폴리닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1d는, 가능한 경우, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 특히 1-모르폴리닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00073
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내거나; 또는 Het1d가 N 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 경우, Het1d는 또한 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1a는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00074
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1c는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00075
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1d는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00076
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 피롤리디닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00077
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het4는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het4는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 피롤리디닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het4는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00078
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1g는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된
Figure pct00079
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1e는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00080
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1b는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00081
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het2는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00082
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00083
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het3a, Het3b, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로, 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00084
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het4는 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐 또는 1,1-디옥드티오피라닐을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het5는 임의의 다른 실시양태에 따라 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00085
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het6은 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00086
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1f은 임의의 다른 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각 선택적으로 치환된
Figure pct00087
를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고:
Figure pct00088
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서 (b-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
여기서, (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
Het1a는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1c 및 Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내거나; 또는 Het1c 및 Het1d가 N 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 경우, Het1c 및 Het1d는 또한 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH2)- 또는 C1- 4알킬-Ar1을 나타내고;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00089
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 할로; 시아노; 옥소; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -OH, -O-C1-4알킬, 또는 -NR11aR11b를 나타내고;
R11b는 수소; C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내고;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 Ar2를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00090
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 할로; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C1- 4알킬-R12; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; 및 -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R12는 C3- 6시클로알킬을 나타내고,
R11a, R14i, R14k, R15a, 및 R17a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R14j, R14l, R15b, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00091
여기서, 고리 A1은 페닐 또는 1개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
고리 B1은 O 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
(1a-1)은 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬 치환기로 1개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
R12는 C3- 6시클로알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00092
고리 A는 C1- 4알킬, 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1-4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00093
고리 A는 피라졸릴을 나타내고;
고리 B는 O 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
상기 6원 포화 헤테로시클릴은 1개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬 치환기로 1개의 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00094
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R5는 -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
R7은 수소, C1-4알킬, 또는 -C1-4알킬-NR8aR8b를 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, 또는 Het1d를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 Het1d를 나타내고;
R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
R5는 -OR7을 나타내고;
R7은 수소를 나타내고;
R3은 1개의 N 원자를 함유하는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
R13은 -O-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)NR15aR15b를 나타내고;
R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
R15b는 C1- 4알킬을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 선택적으로 치환된 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 화학식 (1a-1)의 선택적으로 치환된 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 화학식 (1a-2)의 선택적으로 치환된 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 화학식 (2a-1)의 선택적으로 치환된 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 선택적으로 치환된 융합된 7 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00095
상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 상기 융합된 비시클릭 고리 시스템의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00096
상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 할로; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C1-4알킬-R12; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; 및 -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00097
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00098
상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 다른 실시양태의 임의의 하나에 따라 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00099
고리 A는 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B는 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B는 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 고리 N 원자 상에서(NH 기를 함유할 때) 선택적으로 치환될 수 있고;
특히 고리 A는 C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
고리는 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
고리 B는 C1- 6알킬 치환기로 고리 N 원자 상에서(NH 기를 함유할 때) 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00100
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00101
상기 융합된 비시클릭 고리 시스템은 다른 실시양태의 임의의 하나에 따라 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R3은 다음 구조로부터 선택되는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00102
여기서, 상기 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R3은 다음 구조로부터 선택되는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고:
Figure pct00103
여기서,
상기 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
상기 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서
R3은 하기 구조로부터 선택되는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낸다:
Figure pct00104
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Y는 CR4를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 화학식 (I-x)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00105
여기서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것으로서, 여기서 Y는 N을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 화학식 (I-y)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00106
여기서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 화학식 (I")의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00107
여기서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 21, 25, 32, 34, 35, 1b, 2b, 3b, 17b, 3c, 및 8c, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 21, 25, 32, 34, 35, 1b, 2b, 3b, 17b, 3c 및 8c로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 21, 25, 32, 34, 및 35, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 21, 25, 32, 34, 및 35로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1b, 2b, 3b, 및 17b, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1b, 2b, 3b, 및 17b로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 3c, 및 8c, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 3c, 및 8c로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 예시된 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 유리 염기, 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 일반적인 반응식에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다.
상기 나타낸 실시양태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
문맥에서 달리 나타내지 않는 한, 이 섹션에서는 다른 모든 섹션에서와 같이, 화학식 (I)에 대한 언급은 본원에서 정의된 바와 같은 모든 다른 하위군 및 그의 예를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 전형적인 예에 대한 일반적인 제조는 이하 및 특정 실시예에 기재되어 있으며, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 사용되는 표준 합성 공정에 의해 제조된 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 결코 제한하는 것이 아니다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정과 조합된, 하기 일반적인 반응식에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 Y가 CR4인 화학식 (I)의 화합물에 대하여 하기 반응식에 예시된 관능화 반응이 또한 Y가 N인 화합물에 대해서도 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 통상의 기술자는 이것을 예를 들어 및 비제한적으로 반응식 2의 단계 3 및 4 및 반응식 18로 적용하는 것을 인식할 것이다.
통상의 기술자는 반응식에 기재된 반응에서, 항상 명시적으로 나타내지는 않지만, 반응성 관능기가 최종 생성물에서 요구되는 경우 반응성 관능기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시기)를 보호하여 반응에 원치 않는 참여를 피할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 반응식 6에서, 피리미디닐 상의 NH 모이어티 또는 시아노인돌린 모이어티는 t-부톡시카르보닐 보호기로 보호될 수 있다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 관련 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 이것은 특정 예에서 설명된다.
통상의 기술자는 반응식에 기술된 반응에서, 예를 들어 N2 가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있음을 인식할 것이다.
반응 워크업(예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같은 화학 반응의 생성물(들)을 단리 및 정제하기 위해 요구되는 일련의 조작을 의미함) 전에 반응 혼합물을 냉각할 필요가 있을 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
통상의 기술자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 통상의 가열 대신 마이크로파 가열을 사용할 수 있다.
통상의 기술자는 하기 반응식에 나타낸 화학 반응의 또 다른 시퀀스가 또한 원하는 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있음을 인식할 것이다.
통상의 기술자는 하기 반응식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 더 관능화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
특정 일반 반응식의 변수가 정의되지 않은 경우, 변수는 본 발명의 범위에 따라 또는 다른 일반적인 반응식 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같이 정의된다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
반응식 1
일반적으로, R2가 C1- 6알킬인 R2a이고 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된, 본원에서 화학식 (Ia)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
R3이 화학식 (2a-1)을 나타내는 화합물의 경우, 단계 5 또는 6이 반응식 1의 단계 4보다 바람직하다.
반응식 1에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00108
1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I)([Ir(OCH3)(C8H12)]2)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(임의로 디클로로메탄 착물과 함께) 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh3)4) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II).디클로로메탄(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2))와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
5: 예를 들어 60℃ 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2) 또는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(브렛포스 팔라다사이클(Brettphos palladacycle))과 같은 적합한 촉매, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 2-(디시클로헥실포스피노) 3,6-디메톡시-2',4',6'-테트라이소프로필-1,1'-비페닐(브렛포스)와 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 또는 선택적으로 마이크로파 조사 하에; 또는 대안으로 예를 들어 95℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
6: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
통상의 기술자는 반응식 1에 기재된 반응이 또한 (반응식 22에 기재된 바와 같이) 화학식 (III-a)의 중간체로부터 출발하여 적용 가능하다는 것을 이해할 것이다.
반응식 2
반응식 2에서, R3은 화학식 (1a-1), (1a-2) 또는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내는 R3x로 제한된다.
일반적으로, R2가 C1- 6알킬인 R2a이고 R3x가 반응식 2에 대해 상기 정의된 바와 같고 R3x가 -C(=O)-R10으로 치환되고 추가로 본 발명의 범위에 따라 다른 치환체로 선택적으로 치환되고 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된, 본원에서 화학식 (Ib)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 반응식 2에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 2에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 2에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00109
1: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)과 같은 적합한 촉매, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 선택적으로 마이크로파 활성화 하에;
2. 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서.
반응식 3
일반적으로, R2가, 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된, 본원에서 화학식 (Ic)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 반응식 3에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 3에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다. R3이 화학식 (2a-1)을 나타내는 화합물에 대해, 단계 5, 6 또는 7이 반응식 3의 단계 4보다 바람직하다. 또한, R3이 화학식 (2a-1)을 나타내는 화합물에 대해서도, 단계 5 및 7의 조합이 단계 9보다 바람직하다.
반응식 3에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00110
1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I)([Ir(OCH3)(C8H12)]2)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(임의로 디클로로메탄 착물과 함께) 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh3)4)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
5: 예를 들어 80℃ 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2) 또는 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(브렛포스 팔라다사이클)과 같은 적합한 촉매, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-테트라이소프로필-1,1'-비페닐(브렛포스)와 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 또는 선택적으로 마이크로파 조사 하에;
6: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
7: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
8: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 및 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간에서;
9: 예를 들어 95℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에.
반응식 4
반응식 4에서, R3은 화학식 (1a-1), (1a-2) 또는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내는 R3x로 제한된다.
일반적으로, R2가, 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고 R3x가 반응식 4에 대해 상기 정의된 바와 같고 R3x가 탄소 원자 상에서 -C(=O)-R10으로 치환되고 추가로 본 발명의 범위에 따라 다른 치환체로 선택적으로 치환되고 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된, 본원에서 화학식 (Id)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 반응식 4에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 4에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 4에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00111
1: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 임의로 마이크로파 활성화 하에서;
2: 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
5: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에;
6: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 및 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간에서.
반응식 5
일반적으로, R2는 1개의 Het3a 또는 -NR6aR6b로 치환된 C1- 6알킬인 R2c이고, 여기에서 R6b는 H, C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬인 R6ba이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ie) 및 화학식 (If)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 반응식 5에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 5에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다
반응식 5에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00112
1: 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 시약으로서 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제, 및 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
반응식 6
일반적으로, R2는 1개의 OR7a로 치환된 C1- 6알킬이고, 여기서 R7a는 -C(=O)-R9 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1- 4알킬-Ar1이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ig)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 반응식 6에서, PG3은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐), tert-부틸 또는 벤질과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 6에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 6에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00113
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약의 존재 하에, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 디메틸포름아미드의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 및 임의로 이어서 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 내에서 예를 들어 염산과 같은 적합한 산을 사용한 탈보호 단계;
2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
반응식 7
일반적으로, R2는 1개의 OR7b로 치환된 C1- 6알킬이고, 여기서 R7b는 C1- 4알킬이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ih)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 반응식 7에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타내고; W는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 7에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 7에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00114
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II)(임의로 디클로로메탄 착물과 함께)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh3)4)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 임의로 마이크로파 활성화 하에;
6: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
반응식 8
일반적으로, R2는 1개의 OR7c로 치환된 C1- 6알킬이고, 여기서 R7c는 C1- 4알킬-NR8aR8b 또는 C1- 4알킬-Het3b이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ii) 및 화학식 (Ij)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조할 수 있다. 반응식 8에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, W1은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타내고, W2는 예를 들어 메실 또는 토실과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 8에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 8에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00115
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸 포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
2: 예를 들어 55℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화붕소나트륨과 같은 환원제 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(임의로 디클로로메탄 착물과 함께)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산 칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스(Pd(PPh3)4)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
5: 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 임의로 마이크로파 활성화 하에서;
6: 예를 들어 5℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
7: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서;
8: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
반응식 9
일반적으로, R2는 C1- 6알킬인 R2a이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (II) 및 (III)의 화합물로 명명된 화학식 (II) 및 (III)의 중간체는 하기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 반응식 9에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; halo2는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, W1은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 9에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 9에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00116
1: 예를 들어 45℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
2: 예를 들어 65℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매에서;
3: (XLIXa)의 경우, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
(XLIXb)의 경우, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨과 같은 적합한 첨가제, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
5: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, (II) 클로라이드(임의로 디클로로메탄 착물과 함께)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
6: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재 하에. 대안으로, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 10
일반적으로, R2는 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (XII) 및 (XIII)의 화합물로 명명된 화학식 (XII) 및 (XIII)의 중간체는 하기 반응식 10에 따라 제조할 수 있다. 반응식 10에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; halo2는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타내고, W1은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 10에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 10에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00117
1: (XLIXc)의 경우, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
(XLIXd)의 경우, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨과 같은 적합한 첨가제의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수화물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐,(II)클로라이드(임의로 디클로로메탄 착물과 함께)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
4: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재 하에. 대안으로, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 11
일반적으로, R2가 반응식 11에 제시된 바와 같고 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ik)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조할 수 있다. 반응식 11에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 11에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 11에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00118
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;
2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
반응식 12
일반적으로, R2가 반응식 12에 제시된 바와 같고 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Il)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조할 수 있다. 반응식 11에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 12에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 12에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00119
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, tert-부틸 알콜, 2-메틸-2-부텐, 소듐 디히드로게노포스페이트 및 증류수의 존재 하에;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 디메틸 아미노피리딘(DMAP), 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;
4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
반응식 13
일반적으로, R2가 반응식 13에 제시된 바와 같고 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Im)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 제조할 수 있다. 반응식 13에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 13에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다. 반응식 13에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00120
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, tert-부틸 알콜, 2-메틸-2-부텐, 소듐 디히드로게노포스페이트 및 증류수의 존재 하에;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 디메틸 아미노피리딘(DMAP), 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서("AlD4Li"는 중수소화 알루미늄 리튬을 의미한다);
4: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
반응식 14
일반적으로, R2는 1개의 Het3a 또는 -NR6aR6b로 치환된 C1- 6알킬이고, 여기서 R6a는 H이고, R6b는 -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (In), 화학식 (Io) 및 화학식 (Ip)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 14에 따라 제조할 수 있다. 반응식 14에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 14에서, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 14에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00121
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 15
일반적으로, R2는 1개의 Het3a 또는 -NR6aR6b로 치환된 C1- 6알킬이고, 여기서 R6a는 C1- 4알킬이고, R6b는 -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Iq), 화학식 (Ir) 및 화학식 (Is)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 15에 따라 제조할 수 있다. 반응식 15에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 15에서, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 15에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00122
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 16
일반적으로, R2는 1개의 OR7d로 치환된 C1- 6알킬이고, 여기서 R7d는 -S(=O)2-OH 또는 -P(=O)-(OH)2이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (It) 및 화학식 (Iu)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 16에 따라 제조할 수 있다. 반응식 16에서, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 16에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00123
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에;
2: 예를 들어 테트라졸과 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화제의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 17
일반적으로, 모든 다른 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되거나 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 중간체는 하기 반응식 17에 따라 제조할 수 있다. 반응식 17에서, 모든 다른 변수는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 17에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00124
1: -5℃ 내지 5℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 65 내지 70℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 45 내지 50℃ 범위의 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수화물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, (II) 클로라이드(임의로 디클로로메탄 착물과 함께)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에.
반응식 18
일반적으로, R2는 1개의 불소로 치환된 C1- 6알킬인 R2d이고, Y는 CR4이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Iv)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 18에 따라 제조할 수 있다.
반응식 18에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00125
1: 예를 들어 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드와 같은 적합한 플루오르화 시약, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서.
반응식 19
일반적으로, R2는 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, Y는 N이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Iw)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 19에 따라 제조할 수 있다. 반응식 19에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 19에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 19에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00126
1: 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(임의로 디클로로메탄 착물과 함께)과 같은 적합한 촉매, 탄산수소염의 수용액과 같은 적합한 염기의 존재 하에;
3: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도 및 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간에서, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 내의 실리카의 존재 하에.
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에.
반응식 20
반응식 20에서, R3은 화학식 (1a-1) 또는 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내는 R3y로 제한된다.
일반적으로, R2는 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, R3x는 반응식 20에 대해 상기한 바와 같이 정의되고 -C(=O)-R10으로 치환되고 본 발명의 범위에 따라 다른 치환기로 선택적으로 치환되고, Y는 CR4이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ida), (Idb) 및 (Idc)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 20에 따라 제조할 수 있다. 반응식 20에서, halo1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 20에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 20에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00127
1: 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 임의로 마이크로파 활성화 하에서;
2: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재 하에.
반응식 21
일반적으로, R2는 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, Y는 CR4이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ic)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 21에 따라 제조할 수 있다. 반응식 21에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 또는 상기와 같이 정의된다.
반응식 21에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
Figure pct00128
1: 예를 들어 90℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에.
반응식 22
일반적으로, R3은 아래에 제시된 바와 같이 제한되고, R21은 예를 들어 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은, 본원에서 화학식 (Ic-a) 및 (Ic-b)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 22에 따라 제조할 수 있다. 반응식 22에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 또는 상기와 같이 정의된다.
Figure pct00129
반응식 22에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
1: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에, 밀봉된 조건에서;
2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도 또는 환류에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매와 함께, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 탈실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에.
반응식 23
일반적으로, R2가 C1- 6알킬 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬인 R2e이고, 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같은 화학식 (IIIa)의 중간체는 하기 반응에 따라 제조할 수 있다. 반응식 23에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범위에 따라 또는 상기와 같이 정의된다.
Figure pct00130
반응식 23에서, 다음 반응 조건이 적용된다:
1: -20℃ 내지 -78℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 킬레이팅제, 부틸 리튬과 같은 적합한 탈양성자화제의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
2: -20℃ 내지 -78℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 킬레이팅제, 부틸 리튬과 같은 적합한 탈양성자화제의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
3: 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 보란 디메틸 술피드 복합체와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸디카르보네이트와 같은 적합한 시약, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;
5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 촉매 및 예를 들어 무수 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재 하에;
6: 예를 들어 용매 환류와 같은 적합한 온도에서, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.
적합한 관능기가 존재하는 경우, 이들의 제조에 사용되는 다양한 화학식의 화합물 또는 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 관련 기술 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 순차적으로 분리되고, 거울상 이성체는 알칼리에 의해 이로부터 방출된다.
화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성체 형태를 분리하는 다른 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체 특이적으로 발생된다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체 화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 멀리 위치하는 관능기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 위치하는 관능기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
약리학
본 발명의 화합물은 NF-κB 유도 키나제(NIK - MAP3K14로도 공지됨)를 억제한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 중 일부는 생체 내에서 보다 활성을 갖는 형태(전구약물)로의 대사를 겪을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물은 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 장애, 및 자가면역 장애와 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학 조성물은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 상기 혈액학적 악성종양은 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 관련 림프계 조직 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 및 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특정 실시양태에서 외투 세포 림프종이다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료(또는 억제)될 수 있는 암의 예는 다음을 포함하고 이로 제한되지 않는다: 암종, 예를 들어 방광, 유방, 결장의 암종(예를 들어, 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 신장, 요로상피, 자궁, 표피, 간, 폐(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평 폐암), 식도, 두경부, 쓸개, 난소, 췌장(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위, 위장관(또한 위장으로도 알려져있음) 암(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁 경부, 자궁 내막, 갑상선, 전립선, 또는 피부(예를 들어, 편평 세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체 암, 림프구 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종), T-세포 백혈병/림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털모양 세포 림프종, 또는 버켓(Burkett) 림프종; 골수 계통의 조혈 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 골수증식성 장애, 골수증식성 증후군, 골수형성이상 증후군, 또는 전골수구성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 소포 암; 간세포 암, 중간엽 기원의 종양(예를 들어, 유잉(Ewing) 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 별아교세포종, 신경모세포종, 신경교종(예컨대 다형 교모세포종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질가시세포종(keratoctanthoma); 갑상선 소포암; 또는 카포시(Kaposi) 육종.
치료(또는 억제)될 수 있는 암의 특정 예는 비표준 NFκB 신호전달 경로의 돌연변이(예를 들어, NIK(MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 또는 BIRC3 유전자의)를 갖는, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병과 같은 B-세포 악성종양을 포함한다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 및 입체이성체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 그의 치료 또는 예방이 NF-κB-유도 키나제의 억제에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는, 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB 유도 키나제 기능 장애와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 그의 치료 또는 예방이 NF-κB-유도 키나제의 억제에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는, 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB 유도 키나제 기능 장애와 관련된 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 조절 또는 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술한 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술한 질환 중 어느 하나를 치료하거나 예방할 때 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상술한 질환 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용되는 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 상술한 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물의 유용성에 비추어, 상술한 질환 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물을 인간을 포함하는 온혈 동물에게 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상술한 질환 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 치료 유효량이 치료 활성을 갖기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 유형, 치료 제제 중의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 다르다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에서 언급된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 주치의에 의해 사례별로 결정될 것이다.
이러한 질환의 치료에서 통상의 기술자는 하기 제시된 시험 결과로부터 효과적인 1일 치료량을 결정할 수 있다. 효과적인 1일 치료량은 약 0.005 mg/kg 내지 50 mg/kg, 특히 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 보다 특히 0.01 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중일 수 있다. 특히 효과적인 1일 치료량은 약 10 mg/kg 체중 내지 40 mg/kg 체중일 수 있다. 특히 효과적인 1일 치료량은 1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중, 또는 8 mg/kg 체중일 수 있다. 본원에서 활성 성분으로도 언급되는 본 발명에 따른 화합물의 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 양은 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수여자의 나이 및 상태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 변할 수 있다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 하루에 1 내지 4회의 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다. 아래에서 본원에서 기재된 바와 같이, 적합한 약제학적 제제는 공지되고 용이하게 입수 가능한 성분을 사용하는 공지의 절차에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 본원에서 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성체 또는 입체이성체 형태 또는 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 수여자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능한" 것이어야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 문헌 [Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가 염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량은 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 긴밀한 혼합물로 조합된다. 이러한 약학 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통한 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 적합한 단위 투약 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 일반적인 약제학적 매질, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체를 사용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 나타내며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 예를 들어 용해성을 돕는 다른 성분이 포함될 수 있지만, 일반적으로 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 용액은 예를 들어, 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체 내에서 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 첨가제가 피부에 어떠한 유의한 해로운 영향도 미치지 않도록 하는, 소량의 임의의 특성의 적합한 첨가제와 임의로 조합된 침투 촉진제 및 /또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나, 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식, 예컨대 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여 용이성 및 투여 균일성을 위해 전술한 약학 조성물을 단위 투여 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여 형태는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는, 단위 투여로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 이러한 단위 투여 형태의 예는 정제(할선(scored) 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능 용액 또는 현탁액, 이들의 티스푼량(teaspoonful), 테이블 스푼량(tablespoonful), 및 분리형 복수 단위(segregated multiple)이다.
본 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통해 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 투여의 정확한 용량 및 빈도는 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이 사용된 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태뿐만 아니라, 개인이 복용할 수 있는 다른 약물에 의존한다. 또한, 상기 효과적인 1일 투여량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 또는 증가시킬 수 있음이 명백하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제제의 투여뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 각각의 추가의 치료제를 그 자체로 개별적인 약제학적 투여 제제로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 및 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 용량 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제는 개별적인 경구 투여 제제로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 암을 앓고 있는 환자의 치료에서 조합 제제로서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을, 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 의약제, 보다 특히 하나 이상의 항암제 또는 애쥬번트를 함유하는 제품에 관한 것이다.
따라서, 본원에서 언급된 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의약제(치료제로도 지칭됨), 보다 구체적으로 암 요법에서의 다른 항암제 또는 애쥬번트와 함께 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 항암제 또는 애쥬번트(요법에서의 지지 작용제)의 예는 다음을 포함하고, 이로 제한되지 않는다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 아미포스틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴과 임의로 조합된 시스플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane™) 또는 도세탁셀;
- 캄토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl과 같은 토포이소머라제 I 억제제;
- 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드와 같은 토포이소머라제 II 억제제;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 겜시타빈, 겜시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 질소 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제, 예를 들어 메스나, 피포브로만, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 우라실과 임의로 조합된 시클로포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카르바진, 에스트라무스틴, 이포스파마이드;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 덱스라족산, 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신과 임의로 조합된 다우노루비신, 독소루비신;
- IGF-1 수용체를 표적으로 하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카르신 유도체, 예를 들어 테트로카르신 A;
- 글루코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 겜투주맙, 겜투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성의 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타제 억제제, 예컨대 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA), 예를 들어 아쿠탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항엽산, 예를 들어 페메트렉세드 디소듐;
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카르미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관신생제, 예컨대 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린 결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나제 억제제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI(다중 표적 키나제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;
- 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 예를 들어 부티르산나트륨, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, 퀴시노스타트, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아솜 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, 벨케이드(MLN-341) 또는 보르테조밉;
- 욘델리스;
- 텔로머라제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 기질 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터류킨, 예를 들어 알데스류킨, 데니류킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;
- MAPK 억제제;
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;
- 삼산화비소;
- 아스파라기나제;
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;
- 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제 또는 길항제, 예를 들어, 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트;
- 탈리도마이드, 레날리도마이드;
- 머캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마세, 페가스파르가제, 라스부리카제;
- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-199;
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;
- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다르베포에틴 알파); 인터류킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리페르민;
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-리아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트.
