EA025611B1 - Активирующие ampk гетероциклические соединения и способы их использования - Google Patents

Активирующие ampk гетероциклические соединения и способы их использования Download PDF

Info

Publication number
EA025611B1
EA025611B1 EA201390184A EA201390184A EA025611B1 EA 025611 B1 EA025611 B1 EA 025611B1 EA 201390184 A EA201390184 A EA 201390184A EA 201390184 A EA201390184 A EA 201390184A EA 025611 B1 EA025611 B1 EA 025611B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound according
acceptable salt
alkyl
subject
Prior art date
Application number
EA201390184A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390184A1 (ru
Inventor
Дейн Гофф
Дональд Пэйан
Раджиндер Сингх
Саймон Шо
Дэвид КЭРРОЛЛ
Ясумити Хитоси
Original Assignee
Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44504240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025611(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Райджел Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Райджел Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201390184A1 publication Critical patent/EA201390184A1/ru
Publication of EA025611B1 publication Critical patent/EA025611B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся структурной формулой, описанной ниже, или его фармацевтически приемлемой соли, где Rпредставляет собой Н; Rпредставляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(C-C-алкил), -(C-C-галогеналкил), -NHC(О)(C-C-алкил), NRR, -О-(C-C-алкил), -O-(C-C-фторалкил), -C(O)(C-C-алкил), -S(O)(C-C-алкил), -галогена, -CN; Yпредставляет собой N или СН; Т представляет собой, где Q представляет собой одинарную связь, -СН-, -O-, -СН(СН)-, -С(О)- или -S(O)-; обозначенная "А" кольцевая система представляет собой фенил; каждый Rнезависимо выбирают из -(C-C-алкил), -(C-C-галогеналкил), -NHC(O)(C-C-алкил), -C(O)NRR, -NRR, -O(C-C-алкил), -О(C-C-фторалкил), -C(O)(C-C-алкил), -C(O)(C-C-фторалкил), -S(O)(C-C-алкил), -S(О)(C-C-фторалкил), -галогена, -N, -SF, -NOи -CN; у равно 0, 1, 2 или 3; где каждый Rи Rнезависимо выбирают из Н и -(C-C-алкил); каждый Rнезависимо выбирают из -Н и -(C-C-алкил). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединение активирует метаболический путь AMPK и может быть использовано для лечения связанных с метаболизмом нарушений и состояний.

Description

(57) Изобретение относится к соединению, характеризующемуся структурной формулой, описанной ниже, или его фармацевтически приемлемой соли, где К1 представляет собой Н; К17 представляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3галогеналкил), -\НС(О)(С1-С2-алкил), \К8К9, -О-(С1-С2-алкил), -О-(СгС2-фторалкил), -С(О)(С1-С2алкил), -3(О)2(С1-С2-алкил), -галогена, -ΟΝ; Υ1 представляет собой N или СН; Т представляет собой , где (,) представляет собой одинарную связь, -СН2-, -О-, -СН(СН3)-, -С(О)- или -8(О)2-;
обозначенная А кольцевая система представляет собой фенил; каждый К5 независимо выбирают из -(С1-С3-алкил), -(СгС3-галогеналкил), -\НС(О)(С1-С2-алкил), -С(О)\К7К9, -\К8К9, -О(СгС2-алкил), -О(СгС2-фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), -С(О)(СгС2-фторалкил), -3(О)0_2(С1-С2-алкил), -8(О)0.2(С1-С2фторалкил), -галогена, -\3, -8Р5, -\О2 и -С\; у равно 0, 1, 2 или 3; где каждый К7 и К8 независимо выбирают из Н и -(СгС3-алкил); каждый К9 независимо выбирают из -Н и -(С1-С4-алкил). Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. Соединение активирует метаболический путь АМРК и может быть использовано для лечения связанных с метаболизмом нарушений и состояний.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
По заявке на данный патент испрашивается приоритет в соответствии с ранее поданной предварительной заявкой на получение патента США № 61/368928, поданной 29 июля 2010 г., которая включена в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.
Предпосылки создания изобретения Область техники
В общем, раскрытие настоящего изобретения относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам использования соединений и содержащих их композиций. В частности, раскрытие настоящего изобретения относится к определенным замещенным пиридиновым соединениям и их фармацевтическим композициям, к способам лечения и профилактики метаболических нарушений, таких как сахарный диабет II типа, атеросклероз и сердечно-сосудистое заболевание, с использованием определенных замещенных пиридиновых соединений.
Уровень техники
5'-АМФ-активируемая протеинкиназа (АМРК) хорошо известна в качестве важного сенсора и регулятора клеточного энергетического гомеостаза. Будучи мультисубстратным ферментом, АМРК регулирует целый ряд метаболических процессов, таких как транспорт глюкозы, гликолиз и метаболизм липидов. Она действует в качестве сенсора клеточного энергетического гомеостаза и активируется в ответ на действие некоторых гормонов и мышечное сокращение, а также на внутриклеточные сигналы метаболического стресса, такие как нагрузка, ишемия, гипоксия и дефицит питательных веществ. При активации АМРК запускает катаболические пути обмена веществ (такие как окисление жирных кислот и гликолиз) и выключает метаболические пути с затратами АТФ (такие как липогенез). Активация метаболического пути АМРК улучшает чувствительность к инсулину посредством прямой стимуляции усвоения глюкозы в адипоцитах и мышцах и посредством увеличения окисления жирных кислот в печени и мышцах, что приводит к снижению уровней циркулирующих жирных кислот и снижению внутриклеточного содержания триглицеридов. Более того, активация метаболического пути АМРК снижает концентрацию гликогена посредством уменьшения активности гликогенсинтазы. Активация метаболического пути АМРК также играет защитную роль против воспаления и атеросклероза. Она подавляет экспрессию молекул адгезии в клетках эндотелия сосудов и продукцию цитокинов макрофагами, ингибируя тем самым воспалительные процессы, которые возникают на ранних фазах атеросклероза.
Необходимы соединения, фармацевтические композиции и способы их использования для лечения болезненных состояний, при которых активация АМРК является полезной, таких как сахарный диабет II типа, атеросклероз и сердечно-сосудистое заболевание.
Краткое описание настоящего изобретения
В настоящем документе раскрыты соединения, характеризующиеся структурной формулой
и их фармацевтически приемлемые соли, где К1 представляет собой Н;
К17 представляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -ПНС(О)(С1-С2-алкил), ΝΚ8Κ9, -О-(С1-С2-алкил), -О-(С1-С2фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), -8(О)2(С1-С2-алкил), галогена, -ΟΝ;
Υ1 представляет собой N или СН;
Т представляет собой где О представляет собой одинарную связь, -СН2-, -О-, -СН(СН3)-, -С(О)- или -§(О)2-; обозначенная А кольцевая система представляет собой фенил;
- 1 025611 каждый К5 независимо выбирают из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -ЫНС(О)(С1-С2-алкил), -С(О)ЫК7К9, -ЫК8К9, О(С1-С2-алкил), -О(С1-С2-фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), С(О)(С1-С2-фторалкил),
-8(О)0-2(С1-С2-алкил), -8(О)0-2(С1-С2-фторалкил), -галогена, -Ν3, -§Р5, -ЫО2 и -СЫ; у равно 0, 1, 2 или 3;
каждый К7 и К8 независимо выбирают из Н и -(С1-С3-алкил); каждый К9 независимо выбирают из -Н и -(С1-С4-алкил).
В настоящем документе также раскрыты фармацевтические композиции. Примеры таких композиций включают композиции, которые содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, и раскрытые в настоящем документе соединение, фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту раскрытие настоящего изобретения включает способы модулирования метаболизма у субъектов. Соответственно, также раскрыты способы лечения метаболических нарушений с использованием раскрытых в настоящем документе соединений и фармацевтических композиций.
Согласно другому аспекту раскрытие настоящего изобретения включает способы модулирования метаболизма сфинголипидов, например модулирования церамидного пути передачи сигналов у субъектов. Согласно одному аспекту модулирование метаболизма сфинголипидов включает модулирование активности церамидазы, например, посредством положительной регуляции функции церамидазы. Соответственно, также раскрыты способы лечения связанных с церамидами заболеваний и нарушений с использованием раскрытых в настоящем документе соединений и фармацевтических композиций.
Подробное описание настоящего изобретения
Согласно одному аспекту раскрытие относится к соединениям, характеризующимся структурной формулой
и их фармацевтически приемлемым солям, где К1 представляет собой Н;
К17 представляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -ЫНС(О)(С1-С2-алкил), ЫК8К9, -О-(С1-С2-алкил), -О-(С1-С2фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), -8(О)2(С1-С2-алкил), галогена, -СЫ;
Υ1 представляет собой N или СН;
Т представляет собой (Р где О представляет собой одинарную связь, -СН2-, -О-, -СН(СН3)-, -С(О)- или -§(О)2-; обозначенная А кольцевая система представляет собой фенил;
каждый К5 независимо выбирают из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -ЫНС(О)(С1-С2-алкил), -С(О)ЫК7К9, -ЫК8К9, О (С1-С2-алкил), -О(С1-С2-фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), С(О)(С1-С2-фторалкил),
-8(О)0-2(С1-С2-алкил), -8(О)0-2(С1-С2-фторалкил), -галогена, -Ν3, -§Р5, -ЫО2 и -СЫ; у равно 0, 1, 2 или 3;
каждый К7 и К8 независимо выбирают из Н и -(С1-С3-алкил); каждый К9 независимо выбирают из -Н и -(С1-С4-алкил).
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытых в настоящем документе соединение не представляет собой
5-(4-(4-цианобензил)пиперазин-1-карбонил)-Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)пиколинамид;
Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1-карбонил)пиколинамид;
Ы-(1-(4-цианобензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)пиколинамид;
(8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-Ы-(1-(4-фторбензил)пирролидин-3-ил)пиколинамид;
- 2 025611 (8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил)-И-( 1 -(пиридин-4-илметил)пирролидин-3 ил)пиколинамид;
(8)-5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-Ы-(1-(4-цианобензил)пирролидин-3-ил)пиколинамид;
N-(1 -(4-хлорбензил)пирролидин-3 -ил)-5 -(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)пиколинамид или
5-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбонил)^-( 1 -(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3 ил)пиколинамид.
Согласно одному варианту осуществления, раскрытые в настоящем документе соединения не представляют собой соединения, раскрытые в ΌαΓγνίβΙι с1 а1., международная заявка на выдачу патента РСТ/и§10/22411, поданная 28 января 2010 г., которая включена во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно определенным вариантам осуществления соединений указанных структурных формул,
описанных выше, Т представляет собой (К , где О представляет собой -С(О)- или -δ(Ο)2-, например, как описано ниже.
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытых в настоящем документе соединений
указанных структурных формул, описанных выше, Т представляет собой <
Согласно таким вариантам осуществления О представляет собой -СН2-, СН(СН3)-.
Согласно определенным вариантам осуществления соединений указанных структурных формул,
описанных выше, Т представляет собой , где О представляет собой О.
Число заместителей, у, на обозначенной А кольцевой системе равно 0, 1, 2 или 3, например 1. Согласно одному варианту осуществления у не равно нулю и по меньшей мере один К5 представляет собой галоген, циано, -(С1-С3-галогеналкил), -О-(С1-С2-фторалкил), -(С1-С3-алкил), -О-(С1-С2-алкил), -С(О)-(С3С2-алкил), -Ν3, -δΡ5, -ΝΟ2.
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытых в настоящем документе соединений указанных структурных формул, описанных выше, каждый К5 независимо выбирают из -(С3-С3-алкил), -(С1-С3-фторалкил) (например, дифторметил, трифторметил и т.п.), -ΝΚ8Κ9, -галогена, -Ν3, -δΡ5, -ΝΟ2 и -ΟΝ, где каждый К7 и К8 независимо выбирают из Н и -(С1-С3-алкил). Согласно определенным вариантам осуществления каждый К5 независимо представляет собой галоген (например, Р, С1), -СЦ -ΝΟ2, -Ν3,
-δΡ5, -ϋ(Ο)-ΝΗ2.
Согласно одному варианту осуществления изобретения у равно 0. Согласно другому варианту осуществления у равно 1. Согласно другому варианту осуществления у равно 2.
В раскрытых в настоящем документе соединениях структурных формул, описанных выше, обозначенная А кольцевая система представляет собой фенил. Согласно одному варианту осуществления у равно 1 и К5 присоединен к фенилу в пара-положении относительно О. Согласно одному варианту осуществления у равно 1 и К5 присоединен к фенилу в мета-положении относительно О. Согласно определенным вариантам осуществления у равно 1 и К5 выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, -(С1-С3-галогеналкил), -О-(С1-С2-фторалкил), -(С1-С3-алкил), -О-(С1-С2-алкил), -С(О)-(С1-С2-алкил), -С(Ο)Ο-(С1-С2-алкил), ΝΟ2. К5 может представлять собой, например, -С1, -Р, циано, -Ν3, δΡ5, -ί.’(Ο)ΝΗ2. метокси, трифторметил, дифторметил, дифторметокси или трифторметокси. Согласно другому варианту
осуществления фрагмент представляет собой 3,4-дигалогенфенил, 3,5-дигалогенфенил, 3циан-5-метоксифенил, 4-циан-3-галогенфенил или 3-галоген-4-метоксифенил.
