MX2013000575A - Compuestos heterociclicos activadores de proteina cinasa activada por 5'-amp (ampk) y metodos para emplearlos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos activadores de proteina cinasa activada por 5'-amp (ampk) y metodos para emplearlos.

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Abstract

Se describen compuestos piridínicos sustituidos así como también composiciones farmacéuticas y métodos de empleo. Una modalidad es un compuesto con la estructura (ver Fórmula) donde E, J, T, el sistema anular denominado "B", T, R3, R4, w y x son como se definen en la presente. En ciertas modalidades, un compuesto que se describe en la presente activa la vía AMPK, y se puede emplear para tratar trastornos y afecciones relacionados con el metabolismo.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS ACTIVADORES DE PROTEINA CINASA ACTIVADA POR 5'-AMP (AMPK) Y METODOS PARA EMPLEARLOS Cam o de la Invención Esta descripción se refiere en general a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de empleo de los compuestos y las composiciones que los contienen. Esta descripción se refiere más particularmente a ciertos compuestos piridínicos sustituidos y composiciones farmacéuticas de estos, y a métodos para tratar y prevenir trastornos metabólicos tales como la diabetes de tipo II, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular utilizando ciertos compuestos piridínicos sustituidos.
Antecedentes de la Invención La proteína cinasa activada por 5'-AMP (AMPK, por sus siglas en inglés) está consolidada como un sensor y regulador importante de la homeostasis energética celular. Al ser una enzima con múltiples sustratos, la AMPK regula varios procesos metabólicos tales como el transporte de glucosa, la glicolisis y el metabolismo de lípidos. Actúa como sensor de la homeostasis energética celular y se activa en respuesta a ciertas hormonas y a la contracción muscular, así como también a señales de estrés metabólico intracelular tales como ejercicio, isquemia, hipoxia y privación de nutrientes. una vez activada, la AMPK activa las vías catabólicas (tales Ref . : 238075 como la oxidación de ácidos grasos y la glicolisis) y desactiva las vías que consumen ATP (tales como la lipogénesis) . La activación de la vía de AMPK mejora la sensibilidad a la insulina al estimular directamente la absorción de glucosa en los adipocitos y los músculos, y al incrementar la oxidación de ácidos grasos en el hígado y los músculos, lo cual da como resultado unos niveles de ácidos grasos circulantes reducidos y un contenido de triglicéridos intracelulares reducido. Es más, la activación de la vía de AMPK reduce la concentración de glucógeno mediante la reducción de la actividad de la glucógeno-sintasa . La activación de la vía de AMPK también desempeña una función protectora contra la inflamación y aterosclerosis. Suprime la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales vasculares y la producción de citocinas en macrófagos, de este modo se inhiben los procesos inflamatorios que tienen lugar durante las fases tempranas de la aterosclerosis.
Se necesitan compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para emplearlos para tratar estados patológicos en los que la activación de AMPK es beneficiosa tales como la diabetes de tipo II, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular .
Sumario de la Invención En la presente, se describen compuestos con la fórmula estructural (I) y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y N-óxidos de estos (y solvatos e hidratos de estos) , en donde Uno o ninguno de los grupos D1, D2 y D3 es N, siendo los otros independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3 ; E es -R2, -CfO R1^, -NR1R2 o -NR1C(0)R2, en donde R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca, o R1 es H, -(alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C1-C4) o -C(0)0-(alquilo C1-C4) y R2 es -C(0)Hca, -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C0-C3)-Het, -(alquil C0-C3) -Caq o - (alquil C0-C3) -Hca; cada R3 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C3) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7/ -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -0R10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN; w es 0, 1, 2 o 3 ; cada R4 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C5)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo, y dos R4 en átomos de carbono diferentes se combinan opcionalmente para formar un puente - (alquilen C0-C4)-; x es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; J está ausente o es -C(0)-, -NR13-, -NR13C(0)- o -C(0)NR13-, en donde R13 se selecciona entre -H, -(alquilo Cx-C4) , -C (O) - (alquilo Cx-d) y -C (O) O- (alquilo Ci-d) ; el sistema anular denominado "B" está ausente o es arileno o heteroarileno, donde cada uno de los grupos Y1 e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 1 , 2 , 3 , 4 , 5 o 6 , o , donde Y1 es N o C e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, el sistema anular denominado "C" sea un arileno o un heteroarileno, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6; T es H, -(alquilo Ci-C6) , -(alquil Ci-C6) -R23 en donde R23 es Het o Ar y en donde uno o más carbonos no adyacentes del alquilo se han reemplazado opcionalmente con -O- o -S-, (alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10 o Q es -0- (alquil C0-C3)-, -S(0)2-, -L- o (alquil C0-C3)-, en donde cada carbono del - (alquil C0-C3) - está opcional e independientemente sustituido con uno o dos R16; el sistema anular denominado "A" es heteroarilo, arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R5 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Cx-Ce) , - (alquil C0-C3) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9 , -(alquil Co-CgJ-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0) R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N3 , -SF5, -N02 y -CN; e y es 0, 1, 2, 3 o 4 ; en donde cada L se selecciona independientemente entre -NR9C(0)0- , -0C(0)NR9-, -NR9C (0) -NR9- , -NR9C(0)S-, -SC(0)NR9-, -NR9C(0)-, -C(0)-NR9-, -NR9C(S)0-, -OC(S)NR9-, -NR9C (S) -NR9- , -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(0)NR9-, -NR9C(S)-, S(0)0-2-, -C(0)0, -0C(0)-, -C(S)0-, -0C(S)-, -C(0)S-, -SC(0)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -OC(0)0-, -SC(0)0-, -0C(0)S-, -SC(S)0-, - OC(S)S-, -NR9C (NR2)NR9- , -NR9S02-, -S02NR9- y -NR9S02NR9-, cada R6, R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6)-Hca, -(alquil C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9-(alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -0J(alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C(0) - (alquilo C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6) , cada R9 se selecciona independientemente entre -H, (alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C1-C4) y -C (O) 0- (alquilo d.-C4) , cada Ar es un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Caq es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo está opcionalmente sustituido.
En la presente, también se describen composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de tales composiciones incluyen aquellas con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto, sal, profármaco o N-óxido farmacéuticamente aceptable (o solvato o hidrato) descritos en la presente.
Otro aspecto de la presente descripción incluye métodos para modular el metabolismo en sujetos. Por consiguiente, también se describen métodos para tratar trastornos metabólicos empleando los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente.
Otro aspecto de la presente descripción incluye métodos para modular el metabolismo de esfingolípidos , por ejemplo, modular la señalización de ceramidas en sujetos. En un aspecto, la modulación del metabolismo de esfingolípidos incluye modular la actividad ceramidasa, por ejemplo, incrementando la función ceramidasa. Por consiguiente, también se describen métodos para tratar enfermedades y trastornos asociados con las ceramidas empleando los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente .
Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la descripción proporciona compuestos con la fórmula estructural (I) : y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y N-óxidos de estos (y solvatos e hidratos de estos) , en donde Uno o ninguno de los grupos D1, D2 y D3 es N, siendo los otros independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3 ; E es -R2, -C(0)NR¥, - R1^ O -NR^fOlR2, en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman Hca, o R1 es H, -(alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C1-C4) o -C (0)0- (alquilo C1-C4) y R2 es -C(0)Hca, -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C1-C3) -0-Ar, -(alquil d-C3) -0-Het, -(alquil C0-C3) -Het, -(alquil C0-C3) -Caq o -(alquil C0-C3) -Hca; cada R3 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C3) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9 , -(alquil C0-C6) -OR10 , -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN; w es 0, 1, 2 o 3; cada R4 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C3) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C5)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo, y dos R4 en átomos de carbono diferentes se combinan opcionalmente para formar un puente - (alquilen C0-C4) -; x es 0, 1, 2, 3 o 4; J está ausente o es -C(0)-, -NR13-, -NR13C(0)- o -C(0)NR13-, en donde R13 se selecciona entre -H, -(alquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo C1-C4) y -C (O) O- (alquilo C1-C4) ; el sistema anular denominado "B" está ausente o es arileno o heteroarileno, donde cada uno de los grupos Y1 e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6( o donde Y1 es N o C e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, el sistema anular denominado "C" sea un arileno o un heteroarileno, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ,· T es H, -(alquilo Ci-C6) , -(alquil Ci-C6) -R23 en donde R23 es Het o Ar y en donde uno o más carbonos no adyacentes del alquilo se han reemplazado opcionalmente con -0- o -S-, (alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -OR10, -(alquil C0-C6) -C (0) R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 o donde Q es -O- (alquil C0-C3)-, -S(0)2-, -L- o (alquil C0-C3)-, en donde cada carbono del - (alquil C0-C3) - está opcional e independientemente sustituido con uno o dos R ; el sistema anular denominado "A" es heteroarilo, arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo ; cada R5 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -OR10 , -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N3, -SF5, -N02 y -CN; e y es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; en donde cada L se selecciona independientemente entre -NR9C(0)0-, -0C(0)NR9-, -NR9C (O) -NR9- , -NR9C(0)S-, -SC(0)NR9-, -NR9C(0)-( -C(0)-NR9-, -NR9C(S)0-, -0C(S)NR9-, -NR9C (S) -NR9- , -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(0)NR9-, -NR9C(S)-, S(O) 0-2-, -C(0)0, -0C(0)-, -C(S)0-f -0C(S)-, -C(0)S-, -SC(0)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -0C(0)0-, -SC(0)0-, -OC(0)S-, -SC(S)0-, -0C(S)S-, -NR9C (NR2) NR9- , -NR9S02-, -S02NR9- y -NR9S02NR9- , cada R6, R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6)-Hca, -(alquil C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9-(alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -0- (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C(0) - (alquilo C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2- (alquilo C0-C6), cada R9 se selecciona independientemente entre -H, (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C1-C4) y -C (0) 0- (alquilo Cj-C4) , cada Ar es un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Caq es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo está opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (I) descrita anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (II) = y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y N-óxidos de este (y solvatos e hidratos de este) , en donde E es -R2 , -CfOlN^R2, -NR1R2 , - R^ÍOR2, en donde R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca, o R1 es H, -(alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo Cx-C4) o -C(0)0- (alquilo Ci-C4) y R2 es -C(0)Hca, -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C0-C3)-Het, -(alquil C0-C3) -Caq o - (alquil C0-C3) -Hca; cada R3 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Cx-C6) , -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9 , -(alquil C0-C6) -0R10 , -(alquil C0-C6) -C(O)R10f -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN; w es 0, 1, 2 o 3 ; cada R4 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , -(haloalquilo O?-?ß) , -(alquil C0-C6) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9 , -(alquil C0-C5)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R4 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo; x es 0, 1, 2, 3 o 4; J está ausente o es -C(0)-, -NR13-, -NR13C(0)- o -C(0)NR13-, en donde R13 se selecciona entre -H, -(alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo Ci-C4) y -C (O) O- (alquilo Ci-C ) ; el sistema anular denominado "B" está ausente o es arileno, heteroarileno, donde cada uno de los grupos Y1 e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N; p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 2, 3, 4, 5 o 6 ; T es H, - (alquilo Ci-C6) , - (alquil Ci-C6) -R23 en donde R23 es Het o Ar y en donde uno o más carbonos no adyacentes del alquilo se han reemplazado opcionalmente con -0- o -S-, (alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 o Q es -O- (alquil C0-C3)-, -S(0)2-, -L- o (alquil C0-C3)-, en donde cada carbono del - (alquil C0-C3) - está opcional e independientemente sustituido con uno o dos R16; el sistema anular denominado "A" es heteroarilo, arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R5 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Cx-C6) , - (alquil C0-C6) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN; e y es 0, 1, 2, 3 o 4 ; en donde cada L se selecciona independientemente entre -NR9C(0)0-, -0C(0)NR9-, -NR9C(0) -NR9-, -NR9C(0)S-, -SC(0)NR9-, -NR9C(0)-, -C(0)-NR9-, -NR9C(S)0-, -0C(S)NR9-, -NR9C (S) -NR9- , -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(0)NR9-, -NR9C(S)-, -S(O)0-2-, -C(0)0, -0C(0)-, -C(S)0-, -0C(S)-, -C(0)S-, -SC(0)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -0C(0)0-, -SC(0)0-, -OC(0)S-, -SC(S)0-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9S02-, -S02NR9- y -NR9S02NR9-, cada R6, R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-Ce) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6)-Hca, -(alquil C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9-(alquilo C0-C6) , - (alquil C0-C6) -O- (alquil C0-C6) , - (alquil C0-C6) -C(0) - (alquilo C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2- (alquilo C0-C6) , cada R9 se selecciona independientemente entre -H, (alquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo Cx-C y -C (O) 0- (alquilo Ci-C4) , cada Ar es un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Caq es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo está opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (I) , el compuesto no es 5- (4- (4-cianobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4-il) -5- (4- (4-(trifluorometil) bencil) piperazin-l-carbonil) picol inamida {S) -5- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil) pirrolidin-3-il) picol inamida; (S) -5- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-carbonil) -N- (1- (piridin-4-ilmetil) pirrolidin-3-il) picol inamida ; (S) -5- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) irrolidin-3-il) picol inamida; N- (1- (4-clorobencil) pirrolidin-3-il) -5- (4- (4-clorofenil) iperazin- 1-carbonil ) icolinamida ; o 5- (4- (4 -clorofenil) iperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-(trifluorometil) bencil) irrolidin-3-il) icolinamida .
En una modalidad, los compuestos que se describen en la presente no son compuestos descritos en Darwish et al., Solicitud de Patente Internacional n.° PCT/US10/22411 , presentada el 28 de enero de 2010, la cual se incorpora a la presente en su totalidad por referencia.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, D1, D2 y D3 son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. En otras modalidades, D1 es N y D2 y D3 son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. En otras modalidades, D2 es N y D1 y D3 son independientemente CH o C sustituido con uno de ios w grupos R3. En otras modalidades, D3 es N y D1 y D2 son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, J es -C(0)-, -NR13-, -NR13C(0)- o -C(0)NR13-, en donde R13 se selecciona entre -H, -(alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo Ci-C4) y -C (0) O- (alquilo Ci-C4) . En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, R13 es H. En otras modalidades, R13 es (alquilo C].-C4) no sustituido. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, J es -C(0)-. En otras modalidades, J es -NR13- (por ejemplo, -NH-) . En otras modalidades más, J es -NR13C(0)- (por ejemplo, -NHC(O)-). En otras modalidades, J es -C(0)NR13- (por ejemplo, -C(O)NH-) . En otras modalidades más, J está ausente .
En los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el sistema anular denominado "B" está ausente o es arileno o heteroarileno, en donde cada uno de los grupos Y1 e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, la suma de p y q sea donde Y1 es N o C e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, el sistema anular denominado sea un arileno o un heteroarileno , p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente (por ejemplo, aquellos que se describen más adelante referentes a la fórmula estructural (IV) ) , el sistema anular denominado "B" es arileno o heteroarileno. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "B" es arileno (por ejemplo, fenileno tal como 1, 4-fenileno) . En otras modalidades, el sistema anular denominado "B" es heteroarileno (por ejemplo, 1H-pirazolileno, lfí-1 , 2 , 3 -triazolileno, piridileno, furanileno o tienileno) . En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (I) descrita anteriormente, el sistema anular denominado "B" es arileno o heteroarileno monocíclico.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el sistema anular denominado "B" está ausente.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el sistema anular denominado "B" es donde cada uno de los grupos Y1 e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 2, 3, 4, 5 o 6. Por ejemplo, en ciertas modalidades, Y1 es N e Y2 es C o CH. (cuando Y1 o Y2 es C, está sustituido con uno de los x grupos R4) . En otras modalidades, Y1 es C o CH e Y2 es N. En otras modalidades. Y1 es CF e Y2 es N. En otras modalidades, Y1 e Y2 son cada uno N. En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, p es 1 y q es 2. Por ejemplo, en una modalidad, el sistema anular denominado "B" es una piperidina unida al resto T a través de su átomo de nitrógeno. En una modalidad, el sistema anular denominado "B" es una piperidina unida al resto J a través de su nitrógeno piperidínico . En otra modalidad, el sistema anular denominado "B" es una piperazina. En otras modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, p es 1 y q es 1. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el sistema anular denominado "B" es una pirrolidina, por ejemplo, unida al resto J a través de su nitrógeno pirroldínico . En otras modalidades más de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, p es 0 y q es 1. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el sistema anular denominado "B" es una azetidina, por ejemplo, unida al resto J a través de su nitrógeno azetidínico.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (I) descrita anteriormente, el sistema anular denominado "B" es , donde Y1 es N o C e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, el sistema anular denominado "C" sea un arileno o un heteroarileno, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Por ejemplo, en ciertas modalidades, Y1 es N e Y2 es C o CH (cuando Y2 es C, puede estar sustituido con uno de los x grupos R4) . En otras modalidades, Y1 es C e Y2 es N. En otras modalidades, Y1 e Y2 son cada uno N. En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, p es 1 y q es 2. En otras modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (I) descrita anteriormente, p es 1 y q es 1. El heteroarileno puede ser, por ejemplo, una piridina, una pirazina, una pirimidina, una triazina, un pirrol, un pirazol, un imidazol o un triazol . En un ejemplo, el sistema anular denominado "B" En los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, x, el número de sustituyentes en el sistema anular denominado "B" , es 0, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad, x es 0, 1, 2 o 3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, x es 0. En otras modalidades, x puede ser 1 o 2.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente (por ejemplo, cuando el sistema anular denominado "B" es dos grupos R se combinan para formar un oxo . El oxo puede estar unido, por ejemplo, en la posición alfa respecto a un átomo de nitrógeno del sistema anular. En otras modalidades, no se combinan dos grupos R4 para formar un oxo.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente (por ejemplo, cuando el sistema anular denominado "B" es dos grupos R4 en carbonos diferentes se combinan para formar un puente - (alquilen C0-C4) - . El puente alquileno puede formar un sistema bicíclico, por ejemplo, un sistema [3.2.1] , un sistema [3.2.0], un sistema [3.1.0] , un sistema [2.2.2] , un sistema [2.2.1] , un sistema [2.1.1] , un sistema [2.2.0] o un sistema [2.1.0] . Por ejemplo, en una modalidad, el sistema anular denominado "B" está sustituido con grupos R4 para formar . En ciertas modalidades, el puente - (alquilen C0-C4) - no está sustituido. En otras modalidades, está sustituido solamente con uno o más halógenos.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente (por ejemplo, cuando el sistema anular denominado "B" es dos restos R4 (por ejemplo, en el mismo carbono) son (alquilo Ci-C4) (por ejemplo, metilo) , tal como se describe a continuación .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, cuando x es 4, no todos los grupos R4 son (alquilo Ci-C6) .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, cada R4 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, (alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C (O) R10 , -(alquil C0-C6) -S(0)o-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, -(alquilo Ci-C6) , (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , (alquil C0-C6) -NR9 (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -0- (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2" (alquil C0-C6) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, cada R4 es - (alquilo Ci-C3) , - (haloalquilo Ci-C3) , -(alquil C0-C3) -L-R7, -(alquil C0-C3) -NR8R9, -(alquil C0-C3)-OR10, -(alquil C0-C3) -C (O) R10, -(alquil C0-C3) -S (O) 0-2R10, -halógeno, - O2 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Cx-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , - (alquil C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , - (alquil C0-C2) -NR9 (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -0- (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -C(0) - (alquilo C0-C2) y -(alquil C0-C2) -S (0) 0-2- (alquil Co_C2) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. ¦ En ciertas modalidades, cada R4 es independientemente halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido) , -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo C1-C4 no sustituido), -N (alquilo C1-C4 no sustituido) 2, -N3, -SF5, -C(0)-NH2, C (0) NH (alquilo C1-C4 no sustituido) , C (O) N (alquilo C1-C4 no sustituido) 2 , -C(0)0H, C (O) O (alquilo Cx-Ce no sustituido) , - (NH) 0-1SO2R33 , - (NH) o-1COR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo 0?-06 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Cx-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo C!-C6 no sustituido) , y dos R4 se combinan opcionalmente para formar oxo. En ciertas modalidades, cada R4 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, acetilo, - H2 , -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , -S02Me, -halógeno, -N02 o -CN, y dos R4 se combinan opcionalmente para formar oxo.
En los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, E es -R2, -C O J NR , -NR O -NR^OJR2, en donde R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca, o R1 es H, -(alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C1-C4) o -C (0) 0- (alquilo C1-C4) y R2 es -C(0)Hca, -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C0-C3) -Het, -(alquil C0-C3) -Caq o -(alquil C0-C3)-Hca. En ciertas modalidades, E es -C(0)NR1R2. En otras modalidades, E es -NR1R2. En otras modalidades, ? es -R2. En otras modalidades más, E es -NR1C(0)R2.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, R1 es H, -(alquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C1-C4) o -C (O) 0- (alquilo Cx-C4) ; y R2 es -C(0)Hca, -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C0-C3) -Het, -(alquil C0-C3) -Caq o -(alquil C0-C3)-Hca. En ciertos de los compuestos de fórmula estructural (I) descrita anteriormente, R1 es H. En otras modalidades, R1 es (alquilo C1-C4) , por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En otras modalidades más, R1 es -C (0) -0- (alquilo C1-C4) , por ejemplo, -C(0)0CH3 o -C (0) -0- t-butilo. En ciertas modalidades, ningún alquilo de R1 está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, cualquier alquilo de R1 no está sustituido .
En ciertos de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, R2 es -Hca. En ciertas modalidades, R2 es un heterocicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido. A modo de ejemplo, tales restos R2 opcionalmente sustituidos incluyen, sin carácter limitante, -(azetidinilo opcionalmente sustituido) , - (pirrolidinilo opcionalmente sustituido) , - (piperidinilo opcionalmente sustituido) , - (piperazinilo opcionalmente sustituido) o (azepanilo opcionalmente sustituido). Por ejemplo, en una modalidad, R2 puede ser - (piperidinilo opcionalmente sustituido) o - (pirrolidinilo opcionalmente sustituido) . En una modalidad, R2 es - (piperidinilo opcionalmente sustituido) . En otra modalidad, R2 es - (pirrolidinilo opcionalmente sustituido) . En otra modalidad, R2 es (piperazinilo opcionalmente sustituido) .
En ciertas modalidades particulares de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, R2 es - (azetidin-3-ilo opcionalmente sustituido), - (piperidin-4 -ilo opcionalmente sustituido) , - (piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido) , (pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido) o - (azepan-4 - ilo opcionalmente sustituido). Por ejemplo, en una modalidad, R2 es - (piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido) . En otra modalidad, R2 es - (pirrolidin-3-ilo opcionalmente sustituido). En otra modalidad, R2 es - (piperazin-4-ilo opcionalmente sustituido) .
En ciertas modalidades particulares, cuando R2 es (piperidin-4 - ilo opcionalmente sustituido), no está sustituido en sus posiciones 2 y 3.
En otras modalidades, cuando R2 es - (piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido) , está sustituido con F en la donde el grupo R está sustituido a su vez, por ejemplo, tal como se describe a continuación. Tales compuestos se pueden proporcionar como mezclas de diastereómeros o enantiómeros , o en una forma diastereomérica y/o enantioméricamente enriquecida. En ciertas modalidades, el compuesto se proporciona en forma sustancialmente diastereoméricamente pura, por ejemplo, como compuesto cis sustancialmente diastereoméricamente puro o compuesto trans sustancialmente diastereoméricamente puro. En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto en forma sustancialmente enantioméricamente pura.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, los restos R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepanilo descritos anteriormente están sustituidos, por ejemplo, en sus posiciones 1. En ciertas modalidades alternativas, pueden estar sustituidos en sus posiciones 4 (p. ej . , cuando se trate de un piperidin-l-ilo) o posiciones 3 (p. ej . , cuando se trate de un pirrolidin-5-ilo) . Por ejemplo, en una modalidad, R2 está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con -(alquil C0-C3) -Ar o -(alquil C0-C3) -Het, por ejemplo, (alquil C0-C3 no sustituido) -Ar o - (alquil C0-C3 no sustituido) -Het . Por ejemplo, en una modalidad particular, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con un bencilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p . ej . , en su posición 1) con un bencilo sustituido con un grupo electroatrayente; o un fenilo sustituido con un grupo electroatrayente. Por ejemplo, el bencilo o fenilo puede estar sustituido con un grupo electroatrayente seleccionado del grupo constituido por halo, ciano, - (fluoroalquilo C1-C4) , -O- (fluoroalquilo C1-C4) , C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (O) O- (alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquil C0-C4) (alquilo C0-C4) , -S (0) 20- (alquilo C0-C4) , SF5, N02 y -C(0)-Hca en donde el Hca incluye un átomo de nitrógeno al que el -C(0)- está unido, en donde ningún alquilo, fluoroalquilo ni heterocicloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En otras modalidades, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con un bencilo no sustituido o un fenilo no sustituido. En otras modalidades, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con -CH(CH3)Ar, CH (C (O) 0CH3) Ar o -C(CH3)2Ar.
En otras modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con un piridinilmetilo opcionalmente sustituido, un furanilmetilo opcionalmente sustituido, un tienilmetilo opcionalmente sustituido, oxazolilmetilo opcionalmente sustituido o un imidazolilmetilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo puede estar sustituido con un piridinilmetilo no sustituido, furanilmetilo no sustituido, tienilmetilo no sustituido, oxazolilmetilo no sustituido o un imidazolilmetilo no sustituido. En otras modalidades, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo puede estar sustituido con un piridinilmetilo, furanilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmétilo o imidazolilmetilo sustituido con un grupo electroatrayente como los descritos anteriormente .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con -L-Ar o -L-Het, en donde Ar y Het pueden ser, por ejemplo, como se describe anteriormente con referencia a - (alquil C0-C3) -Ar o - (alquil C0-C3)-Het. En una de tales modalidades, L es -C(0)-NR9-, tal como -C(0)-NH-. En otras modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (I) descrita anteriormente, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con -C (0) -O (alquilo C0-C6) , -C(0)-Het, -C(0)-Ar, -S(0)2-Het, -S(0)2-Ar o -S (O) 2-0 (alquilo C0-C6) , en donde Ar y Het pueden ser, por ejemplo, como se describe anteriormente con referencia a - (alquil C0-C3) -Ar o - (alquil C0-C3)-Het. En una modalidad, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con -C(0)-Het o -C(O)-Ar; en otra modalidad, está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con -S(0)2-Het o -S(0)2-Ar. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con un benzoílo opcionalmente sustituido (por ejemplo, sustituido con un grupo electroatrayente como los descritos anteriormente) ; o con un nicotinilo, isonicotinilo o picolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, opcionalmente sustituido con un grupo electroatrayente como los descritos anteriormente) . En otras modalidades, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con un benzoílo no sustituido; o un nicotinoílo, isonicotinoílo o picolinoílo no sustituido.
En otras modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el resto R2 azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o azepanilo está sustituido (p. ej . , en su posición 1) con - (alquil C0-C3) -Caq, por ejemplo, - (alquilo C0-C3 no sustituido) -Caq (p. ej . , -CH2-Caq) o -C(0)-Caq.
En una modalidad, R2 no es un heterocicloalquilo sustituido con oxo. En otra modalidad, R2 no es un heterocicloalquilo sustituido con tetrametilo.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E es -C (O) NR1!*2) , R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca . En tales modalidades, Hca puede ser, por ejemplo, un piperidinilo opcionalmente sustituido, un pirrolidinilo opcionalmente sustituido o un piperazinilo opcionalmente sustituido. Cuando R1 y R2 se combinan para formar Hca, este se puede definir y puede estar sustituido como se describe anteriormente para R2 donde este es Hca.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) y (II) definidas anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E es -R2 o -NR1R2) , R2 es C(0)Hca. En ciertas de tales modalidades, el Hca está unido al -C(0)- a través de un nitrógeno. En otras de tales modalidades, el Hca puede estar unido al -C(0)- a través de un átomo de carbono. El Hca se puede definir y puede estar sustituido, por ejemplo, como se describe anteriormente con respecto a R2 cuando este es Hca.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (I) descrita anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E es -R2, -NR1R2 o -CfOl R1^) , R2 es -(alquil C0-C3) -Ar o -(alquil C0-C3) -Het. Por ejemplo, en ciertas modalidades, R2 es Ar, en donde Ar puede ser, por ejemplo, monocíclico, tal como fenilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R2 es - (alquil C1-C3) - ( fenilo opcionalmente sustituido), por ejemplo, bencilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R2 es Het, en donde el Het puede ser, por ejemplo, monocíclico, tal como piridinilo opcionalmente sustituido o lfí-pirazolilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades de los compuestos de fórmula estructural (I) descrita anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E es -CÍOlNRV) , R2 es -(alquil C0-C3) -Caq en donde el Caq puede ser, por ejemplo, monocíclico, tal como ciclohexilo opcionalmente sustituido. El arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R2 puede estar sustituido, por ejemplo, como se describe anteriormente con referencia a R2 donde este es Hca . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R2 está sustituido con - (alquil C0-C3) -Ar o -(alquil C0-C3)-Het, sustituido como se describe anteriormente. En ciertas modalidades, el arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R2 está sustituido con -O- (alquil C0-C3) -Ar o -O- (alquil C0-C3)-Het. En otras modalidades, el arilo, heteroarilo o cicloalquilo de R2 está sustituido con un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, tal como un morfolin-l-ilo, un 4-metilpiperazin-l-ilo o un pirrolidin-1-ilo. El sistema anular del resto R2 puede estar sustituido en cualquier posición. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el anillo de un resto R2 monocíclico está sustituido en la posición 4, contando desde la unión a la piridina, pirazina, piridazina o pirimidina central, o el nitrógeno o el carbonilo del resto E. En otras modalidades, el anillo de un resto 2 monocíclico está sustituido en la posición 3, contando desde la unión a la piridina, pirazina, piridazina o pirimidina central, o el nitrógeno o el carbonilo del resto E.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (III) (III) en donde E es -R2, -CÍOJ R^2, -NR1R2 o -NR1C(0)R2, en donde R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca, o R1 es H, -(alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C1-C4) o -C (O) 0- (alquilo C1-C4) y R2 es -C(0)Hca, -(alquil C0-C3)-Ar, -(alquil C0-C3)-Het, -(alquil C0-C3)-Caq o - (alquil C0-C3)-Hca. Todas las demás variables son como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) y (II) . En ciertas de estas modalidades, E es R2, -NR1R2 o -NR^-CÍOjR2. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (III) , J es -C(0)-.
En ciertas modalidades los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(III) descritas anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E es -C (0) NR1!*2) , cuando R2 es Hca (por ejemplo, pirrolidina o piperidina) , este está sustituido con al menos un flúor y opcionalmente sustituido adicionalmente , por ejemplo, como se describe a continuación. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (III) (por ejemplo, aquellos en los que E es -C (O) NR1R2 ) , cuando R2 es Hca (por ejemplo, pirrolidina o piperazina) , este está sustituido (por ejemplo, en el nitrógeno) con -C(0)-R22, S(0)2-R22, -C(0)-Caq, -CH2-Caq, -CH (CH3) -R22 , -C (CH3) 2-R22, -CH(C (0) -O (alquil Ci-C4))Het, en donde R22 es Ar o Het, y opcionalmente sustituido adicionalmente, por ejemplo, como se describe a continuación.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) - (III) descritas anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E es -CÍOJ R^-R ), R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca, como se describe a continuación. Por ejemplo, R1 y R2 pueden formar juntos una piperazina opcionalmente sustituida o una pirrolidina opcionalmente sustituida, como se describe a continuación. En otras modalidades, R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman un heterocicloalquilo espirocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2,8-diazaespiro [4.5] decanilo) , como se describe a continuación.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(III) descritas anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E es -C (O) NR1Hca) , T es H, -C (O) - (alquilo 0?-06) o (alquilo Ci-C6) , por ejemplo, como se describe a continuación. En otras modalidades de los compuestos de fórmula estructural (III) (por ejemplo, aquellos en los que E es -CfOlN^Hca), T es -C(CH3)2Ar, -CH2-Het, -Het, -CH2-Caq o Hca, por ejemplo, como se describe a continuación. En otras modalidades de los compuestos de fórmula estructural (III) (por ejemplo, aquellos en los que E es -C (O) NR1Hca) , T es en donde Q es -C(0)- o -S(0)2-, por ejemplo, como se describe a continuación.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (IV) en donde J está ausente o es -NR13- , -NR13C(0)- o -C(0)NR13-; y el sistema anular denominado "B" es arileno, heteroarileno o está ausente, y todas las demás variables son como se describen con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(III). Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (IV) descrita anteriormente, J está ausente. En otras modalidades, J es -NR13-, tal como -NH- . En otras modalidades, J es -NR13C(0)-, tal como -NHC(O)-. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "B" es arileno, tal como fenileno; o heteroarileno, tal como lH-pirazolileno, lH-1,2,3-triazolileno, estando los ejemplos particulares descritos a continuación. En otras modalidades, el sistema anular denominado "B" está ausente, estando los ejemplos particulares descritos a continuación. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (IV) (por ejemplo, aquellos en los que E es -CÍOl RV) , R2 es Hca, tal como piperidinilo, estando los ejemplos particulares descritos a continuación .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (V) en donde las variables son como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(III). En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (V) , R2 es Hca (por ejemplo, pirrolidina o piperidina) , por ejemplo, como se describe a continuación. En otras modalidades de los compuestos de fórmula estructural (IV) , R2 es Caq, tal como ciclohexilo, por ejemplo, como se describe a continuación.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (VI) en donde Y es N, C, CF o CH, y todas las demás variables son como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (III) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CF o CH. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (VI), p es 1 y q es 2. En otras modalidades (por ejemplo, cuando Y es C, CF o CH) , q es 1 y p es 1. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (VI) , R2 es Hca, tal como pirrolidina o piperidina.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (VII) en donde J está ausente o es -NR13-, -NR13C(0)- o C(0)NR13-, y todas las demás variables son como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(III). Por ejemplo, en una modalidad, J es -NR13-C (O) - . En otras modalidades, J es -NR13-. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (VII), p es 1 y q es 2. En otras modalidades, q es 1 y p es 1. En otras modalidades (por ejemplo, cuando Y es C, CF o CH) , q es 1 y p es 0. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (VII) , R2 es Hca, tal como pirrolidina o piperidina, cuyos ejemplos particulares se describen más detalladamente a continuación .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) y (II) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (VIII) en donde las variables son como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (III) . En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (VIII), p es 1 y q es 2. En otras modalidades, q es 1 y p es 1. En otras modalidades (por ejemplo, cuando Y es C, CF o CH) , q es 1 y p es 0. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (VIII) , R2 es Hca.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, T es En tales modalidades, Q es -0- (alquil C0-C3)-, -S(0)2-, L o - (alquil C0-C3) - en donde cada carbono del (alquilo C0-C3) está opcional e independientemente sustituido con uno o dos R16, en donde cada R16 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo 0?-06) , - (alquil C0-C6) -Ar, (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, - (alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y opcionalmente dos de los grupos R16 en el mismo carbono se combinan para formar oxo. En ciertas modalidades, cada R16 se selecciona independientemente entre - (alquilo C-¡_-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquil C0-C6) -L-R7, - (alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C (O) R10, - (alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, y dos R16 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo 0?-06) , - (haloalquilo Ci-C6) , -(alquil C0-C6) -L- (alquil C0-C5) , -(alquil C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -O- (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C (O) - (alquil C0-C6) y - (alquil C0-C6) -S (O) 0-2- (alquil C0-C6) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en compuestos particulares, cada R16 es -(alquilo C1-C3) , -(haloalquilo C1-C3) , -(alquil C0-C3)-L-R7, -(alquil C0-C3 ) -NR8R9 , -(alquil C0-C3)-OR10, (alquil C0-C3) -C(0)R10, -(alquil C0-C3) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R16 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar un oxo, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , - (alquil C0-C2) -L- (alquil C0-C2) , - (alquil C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquil C0-C2) -0- (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -C(0) - (alquil C0-C2) y -(alquil C0-C2) -S (0) 0.2-(alquil C0-C2) / y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, cada R16 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, acetilo, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , -S02Me, -halógeno, -N02/ N3, -SF5, o -CN, y dos R16 se combinan opcionalmente para formar oxo. En ciertas modalidades, Q tiene como máximo un R16 o un oxo como sustituyente en este. Q puede ser, por ejemplo, un -(alquil C0-C3) - no sustituido (por ejemplo, un enlace sencillo, -CH2- o -CH-CH2-) . En otras modalidades, Q es un (alquilo C!-C3) que tiene como única sustitución un único grupo oxo. Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(VII) descritas anteriormente, Q es -CH2-; -CH2CH2- ; -OCH2CH2- ; 0; un enlace sencillo; -S(0)2-; -C(0)-; -CHF-; -CH(OH)-, -C(CH3)2- o -CH(CH3) - .
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) - (VIII) descritas anteriormente, T es en donde Q es -C(0)- o -S(0)2-. En otras modalidades, T es en donde Q es -C(CH3)2-, - CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)- o -CHF-.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que T no está unido a nitrógeno) , T es en donde Q es 0.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (I) - (VIII) descritas anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que el sistema anular denominado "B" está ausente) , T es en donde Q es -O- (alquil Ci- C3)-, por ejemplo, -OCH2- o -OCH2CH2- .
El número de sustituyentes , y, en el sistema anular denominado "A", es 0, 1, 2, 3 o 4. Por ejemplo, en algunas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, y es 0, 1, 2 o 3, tal como 1. En una modalidad, y no es cero y al menos un R5 es halo, ciano, - (haloalquilo C1-C4) , -0- (haloalquilo C!-C4) , -(alquilo C1-C4) , -O- (alquilo C1-C4) , C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (0) O- (alquilo C0-C4) , -C (0) N (alquil C0-C ) (alquilo C0-C4) , -N3, -SF5, N02 o -C( 0)-Hca donde el Hca contiene un átomo de nitrógeno anular a través del que se une al -C( 0 ) - , y donde ningún alquilo, haloalquilo ni heterocicloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) - (VIII) descritas anteriormente, cada R5 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci - C6 ) , - (haloalquilo Ci -C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9 , (alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-CG) -C (O) R10 , -(alquil C0-C6) -S(O)0_2R10, -halógeno, -N3, -SF5, -N02 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci - C6 ) , - (haloalquilo Ci - C6 ) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquil C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9 (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) - 0 - (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C (0 ) - (alquilo C0-C6) y - (alquil Co-Cg) -S (0 ) 0-2- (alquil C0-C6) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en una modalidad, cada R5 es - (alquilo Ci - C3 ) , - (haloalquilo Ci - C3 ) , -(alquil C0-C3)-L-R7, -(alquil C0 -C3 ) -NR8R9 , -(alquil C0-C3)-OR10, -(alquil C0-C3) -C ( 0) R10, -(alquil C0-C3) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N3, -SF5, -N02 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci-C2) , (haloalquilo C1-C2) , - (alquil C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , (alquil C0-C2) -NR9 (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -0- (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y -(alquil C0-C2) -S (0) 0-2- (alquil C0-C2) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En ciertas modalidades, cada R5 es independientemente halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi C!-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi ) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido), -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo Ci-C4 no sustituido), -N(alquilo Ci-C4 no sustituido) 2, -N3, -SF5, -C(0) -NH2, C (O) NH (alquilo Cx-C4 no sustituido) , C(0) (alquilo Ci-C4 no sustituido) 2, -C(0)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6 no sustituido), - (NH) 0-iSO2R33 , - (NH) 0-iCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo C±-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo C!-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, cada R5 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, acetilo, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , -S02 e, -halógeno, -N02, N3, -SF5, o -CN.
En una modalidad de los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, y es 0. En otra modalidad, y es 1. En otra modalidad, y es 2.
En los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, el sistema anular denominado "A" es heteroarilo, arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, el sistema anular denominado "A" es un arilo o un heteroarilo. El sistema anular denominado "A" puede ser, por ejemplo, un arilo o heteroarilo monocíclico. En una modalidad, cuando el sistema anular "A" es arilo, Q es un -(alquil C0-C3)- opcionalmente sustituido con oxo y opcionalmente sustituido con uno o más R16. Por ejemplo, Q puede ser un - (alquil Ci-C3) - cuya única sustitución sea un solo oxo o un -(alquil C0-C3) - no sustituido. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "A" es un arilo o un heteroarilo y Q es -CH2-; -CH2CH2-; un enlace sencillo; -S(0)2-; -C(0)-; o -CH(CH3)-. En otras modalidades, el sistema anular denominado "A" es un arilo o un heteroarilo y Q es -CF-, -CH(OH)- o -C(CH3)2-. En otras modalidades, el sistema anular denominado "A" es un arilo o un heteroarilo y Q es -0-, -0CH2- o -OCH2CH2-.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos qUe se describen en la presente de fórmulas estructurales (I) - (VIII) descritas anteriormente, el sistema anular denominado "A" es arilo monocíclico, tal como fenilo. En una modalidad, y es 1 y R5 está unido al fenilo en la posición para respecto a Q. En una modalidad, y es 1 y R5 está unido al fenilo en la posición meta respecto a Q. En ciertas modalidades, y es 1 y R5 se selecciona del grupo conformado por halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , -(alquilo Ci-C ) , -O- (alquilo C!-C4) , -C (O) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C ) , -C (0)N (alquil C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en donde el Hca contiene un átomo de nitrógeno anular a través del cual se une al -C(0)-, y en donde ningún (alquilo C0-C4) ni (alquilo Ci-C4) está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. R5 puede ser, por ejemplo, -Cl, -F, ciano, -N3, SF5, -C(0)CH3, -C(0)0H, -C(0)NH2, metoxi , trifluorometilo, difluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi . En otra modalidad, el resto es un 3 , 4 -dihalofenilo, un 3 , 5-dihalofenilo, un 3-ciano-5-metoxifenilo, un 4-ciano-3-halofenilo o un 3-halo-4-metoxifenilo .
En otra modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) como las descritas anteriormente, el sistema anular denominado "A" es un heteroarilo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el sistema anular denominado "A" es un piridilo, un tienilo o un furanilo. En otra modalidad, el sistema anular denominado "A" es un isoxazolilo. En una modalidad, cuando el sistema anular "A" es heteroarilo, Q es un - (alquil C0-C3) - opcionalmente sustituido con oxo y opcionalmente sustituido con uno o más R16. Por ejemplo, Q puede ser un -(alquil C1-C3) - cuya única sustitución sea un solo oxo o un - (alquil C0-C3) - no sustituido. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "A" es un arilo o un heteroarilo y Q es -CH2-; un enlace sencillo; -S(0)2-; -C(0)-; u -CH(CH3)-. En otras modalidades, el sistema anular denominado "A" es un arilo o un heteroarilo y Q es -O-, -CF-, -CH(OH)- o -C(CH3)2-. En otras modalidades, el sistema anular denominado "A" es un arilo o un heteroarilo y Q es -O-, -0CH2- u -OCH2CH2-.
En otra modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas (I)-(VIII) como las descritas anteriormente, el sistema anular denominado "A" es un heterocicloalquilo . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el sistema anular denominado "A" es un tetrahidro-2H-piranilo o un morfolino. En una de estas modalidades, cuando el sistema anular "A" es un heterocicloalquilo, Q es un enlace sencillo. En otra de estas modalidades, Q es -CH2- o -C(0)-. En otra de estas modalidades, Q es -0-, -0CH2- u -OCH2CH2- .
En otra modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas (I)-(VIII) como las descritas anteriormente, el sistema anular denominado "A" es un cicloalquilo . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el sistema anular denominado "A" es un ciclohexilo. En una de estas modalidades, cuando el sistema anular "A" es un cicloalquilo, Q es -CH2- o -C(0)-. En otra de estas modalidades, Q es un enlace sencillo. En otra de estas modalidades, Q es -O-, OCH2- u -OCH2CH2-.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) descritas anteriormente, T es H, -(alquilo Ci-C6) o -C (0) (alquilo Ci-C6) . En ciertas de estas modalidades, los restos aquilo de T no están sustituidos. En otras de estas modalidades, los restos alquilo de T están opcionalmente sustituidos como se describe a continuación. Por ejemplo, en ciertas modalidades, T es H, isopropilo o -C (0) - t-butilo .
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas (I) - (VIII) descritas anteriormente, T es -C(CH3)2Ar, -CH2-Het, -Het, -CH2-Caq o -Hca. Los restos -Ar, -Het, -Caq y -Hca pueden, por ejemplo, estar sustituidos con y restos R5, tal como se describe anteriormente con referencia al sistema anular denominado "A" .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, el resto T se selecciona del grupo constituido por heterocicloalquilo monocíclico (por ejemplo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo) sustituido con 0, 1 o 2 R30, heteroarilo monocíclico (por ejemplo, piridilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo) sustituido con 0, 1 o 2 R30; heteroarilmetil-monocíclico (por ejemplo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, oxazolilmetilo , pirrolilmetilo, ienilmetilo) , en donde el heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 R30; o heteroariloxi -monocíclico (por ejemplo, piridiloxi, isoxazoliloxi , oxazoliloxi, pirroliloxi, tieniloxi) , en donde el heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 R30; en donde cada R30 se selecciona independientemente entre halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci.-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , (haloalcoxi Ci-Cg) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo C!-C6 no sustituido), -S (haloalquilo Cx-Cg) , -OH, -CN, -N02, -NH2/ -NH(alquilo Ci-C4 no sustituido), -N(alquilo Ci-C4 no sustituido) 2, -N3, -SF5, -C(0)-NH2, C (O) NH (alquilo Ci-C4 no sustituido), C(0)N(alquilo C1-C4 no sustituido) 2 , -C(0)OH, C (0)0 (alquilo Cx-Ce no sustituido), - (NH) 0-iSO2R33 , - (NH)„_ iCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-Ce no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (haloalquil Ci-C6 (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, ningún R30 está sustituido en el anillo del resto T. En otras modalidades, un R30 está sustituido en el anillo del resto T, por ejemplo, en una posición para de un fenilo, en una posición meta de un fenilo o en una posición 3 o 4 de un heteroarilo o heterocicloalquilo (contando desde el punto de unión del sistema anular denominado "B") . Un experto en la técnica encontrará ciertas identidades particulares del resto T en los compuestos que se describen a continuación con respecto a la Tabla 1. Los expertos en la técnica comprenderán que se contemplan específicamente las combinaciones de tales restos T con otras subcombinaciones de características descritas en la presente.
Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas (I)-(VIII) descritas anteriormente, el resto T se ?? sustituido con alquilo y/o halógeno, -Q-heteroarilo opcionalmente sustituido con (alquilo Ci-C4) no sustituido y/o halógeno, H, C(0)tBu e isopropilo, en donde cada X es independientemente F, Cl o Br (preferentemente F o Cl) , cada R33 es (alquilo Ci-C4) no sustituido, (haloalquilo Ci-C4) no sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo no sustituido, (alquilo Ci-C4) no sustituido, (haloalquilo C1-C4) no sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo no sustituido, y cada R35 es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo no sustituido. En ciertas de estas modalidades, Q es un enlace sencillo, -CH2-, -CH20-, -0CH2CH2-, -CH2CH2-, -0-, -CHF-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH (COOMe) - , -CH(COOEt)-, C(0) - o -S(0)2-.
En una modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (IX) : en donde las variables se definen como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(VIII).
En otra modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (X) : en donde las variables se definen como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (VIII) . Por ejemplo, en ciertas en donde el grupo R está sustituido a su vez, por ejemplo, tal como se describe en la presente.
En otra modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (XI) : en donde uno de los grupos X1, X2, X3 y X4 es N, y los demás son carbonos (por ejemplo, independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3) , y todas las demás variables se definen como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(VIII) . Por ejemplo, en una modalidad, X1 es N y X2, X3 y X4 son carbonos. En otra modalidad, X2 es N y X1, X3 y X4 son carbonos. En otra modalidad, X3 es N y X1, X2 y X4 son carbonos. En otra modalidad, X4 es N y X1, X2 y X3 son carbonos .
En otra modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (XII) : en donde las variables se definen como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(VIII).
En otra modalidad de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(VIII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (XIII) : en donde las variables se definen como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(V II) .
En los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XIII) descritas anteriormente, w, el número de sustituyentes en la piridina, piridazina, pirazina o pirimidina central, es 0, 1, 2 o 3. Por ejemplo, en una modalidad, w es 0, 1 o 2. En otra modalidad, w es 0. En otras modalidades, w es al menos 1 y al menos un R3 se selecciona del grupo constituido por halo, ciano, - ( fluoroalquilo C1-C4) , -0- (fluoroalquilo C1-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C(0)0-(alquilo C0-C4) , -C (O) N (alquil C0-C4) (alquilo C0-C4) , -S(0)20-(alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en donde el Hca incluye un átomo de nitrógeno al que el -C(0)- está unido, en donde ningún alquilo, fluoroalquilo ni heterocicloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, al menos un R3 es halo (por ejemplo, cloro) o -(alquilo Cx-C4) (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) . En ciertas modalidades, un R3 está sustituido en la piridina, pirazina, piridazina o pirimidina central en la posición meta relativa al resto J.
En ciertas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XIII) descritas anteriormente, cada R3 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Cx-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6)-C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Cx~C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-Ce) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9 (alquil C0-C6) , (alquil C0-C6) -O- (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (O) 0.2- (alquil C0-C6) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en una modalidad, cada R3 es -(alquilo C!-C3) , -(haloalquilo C1-C3) , -(alquil C0-C3) -L-R7, -(alquil C0-C3) -NR8R9, -(alquil C0-C3) -OR10, -(alquil C0-C3) -C(0)R10, -(alquil C0-C3) -S (0) 0-2Rlc , -halógeno, -N02 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, -(alquilo Ci-C2) , -(haloalquilo Ci-C2) , -(alquil C0-C2) -L- (alquilo C0-C2) , -(alquil C0-C2) -NR9 (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -0- (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y - (alquil C0-C2) -S (O) 0-2- (alquil C0-C2) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, cada R3 es halo (por ejemplo, cloro) o - (alquilo C1-C4) (por ejemplo, metilo, etilo o propilo) . En ciertas modalidades, cada R3 es independientemente halógeno (p. ej . , F, Cl), (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi ) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido), -S (haloalquilo -^-Cs) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH (alquilo C1-C4 no sustituido) , -N(alquilo C!-C4 no sustituido) 2, -N3, -SF5, -C(0)-NH2, C (0) NH (alquilo C1- C4 no sustituido) , C(0)N(alquilo C1-C4 no sustituido) 2 , -C(0)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6 no sustituido) , - (NH) 0-iSO2R33 , - (NH) 0-xCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo ppcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo C -Ce no sustituido) , (Ci~C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, cada R3 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluoromet ilo, pentafluoroet ilo, acetilo, -NH2, -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , -S02Me, -halógeno, -N02 o -CN.
En ciertas modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XIII) descritas anteriormente, w es al menos 1 y al menos R3 es -NR8R9. Por ejemplo, en una modalidad, w es 1. En ciertas de estas modalidades, un R3 está sustituido en la piridina, pirazina, piridazina o pirimidina central en la posición meta relativa al resto J.
En otras modalidades de los compuestos de cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XIII) descritas anteriormente, w es al menos 1 y al menos un R3 es - (alquil C0-C3) -Y1- (alquil Ci~C3) -Y2- (alquilo C0-C3) , en donde cada uno de los grupos Y1 e Y2 es independientemente L, -O-, -S- o -NR9- . Por ejemplo, en una modalidad, w es 1. En ciertas de estas .modalidades, R3 está sustituido en la piridina, pirazina, piridazina o pirimidina central en la posición meta relativa al resto J. En una modalidad particular, R3 es -CH2-N (CH3) -CH2-C (0) -OCH3.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(XIII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (XIV) : en donde E1 está ausente, o es -C(0)-, -CÍOjNR1- o - R^ÍO)-; z es 0 o 1; Y3 es N, C o CH e Y4 es N, C o CH; Q y G son cada uno independientemente un enlace sencillo, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, -CH2CH2-, L (por ejemplo, -C(0)-NR9- o -NR9-C(0)-), -L-C(R16)2-, -0- (alquil C0-C3) - en donde el (alquilo C0-C3) está unido al resto R17 o al sistema anular denominado "A", o -S(0)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R15 se selecciona independientemente entre - (alquilo C!-C6) , (haloalquilo Cx-C6) , -(alquil C0-C6) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, - (alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil Co-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -OR10, -(alquil C0-C6) -c(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo,- y R17 es Het o Ar, y todas las demás variables se definen como se describen anteriormente con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XIII).
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (XIV) descrita anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E1 es -C(0)- o está ausente), Y3 es N e Y4 es N. En otras modalidades (por ejemplo, aquellas en las que E1 es -CÍO-NR1-) , Y3 es C o CH e Y4 es N. En otras modalidades, Y3 es N e Y4 es C o CH. En otras modalidades, Y3 es C o CH e Y4 es C o CH; en estas modalidades, los restos E1 y G pueden estar colocados, por ejemplo, en cis uno respecto del otro en el anillo cicloalquilo. En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (XIV) descritas anteriormente, z es 1. En otras modalidades, Z es 0.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(XIV) descritas anteriormente, los grupos D1, D2 y D3 son todos ellos CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y el resto R2 es una piperidina opcionalmente sustituida. Por ejemplo, en una modalidad, un compuesto tiene la fórmula estructural (XV) : en donde todas las variables son como se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XIV) . En una de estas modalidades, v es 0.
En otras modalidades de los compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (XV), uno de los grupos R15 es F. Por ejemplo, el F puede estar sustituido en el carbono alfa respecto al resto E1. Por consiguiente, en ciertas modalidades, un compuesto tiene la fórmula estructural (XVI) : en donde v es O, 1, 2 o 3 y todas las demás variables son como se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)- (XIV). En ciertas modalidades, v es 0. En una modalidad, el resto E1 y el F están colocados en una relación cis uno respecto del otro. En otra modalidad, el resto E1 y el F están colocados en una relación trans uno respecto del otro. Por ejemplo, el compuesto de fórmula estructural (XVI) se puede proporcionar como cualquiera de los cuatro diastereómeros de fórmulas estructurales (XVII) - (XX) : (XVII) , ) , en donde ? es 0, 1, 2 o 3 (?. ej . , 0), y todas las demás variables son como se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XVI). Los compuestos se pueden proporcionar como mezclas de diastereómeros o enantiómeros , o en una forma diastereomérica y/o enantioméricamente enriquecida. En ciertas modalidades, el compuesto se proporciona en forma sustancialmente diastereoméricamente pura, por ejemplo, como compuesto cis sustancialmente diastereoméricamente puro o compuesto trans sustancialmente diastereoméricamente puro. En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto en una forma sustancialmente enantioméricamente pura, por ejemplo, como uno de los compuestos de fórmulas estructurales (XVII) -(XX) .