하나 이상의 다른 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별적으로 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 순차 투여의 경우, 2개 이상의 화합물은 유리한 또는 상승 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 충분한 기간 내에 투여될 것이다. 조합의 각 성분에 대한 바람직한 투여 방법 및 순서 및 각각의 용량 및 요법은 투여되는 특정 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 종양 및 치료되는 특정 숙주에 따라 결정될 것임을 알 수 있을 것이다. 최적 투여 방법 및 투여 및 용량 및 요법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에서 제시된 정보에 비추어 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항암제(들)이 조합으로서 제공될 때 이들의 중량비는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 투여의 정확한 용량 및 투여 빈도는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 사용된 다른 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 연령, 체중, 성별, 섭생, 투여 시간, 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태, 투여 방식뿐만 아니라, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 바의 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약에 따라 결정된다. 또한, 효과적인 1일 투여량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및 또 다른 항암제에 대한 특정 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 특히 1/3 내지 3/1 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 1 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 용량으로, 특히 시스플라틴에 대하여 약 75 mg/m2의 용량으로 및 카르보플라틴에 대하여 약 300 mg/m2으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 50 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 용량으로, 특히 파클리탁셀에 대하여 약 175 내지 250 mg/m2의 용량으로 및 도세탁셀에 대하여 약 75-150 mg/m2으로 투여된다.
캄토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 0.1 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 용량으로, 특히 이리노테칸에 대하여 약 100 내지 350 mg/m2의 용량으로 및 토포테칸에 대하여 약 1 내지 2 mg/m2으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 30 내지 300 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 용량으로, 특히 에토포시드에 대하여 약 35 내지 100 mg/m2의 용량으로 및 테니포시드에 대하여 약 50 내지 250 mg/m2으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 2 내지 30 mg(mg/m2)의 용량으로, 특히 빈블라스틴에 대하여 약 3 내지 12 mg/m2의 용량으로, 빈크리스틴에 대하여 약 1 내지 2 mg/m2의 용량으로, 및 비노렐빈에 대하여 약 10 내지 30 mg/m2의 용량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 200 내지 2500 mg(mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 용량으로, 특히 5-FU에 대하여 200 내지 500 mg/m2의 용량으로, 겜시타빈에 대하여 약 800 내지 1200 mg/m2의 용량으로 및 카페시타빈에 대하여 약 1000 내지 2500 mg/m2으로 투여된다.
질소 머스타드 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화제는 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 100 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 용량으로, 특히 시클로포스파미드에 대하여 약 100 내지 500 mg/m2의 용량으로, 클로람부실에 대하여 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 용량으로, 카르무스틴에 대하여 약 150 내지 200 mg/m2의 용량으로, 및 로무스틴에 대하여 약 100 내지 150 mg/m2의 용량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 10 내지 75 mg(mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 용량으로, 특히 독소루비신에 대하여 약 40 내지 75 mg/m2의 용량으로, 다우노루비신에 대하여 약 25 내지 45mg/m2의 용량으로, 및 아이다루비신에 대하여 약 10 내지 15 mg/m2의 용량으로 투여된다.
항에스트로겐제는 유리하게는 특정 제제 및 치료되는 병태에 따라 약 1 내지 100 mg의 1일 용량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 용량으로 경구로 1일 2회 투여하여 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 약 60 mg의 용량으로 경구로 1일 1회 투여하여, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 약 1 mg의 용량으로 경구로 1일 1회 투여한다. 드롤록시펜은 유리하게는 약 20-100 mg의 용량으로 경구로 1일 1회 투여한다. 랄록시펜은 유리하게는 약 60 mg의 용량으로 경구로 1일 1회 투여한다. 엑세메스탄은 유리하게는 약 25 mg의 용량으로 경구로 1일 1회 투여한다.
항체는 유리하게는 신체 표면적의 제곱미터당 약 1 내지 5 mg의 용량으로, 또는 상이할 경우 당업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당 신체 표면적의 제곱미터당 1 내지 5 mg(mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 용량으로 투여된다. 이들 용량은 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법을 하기 실시예에서 설명한다. 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수하고, 추가로 정제하지 않고 사용하거나, 또는 대안으로 잘 공지된 방법에 따라 통상의 기술자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
이하에서, 용어 'AcOH' 또는 'HOAc'는 아세트산을 의미하고,'AcCl'은 아세틸 클로라이드를 의미하고, 'BOC' 또는 'Boc'는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고, 'Ar'은 아르곤을 의미하고, 'Boc2O'는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 의미하고, '브렛포스(BrettPhos 또는 BRETTPHOS)'는 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐을 의미하고, 브렛포스 팔라다사이클은 클로로[2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)을 의미하고, '셀라이트®'는 규조토를 의미하며, 'CV'는 컬럼 부피를 의미하고, 'DCE'는 1,2-디클로로 에텐을 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'DiPE'는 디이소프로필에테르를 의미하며, 'DIBAL-H'는 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 의미하고, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'DMAP'는 디메틸아미노피리딘을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하고, 'ee'는 거울상 이성체 과량을 의미하며, 'eq.' 또는 'equiv.'는 당량(들)을 의미하고, 'Et'는 에틸을 의미하고, 'Me'는 메틸을 의미하고, 'Et2O'는 디에틸 에테르를 의미하고, 'EtOAc' 또는 'AcOEt'는 에틸 아세테이트를 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하고, 'h'는 시간(들)을 의미하고, 'HATU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, 'HBTU'는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, 'iPrOH' 또는 'IPA'는 이소프로필 알콜을 의미하며, 'LC/MS'는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고, 'Me-THF'는 2-메틸-테트라히드로푸란을 의미하고, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'MgSO4'는 황산마그네슘을 의미하고, 'mn' 또는 'min'은 분(들)을 의미하고, 'MsCl'은 메탄술포닐 클로라이드를 의미하며, 'M.P.' 또는 'm.p.'은 융점을 의미하고, 'NaBH(OAc)3'은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 의미하고, 'NBS'는 N-브로모숙신이미드를 의미하며, 'NIS'는 N-요오도숙신이미드를 의미하고, 'NMR'은 핵자기 공명을 의미하며, 'OR'은 선광도(optical rotation)를 의미하고, 'Pd/C 10%'는 팔라듐/탄소 로딩 10%를 의미하고, 'PdCl2(PPh3)2'는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드를 의미하고, 'Pd(dppf)Cl2'는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)을 의미하고, 'Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2'는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II).디클로로메탄을 의미하며, 'Pd(OAc)2'는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하고, 'PtO2'는 산화백금을 의미하며, 'Quant.'는 정량적을 의미하고, 'RaNi'는 라니 니켈을 의미하고, 'rt'는 실온을 의미하고, 'Rt'는 체류 시간을 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'SOCl2'는 티오닐 클로라이드를 의미하고, 'T'는 온도를 의미하며, 'TBAF'는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하고, 'TBD'는 트리아자비시클로데센을 의미하고, 'TBDMS' 또는 'SMDBT'는 tert-부틸디메틸실릴을 의미하며, 'TEA'는 트리에틸아민을 의미하고, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하고, 'Me-THF'는 2-메틸테트라히드로푸란을 의미하며, 'TLC'는 박층 크로마토그래피를 의미하고, 'Ti(OiPr)4'는 티타늄 이소프로폭시드를 의미하고, 'HCl'은 염산을 의미하고, 'LiAlH4'는 수소화 알루미늄 리튬을 의미하고, 'K2CO3'는 탄산칼륨을 의미하고, 'NaHCO3'는 탄산수소나트륨을 의미하고, 'NaOH'는 수산화칼륨을 의미하고, 'CuI'는 구리(I) 요오다이드를 의미하고, 'H2SO4'는 황산을 의미하고, 'MeCN','CH3CN' 또는 'ACN'은 아세토니트릴을 의미하고, 'iPrNH2'는 이소프로필아민을 의미하고, 'v'는 부피를 의미하고, 'NaH'는 수소화나트륨을 의미하고, 'Na2SO4'는 황산나트륨을 의미하고, 'NaBH4'는 수소화붕소나트륨을 의미하고, 'BH3.THF'는 보란.테트라히드로푸란 착물을 의미하고 'COMU®'는 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, 'Na2CO3'는 탄산나트륨을 의미하고, 'NH4OH'는 수산화암모늄을 의미하고, 'Cs2CO3'는 탄산세슘을 의미하고, 'Pd(PPh3)4'는 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(또한 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)), 'NH4Cl'은 염화암모늄을 의미하고, 'XPhos'는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐을 의미하고, 'XPhos 팔라다사이클' 또는 'XPhos 전촉매"는 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) 염화물, 'BINAP', '(±)-BINAP' 또는 'rac-BINAP'는 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(또한 [1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), 'RuPhos 팔라다사이클 Gen. 1'은 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-비페닐[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II), 메틸-t-부틸에테르 애덕트를 의미한다.
입체 중심이 'RS'로 표시되는 경우, 이것은 라세미 혼합물이 수득되었음을 의미한다.
다음 반응 단계에서 조질 또는 부분 정제된 중간체로 사용된 중간체의 경우, 이론적인 몰량이 아래에 설명된 반응 프로토콜에 표시되어 있다.
TBDMS와 같은 보호기가 다양한 용매, 예를 들어 THF 중의 TBAF로 통상적으로 제거될 수 있음은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 유사하게, BOC 보호기의 제거 조건은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 통상적으로 예를 들어 DCM과 같은 용매 중의 TFA 또는 예를 들어 디옥산과 같은 용매 중의 HCl을 포함한다.
통상의 기술자는 실험 프로토콜의 마지막에서 유기층이 수득되는 몇몇 경우에, 예를 들어 MgSO4와 같은 전형적인 건조제 또는 공비 증류에 의해 유기층을 건조시키고, 생성물을 다음 반응 단계의 출발 물질로 사용하기 전에 용매를 증발시키는 것이 필요하다는 것을 인식할 것이다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조:
Figure pct00131
DCM(3 L) 중의 2,4-디브로모-6-시아노아닐린(200.00 g, 724.82 mmol) 및 DMAP(17.71 g, 144.96 mmol)의 용액에, Boc2O(474.58 g, 2.17 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 연속적으로 포화 NaHCO3(2 x 1 L) 및 염수(2 x 1 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 323 g의 중간체 1을 수득하였다(56% 수율, 황색 고체, LC/MS에 의해 평가된 순도 86%).　생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 2의 제조:
Figure pct00132
MeOH　(6　L) 중의 중간체 1(620.00 g, 1.30 mol) 및 K2CO3(539.02 g, 3.90 mol)의 혼합물을　65℃에서 3시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다.　이어서, 잔류물을 EtOAc(4 L)에 용해하고, 유기층을 염수(2 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다.　여액을 1/8 용매로 진공 하에 증발시키고, 여과하여 고체를 수집하고, 감압 하에 증발시켜 300 g의 중간체 2(60% 수율, 황색 고체)를 수득하였다. 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 3의 제조:
Figure pct00133
중간체 2(100.00 g, 265.93 mmol), 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시)메틸)프로프-2-엔-1-올(80.72 g, 398.90 mmol) 및 트리부틸포스판(107.61 g, 531.86 mmol)을 THF(2 L) 내에 용해 시키고 0℃로 냉각하였다. THF(50 mL) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)-디피페리딘(147.61 g, 585.05 mmol) 용액을 N2 하에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안, 이어서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다.　생성된 혼합물을 석유 에테르(3 L)로 분쇄하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc(6 L)에 용해하고, 물(2 x 2 L) 및 염수(2 x 2 L)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다.　3개의 반응(각각 100 g)을 병행하여 수행하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 10:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조하여 350 g의 중간체 3(78% 수율, 황색 오일)을 수득하였다.
중간체 3a의 제조:
Figure pct00134
트리에틸아민(196.3 mL, 1.408 mol)을 DCM(1 L) 중의 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시)메틸)프로프-2-엔-1-올(114 g, 563.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 메탄술포닐클로라이드(56.0 mL, 704.2 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하고, 이 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(100 ml)의 포화 수용액으로 ?칭하고, DCM(500 ml*2)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0/100 내지 5/1의 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 50 g(32%; 담황색 오일)의 중간체 3a를 수득하였다.
중간체 3a의 대안적인 제조:
건조 THF(600 mL) 중의 수소화나트륨(0.95 당량)의 현탁액에 0℃에서 건조 THF(200 mL) 중의 1,3-히드록시-2-메틸렌프로판(100 g)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 건조 THF(200 mL) 중의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(0.95 당량)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 0-5℃에서 약 18시간 후, 물(500 mL)을 0-5℃의 온도를 유지하면서 서서히 첨가하였다. 상 분리 후, 수성층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 역추출하고, 합한 유기층을 물(500 mL)로 세척하였다. 유기상을 잔류물로 농축하고, 이를 THF와의 동시 증발에 의해 공비적으로 건조시켜, 252.7 g의 조질 모노TBDMS- 보호된 디올을 수득하였다. 조질의 모노TBDMS-보호된 디올(152.4 g)의 일부를 무수 디클로로 메탄(610 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.4 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 메탄 술폰산 무수물(1.2 당량)을 디클로로메탄(950 mL) 중의 용액으로 첨가하고, 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 메탄술폰산 무수물(0.1 당량) 및 트리에틸아민(0.2 당량)을 첨가하고, 1시간 후에 물(500 mL)을 첨가하였다. 상분리 후, 유기층을 물(500 mL)로 2회 세척하고, 잔류물로 농축하고, THF로 재희석하고, 부분적으로 농축하여 중간체 3a(311.1 g, 용액 내의 57 중량%의 중간체 3a).
중간체 3의 대안적인 제조:
중간체 2(140 g; 372.3 mmol)를 아세토니트릴(1.3L)에 용해시켰다. 중간체 3a(104.4g; 372.3 mmol), 탄산칼륨(128.6 g; 930.7 mmol) 및 요오드화나트륨(5.58 g; 37.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(1 L)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(1 L x2)로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수(1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(100/0 내지 40/1의 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 180 g(86%; 투명한 오일)의 중간체 3을 수득하였다.
중간체 4 및 중간체 4'의 제조:
Figure pct00135
Figure pct00136
DMF(126　L) 중의 중간체 3(120.00 g, 214.14 mmol), 아세트산나트륨(45.67 g, 556.76 mmol), 포름산나트륨(37.86 g, 556.76 mmol), Pd(OAc)2(4.81 g, 21.41 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드(44.35 g, 267.67 mmol)의 용액을 진공 하에 탈기하고, Ar을 3회 퍼징하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 고체를 DCM(2 L)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(4　L)에 용해시키고, 연속적으로 물(2 x　2 L) 및 염수(2 x 2 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다.　이어서, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 15:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조하여 중간체 4 및 4'의 혼합물을 수득하였다. 3개의 반응(각각 100-120 g의 중간체 3)을 병행으로 수행하여, 총 160 g의 중간체 4 및 4'(38:62)의 혼합물을 수득하였다.
중간체 4의 대안적인 제조:
Figure pct00137
CH3CN(1.60 L) 중의 중간체 4 및 4'의 혼합물에,　1-브로모피롤리딘-2,5-디온(212.20 g, 1.19 mol)을 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발로 제거하였다.　잔류물을 에틸 아세테이트(2 L)에 용해시키고, 연속적으로 NaHCO3(2 x 1L) 및 염수(2 x 1L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 50:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하며 용매를 진공 하에 농축 건조하여 110 g의 중간체 4(56% 수율, 황색 오일, LC/MS로 평가된 순도 97%)를 수득하였다.
중간체 4'의 대안적인 제조 A:
Figure pct00138
DMF(2 L) 중의 중간체 3(295.00 g, 473.70 mmol), 아세트산나트륨(101.05 g, 1.23 mol), 포름산나트륨 이수화물(128.15 g, 1.23 mol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐,(II) 클로라이드 착물(19.34 g, 23.70 mmol)의 용액에 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드(164.60 g, 592.20 mmol)를 N2 하에 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 고체를 DCM(400 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(4 L)에 용해시키고, 유기층을 연속적으로 물(2 L) 및 염수(2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조질 생성물을 흑색 오일로서 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1로의 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조하여 155 g의 중간체 4'(70% 수율, 황색 오일)를 수득하였다.
중간체 4'의 대안적인 제조 B:
Figure pct00139
중간체 242(50.0 g)을 DMF(250 mL)에 용해시켰다. 포름산나트륨 탈수물(2.6 당량), 아세트산나트륨(2.6 당량), 테트라에틸암모늄 클로라이드(1.25 당량) 및 아세트산팔라듐(0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소(3회)로 탈기한 후, 전환(HPLC로 대략 24시간 모니터링함)이 완료될 때까지 45-50℃에서 가온시켰다. 이어서, 물(350 mL)을 첨가하고, 이어서 헵탄(350 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 상 분리 후, 수성층을 헵탄(350 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(250 mL)로 세척한 후, 규조토 패드(25 g; 규조토) 상에서 여과하였다. 여액을 100-150 mL로 농축하고, 2시간 동안 -10 내지 -5℃로 냉각하고, 여과하여 37.6 g의 중간체 4'를 수득하였다. 실리카 겔 패드 상에서 모액을 여과하여 불순물을 제거한 후, 여액을 -10℃로 냉각하여 추가량의 중간체 4'를 결정화하여 추가량의 중간체 4'를 회수할 수 있다.
중간체 4'R의 제조
Figure pct00140
중간체 4'R을 중간체 4'의 키랄 크로마토그래피 분리(컬럼 키랄팩(CHIRALPAK) IC 5cm *25 cm; 이동상: 헥산/EtOH:80/20; 유속: 60.0 mL/min; 파장: UV 254 nm; 온도: 35℃)로부터 수득하였다.
중간체 4R 및 중간체 4S의 제조:
Figure pct00141
중간체 4(500.00 g)를 정상(Normal Phase) 키랄 분리를 통해 정제하였다(고정상: 다이셀(Daicel) 키랄팩 IC 2000 그램 10 마이크로옴, 이동상: 헵탄/EtOH, 등용매 80% 헵탄, 20% EtOH). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하여 266 g의 중간체 4R(53% 수율, ee > 98%) 및 225 g의 중간체 4S(45% 수율, ee > 98%)를 수득하였다.
대안적으로, 중간체 4(10.00 g)를 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 85% CO2, 15% iPrOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하여 4.3 g의 중간체 4R(43% 수율, ee = 100%) 및 4.5 g의 중간체 4S(45% 수율, ee = 100%)를 수득하였다.
중간체 4R의 대안적인 제조:
ACN (100 mL) 중의 중간체 4'R(10.0 g)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(0.75 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 24-28시간 동안 교반하고, HPLC에 의해 전환을 모니터링하였다. 완전 전환 후, 5% NaHCO3 수용액을 첨가하고(250 mL), 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(250 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 정치시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 물(100 mL)로 2회 세척하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다(전환율 99.6%).
실시예 A2a
중간체 5의 제조:
Figure pct00142
1,4-디옥산(1.2 L) 중의 중간체 4(127.00 g, 234.70 mmol)의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(74.50 g, 293.40 mmol) 및 아세트산칼륨(69.11 g, 704.24 mmol)을 첨가하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드(8.59 g, 11.74 mmol)를 첨가하고, N2 대기 하에 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(2 L)와 물(500 mL) 사이에서 분배하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 물(300 mL), 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/EtOAc(90:10, 600 mL)의 혼합물에 용해시키고, 플래시 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, DCM/EtOAc(90:10, 3 L)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 다음 단계에서 직접 사용되는 125 g의 조질 중간체 5(갈색 오일)를 수득하였다.
중간체 5R의 제조:
Figure pct00143
1,4-디옥산(200 mL) 중의 중간체 4R(20.00 g, 41.50 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(13.20 g, 51.90 mmol) 및 아세트산칼륨(12.20 g, 124.60 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드 착물(1.70 g, 2.08 mmol)을 첨가하고, N2 하에 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(200 mL)와 물(100 mL) 사이에서 분배하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM/EtOAc(90:10, 200 mL)의 혼합물에 용해하고, 플래시 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, DCM/EtOAc(90:10, 1 L)의 혼합물로 세척하였다. 여액을 증발시켜 다음 단계에서 직접 사용되는 25 g의 조질 중간체 5R(갈색 오일)을 수득하였다.
중간체 6의 제조:
Figure pct00144
1,4-디옥산(12 L) 중의 중간체 5(160.00 g, 302.70 mmol)의 용액을 물(400 mL) 중의 NaHCO3(76.30 g, 908.10 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 2,4-디클로로피리미딘(67.64 g, 545.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4(17.50 g, 15.13 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(2 L)와 물(800 mL) 사이에서 분배하고, 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 물(800 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1로의 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조하여 100 g의 중간체 6(단계 2에서 71% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.
중간체 6R 및 중간체 6S의 제조:
Figure pct00145
중간체 6(52.00 g)을 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조하여 25 g의 중간체 6R(48% 수율) 및 251 g의 중간체 6S(48% 수율)를 수득하였다. 중간체 6R(50.10 g)을 키랄 SFC(고정상: 키랄팩 IA 5 ㎛ 250 * 20 mm, 이동상: 87.5% CO2, 12.5% MeOH)로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고, 용매를 증발시켜 49.10 g의 중간체 6R를 수득하였다.
중간체 6R의 대안적인 제조:
Figure pct00146
1,4-디옥산(12 L) 중의 중간체 5R(25.00 g, 41.90 mmol)의 용액을 물(80 mL) 중의 NaHCO3(10.50 g, 125.72 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 2,4-디클로로피리미딘(9.36 g, 62.86 mmol) 및 Pd(PPh3)4(2.42 g, 2.09 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc(300 mL)와 물(100 mL) 사이에서 분배하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 25 g의 중간체 5R로 수행한 반응으로부터의 3개의 다른 배치와 조합하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1로의 구배)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조하여 63 g의 중간체 6R(2단계 동안 70% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.
중간체 6R의 대안적인 제조:
톨루엔(400 mL) 중의 중간체 4R(50.0 g)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론(1.3 당량), 아세트산칼륨(3.0 당량.) 및 Pd(dppf)Cl2(0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 12-14시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 이를 톨루엔(150 mL)으로 세척하였다. 여액을 물(250 mL)로 세척한 다음, 실리카 패드(10 g) 상에서 여과하여 49 g의 중간체 5R을 함유하는 톨루엔 용액을 수득하였다. 이 용액에 2,4-디클로로피리미딘(1.5 당량), NaHC03(3.0 당량), 물(25 mL) 및 Pd(PPh3)4(0.05 당량)를 첨가하였다. 질소로 3회 탈기시킨 후, 혼합물을 HPLC로 전환율을 모니터링하면서 90℃에서 교반하였다. 완전한 전환(24-48시간) 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 물(250 mL)로 세척하였다. 유기층에 실리카 티올 제거 수지(10 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 약 100 mL의 이소프로판올 용액이 남을 때까지 용매를 반복 증류에 의해 이소프로판올로 완전히 전환시켰다. 용액을 50℃로 가온하고, 250 mL의 메탄올을 첨가하였다. 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4시간 동안 0℃로 냉각하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 유지한 다음, 최종적으로 여과하여 26 g의 중간체 6R을 수득하였다.