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытых в настоящем документе соединений структурных формул, описанных выше, фрагмент Т выбирают из группы, состоящей из
- 3 025611
где каждый К30 независимо выбирают из -Р, -С1, -Вг, -С(О)-ИН2, -С(О)Ы (С1-С2-алкил)2, -ΝΗΟΘ(ΟιС2-алкил), -ЩЦ-С^алкилХЦ-С^алкил), ΝΗ2, метила, этила, трифторметила, метокси, этокси, трифторметокси, -ΝΘ2, -3Р5, -Ν3, -(NΗ)0-13О2(С1-С2-алкил) и циано. Согласно определенным вариантам осуществления К30 не замещен на кольце фрагмента Т. Согласно другим вариантам осуществления один К30 замещен на кольце фрагмента Т, например, в пара-положении фенила, мета-положении фенила. Определенные конкретные химические названия фрагмента Т будут обнаружены специалистом в данной области техники в соединениях, описанных ниже применительно к табл. 1. Специалистам в данной области техники будет понятно, что комбинации таких фрагментов Т с другими подкомбинациями раскрытых в настоящем документе характерных признаков являются специально предусмотренными. Согласно таким определенным вариантам осуществления О представляет собой одинарную связь, -СН2-, -О-, -СН(СН3)-, -С(О)- или -3(О)2-.
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытых в настоящем документе соединений структурных формул, описанных выше, К17 представляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -NΗС(О)(С1-С2-алкил), ΝΚ8Κ9, -О-(С1-С2-алкил), -О-(С1-С2-фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), -3(О)2(С1-С2-алкил), -галогена, -ΟΝ.
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе соединения характеризуются структурной формулой
в которой К1, К17 и Т независимо определены, как описано выше применительно к структурным формулам, определенным выше.
Согласно определенным вариантам осуществления раскрытые в настоящем документе соединения характеризуются структурной формулой в которой К1, К17
и Т независимо определены, как описано выше применительно к структурным
- 4 025611 формулам, определенным выше.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент
представляет собой
где К17 определен выше.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент
представляет собой
где К17 определен выше.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент
представляет собой
где К17 определен выше.
Согласно одному варианту осуществления фрагмент
представляет собой , где К определен выше.
Согласно определенным вариантам осуществления соединений, характеризующихся структурными
формулами, определенными выше, фрагмент 4—7 представляет собой пара(трифторметил)фенил, парафторфенокси, метахлорпарацианофенокси, паратрифторметилфенокси, мета,парадифторфенокси, метацианофенокси, парахлорбензоил, 2-(парафторфенокси)этил, метаметоксифенил, метафторпараметоксибензил, параметилбензил, а,пара-дифторбензил, парафтор-а-гидроксибензил, 1метил-1-фенилэтил, парахлорфенил, парацианофенокси, бензолсульфонил, парафторбензолсульфонил, параметоксибензолсульфонил, бензил, парацианортометоксифенокси, параметоксибензоил, параметоксифенокси, бензоил, парафторбензоил, параметоксибензоил, фенокси, фенил, фенэтил, параметоксифенил, парафторфенил, парацианофенил, пара(трифторметил)бензил, параметоксибензил, парафторбензил, мета,мета-дифторбензил, паракарбамоилбензил, пара(пентафторсульфанил)бензил, пара(пентафторсульфанил)фенокси, пара(циклопропилсульфонил)фенокси, пара(циклопропилсульфонил)бензил, пара(метилсульфонил)бензил, пара(метилсульфонил)фенокси, пара(трифторметилсульфонил)фенокси, пара(трифторметилсульфонил)фенил, пара(метилсульфонил)фенил, пара(диметилкарбамоил)бензил, пара(изопропилсульфонил)фенил, пара(циклопропилсульфонил)фенил, параазидобензоил, орто,парадифторбензоил, орто,пара-дифторбензокси, мета,пара-дифторбензоил, парафторбензилокси, пара(трифторметилтио)фенокси, параацетамидофенокси, метаацетамидофенокси, параметоксиортонитрофенокси, пара(метилсульфинил)бензоил, пара(метилсульфонамидо)бензокси, паранитрофенокси, парааминофенокси или парацианобензил.
Примеры соединений в соответствии с указанной структурной формулой включают соединения, перечисленные в табл. 1. Указанные соединения могут быть получены в соответствии с описанными ни- 5 025611 же общими схемами, например, с использованием методик, аналогичных описанным ниже в разделе Примеры.
Таблица 1
№ Название Структура
100 цис-1- (4-цианбензил) -3- фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4- фторбензил)пиперазин-1- карбонил)пиколинамид
127 Ν-(цис-1-(4-хлорбензил)-3- фторпиперидин-4-ил)-5-{4-(4- фторбензил)пиперазин-1- карбонил)пиколинамид
252 К-((транс))-1-(4-цианбензил)- 3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4- (метилсульфонил)бензоил)- пиперидин-1- карбонил)пиколинамид г Ί Г Ϊ у ι н е Чгпих
253 Ν-((транс))-З-фтор-1-(4- (трифторметокси)бензил)- пиперидин-4-ил)-5-(4-(4- (метилсульфонил)бензоил)- пиперидин-1- карбонил)пиколинамид 'ΟγΟ^'ζΧ)ΙΛηΑ1
254 Ν-((транс))-1-(4-цианбензил)- З-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4- (метилсульфонил)фенокси)- пиперидин-1- карбонил)пиколинамид
255 Ν-((транс))-З-фтор-1-(4- (трифторметокси)бензил)- пиперидин-4-ил) -5- (4-(4- (метилсульфонил)фенокси)- пиперидин-1- карбонил)пиколинамид
349 Ν-((транс))-1-(4-цианбензил)- З-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4- метоксибензоил)пиперидин-1- карбонил)никотинамид
350 Ν-{(транс))-З-фтор-1-(4- (трифторметокси)бензил)- пиперидин-4-ил)-6-(4-(4- метоксибензоил)пиперидин-1- карбонил)никотинамид
- 6 025611
353 Ы-((транс))-З-фтор-1-(4- изопропоксибензил)пиперидин-4 - ил)- 6 - (4-(4 - метоксибензоил)пиперидин-1- карбонил)никотинамид
354 Ν-((транс))-1-(4-циан-З- фторбензил)-З-фторпиперидин-4- ил) - 6 -(4 -(4 - метоксибензоил)пиперидин-1- карбонил)никотинамид
451 Ν-((транс))-1-(4-цианбензил)- 3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4- (трифторметилсульфонил)фенокси )пиперидин-1- карбонил)никотинамид
452 Ν-((ЗЕ,4Е)-1-(4-цианбензил)-3- фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4- метоксибензоил)пиперидин -1- карбонил)никотинамид
453 Ν-((35,45)-1-(4-цианбензил)-3- фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4- метоксибензоил)пиперидин-1- карбонил)никотинамид
454 Ν-((цис)-1-(4-цианСензил1 -3- фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4- метоксибензоил)пиперидин-1- карбонил)никотинамид ΓηΊ η г о о
461 Ν-((цис)-З-фтор-1-(4- (трифторметокси)бензил)- пиперидин-4-ил)-5-(4-(4- метоксибензоил)пиперидин-1- карбонил)никотинамид
Для упрощения, химические фрагменты определены и упоминаются по всему описанию изначально как одновалентные химические фрагменты (например, алкил и т.д.). Тем не менее, такие термины также используют для выражения соответствующих многовалентных фрагментов в соответствующих структурных случаях, понятных специалисту в данной области техники. Например, хотя алкильный фрагмент может относиться к одновалентному радикалу (например, СН3-СН2-), в некоторых случаях двухвалентный связывающий фрагмент может представлять собой алкил, при этом специалистам в данной области техники будет понятно, что алкил будет представлять собой двухвалентный радикал (например, С2алкилен -СН2-СН2- может быть описан как С2алкильная группа), что эквивалентно термину алкилен. Подразумевается, что все атомы имеют свое нормальное число валентностей для образования связей (т.е. 4 для углерода, 3 для Ν, 2 для О и 2, 4 или 6 для 8, в зависимости от степени окисления 8). Атомы азота в раскрытых в настоящем документе соединениях могут быть гипервалентными, например, Ν-оксид или тетра-замещенная аммониевая соль.
Используемый в настоящем документе термин алкил включает алкильные, алкенильные и алкинильные группы из запланированного числа атомов углерода, желательно, от 1 приблизительно до 12 атомов углерода (т.е. включая 1 и 12). Термин Ст-Сп-алкил означает алкильную группу, содержащую от т до п атомов углерода (т.е. включая т и п). Термин Ст-Сп-алкил означает алкильную группу, содержащую от т до п атомов углерода. Например, С1-С6-алкил представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода. Алкил и алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и, в зависимости от контекста, могут быть одновалентным радикалом или двухвалентным радикалом (т.е. алкиленовой группой). В случае алкила или алкильной группы, не со- 7 025611 держащей атомы углерода (т.е. С0алкил), группа просто представляет собой одинарную ковалентную связь, если она является двухвалентным радикалом, или представляет собой атом водорода, если она является одновалентным радикалом. Примеры алкила включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, 3-гексенил и пропаргил. Если число атомов углерода не указано, то алкил или алкильный фрагмент содержит от 1 до 12 атомов углерода.
Примеры термина фторалкил включают фторметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, гексафторизопропил и т.п. Согласно определенным вариантам осуществления раскрытых в настоящем документе соединений, каждый галогеналкил представляет собой фторалкил.
Раскрытые в настоящем изобретении соединения также могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемые соли или его фармацевтически приемлемая соль относится к солям, порученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Если соединение является основным, то соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Такие соли могут представлять собой, например, кислотно-аддитивные соли по меньшей мере одной из следующих кислот: бензолсульфоновая кислота, лимонная кислота, αглюкогептоновая кислота, Ό-глюконовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, фосфорная кислота, пропановая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (б, 1 или 61), тозиловая кислота (толуолсульфоновая кислота), валериановая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, лауриновая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, угольная кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, этилсукциновая кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота (муциновая кислота), Ό-глюкуроновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гиппуровая кислота, изетионовая кислота (этанолсульфоновая кислота), лактобионовая кислота, малеиновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пивалевая кислота, терефталевая кислота, тиоциановая кислота, холевая кислота, н-додецилсульфат, 3-гидрокси-2нафтойная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, масляная кислота, ундециленовая кислота, аскорбиновая кислота, (+)-камфорная кислота, 6-камфоросульфоновая кислота, дихлоруксусная кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, гидроиодистая кислота, бромисто-водородная кислота, соляная кислота, метансульфоновая кислота, никотиновая кислота, азотная кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пикриновая кислота, Ь-пироглутаминовая кислота, сахарин, салициловая кислота, гентизиновая кислота и/или 4-ацетамидобензойная кислота.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, также могут быть представлены в виде Ν-оксидов.
Раскрытые в настоящем документе соединения, соли, пролекарства и Ν-оксиды могут быть представлены, например, в форме сольватов или гидратов.
Соединения могут быть исследованы на связывание с рецептором мембраносвязанного адипонектина путем проведения анализа на конкурентное связывание с адипонектином. Согласно одной такой методике, мембрану клеток НЕК 293 наносят на планшет СО8ТЛК 384, который затем блокируют 1% казеином. Меченый полигистидином глобулярный адипонектин и тестируемое соединение инкубируют с мембраной в буфере ΗΕΡΕδ. Несвязанные лиганды смывают и определяют уровень связывания адипонектина с использованием конъюгированного с пероксидазой хрена антиполигистидина. Соединения, которые конкурируют со связыванием адипонектина с мембраной (т.е. дают сниженный сигнал по сравнению с контролем, осуществленным без тестируемого соединения), могут быть выбраны как удачные и подвергнуты дополнительному скринингу с использованием ниже описанных функциональных методов анализа для определения агонистов рецептора адипонектина.
Метод анализа 1п-се11 \\'С51сгп может проводиться для демонстрации активации метаболического пути ΑΜΡΚ в клетках печени человека глобулярным адипонектином с использованием глутатион-δтрансферазы (С8Т). Активность ΑΜΡΚ может быть измерена по относительной концентрации фосфорилированной ацетил-КоА-карбоксилазы, которая является одним из продуктов ΑΜΡΚ. Увеличение рАСС коррелирует с увеличением скорости окисления жирных кислот.
Соединения структурных формул (1)-(ЬХХХУ1) могут быть введены, например, перорально, местно, парентерально, при помощи ингаляции или спрея, или ректально в стандартных лекарственных формах, содержащих один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Используемый в настоящем документе термин парентерально включает чрескожную, подкожную, интраваскулярную (например, внутривенную), внутримышечную или интратекальную инъекционную или инфузионную методики и т.п.
Фармацевтические композиции могут быть составлены с использованием раскрытых в настоящем документе соединений. Например, согласно одному варианту осуществления, фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и соединение, описанное выше применительно к структурным формулам (1)-(ЬХХХУ1).