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (XV) - (XX) , el compuesto tiene la fórmula estructural (XXI) : en donde todas las variables son como se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XX). Por ejemplo, el entre en donde el grupo G-R17 es como se describe en la presente. Tales compuestos se pueden proporcionar como mezclas de diastereómeros o enantiómeros , o en una forma diastereomérica y/o enantioméricamente enriquecida. En ciertas modalidades, el compuesto se proporciona en forma sustancialmente diastereoméricamente pura, por ejemplo, como compuesto cis sustancialmente diastereoméricamente puro o compuesto trans sustancialmente diastereoméricamente puro. En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto en forma sustancialmente enantioméricamente pura.
En los compuestos de fórmulas estructurales (XV) - (XXI) , la regioquímica alrededor de la piridina central puede ser como se describe con respecto a cualquiera de las reivindicaciones (IX) -(XI) . Es más, el resto E1 de cualquiera de estos compuestos puede estar ausente, o puede ser -C(0)-, -CÍOJNR1- o -NR1C(0)-. En una de estas modalidades, un compuesto de cualquiera de las fórmulas estructurales (XV) -(XXI) es de fórmula estructural (XXII) : en donde todas las variables son como se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XXI). se puede seleccionar entre como se describe en la presente.
En ciertas modalidades de los compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales (XV) -(XXII), el anillo denominado "B" es En ciertas de estas modalidades, Y2 es N e Y1 es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4. En otra de estas modalidades, tanto Y1 como Y2 son N. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales (XV) - (XXII) tienen la fórmula estructural (XXIII) : en donde todas las variables son como se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XXII) . En una modalidad, Y1 es N. En otra modalidad, Y1 es CH, o es C sustituido con uno de los x. grupos R4. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los compuestos tienen una de las fórmulas estructurales (XXIV) -(XXIX) : en donde todas las variables son como se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XXII) . En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (XXIV) - (XXIX) , Y1 es CH o C sustituido con uno de los x grupos R . En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (XXIV) - (XXIX) , w es 0. En otras de estas modalidades, x es 0. En otras más de estas modalidades, tanto w como x son 0. En cualquiera de estas modalidades, R1 puede ser, por ejemplo, H o (alquilo Ci-C ) no sustituido tal como metilo. Los compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales (XXVI) -(XXIX) se pueden proporcionar como mezclas de diastereómeros o enantiómeros , o en una forma diastereomérica y/o enantioméricamente enriquecida. En ciertas modalidades, el compuesto se proporciona en forma sustancialmente diastereoméricamente pura, por ejemplo, como compuesto cis sustancialmente diastereoméricamente puro o compuesto trans sustancialmente diastereoméricamente puro. En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto en forma sustancialmente enantioméricamente pura.
En los compuestos de fórmulas estructurales (XV) - (XXIX) descritas anteriormente, G y Q pueden ser como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(XIV) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, G es CH2, CO o S02. En ciertas modalidades, Q es CH2, CO, S02 u 0.
En los compuestos de fórmulas estructurales (XV) - (XXIX) descritas anteriormente, R17 y T pueden ser como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(XIV). Por ejemplo, en ciertas modalidades, R17 es un fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, sustituido con 0-2 grupos R30 como los descritos anteriormente. En otras modalidades, R17 es un heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, sustituido con 0-2 grupos R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, T es en donde Q es como se describe anteriormente. El sistema anular denominado A y sus sustituyentes R5 opcionales pueden ser, por ejemplo, fenilo sustituido con 0-2 grupos R30 como los descritos anteriormente. En otras modalidades, el sistema anular denominado A y sus sustituyentes R5 opcionales son heteroarilo, por ejemplo, sustituido con 0-2 grupos R30 como los descritos anteriormente.
Como ejemplos, en ciertas modalidades, los compuestos tienen una de las fórmulas estructurales (XXX) - (XXXV) : en donde Q, G, R1 y R30 son como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(XXIX). En ciertas de tales modalidades, R1 es H. En ciertas modalidades, G es CH2, CO o S02. En ciertas modalidades, Q es CH2, CO, S02 u 0. Los compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales (XXX) - (XXXV) se pueden proporcionar como mezclas de diastereómeros o enantiómeros , o en forma diastereomérica y/o enantioméricamente enriquecida. En ciertas modalidades, el compuesto se proporciona en forma sustancialmente diastereoméricamente pura, por ejemplo, como compuesto cis sustancialmente diastereoméricamente puro o compuesto trans sustancialmente diastereoméricamente puro. En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto en forma sustancialmente enantioméricamente pura.
En otras modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(XIII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (XXXVI) : (XXXVI) en donde el sistema anular denominado "C" es un arileno o heteroarileno monocíclico, o un arileno monocíclico condensado con un heterocicloalquilo, y todas las demás variables son como se definen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(XIV). Por ejemplo, en ciertas modalidades, el sistema anular denominado "C" es un fenileno, por ejemplo, un 1, 4-fenileno. En otras modalidades, el sistema anular denominado "C" es un heteroarileno monocíclico, tal como un piridileno (por ejemplo, un 2 , 5 -piridileno) ; un 1 , 3 -pirazolileno (por ejemplo, un 1 , 3-pirazolileno) ; un furanileno (por ejemplo, un 2 , 4 - furanileno) ; o un tienileno (por ejemplo, un 2,4-tienileno) . En otras modalidades, el sistema anular denominado "C" es un 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolinileno (por ejemplo, un 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-2 , 6-ileno) .
En otras modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (I)-(XIII) descritas anteriormente, el compuesto tiene la fórmula estructural (XVI) : en donde zl es 0 o 1; z2 es 0 o 1; Y5 es N, C o CH; Y6 es N, C o CH; cada uno de los v grupos R15 se puede colocar en cualquiera de los anillos espiro condensados ; y todas las demás variables son como se definen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (XIV) .
En ciertas modalidades de los compuestos que sé describen en la presente de fórmula estructural (XXXVII) descrita anteriormente (por ejemplo, aquellos en los que E1 es -C(0)- o está ausente), Y5 es N e Y6 es N. En otras modalidades (por ejemplo, aquellas en las que E1 es -CÍOJ-NR1-) , Y5 es C o CH e Y6 es N. En otras modalidades, Y5 es N e Y6 es C o CH. En otras modalidades, Y5 es C o CH, e Y6 es C o CH. En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmula estructural (XXXVII) descrita anteriormente, zl es 1 y z2 es 0. En otras modalidades, zl es 0 y z2 es 1.
En una modalidad de los compuestos de fórmulas estructurales (XIV) - (XXXVII) descritas anteriormente, Q es un enlace sencillo. En otra modalidad, Q es -CH2-. En otras modalidades, Q es -C(0)- o -S(0)2-. En otras modalidades, Q es -NH-C(O)- o -CH2-NH-C (0) - . En otras modalidades, Q es -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)- o -CHF- . En otras modalidades, Q es -0- . En otras modalidades, Q es -CH20- o -OCH2CH2-. En otras modalidades, Q es -CH (COOMe) - o -CH(COOEt)- En una modalidad de los compuestos de fórmulas estructurales (XIV) - (XXXVII) descritas anteriormente, G es -CH2- . En otras modalidades, G es -C(0)- o -S(0)2-. En otras modalidades, G es -CH(CH3)- o -C(CH3)2-. En otras modalidades, G es -0-. En otras modalidades, G es -C(0)-NH- o -C(0)-NH-CH2- . En otras modalidades, G es -CH2CH2- . En otras modalidades, G es un enlace sencillo. En otras modalidades, G es -0- . En otras modalidades, G es -0CH2- o -CH2CH20- . En otras modalidades, G es -CH (COOMe)- o -CH(COOEt)-.
En los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XXXVII) descritas anteriormente, los restos Q y G descritos anteriormente se pueden combinar en cualquier combinación posible. Por ejemplo, en una modalidad, Q es un enlace sencillo y G es -CH2- o -C(0)-. En otra modalidad, Q es -CH2- o -C(0)- y G es un enlace sencillo. En otra modalidad más, Q es -CH2- o -C(0) - y G es -CH2- o -C(0)-.
En ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas estructurales (XIV) - (XXXVII ) descritas anteriormente, el sistema anular denominado "A" es arilo o heteroarilo, tal como se describe anteriormente. En una modalidad, el sistema anular denominado "A" está sustituido con uno o más grupos electroatrayentes como los descritos anteriormente. En otra modalidad, R17 está sustituido con uno o más grupos electroatrayentes como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "A", R17 o ninguno de los dos está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, el azacicloalquilo al que está unido -G-R17 es un piperidinilo ; en otras modalidades, es un pirrolidinilo .
En los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XXXVII ) descritas anteriormente, v es O, 1, 2, 3 o 4. En una modalidad, v es 0, 1, 2 o 3. Por ejemplo, v puede ser 0, o puede ser 1 o 2.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XXXVII) descritas anteriormente, se combinan dos grupos R15 para formar un oxo. El oxo puede estar unido, por ejemplo, en la posición alfa respecto al nitrógeno de un anillo azacicloalquilo. En otras modalidades, no se combinan dos grupos R15 para formar un oxo .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XXXVII) descritas anteriormente, v es al menos 1 (por ejemplo, 1) y al menos uno de los grupos R15 es F. En ciertas modalidades, el F puede colocarse, por ejemplo, en una posición alfa respecto al resto E1. Cuando el F y E1 están ambos colocados en carbonos saturados, se pueden colocar en una relación cis uno respecto del otro. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un compuesto tiene la fórmula estructural (XXXVIII) (XXXVIII) , en donde Y4 es N o CH y todas las demás variables son como se definen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XIV). En otras modalidades, un compuesto tiene la fórmula estructural (XXXIX) (XXXIX) , en donde Y4 es N o CH y todas las demás variables son como se definen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XIV) . En otras modalidades, cuando el F y E1 están ambos colocados en carbonos saturados, se pueden colocar en una relación trans uno respecto del otro. Por ejemplo, en una modalidad, un compuesto tiene la fórmula estructural (XL) en donde Y4 es N o CH y todas las demás variables son como se definen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XIV) . En otra modalidad, un compuesto tiene la fórmula estructural (XLI) en donde Y4 es N o CH y todas las demás variables son como se definen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XIV). Los compuestos de acuerdo con las fórmulas estructurales (XXXVIII) - (XLI) se pueden proporcionar como mezclas de diastereómeros o enantiómeros , o en una forma diastereomérica y/o enantioméricamente enriquecida. En ciertas modalidades, el compuesto se proporciona en forma sustancialmente diastereoméricamente pura, por ejemplo, como compuesto cis sustancialmente diastereoméricamente puro o compuesto trans sustancialmente diastereoméricamente puro. En ciertas modalidades, se proporciona un compuesto en forma sustancialmente enantioméricamente pura.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XLI) descritas anteriormente, cuando v es 4, no todos los cuatro restos R15 son (alquilo Ci-C6) .
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) -(XLI) descritas anteriormente, cada R15 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, (alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C (0) R10 , -(alquil C0-C6) -S(0)o-2 10/ -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Cx-Cg) , -(haloalquilo Ci-C6) , -(alquil C0-C6) -L- (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -0- (alquil C0-C6), -(alquil C0-C6) -C (O) - (alquil C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2- (alquil C0-C6) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, cada R15 es - (alquilo Ci-C3) , - (haloalquilo C1-C3) , -(alquil C0-C3)-L-R7, -(alquil C0-C3) -NR8R9, -(alquil C0-C3)-OR10, -(alquil C0-C3) -C (O) R10, -(alquil C0-C3) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo Ci-C2) , - (alquil C0-C2) -L- (alquil C0-C2) , - (alquil C0-C2) -NR9 (alquilo C0-C2) , -(alquil C0-C2) -0- (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -C (0) - (alquil C0-C2) y -(alquil C0-C2) -S (O) 0-2- (alquil C0-C2) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . En ciertas modalidades, cada R15 es independientemente halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi , etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi ) , -SH, -S (alquilo Cx-C6 no sustituido), -S (haloalquilo Cx-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo C!-C4 no sustituido), -N(alquilo Cx-C4 no sustituido) 2, -N3, -SF5/ -C(0)-NH2, C (0) NH (alquilo Ci-C4 no sustituido), C (0) (alquilo Ci-C4 no sustituido) 2 , -C(0)0H, C (O) O (alquilo Ci-C6 no sustituido), - (NH) 0-iSO2R33 , - (NH) 0- xCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C5 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo C - C6 no sustituido) , (0?-06 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo C1- C6 no sustituido) , y dos R4 se combinan opcionalmente para formar oxo. En ciertas modalidades, cada R15 es independientemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, acetilo, -NH2í -OH, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , -S02Me, -halógeno, -N02, N3j -SF5, o -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo. En algunas modalidades, un R15 es -C(0)NR9R7, que puede estar unido, por ejemplo, en la posición alfa respecto al nitrógeno piperidínico, o en la posición unida al resto E1.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XLI) descritas anteriormente, R17 es un arilo o heteroarilo no sustituido. En otras modalidades, el Ar o Het R17 está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares), -(alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, (alquil C0-C6) -OR10, -(alquil C0-C6) -C (O) R10 , -(alquil C0-C6) -S(O)0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo 0?-06) , (haloalquilo Ci-C6) , -(alquil C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , (alquil C0-C6) -NR9 (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -O- (alquil C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C (0) - (alquilo C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2- (alquil C0-C6) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo . Por ejemplo, en una modalidad, el Ar o Het R17 está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre (alquilo C3.-C3) , -(haloalquilo C1-C3) , -(alquil C0-C3) -L-R7, - (alquil C0-C3) -NR8R9, -(alquil C0-C3)-OR10, -(alquil C0-C3) -C(0)R10, -(alquil C0-C3) -S (O) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, en donde cada R7, R8 y R10 se selecciona independientemente entre H, -(alquilo Ci-C2) , - (haloalquilo Cx-C2) , -(alquil C0-C2) -L-(alquilo C0-C2) , -(alquil C0-C2) -NR9 (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -O- (alquil C0-C2) , -(alquil C0-C2) -C (0) - (alquilo C0-C2) y -(alquil C0-C2) -S (0) 0-2- (alquil C0-C2) , y en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En ciertas modalidades, R17 está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, - (haloalquilo Ci-C4) , -0- (haloalquilo Ci-C4) , (alquilo Ci-C4) , -0- (alquilo Ci-C4) , -C (0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , -C (O) (alquil C0-C4) (alquilo C0-C4) , N02 y -C(0)-Hca en donde ningún alquilo ni haloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. En ciertas modalidades, R17 está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo i~C6 no sustituido), S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2 , -NH(alquilo Ci-C4 no sustituido), -N(alquilo Ci-C4 no sustituido) 2 , -N3, -SF5, -C(0)-NH2, C(0)NH (alquilo Ci-C4 no sustituido) , C (0) N (alquilo Cx-C4 no sustituido) 2, -C(0)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6 no sustituido) , - (NH) 0-iSO2R33, - (NH) 0-iCOR33 , heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , y dos R4 se combinan opcionalmente para formar oxo . En ciertas modalidades, cada R17 está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, acetilo, -NH2, -OH, metoxi , etoxi, trifluorometoxi , -S02Me, -halógeno, -N02, N3, -SF5/ o -CN. R17 puede estar sustituido con, por ejemplo, uno de estos sustituyentes o dos de estos sustituyentes.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XLI) descritas anteriormente, al menos uno de los grupos R17 y el sistema anular denominado "A" está sustituido con C(0)NR27R29, en donde R27 se selecciona entre H, -(alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) (por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo y similares) , - (alquil C0-Ce) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9 (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C (O) - (alquil C0-C6) -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2" (alquilo C0-C6) , en donde ningún heterocicloalquilo, alquilo ni haloalquilo está sustituido Con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, y R29 es -H, -(alquilo C1-C4) , -C(0)-(alquilo Cx-C4) o -C (0) -0- (alquilo C1-C4) en donde ningún (alquilo C1-C4) está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R27 y R29 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca (por ejemplo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo o piperidinilo) . En ciertas modalidades, los grupos heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo de R27 y R29 están sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi , etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido), S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo C1-C4 no sustituido), -N(alquilo C1-C4 no sustituido) 2 , -N3, -SF5, -C(0)-NH2, C(0)NH (alquilo C!-C4 no sustituido), C (0) N (alquilo C1-C4 no sustituido) 2, -C(0)0H, C (0) 0 (alquilo Cx-C6 no sustituido), - (NH) 0-1SO2R33, - (NH) o-iCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido), (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , y dos R4 se combinan opcionalmente para formar oxo. En ciertas modalidades, los grupos heterocicloalquilo, alquilo o haloalquilo de R27 y R29 están opcionalmente sustituidos con acetilo, -NH2, -OH, metoxi, etoxi , trifluorometoxi , -S02Me, - halógeno, -N02, N3, -SF5 o -CN. En una modalidad, R27 y R29 son ambos H. En otra modalidad, R27 es CH3 y R29 es H.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XLI) descritas anteriormente, el resto -G-R17 se selecciona del grupo constituido por ejemplo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo) sustituido con 0, 1 o 2 R30, heteroarilo monocíclico (por ejemplo, piridilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, tienilo) sustituido con 0, 1 o 2 R30; heteroarilmet il - monocíclico (por ejemplo, piridilmetilo, isoxazolilmetilo, oxazolilmetilo, pirrolilmetilo, tienilmetilo) , en donde el heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 R30; o heteroariloxi-monocíclico (por ejemplo, piridiloxi, isoxazoliloxi , oxazoliloxi, pirroliloxi, tieniloxi), en donde el heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 R30; en donde cada R30 se selecciona independientemente entre halógeno (p. ej . , F, Cl), (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , - (haloalcoxi d-C6) (p. ej . , trif luorometoxi ) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido), S (haloalquilo Ci-C6) , -OH , -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo Ci-C4 no sustituido), -N(alquilo C1-C4 no sustituido) 2 , -N3, -SF5, -C(0)-NH2, C (O) NH (alquilo -C4 no sustituido), C (O) N (alquilo C1-C4 no sustituido) 2 , -C(0)OH, C (0) 0 (alquilo Cx-Ce no sustituido), - (NH) 0-iSO2R33 , - (NH) 0-iCOR33 , heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo 0?-06 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo C1-C6 no sustituido) , (haloalquil Ci-C6 ( cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo C3.-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, ningún R30 está sustituido en el anillo de R1 . En otras modalidades, un R30 está sustituido en el anillo, por ejemplo, en una posición para de un fenilo, en una posición meta de un fenilo o en una posición 3 o 4 de un heteroarilo o heterocicloalquilo (contando desde el punto de unión de Y4, Y6 o del sistema anular denominado "C") . Un experto en la técnica encontrará ciertas identidades particulares del resto -G-R17 en los compuestos que se describen a continuación con respecto a la Tabla 1. Los expertos en la técnica comprenderán que se contemplan específicamente las combinaciones de tales restos -G-R17 con otras subcombinaciones de características descritas en la presente .
Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos de fórmulas (XIV) -(XLI) descritas anteriormente, el resto -G-R17 se selecciona entre heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo y/o halógeno, -Q-heteroarilo opcionalmente sustituido con (alquilo C!-C4) no sustituido y/o halógeno, H, C(0)tBu e isopropilo, en donde cada X es independientemente F, Cl o Br (preferentemente F o Cl) , cada R33 es (alquilo C.-C4) no sustituido, (haloalquilo C1-C4) no sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo no sustituido, (alquilo C1-C4) no sustituido, (haloalquilo C1-C4) no sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo no sustituido, y cada R35 es heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con alquilo no sustituido. En ciertas de estas modalidades, Q es un enlace sencillo, -CH2-, -CH20-, -OCH2CH2-, -CH2CH2-, -O-, -CHF- , -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH(COOMe)-, -CH(COOEt)-, -C(0)- o -S(0)2-. Como podrá apreciar un experto en la técnica, el resto y los restos G-R17 descritos anteriormente se pueden combinar en prácticamente cualquier combinación, y tales combinaciones se contemplan específicamente en esta descripción. Por ejemplo, en ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente de fórmulas estructurales (XIV) - (XX) descritas anteriormente, tanto el resto como el resto R17 son (por ejemplo, 4 - fluorobencilo o 4- cianobencilo) . En otras modalidades, el resto es (por ejemplo, 4 -fluorobencilo o cianobencilo) , y el resto (por ejemplo, 4 -metilfenoxi , 4 -metoxifenoxi , 4 -clorofenoxi , 4-cianofenoxi, 4 -ciano-2 -metoxifenoxi , 3 -metilfenoxi , 3-metoxifenoxi , 3 - fluorofenoxi o 3 -cianofenoxi ) . Por supuesto, el experto en la técnica se dará cuenta de que se pueden emplear otras combinaciones de y -G-R . Tales combinaciones de y -G-R^ ' en combinación con otras combinaciones de características descritas en la presente se contemplan específicamente en esta descripción.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLII) : (XLII ) , en donde las variables se definen independientemente como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (XLI) . En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (XXI) , T es H. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (XLII), T es como se describe anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLI), y -G-R17 es benzoílo, bencenosulfonilo, fenilo, 1-feniletilo, 1-metil-l-feniletilo, CH(CO(0) (CH2) i-3H) -fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente, o 4-metoxibencilo, -C(0)-Caq o -CH2-Caq. En ciertas modalidades, G-R17 es como se describió anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLI) , y T es benzoílo, bencenosulfonilo, 1-metil-l-feniletilo, heterocicloalquilo, heteroarilme ilo o heteroarilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente, , o 3,5-difluorobencilo, -C(0)-Caq, (alquil Ci-C6)C(0)- o (alquilo Ci-C6) . En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLIII) : (XLIII) , en donde las variables se definen independientemente como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I)-(XLII). En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (XXI), T es H. En ciertas modalidades de los compuestos de fórmula estructural (XLIII) , T es tal como se describe anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLII), y -G-R17 es benzoílo, bencenosulfonilo, fenilo, 1-feniletilo, 1-metil-l-feniletilo, -CH(CO(0) (CH2) 1-3H) -fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente, o 4 -metoxibencilo, -C(0)-Caq o -CH2-Caq. En ciertas modalidades, G-R17 es como se describió anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLII) , y T es benzoílo, bencenosulfonilo, 1-metil-l-feniletilo, heterocicloalquilo, heteroarilmetilo o heteroarilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente, o 3 , 5-difluorobencilo, -C(0)-Caq, (alquil Ci-C6)C(0)- o (alquilo Ci-C6) . En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLIV) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, T es (alquilo Ci-C6) . En otras modalidades, En ciertas modalidades, el resto T y el resto G-R17 son independientemente bencilo, 2-feniletilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLV) : (XLV) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el grupo Q y el NR13 están sustituidos en para uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el grupo Q y el NR13 están sustituidos en meta uno respecto al otro en el fenileno.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLVI) : en donde el sistema anular denominado "C" es heteroarileno (por ejemplo, heteroarileno monocíclico) , uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) -(XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0', 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "C" es un pirazolileno (por ejemplo, un 1 , 3 -pirazolileno) , un piridileno (por ejemplo, un 2 , 5-piridileno) . En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLVII) : (XLVII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto resto G-R17 son independientemente bencilo, fenilmetoxi, C (0) NHCH2-fenilo, heteroarilo o fenilo sustituido con 0, l o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en para uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en meta uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en orto uno respecto al otro en el fenileno. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLVIII) : (XLVIII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3 ; cada uno de los v grupos R15 puede estar colocado en cualquiera de los anillos espiro condensados ; y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (XLIX) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3; cada uno de los v grupos R15 puede estar colocado en cualquiera de los anillos espiro condensados ; y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (L) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G- 17 son independientemente bencilo, fenilmetoxi, C (0) NHCH2-fenilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en para uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en meta uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en orto uno respecto al otro en el fenileno. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LI) : (LI) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, ¾31 se define como se describe anteriormente para R con respecto al resto y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos RJ . En ciertas modalidades, R31 es Br. En ciertas modalidades, el resto es bencilo con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en para uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en meta uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en orto uno respecto al otro en el fenileno. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LII) : (LII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por jemplo, en ciertas modalidades, el resto y el 17 resto G-R son independientemente bencilo, fenoxi , fenilmetoxi, -C (O) NHCH2-fenilo o fenilo sustituido con 0, l o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en para uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en meta uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el G y el NR1 están sustituidos en orto uno respecto al otro en el fenileno. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LUI) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N; cada uno de los v grupos R15 se pueden colocar en cualquiera de los anillos espiro condensados ; y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) -(XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, l o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LIV) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LV) : en donde el sistema anular denominado "B" es un heteroarileno, uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "B" es un pirazolileno (por ejemplo, un 1 , 3 -pirazolileno) .
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LVI) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LVII) : (LVII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2 , X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. Los restos NR1 y G-R17 pueden, por ejemplo, estar sustituidos en cis uno respecto del otro en el anillo ciclohexano. En otras modalidades, los restos NR1 y G-R17 están sustituidos en fcrans uno respecto del otro en el anillo ciclohexano. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LVIII) : (LVIII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LIV) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo, 2-feniletilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LX) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3 , y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXI) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXII) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. En ciertas modalidades, el átomo de flúor y el -NR1- están colocados en cis uno respecto del otro en la piperidina. En ciertas modalidades, el resto y el resto G-R son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, l o , 30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXIII) : (LXIII) , en donde R32 es -H, -(alquilo Ci-C4) , -C (O) - (alquilo Ci-C4) o -C (0) 0- (alquilo Ci-C4) , uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. y las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con repsecto a las fórmulas estructurales (I)-(XIV). En ciertas modalidades, R32 es H o metilo. En ciertas modalidades, el átomo de flúor y el -NR1- están colocados en cis uno respecto del otro en la piperidina. En ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXIV) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el grupo Q y el NR13 están sustituidos en para uno respecto al otro en el fenileno. En otras modalidades, el grupo Q y el NR13 están sustituidos en meta uno respecto al otro en el fenileno.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXV) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. En ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, l o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXVI) : (LXVI) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) y el resto G-R17 es opcional. En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto G-R17 está ausente. En ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 (si está presente) son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 ,30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXVII) : (LXVII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por jemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXVIII) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el centro estereogénico indicado por "*" es racémico. En otras modalidades, está enantioméricamente enriquecido, por ejemplo, en la configuración (R) (es decir, el enlace carbono-NR1 está colocado por encima del plano de la página) . En otras modalidades, está enantioméricamente enriquecido, por ejemplo, en la configuración (S) (es decir, el enlace carbono-NR1 está colocado por debajo del plano de la página) . En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXVIII) : (LXVIII) , en donde el sistema anular denominado 11B" es un heteroarileno, uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3.
Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el sistema anular denominado "B" es un triazolileno (por ejemplo, un 1,2,3-triazol - 1 , 4 - ileno) .
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXIX) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXX) : (LXX) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por resto G-R 17 son independientemente bencilo, benzoílo, 1-fluoro-l-fenilmetilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el resto está enlazado en la posición 4 de la piperidina. En otras modalidades, está enlazado en la posición 3 de la piperidina. En otras modalidades, está enlazado en la posición 2 de la piperidina.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXI) : (LXXI) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R son independientemente bencilo, benzoílo, 1-fluoro-l-fenilmetilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXII) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXIII) : en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3; cada uno de los grupos R15 está sustituido en cualquiera de los anillos de la 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina; y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXIV) : (LXXIV) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos Recada uno de los grupos R15 está sustituido en cualquiera de los anillos de la 1, 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina ; y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXV) : (LXXV) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido. con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En otras modalidades, el resto Q es -0-CH2-CH2-.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXVI) : (LXXVI) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, el NR1 y el -G-R17 están colocados en cis uno respecto del otro en el anillo ciclohexano. En otras modalidades, el NR1 y el -G-R17 están colocados en trans uno respecto del otro en el anillo ciclohexano. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos R4.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXVII) : (LXXVII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto G-R17 son independientemente bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula e'structural (LXXVIII) : (LXXVIII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. El resto E puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII)-(LXXVIII) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto y el resto E son independientemente bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente .
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXIX) : (LXXIX) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, E2 es -CONR1- (por ejemplo, -CONH-) o -NR^O- (por ejemplo, -NHC0-) , y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. El resto -G-R17 puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII) - (LXXVIII) . Independientemente, el resto ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII) - (LXXVIII) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto T y el resto G-R17 son independientemente bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En otras modalidades, G es 0, CH2 o S02 - En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXX) : en donde dos R4 en átomos de carbono diferentes se combinan para formar un puente (alquileno Ci-C4) , uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3 , y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)- (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. El resto E puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII) - (LXXVIII) .
Independientemente, el resto T puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII) - (LVII) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto T es independientemente bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente. En ciertas modalidades, Y es N. En otras modalidades, Y es CH o C sustituido con uno de los x grupos En ciertas modalidades , el resto En ciertas modalidades, los compuestos que se describen a presente tienen la fórmula estructural (LXXXI) : (LXXXI) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. En una modalidad, R1 es H. El resto -R17 puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII ) - (LXXVIII ) . Independientemente, el resto ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII)-(LXXVIII) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto T es bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente; y el resto R17 es fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXXII) : (LXXXII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los grupos R3 , y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I) - (XLIII) . En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. El resto E puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII) - (LXXVIII) . Independientemente, el resto T puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII) - (LXXVIII) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto T es bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXXIII) : (LXIII) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XLIII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. El resto E puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII)-(LXXVIII) . El resto A-(R5)y puede ser independientemente, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII) - (LXXVIII) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto T es bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente tienen la fórmula estructural (LXXXIV) : (LXXXIV) , en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3, y todas las demás variables se definen independientemente como se describen anteriormente con respecto a las fórmulas estructurales (I)-(XXII). En una modalidad, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. En una modalidad, R1 es H. El resto -G-R17 puede ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII ) - (LXXVIII ) . Independientemente, el resto ser, por ejemplo, como se describe con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (XIII)- (LXXVIII) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, el resto T es bencilo, fenoxi o fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente; y el resto R17 es fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30 como los descritos anteriormente.
En ciertas modalidades de compuestos con las fórmulas estructurales (XIII) - (LXXVIII) , el resto es p- (trifluorometil) fenilo, p- fluorofenoxi , m-cloro-p-cianofenoxi, p-trifluorometilfenoxi , m,p-difluorofenoxi , m-cianofenoxi, p-clorobenzoílo, 2- (p-fluorofenoxi) etilo, m-metoxifenilo, m- fluoro-p-metoxibencilo, p-metilbencilo, ,?-difluorobencilo, p-fluoro-a-hidroxibencilo, 1-metil-l feniletilo, p-clorofenilo, p-cianofenoxi , bencenosulfonilo tetrahidro-2íT-piran-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, p fluorobencenosulfonilo, p-metoxibencenosulfonilo, bencilo, p ciano-o-metoxifenoxi, p-metoxibenzoílo , p-metoxifenoxi benzoilo, p-fluorobenzoílo, ciclohexanocarbonilo, p metoxibenzoílo , ciclohexilmetilo, pirid-4-ilo, pirid-4 ilmetilo, fenoxi, fenilo, fenetilo, p-metoxifenilo , p fluorofenilo, p-cianofenilo, p- (trifluorometil) bencilo, p metoxibencilo, p-fluorobencilo, m, m-difluorobencilo, p carbamoilbencilo, p- (pentafluorosulfañil ) bencilo, p (pentafluorosulfañil) fenoxi, p- (ciclopropilsulfonil ) fenoxi p- (ciclopropilsulfonil ) bencilo, p- (metilsulfonil) bencilo, p (metilsulfonil ) fenoxi , p- (trifluorometilsulfonil ) fenoxi , p (trifluorometilsulfonil) fenilo, p- (metilsulfonil ) fenilo , p (dimetilcarbamoil ) bencilo, p- ( isopropilsulfonil) fenilo, p (ciclopropilsulfonil) fenilo, p-azidobenzoílo, o,p difluorobenzoílo, ?,?-difluorobenzoxi , piridin-3-iloxi piridin-4-iloxi, m,p-difluorobenzoílo, p-fluorobenciloxi , p (1-pirrolidinil) benzoilo, p- (trifluorometiltio) fenoxi , m (ciclopropanocarboxamido) fenoxi , p-acetamidofenoxi , m acetamidofenoxi , p-ciclopropancarboxamidofenoxi , p morfolinobenzoílo, p- (4 -metilpiperazin- 1- il ) benzoilo, p metoxi-o-nitrofenoxi, p- (metilsulfinil) benzoilo, p (metilsulfonamido) benzoxi , p-nitrofenoxi , p-aminofenoxi o p cianobenci1o .
Otro aspecto de la descripción proporciona compuestos de fórmula estructural (LXXXV) : (LXXXV) en donde cada una de las variables se define independientemente como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales ( I ) - (LXXXIV) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, un compuesto tiene la fórmula estructural (LXXXVI) : (LXXXVI) en donde cada una de las variables se define independientemente como se describen anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (LXXVIII) .
En ciertas modalidades de los compuestos con fórmulas estructurales (XIII ) - (LXXVI ) descritas anteriormente, el resto -G-R17 es p-clorobencilo, p-fluorobencilo, p-cianobencilo, p-ciano-m-fluorobencilo, p-cianobenzoílo, p-cianobencenosulfonilo, ciclohexanocarbonilo, benzoilo, bencilo, fenilo, ciclohexilmetilo, fenoxi, fenilmetoxi , 1-feniletilo, p-nitrofenilo, cianofenilo, p- (trifluorometil) fenilo, p-bromofenilo, lH-pirrol-3-ilo, 4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, p-cianobencilcarbamoilo, m, m-difluorobencilo, p-fluoro-m-metilbencilo, p-metoxibencilo, p-clorobencilo, p-metilbenzoxi , m-fluorofenoxi , p-fluorofenoxi , m-cianofenoxi , m-metoxifenoxi , m-metilfenoxi , p-cianofenoxi , p- fluorofenoxi , pirid-3-ilo, tien-3-ilo, fenetilo, oí-carboetoxibencilo, pirid-4-ilmetilo, 1- (p-cianofenil) -1-metiletilo, p- (trifluorometil) bencenosulfonilo, p- (trifluorometil ) fenoxi, p- (trifluorometil) bencilo, m- (trifluorometil) bencilo, p-metilsulfonilbencilo, p-metilsulfonilfenoxi , p-acetilfenoxi , p-pirrolidinilbencilo o p-metoxibencilo.
Tal como sabrá un experto en la técnica, las diversas modalidades y características que se describen anteriormente se pueden combinar para formar otras modalidades contempladas por la descripción. Por ejemplo, en una modalidad de los compuestos de ciertas de las fórmulas estructurales (I) - (LXXV) descritas anteriormente, Q es -CH2-, tal como se describe anteriormente, y G es -CH2-, tal como se describe anteriormente. En otra modalidad de los compuestos de ciertas de las fórmulas estructurales (I) - (LXXV) descritas anteriormente, x es 0 y cada w es 0. En otra modalidad de los compuestos de ciertas de las fórmulas estructurales (I)-(LXXVI) , x es 0, cada w es 0 y cada v es 0.
Es más, los diversos restos -E y T- (sistema anular "B")-J- que se describen anteriormente con respecto a cualquiera de las fórmulas estructurales (I)-(LXXVI) se pueden combinar alrededor de la piridina, pirazina, piridazina o pirimidina central (por ejemplo, de cualquiera de las formas que se describen con respecto a las fórmulas estructurales (IX)-(XIII) ) para formar modalidades adicionales de compuestos contemplados específicamente en esta descripción.
Los ejemplos de compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (I) incluyen aquellos enumerados en la Tabla 1. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con los esquemas generales que - se describen más adelante, por ejemplo, empleando procedimientos análogos a los que se describen más delante en los Ejemplos.
Tabla 1 N.° Nombre Estructura 5- (4- (4- fluorobencil) piperazin- 54 1-carbonil) -N- (4- (4- metoxifenoxi) feniDpico linamida 5- (4- (4- fluorobencil) piperazin- 55 1-carbonil) -N- (4- (3- fluorofenoxi) fenil) pico linamida N- (4- (3- cianofenoxi) fenil) -5- 56 (4-(4- fluorobencil) piperazin- 1-carbonil) picolinamida 5- (4- (4- fluorobencil) iperazin- 57 1-carbonil) -N- (4- (3- metoxifenoxi) fenil) pico linamida Tabla 1 Nombre Estructura 5- (4- (4- fluorobencil) piperazin- 1-carbonil) -N- (cis-3- fluoropiperidin-4 - il ) icolinamida N- (1- (4- cianobencil) piperidin 4-il) -5- (4- (piridin-4 ilmetil) piperazin-1- carbonil) picolinamida N- ( cis-3-fluoro-1- (piridin-4 - ilmetil) piperidin-4- 104 il) -5- (4- (4- fluorobencil) piperazin- 1-carbonil) picolinamida N2- ( 1-bencilpiperidin- 4-il) -N5- (bifenil-4- 105 il) piridin-2 , 5- dicarboxamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura N- ( (cis) -4- (4- cianofenoxi) ciclohexil) -5-(4-(4- 190 ( trifluorometil) fenoxi) piperidin-1- carbonil) picolinaraida 5- (4- (4- metoxifenoxi) piperidin- 1-carbonil) -N- ( (cis) -4- 191 (4- ( trifluorometil) fenoxi) ciclohexil) picolinamida 5-(4-(4- metoxibenzoil) piperidin -1-carbonil) -N- ( (cis) - 192 4- (4- 0 (trifluorometil) fenoxi) ciclohexil) picolinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura N-(l-(4- cianobencil) piperidin- 209 4-il) -5- (3- (4- cianofenoxi) azetidin-1- 0 carbonil) picolinamida 5- (3- (4- cianofenoxi) azetidin-1- 210 carbonil) -N- (6- (4- fluorofenoxi) piridin-3- o il) icolinamida N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 211 metoxibenzoil) piperidin -1-carbonil) irazin-2- carboxamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 212 (trifluorometil) fenoxi) piperidin-1- carbonil) pirazin-2- carboxamida 6- (4- (2, 4-difluoro- benzoil) piperidin-1- carbonil) -N- (1- (4- 213 (metilsulfonil) bencil) piperidin-4- il) nicotinamida 6- (4- (4- cianofenoxi) piperidin- l-carbonil) -N- (1- (4- 214 (metilsulfonil) bencil) iperidin-4 - il) nicotinamida I Tabla 1 ?.° Nombre Estructura ?- (6 - (4- fluorofenoxi) piridin-3- il) -6- (4- (4- 224 (metilsulfonil) benzoil) piperidin- 1- carbonil) nicotinamida N- (1- (4- fluorobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 225 (metilsulfonil) benzoil) piperidin- 1- carbonil) picolinamida N- (1- (4- fluorobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 226 (metilsulfonil) fenoxi) p iperidin-1- carbonil) picolinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura 6- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) - 230 JV- (1- (4- (pirrolidin-1- il) bencil) piperidin-4- il) nicotinamida N- ( 6 - ( 4 - fluorofenoxi ) piridin- 3 - il) -5- (4- (4- 231 (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l- carbonil) picolinamida N- (6 - (4- fluorofenoxi) piridin-3- il) -5- (4- (4- 232 (metilsulfonil) benzoil) 0 piperidin- 1- carbonil) picolinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura 5- (4- (4- (metilsulfonil) benzoil) piperidin-l-carbonil) - 233 N- (1- (4- (pirrolidin-1- il) encil) piperidin-4 - il) picolinamida N- (1- (4- metoxibencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 234 (metilsulfonil) benzoil) piperidin-l- carbonil) picolinamida N- (6 - (4- fluorofenoxi) piridin-3 - il) -6- (4- (4- 235 (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l- carbonil) nicotinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura 6-(4-(4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) - 239 N- (1- (3- ( trifluorometoxi) bencil ) piperidin-4 - il) nicotinamida 6- (4- (4- azidobenzoil) piperidin- 240 l-carbonil) -N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) nicotinamida N-(l-(3- metoxibencil) iperidin- 4-il) -5- (4- (4- 241 (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l- carbonil) picolinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura N- (6- (4- fluorofenoxi) piridin-3- il) -6- (4- (4- (4- 245 metilpiperazin-1- 0 il) benzoil) iperidin-1- carbonil ) nicotinamida N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) -6- (4- (4- 246 (ciclopropilsulfonil) fenoxi) piperidin- 1- carbonil) nicotinamida 6- (4- (4- (ciclopropilsulfonil ) fenoxi) piperidin-1- 247 carbonil) -N- (6- (4- fluorofenoxi) piridin-3- il) nicotinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura 6- (4- (4- (ciclopropilsulfonil) fenoxi) iperidin-1- 248 carbonil) -iV- (1- (4- (pirrolidin- 1- il) bencil) iperidin-4- il) nicotinamida 6-(4-(4- (ciclopropilsulfonil) fe noxi) piperidin-1- 249 carbonil) -N- (1- (4- ti H (trifluorometoxi) bencil ) piperidin-4- il) nicotinamida N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 250 (metilsulfonil) fenil) piperazin- 1- carbonil) picolinamida Tabla 1 ?.' Nombre Estructura N-(l-(4- cianobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 257 ( trifluorometilsulfonil ) fenil) iperazin-1- carbonil) picolinamida J l-(4- cianobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 258 (ciclopropanocarboni1) fenil) piperazin-1- carbonil) picolinamida N- (6- (4- acetilfenoxi) iridin-3 · il) -5- (4- (4- 259 (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l- carbonil ) picolinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura 5_(4_(4_ cianofenoxi) iperidin- l-carbonil) -N- ( (cis) -4- 303 (4- fluorofenoxi) ciclohexil ) picolinamida 5- (4- (4- fluorobenzoil ) piperidin -1-carbonil) -N- ( (cis) - 304 4- (4- fluorofenoxi) ciclohexil ) icolinamida N- (2- (4- fluorofenoxi) etil) -5- (4- (4- 305 metoxibenzoil) piperidin -1- carbonil) picolinamida Tabla 1 ?.' Nombre Estructura N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) -6- (4- (4- 409 (ciclopropanocarboxami- do) fenoxi) piperidin- 1- carbonil) nicotinamida N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) -5- (4- (4- 410 (trifluorometiltio) feno xi) piperidin-1- carbonil) picolinamida 6- (4- (3 -acetamido- fenoxi) iperi-din-1-411 I carbonil) -N- (1- (4- cianobencil) piperidin^ 4-il) nicotinamida 6- (4- (3-acetamido- fenoxi) ipe-ridin-1-412 I carbonil) -N- (1- (4- metoxibencil) piperidin- 4-il) nicotinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura N- ( (3S, 4J?) -3-fluoro-l- ( (2-metiltiazol-4- il) metil) piperidin-4 - 427 il) -6- (4- (4- tnetoxibenzoil) piperidin -1- carbonil) nicotinamida 6- (4- (4-acetami- dofenoxi) piperi-din-1- carbonil) -N- (1- (3- 428 ( rifluorometoxi) bencil ) piperidin- - il) nicotinamida 6- (4- (3-acetami- dofenoxi) piperi-din- l- carbonil) -N- (1- (3- 429 (trifluorometoxi) bencil ) piperidin-4 - il) nicotinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura 6- (4- (4- (ciclopropanosulfonamid o) fenoxi) iperidin-1- 449 carbonil) -N- (6- (4- fluorofenoxi) iridin-3 - il) nicotinamida N- (1- (4- cianobencil) piperidin- 4-il) -6- (4- (4- 450 (trifluorometilsulfonil ) fenoxi) piperidin- 1- carbonil) nicotinamida N- ( ( trans) -1- (4- cianobencil) -3- fluoropiperidin-4 -il) - 451 6- (4- (4- (trifluorometilsulfonil ) fenoxi) piperidin-1- carbonil) nicotinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura 6- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) fenoxi) piperidin-1- 458 carbonil) -N- (1- (4- metoxibencil) piperidin- 4-il) nicotinamida N- ( 6 - ( 4 - cianofenoxi) iridin-3- il) -6- (4- (4- 459 (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-1- carbonil) nicotinamida N- (6- (4- cianofenoxi) piridin-3- il) -6- (4- (4- 460 metoxibenzoil ) piperidin -1- carbonil) nicotinamida Tabla 1 N.° Nombre Estructura N- (1- (4- metoxibencil) piperidin- 4-il) -6- (4- (4- 495 (pentafluorosulfañil) i » fenoxi ) piperidin- 1- carbonil) nicotinamida N- (6 - (4- fluorofenoxi ) piridin- 3 - il) -6- (4- (4- 496 (pentafluorosulfañil) fenoxi) piperidin-1- carbonil) nicotinamida N- (6 - (4- cianofenoxi) piridin-3 - il) -6- (4- (4- 497 (pentafluorosulfañil) fenoxi) piperidin-1- carbonil) nicotinamida A efectos simplificativos, los restos químicos se definen y se hace referencia a ellos en toda la descripción fundamentalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) . Sin embargo, tales términos también se emplean para expresar los restos multivalentes correspondientes en las circunstancias estructurales adecuadas evidentes para* los expertos en la técnica. Por ejemplo, aunque un resto "alquilo" pueda hacer referencia a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), en algunas circunstancias un resto conector bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la técnica comprenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, el alquileno C2 -CH2-CH2- se puede describir como un grupo alquilo C2) , que equivale al término "alquileno". (Por analogía, en circunstancias en las que se requiera un resto divalente y se indique que es "arilo", los expertos en la técnica comprenderán que el término "arilo" se refiere al resto divalente correspondiente, arileno) . Se. sobreentenderá que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para el carbono, 3 para el N, 2 para el 0 y 2, 4 o 6 para el S, dependiendo del estado de oxidación del S) . Los nitrógenos en los compuestos descritos en la presente pueden ser hipervalentes , por ejemplo, un iV-óxido o sal de amonio tetrasustituido . En ocasiones, un resto se puede definir, por ejemplo, como (A)a-B-, donde a es 0 o 1. En tales casos, cuando a es 0, el resto es B-, y cuando a es 1, el resto es A-B-.
Tal como se emplea en la presente, el término "alquilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, preferentemente de 1 a aproximadamente 12 carbonos (es decir, 1 y 12 inclusive) . La expresión "alquilo Cm-Cn" se refiere a un grupo que contiene de m a n átomos de carbono (es decir, m y n inclusive) . La expresión "alquilo Cm-Cn" se refiere a un grupo que contiene de m a n átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión "alquilo C!-C6" se refiere a un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo y alquilo pueden ser lineales o ramificados y, dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno) . En el caso de un alquilo o grupo alquilo con cero átomos de carbono (es decir, "alquilo C0 "), el grupo es simplemente un enlace covalente sencillo si se trata de un radical divalente o es un átomo de hidrógeno si se trata de un radical monovalente. Por ejemplo, el resto "-(alquil C0-C6) -Ar" se refiere a la conexión de un arilo opcionalmente sustituido a través de un enlace sencillo o un puente alquileno que contiene de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- y tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3 -etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si no se especifica el número de átomos de carbono, el sujeto "alquilo" o el resto "alquilo" contiene de 1 a 12 carbonos.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos halógenos, por ejemplo, F, Cl, Br y I. Un término más específico, por ejemplo, " fluoroalquilo" es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de " fluoroalquilo" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente, cada haloalquilo es un fluoroalquilo .
El término "arilo" representa un sistema anular carbocíclico aromático con un único anillo (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado a otros anillos hidrocarbonados aromáticos o anillos hidrocarbonados no aromáticos. El término "arilo" incluye sistemas anulares que contienen múltiples anillos condensados y en donde al menos uno es aromático (por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo, naftilo) . Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo . Los grupos arilo de la presente no están sustituidos o, cuando se especifique que están "opcionalmente sustituidos", a menos que se indique lo contrario pueden estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, tal como se describe a continuación.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. El heteroarilo puede estar condensado a uno o más anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo [1, 4] oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo , benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, iV-óxido de pirrolilo, iV-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, iV- óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, iV-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, iV-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, iV-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, iV-óxido de indolizinilo, W-óxido de indazolilo, W-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de benzimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, iV-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-di xido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo . En ciertas modalidades, cada heteroarilo se selecciona entre piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, thiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, -óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, iV-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, jW-óxido de tiadiazolilo, .V-óxido de triazolilo y AT-óxido de tetrazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. Los grupos heteroarilo de la presente no están sustituidos o, cuando se especifique que están "opcionalmente sustituidos", a menos que se indique lo contrario pueden estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, tal como se describe a continuación.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo o sistema anular no aromático que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona preferentemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el heteroátomo está en un anillo no aromático. El heterocicloalquilo puede estar saturado (es decir, un heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un heterocicloalquenilo) . El anillo heterocicloalquilo está opcionalmente condensado a otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos hidrocarbonados no aromáticos y/o anillos fenilo. En ciertas modalidades, los grupos heterocicloalquilo contienen de 3 a 7 miembros en un único anillo. En otras modalidades, los grupos heterocicloalquilo contienen 5 o 6 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, azabiciclo [2.2.2] octilo (en cada caso también "quinuclidinilo" o un derivado de quinuclidina) , azabiciclo [3.2.1] octilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo , 2-oxazolidonilo, piperazinilo, homopiperazinilo , piperazinonilo, pirrolidinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilo, isoindolindionilo, homopiperidinilo , homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S, S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo , dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, imidazolidonilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo . Los grupos heterocicloalquilo especialmente deseables incluyen morfolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2 (lfí) -ilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, aza-biciclo [2.2.2] octilo, ?-butirolactonilo (es decir, un tetrahidrofuranilo sustituido con oxo) , ?-butriolactamilo (es decir, una pirrolidina sustituida con oxo) , pirrolidinilo, piperazinilo, azepanilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo . Los grupos heterocicloalquilo de la presente no están sustituidos o, cuando se especifique que están "opcionalmente sustituidos", a menos que se indique lo contrario pueden estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos, tal como se describe a continuación.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo o sistema anular carbocíclico no aromático que puede estar saturado (es decir, un cicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un cicloalquenilo) . El anillo cicloalquilo está opcionalmente condensado o unido (por ejemplo, sistemas unidos por puentes) a otros anillos cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo preferidos contienen de 3 a 7 miembros en un único anillo. Los grupos cicloalquilo más preferidos contienen 5 o 6 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidronaftilo y biciclo [2.2.1] heptano . Los grupos cicloalquilo de la presente no están sustituidos o, cuando se especifique que están "opcionalmente sustituidos", pueden estar sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos .
El término "oxa" se refiere a un radical oxígeno divalente en una cadena designado a veces -O- .
El término "oxo" se refiere a un oxígeno unido a través de un doble enlace, designado a veces =0 o, por ejemplo, en la descripción de un carbonilo "C(0)M se puede emplear para indicar un carbono sustituido con oxo.
La expresión "grupo electroatrayente" se refiere a un grupo que atrae más densidad electrónica de la estructura a la que está enlazado que un átomo de hidrógeno que estuviera enlazado de forma similar. Por ejemplo, los grupos electroatrayentes se pueden seleccionar del grupo constituido por halo, ciano, - (fluoroalquilo Ci-C4) , -0- (fluoroalquilo Ci-C4) , -C(0) - (alquilo C0-C4) , -C (0) 0- (alquilo C0-C4) , C(0)N(alquil C0-C4) (alquilo C0-C4) , -S (O) 20- (alquilo C0-C4), SF5, N02 y -C(0)-Hca en donde el Hca incluye un átomo de nitrógeno al que el -C(0)- está unido, en donde ningún alquilo, fluoroalquilo ni heterocicloalquilo está sustituido con un grupo que contenga arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
El término "sustituido", cuando se emplea para modificar a un grupo o radical especificado, se refiere a que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado están cada uno, independientemente unos de los otros, reemplazados con grupos sustituyentes idénticos o diferentes como los que se definen a continuación.