실시예 A2b
중간체 158b의 제조:
Figure pct00147
Me-THF(200 mL) 중의 중간체 2(10.00 g, 26.59 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜-1-올(4.50 mL, 53.69　mmol)의 용액을 N2 하에 EtOH/빙조를 사용하여 -5℃의 내부 온도로 냉각하였다. 트리-n-부틸포스핀(13.30 mL, 53.19 mmol)을 첨가하였다. 이어서, Me-THF(120 mL) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘(14.80 g, 58.62 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 이 온도에서 5분 동안 더 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 용액을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K2CO3의 10% 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔류물(20 g)을 헵탄으로 용해시켰고, 불용성 물질은 여과로 제거하였다. 여액을 20 mL로 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 88:12로의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하여 10.80 g의 중간체 158b(94% 수율)을 수득하였다.
중간체 159b 및 중간체 159b'의 제조:
Figure pct00148
DMF(100 mL) 중의 중간체 158b(10.80 g, 25.11 mmol), 아세트산나트륨(5.35 g, 65.28 mmol), 포름산나트륨(4.44 g, 65.28 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드(5.20 g, 31.38 mmol)의 혼합물을 Ar의 스트림 하에 10분 동안 초음파 처리로 탈기하였다. Pd(OAc)2(563.00　mg, 2.51 mmol)를 첨가한 후, 생성된 오렌지색 현탁액을 85℃(블록 온도)에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석한 후, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 디캔팅하고, NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하며, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔류물(8.3 g, 중간체 159b 및 159b'의 혼합물)을 CH3CN(230 mL)에 용해하고, NBS(4.47 g, 25.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃(블록 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물은 헵탄/DCM으로 용해시켰다. 침전물을 여과 제거(1 g 유도체)하고, 여액(10 g)은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 120 g, DCM 내에 주입, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 80:20으로의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하여 4 g의 중간체 159b(45% 수율)를 수득하였다.
중간체 160b의 제조:
Figure pct00149
디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(243.00 mg, 0.30 mmol)을 1,4-디옥산(45 mL) 중의 중간체 159b(2.09 g, 5.95 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.90 g, 7.44 mmol) 및 아세트산칼륨(1.75 g, 17.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 유기층을 디캔팅하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔류물을 DiPE로부터 결정화하고, 침전물을 여과 및 건조하여 185 g의 중간체 160b(78% 수율)를 수득하였다.
중간체 161b의 제조:
Figure pct00150
1,4-디옥산(24 mL) 중의 중간체 160b(1.12 g, 2.81 mmol), 2,4-디클로로피리딘(502.00　mg, 3.37 mmol), Pd(PPh3)4(162.00 mg, 0.14 mmol) 및 Na2CO3 2M(4.20　mL, 8.14 mmol) 용액의 탈기된 현탁액을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조하였다. 잔류물(2 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 70:30에서 50:50으로의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조하여 933 mg의 중간체 161b(86% 수율, LC/MS에 기초한 순도 85%)를 수득하였다.
실시예 A3a
중간체 7의 제조:
Figure pct00151
DCM(30 mL) 중의 중간체 6(1.50 g, 2.91 mmol)의 용액에 TFA(7 mL, 91.50 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 분쇄된 얼음의 혼합물 및 NaHC03의 포화 수용액에 부었다. DCM으로 추출한 후(2회), 유기층을 합하고, 포화 NaHC03의 용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 ㎛, 이동상: NH4OH/MeOH/DCM, 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM로부터 0.1% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM으로의 구배)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조시켜 524 mg의 중간체 7을 수득하였다(65% 수율).
중간체 7R의 제조:
Figure pct00152
3구 둥근 바닥 플라스크에서, SiO2(35-70 ㎛)(200 g)을 실온에서 톨루엔(640 mL) 중의 중간체 6R(45.00 g, 87.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 기계적 교반 하에 6시간 동안 환류시켰다(조 온도 125℃). 이어서, Si02(35-70 ㎛)를 여과하고, THF 및 EtOAc로 연속적으로 세척하고, 여액을 증발 건조시켜 다음 단계에서 직접 사용되는 37.2 g의 조질 중간체 7R을 수득 하였다.
중간체 7R의 대안적인 제조:
Figure pct00153
DCM(550 mL) 중의 중간체 6R(20.00 g, 38.82 mmol)의 용액에 TFA(135 mL, 1.76 mmol)를 -10℃에서 적가하였다(50분에 걸쳐). 반응 혼합물을 0℃ 미만에서 15분 이상 동안 교반한 후, 분쇄된 얼음의 혼합물 및 K2C03의 포화 수용액에 부었다. DCM으로 추출한 후(2회), 유기층을 합하고, K2C03의 수용액으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발 건조하였다. 잔류물(17.40 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: NH4OH/MeOH/DCM, 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM로부터 0.2% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM으로의 구배)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조시켜 12.1 g의 중간체 7R을 수득하였다(75% 수율).
실시예 A3b
중간체 10b의 제조:
Figure pct00154
밀봉된 튜브 내의 1,4-디옥산(7.19 mL) 중의 중간체 6R(224.83 mg, 0.44 mmol), 중간체 9b(117.00 mg, 0.764 mmol), Pd(OAc)2(9.80 mg, 43.65 μmol), BINAP(27.18 mg, 43.65 μmol) 및 Cs2C03(426.61 mg, 1.31 mmol)을 30분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage Initiator EXP 60®)를 사용하여 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM에 부었다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 디캔팅하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 80 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 96% DCM, 4% MeOH, 0.5% NH4OH로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 170 mg의 중간체 10b(62% 수율)를 수득하였다.
중간체 12b의 제조:
Figure pct00155
밀봉된 튜브 내의 1,4-디옥산(7.19 mL) 중의 중간체 6R(224.83 mg, 0.446 mmol), 중간체 9a(117.00 mg, 0.76 mmol), Pd(OAc)2(9.80 mg, 43.65 μmol), BINAP(27.18 mg, 43.65 μmol) 및 Cs2C03(426.61 mg, 1.31 mmol)을 30분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage Initiator EXP 60®)를 사용하여 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM에 부었다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 디캔팅하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 40 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 96% DCM, 4% MeOH, 0.5% NH4OH로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 300 mg의 중간체 12b(정량적 수율)를 수득하였다.
중간체 16b의 제조:
Figure pct00156
1,4-디옥산(14.00 mL) 중의 중간체 6R(600.00 mg, 1.17 mmol), 중간체 15b(0.25 mg, 1.50 mmol), Cs2C03(0.90 g, 2.76 mmol), Pd(OAc)2(0.022 g, 0.10 mmol) 및 BINAP(0.059 g, 0.10 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 30분 동안 0 내지 850 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Anton Paar monowave300®)를 사용하여 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 80 g, 이동상 구배: 69% 헵탄, 29% EtOAc, 2% MeOH(+10% NH4OH)로부터 40% 헵탄, 52% EtOAc, 8% MeOH(+10% NH4OH)로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발 건조시켜 580 mg의 중간체 16b(77% 수율)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 10b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
중간체 47b의 제조:
Figure pct00163
1,4-디옥산(4 mL) 중의 중간체 46b(180 mg, 0.45 mmol), 중간체 45b(82.08 mg, 0.494 mmol) 및 Cs2CO3(365.75 mg, 1.123 mmol)의 혼합물에 질소를 퍼징하였다. 이어서, 촉매량의 Pd(OAc)2(8.065 mg, 35.922 μmol) 및 BINAP(22.37 mg, 35.922 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 질소를 퍼징하고, 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물(210 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 40 g, 이동상: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 87 mg의 중간체 47b(37%)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 47b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
중간체 20b의 제조:
Figure pct00167
밀봉된 튜브 내의 THF(15.80 mL) 중의 중간체 6(500.00 mg, 0.97 mmol), 중간체 19b(266.31 mg, 1.94 mmol), 브렛포스 팔라다사이클(77.54 mg, 97.06 μmol), 브렛포스(52.10 mg, 97.06 μmol) 및 Cs2C03(0.95 g, 2.91 mmol)를 140℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM에 붓고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 디캔팅하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 이동상: 60% 헵탄, 5% MeOH(+10% NH4OH), 35% EtOAc)에 의해 정제하여 145 mg의 중간체 20b를 수득하였다(24% 수율).
실시예 A4a
중간체 8의 제조:
Figure pct00168
THF(5.71 mL) 중의 중간체 6(500.00 mg, 0.97 mmol)의 용액을 TBAF(THF 중의 1M)(1.16 mL, 1.16 mmol)로 처리하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 부었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물(483 mg)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 ㎛ 40 g, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH, 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH4OH로의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 358 mg의 중간체 8(92% 수율)을 수득하였다.
실시예 A4b
중간체 11b의 제조:
Figure pct00169
Si02(35-70 ㎛)(1.00 g)를 실온에서 톨루엔(8.58 mL) 중의 중간체 10b(170.00 mg, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, Si02를 여과하고, DCM/메탄올(80/20)로 세척하고, 여액을 증발시켜 140 mg의 중간체 11b(98% 수율)를 수득하였다.
중간체 13b의 제조:
Figure pct00170
Si02(35-70 ㎛)(1.40 g)를 실온에서 톨루엔(8.58 mL) 중의 중간체 12b(300.00 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, Si02를 여과하고, DCM/MeOH(80/20)로 세척하고, 여액을 증발시켜 252 mg의 중간체 13b(정량적 수율)를 수득하였다.
중간체 17b의 제조:
Figure pct00171
톨루엔(8 mL) 중의 중간체 16b(0.58 g, 0.90 mmol) 및 Si02(35-70 ㎛)(700.00 mg)의 혼합물을 120℃에서 4시간 교반하였다. 추가량의 Si02(35-70 ㎛)(0.55 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 고온의 혼합물을 여과하고, EtOAc/MeOH(80/20)의 용액(2회), 이어서 DCM/MeOH(80/20)의 용액(2회)으로 세척하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 40 g, 이동상 구배: 98% DCM, 2% MeOH(+10% NH4OH)로부터 92% DCM, 8% MeOH(+10% NH4OH)로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 311 mg의 중간체 17b(64% 수율)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 11b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
중간체 21b의 제조:
Figure pct00179
DCM(1.49 mL) 중의 중간체 20b(145.00 mg, 0.24 mmol) 및 TFA(0.36 mL)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음, 물 및 NH4OH의 혼합물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 122 mg의 중간체 21b(정량적 수율)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 21b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00180
Figure pct00181
중간체 157b의 제조:
Figure pct00182
중간체 156b의 혼합물(0.300 g; 1.64 mmol), 중간체 154b(0.500 g; 1.21 mmol), PD(OAC)2(0.024 g; 0.11 mmol), BINAP(0.066 g; 0.11 mmol) 및 Cs2C03(0.780 g, 2.39 mmol)의 혼합물을 0 내지 850 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Antoon Parr Monowave 300)를 사용하여 120℃에서 밀봉 튜브 내에서 30분(고정된 유지 시간) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 예비 LC(불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 80 g GraceResolv®, 이동상 구배: 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH4OH로부터 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH4OH로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 286 mg(42%)의 중간체 157b를 수득하였다.
실시예 A5a
중간체 9의 제조:
Figure pct00183
ME-THF(200 mL) 중의 중간체 2(10.00 g, 26.59 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜-1-올(4.50 mL, 53.69 mmol)의 용액을 N2 하에서 EtOH/빙조로 -5℃의 내부 온도로 냉각하였다. 트리-n-부틸포스핀(13.30 mL, 53.19 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, Me-THF(120 mL) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘(14.80 g, 58.62 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하고, 용액을 이 온도에서 5분 동안 더 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K2CO3의 10% 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(20 g)을 헵탄으로 용해시키고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여액을 20 mL로 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0으로부터 88:12로의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 10.80 g의 중간체 9(94% 수율)를 수득하였다.
중간체 10 및 중간체 10'의 제조:
Figure pct00184
DMF(100 mL) 중의 중간체 9(10.80 g, 25.11 mmol), 아세트산나트륨(5.35 g, 65.28 mmol), 포름산나트륨(4.44 g, 65.28 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드(5.20 g, 31.38 mmol)의 혼합물을 Ar 스트림 하에서 10분 동안 초음파 처리에 의해 탈기시켰다. Pd(OAc)2(563.00 mg, 2.51 mmol)를 첨가하고, 생성된 오렌지색 현탁액을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석한 후, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 디캔팅하고, NaHC03의 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 얻어진 잔류물(8.3 g)을 CH3CN(230 mL)에 용해시키고, NBS(4.47 g, 25.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 헵탄/DCM에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 여액(10 g)을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 120 g, DCM에 주입, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0으로부터 80:20으로의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조시까지 증발시켜 4 g의 중간체 10(45% 수율)을 수득하였다.
중간체 11의 제조:
Figure pct00185
디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체(243.00 mg, 0.30 mmol)를 1,4-디옥산(45 mL) 중의 중간체 10(2.09 g, 5.95 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.90 g, 7.44 mmol) 및 아세트산칼륨(1.75 g, 17.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 유기층을 디캔팅하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DiPE로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 1.85 g의 중간체 11(78% 수율)을 수득하였다.
중간체 12의 제조:
Figure pct00186
중간체 11의 탈기된 현탁액(1.12 g, 2.81 mmol), 2,4-디클로로피리딘(502.00 mg, 3.37 mmol), PD(PPh3)4(162.00 mg, 0.14 mmol) 및 1,4-디옥산(24 mL) 중의 Na2C03(4.20 mL, 8.14 mmol)의 2M 용액을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHC03 사이에 분배하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(2 g)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 70:30으로부터 50:50으로의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 933 mg의 중간체 12(86% 수율, LC/MS에 기초한 순도 85%)를 수득하였다.
실시예 A5b
중간체 33b의 제조:
Figure pct00187
THF(1 mL) 중의 중간체 32b(180.00 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1M)(0.28 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)에 붓고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 100 mg의 중간체 33b(61% 수율; 4개의 부분 입체 이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 33b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00188
Figure pct00189
실시예 A6a
중간체 13의 제조:
Figure pct00190
실온에서 DCM(7.2 mL) 중의 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-6-아민(369.00 mg, 2.47 mmol)의 교반된 용액에 포름산페닐(405.00 ㎕, 3.71 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 이동상 구배: 100% DCM, 0% MeOH, 0.1% NH4OH로부터 94% DCM, 6% MeOH, 0.1% NH4OH로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 445 mg의 중간체 13(정량적 수율)을 수득하였다.
중간체 14의 제조:
Figure pct00191
MDF(6.6 mL) 중의 중간체 13(120.40 mg, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액)(81.53 mg, 2.04 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 DMF(3.30 mL) 중의 중간체 6(280.00 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 10% NH4C1 수용액에 붓고, 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 침전물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 ㎛, 이동상: 70% 헵탄, 30% EtOAc)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발 건조시켜 129 mg의 중간체 14(38% 수율)을 수득하였다.
실시예 A6b
중간체 7b의 제조:
Figure pct00192
밀봉된 튜브 내에서, EtOH(34.16 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(3.31 g, 29.25 mmol) 및 메틸 비닐 케톤(4.10 g, 58.495 mmol)을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. NaBH4(2.21 g, 58.50 mmol)을 실온에서 이전의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 얼음 및 물에 부었다. 용액을 HCl의 3N 수용액으로 산성화하고, 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH(2% NH4OH)로의)로 정제하여 4.7 g의 중간체 7b(87% 수율)를 얻었다.
중간체 8b의 제조:
Figure pct00193
THF(15.39 mL) 중의 중간체 7b(950.00 mg, 5.13 mmol)의 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M)(12.31 mL, 12.31 mmol)를 질소 하에 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고, THF(3.08 mL) 중의 헥사클로로에탄(1.46 g, 6.16 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 및 NH4C1을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 이동상: 100% DCM)로 정제하여 363 mg의 중간체 8b(39% 수율)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 8b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
실시예 A6c
중간체 15c의 제조:
Figure pct00197
1,4-디옥산(3 mL) 중의 중간체 12(100.00 mg, 0.26 mmol), 중간체 14(LC/MS에 의해 측정된 88% 순도를 기초로 한 81.81 mg, 0.29 mmol), Pd(OAc)2(5.84 mg, 0.026 mmol), BINAP(16.19 mg, 0.026 mmol) 및 Cs2C03(254.14 mg, 0.70 mmol)의 탈기된 현탁액을 85℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 156 mg의 중간체 15c(정량적 수율, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 21c의 제조:
Figure pct00198
1,4-디옥산(24 mL) 중의 중간체 6(0.66 g, 1.28 mmol), 중간체 20c(0.34 g, 1.41 mmol), PD(OAc)2(0.029 g, 0.128 mmol) 및 Cs2C03(1.25 g, 3.84 mmol)의 용액에 BINAP(79.80 mg, 0.128 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(15-40 ㎛, 40 g, 용리액: DCM/MeOH: 100/0 내지 99/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 817 mg의 중간체 21c를 수득하였다(89% 수율).
중간체 35c의 제조:
Figure pct00199
1,4-디옥산(5 mL) 중의 중간체 12(233.00 mg, 0.61 mmol), 중간체 34c(100.00 mg, 0.67 mmol), Pd(OAc)2(137.00 mg, 0.061 mmol) 및 Cs2C03(592.00 mg, 1.82 mmol)의 용액에 BINAP(38.00 mg, 0.061 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 397 mg의 중간체 35c(정량적 수율, LC/MS에 기초한 순도 76%, 어두운 흑색 포움)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
실시예 A7a
중간체 16의 제조:
Figure pct00203
밀봉된 튜브 내에서, 1,4-디옥산(12.5 mL) 중의 중간체 12(250.00 mg, 0.65 mmol), tert-부틸 4-아미노이소인돌린-2-카르복실레이트(228.29 mg, 0.97 mmol), Pd(OAc)2(14.58 mg, 0.065 mmol) 및 Cs2C03(635.94 mg, 1.95 mmol)의 용액에 BINAP(40.45 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 물에 부었다. 유기층을 디캔팅하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 ㎛, 40 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 378 mg의 중간체 16(정량적 수율)을 수득하였다.
중간체 148의 제조:
Figure pct00204
밀봉된 튜브 내에서 1,4-디옥산(9.31 mL) 중의 중간체 6R(291.04mg, 0.57mmol), 중간체 147(145.00 mg, 0.62 mmol), Pd(OAc)2(12.68 mg, 56.50 μmol), BINAP(35.18 mg, 56.50 μmol) 및 Cs2CO3(0.46 g, 1.41 mmol)을 30분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 교반하였다. 이어서, 밀봉된 튜브 내의 혼합물을 45분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 위에 부었다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 디캔팅하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 40 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 85 mg의 중간체 148을 수득하였다(21% 수율).
중간체 194의 제조:
Figure pct00205
밀봉된 튜브 내의 1,4-디옥산(4.24 mL, 49.72 mmol) 중의 중간체 6R(132.5 mg, 0.257 mmol), 중간체 193(70 mg, 0.283 mmol), Pd(OAc)2(5.78 mg, 25.73 μmol), BINAP(16 mg, 25.73 μmol) 및 Cs2C03(209 mg, 0.64 mmol)을 0 내지 900 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Antoon Parr)를 사용하여 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM 위에 부었다. 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 디캔팅하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물(203 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 24 g; 이동상: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 130 mg(70%)의 중간체 194를 수득하였다.
중간체 198의 제조:
Figure pct00206
중간체 6R 및 중간체 197로부터 출발하여 중간체 148의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 중간체 198(900 mg; 83%)을 제조하였다.
중간체 202의 제조:
Figure pct00207
중간체 6R 및 중간체 201로부터 출발하여 중간체 194의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 중간체 202(130 mg; 43%)를 제조하였다.
중간체 206의 제조:
Figure pct00208
중간체 6R 및 중간체 205로부터 출발하여 중간체 194의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여 중간체 206(93 mg; 49%)을 제조하였다.
실시예 A7b
중간체 14b의 제조:
Figure pct00209
톨루엔(24.44 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올(2.00 g, 26.63 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산(3.54 g, 22.52 mmol)을 15℃에서 교반하였다. SOCl2(4.52 mL, 62.28 mmol)를, 이어서 DMF(171.44 ㎕, 2.21 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 10분 동안 교반한 후, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF(20.62 mL)에 용해시키고, TEA(16.66 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 97% DCM, 3% MeOH(+10% NH4OH)로의)에 의해 정제하여 1.96 g의 중간체 14b(38% 수율)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 14b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00210
중간체 37b의 제조:
Figure pct00211
K2CO3(579.60 mg, 4.20 mmol)를 CH3CN(3 mL) 중의 중간체 36b(500.00 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켜 400 mg의 중간체 37b(66% 수율, LC/MS에 기초한 순도 45%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 44b의 제조:
Figure pct00212
밀봉된 튜브 내의 중간체 43b(3.60 g, 7.58 mmol) 및 메틸아민(THF 중의 2M)(37.9 mL, 75.8 mmol)을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, DCM으로 추출하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛; 이동상 구배: 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH로부터 0.1% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 조질 잔류물은 Et2O에 용해시켰다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 420 mg의 중간체 44b(28% 수율)를 수득하였다.
중간체 54b의 제조:
Figure pct00213
H2SO4(14.00 mL, 262.64 mmol) 중의 중간체 53b(2.15 g, 9.99 mmol)를 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음/물의 혼합물에 붓고, K2CO3 분말로 염기성화하였다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 1.12 g의 중간체 54b(57% 수율)를 수득하였다.
중간체 97b의 제조:
Figure pct00214
DCM(20.3 mL) 중의 중간체 96b(1.30 g, 3.96 mmol), 2-아미노프로판(2.02 mL, 23.77 mmol) 및 TEA(1.10 mL, 7.92 mmol)를 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고체 침착물)(불규칙 SiOH 40 ㎛ 40 g, 이동상 구배: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 50% 헵탄, 50% EtOAc로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 640 mg의 중간체 97b(77% 수율)를 수득하였다.
실시예 A7c
중간체 41c의 제조:
Figure pct00215
TFA(1 mL) 및 DCM(7 mL)의 혼합물 중의 중간체 40c(1.25 g, 76%를 기초로 한 1.35 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHC03으로 염기성화하였다. 추출은 DCM으로 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, DCM을 이용한 액체 주입, 이동상: 헵탄/EtOAc, 15 CV의 100:0으로부터 0:100으로의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축하여 521 mg의 중간체 41c를 수득하였다(64% 수율, 회백색 고체).
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00216
실시예 A8a
중간체 21의 제조:
Figure pct00217
밀봉된 튜브 내에서, 건조된 1,4-디옥산(10 mL) 중의 중간체 6(500.00 mg, 0.97 mmol), 중간체 20(188.19 mg, 1.07 mmol) 및 Cs2CO3(948.75 mg, 2.91 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2(21.79 mg, 97.10 μmol) 및 BINAP(60.44 mg, 97.10 μmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 퍼징하고, 17시간 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 635 mg의 중간체 21(정량적 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 105의 제조:
Figure pct00218
밀봉된 튜브 내에서, 건조 1,4-디옥산(20.2 mL) 중의 중간체 6R(475.61 mg, 0.79 mmol), 중간체 104(260.00 mg, 1.19 mmol) 및 Cs2C03(1.03 g, 3.18 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. 이어서, Pd(OAc)2(17.83 mg, 0.079 mmol) 및 BINAP(49.44 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2를 퍼징하고, 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2회). 유기층을 합하여 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 95/5로부터 60/40로의)로 정제하여 450 mg의 중간체 105(수율 81%, 황색 잔류물)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
실시예 A8b
중간체 8b' 및 중간체 8b"의 제조:
Figure pct00232
중간체 8b' 중간체 8b"
중간체 8b(363 mg)를 키랄 SFC(고정상: Whelk O1 (S,S) 5 ㎛ 250*21.1 mm, 이동상: 85% CO2, 15% iPrOH)를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 140 mg의 중간체 8b'(39% 수율) 및 145 mg의 중간체 8b"(40% 수율)를 수득하였다.