В фармацевтических композициях, раскрытых в настоящем документе, одно или несколько соединений структурных формул (1)-(ЬХХХУ1) могут присутствовать совместно с одним или несколькими
- 8 025611 фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями и, при желании, с другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения структурных формул (1)-(ЬХХХУ1), могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым подходящим способом приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусоароматизаторов, красителей и консервантов, с целью получения фармацевтически привлекательных и приятных препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; средства для грануляции и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или акация, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не содержать покрытия или могут быть снабжены покрытием посредством известных методик. В некоторых случаях такие покрытия могут быть приготовлены посредством подходящих методик для задержки разрыхления и всасывания в желудочно-кишечном тракте и обеспечения тем самым пролонгированного действия в течение большего периода времени. Например, может быть использовано вещество для временной задержки, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.
Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция и каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде пастилок.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями могут быть вещества, способствующие суспендированию, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и камедь акации; способствующие диспергированию вещества или увлажнители, такие как природный фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропилпарагидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько вкусоароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены посредством суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители и вкусоароматизаторы для получения приятных пероральных препаратов. Указанные композиции могут быть защищены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси со способствующим диспергированию веществом или увлажнителем, способствующим суспендированию веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящие способствующие диспергированию вещества или увлажнители или способствующие суспендированию вещества представлены примерами веществ, уже упомянутых выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, вкусоароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции также могут находиться в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть природные камеди, например камедь акации или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации упомянутых неполных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подсластители и вкусоароматизаторы.
В состав сиропов и эликсиров могут быть включены подсластители, например глицерин, пропи- 9 025611 ленгликоль, сорбит, глюкоза или сахароза. Такие лекарственные формы также содержат смягчающее вещество, консервант, вкусоароматизатор и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих способствующих диспергированию веществ или увлажнителей и способствующих суспендированию веществ, таких как упомянутые выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых основ и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования могут быть использованы стерильные жирные масла. С этой целью может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъекционных препаратов находят свое применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения структурных формул, определенных выше, могут быть включены в состав лосьонов, масел или порошков для нанесения на кожу в соответствии с определенными описанными ниже способами.
Соединения структурных формул, определенных выше, также могут быть введены в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Указанные композиции могут быть приготовлены путем смешивания соединения с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и который поэтому будет размягчаться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие вещества включают какао-масло и полиэтиленгликоли.
Соединения структурных формул, определенных выше, также могут быть введены парентерально в стерильной среде. В зависимости от используемой основы и концентрации лекарство может быть как суспендировано, так и растворено в основе. Предпочтительно, в основе могут быть растворены адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества.
Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области техники, и как описано в настоящем документе. Например, соединения структурной формулы, определенной выше, могут быть получены в соответствии со схемами 1-6, представленными ниже, или аналогичными схемами синтеза.
Применительно к схеме 1, сложный монометиловый эфир пиридиндикарбоновой кислоты (ί), например, сочетают с амином (в этой схеме, замещенный 1-бензоилпиперидин-4-амин) с получением карбоксиметил-замещенного пиридинкарбоксамида (ίί). Сложный эфир омыляют с получением соответствующей карбоновой кислоты (ίίί), которую затем сочетают с подходящим амином (в этом случае, замещенный 1-бензилпиперазин) с получением соединения 4.
- 10 025611
Применительно к схеме 2, бромпиридиндикарбоновую кислоту, например, сочетают с амином (в этой схеме, замещенный 1-бензилпиперидин-4-амин) с получением бромзамещенного пиридинкарбоксамида (ίν), который затем сочетают с подходящим амином (в этом случае, замещенный 4феноксипиперидин) с использованием палладиевого катализатора с получением соединения 17.
Применительно к схеме 3, сложный монометиловый эфир пиридинкарбоновой кислоты (ν), например, сочетают с амином (в этой схеме, замещенный 1-бензилпиперидин-4-амин) с получением карбоксиметил-замещенного пиридинкарбоксамида (νί). Сложный эфир омыляют с получением соответствующей карбоновой кислоты (νίί), которую затем сочетают с подходящим амином (в этом случае, замещенный 4бензоилпиперидин) с получением соединения 160.
Применительно к схеме 4, пиридиндикарбоновую кислоту (νίίί), например, сочетают с одним эквивалентом амина (в этой схеме, замещенный 1-бензилпиперизин), затем с метанолом и триметилсилилдиазометаном с получением карбометоксизамещенного пиридинкарбоксамида (ίχ), который омыляют с получением замещенного карбоновой кислотой пиридинкарбоксамида (х). Амин (в этом случае, 1фенилпиперазин) сочетают с замещенным карбоновой кислотой пиридинкарбоксамидом (х) с получени- 11 025611 ем соединения 94.
Применительно к схеме 5, бромпиридинкарбоксамид (χί) сочетают с замещенным 1бензилпиперидин-4-карбоксамидом с использованием палладиевого катализатора с получением соединения 46. Реакции этого общего типа описаны более подробно, например в Угопа, 1\уопа Е. с1 а1., 1оигпа1 о£Огдатс СЬеткИу (2010), 75(9), 2820-2835.
На схеме 6 описано получение, которое может быть использовано для получения гемдиметилпиперазинов для использования в приготовлении соединений, аналогичных соединению 125. Пиперазин-2-он отдельно защищают трифенилхлорметаном, а затем сочетают с подходящим бромидом (в этой схеме, замещенный бензилбромид) с получением защищенного по 4-положению 1-(замещенный бензил)пиперазин-2-она. Оксо преобразуют до гем-диметила с использованием реакции Гриньяра, затем удаляют трифенилметил с получением целевого гем-диметилпиперазина. Подробности представлены ниже в разделе Примеры и в Х1ао, К-1.; Ьио, Ι-М.; Уе, К-Υ.; Уапд, Υ.; Ниапд, Р-О. Апде\у. СЬет. Ιηΐ. Е6. 2010, 49, 3037-3040.
Специалист в данной области техники может модифицировать последовательности реакций в схемах 1-6 для соответственного получения желаемой целевой молекулы. Разумеется, что в конкретных ситуациях специалист в данной области техники будет использовать различные реагенты для оказания влияния на одну или несколько отдельных стадий или применять защищенные варианты некоторых из заместителей. Кроме того, специалисту в данной области техники следует понимать, что соединения структурных формул, определенных выше, могут быть синтезированы с использованием совершенно различных путей.
Соединения, подходящие для использования в раскрытых фармацевтических композициях, включают соединения согласно табл. 1, представленной выше. Указанные соединения могут быть получены в соответствии с описанной выше общей схемой, например, с использованием методики, аналогичной описанной ниже в разделе Примеры.
Не имея намерения быть связанными какой-либо теорией, авторы изобретения предполагают, что соединения структурных формул, определенных выше, активируют метаболический путь АМРК. Активация метаболического пути АМРК дает эффект увеличения усвоения глюкозы, снижения синтеза гликогена и увеличения окисления жирных кислот, снижая тем самым концентрацию гликогена, внутриклеточных триглицеридов и жирных кислот и обуславливая увеличение чувствительности к инсулину. Поскольку они активируют метаболический путь АМРК, соединения структурных формул, определенных выше, также должны ингибировать воспалительные процессы, которые возникают на ранних фазах атеросклероза. Соответственно, соединения структурных формул, определенных выше, могут быть применимы для лечения сахарного диабета ΙΙ типа и для лечения и профилактики атеросклероза, сердечнососудистого заболевания, ожирения и неалкогольной жировой дистрофии печени.
Согласно одному аспекту и без ограничения теорией соединения согласно настоящему изобретению обладают способностью активировать АМРК путем связывания с рецептором адипонектина, действуя в качестве эффективных миметиков адипонектина. Адипонектин представляет собой белковый гормон, экспрессирующийся исключительно в жировой ткани и секретируемый из нее, и является наиболее широко распространенным белком, специфичным для жировой ткани. Адипонектин участвует в модуляции содержания глюкозы и метаболизме липидов в чувствительных к инсулину тканях. Сниженные уровни циркулирующего адипонектина были обнаружены при некоторых инсулин-резистентных состояниях, таких как ожирение и сахарный диабет ΙΙ типа, а также у пациентов с заболеванием коронарных артерий, атеросклерозом и артериальной гипертензией. Уровни адипонектина прямо коррелируют с чувствительностью к инсулину, уровнями НОЬ (липопротеин высокой плотности) и стимулированной инсулином утилизацией глюкозы и обратно коррелируют с ожирением и уровнями глюкозы, инсулина и триглицерида. Тиазолидиндионовые лекарства, которые усиливают чувствительность к инсулину путем
- 12 025611 активации активируемого пролифератором пероксисом рецептора у, увеличивают продукцию эндогенного адипонектина у людей.
Адипонектин связывается со своими рецепторами в печени и скелетных мышцах и активирует тем самым метаболический путь АМРК. По аналогии, согласно одному аспекту соединения согласно настоящему изобретению действуют в качестве агонистов адипонектинового рецептора. Адипонектиновые рецепторы 1 и 2 представляют собой мембраносвязанные белки, обнаруживаемые в скелетных мышцах и ткани печени.
Соответственно, другой аспект раскрытия настоящего изобретения относится к способу активации метаболического пути АМРК. Согласно этому аспекту способ активации метаболического пути АМРК в клетке включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше, такого как соединение одной из формул, описанной выше.
Согласно одному варианту осуществления, способ увеличения окисления жирных кислот в клетке включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше. Ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) катализирует преобразование малонил-КоА, мощного ингибитора окисления жирных кислот; фосфорилирование АСС существенно снижает ее каталитическую активность, снижая тем самым концентрацию малонил-КоА и увеличивая скорость окисления жирных кислот. Поскольку соединения, раскрытые в настоящем документе, могут увеличивать скорость фосфорилирования АСС, они могут уменьшать ингибирование окисления жирных кислот и увеличивать тем самым его суммарную скорость.
Согласно другому варианту осуществления, способ снижения концентрации гликогена в клетке включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше.
Согласно другому варианту осуществления, способ снижения усвоения глюкозы в клетке включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше.
Согласно другому варианту осуществления, способ снижения уровней триглицеридов у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше.
Согласно другому варианту осуществления, способ увеличения чувствительности к инсулину у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше.
Соответственно, соединения и композиции, раскрытые в настоящем документе, могут быть использованы при лечении целого ряда метаболических нарушений. Например, согласно одному варианту осуществления, способ лечения сахарного диабета II типа у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции, описанной выше. Согласно другому варианту осуществления, способ лечения или профилактики атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания у субъекта включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше, такого как соединение одной из формул, определенных выше.
Как описано выше, соединения, раскрытые в настоящем документе, могут действовать в качестве активаторов метаболического пути АМРК. Соответственно, согласно другому варианту осуществления, способ охватывает модулирование метаболического пути АМРК (как ίη νίίΓΟ, так и ίη νίνο) посредством приведения клетки в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, или композицией, описанными выше, или введения соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции, описанных выше, млекопитающему (например, человеку) в количестве, достаточном для модулирования активности АМРК и изучения индуцированных тем самым эффектов. Такие способы применимы для исследования метаболического пути АМРК и его роли в биологических механизмах и болезненных состояниях как ίη νίίτο, так и ίη νίνο.
Согласно определенным вариантам осуществления, соединения, раскрытые в настоящем документе, воздействуют на липидные сигнальные пути. Например, согласно определенным вариантам осуществления, соединения повышают активность церамидазы. Церамид является основным участником метаболизма сфинголипидов и ближайшим предшественником сфингомиелинов и гликосфинголипидов, а также биоактивных продуктов сфингозина и сфингозин-1-фосфата. Кроме того, эндогенный церамид сам по себе опосредует, по меньшей мере, частично действия целого ряда стимулов на дифференцировку, апоптоз и супрессию роста клеток. Церамид деацилируется церамидазой с образованием сфингозина, который, в свою очередь, фосфорилируется сфингозинкиназой до сфингозин-1-фосфата.
Было показано, что повышенные уровни церамида индуцируют апоптоз, дифференцировку и старение клеток. Кроме того, повышенные уровни церамида ассоциированы с целым рядом заболеваний и нарушений, включая, например, болезнь Баттена, воспалительные заболевания кишечника, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, лихорадку, катаболизм белков и/или жировое истощение, ассоциированную с воспалительными или метаболическими заболеваниями печени гепатоспленомегалию,
- 13 025611 эндомиокардит, активацию эндотелиальных клеток и лейкоцитов, тромбоз капилляров, вызванный инфекционными агентами менингоэнцефалит, осложнения при трансплантации органов, ревматоидный артрит и заболевания соединительной ткани, аутоиммунные заболевания, гипертиреоз, повреждение излучением/химиотерапевтическими средствами и синдром хронического переутомления.
Активация функции церамидазы (и, следовательно, снижение концентрации церамида) может быть использована для лечения нарушений с недостаточной пролиферацией (ростом) клеток или нарушений, при которых пролиферация клеток наоборот является желаемой, например, дегенеративные нарушения, дефициты роста, лезии, физическая травма, и заболеваний, при которых церамид аккумулируется в клетках, таких как болезнь Фабри. Другие нарушения, при которых активация церамидазы может быть полезна, включают нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз, и нарушения старения, такие как иммунная дисфункция, а также перечисленные выше нарушения, связанные с повышенными уровнями церамида.