Los grupos sustituyentes para la sustitución de hidrógenos en átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -0"M+, =0, -OR70, -SR70, -S"M+, =S, -NR80R80, =NR70 , =N-OR70, trihalometilo, -CF3, -CN, -0CN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S02R70, -S020~M+, -S02OR7°, -OS02R70, -0S020" M+, -OS02OR70, -P(0) (0-)2(M+)2, -P(0) (OR70)O"M+, -P (0) (OR70) 2 , -C(0)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(0)0"M+, -C(0)0R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -0C(0)R70, -OC(S)R70, -0C(0)0"M+, -0C(0)0R70, -0C(S)0R70, -NR70C(O)R70, -NR70C (S) R70 , -NR70CO2~M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C (0) NR80R80 , -NR70C (NR70) R70 y -NR70C(NR70)NR80R80. Cada R60 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo constituido por halo, -0"M+, =0, -OR71, -SR71, -S"M+, =S, NR81R81, =NR71, =N-0R71, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, - NO, -N02/ =N2, -N3, -S02R71, -S020~M+, -S02OR71, -OS02R71, -OS020" M+, -OS02OR71, -P(O) (0~)2(M+)2, -P(O) (OR71)0"M+, -P (0) (OR71) 2 , -C(0)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(0)0~M+, -C(O)0R71, -C(S)OR71, -C(0)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -0C(0)R71f -0C(S)R71, -0C(0)0"M+, -OC(0)OR71, -0C(S)0R71, -NR71C (O) R71 , -NR71C (S) R71, -NR71C02~M+, -NR71C02R7\ -NR71C(S)0R71, -NR71C (O) NR81R81, -NR71C (NR71) R71 y -NR71C (NR71)NR81R81. Cada R70 es independientemente hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente R70 o como alternativa, dos grupos R80, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 5 , 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente entre 1 y 4 heteroátomos idénticos o diferentes adicionales seleccionados del grupo constituido por O, N y S, de los cuales N puede tener -H o alquilo Ci-C3 como sustituyentes ; y cada M+ es un contraión con una única carga positiva neta. Cada R71 es independientemente hidrógeno o R6i, en donde R61 es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo constituido por halo, -0~M+, =0, -OR72, -SR72, -S"M+, =S, -NR82R82, =NR72 , =N-OR72, trihalometilo, -CF3, -CN, -0CN, -SCN, -NO, -N02í =N2, -N3, -S02R71, -S020~M+, -S020R72, -OS02R72, -0S020"M+, -OS02OR72, P(0) (0")2(M+)2, -P(O) (OR72)0~M+, -P(O) (OR72)2, -C(0)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(0)0~M+, -C(0)OR72, -C(S)OR72, -C (O) NR82R82, C (NR72)NR82R82, -OC(0)R72, -OC(S)R72, -OC(0)0"M+, -OC(0)OR72, -OC(S)OR72, -NR7C(0)R72, -NR72C (S) R72 , -NR72C02~M+ , -NR72C02R72 , -NR72C(S)OR72, -NR72C(0)NR82R82, -NR7C (NR72) R72 y NR72C(NR72)NR82R82; y cada R81 es independientemente R71 o como alternativa, dos grupos R81, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 5 , 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente entre 1 y 4 heteroátomos adicionales diferentes o idénticos seleccionados del grupo constituido O, N y S, de los cuales N puede tener -H o alquilo C1.-C3 como sustituyentes . Cada R72 es independientemente hidrógeno, (alquilo Ci-C6) o ( fluoroalquilo Ci-C6) ; cada R82 es independientemente R72 o como alternativa, dos grupos R82, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos idénticos o diferentes adicionales seleccionados del grupo constituido por 0, N y S, de los cuales N puede tener -H o alquilo C1-C3 como sustituyentes. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ión amonio, tal como +N(R60)4; o un ión alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0.5, [ g2+]0.5, o [Ba2+]0.s ("el subíndice 0.5 quiere decir, por ejemplo, que uno de los contraiones para tales iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto descrito en la presente y el otro un contraión típico tal como cloro, o dos moléculas descritas en la presente ionizadas pueden actuar como contraiones para tales iones alcalinotérreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede actuar como contraión para tales iones alcalinotérreos divalentes) . Como ejemplos específicos, se pretende que -NR80R80 incluya -NH2, -NH-alquilo, iV-pirrolidinilo, N-piperazinilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y N-morfolinilo . En ciertas modalidades, cada R60 es H o (alquilo Ci-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, cada R70 es H o (alquilo Ci-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, cada R80 es H o (alquilo Ci-C6 no sustituido) .
Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos alqueno, alquino, arilo y heteroarilo "sustituidos" son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -???G, -OR70, -SR70, -S"M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -N3, -S02R70, -S03"M+, -S03R70, -OS02R70, -0S03~M+, -0S03R70, -P03~2(M+)2, -P(0) (OR70)O_M+, -P(0) (OR70)2, -C(0)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C02"M+, -C02R70, -C(S)OR70, -C (O) NR80R80 , -C (NR70) NR80R80 , 0C(0)R70, -OC(S)R70, -0C02"M+, -OC02R70, -OC(S)OR70, -NR70C (0) R70 , -NR70C(S)R70, -NR70CO2~M+, -NR70CO2R70, -NR70C (S) OR70 , NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C (NR70) NR80R80 , donde R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.
Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y heterocicloalquilo "sustituidos" son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, -0"M+, -OR70, -SR70, -S"M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3, -CN, -NO, -N02, -S(0)2R70, -S(0)20"M+, -S(0)2OR7°, -OS(0)2R7°, -OS(0)20"M+, -OS(0)2OR70, -P (O) (O") 2 (M+) 2, -P (O) (OR70) 0"M+ , P(O) (OR70) (OR70) , -C(0)R70, -C(S)R70, -C(NR0)R70, -C(0)0R70, -C(S)0R70, -C(O)NR80R80, -C(NR0)NR80R80, -OC(0)R70, -OC(S)R70, -OC(0)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C (O) R70, -NR70C (S) R70 , -NR70C (O) OR70 , -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C (NR70) R70 y NR70C(NR70)NR80R80, donde R60 , R70, R80 y + son como se definieron previamente.
En ciertas modalidades como las descritas anteriormente, los grupos sustituyentes en átomos de carbono pueden ser también o como alternativa -SF5.
En ciertas modalidades de los compuestos que se describen en la presente, un grupo que esté sustituido tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes , 1, 2, o 3 sustituyentes , 1 o 2 sustituyentes , o 1 sustituyente .
En ciertas modalidades, un "alquilo opcionalmente sustituido", a menos que se especifique lo contrario, está sustituido con halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido), -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2 , -NH(alquilo C1-C4 no sustituido), -N(alquilo C1-C4 no sustituido) 2 , -C(0)-NH2, C (O) H (alquilo C1-C4 no sustituido), C (0) N (alquilo C1-C4 no sustituido) 2, -C(0)0H, C (O) 0 (alquilo C!-C6 no sustituido), -(NH) o-iS02R33, - (NH) 0-iCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo 0 -06 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, "alquilo opcionalmente sustituido" está sustituido también o como alternativa con -N3 o -SF5.
En ciertas modalidades, un "arilo opcionalmente sustituido", a menos que se especifique lo contrario, está sustituido con halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido) , -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2f -NH(alquilo C1-C4 no sustituido), -N(alquilo Ci-C^ no sustituido) 2 / -C(0) -NH2, C(0)NH (alquilo C1-C4 no sustituido) , C (0) N (alquilo C1-C4 no sustituido) 2, -C(0)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6 no sustituido), -(NH) 0-iSO2R33, - (NH) 0-iCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, "arilo opcionalmente sustituido" está sustituido también o como alternativa con -N3 o -SF5.
En ciertas modalidades, un "heteroarilo opcionalmente sustituido", a menos que se especifique lo contrario, está sustituido con halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo Cx-Cg no sustituido) , -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo C!-C4 no sustituido), -N(alquilo Ci-C4 no sustituido) 2 , -C(0)-NH2, C (0) H (alquilo Ci-C4 no sustituido), C (0) N (alquilo Cx-C4 no sustituido) 2 / -C(0)0H, C (O) O (alquilo C!-C6 no sustituido), -(NH) o-iS02R33 , - (NH) o-iCOR33 , heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, "heteroarilo opcionalmente sustituido" está sustituido también o como alternativa con -N3 o -SF5.
En ciertas modalidades, un "cicloalquilo opcionalmente sustituido", a menos que se especifique lo contrario, está sustituido con halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. e . , metoxi, etoxi) , - (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido), -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo C3.-C4 no sustituido), -N(alquilo C -C4 no sustituido) 2 / -C(0)-NH2, C (0) H (alquilo Cx-C4 no sustituido), C (0) (alquilo Ci-C4 no sustituido) 2, -C(0)OH, C (O) 0 (alquilo Ci-C6 no sustituido), -(NH) o-iS02R33 , - (NH) o-iCOR33 , heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido). En ciertas modalidades, "cicloalquilo opcionalmente sustituido" está sustituido también o como alternativa con -N3 o -SF5.
En ciertas modalidades, un "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido", a menos que se especifique lo contrario, está sustituido con halógeno (p. ej . , F, Cl) , (alcoxi Ci-C6) no sustituido (p. ej . , metoxi, etoxi), (haloalcoxi Ci-C6) (p. ej . , trifluorometoxi ) , -SH, -S(alquilo Ci-C6 no sustituido), -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo CL-C4 no sustituido), -N(alquilo Ci-C4 no sustituido) 2i -C(0)-NH2, C (0) NH (alquilo Ci-C no sustituido), C (0) N (alquilo Cx-C4 no sustituido) 2 , -C(0)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6 no sustituido), - (NH) 0-iSO2R33 , - (NH) 0-iCOR33 , heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (Ci-C6 haloalquil (cicloalquilo C3-Ca no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo Cx-C6 no sustituido) . En ciertas modalidades, "heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" está sustituido también o como alternativa con -N3 o -SF5.
Los compuestos que se describen en la presente también se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de este" se refieren a sales preparadas a partir de bases o ácidos atóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases y ácidos inorgánicos, y bases y ácidos orgánicos. Si el compuesto es básico, se pueden preparar las sales a partir de ácidos atóxicos farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de al menos uno de los siguientes ácidos: ácido bencenosul fónico , ácido cítrico, ácido a-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, 1, o di), ácido tósico (ácido toluenosulfónico) , ácido valérico, ácido palraítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico) , ácido D-glucurónico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiónico (ácido etanolsulfónico) , ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido 1 , 5-naftalendisulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociánico, ácido cólico, n-dodecilsulfato, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilenico, ácido ascórbico, ácido (+) -camfórico, ácido d-camforsulfónico, ácido dicloroacético, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutámico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico y/o ácido 4-acetamidobenzoico .
Los compuestos que se describen en la presente también se pueden proporcionar en forma de profármacos. El término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo (fármaco) que requiere una transformación en las condiciones de uso, tal como en el cuerpo, para liberar el fármaco activo. Los profármacos suelen ser, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen normalmente enmascarando un grupo funcional en el fármaco que se cree que es necesario en parte para la actividad con un progrupo (definido más adelante) para formar un prorresto que experimenta una transformación, tal como escisión, en las condiciones de uso especificadas para liberar el grupo funcional y, por lo tanto, el fármaco activo. La escisión del prorresto puede ocurrir de forma espontánea, tal como mediante una reacción de hidrólisis, o puede ser catalizada o inducida por otro agente, tal como una enzima, por luz, por un ácido o por un cambio en un parámetro físico o medioambiental, tal como un cambio de temperatura, o por exposición a este. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima que esté presente en las células a las que se les administre el profármaco o las condiciones ácidas del estómago, o se puede suministrar de forma exógena. En la técnica se conocen gran variedad de progrupos, así como también los prorrestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los fármacos activos con el fin de obtener profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo se puede enmascarar como un prorresto de tipo sulfonato, éster o carbonato, el cual se puede hidrolizar in vivo para obtener el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino se puede enmascarar como un prorresto de tipo amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, el cual se puede hidrolizar in vivo para obtener el grupo amino. Un grupo funcional carboxilo se puede enmascarar como un prorresto del tipo éster (incluidos los tioésteres y ásteres silílicos) , amida o hidrazida, el cual se puede hidrolizar in vivo para obtener el grupo carboxilo. Otros ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorrestos respectivos serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos que se describen en la presente también se pueden proporcionar como AT-óxidos.
Los compuestos, las sales, profármacos y N-óxidos que se describen en la presente se pueden proporcionar, por ejemplo, en forma de solvato o hidrato.
Los compuestos se pueden estudiar para evaluar su unión a un receptor de adiponectina ligado a la membrana mediante un ensayo de unión competitivo con adiponectina. En este tipo de procedimiento, se aplica la membrana celular de HEK 293 como recubrimiento sobre una placa COSTAR 384, la cual se bloquea a continuación con caseína al 1%. La adiponectina globular marcada con polihistidina y un compuesto candidato se incuban con la membrana en amortiguador HEPES . Los ligandos no unidos se eliminan lavando y el grado de unión de la adiponectina se determina utilizando un conjugado de peroxidasa de rábano picante y anti-polihistidina . Los compuestos que compiten con la adiponectina por la unión a la membrana (es decir, proporcionan una señal reducida en comparación con un control realizado sin compuesto candidato) se pueden seleccionar como éxitos y se puede realizar además una selección más exhaustiva utilizando los ensayos funcionales que se describen a continuación para identificar agonistas del receptor de adiponectina .
Se puede llevar a cabo un ensayo celular de Western para demostrar la activación de la vía AMPK en células hepáticas humanas por parte de la adiponectina globular utilizando glutatión-S-transferasa (GST) . La actividad de AMPK se puede medir según la concentración relativa de acetil-Co-A carboxilasa fosforilada, que es uno de los productos de AMPK. Un incremento de la pACC se correlaciona con un incremento en la tasa de oxidación de ácidos grasos.
Los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, tópica o parenteral, por inhalación o pulverización, o por vía rectal en formulaciones farmacéuticas unitarias que contengan uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal como se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal, y similares.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando los compuestos que se describen en la presente.
Por ejemplo, en una modalidad, una composición farmacéutica incluyen un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto como los descritos anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (LXXXVI) .
En las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente, uno o más compuestos de fórmulas estructurales (I) - (LXXXVI) pueden estar presentes asociados con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmulas estructurales (I)- (LXXXVI) pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método adecuado para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparados agradables al paladar y farmacéuticamente elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables atóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas. En algunos casos tales recubrimientos se pueden preparar mediante técnicas adecuadas para retrasar la desintegración y la absorción en el aparato digestivo y de esto modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material ralentizante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones de uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones de uso oral también se pueden presentar como grageas.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátidos naturales, por ejemplo, lecitina, o productos de la condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de la condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol , o productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de la condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán polietilenado . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de n-propilo o etilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes y saborizantes para proporcionar preparados orales agradables al paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agentes de suspensión y uno o más conservantes. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes, o agentes de suspensión adecuados incluyen los mencionados anteriormente. También pueden estar presentes otros excipientes, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina y ásteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de la condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes .
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol , sorbitol, glucosa o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, saborizante y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parentalmente aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluidos los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, son útiles en la preparación de preparados inyectables .
Los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) se pueden formular como lociones, aceites o polvos para su aplicación sobre la piel de acuerdo con ciertos métodos que se describen a continuación.
Los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles .
Los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) también se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración empleados, se puede suspender o disolver en el vehículo. Convenientemente, los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes amortiguadores se pueden disolver en el vehículo.
Los compuestos que se describen en la presente se pueden preparar mediante procedimientos con los que estará familiarizado un experto en la técnica y que son como los que se describen en la presente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar de acuerdo con los Esquemas de reacción 1-6 siguientes o esquemas de reacción sintéticos análogos: Compuesto 4 Esquema de reacción 1 Haciendo referencia al Esquema de reacción 1, se acopla un éster monometílico del ácido piridindicarboxílico (i) , por ejemplo, con una amina (en este caso una 1-benzoilpiperidin-4 -amina) para formar una piridincarboxamida sustituida con carboximetilo (ii) . El éster se saponifica para formar el ácido carboxílico correspondiente (iii) , que a continuación se acopla con una amina adecuada (en este caso, una 1-bencilpiperazina sustituida) para formar el Compuesto 4 de la Tabla 1.
Compuesto 1 Esquema de reacción 2 Haciendo referencia al Esquema de reacción 2, se acopla un ácido bromopiridindicarboxílico, por ejemplo, con una amina (en este caso una l-bencilpiperidin-4-amina sustituida) para formar una piridincarboxamida sustituida con bromo (iv) , que a continuación se acopla con una amina adecuada (en este caso, una 4-fenoxipiperidina sustituida) utilizando un catalizador de paladio para formar el Compuesto 17 de la Tabla 1.
Esquema de reacción 3 Haciendo referencia al Esquema de reacción 3, se acopla un éster monometílico del ácido piridindicarboxílico (i) , por ejemplo, con una amina (en este caso una l-bencilpiperidin-4-amina) para formar una piridincarboxamida sustituida con carboximetilo (vi) . El éster se saponifica para formar el ácido carboxílico correspondiente (vii) , que a continuación se acopla con una amina adecuada (en este caso, una 4-benzoilpiperidina sustituida) para formar el Compuesto 160 de la Tabla 1.
Compuesto 94 Esquema de reacción 4 Haciendo referencia al Esquema de reacción 4, un ácido piridindicarboxílico (viii) , por ejemplo, se acopla con un equivalente de una amina (en este caso, una 1-bencilepiperizina sustituida) , a continuación con metanol y trimetilsilil (diazometano) para formar una piridincarboxamida sustituida con carbometoxi (ix) , que se saponifica para obtener una piridincarboxamida sustituida con ácido carboxílico (x) . Se acopla una amina (en este caso, 1- fenilpiperazina) con la piridincarboxamida sustituida con ácido carboxílico (x) para formar el Compuesto 94 de la Tabla xi ? Compuesto 46 Esquema de reacción 5 Haciendo referencia al Esquema de reacción 5, se acopla una bromopiridincarboxamida (xi) con una l-bencilpiperidin-4 - carboxamida sustituida utilizando un catalizador de paladio para formar el Compuesto 46 de la Tabla 1. Se describen más reacciones de este tipo general más detalladamente, por ejemplo, en rona, Iwona E. efc al., Journal of Organic Chemistry (2010), 75(9), 2820-2835.
Esquema de reacción 6 El Esquema de reacción 6 describe una preparación que se puede emplear para sintetizar gem-dimetilpiperazinas para emplear en la síntesis de compuestos análogos al Compuesto 125 de la Tabla 1. Una piperazin-2 -ona se monoprotege con cloruro de tritilo, a continuación se acopla con un bromuro adecuado (en este caso, un bromuro de bencilo sustituido) para formar una piperazin-2-ona sustituida con bencilo en la posición 1 y protegida en la posición 4. El oxo se convierte en un gem-dimetilo utilizando química de Grignard, a continuación el tritilo se elimina para obtener la gem-dimetilpiperazina deseada. Se proporcionan detalles más adelante en los ejemplos y en Xiao, K-J.; Luo, J-M.; Ye, K-Y. ; Wang, Y.; Huang, P-Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3037-3040.
Un experto- en la técnica podrá adaptar las secuencias de reacción de los Esquemas 1-6 para que se ajusten a la molécula diana deseada. Por supuesto, en ciertas situaciones un experto en la técnica empleará diferentes reactivos para llevar a cabo uno o más de los pasos individuales o para emplear versiones protegidas de ciertos de los sustituyentes . Además, un experto en la técnica se dará cuenta de que los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) se pueden sintetizar utilizando rutas completamente diferentes.
Los compuestos adecuados para emplear en las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente incluidos los compuestos de la Tabla 1 anterior. Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción general que se describe anteriormente, por ejemplo, empleando un procedimiento similar al que se describe más delante en los Ejemplos.
Sin que ello suponga ceñirse a ninguna teoría particular, los inventores suponen que los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) activan la vía AMPK. La activación de la vía AMPK presenta el efecto de incremento de la captación de glucosa, reducción de la síntesis de glucógeno e incremento de la oxidación de ácidos grasos, de este modo se reduce la concentración de glucógeno, triglicéridos intracelulares y ácidos grasos, y se produce un aumento de la sensibilidad a la insulina. Debido a que activan la vía de AMPK, los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) también deberían inhibir los procesos inflamatorios que tienen lugar durante las fases tempranas de la aterosclerosis . Por consiguiente, los compuestos de fórmulas estructurales (I)-(LXXXVI) pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo II y en el tratamiento y la prevención de aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, obesidad y esteatosis hepática no alcohólica.
En un aspecto y sin ceñirse a ninguna teoría, los presentes compuestos ejercen actividad activante de AMPK al unirse a un receptor de adiponectina, actuando como miméticos eficaces de adiponectina. La adiponectina es una hormona proteica que el tejido adiposo secreta y expresa exclusivamente, y es la proteína con especificidad adiposa más abundante. La adiponectina se ha asociado con la modulación de la glucosa y el metabolismo lipídico en tejidos sensibles a la insulina. Se han detectado niveles de adiponectina circulante reducidos en algunos estados resistentes a la insulina, tales como la obesidad y la diabetes mellitus de tipo 2, y también en pacientes con enfermedad arterial coronaria, aterosclerosis e hipertensión. Los niveles de adiponectina están correlacionados positivamente con la sensibilidad a la insulina, los niveles de HDL (liproteínas de alta densidad) y la eliminación de glucosa estimulada por la insulina, y correlacionados inversamente con la adiposidad y los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos . Los fármacos tiazolidindiónicos , que incrementan la sensibilidad a la insulina mediante la activación del receptor ? activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas, incrementan la producción de adiponectina endógena en los seres humanos.
La adiponectina se une a sus receptores en el hígado y músculo esquelético, y de este modo activa la vía A PK. De forma análoga, en un aspecto, los presentes compuestos actúan como agonistas del receptor de adiponectina. Los receptores 1 y 2 de adiponectina son proteínas ligadas a la membrana que se encuentran en el músculo esquelético y tejido hepático.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente descripción se refiere a un método para activar la vía AMPK. De acuerdo con este aspecto, un método para activar la vía AMPK en una célula incluye poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas (I)-(LXXXVI) .
En una modalidad, un método para incrementar la oxidación de ácidos grasos en una célula incluye poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, W-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas (I) - (LXXXVI) . La acetil-Co-A carboxilasa (ACC) cataliza la formación de malonil-Co-A, un potente inhibidor de la oxidación de ácidos grasos; la fosforilización de ACC reduce en gran medida su actividad catalítica, de este modo se reduce la concentración de malonil-Co-A y se incrementa la tasa de oxidación de ácidos grasos. Debido a que los compuestos que se describen en la presente pueden incrementar la tasa de fosforilación de ACC, pueden reducir la inhibición de la oxidación de ácidos grasos y, por lo tanto, incrementar su tasa global .
En otra modalidad, un método para reducir la concentración de glucógeno en una célula incluye poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas (I) - (LXXXVI) .
En otra modalidad, un método para incrementar la captación de glucosa en una célula incluye poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, iV-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéu icamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas (I)-(LXXXVI) .
En otra modalidad, un método para reducir los niveles de triglicéridos en un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas ( I )- (LXXXVI ) .
En otra modalidad, un método para incrementar la sensibilidad a la insulina en un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas (I)- (LXXXVI) .
Por consiguiente, los compuestos y las composiciones que se describen en la presente se pueden emplear para tratar varios trastornos metabólicos. Por ejemplo, en una modalidad, un método para tratar la diabetes de tipo II en un sujeto que necesita el tratamiento incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, solvato, hidrato, N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o composición descrita anteriormente. En otra modalidad, un método para tratar o prevenir la aterosclerosis o enfermedad cardiovascular en un sujeto incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas (I)-(LXXXVI) .
Tal como se describe anteriormente, los compuestos que se describen en la presente pueden actuar como activadores de la vía AMPK. Por consiguiente, en otra modalidad, un método comprende modular la vía AMPK (ya sea in vitro o in vivo) poniendo en contacto una célula con un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición descrita anteriormente, o administrar un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición descrita anteriormente a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad suficiente para modular la actividad de AMPK y estudiar los efectos que se inducen de este modo. Tales métodos son útiles para estudiar la vía AMPK y su papel en mecanismos biológicos y estados patológicos tanto in vitro como in vivo.
En ciertas modalidades, los compuestos que se describen en la presente afectan a las vías de señalización lipídica. Por ejemplo, en algunas modalidades, los compuestos incrementan la actividad ceramidasa. La ceramida desempeña una función fundamental en el metabolismo esfingolipídico y es el precursor inmediato de las esfingomielinas y los glicoesfingolípidos así como también de los productos bioactivos esfingosina y esfingosina-l-fosfato . Además, la propia ceramida endógena media, al menos en parte, las acciones de varios estímulos sobre la diferenciación, apoptosis y supresión del crecimiento celular. La ceramida es desacilada por la ceramidasa para formar esfingosina, que a su vez es fosforilada por la esfingosina-cinasa para dar esfingosina-l-fosfato .
Se ha observado que unos niveles elevados de ceramida inducen la apoptosis, diferenciación y senescencia celular. Es más, unos niveles elevados de ceramida se asocian con varias enfermedades y trastornos incluidos, por ejemplo, la enfermedad de Batten, enfermedades intestinales inflamatorias, coagulación intravascular difusa, fiebre, catabolismo proteico y/o depleción lipídica, hepatosplenomegalia asociada con enfermedades hepáticas inflamatorias o metabólicas, endomiocarditis , activación de células endoteliales y leucocitos, trombosis capilar, meningoencefalitis debida a agentes infecciosos, complicaciones en el trasplante de órganos, artritis reumatoide y enfermedades del tejido conectivo, enfermedades autoinmunitarias , hipertiroidismo, lesión debida a radiación/agentes quimioterápicos y síndrome de fatiga crónica.
El incremento de la función ceramidasa (y, por lo tanto, la reducción de la concentración de la ceramida) se puede emplear para tratar trastornos relacionados con una proliferación (crecimiento) celular deficiente o en los que se desea la proliferación celular, por ejemplo, trastornos degenerativos, deficiencias en el crecimiento, lesiones, traumatismos físicos y enfermedades en las que la ceramida se acumula en células, tales como la enfermedad de Fabry. Otros trastornos que se pueden beneficiar de la activación de la ceramidasa incluyen trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica, y trastornos debidos al envejecimiento tales como la disfunción inmunitaria, así como también trastornos, tales como los enumerados anteriormente, asociados con niveles elevados de ceramida.
Los compuestos, sales, profármacos, N-óxidos, solvatos e hidratos que se describen en la presente se pueden administrar, por ejemplo, a un huésped mamífero para ralentizar respuestas celulares asociadas con la activación de la vía de transducción de señales mediada por la ceramida. Los compuestos pueden ser útiles, por ejemplo, para proporcionar protección contra la senescencia o apoptosis celular, tal como ocurre como resultado de un traumatismo (por ejemplo, dermatitis por radiación) y envejecimiento (por ejemplo, de la piel u otros órganos) .
Otra modalidad es un método para incrementar la función ceramidasa en una célula (ya sea in vivo o in vitro) , incluyendo el método poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas (I)-(LXXXVI) .
En otra modalidad, un método para reducir la concentración de ceramida en una célula (ya sea in vivo o in vitro) incluye poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, como un compuesto de una de las fórmulas ( I ) - (LXXXVI ) .
En otra modalidad, un método para inhibir las respuestas a estímulos activadas por la ceramida en una célula (ya sea in vivo o in vitro) incluye poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición descrita anteriormente. Los estímulos pueden ser, por ejemplo, estímulos para la senescencia y/o apoptosis celular .
Otra modalidad es un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en el que la proliferación celular es deficiente o se desea en un sujeto, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición de un compuesto como los descritos anteriormente, por ejemplo, un compuesto de una de las fórmulas (I) - (LXXXVI) . Anteriormente se describen diversas enfermedades y trastornos aplicables.
Otra modalidad es un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con unos niveles elevados de ceramida en un sujeto, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición como los descritos anteriormente. Anteriormente se describen diversas enfermedades y trastornos aplicables. En ciertas modalidades, el sujeto tiene un nivel de ceramida superior a aproximadamente 50 pmol/106 células.
Es más, debido a que algunos fármacos pueden inducir niveles elevados de ceramida, los compuestos, sales, profármacos, N-óxidos, solvatos e hidratos que se describen en la presente pueden ser útiles si se administran junto con tales fármacos para reducir al menos parcialmente este efecto. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición como los descritos en la presente se administra junto con un corticosteroide (por ejemplo, dexametasona) , un antiinflamatorio (por ejemplo, indometacina) , un antiviral (por ejemplo, interferón) , un inmunosupresor (por ejemplo, ciclosporina) , un quimioterápico (por ejemplo, adriamicina) e inmunopotenciador (por ejemplo, una inmunoglobulina o una vacuna) o un agente endocrinológico (por ejemplo, metimazol). Tal como podrá apreciar un experto en la técnica, la administración conjunta no contempla únicamente la administración simultánea, sino también la administración en momentos diferentes pero con efectos farmacológicos con solapamiento temporal.
Otra modalidad es un método para reducir el efecto del envejecimiento en la piel de un sujeto, incluyendo el método poner la piel en contacto con un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición como los descritos anteriormente.
Otra modalidad es un método para tratar o prevenir la dermatitis por radiación en la piel de un sujeto, incluyendo el método poner la piel en contacto con un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición como los descritos anteriormente .
Para identificar y seleccionar compuestos terapéuticos para su uso en el tratamiento de afecciones asociadas con la ceramida, se exponen células (o componentes intracelulares tales como microsomas) que no han sido expuestas a un agente inductor de senescencia o apoptosis (por ejemplo, citocinas tales como TNF-o¡ o estímulos exógenos tal como calor, radiación o agentes químicos) a uno de tales agentes y al compuesto candidato. La inhibición de la senescencia o apoptosis se mide como una función del crecimiento celular. Un experto en la técnica estará familiarizado con las técnicas de obtención de tales mediciones.
Por ejemplo, la inhibición de la senescencia celular se puede medir después de la privación de suero en células dependientes de suero. Muchos tipos de células son dependientes de factores séricos para su crecimiento. Por lo tanto, la privación de estas células de suero proporciona un modelo de evaluación de compuestos para determinar su modulación de respuestas celulares a la transducción de señales mediada por ceramida intracelular . En particular, la privación de suero en cultivos de células dependientes de suero produce unos niveles intracelulares mayores de ceramida endógena y también puede incrementar los niveles intracelulares de diacilglicerol endógeno (remítase, p. ej . , ¦¦' 5 a Jayadev, et al., J. Biol . Chem., 270, 2047-2052 (1995)).
Para evaluar el efecto inhibitorio de los compuestos que se describen en la presente sobre afecciones asociadas con la ceramida in vitro, se puede emplear el modelo de privación de suero. Específicamente, se pueden sembrar células 10 fibroblásticas 3T3 en placas de microtitulación de 96 pocilios en DMEM en presencia de un 10% de suero fetal bovino. Las células se incuban hasta un 90% de confluencia. El medio se retira y las células se lavan y vuelven a incubar en DMEM exento de suero. Se añaden a los pocilios un 15 compuesto de ensayo en diversas concentraciones (por ejemplo, 0, 4, 40 o 400 µ?) y ceramida permeable a las células (por ejemplo, 0, .5 o 10 µ?) . Después de incubar durante 24 h, se añade 0.5 yCi de [3H] timidina a cada pocilio durante 2 h. La síntesis de ADN en la población de células estudiada se 20 evalúa mediante técnicas convencionales para la detección de la incorporación de [3H] timidina. Los resultados de este ensayo se pueden emplear para establecer la eficacia de la inhibición de la senescencia celular del compuesto de ensayo.
La inhibición de la apoptosis celular se puede 25 determinar, por ejemplo, con estimulación de CD95. La unión del receptor de la superficie celular CD95 (conocido también como antígeno Fas/Apo-1) desencadena la apoptosis celular. DX2 es un anticuerpo anti-FAS (CD95) funcional que, al unirse a CD95, activará la catálisis por parte de la esfingomielinasa de la hidrólisis de esfingomielinas y la producción de ceramida (para consultar más información sobre DX2 remítase a Cifone, et al., J. Exp . Med. , 177, 1547-1552 (1993) ) . Por lo tanto, la unión de CD95 es un modelo para producir la apoptosis a través de la vía de transducción de señales esfingomielínica . Para evaluar el efecto inhibitorio de los compuestos que se describen en la presente sobre la apoptosis celular mediada por la ceramida, se suspenden linfoblatos T humanos (Jurkat) en una concentración de 2xl06 células/mL en RPMI-1640 suplementado con insulina, transíerrina, selenio y glutamina. Después de incubar durante 2 h a temperatura ambiente con un compuesto de ensayo, pentoxifilina o un compuesto de control (Ro-1724), se añaden 25 ng/mL del anticuerpo anti-FAS a cada suspensión. Después de 2 h más, se mide la apoptosis celular como una función del número de células (contadas con un hemocitómetro) que excluyeron el colorante vital eritrosina B. Los resultados del experimento se pueden emplear para establecer la eficacia de inhibición de la apoptosis del compuesto de ensayo.
Para evaluar el efecto inhibitorio de los compuestos que se describen en la presente sobre la muerte de linfocitos humanos, se aislan linfocitos sanguíneos periféricos de sangre humana normal y se provoca la depleción monocítica por adherencia a un sustrato plástico. A continuación, los linfocitos se cultivan en medio RPMI-1640 con un 10% de plasma autólogo en una concentración inicial de 2xl06 células/mL. Se dividen alícuotas de las muestras celulares y una mitad de las muestras se incuban con un compuesto de ensayo o 6 , 7-dimetoxi-l (2H) - isoquinolina (Aldrich) durante cuatro días. La otra mitad de las muestras se dejan reposar durante cuatro días. La viabilidad celular después de cuatro días se determina por exclusión del colorante eritrosina B en un hemocitómetro . Los resultados del experimento se pueden emplear para establecer la eficacia de inhibición de la apoptosis del compuesto de ensayo sobre linfocitos humanos en comparación con linfocitos no tratados.
La proteína cinasa activada por ceramida (CaPK, por sus siglas en inglés) es una proteína de 97 kDa que está exclusivamente ligada a la membrana y que se cree que desempeña una función en la vía de transducción de señales esf ingomielínica . En particular, se cree que la CaPK media la fosforilación de un péptido derivado de la secuencia de aminoácidos que rodea Thr.sup.669 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (es decir, 663-681 aminoácidos) . Este sitio también es reconocido por las MAP cinasas activadas por mitógenos (conocidas también como una familia de cinasas reguladas por señales extracelulares) . Por lo tanto, el efecto de los compuestos que se describen en la presente sobre la actividad de CaPK en células puede ser indicativo del efecto que los compuestos ejerzan sobre la transducción de señales en la vía efingomielínica . Por consiguiente, se suspenden células Jurkat en una concentración de 2xl06 células/mL en medio RPMI-1640 como el descrito anteriormente con respecto al experimento de apoptosis celular. Después de incubar durante 2 h, se añaden un compuesto de ensayo; 20 µ? de ceramida o 25 ng/mL del anticuerpo DX2 anti-FAS a cada suspensión y se incuba durante 15 min. Tras centrifugar y lavar, las células se homogeneizan por separado en un homogeneizador Dounce . Los niveles de ceramida cinasa en cada muestra de ensayo se pueden evaluar como se describe en Liu, et al., J. Biol . Chem. , 269, 3047-3052 (1994), que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. Resumiendo, la facción de membrana se aisla de cada muestra de ensayo del homogenato celular tratado mediante ultracentrifugación y se aplica sobre un gel PAGE al 10%. El gel se lava con guanidina-HCl y se vuelve a naturalizar en amortiguador HEPES . A continuación, se añade [32P] -ATP al gel y se deja reposar durante 10 min. Posteriormente, el gel se lava concienzudamente con TCA al 5%. La cinasa autofosforilada se detecta mediante autoradiografía . Los resultados de este ensayo se pueden emplear para establecer la eficacia de la inhibición de CaPK de los compuestos que se describen en la presente.
La actividad ceramidasa se puede medir de varias formas. Por ejemplo, una muestra de un sujeto o una muestra de células se puede estudiar in vitro para determinar los niveles de proteína o ARN, estructura y/o actividad del ARN o la proteína de la ceramidasa expresada. Por lo tanto, se pueden emplear muchos métodos estándares en la técnica incluidos, sin carácter limitante, los ensayos de la enzima ceramidasa.
Los niveles de ceramida celular se pueden monitorizar directamente o mediante el monitoreo indirecto de las concentraciones de un metabolito de la ceramida en una célula. Por ejemplo, los niveles de ceramida se pueden medir directamente aislando linfocitos sanguíneos periféricos de un sujeto. Las células se centrifugan para eliminar el sobrenadante y los lípidos se eliminan de la pelotilla celular. La fase orgánica que contiene la ceramida se puede estudiar utilizando el ensayo de la diacilglicerasa cinasa para fosforilar la ceramida que a continuación se analiza mediante autoradiografía . Los métodos para llevar a cabo los ensayos de la diacilglicerasa cinasa se describen, por ejemplo, en Cifone, M.G. et al., J. Exp. Med. , 180(4), 1547-52 (1993), Jayadev et al., J. Biol . Chem., 270, 2047-2052. (1995) y Perry, D.K. et al., Methods Enzymology, 312, 22-31 (2000) , cada uno de los cuales se incorpora a la presente por referencia en su totalidad.
Los compuestos activantes de AMPK que se describen en la presente son útiles para incrementar la eficiencia metabólica, por ejemplo, . al incrementar la capacidad oxidativa, resistencia y carga aeróbica de fibras. En particular, los presentes compuestos son útiles para tratar y regular trastornos de la función mitrocondrial incluidos, sin carácter limitante, la intolerancia al ejercicio, síndrome de fatiga crónica, debilidad muscular, miocl nus, epilepsia mioclónica, tal como la asociada con el síndrome de las fibras rojas desiguales, síndrome de Kearns-Sayre , síndrome de Leigh, síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica (MELAS, por sus siglas en inglés) y episodios de accidentes cerebrovasculares . Los compuestos que se describen también son útiles para tratar estados distróficos musculares, tales como distrofias musculares de Duchenne y Becker, y ataxia de Friedreich.
Los compuestos activantes de AMPK que se describen en la presente también presentan la función de reducir el estrés oxidativo y los efectos secundarios de el estrés. Muchas enfermedades, incluidas varias de las enumeradas anteriormente, tienen efectos secundarios provocados por el daño debido al estrés oxidativo excesivo los cuales se pueden tratar utilizando los compuestos que se describen en la presente. Por ejemplo, el daño debido a radicales libres se ha asociado con trastornos neurológicos , tales como la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) y enfermedad de Alzheimer. Otras enfermedades en las que se produce daño debido al exceso de radicales libres generalmente incluyen afecciones hipóxicas y otros trastornos diferentes. Más específicamente, estos trastornos incluyen isquemia, lesión isquémica por reperfusión (tal como lesión coronaria o cerebral por reperfusión) , isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares (tales como un accidente tromboembólico o hemorrágico) que puede conducir a isquemia en el cerebro, isquemia operativa, hemorragia traumática (por ejemplo, accidente cerebrovascular hipovolémico que puede conducir a hipoxia o anoxia del SNC) , lesión posreanimación, traumatismo de la médula espinal, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunitarios (tales como artritis reumatoide o lupus eritematoso sistémico) , síndrome de Down, enfermedad de Hallervorden-Spatz , corea de Huntington, enfermedad de Wilson, angiopatía diabética (tal como enfermedad vascular periférica o degeneración reticular) , uveitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , incluidos la bronquitis crónica y el enfisema, asma, neoplasia, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria y pancreatitis. El daño debido a radicales libres también se asocia con varios trastornos relacionados con la edad, particularmente afecciones oftálmicas tales como cataratas y degeneración macular relacionada con la edad.
En particular, los presentes compuestos son útiles para tratar trastornos neurológicos asociados con una función mitocondrial reducida, estrés oxidativo o ambos. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, demencia y enfermedad de Parkinson se pueden tratar utilizando los presentes compuestos activantes de AMPK.
La eficiencia metabólica se ve incrementada por los compuestos activantes de AMPK que se describen. Por lo tanto, los compuestos se pueden administrar a un sujeto para mejorar la eficiencia del ejercicio y el rendimiento atlético. Es más, usando los compuestos descritos se pueden tratar afecciones incluidas, sin carácter limitante, estados hipóxicos, angina de pecho, isquemia coronaria y lesión de órganos como consecuencia de la oclusión de vasos coronarios, claudicación intermitente, demencia multiinfarto, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, mal de las alturas e insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva .
Los trastornos inflamatorios y sus efectos se pueden tratar utilizando los presentes compuestos. Por ejemplo, en un aspecto, los presentes compuestos son particularmente útiles para tratar la inflamación pulmonar, tal como la relacionada con el asma, EPOC y rechazo de trasplante. De forma análoga, los presentes compuestos son útiles para reducir la inflación de los órganos, particularmente la inflamación asociada con macrófagos, tal como la inflamación del riñon, hígado y otros órganos. La actividad antiinflamatoria de los compuestos que se describen en la presente se puede evaluar como bien sabrán los expertos en la técnica, por ejemplo, utilizando la respuesta linfocitaria mixta in vi tro.
Por consiguiente, un aspecto de la descripción se refiere a un método para tratar o paliar un trastorno o afección relacionada con el estrés oxidativo, disfunción mitocondrial , daño debido a radicales libres y/o ineficiencia metabólica en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un método para tratar o paliar un trastorno de disfunción mitocondrial en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. En ciertas modalidades, el trastorno se selecciona del grupo constituido por la intolerancia al ejercicio, síndrome de fatiga crónica, debilidad muscular, mioclunus, epilepsia mioclónica (tal como la asociada con el síndrome de las fibras rojas desiguales), síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leigh, síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica (MELAS , por sus siglas en inglés) y episodios de accidentes cerebrovasculares.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para incrementar la eficiencia metabólica en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. Tales métodos se pueden emplear para incrementar la capacidad oxidativa, resistencia, carga aeróbica de fibras o cualquier combinación de estos. Estos métodos se pueden emplear, por ejemplo, para mejorar la eficiencia del ejercicio, la resistencia al hacer ejercicio y/o el rendimiento atlético en un sujeto.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a métodos para mimetizar los efectos del ejercicio en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para tratar o paliar un trastorno en un sujeto que lo necesite, seleccionado el trastorno entre el grupo constituido por estados hipóxicos, angina de pecho, isquemia coronaria y lesión de órganos como consecuencia de la oclusión de vasos coronarios, claudicación intermitente, demencia multiinfarto, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, mal de las alturas e insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para tratar o paliar un estado distrófico muscular en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. En ciertas modalidades, el estado distrófico muscular es distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker o ataxia de Freidreich.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para incrementar la capacidad oxidativa de una fibra muscular, incluyendo el método poner la fibra muscular en contacto con un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. El contacto se puede realizar in vitro o in vivo.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para reducir el estrés oxidativo en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para reducir el daño debido a radicales libres en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para tratar o paliar un trastorno o afección en un sujeto que lo necesite, seleccionado el trastorno o afección del grupo constituido por trastornos neurológicos , afecciones hipóxicas, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares , isquemia operativa, hemorragia traumática, lesión posreanimación, traumatismo de la médula espinal, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunitarios, síndrome de Down, enfermedad de Hallervorden-Spatz, corea de Huntington, enfermedad de Wilson, angiopatía diabética, uveitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, neoplasia, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, pancreatitis y trastornos relacionados con la edad, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, iV-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. Los ejemplos particulares de tales trastornos y afecciones se discuten anteriormente.
Otro aspecto de la descripción es un método para tratar o paliar un trastorno neurológico en un sujeto que lo necesite, estando el trastorno neurológico asociado con una función mitocondrial reducida, estrés oxidativo o ambos, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. Los ejemplos particulares de tales trastornos neurológicos se discuten anteriormente .
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para reducir el estrés oxidativo en una célula, incluyendo el método poner la célula en contacto con un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. El contacto se puede realizar in vitro o in vivo.
Otro aspecto de la descripción se refiere a un método para reducir el daño debido a radicales libres en una célula, incluyendo el método poner la célula en contacto con un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. El contacto se puede realizar in vitro o in vivo.
Otro aspecto de la descripción es un método para tratar un efecto o trastorno inflamatorio en un sujeto que lo necesite, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto, profármaco, N-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica descrita anteriormente. Por ejemplo, en una modalidad, el efecto o trastorno inflamatorio es la inflamación pulmonar, tal como la relacionada con el asma, EPOC y rechazo de trasplante. En otra modalidad, el efecto o trastorno inflamatorio es la inflamación de los órganos, particularmente la inflamación asociada con macrófagos, tal como la inflamación del riñon, hígado y otros órganos.
Otras modalidad es el uso de un compuesto, profármaco, W-óxido (o solvato o hidrato de este) , sal farmacéuticamente aceptable o composición como los descritos anteriormente en la fabricación de un medicamento con cualquiera de los fines terapéuticos descritos anteriormente. Por ejemplo, el medicamento puede ser para reducir los niveles de triglicéridos en un sujeto, el tratamiento de la diabetes de tipo II en un sujeto, o el tratamiento o la prevención de la aterosclerosis o enfermedad cardiovascular en un sujeto. En otras modalidades, el medicamento se puede emplear para reducir los niveles de ceramida celular en un sujeto, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Batten.
Los compuestos que se describen en la presente se pueden asociar con agentes de mareaje, por ejemplo, para utilizar en varios experimentos de exploración de su unión a receptores, eficacia y metabolismo. Por consiguiente, otra modalidad es un conjugado marcado que comprende un compuesto como los descritos en la presente unido covalentemente a un agente de mareaje, opcionalmente a través de un conector. Los conectores y agentes de mareaje adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica al considerar la presente descripción. El agente de mareaje puede ser, por ejemplo, un marcador de afinidad tal como biotina o estreptavidina , un hapteno tal como digoxigenina, una enzima tal como una peroxidasa o un marcador fluoróforo o cromóforo. Se puede emplear cualquier conector adecuado. Por ejemplo, en algunas modalidades, se emplea un conector de tipo etilenglicol , oligo (etilenglicol) o poli (etilenglicol) . Otros ejemplos de conectores incluyen aminoácidos, que se pueden emplear solos o combinados con otros grupos conectores, tales como etilenglicol , oligoetilenglicol o polietilenglicol . Los conectores adecuados incluyen, sin carácter limitante, aminoácidos individuales, así como di- y tripéptidos. En una modalidad, el conector incluye un residuo de glicina. Un experto en la técnica se dará cuenta, por supuesto, de que se pueden emplear otros conectores y agente de mareaje. En otras modalidades, el conector es una cadena de alquileno. En otras modalidades, el conector tiene la estructura -[(alquilo C0-C3)-Ym-]m-, en donde cada Ym es -0-, -N(R9)- o L, y m está comprendido en el intervalo de 1-40. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un conjugado marcado tiene la fórmula estructural (LXXXVII) : (LXXXVII) , en donde el resto "CONECTOR" es un conector y es opcional, y el resto "MARCADOR" es un agente de mareaje, el resto (CONECTOR) 0-i-MARCADOR está unido al compuesto entre corchetes en cualquier carbono arílico o heteroarílico (por ejemplo, de la piridina, piridazina, pirimidina o pirazina central del resto E (p. ej . , de un grupo R17 de este como en el compuesto 403) o del resto T (p. ej . , de un anillo "A" de este como en los compuestos 371 y 394)), y todas las demás variables son como se describen anteriormente, por ejemplo, con referencia a la fórmula estructural (I) . Cualquiera de los compuestos que se describen con referencia a las fórmulas estructurales (I) - (LXXXVI) se pueden emplear en el conjugado marcado de la fórmula estructural (LXXXVI I) .
Por ejemplo, en una modalidad particular, un conjugado marcado tiene la fórmula estructural (LXXXVIII) : (LXXXVIII) en donde todas las variables son como se describen anteriormente, por ejemplo, con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (LXXXVI) . El enlace con el compuesto entre corchetes se puede situar, por ejemplo, en la piridina, piridazina, pirimidina o pirazina central.
Otra modalidad que se describe de un conjugado marcado tiene la fórmula (LXXXIX) : El enlace con el compuesto entre corchetes se puede situar, por ejemplo, en la piridina, piridazina, pirimidina o pirazina central.
Los compuestos de fórmula (LXXXIX) pueden ser sintetizados por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica, por ejemplo, por aminación reductiva de aldehido de N-Boc-glicina con una amina primaria H2 R2, para obtener R2NHCH2CH2 HBoc, el cual se puede acoplar con ácido piridincarboxílico para formar la estructura diana que se describe en la presente. El grupo protector Boc se puede eliminar, y la amina resultante se puede elaborar aún más para obtener las especies marcadas.
En una modalidad particular, un conjugado marcado tiene la fórmula estructural (XC) : (XC) en donde todas las variables son como se describen anteriormente, por ejemplo, con referencia a cualquiera de las fórmulas estructurales (I) - (LXXXVI) . El enlace con el compuesto entre corchetes se puede situar, por ejemplo, en la piridina, piridazina, pirimidina o pirazina central. El compuesto 159 es un ejemplo de una modalidad de acuerdo con la fórmula estructural (XC) .
Los compuestos de acuerdo con la fórmula estructural (XC) se pueden sintetizar de acuerdo con el Esquema de reacción 7, a continuación, y según se describe con respecto a los Ejemplos 159 y 164.
Esquema de reacción 7 Haciendo referencia al Esquema de reacción 7, se acopla un éster monometílico del ácido cloropiridindicarboxílico (xii) con una amina (en este caso, una 1-bencilpiperazina sustituida) para formar una cloropiridincarboxamida sustituida con carboximetilo (xiii) , que se .acopla con una propargilamina protegida para formar una alquinilpiridincarboxamida sustituida con carboxietilo (xiv) . El compuesto (xiv) se saponifica y a continuación se acopla con una amina (en este caso, una 1-bencilpiperidina sustituida) , para formar una piridindicarboxamida sustituida con 3 -amino-1-propino, Compuesto 164 de la Tabla 1. El Compuesto 164 se desprotege y la amina libre se acopla con un ácido biotilinado para formar el Compuesto 159 de la Tabla 1.
Se pretende que los siguientes Ejemplos ilustren aún más ciertas modalidades y no se pretende limitar el alcance de la descripción.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante métodos análogos a los de los Esquemas 1-7; en ciertos casos, se proporcionan procedimientos sintéticos ilustrativos.
Compuesto 1: N- ( - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6- (4 - (4-fluorobencil)piperazin-l-carbonil)picolinamida. 1H R N (CD3OD) d 8.96 (1H, s) , 8.29 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.71- 7.64 (3H, m) , 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.38-7.32 (2H, m) ( 7.04 (2H, t, J 8.5Hz), 3.96-3.85 (1H, m) , 3.82-3.76 (2H, m) , 3.62 (2H, s) , 3.54 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m) , 2.91 (2H, m) , 2.56 (2H, m) , 2.45 (2H, m) , 2.19 (2H, m) , 1.95 (2H, m) , 1.74-1.63 (3H, m) ; m/z: 542 [M+H] + .
Compuesto 2: N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5-(piperazin-l-carbonil) picolinamida . H RMN (CD3OD) d 8.67 (1H, s) , 8.15 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.68 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz) , 3.97-3.87 (1H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.62 (2H, s) , 3.39 (2H, m) , 2.97-2.74 (6H, m) , 2.23 (2H, m) , 1.96-1.91 (2H, m) , 1.80-1.66 (3H, m) ; m/z: 533 [M+H] + .
Compuesto 3: piridin-2 , 5-diilbis ( (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il)metanona) . 1H R N (CD3OD) d 8.62 (1H, s) , 7.97 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.38-7.32 (m, 4H) , 7.07-7.01 (4H, m) , 3.82-3.74 (4H, m) , 3.55-3.47 (8H, m) , 2.58-2.54 (4H, m) , 2.46-2.41 (4H, m) ; m/z : 520 [M+H]+.
Compuesto 4: N- (1- (4-cianobenzoil) piperidin-4-il) -5- (4- (4 -fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . 1H RMN (CD30D) d 8.66 (1H, s) , 8.15 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.99 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.84 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.37-7.32 (2H, ra), 7.04 (2H, t, J 9.0 Hz) , 4.63 (1H, m) , 4.24-4.17 (1H, m) , 3.79 (2H, m) , 3.67-3.52 (4H, m) , 3.43 (2H, m) , 3.11-3.03 (1H, m) , 2.56 (2H, m) , 2.43 (2H, m) , 2.14-1.85 (2H, m) , 1.79-1.62 (2H, m) ; m/z: 555 [M+H]+.
Compuesto 5: N2- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4-il) -iV5- (3-bencilfenil) iridin-2 , 5 -dicarboxamida . 1H RMN (CDCl3) d 9.01 (1H, s) , 8.26 (2H, s) , 7.96 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.87 (1H, s) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.57 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.32-7.16 (m, 7H) , 3.99 (3H, s) , 3.56 (2H, s), 2.84 (2H, m) , 2.22 (2H, m) , 2.02 (2H, m) , 1.72-1.61 (2H, m) ; m/z: 530 [M+H]+.
Compuesto 6: N- (4 - ( (4 -cianofenil ) sulfonil ) iperidin-4 -il) -5- (4- (4 -fluorobencil ) piperazin-l-carbonil ) icolinamida . XH R N (CDC13) 8.57 (1H, s a) , 8.17 (1H, m) , 7.91-7.83 (m, 6H) , 7.28 (1H, m) , 7.01 (2H, m) , 3.98-3.77 (5H, m) , 3.57-3.30 (4H, m) , 2.62-2.31 (6H, m) , 2.09 (2H, m) , 1.78-1.62 (2H, m) ; m/z: 591 [M+H]+.
Compuesto 7: N- ( 1 - ( ciclohexanocarbonil ) iperidin-4 - il ) -5- (4 - (4 -fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) icolinamida . m/z : 537 [M+H]+.
Compuesto 8: N- (1- (benzoil ) piperidin-4 - il) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . 1H RMN (CD30D) d 8.66 (1H, m) , 8.15 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J 8.0, 2.0) , 7.48-7.40 (5H, m) , 7.37-7.31 (2H, m) , 7.07-7.01 (2H, m) , 4.62 (1H, m) , 4.24-4.14 (1H, m) , 3.78 (3H, m) , 3.54 (2H, s) , 3.43 (2H, m) , 3.26-3.00 (3H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.42 (m, 2H) , 2.10-1.84 (2H, m) , 1.69 (2H, m) ; m/z: 530 [M+H]+.
Compuesto 9: N- (1- (4 -cianobencil ) -lH-pirazol-3-il) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . 1H RMN (CD3OD) d 8.68 (1H, m) , 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.02 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.71-7.64 (3H, m) , 7.38-7.30 (4H, m) , 7.02 (2H, m) , 6.80 (1H, m) , 5.36 (2H, s) , 3.76 (2H, m) , 3.52 (2H, s) , 3.43 (2H, m) , 2.53 (2H, m) , 2.41 (2H, m) ; m/z: 524 [M+H] + .
Compuesto 10: N- (4-bencilfenil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . ""? RMN (CDC13) d 9.88 (1H, s), 8.64 (1H, s) , 8.32 (1H, d, J 8.0' Hz), 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.69 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.33-7.17 (9H, m) , 7.02 (2H, m) , 3.98 (2H, s) , 3.83 (2H, s), 3.55-3.40 (4H, m) , 2.62-2.36 (4H, m) ; m/z: 510 [M+H]+.
Compuesto 11: 5- (4 - (4 -fluorobencil) piperazin- 1-carbonil-N- (4-fenilfenil) picolinamida. XH RMN (D6-DMS0) d 10.79 (1H, s) , 8.73 (1H, m) , 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 8.00 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.67 (4H, m) , 7.44 (2H, t, J 8.0 Hz) , 7.35-7.29 (3H, m) , 7.13 (2H, t, J 9.0 Hz) , 3.66 (2H, m) , 3.49 (2H, s) , 3.33 (2H, m) , 2.44 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 495 [M+H] +.