실시예 A8c
중간체 22c의 제조:
Figure pct00233
THF(3 mL) 중의 중간체 21c(266.00 mg, 0.26 mmol, LC/MS에 의해 결정된 70% 순도를 기초로 함) 및 TBAF(1M 중의 THF)(0.26 mL, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 240 mg의 중간체 22c(99% 수율, LC/MS에 기초한 65% 순도, 어두운 오일)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00234
실시예 A9a
중간체 111의 제조:
Figure pct00235
밀봉된 튜브 내에서, 중간체 6R(400.00 mg, 0.77 mmol), 중간체 110(265.97 mg, 1.40 mmol), Pd(OAc)2(17.43 mg, 77.65 μmol), BINAP(48.35 mg, 77.65 μmol) 및 CS2CO3(632.50 mg, 1.94 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다(3회). 건조 ME-THF(8 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 5분 동안 탈기한 후, 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: DCM/MeOH(+5% 수성 NH3) 100/0으로부터 내지 85/15로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 진공 하에 증발시켜 371 mg의 중간체 111(71% 수율, 오렌지색 분말)을 수득하였다.
중간체 118의 제조:
Figure pct00236
밀봉된 튜브 내에서, 건조 ME-THF(9.70 mL) 중의 중간체 6R(500.00 mg, 0.97 mmol), 중간체 117(279.86 mg, 1.55 mmol) 및 Cs2C03(790.63 mg, 2.43 mmol)의 용액에 N2를 퍼징하였다. Pd(OAc)2(21.79 mg, 97.06 μmol) 및 BINAP(60.44 mg, 97.06 μmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 생성물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여액을 진공 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 50 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: 헵탄 95%, EtOAc/MeOH(9:1) 5%로부터 헵탄 70%, EtOAc/MeOH(9:1) 30%로의)로 정제하여 692 mg의 중간체 118(88% 수율, 1H NMR에 기초한 81% 순도, 담갈색 고체)을 수득하였다.
중간체 139의 제조:
Figure pct00237
밀봉된 튜브 내에서, 중간체 7R(300.00 mg, LC/MS에 의해 결정된 94% 순도에 기초한 0.68 mmol), 중간체 138(196.97 mg, 1.02 mmol), Pd(OAc)2(15.26 mg, 0.068 mmol), BINAP(42.31 mg, 0.068 mmol) 및 Cs2C03(664.18 mg, 2.04 mmol)의 현탁액에 N2를 퍼징하였다. Me-THF(6 mL)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 밤새 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여액을 진공 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 40 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: 헵탄 75%, EtOAc/MeOH(9:1) 25%로부터 헵탄 20%, EtOAc/MeOH(9:1) 80%로의)로 정제하여 340 mg의 중간체 139(88% 수율, LC/MS에 기초한 순도 89%, 베이지색 포움)를 수득하였다.
중간체 145의 제조:
Figure pct00238
밀봉된 튜브 내에서, 건조 Me-THF(5.80 mL) 중의 중간체 6R(300.00 mg, 0.58 mmol), 중간체 144(205.25 mg, 0.93 mmol) 및 Cs2CO3(474.37 mg, 1.46 mmol)의 용액에 N2를 퍼징하였다. Pd(OAc)2(13.08 mg, 58.24 μmol) 및 BINAP(36.26 mg, 58.24 μmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 생성물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여액을 진공 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 헵탄 95%, EtOAc/MeOH(9:1) 5%로부터 헵탄 70%, EtOAc/MeOH(9:1) 30%로의)로 정제하여 348 mg의 중간체 145(59% 수율, 1H NMR에 기초한 69% 순도, 황색 오일)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00239
Figure pct00240
실시예 A9b
화합물 9a의 제조:
Figure pct00241
MeOH(8.54 mL) 중의 중간체 8b'(140.00 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C(10 중량%)(18.04 mg, 16.95 μmol)를 사용하여 실온에서 대기압 하에 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, DCM 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 117 mg의 중간체 9a(정량적 수율)를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
중간체 9b의 제조:
Figure pct00242
MeOH(8.54 mL) 중의 중간체 8b"(140.00 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C(10 중량%)(18.04 mg, 16.95 μmol)를 사용하여 실온에서 대기압 하에 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, DCM 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 117 mg의 중간체 9b(정량적 수율)를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에 직접 사용하였다.
중간체 15b의 제조:
Figure pct00243
MeOH(23.96 mL) 중의 중간체 14b(1.16 g, 5.91 mmol)를 촉매로서 Pd/C(10 중량%)(167.74 mg, 0.16 mmol)를 사용하여 실온에서 대기압 하에 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 983 mg의 중간체 15b(정량적 수율)를 수득하였다.
중간체 25b의 제조:
Figure pct00244
MeOH(250 mL) 및 THF(250 mL) 중의 중간체 24b(6.20 g, 30.98 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C(10 중량%)(220 mg)를 사용하여 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 4.7 g의 중간체 25b(89% 수율)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 9a의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
중간체 66b의 제조:
Figure pct00250
EtOH(26 mL) 및 물(26 mL) 중의 중간체 65b(750.00 mg, 4.43 mmol), 철 분말(1.24 g, 22.17 mmol) 및 NH4Cl(0.95 g, 18 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 용액을 K2CO3의 10% 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 386 mg의 조질 중간체 66b의 제1 배치를 수득하고, 이를 106 mg의 조질 중간체 66v의 또 다른 배치와 합하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 실리카, 15 내지 40 ㎛, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: 10 CV의 100% DCM, 0% MeOH/수성 NH3(9:1)로부터 95% DCM, 5% MeOH/수성 NH3(9:1)로의). 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 209 mg의 중간체 66b(23% 수율, 황갈색 고체)를 수득하였다.
실시예 A9c
중간체 13c의 제조:
Figure pct00251
DMF(5 mL) 중의 6-클로로-4-니트로-1H-인돌(500.00 mg, 2.54 mmol) 및 Cs2CO3(1.24 g, 3.81 mmol)의 용액에 3-클로로-N-메틸프로판아미드(464.00 mg, 3.81 mmol)을 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 분쇄하고, 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 687 mg의 조질 중간체 13c(96% 수율)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 19c의 제조:
Figure pct00252
DMF(5 mL) 중의 6-클로로-4-니트로-1H-인돌(500.00 mg, 2.54 mmol) 및 Cs2CO3(1.24 g, 3.82 mmol)의 용액에 2-클로로-N-메틸-아세트아미드(410.00 mg, 3.82 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 황색 고체 잔류물을 시클로헥산으로 분쇄하고, 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에 건조시켜 541 mg의 중간체 19c(79% 수율, 황색 고체)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 A10a
중간체 33 및 중간체 34의 제조:
Figure pct00255
중간체 33: 배열이 알려지지 않은 2개의 부분 입체 이성질체의 혼합물(DIA A)
중간체 34: 배열이 알려지지 않은 2개의 부분 입체 이성질체의 혼합물(DIA B)
밀봉된 튜브 내에서, THF(18 mL) 중의 중간체 6(547.86 mg, 1.12 mmol), 중간체 31(400.00 mg, 2.23 mmol), Cs2CO3(1.09 g, 3.35 mmol), 클로로[2-(시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II)(89.14 mg, 111.59 μmol) 및 브렛포스(59.90 mg, 111.59 μmol)의 혼합물을 2시간 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 140℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM에 부었다. 혼합물을 셀라이트® 상에서 여과하고, 디캔팅하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 40 ㎛, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH4OH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 또 다른 정제를 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 베어(bare) 실리카 40 g, 이동상: 60% 헵탄, 5% MeOH(+10% NH4OH), 35% EtOAc)를 통해 수행하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 350 mg의 4개의 부분 입체 이성질체의 혼합물(48% 수율)을 수득하고, 이를 아키랄 SFC(고정상: Chiralcel OD-H 5 ㎛ 250*4.6 mm, 이동상: 65% C02, 35% MeOH(0.3% iPrNH2))에 의해 추가로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조시켜 131 mg의 중간체 33(37% 수율, 컬럼으로부터 제1 위치에서 용리됨) 및 146 mg의 중간체 34(42% 수율, 컬럼으로부터 제2 위치에서 용리됨)를 수득하였다.
실시예 A10b
중간체 18b 및 중간체 19b의 제조:
Figure pct00256
Figure pct00257
중간체 18b 중간체 19b
톨루엔(26.76 mL) 중의 시클로펜타논-2-카르보니트릴(4.00 g, 36.65 mmol), 메틸히드라진(2.12 mL, 40.32 mmol) 및 TEA(7.07 mL, 50.89 mmol)를 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 여액을 증발시키고, 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 20-45 ㎛, 450 g, 이동상 구배: 44% 헵탄, 6% MeOH(+10% NH4OH), 50% EtOAc로부터 42% 헵탄, 8% MeOH(+10% NH4OH), 50% EtOAc로의)를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 205 mg의 중간체 18b(4% 수율) 및 545 mg의 중간체 19b(11% 수율)를 수득하였다.
중간체 30b의 제조:
Figure pct00258
CH3CN(100 mL) 중의 중간체 29b(2.60 g, 8.33 mmol)의 용액에 K2CO3(2.30 g, 16.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc, 5/1)로 정제하여 683 mg의 중간체 30b(71% 수율, 황색 오일)를 수득하였다.
중간체 58b 및 중간체 58b'의 제조:
Figure pct00259
중간체 58b 중간체 58b'
EtOH(10.00 mL) 중의 2-옥소시클로펜탄카르보니트릴(1.00 g, 9.16 mmol) 및 2-메톡시에틸히드라진 히드로클로라이드(1.50 g, 11.85 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 40 g, 이동상 구배: 99% DCM, 1% MeOH(+10% NH4OH)로부터 93% DCM, 7% MeOH(+10% NH4OH)로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 건조될 때까지 용매를 증발시켜 570 mg의 중간체 58b 및 중간체 58b' 혼합물(LC/MS로 평가한 86/14)을 수득하였다.
실시예 A10c
중간체 14c의 제조:
Figure pct00260
EtOH(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 중간체 13c(687.00 mg, 2.43 mmol), 염화암모늄(521.53 mg, 9.75 mmol) 및 철 분말(680.81 mg, 12.19 mmol)의 현탁액을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 437 mg의 조질 중간체 14c(LC/MS에 기초한 63%, 88% 순도, 어두운 포움)를 수득하고, 이는 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 20c의 제조:
Figure pct00261
EtOH(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 중간체 19c(541.00 mg, 2.02 mmol), 염화암모늄(432.00 mg, 8.08 mmol) 및 철 분말(564 mg, 10.11 mmol)의 현탁액을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 476 mg의 중간체 20c(정량적 수율)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 34c의 제조:
Figure pct00262
EtOH(16 mL) 및 물(16 mL) 중의 6-플루오로-4-니트로-1H-인돌(1.00 g, 5.55 mmol), 염화암모늄(1.19 g, 22.21 mmol) 및 철 분말(1.55 g, 27.76 mmol)의 현탁액을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 842 mg의 중간체 34c(정량적 수율, 자주색 고체)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00263
중간체 14c의 대안적인 제조:
Figure pct00264
삼염화티타늄(18.7 mL, 21.8 mmol) 및 THF(40 mL) 중의 중간체 13c(410.00 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 180 mg의 중간체 13c에 대해 수행된 또 다른 반응물과 혼합하고, 물로 희석하고, 0℃에서 K2CO3 분말의 첨가에 의해 염기성화하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, DCM을 이용한 액체 주입, 이동상 구배: DCM/MeOH 100/0으로부터 80/20으로의)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축하여 280 mg의 중간체 14c(590 mg의 중간체 13에 기초한 53% 수율, 황색 잔류물)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00265
중간체 27c의 제조:
Figure pct00266
밀봉된 튜브 내에서, 10% 수성 NH4C1 용액(6.2 mL), EtOH(11.3 mL) 및 EtOAc(27.8 mL) 중의 중간체 26c(639.68 mg, 1.97 mmol) 및 철 분말(441.34 mg, 7.90 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로, 철 분말(441.34 mg, 7.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 NaHCO3의 포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 460 mg의 중간체 27c(79%, 오렌지색 오일)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A11a
중간체 15의 제조:
Figure pct00267
THF(2.4 mL) 중의 중간체 14(175.00 mg, 0.28 mmol) 및 TBAF(1M 중의 THF)(0.56 mL, 0.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
잔류물을 Et2O에 용해시키고, 126 mg의 중간체 15(88% 수율)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
중간체 234의 제조:
Figure pct00271
중간체 233(400 mg, 0.517 mmol, LC/MS에 기초한 순도 86%)을 TBAF(0.925 mL, 0.925 mmol; THF 중의 1M) 중에서 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 생성된 조질 잔류물(300 mg)을 물로 세척하였다. 혼합물을 여과하여 200 mg(66%)의 중간체 234를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 A11b
중간체 24b의 제조:
Figure pct00272
5-니트로-3-피라졸카르복실산(5.00 g, 31.83 mmol)을 N2 하에 디클로로에탄(130 mL) 중에 현탁하였다. 이어서, SOCl2(7 mL, 96.38 mmol) 및 DMF(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, DCM(82.5 mL)에 현탁하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(3.74 g, 38.34 mmol) 및 TEA(13.35 mL, 95.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, DCM(3 x 60 mL) 및 DCM/MeOH(9/1, 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 6.2 g의 중간체 24b(97% 수율)를 수득하였다.
중간체 34b의 제조:
Figure pct00273
EtOH(80 mL) 중의 5-니트로-3-피라졸카르복실산(4.00 g, 25.46 mmol)의 용액에 SOCl2(25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물(20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 4 g의 중간체 34b(68% 수율, LC/MS에 기초한 80% 순도)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 34b의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00274
Figure pct00275
실시예 A11c
중간체 36c의 제조:
Figure pct00276
AcOH(10 mL) 중의 7-클로로-4-메틸-1H-인돌(1.00 g, 6.04 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드(759.86 mg, 12.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음과 3M NaOH 수용액의 혼합물에 부었다. EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 1.15 g의 중간체 36c(정량적 수율, 순도 88%, 오렌지색 오일)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 37c의 제조:
Figure pct00277
DCM(20 mL) 중의 중간체 36c(1.15 g, 88% 순도에 기초한 6.04 mmol), 아세틸 클로라이드(0.64 mL, 9.06 mmol) 및 트리에틸아민(1.34 mL, 9.66 mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 추출은 DCM 및 염수로 수행하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, DCM을 이용한 액체 주입, 이동상 구배: 10 CV의 DCM/MeOH 100/0으로부터 95/05로의)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축하여 1.13 g의 중간체 37c(89%, 담황색 고체)를 수득하였다.
중간체 38c의 제조:
Figure pct00278
TFA(20 mL) 중의 중간체 37c(1.13 g, 5.39 mmol) 및 NaNO3(503.87 mg, 5.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음과 수성 NaHC03의 혼합물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, DCM에 의한 액체 주입, 이동상 구배: 10CV에서 DCM/MeOH 100/0으로부터 95/05로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축하여 1.01 g의 중간체 38c(73%, 갈색 고체)를 수득하였다.
중간체 39c의 제조:
Figure pct00279
MeOH(25 mL) 중의 중간체 38c(1.00 g, 3.93 mmol), 아연(2.57 g, 39.27 mmol) 및 AcOH(42.25 mL, 39.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드로 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 HCl 1N으로 세척하였다. 수성층을 NaOH 1N으로 염기성화하고, EtOAc(2회)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 550 mg의 중간체 39c(62%, 담갈색 포움)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A12a
중간체 35(배열이 알려지지 않은 2개의 부분 입체 이성질체의 혼합물( DIA A))의 제조:
Figure pct00280
TFA(305.00 ㎕) 및 DCM(1.3 mL)의 혼합물 중의 중간체 33(131.00 mg, 0.20 mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음, 물 및 NH4OH에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 70 mg의 중간체 35(수율 72%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 106의 제조:
Figure pct00281
DCM(15 mL) 중의 중간체 105(450.00 mg, 0.65 mmol)의 용액에 TFA(1.46 mL, 19.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물 NaHC03 용액의 포화 용액에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다(2회). 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g, 액체 주입(DCM), 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH 100/0으로부터 95/5로의)에 의해 정제하여 260 mg의 중간체 106(67% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.
중간체 119의 제조:
Figure pct00282
0℃에서 무수 DCM(12 mL) 중의 중간체 118(692.00 mg, 0.85 mmol, 1H NMR에 기초한 81% 순도)의 용액에 TFA(3.26 mL, 42.54 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 NaHCO3의 포화 수용액에 신속하게 붓고, DCM을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: 헵탄 90%, EtOAc 10%로부터 헵탄 70%, EtOAc 30%로의)로 정제하여 338 mg의 중간체 119(59% 수율, 1H NMR에 기초한 83% 순도, 황색 오일)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
실시예 A12b
중간체 26b의 제조:
Figure pct00291
중간체 25b(4.40 g, 25.86 mmol) 및 2,5-헥산디온(3.25 g, 28.43 mmol)을 아세트산(30 mL) 및 톨루엔(90 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 물 및 DCM으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기상을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리: 석유 에테르/EtOAc, 5/1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 진공 하에 농축하여 4.8 g의 중간체 26b(75% 수율)를 수득하였다.
중간체 27b의 제조:
Figure pct00292
중간체 26b(4.80 g, 19.33 mmol)을 N2 하에 THF(140 mL) 중에 용해시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(Et20 중의 3M)(16 mL, 48 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액(25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리: 석유 에테르/EtOAc, 4/1)로 정제하여 3.6 g의 중간체 27b(92% 수율)를 수득하였다.
중간체 28b의 제조:
Figure pct00293
중간체 27b(2.00 g, 9.84 mmol)를 CH3CN(50 mL)용해시켰다. 1,2-디브로모에탄(7.4 g, 39.39 mmol) 및 K2CO3(2.72 g 19.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리: 석유 에테르/EtOAc, 5/1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 농축하여 2.8 g의 중간체 28b(92% 수율)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 28b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00294
Figure pct00295
실시예 A12c
중간체 43c의 제조:
Figure pct00296
무수 DMF(10 mL) 중의 6-메톡시-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(412.00 mg, 2.13 mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액)(93.84 mg, 2.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(241 ㎕, 2.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 셀라이트®를 첨가하고, 진공 하에서 건조 로드를 제조하였다. 생성된 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(규칙적인 SiOH 30 ㎛, 40 g, 셀라이트®를 사용한 건조 로드, 이동상 구배: 10 CV의 DCM/MeOH 100/0으로부터 98/02로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축하여 530 mg의 중간체 43c(89% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.
중간체 44c의 제조:
Figure pct00297
Me-THF(30 mL) 및 EtOH(40 mL) 중의 중간체 43c(530.00 mg, 1.91 mmol) 및 Pd/C(10%)(0.10 g, 0.09 mmol)의 현탁액을 어두운 곳에서 실온에서 20시간 동안 H2 분위기(1 bar) 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트® 상에서 여과하고, 여액을 진공 하에 증발 건조시켜 490 mg의 중간체 44c(정량적 수율, 녹색 잔류물)를 수득하고, 이를 그 자체로서 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A13a
중간체 143의 제조:
Figure pct00298
톨루엔(4 mL) 중의 중간체 142(313.00 mg, 0.45 mmol)의 용액에 SiO2(40-63 ㎛)(1.57 g)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유리 프릿 상에서 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 287 mg의 중간체 143(정량적 수율, 황색 오일)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 146의 제조:
Figure pct00299
톨루엔(3 mL) 중의 중간체 145(348.00 mg, 0.34 mmol, 1H NMR에 기초한 69% 순도)의 용액에 SiO2(1.74 g, 5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유리 프릿 상에서 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 12 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: 헵탄 95%, EtOAc/MeOH(9:1) 5%로부터 헵탄 70%, EtOAc/MeOH(9:1) 30%로의)로 정제하여 255 mg의 중간체 146(86% 수율, 1H NMR에 기초한 순도 69%, 황색 오일)을 수득하였다.
중간체 149의 제조:
Figure pct00300
톨루엔(1.04 mL) 중의 중간체 148(85.00 mg, 0.12 mmol)의 용액에 SiO2(40-63 ㎛)(0.43 g)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, DCM 및 MeOH로 희석하고, 유리 프릿 상에서 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 65 mg의 중간체 149(89% 수율, 황색 오일)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 184의 제조:
Figure pct00301
SiO2를 톨루엔(2.3 mL) 중의 중간체 183(160 mg, 0.233 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 헵탄-EtOAc: 8/2)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하여 136 mg(99%)의 중간체 184를 수득하였다.
중간체 187의 제조:
Figure pct00302
중간체 187은 중간체 186으로부터 출발하여 중간체 184에 따라 제조하였다(152 mg; 93%).
중간체 195의 제조:
Figure pct00303
중간체 195는 중간체 194로부터 출발하여 중간체 143에 따라 제조하였다(120 mg).
중간체 199의 제조:
Figure pct00304
중간체 199는 중간체 198로부터 출발하여 중간체 143에 따라 제조하였다(664 mg; 81%).
중간체 203의 제조:
Figure pct00305
중간체 203은 중간체 202로부터 출발하여 중간체 143에 따라 제조하였다(110 mg; 99%).
중간체 207의 제조:
Figure pct00306
중간체 207은 중간체 206으로부터 출발하여 중간체 143에 따라 제조하였다(120 mg, LC/MS에 의해 평가된 68% 순도).
중간체 213의 제조:
Figure pct00307
중간체 213은 중간체 212로부터 출발하여 중간체 143에 따라 제조하였다(130 mg, 95%).
중간체 229의 제조:
Figure pct00308
중간체 229는 중간체 228로부터 출발하여 중간체 184에 따라 제조하였다(135 mg; 96%).
실시예 A13b
중간체 70b의 제조:
Figure pct00309
실온에서 톨루엔(24.78 mL) 중의 중간체 69b(950.00 mg, 5.55 mmol) 및 N-벤질-N-메틸에탄올아민(1.36 mL, 8.33 mmol)의 교반된 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(2.91 mL, 11.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 이동상 구배: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 50% 헵탄, 50% EtOAc로의)를 통해 정제하여 1.3 g의 중간체 70b(52% 수율)를 수득하였다.
중간체 90b의 제조:
Figure pct00310
반응은 동일한 양의 중간체 89b(0.5 g, 2.922 mmol)를 사용하여 2회 수행하였다:
밀봉된 튜브 내에서 톨루엔(14 mL) 중의 중간체 89b(0.5 g, 2.92 mmol) 및 2-(이소프로필아미노)에탄올(468.63 ㎕, 4.075 mmol)의 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.41 mL, 5.38 mmol)을 첨가하고, 0 내지 1700 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Masterwave BTR Anton Paar®)를 사용하여 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 혼합하고, K2CO3의 10% 수용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
조질 생성물(3.8 g)를 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 80 g, 이동상 100% DCM으로부터 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH4OH)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 458 mg의 중간체 분획을 수득하고, 이를 다시 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 40 g; 80% 헵탄, 20% AcOEt로부터 40% 헵탄, 50% AcOEt, 10% MeOH, 0.1% NH4OH로의 이동상)로 정제하였다. 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 249 mg(19%)의 중간체 90b를 수득하였다.