Соединения, соли, описанные в настоящем документе, могут быть введены, например, млекопитающему-хозяину для замедления клеточных ответов, ассоциированных с активацией опосредованного церамидом пути передачи сигналов. Соединения могут быть применимы, например, для обеспечения защиты от клеточного старения или апоптоза, возникающих в результате травмы (например, лучевой дерматит) и старения (например, кожи или других органов).
Другой вариант осуществления представляет собой способ активации функции церамидазы в клетке (как ίη νίνο, так и ίη νίΐτο), причем способ включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше, такого как соединение одной из формул, описанных выше.
Согласно другому варианту осуществления, способ снижения концентрации церамида в клетке (как ίη νίνο, так и ίη νίΐτο) включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше, такого как соединение одной из формул, описанных выше.
Согласно другому варианту осуществления, способ ингибирования активированных церамидом ответов на стимулы в клетке (как ίη νίνο, так и ίη νίΐτο) включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции, описанных выше. Стимулы могут представлять собой, например, стимулы для клеточного старения и/или апоптоза.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения или профилактики заболевания или нарушения, при котором пролиферация клеток является недостаточной или желаемой у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции такого соединения, описанного выше. Различные отвечающие данному применению заболевания и нарушения описаны выше.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с повышенными уровнями церамида у субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции, описанных в настоящем документе. Различные отвечающие данному применению заболевания и нарушения описаны выше. Согласно определенным вариантам осуществления, уровень церамида у субъекта превышает приблизительно 50 пмоль/106 клеток.
Кроме того, поскольку некоторые лекарства могут индуцировать высокие уровни церамида, описанные в настоящем документе соединения соли, могут быть эффективно введены совместно с такими лекарствами с целью улучшения, по меньшей мере, частично такого эффекта. Например, согласно определенным вариантам осуществления, эффективное количество соединения, фармацевтически приемлемой соли, или композиции, описанных в настоящем документе, вводят совместно с кортикостероидом (например, дексаметазоном), противовоспалительным средством (например, индометацином), противовирусным средством (например, интерфероном), иммуносупрессантом (например, циклоспорином), химиотерапевтическим средством (например, адриамицином) и иммуностимулятором (например, иммуноглобулином или вакциной) или эндокринологическим средством (например, метимазолом). Специалисту в данной области техники будет понятно, что совместное введение предполагает не только введение в одно и то же время, но также введение в разное время, но с перекрывающимися во времени фармакологическими эффектами.
Другой вариант осуществления представляет собой способ снижения эффекта старения кожи субъекта, причем способ включает приведение кожи в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, или композицией, описанными в настоящем документе.
Другой вариант осуществления представляет собой способ лечения или профилактики лучевого дерматита у субъекта, причем способ включает приведение кожи в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, или композицией, описанными в настоящем документе.
Для определения и отбора терапевтических соединений для применения в лечении ассоциированных с церамидом состояний, клетки (или внутриклеточные компоненты, такие как микросомы), которые не были подвергнуты воздействию вызывающим старение или апоптоз средством (например, цитокины, такие как ΤΝΡ-α, или экзогенные стимулы, такие как повышение температуры, облучение или химиче- 14 025611 ские вещества), обрабатывают таким средством и тестируемым соединением. Ингибирование старения или апоптоза измеряют как функцию клеточного роста. Специалист в данной области техники будет знаком с методиками для получения таких измерений.
Например, ингибирование старения клеток может быть измерено после удаления сыворотки от зависимых от сывороточных факторов клеток. Многие типы клеток зависят от сывороточных факторов роста. Поэтому удаление сыворотки от таких клеток обеспечивает модель для оценки способности соединений модулировать клеточные ответы на опосредованную церамидом внутриклеточную передачу сигналов. В частности, удаление сыворотки из культур зависимых от сывороточных факторов клеток вызывает увеличенные внутриклеточные уровни эндогенного церамида, а также может увеличивать внутриклеточные уровни эндогенного диацилглицерина (см., например, ЬкаБеу, с1 а1., ί. ΒίοΙ. СЬет., 270, 2047-2052 (1995)). Для оценки ингибирующего эффекта соединений, описанных в настоящем документе, на ассоциированные с церамидом состояния ίη νίίτο может быть использована модель удаления сыворотки. Конкретно, клетки 3Т3 фибробластов могут высеваться в 96-луночные титрационные микропланшеты в ΌΜΕΜ с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки инкубируют до 90% степени смыкания монослоя. Среду удаляют, клетки промывают и повторно инкубируют в ΌΜΕΜ без сыворотки. В лунки добавляют тестируемое соединение в различных концентрациях (например, 0,4, 40 или 40 мкМ) и церамид, способный к проникновению в клетки (например, 0,5 или 10 мкМ). После 24 ч инкубации, в каждую лунку добавляют 0,5 мкКи [3Н]тимидина на 2 ч. Синтез ДНК в тестируемой популяции клеток оценивают общепринятыми методиками для определения встраивания [3Н]тимидина. Результаты этого метода анализа могут быть использованы для установления ингибирующей активности тестируемого соединения на старение клеток.
Ингибирование апоптоза клеток может быть определено, например, с использованием стимуляции СЭ95. Связывание с поверхностным клеточным рецептором СЭ95 (также известным как антиген Рак/Лро-1) запускает апоптоз клеток. ΌΧ2 представляет собой функциональное анти-ΡΑδ (СЭ95) антитело, которое при связывании с СЭ95 будет активировать катализируемый сфингомиелиназой гидролиз сфингомиелина и выработку церамида (применительно к ΌΧ2, см. СлГопе, еί а1., ί. Ехр. Μеά, 177, 15471552 (1993)). Таким образом, связывание с СЭ95 представляет собой модель индукции апоптоза посредством сфингомиелинового пути передачи сигналов. Для оценки ингибирующего эффекта соединений, раскрытых в настоящем документе, на опосредованный церамидом апоптоз клеток, Т-лимфобласты человека ЦигкаГ) суспендируют в количестве 2х106 клеток/мл в ΚΡΜί-1640 с добавлением инсулина, трансферрина, селена и глутамина. После инкубации в течение 2 ч при комнатной температуре с тестируемым соединением, пентоксифиллином или контрольным соединением (Ко-1724), в каждую суспензию добавляют 25 нг/мл анти-ΡΆδ антител. Еще через 2 часа апоптоз клеток измеряют как функцию числа клеток (подсчитанных на гемоцитометре), которые не включали витальный краситель эритрозин В. Результаты эксперимента могут быть использованы для установления ингибирующей апоптоз активности тестируемого соединения.
Для оценки эффекта ингибирования соединениями, раскрытыми в настоящем документе, гибели лимфоцитов человека, лимфоциты периферической крови человека выделяют из нормальной крови человека и отделяют моноциты путем адгезии на пластиковую подложку. Затем, лимфоциты культивируют в среде ΚΡΜί-1640 с 10% аутологичной плазмы при начальной концентрации 2х106 клеток/мл. Образцы клеток разделяют на аликвоты, и инкубируют одну половину образцов с тестируемым соединением или с 6,7-диметокси-1 (2Н)-изохинолином (А1Бг1сЬ) в течение четырех суток. Оставшуюся половину образцов оставляют покоящимися в течение четырех суток. Спустя четверо суток, жизнеспособность клеток определяют в гемоцитометре по невключению красителя эритрозина В. Результаты эксперимента могут быть использованы для установления ингибирующей апоптоз лимфоцитов человека активности тестируемого соединения по сравнению с необработанными лимфоцитами.
Церамид-активируемая протеинкиназа (СаРК) представляет собой белок массой 97 кДа, который является исключительно мембраносвязанным и, предположительно, участвует в сфингомиелиновом пути передачи сигналов. В частности, считается, что СаРК опосредует фосфорилирование пептида, полученного из аминокислотной последовательности рецептора эпидермального фактора роста вокруг ТЬг669 (т.е. аминокислоты 663-681). Этот сайт также распознается митоген-активируемой киназой ΜΑΡ (также известной как семейство киназ, регулируемых внеклеточными сигналами). Таким образом, влияние соединений, раскрытых в настоящем документе, на активность СаРК в клетках может быть показательным для эффекта, который соединения оказывают на сфингомиелиновый путь передачи сигналов. Соответственно, клетки 1шТа суспендируют в количестве 2х106 клеток/мл в среде ΚΡΜί-1640, как описано выше применительно к эксперименту с апоптозом клеток. После инкубации в течение 2 ч, в каждую суспензию добавляют или тестируемое соединение, или 20 мкМ церамида или 25 нг/мл анти-ΡΑδ антитела ΌΧ2, и инкубируют в течение 15 мин. После центрифугирования и промывания, клетки по отдельности гомогенизируют в гомогенизаторе Даунса. Уровни церамидкиназы в каждом тестируемом образце могут быть исследованы, как описано в документе Ьш, еί а1., ί. ΒίοΙ. СЬет., 269, 3047-3052 (1994), который включен во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки. Вкратце, при помощи ультрацентри- 15 025611 фугирования и прогона в 10% РАСЕ геле из каждого тестируемого образца гомогената обработанных клеток выделяют мембранную фракцию. Гель промывают гуанидин-НС1 и ренатурируют в НЕРЕ8 буфере. Затем, к гелю добавляют [32Р]-АТФ и оставляют на 10 мин. После этого гель тщательно промывают 5% ТСА. Автофосфорилированную киназу определяют методом авторадиографии. Результаты этого метода анализа могут быть использованы для установления ингибирующего действия соединений, раскрытых в настоящем документе, на СаРК.
Активность церамидазы можно измерить различными способами. Например, полученный от субъекта образец или образец клеток может быть исследован ίη νίΐΓΟ на содержание РНК или белков, структуру и/или активность экспрессирующей церамидазу РНК или белка. Таким образом, могут быть применены многие стандартные в данной области техники способы, включая без ограничения методы анализа фермента церамидазы.
Уровни церамида в клетках могут мониторироваться напрямую, или посредством непрямого мониторинга концентраций метаболитов церамида в клетке. Например, уровни церамида могут быть напрямую измерены путем изолирования лимфоцитов периферической крови субъекта. Клетки центрифугируют для удаления супернатанта, и удаляют из сгустка клеток липиды. Органическую фазу, содержащую церамид, можно исследовать с использованием метода анализа киназной активности диацилглицеразы при фосфорилировании церамида, подтверждаемой далее методом авторадиографии. Способы осуществления методов анализа киназной активности диацилглицеразы описаны, например, в документах СгТопе, М.С. е! а1., ί. Ехр. Меб., 180(4), 1547-52 (1993), ,1а\абе\ е! а1., ί. ΒίοΙ. Сйеш., 270, 2047-2052 (1995), и Реггу, Ό.Κ. е! а1., МеШобв Еп/угао1оду, 312, 22-31 (2000), каждый из которых включен во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.
Раскрытые в настоящем документе активирующие АМРК соединения применимы для увеличения метаболической эффективности, например, посредством увеличения оксидативной емкости, выносливости и аэробной нагрузки волокон. В частности, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения и регуляции нарушений митохондриальной функции, включая без ограничения непереносимость физической нагрузки, синдром хронической усталости, мышечную слабость, миоклонию, миоклоническую эпилепсию, такую как ассоциированную с синдромом разорванных красных волокон, синдром Кирнса-Сейра, синдром Ли, синдром митохондриальной энцефаломиопатии с лактацидозом и инсультоподобными эпизодами (МЕЬА§) и инсультоподобные эпизоды. Раскрытые соединения также применимы для лечения мышечных дистрофических состояний, таких как мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера и атаксия Фридрейха.
Раскрытые в настоящем документе активирующие АМРК соединения также действуют, снижая окислительный стресс и вторичные эффекты такого стресса. Многие заболевания, включая некоторые из перечисленных выше, характеризуются вторичными эффектами, обусловленными повреждением вследствие избыточного окислительного стресса, которое может подвергаться лечению с использованием соединений, раскрытых в настоящем документе. Например, повреждение свободными радикалами вовлечено в неврологические нарушения, такие как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига) и болезнь Альцгеймера. Дополнительные заболевания, при которых происходит чрезмерное повреждение свободными радикалами, как правило, включают гипоксические состояния и ряд других нарушений. В частности, такие нарушения включают ишемию, ишемическое реперфузионное повреждение (такое как коронарное или церебральное реперфузионное повреждение), миокардиальную ишемию или инфаркт, цереброваскулярные повреждения (такие как тромбоэмболический или геморрагический инсульт), которые могут привести к ишемии головного мозга, операционную ишемию, травматическое кровотечение (например, гиповолемический инсульт, который может привести к гипоксии или аноксии ЦНС), реанимационное повреждение, травму спинного мозга, воспалительные заболевания, аутоиммунные нарушения (такие как ревматоидный артрит или системная красная волчанка), синдром Дауна, болезнь Галлервордена-Шпатца, хорея Хантингтона, болезнь Вилсона, диабетическую ангиопатию (такую как болезнь периферических сосудов или дегенерация сетчатки), увеит, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), включая хронический бронхит и эмфизему, бронхиальную астму, неоплазию, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника и панкреатит. Повреждение свободными радикалами также вовлечено в ряд возрастных нарушений, в частности офтальмологических состояний, таких как катаракты или возрастная макулярная дистрофия.