Compuesto 12: 5 - (4 - (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil - N- (3 -fenilfenil) picolinamida . H RMN (CDC13) d 9.95 (1H, s) , 8.60 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.96 (1H, m) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.70 (1H, m) , 7.57 (2H, d, J 7.0 Hz) , 7.42-7.19 (7H, m) , 6.95 (2H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.37 (2H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.36 (2H, m) ; m/z: 495 [M+H] + .
Compuesto 13: N- ( 1- ( ciclohexilmetil ) piperidin-4 -il) -5-(4- (4-fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.56 (1H, s) , 8.18 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.98 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.29-7.24 (2H, ra), 7.03-6.95 (2H, m) , 4.07 (1H, m) , 3.79 (2H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.38 (2H, m) , 3.20-3.10 (2H, m) , 2.97 (1H, d, J 5.0 Hz) , 2.60-2.35 (8H, m) , 2.16-2.06 (2H, m) , 1.95-1.60 (6H, m) , 1.31-1.08 (4H, m) , 1.01-0.86 (2H, m) ; m/z: 522 [M+H]+.
Compuesto 14: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -N- (1- ( fenil ) iperidin-4 - il) icolinamida . ¾ RMN (D6-DMSO) d 8.73 (1H, d, J 9.0 Hz) , 8.62 (1H, m) , 8.06 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.35-7.28 (2H, m) , 7.21-7.08 (4H, m) , 6.96-6.91 (2H, m) , 6.73 (1H, m) , 3.97 (1H, m) , 3.72-3.58 (4H, m) , 3.47 (2H, s) , 2.82-2.70 (2H, m) , 2.41 (2H, m) , 2.31 (2H, ra), 1.88-1.74 (4H, m) ; m/z: 503 [M+H] + .
Compuesto 15: 4- ( (8- (5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) picolinoil) -2 , 8-diazaespiro [4.5] decan-2-il)metil)benzonitrilo. *H RMN (D5-DMS0) d 8.56 (1H, s) , 7.91 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.78 (2H, m) , 7.57 (1H, t, J 8.0 Hz) , 7.49 (1H, m) , 7.32 (2H, m), 7.13 (2H, m) , 3.62 (4H, m) , 3.47 (4H, m) , 3.40-3.20 (8H, m) , 2.44-2.37 (6H, m) , 1.58 (4H, m) ; m/z: 582 [M+H]+.
Compuesto 16: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -N- (4-fenoxifenil) icolinamida . XH RMN (CDC13) d 9.84 (1H, s) , 8.58 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.67 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.30-7.18 (4H, m) , 7.06-6.90 (7H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.37 (2H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 512 [M+H]+.
Compuesto 17: (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il) (6- (4-(benciloxi) fenil) piridin-3 - il ) metanona . A una mezcla de (4-(4 -fluorobencil) piperazin-l-il) (6-bromopiridin-3-il) metanona (0.048 g, 0.13 mmol , 1.0 eq) , ácido 4 -benciloxifenilborónico (0.040 g, 0.18 mmol, 1.4 eq) , fosfato de potasio (0.053 g, 0.25 mmol, 1.9 eq) , S-Phos (0.006 g, 0.01 mmol, 0.1 eq) , y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.012 g, 0.01 mmol, 0.01 eq) se añadió 1-butanol-agua (1.25 mL, 4:1) . Tras purgar la mezcla de reacción durante 5 minutos con argón, el recipiente de reacción se selló y se calentó a 100°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de ® Celite , eluyendo con un 5% de MeOH-CH2Cl2 y se purificó mediante RP-HPLC para obtener el Compuesto 17. XH RMN (D6-DMSO) d 8.61 (1H, s) , 8.06 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.95 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.83 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.48-7.30 (7H, m) , 7.16-7.10 (4H, m) , 5.16 (2H, s) , 3.61 (2H, m) , 3.48 (2H, s) , 3.37 (2H, m) , 2.38 (4H, m) ; m/z: 483 [M+H]+.
Compuesto 18: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -N- (1- ( 1-feniletil ) piperidin-4 -il ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.50 (1H, s) , 8.13 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.88 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.32-7.18 (7H, m) , 6.94 (2H, m) , 3.98-3.86 (1H, m) , 3.74 (2H, m) , 3.44 (2H, s) , 3.32 (2H, m) , 3.14 (1H, m) , 2.98-2.85 (1H, m) , 2.47 (2H, m) , 2.38-2.14 (4H, m) , 1.98 (2H, m) , 1.86-1.62 (3H, m) , 1.48 (4H, m) ; m/z: 531 [?+?]+· Compuesto 19: 5- (4 - (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) -N- (2-fenilfenil) picolinamida. 1H RMN (CDC13) d 10.15 (1H, s) , 8.56 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.35 (1H, m) , 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.78 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) 7.46-7.34 (6H, m) , 7.29-7.13 (4H, m) , 6.95 (2H, m) , 3.73 (2H, m) , 3.53-3.22 (4H, m) , 2.47 (2H, m) , 2.32 (2H, m) ; m/z: 496 [M+H] + .
Compuesto 20: 5 - (4 - (4 - fluorobencil ) piperazin- 1 -carbonil) -N- (4- (4 -nitrofenil) fenil) picolinamida. ?? RMN (D6-DMSO) d 10.93 (1H, s) , 8.74 (1H, m) , 8.28 (2H, d, J 9.0 Hz) , 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.11-8.05 (3H, m) , 7.97 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.82 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.35-7.30 (2H, m) , 3.65 (2H, m) , 3.49 (2H, s) , 3.35 (2H, m) , 2.43 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 541 [M+H]+.
Compuesto 21: 5 - (4 - (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) -N- (3 -fenoxifenil ) picolinamida . H RMN (CDC13) d 9.85 (1H, s) , 8.56 (1H, m) , 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.47-7.40 (2H, m) , 7.32-7.18 (5H, m) , 7.00-6.91 (5H, m) , 6.77-6.71 (1H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.36 (2H, m) ; ra/z: 512 [M+H]+.
Compuesto 22: (6- (3- (benciloxi) fenil) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il)metanona. XH RMN (CDCl3) d 8.72 (1H, s a), 7.84-7.74 (2H, m) , 7.96 (1H, s) , 7.58 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.48-7.25 (8H, m) , 7.08-6.98 (3H, m) , 5.16 (2H, s) , 3.80 (2H, m) , 3.53 (4H, m) , 2.50 (4H, m) ; m/z: 483 [M+H] + .
Compuesto 23: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) - lH-pirazol -4 - il ) - 5 -(4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . XH R N (CDC13) d 9.71 (1H, s) , 8.56 (1H, m) , 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.12 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.60-7.54 (3H, m) , 7.26-7.18 (4H, m) , 6.95 (2H, m) , 5.29 (2H, s) , 3.76 (2H, m) , 3.46 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 2.60-2.27 (4H, m) ; m/z : 425 [M+H] + .
Compuesto 24: N- (4- (4-cianofenil) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . XH RMN (CDC13) d 10.04 (1?, s) , 8.67 (1H, m) , 8.36 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.97-7.88 (3H, m) , 7.75-7.61 (6H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.03 (2H, m) , 3.84 (2H, m) , 3.60-3.34 (4H, m) , 2.49 (4H, m) ; m/z: 521 [M+H]+.
Compuesto 25: 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) -N- (4- (4-trifluorometilfenil) fenil) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 10.02 (1H, s) , 8.68 (1H, m) , 8.37 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.95 (1H, d, J 9.0 Hz) , 7.89 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.71-7.61 (6H, m) , 7.28 (2H, m) , 7.04 (2H, m) , 3.84 (2H, m) , 3.60-3.38 (4H, m) , 2.56 (2H, m) , 2.43 (2H, ra); m/z: 564 [M+H] + .
Compuesto 26: N- (4 -benzoilfenil ) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 10.15 (1H, s) , 8.67 (1H, m) , 8.35 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.95 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.90 (4H, m) , 7.79 (2H, d, J 7.5 Hz) , 7.59 (1H, m) , 7.49 (2H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 3.83 (2H, m) , 3.54 (2H, s) , 3.47 (2H, m) , 2.56 (2H, m) , 2.43 (2H, m) ; m/z: 524 [M+H] + .
Compuesto 27: N- (4 -benciloxifenil ) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . ""? RMN (CDC13) d 9.75 (1H, s) , 8.58 (1H, s) , 2.27 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.62 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.39-7.18 (7H, m) , 6.96-6.90 (4H, m) , 5.01 (2H, s) , 3.76 (2H, m) , 3.52-3.28 (4H, m) , 2.60-2.24 (4H, m) ; m/z: 526 [M+H]+.
Compuesto 28: N- (4 -bromofenil ) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . ?? RMN (CDC13) d 9.93 (1H, s) , 8.65 (1H, s) , 8.33 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.50 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.28 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 3.82 (2H, m) , 3.52 (2H, s) , 3.42 (2H, m) , 2.49 (4H, m) ; m/z: 497, 499 [M+H] + .
Compuesto 29: N- (4- (4-metoxifenil) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . ""? RMN (CDC13) d 9.96 (1H, s), 8.66 (1H, m) , 8.36 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.93 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.83 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.60-7.51 (4H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.03 (2H, m) , 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz) , 3.85 (5H, m) , 3.60-3.36 (4H, m) , 2.50 (4H, m) ; m/z: 526 [M+H] +.
Compuesto 30: (6- (4 -bencilfenilamino) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il)metanona. 1H RMN (CDC13) d 8.26 (1H, s) , 7.56 (1H, dd, J 9.0, 1.0), 7.32-7.15 (10H, m) , 7.06-6.97 (3H, m) , 6.77 (1H, d, J 8.5 Hz) , 3.96 (2H, s) , 3.66 (4H, m) , 3.52 (2H, s) , 2.47 (4H, m) ; m/z: 482 [M+H]+.
Compuesto 31: 4 - ( (2 - (5 - (4 - (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) iridin-2 - il ) -2 , 8 -diazaespiro [4.5] decan-8-il)metil)benzonitrilo. m/z: 554 [M+H]+.
Compuesto 32: N- (4- (3-cianofenil) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . ""? RMN (CDCl3) d 10.04 (1H, s) , 8.67 (1H, s) , 8.35 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.95 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.94-7.80 (3H, m) , 7.63-7.52 (3H, m) , 7.28 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 3.83 (2H, m) , 3.53 (2H, s) , 3.44 (2H, m) , 2.48 (4H, m) ; m/z : 521 [M+H]+.
Compuesto 33: (6- (3 -fenilfenilamino) piridin-3 - il ) (4 - (4-fluorobencil)piperazin-l-il)metanona. X RMN (CDC13) d 8.23 (1H, s) , 7.56-7.47 (4H, m) , 7.39-7.18 (9H, m) , 6.93 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.80 (1H, d, 8.5 Hz) , 3.59 (4H, m) , 3.43 (2H, s) , 2.39 (4H, m) ) ; m/z: 468 [M+H]+.
Compuesto 34: (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il) (6- (4-fenoxifenilamino) piridin-3 - il ) metanona . 1H RMN (CDC13) d 8.26 (1H, s) , 7.58 (1H, dd, J 9.0, 2.0 Hz) , 7.35-7.25 (6H, m) , 7.12-6.97 (8H, m) , 6.73 (1H, d, J 9.0 Hz) , 3.66 (4H, m) , 3.51 (2H, s) , 2.46 (4H, m) ; m/z: 483 [M+H]+.
Compuesto 35: (6- (4- (4-cianobencilcarbamoil) fenil ) iridin-3 - il ) (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il) metanona. ^ RM (CDC13) d 8.64 (1H, s a) , 7.96 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.75-7.68 (2H, m) , 7.56 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.40 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.26-7.19 (2H, m) , 7.01-6.91 (3H, m) , 4.65 (2H, d, J 6.0 Hz) , 3.73 (2H, m) , 3.47 (4H, m) , 2.42 (4H, m) ; m/z : 535 [M+H] + .
Compuesto 36: (6 - (4 - (cianobencil ) piperidin-4-ilamino) iridin-3-il) (4- (4 -fluorobencil ) iperazin- 1-il)metanona. XH RM (CD3OD) d 8.06 (1H, s) , 7.68 (2H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.44 (1H, m) , 7.36-7.32 (2H, m) , 7.06-6.98 (2H, m) , 6.49 (2H, d, J 9.0 Hz) , 3.68-3.56 (6H, m) , 3.34 (2H, s), 2.84 (2H, m) , 2.46 (4H, m) , 2.20 (2H, m) , 1.96 (2H, m) , 1.60-1.47 (2H, m) ; m/z: 514 [M+H] + .
Compuesto 37: (6- (4-fenilfenilamino) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il)metanona. ¾ RMN (CDC13) d 8.31 (1H, d, J 2.0 Hz) , 7.65-7.55 (5H, m) , 7.46-7.40 (4H, m) , 7.36-7.25 (3H, m) , 7.16 (1H, s) , 7.01 (2H, t, J 9.0 Hz) , 6.87 (1H, d, J 9.0 Hz), 3.68 (4H, m) , 3.52 (2H, s) , 2.48 (4H, m) ; m/z: 467 [M+H]+.
Compuesto 38: N5- (1- (4-cianobencil) - lH-pirazol -3 - il ) -N2- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il ) piridin-2 , 5 -dicarboxamida . XH RMN (CDC13) d 8.98 (1H, s) , 8.57 (1H, s) , 8.22 (2H, m) , 7.92 (1H, m) , 7.59-7.54 (4H, m) , 7.46 (2H, m) , 7.39 (1H, d, J 2.0 Hz) , 7.21-7.16 (2H, m) , 6.86 (1H, d, J 1.5 Hz) , 5.21 (2H, s) , 3.96 (1H, m) , 3.57 (2H, s) , 2.89-2.80 (2H, m) , 2.23 (2H, m) , 1.97 (2H, m) , 1.67 (2H, m) ; m/z: 546 [M+H]+.
Compuesto 39: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1- carbonil) -N- (4- ( lH-pirrol-3 - il ) fenil) picolinamida. 1H RMN (CDCI3) d 9.85 (1H, s) , 8.58 (1H, s) , 8.31 (1H, m) , 8.27 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.85 (1H, d, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.48 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.24-7.18 (2H, m) , 7.02 (1H, m) , 6.95 (2H, t, J 8.5 Hz) , 6.77 (1H, m) , 6.47 (1H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.46-3.32 (4H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.36 (2H, m) ; m/z: 485 [M+H] + .
Compuesto 40: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -N- (4 -morfolinofenil ) picolinamida . XH RMN (CDC13) d 9.74 (1H, s) , 8.57 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.84 (1H, dd, J 2.0 Hz) , 7.62 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.22 (2H, m) , 6.94 (2H, t, J 9.0 Hz) , 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz) , 3.83-3.53 (6H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 3.08 (4H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 505 [M+H] + .
Compuesto 41: 5 - (4 - (4 - fluorobencil ) iperazin- 1 -carbonil) -N- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) picolinamida . 2? RMN (CDCI3) d 9.74 (1H, s) , 8.57 (1H, m) , 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.24-7.18 (2H, m) , 6.97-6.87 (4H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 3.19 (4H, m) , 2.60 (4H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.34 (5H, m) ; m/z: 518 [M+H] +.
Compuesto 42: (6- (3- (4-cianobencilcarbamoil) fenil ) piridin-3 - il ) (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il)metanona. XH RMN (CDCl3) d 8.64 (1H, s a), 8.40 (1H, s) , 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.77 (2H, m), 7.59-7.47 (3H, m) , 7.41 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.24-7.17 (2H, m) , 6.95 (2H, t, J 9.0 Hz) , 6.88 (1H, m) , 4.66 (2H, d, J 6.0 Hz) , 3.74 (2H, m) , 3.45 (4H, m) , 2.42 (4H, m) ; m/z: 535 [M+H] +.
Compuesto 43: Ns- (1- (4-cianobencil) -lH-pirazol-4-il) -N2- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il ) piridin-2 , 5 -dicarboxamida . ?? RMN (D6-DMSO) d 10.83 (1H, s) , 9.08 (1H, s) , 8.70 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.43 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 8.25 (1H, s) , 8.13 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.79 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.49 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.33 (2H, d, J 8.0 Hz) , 5.45 (2H, s) , 3.80 (1H, m) , 3.55 (2H, s), 2.76 (2H, m) , 2.07 (2H, m) , 1.71 (4H, m) ; m/z: 546 [M+H]+.
Compuesto 44: (6- (1- (4-fluorobencil) -lH-pirazol-4-ilamino) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-il)metanona. ½ RMN (CDC13) d 8.15 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.61 (1, 1H) , 7.46 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.42 (1H, s) , 7.24-7.12 (4H, m) , 6.99-6.90 (4H, m) , 6.70 (1H, s) , 6.45 (1H, d, J 8.5 Hz) , 5.17 (2H, s) , 3.57 (4H, m) , 3.44 (2H, m) , 2.39 (4H, m) ; m/z: 489 [M+H]+.
Compuesto 45: N- ( 1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5 - ( 1- (4 -fluorobencil) -lH-pirazol-4-ilamino)picolinamida. 1H RMN (CDC13) d 7.92 (1H, d, J 3.0 Hz) , 7.89 (1H, d, J 9.0 Hz) , 7.62 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.54 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.44-7.38 (3H, m) , 7.30 (1H, s) , 7.19-7.13 (2H, m) , 7.02-6.94 (3H, m) , 5.49 (1H, s) , 5.19 (2H, s) , 3.98-3.84 (1H, m) , 3.52 (2H, s) , 2.76 (2H, m) , 2.17 (2H, m) , 1.93 (2H, m) , 1.57 (2H, m) ; m/z : 511 [M+H]+.
Compuesto 46: (6- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4-carboxamido) iridin-3-il) (4- (4 - fluorobencil ) piperazin- 1-il) metanona . A una mezcla de (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-il) ( 6 -bromopiridin- 3 -il) metanona (0.040 g, 0.11 mmol , 1.0 eq) , 1- (4 -cianobencil ) iperidin-4-carboxamida (0.028 g, 0.12, 1.1 eq) , y N, N' -dimetiletilenodiamina (0.012 mL, 0.11 mmol, 1.0 eq) se añadió tolueno anhidro (1.0 mL) . Esta mezcla se purgó con argón durante 5 minutos, y se añadieron yoduro de cobre (I) (0.011 g, 0.058 mmol, 0.5 eq) y carbonato de potasio (0.044 g, 0.23 mmol, 2.1 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4.5 horas y a continuación se absorbió sobre gel de sílice. Tras purificar mediante cromatografía en columna (sílice, 0?5% de MeOH- CH2C12) , se obtuvo un sólido verde (0.070 g) . Tras purificar de nuevo utilizando TLC preparativa (sílice, 4% de MeOH- CH2C12) se obtuvo el Compuesto 46 como un sólido blanco (0.040 g, 67%) . *H RMN (D6-DMS0) d 10.64 (1H, s) , 8.32 (1H, s) , 8.10 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.81-7.74 (3H, m) , 7.53-7.46 (2H, m) , 7.31 (2H, t, J 8.0 Hz) , 7.12 (2H, t, J 9.0 Hz) , 3.64-3.36 (9H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.35 (m, 4H) , 1.99-1.87 (2H, m) , 1.79-1.54 (4H, m) ; m/z: 542 [M+H]+. Se proporciona más información sobre este tipo de acoplamiento en Wrona, Iwona E.; Gozman, Alexander; Taldone, Tony; Chiosis, Gabriela; Panek, James S. Journal of Organic Chemistry (2010) , 75(9), 2820-2835.
XH RMN (D6-DMSO) d 10.64 (1H, s) , 8.32 (1H, s) , 8.10 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.81-7.74 (3H, m) , 7.53-7.46 (2H, m) , 7.31 (2H, t, J 8.0 Hz) , 7.12 (2H, t, J 9.0 Hz) , 3.64-3.36 (9H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.35 (m, 4H) , 1.99-1.87 (2H, m) , 1.79-1.54 (4H, m) ; m/z: 542 [M+H]+.
Compuesto 47: N- (4- (4 - cianobencilcarbamoil ) fenil) -5- (4-(4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . ?? RMN (CDC13) d 10.03 (1H, s) , 8.58 (1H, s) , 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.78 (4H, m) , 7.57 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.40 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.26-7.19 (2H, m) , 6.95 (2H, t, J 9.0 Hz) , 6.68 (1H, m) 4.64 (2H, d, J 6.0 Hz) , 3.76 (2H, m) , 3.47 (2H, s) , 3.37 (2H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.36 (2H, m) ; m/z: 578 [M+H] + .
Compuesto 48: (6- (4- (4-cianobencilcarbamoil) fenilamino) iridin-3-il) (4- (4-fluorobencil) piperazin- 1 - il ) metanona . H RMN (CDCl3) d 8.25 (1H, s) , 7.81 (1H, s) , 7.70 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.53-7.33 (8H, m) , 7.28-7.23 (2H, m) , 6.99 (2H, t, J 9.0 Hz) , 6.73 (1H, d, J 8.5 Hz) , 4.60 (2H, d, J 6.0 Hz), 3.60 (4H, m) , 3.48 (2H, s) , 2.43 (4H, m) ; m/z: 550 [M+H]+.
Compuesto 49: N- ( 1 -( 3 , 5 -difluorobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.52 (1H, s) , 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.86 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.81-7.78 (1H, m) , 7.23-7.07 (3H, m) , 7.06-6.91 (4H, m) , 4.20-3.88 (1H, m) , 3.74 (2H, m) , 3.44 (2H, s) , 3.43 (2H, s) , 3.33 (2H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.47 (2H, m) , 2.321 (2H, m) , 2.16 (2H, m) , 1.96 (2H, m) , 1.62 (2H, m) ; m/z: 553 [M+H] + .
Compuesto 50: 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-1-carbonil) -N- (1- (4-fluoro-3 -metilbencil ) piperidin-4-iDpicolinamida. 2H RMN (CDC13) d 8.51 (s, 1H) , 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.85 (1H, d, J 9.0 Hz) , 7.79 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.23-7.18 (2H, m) , 7.10-7.01 (2H, m) , 6.97-6.84 (3H, m) , 3.99-3.88 (1H, m) , 3.74 (2H, m) , 3.44 (2H, s) , 3.40 (2H, s) , 3.33 (2H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.47 (2H, m) , 2.32 (2H, m) , 2.20 (3H, s), 2.13 (1H, m) , 1.94 (2H, m) , 1.60 (3H, m) ; m/z: 549 [M+H] + .
Compuesto 51: N- (1- (4-clorobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4-(4 -fluorobencil) iperazin-l-carbonil ) icolinamida . 1H RMN (CD30D) d 8.67 (1H, m, isómero mayoritario) , 8.63 (1H, m, isómero minoritario). 1H RMN (CD30D) d 8.67 (1H, m, isómero mayoritario), 8.63 (1H, m, isómero minoritario), 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.00 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.38-7.32 (2H, m) , 7.09-7.00 (5H, m) , 6.81 (2H, d, J 9.0 Hz) , 4.10 (m) , 3.80 (m) , 3.57 (s) , 3.45 (m) , 3.30 (m) , 2.96 (s) , 2.58-2.44 (m) , 1.94-1.60 (m) , 1.39-1.28 (m) ; m/z: 546 [M+H]+.
Compuesto 52: N- (1- (4 -clorobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4-(4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) icolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.57 (1H, s) , 8.21 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0), 7.28-7.22 (6H, m) , 6.99 (2H, m) , 4.04-3.92 (1H, m) , 3.79 (2H, m) , 3.49 (2H, s) , 3.46 (2H, s) , 3.38 (2H, m) , 2.81 (2H, m) , 2.52 (2H, m) , 2.37 (2H, m) , 2.17 (2H, m) , 1.98 (2H, m) , 1.62 (2H, m) ; m/z : 551, 553 [M+H]+.
Compuesto 53: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil ) -N- (4 - (4 -metilfenoxi ) fenil) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 9.88 (1H, s) , 8.64 (1H, s) , 8.33 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.91 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.71 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.30-7.24 (2H, m) , 7.13 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.03-6.96 (4H, m) , 6.91 (2H, d, J 8.5 Hz), 3.82 (2H, m) , 3.51 (2H, s) , 3.42 (2H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.41 (2H, m) , 2.33 (3H, s) ; m/z: 526 [M+H] + .
Compuesto 54: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -N- (4- (4 -metoxifenoxi) fenil) picolinamida. ? RMN (CDCI3) d 9.87 (1?, m) , 8.64 (1H, s) , 8.32 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.91 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.69 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.30-7.24 (2H, m) , 7.03-6.95 (6H, m) , 6.87 (2H, m) , 3.80 (5H, m) , 3.51 (2H, s) , 3.42 (2H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.41 (2H, m) ; m/z : 541 [M+H]+.
Compuesto 55: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -N- (4- (3-fluorofenoxi) fenil) picolinamida. 1H RMN (CDCI3) d 9.86 (1H, s) , 8.59 (1H, s) , 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz), 7.70 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.24-7.15 (3H, m) , 7.00 (2H, d, J 9.0 Hz) , 6.94 (2H, t, J 9.0 Hz), 6.74-6.60 (3H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.34 (2H, m) ; m/z : 530 [M+H]+.
Compuesto 56: N- (4- (3 -cianofenoxi) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil ) iperazin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 9.90 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.27 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.74 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.38-7.25 (2H, m) , 7.24-7.14 (4H, m) , 7.00 (2H, d, J 9.0 Hz) , 6.94 (2H, t, J 8.5 Hz) , 3.76 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 537 [M+H]+.
Compuesto 57: 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-1-carbonil) -N- (4- (3-metoxifenoxi) fenil) picolinamida . ""? RMN (CDC13) d 9.84 (1?, s) , 8.59 (1H, s) , 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.67 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.24-7.11 (3H, m) , 7.01-6.91 (4H, m) , 6.60-6.48 (3H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.70 (3H, s) , 3.45 (2H, s) , 3.37 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.34 (2H, m) ; m/z: 542 [M+H] + .
Compuesto 58: 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil ) -N- (4 - (3 -metilfenoxi) fenil) icolinamid . 1H RMN (CDCI3) d 9.90 (1H, s) , 8.65 (1H, s) , 8.33 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.73 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.31-7.25 (2H, m) , 7.21 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.06-6.96 (4H, m) , 6.90 (2H, d, J 7.5 Hz), 6.82 (2H, m) , 3.82 (2H, m) , 3.51 (2H, s) , 3.42 (2H, s), 2.54 (2H, m) , 2.41 (2H, m) , 2.32 (3H, s) ; m/z : 526 [M+H]+.
Compuesto 59: N- (4- (4-cianofenoxi) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.91 (1?, s) , 8.59 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.87 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz), 7.76 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.53 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.24-7.18 (2H, m) , 7.04 (2H, d, J 9.0 Hz) , 6.98-6.91 (4H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 537 [M+H]+.
Compuesto 60: 5- (4 - ( -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) picolinamida . ¾ RMN (CDC13) d 9.84 (1?, s), 8.58 (1H, s) , 8.27 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.88-7.84 (1H, m) , 7.66 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.24-7.18 (3H, m) , 6.99-6.88 (7H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.34 (2H, m) ; m/z: 530 [M+H]+.
Compuesto 61: 5- (4 - (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) -N- (4- (piridin-3-il) fenil ) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.97 (1H, s) , 8.80 (1H, s) , 8.61 (1H, s) , 8.51 (1H, d, J 5.0 Hz) , 7.90-7.80 (4H, m) , 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.33-7.27 (1H, m) , 7.25-7.18 (2H, m) , 6.95 (2H, t, J 8.5 Hz) , 3.76 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.37 (2H, m) , 2.49 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 497 [M+H] + .
Compuesto 62: 5- (4 - (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) -N- (4- (tiofen- 3 - il ) fenil ) picolinamida . ¾ RMN (CDC13) d 9.91 (1H, s), 8.59 (1H, m) , 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.56 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.38-7.31 (2H, m) , 7.24-7.16 (3H, m) , 6.94 (2H, t, J 8.5 Hz) , 3.76 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.36 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.34 (2H, m) ; m/z: 502 [M+H]+.
Compuesto 63: 5 - (4 - ( - fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) -( 6 - (4-cianofenoxi) piridin-3 - il) picolinamida . ?? RMN (CDC13) d 9.89 (1H, s) , 8.60 (1H, m) , 8.40 (1H, d, J 2.5 Hz), 8.35 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz) , 8.26 (1H, dd, J 8.5, 1.0 Hz) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.61 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.25-7.13 (4H, m) , 7.00 (1H, d, J 9.0 Hz) , 6.94 (2H, t, J 8.5 Hz) , 3.76 (2H, m) , 3.45 (2H, s) , 3.35 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 538 [M+H] + .
Compuesto 64: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil )-( 6 -( 3-cianofenoxi ) piridin-3 -il) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.87 (1H, s) , 8.60 (1H, m) , 8.36 (2H, m) , 8.26 (1H, d, J 8.5 Hz) , 7.87 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.46-7.31 (3H, m) , 7.23-7.18 (3H, m) , 7.02-6.90 (3H, m) , 3.76 (2H, m) , 3.45 (2H, s), 3.35 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.35 (2H, m) ; m/z: 538 [M+H] +.
Compuesto 65: 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) icolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.83 (1H, s) , 8.58 (1H, m) , 8.37-8.21 (4H, m) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.24-7.17 (2H, m) , 7.05-6.86 (6H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.44 (2H, s) , 3.34 (2H, m) , 2.48 (2H, m) , 2.34 (2H, m) ; m/z: 531 [M+H]+.
Compuesto 66: 5- (4- (4-ciano-2-metoxifenoxi) iperidin-1-carbonil ) -N- (1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) picolinamida . 2? RMN (CDCI3) d 8.54 (1H, m) , 8.18 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.87-7.80 (2H, m) , 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.39 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.21-7.15 (1H, m) , 7.05 (1H, m) , 6.87 (1H, d, J 8.0 Hz), 4.66-4.58 (1H, m) , 3.97-3.78 (6H, m) , 3.60 (1H, m) , 3.50 (2H, s) , 3.41 (2H, m) , 3.31 (1H, m) , 2.76 (2H, m) , 2.16 (2H, m) , 2.20-1.57 (4H, m) , 1.63-1.52 (2H, m) ; m/z: 580 [M+H]+.
Compuesto 67: 5- (4- (4-fluoro-4-fluorobenzoil) iperidin-l-carbonil) -N- (6- (4 -fluorofenoxi ) piridin-3 - il) picolinamida . XH R N (CDC13) d 9.83 (1H, s), 8.64 (1H, s) , 8.36-8.24 (3H, m) , 8.11-8.05 (2H, m) , 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.11-6.97 (6H, m) , 6.89 (1H, d, J 9.0 Hz) , 4.62 (1H, m) , 3.70-3.41 (3H, m) , 2.36-1.91 (4H, m) ; m/z: 562 [M+H] + .
Compuesto 68: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) - 5 - (4 -(4 -fluoro-4 -fluorobenzoil) piperidin-l-carbonil ) picolinamida . ?? RMN (CDCI3) d 8.57 (1?, s) , 8.19 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.09-8.04 (2H, m) , 7.88-7.82 (2H, m) , 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz) , 7.39 (2H, d, J 8.0 Hz) , 7.08 (2H, t, J 8.5 Hz) , 4.60 (1H, m) , 3.99-3.90 (1H, m) , 3.60-3.30 (4H( m) , 2.75 (2H, m) , 2.28-2.07 (6H, m) , 1.95 (3H, m) , 1.65-1.53 (2H, m) ; m/z: 573 [M+H] + .
Compuesto 69: 5- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.85 (1H, s) , 8.62 (1H, s), 8.37-8.25 (3H, m) , 7.92-7.85 (3H, m) , 7.06-6.99 (4H, m) , 6.90 (3H, m) , 4.62 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.72 (1H, m) , 3.49 (1H, s) , 3.28-2.98 (2H, m) , 1.97 (1H, m) , 1.77 (3H, m) ; m/z: 556 [M+H]+.
Compuesto 70: 5- (4- (4 -metoxifenoxi ) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.84 (1H, s) , 8.61 (1H, s) , 8.35-8.25 (2H, m) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz) , 7.06-7.01 (4H, m) , 6.90 (1H, d, J 9.0 Hz), 6.83-6.75 (4H, m) , 4.43 (1H, m) , 3.84 (2H, m) , 3.70 (3H, m) , 3.31 (1H, m) , 1.93 (2H, m) , 1.79 (2H, m) ; m/z: 544 [M+H]+.
Compuesto 71: trans-N- (4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5-(4- (4-fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) icolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.53 (1H, s) , 8.18 (1H, d, J 8.0 Hz) , 7.86-7.80 (2H, m) , 7.51 (2H, d, J 9.0 Hz) , 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz) , 4.27 (1H, m) , 4.07-3.40 (7H, m) , 2.65 (4H, m) , 2.13 (4H, m) , 1.68-1.57 (2H, m) , 1.49-1.38 (2H, m) ; m/z: 543 [M+H]+.
Compuesto 94: (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il) (6- (4-fenilpiperazin-l-carbonil)piridin-2-il)metanona. A una suspensión de ácido piridin-2 , 6 -dicarboxílico (0.200 g, 1.20 mmol , 1.0 eq) en tetrahidrofurano (6.0 mL) se añadió 4-fluorobencilpiperazina (0.116 g, 0.60 mmol, 0.5 eq) . Se añadió trietilamina (0.33 mL, 2.40 mmol, 2.0 eq) seguida de HATU (0.319 g, 0.84 mmol, 0.7 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (3.0 mL) y (trimetilsilil ) diazometano (2.0 mL de una solución 2 M en hexano, 4.00 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrar a presión reducida. El residuo se repartió entre NaHC03 (50 mL) y EtOAc (50 mL) . Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (Na2S0 ) y se concentraron a presión reducida. Tras cromatografiar en columna (sílice, 2?5% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinato de metilo (0.214 g, 50%) como un sólido blanco; m/z: 358 [M+H]+. A una solución de 6 - (4 - (4 - fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) picolinato de metilo (0.214 g, 0.60 mmol , 1.0 eq) en tetrahidrofurano (4.0 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.050 g, 1.20 mmol, 2.0 eq) en agua (3.0 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos antes de neutralizar con HCl (aproximadamente 0.6 mL de una solución 2 M) . La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el ácido 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolínico, que se utilizó sin purificación posterior; m/z: 344 [M+H] + . A una solución del ácido 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolínico crudo (aproximadamente 0.200 mmol, 1.0 eq) y triétilamina (0.083 mL, 0.600 mmol, 3.0 eq) en dimetilformamida (2.0 mL) se añadió 1-fenilpiperazina (0.036 mL, 0.240 mmol, 1.2 eq) . Se añadió HATU y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas antes de repartirla entre EtOAc (50 mL) y NaHC03-agua (1:1, 50 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (50 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) antes de secar (Na2S04) y concentrar a presión reducida. Tras cromatografiar en columna (sílice, 3?7% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo el compuesto 94 como un aceite incoloro; 1H RMN (CDC13) d 7.92 (1H, t, J 7.5 Hz, piH-4), 7.73 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3 o piH-5), 7.70 (1H, d, J 7.5 Hz, piH-3 o piH-5), 7.33-7.22 (4H, m, 2H de C6H4F and 2H de C6H5) , 7.01-6.90 (5H, ra, 2H de C6H4F and 3H de C6H5) , 3.97 (2H, dd, J 5.5, 5.0 Hz, 2H de piz) , 3.81 (2H, dd, J 5.0, 4.5 Hz, 2H de piz), 3.74 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 3.55 (2H, dd, J 5.0, 4.5 Hz, 2H de piz), 3.46 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.29 (2H, t, J 5.0 Hz , 2H de piz), 3.17 (2H, dd, J 5.5, 4.5 Hz, 2H de piz), 2.52 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.39 (2H, dd, 5.0, 4.5 Hz, 2H de piz); m/z: 488 [M+H] + .
Compuesto 140: N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il )- 5- (4 -(3, 5-difluor'obencil)piperazin-l-carbonil)picolinamida. ? RMN (CDC13) d 8.58 (1H, s a, piH-6) , 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.91 (1H, d, J 9.0 Hz, H) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.87 (2H, d, J 6.5 Hz, H-2 y H-6 de C6H3F2) , 6.70 (1H, t, J 9.0 Hz, H-4 de C6H3F2) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.82 (2H, m, 2H de piz), 3.56 (2H, s, 1 x CH2Ar) , 3.51 (2H, s, 1 x CH2Ar) , 3.41 (2H, m, 2H de piz), 2.81 (2H, m, 2H de pip) , 2.55 (2H, m, 2H de piz), 2.40 (2H, m, 2H de piz), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pip), 2.01 (2H, m, 2H de pip), 1.64 (2H, m, 2H de pip); m/z: 560 [M+H]+.
Compuesto 141: 5 - (4 - (4-carbamoilbencil ) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4-il) picolinamida . 1H RMN (Dg-D SO) d 8.65 (2H, m, NH, 1 x piH) , 8.04 (1H, m, 2 x piH) , 7.81 (1H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4CONH2) , 7.78 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4CONH2) , 7.49 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CONH2) , 4.75 (1H, m, oxipipH-4) , 4.09 (1H, m, 1H de oxipipH-2, H-6) , 3.80 (1H, m, pipH-4), 3.54 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.48 (2H, m, 2H de oxipipH-2, H-6) , 3.25 (1H, m, 1H de oxipipH-2, H-6), 2.75 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.06 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de oxipipH-3, H-5) , 1.91 (1H, m, 1H de oxipipH-3, H-5), 1.71 (6H, m, 4H de pipH-3, H-5, 2H de oxipipH-3, H-5) ; m/z: 568 [M+H]+.
Compuesto 142: N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- ( (4 -fluorofenil) (hidroxi ) metil) piperidin-l-carbonil) picolinamida . XK RMN (CDCl3) d 8.56 (1H, s a, piH-6), 8.21 (1H, d, J 7.0 Hz, piH-3), 7.91 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.85 (1H, m, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CSH4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.04 (2H, t, J 8.5 Hz , 2H de C6H4F) , 4.75 (1H, m( 1H de BnpipH-2, H-6) , 4.43 (1H, d, J 7.0 Hz, CH (OH) C6H4F) , 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.66 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.01 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6)2.71 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6) , 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.86 (1H, m, BnpipH-4) , 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.44-1.30 (4H, m, 4H de BnpipH-3, H-5); m/z : 556 [M+H]+.
Compuesto 143: N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -5- (4-( 4 -metoxifenoxi) piperidin-l-carbonil) picol inamida. 1H RMN (CDC13) d 8.60 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.82 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.47 (1H, m, 1H de oxipip) , 4.00 (1H, m, pipH-4) , 3.88 (2H, m, 2H de oxipip) , 3.77 (3H, s, 0CH3) , 3.63 (1H, m, 1H de oxipip), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.35 (1H, m, 1H de oxipip), 2.81 (2H, m, 2H de pip) , 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pip) , 2.01 (4H, m, 2H de pip, 2H de oxipip), 1.82 (2H, m, 2H de oxipip), 1.63 (2H, m, 2H de pip) ; m/z : 555 [M+H]+.
Compuesto 144: N2- (2 - (4 -cianobencil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -N5- (4 - fluorobencil ) iridin-2 , 5-dicarboxamida . XH RMN (CDC13) d 9.86 (1H, s, IsoqH-8) , 8.99 (1H, d, J 1.0 Hz, piH-6) , 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 8.22 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, piH-4), 7.51 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.42 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz, IsoqH-6) , 7.33 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.12 (1H, d, J 8.5 Hz, IsoqH-5) , 7.04 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.71 (1H, t, J 5.5 Hz, NH) , 4.63 (2H, d, J 6.0 Hz, NHCH2C6H4F) , 3.72 (2H, s, IsoqH-1 de CH2C5H4CN) , 3.62 (2H, s, IsoqH-1 o CH2C6H4CN) , 2.89 (2H, t, J 5.5 Hz , IsoqH-3 o IsoqH-4), 2.75 (2H, t, J 6.0 Hz, IsoqH-3 o H-4) ; m/z: 520 [M+H] + .
Compuesto 145: N- ( 1- (4-cianobencil ) piperidin-4 -il) -5 - (4-(4-metilbencil)piperidin-l-carbonil)picolinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.56 (1H, s, piH-6), 8.21 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.84 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.09 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CH3) , 7.02 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CH3) , 4.69 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, ra, pipH-4), 3.60 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.00 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.74 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 2.53 (2H, m, CH2C6H4CH3) , 2.04 (3H, s, CH3) , 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.79-1.63 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, BnpipH-4', 1H de BnpipH-3, H-5), 1.31-1.13 (3H, m, 3H de BnpipH-3, H-5); m/z: 537 [M+H] + .
Compuesto 146: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4-(3 -fluoro-4 -metoxibencil) piperidin-l-carbonil) picolinamida . XH RMN (CDC13) d 8.56 (1H, m, piH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3) , 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz , NH) , 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.20 (1H, t, 8.0 Hz , 1 x ArH) , 6.73 (1H, dd, J 8.0, 7.0 Hz, 1 x ArH), 6.68 (1H, s a, 1 x ArH), 4.69 (1H, m, 1H de Bnpip) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.79 (3H, s, 0CH3), 3.62 (1H, m, 1H de Bnpip), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.01 (1H, m, 1H de Bnpip), 2.81 (2H, m, 2H de pip) , 2.75 (1H, m, 1H de Bnpip) , 2.55 (2H, t, J 6.0 Hz, CH2C6H3FOCH3) , 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pip) , 2.01 (2H, m, 2H de ip) , 1.82 (2H, m, 2H de Bnpip) , 1.64 (2H, m, 2H de pip) , 1.33-1.18 (3H, m, 3H de Bnpip) ; m/z: 570 [M+H] + .
Compuesto 147: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (3 -metoxibencil) piperidin-l-carbonil) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.56 (1H, s a, piH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, piH- 3) , 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.84 (1H, d a, J 8.0 Hz, piH- 4) , 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.85 (4H, m, 4H de C6H4OCH3) , 4.69 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.86 (3H, s, OCH3) , 3.62 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.02 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.75 (1H, m, 1H de BnpipH-2, H-6) , 2.51 (2H, m, CH2C6H4OCH3) , 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.77 (2H, m, 2H de BnpipH-3, H-4, H-5) , 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.30-1.16 (3H, m, 3H de BnpipH-3, H-4, H-5); m/z: 552 [M+H] + .
Compuesto 148: N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorofenoxi) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.60 (1H, s, piH-6) , 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.98 (2H, dd, J 9.5, 8.0 Hz, 2H de C6H4F) , 6.86 (2H, m, 2H de C6H4F) , 4.52 (1H, m, oxipipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de oxipipH-2, H-6) , 3.64 (1H, m, 1H de oxipipH-2, H-6) , 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.32 (1H, m, 1H de oxipipH-2, H-6) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.01 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de oxipipH-3, H-5) , 1.83 (3H, m, 3H de oxipipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 542 [M+H] + .
Compuesto 149: N2- ( 1 - (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -N5 -(2- (4-fluorofenoxi) etil) piridin-2 , 5-dicarboxamida . 1H RMN (CDC13) d 8.94 (1H, s, piH-6) , 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 8.19 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.95 (1H, d, J 8.5 Hz, NHpip) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.98 (2H, dd, J 9.5, 8.0 Hz , 2H de C6H4F) , 6.85 (2H, dd, J 9.5, 4.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.67 (1H, s a, NHCH2CH20) , 4.13 (2H, t, J 5.0 Hz , NHCH2CH20) , 4.00 (1H, m, pipH-4) , 3.89 (2H, c, J 5.5 Hz, NHCH2CH20) , 3-56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.23 (2H, dd, J 11.5, 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.69 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 502 [M+H] + .
Compuesto 150: N- (cis-4- (4 -cianofenoxi ) ciclohexil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) icolinamida . RMN (CDCI3) d 8.58 (1H, m, piH-6), 8.23 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, piH-3) , 7.99 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz , 2H de C6H4F) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CSH4CN) , 4.59 (1H, s a, cHexH-1), 4.10 (1H, m, cHexH-4) , 3.80 (2H, m, 2H de piz) , 3.50 (2H, sf CH2C6H4F) , 3.39 (2H, m, 2H de iz) , 2.53 (2H, m, 2H de piz) , 2.38 (2H, m, 2H de piz) , 2.06 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6), 1.90-1.72 (4H, m, 2H de cHexH2 , H-6, 2H de cHexH-3, H-5) , 1.24 (2H, m, 2H de cHexH-3, H-5) ; m/z: 542 [M+H]+.
Compuesto 151: N- ( trans-4 - (4 -cianofenoxi ) ciclohexil ) -5- (4 - (4-fluorobenzoil) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 8.02-7.96 (3H, m, 2H de C6H4F, H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.16 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 4.66 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6) , 4.60 (1H, s a, cHexH-1) , 4.10 (1H, m, cHexH-4) , 3.76 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, pipH-4), 3.24 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6) , 2.07 (3H, m, 3H de cHexH-2, H-6), 1.90-1.79 (8H, m, 1H de cHexH-2, H-6, 3H de cHexH-3, H-5, 4H de pipH-3, H-5), 1.25 (1H, m, 1H de cHexH-3, H-5) ; m/z: 555 [M+H] + .
Compuesto 152: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (3- (4-fluorobencil)piperidin-l-carbonil)picolinamida. 1H RMN (CDCI3) d 8.48 (1H, s a, piH-6) , 8.17 (1H, d, J 8.0 Hz, NH o piH-3) , 7.87 (1H, d, J 7.5 Hz, NH o piH-3), 7.80 (1H, m, piH-4), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.03 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.93 (2H, m, 2H de C6H4F) , 4.52 (1H, s a, 1H de Bnpip) , 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.95 (1H, m, 1H de Bnpip), 2.81 (2H, m, 2H de pip) , 2.68 (1H, dd, J 13.0, 10.5 Hz, 1H de Bnpip), 2.50 (1H, m, 1H de Bnpip), 2.26 (2H, td, J 11.5, 2.0 Hz, 2H de pip), 2.04 (2H, m, 2H de pip), 1.90-1.58 (5H, m, 2H de pip, 3H de Bnpip), 1.27 (2H, m, 2H de Bnpip); m/z: 541 [M+H] + . **faltan 2H de Bnpip, probablemente debido a la amplitud del pico en la región 3-5** Compuesto 153: N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (2- (4 -fluorobencil) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida . ¾ RMN (CDC13) d 8.19 (1H, s a, piH-6) , 8.10 (1H, d, J 7.5 Hz, 1H de NH, piH-3 o piH-4) , 7.86 (1H, d, J 8.0 Hz, 1H de H, piH-3 o piH-4) , 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.05 (2H, m ancho, 2H de C6H4F) , 6.96 (2H, t, J 8.0 Hz, 2H de C5H4F) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.08 (2H, m, 2H de Bnpip), 2.80 (3H, m, 2H de pip, 1H de Bnpip), 2.25 (2H, m, 2H de pip), 2.02 (2H, m, 2H de pip), 1.76-1.60 (8H, m, 2H de pip, 6H de Bnpip); m/z: 540 [M+H] + . **no se observan 2H de Bnpip, probablemente son demasiado anchos para su detección ** Compuesto 154: 5- (4- (4-clorobenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 - il ) picolinamida . 2? RMN (CDCI3) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.24 (1H, dd, J 8.0, 0.5 Hz, piH-3), 7.94-7.87 (4H, m, NH, piH-4, 2H de C6H4C1) , 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4C1), 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.17 (2H, m 2H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, t, J 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.82 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.71-1.61 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); m/z: 570 [M+H] + .
Compuesto 155: N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4-(3-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) picolinamida . ?? RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.39 (1H, t, J 7.5 Hz, 1H de OC6H4CN) , 7.26 (1H, m, 1H de 0C6H4CN) , 7.14 (2H, m, 2H de OC6H4CN) , 4.65 (1H, m, PhoxipipH-4) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhoxipipH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhoxipipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.39 (1H, m, 1H de PhoxipipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.70 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhoxipipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 549 [M+H] + .
Compuesto 156: 5- (4 - ( 3 -cloro-4 -cianofenoxi ) iperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.60 (1H, ,m piH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.91 (1H, m, NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH- 4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.59 (1H, d, J 9.0 Hz, H-5 o H-6 de C6H3C1CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.03 (1H, d, J 2.0 Hz, H-2 de C6H3ClCN) , 6.87 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, H-5 o H-6 de C6H3C1CN) , 4.69 (1H, m, PhoxipipH-4) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de PhoxipipH-2, H-6) , 3.62 (1H, m, 1H de PhoxípipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.42 (1H, m, 1H de PhoxipipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.23 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.04-1.69 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhoxipipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 583, 585 [M+H]+.
Compuesto 157: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) - 5 - (4 -(4- (trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) icolinamida . ? RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.94-7.87 (2H, m, H, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.55 (2H, m, 2H de CSH4CF3) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3) , 4.70 (1H, m, 1H de Phoxipip), 4.01 (1H, m, 1H de Phoxipip o pipH-4), 3.95-3.87 (1H, m, 1H de Phoxipip o pipH-4), 3.64 (1H, m, 1H de Phoxipip), 3.58 (2H, s, CH2CSH4CN) , 3.50 (1H, m, 1H de Phoxipip), 3.35 (1H, m, 1H de Phoxipip), 2.83 (2H, m, 2H de pip) , 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pip) , 2.14-1.84 (6H, m, 2H de pip, 4H de Phoxipip), 1.65 (2H, m, 2H de pip) ; m/z: 592 [M+H] + .
Compuesto 158: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (3 , 4 -difluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida . ¾ RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.91 (1H, m, NH) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.07 (1H, c, J 9.5 Hz, H-5 de C6H3F2) , 6.74 (1H, m, H-1 de C6H3F2) , 6.61 (1H, m, H-6 de C6H3F2) , 4.51 (1H, m, PhoxipipH-4) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhoxyH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhoxipipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.37 (1H, m, 1H de PhoxipipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.84 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de PhoxipipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 560 [M+H] + .
Compuesto 159: N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 -il ) -3-(5 , 20-dioxo-24- ( (3aS, S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3,4-d] imidazol-4-il) -7, 10, 13, 16-tetraoxa-4 , 19-diazatetracos-l-inil) -5- (4- (4 -fluorobencil ) iperazin- 1-carbonil ) picolinamida . Se añadió cloruro de hidrógeno (0.054 mL de una solución 4.0 M en dioxano, 0.216 mmol, 5.0 eq) a una solución del Compuesto 164 (descrito más adelante) (0.030 g, 0.043 mmol, 1.0 eq) en diclorometano (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de eliminar el disolvente en una corriente de nitrógeno. El residuo se secó al vacío para obtener el triclorhidrato de 3-(3-aminoprop-l-inil) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) icolinamida, que se utilizó sin purificación posterior; m/z 594 [M+H]+. A una suspensión del triclorhidrato de 3- (3-aminoprop-l-inil) -N- (1-(4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida (0.043 mmol, 1.0 eq) en diclorometano (1.0 mL) se añadió trietilamina (0.018 mL, 0.129 mmol, 3.0 eq) para formar una solución marrón. Se añadieron el ácido 15- [ (D) - ( + ) -biotinilamino] -4, 7, 10, 13-tetraoxapentadecanoico (0.023 g, 0.047 mmol, 1.1 eq) y HATU (0.018 g, 0.047 mmol, 1.1 eq) seguidos de dimetilaminopiridina (0.005 g, 0.043 mmol, 1.0 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de verterla en agua (20 mL) . Las fases orgánicas se extrajeron con CH2C12 (3 x 25 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (35 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC para obtener el Compuesto 159; m/z 1068 [M+H]+.
Compuesto 160: 5- (4 - (4 -fluorobenzoil ) iperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) iperidin-4-il) picolinamida . A una solución de ácido 5- (metoxicarbonil) iridin-2 -carboxilíco (0.209 g, 1.18 mmol, 1.0 eq) y diclorhidrato de 1- (4-metoxibencil) piperidina (0.373 g, 1.27 mmol, 1.1 eq) en dimetilformamida (10 mL) se añadió trietilamina (0.40 mL, 2.89 mmol, 2.5 eq) seguida de HATU (0.528 g, 1.39 mmol, 1.2 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días antes de repartirla entre EtOAc (100 mL) y agua (80 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (80 mL) , agua (80 mL) y salmuera (80 mL) , antes de secar (Na2S04) y concentrar a presión reducida para obtener 6-(l-(4-metoxibencil) piperidin-4-ilcarbamoil) nicotinato de metilo como un sólido blanco (0.378 g, 84%) que se utilizó sin purificación posterior; XH RM (CDC13) 9.13 (1H, m, piH-6) , 8.43 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.98 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.87 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.98 (3H, s, 1 x OCH3) , 3.80 (3H, s, 1 x OCH3) , 3.53 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 2.90 (2H, m, 2H de pip) , 2.24 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pip), 2.02 (2H, m, 2H de pip), 1.69 (2H, m, 2H de pip); m/z 384 [M+H] + . A una solución de 6- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-ilcarbamoil) nicotinato de metilo (0.378 g, 0.987 mmol, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (6 mL) y metanol (3 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.166 g, 3.948 mmol, 4.0 eq) en agua (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de neutralizar con HCl (aproximadamente 2.0 mL de una solución 2 M) . La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el ácido 6- (1-(4 -metoxibencil) piperidin-4 - ilcarbamoil ) nicotínico como un sólido blanco, que se utilizó sin purificación. A una mezcla del ácido 6- (1- (4 -metoxibencil ) iperidin-4-ilcarbamoil ) nicotínico (0.036 g, 0.098 mmol , 1.0 eq) , clorhidrato de 4-fluorobenzoilpiperidina (0.029 g, 0.117 mmol, 1.2 eq) , y trietilamina (0.034 mL, 0.244 mmol, 2.5 eq) en dimetilformamida (1.0 eq) se añadió HATU (0.041 g, 0.244 mmol, 1.1 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de añadir agua (5 mL) . Se formó una goma, que se disolvió en EtOAc-CH2Cl2 (4:1, 50 mL) . La solución se lavó con NaHC03-agua (1:1, 50 mL) , salmuera (50 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . Las fases orgánicas se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. Tras cromatografiar en columna (sílice, 3?7% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo el compuesto 160 como un aceite incoloro (0.037 g, 68%); XH R N (CDCl3) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.98 (2H, dd, J 8.5, 5.5 Hz , 2H de C6H4F) , 7.91 (1H, m, NH) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.24 (2H, d, 2H de C6H4OCH3) , 7.16 (2H, t, J 8.5 Hz , 2H de C6H4F) , 6.86 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.66 (1H, m, BzpipH-4), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.80 (3H, s, 0CH3) , 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.54 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.21-3.11 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.82 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 559 [M+H]+.