중간체 71b의 제조:
Figure pct00311
MeOH(7.37 mL) 중의 중간체 70b(1.10 g, 2.44 mmol)의 혼합물을 10분 동안 0 내지 850 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Anton Paar monowave 300®)를 사용하여 밀봉된 튜브 내에서 110℃에서 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발시켜 775 mg의 중간체 71b(정량적 수율)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A13c
중간체 48c의 제조:
Figure pct00312
DCM(100 mL) 중의 5-니트로-인돌린-2-카르복실산(1.8 g, 8.65 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드(1.41 g, 17.30 mmol), 프로필포스폰산 무수물(13.8 g, 21.62 mmol; EtOAc 중의 50%) 및 TEA(5 mL, 34.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 중간체 생성물을 EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1.8 g(88%)의 중간체 171c를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 49c의 제조:
Figure pct00313
EtOH(100 mL) 중의 중간체 48c(1.8 g, 7.65 mmol)의 혼합물을 1기압의 수소 하에 촉매로서 Pd/C 10%를 사용하여 실온(대기압)에서 수소화하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하여 1.3 g(83%)의 중간체 49c를 갈색의 점착성 오일로서 수득하였다. 이를 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
실시예 A14a
중간체 17의 제조:
Figure pct00314
둥근 바닥 플라스크 내에서, H2S04(34 mL) 중의 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀(5.00 g, 33.96 mmol)의 용액에 질산칼륨(3.60 g, 35.66 mmol)을 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 고체 K2CO3로 조심스럽게 염기성화하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 4.65 g의 중간체 17(71% 수율, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A14b
중간체 29b의 제조:
Figure pct00315
MeOH(50 mL) 중의 중간체 28b(2.80 g, 9.03 mmol)의 용액에 NaBH4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 2.6 g의 중간체 29b(92% 수율)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 29b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00316
중간체 95b의 제조:
Figure pct00317
DCM(1 M)(5.92 mL, 33.23 mmol) 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 질소 하에 실온에서 DCM(22.35 mL) 중의 중간체 94b(2.31 g, 8.31 mmol)의 건조 용액에 적가하였다(시린지 펌프, 20 mL/h). 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM(5.922 mL, 0.798 g/mL, 33.23 mmol) 중의 추가의 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 적가하고(시린지 펌프, 20 mL/h), 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물에 부었다. 혼합물을 3N HCl 수용액으로 산성화하고, DCM으로 2회 추출하고, 셀라이트® 상에서 여과하고, 층을 분리하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 80 g, 이동상 구배: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 50% 헵탄, 50% EtOAc로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 1.04 g의 중간체 95b(50% 수율)를 수득하였다.
실시예 A14c
중간체 51c의 제조:
Figure pct00318
DCM(5 mL) 중의 6-(메톡시)-5-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌(300 mg, 1.33 mmol)의 교반된 용액에 트리메틸아민(463 ㎕, 3.32 mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트(319 mg, 1.46 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(16 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 12시간 동안 40℃에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물(500 mg)을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100/0으로부터 60/40으로의 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조시켜 340 mg(87%)의 중간체 51c를 수득하였다.
중간체 52c의 제조:
Figure pct00319
MeOH(5 mL) 및 EtOAc(5 mL) 중의 중간체 51c(340 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C 10%를 사용하여 실온에서 밤새 수소화하였다(25 psi의 수소). 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 240 mg(79%)의 중간체 52c를 수득하였다.
실시예 A15a
중간체 24의 제조:
Figure pct00320
TFA(36 mL) 중의 중간체 23(1.00 g, 5.94 mmol)의 용액에 아질산나트륨(479.00 mg, 6.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 Na2CO3의 10% 수용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 40/60으로의)로 정제하여 340 mg의 중간체 24(27% 수율, 회백색 고체)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00321
실시예 A15aa
중간체 29의 제조:
Figure pct00322
-40 내지 -50℃로 사전에 냉각된 발연 질산(19.48 mL, 426.61 mmol)에 AcOH(8.2 mL, 143.24 mmol) 중의 중간체 28(4.10 g, 21.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -40 내지 -50℃에서 40분 동안 교반하고, 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(구형 SiOH 30 ㎛, 이동상: DCM 100%)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 5.2 g의 중간체 29(정량적 수율)를 수득하였다.
실시예 A15b
중간체 31b의 제조:
Figure pct00323
EtOH(3 mL) 중의 중간체 30b(913.00 mg, 3.95 mmol)의 용액에 H2O(6 mL) 및 EtOH(6 mL) 중의 KOH(664.00 mg, 11.86 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(1.65 g, 23.71 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용액을 감압 하에 농축하고, 조질 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100% EtOAc)로 정제하여 200 mg의 중간체 31b(33% 수율)를 수득하였다.
실시예 A15c
중간체 55c의 제조:
Figure pct00324
무수 DMF(4 mL) 중의 6-메톡시-5-니트로-7-아자인돌(144 mg, 0.745 mmol)의 용액에 수소화나트륨(33 mg, 0.82 mmol; 오일 중의 60% 분산액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸메틸 에테르(77 ㎕, 0.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 증발시켜 DCM/MeOH(3:1)의 혼합물에 용해시키고, 10 mg 및 50 mg의 6-메톡시-5-니트로-7-아자인돌에 대해 각각 수행된 2개의 다른 반응물과 합하였다. 셀라이트를 첨가하고, 건조 로드를 진공 하에 제조하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(규칙적인 실리카 30 ㎛, 25 g, 건조 로드(셀라이트), 이동상 구배: 10 CV의 헵탄 100%로부터 헵탄 70%, EtOAc/MeOH(90:10) 30%)로 정제하고 진공 증발시킨 후, 190 mg(71%, 합한 수율)의 중간체 55c를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
중간체 56c의 제조:
Figure pct00325
중간체 55c(110 mg; 67%)로부터 출발하여 중간체 56c를 중간체 49c에 따라 제조하였다.
실시예 A16a
중간체 44의 제조:
Figure pct00326
TFA(20 mL) 중의 중간체 43(1.13 g, 5.39 mmol) 및 질산나트륨(503.87 mg, 5.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 수성 NaHCO3의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, DCM을 이용한 액체 주입, 이동상 구배: 10 CV의 100:0으로부터 95:05로의 DCM/MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 1.01 g의 중간체 44(74% 수율, 갈색 고체)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00327
실시예 A16b
중간체 41b의 제조:
Figure pct00328
BH3.THF(1 M)(166.46 mL, 166.46 mmol)을 질소 하에 0℃에서 THF(131 mL) 중의 3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산(8.70 g, 55.38 mmol)의 교반된 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. HCl(H20 중의 2 M)(43.5 mL, 87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 약 30 mL의 부피로 농축하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 8 g의 중간체 41b(정량적 수율)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 41b의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 가장 중요한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00329
실시예 A17a
중간체 18의 제조:
Figure pct00330
Boc2O(2.00 g, 9.16 mmol)를 CH3CN(30 mL) 중의 중간체 17(880.00 mg, 4.58 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H20에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 35-40㎛, 40 g, 이동상 구배: 100% 헵탄, 0% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 1.07 g의 중간체 18(80% 수율)를 수득하였다.
중간체 18의 대안적인 제조:
Figure pct00331
TEA(8.77 mL, 63.15 mmol) 및 DCM(274 mL) 중의 중간체 17(5.28 g, 27.46 mmol)의 용액에 실온에서 Boc2O(14.98 g, 68.64 mmol) 및 DMAP(0.67 g, 5.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조질 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(Si02, 이동상 구배: 95% 헥산, 5% EtOAc로부터 50% 헥산, 50% EtOAc로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 7.3 g의 중간체 18(91% 수율)을 수득하였다.
중간체 49의 제조:
Figure pct00332
Boc2O(356.04 mg, 1.63 mmol)을 THF(11 mL) 중의 중간체 48(270.00 mg, 1.36 mol)의 용액에 첨가하고, 용액을 3일 동안 실온에서 교반하였다. DMAP(16.61 mg, 0.14 mmol) 및 추가의 Boc2O(356.04 mg, 1.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 400 mg의 중간체 49(98% 수율, 황색 고체)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A17b
중간체 43b의 제조:
Figure pct00333
실온에서 DCM(34.8 mL) 중의 중간체 42b(1.95 g, 7.58 mmol) 및 TEA(1.58 mL, 11.37 mmol)의 교반된 용액에 MsCl(1.17 mL, 15.16 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MsCl(1.17 mL, 15.16 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 잔류물을 DCM으로 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 3.6 g의 중간체 43b(정량적 수율)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 43b의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 가장 중요한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00334
실시예 A18a
중간체 19의 제조:
Figure pct00335
중간체 18(7.30 g, 24.97 mmol)을 MeOH(300 mL)에 용해시키고, 용액에 진공 및 질소를 사용하여 퍼징하였다. Pd/C(10 중량%, 1.00 g, 1.00 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물에 수소를 퍼징하고, 수소 분위기(1 bar) 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: DCM/MeOH/NH3)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 6.6 g의 중간체 19(정량적 수율)을 수득하였다.
중간체 101의 제조:
Figure pct00336
중간체 100(1.30 g, 7.22 mmol)을 메탄올(77 mL) 중에 용해시키고, 용액을 N2 버블링에 의해 탈기하였다. Pd/C(10 중량%, 767.89 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기(1 bar) 하에서 16시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 1.03 g의 중간체 101(95% 수율, 갈색 고체)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00337
Figure pct00338
중간체 25의 제조:
Figure pct00339
아연(10.41 mg, 0.16 mmol)을 AcOH(25 mL) 중의 중간체 24(340.00 mg, 1.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 염기성화하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 250 mg의 중간체 25(86% 수율, 갈색 오일)를 수득하였다.
중간체 38의 제조:
Figure pct00340
MeOH(29.37 mL, 725.05 mmol) 중의 중간체 37(0.78 g, 3.62 mmol)의 용액을 3 bar의 압력 하에 12시간 동안 RaNi(0.79 g, 13.54 mmol)로 실온에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 이동상: 100% DCM)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 515 mg의 중간체 38(77% 수율)을 수득하였다.
중간체 45의 제조:
Figure pct00341
MeOH(25 mL) 중의 중간체 44(1.00 g, 3.93 mmol), 아연(2.57 g, 39.26 mmol) 및 AcOH(42.25 mL, 39.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 이어서, EtOAc 및 HCl(1N)로 추출하였다. 수성층을 NaOH(1N)로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다(2회). 유기층을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 550 mg의 중간체 45(62% 수율, 연갈색 포움)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00342
중간체 50의 제조:
Figure pct00343
밀봉된 튜브 내에서, EtOH(7 mL) 및 물(7 mL) 중의 중간체 49(390.00 mg, 1.31 mmol), NH4Cl(279.33 mg, 5.22 mmol) 및 철 분말(364.54 mg, 6.53 mmol)의 현탁액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 390 mg의 중간체 50(90% 수율, 1H NMR에 기초한 83% 순도, 황색 오일)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
중간체 129의 제조:
Figure pct00347
EtOH(35 mL) 및 Me-THF(35 mL) 중의 중간체 128(1.50 g, 7.76 mmol)의 용액에 Pd/C(10 중량%)(826.24 mg, 0.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 H2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 1.33 g의 중간체 129를 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다(정량적 수율, 1H NMR에 기초한 95% 순도, 황색 오일).
실시예 A18b
중간체 61b의 제조:
Figure pct00348
N2 하의 500 mL 3구 플라스크에서, NaH(95%)(7.91 g, 313 mmol)를 건조 Me-THF(200 mL) 내에 0℃에서 현탁하였다. 2-벤질옥시에탄올(31.75 g, 209 mmol)을 0-5℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중의 80%)(45.35 mL, 417 mmol)를 0-5℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에 도달시킨 다음, 16시간 환류시키고(오일조 온도: 85℃), 실온으로 냉각하였다. NH4Cl(~100 mL)d 10% 수용액을 교반하면서 30분에 걸쳐 0 내지 5℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(5 x 200 mL)로 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발시켰다. 이어서, 조질 잔류물을 500 mL의 헵탄/EtOAc(9:1) 혼합물에 현탁하였다. 불규칙 실리카를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 실리카의 플러그를 헵탄/EtOAc(9:1, 3 x 500 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 38.6 g의 중간체 61b(97% 수율, 맑은 황색 오일)를 수득하였다.
중간체 62b의 제조:
Figure pct00349
300 mL의 밀봉된 튜브 내에서, 중간체 61b(32.32 g, 170 mmol) 및 (트리메틸실릴)디아조메탄(헥산 중의 2M)(87.50 mL, 175 mmol)을 혼합하고, 튜브를 밀봉하고, 135℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켜 51 g의 중간체 62b(정량적 수율, 황갈색 오일)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 63b의 제조:
Figure pct00350
1L 오토클레이브에서, EtOH(400 mL) 중의 중간체 62b(51.00 g, 0.22 mol)의 용액에 탄소 상의 Pd(OH)2(9.25 g, 6.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 bar 하에 100℃에서 18시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트® 상의 DCM 및 EtOH로 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 진공 하에 건조시켜 25.7 g의 중간체 63b(82% 수율, 무색 오일)를 수득하였다.
중간체 64b의 제조:
Figure pct00351
무수 DCM(아밀렌 상의 (EtOH 미함유))(490 mL) 중의 중간체 63b(3.27 g, 23.0 mmol)의 혼합물에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(7.23 mL, 28 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 베어 실리카 150 g, 이동상: 30% 헵탄, 70% EtOAc)로 정제하여 증발시킨 후, 1.57 g의 중간체 64b(55% 수율, 맑은 갈색 오일)를 수득하였다.
중간체 65b의 제조:
Figure pct00352
중간체 64b(1.57 g, 12.6 mmol)를 황산(98%)(20 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 황산(98%)(12 mL) 중의 질산(63%)(10.4 mL)의 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 얼음/물에 붓고, DCM(5 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHC03 포화 용액으로 세척하고(2회), MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 1.4 g의 중간체 65b(65% 수율, 회백색 고체)를 수득하였다.
실시예 A19a
중간체 20의 제조:
Figure pct00353
쉬렝크(schlenk) 플라스크에서, LiAlH4(4.34 g, 114.35 mmol)를 무수 THF(400 mL) 중의 중간체 19(5.00 g, 19.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열한 후, 물(4.34 mL, 매우 서서히 첨가함), NaOH 3 N 용액(4.34 mL) 및 물(13 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 3.43 g의 중간체 20(정량적 수율, 오렌지색 오일)을 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00354
Figure pct00355
실시예 A19b
중간체 84b의 제조:
Figure pct00356
DCM(85.22 mL) 중의 중간체 50b(1.50 g, 9.86 mmol)의 용액에 NBS(1.93 g, 10.81 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물에 붓고, K2CO3 분말로 염기성화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 2.15 g의 중간체 84b(94% 수율)를 수득하였다.
중간체 85b의 제조:
Figure pct00357
THF(5.28 mL) 중의 중간체 84b(600.00 mg, 2.60 mmol), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(683.24 ㎕, 3.635 mmol), XPhos 전촉매(153.21 mg, 0.20 mmol) 및 인산칼륨(0.5 M 수용액)(10.39 mL, 5.19 mmol)을 15분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 밀봉된 튜브 내에서 130℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하였다. 여액을 디캔팅하고, 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 40 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 94% DCM, 6% MeOH(2% NH4OH)로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 220 mg의 중간체 85b(44% 수율)를 수득하였다.
중간체 86b의 제조:
Figure pct00358
MeOH(15.87 mL) 및 EtOAc(9.1 mL) 중의 중간체 85b(220.00 mg, 1.14 mmol)를 압력 용기 반응기(3 bar)에서 촉매로서 Pd/C(10%)(31.74 mg, 0.030 mmol)를 사용하여 실온에서 12시간 동안 처리하였다. 촉매를 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 용매를 증발시켜 220 mg의 중간체 86b(정량적 수율)를 수득하였다.
실시예 A20a
중간체 23의 제조:
Figure pct00359
N2 버블링에 의해 탈기된 AcOH(105 mL) 중의 6-클로로크로만-4-온(3.00 g, 16.43 mmol)의 용액에 Pd/C(10 중량%, 1.75 g, 1.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H2(1 bar)의 분위기 하에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(2회)과 함께 증발시켜 2.87 g의 중간체 23(정량적 수율, 회백색 고체)을 수득하였다.
실시예 A20b
중간체 101b의 제조:
Figure pct00360
밀봉된 튜브 내에서, DMF(14.38 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(1.5 g, 13.265 mmol), (S)-글리시딜 메틸 에테르(1.753 g, 19.898 mmol) 및 K2CO3(2.75 g, 19.898 mmol)을 0 내지 1700 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Masterwave BTR Anton Paar)를 사용하여 130℃에서 5분(고정된 유지 시간) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 3N HCl(수성)로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 물로 세척하여 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 플래시 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 40 g GraceResolv®)로 정제하였다(80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc로의 이동상 구배). 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 생성물(1.7 g, 수율 63.7%)을 수득하였다.
실시예 A21a
중간체 42의 제조:
Figure pct00361
AcOH(10 mL) 중의 7-클로로-4-메틸-1H-인돌(1.00 g, 6.04 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드(758.86 mg, 12.08 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 수성 NaOH(3M)에 부었다. EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1.15 g의 중간체 42(정량적 수율, 1H NMR에 기초한 88% 순도, 오렌지색 오일)를 추득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00362
중간체 48의 제조:
Figure pct00363
밀봉된 튜브 내에서, TFA(16 mL) 중의 6-클로로-4-니트로-인돌린(1.00 g, 5.09 mmol과 트리에틸실란(2.11 mL, 13.22 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 60/40으로의)로 정제하여 650 mg의 중간체 48(64% 수율, 적색 고체)을 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00364
실시예 A21b
중간체 106b의 제조:
Figure pct00365
밀봉된 튜브 내에서, EtOH(40.26 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(3.898 g, 34.475 mmol) 및 3-펜텐-2-온(6.729 mL, 0.862 g/mL, 68.951 mmol)을 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨(2.609 g, 68.951 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 3N HCl(수성)로 산성화하고, DCM으로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 물질을 예비 LC(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 80 g Grace, 이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 40% 헵탄, 60% EtOAc, 10% MeOH(2% NH4OH)로의 구배)를 통해 정제하여 중간체 106b(5.3 g, 수율 77.2%)를 수득하였다.
실시예 A22a
중간체 28의 제조:
Figure pct00366
밀봉된 튜브 내에서, 트리플루오로아세트산(17.5 mL) 중의 DL-페닐락트산(5.00 g, 30.09 mmol) 및 파라포름알데히드(903.44 mg, 30.09 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, MeOH(62.5 mL) 및 촉매량의 H2SO4(80.19 ㎕, 1.50 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 정제는 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 20-45 ㎛, 80 g, 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 70% 헵탄, 30% EtOAc로의)를 통해 수행하여 5.2 g의 중간체 28(90% 수율)을 수득하였다.
중간체 31의 제조:
Figure pct00367
질소 하에 -40℃에서 THF(16.6 mL) 중의 중간체 30(530.00 mg, 2.56 mmol)의 교반된 용액에 LiAlH4(THF 중의 2.4 M)(2.54 mL, 6.11 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 45분 동안 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 셀라이트®를 DCM으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 470 mg의 중간체 31(정량적 수율)을 수득하였다.
실시예 A22b
중간체 115b의 제조:
Figure pct00368
밀봉된 튜브 내에서, 톨루엔(45.352 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(1.153 g, 10.195 mmol) 및 2-(2-이소프로필-1,3-디옥솔란-2-일)에탄올(2.45 g, 15.292 mmol)의 용액에 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란(CMBP)(5.141 mL, 0.92 g/mL, 19.596 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 예비 LC(불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 120 g GraceResolv®, 100% DCM으로부터 99% DCM, 1% MeOH(2% NH4OH)로의 이동상 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 농축하여 중간체 115b(2.6 g, 수율 99.9%)를 수득하였다.
중간체 116b의 제조:
Figure pct00369
HC1(H2O 중의 1 M)(40.741 mL, 1 M, 40.741 mmol) 및 ACN(49.553 mL) 중의 중간체 115b(2.6 g, 10.185 mmol)을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM로 2회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 중간체 116b(2.15 g, 수율 99.9%)를 수득하였다.
중간체 117b의 제조:
Figure pct00370
EtOH(17.416 mL) 중의 중간체 116b(2.1 g, 9.942 mmol)에 수소화붕소나트륨(752.279 mg, 19.884 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 얼음 및 물에 붓고, 3 N HCl(수성)로 산성화하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 정제를 예비 LC(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 80 g GRACE, 이동상: 100% DCM)를 통해 수행하여 중간체 117b(1.53g, 수율 72.2%)를 수득하였다.
실시예 A23a
중간체 37의 제조:
Figure pct00371
DCM(1.99 mL) 중의 6-니트로크로만-4-온(2.00 g, 10.35 mmol)의 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(2.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 이동상 100% DCM)로 정제하여 680 mg의 중간체 37(31% 수율)을 수득하였다.
실시예 A23b
중간체 124b 및 124b'의 제조:
Figure pct00372
밀봉된 튜브 내에서, 톨루엔(137.696 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(3.5 g, 30.953 mmol) 및 3-메틸-1,3-부탄디올(4.836 g, 46.429 mmol)의 용액에 (시아노메틸렌)트리부틸포스포란(CMBP)(15.608 mL, 0.92 g/mL, 59.496 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 예비 LC(불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 220 g GraceResolv®, 90% 헵탄, 10% AcOEt로부터 40% 헵탄, 60% AcOEt로의 이동상 구배)에 의해 정제하였다.
순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 잔류물(3.3 g, 수율 53.5%)을 수득하였다. 잔류물을 예비 LC(불규칙 SiOH 20-45 ㎛ 80 g GraceResolv®, 100% DCM으로부터 97% DCM, 3% MeOH(2% NH4OH)로의 이동상 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 중간체 124b 및 124b'의 55/45 혼합물(620 mg, 수율 10%)을 수득하였다.
실시예 A24a
중간체 43의 제조:
Figure pct00373
DCM(20 mL) 중의 중간체 42(1.15 g, 1H NMR에 기초한 88% 순도를 기초로 한 6.04 mmol), 아세틸 클로라이드(0.64 mL, 9.06 mmol) 및 TEA(1.34 mL, 9.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 추출은 DCM 및 염수로 수행하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, DCM을 이용한 액체 주입, 이동상 구배: 10 CV의 100:0으로부터 95:05로의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1.13 g의 중간체 43(89%, 수율, 담황색 고체)을 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00374
중간체 63의 제조:
Figure pct00375
브로모아세틸 브로마이드(264 ㎕, 3.02 mmol)을 N2 하에 0℃에서 무수 DCM(6.7 mL) 중의 중간체 48(500 mg, 2.52 mmol) 및 트리에틸아민(770 ㎕, 5.54 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 N2 하에 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸아민(1.9 mL, 3.78 mmol)을 N2 하에 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 교반하고, 20시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층은 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 572 mg의 갈색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 30 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, MeOH 10%로의)에 의해 정제하여 243 mg의 중간체 63(34%)을 수득하였다.
중간체 67의 제조:
Figure pct00376
밀봉된 튜브 내에서, N2 하에서 무수 DMF(3.5 mL) 중의 6-클로로-4-니트로인돌(350.00 mg, 1.78 mmol) 및 Cs2CO3(870.11 mg, 2.67 mmol)의 용액에 중간체 77(287.19 mg, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 378 mg의 중간체 67(79% 수율, 갈색 고체)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 88의 제조:
Figure pct00377
무수 DCM(8 mL) 중의 중간체 48(510.00 mg, 2.57 mmol) 및 DIPEA(1.33 mL, 7.70 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각하였다. 이어서, 에틸 옥살릴 클로라이드(345 ㎕, 3.08 mmol)를 적가하였다. 반응물을 교반하고, 17시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 752 mg의 중간체 88(98% 수율, 갈색 잔류물)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 A24b
중간체 133b의 제조:
Figure pct00378
톨루엔(13.814 mL) 중의 N-벤질탄올아민(2.147 mL, 1.06 g/mL, 15.052 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산(2 g, 12.732 mmol)을 15℃에서 교반하였다. SOCl2(2.554 mL, 1.64 g/mL, 35.206 mmol)를 서서히 첨가한 후, DMF(96.907 ㎕, 0.944 g/mL, 1.252 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 10분 동안 교반한 후, 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DMF(11.655 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(9.415 mL, 0.728 g/mL, 67.732 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 4.4 g의 조질 물질을 수득하였다. 정제는 예비 LC(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 120 g Grace, 이동상: 100% DCM으로부터 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH4OH로의 구배)를 통해 수행하여 1.7 g의 중간체 133b(41%)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 133b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00379
Figure pct00380
실시예 A25a
중간체 52의 제조:
Figure pct00381
무수 DMF(50 mL) 중의 6-클로로-2H-크로멘-3-카르복실산(1.00 g, 4.75 mmol)의 용액에 DIPEA(2.07 mL, 11.87 mmol) 및 HBTU(1.80 g, 4.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 디메틸아민(THF 중의 2.0 M)(3.56 mL, 7.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHC03의 포화 수용액과 물(50:50)의 혼합물을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고(3회), MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발시켜 1.45 g의 중간체 52(정량적 수율, 갈색 오일)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 72의 제조:
Figure pct00382
무수 DMF(50 mL) 중의 중간체 71(912.00 mg, 6.85 mmol), HATU(3.12 g, 8.22 mmol), DIPEA(2.37 mL, 13.7 mmol) 및 N,N-디메틸글리신 히드로클로라이드(955.74 mg, 6.85 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc 및 수성 NaOH(1 N)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM 및 물을 사용하여 또 다른 추출을 수행하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, DCM을 사용한 액체 주입, 이동상 구배: 10 CV의 100:0으로부터 95:15로의 DCM/MeOH)로 정제하여 0.9 g의 중간체 72(60% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.