В частности, соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения неврологических нарушений, ассоциированных со сниженной митохондриальной функцией, окислительным стрессом или обоими. Например, болезнь Альцгеймера, деменция или болезнь Паркинсона могут подвергаться лечению с использованием активирующих АМРК соединений согласно настоящему изобретению.
Метаболическая эффективность усиливается раскрытыми активирующими АМРК соединениями. Поэтому, соединения могут быть введены субъекту для увеличения эффективности физических упражнений и спортивной подготовки. Кроме того, состояния, включающие без ограничения гипоксические состояния, стенокардию, коронарную ишемию и органные повреждения на фоне закупорки коронарного сосуда, перемежающуюся хромоту, мультиинфарктную деменцию, инфаркт миокарда, инсульт, высотную болезнь и сердечную недостаточность, включая хроническую сердечную недостаточность, могут
- 16 025611 подвергаться лечению с использованием раскрытых соединений.
Воспалительные нарушения и эффекты могут подвергаться лечению с использованием соединений согласно настоящему изобретению. Например, согласно первому аспекту соединения согласно настоящему изобретению особенно применимы для лечения воспаления легких, такого как вовлеченного в бронхиальную астму, СОРЭ и отторжение трансплантата. По аналогии, соединений согласно настоящему изобретению применимы для снижения органного воспаления, особенно ассоциированного с макрофагами воспаления, такого как воспаление почек, печени и других органов. Противовоспалительная активность раскрытых в настоящем документе соединений может быть оценена специалистом в данной области техники, например, по ответу смешанной культуры лимфоцитов ίη νίΐτο.
Соответственно, один аспект раскрытия относится к способу лечения или уменьшения интенсивности нарушения или состояния, ассоциированного с окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией, повреждением свободными радикалами и/или метаболической недостаточностью у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше.
Другой аспект раскрытия настоящего изобретения относится к способу лечения или уменьшения интенсивности нарушения митохондриальной дисфункции у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше. Согласно определенным вариантам осуществления, нарушение выбирают из группы, состоящей из непереносимости физической нагрузки, синдрома хронической усталости, мышечной слабости, миоклонии, миоклонической эпилепсии (такой как ассоциированная с синдромом разорванных красных волокон), синдрома Кирнса-Сейра, синдрома Ли, синдрома митохондриальной энцефаломиопатии с лактацидозом и инсультоподобными эпизодами (МЕЬА§) и инсультоподобных эпизидов.
Другой аспект раскрытия относится к способу увеличения метаболической эффективности у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше. Такие способы могут быть использованы для увеличения оксидативной емкости, выносливости, аэробной нагрузки волокон или любого их сочетания. Такие способы могут быть использованы, например, для увеличения эффективности физических упражнений, выносливости при физических упражнениях и/или спортивной подготовки у субъекта.
Другой аспект раскрытия настоящего изобретения относится к способам имитации эффектов физических упражнений у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше.
Другой аспект раскрытия относится к способу лечения или уменьшения интенсивности нарушения у нуждающегося в этом субъекта, причем нарушение выбирают из группы, состоящей из гипоксических состояний, стенокардии, коронарной ишемии и органного повреждения на фоне закупорки коронарного сосуда, перемежающейся хромоты, мультиинфарктной деменции, инфаркта миокарда, инсульта, высотной болезни и сердечной недостаточности, включая хроническую сердечную недостаточность, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше.
Другой аспект раскрытия относится к способу лечения или уменьшения интенсивности состояния мышечной дистрофии у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше. Согласно определенным вариантам осуществления, состояние мышечной дистрофии представляет собой мышечную дистрофию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера или атаксию Фридрейха.
Другой аспект открытия относится к способу увеличения оксидативной емкости мышечных волокон, причем способ включает приведение мышечных волокон в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, Ν-оксидом (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композицией, описанными выше. Приведение в контакт может быть осуществлено ίη νίΐτο или ίη νίνο.
Другой аспект раскрытия относится к способу снижения окислительного стресса у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше.
Другой аспект раскрытия относится к способу снижения повреждения свободными радикалами у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше.
- 17 025611
Другой аспект раскрытия относится к способу лечения или уменьшения интенсивности нарушения или состояния у нуждающегося в этом субъекта, причем нарушение или состояние выбирают из группы, состоящей из неврологических нарушений, гипоксических состояний, ишемии, ишемических реперфузионных повреждений, ишемии миокарда или инфаркта, цереброваскулярных повреждений, операционной ишемии, травматического кровотечения, реанимационного повреждения, травмы спинного мозга, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, синдрома Дауна, болезни Галлервордена-Шпатца, хореи Хантингтона, болезни Вилсона, диабетической ангиопатии, увеита, хронического обструктивного заболевания легких (ΚΟΡΌ), бронхиальной астмы, неоплазии, болезни Крона, воспалительных заболеваний кишечника, панкреатита и возрастных нарушений, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше.
Другой аспект раскрытия представляет собой способ лечения или уменьшения интенсивности неврологического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, причем неврологическое нарушение ассоциировано со сниженной митохондриальной функцией, окислительными стрессом или обоими, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше. Конкретные примеры таких неврологических нарушений обсуждаются выше.
Другой аспект раскрытия относится к способу снижения окислительного стресса в клетке, причем способ включает приведение клетки в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, Ν-оксидом (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композицией, описанными выше. Приведение в контакт может осуществляться ίη νίΐΓο или ίη νίνο.
Другой аспект раскрытия относится к способу уменьшения повреждения свободными радикалами в клетке, причем способ включает приведение клетки в контакт с соединением, фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, Ν-оксидом (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композицией, описанными выше. Приведение в контакт может осуществляться ίη νίίτο или ίη νίνο.
Другой аспект раскрытия представляет собой способ лечения воспалительного нарушения или эффекта у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает введение субъекту эффективного количества соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или фармацевтической композиции, описанных выше. Например, согласно одному варианту осуществления, воспалительное нарушение или эффект представляет собой воспаление легких, такое как вовлеченное в бронхиальную астму, СЮРЭ и отторжение трансплантата. Согласно другому варианту осуществления, воспалительное нарушение или эффект представляет собой органное воспаление, в частности ассоциированное с макрофагами воспаление, такое как воспаление почек, печени или других органов.
Другой вариант осуществления представляет собой использование соединения, фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, Ν-оксида (или его сольвата или его гидрата) или композиции, описанных выше, для производства лекарственных средств для любой из терапевтических целей, описанных выше. Например, лекарственное средство может быть использовано для снижения уровней триглицеридов у субъекта, лечения сахарного диабета II типа у субъекта, или лечения или профилактики атеросклероза или сердечно-сосудистого заболевания у субъекта. Согласно другим вариантам осуществления, лекарственное средство может быть использовано для снижения уровней церамида в клетках субъекта, например при лечении болезни Баттена.
Последующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации конкретных вариантов осуществления и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1.
Последующие соединения были получены с использованием способов, аналогичных представленным на схемах 1-7; в определенных случаях представлены типичные методики синтеза.
Синтез соединений 349 и 350.
Сочетание 1 -трет-бутилоксикарбонил-3 -фтор-4-аминопиперидина
К смеси неочищенной пиридинкарбоновой кислоты (2,15 г приблизительно 66% чистоты, 3,86 ммоль, 1,0 экв.) и 1-трет-бутил-3-фтор-4-аминопиперидина (0,84 г, 3,86 ммоль, 1,0 экв.) добавляли диметилформамид (40 мл), а затем триэтиламин (1,31 мл, 9,64 ммоль, 2,5 экв.). После добавления НАТИ (1,47 г, 3,86 ммоль, 1,0 экв.) реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего распределяли между ΕίΟΑο (300 мл) и водой/NаНСΟз (1/1, 300 мл). Органические фазы дополнительно промывали солевым раствором (250 мл), водой (300 мл) и солевым раствором (250 мл), после
- 18 025611 чего сушили (Να2δΟ4) и концентрировали в условиях пониженного давления. Методом МРЬС (0—10% МеОН в СН2С1г) получали продукт сочетания (1,41 г, 64%) в виде бледно-желтого масла;
1Н ЯМР (СОС13) δ 8,90 (1Н, м, руН-6), 8,11 (1Н, дт, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,93 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,56 (1Н, д, 1=6,0 Гц, ΝΗ), 7,50 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-3), 6,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 4,65 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 4,47 (0,5Н, м, 0,5Н ρίρΗ-3), 4,31 (2,5Н, м, 0,5Н ρίρΗ-3, ρίρΗ-4, 1Н ρίρΗ-2), 4,00 (1Η, м, 1Η ΒζρίρΗ-2, Η-6), 3,87 (3Η, с, ΟΟΗ3), 3,84 (1Η, м, 1Η ρίρΗ-6), 3,53 (1Η, м, ΒζρίρΗ-4), 3,23 (1Η, м, 1Η ρίρΗ-6), 3,11 (1Η, м, 1Η ΒζρίρΗ-2, Η-6), 2,90 (2Η, м, 1Η ρίρΗ-2, 1Η ΒζρίρΗ-2, Η-6), 2,08-1,92 (2Η, м, 2Н ρίρΗ-5, ΒζρίρΗ-3, Η-5), 1,91-1,80 (4Η, м, 4Н ρίρΗ-5, ΒζρίρΗ-3, Η-5), 1,47 (9Η, с, С(СН3)3);
19Ρ ЯМР (СОС13) δ -189,3 (д, ί=47,5 Гц); т/ζ: 569 [Μ+Η]+.
К раствору трет-бутилоксикарбонилпиперидина (1,41 г, 2,48 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (25 мл) добавляли хлороводород (2,5 мл 4 М раствора в диоксане, 9,93 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. В процессе реакции образовывался осадок. Добавляли Εΐ2Ο (100 мл), что после обработки ультразвуком приводило к выпадению осадка, который выделяли путем фильтрования. Полученное твердое вещество сушили в условиях вакуума с получением дигидрохлорида фторпиперидина в виде бледно-оранжевого твердого вещества (1,32 г, количественный выход), который использовали без дополнительной очистки;
Ή ЯМР (Ό6-ΌΜ8Ο) δ 8,96 (2Н, м, ΟΟΝΗ, руН-6), 8,30 (1Н, дт, ί=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,94 (2Н, д, ί=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,62 (1Н, дд, ί=8,0 Гц, руН-3), 6,99 (2Н, д, 1=9,5 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 4,93, 4,75 (1Н, 2м, ρίρΗ-3), 4,46 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Η-6), 4,32 (1Н, м, ρίρΗ-4), 3,78 (3Н, с, ОСН3), 3,69 (1Н, м, ΒζρίρΗ-4), 3,57-3,50 (2Н, м, 1Н ρίρΗ-2, 1Η ΒζρίρΗ-2, Η-6), 3,28-3,10 (3Н, м, 1Н ρίρΗ-2, 1Η ρίρΗ-6, 1Η ΒζρίρΗ-2, Η-6), 3,08-2,94 (2Н, м, 1Н ρίρΗ-6, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 2,02 (1Н, м, 1Н ρίρΗ-5), 1,82 (2Н, м, 1Н ρίρΗ-5, 1Н ΒζρίρΗ-3, Н-5), 1,63 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-3, Н-5), 1,55-1,47 (2Н, м, 2Н ΒζρίρΗ-3, Н-5);
19Ρ ЯМР (Ό6-ΌΜ8Ο) δ -188,6 (д, ί=50,0 Гц); т/ζ: 469 [М+Н]+.