Compuesto 161: 5- (4- (4-fluorofenoxi) piperidin-1-carbonil ) -N- (1- (4 -raetoxibencil) piperidin-4 - il ) picolinamida . XH RMN (CDC13) d 8.59 (1H, m, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.91 (1H, m, H) , 7.88 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.24 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 6.98 (2H, dd, J 9.0, 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.86 (4H, m, 2H de C6H4F, 2H de C6H4OCH3) , 4.51 (1H, m, PhOpipH-4), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, 0CH3 ) , 3.63 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H4OCH3 ) , 3.34 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.87 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.20 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.06-1.90 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.83 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 547 [M+H] + .
Compuesto 162: 5- (4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 - il) picolinamida . *H RMN (CDCI3) d 8.59 (1H, d, J 1.0 Hz, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.90 (1H, m, NH) , 7.87 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN o C6H4OCH3) , 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4OCH3) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4OCH3) , 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN o C6H4OCH3) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, ra, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, 0CH3) , 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.87 (2H, m, 2H de pipH- 2, H-6), 2.19 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.82 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5 and 4H de PhOpipH-3, H-5) , 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 555 [M+H]+.
Compuesto 163: 5- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 - il) picolinamida . XH RMN (CDC13) d 8.59 (1H, m, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.94 (1H, d, J 9.0 Hz , 2H de 0C6H4CN o CH2C6H4CN) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.26 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de OC6H4CN o CH2C6H4CN) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de OC6H4CN o CH2C6H4CN) , 6.86 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 0C6H4CN o CH2C6H4CN) , 4.65 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H( s, OCH3) , 3.80 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.53 (3H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, CH2CsH4OCH3) , 3.24-3.11 (2H, ra, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 2.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.25 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.89-1.76 (4H, m, 4H de PhOpipH-3, H-5), 1.70 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 572 [M+H]+.
Compuesto 164: 3- (2- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4-ilcarbamoil) -5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-1-carbonil) piridin-3-il) rop-2 - inilcarbamato de tert-butilo. A una solución de ácido 5-cloro-6- (etoxicarbonil) nicotínico (0.201 g, 0.875 mmol, 1.0 eq) y 4 - fluorobencilpiperazina (0.204 g, 1.051 mmol, 1.2 eq) en dimetilforraamida (4,0 mL) se añadió trietilamina (0.146 mL, 1.051 mmol, 1.2 eq) seguida de HATU (0.366 g, 0.963 mmol, 1.1 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de repartirla entre EtOAc (80 mL) y agua-NaHC03 (2:1, 60 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (80 mL) , agua (80 mL) y salmuera (80 mL) antes de secar (Na2S04) y concentrar a presión reducida. Tras MPLC (30?95% de EtOAc-hexano, 2?25 min) , se obtuvo 3-cloro-5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) picolinato de etilo como un sólido blanco (0.265 g, 75%); XH RMN (D6-DMSO) 8.54 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-2 o piH-4), 7.83 (1H, d, J 1.0 Hz , piH-2 o piH-4), 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.99 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 4.48 (2H, c, J 7.0 Hz, OCH2CH3) , 3.55 (4H, m, 4H de piz) , 2.45 (4H, m, 4H de piz) , 1.43 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2CH3) ; m/z 406, 408 [M+H] + . se desgasificó una solución de 3-cloro-5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinato de etilo (0.265 g, 0.654 mmol, 1.0 eq) y N-Boc-propargilamina (0.122 g, 0.785 mmol, 1.2 eq) en dimetilformamida (7.0 mL) burbujeando argón en ella. Se añadió trietilamina (0.14 mL, 0.981 mmol, 1.5 eq) seguido de yoduro de cobre (I) (0.006 g, 0.033 mmol, 0.05 eq) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.038 g, 0.033 mmol, 0.05 eq) . La mezcla de reacción se desgasificó posteriormente antes de calentar hasta 90 °C durante 14 horas. La reacción se enfrió y se filtró a través de Celite®, eluyendo con EtOAc (80 mL) . El filtrado se lavó con agua (100 mL) , salmuera (80 mL) , agua (100 mL) y salmuera (80 mL) . Las fases orgánicas se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. Tras cromatografiar en columna (sílice, 70% de EtOAc-hexano) , se obtuvo el material de partida 3 -cloro-5- (4 - (4 - fluorobencil ) piperazin-1-carbonil) icolinato de etilo y 3-(3-(tert-butoxicarbonilamino) prop-l-inil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinato de etilo como un aceite incoloro; H RMN (CDC13) 8.60 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-2 o piH-4) , 7.87 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-2 o piH-4), 7.26 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.99 (2H, t, J 8.5 Hz , 2H de C6H4F) , 4.87 (1H, s a, NH) , 4.47 (2H, c, J 7.0 Hz, OCH2CH3) , 4.21 (2H, d, J 5.5 Hz, CH2NHBoc) , 3.77 (2H, m, 2H de piz) , 3.37 (2H, m, 2H de piz) , 2.51 (2H, m, 2H de piz), 2.38 (2H, m, 2H de piz), 1.47 (9H, s, C(CH3)3), 1.43 (3H, t, J 7.0 Hz , OCH2CH3) ; m/z 525 [M+H] + . Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.010 g, 0.229 mmol, 2.0 eq) en agua (0.5 mL) a una solución de 3- (3- ( ert-butoxicarbonilamino) prop-l-inil) -5- (4- (4 -fluorobencil) iperazin- 1-carbonil ) picolinato de etilo (0.060 g, 0.115 mmol, 1.0 eq) en tetrahidrofurano-metanol (2:1, 1.5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de neutralizar con HCl (aproximadamente 0.2 mL de una solución 2 M) . La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el ácido 3- (3- ( tert-butoxicarbonilamino) prop-l-inil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolínico, que se utilizó sin purificación; m/z 497 [M+H]+. A una solución del ácido 3- (3- ( terfc-butoxicarbonilamino) prop-l-inil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolínico crudo (0.115 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida (2.0 mL) se añadieron diclorhidrato de 1- (4-cianobencil) -4-aminopiperidina (0.040 g, 0.138 mmol, 1.2 eq) y HATU (0.052 g, 0.138 mmol, 1.2 eq) . Se añadió trietilamina (0.056 mL, 0.403 mmol, 3.5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas antes de repartirla entre EtOAc (100 mL) y agua (100 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (80 mL) , agua (80 mL) y salmuera (80 mL) , se secaron (Na2S0 ) y concentraron a presión reducida. Tras cromatografiar en columna (sílice, 3?6% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo el compuesto 164 como una espuma amarilla; 1H RMN (CDC13) d 8.46 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-4 o piH-6), 7.85 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-4 o piH-6) , 7.80 (1H, d, J 8.0 Hz, CONH) , 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.29-7.25 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 4.88 (1H, m, NHC02C) , 4.23 (2H, d, J 5.5 Hz, CCH2NH) , 3.99 (1H, m, pipH-4) , 3.80-3.40 (4H, m a, 4H de piz) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN o CH2C6H4F) , 3.51 (2H, s, CH2C6H4CN o CH2C6H4F) , 2.80 (2H, m, 2H de ip) , 2.46 (4H, m, 4H de piz), 2.23 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pip), 2.01 (2H, m, 2H de pip), 1.63 (2H, m, 2H de pip), 1.46 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 694 [M+H] +.
Compuesto 165: N- ( 1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5 - (4 - (4-cianofenoxi) iperidin-l-il) picolinamida . A una solución de ácido 5-bromopicolínico (0.50 g, 2.48 mmol, 1.0 eq) y diclorhidrato de 1- (4 -cianobencil) -4 -aminopiperidina (0.71 g, 2.48 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida (10 mL) se añadieron trietilamina (1.21 mL, 8.66 mmol, 3.5 eq) y HATU (1.13 g, 2.97 mmol, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas antes de repartirla entre EtOAc (120 mL) y agua (100 mL) . Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron (Na2S04) y concentraron a presión reducida. Tras MPLC (0%, 5%, 10% de MeOH-CH2Cl2, 0?5?25?35 min) , se obtuvo 5-bromo-N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -il) picolinamida como un sólido ceroso marrón: H R N (CDC13) 8.60 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.07 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.97 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.84 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 7.63 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.50 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.63 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.88 (2H, m, 2H de pip) , 2.30 (2H, m, 2H de pip) , 2.04 (2H, m, 2H de pip), 1.70 (2H, m, 2H de pip); m/z 399, 401 [M+H] + . A una mezcla de 5-bromo-N- ( 1- (4 -cianobencil) iperidin-4-il) icolinamida (0.040 g, 0.100 mmol, 1.0 eq) , 4- (4-piperidiniloxi) benzonitrilo (0.024 g, 0.120 mmol, 1.2 eq) , t-butóxido de sodio (0.019 g, 0.201 mmol, 2.0 eq) y S-Phos (0.004 g, 0.010 mmol, 0.1 eq) se añadió tolueno (1.0 mL) . La mezcla resultante se desgasificó burbujeando argón en la mezcla. Se añadió tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0.005 g, 0.005 mmol, 0.05 eq) , y la mezcla se desgasificó posteriormente antes de sellar la reacción y calentar hasta 105 °C durante 14 horas. La reacción se filtró a través de Celite, eluyendo con un 5% de MeOH-CH2Cl2 (3 x 15 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC para obtener el Compuesto 165: XH RMN (CDCl3) d 8.19 (1H, d, J 3.0 Hz, piH-6), 8.04 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-3), 7.72 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.60 (4H, m, 2H de OC6H4CN, 2H de CH2C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN) , 7.24 (1H, dd, J 8.0, 3.0 Hz, piH-4), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN) , 4.64 (1H, m, PhOpipH-4) , 3.98 (1H, m, pipH-4), 3.63-3.57 (2H, m, 2H de Ph0pipH-2, H-6), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.38-3.30 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.16-2.05 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5) , 2.01-1.92 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 522 [M+H] + .
Compuesto 166: N2- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -N5- (1- (4-cianofenil) piperidin-4-il) piridin-2 , 5 -dicarboxamida . ¾ RMN (CDC13) d 8.92 (1H, d, J 1.0 Hz , piH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 8.16 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (1H, d, J 8.5 Hz, Bnpi NH) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de CH2C6H4CN) , 7.47 (4H, m, 2H de CH2C6H4CN, 2H de NC6H4CN) , 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de NC6H4CN) , 6.21 (1H, d, J 7.5 Hz, PhpipNH) , 4.26 (1H, m, PhpipH-4), 3.99 (1H, m, BnpipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.08 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de PhpipH-2, H-6) , 2.81 (2H, m, 2H de BnpipH-2, H-6), 2.26-2.16 (4H, m, 2H de PhpipH-3, H-5, 2H de BnpipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de BnpipH-3, H-5), 1.70-1.59 (4H, m, 2H de PhpipH-3, H-5, 2H de BnpipH-3, H-5); m/z: 548 [M+H]+.
Compuesto 167: N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5-(4 - (4- fluorofenoxi) iperidin-l-carbonil ) icolinamida . H RMN (CDC13) d 8.61 (1H, dd, J 2.0, 1.0 Hz , piH-6), 8.25 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, piH-3), 7.99 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.01-6.94 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F) , 6.89-6.84 (2H, m, 2H de C6H4F) , 4.60 (1H, s a, cHexH-1 o PhOpipH-4), 4.52 (1H, m, cHexH-1 o PhOpipH-4), 4.10 (1H, ra, cHexH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.11- 1.90 (12H, ra, cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5) ; m/z : 543 [M+H]+.
Compuesto 265: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (3-(4 -cianofenoxi) piperidin-1- il ) picolinamida . ""? RMN (CDC13) d 8.13 (1?, d, J 3.0 Hz, piH-6), 8.01 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-3), 7.70 (1H, d, J 8.5 Hz , NH) , 7.62-7.57 (4H, 4 x ArH) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN o OC6H4CN) , 7.19 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, piH-4) , 6.94 (2?, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN o OC6H4CN) , 4.54 (1H, m, PhOpipH-4), 3.98 (1H, m, pipH-4), 3.75 (1H, dd, J 12.5, 3.0 Hz , 1H de PhOpipH-2, H-6),. 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.49 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.31 (1H, dd, J 13.0, 7.5 Hz, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.23 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.80 (2H, m, 2H de ip) , 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pip), 2.14 (1H, m, 1H de PhOpip) , 1.99 (3H, m, 2H de pip, 1H de PhOpip), 1.79 (2H, m, 2H de PhOpip), 1.62 (2H, m, 2H de pip); m/z: 521 [M+H]+.
Compuesto 266: 5- (4- (4 -clorobenzoil ) piperidin-l-il) -N- ( 1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -il ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.18 (1H, s a, 1 x py) , 7.98 (1H, d, J 8.5 Hz, NH o 1 x py) , 7.98 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4C1) , 7.96 (1H, m, NH o 1 x py) , 7.90 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4C1) , 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN o C6H4Cl) , 7.47 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4C1) , 7.25 (1H, m, NH o 1 x py) , 4.26 (2H, s, CH2C6H4CN) , 4.19 (1H, m, pipH-4 o BzpipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de pip o Bzpip) , 3.62 (2H, m, 2H de pip o Bzpip) , 3.45 (1H, m, pipH-4 o BzpipH-4) , 3.07 (2H, m, 2H de pip o Bzpip), 2.81 (2H, m, 2H de pip o Bzpip), 2.20-1.85 (8H, m, 4H de pip, 4H de Bzpip); m/z: 542, 544 [M+H]+.
Compuesto 267: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (1-(4-cianofenil) iperidin-4-ilamino) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 7.99 (1H, d, J 8.5 Hz , piH-3), 7.89 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 7.65 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.66 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN O NC6H4CN) , 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN O NC6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN o NC6H4CN) , 6.94 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz , piH-4), 6.89 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de CH2C6H4CN o NC6H4CN) , 3.99 (2H, ra, 2H de ip) , 3.85 (2H, m, 2H de pip) , 3.60 (1H, m, 1H de pip) , 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.08 (2H, t, J 11.5 Hz , 2H de pip) , 2.80 (2H, m, 2H de pip) , 2.21 (4H, m, 4H de pip) , 1.99 (2H, m, 2H de pip) , 1.59 (3H, m, 3H de pip) ; m/z: 520 [M+H] + .
Compuesto 268: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4-(2- (4-fluorofenil) propan-2-il) piperazin-1-carbonil) picolinamida. ?? RMN (CDC13) d 8.57 (1H, m, piH-6), 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.91 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.84 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.49-7.29 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F) , 6.98 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.76 (2H, m, 2H de piz) , 3.56 (2H, s, CH2CSH4CN) , 3.33 (2H, m, 2H de piz) , 2.81 (2H, m, 2H de pip) , 2.57 (2H, m, 2H de piz), 2.40 (2H, m, 2H de piz) , 2.22 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz , 2H de pip) , 2.01 (2H, m, 2H de pip) , 1.63 (2H, m, 2H de pip) , 1.33 (6H, s, C(CH3)2); m/z: 569 [M+H]+.
Compuesto 269: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4-piridin-4-iloxi) piperidin-l-carbonil) icolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.44 (2H, d, J 6.0 Hz, 2H de Opy) , 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92 (1H, m, H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.81 (2H, d, J 6.5 Hz, 2H de Opy) , 4.72 (1H, m, PyOpipH-4), 4.05-3.87 (3H, m, pipH-4, 2H de PyOpipH-2, H-6) , 3.63 (1H, m, 1H de PyOpipH-2, H-6) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.41 (1H, m, 1H de PyOpipH-2, H-6) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 2.00-1.79 (4H, m, 4H de PyOpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 525 [ +H]+.
Compuesto 270: (S) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5 - (3 - (4 - fluorofenoxi) pirrolidin-l-carbonil ) picolinamida . ? R (CDC13 @ 50°C) d 8.72 (1H, s a, piH-6), 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.98 (1H, m, H o piH-4) , 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz, NH o piH-4), 7.59 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.97 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.80 (2H, m, 2H de C6H4F) , 4.90 (1H, m, pyrrolidineH-3 ) , 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.98-3.86 (2H, m, 1H de pyrrolidineH-2 , 1H de pyrrolidineH-5) , 3.80-3.50 (2H, m, 1H de pyrrolidineH-2 , 1H de pyrrolidineH-5) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.29-2.14 (4H, m, 2H de pipH-2, H-6, pyrrolidineH-4) , 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3 @ 50°C) d -122.3; m/z: 528 [M+H]+.
Compuesto 271: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5 - (4-(2,4 -difluorobenzoi1) piperidin-l-carbonil) picolinamida . ?. RMN (CDCI3) d 8.58 (1H, m, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.94-7.84 (3H, m, NH, piH-4, 1H de BzH-5 o BzH-6), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.99 (1H, m, BzH-5 o BzH-6) , 6.89 (ddd, J 11.0, 8.5, 2.5 Hz, BzH-3) , 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.41 (1H, m, BzpipH-4) , 3.20 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.07 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.22 (2H, d, J 11.0, 10.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6) , 2.03 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.86 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.75-1.58 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5) ; m/z: 572 [M+H]+.
Compuesto 272: 5- (4- (4-fluorobenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida . ¾ RMN (CDC13) d 9.91 (1H, s, 1 x NH o ArH) , 8.68 (1H, m, 1 x NH o ArH), 8.42-8.33 (3H, m, NH, 2 x ArH o 3 x ArH), 8.01-7.95 (3H, m, NH, 2 x ArH o 3 x ArH), 7.20-7.08 (5H, m, NH, 4 x ArH o 5 x ArH), 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2 x ArH), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 3.76 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 3.49 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6) , 3.26 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 3.14 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-4, H-6), 2.04 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.84 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) ; m/z : 543 [M+H]+.
Compuesto 273: 5- (4- (4-fluorofenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (6- (4 - fluorofenoxi) piridin-3 - il ) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.90 (1H, s , NH o 1 x ArH) , 8.68 (1H, m, 1 x ArH) , 8.41-8.33 (3H, H, 2 x ArH o 3 x ArH) , 7.96 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1 x ArH) , 7.11-7.08 (4H, m, NH, 3 x ArH o 4 x ArH) , 7.02-6.95 (3H, NH, 2 x ArH o 3 x ArH) , 6.89-6.85 (2H, m, 2 x ArH) , 4.54 (1H, m, PhOpipH-4) , 3.91 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.39 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.00 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.86 (2H, m( 2H de PhOpipH-3, H-5); m/z: 531 [M+H] + .
Compuesto 274: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) - 5 - ( 3 -(4-metoxifenoxi) piperidin- 1-carbonil ) icolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.60 (1H, s, piH-6) , 8.23 and 8.11 (1H, 2m, piH-3), 7.87 (2H, m, NH, piH-4) , 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.92-6.73 (4H, m, 4H de C6H4OCH3) , 4.24 (2H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, PhOpipH-3), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.75 (3H, s, OCH3) , 3.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.43 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.29 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6) , 2.01 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-4, H-5) , 1.82 (1H, m, 1H de PhOpipH-4, H-5), 1.65 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de PhOpipH-4, H-5) ; m/z: 555 [M+H] + .
Compuesto 275: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (1- (4 -metoxifenil ) piperidin-4 - ilamino) picolinamida . ""? RMN (CDCI3) d 7.98 (1?, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 7.68 (1H, d, J 8.5 Hz , NH) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.47 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.93 (3H, m, 2H de C6H4OCH3í piH-4), 6.84 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 4.03-3.97 (2H, m, 2 x pipH-4), 3.77 (3H, s, OCH3) , 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.49 (4H, m, 2 x 2H de pipH-2, H-6) , 2.83 (4H, m, 2 x 2H de pipH-2, H-6), 2.28-2.15 (4H, m, 2 x 2H de pipH-3, H-5) , 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 525 [M+H]+.
Compuesto 276: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il )- 5 -( 1 -(4 - fluorofenil) piperidin-4 -ilamino) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.17 (1H, d, J 3.0 Hz, piH-6), 8.02 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.73 (1H, d, J 8.5 Hz , CONH) , 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.22 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, piH-4) , 6.89 (2H, t, J 8.5 Hz , 2H de C6H4F) , 6.56 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F) , 3.98 (1H, m, pipH-4) , 3.79 (2H, m, 2H de Phpip) , 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.44 (1H, m, PhpipH-4), 3.04 (2H, m, 2H de Phpip), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.21 (4H, m, 2H de Phpip, 2H de pipH-2, H-6) , 1.99 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.76-1.47 (4H, ,m 2H de pipH-3, H-5, 2H de Phpip) ; m/z: 513 [M+H] + .
Compuesto 277: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (3-(3 -metoxifenoxi) piperidin- 1-carbonil ) icolinamida . 1H RMN (CDCI3 @ 50°C) d 8.58 (1H, s, piH-6) , 8.12 (1H, s a, piH-3) , 7.87 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.83 (1H, m, piH-4) , 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.12 (1H, t, J 7.5 Hz, 1H de C6H4OCH3) , 6.49 (1H, d, J 8.5 Hz, 1H de C6H4OCH3) , 6.40 (2H, m, 2H de C6H4OCH3) , 4.32 (1H, m, PhOpipH-3), 4.00 (1H, m, pipH-4) , 3.76 (3H, s, OCH3) , 3.59 (1H, m, 1H de PhOpipH-2), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.37 (2H, m, PhOpipH-6) , 2.80 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de PhOpipH-2), 2.25 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 1.98 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-4, H-5) , 1.71-1.59 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-4, H-5) ; m/z: 554 [M+H] + .
Compuesto 278: (R) -N- ( 1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (3- (4 -fluorofenoxi) pirrolidin- 1-carbonil) picOlinamida . 1H RMN (CDC13 @ 50°C) d 8.72 (1H, s a, piH-6), 8.22 (1H, d, J 7.5 Hz, piH-3 o H-4), 7.98 (1H, s a, NH) , 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3 o H-4), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.98 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.90-6.78 (2H, m, 2H de C6H4F) , 4.92 (1H, m, pyrrolidineH-3 ) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.98-3.85 (2H, m, 1H de pyrrolidineH-2 , 1H de pyrrolidineH-5) , 3.78-3.50 (2H, m, 1H de pyrrolidineH- 2, 1H de pyrrolidineH-5) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.25 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.16 (2H, m, pyrrolidineH-4 ) , 2.02 (2H, m, 2H de pipH- 3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 528 [M+H] + .
Compuesto 279: N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -5- ( (trans) -4- (4 -cianofenoxi) -3 -fluoropiperidin-1-carboniDpicolinamida. ?? RMN (CDC13) d 8.62 (1H, m, piH-6) , 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92 (2H, m, NH, piH-4), 7.63 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 0C6H4CN) , 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de CH2C6H4CN) , 7.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN) , 4.75 (1H, m, PhOpipH-4), 4.75-4.03 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-3, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.78 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-3, H-6), 3.68-3.37 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-3, H-6) , 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.63 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-6); m/z : 567 [M+H]+.
Compuesto 280: N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) - 5 - ( {IR, 3R, 5S) -3- (4-cianofenoxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) picolinamida. XK RMN (CDC13) d 8.69 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6) , 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.97 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.92 (1H, d, J 8.5 Hz , NH) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN) , 7.57 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de OC6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN) , 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN) , 4.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-4, H-6) , 4.82 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-4, H-6), 4.13 (1H, ,m 1H de PhOpipH-2, H-4, H-6), 4.01 (1H, m pipH-4), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.5 Hz, pipH-2, H-6), 2.17 (4H, m, 4H de PhOpip) , 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.86 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de PhOpip) , 1.68 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpip) ; m/z: 575 [M+H] + .
Compuesto 281: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (3 , 4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida . XH RMN (CDC13) d 8.59 (1H, m, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.94-7.84 (3H, H, piH-4, BzH-5 O H-6), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C5H4CN) , 6.99 (1H, m, BzH-5 o H-6), 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 9.0, 2.0 Hz, BzH-2), 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, ra, pipH-4), 3.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.20 (1H, ,m 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, 11.5, 10.0 Hz, pipH-2, H-6), 2.12-1.82 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.78-1.59 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5) ; m/z: 572 [M+H]+.
Compuesto 282: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4-(2 , 4 -difluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida . H RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92 (1H, d, J 9.0 Hz , NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.98 (1H, td, J 9.0, 5.5 Hz, PhH-5), 6.87 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 3.0 Hz, PhH-2), 6.80 (1H, m, PhH-6), 4.47 (1H, ra, PhOpipH-4) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C5H4CN) , 3.49 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.03-1.96 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.85 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 560 [M+H] + .
Compuesto 283: N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -5- (4-(piridin-3- iloxi ) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.61 (1H, m, piH-6), 8.33 (1H, m, OpiH-2) , 8.26-8.23 (2H, m, piH-3, 1H de OpiH) , 7.92 (1H, d, J 9.5 Hz, NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.23 (2H, m, 2H de OpiH), 4.66 (1H, ,m pyOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.91 (2H, m, 2H de pyOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de pyOpipH-2, H-6) , 3.40 (1H, m, 1H de pyOpipH-2, H-6) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.88 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de pyOpipH-3, H-5), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 525 [M+H] + .
Compuesto 284: 4 -( 1- (6 -( 1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -ilcarbamoil) nicotinoil) iperidin-4 - iloxi ) benzoato de etilo. XH RMN (CDCI3) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.99 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de CeH4C02Et) , 7.92 ,(1H, d, J 9.5 Hz, NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.92 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4C02Et) , 4.72 (1H, m, Ph0pipH-4), 4.34 (2H, c, J 7.0 Hz , OCH2CH3) , 4.02-3.87 (3H, m, pipH-4, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.55 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, t, J 10.5 Hz, pipH-2, H-6), 2.03-1.88 (6H, m, pipH-3, H-5, 4H de PhOpipH-3, H-5) , 1.67 (2H, ra, 2H de pipH-3, H-5), 1.37 (3H, t, J 7.0 Hz, OCH2CH3) ; m/z: 597 [M+H] + .
Compuesto 285: 5 - (4 - (4 -cianobencil ) piperazin- 1-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) picolinamida . *H RM (CDCI3) d 8.58 (1H, m, piH-6) , 8.22 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.90 (1H, d, J 9.0 Hz, H) , 7.86 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.25 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.86 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H40CH3) , 4.00 (1H, m, pipH-4) , 3.80 (5H, m, 2H de piz, OCH3) , 3.59 (2H, s, 1 x CH2Ar) , 3.52 (2H, s, 1 x CH2Ar) , 3.41 (2H, m, 2H de piz), 2.90 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.54 (2H, m, 2H de piz), 2.41 (2H, m, 2H de piz), 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 553 [M+H] + .
Compuesto 286: 5- (4- (4-ciano-2-metoxifenoxi) piperidin-1-il) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4-il) icolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.18 (1H, d, J 2.5 Hz , piH-6) , 8.02 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-3), 7.73 (1H, d, 8.5 Hz, CONH) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.26-7.21 (2H, m, piH-4, C6H3 (OCH3) CNH-5) , 7.11 (1H, d, J 1.5 Hz, C6H3 (OCH3) CNH-3) , 6.95 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H3 (OCH3 ) CNH-6 ) , 4.60 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.86 (3H, s, OCH3) , 3.69-3.61 (4H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, CH2C6H4CN) , 3.30 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.26 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.14-1.96 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de PhOpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 552 [M+H]+.
Compuesto 287: N- ( 1- ( 3 , 5-difluorobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4 - (4 -metoxibenzoil) iperidin- 1-carbonil ) picolinamida . ""? RMM (CDC13) d 8.60 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.92 (1H, m, NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.88 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6) , 6.68 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2) , 3.17 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.83 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 577 [M+H]+.
Compuesto 288: N- ( 1- (3 , 5 -difluorobencil ) piperidin-4 -il ) -5- (4- (4-fluorobenzoil)piperidin-l-carbonil)picolinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.54 (1H, m, piH-6), 8.17 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.91 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F) , 7.87 (1H, ra, NH) , 7.82 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.10 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.82 (2H, d, J 6.5 Hz, C6H3F2H-2 and H-6), 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.60 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.47 (1H, m, BzpipH-4), 3.44 (2H, s, CH2C6H3F2) , 3.11 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.78 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.17 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 1.95 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.76 (4H, m, 4H de BzpipH-3, H-5) , 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -104.4, -110.5; m/z: 565 [M+H] + .
Compuesto 289: 5- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-1-carbonil ) -N- (1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) piperidin-4 -il) picolinamida. XH RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.91 (1H, d, J 8.0 Hz , H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 9.69 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.87 (2H, d, J 8.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.68 (1H, m, C6H3F2H-4), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2) , 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, t, J 11.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.03-1.1.83 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de PhOpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -110.5; m/z: 560 [M+H] + .
Compuesto 290: 3 - (2 -( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -ilcarbamoil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) piridin-3-il) ropilcarbamato de tert-butilo. 1H RMN (CDCI3) d 8.42 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6), 8.03 (1H, d, J 8.5 Hz, PyCONH) , 7.61 (3H, m, piH-4, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.27 (2H, dd, J 8.6, 6.0 Hz , 2H de C6H4F) , 7.01 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 5.02 (1H, m, NHC02) , 3.93 (1H, m, pipH-4) , 3.79 (2H, m, 2H de piz) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN o CH2C6H4F) , 3.50 (2H, s, CH2C6H4CN o CH2C6H4F) , 3.40 (2H, m, 2H de piz) , 3.17 (4H, m, PyCH2CH2CH2NH) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.79 (2H, m, 2H de piz) , 2.53 (2H, m, 2H de piz) , 2.21 (2H, t, J 10.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.84 (2H, m, PyCH2CH2CH2NH) , 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.43 (9H, s, C(CH3)3) ; m/z: 699 [M+H] + .
Compuesto 291: N- ( 1- (4 -cianobencil) piperidin-4 - il) -3 - (5 , 21-dioxo-25- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3,4-d] imidazol-4 -il) -8 , 11 , 14 , 17 - etraoxa-4 , 20-diazapentacosil) -5- (4 - (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida (como su sal tri luoroacetato) m/z: 1072 [M+H]+.
Compuesto 292: N- ( 1- (3 , 5-difluorobencil ) piperidin-4 -il) -5- ( (S) -3- (4-fluorofenoxi)pirrolidin-l-carbonil) picolinamida. m/z: 539 [M+H]+ ( [M+H] + experimental 539.2314, C29H29F3N403 requiere [M+H] + 539.2265) .
Compuesto 293: N- ( 1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) iperidin-4 - il ) - 5- (4- (p-toliloxi) piperidin-l-carbonil) icolinamida. ?? RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.09 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CH3) , 6.88 (2H, d, J 6.5 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.82 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CH3) , 6.80 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz , C6H3F2H-4) , 4.56 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.29 (3H, s, ArCH3 ) , 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.04-1.84 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5) , 1.68 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 550 [M+H] + .
Compuesto 294: N- ( 1- ( 3 , 5 -difluorobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (trifluorometil) fenoxi) piperidin-1-carboniDpicolinamida. ?? RMN (CDC13) d 8.61 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.93 (1H, m, H) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CF3) , 6.98 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CF3) , 6.88 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.68 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2) , 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.22 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.12-1.84 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z : 603 [M+H] + .
Compuesto 295: N- ( 1 -( 3 , 5 -difluorobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4 - fluorofenoxi) iperidin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.28 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.92 (1H, m, H) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH- 4), 6.98 (2H, t, J 8.0 Hz , 2H de C6H4F) , 6.89-6.84 (4H, m, 2H de C6H4F, C6H3F2H-2, H-6) , 6.68 (1H, t a, J 8.5 Hz, C6H3F2H-4), 4.52 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2) , 3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.22 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.85 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 525 [M+H] + .
Compuesto 296: N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 - il ) - 5 - (4 - (4 -metoxifenoxi) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz , H) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 6.90-6.82 (6H, m, CsH4OCH3 , C6H3F2H-2, H-6), 6.69 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 4.47 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.77 (3H, s, OCH3) , 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.50 (2H, s, CH2C6H3F2), 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.83 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5) , 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 565 [M+H] + ( [M+H] + experimental 565.2657, C3iH34F2 404 requiere [M+H] + 565.2621).
Compuesto 297: N- ( 1- (3 , 5-difluorobencil ) piperidin-4 -il ) -5- (4 - (3 , 4-difluorofenoxi) piperidin-1-carbonil) picolinamida . XH RMN (CDCI3) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.94 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.07 (1H, c, J 9.5 Hz, 1H de COC6H3F2) , 6.91 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.78-6.17 (2H, m, 2H de COC6H3F2) , 6.62 (1H, m, C6H3F2H-4) , 4.51 (1H, m, PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, pipH-4) , 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.61 (3H, m, CH2C6H3F2, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.37 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.95 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.33 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.08-1.76 (8H, m, pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -75.8, -134.9, -146.9; m/z: 571 [M+H] + ([M+H]+ experimental 571.2402, C30H30F4N4O3 requiere [M+H]+ 571.2327) .
Compuesto 298: 5- (4- (3 , 4-difluorobenzoil) iperidin-1-carbonil) -N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4-iDpicolinamida. H RMN (CDC13) d 8.59 (1H, m, piH-6) , 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.96 (1H, d, J 8.5 Hz , NH) , 7.93-7.85 (2H, m, piH-4, COC6H3F2H-5 o H-6) , 6.99 (1H, td, J 7.5, 2.0 Hz, COC6H3F2H-5 o H-6), 6.91-6.85 (3H, m, COC6H3F2H-2, CH2C6H3F2H-2, H-6) , 6.72 (1H, t a, J 9.0 Hz , CH2C6H3F2H-4 ) , 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.61 (2H, s, CH2C6H3F2) , 3.41 (1H, m, BzpipH-4) , 3.21 (1H, m, BzpipH-2, H-6) , 3.07 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 2.95 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.33 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.04 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.74 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -75.8, -101.2, -106.5; m/z: 583 [M+H] + ( [M+H] + experimental 583.2365, C32H34F2 4O4 requiere [M+H] + 583.2327) .
Compuesto 299: N- ( (cis) -4- (3 , 5-difluorofenoxi ) ciclohexil) -5- (4 - (4 -fluorofenoxi ) piperidin- 1-carboniDpicolinamida. ¾ RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6) , 8.25 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3) , 8.00 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 6.98 (2H, dd, J 9.0, 8.0 Hz, 2H de C6H4F) , 6.86 (2H, dd, J 9.5, 4.5 Hz , 2H de C6H4F) , 6.45-6.35 (3H, m, C6H3F2) , 4.52 (1H, m, 1H de cyHexH-1 o cyHexH-4 o PhOpipH-4) , 4.46 (1H, m, 1H de cyHexH-1 o cyHexH-4 o PhOpipH-4), 4.09 (1H, m, 1H de cyHexH-1 o cyHexH-4 o PhOpipH-4), 3.89 (2H, , m 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.64 (1H, m, PhOpipH-2, H-6) , 3.36 (1H, m, PhOpipH-2, H-6) , 2.08-1.75 (12H, m, cyHexH-2, H-3, H-5, H-6 and PhOpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCI3) d -109.4, -122.5; m/z : 525 [M+H] + .
Compuesto 300: N- ( (c ) -4- (3,5-difluorofenoxi ) ciclohexil) -5- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin-1-carbonil) picolinamida . XK RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 8.00 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.45-6.35 (3H, m, C6H3F2) , 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.46 (1H, ra, cyHexH-1 o H-4), 4.09 (1H, m, cyHexH-1 o H-4), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.16 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.08-2.03 (3H, m, 3H de cyHexH-2, H-3, H-5, H-6 and BzpipH-3, H-5), 1.89-1.71 (9H, m, 9H de cyHexH-2, H-3, H-5, H-6 and BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -109.4; m/z: 578 [M+H] + .
Compuesto 301: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (trifluororaetil) fenoxi) piperidin-l-il) picolinamida . ""? RMN ( CDCI3 ) d 8.19 (1H, d, J 3.0 Hz , piH-6) , 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.78 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.55 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3), 7.50 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.23 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz , piH-4) , 6.98 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3) , 4.62 (1H, heptet, J 3.0 Hz , PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.78 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.59 (2H, ddd, J 12.5, 8.5, 4.0 Hz , 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.34 (2H, ddd, J 12.5, 7.0, 3.5 Hz , 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.00 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.43 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14-1.92 (6H, m, PhOpipH-3, H-5, 2H de pipH-3, H-5), 1.77 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN ( CDCI3 ) d -61.6; m/z: 564 [M+H] + ( [M+H] + experimental 564.2539, C31H32F3 5O2 requiere [M+H] + 564.2581).
Compuesto 302: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4 -metoxibenzoil) piperidin- 1- il ) icolinamida . XH RMN (CDCl3) d 8.17 (1H, d, J 2.5 Hz, piH-6), 7.99 (1H, d, J 9.0 Hz , piH-3), 7.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.79 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.66 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.52 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.22 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz , piH-4), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.07 (1H, m, pipH-4), 3.94- 3.81 (7H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, OCH3/ CH2C6H4CN) , 3.45 (1H, m, BzpipH-4) , 3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6 o 2H de pipH-2, H-6) , 3.05 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6 o 2H de pipH-2, H-6), 2.52 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.10 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.97 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.91 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 538 [M+H] + ( [M+H] + experimental 538.2831, C32H35N.5O3 requiere [M+H] + 538.2813).
Compuesto 303: 5 - (4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil ) picolinamida . XH RMN (CDCI3) d 8.61 (1H, m, piH-6), 8.26 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz , H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H40CN) , 7.00-6.94 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F) , 6.86 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.42 (1H, m, cHexH-1), 4.09 (1H, m, cHexH-4) , 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.06-2.00 (4H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, 2H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.87-1.75 (8H, 2H de PhOpipH-3, H-5, 6H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6); 19F RMN (CDC13) d -123.5; m/z: 553 [M+H] + ( [M+H] + experimental 543.2429, C3iH3iFN404 requiere [M+H] + 543.2402).
Compuesto 304: 5- (4- (4-fluorobenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil) picolinamida . XH RMN (CDCI3) d 8.61 (1H, m, piH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 8.01 (1H, m, NH) , 7.99 (2H, m, 2H de COC6H4F) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.16 (2H, t, J 9.0 Hz , 2H de COC6H4F) , 6.97 (2H, t, J 9.0 Hz , 2H de OC6H4F) , 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de OC6H4F) , 4,66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.42 (1H, m, cHexH-1) , 4.09 (1H, m, cHexH-4), 3.76 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 2.04 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6) , 1.88-1.75 (10H, m, BzpipH-3, H-5, 6H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6); 19F RM (CDCl3) d -104.4, -123.6; m/z: 548 [M+H] + ( ( [M+H] + experimental 548.2418, C31H31F2 304 requiere [M+H] + 548.2356).
Compuesto 305: N- (2 - (4 - fluorofenoxi ) etil) -5 - (4 - (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida . 1H RM (CDC13) d 8.62 (1H, m, piH-6) , 8.40 (1H, t, J 6.0 Hz, H) , 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.90 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, piH-4), 7.00-6.91 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F) , 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F) , 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.12 (2H, t, J 5.0 Hz, CH2OC6H4F) , 3.88 (2H, c, J 5.5 Hz, NHCH2) , 3.74 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 3.53 (1H, pentet, J 7.0 Hz, BzpipH-4), 3.15 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.01 (1H, ,m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.89-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -123.6; m/z: 506 [M+H] + .
Compuesto 306: 5 - (4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- (2- (4 -fluorofenoxi) etil) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.62 (1H, ra, piH-6) , 3.39 (1H, t, J 6.0 Hz, NH) , 8.26 (1H, d, J 7.5 Hz, piH-3), 7.90 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.00-6.95 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F) , 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F) , 4.70 (1H, ra, PhOpipH-4), 4.13 (2H, t, J 5.0 Hz , CH2OC6H4F) , 3.89 (4H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, NHCH2) , 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.40 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 1.94 (4H, m, PhOpipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d -123.4; m/z: 489 [M+H]+.
Compuesto 307: N- ( 1- (4 - cianobencil ) piperidin-4 - il )- 5 -( 3 - (4-fluorobenciloxi) azetidin- 1-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.76 (1H, m, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.30 (2H, dd, J 8.5, 5.0 Hz , 2H de C6H4F) , 7.05 (2H, t, 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 4.46 (2H, m, OCH2C6H4F) , 4.44 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 4.38 (1H, d sistema AB, J 6.0 Hz, 1H de AzH-2, H-4), 4.21 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 4.13 (1H, ,m 1H de AzH-2, H-6), 4.01 (1H, ,m pipH-4), 3.56 (2H, s, NCH2C6H4CN) , 3.48 (1H, d, J 5.5 Hz, AzH-3), 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -113.6; m/z: 528 [M+H]+.
Compuesto 308: N- ( 1- (3 , 5-difluorobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (3- (4 - fluorobenciloxi ) azetidin- 1-carbonil ) picolinamid . ?? RMN (CDCI3) d 8.70 (1H, dd, J 2.0, 1.0 Hz , piH-6), 8.16 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, piH-3, 7.99 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH- 4), 7.87 (1H, d, J 8.0 Hz , NH) , 7.24 (2H, dd, J 8.5, 5.0 Hz , 2H de C6H4F) , 6.98 (2H, t, J 8.5 Hz , 2H de C6H4F) , 6.81 (2H, m, C6H3F2H-2, H-6), 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.5 Hz, C6H3F2H-4), 4.40 (2H, m, 2H de AzH-2, H-4 o CH2C6H4F) , 4.37 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4 o 1H de CH2C6H4F) , 4.31 (1H, d sistema AB, J 6.0 Hz, 1H de AzH-2, H-4 o 1H de CH2C6H4F) , 4.15 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 4.05 (1H, m, 1H de AzH-2, H-4), 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.44 (2H, s, CH2C6H3F2) , 2.98 (1H, m, AzH-3), 2.78 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.16 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.95 (2H, m, pipH-3, H-5) , 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -110.5, -113.6; m/z : 539 [M+H] + .
Compuesto 309: N- (1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida . El Compuesto 309 se sintetizó como se indica a continuación: Acoplamiento de la benzoilpiperidina A una mezcla de clorhidrato de 4- (4-metoxibenzoil) piperidina (2.00 g, 7.82 mmol , 1.0 eq) y ácido 5- (metoxicarbonil) piridin-2-carboxílico (1.42 g, 7.82 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida (55 mL) se añadió trietilamina (2.72 mL, 19.55 mmol, 2.5 eq) seguida de HATU (2.97 g, 7.82 mmol, 1.0 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de repartirla entre EtOAc (250 mL) y agua-NaHC03 (1:1, 200 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera (150 mL) , se secaron (Na2S04) y concentraron a presión reducida. Tras cromatografiar en columna (sílice, 4-5% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo el producto acoplado (2.39 g, 80%) como una espuma blanca; XH RMN (CDC13) d 9.08 (1H, m, piH-6) , 8.29 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , piH-4), 7.84 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.60 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 6.84 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.60 (1H, m, 1H de BzpipH- 2, H-6), 3.87 (3H, s, 1 x OCH3) , 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.77 (3H, s, 1 x 0CH3) , 3.46 (1H, m, BzpipH-4), 3.19 (1H, ddd, J 14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.02 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 1.95-1.90 (1H, m, 1H de BzpipH- 3, H-5) , 1.83-1.79 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 13C RMN (CDC13) d 199.9, 166.6, 165.0, 163.5, 157.7, 149.6, 138.1, 130.5, 128.5, 126.3, 123.1, 113.9, 55.4, 52.5, 46.6, 42.6, 41.8, 28.8, 28.4; m/z: 383 [M+H] + ( ( [M+H] + experimental 383.1515, C2iH22N205 requiere [M+H] + 383.1602).
Hidrólisis del éster metílico A una solución del éster metílico de piridina (2.39 g, 6.26 mmol , 1.0 eq) en tetrahidrofurano-metanol (2:1, 50 mL) se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio monohidratado (0.79 g, 18.77 mmol , 3.0 eq en 10 mL de agua) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de neutralizar con HCl (aproximadamente 2.4 mL de una solución 6 M) . La reacción se concentró a sequedad para obtener el ácido carboxílico crudo (3.08 g) como un sólido blanco, que se utilizó sin purificación; 1H RMN (D6-DMSO) d 8.97 (1H, m, piH-6) , 8.25 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.98 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.51 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, piH-3) , 7.04 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.50 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.83 (3H, s, 1 x OCH3) , 3.76-3.62 (2H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, BzpipH-4) , 3.20 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.00 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 1.86 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.68 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.54 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) ; m/z: 369 [M+H] + .
Acoplamiento de la bencilaminopiperidina A una suspensión de ácido piridincarboxílico crudo (3.08 g, 6.26 mmol, 1.0 eq) y diclorhidrato de 1- (4 -cianobencil ) -4-aminopiperidina (1.80 g, 6.26 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida (50 mL) se añadió trietilamina (3.05 mL, 21.91 mmol, 3.5 eq) . Se añadió HATU (2.38 g, 6.26 mmol, 1.0 eq) y se obtuvo una solución amarilla, que se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se repartió entre EtOAc (200 mL) y agua-NaHC03 (1:1, 200 mL) . Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (150 mL) , agua (150 mL) y salmuera (150 mL) antes de secar (Na2S04) y concentrar a presión reducida. Tras MPLC (2?5% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo el Compuesto 309 (2.93 g, 83% en dos pasos) como un sólido blanco; H RMN (CDC13) d 8.84 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6), 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.88 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.56 (1H, d, J 7.5 Hz , piH-3), 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.38 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.89 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.24 (1H, d, J 7.5 Hz , H) , 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.98 (1H, m, pipH-4), 3.87 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.81 (3H, s, 0CH3) , 3.50 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.47 (1H, m, BzpipH-4) , 3.19 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.04 (1H, ddd, J 11.5, 10.0, 3.0 Hz , 1H de BzpipH-2, H-6), 2.77 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.97 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.85-1.72 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.56 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6); 13C RMN (CDC13) d 200.0, 167.0, 164.6, 163.7, 155.9, 147.4, 144.6, 135.9, 132.1, 130.9, 130.6, 129.3, 128.5, 122.8, 119.0, 114.0, 110.8, 62.4, 55.5, 52.5, 47.4, 46.7, 42.6, 42.0, 32.0, 28.8, 28.5; m/z : 566 [M+H] + ( ( [M+H] + experimental 566.2749, C33H35N504 requiere [M+H] + 566.2762) .
Compuesto 310: N- ( 1- (3 , 5-difluorobencil ) iperidin-4 - il ) -6 - (4 - (4-metoxibenzoil) iperidin- 1-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.58 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 6.87 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6) , 6.67 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 6.52 (1H, d, J 7.5 Hz , NH) , 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.92 (1H, m, 1H, BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.53 (1H, m, BzpipH-4) , 3.48 (2H, s, CH2C6H3F2) , 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.92-1.76 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -110.5; m/z : 578 [M+H] + .
Compuesto 311: N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil) -5- (4 - (4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.61 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.00-6.94 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F) , 6.87 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz, 2H de C6H4F) , 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.42 (1H, m, cHexH-1) , 4.09 (1H, m, cHexH-4), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.78 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4) , 3.16 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.07-2.02 (3H, m, 3H de cHexH-2, H-4, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5), 1.90-1.75 (9H, m, 9H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -123.6; m/z: 560 [M+H] + .
Compuesto 312: N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil) -5-(4 - (4-fluorofenoxi ) piperidin- 1-carbonil ) icolinamida . XH RM (CDC13) d 8.61 (1H, m, piH-6) , 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.01-6.94 (4H, m, 2 x 2H de C6H4F) , 6.89-6.84 (4H, m, 2 x 2H de C6H4F) , 4.52 (1H, m, cHexH-1 o PhOpipH-4), 4.42 (1H, m, cHexH-1 o PhOpipH-4), 4.09 (1H, m, cHexH-4)), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.06-1.75 (12H, m, PhOpipH-3, H-5, cHexH-2, H-3, H-5, H-6) ; 19F RMN (CDC13) d -122.5, -123.5; m/z: 536 [M+H] + ( ( [M+H] + experimental 536.2416, C30H31F2N3O4 requiere [M+H] + 536.2356).
Compuesto 313: 5- (3- (4-cianofenoxi) azetidin- 1 -carbonil ) -N- ( 1- (3 , 5-difluorobencil ) piperidin- - il ) picolinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.74 (1H, m, piH-6), 8.19 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 8.03 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.86 (1H, m, NH) , 7.55 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.82 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.75 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4)f 5.02 (1H, m, AzH-3), 4.61 (2H, dd, J 10.5, 6.0 Hz, 2H de AzH-2, H-4) , 4.27 (2H, m, 2H de AzH-2, H-4), 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.42 (2H, s, CH2C6H3F2) , 2.76 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 1.95 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.58 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d; m/z : 533 [M+H] + (([M+H]+ experimental 532.2160, C29H27F2 5O3 requiere [M+H] + 532.2155) .
Compue_3to 314: 5 - ( 3 - (4 -cianofenil ) - 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] pirazin- 7 -carbonil) -N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 - il ) picolinamida . H RMN (CDC13) d 8.71 (1H, d, J 2.5 Hz , piH-6), 8.30 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 8.00 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.92 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.88 (2H, d, J 6.0 Hz, C6H3F2H-2, H-6), 6.68 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 5.07 (2H, s a, 2H de triazolopyrazine) , 4.27 (2H, s a, 2H de triazolopyrazine) , 4.14 (2H, m, 2H de triazolopyrazine), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.49 (2H, s, CH2C6H3F2 ) , 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.68 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDCI3) d -110.5; m/z: 583 [M+H]+.
Compuesto 315: N- ( (1S, 4S) -4- (4 -cianofenoxi ) ciclohexil) -6- (4- (4-metoxibenzoil)piperidin-l-carbonil)nicotinamida. ¾ RMN (CDCI3) d 8.92 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6) , 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.61 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.57 (2H, d, J 2H de C6H4CN) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.43 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.62 (1H, m, cHexH-1), 4.12 (1H, m, cHexH-4), 3.93 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.11 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6), 2.04-1.73 (10H, ra, 2H de cHexH-2, H-6, cHexH-3, H-5, BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -61.6, -114.9; m/z: 568 [M+H] + ( ( [M+H] + experimental 567.2632, C33H34N4O5 requiere [M+H]+ 567.2602) .
Compuesto 316: N- (( cis) - - (4 - fluorofenoxi ) ciclohexil )- 6 -(4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida. 1H RMN (CDCI3) d 8.93 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.65 (1H, dd, J 8.0, 0.5 Hz, piH-3) , 7.00-6.94 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de CSH4F) , 6.86 (2H, dd, J 9.0, 4.5 Hz , 2H de C6H4F) , 6.29 (1H, d, J 8.0 Hz , H) , 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH- 2, H-6), 4.44 (1H, m, cHexH-1) , 4.11 (1H, m, cHexH-4), 3.95 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.26 (1H, ddd, J 10.5, 10.0, 3.5 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.10 (ddd, J 11.5, 10.0, 3.0 Hz , 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.09-1.73 (12H, m, BzpipH-3, H-5, cHexH-2, H- 3, H-5, H-6) ; 19F RM (CDCl3) d -123.4; m/z : 560 [M+H] + ( [M+H] + experimental 560.2511, C32H3 FN305 requiere [M+H] + 560.2555).
Compuesto 317: N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -6- (4 - (4-metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.62 (iH, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.30-7.25 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.02-6.94 (4H, ra, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F) , 6.32 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.03 (1H, m, pipH-4) , 3.93 (1H, ra, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.52 (1H, m, BzpipH-4) , 3.47 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.25 (1H, d, J 11.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, ra, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.16 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.81 (3H, ra, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.68-1.54 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDCI3) d -115.9; m/z: 560 [M+H] + ( [M+H] + experimental 559.2708, C32H35FN404 requiere [M+H] + 538.2715) .
Compuesto 318: 6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4-il) nicotinamida . XH RMN (CDCI3) d 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6) , 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4OCH3) , 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H40CH3) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4OCH3) , 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4OCH3) , 6.30 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.93 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, 1 x OCH3) , 3.80 (3H, s, 1 x OCH3) , 3.52 (1H, m, BzpipH-4) , 3.45 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.10 (1H, ddd, J 12.0, 10.0, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.14 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.92-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 571 [M+H] + ( [M+H] + experimental 571.2895, C33H38 405 requiere [M+H] + 571.2915) .
Compuesto 319: 6- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 - il) nicotinamida .
XH RMN (CDC13) d 8.90 (1H, d, J 1.5 Hz , piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3 o C6H4CN) , 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3 o C6H4CN) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3 o C6H4CN) , 6.85 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H40CH3 o C6H4CN) , 6.43 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.69 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.79 (3H, s, OCH3) , 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.51 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.16 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.03-1.93 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 554 [M+H] + .
Compuesto 320: 6- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) nicotinamida .
*H RMN (CDC13) d 8.86 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6) , 8.10 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.64 (1H, d, J 8.5 Hz , piH-3), 7.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.25 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.96 (1H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.90 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 6.16 (1H, m, NH) , 4.63 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, m, pipH-4), 3.84 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.51 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.48 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02-1.92 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5) , 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H- 5) ; m/z: 543 [M+H] + .
Compuesto 321: N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -6-(4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.93 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6), 8.15 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.62 (1H, d, J 8.5 Hz , piH-3), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 7.56 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 6.57 (1H, d, J 8.0 Hz, H) , 4.69 (1H, pentet, J 3.0 Hz, PhOpipH-4), 4.61 (1H, m, cHexH-1), 4.10 (1H, m, cHexH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H- 6) , 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.49 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.11-2.04 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5, cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 1.98-1.73 (9H, m, 9H de PhOpipH-3, H-5, cHexH-2, H-3, H-5, H-6); m/z: 550 [M+H]+.
Compuesto 322: 6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4-il) nicotinamida. aH RMN (CDC13) d 8.84 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.53 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 6.90 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.80 (2H, m, C6H3F2H-2, H-6), 6.62 (1H, tt, J 9.0, 2.0 Hz, C6H3F2H-4), 6.21 (1H, d, J 8.0 Hz , NH) , 4.64 (1H, heptet, J 3.0 Hz, PhOpipH-4) , 3.96 (1H, m, pipH-4) , 3.85 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, ddd, J 13.0, 9.0, 3.5 Hz, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.47 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.42 (2H, s, CH2C6H3F2) , 2.78 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.13 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.00-1.95 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.81 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.56 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -110.5; m/z: 560 [M+H] + .
Compuesto 323: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) - 6 - (4 - (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) nicotinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4) , 7.63 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de 1 x C6H4CN) , 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de 1 x C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz , 1 x C6H4CN) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 6.94 (1H, d, J 8.0 Hz, H) , 4.70 (1H, pentet, J 3.0 Hz, PhOpipH-4) , 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.20 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 549 [M+H] + .
Compuesto 324: 6- (4- (4 -cianofenoxi ) iperidin-1-carbonil) -N- ( ( cis) -4- (4 -fluorofenoxi ) ciclohexil ) nicotinamida .
H RMN (CDCI3) d 8.94 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6) , 8.16 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.67 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.97 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F) , 6.85 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.28 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.44 (1H, s a, cHexH-1), 4.11 (1H, m, cHexH-4) , 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.09-1.98 (5H, m, 5H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, -5), 1.90-1.73 (7H, m, 7H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -123.3; m/z : 543 [M+H] * ([ +H]+ experimental 543.2511, C3iH3iFN404 requiere [M+H] + 543.2402) .
Compuesto 325: N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3 - il ) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida. 1H RMN (CDCI3) d 9.57 (1H, s, H) , 8.94 (1H, m, piH-6), 8.47 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.32 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.11-7.06 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H4F) , 6.97-6.93 (3H, m, 2H de C6H4F, N, O-piH-3) , 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.81 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.54 (1H, m, BzpipH-4) , 3.28-3.11 (2H, ra, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.92-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RM (CDCl3) d -118.6; m/z: 555 [M+H] + ( [M+H] + experimental 555.2267, C31H2F 405 requiere [M+H] + 555.2039).
Compuesto 326: 6 - (4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1 -carbonil) -N- (6- (4 -fluorofenoxi) piridin-3- il ) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 9.42 (1H, s, H) , 8.94 (1H, m, piH-6), 8.42 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.33 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4) , 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.60 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.08 (4H, m, 2H de C6H4CN, 2H de C6H4F) , 6.97-6.94 (3H, m, 2H de C6H4F, N, O-piH-3), 4.71 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, 6), 3.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.07-1.94 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -118.3; m/z: 538 [M+H]+ ([M+H]+ experimental 538.1985, C3oH24F 504 requiere [M+H]+ 538.1885) .
Compuesto 327: 6 - (4 - (4 - fluorobencil ) iperazin- 1 -carbonil ) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 - il) nicotinamida . *H RMN (CDCI3) d 8.89 (1H, d, J 1.5 Hz , piH-6) , 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.62 (1H, d, J 7.5 Hz , piH-3), 7.30-7.21 (4H, m, 2H de C6H4F, 2H de C6H4OCH3) , 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.34 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.80 (5H, m, 2H de piz, OCH3) , 3.52 (2H, m, 2H de iz) , 3.50 (2H, s, CH2C6H4F o CH2C6H4OCH3) , 3.49 (2H, s, CH2C6H4F o CH2C6H4OCH3) , 2.89 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.54 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.41 (2H, m,t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.19 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RM (CDCl3) d -115.5; m/z : 546 [M+H] + .
Compuesto 328: 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil ) -N- (1- (4 -fluorobencil) piperidin-4 - il) nicotinamida .
XH RMN (CDC13) d 8.92 (1H, m, piH-6) , 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.36-7.25 (4H, m, 2 x 2H de C5H4F) , 7.06-6.97 (4H, m, 2 x 2H de CSH4.F) , 6.60 (1H, d, J 7.0 Hz, NH) , 4.06 (1H, m, pipH-4), 3.80 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 3.63 (2H, s, 1 x CH2C5H4F) , 3.51 (4H, m, 2H de piz, 1 x CH2C6H4F) , 2.99 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.54 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.41 (2H, t, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.33 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.06 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.75 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDCI3) d -114.5, -115.4; m/z: 534 [M+H]+.
Compuesto 329: 5- (4- (3 , 4-difluorobenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 -il) picolinamida . XH RMN (CDCI3) d 8.52 (1H, m, piH-6), 8.16 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.84 (1H, d, J 7.0 Hz, NH) , 7.79 (2H, m, piH-4, 1H de C6H3F2) , 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.93 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 6.85 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 6.79 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.57 (1H, m, BzpipH-4), 3.93 (1H, m, pipH-4), 3.73 (3H, s, 0CH3) , 3.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.42 (2H, s, CH2C5H4OCH3) , 3.34 (1H, m, BzpipH-4), 3.06 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H- 6), 2.13 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.97-1.80 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.75-1.52 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -101.2, -106.6; m/z : 577 [M+H] + .
Compuesto 330: 5- (4- (3 , 4-difluorobenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3 - il ) picolinaraida . 1H RMN (CDCI3) d 8.77 (1H, m, 1 x ArH) , 8.51 (1H, d, J 2.5 Hz , 1 x ArH) , 8.45 (2H, dd, J 5.0, 3.5 Hz , 2 x ArH) , 8.42 (1H, s, 1 x ArH) , 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1 x ArH) , 7.99 (1H, m, 1 x ArH) , 7.22-7.18 (4H, m, 4 x ArH) , 7.15-6.56 (3H, m, 3 x ArH) , 4.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.33-3.22 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.07-2.02 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.86 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -101.1, -106.5, -118.6; m/z: 561 [M+H]+.
Compuesto 331: 5- (4- (2 , 4-difluorobenzoil) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil ) piperidin-4 - il ) picolinamida . ? RMN (CDCI3) d 8.59 (1?, d, J 1.5 Hz, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92-7.84 (3H, m, H, piH-4, 1H de C6H3F2) , 7.24 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.00 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 6.88 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.64 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, ,m pipH-4) , 3.80 (3H, s, OCH3) , 3.74 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H40CH3) , 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, dd, J 11.0, 8.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.99 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.76-1.63 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -101.3, -11.6.5; m/z : 577 [M+H] + .
Compuesto 332: N- (( cis) -4 - (4 -cianofenoxi ) ciclohexil )- 6 - (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) nicotinamida . XH RMN (CDC13) d 8.91 (1H, d, J 1.5 Hz , piH-6) , 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.67 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3) , 7.58 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4CN) , 7.28 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.00 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F) , 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.19 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.62 (1H, m, cHexH-1), 4.12 (1H, m, cHexH-4) , 3.82 (2H, m, 2H de piz) , 3.51 (4H, m, 2H de piz, CH2C6H4F) , 2.55 (2H, m, 2H de piz) , 2.42 (2H, m, 2H de piz), 2.10 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6) , 1.94 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6 o 2H de cHexH-3, H-5), 1.84-1.71 (4H, 2H de cHexH-3, H-5, 2H de cHexH-2, H-6 o cHexH-3, H-5) , ; 19F RMN (CDC13) d -115.5; m/z: 542 [M+H] + .
Compuesto 333: 4- (6- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-1-carbonil) nicotinamido) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo. ? RMN (CDCI3) d 8.91 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.58 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.51 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3) , 7.21 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 4.68 (1H, m, PhOpipH-4), 4.09 (3H, m, 3H de PhOpipH-2, H-6, pipH-2, H-4, H-6) , 3.94-3.80 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, pipH-2, H-4, H-6) , 3.07- 3.62 (1H, m, 1H de PhOpipH-2( H-6, pipH-2, H-4, H-6), 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, pipH-2, H-4, H-6) , 2.85 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.10-1.80 (8H, m, PhOpipH-3, H-5, pipH-3, H-5) , 1.45 (9H, s, C(CH3)3) ; m/z: 534 [M+H]+, 478 [M+H-C4H8] + .
Compuesto 334: 6- (4- (4-fluorobencil) iperazin-1-carbonil ) -N- ( 6 - (4 - fluorofenoxi ) piridin- 3 - il ) nicotinamida . ^ RMN (CDC13) d 9.56 (1H, s, H) , 8.83 (1H, d, J 2.0 Hz, N,0-piH-6) , 8.38 (1H, d, J 2.5 Hz, piH-6) , 8.27 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, piH-4), 8.00 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , N, O-piH-4), 7.31 (1H, d, J 8.0 Hz, N,0-piH-3), 7.20 (2H, m, 2H de 1 x C6H4F) , 7.03 (4H, m, 4H de 1 x C6H4F) , 6.94 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4F) , 6.88 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-3) , 3.76 (2H, m, 2H de piz) , 3.44 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.36 (2H, m, 2H de piz) , 2.47 (2H, m, 2H de piz) , 2.33 (2H, m, 2H de piz) ; 19F RMN (CDCI3) d -115.3, -118.5; m/z: 530 [M+H] + .
Compuesto 335: 6- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-1-carbonil) -N- (piperidin-4-il) nicotinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.58 (3H, m, 2H de C6H4CN, NH) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.68 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 4.69 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.07 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.69 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.47 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.12 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.74 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.10-1.81 (6H, m, PhOpipH-3, H-5, 2H de pipH-3, H-5), 1.48 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 434 [M+H]+.
Compuesto 336: 6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida. 2H RMN (CDC13) d 8.95 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6), 8.19 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.67 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.20 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C5H4N) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.72 (1H, d, J 7.0 Hz , NH) , 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4N) , 4.69 (1H, m, PhOpipH-4), 4.08 (1H, m, pipJ-4), 3.93-3.86 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (2H, s, CH2C6H4N) , 3.50 (1H, m, PhOpipH- 2, H-6), 3.28 (4H, m, pyrrolidineH-2 , H-5) , 3.09 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.35 (6H, m, 2H de pipH-2, H-6, pyrrolidineH-3 , H-4), 2.08-1.86 (8H, m, pipH-3, H-5, PhOpipH- 3, H-5) ; m/z: 594 [M+H]+.
Compuesto 337: 6 - (4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4-morfolinobencil) piperidin-4-il) nicotinamida. *H RMN (CDC13) d 8.92 (1H, m, piH-6) , 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.69 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.25 (2H, m, 2H de C6H4N) , 6.96 (2H, d, J 9.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 6.29 (1H, d, J 7.0 Hz, NH) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.87, 3.85 (4H, d sistema AB, J 5.0 Hz, 2 x morfolinaH-2 , H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.55 (3H, m, CH2C6H4N, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.17, 3.15 (4H, d sistema AB, J 4.5 Hz, 2 x morfolinaH-3 , H-5) , 2.96 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, dd, J 12.0, 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5) , 1.81-1.69 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5); m/z: 610 [M+H]+.
Compuesto 338: 6 - (4 - (4 -cianofenoxi) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida. *H RMN (CDC13) d 8.92 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.16 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.69 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.38 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3) , 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCF3) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.22 (1H, m, NH) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.06 (1H, m, pipH-4), 3.94-3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.58 (2H, s, CH2C6H4OCF3) , 3.50 (1H, m, PhOpipH-2, H-6), 2.93 (2H, m, 2H de,pipH-2, H-6), 2.25 (2H, dd, J 11.5, 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6),2.05 (4H, m, pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.84-1.67 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -57.9; m/z: 609 [M+H] + .
Compuesto 339: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4- (trifluorometil) fenil) piperazin-l-carbonil) picolinamida . *H RMN (CDC13) d 8.63 (1H, m, piH-6) , 8.27 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.93 (1H, m, NH) , 7.92 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH- 4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN o C6H4CF3) , 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4CF3) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4CF3) , 6.94 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN o C6H4CF3) , 4.00 (3H, m, pipH-4, 2H de piz) , 3.57 (4H, m, CH2C6H4CN, 2H de piz) , 3.31 (4H, m, 4H de piz) , 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.24 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -61.6; m/z: 577 [M+H] + .
Compuesto 340: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4-(4 -cianofenil ) piperazin-l-carbonil ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.63 (1H, m, piH-6), 8.25 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.90 (2H, ra, NH, piH-4), 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 7.52 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de 1 x C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 6.87 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 4.03-3.90 (3H, m, pipH-4, 2H de piz), 3.60 (2H, m, 2H de piz), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.36 (4H, m, 4H de piz) , 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 534 [M+H]+.
Compuesto 341: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorofenil)piperazin-l-carbonil)picolinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.63 (1H, m, piH-6) , 8.26 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, piH-3) , 7.93 (1H, d, J 8.0 Hz, H) , 7.91 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.62 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.99 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.89 (2H, m, 2H de C6H4F) , 3.99 (3H, m, pipH-4, 2H de ???) , 3.57 (3?, m, CH2C6H4CN, 2H de piz) , 3.18 (2H, m, 2H de piz) , 3.07 (2H, m, 2H de piz), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.24 (2H, mdd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.03 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -122.6; m/z: 527 [M+H]+.
Compuesto 342: 5- (4- (2 , 4-difluorobenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida . 2H RMN (CDC13) d 9.90 (1H, s, H) , 8.67 (1H, m, 1 x piH-6), 8.41 (1H, d, J 2.0 Hz, 1 x piH-6), 8.36-8.33 (2H, m, 2 x piH) , 7.95 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1 x piH-4), 7.89 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 7.13-7.08 (4H, ra, 4H de C6H4F) , 7.00 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 6.97 (1H, d, J 9.0 Hz, 1 x piH-3), 6.90 (1H, ddd, J 11.5, 9.0, 2.5 Hz, 1H de C6H3F2) , 4.64 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.43 (1H, m, BzpipH-4), 3.19 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.12 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.08 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.90 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.78 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCI3) d -101.1, -116.5, -118.6; m/z: 562 [M+H] + ( [M+H] + experimental 561.1844, C32H35N503 requiere [M+H] + 561.1744) .
Compuesto 343: 6- (4- (2 , -difluorofenoxi) iperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 9.79 (1H, s, NH) , 8.92 (1H, m, piH-6), 8.47 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6), 8.34 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, , O-piH-4), 8.08 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.36 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.11-7.01 (4H, m, C6H4F) , 6.99-6.92 (2H, m, N, O-piH-3, 1H de C6H3F2) , 6.90-6.76 (2H, m, 2H de C6H3F2) , 4.47 (1H, m, PhOpipH-4) , 3.92 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 1.98 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.93-1.80 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d -117.4, -118.5, -127.3; m/z : 549 [M+H] + .
Compuesto 344: 6- (4- (2 , 4-difluorofenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4-il) nicotinamida .
XH RMN (CDC13) d 8.91 (1H, m, piH-6), 8.21 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.57 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.25 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.97 (1H, td, J 9.0, 5.5 Hz , 1H de C6H3F2) , 6.89-6.75 (4H, m, 2H de C6H4OCH3, 2H de C6H3F2) , 4.45 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, 1H de pipH-4), 3.92-3.85 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.79 (3H, s, OCH3) , 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.44-3.37 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.97 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.27 (2H, dd, J 11.5, 10.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04-1.90 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.72 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RM (CDCl3) d -117.7, -127.3; m/z: 565 [M+H] + .
Compuesto 345: N- ( 1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6 - (4-(2 , 4 -difluorofenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.65 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.98 (1H, dt, J 5.0, 9.0 Hz, 1H de C6H3F2H-5 o H-6), 6.86 (1H, m, 1H de C6H3F2H-3), 6.79 (1H, m, 1H de C6H3F2H-5 o H-6), 6.24 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.47 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.95-3.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.42 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.06-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RM (CDC13) d -117.6, -127.3; m/z: 560 [M+H] + .
Compuesto 346: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (2 , 4 -difluorobenzoil) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.89 (1H, m, piH-6), 8.10 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.87 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz , 1H de C6H3F2) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CSH4CN) , 7.58 (1H, m, piH-3), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.99 (1H, ddd, J 9.5, 9.0, 2.5 Hz, 1H de C6H3F2) , 6.89 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 6.50 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (3H, s, CH2C6H4CN) , 3.40 (1H, m, BzpipH-4), 3.21 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, ddd, J 11.5, 10.5, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.08-2.01 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.89-1.72 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d - 101.5, -106.5; m/z: 572 [M+H] + .
Compuesto 347: 6- (4- (2 , 4-difluorobenzoil) piperidin-1-carbonil ) -N- ( 1 - (4 -metoxibencil ) piperidin-4 - il ) nicotinamida .
XH RMN (CDC13) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.86 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz , 1H de C6H3F2) , 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 6.98 (1H, m, 1H de C6H3F2) , 6.92-6.84 (3H, m, 2H de C5H4OCH3, 1H de C6H3F2) , 6.39 (1H, d, J 7.5 Hz, H) , 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, 0CH3) , 3.51 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.39 (1H, m, BzpipH-4) , 3.21 (1H, ddd, J 10.5, 9.0, 3.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.90 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.89-1.76 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d - 101.6, -106.5; m/z : 577 [M+H]+.
Compuesto 348: 6- (4- (2 , 4-difluorobenzoil) iperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3 - il ) nicotinamida . ?? RMN (CDCI3) d 9.81 (1H, s, NH) , 8.91 (1H, m, piH-6), 8.48 (1H, d, J 2.5 Hz, N,0-piH-6), 8.34 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N,0-piH-4), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.87 (1H, dt, J 8.5, 6.5 Hz, 1H de C6H3F2) , 7.35 (1H, d, J 8.0 Hz, piH- 3), 7.10-6.85 (3H, m, N,0-piH-3, 2H de C6H3F2) , 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.78-3.73 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.40 (1H, m, BzpipH-4), 3.23-3.07 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.08 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.90-1.74 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -101.3, -106.5, -118.6; m/z: 561 [M+H]+.
Síntesis de los Compuestos 349 y 350 Acoplamiento de la 1- tert-butiloxicarbonil-3-fluoro-4-aminopiperidina A una mezcla del ácido piridincarboxílico crudo (2.15 g con aproximadamente un 66% de pureza, 3.86 mmol, 1.0 eq) y 1-fcert-butil-3 -fluoro-4 -aminopiperidina (0.84 g, 3.86 mmol, 1.0 eq) se añadió dimetilformamida (40 mL) seguida de trietilamina (1.31 mL, 9.64 mmol, 2.5 eq) . Tras la adición de HATU (1.47 g, 3.86 mmol, 1.0 eq) , la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de repartirla entre EtOAc (300 mL) y agua-NaHC03 (1:1, 300 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (250 mL) , agua (300 mL) y salmuera (250 mL) antes de secar (Na2S0 ) y concentrar a presión reducida. Tras MPLC (0?10% de MeOH- CH2C12) , se obtuvo el material acoplado (1.41 g, 64%) como un aceite de color amarillo pálido; iH RMN (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6) , 8.11 (1H, dt, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.56 (1H, d, J 6.0 Hz, NH) , 7.50 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.65 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.47 (0.5H, m, 0.5H de pipH-3) , 4.31 (2.5H, m, 0.5H de pipH-3, pipH-4, 1H de pipH-2), 4.00 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.84 (1H, m, 1H de pipH-6), 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.23 (1H, m, 1H de pipH-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.90 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.08-1.92 (2H, m, 2H de pipH-5, BzpipH-3, H-5), 1.91-1.80 (4H, m, 4H de pipH-5, BzpipH-3, H-5), 1.47 (9H, s, C(CH3)3); 19F R N (CDCI3) d -189.3 (d, J 47.5 Hz) ; m/z: 569 [M+H]+.
Desprotección del grupo tert-butiloxicarbonilo A una solución de la tert-butiloxicarbonilpiperidina (1.41 g, 2.48 mmol, 1.0 eq) en diclorometano (25 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (2.5 mL de una solución 4.0 M en dioxano, 9.93 mmol, 4.0 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se formó un residuo durante el curso de la reacción. Se añadió Et20 (100 mL) para obtener un precipitado después de sonicar, que se aisló por filtración. El sólido resultante se secó al vacío para obtener el diclorhidrato de fluoropiperidina como un sólido de color naranja pálido (1.32 g, cuantitativo), que se utilizó sin purificación posterior; lK RMN (D6-DMSO) d 8.96 (2H, m, CONH, piH-6) , 8.30 (1H, dt, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.62 (1H, dd, J 8.0 Hz, piH-3), 6.99 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.93, 4.75 (1H, 2m, pipH-3) , 4.46 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.32 (1H, m, pipH-4), 3.78 (3H, s, OCH3) , 3.69 (1H, m, BzpipH-4), 3.57-3.50 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.28-3.10 (3H, m, 1H de pipH-2, 1H de pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08-2.94 (2H, m, 1H de pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.02 (1H, m, 1H de pipH-5) , 1.82 (2H, m, 1H de pipH-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.63 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.55-1.47 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (D6-DMSO) d -188.6 (d, J 50.0 Hz) ; m/z: 469 [M+H] + .
Compuesto 349 A una suspensión del diclorhidrato de fluoropiperidina (0.250 g, 0.462 mmol, 1.0 eq) en diclorometano (5.0 mL) se añadió diisopropiletilamina (0.28 mL, 1.617 mmol, 3.5 eq) para formar una solución transparente. Se añadió bromuro de 4-cianobencilo (0.100 g, 0.508 mmol, 1.1 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de verterla en NaHC03 (40 mL) . Las fases orgánicas se extrajeron con CH2C12 (3 x 40 mL) , se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. Tras MPLC (3?5% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo cianobencilpiperidina (0.162 g, 60%) como una espuma blanca; IR (película) 3313, 2953, 1662, 1622, 1599, 1544, 1448, 1259, 1170, 1027, 971, 912, 848, 731 cm"1; ¾ R (CDC13) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.07 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.48 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.33 (1H, m, NH) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C^OCHa) , 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.70, 4.53 (1H, m, pipH-3) , 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, 0CH3) , 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.63 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.54 (1H, m, BzpipH-4) , 3.28-3.09 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6) , 2.80 (1H, m, 1H de pipH-2) , 2.30-2.17 (3H, m, 1H de pipH-6, 1H de pipH-5, 1H de pipH-2) , 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.67 (1H, m, 1H de pipH-5) ; 13C RMN (CDC13) d 199.9, 167.2, 165.3, 163.7, 155.8, 147.5, 143.8, 136.1, 132.2, 130.8, 130.6, 129.2, 128.5, 122.6, 118.8, 114.0, 111.1, 89.5 (90.7, 88.4, d, J 178.5 Hz) , 61.7, 56.5 (56.7, 56.3, J 25.0 Hz) , 55.5, 52.3 (52.4, 52.1, J 17.5 Hz) , 51.7, 46.7, 42.6, 41.9, 29.9 (29.9, 29.8 J 6.5 Hz) , 28.6 (28.8, 28.4, J 28.0 Hz) ; 19F RMN (CDCl3) d -188.5 (d, J=55 Hz) ; m/z: 584 [M+H] + ( [M+H] + experimental 584.2711, C33H34FN504 requiere [M+H] + 584.2668) .
Compuesto 350 A una suspensión del diclorhidrato de fluoropiperidina (0.100 g, 0.185 mmol , 1.0 eq) en diclorometano (2.0 mL) se añadió diisopropiletilamina (0.112 mL, 0.647 mmol, 3.5 eq) para formar una solución transparente. Se añadió bromuro de trifluorometoxibencilo (0.035 mL, 0.218 mmol, 1.2 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de verterla en NaHC03 (50 mL) . Las fases orgánicas se extrajeron con CH2Cl2 (3 x 45 mL) , se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. Tras MPLC (0?10% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo trifluorometoxipiperidina (0.076 g, 64%) como una espuma blanca; IR (película) 3314, 3074, 2953, 1665, 1623, 1600, 1509, 1449, 1260, 1221, 1169, 1028, 971, 732 era"1; XH RMN (CDC13) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CsH40CH3) , 7.48 (1H, d, J 8.5 H, piH-3), 7.33 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CeH4OCF3), 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz , 2H de C6H4OCF3) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.69, 4.52 (1H, m, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.58-3.50 (3H, m, CH2CeH40CF3, BzpipH-4), 3.28-3.08 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-2 o H-6), 2.82 (1H, m, 1H de pipH-2 o H-6), 2.26-2.14 (3H, m, 1H de pipH-5, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.94-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.66 (1H, m, 1H de pipH-5) ; 13C RMN (CDC13) d 200.0, 167.2, 165.3, 163.7, 155.8, 148.4, 147.4, 136.7, 136.1, 130.8, 130.0, 128.5, 122.7, 120.9, 114.0, 89.7 (90.9, 88.6 J 178.5 Hz), 61.4, 56.3 (56.5, 56.2 J 25.4 Hz) , 55.5, 52.4 (52.5, 52.3 J 18.2 Hz), 51.6, 46.7, 42.6, 41.9, 29.9 (30.0, 29.9 J 6.6 Hz) , 28.6 (28.8, 28.4 J 17.7 Hz); 19F RMN (CDCl3) d -57.9, -188.4; m/z: 644 [M+H] + ( [M+H] + experimental 643.2534, C33H34F4N4O5 requiere [M+H] + 643.2538) .
Compuesto 349: N- (( trans) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida . XH RMN (CDC13) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-4) , 8.07 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.48 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.33 (1H, m, H) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.70, 4.53 (1H, m, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.63 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.09 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6), 2.80 (1H, m, 1H de pipH-2), 2.30-2.17 (3H, m, 1H de pipH-6, 1H de pipH-5, 1H de pipH-2) , 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.67 (1H, m, 1H de pipH-5) ; 19F RMN (CDC13) d -188.5; m/z : 584 [M+H] + .
Compuesto 350: N- ( (trans) -3-fluoro-1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.48 (1H, d, J 8.5 H, piH-3), 7.33 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCF3) , 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.69, 4.52 (1H, m, pipH-3), 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.58-3.50 (3H, m, CH2C6H4OCF3, BzpipH-4), 3.28-3.08 (3H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-2 o H-6) , 2.82 (1H, m, 1H de pipH-2 o H-6) , 2.26-2.14 (3H, m, 1H de pipH-5, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.94-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.66 (1H, m, 1H de pipH-5) ; 19F RM (CDCl3) d -57.9, -188.4; m/z: 644 [M+H] + . ] Compuesto 351: N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -6- (4-(4-cianofenoxi) piperidin-l-il) piridazin-3 -carboxamida . 1H RMN (CDC13) d 8.01 (1H, d, J 9.0 Hz, pzH-4 o H-5), 7.86 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz , 2H de OC6H4CN) , 7.61 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CH2C6H4CN) , 7.02 (1H, d, J 10.0 Hz, pzH-4 o H-5) , 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de OC6H4CN) , 4.72 (1H, m, PhOpipH-4), 3.98 (3H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6, pipH-4), 3.86-3.78 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (dd, J 11.0, 9.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.13-1.93 (6H, m, PhOpipH-3, H-5, 2H de pipH-3, H-5) , 1.61 (1H, m, pipH-5) ; m/z: 522 [M+H] + .
Compuesto 352: N- ( ( trans) -3-fluoro-1- (4- (pirrolidin- 1-il) bencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil)piperidin-l-carbonil) nicotinamida. XH RMN (CDC13) d 8.89 (1H, m, piH-6), 8.09 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.52 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.13 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 7.03 (1H, d, J 8.0 Hz, H) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.51 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.65, 4.48 (1H, m, pipH-3), 4.13 (1H, m, pipH-4), 3.87 (4H, m, OCH3 , 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54-3.47 (3H, m, NCH2C6H4N, BzpipH-4), 3.26 (6H, m, 4H de pyrrolidine, 1H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6) , 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.84 (1H, d, J 11.5 Hz, 1H de pipH-2), 2.19-2.12 (3H, m, 1H de pipH-2, H-5, H-6), 2.08-1.97 (5H, m, 4H de pyrrolodine, 1H de BzpipH-3, H-5), 2.94-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.61 (1H, 1H de pipH-5); 19F RMN (CDCl3) d -188.4; m/z: 528 [M+H]+.
Compuesto 353: N- (( rans) -3-fluoro-1- (4-isopropoxibencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.88 (1H, m, piH-6), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.50 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H40iPr) , 7.15 (1H, m, NH) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.83 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H40iPr) , 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.67, 4.50 (1H, m, pipH-3), 4.52 (1H, m, OCH(CH3)2), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.54, 3.47 (2H, d sistema AB, J 13.0 Hz, CH2C6H40) , 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.22 (2H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-6) , 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.83 (1H, d, J 11.0 Hz, 1H de pipH-2) , 2.21-2.10 (3H, 1H de pipH-2, H-5, H-6), ,2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.76 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F MN (CDCl3) d -188.4; m/z : 617 [M+H] + .
Compuesto 354: N- ( ( trans) -1- (4-ciano-3-fluorobencil) -3-fluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin-1-carbonil) nicotinamida. RMN (CDC13) d 8.88 (1H, m, piH-6) , 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.57 (1H, dd, J 7.5, 6.5 Hz, 1H de C6H3FCN) , 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.30 (1H, d, J 7.0 Hz, H) , 7.23 (2H, m, 2H de C6H3FCN) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 4.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.71, 4.54 (1H, m, pipH-3) , 4.17 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.63 (2H, s, CH2C6H3FCN) , 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.09 (3H, 2H de BzpipH-2, H-6, 1H de pipH-2, H-6) , 2.80 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6), 2.33-2.17 (3H, m, pipH-2, H-3, H-6) , 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.68 (1H, m, pipH-5); 19F RMN (CDC13) d -106.6, -188.5; m/z: 602 [M+H] + ( [M+H] + experimental 602.2589, C33H33F2N504 requiere [M+H] + 602.2813).
Compuesto 355: 6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (oxazol -4 - ilmetil ) iperidin-4 - il ) nicotinamida . XH RMN (CDC13) d 8.91 (1H, m, piH-6) , 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.86 (1H, d, J 1.0 Hz , 1H de oxazole) , 7.61-7.26 (3H, ra, 2H de C6H4CN, 1H de oxazole), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.18 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.02 (1H, ra, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de PhOpipH- 2, H-6) , 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.53 (2H, s, CH2oxazole) , 3.50 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.96 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.26 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.07-1.99 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH- 3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 516 [M+H] + .
Compuesto 356: 6- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (tiazol -2 -ilmetil ) piperidin-4 -il ) nicotinamida . ½ RMN (CDCI3) d 8.91 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.71 (1H, dd, J 6.5, 2.0 Hz, 1H de thiophene) , 7.58 (3H, m, piH-3, 2H de C6H4CN) , 7.27 (1H, dd, J 6.5, 3.5 Hz, 1H de thiophene), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.56 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4), 4.05-3.91 (3H, m, pipH-4, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.89 (2H, s, CH2thiophene) , 3.69 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.52 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.97 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.37 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 531 [M+H] + .
Compuesto 357: N- ( 1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4 -(4 - (dimetilcarbamoil) fenoxi ) piperidin- 1-carboniDpicolinamida. XH RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.92 (1H, d, J 8.0 Hz, H) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 2H de C6H4CN) , 7.47 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.40 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CON (CH3) 2) , 6.91 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CON (CH3) 2) , 4.66 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.38 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.05 (6H, s, N(CH3)2), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, dd, J 10.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.20 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 595 [M+H]+.
Compuesto 358: 5- (4- (4 -acetilfenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il ) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.61 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.25 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.94 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4COCH3) , 7.90 (1H, m, NH) , 7.89 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4COCH3) , 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4) , 4.00-76 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.40 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.82 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.55 (3H, s, COCH3) , 2.23 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, HT6), 2.04-1.91 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 566 [M+H] + .
Compuesto 359: 5- (4- (4-acetilfenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4 -fluorofenoxi) piridin-3 - il) picolinamida . 1H RMN (CDC13) d 9.89 (1H, s, H) , 8.68 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.41 (1H, 2.5 Hz , N,0-piH-6) , 8.34 (2H, m, piH-3, N,0-piH-4) , 7.96 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COCH3) , 7.09 (4H, m, C6H4F) , 6.95 (3H, m, 2H de C6H4COCH3, N,0-piH-3) , 4.75 (1H, m, PhOpipH-4) , 3.98 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.42 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.56 (3H, s, COCH3) , 2.04-1.93 (4H, m, PhOpipH-3, H-5) ; m/z : 555 [M+H] + .
Compuesto 360: 5- (4- (4- (dimetilcarbamoil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi)piridin-3-il)picolinamida. ? RMN (CDC13) d 8.90 (1H, s, NH) , 8.69 (1H, m, piH-6), 8.41 (1H, d, J 3.0 Hz, N,0-piH-6) , 8.35 (2H, m, piH-3, N,0-piH-4) , 7.96 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.40 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CON (CH3) 2) , 7.10 (4H, m, C6H4F) , 6.97 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3 ) , 6.92 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4C0N (CH3) 2) , 4.68 (1H, m, PhOpipH-4), 3.95 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.89 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.66 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.41 (1H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.06 (6H, s, N(CH3)2) , 2.02 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5) , 1.91 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5; 19F RM (CDCl3) d -118.5; m/z: 584 [M+H] + .
Compuesto 361: N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4- (trifluorometil) fenoxi) piperidin- 1- il ) piridazin-3 -carboxamida. ?? RMN (CDC13) d 8.00 (1H, d, J 9.5 Hz, piH-4 o H-5) , 7.87 (1H, d, J 8.0 Hz , NH) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.56 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.01 (2H, d, J 8.5 Hz, piH-4 o H-5) , 7.00 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CF3) , 4.71 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.03-3.94 (3H, m, pipH-4, 2H de Ph0pipH:2, H-6), 3.86- 3.78 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.22 (2H, dd, J 11.0, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.12-1.93 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.64 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -61.6; m/z: 565 [M+H] + ( [M+H] + experimental 565.2567, C30H3iF3N6O2 requiere [M+H] + 565.2533) .
Compuesto 362: N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6 - (4- (4 -metoxibenzoil) piperidin-l-il ) piridazin-3 -carboxamida . ?? RMN (CDCI3) d 7.99 (1?, d, J 9.5 Hz , piH-4 o H-5), 7.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H40CH3) , 7.87 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.00 (1H, m, piH-4 o H-5) , 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.52 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.89 (3H, s, OCH3) , 3.58 (1H, m, BzpipH-4), 3.55 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.28 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6) , 2.03-1.87 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, BzpipH-3, H-5)1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -61.6, -114.9; m/z : 539 [M+H] + ( [M+H] + experimental 539.2782, C3iH34 603 requiere [M+H] + 539.2765).
Compuesto 363: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il )- 6 - (4 - (4-nitrofenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6), 8.20 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N02) , 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.97 (2H, d, J 9.5 Hz , 2H de C6H4N02) , 6.44 (1H, d, J 8.0 Hz , H) , 4.75 (1H, heptet, J 3.0 Hz, PhOpipH-3), 4.00 (1H, m, pipH-4) , 3.92 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.56 (2H, s, CH2CSH4CN) , 3.51 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.20 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.12-2.00 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.90 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 569 [M+H]+.
Compuesto 364: 6- (4- (4-aminofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) nicotinamida . 1H RMN (CD3OD) d 8.90 (1H, m, piH-6) , 8.33 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.80 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.70 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.67 (1H, d, J 9.0 Hz , piH-3), 6.84 (4H, s, C6H4NH2) , 4.53 (1H, m, PhOpipH-4), 4.15 (2H, s, CH2C6H4NH2) , 4.10 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.97 (1H, m, 1H de PhOpipH-2f H-6) , 3.77 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.63 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.37 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.86 (2H, dd, J 11.5, 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.13 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5 o pipH-3, H-5), 2.04-1.73 (6H, m, 2H o 4H de pipH-3, H-5, 2H o 4H de PhOpipH-3, H-5); m/z: 539 [M+H]+.
Compuesto 365: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4- (pirrolidin-l-il)benzoil) piperidin-1-carbonil) picolinamida. ?? RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.23 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.94 (1H, d, J 8.5 Hz , H) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C5H4N) , 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, C6H4CN) , 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4N) , 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.73 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.51 (1H, m, BzpipH-4), 3.37 (4H, m, 4H de pyrrolidine) , 3.21-3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.80 (2H, , 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, pipH-2, H-6), 2.06-2.00 (7H, m, 4H de pyrrolidine, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.91-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 605 [ +H] + .
Compuesto 366: 6 - (4 - (4 -acetamidofenoxi ) iperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) nicotinamida . ?? RMN (CDC13) d 8.91 (1H, m, piH-6) , 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, piH-4), 7.63 (1H, m, piH-3) , 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.39 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc) , 7.15 (1H, s, NHAc) , 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc) , 6.31 (1H, d, J 8.5 Hz, NHCO) , 4.56 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.70 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.58 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.48-3.42 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 9.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (3H, s, COCH3) , 2.08-1.92 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); /z: 581 [M+H] + .
Compuesto 367: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il )- 6 - (4 - (4- (metilsulfonamido) fenoxi) piperidin-1-carbonil) nicotinamida. XH RMN (CDC13) d 8.91 (1H, m, piH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.64 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3) , 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.20 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4NHMs) , 6.90 (2H, d, J 9.0 Hz , C6H4NHMs) , 6.31 (1H, d, J 8.5 Hz, NHCO), 4.78 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.90 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.46 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.96 (3H, s, S02CH3) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.06-1.94 (5H, m, '2? de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.85 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 617 [M+H] + .
Compuesto 412: 6- (4- (3 -acetamidofenoxi )piperidin-l- carbonil ) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 - il) nicotinamida . XH RMN (CDC13) d 8.89 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6) , 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.62 (1H, d, J 7.5 Hz, piH-3), 7.35 (2H, m, NHAc, C6H4NHAcH-2 ) , 7.22 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.19 (1H, t, J 8.0 Hz , C6H4NHAcH- 5 ) , 6.89 (1H, m, C6H4NHAcH-4 o H-6), 6.85 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.66 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NHAcH-4 o H-6), 6.29 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.60 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.69 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H- 6), 2.15 (5H, m, NHCOCH3 , 2H de pipH-2, H-6), 2.03-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 587 [M+H] + .
Compuesto 413: 6 - (4 -( 3 -acetamidofenoxi ) piperidin- 1- carbonil ) -N- (1- (4 -fluorobencil) piperidin-4 - il ) nicotinamida . XH RMN (CDCI3) d 8.89 (1H, m, piH-6), 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.56 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.54 (1H, s a, C6H4NHAcH-2) , 7.36 (1H, s, NHAc) , 7.29-7.25 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.18 (1H, t, J 8.5 Hz, C6H4NHAcH- 5 ) , 6.99 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.90 (1H, d, J 8.5 Hz , C6H4NHAcH-4 o H-6), 6.65 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, C6H4NHAcH-4 o H-6) , 6.58 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.59 (1H, m, PhOpipH-4), 4.00 (1H, m, pipH-4), 3.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.66 (1H, ra, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.47 (1H, s, CH2C6H4F) , 3.43 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.14 (5H, m, NHCOCH3, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02-1.90 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -115.8; m/z: 574 [M+H] + .
Compuesto 414: 6- (4- (3-acetamidofenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) iridin-3-il) nicotinaraida . 1H RMN (CDCI3) d 9.85 (1H, s, NH) , 8.93 (1H, d, J 1.5 Hz, piH-6), 8.45 (1H, d, J 2.5 Hz, ?,?-???-6), 8.30 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N,0-piH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , piH-4)7.66 (1H, s, NHAc) , 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.34 (1H, s a, C6H4NHAcH-2) , 7.17 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH- 5 ) , 7.09-7.06 (4H, m, C6H4F) , 6.90 (2H, m, C6H4NHAcH-4 o H-6, N,0-piH-3), 6.64 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH-4 o H-6), 4.56 (1H, m, PhOpipH-4) , 3.93-3.77 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.59 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.33 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.13 (3H, s, NHC0CH3) , 1.95-1.89 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.82 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -118.5; m/z: 570 [M+H]+.
Compuesto 415: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (trifluorometilsulfonil) fenoxi ) piperidin- 1 -carbonil) picolinamida. 1H R N (CDC13) d 8.87 (1H, s, piH-4 o piH-6) , 8.08 (1H, s, piH-4 o piH-6) , 7.93 (2H, d, 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.64 (1H, m, 1 x H) , 4.94 (1H, m, 1 x H) , 7.72 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.05 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.56-3.41 (3H, m, BzpipH-4, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.13 (4H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, CH2CH2CH2NHCO) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.71 (2H, dd, J 7.0, 6.5 Hz, CH2CH2CH2NHCO) , 2.20 (2H, dd, J 12.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.89 (2H, m, CH2CH2CH2NHCO) , 1.76 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.46 (9H, s, C(CH3)3) ; 19F RMN (CDC13) d -78.7; m/z : 656 [M+H] + .
Compuesto 416: 3- (5- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-ilcarbamoil) -2- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-1-carbonil) iridin-3-il) ropilcarbamato de tert-butilo. XH RMN (CDCI3) d 8.87 (1H, s, piH-4 o H-6), 8.08 (1H, s, piH-4 o H-6), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.60 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.64 (1H, m, NH) , 4.94 (1H, m, NHCOOC(CH3)3) , 4.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.04 (1H, m, pipH-4), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.52-3.41 (2H, m, BzpipH-4, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.17-3.08 (4H, m, 2H de BzpipH-2, H-6, CH2CH2CH2NHCO) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.71 (2H, dd, J 7.0, 6.5 Hz, CH2CH2CH2NHCO) , 2.20 (2H, dd, J 12.0, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.02 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.94-1.82 (3H, m, 1H de BzpipH-3, H-5, CH2CH2CH2NHCO) , 1.76 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.46 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 724 [M+H]+, 624 [M+H-C02-C6H4] + .
Compuesto 417: N- ( 1 - (4 -cianofenil ) piperidin-4 - il ) - 6 - (4 - (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) nicotinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.86 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.57 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.29-7.24 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.00 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.87 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 6.85 (1H, m, H) , 4.23 (1H, m, pipH-4) , 3.99 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 3.75, 3.73 (2H, 2d, sistema AB, J 5.0 Hz, 2H de piz) , 3.48 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.46 (2H, m, 2H de piz) , 3.07 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.49, 2.48 (2H, 2d sistema AB, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.38, 2.37 (2H, 2d sistema AB, J 5.0 Hz, 2H de piz), 2.13 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.66 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -115.4; m/z: 527 [M+H] + .
Compuesto 418: 6- (4- (4-cianofenoxi) iperidin-1-carbonil) -N- (1- (4 -cianofenil ) piperidin-4 - il ) nicotinamida . ¾ RMN (CDCI3) d 8.90 (1H, m, piH-6) , 8.09 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 7.54 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.47 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de 1 x C6H4CN) , 6.88 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4CN) , 6.79 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.68 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.25 (1H, m, pipH-4) , 3.92-3.81 (4H, m, 2H de pipH-2, H-6, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.46 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.07 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 2.03-1.94 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.85 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 535 [M+H]+.
Compuesto 419: N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il ) - 5 - (4 - (tiofeno-2-carbonil) piperidin-l-carbonil) picolinamida . ""? RMN (CDC13) d 8.60 (1H, m, piH-6), 8.24 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.93 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 7.88 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.75 (1H, dd, J 3.5, 1.0 Hz, thiopheneH-3 o H-5), 7.68 (1H, dd, J 5.0, 1.0 Hz, thiopheneH-3 o H-5), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.16 (1H, dd, J 5.0, 3.5 Hz, thiopheneH-4) , 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.78 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.41 (1H, m, BzpipH-4), 3.18 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6) , 2.81 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.87 (3H,m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 542 [M+H] + .
Compuesto 420: 6 - (4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) piperidin-4-il) nicotinamida. XH RMN (CDC13) d 8.90 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6) , 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.73 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4S02CH3) , 7.57 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4S02CH3) , 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.09 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 6.95 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN o C6H4S02CH3) , 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN o C6H4S02CH3), 4.67 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.26 (1H, m, pipH-4) , 3.93 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 3.78 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.45-3.37 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.09 (2H, t, J 12.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 3.00 (3H, s, S02CH3) , 2.10 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.98-1.90 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z : 588 [M+H] + .
Compuesto 421: 6- (4- (4-fluorobencil) iperazin-1-carbonil) -N- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) piperidin- 4-il) nicotinamida. XH RMN (CDC13) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.06 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , piH-4) , 7.73 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4S02CH3) , 7.46 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.25 (2H, m, 2H de C6H4F) , 6.99 (3H, m, NH, 2H de C6H4F) , 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4S02CH3) , 4.24 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 3.74, 3.73 (2H, 2d sistema AB, J 5.0 Hz, 2H de piz) , 3.48 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.46 (2H, m, 2H de iz) , 3.08 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 3.00 (3H, s, S02CH3) , 2.50, 2.48 (2H, 2d sistema AB, J 5.0 Hz, 2H de piz) , 2.38, 2.36 (2H, 2d sistema AB, J 5.0 Hz, 2H de piz) , 2.11 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.68 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F R (CDCl3) d -115.4; m/z: 581 [M+H] + .
Compuesto 422: 6 - (4 - (4 -cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4 -fluorofenil ) piperidin-4 - il) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.63 (1H, m, piH-6), 7.85 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.69 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3) , 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 6.89 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.55 (2H, m, 2H de C6H4F) , 4.70 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.58 (1H, m, pipH-4), 3.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 o PhOpipH-2, H-6), 3.78-3.71 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 o PhOpipH-2, H-6), 3.57-3.47 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 o PhOpipH-2, H-6), 3.17 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6 o PhOpipH-2, H-6), 2.21-1.94 (7H, 7H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.88 (1H, m, 1H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5); 19F RMN (CDCI3) d -127.1; m/z: 528 [M+H]+.
Compuesto 423: 6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-1-carbonil ) -N- (1- (4 -metoxifenil) piperidin-4 - il ) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.92 (1H, m, piH-6) , 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.63 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.59 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C5H4CN) , 6.92 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H40CH3) , 6.84 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.45 (1H, d, J 8.0 Hz, H) , 4.69 (1H, m, PhOpipH-4), 4.12 (1H, m, pipH-4) , 3.93-3.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6, PhOpipH-2, H-6) , 3.77 (3H, s, 0CH3), 3.71 (1H, m, 1H de pipH-2, H-6, PhOpipH-2, H-6) , 3.53-3.49 (3H, m, 3H de pipH-2, H-6, PhOpipH-3, H-6) , 2.85 (2H, t, J 11.5 z, 2H de pipH2, H-6) , 2.15 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 2.06-1.98 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.74 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 540 [M+H] + .
Compuesto 424: 6- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin- 1 -carbonil) -N- (1- (3 - ( trifluorometoxi ) bencil ) piperidin-4 -il) nicotinamida. XH MN (CDCl3) d 8.91 (1H, m, piH-6), 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.65 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.33 (1H, t, J 8.0 Hz, C5H4OCF3H-5) , 7.24 (2H, m, C6H4OCF3H-2 and H-4 o H-6), 7.10 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H4OCF3H-4 o H-6), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.22 (1H, d, J 8.0 Hz , H) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.94 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.88 (3H, s, OCH3 ) , 3.54 (3H, m, CH2C6H40CF3, BzpipH-4) , 3.26 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.21 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.04 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5), 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -57.7; m/z: 625 [M+H] + .
Compuesto 425: 6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (3 -metoxibencil) piperidin-4 -il) nicotinamida .
XH R N (CDCI3) d 8.90 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.93 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de COC6H4OCH3) , 7.57 (1H, d, J 7.5 Hz, piH-3) , 7.22 (1H, t, J 8.0 Hz , C6H4OCH3H- 5 ) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4OCH3) , 6.89 (2H, m, C6H4OCH3H-2 and H-4 o H-6) , 6.80 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, C6H4OCH3H-4 o H-6) , 6.59 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.87 (3H, s, 1 x OCH3) , 3.80 (3H, s, 1 x 0CH3) , 3.53 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.51 (1H, m, BzpipH-4), 3.24 (1H, ddd, J 14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.10 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.91 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.04-2.00 (3H, m, 2H de pipH-3, H-5, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.91-1.79 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 571 [M+H]+.
Compuesto 426: N- ( (3S,4i?) -3-fluoro-l- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-1-carbonil) nicotinamida. XH RMN (CDC13) d 8.89 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.53 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.09 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 5.97 (1H, d, J 1.0 Hz, isoxazoleH-4 ) , 4.70-4.62 (1.5H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, 0.5H de pipH-3), 4.49 (0.5H, dt, J 5.0, 9.5 Hz, 0.5H de pipH-3) , 4.12 (1H, m, pipH-4), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.64 (2H, s, CH2isoxazole) , 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.26-20 (2H, m, 1H de pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.11 (1H, t, J 11.0 Hz , 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.84 (m, 1H de pipH-2), 2.41 (3H, d, J 1.0 Hz, isoxazoleCH3) , 2.32 (1H, m, 1H de pipH-6) , 2.27-2.18 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de pipH-5) , 2.02 (1H, m, BzpipH-3, H-5) , I.92-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5)1.63 (1H, m, 1H de pipH-5) ; 19F R N (CDCl3) d -188.6; m/z: 565 [M+H] + .
Compuesto 427: N- ( (3S, 4i¾) -3-fluoro-1- ( (2-metiltiazol-4-il) metil ) piperidin-4- il ) -6 - (4 - (4 -metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil)nicotinamida. XK RMN (CDC13) d 8.94 (1H, m, piH-6), 8.16 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 6.96 (2H, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.95 (1H, s, thiazoleH-4 ) , 4.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.55 (1H, ddt , J 50.0, 5.0, 9.5 Hz, pipH-3) , 4.15 (1H, m, pipH-4), 3.92 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.71, 3.64 (2H, 2d sistema AB , J 13.0 Hz, CH2thiazole) , 3.51 (1H, m, BzpipH-4), 3.29-3.20 (2H, m, 1H de.pipH-6, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.10 (1H, dd, J 12.5, II.0 Hz, 1H BzpipH-2, H-6), 2.89 (1H, m, 1H de pipH-2), 2.71 (3H, s, thiazoleCH3) , 2.27-2.12 (3H, m, 1H de pipH-2, 1H de pipH-5, 1H de pipH-6) , 2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.91-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) , 1.61 (1H, m, 1H de pipH-5) ; 19F RM (CDC13) d -188.6; m/z : 581 [M+H] + .
Compuesto 428: 6 - (4 - (4 -acetamidofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (3- (trifluorometoxi ) bencil ) piperidin-4 - il)nicotinamida. lU RMN (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6) , 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.58 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3) , 7.38 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc) , 7.32 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4OCF3H-5) , 7.31 (1H, m, 1 x H) , 7.23 (2H, m, C6H4OCF3H-2, H-4 o H-6) , 7.09 (1H, d, J 8.0 Hz , C6H4OCF3H-4 o H-6), 6.86 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHAc) , 6.49 (1H, m, 1 x NH) , 4.54 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.52 (2H, s, CH2C6H4OCF3) , 3.47-3.40 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.18 (2H, t, J 11.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6) , 2.14 (3H, s, NHC0CH3) , 2.04-1.90 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.80 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -57.7; m/z: 640 [M+H] + .
Compuesto 429: 6- (4- ( 3 -acetamidofenoxi ) iperidin-1-carbonil) -N- (1- (3- (trifluorometoxi ) bencil ) piperidin-4 -il) nicotinamida. ?? RMN (CDC13) d 8.89 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.48 (1H, s, 1 X NH) , 7.36 (1H, s, CsH4NHAcH- 2 ) , 7.32 (1H, m, C6H4NHAcH-5) , 7.24-7.16 (3H, m, C6H4OCF3H-2, H-4 o H-6, C6H4NHAcH-5) , 7.10 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H4OCF3H-4 o H-6), 6.90 (1H, d, J 8.0 Hz, C6H4NHAcH-4 o H-6) , 6.65 (1H, d, J 8.0 Hz , C6H4NHAcH-4 o H-6) , 6.50 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.59 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.67 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.52 (2H, s, CH2C6H4OCF3) , 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.18 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.15 (3H, s, NHCOCH3) , 2.08-1.91 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.81 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F MN (CDCl3) d -57.7; m/z: 641 [M+H]+.
Compuesto 430: 6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il)nicotinamida. XH RMN (CDCl3) d 8.81 (1H, m, piH-6) , 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.94 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.63 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.34 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H40CF3) , 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3) , 6.96 (2H, d, J 9.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 6.26 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.94 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.53 (1H, m, BzpipH-4) , 3.51 (2H, s, CH2C6H4OCF3) , 3.25 (1H, ddd, J 14.0, 10.0, 4.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.18 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.93-1.73 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -57.9; m/z: 626 [M+H] + .
Compuesto 431: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il )- 6 - (4 -(3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi)piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.83 (1H, m, piH-6) , 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.56-7.52 (3H, m, 2H de C6H4CN, piH-3), 7.39-3.37 (4H, m, 2H de C6H4CN, 1 x NH, C6H4NH-2) , 7.13 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5), 6.79 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NH-4 o H-6) , 6.58 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , C6H4NH-4 o H-6) , 6.26 (1H, d, J 7.5 Hz, 1 x NH) , 4.55 (1H, m, PhOpipH-4) , 3.96 (1H, m, pipH-4) , 3.82 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.61 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.49 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.42-3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.76 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.14 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 1.99-1.82 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.78 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.54 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.43 (1H, ,m cPrH-1) , 1.01 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3) , 0.79 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 608 [M+H]+.
Compuesto 432: 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H RM (CDC13) d 8.81 (1H, m, piH-6), 8.03 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.63 (1H, s, 1 x NH) , 7.50 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.36 (1H, s, C6H4NH-2) , 7.23-7.18 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.11 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5) , 6.92 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F) , 6.82 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, C6H4NH-4 o H-6) , 6.57 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NH-4 o H-6), 6.45 (1H, d, J 8.0 Hz , 1 x NH) , 4.52 (1H, m, PhOpipH-4) , 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.80 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.58 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.41 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.34 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.77 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.08 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 1.95-1.80 (5H, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.75 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.53 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.45 (1H, m, cPrH-1) , 0.99 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.77 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F RMN (CDC13) d -115.9; m/z: 601 [M+H] + .