실시예 A25b
중간체 145b의 제조:
Figure pct00383
5-클로로-2-펜타논 에틸렌 케탈(8.014 mL, 1.09 g/mL, 53.062 mmol)을 DMF(40.198 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸(4 g, 35.375 mmol) 및 K2CO3(7.333 g, 53.062 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 예비 LC(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 80 g Grace, 이동상: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc로의 구배)를 통해 정제를 수행하여 중간체 145b(5.1 g, 수율 59.8%)를 수득하였다.
중간체 146b의 제조:
Figure pct00384
ACN(4.84 mL) 및 증류수(2.65 mL) 중의 중간체 145b(240 mg, 0.995 mmol)에 HCl(수성)(3 M)(1.326 mL, 3 M, 3.979 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 중간체 146b(230 mg, 수율 117%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 147b의 제조:
Figure pct00385
EtOH(34.644 mL) 중의 중간체 146b(3.9 g, 19.778 mmol)에 수소화붕소나트륨(1496.468 mg, 39.555 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 얼음 및 물에 붓고, 3 N HCl(수성)로 산성화하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 정제를 예비 LC(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g GRACE, 이동상: 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% MeOH(2% NH4OH)로의 구배)를 통해 수행하여, 중간체 147b(3360 mg, 수율 85.3%)를 수득하였다.
실시예 A26a
중간체 53의 제조:
Figure pct00386
N2로 탈기된 MeOH(103 mL) 중의 중간체 52(2.08 g, 8.75 mmol)의 용액에 Pt02(198.72 mg, 0.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 H2(1 bar)의 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 80/20으로부터 20/80으로의)로 정제하여 1.28 g의 중간체 53(61% 수율, 무색 오일)을 수득하였다.
중간체 55 및 중간체 56의 제조:
Figure pct00387
중간체 55 중간체 56
중간체 54(732.00 mg)를 키랄 SFC(Chiralcel OD-H 5 ㎛ 250*30 mm, 이동상: 85% CO2, 15% EtOH)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 농축 건조시켜 250 mg의 중간체 55를 백색 고체(34%)로서, 260 mg의 중간체 56을 백색 고체(36%)로서 수득하였다.
실시예 A26b
중간체 155b의 제조:
Figure pct00388
N2 하에 0℃에서, 메틸-THF(40 mL) 중의 3-메틸-3-옥세탄메탄올(1.10 mL, 11.03 mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액)(440 mg, 11.00 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 메틸-THF(5.00 mL) 중의 1,4-디니트로-1H-피라졸(2.60 g, 16.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 메틸-THF(15.00 mL)로 희석하고, -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 물/얼음으로 켄칭하고, 3N HCl(수성)로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 DCM에 용해시키고, 분쇄하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 0.46 g의 중간체 155b(20%)를 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 A27a
중간체 77의 제조:
Figure pct00389
밀봉된 튜브 내에서, N2 하에 0℃에서 무수 DCM(20 mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(1 mL, 12.6 mmol)의 용액에 메틸아민(13 mL, 26.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 NaHC03의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 993 mg의 중간체 77(73% 수율, 무색 오일)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A27b
중간체 162b의 제조:
Figure pct00390
1,4-디옥산(5 ml) 중의 중간체 31b(100 mg, 0.564 mmol), 중간체 161b(238.66 mg, 0.62 mmol) 및 Cs2CO3(459.2, 1.409 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(12.657 mg, 0.0564 mmol) 및 BINAP(35.103 mg, 0.0564 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 증발시켜 조질 생성물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조시켜 생성물 중간체 162b를 황색 고체(200 mg, 34.7%)로서 수득하였다.
실시예 A28
중간체 83의 제조:
Figure pct00391
밀봉된 튜브 내에서, 활성화된 분자체 4Å의 존재 하에 Me-THF(18 mL) 중의 6-클로로크로만-3-온(350.00 mg, 1.92 mmol), 디메틸아민(2.88 mL, 5.75 mmol) 및 Ti(OiPr)4(1.70 mL, 5.75 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(2.03 g, 9.58 mmol) 및 HOAc(3.28 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 100/0으로부터 40/60으로의)에 의해 정제하여 265 mg의 중간체 83(65% 수율, 갈색 오일)을 수득하였다.
실시예 A29
중간체 89의 제조:
Figure pct00392
Me-THF(12 mL) 및 증류수 (5 mL) 중의 중간체 88(514.00 mg, 1.72 mmol) 및 LiOH 일수화물(108.32 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 세척하였다(2회). 수성층을 3N HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 198 mg의 중간체 89(43% 수율, 갈색 오일)를 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 90의 제조:
Figure pct00393
밀봉된 유리 제품 내에서, 트리아자비시클로[4.4.0]데크-5-엔(23.78 mg, 167.40 μmol) 및 디메틸아민(0.50 ml, 1.00 mmol)을 무수 톨루엔(6.5 mL) 중의 중간체 88(100.00 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 77 mg의 중간체 90(77% 수율, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 90의 대안적인 제조:
밀봉된 튜브 내에서, 중간체 89(198.00 mg, 0.73 mmol) 및 디메틸아민(438.98 ㎕, 0.88 mmol)을 DMF(8.5 mL) 중에서 희석하였다. 이어서, HATU(612.02 mg, 1.61 mmol) 및 DIPEA(319.46 ㎕, 1.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 추출을 수행하였다(3회). 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 354 mg의 중간체 90(정량적 수율, 갈색 잔류물)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 A30
중간체 94의 제조:
Figure pct00394
MeCN(80 mL) 중의 N-요오도숙신이미드(4.72 g, 20.96 mmol)를 MeCN(170 mL) 중의 중간체 19(5.00 g, 19.1 mmol)의 용액에 적하 깔대기를 통해 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 0℃로부터 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 220 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 60/40으로의)로 정제하여 6.00 g의 중간체 94(82% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.
중간체 95의 제조:
Figure pct00395
쉬렝크 플라스크에서, 건조 Me-THF(13 mL) 중의 중간체 94(1.00 g, 2.58 mmol), 메틸 프로파르길 에테르(218.00 ㎕, 2.58 mmol) 및 TEA(1.79 mL, 12.9 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(PPH3)2(90.40 mg, 0.13 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(49.05 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N2를 퍼징하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc 및 NaHC03의 포화 수용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(1회). 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 μm, 40 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: DCM/MeOH 100/0으로부터 95/5로의)로 정제하여 1.6 g의 중간체 95(94% 수율, 황색 오일)를 수득하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00396
중간체 103의 제조:
Figure pct00397
밀봉된 튜브 내에서, 무수 DMF(19 mL) 중의 중간체 102(0.89 g, 3.89 mmol), 에티닐시클로프로판(0.51 g, 7.77 mmol) 및 TEA(2.70 mL, 19.4 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. 의 PdCl2(PPh3)2(136.35 mg, 0.19 mmol) 및 CuI(73.99 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 N2를 퍼징하고, 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHC03의 포화 수용액으로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고(2회), MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 30/70으로의)에 의해 정제하여 740 mg의 중간체 103(89% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.
중간체 140의 제조:
Figure pct00398
밀봉된 튜브 내에서, Me-THF(8 mL) 중의 중간체 102(385.00 mg, 1.68 mmol), 메틸 프로파르길 에테르(170.31 ㎕, 2.02 mmol), CuI(16.00 mg, 84.0 μmol) 및 피페리딘(498.86 ㎕, 5.04 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. PdCl2(PPh3)2(117.97 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질 생성물을 30 mg의 중간체 102에 대해 수행된 반응에 따른 다른 배치와 합하고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 95%, iPrOH 5%로의)로 정제하여 283 mg의 중간체 140(72% 수율, 갈색 고체)을 수득하였다.
실시예 A31
중간체 96의 제조:
Figure pct00399
중간체 95(0.50 g, 1.51 mmol)을 MeOH(12 mL) 중에 희석하고, N2를 퍼징하였다. PD/C(10 중량%, 161.03 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H2(1 bar)의 분위기 하에서 16시간 동안 실온에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15 내지 40 ㎛, 24 g, 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 60/40으로의)로 정제하여 352 mg의 중간체 96(70% 수율, 황색 오일)을 수득하였다.
중간체 104의 제조:
Figure pct00400
CoCl2(89.72 mg, 0.69 mmol)을 무수 MeOH(13.4 mL) 중의 중간체 103(740.00 mg, 3.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(7.4 mL) 중의 NaBH4(522.64 mg, 13.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 50/50으로의)에 의해 정제하여 260 mg의 중간체 104(34% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.
중간체 141의 제조:
Figure pct00401
EtOH(5.50 mL) 중의 중간체 140(250.00 mg, 1.15 mmol)의 용액에 TEA(111.45 ㎕, 802 μmol) 및 PtO2(10.40 mg, 45.8 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기(1 bar) 하에 24시간 동안 교반하고, 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 셀라이트®를 EtOH로 세척하고, 여액을 진공 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 이동상 구배: 헵탄 95%, EtOAc/MeOH(9:1) 5%로부터 헵탄 50%, EtOAc/MeOH(9:1) 50%로의)로 정제하여 173 mg의 중간체 141(68% 수율, 담갈색 고체)을 수득하였다.
실시예 A32
중간체 100의 제조:
Figure pct00402
밀봉된 튜브 내에서, 암모니아(MeOH 중의 7 N)(34 mL) 중의 테트라히드로-4H-피란-4-온(2.00 g, 19.98 mmol) 및 1-메틸-3,5-디니트로-1H-피리딘-2-온(3.98 g, 19.98 mmol)의 용액을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHC03의 포화 수용액을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, DCM으로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 1.70 g의 중간체 100(47% 수율, 적색 고체)을 수득하였다.
중간체 128의 제조:
Figure pct00403
쉬렝크 반응기에서, 암모니아(MeOH 중의 7 N)(43 mL) 중의 1-메틸-3,5-디니트로-1H-피리딘-2-온(5.00 g, 25.11 mmol) 및 1-메틸-4-피페리돈(3.13 g, 27.62 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, DCM 중에 용해시키고, NaHC03의 포화 수용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 2.32 g의 중간체 128(48% 수율, 적색 고체)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 200의 제조:
Figure pct00404
중간체 200은 시약으로서 1-메틸-3,5-디니트로-1H-피리딘-2-온 및 1-시클로프로필-4-피페리디논(111 mg; 50%)으로부터 출발하여 중간체 128의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A33
중간체 102의 제조:
Figure pct00405
AcOH(25 mL) 중의 중간체 101(1.03 g, 6.86 mmol) 및 아세트산나트륨(1.13 g, 13.7 mmol)의 용액에 브롬(351.40 ㎕, 6.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, NaHC03의 포화 수용액 및 10% 티오황산나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 30/70으로의)로 정제하여 890 mg의 중간체 102(57% 수율, 담갈색 고체)를 수득하였다.
중간체 102의 대안적인 제조:
ACN (20 mL) 중의 중간체 101(550 mg; 3.66 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이어서, ACN (20 mL) 중의 N-브로모숙신이미드(652 mg, 3.66 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHC03의 용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 헵탄 및 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 용매를 제거하여 780 mg(93%)의 중간체 102를 수득하였다.
중간체 204의 제조:
Figure pct00406
중간체 204는 중간체 201(477 mg, 75%)로부터 출발하여 중간체 102의 제조에서 사용된 대안적인 절차에 따라 제조되었다.
중간체 137의 제조:
Figure pct00407
실온에서 AcOH(40 mL) 중의 중간체 129(2.12 g, 12.99 mmol) 및 아세트산나트륨(2.13 g, 25.98 mmol)의 용액에 브롬(665.49 ㎕, 12.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물에 희석하고, NaHCO3로 서서히 처리하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발시켜 2.2 g의 중간체 137(70% 수율, 갈색 고체)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 201의 제조:
Figure pct00408
중간체 201은 중간체 200(94 mg; 98%)으로부터 출발하여 중간체 129의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
실시예 A34
중간체 109의 제조:
Figure pct00409
밀봉된 튜브에 중간체 94(1.50 g 3.86 mmol), 메틸보론산(693.81 mg, 11.6 mmol), CsF(315.51 mg, 386 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.05 g, 13.5 mmol)를 충전하였다. 시스템을 N2로 탈기 및 충전하고(3회), 1,4-디옥산(34 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3회). 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, DCM 중의 액체 로딩, 이동상 구배: 10 CV의 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 60/40으로의)로 정제하여 711 mg의 중간체 109(67% 수율, 황색 고체)를 수득하였다.
중간체 125의 제조:
Figure pct00410
마이크로파 바이알 내에서, 1,4-디옥산(10 mL) 중의 중간체 102(250.00 mg, 1.09 mmol), 디메틸아연(546 ㎕, 1.09 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(89.35 mg, 0.11 mmol)의 용액에 N2를 퍼징하고, 10분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 100℃에서 가열하였다. 이 반응은 각각 500 mg의 중간체 102로부터 2개의 배치로 수행하였다. 2개의 배치를 합하고, EtOAc로 희석하고, 물을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여액을 분별 깔대기에 옮겼다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, DCM에 의한 액체 로딩, 이동상 구배: 헵탄 90%, EtOAc 10%로부터 헵탄 70%, EtOAc 30%로의)로 정제하여 164 mg의 중간체 125(46% 수율, 황색 오일)를 수득하였다.
실시예 A35
중간체 113의 제조:
Figure pct00411
밀봉된 튜브 내에서, MeOH(10.4 mL) 중의 중간체 94(1.50 g, 3.86 mmol), CuI(73.58 mg, 386 μmol), 1,10-페난트롤린(139.25 mg, 773 μmol) 및 Cs2CO3(2.52 g, 7.73 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드에 통과시키고, 흑색 여액을 농축하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 90/10으로부터 60/40으로의)로 정제하여 576 mg의 중간체 113(51% 수율, 오렌지색 고체)을 수득하였다.
중간체 117의 제조:
Figure pct00412
마이크로파 바이알 내에서, MeOH(5 mL) 중의 중간체 102(480.00 mg, 2.10 mmol) 및 Cs2CO3(1.37 g, 4.19 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. CuI(39.91 mg, 209.54 μmol) 및 1,10-페난트롤린(75.52 mg, 419.08 μmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 2시간 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 가열하였다. 조질 생성물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH로 헹구었다. 흑색 여액을 진공 하에 농축하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 50 g, 액체 주입(DCM), 이동상 구배: 헵탄 95%, EtOAc/MeOH(9:1) 5%로부터 헵탄 70%, EtOAc/MeOH(9:1) 30%로의)로 정제하여 303 mg의 중간체 117(80% 수율, 베이지색 고체)을 수득하였다.
중간층 117의 대안적인 제조: MeOH(20 mL) 중의 중간체 102(2 g, 8.73 mmol), CuI(166.3 mg, 0.87 mmol), 1,10-페난트롤린(314.7 mg, 1.75 mmol), Cs2C03(5.7 g, 17.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 질소 분위기 하에 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고(100 mL x 3), 유기층을 건조시키고(MgS04), 농축하였다.
잔류물(4 g, 어두운 고체)을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100/0으로부터 0/100으로의 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축 건조시켜 950 mg(60%)의 중간체 117을 수득하였다.
중간체 138의 제조:
Figure pct00413
마이크로파 바이알 내에서, MeOH(5 mL) 중의 중간체 137(500.00 mg, 2.07 mmol) 및 Cs2CO3(1.35 g, 4.13 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. CuI(39.33 mg, 0.21 mmol) 및 1,10-페난트롤린(74.43 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 2시간 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 120 g, 건식 로딩(셀라이트®), 이동상 구배: DCM 98%, MeOH/수성 NH3(95:5) 2%로부터 DCM 85%, MeOH/수성 NH3(95:5) 15%로의)에 의해 정제하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 24 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 90%, MeOH/수성 NH3(95:5) 10%로의)로 추가로 정제하여 230 mg의 중간체 138(58% 수율, 황색 고체)을 수득하였다.
중간체 144의 제조:
Figure pct00414
마이크로파 바이알 내에서, 중간체 102(500.00 mg, 2.18 mmol), 시클로프로필 카르비놀(11.83 mL), 1,10-페난트롤린(78.67 mg, 436.51 μmol) 및 Cs2CO3(1.42 g, 4.37 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. CuI(41.57 mg, 218.27 μmol)를 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 4시간 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 생성물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 여액을 분별 깔대기에 옮겼다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고(3회), MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 10 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: 헵탄 95%, EtOAc/MeOH(9:1) 5%로부터 헵탄 70%, EtOAc/MeOH(9:1) 30%로의)로 정제하여 206 mg의 중간체 144(43% 수율, 무색 오일)를 수득하였다.
중간체 147의 제조:
Figure pct00415
마이크로파 바이알 내에서, 시클로프로필메탄올(8.30 mL) 중의 중간체 137(415 mg, 1.71 mmol) 및 Cs2CO3(1.12 g, 3.43 mmol)의 혼합물에 N2를 퍼징하였다. CuI(32.64 mg, 0.17 mmol) 및 1,10-페난트롤린(61.78 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물에 N2를 퍼징하고, 2시간 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage® Initiator EXP 60)를 사용하여 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조질 생성물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 패드로 여과하였다. 셀라이트®를 MeOH로 헹구고, 여액을 진공 하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고(3회), MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 220 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 97% DCM, 3% MeOH(10% NH4OH)로의)를 통해 정제하여 145 mg의 중간체 147(24% 수율, LC/MS에 기초한 순도 66%)을 수득하였다.
중간체 205의 제조:
Figure pct00416
중간체 205는 중간체 204(65 mg; 17%)로부터 출발하여 중간체 113의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 프로토콜(T = 100℃ 및 시간 = 1시간)을 통해 제조하였다.
실시예 A36
중간체 121과 중간체 121'의 혼합물의 제조:
Figure pct00417
중간체 121 중간체 121'
쉬렝크 반응기 내에서, 이소프로판올(25.5 mL) 및 ME-THF(12.75 mL) 중의 중간체 120(1.02 g, 3.13 mmol), 포름산암모늄(11.82 g, 187.48 mmol) 및 Pd/C(10 중량%)(1.99 g, 1.88 mmol)의 용액에 N2를 퍼징하고, 35분 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 여액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 981 mg의 중간체 121과 121'의 혼합물(95% 수율, 갈색 오일)을 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
실시예 A37
중간체 150의 제조:
Figure pct00418
1-(4-플루오로-5-니트로인돌린-1-일)에타논(600 mg, 2.676 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 3 bar의 수소 압력 하에서 촉매로서 Pd/C 10%(275 mg)를 사용하여 압력 용기 반응기에서 실온에서 에탄올(30 mL) 및 THF(20 mL) 중에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 이를 DCM 및 MeOH로 추가로 세척하였다. 용매를 건조될 때까지 제거하여 470 mg(90%)의 중간체 150을 수득하였다.
실시예 A38
중간체 153의 제조:
Figure pct00419
DCM(15 ml) 중의 클로로아세트산 클로라이드(0.7 ml; 8.78 mmol) 및 탄산칼륨(1.33 g; 9.66 mmol)의 혼합물을 빙조 하에서 교반하였다. 이어서, DCM(5 ml) 중의 4-플루오로-5-니트로-2,3-디히드로인돌을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 700 mg(59%)의 중간체 153을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 161의 제조:
Figure pct00420
중간체 161을 6-(메틸옥시)-5-니트로-2,3-디히드로-1H-인돌(1.08 g)로부터 출발하여 중간체 153의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
중간체 154의 제조:
Figure pct00421
THF(40 mL) 및 물(20 mL) 중의 중간체 153(700 mg, 2.7 mmol), 디에틸아민(366 mg, 8.12 mmol) 및 K2CO3(1.12 g, 8.12 mmol)을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 600 mg(83%)의 중간체 154를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 162의 제조:
Figure pct00422
중간체 162는 중간체 161(950 mg, 85%)로부터 출발하여 중간체 154의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조되었다.
실시예 A39
중간체 168의 제조:
Figure pct00423
4-메틸옥소인돌(1.23 g, 8.36 mmol)을 진한 황산에 -10℃에서 용해시켰다. 질산칼륨(844 mg, 8.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 정제를 위해, 조질 생성물(1.93 g)을 1.2 g의 4-메틸옥소인돌에 대해 수행된 반응으로부터 수득된 다른 조 생성물(1.57 g)과 합하였다. 합한 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 3/1)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 650 mg(20%)의 중간체 168을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 A40
중간체 171의 제조:
Figure pct00424
DCM(100 mL) 중의 5-니트로-인돌린-2-카르복실산(1.8 g, 8.65 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드(1.41 g; 17.30 mmol), 프로필포스폰산 무수물(13.8 g, 21.62 mmol, EtOAc 중의 50%) 및 TEA(5 mL, 34.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 중간체 생성물을 EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1.8 g(88%)의 중간체 171을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 A41
중간체 174의 제조:
Figure pct00425
N2 하에 무수 MeOH(25 mL) 중의 메톡시화나트륨(1.17 g, 21.6 mmol)의 용액에 무수 MeOH(25 mL) 중의 2,2-디메틸-5-(2-피롤리디닐리덴)-1,3-디옥산-4,6-디온(4.57 g, 21.6 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H20(50 mL)로 희석하였다. 수성 1 N HCl을 pH = 6이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3x). 합한 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 120 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: 헵탄/EtOAc 70/30으로부터 50/50으로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하여 2.77 g(91%)의 중간체 174를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 175의 제조:
Figure pct00426
반응은 500 mg의 중간체 174에서 2회 수행되었다.
500 mg의 중간체 174에 대한 하나의 배치에 대한 전형적인 절차:
튜브를 중간체 174(500 mg, 3.54 mmol) 및 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(769 mg, 3.54 mmol)으로 충전하였다. 이어서, ACN(15 mL) 및 질산비스무트(III) 오수화물(172 mg, 354 μmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 25분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 130℃에서 가열하였다. 500 mg의 중간체 174에 대해 수행된 2개의 반응에서 생성된 배치를 합하고, 농축하여 암적색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 12 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: DCM/MeOH 100/0으로부터 95/5로의)로 정제하여 중간체 175의 2개의 분획을 수득하였다:
- 베이지색 고체로서 618 mg(30%; LC/MS에 의해 평가된 82%의 순도)의 중간체 175,
- 오렌지색 고체로서 710 mg(32%; LC/MS에 의해 평가된 85%의 순도)의 중간체 175.