К суспензии дигидрохлорида фторпиперидина (0,250 г, 0,462 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,617 ммоль, 3,5 экв.) с получением прозрачного раствора. Добавляли 4-цианбензилбромид (0,100 г, 0,508 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего ее вливали в NаΗСΟ3 (40 мл). Органические фазы экстрагировали 0Η2Ο2 (3x40 мл), объединяли, сушили (Να2δΟ4) и концентрировали в условиях пониженного давления. Методом МРЬС (3 —>5% МеОН в ΟΗ2Ο12) получали цианбензилпиперидин (0,162 г, 60%) в виде белой пены;
ΙΚ (тонкий слой) 3313, 2953, 1662, 1622, 1599, 1544, 1448, 1259, 1170, 1027, 971, 912, 848, 731 см-1;
Ή ЯМР (СОС13) δ 8,88 (1Н, д, ί=2,0 Гц, руН-6), 8,07 (1Н, дд, 1=8,5, 2,0 Гц, руН-4), 7,94 (2Н, Д, ί=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,60 (2Н, д, ί=8,0 Гц, 2Н ΟΗ,ΟΝ), 7,48 (1Н, д, ί=8,0 Гц, руН-3), 7,43 (2Н, д, ί=8,0 Гц, 2Н Ο,Η.ιΕΝ). 7,33 (1Н, м, ΝΗ), 6,96 (2Н, д, ί=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 4,70 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Η-6), 4,70,
4,53 (1Н, м, ρίρΗ-3), 4,15 (1Н, м, ρίρΗ-4), 3,88 (3Н, с, ОСН3), 3,82 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 3,63 (2Н, с, С^СЩдСХ), 3,54 (1Н, м, ΒζρίρΗ-4), 3,28-3,09 (3Н, м, 2Н ΒζρίρΗ-2, Η-6, 1Η ρίρΗ-6), 2,80 (1Н, м, 1Н ρίρΗ2), 2,30-2,17 (3Н, м, 1Н ρίρΗ-6, 1Н ρίρΗ-5, 1Η ρίρΗ-2), 2,03 (1Η, м, 1Н ΒζρίρΗ-3, Η-5), 1,93-1,82 (3Н, м, 3Η ΒζρίρΗ-3, Η-5), 1,67 (1Η, м, 1Н ρίρΗ-5);
13С ЯМР (СОС13) δ 199,9, 167,2, 165,3, 163,7, 155,8, 147,5, 143,8, 136,1, 132,2, 130,8, 130,6, 129,2, 128,5, 122,6, 118,8, 114,0, 111,1, 89,5 (90,7, 88,4, д, 1=178,5 Гц), 61,7, 56,5 (56,7, 56,3, ί=25,0 Гц), 55,5, 52,3 (52,4, 52,1, Э=17,5 Гц), 51,7, 46,7, 42,6, 41,9, 29,9 (29,9, 29,8, ί=6,5 Гц), 28,6 (28,8, 28,4, ί=28,0 Гц);
19Р ЯМР (СОС13) δ -188,5 (д, ί=55 Гц);
т/ζ: 584 [Μ+Η]+ (обнаружено [М+Н]+, 584,2711, Ο,3Η34ΡΝ5Ο4 расчетное [М+Н]+ 584,2668).
- 19 025611
мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,112 мл, 0,647 ммоль, 3,5 экв.) с получением прозрачного раствора. Добавляли трифторметоксибензилбромид (0,035 мл, 0,218 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее вливали в ЫаНСОз (50 мл). Органические фазы экстрагировали СН2С12 (3x45 мл), объединяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в условиях пониженного давления. Методом МРЬС (0^10% МеОН в СН2С12) получали трифторметоксипиперидин (0,076 г, 64%) в виде белой гены;
ΙΚ (тонкий слой) 3314, 3074, 2953, 1665, 1623, 1600, 1509, 1449, 1260, 1221, 1169, 1028, 971, 732 см-1;
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,88 (1Н, д, 1=2,0 Гц, руН-6), 8,07 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,94 (2Н, Д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,48 (1Н, д, 1=8,5 Н, руН-3), 7,33 (2Н, д, 1=8,5 Гц, 2Н С6Н4ОСР3), 7,15 (2Н, д, 1=8,0 Гц, 2Н С6Н4ОСР3), 6,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 4,69 (1Н, м, 1Н В/р1рН-2, Н-6), 4,69, 4,52 (1Н, м, р1рН-3), 4,15 (1Н, м, р1рН-4), 3,87 (3Н, с, ОСН3), 3,82 (1Н, м, 1Н В/р1рН-2, Н-6), 3,58-3,50 (3Н, м, СН2С6Н4ОСР3, В/р1рН-4), 3,28-3,08 (3Н, м, 2Н В/р1рН-2, Н-6, 1Н р1рН-2 или Н-6), 2,82 (1Н, м, 1Н р1рН-2 или Н-6), 2,26-2,14 (3Н, м, 1Н р1рН-5, 2Н р1рН-2, Н-6), 2,01 (1Н, м, 1Н В/р1рН-3, Н-5), 1,94-1,80 (3Н, м, 3Н В/рцр ΙΑ Н-5), 1,66 (1Н, м, 1Н р1рН-5);
13С ЯМР (СОС13) δ 200,0, 167,2, 165,3, 163,7, 155,8, 148,4, 147,4, 136,7, 136,1, 130,8, 130,0, 128,5, 122,7, 120,9, 114,0, 89,7 (90,9, 88,6, 1=178,5 Гц), 61,4, 56,3 (56,5, 56,2, 1=25,4 Гц), 55,5, 52,4 (52,5, 52,3, 1=18,2 Гц), 51,6, 46,7, 42,6, 41,9, 29,9 (30,0, 29,9, 1=6,6 Гц), 28,6 (28,8, 28,4, 1=17,7 Гц);
19Р ЯМР (СОС13) δ -57,9, -188,4;
т/ζ: 644 [М+Н]+ (обнаружено [М+Н]+, 643,2534, С33Н34Р4Ы4О5 расчетное [М+Н]+ 643,2538).
Соединение 349: Ы-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Ή ЯМР (СВС13) δ 8,88 (1Н, д, 1=2,0 Гц, руН-4), 8,07 (1Н, дд, 1=8,5, 2,0 Гц, руН-4), 7,94 (2Н, Д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,60 (2Н, д, 1=8,0 Гц, 2Н С6Н4СЫ), 7,48 (1Н, Д, 1=8,0 Гц, руН-3), 7,43 (2Н, Д, 1=8,0 Гц, 2Н С6Н4СЫ), 7,33 (1Н, м, ΝΉ), 6,96 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 4,70 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-2, Н-6), 4,70,
4,53 (1Н, м, р1рН-3), 4,15 (1Н, м, р1рН-4), 3,88 (3Н, с, ОСН3), 3,82 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-2, Н-6), 3,63 (2Н, с, СН2С6Н4С№), 3,54 (1Н, м, Вζр^рН-4), 3,28-3,09 (3Н, м, 2Н Вζр^рН-2, Н-6, 1Н р1рН-6), 2,80 (1Н, м, 1Н р1рН2), 2,30-2,17 (3Н, м, 1Н р1рН-6, 1Н р1рН-5, 1Н р1рН-2), 2,03 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-3, Н-5), 1,93-1,82 (3Н, м, 3Н В/ρφΙ ΙΑ Н-5), 1,67 (1Н, м, 1Н р1рН-5);
19Р ЯМР (СОС13) δ -188,5; т/ζ: 584 [М+Н]+.
Соединение 350: №((транс)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,88 (1Н, д, 1=2,0 Гц, руН-6), 8,07 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,94 (2Н, Д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,48 (1Н, д, 1=8,5 Н, руН-3), 7,33 (2Н, д, 1=8,5 Гц, 2Н С6Н4ОСР3), 7,15 (2Н, Д, 1=8,0 Гц, 2Н С6Н4ОСР3), 6,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 4,69 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-2, Н-6), 4,69, 4,52 (1Н, м, р1рН-3), 4,15 (1Н, м, р1рН-4), 3,87 (3Н, с, ОСН3), 3,82 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-2, Н-6), 3,58-3,50 (3Н, м, СН2С6Н4ОСР3, В/ρφΙ 1-4), 3,28-3,08 (3Н, м, 2Н Вζр^рН-2, Н-6, 1Н р1рН-2 или Н-6), 2,82 (1Н, м, 1Н р1рН-2 или Н-6), 2,26-2,14 (3Н, м, ЬН р1рН-5, 2Н р1рН-2, Н-6), 2,01 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-3, Н-5), 1,94-1,80 (3Н, м, 3Н В/рцр ΙΑ Н-5), 1,66 (1Н, м, 1Н р1рН-5);
19Р ЯМР (СОС13) δ -57,9, -188,4; т/ζ: 644 [М+Н]+.
Соединение 353: №((транс)-3-фтор-1-(4-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Ή ЯМР (ϋϋΟ,) δ 8,88 (1Н, м, руН-6), 8,07 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,94 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,50 (1Н, д, 1=8,0 Гц, руН-3), 7,18 (2Н, д, 1=8,5 Гц, 2Н С6Н4О1Рг), 7,15 (1Н, м, ΝΉ), 6,95 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 6,83 (2Н, д, 1=8,5 Гц, 2Н С6Н4О1Рг), 4,67 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-2, Н-6), 4,67, 4,50 (1Н, м, р1рН-3), 4,52 (1Н, м, ОСН(СН3)2), 4,03 (1Н, м, р1рН-4), 3,87 (3Н, с, ОСН3), 3,83 (1Н, м, 1Н В/рцр I2, Н-6), 3,54, 3,47 (2Н, д АВ 5у51ет, 1=13,0 Гц, СН2С6Н4О), 3,52 (1Н, м, Вζр^рН-4), 3,22 (2Н, м, 1Н В/рцр I2, Н-6, 1Н р1рН-6), 3,11 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-2, Н-6), 2,83 (1Н, д, 1=11,0 Гц, 1Н р1рН-2), 2,21-2,10 (3Н, 1Н р1рН-2, Н-5, Н-6), 2,02 (1Н, м, 1Н Вζр^рН-3, Н-5), 1,93-1,76 (3Н, м, 3Н Вζр^рН-3, Н-5), 1,63 (1Н, м, 1Н р1рН-5);
19Р ЯМР (СОС13) δ -188,4; т/ζ: 617 [М+Н]+.
Соединение 354: №((транс)-1-(4-циан-3 -фторбензил)-3 -фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4- 20 025611 метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,88 (1Н, м, руН-6), 8,07 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,94 (2Н, д, 1=8,5 Гц, 2Н С3Н4ОСН3), 7,57 (1Н, дд, 1=7,5, 6,5 Гц, 1Н С6Н3РСЩ, 7,49 (1Н, д, 1=8,0 Гц, руН-3), 7,30 (1Н, д, 1=7,0 Гц, ΝΗ), 7,23 (2Н, м, 2Н СеЩРСЦ), 6,96 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 4,71 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 4,71,
4,54 (1Н, м, ρίρΗ-3), 4,17 (1Н, м, ρίρΗ-4), 3,88 (3Н, с, ОСН3), 3,83 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 3,63 (2Н, с, СН2С6Н3РСЦ), 3,54 (1Н, м, ΒζρίρΗ-4), 3,28-3,09 (3Н, 2Н ΒζρίρΗ-2, Н-6, 1Η ρίρΗ-2, Н-6), 2,80 (1Н, м, 1Н ρίρΗ-2, Н-6), 2,33-2,17 (3Н, м, ρίρΗ-2, Н-3, Н-6), 2,03 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-3, Н-5), 1,93-1,81 (3Н, м, 3Н ΒζρίρΗ-3, Н-5), 1,68 (1Н, м, ρίρΗ-5);
19Р ЯМР (СОС13) δ -106,6, -188,5;
т/ζ: 602 [М+Н]+ (обнаружено [М+Н]+, 602,2589, Ο3Η33Ρ2Ν5Ο4 расчетное [М+Н]+ 602,2813).
Соединение 451: Ю((3§,4К)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-(трифторметилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,91 (1Н, м, руН-6), 8,13 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,96 (2Н, д, 1=8,5 Гц, 2Н С6Н4§О2), 7,64 (1Н, д, 1=8,5 Гц, руН-3), 7,62 (2Н, Д, 1=8,0 Гц, 2Н С6Н4СЩ, 7Г44 (2Н, д, 1=8,5 Гц, 2Н С<5Н4С№), 7,11 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4§О2), 6,64 (1Н, д, 1=7,5 Гц, ΝΗ), 4,79 (1Н, м, ΡΠΟρίρΗ-4), 4,56 (1Н, 616, 1=50,5, 9,5, 4,5 Гц, ρίρΗ-3), 4,15 (1Н, м, ρίρΗ-4), 3,99-3,87 (2Н, м, 2Н ΡΜρίρΗ^, Н-6), 3,71 (1Н, м, 1Н ΡΜρίρΗ^, Н-6), 4,14, 4,09 (2Н, 2д АВ 5у51ет, 1=7,5 Гц, СН2С6Н4СК), 3,54 (1Н, м, 1Н ΡΜρίρΗ^, Н-6), 3,18 (1Н, м, 1Н ρίρΗ-2), 2,80 (1Н, м, 1Н ρίρΗ-6), 2,13-2,18 (3Н, м, 1Н ρίρΗ2, 1Н ρίρΗ-5, 1Н ρίρΗ-6), 2,10 (1Н, м, 1Н ΡΜρίρΗ^, Н-5), 2,04 (2Н, м, 2Н ΡΜρίρΗ^, Н-5), 1,91 (1Н, м, 1Н ΡΜρίρΗ^, Н-5), 1,63 (1Н, м, 1Н ρίρΗ-5);
19Р ЯМР (СОС13) δ -78,8, -188,6; т/ζ: 674 [М+Н]+.