Compuesto 433: 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il ) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 9.56 (1H, s, 1 x NH) , 8.85 (1H, m, piH-6) , 8.38 (1H, d, J 2.5 Hz, N,0-piH-6), 8.24 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N,0-piH-4), 8.04 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.56 (1H, s, 1 x H) , 7.36 (1H, s, C6H4NH-2), 7.34 (1H, d, J 8.5 Hz , piH-3), 7.11 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5), 7.03-6.99 (4H, m, C6H4F) , 6.86 (1H, d, J 8.5 Hz, N,0-piH-3), 6.78 (1H, dd, J 8.0, 1.5 Hz, C6H4NH-4 o H-6), 6.57 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, C6H4NH-4 o H-6), 4.52 (1H, m, PhOpipH-4), 3.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.74 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.52 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.27 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 1.91-1.76 (4H, m, PhOpipH-3, H-5) , 1.43 (1H, m, cPrH-1) , 0.99 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3) , 0.789 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F RMN (CDCI3) d -118.5; m/z: 596 [M+H] + .
Compuesto 434: N- ( ( cis) -4 - (4 -cianofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . XH RMN (CDCI3) d 8.85 (1H, m, piH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (1H, s, 1 X NH) , 7.48 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.40 (1H, s, C6H4NH-2), 7.11 (1H, t, J 8.0 Hz, C6H4NH-5) , 6.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.80 (1H, dd, J 8.0, 1.0 Hz, C6H4NH-4 o H-6), 6.64 (1H, d, J 8.0 Hz, 1 x NH) , 6.57 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, C6H4NH-4 o H-6) , 4.54 (2H, m, cHexH-1, PhOpipH-4), 4.04 (1H, m, cHexH-4) , 3.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.77 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.58 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.35 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.04 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-6) , 1.94-1.80 (4H, m, 4H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5) , 1.80-1.64 (6H, m, 6H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, PhOpipH-3, H-5) , 1.45 (1H, m, cPrH-1) , 0.99 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3) , 0.78 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3) ; m/z: 609 [M+H] + .
Compuesto 435: 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 - il) nicotinamida . 1H RM (CDC13) d 8.82 (1H, m, piH-6), 8.04 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , piH-4), 7.54 (1H, s, 1 x NH) , 7.52 (1H, d, J 8.5 Hz , piH-3), 7.36 (1H, s, C6H4NH-2), 7.15 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.11 (1H, t, J 8.5 Hz, C6H4NH-5) , 6.82 (1H, m, C6H4NH-4 o H-6), 6.79 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.57 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, C6H4NH-4 o H-6), 6.31 (1H, d, J 7.5 Hz , 1 x NH) , 4.53 (1H, m, PhOpipH-4), 3.93 (1H, m, pipH-4) , 3.81 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.73 (3H, s, 0CH3) , 3.59 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.39 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.33 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.79 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.08 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 1.96-1.71 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5) , 1.53 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.47-1.39 (1H, m, cPrH-1) , 1.00 (2H, m, 2H de cPrH-2( H-3), 0.77 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 613 [M+H]+.
Compuesto 436: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4-(4- (trifluorometiltio) fenoxi) iperidin-l-carbonil) piridazin-3-carboxamida. XH RMN (CDC13) d 8.42 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-5 o H-6), 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 8.01 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-5 o H-6) , 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4SCF3) , 7.46 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4SCF3) , 4.71 (1H, m, PhOpipH-4), 4.10-4.03 (2H, m, pipH-4, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.82 (1H, ddd, J 13.0, 8.5, 4.5 Hz, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.71-3.64 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.57 (2H, s, CH2CeH4CN) , 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.24 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.15-1.97 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -43.8; m/z: 625 [M+H]+.
Compuesto 437: 6- (4- (4-acetilfenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4 - il) iridazin-3 -carboxamida. ? RMN (CDC13) d 8.43 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-5 o H-6) , 8.07 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 8.01 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-5 o H-6) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4Ac) , 7.62 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de CSH4CN) , 6.96 (2H, d, J 9.5 Hz , 2H de C6H4Ac) , 4.78 (1H, m, PhOpipH-4), 4.11-4.04 (2H, m, pipH-4, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.89 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.72-3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.57 (2H, s, CH2C6H4CN) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.56 (3H, s, COCH3) , 2.23 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.16-2.02 (6H, m, 2H de pipH-3, H-5, PhOpipH-3, H-5), 1.67 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; m/z: 568 [M+H]+.
Compuesto 438: 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1-(4- (trifluorometoxi ) bencil ) iperidin-4 - il ) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.90 (1H, m, piH-6) , 8.13 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.63 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3) , 7.46 (2H, m, C6H4NH-2, 1 x H) , 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCF3) , 7.19-7.14 (3H, m, 2H de C6H4OCF3, C6H4NH-5) , 6.86 (1H, d, J 8.5 Hz, C6H4NH-4 o H-6) , 6.65 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , C6H4NH-4 o H-6), 6.23 (1H, d, J 8.0 Hz, 1 x NH) , 4.61 (1H, m, PhOpipH- 4) , 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.95-3.84 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.68 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.51 (2H, s, CH2C6H4OCF3) , 3.44 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.18 (2H, t, J 11.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.05-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H- 5) , 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.49 (1H, m, cPrH-1) , 1.08 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.85 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F RMN (CDCl3) d -57.9; m/z: 666 [M+H] + ( [M+H] + experimental 666.3879, C35H38F3 5O5 requiere [M+H] + 666.2898).
Compuesto 439: N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) iperidin-1-carbonil) nicotinamida. XH RMN (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.86 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4N) , 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.85 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.52 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 6.32 (1H, m, NH) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.79 (3H, s, OCH3) , 3.53 (1H, m, BzpipH-4), 3.49 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.38, 3.35 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine) , 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.19 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.02 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 1.98 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.91-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z: 611 [M+H]+.
Compuesto 440: 6 - (4 - (4 - (pirrolidin- 1-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.92 (1H, m, piH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4) , 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4N) , 7.56 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3) , 7.34 (2?, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCF3) , 7.14 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3) , 6.60 (1H, d, J 7.5 Hz , NH) , 6.52 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, ra, pipH-4) , 3.88 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.50 (2H, s, CH2C6H40CF3 ) , 3.38, 3.35 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 3.23 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.18 (2H, mdd, J 11.5, 10.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 1.98 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.92-1.76 (4H, m, BzpipH-3, H-5) , 1.63 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d -57.9; m/z: 665 [M+H] + .
Compuesto 441: 6- (4- (4- (pirrolidin-1-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (3- (trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.84 (1H, m, piH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4) , 7.80 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.25 (1H, t, J 7.5 Hz , C6H4OCF3H- 5 ) , 7.17 (2H, m, C6H4OCF3H-2, H-4 o H-6), 7.02 (1H, d, J 8.0 Hz , C6H4OCF3H-4 o H-6), 6.54 (1H, d, J 8.0 Hz , NH) , 6.46 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 4.64 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.95 (1H, m, pipH-4) , 3.82 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.46 (2H, s, CH2C6H4OCF3) , 3.42 (1H, m, BzzpipH-4) , 3.31, 3.29 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 3.17 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.02 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.78 (2H, ra, 2H de pipH-2, H-6), 2.12 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 1.99-1.95 (6H, m, 4H de pyrrolidine, 2H de pipH-3, H-5), 1.86-1.72 (4H, m, BzpipH-3, H-5) , 1.57 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -57.7; m/z: 665 [M+H] + .
Compuesto 442: N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (4- (pirrolidin- 1-il ) benzoil) piperidin-1-carbonil) nicotinamida. XH RMN (CDC13) d 8.82 (1H, m, piH-6), 7.86 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4N) , 7.57-7.52 (3H, m, 2H de C6H4CN, piH-3), 6.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.77 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.61 (1H, s a, cHexH-1), 4.11 (1H, m, cHexH-4), 3.88 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.48 (1H, ,m BzpipH-4), 3.38, 3.36 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine),' 3.23 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.12-2.09 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 1.98-1.90 (2H, m, 2H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5), 1.88-1.69 (8H, 8H de cHexH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d -118.6; m/z: 607 [M+H]+ ([M+H]+ experimental 606.3158, C36H39 504 requiere [M+H] + 606.3075) .
Compuesto 443: N- ( 1- (3 -fluoro-4-metoxibencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) iperidin-1-carbonil) nicotinamida. ¾ RMN (CDC13) d 8.91 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 7.59 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.08 (1H, dd, J 12.0, 2.0 Hz, C6H3FOCH3H-2) , 6.99 (1H, d, J 8.5 Hz , C6H3FOCH3H-6), 6.89 (1H, t, J 8.5 Hz , C6H3FOCH3H- 5 ) , 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 6.49 (1H, d, J 8.5 Hz, NH) , 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.89 (1H, m, 1H de BzpipH-32, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3) , 3.50 (1H, m, BzpipH-4), 3.43 (2H, s, CH2C6H3FOCH3) , 3.38, 3.36 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine) , 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.84 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.15 (2H, t, J 11.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 1.99 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.90-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5), 1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -135.6; m/z: 629 [ +H] + .
Compuesto 444: 6- (4- (4- (pirrolidin- 1-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-1-il)bencil)piperidin-4-il)nicotinamida. 1H RM (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de COC6H4N) , 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.15 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de CH2C6H4N) , 6.53 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de 1 x C6H4N) , 6.52 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de 1 x C6H4N) , 6.33 (1H, d, J 8.0 Hz , H) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.00 (1H, m, pipH-4) , 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.49 (1H, m, BzpipH-4), 3.43 (2H, s, CH2C6H4N) , 3.38, 3.35 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de 1 x pyrrolidine) , 3.28, 3.26 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de 1 x pyrrolidine), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.08 (1H, m, 1H de BzpipH- 2, H-6), 2.88 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.14 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.04-1.96 (10H, m, 2H de pipH-3, H-5, 4H de 2 x pyrrolidine), 1.90-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5) , 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 650 [M+H] + .
Compuesto 445: 6 - (4 - (4 -metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil ) -N- (piperidin-4 -il ) nicotinamida (como su sal diclorhidrato) 1H RMN (CDC13) d 8.99 (1H, s, piH-6) , 8.75 (3H, m, NH, NH2) , 8.30 (1H, dt , J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.98 (2H, d, J 9.0 Hz, C6H4OCH3) , 7.65 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.04 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.50 (1H, m, BzpipH-2, H-6), 4.06 (1H, m, pipH-4), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.73 (1H, m, BzpipH-4), 3.60 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.33-3.17 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.06-2.98 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 1.99-1.86 (3H, m, 3H de pipH-3, H-5, BzpipH-3, H-5), 1.77-1.65 (3H, m, 3H de pipH- 3, H-5, BzpipH-3, H-5), 1.60-1.49 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5, BzpipH-3, H-5); m/z: 452 [M+H]+.
Compuesto 446: N- (1- (4-isopropoxibencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) piperidin-1-carbonil)nicotinamida. *H RMN (CDC13) d 8.83 (1H, m, piH-6), 8.05 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.80 (2H, d, J 9.5 Hz , 2H de C5H4N) , 7.54 (1H, d, J 8.0, piH-3), 7.13 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H40iPr) , 6.76 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H40iPr) , 6.46 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4N) , 6.28 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.46 (1H, heptet, J 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.94 (1H, m, pipH-4), 3.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.43 (1H, m, BzpipH-4) , 3.39 (2H, s, CH2C6H4OiPr) , 3.31, 3.29 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 3.17 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.02 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.80 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.09 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 1.98, 1.96 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 1.92 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.87-1.67 (4H, m, 4H de BzpipH-3, H-5) , 1.55 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); m/z : 638 [M+H]+.
Compuesto 447: N- (1- (4-ciano-3-fluorobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) iperidin-1-carbonil) nicotinamida . ? RMN (CDC13) d 8.91 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4N) , 7.56 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.54 (1H, dd, J 8.0, 6.5 Hz, C6H3FCNH-H-5 o H-6), 7.26 (1H, d, J 10.0 Hz, C6H3FCNH-2), 7.22 (1H, d, J 8.5 Hz , C6H3FCNH-5 o H-6), 6.61 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 6.53 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4N) , 4.71 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (2H, s, CH2C6H4N) , 3.51 (1H, m, BzpipH-4), 3.38, 3.36 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolidine), 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.22 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.05, 2.03 (4H, 2d sistema AB, J 6.5 Hz, 4H de pyrrolinine) , 2.00 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) , 1.95-1.78 (4H, m, BzpipH-3, H-5) , 1.65 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -106.9; m/z: 624 [M+H]+.
Compuesto 448: N- ( 1- (4 -cianobencil) piperidin-4 - il ) -6 - (4-(4 - (ciclopropanosulfonamido) fenoxi ) piperidin- 1-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 8.45 (1H, m, piH-6), 8.08 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.61 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3) , 7.54 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.38 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.15 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4NHS02) , 6.82 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHS02) , 6.10 (1H, s, NHS02) , 6.04 (1H, d, J 7.5 Hz, H) , 4.51 (1H, m, PhOpipH-4), 3.97 (1H, m, pipH-4) , 3.84 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.46-3.38 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.76 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.36 (1H, m, cPrH-1), 2.15 (2H, dd, J 11.0, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.00-1.1.86 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.79 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.53 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.05 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3) , 0.88 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 644 [M+H]+.
Compuesto 449: 6- (4- (4- (ciclopropanosulfonamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)nicotinamida. 1H RM (CDC13) d 9.45 (1H, s, 1 x NH) , 8.95 (1H, m, piH-6) , 8.44 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.33 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , piH-4) , 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3) , 7.22 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHS02) , 7.20-7.08 (4H, m, C6H4F) , 6.94 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-piH-3), 6.89 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4NHS02) , 6.29 (1H, s, 1 x NH) , 4.58 (1H, m, PhOpipH-4), 3.99-3.93 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.88-3.83 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.41-3.36 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.43 (1H, m, cPrH-1), 2.01-1.91 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.84 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.12 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 0.94 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F RMN (CDC13) d -118.5; m/z: 632 [M+H]+.
Compuesto 450: N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- (trifluorometilsulfonil) fenoxi) piperidin-1-carboniDnicotinamida. ?? RMN (CDC13) d 8.91 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.15 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.96 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4S02) , 7.70 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.11 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4S02) , 6.14 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.79 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.94 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.57 (3H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6, CH2C6H4CN) , 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.21 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.14-1.98 (5H, m, 2H de ????-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.92 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5)1.62 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCI3) d -78.8; m/z: 656 [M+H] + .
Compuesto 451: N- ( (3S, 4K) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4- (trifluorometilsulfonil) fenoxi)piperidin-l-carbonil)nicotinamida. ¾ RMN (CDCI3) d 8.91 (1H, m, piH-6) , 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.96 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4S02) , 7.64 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.62 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6¾CN) , 7.44 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.11 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6¾S02) , 6.64 (1H, d, J 7.5 Hz, H) , 4.79 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.56 (1H, dtd, J 50.5, 9.5, 4.5 Hz, pipH-3) , 4.15 (1H, m, pipH-4) , 3.99-3.87 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.71 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 4.14, 4.09 (2H, 2d sistema AB, J 7.5 Hz, CH2C6H4CN) , 3.54 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.18 (1H, m, 1H de pipH-2) , 2.80 (1H, m, 1H de pipH-6), 2.13-2.18 (3H, m, 1H de pipH2, 1H de pipH-5, 1H de pipH-6), 2.10 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 2.04 (2H, m, 2H de PhOpipH-3, H-5), 1.91 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) , 1.63 (1H, m, 1H de pipH-5); 19F RM (CDC13) d -78.8, -188.6; m/z: 674 [M+H]+.
Compuesto 452: N- ( (3R,4R) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil)piperidin-l-carbonil) nicotinamida. El Compuesto 452 se separó de la mezcla racémica del Compuesto 349 utilizando cromatografía quiral en una columna (R, R) -Whelk-0 1 de 25 cm x 10 mm (sílice modificada con 4- (3 , 5-dinitrobenzamido) tetrahidrofenantreno unido covalentemente) , comercializada por Regís Technologies. El instrumento era un sistema TharSFC de HPLC semipreparativa, y la elución se realizó en régimen isocrático utilizando un 50% de MeOH con un 0.1% de dietilamina en dióxido de carbono supercrítico en una tasa de 14 mL/min y a 30 °C. El compuesto 452 era el pico que se eluía posteriormente (después de aproximadamente 21 minutos en las condiciones descritas anteriormente) . Los datos espectrales concuerdan con el Compuesto 349. El Compuesto 452 se sintetizó enantioselectivamente de forma independiente como se describe en el siguiente esquema de reacción: El primer paso de la síntesis se corresponde con método de Kwiatkowski , P. ; Beeson, T. D.; Conrad, J. C; MacMillan, D. W. C, J. Am. Chem. Soc . , 2011, 133(6) , 1738-1741, que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. 9-Epi-DHQA es {IR) - ( (2R) -5-etilquinuclidin-2-il) (6-metoxiquinolin-4-il) metanamina . La rotación óptica [a] del (3R, 4S) -3-fluoro-4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tert-butilo fue -20.0° (c 0.33, CH2C12) ; el valor en la bibliografía para el compuesto (3S,4i?) correspondiente es +21.6°. Remítase a la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N.° O 2010/128425.
Compuesto 453: N- ( (3S, 4S) -1- (4 -cianobencil ) -3-fluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-1-carbonil) nicotinamida. El Compuesto 453 se separó de la mezcla racémica del Compuesto 349 utilizando cromatografía quiral como se describe anteriormente con referencia al Compuesto 452. El Compuesto 452 era el pico que se eluía antes (después de aproximadamente 20 minutos en las condiciones descritas anteriormente) . Los datos espectrales concuerdan con el Compuesto 349.
Compuesto 454: N- (( cis) - 1- (4 -cianobencil )- 3 -fluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil) nicotinamida. 1H MN (CDC13) d 8.94 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6) , 8.14 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.46 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.93 (1H, m, NH) , 4.87 (0.5H, m, 0.5H de pipH-3) , 4.68 (1.5H, m, O .5H de pipH-3, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.28-4.12 (1H, m, pipH-4), 3.91 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.86 (3H, s, OCH3) , 3.64, 3.58 (2H, 2d sistema AB, J 14.0 Hz, CH2C6H4CN) , 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.28-3.16 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.91 (1H, m, 1H de pipH-6) , 2.41 (0.5H, d, J 13.0 Hz, 0.5H de pipH-2) , 2.26 (1.5H, m, 0.5H de pipH-2, 1H de pipH-6) , 2.10-1.98 (2H, m, 2H de pipH-5, BzpipH-3, H-5) , 1.91-1.80 (4H, m, 4H de pipH-5, BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDCl3) d -200.8 (c, J=63 Hz) ; m/z: 584 [M+H] + .
Compuesto 455: 6- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-(trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida . XH RMN (CDC13) d 8.91 (1H, m, piH-6), 8.13 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 8.00 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCF3 o C6H4COcPr) , 7.64 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C5H4OCF3 o C6H4COcPr) , 7.15 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3 o C6H4C0cPr) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCF3 o C6H4COcPr) , 6.30 (1H, d, J 7.5 Hz , NH) , 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4) , 3.92 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.51 (3H, m, CH2C6H4OCF3, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.86 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.62 (1H, tt, J 7.5, 4.5 Hz, cPrH-1) , 2.18 (2H, t, J 11.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.10-1.92 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.87 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.00 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); 19F RMN (CDC13) d -57.2; m/z : 651 [M+H] + .
Compuesto 456: N- ( 1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6 - (4 - (4- (ciclopropanocarbonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . XH RMN (CDCl3) d 8.91 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz , piH-4), 8.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr) , 7.62 (1H, d, J 7.5 Hz , piH-3), 7.60 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4C0cPr) , 6.40 (1H, d, 8.0 Hz, NH) , 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.96-3.88 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6), 3.72 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.52 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 2.83 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6), 2.62 (tt, J 7.5, 4.5 Hz, cPrH-1) , 2.20 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.05-1.94 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.89 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.61 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.01 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3); m/z: 593 [M+H]+.
Compuesto 457: 6- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) nicotinamida . H RMN (CDC13) d 9.63 (1H, s, NH) , 8.94 (1H, m, piH-6) , 8.46 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.34 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-piH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 8.01 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr) , 7.41 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.10-7.07 (4H, m, C6H4F) , 6.96 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4COcPr) , 6.95 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-piH-3), 4.74 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m; 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.86 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.65 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.41 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.62 (1H, tt, J 8.0, 4.5 Hz, cPrH-1), 2.11-1.94 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5), 1.89 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.01 (2H, m, 2H de CPrH-2, H-3) ; 19F RM (CDC13) d -118.5; m/z: 581 [M+H] + .
Compuesto 458: 6- (4- (4- ( ciclopropanocarbonil ) fenoxi) piperidin- 1-carbonil ) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4-il) nicotinamida. 1H RMN (CDC13) d 8.90 (1H, m, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 8.00 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr) , 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COcPr) , 6.85 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 6.38 (1H, d, J 7.5 Hz , H) , 4.73 (1H, m, PhOpipH-4), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.95-3.86 (2H, m, 2H de PhOpipH-2, H-6) , 3.79 (3H, s, 0CH3) , 3.71 (1H, m, PhOpipH-2, H-6) , 3.50 (3H, m, CH2C6H40CH3, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 2.90 (2H, m, 2H de pipH-2, H-6) , 2.62 (1H, tt, J 8.0, 4.5 Hz, cPrH-1), 2.20 (2H, t, J 11.0 Hz, 2H de pipH-2, H-6) , 2.02 (5H, m, 2H de pipH-3, H-5, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H- 5), 1.21 (2H, m, 2H de cPrH-2, H-3), 1.01 (2H, ra, 2H de cPrH-2, H-3) ; m/z: 597 [M+H] + .
Compuesto 459: N- (6- (4-cianofenoxi) iridin-3 - il ) -6- (4-(4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinaraida . XH RMN (CDC13) d 9.64 (1H, s, H) , 8.96 (1H, m, piH-6), 8.52 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.44 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4) , 7.87 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4S02CH3) , 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3) , 7.23 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.06 (1H, ra, N, O-piH-3), 7.03 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4S02CH3) , 4.75 (1H, m, PhOpipH-4) , 4.02 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6) , 3.88 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.66 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.45 (1H, m, 1H de PhOpipH-2, H-6), 3.04 (3H, s, S02CH3) , 2.18-1.96 (3H, m, 3H de PhOpipH-3, H-5) , 1.90 (1H, m, 1H de PhOpipH-3, H-5) ; m/z: 598 [M+H] + .
Compuesto 460: N- (6- (4 -cianofenoxi ) piridin-3 - il ) -6- (4-(4-metoxibenzoil)piperidin-l-carbonil)nicotinamida. 1H RMN (CDCI3) d 9.95 (1H, s, NH) , 8.93 (1H, d, J 2.0 Hz , piH-6) , 8.57 (1H, d, J 2.5 Hz , N, O-piH-6) , 8.46 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-piH-4) , 8.09 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.67 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.38 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3) , 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.06 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-piH-3), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.70 (1H, m, 1H de BzpipH- 2, H-6) , 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.79 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (1H, m, BzpipH-4), 3.24 (1H, ra, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.16 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.04 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.82 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); m/z: 562 [M+H]+.
Compuesto 461: N- ( (cis) -3-fluoro-l- (4- ( trifluorometoxi ) bencil) piperidin-4 - il ) -6 - (4 - (4 -metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida . XH RMN (CDC13) d 8.96 (1H, m, piH-6) , 8.17 (1H, dd, J 8.0, 2.0m Hz, piH-4) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.68 (1H, dd, J 8.0, 0.5 Hz, piH-3) , 7.36 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCF3) , 7.17 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4OCF3) , 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.57 (1H, d, J 9.0 Hz, NH) , 4.86 (0.5H, m, 0.5H de pipH-3), 4.68 (1.5H, m, 1H de BzpipH-2, H-6, 0.5H de pipH-3) , 4.33-4.15 (1H, m, pipH-4), 3.96 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.60, 3.55 (2H, 2d sistema AB, J 14.0 Hz, CH2C6H4OCF3) , 3.52 (1H, m, BzpipH-4), 3.31-3.22 (2H, m, 1H de pipH-2, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.11 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.95 (1H, m, 1H de pipH-6) , 2.39 (0.5H, d, J 12.5 Hz, 0.5H de pipH-2) , 2.24 (1.5 Hz, 0.5H de pipH-2, 1H de pipH-6), 2.05-1.97 (2H, m, 1H de pipH-5, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.81 (4H, m, 1H de pipH-5, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d -57.9, -200.8; m/z : 644 [M+H]+. ¦ Compuesto 462: N- ( 6 - ( -acetilfenoxi ) iridin-3 - il )- 6 - (4 - (4 -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) nicotinamida. XH RMN (CDCI3) d 9.98 (1H, s, NH) , 8.93 (1H, m, piH-6) , 8.56 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.42 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, 0-piH- 4) , 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.99 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4C0CH3) , 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.38 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.18 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4C0CH3) , 7.03 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3), 6.95 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.68 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.78 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.54 (1H, m, BzpipH-4), 3.23 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.15 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.59 (3H, s, COCH3) , 2.03 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.92-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H- 5) ; m/z: 579 [M+H] +.
Compuesto 463: N- (6- (4-cianofenoxi) piridin-3 - il ) -6- (4-(2 , 4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDC13) d 9.99 (1H, s, NH) , 8.90 (1H, m, piH-6), 8.57 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6), 8.46 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4) , 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.87 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz, C6H3F2H-6) , 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.34 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.22 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.05 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3), 7.00 (1H, m, C6H3F2H-3 o H-5), 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 2.5 Hz, C6H3F2H-3 o H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.42 (1H, m, BzpipH-4), 3.24-3.09 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.09 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H- 5), 1.91-1.72 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RM (CDC13) d -101.1, -106.5; m/z : 568 [M+H] + .
Compuesto 464: N- (6- (4-acetilfenoxi) iridin-3-il) -6- (4-(2,4 -difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RM (CDC13) d 9.62 (1H, s, NH) , 8.94 (1H, m, piH-6), 8.41 (1H, dd, J 8.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4), 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 8.01 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4COCH3) , 7.87 (1H, dt, J 6.5, 8.5 Hz, C6H3F2H-6) , 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.19 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4COCH3) , 7.04 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3), 6.99 (1H, m, C6H3F2H-3 o H-5), 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 8.4, 2.0 Hz, C6H3F2H-3 o H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.79 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.41 (1H, m, BzpipH-4) , 3.25-3.08 (2H, m, 2H de BzpipH-2 , H-6), 2.60 (3H, s, COCH3) , 2.08 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.91-1.74 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RM (CDCl3) d -101.3, -106.5; m/z: 585 [M+H] + .
Compuesto 465: 6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4- (metilsulfonil) fenoxi ) piridin-3 -il) nicotinamida. H RMN (CDC13) d 9.92 (1H, s, NH) , 8.94 (1H, m, piH-6), 8.59 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.45 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, 0-piH-4) , 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.95 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCH3 o C6H4S02CH3) , 7.93 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3 o C6H4S02CH3) , 7.39 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.30 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4S02CH3) , 7.07 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3), 6.96 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 7.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.88 (3H, s, OCH3) , 3.79 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.55 (1H, m, BzpipH-4) , 3.29-3.13 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 3.07 (3H, s, SO2CH3) , 2.03 (1H, m, 1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.93-1.81 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) ; m/z: 615 [M+H] + .
Compuesto 466: 6- (4- (2 , 4-difluorobenzoil) piperidin-1-carbonil ) -N- (6 - (4 - (metilsulfonil ) fenoxi ) piridin-3 -iDnicotinamida. ¾ R N (CDC13) d 10.00 (1H, s, H) , 8.91 (1H, m, piH-6), 8.60 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.46 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-piH-4), 8.07 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.96 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4S02CH3) , 7.87 (1H, dt , J 6.5, 9.0 Hz, C6H3F2H-6), 7.35 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.30 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4SO2CH3) , 7.07 (1H, d, J 8.5 Hz , N, O-piH-3), 6.99 (1H, m, C6H3F2H-3 o H-5) , 6.89 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 2.0 Hz, C6H3F2H-3 o H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.75 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.42 (1H, m, BzpipH-4), 3.25-3.09 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6) , 3.07 (3H, s, S02CH3) , 2.09 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91-1.75 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -101.2, -106.5; m/z : 621 [M+H] + .
Compuesto 467: N- (6- (4-fluorofenilsulfonil) piridin-3-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) nicotinamida . H RMN (CDCI3) d 10.11 (1H, s, NH) , 8.98 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.90 (1H, m, piH-6) , 8.63 (1H, dd, J 8.5, 2.5 Hz, N, O-piH-4) , 8.20 (1H, d, J 8.5 Hz , N, O-piH-3), 8.10-8.06 (3H, m, piH-4, 2H de C6H4F) , 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.39 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-3), 7.20 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.97 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.89 (3H, s, OCH3) , 3.76 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (1H, m, BzpipH-4), 3.21 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.04 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.94-1.76 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -103.6; m/z: 603 [M+H] + ( [M+H] + experimental 603.1692, C31H27FN406S requiere [M+H] + 603.1708).
Compuesto 468: N- ( 5 - (4 -cianofenoxi ) piridin-2 - il ) - 6 - (4 - (4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida. 1H RMN (CDC13) d 9.32 (1H, s, NH) , 8.97 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.50 (1H, d, J 2.5 Hz , N, O-piH-6), 8.41 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4) , 8.16 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.50 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.07 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3), 6.96 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.69 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.89 (3H, s, 0CH3) , 3.85 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.55 (1H, m, BzpipH-4), 3.22-3.10 (2H, m, 2H de BzpipH-2, H-6), 2.02 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.93-1.80 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); m/z: 562 [M+H] + .
Compuesto 469: N- (5- (4-cianofenoxi) iridin-2 - il ) -6- (4-(2,4 -difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . XH RMN (CDC13) d 9.72 (1H, s, NH) , 8.93 (1H, m, piH-6), 8.54 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6), 8.44 (1H, dd, J 9.0, 3.0 Hz, N, O-piH-4) , 8.10 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.88 (1H, dt, J 6.5, 9.0 Hz, C6H3F2H-6) , 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.40 (ÍH, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.23 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.06 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3), 7.00 (1H, m, C6H3F2H-3 o H-5), 6.90 (1H, ddd, J 11.0, 8.5, 2.0 Hz, C6H3F2H-3 o H-5), 4.67 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.77 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.42 (1H, m, BzpipH-4), 3.25-3.08 (2H, ra, 2H de BzpipH-2, H-6) , 2.09 (1H, m, 1H de BzpipH-3, H-5), 1.91-1.7.5 (3H, m, 3H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -101.2, -106.5; m/z: 568 [M+H]+.
Compuesto 470: 6- (4- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-1-carbonil ) -N- (1- (4 - ( tri fluororaetoxi ) bencil ) piperidin-4 -il)nicotinamida. lK RMN (CDC13) d 8.88 (1H, m, piH-6), 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.89 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F) , 7.63 (1H, d, J 7.5 Hz, piH-3) , 7.34 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCF3) , 7.26 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 7.16 (2H, d, J 7.5 Hz, 2H de C6H4OCF3) , 6.31 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.13 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.52 (2H, s, CH2C6H40CF3 ) , 3.16 (1H, tt, J 12.0, 3.5 Hz, BzpipH-4), 3.04 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.87-2.75 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.17 (2H, t, J 11.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.01 (4H, ra, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.79 (2H, qd, J 12.5, 4.0 Hz , 2H de BzpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d -57.9, -102.6; m/z: 649 [M+H] + .
Compuesto 471: N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) - 6- (4 -(4-fluorofenilsulfonil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.12 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4), 7.89 (dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F) , 7.63 (1H, m, piH-3), 7.61 (2H, d, J 8.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.27 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.36 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.13 (1H, ra, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, pipH-4), 3.56 (2H, s, CH2C6H4CN) , 3.17 (1H, tt, J 12.0, 4.0 Hz, BzpipH-4) , 3.04 (1H, t, J 12.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.85-2.74 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.20 (2H, dd, J 11.5, 9.5 Hz, 2H de pipH-2, H-6), 2.11-1.95 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.80 (qd, J 12.5, 4.0 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -102.6; m/z: 590 [M+H] + .
Compuesto 472: N- (6- (4 -cianofenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (4 -fluorofenilsulfonil) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida . ¾ RMN (CDCI3) d 9.61 (1H, s, NH) , 8.92 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6), 8.49 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6), 8.42 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, - O-piH-4) , 8.11 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz , piH-4), 7.89 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F) , 7.69 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.27 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4CN) , 7.06 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-piH-3) , 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.96 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.17 (1H, m, BzpipH-4), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.84 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.10 (1H, d, J 12.0 Hz, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.99 (1H, d, J 11.5 Hz, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.82 (2H, m, 2H de BzpipH-3, H-5) ; 19F RMN (CDC13) d -102.2; m/z: 586 [M+H] + .
Compuesto 473: N- (6 - (4 -acetilfenoxi ) piridin-3 - il ) -6- (4 -(4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida . 1H RMN (CDCI3) d 9.31 (1H, s, NH) , 8.95 (1H, m, piH-6), 8.45 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6), 8.38 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz, N, O-piH-4), 8.14 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 8.02 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4Ac) , 7.89 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz, 2H de C6H4F) , 7.49 (1H, d, J 8.0 Hz , piH-3), 7.27 (2H, t, J 8.5 Hz , 2H de C6H4F) , 7.20 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4Ac) , 7.05 (1H, d, J 9.0 Hz, N, O-piH-3), 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.01 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.17 (1H, m, BzpipH-4) , 3.06 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.60 (3H, s, COCH3) , 2.10 (1H, d, J 12.5 Hz , 1H de BzpipH-3, H-5) , 2.01 (1H, d, J 12.5 Hz, 1H de BzpipH-3, H-5) , 1.82 (2H, qd, J 12.5, 4.0 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5); 19F RMN (CDCI3) d -102.3; m/z: 603 [M+H] + ( [M+H] + experimental 603.1689, C31H27FN406S requiere [M+H] + 603.1708).
Compuesto 474: 6- (4- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -metoxibencil) piperidin-4 - il) nicotinamida. XH RMN (CDCI3) d 8.90 (1H, m, piH-6) , 8.13 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.91 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz , 2H de C6H4F) , 7.66 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.29 (2H, t, J 9.0 Hz, 2H de C6H4F) , 7.24 (2H, d, J 8.5 Hz , 2H de C6H4OCH3) , 6.88 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 6.31 (1H, d, J 8.0 Hz, NH) , 4.85 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.16 (1H, ra, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.02 (1H, m, pipH-4), 3.83 (3H, s, OCH3) , 3.48 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.19 (1H, tt, J 12.0, 3.5 Hz, BzpipH-4), 3.07 (1H, t, J 12.0 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.90-2.77 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.17 (2H, dd, J 11.5, 10.0 Hz , 2H de pipH-2, H-6), 2.03 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5) , 1.81 (2H, qd, J 12.5, 4.0 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.60 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDC13) d -102.6; m/z: 595 [M+H]+.
Compuesto 475: 6- (4- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-1-carbonil) -N- (1- ( 3 -metoxibencil ) piperidin-4 - il ) nicotinamida .
XH RMN (CDC13) d 8.88 (1H, d, J 2.0 Hz, piH-6) , 8.11 (1H, dd, J 8.5, 2.0 Hz, piH-4), 7.88 (2H, dd, J 9.0, 5.0 Hz , 2H de C6H4F) , 7.62 (1H, d, J 8.0 Hz, piH-3), 7.29-7.20 (3H, m, 2H de C6H4F, 1H de C6H4OCH3) , 6.91-6.88 (2H, m, 2H de C6H4OCH3) , 6.79 (1H, m, 1H de C6H4OCH3) , 6.35 (1H, d, J 7.5 Hz, NH) , 4.83 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.12 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 4.03 (1H, m, pipH-4), 3.81 (3H, s, OCH3) , 3.49 (2H, s, CH2C6H4OCH3) , 3.16 (1H, tt, J 12.0, 3.5 Hz, BzpipH-4), 3.04 (1H, t, J 11.5 Hz, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.88-2.74 (3H, m, 2H de pipH-2, H-6, 1H de BzpipH-2, H-6), 2.16 (2H, t, J 11.5 Hz , 2H de pipH-2, H-6) , 2.01 (4H, m, 2H de pipH-3, H-5, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.78 (2H, qd, J 12.5, 4.5 Hz, 2H de BzpipH-3, H-5), 1.59 (2H, m, 2H de pipH-3, H-5); 19F RMN (CDCl3) d -102.6; m/z: 595 [M+H] + .
Compuesto 476: N- (6 - (4 -cianofenoxi ) iridin-3 - il ) -6 - (4- (4 -fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) nicotinamida . H RMN (CDC13) d 9.87 (1H, s, NH) , 8.89 (1H, m, piH-6), 8.54 (1H, d, J 2.5 Hz, N, O-piH-6) , 8.44 (1H, dd, J 9.0, 2.5 Hz , N, O-piH-4), 8.06 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.68 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.35 (1H, d, J 7.5 Hz, piH-3), 7.25 (2H, m, 2H de C6H4F) , 7.22 (2H, d, J 8.5 Hz, 2H de C6H4CN) , 7.03 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F) , 6.99 (1H, d, J 8.5 Hz, N, O-piH-3), 3.83 (2H, m, 2H de piz) , 3.50 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.42, 3.41 (2H, 2d sistema AB, J 4.5 Hz, 2H de piz), 2.55, 2.53 (2H, 2d sistema AB, J 4.5 Hz, 2H de piz), 2.40, 2.38 (2H, 2d sistema AB, J 4.5 Hz, 2H de piz); 19F RMN (CDC13) d -115.2; m/z: 537 [M+H] + .
Compuesto 491: N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4 -fluorobencil) piperazin- 1- il) piridazin-3 -carboxamida . El Compuesto 491 se preparó como se indica a continuación: El ácido 6 -cloropiridazin-3 -carboxílico (0.96 g, 6.2 mMol) se disolvió en diclorometano (20 mL) y se trató con diclorhidrato de 4-amino-l- (4 -cianobencil ) iperidina (1.79 g, 6.2 mMol) , HATU (2.37gf 6.2 mMol) y DIEA (3.6 mL, 3.3 eq.). La reacción se agitó a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, y después se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida .
El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un 2% de metanol en diclorometano.
XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=10.0 Hz, 1H, NH) , 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.46 (d, J=8.0 Hz , 2H) , 4.02 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H) , 2.81 (m, 2H) , 2.29 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) ; m/z= 356.05 (M+H)+; m/z= 354.11 (M-H) + Paso 2 El producto del Paso 1 (109 mg, 0.306 mMol) se disolvió e CH3CN (3 mL) y se trató con 4 -fluorobencilpiperazina (1.2 eq.), yoduro de tetrabutilamonio (24 mg) y DBU (100 DI). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 82 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía radicalaria en gel de sílice eluyendo con un 5% de metanol en diclorometano para obtener el Compuesto 491. XH RM (300 MHz , CDC13) d 7.94 (dd, J=9.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H, NH) , 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.26-7.30 (m, 2H) , 6.92-7.02 (m, 3H) , 3.97 (m, 1H) , 3.73 (m, 4H) , 3.52 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 2.20 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) ; m/z= 514.18 (M+H)+; Se sintetizó 1- (4-fluorobencil) -2 , 2 -dimetilpiperazina para emplearla en la síntesis del Compuesto 125. A una solución de ácido piperazin-2-ona (0.500 g, 5.00 mmol , 1.0 eq) en diclorometano (50 mL) se añadió cloruro de tritilo (1.533 g, 5.50 mmol, 1.1 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de diluirla con CH2C12 (50 mL) . La reacción se lavó con NaHC03 (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida para obtener 4 -tritilpiperazin-2 -ona como una espuma blanca, que se empleó sin purificación posterior; Una suspensión de 4 -tritilpiperazin-2 -ona (0.405 g, 1.18 mmol, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (11 mL) se enfrió hasta 0 °C y se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (0.246 g, 0.16 mL, 1.30 mmol, 1.1 eq) seguido de hidruro sódico (0.057g de una suspensión al 60% en aceite, 1.42 mmol, 1.2 eq) . Se añadió dimetilformamida (3 mL) para facilitar la disolución. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente con agitación durante 14 horas. Se añadieron más bromuro de 4 - fluorobencilo (0.16 mL, 1.1 eq) e hidruro de sodio (0.057 g, 1.2 eq) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 60 °C durante 15 horas. La reacción se enfrió y se repartió entre EtOAc (50 raL) y agua (50 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó (Na2S04) y concentró a presión reducida. Tras MPLC (10?30% de EtOAc -hexano , 0?15 min y a continuación 30?70% de EtOAc-hexano 15?25 min) , se obtuvo 4 -tritilpiperazin-2 -ona como un sólido blanco (0.374 g, 70%); XH RMN (CDC13) 7.48 (6H, d, J 7.5 Hz, 3 x 2H de C6H5) , 7.28 (6H, t, J 7.5 Hz, 3 x 2H de C6H5) , 7.23-7.15 (5H, m, 3 x 1H de C6H5 , 2H de C6H4F) , 7.01 (2H, t, J 8.5 Hz, 2H de C6H4F),4.78 (2H, s, CH2C6H4F) , 3.31 (2H, t, J 5.5 Hz, 2H de oxopip) , 3.15 (2H, s, 2H de oxopip) , 2.43 (2H, m, 2H de oxopip); m/z 451 [M+H] + . Una solución de la 4 -tritilpiperazin-2 -ona (0.165 g, 0.367 mmol, 1.0 eq) y di - t-butilpiridina (0.097 mL, 0.440 mmol , 1.2 eq) en diclorometano (3.5 mL) se enfrió hasta -78 °C. Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0.074 mL, 0.440 mmol, 1.2 eq) y la reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos antes de añadir bromuro de metilmagnesio (0.79 mL de una solución 1.4 M en tolueno, 1.100 mmol, 3.0 eq) . La mezcla de reacción se dejó agitar a -78 °C durante 2 horas y se calentó hasta 0 °C en 2 horas antes de detenerla con NH4C1 (3 mL) . La reacción se repartió entre NH4C1 (50 mL) y CH2C12 (70 mL) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) antes de concentrar a presión reducida. Tras MPLC (10?30% de EtOAc-hexano, 5?18 min) , se obtuvo l-(4-f luorobencil) -2 , 2 -dimetil -4 - trit ilpiperazina (0.126 g, 74%) como un sólido blanco; m/z 451 [M+H] + . A una solución de la 1- (4 -f luorobencil )- 2 , 2 -dimet il -4 -trit ilpiperazina (0.126 g, 0.272 mmol , 1.0 eq) en diclorometano (3,0 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0.27 mL de una solución 4 M en dioxano, 1.086 mmol, 4.0 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, se añadió cloruro de hidrógeno (0.27 mL de una solución 4 M en dioxano, 1.086 mmol, 4.0 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrar a presión reducida. El residuo se lavó con Et20 (2 x 10 mL) para obtener 1 -( 4 - fluorobencil )- 2 , 2 -dimet ilpiperazina como un sólido blanco, que se secó al vacío y se utilizó sin purificación posterior; Las síntesis de compuestos gem-dimetílicos también se describen de forma general en Xiao, K-J.; Luo, J-M.; Ye, K-Y.; Wang, Y.; Huang, P-Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3037-3040.
Síntesis de 1- ert-butiloxicarbonil-4-N-metilaminopiperidina A una solución de l-terfc-butiloxicarbonil-4-oxopiperidina (0.45 g, 2.26 mmol , 1.0 eq) en diclorometano (20 mL) se añadió metilamina (2.26 mL de una solución 2 M en tetrahidrofurano, 4.52 mmol, 2.0 eq) . Tras equilibrar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.72 g, 3.39 mmol, 1.5 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió la sal de Rochelle (20 mL) y la reacción se agitó durante 1 hora antes de añadir NaHC03 (50 mL) . Las fases orgánicas se extrajeron con CH2Cl2 (2 x 100 mL) , se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro; Acoplamiento de la 4-N-metilpiperidina metilaminopiperidina (0.136 g, 0.636 mmol, 1.0 eq) y el ácido piridincarboxílico (0.231 g, 0.636 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida (6 mL) se añadió trietilamina (0.13 mL, 0.953 mmol, 1.5 eq) seguida de HATU (0.214 g, 0.636 mmol, 1.0 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas antes de repartirla entre EtOAc (100 mL) y NaHC03-agua (1:1, 100 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera (100 mL) antes de secar (Na2S04) y concentrar a presión reducida. Tras MPLC (010% de MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo el material acoplado (0.215 g, 61%) como una espuma blanca; 1H RMN (CDC13) d 8.60 (1H, s, piH-6) , 7.92 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.80 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-3 o piH-6) , 7.67 (1H, d, J 9.0 Hz, piH-3 o piH-4), 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3), 4.63 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.23 (1H, m, pipH-4) , 3.98 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.86 (3H, s, OCH3) , 3.52 (1H, m, BzpipH-4) , 3.25 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 2.97 (1H, m, 1H de pipH-2, H-3, H-5, H-6), 2.82 (3H, s a, NCH3) , 2.55 (1H, m, 1H de pipH-2, H-3, H-5, H-6) , 1.97 (1H, m, 1H de pipH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5), 1.92-1.66 (9H, m, 9H de pipH-2, H-3, H-5, H-6, BzpipH-3, H-5) , 1.45 (9H, s, C(CH3)3) ; m/z: 565 [M+H] + .
Síntesis de 1- ert-butiloxicarbonil-3 , 3 -difluoro-4 -aminopiperidina 1- tert-Butiloxicarbonil -3 , 3-difluoro-4-bencilaminopiperidina A una solución de 1- ert-butiloxicarbonil-3 , 3-difluoro-4 -oxopiperidina (Synthonix, 0.100 g, 0.426 mmol, 1.0 eq) en diclorometano (1.5 mL) se añadió bencilamina (0.070 mL, 0.638 mraol, 1.5 eq) seguida de triacetoxiborohidruro sódico (0.180 g, 0.851 mmol, 2.0 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de añadir la sal de Rochelle (2 mL) y agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre NaHC03 (50 mL) y CH2Cl2 (50 mL) . La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. Tras MPLC (30?70% de EtOAc-hexano) , se obtuvo el compuesto del título (0.045 g, 32%) como un aceite incoloro; K RMN (CDC13) d 7.33 (4H, m, 4H de C6H5) , 7.27 (1H, m, 1H de C6H5) , 4.02 (1H, m) , 3.92 (2H, s, CH2C6H5) , 3.76 (1H, m) , 3.32 (1H, ddd, J 21.5, 14.0, 4.5 Hz) , 3.11 (1H, m) , 2.97 (1H, m) , 1.90 (1H, m) , 1.67-1.59 (1H, m) , 1.46 (9H, s, C(CH3)3); 19F RMN (CDCl3) d -109.0 (dd, J 243.0, 115.5 Hz) , -119.5 (d, J 251.0 Hz) ; m/z: 327 [M+H] + . 1- tert-Butiloxi-3 , 3 -difluoro-4 -aminopiperidina Se añadió hidróxido de paladio (aprox. 0.030 g) a una solución de la bencilaminopiperidina (0.045 g, 0.138 mmol) en etanol (3.0 mL) . El matraz se purgó con hidrógeno y la reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El matraz se purgó con nitrógeno y la reacción se filtró a través de Celite, eluyendo con un 5% de MeOH-CH2Cl2 (4 5 mL) . El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro, que se utilizó sin purificación; Acoplamiento de la 3 , 3 -difluoro-4 -aminopiperidina con el ácido piridincarboxílico A una solución de la difluoroaminopiperidina (0.035 g, 0.148 mmol, 1.0 eq) y el ácido piridincarboxílico (0.055 g, 0.148 mmol, 1.0 eq) en dimetilformamida (1.5 mL) se añadió trietilamina (0.031 mL, 0.222 mmol, 1.5 eq) seguida de HATU (0.056 g, 0.148 mmol, 1.0 eq) . La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de repartirla entre EtOAc (100 mL) y NaHC03-agua (1:1, 100 mL) . Las fases orgánicas se lavaron posteriormente con salmuera (100 mL) , agua (100 mL) y salmuera (100 mL) antes de secar (Na2S04) y concentrar a presión reducida. Tras MPLC (0?10% MeOH-CH2Cl2) , se obtuvo la diamida (0.057 g, 67%) como una espuma blanca; ¾ RMN (CDC13) d 8.97 (1H, s, piH-6), 8.17 (1H, dd, J 8.0, 2.0 Hz, piH-4) , 7.93 (2H, d, J 9.5 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 7.60 (1H, d, J 8.5 Hz, piH-4) , 7.07 (1H, m, NH) , 6.94 (2H, d, J 9.0 Hz, 2H de C6H4OCH3) , 4.66 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6) , 4.55 (1H, m, 1H de pipH-2) , 4.42 (1H, m, 1H de pipH-2), 4.19 (1H, m, pipH-4) , 3.90 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.87 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, m, BzpipH-4) , 3.24 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.09 (1H, m, 1H de BzpipH-2, H-6), 3.05-2.87 (2H, m, pipH-6) , 2.04-1.99 (2H, m, 2H de pipH-5, BzpipH-3, H-5) , 1.91-1.67 (4H, m, 4H de pipH-5, BzpipH-3, H-5) , 1.46 (9H, s, C(CH3)3); m/z: 587 [M+H]+.
Síntesis de (cis)- y ( trans) -4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo Se prepararon el (cis)- y (trans) -4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de tert-butilo, para emplearlos en la síntesis de varios de los compuestos descritos anteriormente, como se describe en el siguiente esquema de reacción: BnNH2, i. sCI, Et3N i. MsCI Et3N Na(OAc)3BH CH2C|2 CH2CI2 CH2CI ii. NaN3, DMF i. NaN3, DMF Ejemplo 2 - Incremento en la actividad de AMPK Los compuestos se estudiaron para evaluar su capacidad de activación de AMPK utilizando un enzimoinmunoanálisis de adsorción. Existen muchos reactivos y procedimientos para medir la activación de AMPK," y se comercializan kits para los ensayos de activación de AMPK. Los valores de CE50 para la activación de AMPK por parte de los Compuestos 1-498 se presentan a continuación en la Tabla 2, en donde "A" es menor de 0.5 µ?; "B" es 0.5-1 µ?; "C" es 1-5 µ?; y "D" es 5-10 µ?; y "E" es >10 µ?: 5 5 5 5 5 5 10 5 5 5 5 10 5 5 5 5 20 5 25 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula estructural o una sal, profármaco o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, caracterizados porque uno o ninguno de los grupos D1, D2 y D3 es N, siendo los otros independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3; E es -R2, -C(0)NR1R2, -NR1R2 o -NR^O (0) R2 , en donde R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca, o R1 es H, -(alquilo Cx-C4) , -C (0) - (alquilo Cx-Cj) o -C(0)0-(alquilo Ci-C4) y R2 es -C(0)Hca, -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C0-C3)-Het, -(alquil C0-C3) -Caq o - (alquil C0-C3) -Hca; cada R3 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-Ce) , - (haloalquilo Cx-Cg) , -(alquil C0-C6) -Ar, -(alquil C0-C3) -Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) - R8R9, - (alquil C0-C6) -OR10, - (alquil C0-C6) -C (0) R10, - (alquil Co-C6) -S(O)0-2R10 -halógeno, -N02 y -CN; w es 0 , 2 o 3; cada R4 se selecciona independientemente entre - (alquilo C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6) -Ar, - (alquil C0-C6) -Het -(alquil C0-Ce) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6) -L-R7, (alquil C0-C6) -NR8R9, - (alquil C0-C6) -0R10, - (alquil C0-C6) -C (0) R10, (alquil C0-C6) -S(O)0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, y dos R4 en e mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo, y dos en átomos de carbono diferentes se combinan opcionalmente para formar un puente - (alquilen C0-C4)-; x es 0, 1, 2, 3 o 4 ; J está ausente o es -C(0)-, -NR13- , -NR13C(0)- o -C(0)NR13-, en donde R13 se selecciona entre -H, -(alquilo Ci-C4) , -C(0) - (alquilo Ci-C4) y -C (0) 0- (alquilo Ci-C4) ; el sistema anular denominado "B" está ausente o es arileno o heteroarileno, donde cada uno de los grupos Y1 e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, donde Y1 es N o C e Y2 es N, C o CH, siempre que al menos uno de los grupos Y1 e Y2 sea N, el sistema anular denominado "C" sea un arileno o un heteroarileno, p sea 0, 1, 2, 3 o 4, q sea 1, 2, 3 o 4, y la suma de p y q sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ; T es H, -(alquilo Ci-C6) , -(alquil Ci-C6) -R23 en donde R23 es Het o Ar y en donde uno o más carbonos no adyacentes del alquilo se han reemplazado opcionalmente con -O- o -S-, (alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10 o Q es -0- (alquil C0-C3)-, -S(0)2-, -L- o (alquil C0-C3)-, en donde cada carbono del - (alquil C0-C3) - está opcional e independientemente sustituido con uno o dos R16; el sistema anular denominado "A" es heteroarilo, arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; cada R5 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) o-2R10 , -halógeno, -N3,-SF5,-N02 y -CN; e y es 0, 1, 2, 3 o 4; en donde cada L se selecciona independientemente entre -NR9C(0)0- , -OC(0)NR9-, -NR9C (O) -NR9- , -NR9C(0)S-, -SC(0)NR9-, -NR9C(0)-, -C(0)-NR9-, -NR9C(S)0-, -OC(S)NR9-, -NR9C (S) -NR9- , -NR9C(S)S-, -SC(S)NR9-, -NR9C(S)-, -C(S)NR9-, -SC(0)NR9-, -NR9C(S)-, S(O)0-2-, -C(0)0, -0C(0)-, -C(S)0-, -OC(S)-, -C(0)S-, -SC(O)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -0C(0)0-, -SC(0)0-, -OC(0)S-, -SC(S)0-, -OC(S)S-, -NR9C(NR2)NR9-, -NR9S02-, -S02NR9- y -NR9S02NR9-, cada R6, R7, RB y R10 se selecciona independientemente entre H, - (alquilo Ci-Ce) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil Co~ C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6)-Hca, -(alquil C0-C6) -L- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -NR9-(alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -0- (alquilo C0-C6) , -(alquil C0-C6) -C (O) - (alquilo C0-C6) y -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2- (alquilo cada R9 se selecciona independientemente entre -H, (alquilo C1-C4) , -C (O) - (alquilo C1-C4) y -C (0) 0- (alquilo Ci-C4) , cada Ar es un arilo opcionalmente sustituido, cada Het es un heteroarilo opcionalmente sustituido, cada Caq es un cicloalquilo opcionalmente sustituido, cada Hca es un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y cada alquilo está opcionalmente sustituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D1, D2 y D3 son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D1 es N y D2 y D3 son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3 ; o D3 es N y D1 y D2 son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque que tiene la fórmula estructural donde E es -R2, -C(0)NR1R2, -NRV o -NR^IOR2, en donde R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están enlazados forman Hca, o R1 es H, -(alquilo Ci-C ) , -C (O) - (alquilo Ci-C4) o -C (0) 0- (alquilo Ci-C4) ; y R2 es -(alquil C0-C3) -Ar, -(alquil C0-C3)-Het, -(alquil C0-C3) -Caq o - (alquil C0-C3)-Hca. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque dos R4 juntos forman oxo . 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque dos R4 en átomos de carbono diferentes forman un puente -(alquilen C0-C4)-. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque dos R4 son (alquilo Ci-C6) . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque x es 0. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el sistema anular denominado "B" es arileno o heteroarileno . 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el sistema anular denominado "B" está ausente. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el sistema anular denominado "B" es 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque J es -NR13-o -NR13C(0) - . 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque J es C (0)NR13- o -C (0) - . 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque J está ausente . 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es Hca sustituido con al menos un flúor. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es Hca sustituido con -C(0)-R22, -S(0)2-R22, -C(0)-Caq, -CH2-Caq, -CH(CH3)-R22, -C(CH3)2-R22, -CH (C (O) -O (alquil d-C4))Het, en donde R22 es Ar o Het . 17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman Hca. 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es -(alquil C0-C3) -Ar o - (alquil C0-C3)-Het. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque R2 es -Caq. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde J está ausente o es -NR13-, -NR13C(0)- o -C(0)NR13-; y el sistema anular denominado "B" es arileno, heteroarileno o está ausente. 21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde Y es N, C, CF o CH. 23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde J está ausente, o es -NR13- -NR13C (O) C(0)NR13- . 24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque T es 26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque T es heterocicloalquilo monocíclico con 0, 1 o 2 R30, heteroarilo monocíclico sustituido con 0, 1 o 2 R30; o heteroarilmetil-monocíclico, en donde el heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 R30; en donde cada R30 se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, -C(0)-NH2/ C (0) N (alquilo) 2 , NHCOalquilo, NHCOcicloalquilo, N (alquilo) 2, NH2, -SH, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi , etoxi, trifluorometoxi , -N02, -SF5í -N3, - (NH)0-iSO2R33, - (NH) o-iCOR33, heterocicloalquilo, heteroarilo y ciano, en donde cada R33 es alquilo, haloalquilo o cicloalquilo . . 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque T es H, -C(O)- (alquilo Ci-C6) o (alquilo Ci-C6) . 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque tiene la fórmula estructural compuesto de conformidad con la reivindicación resto es compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque resto es 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque resto es compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque resto es compuesto de conformidad con la reivindicación resto es compuesto de conformidad con la reivindicación resto es 37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31-36, caracterizado porque el 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R17 es fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30, y el resto es fenilo sustituido con 0, 1 o 2 R30. 39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde uno de los grupos X1, X2, X3 y X4 es N, y los demás son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque X1 es N, y X2, X3 y X4 son independientemente CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. 41. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde E1 está ausente, o es -C(0)-, -CtOjNR1- o - R1C(0)-; z es 0 o 1; Y3 es N, C o CH e Y4 es N, C o CH; Q y G son cada uno independientemente un enlace sencillo, -CH2-, -C(H) (R16)-, -C(R16)2-, -CH2CH2-, L, -L-C(R16)2-, -0- (alquil C0-C3) - en donde el (alquilo C0-C3) está unido al sistema anular denominado "A" o al R17, o -S(0)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R15 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Cx-C6) , -(alquil C0-C6) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, (alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -MR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C (0) R10 , -(alquil C0-C6) -S (O)„_ 2R10, -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo; y R17 es Het o Ar. 44. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde el sistema anular denominado "C" es un arileno o heteroarileno monocíclico, o un arileno monocíclico condensado con un heterocicloalquilo; E1 está ausente, o es -C(0)-, -CfOlNR1- o -NR^ÍO)-; Q y G son cada uno independientemente un enlace sencillo, -CH2-, -C(H) (R16)-, C(R16)2-, -CH2CH2-, L, -L-C(R16)2-, -0- (alquil C0-C3) - en donde el (alquilo C0-C3) está unido al sistema anular denominado "A" o al R17, o -S(0)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R15 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , (haloalquilo Ci-C6) , -(alquil C0-C6) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil Co-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10, -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo; y R17 es Het o Ar. 45. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque tiene la fórmula estructural C o CH; Q y G son cada uno independientemente un enlace sencillo, -CH2-, -C(H) (R16)-( -C(R16)2-, -CH2CH2-, L, -L-C(R16)2- , -O- (alquil C0-C3) - en donde el (alquilo C0-C3) está unido al sistema anular denominado "A" o al R17, o -S(0)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4 ; cada R15 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , - (haloalquilo Ci-C6) , - (alquil C0-C6) -Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, - (alquil C0-C6)-L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -OR10, -(alquil C0-C6) -C (0) R10, -(alquil C0-C6) -S (O) 0-2R10, -halógeno, - N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo; y R17 es Het o Ar. 46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde E1 está ausente, o es -C(0)-, -CfOlNR1- o - NR1C(0)-; z es 0 o 1; Y4 es N o CH; Q y G son cada uno independientemente un enlace sencillo, -CH2-, -C(H) (R16)-, C(R16)2-, -CH2CH2-, L, -L-C(R16)2-, -O- (alquil C0-C3) - en donde el (alquilo C0-C3) está unido al sistema anular denominado "A" o al R , o -S(0)2-; v es O, 1, 2, 3 o 4; cada R se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-C6) , (haloalquilo d-C6) , -(alquil C0-C6) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, - (alquil C0-C6) -Caq, - (alquil C0-C6) -Hca, - (alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6) -0R10, -(alquil C0-C6) - C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo ; y R17 es Het o Ar. 47. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde Y4 es N o CH, E1 está ausente, o es -C(0)-, - CÍOJNR1- o - R^ÍO)-; 2 es 0 o 1 ; Y4 es N o CH; Q y G son cada uno independientemente un enlace sencillo, -CH2-, -C(H)(R16)-, -C(R16)2-, -CH2CH2-, L, -L-C(R16)2-, -O- (alquil C0-C3) - en donde el (alquilo C0-C3) está unido al sistema anular denominado "A" o al R17, o -S(0)2-; v es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R15 se selecciona independientemente entre - (alquilo Ci-Cg) , (haloalquilo Ci~C6) , -(alquil C0-C6) -Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6) -Caq, -(alquil C0-C6) -Hca, -(alquil C0-C6) -L-R7, -(alquil C0-C6) -NR8R9, -(alquil C0-C6)-OR10, -(alquil C0-C6) -C(0)R10, -(alquil C0-C6) -S (0) 0-2R10 , -halógeno, -N02 y -CN, y dos R15 en el mismo carbono se combinan opcionalmente para formar oxo; y R17 es Het o Ar. 48. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30-37 y 43-47, caracterizado porque el resto heterocicloalquilo monociclico sustituido con 0, 1 o 2 R30, heteroarilo monocíclico sustituido con 0, 1 o 2 R30; heteroarilmetil- monocíclico en donde el heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 R30; o heteroariloxi- monocíclico en donde el heteroarilo está sustituido con 0, 1 o 2 R30; en donde cada R30 se selecciona independientemente entre halógeno, (alcoxi Ci-C6) no sustituido, - (haloalcoxi Ci-C6) , -SH, -S (alquilo Ci-C6 no sustituido), -S (haloalquilo Ci-C6) , -OH, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo Ci-C4 no sustituido), -N(alquilo Ci-C4 no sustituido) 2, -N3, -SF5, -C(0)-NH2, C (0) H (alquilo C^-O, no sustituido), C(0)N(alquilo Ci-C4 no sustituido) 2 , -C(0)0H, C (0) 0 (alquilo Ci-C6 no sustituido), - (NH) 0-iSO2R33 , - (NH) 0-xCOR33, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con un (alquilo Ci-C6 no sustituido) y heteroarilo opcionalmente sustituido con un (alquilo 0?-06 no sustituido) , en donde cada R33 es (alquilo Ci-C6 no sustituido) , (haloalquil Ci-C6 (cicloalquilo C3-C8 no sustituido) o (heterocicloalquilo C3-C8) opcionalmente sustituido con un (alquilo C1-C6 no sustituido) . 49. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural 51. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde uno o dos de los grupos X1, X , X y X son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. 52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde el sistema anular denominado "C" es heteroarileno (por ejemplo, heteroarileno monocíclico) , y uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. 53. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene la fórmula estructural en donde uno o dos de los grupos X1, X2, X3 y X4 son N, y los demás son CH o C sustituido con uno de los w grupos R3. 54. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es H. 55. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque w es 0. 56. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto no es 5- (4- (4-cianobencil)piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil ) iperidin-4 - il ) icolinamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-(trifluorometil) bencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida (S) -5- (4- (4-clorofenil) iperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil) pirrolidin-3- il) picolinamida; (s) -5- (4- (4-clorofenil) iperazin-l-carbonil) -N- (1- (piridin-4 -ilmetil) irrolidin-3- il) picolinamida; (S) -5- (4- (4-clorofenil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) irrolidin-3-il) picolinamida; N- (1- (4-clorobencil)pirrolidin-3-il) -5- (4- (4-clorofenil) piperazin-l-carbonil) icolinamida; ni 5- (4- (4-clorofenil)piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-(trifluorometil) bencil) pirrolidin-3-il) icolinamida . 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es N- (4- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- fluorobencil) iperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil) iperidin- - il ) -5- (piperazin-l-carbonil) picolinamida ; piridin-2 , 5-diilbis ( (4- (4 -fluorobencil) piperazin-1-il) metanona) ; N- (1- (4-cianobenzoil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil) icolinamida ; N2- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -iV5- (3-bencilfenil) iridin-2 , 5-dicarboxamida; N- ( - ( (4 -cianofenil) sulfonil ) piperidin-4- il ) - 5 - (4 - (4 -fluorobencil) piperazin-l-carbonil ) picolinamida; N- (1- (ciclohexanocarbonil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (benzoil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil) -lH-pirazol-3-il) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (4 -bencilfenil ) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil-iV- (4-fenilfenil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil-iV- (3-fenilfenil ) picolinamida ; N- (1- (ciclohexilmetil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4 -fluorobencil) iperazin- 1-carbonil ) -N- (1-(fenil) piperidin-4-il) icolinamida; 4- ( (8- (5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) picolinoil) -2 , 8-diazaespiro [4.5] decan-2-il) metil) benzonitrilo; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4-fenoxifenil) picolinamida; (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il) (6- (4-(benciloxi) fenil) iridin-3-il) metanona; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (1-feniletil) piperidin-4-il) picolinamida; 5- (4- (4 -fluorobencil) iperazin-l-carbonil) -N- (2-fenilfenil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (4-nitrofenil) fenil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) -N- (3-fenoxifenil ) picolinamida ; (6- (3- (benciloxi) fenil) piridin-3 -il) (4- (4-fluorobencil)pipe azin-l-il) metanona ; N- (1- (4-cianobencil) -lií-pirazol-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; N- (4- (4-cianofenil) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (4-trifluorometilfenil ) fenil) picolinamida; N- (4-benzoilfenil) -5- (4- (4 -fluorobencil) iperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (4 -benciloxifenil ) -5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (4 -bromofenil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (4- (4-metoxifenil) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil ) picolinamida; (6- (4-bencilfenilamino) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il) metanona; 4- ( (2- (5- (4- (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil) iridin-2-il) -2 , 8-diazaespiro [4.5] decan-8-il) metil) benzonitrilo; N- (4- (3-cianofenil) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; (6- ( 3 -fenilfenilamino) iridin-3 - il ) (4- (4-fluorobencil ) iperazin-l-il) metanona; (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il) (6- (4-fenoxifenilamino) iridin-3 - il) metanona; (6- (4- (4 -cianobencilcarbamoil ) fenil) piridin-3-il) (4-(4-fluorobencil) iperazin-l-il) metanona; (6- (4- (cianobencil) piperidin-4-ilamino) piridin-3-il) (4- (4 -fluorobencil) piperazin-l-il) metanona; (6- (4-fenilfenilamino) iridin-3 - il ) (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-il) metanona; N5- (1- (4-cianobencil) -lH-pirazol-3-il) -N2- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) piridin-2 , 5-dicarboxamida; 5- (4- (4 -fluorobencil) piperazin- 1-carbonil) -N- (4- (1H-pirrol-3 -il) fenil) picol inamida; 5- (4 - (4 -fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) -N- (4 -morfolinofenil ) picolinamida ; 5 - (4 - (4 - fluorobencil) piperazin- 1 -carbonil ) -N- (4 - (4 -metilpiperazin-l-il) fenil) picolinamida; (6- (3- (4 -cianobencilcarbamoil) fenil) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil) iperazin- 1-il ) metanona ; N5- (1- (4-cianobencil) -lH-pirazol-4-il) -N2- (1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il) p ridin-2 , 5-dicarboxamida ; (6- (1- (4-fluorobencil) -lH-pirazol-4-ilamino) iridin-3-il) (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il)metanona; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (1- (4-fluorobencil ) - lfí-pirazol-4 - i lamino) picolinamida ; (6- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -carboxamido) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil)piperazin-l-il)metanona; N- (4- (4-cianobencilcarbamoil) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil ) iperazin- 1 -carbonil ) icolinamida; (6- (4- (4-cianobencilcarbamoil) fenilamino) piridin-3-il) (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il) metanona; N- (1- (3, 5-difluorobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4 -fluorobencil) piperazin-l-carbonil ) -N- (1- (4-fluoro-3 -metilbencil) piperidin-4 - il) picolinamida ,- N- (1- (4-clorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-clorobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (4-metilfenoxi ) fenil ) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) -N- (4- (4-metoxifenoxi) fenil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (3-fluorofenoxi) fenil ) picolinamida ; N- (4- (3-cianofenoxi) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (3-metoxifenoxi ) fenil ) picolinamida ; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (3-metilfenoxi) fenil) picolinamida; N- (4- ( -cianofenoxi ) fenil) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4 - fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) -N- (4- (4-fluorofenoxi) fenil) icolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (piridin-3-il) fenil ) picolinamida ; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (4- (tiofen-3 -il) fenil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin- 1-carbonil ) - (6- (4-cianofenoxi) piridin-3-il) picolinamida; 5- (4- (4 -fluorobencil) iperazin- 1-carbonil) - (6- (3-cianofenoxi) iridin-3 - il ) icolinamida ; 5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi ) piridin-3 - il) picolinamida ; 5- (4- (4-ciano-2-metoxifenoxi) iperidin- 1-carbonil ) -N- (1-(4 -cianobencil ) iperidin-4 -il ) picolinamida ; 5- (4- (4-fluoro-4-fluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4-il) -5- (4- (4-fluoro-4-fluorobenzoil ) iperidin-l-carbonil ) picolinamida; 5- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida; 5- (4- (4-metoxifenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida; trans-N- (4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-l-carbonil ) picolinamida; 5- (4-bencilpiperazin-l-carbonil) -N- (l-bencilpiperidin-4-il ) picolinamida ,· piridin-2 , 5-diilbis ( (4 -bencilpiperazin- 1- il ) metanona) ; 6- (4-bencilpiperazin-l-carbonil) -N- (l-bencilpiperidin-4-il ) nicotinamida ; 5,5'- (piperazin-1, 4-diilbis (oxometileno) )bis (N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4 - il ) icolinamida) ; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4 - il ) -5- (4- (4-fluorobenzoil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-metoxibenzoil ) piperazin-l-carbonil) picolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-fluorofenilsulfonil ) piperazin-l-carbonil) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-metoxifenilsulfonil) piperazin-l-carbonil) icolinamida ; 5- (4-benzoilpiperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4 - il) icolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) -5- (4-pivaloilpiperazin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- ( fenilsulfonil ) piperazin-l-carbonil) picolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4-isopropilpiperazin- 1-carbonil) picolinamida ; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- (4- ( (5-metilisoxazol-3 -il) metil ) piperazin-l-carbonil ) picolinamida; N2, N6-bis (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) piridin-2 , 6-dicarboxamida ; N2,N6-bis (1- (4-fluorobencil) piperidin-4 -il) piridin-2 , 6-dicarboxamida; (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il) (6- (4- fenetilpiperazin- 1-carbonil ) piridin-3 - il ) met nona ; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin- - il ) -5- (4-(ciclohexanocarbonil) piperazin- 1 -carbonil ) picolinamida ; (4-fenetilpiperazin-l-il) (5- (4-fenilpiperazin-1-carbonil ) piridin-2 - il) metanona; (4-isopropilpiperazin-l-il) (6- (4-fenetilpiperazin-1-carbonil) piridin-3-il) metanona ,- piridin-2 , 5-diilbis ( (4-fenetilpiperazin-l-il) metanona) ; (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-il) (6- (4-fenetilpiperazin- 1 -carbonil ) iridin- 2 - il ) metanona ; (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-il) (6- (4 - fenilpiperazin-1-carbonil) piridin-2-il) metanona; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4-(ciclohexilmetil ) piperazin-1-carbonil ) picolinamida; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- (4- (piridin-4-il) piperazin-1-carbonil) picolinamida; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- (4 - fenilpiperazin- 1-carbonil) icolinamida; 2- (4- (5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-1-carbonil) picolinamido) piperidin-l-il) -2-fenilacetato de etilo; N- (4- (4-cianobencil) ciclohexil) -6- (4- (4-fluorobencil) iperazin-1 -carbonil) picolinamida; cis-1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) iperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -5- (4- (4-metoxibencil) piperazin- 1-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4 -fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (cis-3-fluoropiperidin-4-il) icol inamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (piridin-4-ilmetil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (cis-3-fluoro-1- (piridin-4 -ilmetil ) piperidin-4 -il ) -5 (4- (4 -fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida; N2- (l-bencilpiperidin-4-il) -N5- (bifenil-4-il) piridin-2 , 5-dicarboxamida; N2- (l-bencilpiperidin-4-il) -N5- (bifenil-3 - il) piridin-2 , 5-dicarboxamida; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N-fenilpicolinamida ; 5- (4 -bencilfenilamino) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 il) icolinamida; 5- (bifenil-4-ilamino) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il) picolinamida; 5- (4-bencilpiperazin-l-il) -iV- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) picolinamida; N- (1- (2- (4 -cianofenil) propan-2-il) piperidin-4 -il) -5- (4 (4 -fluorobencil) piperazin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- (3-fenoxifenilamino) picolinamida; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- (4- fenoxifenilamino) picolinamida; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- (bifenil-3-ilamino) picolinamida; N-bencil-5- (4- (4 -fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; N-bencil-5- (4-bencilpiperazin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) picolinamida; (R) -N- (1- (4-cianobencil)pirrolidin-3-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- ( 1 -cianobifenil-4 -ilamino) picolinamida; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5- (4 ' -metoxibifenil -4 -ilamino) picolinamida; 5- (1-bencil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il) -N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4 - il ) picolinamida; 5- (1-bencil-lH-l, 2, 3-triazol-4-il) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) icolinamida; (S) -N- (1- (4-cianobencil) pirrolidin-3-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; 5- (4-bencilpiperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil ) iperidin-4 - il ) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil) -3 , 3 -dimetilpiperazin-l-carbonil) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- ( 1-fenilpiperidin 4-ilamino) picolinamida; N- {cis-1- (4-clorobencil) -3-fluoropiperidin-4 - il ) -5- (4-(4 -fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picol inamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-cianobencil) piperidin-l-carbonil ) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4 - il ) -5- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil ) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperidin- 1 -carbonil ) picol inamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-metoxibencil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (2- (4-cianobencil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -5- (4- (4 -fluorobencil ) piperazin-l-carbonil) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (2-fenilpropan-2-il) piperazin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4-clorofenil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) icolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) -5- (4- (4-cianofenoxi) iperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobenzoil ) piperidin-l-carbonil ) icolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (3- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -il) -5- (4- (fluoro (4-fluorofenil) metil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 5- (1- (4 -clorofenil ) iperidin- 4 - ilamino) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) picolinamida; ¿V- (1- (4-cianobencil) piperidin- - il ) - 5- (4 - (3,5-difluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4 -carbamoilbencil ) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) picol inamida; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4 - il ) -5- (4- ( (4-fluorofenil ) (hidroxi) metil) piperidin-l-carbonil) icol inamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-metoxifenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N2- (2- (4-cianobencil) -1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -N5- (4-fluorobencil) iridin-2 , 5 -dicarboxamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-metilbencil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (3-fluoro-4-metoxibencil) piperidin-l-carbonil ) icolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (3-metoxibencil ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N2- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -N5- (2- (4-fluorofenoxi) etil) piridin-2 , 5 -dicarboxamida; N- (cis-4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) picolinamida N- (trans-4- (4 -cianofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4- fluorobenzoil) iperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (3- (4-fluorobencil ) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (2- (4-fluorobencil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4-clorobenzoil) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il) icolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (3-cianofenoxi) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida; 5- (4- (3-cloro-4-cianofenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) icolinamida ; N- ( 1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) icolinamida; N- { 1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (3,4-difluorofenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -3- (5, 20-dioxo-24- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3 , 4-d] imidazol-4-il) -7,10,13, 16-tetraoxa-4 , 19-diazatetracos-l-inil) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin-1-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4-fluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 -il) picolinamida; 5- (4- (4 - fluorofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) picolinamida; 5- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) iperidin-4 -il ) picolinamida; 5- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 -il) picolinamida; 3- (2- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - ilcarbamoil ) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1 -carboni 1 ) iridin- 3 - il ) prop-2 -inilcarbamato de fcer -butilo ; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4 - il ) -5- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-il) picolinamida; N2- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -N5- (1- (4-cianofenil) piperidin-4 - il) piridin- 2 , 5-dicarboxamida ; N- ( ( cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5 - (4- (4-fluorofenoxi ) piperidin- 1 -carbonil ) picolinamida ; N- ( ( trans) -4 - (4 -cianofenoxi ) ciclohexil) - 5- (4 - (4 -fluorobenzoil) iperidin-l-carbonil ) picolinamida; N- ( ( trans) -4 - (4-cianofenoxi) ciclohexil ) -5- (4 - (4 -fluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (5- (4- (4 -fluorobencil) piperazin-l-carbonil) piridin-2-il ) bifenil -4 -carboxamida ; N- ( (cis) -4- (4 -cianofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- ( (trans) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-metoxifenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 1- (4-cianobencil) -N- (5- (4- (4-fluorofenoxi) iperidin-l-carbonil ) piridin- 2 - il ) piperidin-4 - carboxamida ; N- ( (cis) -4- (4 -cianofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-metoxifenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 1- (4 -cianobencil ) -N- (5- (4- (4 - fluorobenzoil ) piperidin- 1-carbonil) piridin-2-il) piperidin-4 -carboxamida; N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5- ( (S) -3- (4-fluorofenoxi) pirrolidin-l-carbonil) picolinamida; N- (5- (4- (4-fluorobencil) piperazin- 1-carbonil ) piridin-2-il) -6- (4-fluorofenoxi) nicotinamida ; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-(trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 - fluorobencil) piperidin-4 - il) -5- (4- (4-fluorofenoxi) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4 -fluorobenzoil) iperidin-l-carbonil ) -N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) picolinamida; (S) -N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4 -il) -5- (3- (4-fluorofenoxi) irrolidin-l-carbonil ) picolinamida; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-metoxifenoxi ) piperidin- 1 -carboni 1 ) picol inamida ; 5- (4- (4 -metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4-metoxifenoxi) ciclohexil) picolinamida ,- N- ( (cis) -4- (4-metoxifenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4- (trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- ( (cis) -4- (4-metoxifenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-metoxifenoxi ) iperidin-l-carbonil ) picolinamida ; (4 - (4-fluorobencil ) piperazin-1- il ) (6- (4- (4- (trifluorometil ) fenoxi ) iperidin- 1- il ) piridin- 3 - il ) metanona ; 4- (1- (5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) piridin-2 - il ) piperidin-4 - iloxi) benzonitrilo; (4- (4-fluorobencil) piperazin- 1- il ) (6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1-il) piridin- 3 -il ) metanona; N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4- (trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4 -metoxifenoxi) iperidin- 1-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4- (trifluorometil) fenoxi) ciclohexil) icolinamida; 5- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4- (trifluorometil) fenoxi) ciclohexil) picolinamida; 5- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4- (trifluorometil) fenoxi) ciclohexil ) picolinamida ; 5- (4- (4 -metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4 - il ) picolinamida; 5- (4- (4-metoxifenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4 -il) picolinamida; 5- (4- (4-fluorofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4-il) picolinamida; 5- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) iperidin-4-il) picolinamida; N- ( (cis) -4- (4-ciano-3-fluorofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- ( (cis) -4- (4-ciano-3-fluorofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4- (trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) -2V- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) picolinamida; N- (1- (4 -carbamoilbencil ) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4 -metoxibencil) iperidin-4 - il) -5- (4- (4- (metilsulfonil ) fenoxi ) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida; N- (1- (3 , 5-difluorobencil ) piperidin- - il) -5 - (4- (4 -(metilsulfonil ) fenoxi) iperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (6- (4-fluorofenoxi)piridin-3-il) -5- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) irazin-2 -carboxamid ; N- (6- (4 -fluorofenoxi) piridin-3-il) -5- (4- (4-(trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) pirazin-2-carboxamida; 5- (4- (2, 4 -difluorobenzoil) piperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi ) iridin-3 - il) irazin-2-carboxamida ; N- (6- (4 - fluorofenoxi) piridin-3- il) -5- (4- (4- (metilsulfonil ) fenoxi ) iperidin-l-carbonil ) irazin-2 -carboxamida ; 5- (4- (4- (metilsulfonil ) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4 - il) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il) -5- (3- (4-cianofenoxi) azetidin-l-carbonil) picolinamida; 5- (3- (4 -cianofenoxi ) azetidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi ) piridin-3 - il) picolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin- - il) -5- (4- (4- metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil ) irazin-2 -carboxamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-( trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) pirazin-2 -carboxamida ; 6- (4- (2 , 4 -difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 (metilsulfonil) bencil) iperidin-4 - il ) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (metilsulfonil ) bencil) piperidin-4 - il) nicotinamida ; 6- (4- (4 -metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (metilsulfonil) bencil) iperidin-4 - il) nicotinamida ; 6- (4- (2 , 4 -difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 (metilsulfonamido) bencil) piperidin-4 - il ) nicotinamida ; 6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) -iV- (1- (4- (metilsulfonamido) bencil ) piperidin-4 - il ) nicotinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) iperidin-l-carbonil) irazin-2 -carboxamida; N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) -5- (4- (4- (pirrolidin l-il)benzoil) piperidin-l-carbonil) pirazin-2 -carboxamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4- (4-metilpiperazin-1- il) benzoil) piperidin-l-carbonil) pirazin-2 -carboxamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4- (metílsulfonil) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4- (metilsulfonil ) benzoil) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-(metilsulfonil ) benzoil) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida ; N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (4-(metilsulfonil ) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil ) benzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil ) fenoxi) iperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -5- (4- (4-(metilsulfonil ) fenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil ) benzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 6- (4- (4- (metilsulfonil ) benzoil) piperidin-l-carbonil) -K (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4 - il ) nicotinamida; 6- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N-(1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4 - il ) nicotinamida ; N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil ) fenoxi) iperidin- 1 -carbonil) icolinamida; N- (6- (4 -fluorofenoxi) piridin- 3 - il ) -5- (4- (4-(metilsulfonil) benzoil ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4- (metilsulfonil ) benzoil) piperidin-l-carbonil ) -? (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4 - il) picolinamida ; N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil ) benzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (6- (4 -fluorofenoxi) iridin-3 - il) -6- (4- (4-(metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4-(raetilsulfonil ) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-(metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (3-metoxibencil) iperidin-4 - il) -6- (4- (4-(metilsulfonil ) fenoxi) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N-(1- (3- (trifluorometoxi) bencil) piperidin- - il ) nicotinamida; 6- (4- (4-azidobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil ) iperidin-4 - il ) nicotinamida ; N- ( 1 - (3-metoxibencil) piperidin-4 - il ) -5- (4 - (4 -(metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 5 - (4 - (4 - (metilsulfonil ) fenoxi ) iperidin- 1 -carbonil ) -N-(1- (3- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) picolinamida; N- ( 1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 -il ) -6- (4- (4- (4-metilpiperazin-1- il ) benzoil ) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi ) bencil) piperidin-4-il ) nicotinamida ; N- (6- (4 -fluorofenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (4- (4-metilpiperazin-1- il) benzoil ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il ) -6- (4- (4-(ciclopropilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (ciclopropilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3- il ) nicotinamida ; 6- (4- (4- (ciclopropilsulfonil ) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il)bencil)piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4- (ciclopropilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi ) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil ) fenil) piperazin- 1 -carbonil ) icolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4- ( isopropilsulfonil) fenil) piperazin-l-carbonil) icolinamida ; N- ( (trans) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin- - il ) -5 (4- (4- (metilsulfonil) benzoil) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- ( (trans) -3-fluoro-l- (4- (trifluorometoxi) bencil) iperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (metilsulfonil) benzoil) iperidin-l-carbonil) picolinamida; N- ( (trans) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4-il) -5 (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi)piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- ( (trans) -3-fluoro-l- (4- (trifluorometoxi) bencil) iperidin-4-il) -5- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) iperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-(ciclopropilsulfonil) fenil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; IV- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) - 5- (4- (4-(trifluorometilsulfonil) fenil) piperazin-1-carboni1 ) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -5- (4- (4-(ciclopropanocarbonil ) fenil ) piperazin- 1-carbonil) picolinamida; N- (6- (4-acetilfenoxi) piridin-3-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) icolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin- - il ) -5- (4- (4-(etilsulfonil) benzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (6- (4-fluorofenilsulfonil)piridin-3-il) -5- (4- (4-(metilsulfonil) fenoxi ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) -5-(4-(4-(2,2,2-trifluoroacetil) fenil ) piperazin-l-carbonil) icolinamida; N2,N5-bis (l-bencilpiperidin-4-il)piridin-2 , 5-dicarboxamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (3- (4-cianofenoxi) piperidin-l-il) picolinamida; 5- (4- (4-clorobenzoil) piperidin-l-il) -N- (1- (4- cianobencil) piperidin-4-il) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4-il) -5- (1- (4-cianofenil) piperidin- - ilamino) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4-il) -5- (4- (2- (4-fluorofenil) propan-2-il) piperazin-l-carbonil) icolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4-il) -5- ( -piridin-4 -iloxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; (S) -iV- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (3- (4-fluorofenoxi) pirrolidin-1-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (2,4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (4-fluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) picolinamida; 5- (4- (4-fluorofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi ) piridin-3 - il) icolinamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (3- (4-metoxifenoxi ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (1- (4-metoxifenil) iperidin-4 - ilamino) icolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (1- (4-fluorofenil ) piperidin-4 - ilamino) picolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -5- (3- (3-metoxifenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; {R) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -5- (3- (4-fluorofenoxi) pirrolidin- 1-carbonil ) picolinamida ; iV- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 -il ) - 5- ( ( trans) -4 - (4 -cianofenoxi) -3 -fluoropiperidin- 1-carbonil ) icolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4-il) -5- ( (1R,3R,5S) -3- (4-cianofenoxi) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carbonil) icol inamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin- - il ) -5- (4- (3,4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- ( 1 - (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (2,4-difluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4-il) -5- (4- (piridin-3-iloxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida ; 4- (1- (6- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -ilcarbamoil ) nicotinoil) piperidin-4 -iloxi) benzoato de etilo; 5- (4- (4 -cianobencil ) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 -il ) icolinamida; 5- (4- (4-ciano-2-metoxifenoxi) piperidin- 1- il ) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) picolinamida ; N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 -il) -5- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) icolinamida ; N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 -il) -5- (4- (4-fluorobenzoil ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (3,5-difluorobencil ) piperidin-4 - il ) picolinamida ; 3- (2- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-ilcarbamoil) -5- (4- (4 fluorobencil ) piperazin-l-carbonil) piridin-3- il) ropilcarbamato de tert-butilo ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -3- (5, 21-dioxo-25-( (3aS, 45, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3 , 4-d] imidazol -4 - il ) -8 , 11, 14 , 17-tetraoxa-4 , 20-diazapentacosil) -5- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (3, 5-difluorobencil)piperidin-4-il) -5- ( (S) -3- (4-fluorofenoxi ) pirrolidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (3 , 5 -difluorobencil ) iperidin-4 - il ) -5- (4- (p-toliloxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4- ( trifluorometil) fenoxi ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (3, 5-difluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-fluorofenoxi ) piperidin- 1 -carbonil ) picolinamida ; N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4-il) -5- (4- (4-metoxifenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (3,4-difluorofenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (3 , 4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1-(3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 - il ) picolinamida; N- ( (cis) -4- (3, 5-difluorofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-fluorofenoxi ) iperidin- 1 -carbonil ) picolinamida ; N- ( ( cis) -4- ( 3 , 5-difluorofenoxi) ciclohexil ) -5 - (4 - (4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) icolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4-il) -5- (4- (4-(trifluorometil) fenoxi ) piperidin- 1-il ) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin- - il ) -5- (4- (4-metoxibenzoil) iperidin-l-il) picolinamida; 5- (4- (4 -cianofenoxi ) iperidin-l-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi ) ciclohexil ) icolinamid ; 5- (4- (4-fluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil) picolinamida; N- (2- (4 -fluorofenoxi) etil) -5- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) picolinamida ; 5- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-l-carbonil) -N- (2- (4-fluorofenoxi ) etil) icolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -il) -5- (3- (4-fluorobenciloxi) azetidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4 - il ) -5- (3- (4-fluorobenciloxi) azetidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida ,- N- (1- (3, 5-difluorobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil ) nicotinamida ; N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil) -5- (4- (4-fluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) picolinamida ; 5- (3- (4 -cianofenoxi) azetidin-l-carbonil) -N- (1- (3, 5-difluorobencil) piperidin-4 -il) picolinamida; 5- (3- (4-cianofenil) -5,6,7, 8 - tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] irazin- 7 -carbonil) -N- (1- (3,5-difluorobencil) iperidin-4-il) picolinamida; N- ( {1S, AS) -A- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1 - carbonil ) nicotinamida ; N- ( (cis) -4- (4-fluorofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida ; N- (1- (4 -fluorobencil) iperidin- 4 -il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida ; 6- (4- (4 -metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil ) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -iV- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- ( (cis) -A- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (3 , 5-difluorobencil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- ( (cis) -A- (4-fluorofenoxi ) ciclohexil ) nicotinamida ; N- (6- (4 -fluorofenoxi) piridin-3 -il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida ; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4- fluorofenoxi ) iridin-3-il) nicotinamida; 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil ) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4 -fluorobencil) iperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil) iperidin-4 -il) nicotinamida ; 5 - (4 - (3 , 4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil ) -N- (1- (4 -metoxibencil ) piperidin-4 -il) picolinamida; 5- (4- (3 , 4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin- 3- il) picolinamida; 5- (4- (2 , 4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 -il ) picolinamida; N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil ) nicotinamida; 4- (6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) nicotinamido) iperidin-l-carboxilato de tert-butilo; 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (piperidin-4 -il) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (pirrolidin-l-il) bencil) piperidin-4 - il ) nicotinamida; 6- (4- (4 -cianofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-morfolinobencil) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4 - il ) -5- (4- (4-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4-cianofenil) piperazin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil) iperidin-4 -il) -5- (4- (4-fluorofenil) iperazin-l-carbonil) picolinamida; 5- (4- (2 , 4 -difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi ) iridin-3-il) picolinamida; 6- (4- (2 , 4 -difluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi ) piridin-3-il) nicotinamida; 6- (4- (2,4 -difluorofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 -il) nicotinamida; N- ( 1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6- (4- (2,4-difluorofenoxi ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (2,4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (2, 4 -difluorobenzoil) piperidin- 1-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil ) piperidin-4 -il ) nicotinamida; 6 - (4 - (2,4 -difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (6 - (4 -fluorofenoxi ) iridin-3 - il) nicotinamida ; N- ( (trans) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4 - il ) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- ( (trans) -3-fluoro-l- (4- (trifluorometoxi) bencil) iperidin-4 -il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -6- (4- (4-cianofenoxi) piperidin- 1-il) piridazin- 3 -carboxamida ; N- ( ( trans) -3-fluoro-1- (4- (pirrolidin-1-il) bencil) iperidin-4-il) -6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida ; N- ( (trans) -3-fluoro-l- (4 -isopropoxibencil ) piperidin-4 -il) -6- (4- (4 -metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- ( (trans) -1- (4 -ciano- 3 - fluorobencil ) - 3 - fluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4 -cianofenoxi ) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (oxazol-4 - ilmet il ) piperidin-4 - il ) nicotinamida ; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (tiazol-2 - ilmetil) piperidin-4 - il) nicotinamida ; W- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-(dimetilcarbamoil ) fenoxi ) piperidin-l-carbonil) picol inamida ; 5- (4- (4-acetilfenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) icolinamida ; 5- (4 - (4-acetilfenoxi) piperidin-l-carbonil ) -N- ( 6 - (4 -fluorofenoxi) piridin-3 - il) icolinamida ; 5 - (4 - (4 - (dimetilcarbamoil) fenoxi ) piperidin-l-carbonil ) -N- ( 6 - (4 - fluorofenoxi ) piridin-3 - il ) icolinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4- ( trifluorometil) fenoxi) piperidin-l-il ) piridazin-3 -carboxamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1- il ) piridazin-3 -carboxamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-nitrofenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-aminofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) iperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (pirrolidin 1-il ) benzoil ) piperidin- 1-carbonil ) picolinamida ; 6- (4- (4-acetamidofenoxi) piperidin- 1-carbonil ) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) nicotinamida N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- (metilsulfonamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) -5- (4- (4- (pirrolidin-1-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida ; 5- (4- (4-cianobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- (dimetilamino) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- (17-oxo-20- ( (3aS, 4S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3 , 4-d] imidazol -4 - il ) -4,7,10, 13-tetraoxa-16-azaicosanamido) fenoxi ) piperidin- 1-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- (metiltio) benzoil ) iperidin-l-carbonil ) picolinamida ; 6- (4- (4-metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- nitrobencil) iperidin-4 - il ) nicotinamida; 1-óxido de 1- (4 -cianobencil ) -4- (5- (4- (4- (metilsulfinil) benzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamido) piperidina; 5- (4- (4- (lH- irazol-l-il) benzoil) piperidin- 1-carbonil) - N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il)picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4-morfolinobenzoil ) piperidin- 1 -carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- (pirrolidin-1- il) benzoil ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxi-2-nitrofenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) -5- (4- (4-morfolinobenzoil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoil) iperidin-l-carbonil ) picolinamida ; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4-fluorofenoxi) iridin-3-il) -6- (4- (4- (pirrolidin- 1 - il ) benzoi1 ) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida ; 6- (4- (2-acetamido-4-metoxifenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il)nicotinamida; 6- (4- (2-amino-4-metoxifenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -cianobencil) piperidin-4 -il) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (2-(dimetilamino) -4-metoxifenoxi) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; N3 , N6-bis (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) piridazin-3, dicarboxamida ; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil) pi idazin-3 -carboxamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-cianofenoxi ) piperidin- 1-carbonil) piridazin-3 -carboxamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il ) -6- (4- (4-metoxi-2- (metilsulfonamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-acetilfenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4-acetilfenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil) iperidin-4 -il) nicotinamida; 6- (4- (4- ( líí-pirazol-l- il) benzoil) piperidin-l-carbonil) N- (1- (4 -fluorobencil) piperidin-4 -il) nicotinamida; 6- (4- (4- (lH-pirazol-l-il)benzoil)piperidin-l-carbonil) N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxi-2- (17-OXO-21- ( (3aS, 4S, 6ai?) -2 -oxohexahidro-lH-tieno [3,4-d] imidazol-4-il) -4,7,10, 13-tetraoxa-16-azahenicosanamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-acetilfenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) nicotinamida; N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-(metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-(metilsulfonil) fenoxi) iperidin- 1-carbonil) nicotinamida; N- (4- (4 -cianofenoxi ) ciclohexil) -6- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-(met ilsulfonil ) fenoxi ) piperidin- 1-carbonil ) piridazin-3 -carboxamida ; N- (1- (4 -aminobencil ) iperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil ) nicotinamida ; N- (1- (4-acetamidobencil) iperidin-4-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin- 1 - carboni1 ) nicotinamida ; 6- (4- (4-acetilfenoxi) piperidin- 1- carboni 1 ) -N- (4- (4-cianofenoxi ) ciclohexil ) nicotinamida; 5- (4- (4-metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (14-oxo-18- ( (3aS, S, 6aR) -2 -oxohexahidro- 1H- tieno [3 , 4-d] imidazol-4-il) -4,7, 10-trioxa-13-azaoctadecanamido)bencil)piperidin-4-il) picol inamida; 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorofenil ) piperidin-4 - il ) nicotinamida ; 6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxifenil) iperidin-4 -il) nicotinamida; 6- (4- (4-acetamidofenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4 -acetamidofenoxi ) iperidin- 1-carbonil ) -N- (1- (4-metoxibencil ) piperidin-4-il) nicotinamida; 5- (4- (4 -acetamidofenoxi) piperidin- 1-carbonil ) -N- (6- (4-fluorofenoxi) iridin-3-il) picolinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -5- (4- (4- ( trifluorometiltio) fenoxi) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 6- (4- ( 3 -acetamidofenoxi ) iperidin- 1-carbonil ) -N- (1- (4-cianobencil ) piperidin-4 - il ) nicotinamida ; 6- (4- (3-acetamidofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil ) piperidin-4 -il ) nicotinamida; 6- (4- (3-acetamidofenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorobencil ) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (3-acetamidofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -5- (4- (4- (trifluorometilsulfonil) fenoxi) piperidin-1-carbonil) picolinamida; 3- (5- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-ilcarbamoil) -2- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) piridin-3 -il) ropilcarbamato de tert-butilo; N- (1- (4-cianofenil) piperidin-4-il) -6- (4- (4-fluorobencil) piperazin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianofenil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -5- (4- (tiofeno-2-carbonil) piperidin-l-carbonil) picolinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (metilsulfonil) fenil) iperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) -N- (1- (4-(metilsulfonil) fenil) piperidin-4 - il) nicotinamida ; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-fluorofenil) iperidin-4 - il ) nicotinamida; 6- (4- (4-cianofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxifenil) iperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4-metoxibenzoil)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (3- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (3-metoxibencil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- ( (3S, R) -3-fluoro-1- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) piperidin-4-il) -6- (4- ( -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- ({3S, R) -3-fluoro-1- ( (2-metiltiazol-4 -il) metil) piperidin-4 -il) -6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-acetamidofenoxi)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (3- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (3-acetamidofenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (3-(trifluorometoxi) bencil) iperidin-4-il) nicotinamida; 6- (4- (4 -metoxibenzoil ) piperidin- 1-carbonil ) -N- (1- (4-( trifluorometoxi ) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (3-(ciclopropanocarboxamido) fenoxi) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4 -fluorobencil) piperidin-4 - il) nico inamida ; 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin- 3 - il ) nicotinamida; N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (3-( ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) iperidin-1-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) iperidin-4 - il ) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-( trifluorometiltio) fenoxi) piperidin-l-carbonil) piridazin-3-carboxamida ; 6- (4- (4-acetilfenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) piridazin-3-carboxamida; 6- (4- (3- (ciclopropanocarboxamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil ) -N- (1- (4 - (trifluorometoxi ) bencil ) piperidin-4 -il) nicotinamida; N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4-(pirrolidin-l-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) iperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- ( trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il) nicotinamida ; 6- (4- (4- (pirrolidin-1- il) benzoil ) piperidin- 1-carbonil ) -N- (1- (3- ( trifluorometoxi) bencil) piperidin- 4- il) nicotinamida ; N- ( (cis) -4- (4-cianofenoxi) ciclohexil) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (3 -fluoro-4 -metoxibencil) piperidin-4 -il ) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (pirrolidin-l-il)benzoil)piperidin-l-carbonil) -N- ( 1 - ( 4 - (pirrolidin-l-il) bencil ) iperidin-4 -il ) nicotinamida ; 6- (4- (4-metoxibenzoil)piperidin-l-carbonil) -N- (piperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4 - isopropoxibencil ) iperidin-4 - il ) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-ciano-3-fluorobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4- (pirrolidin-l-il) benzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4- (ciclopropanosulfonamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (ciclopropanosulfonamido) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (6 - (4 -fluorofenoxi) piridin-3 - il) nicotinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4-il) -6- (4- (4- (trifluorometilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; ( (trans) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4 - il ) -6- (4- (4- ( trifluorometilsulfonil ) fenoxi) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- ( (3R, R) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4 - il ) -6-(4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- ( (3S, 4S) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4 -il) -6- (4 - (4-metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- ( (cis) -1- (4-cianobencil) -3-fluoropiperidin-4 - il ) -6- (4-(4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida; 6- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) fenoxi) piperidin-1-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4 -il ) nicotinamida ; N- (1- (4 -cianobencil ) iperidin-4 - il ) -6- (4- (4-(ciclopropanocarbonil ) fenoxi ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) fenoxi) iperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-fluorofenoxi) piridin-3-il) nicotinamida; 6- (4- (4- (ciclopropanocarbonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4-il) nicotinamida; N- (6- (4-cianofenoxi)piridin-3-il) -6- (4- (4- (metilsulfonil ) fenoxi) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4 -cianofenoxi ) piridin-3 - il ) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida ; N- ( (cis) -3-fluoro-1- (4- ( trifluorometoxi) bencil ) piperidin-4 - il ) -6 - (4 - (4 -metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) icotinamida; N- (6- (4-acetilfenoxi)piridin-3-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) iperidin- 1 -carboni1 ) nicotinamida ; N- (6- (4-cianofenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (2,4-difluorobenzoil) piperidin- 1 -carbonil ) nicotinamida ; N- (6- (4-acetilfenoxi)piridin-3-il) -6- (4- (2,4-difluorobenzoil ) piperidin- 1 -carbonil ) nicotinamida ; 6- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil) -N- (6- (4- (metilsulfonil ) fenoxi) piridin-3 - il ) nicotinamida ; 6- (4- (2 , 4-difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) (6- (4- (metilsulfonil ) fenoxi) piridin-3 - il) nicotinamida ; N- (6- (4-fluorofenilsulfonil) piridin-3-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) iperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- (5- (4 -cianofenoxi ) piridin-2-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil ) iperidin-l-carbonil ) nicotinamida ; N- (5- (4-cianofenoxi) piridin-2-il) -6- (4- (2,4-difluorobenzoil ) piperidin- 1 -carbonil ) nicotinamida ; 6- (4- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) iperidin-4-il) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-fluorofenilsulfonil ) iperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4-cianofenoxi)piridin-3-il) -6- (4- (4-fluorofenilsulfonil ) piperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- (6- (4 -acetilfenoxi ) iridin-3 -il) -6- (4- (4-fluorofenilsulfonil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) iperidin-4 - il) nicotinamida; 6- (4- (4-fluorofenilsulfonil)piperidin-l-carbonil) -N- (1-( 3 -metoxibencil ) piperidin- - il ) nicotinamida ; N- (6- (4-cianofenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (4-fluorobencil) iperazin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4 -acetilfenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (4-fluorobencil) piperazin- 1-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4 -cianofenoxi ) -2-metilpiridin-3-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) nicotinamida ; N- (6- (4-cianofenoxi) -2-metilpiridin-3-il) -6- (4- (2,4-difluorobenzoil ) piperidin- 1 -carbonil ) nicotinamida ; N- (6- (4- (dimetilcarbamoil) fenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) iperidin- 1-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (2 , 4 -difluorobenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (6- (4-(dimetilcarbamoil ) fenoxi) piridin- 3 -il) nicotinamida ; N- (1- (4-cianobencil) piperidin-4 -il) -6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) -N-metilnicotinamida; 6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) -N-metil-iV- (1- (4- (trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)nicotinamida; 6- (4- (4-metoxibenzoil) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 -il) -iV-metilnicotinamida ; N- (6- (4-acetilfenoxi) piridin-3-il) -6- (4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4-acetilfenoxi) piridin- 3 -il) -6- (4- (4-(ciclopropilsulfonil) fenoxi) iperidin- 1- carbonil ) nicotinamida ; N- (6- (4-acetilfenoxi) iridin-3-il) -6- (4- (4-(metilsulfonil) fenil) iperazin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4 -acetilfenoxi) iridin-3-il) -6- (4- (4-(dimetilcarbamoil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4 -acetilfenoxi ) piridin- 3- il) -6- (4- (4-( isopropilsulfonil ) fenil) piperazin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4- (dimetilcarbamoil) bencil ) piperidin-4 - il) -6- (4-(4 -metoxibenzoil ) piperidin-l-carbonil ) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil)piperidin-4-il) -6- (4- (4-fluorobencil ) piperazin- 1- il) iridazin- 3 -carboxamida ; N- (1- (4 -cianobencil) piperidin- - il ) -5- (4- (4-(pentafluorosulfañil) fenoxi) iperidin-l-carbonil) picolinamida; N- (1- (4 -cianobencil ) piperidin-4 - il ) -6- (4- (4- (pentafluorosulfañil) fenoxi) piperidin- 1-carbonil) nicotinamida; 6- (4- (4- (pentafluorosulfañil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) -N- (1- (4- (trifluorometoxi) bencil) piperidin-4-il) nicotinamida ; N- (1- (4-metoxibencil) piperidin-4 -il) -6- (4- (4- (pentafluorosulfañil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (6- (4-fluorofenoxi) iridin-3 -il) -6- (4- (4- (pentafluorosulfañil) fenoxi)piperidin-l- carbonil) nicotinamida; N- (6- (4-cianofenoxi)piridin-3-il) -6- (4- (4-(pentafluorosulfanil) fenoxi) piperidin-l-carbonil) nicotinamida; N- (1- (4-cianobencil) -3, 3-difluoropiperidin-4-il) -6- (4- (4 -metoxibenzoil ) iperidin- 1-carbonil ) nicotinamida ; o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este. 58. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: , al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal o iV-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este. 59. Un método para activar la vía AMPK en una célula, caracterizado porque comprende: poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de ??· compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 60. Un método para incrementar la oxidación de ácidos grasos en una célula, caracterizado porque comprende: poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 61. Un método para reducir la concentración de glucógeno en una célula, caracterizado porque comprende: poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 62. Un método para incrementar la captación de glucosa en una célula, caracterizado porque comprende: poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 63. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para reducir los niveles de triglicéridos . 6 . Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar la diabetes de tipo II . 65. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o iV-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir la aterosclerosis o enfermedad cardiovascular. 66. Un método para incrementar la función ceramidasa en una célula, caracterizado porque comprende: poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 67. Un método para reducir la concentración de ceramida en una célula, caracterizado porque comprende: poner la célula en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 68. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o iV-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno. 69. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o niveles elevados de ceramida. 70. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un trastorno o afección relacionado con el estrés oxidativo, disfunción mitocondrial , daño debido a radicales libres y/o ineficiencia metabólica. 71. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o iV-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un trastorno de disfunción. 72. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido armacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un trastorno, siendo el trastorno seleccionado del grupo constituido por la intolerancia al ejercicio, síndrome de fatiga crónica, debilidad muscular, mioclunus, epilepsia mioclónica, síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leigh, síndrome (MELAS ) de encef lomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares. 73. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o IV-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de. conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para incrementar la eficiencia metabólica. 74. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para incrementar la capacidad oxidativa, resistencia, carga aeróbica de fibras o cualquier combinación de estos en un sujeto que lo necesite. 75. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para mejorar la eficiencia del ejercicio, la resistencia al hacer ejercicio y/o el rendimiento atlético. 76. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para mimetizar los efectos del ejercicio en un sujeto que lo necesite. 77. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato dé este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58., para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un trastorno en un sujeto - que lo necesite, siendo seleccionado el trastorno entre el grupo constituido por estados hipóxicos, angina de pecho, isquemia coronaria y lesión de órganos como consecuencia de la oclusión de vasos coronarios, claudicación intermitente, demencia multiinfarto, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular , mal de las alturas e insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva. 78. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un estado distrófico muscular. 79. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un trastorno en un sujeto. 80. Un método para incrementar la capacidad oxidativa de una fibra muscular, caracterizado porque comprende poner la fibra muscular en contacto con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 81. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o' una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para reducir el estrés oxidativo . 82. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para reducir el daño debido a radicales libres en un sujeto que lo necesite. 83. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un trastorno o afección en un sujeto que lo necesite, seleccionado el trastorno o afección del grupo constituido por trastornos neurológicos , afecciones hipóxicas, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, isquemia o infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia operativa, hemorragia traumática, lesión posreanimación, traumatismo de la médula espinal,, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunitarios , síndrome de Down, enfermedad de Hallervorden- Spatz , corea de Huntington, enfermedad de Wilson, angiopatía diabética, uveitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , asma, neoplasia, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, pancreatitis y trastornos relacionados con la edad. 84. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar o paliar un trastorno neurológico. 85. Un método para reducir el estrés oxidativo en una célula, comprendiendo el método poner la célula en contacto con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58. 86. Un método para reducir el daño debido a radicales libres en una célula, caracterizado porque comprende poner la célula en contacto con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición ' de conformidad con la reivindicación 58. 87. Uso. de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar un efecto o trastorno inflamatorio en un sujeto que lo necesite. 88. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o iV-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar la inflamación pulmonar en un sujeto. 89. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar la inflamación de un órgano en un sujeto que lo necesite. 90. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar la inflamación del riñon o el hígado. 91. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-57 o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de este, o un solvato o hidrato de este, o una cantidad eficaz de una composición de conformidad con la reivindicación 58, para la manufactura de un medicamento para tratar la inflamación asociada con macrofagos.
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