중간체 176의 제조:
Figure pct00427
1,4-디옥산(8 mL) 및 물(8 mL) 중의 중간체 175(625 mg, 2.00 mmol) 및 수산화나트륨(1.60 g, 40.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 주말 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, pH = 4가 될 때까지 1 N 수성 HCl로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 DCM/iPrOH(3/1)로 추출하였다(8x). 합한 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: DCM/MeOH 95/5로부터 85/15로의)로 정제하여 278 mg(72%)의 중간체 176을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 177의 제조:
Figure pct00428
DMF(14 mL) 중의 중간체 176의 용액(278 mg, 1.43 mmol)에 DIPEA(740 ㎕, 4.30 mmol), 메틸아민(2.86 mL, 5.73 mmol) 및 COMU®(1.53 g, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, 건식 로딩(셀라이트®), 이동상 구배: DCM/MeOH 95:5로부터 85:15로의)로 정제하여 168 mg(57%)의 중간체 177을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 A42
중간체 182의 제조:
Figure pct00429
이소프로필 알코올(10 mL)을 NaH(419 mg, 10.5 mmol, 60% 순도, 무수 헵탄으로 미리 세척함)에 첨가하고, 중간체 102(300 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 강철 용기에서 2시간 동안 220℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 수성 10% K2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 DCM-MeOH로 용리시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 85 mg(31%)의 중간체 182를 수득하였다.
중간체 185의 제조:
Figure pct00430
중간체 185는 중간체 102(100 mg; 65%)로부터 출발하여 중간체 182의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 A43
중간체 189의 제조:
Figure pct00431
DMF(910 ㎕) 중의 중간체 188(91.0 mg, 167 μmol) 및 K2CO3(46.2 mg, 0.334 mmol)의 용액에 실온에서 요오도메탄(12.4 ㎕, 200 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 10 g, 액체 로딩(DCM), 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 97%, MeOH 3%로의)에 의해 정제하여 74 mg(73%)의 중간체 189를 담갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 A44
중간체 190의 제조:
Figure pct00432
6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-[1,6]-나프티리딘-2(1H)-온(1.48 g, 6.16 mmol)을 황산(7.93 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 질산(8.72 mL)을 적가하고, 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물에 붓고, K2CO3 분말로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 12g, 이동상: 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% MeOH(2% NH4OH)로의 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하여 660 mg(32%)의 중간체 190을 수득하였다.
중간체 191의 제조:
Figure pct00433
밀봉된 튜브 내에서 톨루엔(8.71 mL) 중의 중간체 190(600 mg, 1.82 mmol), iPrOH(278 ㎕) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.2 mL)을 20분 동안 0 내지 400 W 범위의 파워 출력의 단일 모드 마이크로파 반응기(Biotage Initiator EXP 60)를 사용하여 90℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛ 40 g, 이동상: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하여 298 mg(44%)의 중간체 191을 수득하였다.
중간체 192의 제조:
Figure pct00434
EtOH(6.82 mL) 중의 중간체 191(290 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 촉매로서 수산화팔라듐(26 mg, 0.185 mmol)을 사용하여 60℃에서 10 bar의 압력 하에서 12시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드 상에서 여과하고, 이를 DCM 및 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 200 mg의 중간체 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 24 g, 이동상: 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH4OH로부터 88% DCM, 12% MeOH, 1.2% NH4OH로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 100 mg(62%)의 중간체 192를 수득하였다.
중간체 193의 제조:
Figure pct00435
밀봉된 튜브 내에서, MeOH(1.26 mL, 31.16 mmol) 및 AcOH(0.04 mL, 0.69 mmol) 중의 중간체 192(100 mg, 0.482 mmol), (1-에톡시시클로프로폭시) 트리메틸실란(0.1 mL, 0.493 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드(0.043 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 1N NaOH 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, 혼합하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조질 생성물(123 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 80 g; 이동상 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH4OH로부터 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH4OH로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 80 mg(67%)의 중간체 193의 제1 분획 및 20 mg(18%)의 중간체 193의 제2 분획을 수득하였다.
실시예 A45a
중간체 196의 제조:
Figure pct00436
브롬(665 ㎕, 12.99 mmol)을 AcOH(40 mL) 중의 6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프티리딘-3-아민(2.12 g, 12.99 mmol) 및 아세트산나트륨(2.13 g, 25.98 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물에 희석하고, NaHC03으로 서서히 처리하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 갈색 고체로서 2.2 g의 중간체 196을 수득하였다.
중간체 197의 제조:
Figure pct00437
오토클레이브 내에서 iPrOH(15.2 m) 중의 중간체 196(2 g, 8.26 mmol) 및 나트륨 이소프로폭시드(5.42 g, 66.08 mmol)를 220℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, KCO3의 10% 수용액, 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물(6.6 g)를 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 330 g, 이동상: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 720 mg의 중간체 196과 중간체 197의 혼합물(주요 생성물로서) 및 80 mg(4%)의 중간체 197을 수득하였다. 720 mg의 중간체 196과 중간체 197의 혼합물을 역상 크로마토그래피(고정상: YMC-actus Triart-C18 10 ㎛ 30*150 mm, 이동상: 75% NH4HC03 0.2%, 25% ACN으로부터 35% NH4HC03 0.2%, 65% ACN으로의 구배)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 농축하여 377 mg(21%)의 중간체 197을 수득하였다.
실시예 A45b
중간체 208a
Figure pct00438
및 208b
Figure pct00439
의 제조
수소화나트륨(91 mg, 2.26 mmol; 광유 중의 60% 분산액)을 0℃에서 무수 MeOH(1 mL, 24.69 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 이어서, MeTHF(2 mL) 중의 7-플루오로-2-메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(238 mg, 1.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, 물로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 265 mg의 중간체 208a와 208b의 혼합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 209의 제조:
Figure pct00440
MeOH(27 mL) 중의 중간체 208a 및 208b(265 mg, 1.19 mmol) 및 Pd/C 10%(55 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 압력 용기 반응기(3 bar)에서 실온에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, DCM/MeOH로 세척하고, 여액을 증발시켜 갈색 오일 212 mg을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 12 g, 용리액: 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH4OH로부터 90% DCM, 10% MeOH, 1% NH4OH로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 133 mg(58%)의 중간체 209를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 A46
중간체 211의 제조:
Figure pct00441
1,4-디옥산(21 mL) 및 물(2 mL) 중의 중간체 5R(3.33 g, 4.92 mmol), 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘(0.89 g; 5.32 mmol) 및 Cs2C03(4.03 g, 12.3 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(0.237 g, 0.205 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다.
잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(240 g, 15-40 ㎛, 용리액: 헵탄/EtOAc: 1/0으로부터 0/1로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고, 용매를 증발시켜 1.82 g(83%)의 중간체 211을 수득하였다.
중간체 211의 대안적인 제조:
MeTHF(10 mL) 중의 중간체 5(1.1 g, 2.1 mmol)의 밀봉된 튜브 내의 용액을 물(1 mL) 중의 Na2CO3(0.4 g, 3.8 mmol), 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘(332 mg, 2 mmol), 트리페닐포스핀(20 mg, 0.076 mmol) 및 Pd(OAc)2(8.5 mg, 0.04 mmol)로 처리하고, 혼합물을 배기시키고, 질소를 퍼징한 후, 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 중의 K2CO3의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다.
잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(24 g의 SiOH 15 ㎛, 90% 헵탄 10% EtOAc로부터 50% 헵탄 50% EtOAc로의 구배)로 정제하였다. 분획을 수집하고, 건조될 때까지 증발시켜 830 mg(78%)의 중간체 211을 수득하였다.
실시예 A47
중간체 214의 제조:
Figure pct00442
중간체 117(900 mg, 4.99 mmol)을 아세톤(20 mL)에 용해시켰다. 디클로로트리아진(749 mg, 4.99 mmol) 및 DIEA(2.61 mL, 14.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mg의 중간체 102에 대해 수행된 다른 반응 생성물과 합하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 950 mg의 중간체 214를 수득하였다.
중간체 215의 제조:
Figure pct00443
중간체 5R(590 mg, 1.12 mmol), 중간체 214(453.4 mg, 1.45 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(91 mg, 0.11 mmol) 및 디옥산 중의 NaHCO3의 포화 수용액의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mg의 중간체 5R에 대해 수행된 다른 반응 생성물과 합하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 조질 화합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 내에서 교반한 후, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켰다.
생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100/0으로부터 70/30으로의 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에서 농축 건조시켜 460 mg의 중간체 215를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 A48
중간체 217의 제조:
Figure pct00444
무수 THF(230 mL) 중의 7-브로모옥스인돌(4.7 g; 22.16 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(10.97 mL, 73.17 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-부틸리튬 용액(19.5 mL, 48.76 mmol; 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(1.65 mL, 26.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 -20℃에서 교반한 후, NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 헵탄/EtOAc)로 정제하여, 용매 증발시킨 후, 1.3 g(22%)의 중간체 217을 수득하였다.
중간체 218의 제조:
Figure pct00445
무수 THF(50 mL) 중의 중간체 218(1 g; 4.42 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(2.19 mL, 14.60 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 n-부틸리튬 용액(3.89 mL, 9.73 mmol; 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 1,1-디플루오로-2-요오도에탄(0.467 mL, 5.31 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 -20℃에서 교반한 후, NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 100/0으로부터 50/50%로의 n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 650 mg(50%)의 중간체 218을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 219의 제조:
Figure pct00446
THF(20 mL) 중의 중간체 218(650 mg, 2.24 mmol)의 용액에 보란 디메틸 술피드 착물(2.12 mL, 22.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, MeOH를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 100/0으로부터 80/20%로의 n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 제거하여 605 mg(88%)의 중간체 219를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 220의 제조:
Figure pct00447
THF(20 mL) 중의 중간체 219(605 mg, 2.19 mmol)의 용액에 트리메틸아민(305 ㎕, 2.19 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(267.7 mg, 2.19 mmol) 및 디-tert-부틸디카르보네이트(717.3 mg, 3.29 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조질 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 100/0으로부터 50/50%로의 n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 750 mg(90%)의 중간체 220을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 221의 제조:
Figure pct00448
밀봉된 튜브 내에서, 무수 DMF 중의 중간체 220(700 mg, 1.86 mmol), 시안화아연(437 mg, 3.72 mmol), Pd(PPh3)4(430 mg, 0.372 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시킨 후, 100℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 반응물을 NH4Cl의 포화 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 n-헵탄 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 농축하여 316 mg(LC/MS로 평가된 80%의 순도에 기초한 42%)의 중간체 221을 수득하였다.
중간체 222의 제조:
Figure pct00449
ACN(10 mL) 중의 중간체 221(320 mg, 0.99 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(176.7 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 100/0으로부터 80/20%로의 n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 227 mg(LC/MS로 평가한 80%의 순도에 기초한 46%)의 중간체 222를 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 223의 제조:
Figure pct00450
디옥산(5 mL) 중의 중간체 222(200 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론(253 mg, 1 mmol) 및 아세트산칼륨(117.4 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 5분의 질소 버블링 후에, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.1 mg, 0.01 mmol) 및 XPhos(9.5 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 224의 제조:
Figure pct00451
1,4-디옥산(8 mL) 및 물(2 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(59.5 mg을 0.4 mmol), 중간체 223(179 mg, 0.4 mmol) 및 Na2C03(126.9 mg, 1.2 mmol)을 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16.3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조질 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 100/0으로부터 70/30%로의 n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 230 mg(LC/MS로 평가된 75%의 순도에 기초한 99%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 225의 제조:
Figure pct00452
중간체 138(73.3 mg, 0.38 mmol), 중간체 224(165 mg, 0.38 mmol) 및 Cs2CO3(185.5 mg, 0.569 mmol)을 질소 분위기 하에 THF(10 mL)에 용해시킨 후, Pd(OAc)2(4.3 mg, 0.019 mmol) 및 rac-BINAP(21.95 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 조질 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 100/0으로부터 50/50%로의 DCM/DCM:MeOH(9:1))로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 153 mg(67%)의 중간체 225를 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 A49
중간체 226의 제조:
Figure pct00453
중간체 117(420 mg, 2.33 mmol), 브롬화수소산(10.08 mL, 155.5 mmol) 및 물(1.7 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 제거하고, 조질 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 227의 제조:
Figure pct00454
Cs2CO3(2.3 g, 7.08 mmol)을 N2 분위기 하에 무수 DMF(12 mL) 중의 중간체 226(530 mg, 2.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, (2-요오도에틸)시클로펜탄을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 100% DCM 0% DCM/MeOH(9/1)로부터 0% DCM 100% DCM/MeOH(9/1)로의 구배)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고, 용매를 농축하여 153 mg(30%)의 중간체 227을 수득하였다.
실시예 A50
중간체 230의 제조:
Figure pct00455
아세톤(40 mL) 중의 3,4-디히드로-6-히드록시카르보스티릴(4.89 g, 30 mmol)의 용액에 디메틸 술페이트(4.67 g, 45 mmol) 및 K2CO3(12.44 g; 90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 비카르보네이트의 포화 수용액(10 ml)과 염화메틸렌(20 ml*2) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 4 g(75%)의 중간체 230을 회백색 고체로서 수득하였다
중간체 231의 제조:
Figure pct00456
TFA(16 mL) 중의 중간체 230(2 g, 11.3 mmol)의 용액에 0℃에서 아질산나트륨(934.5 mg, 13.54 mmol)을 첨가하였다. 온도를 25℃로 상승시키고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 황색 침전물을 수집하여 1.2 g(41%, LC/MS로 평가된 85%의 순도)의 중간체 131을 수득하였다.
실시예 A51
중간체 235의 제조:
Figure pct00457
중간체 235의 제조는 아래에서 보고되는 바와 같은 2개의 반응을 통해 수행하였다.
반응 1: N-브로모숙신이미드(716 mg, 4.03 mmol)를 DCM(20 mL) 중의 t-부틸-6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트(1 g, 4.03 mmol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, K2CO3의 10% 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다.
반응 2: N-브로모숙신이미드(2.08 g, 11.68 mmol)를 C(60 mL) 중의 t-부틸-6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2-카르복실레이트(2.9 g, 11.68 mmol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, K2CO3의 10% 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다.
2개의 잔류물을 합하고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 20% EtOAc, 80% 헵탄으로부터 40% EtOAc, 60% 헵탄으로의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 2.8 g(54%)의 중간체 235를 수득하였다.
중간체 236의 제조:
Figure pct00458
DCM(35.4 mL) 중의 중간체 235(2.21 g; 6.75 mmol) 및 트리에틸아민(3.76 mL, 27.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.03 mL, 7.43 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 무수물(0.1 당량; 94 ㎕, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로아세트산 무수물(0.5 당량; 469 ㎕, 3.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 3.18 g의 중간체 236을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 237의 제조:
Figure pct00459
1,4-디옥산(25 mL) 중의 중간체 236(3.18 g; 7.51 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl(74 mL, 295 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체를 ACN에 현탁하였다. 침전물을 여과하고, ACN으로 세척하고, 건조시켜 2.21 g(82%)의 중간체 237을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 238a
Figure pct00460
및 238b
Figure pct00461
의 제조:
MeOH(40 mL) 중의 중간체 237(1.41 g, 3.92 mmol)의 용액에 3-옥세타논(942 ㎕, 15.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로히드라이드(739 mg, 11.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 혼합물을 K2CO3의 10% 용액에 붓고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하였다. 고체 NaCl을 수성층에 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다(2회). 유기층을 합한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 황색 고체 잔류물(2.6 g)을 실리카 겔 크로마토 그래피(SiO2, Grace, 80 g, 고체 침착물; 용리액: 96% DCM, 4% MeOH, 0.4% NH4OH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.25 의g 불순한 분획을 수득하고, 이를 다시 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, Grace, 40 g, 구배: 100% DCM으로부터 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH4OH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 363 mg(33%)의 중간체 238a를 담황색 고체로서, 694 mg(47%)의 중간체 238b를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 238a의 대안적인 제조:
수산화나트륨 (407 mg, 7.25 mmol)을 MeOH(14 mL) 중의 중간체 238b(687 mg, 1.81 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물 및 DCM을 잔류물에 첨가 하였다. 혼합물을 DCM(3X)으로 추출하고, 디캔팅하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 538 mg의 중간체 238a를 정치시에 결정화하는 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 239의 제조:
Figure pct00462
밀봉된 튜브 내에서, THF(9 mL) 중의 중간체 238a(374 mg, 1.32 mmol), Cs2CO3(861 mg, 2.64 mmol) 및 RuPhos 팔라다사이클 Gen. 1(108 mg, 0.13 mmol)의 이전에 탈기시킨 혼합물에 헥산(4 mL, 4 mmol) 중의 1 M 트리에틸보란을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃(예열조)에서 밤새 교반하고, 반응물을 50 mg의 중간체 238a에 대해 수행된 다른 반응물과 합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다(3x). 유기층을 디캔팅하고, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물(590 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 베어 실리카 40 g, 이동상: 94% DCM, 6% MeOH, 0.5% NH4OH)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 122 mg(39%)의 중간체 239를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 A52
중간체 241의 제조:
Figure pct00463
THF(240 mL) 중의 2-아미노-3-브로모벤조니트릴(30.0 g)의 용액에 나트륨 tert- 부톡시드(1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(85.0 g) 중의 중간체 3a의 용액을 적가하고, HPLC에 의해 전환을 모니터링하면서 혼합물을 2-4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(210 mL)을 적가하고, 혼합물을 농축하여 대부분의 THF를 제거하였다. 이어서, 헵탄(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기층을 물(210 mL)로 세척하고, 2-3 부피로 농축하고, 실리카 겔의 패드(60 g)를 통해 여과하고, 헵탄(300 mL)으로 패드를 세척하여, 63.3 g의 중간체 241을 수득하였다.
중간체 242의 제조:
Figure pct00464
무수 THF(500 mL) 중의 중간체 241(50.0 g)의 용액에 디메틸아미노피리딘(0.5 당량)을 첨가하고, 온도를 65-70℃로 조절하였다. 이어서, 디-tert-부틸디카르보네이트(2.2 당량)를 첨가하고, HPLC에 의해 전환을 모니터링하면서 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물(350 mL)을 첨가하고, 혼합물을 350 내지 400 mL로 농축하였다. 헵탄(500 mL)을 첨가하고, 20% 수성 AcOH를 첨가하여 pH를 4-6으로 조정하였다. 층을 분리하고, 물(350 mL)을 첨가하였다. 8% 수성 NaHC03으로 pH를 7-8으로 조정한 후, 층을 분리하고, 유기층을 물(350 mL)로 세척하고, 농축하여 64 g(정량적)의 중간체 242를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 21의 제조:
Figure pct00465
Me-THF(5 mL) 중의 중간체 106(260.00 mg, 0.44 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M)(0.50 mL, 0.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 12g, 셀라이트®에 대한 건식 로딩, 이동상 구배: DCM/iPrOH 100/0으로부터 90/10으로의)로 정제하여 161 mg의 회백색 고체를 수득하였다. 이 생성물을 MeCN(1 mL)에 용해시키고, 물(9 mL)로 증량하고, 동결 건조시켜 161 mg의 화합물 21(77% 수율, 백색 고체)을 수득하였다.
화합물 25의 제조:
Figure pct00466
Me-THF(5 mL) 중의 중간체 119(338.00 mg, 0.50 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M)(540.00 ㎕, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 97%, MeOH 3%로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 Et2O 내에서 분쇄하고, 고체를 유리 프릿 상에서 여과하고, 고 진공(50℃, 18시간) 하에 건조시켜 172 mg의 화합물 25(40% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.
화합물 32의 제조:
Figure pct00467
Me-THF(7.5 mL) 중의 중간체 139(382.00 mg, 0.67 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M)(0.75 mL, 0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 30 g, DCM을 사용한 액체 로딩, 이동상 구배: DCM 98%, MeOH/수성 NH3(95:5) 2%로부터 DCM 92%, MeOH/수성 NH3(95:5) 8%로의)로 정제하여 황색 오일을 수득하였고, 이것은 정치시에 결정화되었다. 이어서, 잔류물을 디에틸에테르 중에서 분쇄하였다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 진공 하에 건조시켜(50℃, 16시간) 143 mg의 화합물 32(39% 수율, 백색 고체)를 수득하였다.
화합물 34의 제조:
Figure pct00468
Me-THF(3 mL) 중의 중간체 146(255.00 mg, 69% 순도 1H NMR에 기초한 0.29 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M)(320.00 ㎕, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 MeOH 내에서 초음파 처리하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 조질 잔류물을 DCM 내에서 추가로 초음파 처리하였다. 고체를 유리 프릿 상에서 여과하고, 진공 하에 건조시켜 104 mg의 화합물 34(35% 수율, 회백색 고체)를 수득하였다.
화합물 35의 제조:
Figure pct00469
Me-THF(1.06 mL, 10.62 mmol) 중의 중간체 149(65.00 mg, 0.11 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1 M)(212.47 ㎕, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, K2CO3 수용액(10%), 물(2회) 및 NaCl의 포화 용액(2회)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛, 40 g, 이동상 구배: 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH4OH로부터 88% DCM, 12% MeOH, 1.2% NH4OH로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 동결 건조시켜 33 mg의 화합물 35(62% 수율)를 수득하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
실시예 B2
화합물 1의 제조:
Figure pct00481
DCM(3.79 mL) 중의 중간체 15(126.00 mg, 0.24 mmol)의 용액에 0-5℃에서 TFA(0.88 mL, 11.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음, 물 및 NH4OH의 혼합물에 부었다. DCM으로 추출한 후(2회), 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 잔류물은 Et2O 내에 용해시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 70 mg의 화합물 1(69% 수율)을 수득하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
실시예 B3
화합물 2의 제조:
Figure pct00485
MeOH(10 mL) 중의 중간체 16(378.76 mg, 0.65 mmol)의 용액에 HCl(H2O 중의 3 M)(3 mL, 9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, K2C03의 10% 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(90/10)로 용해시키고, 침전물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조시켰다. 여액을 증발시키고, DCM/MeOH(330 mL, 10% MeOH) 내에 용해시키고, K2C03의 10% 수용액을 첨가하였다. 유기층을 디캔팅하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH, 25 g + 5 g 고체 침착물, 이동상 구배: 0.5% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM으로부터 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM으로의)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(X-브리지-C18 5 ㎛ 30*150 mm, 이동상 구배: 60% NH4HC03(0.5%), 40% MeOH로부터 20% NH4HC03(0.5%), 80% MeOH로의)로 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 53 mg의 화합물 2(21% 수율)를 수득하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00486
실시예 B4
화합물 42의 제조:
Figure pct00487
TFA(5 mL) 및 DCM(20 mL) 중의 중간체 170(200 mg, 0.15 mmol)을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaHCO를 pH가 7보다 높아질 때까지 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 점착성 검을 수득하고, 이를 THF(5 mL)로 희석하고, THF 중의 1 M TBAF(2.5 mL, 2.5 mmol)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)과 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C18 150*30mm * 4 ㎛, 용리액: 0.1% 수성 TFA-ACN 20%로부터 30%로, v/v)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 농축하였다. 중간체 분획은 수성 NaHC03(5 mL)에 의해 염기성화하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 10 mg(15%)의 화합물 42를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 B5
화합물 56
Figure pct00488
및 화합물 57
Figure pct00489
의 제조
DCM(4 mL) 중의 중간체 225(153 mg, 0.259 mmol)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조질 생성물을 역상(고정상: 페노메넥스-제미니 C18(5 ㎛) 21.2*100 mm; 이동상: 90%의 H20(0.1% HCOOH)-10%(MeOH)로부터 54%의 H20(0.1% HCOOH)-46%(MeOH)로의)으로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, NaHC03의 포화 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 2개의 분획을 수득하였다. 각각의 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 분획 A(맑은 오일)을 수득하고, 이를 ACN-디에틸 에테르의 혼합물에 용해시키고, 침전될 때까지 증발시켰다. 백색 고체를 여과하여 30 mg(23%)의 화합물 56을 수득하였다.
분획 B(불순한 화합물 57)를 다시 역상(고정상: 페노메넥스-제미니 C18(5 ㎛) 21.2*100 mm; 이동상: 95%의 H20(0.1% HCOOH)-5%(MeOH)로부터 63%의 H20(0.1% HCOOH)-37%(MeOH)로의)으로, 이어서 제3 역상(고정상: 페노메넥스-제미니 C18(5 ㎛) 21.2*100 mm; 이동상: 70%의 H20(25 mM NH4HC03)-30%(ACN:MeOH 1:1)로부터 27%의 H20(25 mM NH4HC03)-73%(ACN:MeOH 1:1)로의)으로 정제하였다. 목적하는 튜브를 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 황색 고체를 ACN에 3회 용해시킨 후, 용매를 진공 하에 농축하여 22 mg(18%))의 화합물 57을 수득하였다.