Соединение 452: Ю((3К,4К)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Соединение 452 разделяли из рацемической смеси соединения 349 с использованием хиральной хроматографии на колонке (К,К)-^Пе1к-О 125 смх10 мм (силикагель, модифицированный ковалентно связанным 4-(3,5-динитробензамидо)-тетра-гидрофенантреном) производства ВедЕ Тес1то1од1С5. Аппарат представлял собой полупрепаративную НВЬС-систему ТПаг§РС, элюирование проводилось в изократичном режиме с использованием 50% МеОН с 0,1% диэтиламина в суперкритическом диоксиде углерода с потоком 14 мл/мин при 30°С. Соединение 452 представляло собой более поздний элюируемый пик (приблизительно через 21 мин в описанных выше условиях). Спектральные данные согласуются с соединением 349. Соединение 452 получали независимо путем энантиоселективного синтеза, как описано на следующей схеме:
На первой стадии синтеза следовали способу, описанному в документе Κ\νί;·ι11<ο\ν5ΐ<ί. Ρ.; Βееδоη, Т. Ό.; Сопгаб, 1.С.; МасМШап, Э.^.С., 1. Ат. С1ет. §ос., 2011, 133(6), 1738-1741, который включен во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки. 9-Ερί-ΩΗΟΑ представляет собой (1К)-((2К)-5этилхинуклидин-2-ил)(6-метоксихинолин-4-ил)метанамин. Оптическое вращение [α] (3К,4§)-трет-бутил3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата составляло -20,0° (с 0,33, СН2С12); взятое из литературы
- 21 025611 значение для соответствующего (38, 4К)-соединения составляет +21,6° (см. публикацию международной патентной заявки \УО2010/128425).
Соединение 453: ^((3§,4§)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Соединение 453 разделяли из рацемической смеси соединения 349 с использованием хиральной хроматографии, как описано выше для соединения 452. Соединение 452 представляло собой ранее элюируемый пик (приблизительно через 20 мин в описанных выше условиях). Спектральные данные согласуются с соединением 349.
Соединение 454: №((цис)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,94 (1Н, д, 1=2,0 Гц, руН-6), 8,14 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц, руН-4), 7,93 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,59 (2Н, д, 18.5 Гц, 2Н СбЩСЦ), 7,46 (2Н, д, 18.5 Гц, 2Н С6Н4СЦ), 6,94 (2Н, д, 1=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 6,93 (1Н, м, ΝΗ), 4,87 (0,5Н, м, 0,5Н ρΐρΗ-3), 4,68 (1,5Н, м, 0,5Н ρίρΗ-3, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 4,28-4,12 (1Н, м, ρίρΗ-4), 3,91 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 3,86 (3Н, с, ОСН3), 3,64, 3,58 (2Н, 2д АВ 5у51ет, 1=14,0 Гц, СН2СбН4С^, 3,52 (1Н, м, ΒζρίρΗ-4), 3,28-3,16 (2Н, м, 1Н ρίρΗ-2, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 3,09 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 2,91 (1Н, м, 1Н ρίρΗ-6), 2,41 (0,5Н, д, ί=13,0 Гц, 0,5Н ρίρΗ-2), 2,26 (1,5Н, м, 0,5Н ρίρΗ-2, 1Н ρίρΗ-6), 2,10-1,98 (2Н, м, 2Н ρίρΗ-5, ΒζρίρΗ-3, Н-5), 1,91-1,80 (4Н, м, 4Н ρίρΗ-5, ΒζρίρΗ-3, Н-5);
19Р ЯМР (СОС13) δ -200,8 (кв., ί=63 Гц); т/ζ: 584 [М+Н]+.
Соединение 461: №((цис)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид.
Ή ЯМР (СБС1з) δ 8,96 (1Н, м, руН-6), 8,17 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0т Гц, руН-4), 7,94 (2Н, д, ί=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 7,68 (1Н, дд, 1=8,0, 0,5 Гц, руН-3), 7,36 (2Н, д, ί=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСР3), 7,17 (2Н, д, ί=8,0 Гц, 2Н С6Н4ОСР3), 6,95 (2Н, д, ί=9,0 Гц, 2Н С6Н4ОСН3), 6,57 (1Н, д, ί=9,0 Гц, ΝΗ), 4,86 (0,5Н, м, 0,5Н ρίρΗ3), 4,68 (1,5Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6, 0,5Н ρίρΗ-3), 4,33-4,15 (1Н, м, ρίρΗ-4), 3,96 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 3,88 (3Н, с, ОСН3), 3,60, 3,55 (2Н, 2д АВ 5у§1ет, ί=14,0 Гц, СН2С6Н4ОСР3), 3,52 (1Н, м, ΒζρίρΗ-4), 3,313,22 (2Н, м, 1Н ρίρΗ-2, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 3,11 (1Н, м, 1Н ΒζρίρΗ-2, Н-6), 2,95 (1Н, м, 1Н ρίρΗ-6), 2,39 (0,5Н, д, ί=12,5 Гц, 0,5Н ρίρΗ-2), 2,24 (1,5 Гц, 0,5Н ρίρΗ-2, 1Н ρίρΗ-6), 2,05-1,97 (2Н, м, 1Н ρίρΗ-5, 1Н ΒζρίρΗ-3, Н-5), 1,93-1,81 (4Н, м, 1Н ρίρΗ-5, 3Н ΒζρίρΗ-3, Н-5);
19Р ЯМР (СОС13) δ -57,9, -200,8; т/ζ: 644 [М+Н]+.
Пример 2. Усиление активности АМРК.
Соединения были протестированы на их способность активировать АМРК с использованием твердофазного иммуноферментного анализа. Реагенты и методики для измерения активации АМРК являются хорошо известными, и наборы для теста на активацию АМРК являются коммерчески доступными. Значения ЕС50 для активации АМРК соединениями 100, 127, 252, 253, 254, 255, 349, 350, 353, 354, 451, 452, 453, 454, 461 представлены ниже в табл. 2, где А соответствует менее чем 0,5 мкМ; В соответствует 0,5-1 мкМ.

Claims (44)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 или где каждый К30 независимо выбирают из -Р, -С1, -Вг, -ί'.’(Ό)-ΝΗ2. -ССО^С^Сг-алкилХ, -ΝΗίΌ(ΟιС2-алкил), -^С^С^алкилХС^С^алкил), ΝΗ2, метила, этила, трифторметила, метокси, этокси, трифторметокси, ^О2, -8Р5, -Ν3, -(NН)0-1§О2(С1-С2-алкил) и циано.
1. Соединение, характеризующееся структурной формулой или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н;
К17 представляет собой фенил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -ХНС(О)(С1-С2-алкил), ΝΡΧΕ9. -О-(С1-С2-алкил), -О-(С1-С2фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), -3(О)2(С1-С2-алкил), -галогена, -СИ;
Υ1 представляет собой Ν или СН;
Т представляет собой .
где О представляет собой одинарную связь, -СН2-, -О-, -СН(СН3)-, -С(О)- или -3(О)2-; обозначенная А кольцевая система представляет собой фенил;
каждый К5 независимо выбирают из -(С1-С3-алкил), -(С1-С3-галогеналкил), -NΗС(О)(С1-С2-алкил), -С(ОЩК7К9, -ИК8К9, -О(С1-С2-алкил), -О(С1-С2-фторалкил), -С(О)(С1-С2-алкил), -С(О)(С1-С2-фторалкил), -3(О)0-2(С1-С2-алкил), -3(О)0-2(С1-С2-фторалкил), -галогена, -Ν3, -3Р5, -ИО2 и -ΟΝ;
у равно 0, 1, 2 или 3;
каждый К7 и К8 независимо выбирают из Н и -(С1-С3-алкил); каждый К9 независимо выбирают из -Н и -(С1-С4-алкил).
2. Соединение по п.1, характеризующееся структурной формулой
3. Соединение по п.1, характеризующееся структурной формулой
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Т представляет собой
5. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент
6. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент
7. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент представляет собой представляет собой представляет собой
8. Соединение по любому из пп.1-4, где фрагмент представляет собой
9. Соединение по любому из пп.1-8, где К1' представляет собой фенил, замещенный 0, 1 или 2 К30; где каждый К30 независимо выбирают из галогена, (С1-С2-алкокси), -(С1-С2-фторалкокси), -СЫ, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С4-алкил), -Ы(С1-С2-алкил)(С1-С4-алкил), -С(О)ЫН(С1-С2-алкил), -(ЫН)0-1СО(С1-С2-алкил). Соединение по любому из пп.1-9, где О представляет собой одинарную связь.
Соединение по любому из пп.1-9, где О представляет собой -С(О)-.
Соединение по любому из пп.1-9, где О представляет собой -СН2-.
Соединение по любому из пп.1-12, где у равно 0, 1 или 2.
10.
11.
12.
13.
14. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
Ы-(цис-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1карбонил)пиколинамид;
Ы-(цис-1-(4-хлорбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-фторбензил)пиперазин-1карбонил)пиколинамид;
Ы-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(метилсульфонил)бензоил)пиперидин1-карбонил)пиколинамид;
Ы-((транс)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4(метилсульфонил)бензоил)пиперидин-1-карбонил)пиколинамид;
Ы-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-5-(4-(4-(метилсульфонил)фенокси)пиперидин1-карбонил)пиколинамид;
Ы-((транс)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-5-(4-(4(метилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)пиколинамид;
Ы-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1карбонил)никотинамид;
Ы-((транс)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид;
Ы-((транс)-3-фтор-1-(4-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1карбонил)никотинамид;
Ы-((транс)-1 -(4-циан-3 -фторбензил)-3 -фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1карбонил)никотинамид;
Ы-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4(трифторметилсульфонил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)никотинамид;
Ы-((3К,4К)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1карбонил)никотинамид;
Ы-((3§,4§)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1карбонил)никотинамид;
Ы-((цис)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1карбонил)никотинамид;
Ы-((цис)-3-фтор-1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин1-карбонил)никотинамид;
или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид, или его сольват.
15. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-((транс)-1-(4-цианбензил)-3-фторпиперидин-4-ил)6-(4-(4-метоксибензоил)пиперидин-1-карбонил)никотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение по п.15, где соединения является рацемическим.
Соединение по п.15, где соединение имеет структурную формулу
16.
17.
18. Соединение по п.15, где соединение имеет структурную формулу
19. Соединение по п.17 или 18, где соединение находится, по существу, в энантиомерно чистой форме.
20. Способ активации в клетке метаболического пути АМРК, включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли.