전환
전환 C1:
화합물 37의 제조:
Figure pct00490
MeOH(10 mL) 중의 화합물 36(300 mg, 순도 35%), 3 M HCl(5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 NaHC03의 수용액으로 염기성화하고, 고체(300 mg)을 수집하였다. 이어서, 이를 예비 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 제미니 150*25 5u, 용리액: 0.05% HCl-ACN 0%/100%로부터 25%/75%로의(v/v))에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 120 mg의 불순한 중간체 분획 A를 수득하였다. 분획 A를 예비 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 페노메넥스 제미니 150*25 mm*10 ㎛, 용리액: 물(0.05% 수산화암모늄, 35%/65%로부터 65%/35%로의 ACN(v/v))로 추가로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 40 mg(14%)의 화합물 37을 수득하였다.
실시예 B1b
화합물 1b의 제조:
Figure pct00491
Me-THF(2.64 mL) 중의 중간체 11b(140.00 mg, 0.26 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1 M)(0.53 mL, 0.53 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH로의)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH3CN에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 44 mg의 화합물 1b를 수득하였다(40% 수율).
화합물 2b의 제조:
Figure pct00492
Me-THF(4.75 mL) 중의 중간체 13b(252.00 mg, 0.47 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1 M)(0.95 mL, 0.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 조질 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 80 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH, 0.1% NH4OH로의)를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜 77 mg의 화합물 2b를 수득하였다(39% 수율).
화합물 3b의 제조:
Figure pct00493
THF(4.00 mL) 중의 중간체 17b(0.13 g, 0.23 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M)(0.35 mL, 0.35 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 K2CO3의 10% 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN에 용해시키고, 분쇄하고, 여과하였다. 침전물을 DCM으로 1회 세척하고, 건조될 때까지 건조시켜 77 mg의 화합물 3을 수득하였다(77% 수율).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 3b의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
화합물 17b의 제조:
Figure pct00502
Me-THF(7.87 mL) 중의 중간체 93(450 mg, 0.786 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1 M)(1.57 mL, 1.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, K2CO3의 10% 수용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다.
조질 생성물(460 mg)을 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 40 ㎛ 40 g; 이동상 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH4OH로부터 93% DCM, 7% MeOH, 0.7% NH4OH로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 272 mg의 중간체 화합물을 수득하고, 이를 ACN으로부터 결정화하여 183 mg(51%)의 화합물 17(M.P=212℃(코플러(Kofler)))을 수득하였다.
실시예 B2b
화합물 6b의 제조:
Figure pct00503
DCM(5 mL) 중의 중간체 33b(100.00 mg, 0.084 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.040 mmol의 중간체 33b에 대해 수행된 다른 배치와 합하였다. 생성된 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피(구배 용리: 아세토니트릴/정제수 중의 0.05% 암모니아)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축하였다. 조질 잔류물을 예비 TLC 플레이트(용리액: EtOAc/MeOH: 9/1)로 추가의 정제하여 14 mg의 화합물 6b(38% 수율; 4개의 부분 입체 이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 6b의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법에 대한 작은 차이는 '수율 (%)' 열에 추가의 정보로 표시된다.
Figure pct00504
실시예 B3b
화합물 32b의 제조:
Figure pct00505
0℃에서 DCM(5 ml) 중의 중간체 162b(200.00 mg, 0.196 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 예비 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: 워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) 150*25 5u. 조건: A: 물(10 mM NH4HCO3); B: MeCN; 출발시: A(60%) 및 B(40%); 종료시: A:(30%) 및 B(70%); 구배 시간(분) 12; 100% B 유지 시간(분) 2; 유속(ml/분) 25)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 건조될 때까지 동결건조하여 화합물 32b를 황색 고체로서 수득하였다(45 mg, 57.2%).
실시예 B1c
화합물 3c의 제조:
Figure pct00506
TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 중간체 22c(241.00 mg, LC/MS에 의해 결정된 65% 순도에 기초한 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 역상 반-예비 HPLC(고정상: X-브리지-C18, 10 ㎛ 30 x 150 mm, 10% CH3CN, 90% H20, 0.1% NH4OH로부터 98% CH3CN, 2% H20, 0.1% NH4OH로의 이동상 구배)로 정제하였다. 관련 분획을 밤새 동결 건조시켜 43.7 mg의 화합물 3c를 수득하였다(34% 수율, 연한 오렌지색 고체).
화합물 3c의 대안적인 제조:
Figure pct00507
TFA(12.2 mL) 및 DCM(12.2 mL) 중의 중간체 21c(817.00 mg, 1.14 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, K2CO3로 염기성화하고, 여과하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 ACN으로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조질 화합물 3c를 수득하였다. 잔류물을 역상(고정상: X-브리지-C18, 5 ㎛ 30 x 150 mm, 이동상 구배: 50% 수성 NH4HC03(0.5%), 50% MeOH로부터 0% 수성 NH4HC03(0.5%), 100% MeOH로의)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 증발 건조시켜 130 mg의 화합물 3c를 수득하였다(23% 수율).
화합물 8c의 제조:
Figure pct00508
TFA(3 mL) 및 DCM(3 mL) 중의 중간체 35c(397.00 mg, LC/MS에 의해 측정한 76% 순도에 기초한 0.605 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 최소의 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 시클로헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조질 생성물을 질량 지정 자동 정제(Mass Directed Auto Purification) 시스템(염기성 컬럼)으로 정제하여 31 mg의 화합물 8c(10% 수율, 베이지색 고체)를 수득하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00509
실시예 B2c
화합물 4c의 제조:
Figure pct00510
Me-THF(2 mL) 중의 중간체 25c(77.00 mg, 0.117 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1 M)(0.129 mL, 0.129 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 직접 실리카겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 24 g, DCM을 이용한 액체 주입, 이동상 구배: DCM/MeOH(+10% 수성 NH3) 100/0으로부터 80/20으로의)에 의해 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 잔류물(35 mg)을 EtOH로부터 재결정화하고, 유리 프릿 상에서 여과하고, EtOH로 세척하였다. 고체를 수집하고, 감압 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 24 mg의 화합물 4c(수율 38%, 담황색 고체)를 얻었다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 B3c
화합물 9c의 제조:
Figure pct00513
에탄올산나트륨(EtOH 중의 20%)(30 mL) 중의 중간체 42c(155.00 mg, 0.317 mmol)의 용액을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화하고(pH: 7), EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, DCM을 사용한 액체 주입, 이동상 구배: 10 CV의 DCM/MeOH(+ 10% 수성 NH3) 100/0으로부터 90/10으로의)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물(45 mg)을 역상(고정상: X-브리지-C18, 5 ㎛, 30 x 150 mm, 이동상: 60% NH4HC03(H20 중의 0.2%), 40% MeOH로부터 20% NH4HC03(H20 중의 0.2%), 80% MeOH로의 구배)로 다시 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발 건조시켜 26 mg의 화합물 9c(18%, 담황색 고체)를 수득하였다.
분석 부분
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드 어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기가 포함되었다(아래 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 유동은 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분광기(MS)로 보내졌다. 화합물의 공칭 단일 동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 체류 시간 등)를 설정하는 것은 통상의 기술자의 지식 범위 내에 있다. 데이터 수집은 적절한 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
화합물은 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명된다. 데이터 표에서 달리 명시되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [MH]-(탈양자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없는 경우, 애덕트의 유형(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등)이 지정된다. 다중 동위원소 패턴을 갖는(Br, CI..)의 경우, 보고된 값은 가장 낮은 동위원소 질량에 대해 얻은 값이다. 모든 결과는 일반적으로 사용된 방법과 관련된 실험적 불확실성으로 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를, "RT"는 실온을, "BEH"는 가교된 에틸 실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid)를, "HSS"는 고강도 실리카(High Strength Silica)를, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미한다.
표: LCMS 방법 코드(유량은 mL/분, 컬럼 온도(T)는 ℃, 실행 시간은 분으로 표시된다).
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
융점( DSC , MP50 또는 K)
많은 화합물에 대해, 융점(MP)은 DSC1(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))(분석표에 DSC로 표시됨)을 사용하여 측정하였다. 융점은 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최고 온도는 350℃이었다. 값은 최대값이다.
많은 화합물에 대해, 융점은 선형 온도 구배를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 단위(분석표에 K로 표시됨)로 구성된 코플러(K) 고온 벤치로 얻었다.
많은 화합물에 대해, 융점은 메틀러-톨레도 MP50 장치(분석표에 MP50으로 표시됨)를 사용하여 얻었다. 융점은 50℃(대기 시간 10초)로부터 시작하여 300℃의 최대값까지 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다.
표: N°는 화합물 번호를 의미하고, MP는 융점(℃)을 의미하고, Rt는 체류 시간(분)을 의미한다.
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
NMR
NMR 실험은 내부 중수소 로크(internal deuterium lock)를 사용하고 역 삼중 공명(1H, 13C, 15N TXI) 프로브 헤드가 장착된 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 III을 사용하거나 또는 주위 온도에서 내부 중수소 로크를 사용하고 z 구배로 역 이중 공명(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드가 장착되고 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소에 대해 100 MHz에서 작동하는 브루커 아반스 DRX 400 분광기를 사용하여 수행되었다. 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm: parts per million)로 기록한다. J 값은 Hz로 표시한다.
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
OR
선광도(Optical Rotation)는 예를 들어 341 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 오토폴(Autopol) IV 자동 편광계(Rodolph research analytical) 또는 P-2000(Jasco)과 같은 편광계로 측정된다.
비선광도(OR) : [α]θ λ = (100 x α)/(c x 1)
여기서, α(측정된 선광도)는 평면 편광이 질량 농도 c 및 경로 길이 l의 용액에 의해 회전되는 각도이다. 농도는 100 mL당 그램이고, 경로 길이 l은 데시미터 단위이고, 1.000 데시미터이다.
θ는 온도(℃)이고, λ는 사용되는 빛의 파장이다.
달리 명시되지 않는 한, 온도는 20℃이고, 나트륨 D 선(589 나노미터)이 사용된다.
OR 데이터: 용매: DMF(달리 명시되지 않는 한); 온도: 20℃(달리 명시되지 않는 한); 파장: 589 nm(달리 명시되지 않는 한); 100 mL당 그램 단위의 샘플 농도; 'OR'은 선광도(비선광도)를 의미하고. 'Ν°'는 화합물 번호를 의미한다.
Figure pct00524
Figure pct00525
약리학적 부분
생물학적 검정 A
재조합 인간 NF - 카파B 유도 키나제 ( NIK / MAP3K14 ) 활성의 자가 인산화의 억 제(알파스크린(AlphaScreen) ® )
NIK/MAP3K14 자가 인산화 활성을 알파스크린®(αscrcen) 포맷(퍼킨 엘머)을 사용하여 측정하였다. 시험된 모든 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 검정 버퍼에서 추가로 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 검정에서 1%(v/v)이었다. 검정 버퍼는 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.1 mM Na3VO4, 5 mM MgCl2, 001% 트윈® 20을 함유하는 50 mM 트리스(Tris) pH 7.5이었다. 검정은 384웰 알파플레이트(퍼킨 엘머)에서 수행하였다. 인큐베이션은 화합물, 25 마이크로M 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 및 0.2 nM NIK/MAP3K14로 이루어졌다. 인큐베이션은 GST-태그 부착된 NIK/MAP3K14 효소의 첨가에 의해 개시되었고, 25℃에서 1시간 동안 수행하고, 항-포스포-IKK Ser176/180 항체를 함유하는 정지 버퍼의 첨가에 의해 종결되었다. 엔비젼(EnVision)® 멀티라벨 플레이트 리더(Multilabel Plate Reader)(퍼킨 엘머)를 사용하여 판독하기 전에 단백질 A 수용자 및 글루타티온 공여자 비드를 첨가하였다. 블랭크 샘플을 함유하는 웰에서 얻어진 신호를 다른 모든 웰로부터 차감하고, IC50을 Log10 화합물 농도에 대한 대조군의 억제 %에 대한 S자형 곡선에 피팅함으로써 결정하였다.
생물학적 검정 B
L363( NIK 전위 다발성 골수종) 세포에서 P- IKKα 수준에 대한 화합물의 영향
시험된 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고, 배양 배지에서 더 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 세포 검정에서 1%(v/v)이었다. 인간 L363 세포(ATCC)를 글루타맥스(GlutaMax) 및 10% 태아 송아지 혈청(PAA)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포는 가습된 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 0.2x106 세포/ml - 1x106 세포/ml의 밀도로 통상적인 방식으로 유지하였다. 세포는 저밀도를 얻기 위해 다시 일주일에 2회 분열하는 계대배양을 수행하였다. 세포를 96웰 플레이트(Nunc 167008)에 웰당 75 ㎕ 부피의 배지 + 1 ㎍/ml의 재조합 인간 B 세포 활성화 인자(BAFF/BLyS/TNFSF13B) 25 ㎕당 2x106으로 씨딩하였다. 씨딩된 세포를 가습된 5% CO2 분위기에서 24시간 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. 약물 및/또는 용매(20 ㎕)를 최종 부피가 120 ㎕가 되도록 첨가하였다. 2시간 처리 후에, 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고, 30 ㎕의 5x 용해 버퍼를 첨가한 후, 4℃에서 10분 동안 플레이트 진탕기에서 진탕함으로써 세포 용해를 달성하였다. 상기 인큐베이션 종료시에, 용해된 세포를 800 x g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하고, 항-토끼 항체가 코팅된 메소스케일(Mesoscale) 플레이트에서 수행된 샌드위치 면역 검정에 의해 P-IKKα 수준에 대해 용해물을 평가하였다. 실험 내에서, 각각의 처리에 대한 결과는 2개의 반복 시험 웰의 평균이었다. 초기 스크리닝 목적을 위해, 화합물을 8 포인트 희석 곡선(연속적인 1:3 희석)을 사용하여 시험하였다. 각각의 실험에 대해, 대조군(MG132 및 BAFF를 함유하지만, 시험 약물은 미함유) 및 블랭크 인큐베이션(MG132 및 BAFF 및 10 μM ADS125117 함유 (완전 억제를 제공하는 것으로 알려진 시험 농도))을 병행 시험으로 실행하였다. 블랭크 인큐베이션 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. IC50을 결정하기 위해, S자형 곡선을 Log10 화합물 농도에 대한 대조군 P-IKKα 수준의 억제 %의 플롯에 피팅하였다.
생물학적 검정 C
JJN -3( NIK 전위) 및 KMS12 -BM( NIK WT) 다발성 골수종 세포에 대한 항증식 활성의 측정
시험된 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고, 배양 배지에서 더 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 검정에서 0.3%(v/v)이었다. 생존력은 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 세포 생존력 검정 키트(Promega)를 사용하여 평가하였다. 인간 JJN-3 및 KMS12-BM 세포(DSMZ)를 2 mM L-글루타민 및 10% 태아 송아지 혈청(PAA)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포는 가습된 5% CO2 분위기 하에서 37℃에서 현탁 세포로서 통상적인 방식으로 유지하였다. 세포는 0.2x106/ml의 씨딩 밀도로 1주에 2회 계대배양하였다. 세포를 흑색 조직 배양 처리된 96웰 플레이트(퍼킨 엘머)에 씨딩하였다. 플레이팅을 위해 사용된 밀도는 총부피 135 ㎕의 배지에서 웰당 15000(JJN3) 내지 20000(KMS12BM) 세포이었다. 약물 및/또는 용매(15 ㎕)를 최종 부피가 150 ㎕이 되도록 첨가하였다. 96시간 처리 후, 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고, 대략 10분 동안 실온으로 평형이 되도록 하였다. 75 ㎕의 셀타이터-글로 시약을 각각의 웰에 첨가한 후, 덮고(퍼킨 엘머 탑씰(Topseal)), 플레이트 진탕기 상에서 10분 동안 진탕하였다. 발광을 HTS 탑카운트(Topcount)(퍼킨 엘머)에서 측정하였다. 실험 내에서, 각각의 처리에 대한 결과는 2개의 반복 시험 웰의 평균이었다. 초기 스크리닝 목적을 위해, 화합물을 9 포인트 희석 곡선(연속적인 1:3 희석)을 사용하여 시험하였다. 각각의 실험에 대해, 대조군(약물 미함유) 및 블랭크 인큐베이션(화합물 첨가시에 판독되는 세포 함유)을 병행 시험으로 실행하였다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. 각각의 샘플에 대해, 세포 성장에 대한 평균값(상대적인 광 단위)을 대조군의 세포 성장에 대한 평균값의 백분율로 표시하였다.
상기 검정에서 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 하기 표 A에 제공한다(표의 값은 모든 배치의 화합물에 대한 모든 측정치에 대한 평균값이다) ('n.c.'는 계산되지 않음을 의미한다).
<표 A>
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
예측 조성물의 예
이들 실시예에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(a.i.)은 그의 임의의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태를 포함하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물; 특히 예시된 화합물 중의 임의의 하나에 관한 것이다.
본 발명의 제제에 대한 제조법의 전형적인 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
제2 인산칼슘 20 mg
락토스 30 mg
탈크 10 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg까지
2. 현탁액
1밀리리터가 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml까지의 물을 함유하도록 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조한다.
3. 주사제
비경구 조성물은 0.9% NaCl 용액 내에서 또는 물 중의 10 부피%의 프로필렌 글리콜 내에서 1.5%(중량/부피)의 활성 성분을 교반하여 제조된다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알콜 3 g
라놀린 5 g
백색 바셀린 15 g
물 100 g까지
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물:
    Figure pct00529

    상기 식에서,
    R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
    R2는 C1- 6알킬, 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
    Y는 CR4 또는 N을 나타내고;
    R4는 수소 또는 할로를 나타내고;
    R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
    R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
    R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내고;
    R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
    R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
    R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
    R3은 하기 a), b) 또는 c)를 나타낸다:
    a) 하기 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:
    Figure pct00530

    고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
    고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
    고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    (1a-1) 및 (1a-2)는 할로; 시아노; 옥소; -OH; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1-4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    고리 A2는, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 A2의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
    고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B1의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착됨; 또는
    b) 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템:
    Figure pct00531

    고리 A는 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
    고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬, 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있음; 또는
    c) O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템,
    여기서, 상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3-6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
    R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내고;
    R18은 1, 2 또는 3개의 N 원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내고; 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는, 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    여기서, 상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 옥소, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1-4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고;
    상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
    Figure pct00532

    (b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는, 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-연결된 6 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N 원자는 C1- 4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    (b-1)은 할로, -OH, 시아노, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1-4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
    R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20c)-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내고;
    R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내고;
    Ar1은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
    Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
    Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내고;
    Figure pct00533

    (c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 N-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    (c-1)이 1개의 추가의 N 원자를 함유하는 경우, 상기 추가의 N 원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    (c-1)은 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    R11a, R14a, R14c, R14g, R14i, R14k, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R14b, R14d, R14h, R14j, R14l, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
    R20a, R20b 및 R20c는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내고;
    p는 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 하기 화학식 (1a-1) 또는 (1a-2)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내는 것인 화합물:
    Figure pct00534

    고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
    고리 A2는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일을 나타내고;
    고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    (1a-1) 및 (1a-2)는 할로; 시아노; 옥소; -OH; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1-4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    고리 A2는, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 A2의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되고;
    고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1-4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2-6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 고리 B1의 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 -OR7을 나타내고;
    R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -(C=O)-CH(NH2)- 또는 C1- 4알킬-Ar1을 나타내고;
    R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
    R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00535

    고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
    고리 B1은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    (1a-1)은 할로; 시아노; 옥소; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, 또는 -NR11aR11b를 나타내고;
    R11b는 수소; C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
    R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내고;
    R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 Ar2를 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 -OR7을 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00536

    고리 A1은 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
    고리 B1은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    (1a-1)은 할로; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C1- 4알킬-R12; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    고리 B1은, 가능한 경우, C1- 6알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1-4알킬; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; 및 -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    R10은 -NR11aR11b를 나타내고;
    R11b는 C1- 4알킬을 나타내고;
    R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
    R12는 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
    R11a, R14i, R14k, R15a, 및 R17a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    R14j, R14l, R15b, 및 R17b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
    R5는 -OR7을 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R3은 하기 화학식 (1a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00537

    고리 A1은 페닐 또는 1개의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
    고리 B1은 O 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    (1a-1)은 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    고리 B는, 가능한 경우, C1- 6알킬 치환기로 1개의 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    R13은 C3- 6시클로알킬을 나타내고;
    R12는 C3- 6시클로알킬을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3이 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00538

    고리 A는 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
    고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 4알킬, -C1- 4알킬-O-C1-4알킬 및 -C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1 또는 2개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
    R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내고;
    R5는 -OR7을 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00539

    고리 A는 C1- 4알킬 및 -C1- 4알킬-O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴을 나타내고;
    고리 B는 C5- 7시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    상기 C5- 7시클로알킬 또는 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    R1은 C1-4알킬을 나타내고;
    R2는 1개의 R5로 치환된 C1-6알킬을 나타내고;
    R5는 -OR7을 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R3은 하기 화학식 (2a-1)의 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내고:
    Figure pct00540

    고리 A는 피라졸릴을 나타내고;
    고리 B는 O 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    상기 6원 포화 헤테로시클릴은 1개의 C1- 4알킬 치환기로 1개의 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 하나의 고리 탄소 원자가 옥소로 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 5 내지 7원 포화 헤테로시클릴은 C1- 6알킬 치환기로 1개의 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 하기 구조로부터 선택되는 융합된 비시클릭 고리 시스템을 나타내는 것인 화합물:
    Figure pct00541
    .
  10. 제1항에 있어서, R3이 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3-6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; Het1a; R18; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; -(C=O)-C1- 4알킬; -C(=O)NR14gR14h; -C(=O)-C1- 4알킬-NR14iR14j; -C(=O)-C(=O)-NR14kR14l; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 단, Het1a 또는 R18이 N 원자에 직접 부착될 경우, 상기 Het1a 또는 R18은 고리 탄소 원자를 통해 N 원자에 부착되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    R5는 -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내고;
    R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -C(=O)-C1- 4알킬을 나타내고;
    R7은 수소, C1-4알킬, 또는 -C1-4알킬-NR8aR8b를 나타내고;
    R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 총 1, 2 또는 3개의 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, C1- 6알킬; C3- 6시클로알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C1- 4알킬, C3-6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 1 또는 2개의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 1, 2 또는 3개의 고리 C 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, 또는 Het1d를 나타내는 것인 화합물.
  12. 제10항에 있어서,
    R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
    R5는 -OR7을 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R3은 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    Het1d는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내고;
    R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, 또는 Het1d를 나타내고;
    R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    R15b는 C1- 4알킬을 나타내는 것인 화합물.
  13. 제10항에 있어서,
    R1은 C1- 4알킬을 나타내고;
    R5는 -OR7을 나타내고;
    R7은 수소를 나타내고;
    R3은 1개의 N 원자를 함유하는 융합된 9원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타내고,
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은 총 1, 2 또는 3개의 할로 치환기로 고리 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    상기 융합된 6 내지 11원 비시클릭 헤테로방향족 고리 시스템은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 하나의 고리 N 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;
    R13은 -O-C1- 4알킬, 또는 -C(=O)NR15aR15b를 나타내고;
    R15a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내고;
    R15b는 C1- 4알킬을 나타내는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸을 나타내고;
    R2가 메틸 또는 -CH2-OH를 나타내는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CR4를 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소를 나타내는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N을 나타내는 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 화합물 21, 25, 32, 34, 35, 1b, 2b, 3b, 17b, 3c 및 8c, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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