21. Фармацевтическая композиция для снижения уровней триглицеридов у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
22. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета II типа у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
23. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики атеросклероза или сердечнососудистого заболевания у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
- 23 025611
24. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения, при котором пролиферация клеток является недостаточной или желаемой у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
- 24 025611
25. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания или повышенных уровней церамида у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
- 25 025611
26. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения или состояния, связанного с окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией, повреждением свободными радикалами и/или метаболической недостаточностью у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
27. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения митохондриальной дисфункции у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
28. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения у субъекта, где нарушение выбирают из группы, состоящей из непереносимости физической нагрузки, синдрома хронической усталости, мышечной слабости, миоклонии, миоклонической эпилепсии, синдрома Кирнса-Сейра, синдрома Ли, синдрома митохондриальной энцефаломиопатии с лактацидозом и инсультоподобными эпизодами (ΜΕΕΑδ) и инсультоподобных эпизодов, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
29. Фармацевтическая композиция для увеличения метаболической эффективности у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
30. Фармацевтическая композиция для увеличения оксидативной емкости, выносливости, аэробной нагрузки волокон или любого их сочетания у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
31. Фармацевтическая композиция для увеличения эффективности физических упражнений, выносливости при физических упражнениях и/или спортивной подготовки у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
32. Фармацевтическая композиция для имитации эффектов физических упражнений у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
33. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения у нуждающегося в этом субъекта, где нарушение выбирают из группы, состоящей из гипоксических состоя- 26 025611 ний, стенокардии, коронарной ишемии и органного повреждения на фоне закупорки коронарного сосуда, перемежающейся хромоты, мультиинфарктной деменции, инфаркта миокарда, инсульта, высотной болезни и сердечной недостаточности, включая хроническую сердечную недостаточность, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
34. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности состояния мышечной дистрофии у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
35. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения у субъекта, где нарушение выбирают из группы, состоящей из мышечной дистрофии Дюшенна, мышечной дистрофии Беккера или атаксии Фридрейха, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
36. Фармацевтическая композиция для снижения окислительного стресса у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
37. Фармацевтическая композиция для уменьшения повреждения свободными радикалами у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
38. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности нарушения или состояния у нуждающегося в этом субъекта, где нарушение или состояние выбирают из группы, состоящей из неврологических нарушений, гипоксических состояний, ишемии, ишемических реперфузионных повреждений, ишемии миокарда или инфаркта, цереброваскулярных повреждений, операционной ишемии, травматического кровотечения, реанимационного повреждения, травмы спинного мозга, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, синдрома Дауна, болезни Галлервордена-Шпатца, хореи Хантингтона, болезни Вилсона, диабетической ангиопатии, увеита, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), бронхиальной астмы, неоплазии, болезни Крона, воспалительных заболеваний кишечника, панкреатита и возрастных нарушений, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
39. Фармацевтическая композиция для лечения или уменьшения интенсивности неврологического нарушения у нуждающегося в этом субъекта, где неврологическое нарушение ассоциировано со сниженной митохондриальной функцией, окислительным стрессом или обоими, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
40. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного нарушения или эффекта у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
41. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления легких у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
42. Фармацевтическая композиция для лечения органного воспаления у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
43. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления почки или печени у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
44. Фармацевтическая композиция для лечения ассоциированного с макрофагами воспаления у нуждающегося в этом субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
EA201390184A 2010-07-29 2011-07-29 Активирующие ampk гетероциклические соединения и способы их использования EA025611B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36892810P 2010-07-29 2010-07-29
PCT/US2011/046019 WO2012016217A1 (en) 2010-07-29 2011-07-29 Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390184A1 EA201390184A1 (ru) 2013-07-30
EA025611B1 true EA025611B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=44504240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390184A EA025611B1 (ru) 2010-07-29 2011-07-29 Активирующие ampk гетероциклические соединения и способы их использования

Country Status (24)

Country Link
US (8) US8791136B2 (ru)
EP (1) EP2598483B1 (ru)
JP (1) JP5889895B2 (ru)
KR (1) KR101764952B1 (ru)
CN (1) CN103201267B (ru)
AU (1) AU2011283684B2 (ru)
BR (1) BR112013002112B1 (ru)
CA (1) CA2806341C (ru)
CL (1) CL2013000261A1 (ru)
DK (1) DK2598483T3 (ru)
EA (1) EA025611B1 (ru)
ES (1) ES2823350T3 (ru)
HU (1) HUE052110T2 (ru)
IL (1) IL223856A (ru)
MX (1) MX338707B (ru)
MY (1) MY165584A (ru)
NZ (1) NZ605692A (ru)
PE (1) PE20130774A1 (ru)
PL (1) PL2598483T3 (ru)
PT (1) PT2598483T (ru)
SG (1) SG186850A1 (ru)
UA (1) UA112061C2 (ru)
WO (1) WO2012016217A1 (ru)
ZA (2) ZA201300374B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696559C2 (ru) * 2013-03-14 2019-08-05 Селтакссис, Инк. Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3205644A1 (en) 2005-12-29 2017-08-16 Celtaxsys Inc. Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
KR101764952B1 (ko) 2010-07-29 2017-08-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법
BR112014007257B1 (pt) 2011-10-07 2023-04-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composto 1-arilcarbonil-4-oxi-piperidina
WO2013116491A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
TWI647227B (zh) * 2013-02-28 2019-01-11 日商安斯泰來製藥股份有限公司 ２－醯胺噻唑衍生物或其鹽
RU2686101C2 (ru) 2013-03-12 2019-04-24 Селтакссис, Инк. Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы
AU2014249003A1 (en) 2013-03-13 2015-10-15 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
EP2970309A4 (en) 2013-03-14 2016-11-09 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF LEUCOTRIENE A4 HYDROLASE
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2014199933A1 (ja) 2013-06-10 2014-12-18 アステラス製薬株式会社 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物
CA2916468C (en) 2013-07-02 2019-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
US20160214967A1 (en) * 2013-09-30 2016-07-28 The University Of Tokyo Activator of adiponectin receptor
BR112016008276B1 (pt) 2013-10-25 2021-03-02 Novartis Ag derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
RU2669701C2 (ru) * 2014-03-06 2018-10-15 Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко. Лтд Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина
MA39950B1 (fr) 2014-06-06 2019-08-30 Astellas Pharma Inc Dérivé de 2-acylaminothiazole pour le traitement des maladies des voies urinaires et de la vessie
HUE045748T2 (hu) 2014-07-01 2020-01-28 Millennium Pharm Inc Heteroaril vegyületek mint SUMO aktiváló enzimek inhibitorai
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CA2959290A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Astellas Pharma Inc. 2-aminothiazole derivative or salt thereof
JP6585167B2 (ja) 2014-10-03 2019-10-02 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用
MX2017004652A (es) 2014-10-10 2017-06-19 Pulmocide Ltd Novedoso derivado de 5,6-dihidro-4h-benzo[b]tieno-[2,3-d]azepina.
PL3209655T3 (pl) 2014-10-24 2020-12-28 Landos Biopharma, Inc. Leczenie oparte na białku 2 podobnym do syntetazy lantioniny C
WO2016097761A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pulmocide Limited 4,5-dihydro-6h-thieno[3,2-d]benzazepine derivatives and their use to treat respiratory syncytial virus (rsv) infections
US9802917B2 (en) 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
EP3365334B1 (en) 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
CA3012031C (en) 2016-01-22 2024-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
CA3011880A1 (en) 2016-01-22 2017-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
KR20210141778A (ko) 2016-06-07 2021-11-23 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
WO2018002217A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
AU2017289317B2 (en) 2016-06-30 2021-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors
KR20190026902A (ko) 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
WO2018081167A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Yumanity Therapeutics Compounds and uses thereof
CN110730678B (zh) 2017-01-10 2022-07-15 诺华股份有限公司 包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合
NZ756854A (en) * 2017-03-15 2022-02-25 Lunella Biotech Inc Mitoriboscins: mitochondrial-based therapeutics targeting cancer cells, bacteria, and pathogenic yeast
KR20220113545A (ko) 2017-03-23 2022-08-12 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
CN111499615B (zh) 2017-08-04 2024-02-02 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
BR112020003725A2 (pt) 2017-10-06 2020-11-03 Forma Therapeutics, Inc. inibição da peptidase 30 específica de ubiquitina
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
PL3700902T3 (pl) 2017-10-27 2023-09-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitory trpc6
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
AU2019220746A1 (en) 2018-02-15 2020-08-27 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
JP7449242B2 (ja) 2018-05-17 2024-03-13 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として有用な縮合二環化合物
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP3853234A1 (en) 2018-09-18 2021-07-28 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
TW202027794A (zh) 2018-10-03 2020-08-01 瑞士商諾華公司 血管生成素樣３多肽之持續遞送
SI3860989T1 (sl) 2018-10-05 2023-06-30 Forma Therapeutics, Inc. Kondenzirani pirolini,ki delujejo kot zaviralci ubikvitin-specifične proteaze (usp30)
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
TW202038950A (zh) * 2018-12-26 2020-11-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為Nav1.7及Nav1.8阻斷劑之雜環衍生物
CA3127791A1 (en) 2019-01-24 2020-07-30 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
EP3920915A4 (en) 2019-02-05 2022-10-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
CA3135502C (en) 2019-12-20 2024-01-09 Josep Bassaganya-Riera Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same
EP4153589A4 (en) 2020-05-19 2024-06-12 Kallyope, Inc. AMPK ACTIVATORS
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
WO2022034146A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairement associated with schizophrenia
JP2023544026A (ja) 2020-09-30 2023-10-19 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｍｐｋ活性化因子及びその使用方法
MX2023007793A (es) 2020-12-30 2023-09-22 Tyra Biosciences Inc Compuestos de indazol como inhibidores de cinasas.
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
WO2024006297A1 (en) * 2022-06-28 2024-01-04 Modulation Therapeutics, Inc. Scd1 inhibitors for treating liver disease

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014571A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-17 Glaxo Group Limited Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands
EP1669350A1 (en) * 2003-09-22 2006-06-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
EP1932834A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Aromatic 1,4-DI-Carboxylamides and their use
WO2009026204A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Irm Llc 2-heteroarylamino-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009132136A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
US20100190802A1 (en) * 2009-01-28 2010-07-29 Rigel Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007516256A (ja) 2003-12-12 2007-06-21 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体拮抗物質
JP2009527479A (ja) 2006-02-17 2009-07-30 アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
ES2627221T3 (es) 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
CA2705947C (en) * 2007-11-16 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
ES2553340T3 (es) 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
MX2011011326A (es) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
JP2012526097A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
KR101764952B1 (ko) * 2010-07-29 2017-08-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ａｍｐｋ-활성화 헤테로시클릭 화합물 및 그의 사용 방법
WO2013116491A1 (en) * 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014571A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-17 Glaxo Group Limited Substituted piperidines as histamine h3 receptor ligands
EP1669350A1 (en) * 2003-09-22 2006-06-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
EP1932834A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Aromatic 1,4-DI-Carboxylamides and their use
WO2009026204A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Irm Llc 2-heteroarylamino-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009132136A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
US20100190802A1 (en) * 2009-01-28 2010-07-29 Rigel Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002662957 *
GEORGE GUANGZHONG WU, WONG YEESHING, POIRIER MARC: "Novel 2,2-Bipyridine Ligand for Palladium-Catalyzed Regioselective Carbonylation", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 1, no. 5, 1 September 1999 (1999-09-01), pages 745 - 747, XP055011433, ISSN: 15237060, DOI: 10.1021/ol990123s *
GUO, Z. DOWDY, E.D. LI, W.-S. POLNIASZEK, R. DELANEY, E.: "A novel method for the mild and selective amidation of diesters and the amidation of monoesters", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 42, no. 10, 4 March 2001 (2001-03-04), AMSTERDAM, NL, pages 1843 - 1845, XP004316735, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(01)00079-X *
IAN J. S. FAIRLAMB, GRANT STEPHANIE, MCCORMACK PETER, WHITTALL JOHN: "Alkoxy- and amidocarbonylation of functionalised aryl and heteroaryl halides catalysed by a Bedford palladacycle and dppf: a comparison with the primary Pd(ii) precursors (PhCN)2PdCl2 and Pd(OAc)2", DALTON TRANSACTIONS, no. 8, 1 January 2007 (2007-01-01), pages 859, XP055010804, ISSN: 14779226, DOI: 10.1039/b615874a *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696559C2 (ru) * 2013-03-14 2019-08-05 Селтакссис, Инк. Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы

Also Published As

Publication number Publication date
US8809370B2 (en) 2014-08-19
AU2011283684A1 (en) 2013-01-31
CN103201267A (zh) 2013-07-10
US9663496B2 (en) 2017-05-30
US10377742B2 (en) 2019-08-13
EP2598483B1 (en) 2020-07-29
US8791136B2 (en) 2014-07-29
ES2823350T3 (es) 2021-05-06
US9266856B2 (en) 2016-02-23
MY165584A (en) 2018-04-05
HUE052110T2 (hu) 2021-04-28
WO2012016217A1 (en) 2012-02-02
US20180057478A1 (en) 2018-03-01
NZ605692A (en) 2015-04-24
US20120028954A1 (en) 2012-02-02
US20200017465A1 (en) 2020-01-16
IL223856A (en) 2017-09-28
US20130267702A1 (en) 2013-10-10
CN103201267B (zh) 2016-08-17
US8987303B2 (en) 2015-03-24
PL2598483T3 (pl) 2020-12-28
ZA201300374B (en) 2014-05-28
CA2806341A1 (en) 2012-02-02
ZA201401833B (en) 2014-09-25
UA112061C2 (uk) 2016-07-25
JP5889895B2 (ja) 2016-03-22
BR112013002112A2 (pt) 2016-05-17
EA201390184A1 (ru) 2013-07-30
US8980921B2 (en) 2015-03-17
BR112013002112B1 (pt) 2021-04-06
CL2013000261A1 (es) 2013-11-04
US20140315884A1 (en) 2014-10-23
US20130203987A1 (en) 2013-08-08
MX2013000575A (es) 2013-02-27
EP2598483A1 (en) 2013-06-05
SG186850A1 (en) 2013-02-28
DK2598483T3 (da) 2020-10-12
US20130267701A1 (en) 2013-10-10
AU2011283684B2 (en) 2015-08-27
JP2013532692A (ja) 2013-08-19
PE20130774A1 (es) 2013-06-26
MX338707B (es) 2016-04-28
CA2806341C (en) 2020-03-24
PT2598483T (pt) 2020-10-12
US20160229838A1 (en) 2016-08-11
KR20140000665A (ko) 2014-01-03
US10941134B2 (en) 2021-03-09
KR101764952B1 (ko) 2017-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025611B1 (ru) Активирующие ampk гетероциклические соединения и способы их использования
JP6502302B2 (ja) 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
JP2020189862A (ja) ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
JP6913100B2 (ja) Ｂｔｋ阻害活性を有するピリミジン及びピリジン化合物を用いた癌の治療方法
JP2021054856A (ja) トリアジン化合物及びその医薬用途
EP3141546A1 (en) Inhibitor of bruton&#39;s tyrosine kinase
BR112020017184A2 (pt) Disruptores de dímero egfr e uso dos mesmos
JP6067943B1 (ja) プラジエノライドピリジン化合物及び使用の方法
JP6592702B1 (ja) Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８遮断薬としてのアミド誘導体
JP5658688B2 (ja) カルボキサミド化合物およびその使用方法
CN104837825A (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EA031262B1 (ru) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов орфанного рецептора гамма-t, родственного рецепторам ретиноидов (ror)
JP2017008082A (ja) 抗癌剤であるシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物
EA031061B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов киназ
AU2014353109B2 (en) Novel DGAT2 inhibitors
EP3348548A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
KR20140106750A (ko) Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체
JP2022525749A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
CN115703761A (zh) 作为wwp1抑制剂的化合物及其应用
EP2646427A1 (en) Quinolin-4 (1h) -one derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinases
JP7016352B2 (ja) ベンゾイミダゾール直接ａｍｐｋ活性化剤
KR20160003196A (ko) ＂니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제의 억제제, 조성물, 제품 및 그의 용도＂
JP2021509399A (ja) インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
JP2019535743A (ja) 抗がん作用を有する化合物およびその製造方法ならびにその応用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM