CN103201267A - Ampk-激活性杂环化合物以及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了取代的吡啶化合物以及药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有以下结构的化合物，其中E、J、T、“B”表示的环系、T、R3、R4、w和x如本申请所述。在某些实施方案中，本申请公开的化合物激活AMPK通道，且可用于治疗代谢相关的障碍和病症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年7月29日提交的较早提交日期的美国临时专利申请61/368,928的优先权，将其内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本公开大体上涉及化合物、药物组合物以及所述化合物和含有其的组合物的使用方法。该公开更具体地涉及某些取代的吡啶化合物及其药物组合物，以及使用某些取代的吡啶化合物治疗和预防代谢性疾病诸如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病的方法。
背景技术
激酶5′-AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)已被很好地确立为细胞能量稳态的重要传感器和调节剂。作为多底物酶，AMPK调节多种代谢过程，诸如葡萄糖转换、糖酵解和脂类代谢。其作为细胞能量稳态的传感器且对某些激素和肌收缩以及对细胞内代谢性应激信号诸如运动、局部缺血、缺氧和营养剥夺进行应答而被激活。一旦被激活，AMPK开启分解代谢途径(诸如脂肪酸氧化作用和糖酵解)以及关闭ATP-消耗途径(诸如脂肪生成)。AMPK通道的激活通过直接刺激脂肪细胞和肌肉的葡萄糖摄取以及通过增加肝和肌肉的脂肪酸氧化作用来改善胰岛素敏感性，这导致循环脂肪酸水平降低以及细胞内甘油三酯含量降低。此外，AMPK通道的激活通过降低糖原合成酶活性来降低糖原浓度。AMPK通道的激活也起到对抗炎症和动脉粥样硬化的防护作用。其抑制粘附分子在血管内皮细胞中的表达以及来自巨噬细胞的细胞因子生成，因此抑制在动脉粥样硬化的早期发生的炎症性过程。
需要的是化合物、药物组合物以及使用它们来治疗其中AMPK激活具有益处的病症的方法，所述病症诸如II型糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病。
发明内容
本申请公开具有结构式(I)的化合物及其药用盐、前药和N-氧化物(及其溶剂化物和水合物)，
其中
D1、D2和D3中的0或者1个为N，且其它独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C；
E为-R2、-C(O)NR1R2、-NR1R2或者-NR1C(O)R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，或者R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)，且R2为-C(O)Hca、-(C0-C3烷基)-Ar、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca；
每个R3独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；
w为0、1、2或者3；
每个R4独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R4任选组合形成氧代，且不同碳上的两个R4任选组合形成-(C0-C4亚烷基)-桥(bridge)；
x为0、1、2、3或者4；
J为不存在、-C(O)-、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-，其中R13选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)；
“B”表示的环系为不存在、亚芳基、亚杂芳基、
其中Y1和Y2各自为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N，p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6，或者“B”表示的环系为
其中Y1为N或者C且Y2为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N，“C”表示的环系为亚芳基或者亚杂芳基，p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6；
T为H；-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-R23，其中R23为Het或者Ar且其中烷基的一个或者多个非相邻碳任选被-O-或者-S-替代；-(C0-C6烷基)-L-R7；-(C0-C6烷基)-NR8R9；-(C0-C6烷基)-OR10；-(C0-C6烷基)-C(O)R10；-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10，或者
Q为-O-(C0-C3烷基)-、-S(O)2-、-L-或者(C0-C3烷基)-，其中-(C0-C3烷基)-的每个碳任选且独立取代有一个或者两个R16；
“A”表示的环系为杂芳基、芳基、环烷基或者杂环烷基；
每个R5独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-N3、-SF5、-NO2和-CN；且
y为0、1、2、3或者4；
其中
每个L独立选自-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0-2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-，
R6、R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，
每个R9独立选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)，
每个Ar为任选取代的芳基，
每个Het为任选取代的杂芳基，
每个Cak为任选取代的环烷基，
每个Hca为任选取代的杂环烷基，且
每个烷基为任选取代的。
本申请还公开药物组合物。所述组合物的实例包括具有至少一种药用载体、稀释剂或者赋形剂；以及本申请公开的化合物、其药用盐、前药或者N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)的那些。
本发明的另一方面包括调节受试者中代谢作用的方法。因此，还公开了使用本发明公开的化合物以及药物组合物来治疗代谢性疾病的方法。
本发明的另一方面包括调节受试者中鞘脂类代谢作用例如调节神经酰胺信号传导的方法。在一个方面，调节鞘脂类代谢作用包括调节神经酰胺酶活性，例如通过上调神经酰胺酶功能来调节。因此，还公开使用本发明公开的化合物以及药物组合物来治疗神经酰胺相关疾病和病症的方法。
具体实施方式
本发明的一个方面提供具有结构式(I)的化合物及其药用盐、前药和N-氧化物(及其溶剂化物和水合物)：
其中
D1、D2和D3中的0或者1个为N，且其它独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C；
E为-R2、-C(O)NR1R2、-NR1R2或者-NR1C(O)R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，或者R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)，且R2为-C(O)Hca、-(C0-C3烷基)-Ar、-(C1-C3烷基)-O-Ar、-(C1-C3烷基)-O-Het、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca；
每个R3独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；
w为0、1、2或者3；
每个R4独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R4任选组合形成氧代，且不同碳上的两个R4任选组合形成-(C0-C4亚烷基)-桥；
x为0、1、2、3或者4；
J为不存在、-C(O)-、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-，其中R13选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)；
“B”表示的环系为不存在、亚芳基、亚杂芳基、
其中Y1和Y2各自为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6，或者“B”表示的环系为
其中Y1为N或者C且Y2为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N，“C”表示的环系为亚芳基或者亚杂芳基，p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6；
T为H；-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-R23，其中R23为Het或者Ar且其中烷基的一个或者多个非相邻碳任选被-O-或者-S-替代；-(C0-C6烷基)-L-R7；-(C0-C6烷基)-NR8R9；-(C0-C6烷基)-OR10；-(C0-C6烷基)-C(O)R10；-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10，或者
Q为-O-(C0-C3烷基)-、-S(O)2-、-L-或者(C0-C3烷基)-，其中-(C0-C3烷基)-的每个碳任选且独立取代有一个或者两个R16；
“A”表示的环系为杂芳基、芳基、环烷基或者杂环烷基；
每个R5独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-N3、-SF5、-NO2和-CN；且
y为0、1、2、3或者4；
其中
每个L独立选自-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0-2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-，且
R6、R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，
每个R9独立选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)，
每个Ar为任选取代的芳基，
每个Het为任选取代的杂芳基，
每个Cak为任选取代的环烷基，
每个Hca为任选取代的杂环烷基，且
每个烷基为任选取代的。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(II)或为其药用盐、前药和N-氧化物(及其溶剂化物和水合物)：
其中
E为-R2、-C(O)NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，或者R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)，且R2为-C(O)Hca、-(C0-C3烷基)-Ar、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca；
每个R3独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；
w为0、1、2或者3；
每个R4独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R4任选组合形成氧代；
x为0、1、2、3或者4；
J为不存在、-C(O)-、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-，其中R13选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)；
“B”表示的环系为不存在、亚芳基、亚杂芳基或者
其中Y1和Y2各自为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为2、3、4、5或者6；
T为H；-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-R23，其中R23为Het或者Ar且其中烷基的一个或者多个非相邻碳任选被-O-或者-S-替代；-(C0-C6烷基)-L-R7；-(C0-C6烷基)-NR8R9；-(C0-C6烷基)-OR10；-(C0-C6烷基)-C(O)R10；-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10，或者
Q为-O-(C0-C3烷基)-、-S(O)2-、-L-或者(C0-C3烷基)-，其中-(C0-C3烷基)-的每个碳任选且独立取代有一个或者两个R16；
“A”表示的环系为杂芳基、芳基、环烷基或者杂环烷基；
每个R5独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；且
y为0、1、2、3或者4；
其中
每个L独立选自-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0-2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-，
R6、R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，
每个R9独立选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)，
每个Ar为任选取代的芳基，
每个Het为任选取代的杂芳基，
每个Cak为任选取代的环烷基，
每个Hca为任选取代的杂环烷基，且
每个烷基为任选取代的。
在本发明公开的结构式(I)的化合物的某些实施方案中，所述化合物不为
5-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氯苄基)吡咯烷-3-基)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；或者
5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明公开的化合物不为在2010年1月28日提交的Darwish等人的国际专利申请PCT/US10/22411中公开的化合物，将其内容通过引用的方式并入本申请。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，D1、D2和D3独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在其它实施方案中，D1为N且D2和D3独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在其它实施方案中，D2为N且D1和D3独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在其它实施方案中，D3为N且D1和D2独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，J为-C(O)-、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-，其中R13选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)。在如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，R13为H。在其它实施方案中，R13为未取代的(C1-C4烷基)。在如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，J为-C(O)-。在其它实施方案中，J为-NR13-(例如，-NH-)。在其它实施方案中，J为-NR13C(O)-(例如，-NHC(O)-)。在其它实施方案中，J为-C(O)NR13-(例如，-C(O)NH-)。在其它实施方案中，J为不存在。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物中，“B”表示的环系为不存在、亚芳基、亚杂芳基、
其中Y1和Y2各自为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6，或者“B”表示的环系为
其中Y1为N或者C且Y2为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N，“C”表示的环系为亚芳基或者亚杂芳基，p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6。
例如，在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物中，(例如，如下关于结构式(IV)所述的那些)，“B”表示的环系为亚芳基或者亚杂芳基。在某些实施方案中，“B”表示的环系为亚芳基(例如，亚苯基诸如1,4-亚苯基)。在其它实施方案中，“B”表示的环系为亚杂芳基(例如，1H-亚吡唑基、1H-1,2,3-亚三唑基、亚吡啶基、亚呋喃基或者亚噻吩基)。在本发明公开的如上所述的结构式(I)的化合物的某些实施方案中，“B”表示的环系为单环亚芳基或者亚杂芳基。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，“B”表示的环系为不存在。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，“B”表示的环系为
其中Y1和Y2各自为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为2、3、4、5或者6。例如，在某些实施方案中，Y1为N且Y2为C或者CH。(当Y1或者Y2为C时，其被x个R4中的一个取代)。在其它实施方案中，Y1为C或者CH且Y2为N。在其它实施方案中，Y1为CF且Y2为N。在其它实施方案中，Y1和Y2各自为N。在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，p为1且q为2。例如，在一个实施方案中，“B”表示的环系为经其氮原子与T部分连接的哌啶。在另外的实施方案中，“B”表示的环系为经其哌啶氮与J部分连接的哌啶。在另外的实施方案中，“B”表示的环系为哌嗪。在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的其它实施方案中，p为1且q为1。例如，在某些实施方案中，“B”表示的环系为吡咯烷，例如，经其吡咯烷氮与J部分连接的吡咯烷。在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的其它实施方案中，p为0且q为1。例如，在某些实施方案中，“B”表示的环系为氮杂环丁烷，例如，经其氮杂环丁烷氮与J部分连接的氮杂环丁烷。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)的化合物的某些实施方案中，“B”表示的环系为其中Y1为N或者C且Y2为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N，“C”表示的环系为亚芳基或者亚杂芳基，p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6。例如，在某些实施方案中，Y1为N且Y2为C或者CH。(当Y2为C时，其可被x个R4中的一个取代)。在其它实施方案中，Y1为C且Y2为N。在其它实施方案中，Y1和Y2各自为N。在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，p为1且q为2。在本发明公开的如上所述的结构式(I)的化合物的其它实施方案中，p为1且q为1。所述亚杂芳基可为例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或者三唑基。在一个实例中，“B”表示的环系为
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物中，“B”表示的环系上的取代基的数目x为0、1、2、3或者4。在一个实施方案中，x为0、1、2或者3。例如，在某些实施方案中，x为0。在其它实施方案中，x可为1或者2。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，(例如，当“B”表示的环系为
或者
时)，两个R4基团组合形成氧代。所述氧代可在例如α位上与环系的氮原子连接。在其它实施方案中，两个R4基团不组合形成氧代。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，(例如，当“B”表示的环系为
或者
时)，不同碳上的两个R4基团组合形成-(C0-C4亚烷基)-桥。所述亚烷基桥可形成二环系统，例如，[3.2.1]系统、[3.2.0]系统、[3.1.0]系统、[2.2.2]系统、[2.2.1]系统、[2.1.1]系统、[2.2.0]系统或者[2.1.0]系统。例如，在一个实施方案中，“B”表示的环系取代有R4基团以形成
在某些实施方案中，所述-(C0-C4亚烷基)-桥为未取代的。在其它实施方案中，其仅取代有一个或者多个卤素。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，(例如，当“B”表示的环系为
或者
时)，两个R4部分(例如，在同一碳上)为如下所述的(C1-C4烷基)(例如，甲基)。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，当x为4时，并非所有四个R4基团均为(C1-C6烷基)。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，每个R4独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。例如，在一个实施方案中，每个R4为-(C1-C3烷基)、-(C1-C3卤代烷基)、-(C0-C3烷基)-L-R7、-(C0-C3烷基)-NR8R9、-(C0-C3烷基)-OR10、-(C0-C3烷基)-C(O)R10、-(C0-C3烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C2烷基)、-(C1-C2卤代烷基)、-(C0-C2烷基)-L-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-NR9(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-O-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-C(O)-(C0-C2烷基)和-(C0-C2烷基)-S(O)0-2-(C0-C2烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，每个R4独立为卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)，且两个R4任选组合在一起形成氧代。在某些实施方案中，每个R4独立为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、-NH2、-OH、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2Me、-卤素、-NO2或者-CN，且两个R4任选组合在一起形成氧代。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物中，E为-R2、-C(O)NR1R2、-NR1R2或者-NR1C(O)R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，或者R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)；且R2为-C(O)Hca、-(C0-C3烷基)-Ar、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca。在某些实施方案中，E为-C(O)NR1R2。在其它实施方案中，E为-NR1R2。在其它实施方案中，E为-R2。在其它实施方案中，E为-NR1C(O)R2。
在如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)；且R2为-C(O)Hca、-(C0-C3烷基)-Ar、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca。在如上所述的某些结构式(I)的化合物中，R1为H。在其它实施方案中，R1为(C1-C4烷基)，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基。在其它实施方案中，R1为-C(O)-O-(C1-C4烷基)，例如-C(O)OCH3或者-C(O)-O-叔丁基。在某些实施方案中，R1的烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，R1的任何烷基为未取代的。
在如上所述的某些结构式(I)和(II)的化合物中，R2为-Hca。在某些实施方案中，R2为任选取代的单环杂环烷基。作为实例，所述任选取代的R2部分包括但不限于-(任选取代的氮杂环丁烷基)、-(任选取代的吡咯烷基)、-(任选取代的哌啶基)、-(任选取代的哌嗪基)或者-(任选取代的氮杂环庚烷基)。例如，在一个实施方案中，R2可为-(任选取代的哌啶基)或者-(任选取代的吡咯烷基)。在一个实施方案中，R2为-(任选取代的哌啶基)。在另外的实施方案中，R2为-(任选取代的吡咯烷基)。在另外的实施方案中，R2为-(任选取代的哌嗪基)。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些具体实施方案中，R2为-(任选取代的氮杂环丁烷-3-基)、-(任选取代的哌啶-4-基)、-(任选取代的哌嗪-4-基)、-(任选取代的吡咯烷-3-基)或者-(任选取代的氮杂环庚烷-4-基)。例如，在一个实施方案中，R2为-(任选取代的哌啶-4-基)。在另外的实施方案中，R2为-(任选取代的吡咯烷-3-基)。在另外的实施方案中，R2为-(任选取代的哌嗪-4-基)。
在某些具体实施方案中，当R2为-(任选取代的哌啶-4-基)时，其在其2-和3-位上为未取代的。
在其它实施方案中，当R2为-(任选取代的哌啶-4-基)时，其在3-位取代有F。例如，R2可为
或者
其中所述R基团为例如如下所述的另外的取代基。所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物以基本上非对映异构的纯的形式来提供，例如，基本上非对映异构的纯的顺式化合物，或者非对映异构的纯的反式化合物。在某些实施方案中，化合物以基本对映异构的纯的形式来提供。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，如上所述的所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环庚烷基的R2部分例如在其1-位上取代。在某些可选择的实施方案中，其可在其4-位(例如当为哌啶-1-基时)或者3-位(例如当为吡咯烷-5-基时)上取代。例如，在一个实施方案中，R2取代(例如在其1-位)有-(C0-C3烷基)-Ar或者-(C0-C3烷基)-Het，例如-(未取代的C0-C3烷基)-Ar或者-(未取代的C0-C3烷基)-Het。例如，在一个具体实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有任选取代的苄基或者任选取代的苯基。在另外的实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有苄基，所述苄基取代有吸电子基团；或者苯基，所述苯基取代有吸电子基团。例如，所述苄基或者苯基可取代有选自下述的吸电子基团：卤素、氰基、-(C1-C4氟烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-S(O)2O-(C0-C4烷基)、SF5、NO2和-C(O)-Hca，其中所述Hca包括-C(O)-所连接的氮原子，其中烷基、氟烷基或者杂环烷基不取代有含有芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基的基团。在其它实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有未取代的苄基或者未取代的苯基。在其它实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有-CH(CH3)Ar、CH(C(O)OCH3)Ar或者-C(CH3)2Ar。
在本申请公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的其它实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有任选取代的吡啶基甲基、任选取代的呋喃基甲基、任选取代的噻吩基甲基、任选取代的噁唑基甲基或者任选取代的咪唑基甲基。例如，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分可取代有未取代的吡啶基甲基、未取代的呋喃基甲基、未取代的噻吩基甲基、未取代的噁唑基甲基或者未取代的咪唑基甲基。在其它实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或者氮杂环庚烷基的R2部分可取代有吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噁唑基甲基或者咪唑基甲基，这些基团取代有如上所述的吸电子基团。
在本申请公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有-L-Ar或者-L-Het，其中Ar和Het可为例如，如上关于-(C0-C3烷基)-Ar或者-(C0-C3烷基)-Het所述。在一个所述实施方案中，L为-C(O)-NR9-，诸如-C(O)-NH-。在本申请公开的如上所述的结构式(I)的化合物的其它实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有-C(O)-O(C0-C6烷基)、-C(O)-Het、-C(O)-Ar、-S(O)2-Het、-S(O)2-Ar或者-S(O)2-O(C0-C6烷基)，其中Ar和Het可为例如，如上关于-(C0-C3烷基)-Ar或者-(C0-C3烷基)-Het所述。在一个实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有-C(O)-Het或者-C(O)-Ar；在另外的实施方案中，其取代(例如在其1-位)有-S(O)2-Het或者-S(O)2-Ar。例如，在某些实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有任选取代的苯甲酰基(例如，取代有如上所述的吸电子基团)；或者取代有任选取代的烟碱基、异烟碱基或者甲基吡啶基(例如，任选取代有如上所述的吸电子基团)。在其它实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有未取代的苯甲酰基；或者未取代的吡啶-3-甲酰基、吡啶-4-甲酰基或者吡啶-2-甲酰基。
在本申请公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的其它实施方案中，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或者氮杂环庚烷基的R2部分取代(例如在其1-位)有-(C0-C3烷基)-Cak，例如-(未取代的C0-C3烷基)-Cak(例如-CH2-Cak)或者-C(O)-Cak。
在一个实施方案中，R2不为氧代-取代的杂环烷基。在另外的实施方案中，R2不为四甲基-取代的杂环烷基。
在如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中(例如，其中E为-C(O)NR1R2的那些)，R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca。在所述实施方案中，Hca可为例如任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基或者任选取代的哌嗪基。当R1和R2一起形成Hca时，其可如上R2(当其为Hca时)所述定义和取代。
在如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中(例如，其中E为-R2或者-NR1R2的那些)，R2为-C(O)Hca。在某些所述实施方案中，所述Hca经氮与-C(O)-连接。在其它所述实施方案中，所述Hca可经碳原子与-C(O)-连接。所述Hca可例如如上关于R2(当其为Hca时)所述定义和取代。
在如上所述的结构式(I)的化合物的某些实施方案中(例如，其中E为-R2、-NR1R2或者-C(O)NR1R2的那些)，R2为-(C0-C3烷基)-Ar或者-(C0-C3烷基)-Het。例如，在某些实施方案中，R2为Ar，其中所述Ar可为例如，单环基团，诸如任选取代的苯基。在其它实施方案中，R2为-(C1-C3烷基)-(任选取代的苯基)，例如任选取代的苄基。在其它实施方案中，R2为Het，其中所述Het可为例如，单环基团，诸如任选取代的吡啶基或者任选取代的1H-吡唑基。在如上所述的结构式(I)的化合物的其它实施方案中(例如，其中E为-C(O)NR1R2的那些)，R2为-(C0-C3烷基)-Cak，其中所述Cak可为例如，单环基团，诸如任选取代的环己基。R2的芳基、杂芳基或者环烷基可例如如上关于R2(当其为Hca时)所述取代。例如，在某些实施方案中，R2的芳基、杂芳基或者环烷基取代有-(C0-C3烷基)-Ar或者-(C0-C3烷基)-Het，所述-(C0-C3烷基)-Ar或者-(C0-C3烷基)-Het如上所述取代。在其它实施方案中，R2的芳基、杂芳基或者环烷基取代有-O-(C0-C3烷基)-Ar或者-O-(C0-C3烷基)-Het。在其它实施方案中，R2的芳基、杂芳基或者环烷基取代有任选取代的杂环烷基，诸如吗啉-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或者吡咯烷-1-基。R2部分的环系可在任何位置取代。例如，在某些实施方案中，单环R2部分的环在4-位取代，按照从与中间吡啶、吡嗪、哒嗪或者嘧啶的连接或者E部分的氮或者羰基来计。在其它实施方案中，单环R2部分的环在3-位取代，按照从与中间吡啶、吡嗪、哒嗪或者嘧啶的连接或者E部分的氮或者羰基来计。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(III)
其中E为-R2、-C(O)NR1R2、-NR1R2或者-NR1C(O)R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，或者R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)；且R2为-C(O)Hca、-(C0-C3烷基)-Ar、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca。所有其它变量关于如上结构式(I)和(II)所述。在某些所述实施方案中，E为R2、-NR1R2或者-NR1C(O)R2。在结构式(III)的化合物的某些实施方案中，J为-C(O)-。
在如上所述的结构式(I)-(III)的化合物的某些实施方案中，(例如，其中E为-C(O)NR1R2的那些)，当R2为Hca(例如，吡咯烷或者哌啶)时，其取代有至少一个氟，且另外任选例如如下所述取代。在结构式(III)的化合物的某些实施方案中(例如，其中E为-C(O)NR1R2的那些)，当R2为Hca(例如，吡咯烷或者哌嗪)，其取代(例如，在氮上)有-C(O)-R22、-S(O)2-R22、-C(O)-Cak、-CH2-Cak、-CH(CH3)-R22、-C(CH3)2-R22、-CH(C(O)-O(C1-C4烷基))Het，其中R22为Ar或者Het，且另外任选例如如下所述取代。
在如上所述的结构式(I)-(III)的化合物的某些实施方案中，(例如，其中E为-C(O)NR1R2的那些)，R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，如下所述。例如，R1和R2可一起形成任选取代的哌嗪或者任选取代的吡咯烷，如下所述。在其它实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选取代的螺环杂环烷基(例如，2,8-二氮杂螺[4.5]癸基)，如下所述。
在如上所述的结构式(I)-(III)的化合物的某些实施方案中，(例如，其中E为-C(O)NR1Hca的那些)，T为H、-C(O)-(C1-C6烷基)或者(C1-C6烷基)，例如，如下所述。在结构式(III)的化合物的其它实施方案中(例如，其中E为-C(O)NR1Hca的那些)，T为-C(CH3)2Ar、-CH2-Het、-Het、-CH2-Cak或者Hca，例如，如下所述。在结构式(III)的化合物的其它实施方案中(例如，其中E为-C(O)NR1Hca的那些)，T为
其中Q为-C(O)-或者-S(O)2-，例如，如下所述。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(IV)
其中J为不存在、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-；且“B”表示的环系为亚芳基、亚杂芳基或者不存在，且所有其它变量如关于结构式(I)-(III)所述。例如，在如上所述的结构式(IV)的化合物的某些实施方案中，J为不存在。在其它实施方案中，J为-NR13-，诸如-NH-。在其它实施方案中，J为-NR13C(O)-，诸如-NHC(O)-。在某些实施方案中，“B”表示的环系为亚芳基，诸如亚苯基)；或者亚杂芳基，诸如1H-亚吡唑基、1H-1,2,3-亚三唑基)，其中具体实例如下所述。在其它实施方案中，“B”表示的环系为不存在，其中具体实例如下所述。在结构式(IV)的化合物的某些实施方案中，(例如，其中E为-C(O)NR1R2的那些)，R2为Hca，诸如哌啶基，其中具体实例如下所述。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(V)
其中所述变量如上关于结构式(I)-(III)所述。在结构式(V)的化合物的某些实施方案中，R2为Hca(例如，吡咯烷或者哌啶)，例如，如下所述。在结构式(IV)的化合物的其它实施方案中，R2为Cak，诸如环己基，例如，如下所述。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(VI)
其中Y为N、C、CF或者CH，且所有其它变量如上关于结构式(I)-(III)所述。例如，在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为CF或者CH。在结构式(VI)的化合物的某些实施方案中，p为1且q为2。在其它实施方案中(例如，当Y为C、CF或者CH时)，q为1且p为1。在结构式(VI)的化合物的某些实施方案中，R2为Hca，诸如吡咯烷或者哌啶。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(VII)
其中J为不存在、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-，且所有其它变量如上关于结构式(I)-(III)所述。例如，在一个实施方案中，J为-NR13-C(O)-。在其它实施方案中，J为-NR13-。在结构式(VII)的化合物的某些实施方案中，p为1且q为2。在其它实施方案中，q为1且p为1。在其它实施方案中(例如，当Y为C、CF或者CH时)，q为1且p为0。在结构式(VII)的化合物的某些实施方案中，R2为Hca，诸如吡咯烷或者哌啶，其具体实例进一步如下所述。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)和(II)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(VIII)
其中所述变量如上关于结构式(I)-(III)所述。在结构式(VIII)的化合物的某些实施方案中，p为1且q为2。在其它实施方案中，q为1且p为1。在其它实施方案中(例如，当Y为C、CF或者CH时)，q为1且p为0。在结构式(VIII)的化合物的某些实施方案中，R2为Hca。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，T为
在所述实施方案中，Q为-O-(C0-C3烷基)-、-S(O)2-、L或者-(C0-C3烷基)-，其中所述(C0-C3烷基)的每个碳任选且独立取代有一个或者两个R16，其中每个R16独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选组合形成氧代。在某些实施方案中，每个R16独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选组合形成氧代，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。例如，在具体化合物中，每个R16为-(C1-C3烷基)、-(C1-C3卤代烷基)、-(C0-C3烷基)-L-R7、-(C0-C3烷基)-NR8R9、-(C0-C3烷基)-OR10、-(C0-C3烷基)-C(O)R10、-(C0-C3烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R16任选组合形成氧代，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C2烷基)、-(C1-C2卤代烷基)、-(C0-C2烷基)-L-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-NR9(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-O-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-C(O)-(C0-C2烷基)和-(C0-C2烷基)-S(O)0-2-(C0-C2烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，每个R16独立为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、-NH2、-OH、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2Me、-卤素、-NO2、N3、-SF5或者-CN，且两个R16任选一起形成氧代。在某些实施方案中，Q具有至多一个R16或者于其上取代的氧代。Q可为例如未取代的-(C0-C3烷基)-(例如，单键、-CH2-或者-CH2-CH2-)。在其它实施方案中，Q为具有作为其唯一一个取代基的单个氧代基团的(C1-C3烷基)。例如，在如上所述的结构式(I)-(VII)的化合物的某些实施方案中，Q为-CH2-；-CH2CH2-；-OCH2CH2-；O；单键；-S(O)2-；-C(O)-；-CHF-；-CH(OH)-、-C(CH3)2-或者-CH(CH3)-。
在如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，T为
其中Q为-C(O)-或者-S(O)2-。在其它实施方案中，T为
其中Q为-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-或者-CHF-。
在如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中(例如，其中T不与氮连接的那些)，T为
其中Q为O。
在如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中(例如，其中“B”表示的环系为不存在的那些)，T为
其中Q为-O-(C1-C3烷基)-，例如，-OCH2-或者-OCH2CH2-。
在“A”表示的环系上的取代基的数目y为0、1、2、3或者4。例如，在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，y为0、1、2或者3，诸如1。在一个实施方案中，y不为零且至少一个R5为卤素、氰基、-(C1-C4卤代烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-N3、-SF5、NO2或者-C(O)-Hca，其中所述Hca含有环氮原子，经所述氮原子其与所述-C(O)-连接，其中烷基、卤代烷基或者杂环烷基未被含有芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基-的基团取代。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，每个R5独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-N3、-SF5、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。例如，在一个实施方案中，每个R5为-(C1-C3烷基)、-(C1-C3卤代烷基)、-(C0-C3烷基)-L-R7、-(C0-C3烷基)-NR8R9、-(C0-C3烷基)-OR10、-(C0-C3烷基)-C(O)R10、-(C0-C3烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-N3、-SF5、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C2烷基)、-(C1-C2卤代烷基)、-(C0-C2烷基)-L-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-NR9(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-O-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-C(O)-(C0-C2烷基)和-(C0-C2烷基)-S(O)0-2-(C0-C2烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，每个R5独立为卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，每个R5独立为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、-NH2、-OH、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2Me、-卤素、-NO2、N3、-SF5或者-CN。
在如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的一个实施方案中，y为0。在另外的实施方案中，y为1。在另外的实施方案中，y为2。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物中，“A”表示的环系为杂芳基、芳基、环烷基或者杂环烷基。例如，在一个实施方案中，“A”表示的环系为芳基或者杂芳基。所述“A”表示的环系可为例如单环芳基或者杂芳基。在一个实施方案中，当所述“A”环系为芳基，Q为任选取代有氧代的-(C0-C3烷基)-，且任选取代有一个或者多个R16。例如，Q可为具有其唯一一个取代基的单个氧代的-(C1-C3烷基)-，或者未取代的-(C0-C3烷基)-。在某些实施方案中，“A”表示的环系为芳基或者杂芳基且Q为-CH2-；-CH2CH2-；单键；-S(O)2-；-C(O)-；或者-CH(CH3)-。在其它实施方案中，“A”表示的环系为芳基或者杂芳基且Q为-CF-、-CH(OH)-或者-C(CH3)2-。在其它实施方案中，“A”表示的环系为芳基或者杂芳基且Q为-O-、-OCH2-或者-OCH2CH2-。
例如，在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，“A”表示的环系为单环芳基，诸如苯基。在一个实施方案中，y为1且R5在相对于Q的对位与苯基连接。在一个实施方案中，y为1且R5在相对于Q的间位与苯基连接。在某些实施方案中，y为1且R5选自卤素、氰基、-(C1-C4卤代烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、NO2和-C(O)-Hca，其中所述Hca含有环氮原子，其经所述氮原子与-C(O)-连接，且其中(C0-C4烷基)或者(C1-C4烷基)未被含有芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基-的基团取代。R5可为例如-Cl、-F、氰基、-N3、SF5、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基或者三氟甲氧基。在另外的实施方案中，所述
部分为3,4-二卤代苯基、3,5-二卤代苯基、3-氰基-5-甲氧基苯基、4-氰基-3-卤代苯基或者3-卤代-4-甲氧基苯基。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的另外的实施方案中，“A”表示的环系为杂芳基。例如，在某些实施方案中，“A”表示的环系为吡啶基、噻吩基或者呋喃基。在另外的实施方案中，“A”表示的环系为异噁唑基。在一个实施方案中，当所述“A”环系为杂芳基时，Q为任选取代有氧代的-(C0-C3烷基)-，且任选取代有一个或者多个R16。例如，Q可为具有其唯一一个取代基的单个氧代的-(C1-C3烷基)-，或者未取代的-(C0-C3烷基)-。在某些实施方案中，“A”表示的环系为芳基或者杂芳基且Q为-CH2-；单键；-S(O)2-；-C(O)-；或者-CH(CH3)-。在其它实施方案中，“A”表示的环系为芳基或者杂芳基且Q为-O-、-CF-、-CH(OH)-或者-C(CH3)2-。在其它实施方案中，“A”表示的环系为芳基或者杂芳基且Q为-O-、-OCH2-或者-OCH2CH2-。
在本发明公开的如上所述的式(I)-(VIII)的化合物的另外的实施方案中，“A”表示的环系为杂环烷基。例如，在某些实施方案中，“A”表示的环系为四氢-2H-吡喃基或者吗啉代。在一个所述实施方案中，当所述“A”环系为杂环烷基时，Q为单键。在另外的所述实施方案中，Q为-CH2-或者-C(O)-。在另外的所述实施方案中，Q为-O-、-OCH2-或者-OCH2CH2-。
在本发明公开的如上所述的式(I)-(VIII)的化合物的另外的实施方案中，“A”表示的环系为环烷基。例如，在某些实施方案中，“A”表示的环系为环己基。在一个所述实施方案中，当所述“A”环系为环烷基时，Q为-CH2-或者-C(O)-。在另外的所述实施方案中，Q为单键。在另外的所述实施方案中，Q为-O-、-OCH2-或者-OCH2CH2-。
在如上所述的式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，T为H、-(C1-C6烷基)或者-C(O)(C1-C6烷基)。在某些所述实施方案中，T的烷基部分为未取代的。在其它所述实施方案中，T的烷基部分为如下所述任选取代的。例如，在某些实施方案中，T为H、异丙基或者-C(O)-叔丁基。
在如上所述的式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，T为-C(CH3)2Ar、-CH2-Het、-Het、-CH2-Cak或者-Hca。所述-Ar、-Het、-Cak和-Hca部分可例如取代有y个R5部分，如上关于“A”表示的环系所述。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，所述T部分选自
其中每个R30独立选自卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，R30未在T部分的环上取代。在其它实施方案中，一个R30在T部分的环上取代，例如，在苯基的对位、苯基的间位或者杂芳基或者杂环烷基的3-或者4-位(按从“B”表示的环系的连接点来计)。T部分的某些具体性质将由本领域技术人员通过如下关于表1所述的化合物来发现。本领域技术人员将理解具体涵盖了所述T部分与本申请公开的其它特征的亚组合的组合。
例如，在如上所述的式(I)-(VIII)的化合物的某些实施方案中，所述T部
任选被烷基和/或者卤素取代的杂环烷基、任选被未取代的(C1-C4烷基)取代的-Q-杂芳基和/或者卤素、H、C(O)tBu和异丙基，其中每个X独立为F、Cl或者Br(优选F或者Cl)，每个R33为未取代的(C1-C4烷基)、未取代的(C1-C4卤代烷基)或者任选取代有未取代的烷基的环烷基、未取代的(C1-C4烷基)、未取代的(C1-C4卤代烷基)或者任选取代有未取代的烷基的环烷基，且每个R35为任选取代有未取代的烷基的杂环烷基。在某些所述实施方案中，Q为单键、-CH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CHF-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-CH(COOMe)-、-CH(COOEt)-、-C(O)-或者-S(O)2-。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VII)的化合物的一个实施方案中，所述化合物具有结构式(IX)：
其中所述变量如上关于任何结构式(I)-(VIII)所述来定义。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的另外的实施方案中，所述化合物具有结构式(X)：
其中所述变量如上关于任何结构式(I)-(VIII)所述来定义。例如，在某些实施方案中，R2可为
或者
其中所述R基团为另外的取代基，例如如本申请所述。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的另外的实施方案中，所述化合物具有结构式(XI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个为N，且其它为碳(例如，独立为取代有w个R3基团中的一个的CH或者C)，且所有其它变量如上关于任何结构式(I)-(VIII)所述来定义。例如，在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为碳。在另外的实施方案中，X2为N且X1、X3和X4为碳。在另外的实施方案中，X3为N且X1、X2和X4为碳。在另外的实施方案中，X4为N且X1、X2和X3为碳。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的另外的实施方案中，所述化合物具有结构式(XII)：
其中所述变量如上关于任何结构式(I)-(VIII)所述来定义。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(VIII)的化合物的另外的实施方案中，所述化合物具有结构式(XIII)：
其中所述变量如上关于任何结构式(I)-(VIII)所述来定义。
在如上所述的任何结构式(I)-(XIII)的化合物中，在中间吡啶、哒嗪、吡嗪或者嘧啶上的取代基数目w为0、1、2或者3。例如，在一个实施方案中，w为0、1或者2。在另外的实施方案中，w为0。在其它实施方案中，w至少为1，且至少一个R3选自卤素、氰基、-(C1-C4氟烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-S(O)2O-(C0-C4烷基)、NO2和-C(O)-Hca，其中所述Hca包括与-C(O)-连接的氮原子，其中烷基、氟烷基或者杂环烷基不取代有含有芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基-的基团。例如，在某些实施方案中，至少一个R3为卤素(例如，氯)或者-(C1-C4烷基)(例如，甲基、乙基或者丙基)。在某些实施方案中，R3在中间吡啶、吡嗪、哒嗪或者嘧啶在相对于J部分的间位上取代。
在如上所述的任何结构式(I)-(XIII)的化合物的某些实施方案中，每个R3独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。例如，在一个实施方案中，每个R3为-(C1-C3烷基)、-(C1-C3卤代烷基)、-(C0-C3烷基)-L-R7、-(C0-C3烷基)-NR8R9、-(C0-C3烷基)-OR10、-(C0-C3烷基)-C(O)R10、-(C0-C3烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C2烷基)、-(C1-C2卤代烷基)、-(C0-C2烷基)-L-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-NR9(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-O-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-C(O)-(C0-C2烷基)和-(C0-C2烷基)-S(O)0-2-(C0-C2烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。例如，在某些实施方案中，每个R3为卤素(例如，氯)或者-(C1-C4烷基)(例如，甲基、乙基或者丙基)。在某些实施方案中，每个R3独立为卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，每个R3独立为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、-NH2、-OH、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2Me、-卤素、-NO2或者-CN。
在如上所述的任何结构式(I)-(XIII)的化合物的某些实施方案中，w至少为一，且至少一个R3为-NR8R9。例如，在一个实施方案中，w为1。在某些所述实施方案中，R3在中间吡啶、吡嗪、哒嗪或者嘧啶在相对于J部分的间位上取代。
在如上所述的任何结构式(I)-(XIII)的化合物的其它实施方案中，w至少为一，且至少一个R3为-(C0-C3烷基)-Y1-(C1-C3烷基)-Y2-(C0-C3烷基)，其中Y1和Y2各自独立为L、-O-、-S-或者-NR9-。例如，在一个实施方案中，w为1。在某些所述实施方案中，R3在中间吡啶、吡嗪、哒嗪或者嘧啶在相对于J部分的间位上取代。在一个具体实施方案中，R3为-CH2-N(CH3)-CH2-C(O)-OCH3。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(XIII)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(XIV)：
其中E1为不存在、-C(O)-、-C(O)NR1-或者-NR1C(O)-；z为0或者1；Y3为N、C或者CH且Y4为N、C或者CH；Q和G各自独立为单键、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、-CH2CH2-、L(例如，-C(O)-NR9-或者-NR9-C(O)-)、-L-C(R16)2-、其中的(C0-C3烷基)与R17部分或者“A”表示的环系连接的-O-(C0-C3烷基)-，或者-S(O)2-；v为0、1、2、3或者4；每个R15独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代；且R17为Het或者Ar，且所有其它变量如上关于任何结构式(I)-(XIII)所述来定义。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)的化合物的某些实施方案中(例如，其中E1为-C(O)-或者不存在的那些)，Y3为N且Y4为N。在其它实施方案中，(例如，其中E1为-C(O)-NR1-的那些)，Y3为C或者CH且Y4为N。在其它实施方案中，Y3为N且Y4为C或者CH。在其它实施方案中，Y3为C或者CH且Y4为C或者CH；在所述实施方案中，所述E1和G部分可以例如在环烷基环上彼此互为顺式来排列。在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)的化合物的某些实施方案中，z为1。在其它实施方案中，z为0。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(XIV)的化合物的某些实施方案中，D1、D2和D3均为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且R2部分为任选取代的哌啶。例如，在一个实施方案中，化合物具有结构式(XV)：
其中所有变量均如上关于任何结构式(I)-(XIV)所述。在一个所述实施方案中，v为0。
在结构式(XV)的化合物的其它实施方案中，R15中的一个为F。例如，所述F可在E1部分的α位上的碳取代。因此，在某些实施方案中，化合物具有结构式(XVI)：
其中v为0、1、2或者3且所有其它变量如上关于任何结构式(I)-(XIV)所述。在某些所述实施方案中，v为0。在一个实施方案中，所述E1部分和F以彼此互为顺式来排列。在其它实施方案中，所述E1部分和F以彼此互为反式来排列。例如，结构式(XVI)的化合物可作为结构式(XVII)-(XX)的四种非对映异构体中的任一种来提供：
其中v为0、1、2或者3(例如0)，且所有其它变量均如上关于任何结构式(I)-(XVI)所述。化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物以基本上非对映异构的纯的形式来提供，例如，基本上非对映异构的纯的顺式化合物，或者非对映异构的纯的反式化合物。在某些实施方案中，化合物以基本对映异构的纯的形式来提供，例如，结构式(XVII)-(XX)的化合物中的一个。
在结构式(XV)-(XX)的化合物的某些实施方案中，所述化合物具有结构式(XXI)：
其中所有变量如上关于任何结构式(I)-(XX)所述。例如，所述
部分可选自
和
其中G-R17基团如本申请所述。所述化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物以基本上非对映异构的纯的形式来提供，例如，基本上非对映异构的纯的顺式化合物，或者非对映异构的纯的反式化合物。在某些实施方案中，化合物以基本对映异构的纯的形式来提供。
在结构式(XV)-(XXI)的化合物中，中间吡啶周围的区域化学关于结构式(IX)-(XI)所述。此外，任何所述化合物的E1部分可为不存在、-C(O)-、-C(O)NR1-或者-NR1C(O)-。在一个所述实施方案中，任何结构式(XV)-(XXI)的化合物具有结构式(XXII)：
其中所有变量如上关于任何结构式(I)-(XXI)所述。例如，所述部分可选自
和
其中所述G-R17基团如本申请所述。
在结构式(XV)-(XXII)的化合物的某些实施方案中，“B”表示的环为
在某些所述实施方案中，Y2为N且Y1为被x个R4中的一个取代的CH或者C。在其它所述实施方案中，Y1和Y2均为N。例如，在某些实施方案中，结构式(XV)-(XXII)的化合物具有结构式(XXIII)：
其中所有变量如上关于任何结构式(I)-(XXII)所述。在一个实施方案中，Y1为N。在另外的实施方案中，Y1为被x个R4中的一个取代的CH或者C。例如，在某些实施方案中，化合物具有结构式(XXIV)-(XXIX)中的一种：
其中所有变量如上关于任何结构式(I)-(XXII)所述。在结构式(XXIV)-(XXIX)的化合物的某些实施方案中，Y1为被x个R4中的一个取代的CH或者C。在结构式(XXIV)-(XXIX)的化合物的某些实施方案中，w为0。在其它所述实施方案中，x为0。在其它所述实施方案中，w和x均为0。在任何所述实施方案中，R1可为例如，H，或者未取代的(C1-C4烷基)诸如甲基。结构式(XXVI)-(XXIX)的化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物以基本上非对映异构的纯的形式来提供，例如，基本上非对映异构的纯的顺式化合物，或者非对映异构的纯的反式化合物。在某些实施方案中，化合物以基本对映异构的纯的形式来提供。
在如上所述的结构式(XV)-(XXIX)的化合物中，G和Q可如上关于结构式(I)-(XIV)所述。例如，在某些实施方案中，G为CH2、CO或者SO2。在某些实施方案中，Q为CH2、CO、SO2或者O。
在如上所述的结构式(XV)-(XXIX)的化合物中，R17和T可如上关于结构式(I)-(XIV)所述。例如，在某些实施方案中，R17为任选取代的苯基，例如，如上所述取代有0-2个R30基团。在其它实施方案中，R17为任选取代的杂芳基，例如，如上所述取代有0-2个R30基团。在某些实施方案中，T为
其中Q如上所述。A表示的环系及其任选的R5取代基可为例如，如上所述被0-2个R30基团取代的苯基。在其它实施方案中，A表示的环系及其任选的R5取代基为杂芳基，例如，如上所述取代有0-2个R30基团。
作为实例，在某些实施方案中，所述化合物具有结构式(XXX)-(XXXV)中的一种：
其中Q、G、R1和R30如上关于结构式(I)-(XXIX)所述。在某些所述实施方案中，R1为H。在某些实施方案中，G为CH2、CO或者SO2。在某些实施方案中，Q为CH2、CO、SO2或者O。结构式(XXX)-(XXXV)的化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物以基本上非对映异构的纯的形式来提供，例如，基本上非对映异构的纯的顺式化合物，或者非对映异构的纯的反式化合物。在某些实施方案中，化合物以基本对映异构的纯的形式来提供。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(XIII)的化合物的其它实施方案中，所述化合物具有结构式(XXXVI)：
其中“C”表示的环系为单环亚芳基或者亚杂芳基或者与杂环烷基稠合的单环亚芳基，且所有其它变量如上关于任何结构式(I)-(XIV)所述来定义。例如，在某些实施方案中，“C”表示的环系为亚苯基，例如，1,4-亚苯基。在其它实施方案中，“C”表示的环系为单环亚杂芳基，诸如亚吡啶基(例如，2,5-亚吡啶基)；1,3-亚吡唑基(例如，1,3-亚吡唑基)；亚呋喃基(例如，2,4-亚呋喃基)；或者亚噻吩基(例如，2,4-亚噻吩基)。在其它实施方案中，“C”表示的环系为1,2,3,4-四氢异亚喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-亚基)。
在本发明公开的如上所述的结构式(I)-(XIII)的化合物的其它实施方案中，所述化合物具有结构式(XVI)：
其中z1为0或者1；z2为0或者1；Y5为N、C或者CH；Y6为N、C或者CH；v个R15中的每个可排列为螺-稠合环；且所有其它变量如上关于任何结构式(I)-(XIV)所述来定义。
在本发明公开的如上所述的结构式(XXXVII)的化合物的某些实施方案中(例如，其中E1为-C(O)-或者不存在的那些)，Y5为N且Y6为N。在其它实施方案中，(例如，其中E1为-C(O)-NR1-的那些)，Y5为C或者CH且Y6为N。在其它实施方案中，Y5为N且Y6为C或者CH。在其它实施方案中，Y5为C或者CH且Y6为C或者CH。在本发明公开的如上所述的结构式(XXXVII)的化合物的某些实施方案中，z1为1和z2为0。在其它实施方案中，z1为0且z2为1。
在如上所述的结构式(XIV)-(XXXVII)的化合物的一个实施方案中，Q为单键。在另外的实施方案中，Q为-CH2-。在其它实施方案中，Q为-C(O)-或者-S(O)2-。在其它实施方案中，Q为-NH-C(O)-或者-CH2-NH-C(O)-。在其它实施方案中，Q为-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH(OH)-或者-CHF-。在其它实施方案中，Q为-O-。在其它实施方案中，Q为-CH2O-或者-OCH2CH2-。在其它实施方案中，Q为-CH(COOMe)-或者-CH(COOEt)-。
在如上所述的结构式(XIV)-(XXXVII)的化合物的一个实施方案中，G为-CH2-。在其它实施方案中，G为-C(O)-或者-S(O)2-。在其它实施方案中，G为-CH(CH3)-或者-C(CH3)2-。在其它实施方案中，G为-O-。在其它实施方案中，G为-C(O)-NH-或者-C(O)-NH-CH2-。在其它实施方案中，G为-CH2CH2-。在其它实施方案中，G为单键。在其它实施方案中，G为-O-。在其它实施方案中，G为-OCH2-或者-CH2CH2O-。在其它实施方案中，G为-CH(COOMe)-或者-CH(COOEt)-。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XXXVII)的化合物中，如上所述的Q和G部分可以任何可能的组合来组合。例如，在一个实施方案中，Q为单键且G为-CH2-或者-C(O)-。在另外的实施方案中，Q为-CH2-或者-C(O)-且G为单键。在另外的实施方案中，Q为-CH2-或者-C(O)-且G为-CH2-或者-C(O)-。
在如上所述的结构式(XIV)-(XXXVII)的化合物的某些实施方案中，“A”表示的环系为如上所述的芳基或者杂芳基。在一个实施方案中，“A”表示的环系为取代有一个或者多个如上所述的吸电子基团。在另外的实施方案中，R17取代有一个或者多个如上所述的吸电子基团。在某些实施方案中，所述“A”表示的环系、R17或者两者都不取代有含有芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，与-G-R17连接的氮杂环烷基为哌啶基；在其它实施方案中，其为吡咯烷基。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XXXVII)的化合物中，v为0、1、2、3或者4。在一个实施方案中，v为0、1、2或者3。例如，v可为0，或者可为1或者2。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XXXVII)的化合物的某些实施方案中，两个R15基团组合形成氧代。所述氧代可在例如相对于氮杂环烷基环的氮为α位来连接。在其它实施方案中，两个R15基团未组合形成氧代。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XXXVII)的化合物的某些实施方案中，v至少为1(例如，1)且至少一个R15位F。在某些实施方案中，所述F可排列在例如E1部分的α位。当所述F和E1均排列在饱和碳上时，它们可以彼此互为顺式来排列。例如，在某些实施方案中，化合物具有结构式(XXXVIII)
其中Y4为N或者CH且所有变量如上关于结构式(I)-(XIV)所述来定义。在其它实施方案中，化合物具有结构式(XXXIX)
其中Y4为N或者CH且所有变量如上关于结构式(I)-(XIV)所述来定义。在其它实施方案中，当所述F和E1均排列在饱和碳上时，它们可以彼此互为反式来排列。例如，在一个实施方案中，化合物具有结构式(XL)
其中Y4为N或者CH且所有变量如上关于结构式(I)-(XIV)所述来定义。在另外的实施方案中，化合物具有结构式(XLI)
其中Y4为N或者CH且所有变量如上关于结构式(I)-(XIV)所述来定义。结构式(XXXVIII)-(XLI)的化合物可作为非对映异构体或者对映异构体的混合物或者非对映异构体和/或者对映异构体富集形式来提供。在某些实施方案中，所述化合物以基本上非对映异构的纯的形式来提供，例如，基本上非对映异构的纯的顺式化合物，或者非对映异构的纯的反式化合物。在某些实施方案中，化合物以基本对映异构的纯的形式来提供。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XLI)的化合物的某些实施方案中，当v为4时，并非所有四个R15部分均为(C1-C6烷基)。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XLI)的化合物的某些实施方案中，每个R15独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。例如，在一个实施方案中，每个R15为-(C1-C3烷基)、-(C1-C3卤代烷基)、-(C0-C3烷基)-L-R7、-(C0-C3烷基)-NR8R9、-(C0-C3烷基)-OR10、-(C0-C3烷基)-C(O)R10、-(C0-C3烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C2烷基)、-(C1-C2卤代烷基)、-(C0-C2烷基)-L-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-NR9(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-O-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-C(O)-(C0-C2烷基)和-(C0-C2烷基)-S(O)0-2-(C0-C2烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，每个R15独立为卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)，且两个R4任选一起形成氧代。在某些实施方案中，每个R15独立为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、-NH2、-OH、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2Me、-卤素、-NO2、N3、-SF5或者-CN，且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代。在某些实施方案中，一个R15为-C(O)NR9R7，其可在例如相对于哌啶氮的α位或者与E1部分连接的位置连接。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XLI)的化合物的某些实施方案中，R17为未取代的芳基或者杂芳基。在其它实施方案中，所述R17Ar或者HeT取代有1、2或者3个独立选自下述的取代基：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。例如，在一个实施方案中，所述R17Ar或者HeT为取代有1、2或者3个独立选自下述的取代基：-(C1-C3烷基)、-(C1-C3卤代烷基)、-(C0-C3烷基)-L-R7、-(C0-C3烷基)-NR8R9、-(C0-C3烷基)-OR10、-(C0-C3烷基)-C(O)R10、-(C0-C3烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，其中R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C2烷基)、-(C1-C2卤代烷基)、-(C0-C2烷基)-L-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-NR9(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-O-(C0-C2烷基)、-(C0-C2烷基)-C(O)-(C0-C2烷基)和-(C0-C2烷基)-S(O)0-2-(C0-C2烷基)，且其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，R17取代有1、2或者3个选自下述的取代基：卤素、氰基、-(C1-C4卤代烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、NO2和-C(O)-Hca，其中烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团。在某些实施方案中，R17取代有1、2或者3个选自下述的取代基：卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)，且两个R4任选一起形成氧代。在某些实施方案中，每个R17取代有1、2或者3个选自下述的取代基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、乙酰基、-NH2、-OH、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2Me、-卤素、-NO2、N3、-SF5或者-CN。R17可取代有例如一个所述取代基或者两个所述取代基。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XLI)的化合物的某些实施方案中，R17和“A”表示的环系中的至少一个取代有-C(O)NR27R29，其中R27选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)(例如，二氟甲基、三氟甲基等)、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，其中杂环烷基、烷基或者卤代烷基不取代有含有芳基-、杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-的基团，且R29为-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)-O-(C1-C4烷基)，其中(C1-C4烷基)未被含有芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基-的基团取代，或者R27和R29与它们所连接的氮一起形成Hca(例如，吗啉代、哌嗪基、吡咯烷基或者哌啶基)。在某些实施方案中，R27和R29的杂环烷基、烷基或者卤代烷基取代有1、2或者3个选自下述的取代基：卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)，且两个R4任选一起形成氧代。在某些实施方案中，R27和R29的杂环烷基、烷基或者卤代烷基任选取代有乙酰基、-NH2、-OH、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2Me、-卤素、-NO2、N3、-SF5或者-CN。在一个实施方案中，R27和R29均为H。在另外的实施方案中，R27为CH3且R29为H。
在本发明公开的如上所述的结构式(XIV)-(XLI)的化合物的某些实施方案中，所述-G-R17部分选自
其中每个R30独立选自卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，R30未在R17的环上取代。在其它实施方案中，一个R30在环上取代，例如，例如，在苯基的对位、苯基的间位或者杂芳基或者杂环烷基的3-或者4-位(按从Y4、Y6或者“C”表示的环系的连接点来计)。-G-R17部分的某些具体性质将由本领域技术人员通过如下关于表1所述的化合物来发现。本领域技术人员将理解所述-G-R17部分部分与本申请公开的其它特征的亚组合的组合是特别预期的。
例如，在如上所述的式(XIV)-(XLI)的化合物的某些实施方案中，所述-G-R17部分选自
在某些实施方案中，本公开的化合物具有结构式(XLII)：
其中变量独立地如上关于结构式(I)-(XLI)所述来定义。在结构式(XXI)的化合物的某些实施方案中，T为H。在结构式(XLII)的化合物的某些实施方案中，T为如上关于结构式(I)-(XLI)所述的
且-G-R17为如上所述取代有0、1或者2个R30的苯甲酰基、苯磺酰基、苯基、1-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、-CH(CO(O)(CH2)1-3H)-苯基，或者4-甲氧基苄基、-C(O)-Cak或者-CH2-Cak。在某些实施方案中，G-R17如上关于结构式(I)-(XLI)所述，且T为如上所述取代有0、1或者2个R30的苯甲酰基、苯磺酰基、1-甲基-1-苯基乙基、杂环烷基、杂芳基甲基或者杂芳基，或者3,5-二氟苄基、-C(O)-Cak、(C1-C6烷基)C(O)-或者(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(XLIII)：
其中变量独立地如上关于结构式(I)-(XLII)所述来定义。在结构式(XLIII)的化合物的某些实施方案中，T为H。在结构式(XLIII)的化合物的某些实施方案中，T为如上关于结构式(I)-(XLII)所述的
且-G-R17为如上所述取代有0、1或者2个R30的苯甲酰基、苯磺酰基、苯基、1-苯基乙基、1-甲基-1-苯基乙基、-CH(CO(O)(CH2)1-3H)-苯基，或者4-甲氧基苄基、-C(O)-Cak或者-CH2-Cak。在某些实施方案中，G-R17如上关于结构式(I)-(XLII)所述，且T为如上所述取代有0、1或者2个R30的苯甲酰基、苯磺酰基、1-甲基-1-苯基乙基、杂环烷基、杂芳基甲基或者杂芳基，或者3,5-二氟苄基、-C(O)-Cak、(C1-C6烷基)C(O)-或者(C1-C6烷基)。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(XLIV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，T为(C1-C6烷基)。在其它实施方案中，T为
在某些实施方案中，所述T部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基、2-苯基乙基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(XLV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，所述Q和NR13以在亚苯基上彼此互为对位来取代。在其它实施方案中，所述Q和NR13以在亚苯基上彼此互为间位来取代。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(XLVI)：
其中“C”表示的环系为亚杂芳基(例如，单环亚杂芳基)，X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，“C”表示的环系为亚吡唑基(例如，1,3-亚吡唑基)、亚吡啶基(例如，2,5-亚吡啶基)。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(XLVII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基、苯基甲氧基、-C(O)NHCH2-苯基、杂芳基或者苯基。在某些实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为对位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为间位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为邻位来取代。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(XLVIII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C；v个R15中的每个可排列为螺-稠合环(spiro-fusedring)；且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(XLIX)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C；v个R15中的每个可排列为螺-稠合环；且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(L)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基、苯基甲氧基、-C(O)NHCH2-苯基或者苯基。在某些实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为对位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为间位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为邻位来取代。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，R31如上R30所述关于
部分来定义且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在某些实施方案中，R31为Br。在某些实施方案中，所述
部分为如上所述具有0、1或者2个R30的苄基。在某些实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为对位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为间位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为邻位来取代。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基、苯氧基、苯基甲氧基、-C(O)NHCH2-苯基或者苯基。在某些实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为对位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为间位来取代。在其它实施方案中，所述G和NR1以在亚苯基上彼此互为邻位来取代。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LIII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N；v个R15中的每个可排列为螺-稠合环；且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LIV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LV)：
其中“B”表示的环系为亚杂芳基，X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，“B”表示的环系为亚吡唑基(例如，1,3-亚吡唑基)。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LVI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LVII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。所述NR1和G-R17部分可例如以在环己烷环上彼此互为顺式来取代。在其它实施方案中，所述NR1和G-R17部分以在环己烷环上彼此互为反式来取代。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LVIII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基，苯氧基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LIX)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基、2-苯基乙基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LX)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在某些实施方案中，氟原子和-NR1-以在哌啶上彼此互为顺式来排列。在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXIII)：
其中R32为-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)，X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XIV)所述来定义。在某些实施方案中，R32为H或者甲基。在某些实施方案中，氟原子和-NR1-以在哌啶上彼此互为顺式来排列。在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXIV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基。在某些实施方案中，所述Q和NR13以在亚苯基上彼此互为对位来取代。在其它实施方案中，所述Q和NR13以在亚苯基上彼此互为间位来取代。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXVI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义，且G-R17部分为任选的。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述G-R17部分为不存在。在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分(若存在)独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXVII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXVIII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，“*”表示的立体中心为外消旋的。在其它实施方案中，其为对映异构体富集的，例如，其为(R)-构型(即碳-NR1键排列在页面上方)。在其它实施方案中，其为对映异构体富集的，例如，其为(S)-构型(即碳-NR1键排列在页面下方)。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXVIII)：
其中“B”表示的环系为亚杂芳基，X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。
例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，“B”表示的环系为亚三唑基(例如，1,2,3-亚三唑-1,4-基)。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXIX)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXX)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基、苯甲酰基、1-氟-1-苯基甲基、苯氧基或者苯基。在某些实施方案中，所述
部分在哌啶的4-位连接。在其它实施方案中，其在哌啶的3-位连接。在其它实施方案中，其在哌啶的2-位连接。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的苄基、苯甲酰基、1-氟-1-苯基甲基、苯氧基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXIII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C；每个R15在1,2,3,4-四氢异喹啉的环上取代；且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXIV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C；每个R15在1,2,3,4-四氢异喹啉的环上取代；且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述
部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在其它实施方案中，所述Q部分为-O-CH2-CH2-。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXVI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基或者苯基。在某些实施方案中，所述NR1和-G-R17以在环己烷环上彼此互为顺式来排列。在其它实施方案中，所述NR1和-G-R17以在环己烷环上彼此互为反式来排列。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXVII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。例如，在某些实施方案中，所述部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXVIII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。所述E部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。例如，在某些实施方案中，所述
部分和E部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXIX)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，E2为-CONR1-(例如，-CONH-)或者-NR1CO-(例如，-NHCO-)，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。所述-G-R17部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。独立地，所述
部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。例如，在某些实施方案中，所述T部分和G-R17部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基。在其它实施方案中，G为O、CH2或者SO2。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXX)：
其中不同碳上的两个R4组合形成(C1-C4亚烷基)桥，X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。所述E部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。独立地，所述T部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LVII)所述。例如，在某些实施方案中，所述T部分独立为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基。在某些实施方案中，Y为N。在其它实施方案中，Y为被x个R4中的一个取代的CH或者C。在某些实施方案中，所述
部分为
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXXI)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在一个实施方案中，R1为H。所述-R17部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。独立地，所述
部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。例如，在某些实施方案中，所述T部分为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基；且所述R17部分为如上所述取代有0、1或者2个R30的苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXXII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。所述E部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。独立地，所述T部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。例如，在某些实施方案中，所述T部分为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXXIII)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XLIII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。所述E部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。所述A-(R5)y部分独立例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。例如，在某些实施方案中，所述T部分为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基。
在某些实施方案中，本发明公开的化合物具有结构式(LXXXIV)：
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C，且所有其它变量独立地如上关于结构式(I)-(XXII)所述来定义。在一个实施方案中，X1为N且X2、X3和X4为CH或者被w个R3中的一个取代的C。在一个实施方案中，R1为H。所述-G-R17部分可例如如上关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。独立地，所述部分可例如关于任何结构式(XIII)-(LXXVIII)所述。例如，在某些实施方案中，所述T部分为如上所述取代有0、1或者2个R30的以下基团：苄基、苯氧基或者苯基；且所述R17部分为如上所述取代有0、1或者2个R30的苯基。
在具有结构式(XIII)-(LXXVIII)的化合物的某些实施方案中，所述部分为对-(三氟甲基)苯基、对-氟苯氧基、间-氯-对-氰基苯氧基、对-三氟甲基苯氧基、间,对-二氟苯氧基、间-氰基苯氧基、对-氯苯甲酰基、2-(对-氟苯氧基)乙基、间-甲氧基苯基、间-氟-对-甲氧基苄基、对-甲基苄基、α,对-二氟苄基、对-氟-α-羟基苄基、1-甲基-1-苯基乙基、对-氯苯基、对-氰基苯氧基、苯磺酰基、四氢-2H-吡喃-4-基、5-甲基异噁唑-3-基、对-氟苯磺酰基、对-甲氧基苯磺酰基、苄基、对-氰基-邻-甲氧基苯氧基、对-甲氧基苯甲酰基、对-甲氧基苯氧基、苯甲酰基、对-氟苯甲酰基、环己烷羰基、对-甲氧基苯甲酰基、环己基甲基、吡啶-4-基、吡啶-4-基甲基、苯氧基、苯基、苯乙基、对-甲氧基苯基、对-氟苯基、对-氰基苯基、对-(三氟甲基)苄基、对-甲氧基苄基、对-氟苄基、间,间-二氟苄基、对-氨基甲酰基苄基、对-(五氟硫烷基)苄基、对-(五氟硫烷基)苯氧基、对-(环丙基磺酰基)苯氧基、对-(环丙基磺酰基)苄基、对-(甲基磺酰基)苄基、对-(甲基磺酰基)苯氧基、对-(三氟甲基磺酰基)苯氧基、对-(三氟甲基磺酰基)苯基、对-(甲基磺酰基)苯基、对-(二甲基氨基甲酰基)苄基、对-(异丙基磺酰基)苯基、对-(环丙基磺酰基)苯基、对-叠氮基苯甲酰基、邻,对-二氟苯甲酰基、邻,对-二氟苯甲酰氧基、吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、间,对-二氟苯甲酰基、对-氟苄基氧基、对-(1-吡咯烷基)苯甲酰基、对-(三氟甲基硫基)苯氧基、间-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基、对-乙酰氨基苯氧基、间-乙酰氨基苯氧基、对-环丙烷甲酰氨基苯氧基、对-吗啉代苯甲酰基、对-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基、对-甲氧基-邻-硝基苯氧基、对-(甲基亚硫酰基)苯甲酰基、对-(甲基磺酰氨基)苯甲酰氧基、对-硝基苯氧基、对-氨基苯氧基或者对-氰基苄基。
本公开的另外的方面提供了结构式(LXXXV)的化合物：
其中每个变量独立地如上关于结构式(I)-(LXXXIV)所述来定义。例如，在某些实施方案中，化合物具有结构式(LXXXVI)：
其中每个变量独立地如上关于结构式(I)-(LXXVIII)所述来定义。
在如上所述具有结构式(XIII)-(LXXVI)的化合物的某些实施方案中，所述-G-R17部分为对-氯苄基、对-氟苄基、对-氰基苄基、对-氰基-间-氟苄基、对-氰基苯甲酰基、对-氰基苯磺酰基、环己烷羰基、苯甲酰基、苄基、苯基、环己基甲基、苯氧基、苯基甲氧基、1-苯基乙基、对-硝基苯基、氰基苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-溴苯基、1H-吡咯-3-基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、对-氰基苄基氨基甲酰基、间,间-二氟苄基、对-氟-间-甲基苄基、对-甲氧基苄基、对-氯苄基、对-甲基苯甲酰氧基、间-氟苯氧基、对-氟苯氧基、间-氰基苯氧基、间-甲氧基苯氧基、间-甲基苯氧基、对-氰基苯氧基、对-氟苯氧基、吡啶-3-基、噻吩-3-基、苯乙基、α-羰基乙氧基苄基、吡啶-4-基甲基、1-(对-氰基苯基)-1-甲基乙基、对-(三氟甲基)苯磺酰基、对-(三氟甲基)苯氧基、对-(三氟甲基)苄基、间-(三氟甲基)苄基、对-甲基磺酰基苄基、对-甲基磺酰基苯氧基、对-乙酰基苯氧基、对-吡咯烷基苄基或者对-甲氧基苄基。
如本领域技术人员所认识到的，如上所述的各种实施方案和特征可组合以形成本公开预期的其它实施方案。例如，在如上所述的某些结构式(I)-(LXXV)的化合物的一个实施方案中，Q为-CH2-，如上所述，且G为-CH2-，如上所述。在如上所述的某些结构式(I)-(LXXV)的化合物的另外的实施方案中，x为0且每个w为0。在某些结构式(I)-(LXXVI)的化合物的另外的实施方案中，x为0，每个w为0且每个v为0。
此外，如上关于任何结构式(I)-(LXXVI)所述的各种-E部分和T-(“B”环系)-J-部分可在中间吡啶、吡嗪、哒嗪或者嘧啶周围组合(例如，以关于结构式(IX)-(XIII)所述的任何方式)以形成本公开特别预期的化合物的其它实施方案。
结构式(I)的化合物的实例包括列于表1中的那些。这些化合物可根据如下所述的一般方案来制备，例如使用与如下在实施例中所述的类似的操作。
简单来说，通篇来讲化学部分被主要定义和指代为一价的化学部分(例如，烷基、芳基，等)。尽管如此，在对于那些本领域的技术人员而言是清楚的适当的结构情况下，这样的术语也被用于表示相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分可指代一价基团(例如CH3-CH2-)，在某些情况下二价连接部分可以为“烷基”，该情况下那些本领域的技术人员将会理解烷基是指二价基团(例如C2亚烷基-CH2-CH2-可描述为C2烷基)，其等价于术语“亚烷基(alkylene)”。(类似地，在其中需要二价部分并将其称为“芳基”的情况下，那些本领域的技术人员将会理解术语“芳基”指的是相应的二价部分，亚芳基)。所有原子被理解为具有它们的正常数目的用于成键的化合价(即，碳为4个，N为3个，O为2个，S为2、4或6个，取决于S的氧化状态)。本申请公开的化合物中的氮可以为高价的，例如，N-氧化物或四取代的铵盐。有时某一部分可被定义为，例如，(A)a-B-，其中a为0或1。在这样的情况下，当a为0时该部分为B-且当a为1时该部分为A-B-。
本申请所使用的术语“烷基”包括具有指定数目的碳原子的烷基、烯基和炔基，期望为从1到约个12碳(即，包含1和12在内的)。术语“Cm-Cn烷基”表示具有从m至n个碳原子的烷基(即，包含m和n在内)。术语“Cm-Cn烷基”表示具有从m至n个碳原子的烷基。例如，“C1-C6烷基”为具有1-6个碳原子的烷基。烷基和烷基基团可以为直链或支链的并取决于上下文，可以为一价基团或二价基团(即，亚烷基)。至于具有0个碳原子的烷基或烷基基团(即，“C0烷基”)，如果其为二价基团，该基团仅是指单个共价键或如果其为一价基团，是指氢原子。例如，部分“-(C0-C6烷基)-Ar”表示通过单键或具有1-6个碳的亚烷基桥与任选取代的芳基的连接。“烷基”的实例包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、3-己烯基和炔丙基。如果未详细说明碳原子的数目，主题“烷基”或“烷基”部分具有1-12个碳。
术语“卤代烷基”为被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如F、Cl、Br和I。更具体的术语，例如，“氟代烷基”为被一个或多个氟原子取代的烷基。“氟代烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟异丙基等。在本申请公开的化合物的某些实施方案中，每个卤代烷基都为氟代烷基。
术语“芳基”表示具有任选稠合至其它芳族烃环或非芳族烃环的单个环(例如，苯基)的芳族的碳环环系。“芳基”包括具有多个稠环并且其中至少一个为芳香性的环系，(例如，1,2,3,4-四氢萘基、萘基)。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、1,2,3,4-四氢化萘基(tetralinyl)、2,3-二氢苯并呋喃基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。本申请的芳基为未取代的，或者当被说明为“任选取代的”时，除非另有说明，可以在一个或多个可取代的位置被如下面描述的各种基团所取代。
术语"杂芳基"指的是在芳环中包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族环系。杂芳基可以与一个或多个环烷基或杂环烷基环稠合。杂芳基的实例包括，例如，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1,4]噁嗪基、三唑基、四唑基、异噻唑基、二氮杂萘基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基(chromanonyl)，N-氧化吡啶基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并噁唑啉酮基、N-氧化吡咯基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪基、N-氧化吡嗪基、N-氧化喹啉基、N-氧化吲哚基、N-氧化二氢吲哚基、N-氧化异喹啉基、N-氧化喹唑啉基、N-氧化喹喔啉基、N-氧化酞嗪基、N-氧化咪唑基、N-氧化异噁唑基、N-氧化噁唑基、N-氧化噻唑基、N-氧化吲嗪基、N-氧化吲唑基、N-氧化苯并噻唑基、N-氧化苯并咪唑基、N-氧化吡咯基、N-氧化噁二唑基、N-氧化噻二唑基、N-氧化三唑基、N-氧化四唑基、S-氧化苯并噻喃基、S,S-二氧化苯并噻喃基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些实施方案中，每个杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、N-氧化吡啶基、N-氧化吡咯基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪基、N-氧化吡嗪基、N-氧化咪唑基、N-氧化异噁唑基、N-氧化噁唑基、N-氧化噻唑基、N-氧化吡咯基、N-氧化噁二唑基、N-氧化噻二唑基、N-氧化三唑基和N-氧化四唑基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。本申请的杂芳基为未取代，或者当被说明为“任选取代的”时，除非另有说明，可以在一个或多个可取代的位置被如下面描述的各种基团所取代。
术语"杂环烷基"指的是含有至少一个优选选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族的环或环系，其中所述杂原子位于非芳族环中。所述杂环烷基可为饱和的(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即，杂环烯基)。所述杂环烷基环任选与其它杂环烷基环和/或非芳族烃环和/或苯环稠合。在某些实施方案中，所述杂环烷基在单环中具有3-7个成员。在其它实施方案中，杂环烷基在单环中具有5或6个成员。杂环烷基的实例包括，例如，氮杂二环[2.2.2]辛基(在每种情况中也称为“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂二环[3.2.1]辛基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基、S,S-二氧代硫吗啉基、2-噁唑烷酮基、哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、异二氢吲哚二酮基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基、S,S-二氧代高硫吗啉基、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑烷酮基、S-氧代四氢噻吩基、S,S-二氧代四氢噻吩基和S-氧代高硫吗啉基。尤其理想的杂环烷基包括吗啉基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂二环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基(即，氧代取代的四氢呋喃基)、γ-丁内酰氨基(即，氧代取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、硫吗啉基、S,S-二氧代硫吗啉基、2-噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、异二氢吲哚二酮基、哌嗪酮基。杂环烷基在本申请中为未取代的，或者当指定为“任选取代”时，除非另作说明，可在一个或多个可取代位置处取代有如下所述的各种基团。
术语“环烷基”指的是非芳族的碳环或环系，其可为饱和的(即，环烷基)或部分不饱和的(即，环烯基)。环烷基环任选与其它环烷基环稠合或者以其它方式连接(例如，桥连体系)。优选的环烷基在单环中具有3-7个成员。更优选的环烷基在单环中具有5或6个成员。环烷基的实例包括，例如，环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和二环[2.2.1]庚烷基团。环烷基在本申请中为未取代的，或者当指定为“任选取代”时，除非另作说明，可在一个或多个可取代位置处取代有各种基团。
术语"氧杂"表示链中的二价氧基团，有时表示为-O-。
术语"氧代"表示双重键合的氧，有时表示为=O，或者例如在描述羰基"C(O)"时可用于显示氧代取代的碳。
术语“吸电子基团”表示相比于类似连接的氢原子，从与其相连接的结构中吸引电子密度的基团。例如，吸电子基团可以选自：卤素、氰基、-(C1-C4氟代烷基)、-O-(C1-C4氟代烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-S(O)2O-(C0-C4烷基)、-SF5、NO2和-C(O)-Hca，其中Hca包括与-C(O)-相连接的氮原子，其中烷基、氟烷基或者杂环烷基不取代有含有芳基、杂芳基、环烷基或者杂环烷基-的基团。
术语“取代”当被用于修饰特定基团或原子团时，表示特定基团或原子团的一个或多个氢原子中的每个，相互独立地，被下面所定义的相同或不同的取代基所代替。
在特定基团或原子团中取代饱和碳原子上的氢的取代基，除非另有说明，是指-R60、卤素、-O–M+、=O、-OR70、-SR70、-S–M+、=S、-NR80R80、=NR70、=N-OR70、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO2O–M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O–M+、-OSO2OR70、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O–M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80。每个R60独立地选自：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个任选被1、2、3、4或5个选自下组的基团取代：卤素、-O–M+、=O、-OR71、-SR71、-S–M+、=S、-NR81R81、=NR71、=N-OR71、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R71、-SO2O–M+、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2O–M+、-OSO2OR71、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR71)O–M+、-P(O)(OR71)2、-C(O)R71、-C(S)R71、-C(NR71)R71、-C(O)O–M+、-C(O)OR71、-C(S)OR71、-C(O)NR81R81、-C(NR71)NR81R81、-OC(O)R71、-OC(S)R71、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR71、-OC(S)OR71、-NR71C(O)R71、-NR71C(S)R71、-NR71CO2 –M+、-NR71CO2R71、-NR71C(S)OR71、-NR71C(O)NR81R81、-NR71C(NR71)R71和-NR71C(NR71)NR81R81。每个R70独立地为氢或R60；每个R80独立地为R70或可替换地，两个R80和与其相连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环烷基，所述5-、6-或7-元杂环烷基可任选包含1-4个选自O、N和S的相同或不同的另外的杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代；以及每个M+为具有净单一正电荷的抗衡离子。每个R71独立地为氢或R61，其中R61为烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中每个任选被1、2、3、4或5个选自下述的基团取代：卤素、-O–M+、=O、-OR72、-SR72、-S–M+、=S、-NR82R82、=NR72、=N-OR72、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R71、-SO2O–M+、-SO2OR72、-OSO2R72、-OSO2O–M+、-OSO2OR72、-P(O)(O–)2(M+)2、-P(O)(OR72)O–M+、-P(O)(OR72)2、-C(O)R72、-C(S)R72、-C(NR72)R72、-C(O)O–M+、-C(O)OR72、-C(S)OR72、-C(O)NR82R82、-C(NR72)NR82R82、-OC(O)R72、-OC(S)R72、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR72、-OC(S)OR72、-NR72C(O)R72、-NR72C(S)R72、-NR72CO2 –M+、-NR72CO2R72、-NR72C(S)OR72、-NR72C(O)NR82R82、-NR72C(NR72)R72和-NR72C(NR72)NR82R82；并且每个R81独立地为R71或可替换地，两个R81和与其相连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环烷基，所述5-、6-或7-元杂环烷基可任选包含1-4个选自O、N和S的相同或不同的另外的杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代基。每个R72独立地为氢、(C1-C6烷基)或(C1-C6氟代烷基)；每个R82独立地为R72或可替换地，两个R82和与其相连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环烷基，所述5-、6-或7-元杂环烷基可任选包含1、2、3或4个选自O、N和S的相同或不同的另外的杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代基。每个M+可独立地为，例如，碱金属离子，诸如K+、Na+、Li+；铵离子，诸如+N(R60)4；或碱土金属离子，诸如[Ca2+]0.5、[Mg 2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标0.5表示，例如，该二价碱土金属离子的抗衡离子中的一个可为本发明披露化合物的离子化形式以及另一个为典型的抗衡离子如氯，或者两个离子化的本发明披露的分子可作为该二价碱土金属离子的抗衡离子，或者双重离子化化合物可作为该二价碱土金属离子的抗衡离子)。作为特定实例，-NR80R80意在包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。在某些实施方案中，每个R60为H或者(未取代的C1-C6烷基)。在某些实施方案中，每个R70为H或者(未取代的C1-C6烷基)。在某些实施方案中，每个R80为H或者(未取代的C1-C6烷基)。
在"取代的"烯基、炔基、芳基和杂芳基中的不饱和碳原子上的氢的取代基，除非另有说明，是指-R60、卤素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S–M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 –M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 –M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O–M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 –M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 –M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 –M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如前定义。
在"取代的"杂烷基和杂环烷基中的氮原子上的氢的取代基，除非另有说明，是指-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如前定义。
在如上所述的某些实施方案中，碳原子上的取代基也可或者可选择地为-SF5。
在本申请公开的化合物的某些实施方案中，取代的基团具有1、2、3或4个取代基，1、2或3个取代基，1或2个取代基，或1个取代基。
在某些实施方案中，除非另有说明，“任选取代的烷基”取代有卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，“任选取代的烷基”也可或者可选择地任选取代有-N3或者-SF5。
在某些实施方案中，除非另有说明，“任选取代的芳基”取代有卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，“任选取代的芳基”也可或者可选择地任选取代有-N3或者-SF5。
在某些实施方案中，除非另有说明，“任选取代的杂芳基”取代有卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，“任选取代的杂芳基”也可或者可选择地任选取代有-N3或者-SF5。
在某些实施方案中，除非另有说明，“任选取代的环烷基”取代有卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，“任选取代的环烷基”也可或者可选择地任选取代有-N3或者-SF5。
在某些实施方案中，除非另有说明，“任选取代的杂环烷基”取代有卤素(例如F、Cl)、未取代的(C1-C6烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)(例如三氟甲氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基以及任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。在某些实施方案中，“任选取代的杂环烷基”也可或者可选择地任选取代有-N3或者-SF5。
本申请披露的化合物也可作为药用盐提供。术语"药用盐"或"其药用盐"指的是从药用的无毒的酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。如果所述化合物为碱性，则盐可从药用的无毒的酸制备。该盐可为，例如，下列酸中的至少一种的酸加成盐：苯磺酸、柠檬酸、α-葡庚糖酸、D-葡糖酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(d、l或dl)、对甲苯磺酸(甲苯磺酸)、戊酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-氯苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、D-葡糖醛酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖酸、马来酸、1,5-萘-二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、(+)-樟脑酸、右旋樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、氢氯酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸和/或4-乙酰氨基苯甲酸。
本申请所述的化合物也可以按前药形式提供。“前药”指的是活性化合物(药物)的衍生物，其在使用条件下，例如在体内经历转化，以释放活性药物。前药经常是，但不必须是，药理惰性的，直到转化成活性药物。前药通常通过以下方法获得：用前基团(progroup)(下面进行了定义)掩蔽在药物中被认为活性所部分需要的官能团，以形成前部分(promoiety)，该前部分在指定的使用条件下经历转化，例如断裂，以释放官能团，因此释放出活性药物。前部分的断裂可自发进行，例如通过水解反应，或者它可被另一种试剂催化或诱导，例如通过酶，通过光，通过酸或通过物理或环境参数的变化或者暴露于物理或环境参数，例如温度的变化。所述试剂可为使用条件内源性的，例如存在于向其给予前药的细胞中的酶或胃的酸性条件，或者可对它进行外源性供给。适于掩蔽活性药物中的官能团以得到前药的宽范围的前基团以及所得的前部分是本领域公知的。例如，可将羟基官能团掩蔽为磺酸盐、磺酸酯或碳酸酯前部分，所述前部分可在体内水解以提供羟基。可将氨基官能团掩蔽为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基(phosphenyl)、磷酰基或亚磺酰(sulfenyl)前部分，所述前部分可在体内水解以提供氨基。可将羧基掩蔽为酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前部分，所述前部分可在体内水解以提供羧基。适合的前基团和它们各自的前部分的具体实例对本领域技术人员而言是显而易见的。
本申请披露的化合物也可以作为N-氧化物提供。
本发明披露的化合物、盐、前药和N-氧化物可例如按溶剂化物或水合物的形式提供。
通过实施脂连蛋白竞争性结合测定，测定化合物与膜结合脂连蛋白受体的结合。在一个该操作中，将HEK293细胞膜涂覆到COSTAR384板上，然后用1%酪蛋白将其封闭。将多组氨酸标记的球状脂连蛋白和候选化合物在HEPES缓冲液中与膜一起孵育。洗掉未结合的配体并使用辣根过氧化物酶接合的抗-多组氨酸测定脂连蛋白结合程度。可选择与结合至膜的脂连蛋白竞争的化合物(即，与在无候选化合物的情况下实施的对照相比，给出降低的信号)作为命中(hit)，并使用下述功能测定进一步筛选，以识别脂连蛋白受体激动剂。
可通过球状脂连蛋白，使用谷胱甘肽S-转移酶(GST)实施细胞内蛋白质印迹(western assay)，以证实人肝细胞内AMPK通道的活化。AMPK活性可通过磷酸化乙酰Co-A羧化酶的相对浓度测量，所述磷酸化乙酰Co-A羧化酶是AMPK的产物之一。pACC的增加与脂肪酸氧化速率的增加相关。
具有结构式(I)-(LXXXVI)的化合物可按含一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂的剂量单位剂型，例如，口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾或者经直肠给药。本申请使用的术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。
可使用本发明披露的化合物制备药物组合物。例如，在一个实施方案中，药物组合物包含药用载体、稀释剂或者赋形剂，和上面关于结构式(I)-(LXXXVI)所述的化合物。
在本申请披露的药物组合物中，具有结构式(I)-(LXXXVI)的一种或多种化合物可与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂以及，如果需要的话，其它活性成分一起存在。含有具有结构式(I)-(LXXXVI)的化合物的药物组合物可为适于口服使用的形式，例如，作为片剂、糖锭(troches)、锭剂(lozenges)、水混悬剂或油混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。
意欲用于口服的组合物可根据制造药物组合物的任何适合的方法制备，以及该组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上优质和适口的制剂。片剂含有与适于制造片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或者可通过已知技术对它们进行包衣。在一些情况中，该包衣可通过适合的技术制备，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，由此在较长时间内提供持续作用。例如，可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服的制剂也可以作为硬胶囊剂提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软胶囊剂提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
用于口服的制剂也可以作为锭剂提供。
水混悬剂含有与适于制造水混悬剂的赋形剂混合的活性材料。该赋形剂可为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hydropropylmethylcellulose)、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂如天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(polyethylene sorbitan monooleate)。水混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制。油混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂和矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适于通过添加水制备水混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散或湿润剂或助悬剂已通过上面提及的实例例示。也可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物也可以为水包油乳剂的形式。油相可为植物油或矿物油或这些油的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇/酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂也可含有甜味和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖)配制。该制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物可为无菌可注射的水或油混悬剂的形式。该混悬剂可根据已知技术，使用那些适合的分散或湿润剂和助悬剂(上面已提及)配制。无菌可注射制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为1,3-丁二醇溶液。水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液是可使用的可接受的媒介物和溶剂。另外，可使用无菌非挥发油作为溶剂或助悬介质。对于该目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射物的制备中使用脂肪酸如油酸。
结构式(I)-(LXXXVI)的化合物可以根据下面描述的某些方法制成用于皮肤施用的洗剂、油或粉末。
具有结构式(I)-(LXXXVI)的化合物也可按栓剂形式给药，例如，用于药物的直肠给药。这些组合物可通过以下方法制备：将所述化合物与适合的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温为固体，但是在直肠温度为液体，因此在直肠中熔化以释放药物。该材料包括可可脂和聚乙二醇。
具有结构式(I)-(LXXXVI)的化合物也可以在无菌介质中以肠胃外的方式给药。取决于使用的媒介物和浓度，药物可悬浮或溶解在媒介物中。有利的是，可将辅助剂如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂溶解在媒介物中。
本申请披露的化合物可使用本领域技术人员熟悉的操作和如本申请所述制备。例如，具有结构式(I)的化合物可根据下面的方案1-6或类似的合成方案制备：
化合物4
方案1
参考方案1，例如使吡啶二羧酸单甲酯(i)与胺(此处为取代的1-苯甲酰基哌啶-4-胺)偶联形成羧基甲基-取代的吡啶甲酰胺(ii)。将该酯皂化形成相应的羧酸(iii)，然后使其与适当的胺(此处为取代的1-苄基哌嗪)偶联形成表1的化合物4。
化合物17
方案2
参考方案2，例如使溴吡啶二羧酸与胺(此处为取代的1-苄基哌啶-4-胺)偶联形成溴-取代的吡啶甲酰胺(iv)，然后使用钯催化剂使其与适当的胺(此处为取代的4-苯氧基哌啶)偶联形成表1的化合物17。
方案3
参考方案3，例如使吡啶二羧酸单甲酯(v)与胺(此处为取代的1-苄基哌啶-4-胺)偶联形成羧基甲基-取代的吡啶甲酰胺(vi)。使该酯皂化形成相应的羧酸(vii)，然后使其与适当的胺(此处为取代的4-苯甲酰基哌啶)偶联形成表1的化合物160。
化合物94
方案4
参考方案4，例如使吡啶二羧酸(viii)与一当量的胺(此处为取代的1-苄基哌嗪)偶联，然后与甲醇和三甲基甲硅烷基(重氮甲烷)偶联形成甲氧羰基-取代的吡啶甲酰胺(ix)，然后使其皂化得到羧酸-取代的吡啶甲酰胺(x)。使胺(此处为1-苯基哌嗪)与羧酸-取代的吡啶甲酰胺(x)偶联形成表1的化合物94。
方案5
参考方案5，使用钯催化剂使溴吡啶甲酰胺(xi)与取代的1-苄基哌啶-4-甲酰胺偶联形成表1的化合物46。该一般类型的反应更详细地描述于例如Wrona,Iwona E.et al.,Journal of Organic Chemistry(2010),75(9),2820-2835中。
方案6
方案6描述了可用于制备偕-二甲基哌嗪(用于制备类似于表1的化合物125的化合物)的制备方法。哌嗪-2-酮单独地用三苯甲基氯保护，然后与适当的溴化物(此处为取代的苄基溴)偶联形成4-保护的1-(取代的苄基)哌嗪-2-酮。使用格氏(Grignard)化学将该氧代转化为偕-二甲基，然后移去三苯甲基得到所需的偕-二甲基哌嗪。详细内容提供于如下实施例以及Xiao,K-J.；Luo,J-M.；Ye,K-Y.；Wang,Y.；Huang,P-Q.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,3037-3040中。
本领域的技术人员可调节方案1-6的反应顺序以其适合所需的靶分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同试剂以完成一个或者多个单一步骤或者使用某些取代基的保护形式。此外，本领域技术人员将认识到结构式(I)-(LXXXVI)的化合物可完全使用不同途径来合成。
适合在本申请公开的药物组合物中使用的化合物包括上面表1中的化合物。这些化合物可以根据上面描述的概括性的方案来制备，例如使用类似于下面在实施例中描述的方法。
尽管不意在被理论束缚，但是本发明人推测，具有结构式(I)-(LXXXVI)的化合物活化AMPK通道。AMPK通道的活化具有增加葡萄糖摄取，减少糖原合成和增加脂肪酸氧化的效果，由此减少糖原、细胞内甘油三酯和脂肪酸浓度并导致胰岛素敏感度增加。因为它们活化AMPK通道，具有结构式(I)-(LXXXVI)的化合物还应该抑制在动脉粥样硬化早期阶段发生的发炎过程。因此，具有结构式(I)-(LXXXVI)的化合物可用于治疗II型糖尿病以及治疗和预防动脉粥样硬化、心血管疾病、肥胖症和非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease)疾病。
在一个方面且不被理论束缚，本发明化合物通过与脂连蛋白受体结合来展现AMPK激活活性，其作为有效的脂连蛋白模拟物。脂连蛋白是专门在脂肪组织中表达和从脂肪组织分泌的蛋白质激素，是最丰富的脂肪特异性蛋白质。脂连蛋白涉及胰岛素敏感性组织中的葡萄糖和脂类代谢的调节。在一些胰岛素抵抗状态如肥胖症和2型糖尿病中以及在冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和高血压患者中已经证实了降低的循环脂连蛋白水平。脂连蛋白水平与胰岛素敏感度、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰岛素刺激的葡萄糖处置(insulinstimulated glucose disposal)正相关和与肥胖以及葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平负相关。噻唑烷二酮药物(其通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ)来增强胰岛素敏感度)提高人类的内源性脂连蛋白产生。
脂连蛋白在肝和骨骼肌中结合它的受体，由此活化AMPK通道。类似地，在一个方面，本发明化合物作为脂连蛋白受体激动剂。脂连蛋白受体1和2是在骨骼肌和肝组织中发现的膜结合蛋白。
因此，本发明公开的另外的方面涉及激活AMPK通道的方法。根据该方面，用于在细胞中激活AMPK通道的方法包括使所述细胞与有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。
在一个实施方案中，用于在细胞中增加脂肪酸氧化作用的方法包括使所述细胞与有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。乙酰Co-A羧化酶(ACC)催化丙二酰Co-A(一种有效的脂肪酸氧化抑制剂)的形成；ACC的磷酸化极大地降低它的催化活性，由此降低丙二酰Co-A的浓度和提高脂肪酸氧化速率。因为本发明披露的化合物能够提高ACC磷酸化速率，所以它们能够降低脂肪酸氧化的抑制，因此提高它的总体速率。
在另外的实施方案中，用于在细胞中降低糖原浓度的方法包括使所述细胞与有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。
在另外的实施方案中，用于在细胞中增加葡萄糖摄取的方法包括使所述细胞与有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。
在另外的实施方案中，用于在受试者中降低甘油三酯水平的方法包括对所述受试者给予有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物。
在另外的实施方案中，用于增加受试者的胰岛素敏感性的方法包括对所述受试者给予有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物。
因此，本申请披露的化合物和组合物可用于治疗多种代谢性障碍。例如，在一个实施方案中，治疗需要该治疗的受试者中的II型糖尿病的方法包括给予所述受试者有效量的上述化合物、药用盐、前药、溶剂化物、水合物、N-氧化物或组合物。在另一个实施方案中，治疗或预防受试者中的动脉粥样硬化或心血管疾病的方法包括给予所述受试者有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物。
如上所述，本申请披露的化合物可作为AMPK通道的活化剂。因此，在另一个实施方案中，一种方法包括：通过以足以调节AMPK活性和研究由此导致的效果的量使细胞与上述化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或组合物接触，或者将上述化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或组合物给予哺乳动物(例如，人类)，来调节AMPK通道(体外或体内)。该方法可用于研究AMPK通道和它在生物机制和病症中的作用(体外和体内)。
在某些实施方案中，本申请公开的化合物影响脂质信号转导通道。例如，在一些实施方案中，化合物上调神经酰胺酶活性。神经酰胺是鞘脂类代谢最重要的参与者，并且是鞘磷脂和糖鞘脂以及生物活性产物鞘氨醇和1-磷酸-鞘氨醇的直接前体。此外，内源性神经酰胺自身至少部分地介导多种刺激对细胞分化、凋亡和生长抑制的作用。神经酰胺被神经酰胺酶脱酰化以形成鞘氨醇，鞘氨醇本身被鞘氨醇激酶磷酸化为1-磷酸-鞘氨醇。
已经发现升高的神经酰胺水平诱导细胞凋亡、分化和衰老。此外，升高的神经酰胺水平与多种疾病和障碍有关，包括例如巴滕病(Batten’s disease)、炎性肠病、播散性血管内凝血、发烧、蛋白质异化作用(protein catabolism)和/或脂肪衰竭、与炎性或代谢性肝病相关的肝脾大、心肌膜炎、内皮细胞和白细胞激活、毛细血管血栓形成、传染因子(infectious agent)导致的脑膜脑炎、器官移植并发症、类风湿性关节炎和结缔组织疾病、自身免疫性疾病、甲状腺机能亢进、辐射/化学治疗剂造成的损害和慢性疲乏综合征。
上调神经酰胺酶的功能(并由此降低神经酰胺的浓度)可以被用于治疗涉及细胞增殖(生长)不足或其中在其它方面细胞增殖是期望的障碍，例如，变性疾病、生长缺乏(growth deficiency)、损伤、身体外伤和其中神经酰胺在细胞内蓄积的疾病，诸如法布里病(Fabry disease)。可得益于神经酰胺酶的激活的其它障碍包括神经变性疾病诸如阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化和衰老带来的障碍诸如免疫机能障碍，以及诸如那些上面列出的与升高的神经酰胺水平有关的障碍。
本申请描述的化合物、盐、前药、N-氧化物、溶剂化物和水合物可以给予，例如，哺乳动物宿主以延迟与神经酰胺介导的信号转导通道的激活有关的细胞应答。化合物可以用于，例如，提供对抗细胞衰老或凋亡，例如由外伤(例如，放射皮炎)和老化(例如，皮肤或其它器官)的引起的细胞衰老或凋亡的保护作用。
另外一个实施方案为用于在细胞中(体内或体外)上调神经酰胺酶的功能的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。
在另外的实施方案中，用于在细胞中(体内或体外)降低神经酰胺浓度的方法包括使所述细胞与有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。
在另外的实施方案中，用于在细胞中(体内或体外)抑制对刺激的神经酰胺活化的应答的方法包括使所述细胞与有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。该刺激可以为，例如，用于细胞衰老和/或凋亡的刺激。
另外一个实施方案为用于在受试者中治疗或预防其中细胞增殖不足或是期望的疾病或障碍的方法，该方法包括给予受试者有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或者其溶剂化物或者水合物)或者如上所述的所述化合物(诸如式(I)-(LXXXVI)中的一种的化合物)的组合物接触。各种适用的疾病和障碍是由上面所描述的。
另外一个实施方案为用于在受试者中治疗与升高的神经酰胺水平有关的疾病或障碍的方法，该方法包括给予受试者有效量的本申请描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或组合物。各种适用的疾病和障碍是由上面所描述的。在某些实施方案中，该受试者具有超过约50pmol/106个细胞的神经酰胺水平。
此外，由于一些药物可诱导高水平的神经酰胺，本申请描述的化合物、盐、前药、N-氧化物、溶剂化物和水合物可用于与这样的药物联合给药以至少部分地改善上述效果。例如，在某些实施方案中，如本申请描述的有效量的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或组合物与以下药物联合给药：皮质类固醇(例如，地塞米松)、抗炎药(例如，吲哚美辛)、抗病毒药(例如，干扰素)、免疫抑制剂(例如，环孢菌素)、化学治疗药(例如，甲烯土霉素)和免疫增强剂(例如，免疫球蛋白或疫苗)或内分泌药(例如，甲巯咪唑(metimazole))。如本领域的技术人员将会理解的那样，联合给药不仅涉及相同时间给药，也涉及不同时间给予给药但具有时间重叠的药理作用。
另外一个实施方案为用于降低受试者的皮肤老化作用的方法，该方法包括使皮肤与如本申请描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或组合物接触。
另外一个实施方案为用于治疗或预防受试者的皮肤中放射皮炎的方法，该方法包括使皮肤与如本申请描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或组合物接触。
为了鉴定和筛选用于治疗神经酰胺相关的病症的治疗化合物，将还没有暴露于衰老或凋亡诱导剂(例如，细胞因子诸如TNF-α或外源性刺激诸如加热、辐射或化学试剂)的细胞(或细胞内成分诸如微粒体)暴露于这样的试剂和候选化合物。对衰老或凋亡的抑制是作为细胞生长的函数而测量的。本领域普通技术人员将会熟悉获得这样的测量方法的技术。
例如，细胞衰老的抑制可以用在依赖血清的细胞被剥夺血清之后进行测量。很多细胞种类依赖于用于生长的血清因子。因此，将这样的细胞剥夺血清提供了用于评估化合物介导对细胞内神经酰胺介导的信号转导的细胞应答的模型。特别地，从依赖血清的细胞培养物中移除血清产生增加的内源性神经酰胺的细胞内水平并也可增加细胞内内源性甘油二酯的水平(参见，例如，Jayadev，et al.，J.Biol.Chem.，270，2047-2052(1995))。为了评估本申请描述的化合物对神经酰胺相关病症的体外抑制作用，可以使用血清移除模型(serum withdrawal model)。特别地，可以在10%胎牛血清的存在下将于DMEM中的3T3成纤维细胞细胞接种于96孔微量滴定板中。将细胞孵育至90%融合。移去培养基，并将细胞洗涤和在无血清DMEM中再孵育。向孔中加入多种浓度的测试化合物(例如，0、4、40或400μM)和可渗透细胞的神经酰胺(例如，0、5或10μM)。孵育24小时以后，于每孔中加入0.5μCi[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷，保持2小时。通过用于检测引入的[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷的常规技术来评估测试的细胞群体中的DNA合成。测试的结果可以被用于证实测试化合物对细胞衰老抑制效果。
细胞凋亡的抑制可以例如用CD95刺激来确定。细胞表面受体CD95(也称Fas/Apo-1抗原)的接合启动细胞凋亡。DX2是功能性的抗FAS(CD95)抗体，其与CD95结合将激活鞘磷脂酶催化鞘磷脂水解并生成神经酰胺(参见re DX2，Cifone，et al.，J.Exp.Med.，177，1547-1552(1993))。因此，CD95的结合是用于通过鞘磷脂信号转导通道传导凋亡的模型。为评价本申请公开的化合物对神经酰胺介导的细胞凋亡的抑制作用，将人T淋巴母细胞(Jurkat)以2x106个细胞/mL浓度悬浮于补充有胰岛素、转铁蛋白、硒和谷氨酰胺的RPMI-1640。孵育2小时之后，在室温下将测试化合物、己酮可可碱或对照化合物(Ro-1724)、25ng/mL的抗FAS抗体加入到每种混悬液中。再经过2小时之后，细胞凋亡是作为排除染活体染料赤藓红B的细胞(血细胞计数器计数)数目的函数来测量的。实验的结果可以被用于证实测试化合物的凋亡抑制效果。
为了评价本申请公开的化合物对人淋巴细胞死亡的抑制作用，从正常人血中分离人外周血淋巴细胞并通过粘附至塑料基底而清除单核细胞。然后以初始浓度2x106个细胞/mL将淋巴细胞在含有10%自体血浆的RPMI-1640培养基中培养。将细胞样品的等分部分分开并将一半的样品与测试化合物或6,7-二甲氧基-1(2H)-异喹啉(Aldrich)一起孵育四天。将剩余一半的样品静置四天。四天后的细胞成活力用血细胞计数器通过赤藓红B染料排除来确定。实验的结果可以被用于证实与未处理的淋巴细胞相比测试化合物对人淋巴细胞凋亡的抑制效果。
神经酰胺活化的蛋白激酶(CaPK)为97kDa的专一性地膜结合蛋白并被认为是在鞘磷脂信号转导通道中发挥作用。特别地，CaPK被认为是介导得自于表皮生长因子受体的Thr.sup.669周围的氨基酸序列(即，氨基酸663-681)的肽的磷酸化。这一位点也被促分裂原活化的激酶MAP(也被认为是细胞外信号调节激酶家族)所识别。因此，本申请公开的化合物对细胞中的CaPK活性的作用可以作为化合物对鞘磷脂通道的信号转导发挥的作用的指示剂。相应地，以2x106个细胞/mL浓度将Jurkat细胞悬浮于如上面描述的关于细胞凋亡实验的RPMI-1640培养基中。孵育2小时之后，将测试化合物；20μM的神经酰胺或25ng/ml的抗FAS抗体DX2加入到每种混悬液中并孵育15分钟。离心分离和洗涤之后，将细胞在杜恩斯匀浆器(dounce homogenizer)中将细胞分别匀浆处理。可以按照Liu，et al.，J.Biol.Chem.，269，3047-3052(1994)的描述测定每个测试样品中的神经酰胺激酶水平，在此将其整体引入本申请中作为参考。简单地说，通过超速离心和在10%PAGE凝胶上运行，从经过处理的细胞的匀浆物的每个测试样品中分离膜的碎片。将凝胶用胍的盐酸盐洗涤，并将其在HEPES缓冲液中复原。然后将[32P]-ATP加入到凝胶中并在原处静置10分钟。之后将凝胶用5%TCA彻底洗涤。用放射自显影术检测自磷酸化激酶。测定的结果可以被用于证实本申请公开的化合物对CaPK的抑制效果。
可以以多种方式测量神经酰胺酶活性。例如，可以在体外测定来自受试者的样品或细胞的样品的RNA或蛋白水平、表达的神经酰胺酶RNA或蛋白的结构和/或活性。因此可以使用很多本领域标准的方法，包括但不限于神经酰胺酶的酶测定。
细胞的神经酰胺水平可以被直接监测，或通过细胞中的神经酰胺代谢产物的浓度而间接监测。例如，神经酰胺水平可以通过从受试者中分离外周血淋巴细胞而直接测量。将细胞离心除去上清液，并从细胞沉淀物中除去脂质。包含神经酰胺的有机相可用磷酸化神经酰胺的甘油二酯激酶测定来测定，然后通过放射自显影术来证实神经酰胺的存在。进行甘油二酯激酶测试的方法被描述于，例如，Cifone，M.G.et al.，J.Exp.Med.，180(4)，1547-52(1993)，Jayadev et al.，J.Biol.Chem.，270，2047-2052.(1995)，和Perry，D.K.et al，Methods Enzymology，312，22-31(2000)，在此将其每篇文献整体引入作为参考。
本发明公开的AMPK激活化合物用于增加代谢效率，例如通过增加纤维氧化能力、耐久性和需氧工作负荷来增加。具体地，本发明化合物用于治疗和调节线粒体功能障碍，包括但不限于运动不耐受(exercise intolerance)、慢性疲乏综合征、肌无力、肌阵挛、肌阵挛癫痫诸如与蓬毛样红纤维综合征相关的肌阵挛癫痫、卡恩斯-塞尔综合征(Kearns-Sayre syndrome)、利氏综合征(Leigh’s syndrome)、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症-中风(MELAS,mitochondrial myopathy encephalopathy lactacidosis stroke)综合征和中风样发作。本公开化合物也用于治疗肌肉营养不良状态，诸如杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良和弗里德希氏共济失调(Duchenne's and Becker's musculardystrophies and Friedreich’s ataxia)。
本发明公开的AMPK激活化合物也起到降低氧化应激和所述应激的继发效应的作用。许多疾病(包括多种如上所列的那些)具有由于过度氧化应激导致的损伤所引起的继发效应，其可使用本申请公开的化合物来治疗。例如，自由基损伤已经涉及神经障碍，诸如帕金森病、肌萎缩侧索硬化(Lou Gehrig病)和阿尔茨海默病。其中发生过度自由基损伤的其它疾病通常包括低氧症和多种其它病症。更具体地，所述病症包括局部缺血、缺血再灌注损伤(诸如冠状或者大脑再灌注损伤)、心肌缺血或者梗塞形成、可导致脑中局部缺血的脑血管意外(诸如血栓形成或者出血性中风)、手术性局部缺血、创伤性出血(例如，可导致CNS缺氧或者缺氧症的循环血容量减少性中风)、复苏损伤、脊髓损伤、炎性疾病、自身免疫性疾病(诸如类风湿性关节炎或者全身性红斑狼疮)、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕茨病、亨廷顿舞蹈病、威尔逊病、糖尿病血管病变(诸如外周血管疾病或者视网膜变性)、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支气管炎和肺气肿、哮喘、瘤形成、克罗恩病、炎性肠病和胰腺炎。自由基损伤也涉及多种年龄相关病症，特别是眼部病症诸如白内障和与年龄相关的黄斑变性。
具体地，本发明化合物用于治疗与线粒体功能降低、氧化应激或者两者都相关的神经障碍。例如，阿尔茨海默病、痴呆和帕金森病可使用本发明AMPK激活化合物来治疗。
代谢效率通过本发明AMPK激活化合物来增强。因此，可对受试者给药所述化合物以改善运动效率和运动表现。此外，以下病症包括但不限于低氧状态、心绞痛、继发于冠状血管阻塞的冠状局部缺血和器官损伤、间歇性跛行、多发性脑梗死性痴呆、心肌梗塞、中风、高原病和心力衰竭包括充血性心力衰竭，可使用本发明化合物来治疗。
炎性病症和作用可使用本发明化合物来治疗。例如，在一个方面，本发明化合物特别用于治疗肺部炎症，诸如涉及哮喘、COPD和移植排斥。类似地，本发明化合物用于降低器官炎症，特别是巨噬细胞-相关的炎症，诸如肾、肝和其它器官的炎症。本发明公开的化合物的抗炎活性可如本领域技术人员已知的来评估，例如，通过使用体外的混合淋巴细胞应答来评估。
因此，本发明的一个方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗或者改善与氧化应激、线粒体功能障碍、自由基损伤和/或者代谢无效率(metabolicinefficiency)相关的障碍或者病症的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗或者改善线粒体功能障碍的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。在某些实施方案中，所述病症选自运动不耐受、慢性疲乏综合征、肌无力、肌阵挛、肌阵挛癫痫(诸如与蓬毛样红纤维综合征相关的肌阵挛癫痫)、卡恩斯-塞尔综合征、利氏病、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症-中风(MELAS)综合征和中风样发作。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中增加代谢效率的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。所述方法可用于增加纤维氧化能力、耐久性、需氧工作负荷或者它们的任何组合。可使用这些方法以例如在受试者中改善运动效率、运动耐久性和/或者运动表现。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中模拟运动效果的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗或者改善病症的方法，所述病症选自低氧状态、心绞痛、继发于冠状血管阻塞的冠状局部缺血和器官损伤、间歇性跛行、多发性脑梗死性痴呆、心肌梗塞、中风、高原病和心力衰竭包括充血性心力衰竭，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗或者改善肌肉营养不良状态的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。在某些实施方案中，所述肌肉营养不良状态为杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良或者弗里德希氏共济失调。
本发明另外的方面涉及用于增加肌纤维的氧化能力的方法，所述方法包括使所述肌纤维与如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物接触。该接触可在体外或者体内来进行。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中降低氧化应激的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中降低自由基损伤的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗或者改善障碍或者病症的方法，所述障碍或者病症选自神经障碍、低氧症、局部缺血、缺血再灌注损伤、心肌缺血或者梗塞形成、脑血管意外、手术性局部缺血、创伤性出血、复苏损伤、脊髓损伤、炎性疾病、自身免疫性疾病、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、亨廷顿舞蹈病、威尔逊病、糖尿病血管病变、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、瘤形成、克罗恩病、炎性肠病、胰腺炎以及年龄相关病症，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。所述障碍和病症的具体实例如上所讨论。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗或者改善神经障碍的方法，所述神经障碍与线粒体功能降低、氧化应激或者两者相关，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。所述神经障碍的具体实例如上所讨论。
本发明另外的方面涉及用于在细胞中降低氧化应激的方法，所述方法包括使所述细胞与如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物接触。该接触可在体外或者体内来进行。
本发明另外的方面涉及用于在细胞中降低自由基损伤的方法，所述方法包括使所述细胞与如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物接触。该接触可在体外或者体内来进行。
本发明另外的方面涉及用于在有此需要的受试者中治疗炎性病症或者作用的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或药物组合物。例如，在一个实施方案中，所述炎性病症或者效应为肺部炎症，诸如涉及哮喘、COPD和移植排斥。在另外的实施方案中，所述炎性病症或者效应为器官炎症，特别是巨噬细胞-相关的炎症，诸如肾、肝和其它器官炎症。
另外一个实施方案为如上面描述的化合物、药用盐、前药、N-氧化物(或其溶剂化物或水合物)或组合物在制备用于上面描述的任一治疗目的的药物中的应用。例如，药物可以被用于在受试者中降低甘油三酯水平，在受试者中治疗II型糖尿病，或在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化或心血管疾病。在其它实施方案中，药物可以被用于在受试者中降低细胞的神经酰胺水平，例如治疗巴滕病。
可使本申请披露的化合物与标记剂连接，例如用于各种探索受体结合、效果和机制的各种实验。因此，另一实施方案是标记的缀合物，其包含任选通过连接体(linker)与标记剂共价连接的本申请披露的化合物。适合的连接体和标记剂对于考虑了本公开的本领域技术人员而言是显而易见的。标记剂可为，例如，亲和标记如生物素或链霉抗生物素(streptavidin)、半抗原如洋地黄毒苷(digoxigenin)、酶如过氧化物酶或者荧光或发色标记。可使用任何适合的连接体。例如，在一些实施方案中，使用乙二醇、低聚(乙二醇)或聚(乙二醇)连接体。连接体的其它实例包括氨基酸，其可单独使用或与其它连接体基团(诸如乙二醇、低聚乙二醇或聚乙二醇)组合使用。适合的连接体包括但不限于单氨基酸以及二肽和三肽。在一个实施方案中，所述连接体包括甘氨酸残基。当然，本领域技术人员将认识到，也可使用其它连接体和标记剂。在其它实施方案中，亚烷基链是连接体。在其它实施方案中，连接体具有结构-[(C0-C3烷基)-Ym-]m-，其中每个Ym为-O-、-N(R9)-或L，以及m在1-40范围内。例如，在某些实施方案中，标记缀合物具有结构式(LXXXVII)：
其中“连接”部分为连接体并且是任选的，以及“标记”部分为标记剂，所述(连接)0-1-标记部分与括号内化合物在任何芳基或者杂芳基碳(例如，E部分(例如化合物403的R17基团)或者T部分(例如化合物371和394的“A”环)的中间吡啶、哒嗪、嘧啶或者吡嗪的碳)上连接，以及所有其它变量如上面例如关于结构式(I)所述。在具有结构式(LXXXVII)的标记缀合物中可使用关于结构式(I)-(LXXXVI)披露的任何化合物。
例如，在一个具体实施方案中，标记的缀合物具有结构式(LXXXVIII)：
其中所变量如上面例如关于任一结构式(I)-(LXXXVI)所描述的。与括号内化合物的连接可在例如中间吡啶、哒嗪、嘧啶或者吡嗪上完成。
另外公开的标记的缀合物的实施方案具有式(LXXXIX)：
与括号内化合物的连接可在例如中间吡啶、哒嗪、嘧啶或者吡嗪上完成。
式(LXXXIX)的化合物可以由那些有机合成领域的技术人员合成，例如通过N-Boc-甘氨酸醛与伯胺H2NR2的还原胺化作用获得R2NHCH2CH2NHBoc，其可与吡啶羧酸偶联，构建出本申请所述的靶标结构。可移去Boc保护基团，并将所得的胺进一步修饰，获得标记的物质。
在另外具体的实施方案中，标记的缀合物具有结构式(XC)：
其中所变量如上面例如关于任一结构式(I)-(LXXXVI)所描述的。与括号内化合物的连接可在例如中间吡啶、哒嗪、嘧啶或者吡嗪上完成。化合物159为结构式(XC)的实施方案的实例。
结构式(XC)的化合物可根据如下方案7来制备，且如关于实施例159和164所述。
方案7
参考方案7，使氯吡啶二羧酸单乙酯(xii)与胺(此处为取代的1-苄基哌嗪)偶联形成羧基甲基-取代的氯吡啶甲酰胺(xiii)，使其与保护的炔丙基胺偶联形成羧基乙基-取代的炔基吡啶甲酰胺(xiv)。将化合物(xiv)皂化，然后与胺(此处为取代的1-苄基哌啶)偶联，形成(3-氨基-1-丙炔)-取代的吡啶二甲酰胺，即表1的化合物164。使化合物164脱保护，并使游离胺与生物素基-连接的酸偶联形成表1的化合物159。
下面的实例的目的是进一步阐述某些实施方案而不是意欲限制本发明的范围。
实施例
实施例1
下述化合物使用类似于方案1-7的方法来制备；在某些情况下，提供示例性合成方法。
化合物1N-(4-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CD3OD)δ8.96(1H,s),8.29(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.71-7.64(3H,m),7.55(2H,d,J8.0Hz),7.38-7.32(2H,m),7.04(2H,t,J8.5Hz),3.96-3.85(1H,m),3.82-3.76(2H,m),3.62(2H,s),3.54(2H,s),3.48-3.43(2H,m),2.91(2H,m),2.56(2H,m),2.45(2H,m),2.19(2H,m),1.95(2H,m),1.74-1.63(3H,m)；m/z:542[M+H]+。
化合物2:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CD3OD)δ8.67(1H,s),8.15(1H,d,J8.0Hz),7.99(1H,dd,J8.0,2.0),7.68(2H,d,J8.0Hz),7.54(2H,d,J8.0Hz),3.97-3.87(1H,m),3.75(2H,m),3.62(2H,s),3.39(2H,m),2.97-2.74(6H,m),2.23(2H,m),1.96-1.91(2H,m),1.80-1.66(3H,m)；m/z:533[M+H]+。
化合物3:吡啶-2,5-二基二((4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮)。1H nmr(CD3OD)δ8.62(1H,s),7.97(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.66(1H,d,J8.0Hz),7.38-7.32(m,4H),7.07-7.01(4H,m),3.82-3.74(4H,m),3.55-3.47(8H,m),2.58-2.54(4H,m),2.46-2.41(4H,m)；m/z:520[M+H]+。
化合物4:N-(1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CD3OD)δ8.66(1H,s),8.15(1H,d,J8.0Hz),7.99(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.84(2H,d,J8.5Hz),7.60(2H,d,J8.5Hz),7.37-7.32(2H,m),7.04(2H,t,J9.0Hz),4.63(1H,m),4.24-4.17(1H,m),3.79(2H,m),3.67-3.52(4H,m),3.43(2H,m),3.11-3.03(1H,m),2.56(2H,m),2.43(2H,m),2.14-1.85(2H,m),1.79-1.62(2H,m)；m/z:555[M+H]+。
化合物5:N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-N5-(3-苄基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.01(1H,s),8.26(2H,s),7.96(1H,d,J8.0Hz),7.87(1H,s),7.61(2H,d,J8.5Hz),7.57(2H,d,J8.0Hz),7.45(2H,d,J8.0Hz),7.32-7.16(m,7H),3.99(3H,s),3.56(2H,s),2.84(2H,m),2.22(2H,m),2.02(2H,m),1.72-1.61(2H,m)；m/z:530[M+H]+。
化合物6:N-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.57(1H,宽单峰),8.17(1H,m),7.91-7.83(m,6H),7.28(1H,m),7.01(2H,m),3.98-3.77(5H,m),3.57-3.30(4H,m),2.62-2.31(6H,m),2.09(2H,m),1.78-1.62(2H,m)；m/z:591[M+H]+。
化合物7:N-(1-(环己烷羰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。m/z:537[M+H]+。
化合物8:N-(1-(苯甲酰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CD3OD)δ8.66(1H,m),8.15(1H,d,J8.0Hz),7.98(1H,dd,J8.0,2.0),7.48-7.40(5H,m),7.37-7.31(2H,m),7.07-7.01(2H,m),4.62(1H,m),4.24-4.14(1H,m),3.78(3H,m),3.54(2H,s),3.43(2H,m),3.26-3.00(3H,m),2.54(2H,m),2.42(m,2H),2.10-1.84(2H,m),1.69(2H,m)；m/z:530[M+H]+。
化合物9:N-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-3-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CD3OD)δ8.68(1H,m),8.23(1H,d,J8.0Hz),8.02(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.71-7.64(3H,m),7.38-7.30(4H,m),7.02(2H,m),6.80(1H,m),5.36(2H,s),3.76(2H,m),3.52(2H,s),3.43(2H,m),2.53(2H,m),2.41(2H,m)；m/z:524[M+H]+。
化合物10:N-(4-苄基苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.88(1H,s),8.64(1H,s),8.32(1H,d,J8.0Hz),7.92(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.69(2H,d,J8.5Hz),7.33-7.17(9H,m),7.02(2H,m),3.98(2H,s),3.83(2H,s),3.55-3.40(4H,m),2.62-2.36(4H,m)；m/z:510[M+H]+。
化合物11:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基-N-(4-苯基苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(D6-DMSO)δ10.79(1H,s),8.73(1H,m),8.20(1H,d,J8.0Hz),8.06(1H,dd,J8.0,2.0),8.00(2H,d,J9.0Hz),7.67(4H,m),7.44(2H,t,J8.0Hz),7.35-7.29(3H,m),7.13(2H,t,J9.0Hz),3.66(2H,m),3.49(2H,s),3.33(2H,m),2.44(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:495[M+H]+。
化合物12:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基-N-(3-苯基苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.95(1H,s),8.60(1H,m),8.28(1H,d,J8.0Hz),7.96(1H,m),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.70(1H,m),7.57(2H,d,J7.0Hz),7.42-7.19(7H,m),6.95(2H,m),3.76(2H,m),3.46(2H,s),3.37(2H,m),2.49(2H,m),2.36(2H,m)；m/z:495[M+H]+。
化合物13:N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.56(1H,s),8.18(1H,d,J8.0Hz),7.98(1H,d,J8.0Hz),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.29-7.24(2H,m),7.03-6.95(2H,m),4.07(1H,m),3.79(2H,m),3.50(2H,s),3.38(2H,m),3.20-3.10(2H,m),2.97(1H,d,J5.0Hz),2.60-2.35(8H,m),2.16-2.06(2H,m),1.95-1.60(6H,m),1.31-1.08(4H,m),1.01-0.86(2H,m)；m/z:522[M+H]+。
化合物14:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(苯基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(D6-DMSO)δ8.73(1H,d,J9.0Hz),8.62(1H,m),8.06(1H,d,J8.0Hz),7.98(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.35-7.28(2H,m),7.21-7.08(4H,m),6.96-6.91(2H,m),6.73(1H,m),3.97(1H,m),3.72-3.58(4H,m),3.47(2H,s),2.82-2.70(2H,m),2.41(2H,m),2.31(2H,m),1.88-1.74(4H,m)；m/z:503[M+H]+。
化合物15:4-((8-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)苄腈。1H nmr(D6-DMSO)δ8.56(1H,s),7.91(2H,d,J8.5Hz),7.78(2H,m),7.57(1H,t,J8.0Hz),7.49(1H,m),7.32(2H,m),7.13(2H,m),3.62(4H,m),3.47(4H,m),3.40-3.20(8H,m),2.44-2.37(6H,m),1.58(4H,m)；m/z:582[M+H]+。
化合物16:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.84(1H,s),8.58(1H,m),8.26(1H,d,J8.0Hz),7.85(1H,dd,J8.0,2.0),7.67(2H,d,J9.0Hz),7.30-7.18(4H,m),7.06-6.90(7H,m),3.76(2H,m),3.46(2H,s),3.37(2H,m),2.49(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:512[M+H]+。
化合物17:(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-(苄基氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮。向(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-溴吡啶-3-基)甲酮(0.048g,0.13mmol,1.0当量)、4-苄基氧基苯基硼酸(0.040g,0.18mmol,1.4当量)、磷酸钾(0.053g,0.25mmol,1.9当量)、S-Phos(0.006g,0.01mmol,0.1当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g,0.01mmol,0.01当量)的混合物中加入1-丁醇-水(1.25mL,4:1)。将反应混合物用氩气净化5分钟后，将反应容器密封并在100°C加热10小时。将反应混合物经
滤过，用5%MeOH-CH2Cl2洗脱并经RP-HPLC纯化得到化合物17。1H nmr(D6-DMSO)δ8.61(1H,s),8.06(2H,d,J9.0Hz),7.95(1H,d,J8.0Hz),7.83(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.48-7.30(7H,m),7.16-7.10(4H,m),5.16(2H,s),3.61(2H,m),3.48(2H,s),3.37(2H,m),2.38(4H,m)；m/z:483[M+H]+。
化合物18:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.50(1H,s),8.13(1H,d,J8.0Hz),7.88(1H,d,J8.0Hz),7.78(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.32-7.18(7H,m),6.94(2H,m),3.98-3.86(1H,m),3.74(2H,m),3.44(2H,s),3.32(2H,m),3.14(1H,m),2.98-2.85(1H,m),2.47(2H,m),2.38-2.14(4H,m),1.98(2H,m),1.86-1.62(3H,m),1.48(4H,m)；m/z:531[M+H]+。
化合物19:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(2-苯基苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.15(1H,s),8.56(1H,d,J8.0Hz),8.35(1H,m),8.22(1H,d,J8.0Hz),7.78(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.46-7.34(6H,m),7.29-7.13(4H,m),6.95(2H,m),3.73(2H,m),3.53-3.22(4H,m),2.47(2H,m),2.32(2H,m)；m/z:496[M+H]+。
化合物20:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-硝基苯基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(D6-DMSO)δ10.93(1H,s),8.74(1H,m),8.28(2H,d,J9.0Hz),8.20(1H,d,J8.0Hz),8.11-8.05(3H,m),7.97(2H,d,J9.0Hz),7.82(2H,d,J9.0Hz),7.35-7.30(2H,m),3.65(2H,m),3.49(2H,s),3.35(2H,m),2.43(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:541[M+H]+。
化合物21:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.85(1H,s),8.56(1H,m),8.24(1H,d,J8.0Hz),7.84(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.47-7.40(2H,m),7.32-7.18(5H,m),7.00-6.91(5H,m),6.77-6.71(1H,m),3.76(2H,m),3.46(2H,s),3.36(2H,m),2.49(2H,m),2.36(2H,m)；m/z:512[M+H]+。
化合物22:(6-(3-(苄基氧基)苯基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.72(1H,宽单峰),7.84-7.74(2H,m),7.96(1H,s),7.58(1H,d,J8.0Hz),7.48-7.25(8H,m),7.08-6.98(3H,m),5.16(2H,s),3.80(2H,m),3.53(4H,m),2.50(4H,m)；m/z:483[M+H]+。
化合物23:N-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.71(1H,s),8.56(1H,m),8.20(1H,d,J8.0Hz),8.12(1H,s),7.84(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.60-7.54(3H,m),7.26-7.18(4H,m),6.95(2H,m),5.29(2H,s),3.76(2H,m),3.46(2H,s),3.36(2H,m),2.60-2.27(4H,m)；m/z:425[M+H]+。
化合物24:N-(4-(4-氰基苯基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.04(1H,s),8.67(1H,m),8.36(1H,d,J8.0Hz),7.97-7.88(3H,m),7.75-7.61(6H,m),7.29(2H,m),7.03(2H,m),3.84(2H,m),3.60-3.34(4H,m),2.49(4H,m)；m/z:521[M+H]+。
化合物25:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.02(1H,s),8.68(1H,m),8.37(1H,d,J8.0Hz),7.95(1H,d,J9.0Hz),7.89(2H,d,J8.5Hz),7.71-7.61(6H,m),7.28(2H,m),7.04(2H,m),3.84(2H,m),3.60-3.38(4H,m),2.56(2H,m),2.43(2H,m)；m/z:564[M+H]+。
化合物26:N-(4-苯甲酰基苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.15(1H,s),8.67(1H,m),8.35(1H,d,J8.0Hz),7.95(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.90(4H,m),7.79(2H,d,J7.5Hz),7.59(1H,m),7.49(2H,m),7.29(2H,m),7.02(2H,m),3.83(2H,m),3.54(2H,s),3.47(2H,m),2.56(2H,m),2.43(2H,m)；m/z:524[M+H]+。
化合物27:N-(4-苄基氧基苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.75(1H,s),8.58(1H,s),2.27(1H,d,J8.0Hz),7.84(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.62(2H,d,J9.0Hz),7.39-7.18(7H,m),6.96-6.90(4H,m),5.01(2H,s),3.76(2H,m),3.52-3.28(4H,m),2.60-2.24(4H,m)；m/z:526[M+H]+。
化合物28:N-(4-溴苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1Hnmr(CDCl3)δ9.93(1H,s),8.65(1H,s),8.33(1H,d,J8.0Hz),7.93(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.68(2H,d,J9.0Hz),7.50(2H,d,J9.0Hz),7.28(2H,m),7.02(2H,m),3.82(2H,m),3.52(2H,s),3.42(2H,m),2.49(4H,m)；m/z:497,499[M+H]+。
化合物29:N-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.96(1H,s),8.66(1H,m),8.36(1H,d,J8.0Hz),7.93(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.83(2H,d,J9.0Hz),7.60-7.51(4H,m),7.29(2H,m),7.03(2H,m),6.97(2H,d,J9.0Hz),3.85(5H,m),3.60-3.36(4H,m),2.50(4H,m)；m/z:526[M+H]+。
化合物30:(6-(4-苄基苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.26(1H,s),7.56(1H,dd,J9.0,1.0),7.32-7.15(10H,m),7.06-6.97(3H,m),6.77(1H,d,J8.5Hz),3.96(2H,s),3.66(4H,m),3.52(2H,s),2.47(4H,m)；m/z:482[M+H]+。
化合物31:4-((2-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)苄腈。m/z:554[M+H]+。
化合物32:N-(4-(3-氰基苯基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.04(1H,s),8.67(1H,s),8.35(1H,d,J8.0Hz),7.95(1H,dd,J8.0,2.0),7.94-7.80(3H,m),7.63-7.52(3H,m),7.28(2H,m),7.02(2H,m),3.83(2H,m),3.53(2H,s),3.44(2H,m),2.48(4H,m)；m/z:521[M+H]+。
化合物33:(6-(3-苯基苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.23(1H,s),7.56-7.47(4H,m),7.39-7.18(9H,m),6.93(2H,t,J9.0Hz),6.80(1H,d,8.5Hz),3.59(4H,m),3.43(2H,s),2.39(4H,m))；m/z:468[M+H]+。
化合物34:(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶-3-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.26(1H,s),7.58(1H,dd,J9.0,2.0Hz),7.35-7.25(6H,m),7.12-6.97(8H,m),6.73(1H,d,J9.0Hz),3.66(4H,m),3.51(2H,s),2.46(4H,m)；m/z:483[M+H]+.
化合物35:(6-(4-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.64(1H,宽单峰),7.96(2H,d,J8.0Hz),7.83(2H,d,J8.0Hz),7.75-7.68(2H,m),7.56(2H,d,J8.0Hz),7.40(2H,d,J8.0Hz),7.26-7.19(2H,m),7.01-6.91(3H,m),4.65(2H,d,J6.0Hz),3.73(2H,m),3.47(4H,m),2.42(4H,m)；m/z:535[M+H]+。
化合物36:(6-(4-(氰基苄基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CD3OD)δ8.06(1H,s),7.68(2H,dd,J8.0,2.0Hz),7.44(1H,m),7.36-7.32(2H,m),7.06-6.98(2H,m),6.49(2H,d,J9.0Hz),3.68-3.56(6H,m),3.34(2H,s),2.84(2H,m),2.46(4H,m),2.20(2H,m),1.96(2H,m),1.60-1.47(2H,m)；m/z:514[M+H]+。
化合物37:(6-(4-苯基苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.31(1H,d,J2.0Hz),7.65-7.55(5H,m),7.46-7.40(4H,m),7.36-7.25(3H,m),7.16(1H,s),7.01(2H,t,J9.0Hz),6.87(1H,d,J9.0Hz),3.68(4H,m),3.52(2H,s),2.48(4H,m)；m/z:467[M+H]+。
化合物38:N5-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.98(1H,s),8.57(1H,s),8.22(2H,m),7.92(1H,m),7.59-7.54(4H,m),7.46(2H,m),7.39(1H,d,J2.0Hz),7.21-7.16(2H,m),6.86(1H,d,J1.5Hz),5.21(2H,s),3.96(1H,m),3.57(2H,s),2.89-2.80(2H,m),2.23(2H,m),1.97(2H,m),1.67(2H,m)；m/z:546[M+H]+。
化合物39:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(1H-吡咯-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.85(1H,s),8.58(1H,s),8.31(1H,m),8.27(1H,d,J8.0Hz),7.85(1H,d,J8.0,2.0Hz),7.68(2H,d,J9.0Hz),7.48(2H,d,J9.0Hz),7.24-7.18(2H,m),7.02(1H,m),6.95(2H,t,J8.5Hz),6.77(1H,m),6.47(1H,m),3.76(2H,m),3.46-3.32(4H,m),2.48(2H,m),2.36(2H,m)；m/z:485[M+H]+。
化合物40:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.74(1H,s),8.57(1H,s),8.26(1H,d,J8.0Hz),7.84(1H,dd,J2.0Hz),7.62(2H,d,J9.0Hz),7.22(2H,m),6.94(2H,t,J9.0Hz),6.88(2H,d,J9.0Hz),3.83-3.53(6H,m),3.45(2H,s),3.36(2H,m),3.08(4H,m),2.48(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:505[M+H]+。
化合物41:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.74(1H,s),8.57(1H,m),8.25(1H,d,J8.0Hz),7.84(1H,dd,J8.0,2.0),7.60(2H,d,J9.0Hz),7.24-7.18(2H,m),6.97-6.87(4H,m),3.75(2H,m),3.45(2H,s),3.36(2H,m),3.19(4H,m),2.60(4H,m),2.48(2H,m),2.34(5H,m)；m/z:518[M+H]+。
化合物42:(6-(3-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.64(1H,宽单峰),8.40(1H,s),8.07(1H,d,J8.0Hz),7.86(1H,d,J8.0Hz),7.77(2H,m),7.59-7.47(3H,m),7.41(2H,d,J8.0Hz),7.24-7.17(2H,m),6.95(2H,t,J9.0Hz),6.88(1H,m),4.66(2H,d,J6.0Hz),3.74(2H,m),3.45(4H,m),2.42(4H,m)；m/z:535[M+H]+。
化合物43:N5-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺。1H nmr(D6-DMSO)δ10.83(1H,s),9.08(1H,s),8.70(1H,d,J8.0Hz),8.43(1H,dd,J8.0,2.0Hz),8.25(1H,s),8.13(1H,d,J8.5Hz),7.79(4H,m),7.67(1H,s),7.49(2H,d,J8.0Hz),7.33(2H,d,J8.0Hz),5.45(2H,s),3.80(1H,m),3.55(2H,s),2.76(2H,m),2.07(2H,m),1.71(4H,m)；m/z:546[M+H]+。
化合物44:(6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.15(1H,d,J2.0Hz),7.61(1,1H),7.46(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.42(1H,s),7.24-7.12(4H,m),6.99-6.90(4H,m),6.70(1H,s),6.45(1H,d,J8.5Hz),5.17(2H,s),3.57(4H,m),3.44(2H,m),2.39(4H,m)；m/z:489[M+H]+。
化合物45:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ7.92(1H,d,J3.0Hz),7.89(1H,d,J9.0Hz),7.62(1H,d,J8.5Hz),7.54(2H,d,J8.0Hz),7.44-7.38(3H,m),7.30(1H,s),7.19-7.13(2H,m),7.02-6.94(3H,m),5.49(1H,s),5.19(2H,s),3.98-3.84(1H,m),3.52(2H,s),2.76(2H,m),2.17(2H,m),1.93(2H,m),1.57(2H,m)；m/z:511[M+H]+。
化合物46:(6-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-甲酰氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。向(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-溴吡啶-3-基)甲酮(0.040g,0.11mmol,1.0当量)、1-(4-氰基苄基)哌啶-4-甲酰胺(0.028g,0.12,1.1当量)和N,N’-二甲基乙二胺(0.012mL,0.11mmol,1.0当量)的混合物中加入无水甲苯(1.0mL)。将该混合物用氩气净化5分钟并加入碘化亚铜(I)(0.011g,0.058mmol,0.5当量)和碳酸钾(0.044g,0.23mmol,2.1当量)。将反应混合物在100°C加热4.5小时然后吸附于硅胶上。经柱色谱法纯化(硅胶，0→5%MeOH-CH2Cl2)得到绿色固体(0.070g)。使用制备性TLC进一步纯化(硅胶，4%MeOH-CH2Cl2)得到化合物46，其为白色固体(0.040g,67%)。1H nmr(D6-DMSO)δ10.64(1H,s),8.32(1H,s),8.10(1H,d,J8.5Hz),7.81-7.74(3H,m),7.53-7.46(2H,m),7.31(2H,t,J8.0Hz),7.12(2H,t,J9.0Hz),3.64-3.36(9H,m),2.79(2H,m),2.35(m,4H),1.99-1.87(2H,m),1.79-1.54(4H,m)；m/z:542[M+H]+。该类型的偶联的更多信息提供于Wrona,Iwona E.；Gozman,Alexander；Taldone,Tony；Chiosis,Gabriela；Panek,James S.Journal of OrganicChemistry(2010),75(9),2820-2835中。
1H nmr(D6-DMSO)δ10.64(1H,s),8.32(1H,s),8.10(1H,d,J8.5Hz),7.81-7.74(3H,m),7.53-7.46(2H,m),7.31(2H,t,J8.0Hz),7.12(2H,t,J9.0Hz),3.64-3.36(9H,m),2.79(2H,m),2.35(m,4H),1.99-1.87(2H,m),1.79-1.54(4H,m)；m/z:542[M+H]+。
化合物47:N-(4-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.03(1H,s),8.58(1H,s),8.24(1H,d,J8.0Hz),7.84(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.78(4H,m),7.57(2H,d,J8.0Hz),7.40(2H,d,J8.0Hz),7.26-7.19(2H,m),6.95(2H,t,J9.0Hz),6.68(1H,m)4.64(2H,d,J6.0Hz),3.76(2H,m),3.47(2H,s),3.37(2H,m),2.49(2H,m),2.36(2H,m)；m/z:578[M+H]+。
化合物48:(6-(4-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮。1H nmr(CDCl3)δ8.25(1H,s),7.81(1H,s),7.70(1H,d,J9.0Hz),7.53-7.33(8H,m),7.28-7.23(2H,m),6.99(2H,t,J9.0Hz),6.73(1H,d,J8.5Hz),4.60(2H,d,J6.0Hz),3.60(4H,m),3.48(2H,s),2.43(4H,m)；m/z:550[M+H]+。
化合物49:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.52(1H,s),8.16(1H,d,J8.0Hz),7.86(1H,d,J8.0Hz),7.81-7.78(1H,m),7.23-7.07(3H,m),7.06-6.91(4H,m),4.20-3.88(1H,m),3.74(2H,m),3.44(2H,s),3.43(2H,s),3.33(2H,m),2.78(2H,m),2.47(2H,m),2.321(2H,m),2.16(2H,m),1.96(2H,m),1.62(2H,m)；m/z:553[M+H]+。
化合物50:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氟-3-甲基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.51(s,1H),8.16(1H,d,J8.0Hz),7.85(1H,d,J9.0Hz),7.79(1H,d,J8.0Hz),7.23-7.18(2H,m),7.10-7.01(2H,m),6.97-6.84(3H,m),3.99-3.88(1H,m),3.74(2H,m),3.44(2H,s),3.40(2H,s),3.33(2H,m),2.79(2H,m),2.47(2H,m),2.32(2H,m),2.20(3H,s),2.13(1H,m),1.94(2H,m),1.60(3H,m)；m/z:549[M+H]+。
化合物51:N-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CD3OD)δ8.67(1H,m,主要异构体),8.63(1H,m,次要异构体),8.16(1H,d,J8.0Hz),8.00(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.38-7.32(2H,m),7.09-7.00(5H,m),6.81(2H,d,J9.0Hz),4.10(m),3.80(m),3.57(s),3.45(m),3.30(m),2.96(s),2.58-2.44(m),1.94-1.60(m),1.39-1.28(m)；m/z:546[M+H]+。
化合物52:N-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.57(1H,s),8.21(1H,d,J8.0Hz),7.90(1H,d,J8.0Hz),7.84(1H,dd,J8.0,2.0),7.28-7.22(6H,m),6.99(2H,m),4.04-3.92(1H,m),3.79(2H,m),3.49(2H,s),3.46(2H,s),3.38(2H,m),2.81(2H,m),2.52(2H,m),2.37(2H,m),2.17(2H,m),1.98(2H,m),1.62(2H,m)；m/z:551,553[M+H]+。
化合物53:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.88(1H,s),8.64(1H,s),8.33(1H,d,J8.0Hz),7.91(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.71(2H,d,J9.0Hz),7.30-7.24(2H,m),7.13(2H,d,J8.0Hz),7.03-6.96(4H,m),6.91(2H,d,J8.5Hz),3.82(2H,m),3.51(2H,s),3.42(2H,m),2.54(2H,m),2.41(2H,m),2.33(3H,s)；m/z:526[M+H]+。
化合物54:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.87(1H,m),8.64(1H,s),8.32(1H,d,J8.0Hz),7.91(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.69(2H,d,J9.0Hz),7.30-7.24(2H,m),7.03-6.95(6H,m),6.87(2H,m),3.80(5H,m),3.51(2H,s),3.42(2H,m),2.54(2H,m),2.41(2H,m)；m/z:541[M+H]+。
化合物55:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(3-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.86(1H,s),8.59(1H,s),8.26(1H,d,J8.0Hz),7.85(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.70(2H,d,J9.0Hz),7.24-7.15(3H,m),7.00(2H,d,J9.0Hz),6.94(2H,t,J9.0Hz),6.74-6.60(3H,m),3.75(2H,m),3.45(2H,s),3.36(2H,m),2.48(2H,m),2.34(2H,m)；m/z:530[M+H]+。
化合物56:N-(4-(3-氰基苯氧基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.90(1H,s),8.59(1H,s),8.27(1H,d,J8.0Hz),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.74(2H,d,J9.0Hz),7.38-7.25(2H,m),7.24-7.14(4H,m),7.00(2H,d,J9.0Hz),6.94(2H,t,J8.5Hz),3.76(2H,m),3.45(2H,s),3.36(2H,m),2.48(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:537[M+H]+。
化合物57:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.84(1H,s),8.59(1H,s),8.26(1H,d,J8.0Hz),7.85(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.67(2H,d,J9.0Hz),7.24-7.11(3H,m),7.01-6.91(4H,m),6.60-6.48(3H,m),3.76(2H,m),3.70(3H,s),3.45(2H,s),3.37(2H,m),2.48(2H,m),2.34(2H,m)；m/z:542[M+H]+。
化合物58:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.90(1H,s),8.65(1H,s),8.33(1H,d,J8.0Hz),7.92(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.73(2H,d,J9.0Hz),7.31-7.25(2H,m),7.21(1H,t,J7.5Hz),7.06-6.96(4H,m),6.90(2H,d,J7.5Hz),6.82(2H,m),3.82(2H,m),3.51(2H,s),3.42(2H,s),2.54(2H,m),2.41(2H,m),2.32(3H,s)；m/z:526[M+H]+。
化合物59:N-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.91(1H,s),8.59(1H,s),8.27(1H,d,J8.5Hz),7.87(1H,dd,J8.0,1.5Hz),7.76(2H,d,J9.0Hz),7.53(2H,d,J8.5Hz),7.24-7.18(2H,m),7.04(2H,d,J9.0Hz),6.98-6.91(4H,m),3.76(2H,m),3.45(2H,s),3.36(2H,m),2.49(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:537[M+H]+。
化合物60:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.84(1H,s),8.58(1H,s),8.27(1H,d,J8.5Hz),7.88-7.84(1H,m),7.66(2H,d,J9.0Hz),7.24-7.18(3H,m),6.99-6.88(7H,m),3.76(2H,m),3.45(2H,s),3.36(2H,m),2.48(2H,m),2.34(2H,m)；m/z:530[M+H]+。
化合物61:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.97(1H,s),8.80(1H,s),8.61(1H,s),8.51(1H,d,J5.0Hz),7.90-7.80(4H,m),7.56(2H,d,J8.5Hz),7.33-7.27(1H,m),7.25-7.18(2H,m),6.95(2H,t,J8.5Hz),3.76(2H,m),3.45(2H,s),3.37(2H,m),2.49(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:497[M+H]+。
化合物62:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(噻吩-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.91(1H,s),8.59(1H,m),8.28(1H,d,J8.0Hz),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.75(2H,d,J8.5Hz),7.56(2H,d,J8.5Hz),7.38-7.31(2H,m),7.24-7.16(3H,m),6.94(2H,t,J8.5Hz),3.76(2H,m),3.45(2H,s),3.36(2H,m),2.48(2H,m),2.34(2H,m)；m/z:502[M+H]+。
化合物63:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.89(1H,s),8.60(1H,m),8.40(1H,d,J2.5Hz),8.35(1H,dd,J9.0,3.0Hz),8.26(1H,dd,J8.5,1.0Hz),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.61(2H,d,J9.0Hz),7.25-7.13(4H,m),7.00(1H,d,J9.0Hz),6.94(2H,t,J8.5Hz),3.76(2H,m),3.45(2H,s),3.35(2H,m),2.48(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:538[M+H]+。
化合物64:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-(6-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.87(1H,s),8.60(1H,m),8.36(2H,m),8.26(1H,d,J8.5Hz),7.87(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.46-7.31(3H,m),7.23-7.18(3H,m),7.02-6.90(3H,m),3.76(2H,m),3.45(2H,s),3.35(2H,m),2.48(2H,m),2.35(2H,m)；m/z:538[M+H]+。
化合物65:5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.83(1H,s),8.58(1H,m),8.37-8.21(4H,m),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.24-7.17(2H,m),7.05-6.86(6H,m),3.75(2H,m),3.44(2H,s),3.34(2H,m),2.48(2H,m),2.34(2H,m)；m/z:531[M+H]+。
化合物66:5-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.54(1H,m),8.18(1H,d,J8.0Hz),7.87-7.80(2H,m),7.55(2H,d,J8.5Hz),7.39(2H,d,J8.0Hz),7.21-7.15(1H,m),7.05(1H,m),6.87(1H,d,J8.0Hz),4.66-4.58(1H,m),3.97-3.78(6H,m),3.60(1H,m),3.50(2H,s),3.41(2H,m),3.31(1H,m),2.76(2H,m),2.16(2H,m),2.20-1.57(4H,m),1.63-1.52(2H,m)；m/z:580[M+H]+。
化合物67:5-(4-(4-氟-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.83(1H,s),8.64(1H,s),8.36-8.24(3H,m),8.11-8.05(2H,m),7.92(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.11-6.97(6H,m),6.89(1H,d,J9.0Hz),4.62(1H,m),3.70-3.41(3H,m),2.36-1.91(4H,m)；m/z:562[M+H]+。
化合物68:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.57(1H,s),8.19(1H,d,J8.0Hz),8.09-8.04(2H,m),7.88-7.82(2H,m),7.54(2H,d,J8.5Hz),7.39(2H,d,J8.0Hz),7.08(2H,t,J8.5Hz),4.60(1H,m),3.99-3.90(1H,m),3.60-3.30(4H,m),2.75(2H,m),2.28-2.07(6H,m),1.95(3H,m),1.65-1.53(2H,m)；m/z:573[M+H]+。
化合物69:5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.85(1H,s),8.62(1H,s),8.37-8.25(3H,m),7.92-7.85(3H,m),7.06-6.99(4H,m),6.90(3H,m),4.62(1H,m),3.81(3H,s),3.72(1H,m),3.49(1H,s),3.28-2.98(2H,m),1.97(1H,m),1.77(3H,m)；m/z:556[M+H]+。
化合物70:5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.84(1H,s),8.61(1H,s),8.35-8.25(2H,m),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz),7.06-7.01(4H,m),6.90(1H,d,J9.0Hz),6.83-6.75(4H,m),4.43(1H,m),3.84(2H,m),3.70(3H,m),3.31(1H,m),1.93(2H,m),1.79(2H,m)；m/z:544[M+H]+。
化合物71:反式-N-(4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.53(1H,s),8.18(1H,d,J8.0Hz),7.86-7.80(2H,m),7.51(2H,d,J9.0Hz),7.00(2H,t,J8.5Hz),4.27(1H,m),4.07-3.40(7H,m),2.65(4H,m),2.13(4H,m),1.68-1.57(2H,m),1.49-1.38(2H,m)；m/z:543[M+H]+。
化合物94:(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲酮。向吡啶-2,6-二羧酸(0.200g,1.20mmol,1.0当量)在四氢呋喃(6.0mL)中的混悬液中加入4-氟苄基哌嗪(0.116g,0.60mmol,0.5当量)。加入三乙胺(0.33mL,2.40mmol,2.0当量)，接着加入HATU(0.319g,0.84mmol,0.7当量)并将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物用甲醇(3.0mL)和(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0mL2M己烷溶液,4.00mmol)稀释。将反应混合物在室温搅拌30分钟，之后减压浓缩。将残留物在NaHCO3(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经柱色谱法纯化(硅胶，2→5%MeOH-CH2Cl2)得到6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.214g,50%)，其为白色固体；m/z:358[M+H]+。向6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.214g,0.60mmol,1.0当量)在四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.050g,1.20mmol,2.0当量)在水(3.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌25分钟，之后用HCl(约0.6mL2M溶液)中和。将反应混合物浓缩干燥得到6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸，其无需进一步纯化即可使用；m/z:344[M+H]+。向粗6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸(约0.200mmol,1.0当量)和三乙胺(0.083mL,0.600mmol,3.0当量)在二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入1-苯基哌嗪(0.036mL,0.240mmol,1.2当量)。加入HATU并将反应混合物在室温振摇2.5小时，之后在EtOAc(50mL)和NaHCO3-水(1:1,50mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，之后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经柱色谱法纯化(硅胶，3→7%MeOH-CH2Cl2)得到化合物94，其为无色油状物；1H nmr(CDCl3)δ7.92(1H,t,J7.5Hz,pyH(吡啶H)-4),7.73(1H,d,J8.0Hz,pyH-3或者pyH-5),7.70(1H,d,J7.5Hz,pyH-3或者pyH-5),7.33-7.22(4H,m,C6H4F的2H和C6H5的2H),7.01-6.90(5H,m,C6H4F的2H和C6H5的3H),3.97(2H,dd,J5.5,5.0Hz,piz(哌嗪)的2H),3.81(2H,dd,J5.0,4.5Hz,piz的2H),3.74(2H,t,J5.0Hz,piz的2H),3.55(2H,dd,J5.0,4.5Hz,piz的2H),3.46(2H,s,CH 2C6H4F),3.29(2H,t,J5.0Hz,piz的2H),3.17(2H,dd,J5.5,4.5Hz,piz的2H),2.52(2H,t,J5.0Hz,piz的2H),2.39(2H,dd,5.0,4.5Hz,piz的2H)；m/z:488[M+H]+。
化合物140:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.58(1H,宽单峰,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.91(1H,d,J9.0Hz,NH),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.87(2H,d,J6.5Hz,C6H3F2的H-2和H-6),6.70(1H,t,J9.0Hz,C6H3F2的H-4),4.00(1H,m,pipH-4),3.82(2H,m,piz的2H),3.56(2H,s,1×CH2Ar),3.51(2H,s,1×CH2Ar),3.41(2H,m,piz的2H),2.81(2H,m,pip的2H),2.55(2H,m,piz的2H),2.40(2H,m,piz的2H),2.22(2H,t,J11.0Hz,pip的2H),2.01(2H,m,pip的2H),1.64(2H,m,pip的2H)；m/z:560[M+H]+。
化合物141:5-(4-(4-氨基甲酰基苄基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(D6-DMSO)δ8.65(2H,m,NH,1×pyH),8.04(1H,m,2×pyH),7.81(1H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4CONH2的2H),7.78(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN或者C6H4CONH2的2H),7.49(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.01(2H,d,J9.0Hz,C6H4CONH2的2H),4.75(1H,m,氧基pipH-4),4.09(1H,m,氧基pipH-2、H-6的1H),3.80(1H,m,pipH-4),3.54(2H,s,CH2C6H4CN),3.48(2H,m,氧基pipH-2、H-6的2H),3.25(1H,m,氧基pipH-2、H-6的1H),2.75(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.06(3H,m,pipH-2、H-6的2H,氧基pipH-3、H-5的1H),1.91(1H,m,氧基pipH-3、H-5的1H),1.71(6H,m,pipH-3、H-5的4H,氧基pipH-3、H-5的2H)；m/z:568[M+H]+。
化合物142:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.56(1H,宽单峰,pyH-6),8.21(1H,d,J7.0Hz,pyH-3),7.91(1H,d,J8.5Hz,NH),7.85(1H,m,pyH-4),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.26(2H,m,C6H4F的2H),7.04(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),4.75(1H,m,BnpipH(苄基哌啶H)-2、H-6的1H),4.43(1H,d,J7.0Hz,CH(OH)C6H4F),3.99(1H,m,pipH-4),3.66(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.01(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H)2.71(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),2.22(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH(哌啶H)-2、H-6的2H),2.00(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.86(1H,m,BnpipH-4),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.44-1.30(4H,m,BnpipH-3、H-5的4H)；m/z:556[M+H]+。
化合物143:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,d,J8.5Hz,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.87(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.82(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.47(1H,m,氧基pip的1H),4.00(1H,m,pipH-4),3.88(2H,m,氧基pip的2H),3.77(3H,s,OCH3),3.63(1H,m,氧基pip的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.35(1H,m,氧基pip的1H),2.81(2H,m,pip的2H),2.23(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pip的2H),2.01(4H,m,pip的2H,氧基pip的2H),1.82(2H,m,氧基pip的2H),1.63(2H,m,pip的2H)；m/z:555[M+H]+。
化合物144:N2-(2-(4-氰基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N5-(4-氟苄基)吡啶-2,5-二甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.86(1H,s,IsoqH(异喹啉H)-8),8.99(1H,d,J1.0Hz,pyH-6),8.28(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.22(1H,dd,J8.0,1.5Hz,pyH-4),7.51(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.51(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.42(1H,dd,J8.5,1.5Hz,IsoqH-6),7.33(2H,m,C6H4F的2H),7.12(1H,d,J8.5Hz,IsoqH-5),7.04(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.71(1H,t,J5.5Hz,NH),4.63(2H,d,J6.0Hz,NHCH2C6H4F),3.72(2H,s,CH2C6H4CN的IsoqH-1),3.62(2H,s,IsoqH-1或者CH2C6H4CN),2.89(2H,t,J5.5Hz,IsoqH-3或者IsoqH-4),2.75(2H,t,J6.0Hz,IsoqH-3或者H-4)；m/z:520[M+H]+。
化合物145:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.56(1H,s,pyH-6),8.21(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.93(1H,d,J8.5Hz,NH),7.84(1H,dd,J8.0,1.5Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.09(2H,d,J8.0Hz,C6H4CH3的2H),7.02(2H,d,J8.0Hz,C6H4CH3的2H),4.69(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.60(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),3.58(2H,s,CH2C6H4CN),3.00(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.74(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),2.53(2H,m,CH2C6H4CH3),2.04(3H,s,CH3),2.24(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.79-1.63(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BnpipH-4’,BnpipH-3、H-5的1H),1.31-1.13(3H,m,BnpipH-3、H-5的3H)；m/z:537[M+H]+。
化合物146:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.56(1H,m,pyH-6),8.22(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,d,J8.5Hz,NH),7.85(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.20(1H,t,8.0Hz,1×ArH),6.73(1H,dd,J8.0,7.0Hz,1×ArH),6.68(1H,宽单峰,1×ArH),4.69(1H,m,Bnpip的1H),4.00(1H,m,pipH-4),3.79(3H,s,OCH3),3.62(1H,m,Bnpip的1H),3.56(2H,s,CH2C6H4CN),3.01(1H,m,Bnpip的1H),2.81(2H,m,pip的2H),2.75(1H,m,Bnpip的1H),2.55(2H,t,J6.0Hz,CH2C6H3FOCH3),2.23(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pip的2H),2.01(2H,m,pip的2H),1.82(2H,m,Bnpip的2H),1.64(2H,m,pip的2H),1.33-1.18(3H,m,Bnpip的3H)；m/z:570[M+H]+。
化合物147:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.56(1H,宽单峰,pyH-6),8.22(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,d,J8.5Hz,NH),7.84(1H,宽二重峰,J8.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.85(4H,m,C6H4OCH3的4H),4.69(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),3.99(1H,m,pipH-4),3.86(3H,s,OCH3),3.62(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.02(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.75(1H,m,BnpipH-2、H-6的1H),2.51(2H,m,CH 2C6H4OCH3),2.23(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.77(2H,m,BnpipH-3、H-4、H-5的2H),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.30-1.16(3H,m,BnpipH-3、H-4、H-5的3H)；m/z:552[M+H]+。
化合物148:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,s,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,d,J8.5Hz,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.98(2H,dd,J9.5,8.0Hz,C6H4F的2H),6.86(2H,m,C6H4F的2H),4.52(1H,m,氧基pipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.88(2H,m,氧基pipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,氧基pipH-2、H-6的1H),3.58(2H,s,CH2C6H4CN),3.32(1H,m,氧基pipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(3H,m,pipH-3、H-5的2H,氧基pipH-3、H-5的1H),1.83(3H,m,氧基pipH-3、H-5的3H),1.66(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:542[M+H]+。
化合物149:N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-N5-(2-(4-氟苯氧基)乙基)吡啶-2,5-二甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.94(1H,s,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.19(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.95(1H,d,J8.5Hz,NHpip),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.98(2H,dd,J9.5,8.0Hz,C6H4F的2H),6.85(2H,dd,J9.5,4.5Hz,C6H4F的2H),6.67(1H,宽单峰,NHCH2CH2O),4.13(2H,t,J5.0Hz,NHCH2CH 2O),4.00(1H,m,pipH-4),3.89(2H,q,J5.5Hz,NHCH 2CH2O),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.5,11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.69(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:502[M+H]+。
化合物150:N-(顺式-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.58(1H,m,pyH-6),8.23(1H,dd,J8.0,1.0Hz,pyH-3),7.99(1H,d,J8.5Hz,NH),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.58(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.26(2H,m,C6H4F的2H),7.00(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),4.59(1H,宽单峰,cHexH(环己基H)-1),4.10(1H,m,cHexH-4),3.80(2H,m,piz的2H),3.50(2H,s,CH2C6H4F),3.39(2H,m,piz的2H),2.53(2H,m,piz的2H),2.38(2H,m,piz的2H),2.06(2H,m,cHexH-2、H-6的2H),1.90-1.72(4H,m,cHexH2、H-6的2H,cHexH-3、H-5的2H),1.24(2H,m,cHexH-3、H-5的2H)；m/z:542[M+H]+。
化合物151:N-(反式-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.02-7.96(3H,m,C6H4F的2H,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.58(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.16(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),4.66(1H,m,pipH-2、H-6的1H),4.60(1H,宽单峰,cHexH-1),4.10(1H,m,cHexH-4),3.76(1H,m,pipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,pipH-4),3.24(1H,m,pipH-2、H-6的1H),3.11(1H,m,pipH-2、H-6的1H),2.07(3H,m,cHexH-2、H-6的3H),1.90-1.79(8H,m,cHexH-2、H-6的1H,cHexH-3、H-5的3H,pipH-3、H-5的4H),1.25(1H,m,cHexH-3、H-5的1H)；m/z:555[M+H]+。
化合物152:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.48(1H,宽单峰,pyH-6),8.17(1H,d,J8.0Hz,NH或者pyH-3),7.87(1H,d,J7.5Hz,NH或者pyH-3),7.80(1H,m,pyH-4),7.60(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.03(2H,m,C6H4F的2H),6.93(2H,m,C6H4F的2H),4.52(1H,宽单峰,Bnpip的1H),4.02(1H,m,pipH-4),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),2.95(1H,m,Bnpip的1H),2.81(2H,m,pip的2H),2.68(1H,dd,J13.0,10.5Hz,Bnpip的1H),2.50(1H,m,Bnpip的1H),2.26(2H,td,J11.5,2.0Hz,pip的2H),2.04(2H,m,pip的2H),1.90-1.58(5H,m,pip的2H,Bnpip的3H),1.27(2H,m,Bnpip的2H)；m/z:541[M+H]+。**Bnpip的2H缺失，可能是由于峰在3-5区域的变宽引起的**
化合物153:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(4-氟苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.19(1H,宽单峰,pyH-6),8.10(1H,d,J7.5Hz,NH的1H,pyH-3或者pyH-4),7.86(1H,d,J8.0Hz,NH的1H,pyH-3或者pyH-4),7.60(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.05(2H,宽多重峰,C6H4F的2H),6.96(2H,t,J8.0Hz,C6H4F的2H),4.00(1H,m,pipH-4),3.57(2H,s,CH2C6H4CN),3.08(2H,m,Bnpip的2H),2.80(3H,m,pip的2H,Bnpip的1H),2.25(2H,m,pip的2H),2.02(2H,m,pip的2H),1.76-1.60(8H,m,pip的2H,Bnpip的6H)；m/z:540[M+H]+。**Bnpip的2H未示出，可能是由于过宽以至于观察不到**
化合物154:5-(4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,dd,J8.0,0.5Hz,pyH-3),7.94-7.87(4H,m,NH,pyH-4,C6H4Cl的2H),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.46(4H,m,C6H4CN的2H,C6H4Cl的2H),4.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.77(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.58(2H,s,CH 2C6H4CN),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.17(2H,m BzpipH-2、H-6的2H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,t,J10.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H),1.82(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.71-1.61(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H)；m/z:570[M+H]+。
化合物155:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,d,J8.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.39(1H,t,J7.5Hz,OC6H4CN的1H),7.26(1H,m,OC6H4CN的1H),7.14(2H,m,OC6H4CN的2H),4.65(1H,m,苯氧基pipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.90(2H,m,苯氧基pipH-2、H-6的2H),3.63(1H,m,苯氧基pipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.39(1H,m,苯氧基pipH-2、H-6的1H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.70(6H,m,pipH-3、H-5的2H,苯氧基pipH-3,H-5),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:549[M+H]+.
化合物156:5-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.91(1H,m,NH),7.89(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.59(1H,d,J9.0Hz,C6H3ClCN的H-5或者H-6),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.03(1H,d,J2.0Hz,C6H3ClCN的H-2),6.87(1H,dd,J8.5,2.0Hz,C6H3ClCN的H-5或者H-6),4.69(1H,m,苯氧基pipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.91(2H,m,苯氧基pipH-2、H-6的2H),3.62(1H,m,苯氧基pipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.42(1H,m,苯氧基pipH-2、H-6的1H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.69(6H,m,pipH-3、H-5的2H,苯氧基pipH-3,H-5),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:583,585[M+H]+。
化合物157:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94-7.87(2H,m,NH,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.55(2H,m,C6H4CF3的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.97(2H,d,J9.0Hz,C6H4CF3的2H),4.70(1H,m,苯氧基pip的1H),4.01(1H,m,苯氧基pip或者pipH-4的1H),3.95-3.87(1H,m,苯氧基pip或者pipH-4的1H),3.64(1H,m,苯氧基pip的1H),3.58(2H,s,CH 2C6H4CN),3.50(1H,m,苯氧基pip的1H),3.35(1H,m,苯氧基pip的1H),2.83(2H,m,pip的2H),2.24(2H,t,J11.0Hz,pip的2H),2.14-1.84(6H,m,pip的2H,苯氧基pip的4H),1.65(2H,m,pip的2H)；m/z:592[M+H]+。
化合物158:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.91(1H,m,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.07(1H,q,J9.5Hz,C6H3F2的H-5),6.74(1H,m,C6H3F2的H-1),6.61(1H,m,C6H3F2的H-6),4.51(1H,m,苯氧基pipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.88(2H,m,苯氧基H-2、H-6的2H),3.63(1H,m,苯氧基pipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.37(1H,m,苯氧基pipH-2、H-6的1H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.84(6H,m,pipH-3、H-5的2H,苯氧基pipH-3、H-5的4H),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:560[M+H]+。
化合物159:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-3-(5,20-二氧代-24-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-7,10,13,16-四氧杂-4,19-二氮杂二十四-1-炔基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。将氯化氢(0.054mL4.0M二噁烷溶液,0.216mmol,5.0当量)加入至化合物164(参见下面)(0.030g,0.043mmol,1.0当量)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌90分钟，之后在氮气流下除去溶剂。将残留物真空干燥得到3-(3-氨基丙-1-炔基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺三盐酸盐，其无需进一步纯化即可使用；m/z594[M+H]+。向3-(3-氨基丙-1-炔基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺三盐酸盐(0.043mmol,1.0当量)在二氯甲烷(1.0mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.018mL,0.129mmol,3.0当量)，形成棕色溶液。加入15-[(D)-(+)-生物素基氨基]-4,7,10,13-四氧杂十五酸(0.023g,0.047mmol,1.1当量)和HATU(0.018g,0.047mmol,1.1当量)，接着加入二甲基氨基吡啶(0.005g,0.043mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，之后倒入水(20mL)中。将有机相用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将合并的有机相用盐水(35mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将粗物质经RP-HPLC纯化得到化合物159；m/z1068[M+H]+。
化合物160:5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。向5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(0.209g,1.18mmol,1.0当量)和1-(4-甲氧基苄基)哌啶二盐酸盐(0.373g,1.27mmol,1.1当量)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.40mL,2.89mmol,2.5当量)，接着加入HATU(0.528g,1.39mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌2天，之后在EtOAc(100mL)和水(80mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(80mL)、水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，之后干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到6-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)烟酸甲酯，其为白色固体(0.378g,84%)，其无需进一步纯化即可使用；1H nmr(CDCl3)9.13(1H,m,pyH-6),8.43(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.98(1H,d,J7.5Hz,NH),7.26(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.87(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.01(1H,m,pipH-4),3.98(3H,s,1×OCH3),3.80(3H,s,1×OCH3),3.53(2H,s,CH 2C6H4OCH3),2.90(2H,m,pip的2H),2.24(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pip的2H),2.02(2H,m,pip的2H),1.69(2H,m,pip的2H)；m/z384[M+H]+。向6-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)烟酸甲酯(0.378g,0.987mmol,1.0当量)在四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.166g,3.948mmol,4.0当量)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟，之后用HCl(约2.0mL2M溶液)中和。将反应混合物浓缩干燥得到6-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)烟酸，其为白色固体，其无需纯化即可使用。向6-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)烟酸(0.036g,0.098mmol,1.0当量)、4-氟苯甲酰基哌啶盐酸盐(0.029g,0.117mmol,1.2当量)和三乙胺(0.034mL,0.244mmol,2.5当量)在二甲基甲酰胺(1.0当量)中的混合物中加入HATU(0.041g,0.244mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温振摇3小时，之后加入水(5mL)。形成树胶，将其溶于EtOAc-CH2Cl2(4:1,50mL)中。将溶液用NaHCO3-水(1:1,50mL)、盐水(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经柱色谱法纯化(硅胶，3→7%MeOH-CH2Cl2)得到化合物160，其为无色油状物(0.037g,68%)；1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.98(2H,dd,J8.5,5.5Hz,C6H4F的2H),7.91(1H,m,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.24(2H,d,C6 H 4OCH3的2H),7.16(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.86(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.66(1H,m,BzpipH-4),3.99(1H,m,pipH-4),3.80(3H,s,OCH3),3.77(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.48(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.21-3.11(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.86(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.19(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.00(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.82(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:559[M+H]+。
化合物161:5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.59(1H,m,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.91(1H,m,NH),7.88(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.24(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.98(2H,dd,J9.0,8.5Hz,C6H4F的2H),6.86(4H,m,C6H4F的2H,C6 H 4OCH3的2H),4.51(1H,m,PhOpipH-4),4.00(1H,m,pipH-4),3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.80(3H,s,OCH3),3.63(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.49(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.34(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.87(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.20(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.06-1.90(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的2H),1.83(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:547[M+H]+。
化合物162:5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.59(1H,d,J1.0Hz,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.90(1H,m,NH),7.87(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN或者C6H4OCH3的2H),7.23(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN或者C6H4OCH3的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN或者C6H4OCH3的2H),6.86(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN或者C6H4OCH3的2H),4.70(1H,m,PhOpipH-4),3.99(1H,m,pipH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.80(3H,s,OCH3),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.48(2H,s,CH2C6H4OCH3),3.41(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.87(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.19(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.82(6H,m,pipH-3、H-5的2H和PhOpipH-3、H-5的4H),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:555[M+H]+。
化合物163:5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.59(1H,m,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94(1H,d,J9.0Hz,OC6H4CN或者CH2C6H4CN的2H),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.26(2H,d,J8.5Hz,OC6H4CN或者CH2C6H4CN的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,OC6H4CN或者CH2C6H4CN的2H),6.86(2H,d,J8.5Hz,OC6H4CN或者CH2C6H4CN的2H),4.65(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.88(3H,s,OCH3),3.80(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.53(3H,m,PhOpipH-2、H-6的1H,CH 2C6H4OCH3),3.24-3.11(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),2.91(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.25(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.89-1.76(4H,m,PhOpipH-3、H-5的4H),1.70(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:572[M+H]+。
化合物164:3-(2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯。向5-氯-6-(乙氧基羰基)烟酸(0.201g,0.875mmol,1.0当量)和4-氟苄基哌嗪(0.204g,1.051mmol,1.2当量)在二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.146mL,1.051mmol,1.2当量)，接着加入HATU(0.366g,0.963mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温振摇3小时，之后在EtOAc(80mL)和水-NaHCO3(2:1,60mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(80mL)、水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，之后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(30→95%EtOAc-己烷,2→25分钟)得到3-氯-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸乙酯，其为白色固体(0.265g,75%)；1H nmr(D6-DMSO)8.54(1H,d,J1.5Hz,pyH-2或者pyH-4),7.83(1H,d,J1.0Hz,pyH-2或者pyH-4),7.26(2H,m,C6H4F的2H),6.99(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),4.48(2H,q,J7.0Hz,OCH 2CH3),3.55(4H,m,piz的4H),2.45(4H,m,piz的4H),1.43(3H,t,J7.0Hz,OCH2CH 3)；m/z406,408[M+H]+。将3-氯-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸乙酯(0.265g,0.654mmol,1.0当量)和N-Boc-炔丙基胺(0.122g,0.785mmol,1.2当量)在二甲基甲酰胺(7.0mL)中的溶液通过使氩气鼓泡通过来脱气。加入三乙胺(0.14mL,0.981mmol,1.5当量)，接着加入碘化亚铜(I)(0.006g,0.033mmol,0.05当量)和四(三苯基膦)钯(0.038g,0.033mmol,0.05当量)。将反应混合物进一步脱气，之后加热至90°C且保持14小时。将反应混合物冷却并经
滤过，用EtOAc(80mL)洗脱。将滤液用水(100mL)、盐水(80mL)、水(100mL)和盐水(80mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经柱色谱法纯化(硅胶，70%EtOAc-己烷)得到3-氯-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸乙酯起始物质和3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸乙酯，其为无色油状物；1H nmr(CDCl3)8.60(1H,d,J2.0Hz,pyH-2或者pyH-4),7.87(1H,d,J2.0Hz,pyH-2或者pyH-4),7.26(2H,m,C6H4F的2H),6.99(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),4.87(1H,宽单峰,NH),4.47(2H,q,J7.0Hz,OCH 2CH3),4.21(2H,d,J5.5Hz,CH 2NHBoc),3.77(2H,m,piz的2H),3.37(2H,m,piz的2H),2.51(2H,m,piz的2H),2.38(2H,m,piz的2H),1.47(9H,s,C(CH3)3),1.43(3H,t,J7.0Hz,OCH2CH 3)；m/z525[M+H]+。将氢氧化锂一水合物(0.010g,0.229mmol,2.0当量)在水(0.5mL)中的溶液加入至3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸乙酯(0.060g,0.115mmol,1.0当量)在四氢呋喃-甲醇(2:1,1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌40分钟，之后用HCl(约0.2mL2M溶液)中和。将反应混合物浓缩干燥得到3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸，其无需纯化即可使用；m/z497[M+H]+。向粗3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-炔基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酸(0.115mmol,1.0当量)在二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入1-(4-氰基苄基)-4-氨基哌啶二盐酸盐(0.040g,0.138mmol,1.2当量)和HATU(0.052g,0.138mmol,1.2当量)。加入三乙胺(0.056mL,0.403mmol,3.5当量)并将反应混合物在室温搅拌2.5小时，之后在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(80mL)、水(80mL)和盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经柱色谱法纯化(硅胶，3→6%MeOH-CH2Cl2)得到化合物164，其为黄色泡沫状物；1H nmr(CDCl3)δ8.46(1H,d,J2.0Hz,pyH-4或者pyH-6),7.85(1H,d,J2.0Hz,pyH-4或者pyH-6),7.80(1H,d,J8.0Hz,CONH),7.60(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.29-7.25(2H,m,C6H4F的2H),7.00(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),4.88(1H,m,NHCO2C),4.23(2H,d,J5.5Hz,CCH2NH),3.99(1H,m,pipH-4),3.80-3.40(4H,宽多重峰,piz的4H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN或者CH 2C6H4F),3.51(2H,s,CH 2C6H4CN或者CH 2C6H4F),2.80(2H,m,pip的2H),2.46(4H,m,piz的4H),2.23(2H,t,J11.0Hz,pip的2H),2.01(2H,m,pip的2H),1.63(2H,m,pip的2H),1.46(9H,s,C(CH3)3)；m/z:694[M+H]+。
化合物165:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺。向5-溴吡啶-2-甲酸(0.50g,2.48mmol,1.0当量)和1-(4-氰基苄基)-4-氨基哌啶二盐酸盐(0.71g,2.48mmol,1.0当量)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入三乙胺(1.21mL,8.66mmol,3.5当量)和HATU(1.13g,2.97mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌14小时，之后在EtOAc(120mL)和水(100mL)之间分配。将有机相用盐水(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(0%,5%,10%MeOH-CH2Cl2,0→5→25→35分钟)得到5-溴-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺，其为蜡状棕色固体：1H nmr(CDCl3)8.60(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.07(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.97(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.84(1H,d,J7.5Hz,NH),7.63(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.50(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),4.00(1H,m,pipH-4),3.63(2H,s,CH 2C6H4CN),2.88(2H,m,pip的2H),2.30(2H,m,pip的2H),2.04(2H,m,pip的2H),1.70(2H,m,pip的2H)；m/z399,401[M+H]+。向5-溴-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺(0.040g,0.100mmol,1.0当量)、4-(4-哌啶基氧基)苄腈(0.024g,0.120mmol,1.2当量)、叔丁醇钠(0.019g,0.201mmol,2.0当量)和S-Phos(0.004g,0.010mmol,0.1当量)的混合物中加入甲苯(1.0mL)。将所得的混合物通过使氩气经过所述混合物来脱气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.005g,0.005mmol,0.05当量)并将混合物进一步脱气，之后密封混合物并加热至105°C且保持14小时。将反应混合物经硅藻土滤过，用5%MeOH-CH2Cl2(3×15mL)洗脱。将滤液减压浓缩。将粗物质经RP-HPLC纯化得到化合物165:1H nmr(CDCl3)δ8.19(1H,d,J3.0Hz,pyH-6),8.04(1H,d,J9.0Hz,pyH-3),7.72(1H,d,J8.5Hz,NH),7.60(4H,m,OC6H4CN的2H,CH2C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,CH2C6H4CN的2H),7.24(1H,dd,J8.0,3.0Hz,pyH-4),6.97(2H,d,J9.0Hz,OC6H4CN的2H),4.64(1H,m,PhOpipH-4),3.98(1H,m,pipH-4),3.63-3.57(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.55(2H,s,CH 2C6H4CN),3.38-3.30(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.16-2.05(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),2.01-1.92(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的2H),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:522[M+H]+。
化合物166:N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-N5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.92(1H,d,J1.0Hz,pyH-6),8.22(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.16(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(1H,d,J8.5Hz,BnpipNH),7.61(2H,d,J8.5Hz,CH2C6H4CN的2H),7.47(4H,m,CH2C6H4CN的2H,NC6H4CN的2H),6.88(2H,d,J9.0Hz,NC6H4CN的2H),6.21(1H,d,J7.5Hz,PhpipNH),4.26(1H,m,PhpipH-4),3.99(1H,m,BnpipH-4),3.89(2H,m,PhpipH-2、H-6的2H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.08(2H,t,J11.5Hz,PhpipH-2、H-6的2H),2.81(2H,m,BnpipH-2、H-6的2H),2.26-2.16(4H,m,PhpipH-3、H-5的2H,BnpipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,BnpipH-3、H-5的2H),1.70-1.59(4H,m,PhpipH-3、H-5的2H,BnpipH-3、H-5的2H)；m/z:548[M+H]+。
化合物167:N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,dd,J2.0,1.0Hz,pyH-6),8.25(1H,dd,J8.0,1.0Hz,pyH-3),7.99(1H,d,J8.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.58(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.01-6.94(4H,m,C6H4CN的2H,C6H4F的2H),6.89-6.84(2H,m,C6H4F的2H),4.60(1H,宽单峰,cHexH-1或者PhOpipH-4),4.52(1H,m,cHexH-1或者PhOpipH-4),4.10(1H,m,cHexH-4),3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.36(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.11-1.90(12H,m,cHexH-2,H-3,H-5,H-6,PhOpipH-3,H-5)；m/z:543[M+H]+。
化合物265:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.13(1H,d,J3.0Hz,pyH-6),8.01(1H,d,J9.0Hz,pyH-3),7.70(1H,d,J8.5Hz,NH),7.62-7.57(4H,4×ArH),7.45(2H,d,J8.0Hz,CH2C6H4CN或者OC6H4CN的2H),7.19(1H,dd,J9.0,3.0Hz,pyH-4),6.94(2H,d,J9.0Hz,CH2C6H4CN或者OC6H4CN的2H),4.54(1H,m,PhOpipH-4),3.98(1H,m,pipH-4),3.75(1H,dd,J12.5,3.0Hz,PhOpipH-2、H-6的1H),3.55(2H,s,CH 2C6H4CN),3.49(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.31(1H,dd,J13.0,7.5Hz,PhOpipH-2、H-6的1H),3.23(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.80(2H,m,pip的2H),2.22(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pip的2H),2.14(1H,m,PhOpip的1H),1.99(3H,m,pip的2H,PhOpip的1H),1.79(2H,m,PhOpip的2H),1.62(2H,m,pip的2H)；m/z:521[M+H]+。
化合物266:5-(4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.18(1H,宽单峰,1×py),7.98(1H,d,J8.5Hz,NH或者1×py),7.98(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4Cl的2H),7.96(1H,m,NH或者1×py),7.90(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4Cl的2H),7.75(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4Cl的2H),7.47(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4Cl的2H),7.25(1H,m,NH或者1×py),4.26(2H,s,CH 2C6H4CN),4.19(1H,m,pipH-4或者BzpipH-4),3.90(2H,m,pip或者Bzpip的2H),3.62(2H,m,pip或者Bzpip的2H),3.45(1H,m,pipH-4或者BzpipH-4),3.07(2H,m,pip或者Bzpip的2H),2.81(2H,m,pip或者Bzpip的2H),2.20-1.85(8H,m,pip的4H,Bzpip的4H)；m/z:542,544[M+H]+。
化合物267:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ7.99(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.89(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),7.65(1H,d,J8.5Hz,NH),7.66(2H,d,J9.0Hz,CH2C6H4CN或者NC6H4CN的2H),7.60(2H,d,J8.5Hz,CH2C6H4CN或者NC6H4CN的2H),7.45(2H,d,J7.5Hz,CH2C6H4CN或者NC6H4CN的2H),6.94(1H,dd,J9.0,2.5Hz,pyH-4),6.89(2H,d,J9.0Hz,CH2C6H4CN或者NC6H4CN的2H),3.99(2H,m,pip的2H),3.85(2H,m,pip的2H),3.60(1H,m,pip的1H),3.55(2H,s,CH 2C6H4CN),3.08(2H,t,J11.5Hz,pip的2H),2.80(2H,m,pip的2H),2.21(4H,m,pip的4H),1.99(2H,m,pip的2H),1.59(3H,m,pip的3H)；m/z:520[M+H]+。
化合物268:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.57(1H,m,pyH-6),8.20(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.91(1H,d,J8.5Hz,NH),7.84(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.49-7.29(4H,m,C6H4CN的2H,C6H4F的2H),6.98(2H,t,J9.0Hz,C6H4F的2H),4.00(1H,m,pipH-4),3.76(2H,m,piz的2H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.33(2H,m,piz的2H),2.81(2H,m,pip的2H),2.57(2H,m,piz的2H),2.40(2H,m,piz的2H),2.22(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pip的2H),2.01(2H,m,pip的2H),1.63(2H,m,pip的2H),1.33(6H,s,C(CH3)2)；m/z:569[M+H]+。
化合物269:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.44(2H,d,J6.0Hz,Opy的2H),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,m,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.60(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.81(2H,d,J6.5Hz,Opy的2H),4.72(1H,m,PyOpipH-4),4.05-3.87(3H,m,pipH-4,PyOpipH-2、H-6的2H),3.63(1H,m,PyOpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH2C6H4CN),3.41(1H,m,PyOpipH-2、H-6的1H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.0,10.0,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),2.00-1.79(4H,m,PyOpipH-3、H-5的4H),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:525[M+H]+。
化合物270:(S)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl350°C)δ8.72(1H,宽单峰,pyH-6),8.22(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.98(1H,m,NH或者pyH-4),7.90(1H,d,J8.0Hz,NH或者pyH-4),7.59(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.97(2H,m,C6H4F的2H),6.80(2H,m,C6H4F的2H),4.90(1H,m,吡咯烷H-3),4.01(1H,m,pipH-4),3.98-3.86(2H,m,吡咯烷H-2的1H,吡咯烷H-5的1H),3.80-3.50(2H,m,吡咯烷H-2的1H,吡咯烷H-5的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.29-2.14(4H,m,pipH-2、H-6的2H,吡咯烷H-4),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.66(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl350°C)δ-122.3；m/z:528[M+H]+。
化合物271:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.58(1H,m,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94-7.84(3H,m,NH,pyH-4,BzH-5或者BzH-6的1H),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.99(1H,m,BzH-5或者BzH-6),6.89(ddd,J11.0,8.5,2.5Hz,BzH-3),4.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.00(1H,m,pipH-4),3.75(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.41(1H,m,BzpipH-4),3.20(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.07(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,d,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.86(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.75-1.58(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H)；m/z:572[M+H]+。
化合物272:5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.91(1H,s,1×NH或者ArH),8.68(1H,m,1×NH或者ArH),8.42-8.33(3H,m,NH,2×ArH或者3×ArH),8.01-7.95(3H,m,NH,2×ArH或者3×ArH),7.20-7.08(5H,m,NH,4×ArH或者5×ArH),6.97(2H,d,J9.0Hz,2×ArH),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-4、H-6的1H),3.76(1H,m,BzpipH-2、H-4、H-6的1H),3.49(1H,m,BzpipH-2、H-4、H-6的1H),3.26(1H,m,BzpipH-2、H-4、H-6的1H),3.14(1H,m,BzpipH-2、H-4、H-6的1H),2.04(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.84(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；m/z:543[M+H]+。
化合物273:5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.90(1H,s,NH或者1×ArH),8.68(1H,m,1×ArH),8.41-8.33(3H,NH,2×ArH或者3×ArH),7.96(1H,dd,J8.0,2.0Hz,1×ArH),7.11-7.08(4H,m,NH,3×ArH或者4×ArH),7.02-6.95(3H,NH,2×ArH或者3×ArH),6.89-6.85(2H,m,2×ArH),4.54(1H,m,PhOpipH-4),3.91(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.66(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.39(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.00(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),1.86(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H)；m/z:531[M+H]+。
化合物274:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,s,pyH-6),8.23和8.11(1H,2m,pyH-3),7.87(2H,m,NH,pyH-4),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.92-6.73(4H,m,C6H4OCH3的4H),4.24(2H,m,PhOpipH-2、H-6的1H,PhOpipH-3),3.99(1H,m,pipH-4),3.75(3H,s,OCH3),3.67(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.43(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.29(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-4、H-5的2H),1.82(1H,m,PhOpipH-4、H-5的1H),1.65(3H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-4、H-5的1H)；m/z:555[M+H]+。
化合物275:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ7.98(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),7.68(1H,d,J8.5Hz,NH),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.47(2H,d,J7.5Hz,C6H4CN的2H),6.93(3H,m,C6 H 4OCH3的2H,pyH-4),6.84(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.03-3.97(2H,m,2×pipH-4),3.77(3H,s,OCH3),3.58(2H,s,CH 2C6H4CN),3.49(4H,m,pipH-2、H-6的2×2H),2.83(4H,m,pipH-2、H-6的2×2H),2.28-2.15(4H,m,pipH-3、H-5的2×2H),2.00(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.66(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:525[M+H]+。
化合物276:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.17(1H,d,J3.0Hz,pyH-6),8.02(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.73(1H,d,J8.5Hz,CONH),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.22(1H,dd,J9.0,3.0Hz,pyH-4),6.89(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.56(2H,dd,J9.0,4.5Hz,C6H4F的2H),3.98(1H,m,pipH-4),3.79(2H,m,Phpip的2H),3.55(2H,s,CH 2C6H4CN),3.44(1H,m,PhpipH-4),3.04(2H,m,Phpip的2H),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.21(4H,m,Phpip的2H,pipH-2、H-6的2H),1.99(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.76-1.47(4H,m,pipH-3、H-5的2H,Phpip的2H)；m/z:513[M+H]+。
化合物277:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl350°C)δ8.58(1H,s,pyH-6),8.12(1H,宽单峰,pyH-3),7.87(1H,d,J8.5Hz,NH),7.83(1H,m,pyH-4),7.60(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.12(1H,t,J7.5Hz,C6 H 4OCH3的1H),6.49(1H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的1H),6.40(2H,m,C6 H 4OCH3的2H),4.32(1H,m,PhOpipH-3),4.00(1H,m,pipH-4),3.76(3H,s,OCH3),3.59(1H,m,PhOpipH-2的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.37(2H,m,PhOpipH-6),2.80(3H,m,pipH-2、H-6的2H,PhOpipH-2的1H),2.25(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),1.98(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-4、H-5的2H),1.71-1.59(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-4、H-5的2H)；m/z:554[M+H]+。
化合物278:(R)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl350°C)δ8.72(1H,宽单峰,pyH-6),8.22(1H,d,J7.5Hz,pyH-3或者H-4),7.98(1H,宽单峰,NH),7.90(1H,d,J8.0Hz,pyH-3或者H-4),7.59(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.98(2H,m,C6H4F的2H),6.90-6.78(2H,m,C6H4F的2H),4.92(1H,m,吡咯烷H-3),4.01(1H,m,pipH-4),3.98-3.85(2H,m,吡咯烷H-2的1H,吡咯烷H-5的1H),3.78-3.50(2H,m,吡咯烷H-2的1H,吡咯烷H-5的1H),3.56(2H,s,CH2C6H4CN),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.25(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.16(2H,m,吡咯烷H-4),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:528[M+H]+。
化合物279:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-((反式)-4-(4-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.62(1H,m,pyH-6),8.26(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(2H,m,NH,pyH-4),7.63(2H,d,J9.0Hz,OC6H4CN的2H),7.61(2H,d,J8.0Hz,CH2C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,CH2C6H4CN的2H),7.01(2H,d,J9.0Hz,OC6H4CN的2H),4.75(1H,m,PhOpipH-4),4.75-4.03(2H,m,PhOpipH-2、H-3、H-6的2H),4.01(1H,m,pipH-4),3.78(1H,m,PhOpipH-2、H-3、H-6的1H),3.68-3.37(2H,m,PhOpipH-2、H-3、H-6的2H),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.63(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-6的2H)；m/z:567[M+H]+。
化合物280:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-((1R,3r,5S)-3-(4-氰基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.69(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.97(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.92(1H,d,J8.5Hz,NH),7.61(2H,d,J8.5Hz,CH2C6H4CN的2H),7.57(2H,d,J9.0Hz,OC6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,CH2C6H4CN的2H),6.93(2H,d,J9.0Hz,OC6H4CN的2H),4.67(1H,m,PhOpipH-2、H-4、H-6的1H),4.82(1H,m,PhOpipH-2、H-4、H-6的1H),4.13(1H,m PhOpipH-2、H-4、H-6的1H),4.01(1H,m pipH-4),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,t,J11.5Hz,pipH-2,H-6),2.17(4H,m,PhOpip的4H),2.01(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.86(2H,d,J7.5Hz,PhOpip的2H),1.68(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpip的2H)；m/z:575[M+H]+。
化合物281:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.59(1H,m,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94-7.84(3H,NH,pyH-4,BzH-5或者H-6),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.99(1H,m,BzH-5或者H-6),6.89(1H,ddd,J11.0,9.0,2.0Hz,BzH-2),4.63(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.71(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.41(1H,m,BzpipH-4),3.20(1H,m BzpipH-2、H-6的1H),3.08(1H,m,BzpipH-2,H-6),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,11.5,10.0Hz,pipH-2,H-6),2.12-1.82(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.78-1.59(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H)；m/z:572[M+H]+。
化合物282:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,d,J9.0Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.98(1H,td,J9.0,5.5Hz,PhH-5),6.87(1H,ddd,J11.0,8.5,3.0Hz,PhH-2),6.80(1H,m,PhH-6),4.47(1H,m,PhOpipH-4),4.00(1H,m,pipH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.68(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.49(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03-1.96(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的2H),1.85(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:560[M+H]+。
化合物283:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,m,pyH-6),8.33(1H,m,OpyH-2),8.26-8.23(2H,m,pyH-3,OpyH的1H),7.92(1H,d,J9.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.23(2H,m,OpyH的2H),4.66(1H,mpyOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.91(2H,m,PyOpipH-2、H-6的2H),3.66(1H,m,PyOpipH-2、H-6的1H),3.40(1H,m,PyOpipH-2、H-6的1H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.88(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PyOpipH-3、H-5的4H),3.56(2H,s,CH2C6H4CN),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:525[M+H]+。
化合物284:4-(1-(6-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)吡啶-3-甲酰基)哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.99(2H,d,J8.5Hz,C6H4CO2Et的2H),7.92(1H,d,J9.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.92(2H,d,J9.0Hz,C6H4CO2Et的2H),4.72(1H,m,PhOpipH-4),4.34(2H,q,J7.0Hz,OCH 2CH3),4.02-3.87(3H,m,pipH-4,PhOpipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),3.55(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,t,J10.5Hz,pipH-2,H-6),2.03-1.88(6H,m,pipH-3,H-5,PhOpipH-3、H-5的4H),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.37(3H,t,J7.0Hz,OCH2CH 3)；m/z:597[M+H]+。
化合物285:5-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.58(1H,m,pyH-6),8.22(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.90(1H,d,J9.0Hz,NH),7.86(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.62(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.25(2H,d,J8.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.86(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.00(1H,m,pipH-4),3.80(5H,m,piz的2H,OCH3),3.59(2H,s,1×CH2Ar),3.52(2H,s,1×CH2Ar),3.41(2H,m,piz的2H),2.90(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.54(2H,m,piz的2H),2.41(2H,m,piz的2H),2.22(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:553[M+H]+。
化合物286:5-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.18(1H,d,J2.5Hz,pyH-6),8.02(1H,d,J9.0Hz,pyH-3),7.73(1H,d,8.5Hz,CONH),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.26-7.21(2H,m,pyH-4,C6H3(OCH3)CNH-5),7.11(1H,d,J1.5Hz,C6H3(OCH3)CNH-3),6.95(1H,d,J8.5Hz,C6H3(OCH3)CNH-6),4.60(1H,m,PhOpipH-4),3.99(1H,m,pipH-4),3.86(3H,s,OCH3),3.69-3.61(4H,m,PhOpipH-2、H-6的2H,CH 2C6H4CN),3.30(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),2.84(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.26(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.14-1.96(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的4H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:552[M+H]+。
化合物287:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.92(1H,m,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.88(2H,d,J6.0Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.68(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.87(3H,s,OCH3),3.77(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,BzpipH-4),3.49(2H,s,CH 2C6H3F2),3.17(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.83(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.66(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:577[M+H]+。
化合物288:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.54(1H,m,pyH-6),8.17(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.91(2H,dd,J9.0,5.0Hz,C6H4F的2H),7.87(1H,m,NH),7.82(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.10(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.82(2H,d,J6.5Hz,C6H3F2H-2和H-6),6.62(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),4.60(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.00(1H,m,pipH-4),3.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.47(1H,m,BzpipH-4),3.44(2H,s,CH2C6H3F2),3.11(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.78(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.17(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.95(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.76(4H,m,BzpipH-3、H-5的4H),1.60(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-104.4,-110.5；m/z:565[M+H]+。
化合物289:5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.91(1H,d,J8.0Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),9.69(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.87(2H,d,J8.0Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.68(1H,m,C6H3F2H-4),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.00(1H,m,pipH-4),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.49(2H,s,CH 2C6H3F2),3.41(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03-1.1.83(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的4H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-110.5；m/z:560[M+H]+。
化合物290:3-(2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯。1H nmr(CDCl3)δ8.42(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.03(1H,d,J8.5Hz,PyCONH),7.61(3H,m,pyH-4,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.27(2H,dd,J8.6,6.0Hz,C6H4F的2H),7.01(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),5.02(1H,m,NHCO2),3.93(1H,m,pipH-4),3.79(2H,m,piz的2H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN或者CH 2C6H4F),3.50(2H,s,CH 2C6H4CN或者CH 2C6H4F),3.40(2H,m,piz的2H),3.17(4H,m,PyCH 2CH2CH 2NH),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.79(2H,m,piz的2H),2.53(2H,m,piz的2H),2.21(2H,t,J10.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.00(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.84(2H,m,PyCH2CH 2CH2NH),1.66(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.43(9H,s,C(CH3)3)；m/z:699[M+H]+。
化合物291:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-3-(5,21-二氧代-25-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-8,11,14,17-四氧杂-4,20-二氮杂二十五烷基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺(其三氟乙酸盐)。m/z:1072[M+H]+。
化合物292:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-((S)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。m/z:539[M+H]+(实测[M+H]+,539.2314,C29H29F3N4O3要求值[M+H]+539.2265)。
化合物293:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(对甲苯基氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.93(1H,d,J8.5Hz,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.09(2H,d,J9.0Hz,C6H4CH3的2H),6.88(2H,d,J6.5Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.82(2H,d,J8.5Hz,C6H4CH3的2H),6.80(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),4.56(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.49(2H,s,CH 2C6H3F2),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.29(3H,s,ArCH3),2.22(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.84(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.68(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:550[M+H]+。
化合物294:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.93(1H,m,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.55(2H,d,J8.5Hz,C6H4CF3的2H),6.98(2H,d,J8.5Hz,C6H4CF3的2H),6.88(2H,d,J6.0Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.68(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.87(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.49(2H,s,CH 2C6H3F2),3.35(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.12-1.84(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:603[M+H]+。
化合物295:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.28(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,m,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),6.98(2H,t,J8.0Hz,C6H4F的2H),6.89-6.84(4H,m,C6H4F的2H,C6H3F2H-2,H-6),6.68(1H,宽三重峰,J8.5Hz,C6H3F2H-4),4.52(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.49(2H,s,CH 2C6H3F2),3.36(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.85(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:525[M+H]+。
化合物296:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.93(1H,d,J8.0Hz,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),6.90-6.82(6H,m,C6H4OCH3,C6H3F2H-2,H-6),6.69(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),4.47(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.77(3H,s,OCH3),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.50(2H,s,CH 2C6H3F2),3.35(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.84(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.83(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.66(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:565[M+H]+(实测[M+H]+,565.2657,C31H34F2N4O4要求值[M+H]+565.2621)。
化合物297:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94(1H,d,J8.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.07(1H,q,J9.5Hz,COC6H3F2的1H),6.91(2H,d,J6.0Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.78-6.17(2H,m,COC6H3F2的2H),6.62(1H,m,C6H3F2H-4),4.51(1H,m,PhOpipH-4),4.04(1H,m,pipH-4),3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.61(3H,m,CH 2C6H3F2,PhOpipH-2、H-6的1H),3.37(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.95(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.33(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.08-1.76(8H,m,pipH-3,H-5,PhOpipH-3,H-5)；19F nmr(CDCl3)δ-75.8,-134.9,-146.9；m/z:571[M+H]+(实测[M+H]+,571.2402,C30H30F4N4O3要求值[M+H]+571.2327)。
化合物298:5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.59(1H,m,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.96(1H,d,J8.5Hz,NH),7.93-7.85(2H,m,pyH-4,COC6H3F2H-5或者H-6),6.99(1H,td,J7.5,2.0Hz,COC6H3F2H-5或者H-6),6.91-6.85(3H,m,COC6H3F2H-2,CH2C6H3F2H-2,H-6),6.72(1H,宽三重峰,J9.0Hz,CH2C6H3F2H-4),4.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.04(1H,m,pipH-4),3.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.61(2H,s,CH 2C6H3F2),3.41(1H,m,BzpipH-4),3.21(1H,m,BzpipH-2,H-6),3.07(1H,m,BzpipH-2,H-6),2.95(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.33(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.04(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.88(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.74(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-75.8,-101.2,-106.5；m/z:583[M+H]+(实测[M+H]+,583.2365,C32H34F2N4O4要求值[M+H]+583.2327)。
化合物299:N-((顺式)-4-(3,5-二氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.25(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),8.00(1H,d,J8.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),6.98(2H,dd,J9.0,8.0Hz,C6H4F的2H),6.86(2H,dd,J9.5,4.5Hz,C6H4F的2H),6.45-6.35(3H,m,C6H3F2),4.52(1H,m,cyHexH-1或者cyHexH-4或者PhOpipH-4的1H),4.46(1H,m,cyHexH-1或者cyHexH-4或者PhOpipH-4的1H),4.09(1H,m,cyHexH-1或者cyHexH-4或者PhOpipH-4的1H),3.89(2H,m PhOpipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,PhOpipH-2,H-6),3.36(1H,m,PhOpipH-2,H-6),2.08-1.75(12H,m,cyHexH-2,H-3,H-5,H-6和PhOpipH-3,H-5)；19F nmr(CDCl3)δ-109.4,-122.5；m/z:525[M+H]+。
化合物300:N-((顺式)-4-(3,5-二氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),8.00(1H,d,J8.5Hz,NH),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.45-6.35(3H,m,C6H3F2),4.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.46(1H,m,cyHexH-1或者H-4),4.09(1H,m,cyHexH-1或者H-4),3.87(3H,s,OCH3),3.77(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.16(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.08-2.03(3H,m,cyHexH-2、H-3、H-5、H-6的3H和BzpipH-3,H-5),1.89-1.71(9H,m,cyHexH-2、H-3、H-5、H-6和BzpipH-3、H-5的9H)；19F nmr(CDCl3)δ-109.4；m/z:578[M+H]+。
化合物301:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.19(1H,d,J3.0Hz,pyH-6),8.01(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.78(1H,d,J8.5Hz,NH),7.64(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.55(2H,d,J9.0Hz,C6H4CF3的2H),7.50(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.23(1H,dd,J9.0,3.0Hz,pyH-4),6.98(2H,d,J9.0Hz,C6H4CF3的2H),4.62(1H,七重峰,J3.0Hz,PhOpipH-4),4.04(1H,m,pipH-4),3.78(2H,s,CH 2C6H4CN),3.59(2H,ddd,J12.5,8.5,4.0Hz,PhOpipH-2、H-6的2H),3.34(2H,ddd,J12.5,7.0,3.5Hz,PhOpipH-2、H-6的2H),3.00(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.43(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.14-1.92(6H,m,PhOpipH-3,H-5,pipH-3、H-5的2H),1.77(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-61.6；m/z:564[M+H]+(实测[M+H]+,564.2539,C31H32F3N5O2要求值[M+H]+564.2581)。
化合物302:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.17(1H,d,J2.5Hz,pyH-6),7.99(1H,d,J9.0Hz,pyH-3),7.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.79(1H,d,J8.5Hz,NH),7.66(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.52(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.22(1H,dd,J9.0,2.5Hz,pyH-4),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.07(1H,m,pipH-4),3.94-3.81(7H,m,BzpipH-2、H-6的2H,OCH3,CH 2C6H4CN),3.45(1H,m,BzpipH-4),3.13(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H或者pipH-2、H-6的2H),3.05(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H或者pipH-2、H-6的2H),2.52(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.10(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.97(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.91(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:538[M+H]+(实测[M+H]+,538.2831,C32H35N5O3要求值[M+H]+538.2813)。
化合物303:5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,m,pyH-6),8.26(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.01(1H,d,J8.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.60(2H,d,J9.0Hz,C6H4OCN的2H),7.00-6.94(4H,m,C6H4CN的2H,C6H4F的2H),6.86(2H,dd,J9.0,4.5Hz,C6H4F的2H),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.42(1H,m,cHexH-1),4.09(1H,m,cHexH-4),3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.41(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.06-2.00(4H,m,PhOpipH-2、H-6的2H,cHexH-2、H-3、H-5、H-6的2H),1.87-1.75(8H,PhOpipH-3、H-5的2H,cHexH-2、H-3、H-5、H-6的6H)；19Fnmr(CDCl3)δ-123.5；m/z:553[M+H]+(实测[M+H]+,543.2429,C31H31FN4O4要求值[M+H]+543.2402)。
化合物304:5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,m,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.01(1H,m,NH),7.99(2H,m,COC6H4F的2H),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.16(2H,t,J9.0Hz,COC6H4F的2H),6.97(2H,t,J9.0Hz,OC6H4F的2H),6.87(2H,dd,J9.0,4.5Hz,OC6H4F的2H),4,66(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.42(1H,m,cHexH-1),4.09(1H,m,cHexH-4),3.76(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,BzpipH-4),2.04(2H,m,cHexH-2、H-6的2H),1.88-1.75(10H,m,BzpipH-3,H-5,cHexH-2、H-3、H-5、H-6的6H)；19F nmr(CDCl3)δ-104.4,-123.6；m/z:548[M+H]+(实测[M+H]+,548.2418,C31H31F2N3O4要求值[M+H]+548.2356)。
化合物305:N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.62(1H,m,pyH-6),8.40(1H,t,J6.0Hz,NH),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.90(1H,dd,J8.0,1.5Hz,pyH-4),7.00-6.91(4H,m,C6 H 4OCH3的2H,C6H4F的2H),6.87(2H,dd,J9.0,4.5Hz,C6H4F的2H),4.66(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.12(2H,t,J5.0Hz,CH 2OC6H4F),3.88(2H,q,J5.5Hz,NHCH 2),3.74(1H,m,BzpipH-2,H-6),3.53(1H,五重峰,J7.0Hz,BzpipH-4),3.15(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.01(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.89-1.82(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-123.6；m/z:506[M+H]+。
化合物306:5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.62(1H,m,pyH-6),3.39(1H,t,J6.0Hz,NH),8.26(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.90(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.60(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.00-6.95(4H,m,C6H4CN的2H,C6H4F的2H),6.87(2H,dd,J9.0,4.5Hz,C6H4F的2H),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.13(2H,t,J5.0Hz,CH 2OC6H4F),3.89(4H,m,PhOpipH-2、H-6的2H,NHCH 2),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.40(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),1.94(4H,m,PhOpipH-3,H-5)；19F nmr(CDCl3)δ-123.4；m/z:489[M+H]+。
化合物307:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苄基氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.76(1H,m,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.06(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.93(1H,d,J8.5Hz,NH),7.60(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.30(2H,dd,J8.5,5.0Hz,C6H4F的2H),7.05(2H,t,8.5Hz,C6H4F的2H),4.46(2H,m,OCH 2C6H4F),4.44(1H,m,AzH-2、H-4的1H),4.38(1H,d AB系统,J6.0Hz,AzH-2、H-4的1H),4.21(1H,m,AzH-2、H-4的1H),4.13(1H,m AzH-2、H-6的1H),4.01(1H,m pipH-4),3.56(2H,s,NCH 2C6H4CN),3.48(1H,d,J5.5Hz,AzH-3),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-113.6；m/z:528[M+H]+。
化合物308:N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苄基氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.70(1H,dd,J2.0,1.0Hz,pyH-6),8.16(1H,dd,J8.0,1.0Hz,pyH-3,7.99(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.87(1H,d,J8.0Hz,NH),7.24(2H,dd,J8.5,5.0Hz,C6H4F的2H),6.98(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.81(2H,m,C6H3F2H-2,H-6),6.62(1H,tt,J9.0,2.5Hz,C6H3F2H-4),4.40(2H,m,AzH-2、H-4的2H或者CH 2C6H4F),4.37(1H,m,AzH-2、H-4的1H或者CH 2C6H4F的1H),4.31(1H,d AB系统,J6.0Hz,AzH-2、H-4的1H或者CH 2C6H4F的1H),4.15(1H,m,AzH-2、H-4的1H),4.05(1H,m,AzH-2、H-4的1H),3.94(1H,m,pipH-4),3.44(2H,s,CH 2C6H3F2),2.98(1H,m,AzH-3),2.78(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.16(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.95(2H,m,pipH-3,H-5),1.59(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-110.5,-113.6；m/z:539[M+H]+。
化合物309:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。化合物309如下合成：
苯甲酰基哌啶的偶联
向4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶盐酸盐(2.00g,7.82mmol,1.0当量)和5-(甲氧基羰基)吡啶-2-羧酸(1.42g,7.82mmol,1.0当量)在二甲基甲酰胺(55mL)中的混合物中加入三乙胺(2.72mL,19.55mmol,2.5当量)，接着加入HATU(2.97g,7.82mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时，之后在EtOAc(250mL)和水-NaHCO3(1:1,200mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经柱色谱法纯化(硅胶，4-5%MeOH-CH2Cl2)得到偶联产物(2.39g,80%)，其为白色泡沫状物；1H nmr(CDCl3)δ9.08(1H,m,pyH-6),8.29(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.84(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.60(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),6.84(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.60(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.87(3H,s,1×OCH3),3.82(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.77(3H,s,1×OCH3),3.46(1H,m,BzpipH-4),3.19(1H,ddd,J14.0,10.0,4.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),3.02(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),1.95-1.90(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.83-1.79(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；13C nmr(CDCl3)δ199.9,166.6,165.0,163.5,157.7,149.6,138.1,130.5,128.5,126.3,123.1,113.9,55.4,52.5,46.6,42.6,41.8,28.8,28.4；m/z:383[M+H]+(实测[M+H]+,383.1515,C21H22N2O5要求值[M+H]+383.1602)。
甲酯的水解
向吡啶甲酯(2.39g,6.26mmol,1.0当量)在四氢呋喃-甲醇(2:1,50mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物水溶液(0.79g,18.77mmol,3.0当量，10mL水)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，之后用HCl(约2.4mL6M溶液)中和。将反应混合物浓缩干燥得到粗羧酸(3.08g)，其为白色固体，其无需纯化即可使用；1H nmr(D6-DMSO)δ8.97(1H,m,pyH-6),8.25(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.98(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.51(1H,dd,J8.0,1.0Hz,pyH-3),7.04(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.50(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.83(3H,s,1×OCH3),3.76-3.62(2H,m,BzpipH-2、H-6的1H,BzpipH-4),3.20(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.00(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),1.86(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.68(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.54(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H)；m/z:369[M+H]+。
苄基氨基哌啶的偶联
向粗吡啶羧酸(3.08g,6.26mmol,1.0当量)和1-(4-氰基苄基)-4-氨基哌啶二盐酸盐(1.80g,6.26mmol,1.0当量)在二甲基甲酰胺(50mL)中的混悬液中加入三乙胺(3.05mL,21.91mmol,3.5当量)。加入HATU(2.38g,6.26mmol,1.0当量)，形成黄色溶液，将其在室温搅拌6小时。将反应混合物在EtOAc(200mL)和水-NaHCO3(1:1,200mL)之间分配。将有机相用盐水(150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，之后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(2→5%MeOH-CH2Cl2)得到化合物309(2.93g,83%，历时两步)，其为白色固体；1H nmr(CDCl3)δ8.84(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.06(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.88(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.56(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.54(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.38(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.89(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.24(1H,d,J7.5Hz,NH),4.63(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.98(1H,m,pipH-4),3.87(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.81(3H,s,OCH3),3.50(2H,s,CH 2C6H4CN),3.47(1H,m,BzpipH-4),3.19(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.04(1H,ddd,J11.5,10.0,3.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.77(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.14(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),1.97(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.85-1.72(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.56(2H,m,pipH-2、H-6的2H)；13C nmr(CDCl3)δ200.0,167.0,164.6,163.7,155.9,147.4,144.6,135.9,132.1,130.9,130.6,129.3,128.5,122.8,119.0,114.0,110.8,62.4,55.5,52.5,47.4,46.7,42.6,42.0,32.0,28.8,28.5；m/z:566[M+H]+(实测[M+H]+,566.2749,C33H35N5O4要求值[M+H]+566.2762)。
化合物310:(N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.11(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.58(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.87(2H,d,J6.0Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.67(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),6.52(1H,d,J7.5Hz,NH),4.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.00(1H,m,pipH-4),3.92(1H,m,1H,BzpipH-2,H-6),3.87(3H,s,OCH3),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.48(2H,s,CH 2C6H3F2),3.25(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.11(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.19(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.92-1.76(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.63(3H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-110.5；m/z:578[M+H]+。
化合物311:N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.01(1H,d,J8.5Hz,NH),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.00-6.94(4H,m,C6 H 4OCH3的2H,C6H4F的2H),6.87(2H,dd,J9.0,4.5Hz,C6H4F的2H),4.66(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.42(1H,m,cHexH-1),4.09(1H,m,cHexH-4),3.88(3H,s,OCH3),3.78(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,BzpipH-4),3.16(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.07-2.02(3H,m,cHexH-2、H-4、H-5、H-6的3H,BzpipH-3,H-5),1.90-1.75(9H,m,cHexH-2、H-3、H-5、H-6的9H,BzpipH-3,H-5)；19F nmr(CDCl3)δ-123.6；m/z:560[M+H]+。
化合物312:N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,m,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.01(1H,d,J8.5Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.01-6.94(4H,m,2×C6H4F的2H),6.89-6.84(4H,m,2×C6H4F的2H),4.52(1H,m,cHexH-1或者PhOpipH-4),4.42(1H,m,cHexH-1或者PhOpipH-4),4.09(1H,m,cHexH-4)),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.36(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.06-1.75(12H,m,PhOpipH-3,H-5,cHexH-2,H-3,H-5,H-6)；19F nmr(CDCl3)δ-122.5,-123.5；m/z:536[M+H]+(实测[M+H]+,536.2416,C30H31F2N3O4要求值[M+H]+536.2356)。
化合物313:5-(3-(4-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.74(1H,m,pyH-6),8.19(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.03(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.86(1H,m,NH),7.55(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.82(2H,d,J6.0Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.75(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.62(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),5.02(1H,m,AzH-3),4.61(2H,dd,J10.5,6.0Hz,AzH-2、H-4的2H),4.27(2H,m,AzH-2、H-4的2H),3.94(1H,m,pipH-4),3.42(2H,s,CH 2C6H3F2),2.76(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.15(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),1.95(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.58(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ；m/z:533[M+H]+(实测[M+H]+,532.2160,C29H27F2N5O3要求值[M+H]+532.2155)。
化合物314:5-(3-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.71(1H,d,J2.5Hz,pyH-6),8.30(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),8.00(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.93(1H,d,J8.5Hz,NH),7.92(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.86(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.88(2H,d,J6.0Hz,C6H3F2H-2,H-6),6.68(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),5.07(2H,宽单峰,三唑并吡嗪的2H),4.27(2H,宽单峰,三唑并吡嗪的2H),4.14(2H,m,三唑并吡嗪的2H),4.02(1H,m,pipH-4),3.49(2H,s,CH 2C6H3F2),2.84(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.68(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-110.5；m/z:583[M+H]+。
化合物315:N-((1s,4s)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.92(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.61(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.57(2H,d,J C6H4CN的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.43(1H,d,J8.0Hz,NH),4.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.62(1H,m,cHexH-1),4.12(1H,m,cHexH-4),3.93(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.25(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.10(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.11(2H,m,cHexH-2、H-6的2H),2.04-1.73(10H,m,cHexH-2、H-6的2H,cHexH-3,H-5,BzpipH-3,H-5)；19F nmr(CDCl3)δ-61.6,-114.9；m/z:568[M+H]+(实测[M+H]+,567.2632,C33H34N4O5要求值[M+H]+567.2602)。
化合物316:N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.93(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.15(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.65(1H,dd,J8.0,0.5Hz,pyH-3),7.00-6.94(4H,m,C6 H 4OCH3的2H,C6H4F的2H),6.86(2H,dd,J9.0,4.5Hz,C6H4F的2H),6.29(1H,d,J8.0Hz,NH),4.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.44(1H,m,cHexH-1),4.11(1H,m,cHexH-4),3.95(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.26(1H,ddd,J10.5,10.0,3.5Hz,BzpipH-2、H-6的1H),3.10(ddd,J11.5,10.0,3.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.09-1.73(12H,m,BzpipH-3,H-5,cHexH-2,H-3,H-5,H-6)；19F nmr(CDCl3)δ-123.4；m/z:560[M+H]+(实测[M+H]+,560.2511,C32H34FN3O5要求值[M+H]+560.2555)。
化合物317:N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.62(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.30-7.25(2H,m,C6H4F的2H),7.02-6.94(4H,m,C6 H 4OCH3的2H,C6H4F的2H),6.32(1H,d,J8.5Hz,NH),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.03(1H,m,pipH-4),3.93(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.47(2H,s,CH 2C6H4F),3.25(1H,d,J11.0,10.0,4.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),3.10(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.16(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.81(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.68-1.54(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.9；m/z:560[M+H]+(实测[M+H]+,559.2708,C32H35FN4O4要求值[M+H]+538.2715)。
化合物318:6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,COC6 H 4OCH3的2H),7.62(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.22(2H,d,J8.5Hz,CH2C6 H 4OCH3的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,COC6 H 4OCH3的2H),6.85(2H,d,J8.5Hz,CH2C6 H 4OCH3的2H),6.30(1H,d,J8.0Hz,NH),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.00(1H,m,pipH-4),3.93(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.87(3H,s,1×OCH3),3.80(3H,s,1×OCH3),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.45(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.25(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.10(1H,ddd,J12.0,10.0,3.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.14(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.92-1.81(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.59(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:571[M+H]+(实测[M+H]+,571.2895,C33H38N4O5要求值[M+H]+571.2915)。
化合物319:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.62(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3或者C6H4CN的2H),7.23(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3或者C6H4CN的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3或者C6H4CN的2H),6.85(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3或者C6H4CN的2H),6.43(1H,d,J7.5Hz,NH),4.69(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.79(3H,s,OCH3),3.70(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.51(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.48(2H,s,CH 2C6H4OCH3),2.88(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.16(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03-1.93(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.86(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:554[M+H]+。
化合物320:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.86(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.10(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.64(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.53(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.25(2H,m,C6H4F的2H),6.96(1H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.90(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.16(1H,m,NH),4.63(1H,m,PhOpipH-4),3.99(1H,m,pipH-4),3.84(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.51(2H,s,CH 2C6H4F),3.48(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.88(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.19(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.02-1.92(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.60(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:543[M+H]+。
化合物321:N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.93(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.15(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.62(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.58(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4CN的2H),7.56(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),6.95(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4CN的2H),6.93(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),6.57(1H,d,J8.0Hz,NH),4.69(1H,五重峰,J3.0Hz,PhOpipH-4),4.61(1H,m,cHexH-1),4.10(1H,m,cHexH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.70(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.49(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.11-2.04(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H,cHexH-2,H-3,H-5,H-6),1.98-1.73(9H,m,PhOpipH-3、H-5,cHexH-2,H-3,H-5,H-6的9H)；m/z:550[M+H]+。
化合物322:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.84(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.59(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.53(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.90(2H,d,J9.5Hz,C6H4CN的2H),6.80(2H,m,C6H3F2H-2,H-6),6.62(1H,tt,J9.0,2.0Hz,C6H3F2H-4),6.21(1H,d,J8.0Hz,NH),4.64(1H,七重峰,J3.0Hz,PhOpipH-4),3.96(1H,m,pipH-4),3.85(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.66(1H,ddd,J13.0,9.0,3.5Hz,PhOpipH-2、H-6的1H),3.47(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.42(2H,s,CH 2C6H3F2),2.78(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.13(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.00-1.95(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.81(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.56(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-110.5；m/z:560[M+H]+。
化合物323:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.13(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.63(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.61(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4CN的2H),7.58(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4CN),6.96(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),6.94(1H,d,J8.0Hz,NH),4.70(1H,五重峰,J3.0Hz,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.70(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.20(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.87(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.61(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:549[M+H]+。
化合物324:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.94(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.16(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.67(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.97(4H,m,C6H4CN的2H,C6H4F的2H),6.85(2H,m,C6H4F的2H),6.28(1H,d,J8.5Hz,NH),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.44(1H,宽单峰,cHexH-1),4.11(1H,m,cHexH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.72(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.09-1.98(5H,m,cHexH-2、H-3、H-5、H-6,PhOpipH-3,-5的5H),1.90-1.73(7H,m,cHexH-2、H-3、H-5、H-6,PhOpipH-3,H-5的7H)；19F nmr(CDCl3)δ-123.3；m/z:543[M+H]+(实测[M+H]+,543.2511,C31H31FN4O4要求值[M+H]+543.2402)。
化合物325:N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.57(1H,s,NH),8.94(1H,m,pyH-6),8.47(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.32(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.42(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.11-7.06(4H,m,C6 H 4OCH3的2H,C6H4F的2H),6.97-6.93(3H,m,C6H4F的2H,N,O-pyH-3),4.68(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.81(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,BzpipH-4),3.28-3.11(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.02(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.92-1.82(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-118.6；m/z:555[M+H]+(实测[M+H]+,555.2267,C31H27FN4O5要求值[M+H]+555.2039)。
化合物326:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.42(1H,s,NH),8.94(1H,m,pyH-6),8.42(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.33(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.60(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.44(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.08(4H,m,C6H4CN的2H,C6H4F的2H),6.97-6.94(3H,m,C6H4F的2H,N,O-pyH-3),4.71(1H,m,PhOpipH-4),3.99(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.86(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.44(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.07-1.94(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.88(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-118.3；m/z:538[M+H]+(实测[M+H]+,538.1985,C30H24FN5O4要求值[M+H]+538.1885)。
化合物327:6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.89(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.62(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.30-7.21(4H,m,C6H4F的2H,C6 H 4OCH3的2H),7.00(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.86(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.34(1H,d,J8.0Hz,NH),4.02(1H,m,pipH-4),3.80(5H,m,piz的2H,OCH3),3.52(2H,m,piz的2H),3.50(2H,s,CH 2C6H4F或者CH 2C6H4OCH3),3.49(2H,s,CH 2C6H4F或者CH 2C6H4OCH3),2.89(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.54(2H,t,J5.0Hz,piz的2H),2.41(2H,m,t,J5.0Hz,piz的2H),2.19(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.63(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.5；m/z:546[M+H]+。
化合物328:6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.92(1H,m,pyH-6),8.15(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.62(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.36-7.25(4H,m,2×C6H4F的2H),7.06-6.97(4H,m,2×C6H4.F的2H),6.60(1H,d,J7.0Hz,NH),4.06(1H,m,pipH-4),3.80(2H,t,J5.0Hz,piz的2H),3.63(2H,s,1×CH2C6H4F),3.51(4H,m,piz的2H,1×CH2C6H4F),2.99(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.54(2H,t,J5.0Hz,piz的2H),2.41(2H,t,J5.0Hz,piz的2H),2.33(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.06(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.75(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-114.5,-115.4；m/z:534[M+H]+。
化合物329:5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.52(1H,m,pyH-6),8.16(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.84(1H,d,J7.0Hz,NH),7.79(2H,m,pyH-4,C6H3F2的1H),7.87(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.93(1H,m,C6H3F2的1H),6.85(1H,m,C6H3F2的1H),6.79(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.57(1H,m,BzpipH-4),3.93(1H,m,pipH-4),3.73(3H,s,OCH3),3.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.42(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.34(1H,m,BzpipH-4),3.06(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.79(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.13(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.97-1.80(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.75-1.52(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.2,-106.6；m/z:577[M+H]+。
化合物330:5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.77(1H,m,1×ArH),8.51(1H,d,J2.5Hz,1×ArH),8.45(2H,dd,J5.0,3.5Hz,2×ArH),8.42(1H,s,1×ArH),8.05(1H,dd,J8.0,2.0Hz,1×ArH),7.99(1H,m,1×ArH),7.22-7.18(4H,m,4×ArH),7.15-6.56(3H,m,3×ArH),4.75(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.84(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.33-3.22(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.07-2.02(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H),1.86(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.1,-106.5,-118.6；m/z:561[M+H]+。
化合物331:5-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.59(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92-7.84(3H,m,NH,pyH-4,C6H3F2的1H),7.24(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.00(1H,m,C6H3F2的1H),6.88(1H,m,C6H3F2的1H),6.86(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.64(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.00(1H,m pipH-4),3.80(3H,s,OCH3),3.74(1H,m,BzpipH-2,H-6),3.48(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.41(1H,m,BzpipH-4),3.13(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.86(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.19(2H,dd,J11.0,8.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.99(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.76-1.63(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.3,-11.6.5；m/z:577[M+H]+。
化合物332:N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.67(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.58(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN),7.28(2H,m,C6H4F的2H),7.00(2H,t,J9.0Hz,C6H4F的2H),6.95(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.19(1H,d,J8.0Hz,NH),4.62(1H,m,cHexH-1),4.12(1H,m,cHexH-4),3.82(2H,m,piz的2H),3.51(4H,m,piz的2H,CH 2C6H4F),2.55(2H,m,piz的2H),2.42(2H,m,piz的2H),2.10(2H,m,cHexH-2、H-6的2H),1.94(2H,m,cHexH-2、H-6的2H或者cHexH-3、H-5的2H),1.84-1.71(4H,cHexH-3、H-5的2H,cHexH-2、H-6的2H或者cHexH-3,H-5),；19F nmr(CDCl3)δ-115.5；m/z:542[M+H]+。
化合物333:4-(6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.11(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.58(2H,d,J9.5Hz,C6H4CN的2H),7.51(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.21(1H,d,J8.0Hz,NH),6.94(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),4.68(1H,m,PhOpipH-4),4.09(3H,m,PhOpipH-2、H-6的3H,pipH-2,H-4,H-6),3.94-3.80(2H,m,PhOpipH-2、H-6,pipH-2,H-4,H-6的2H),3.07-3.62(1H,m,PhOpipH-2、H-6,pipH-2,H-4,H-6的1H),3.44(1H,m,PhOpipH-2、H-6,pipH-2,H-4,H-6的1H),2.85(2H,t,J12.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.10-1.80(8H,m,PhOpipH-3,H-5,pipH-3,H-5),1.45(9H,s,C(CH3)3)；m/z:534[M+H]+,478[M+H-C4H8]+。
化合物334:6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.56(1H,s,NH),8.83(1H,d,J2.0Hz,N,O-pyH-6),8.38(1H,d,J2.5Hz,pyH-6),8.27(1H,dd,J8.5,2.5Hz,pyH-4),8.00(1H,dd,J8.5,2.0Hz,N,O-pyH-4),7.31(1H,d,J8.0Hz,N,O-pyH-3),7.20(2H,m,1×C6H4F的2H),7.03(4H,m,1×C6H4F的4H),6.94(2H,t,J9.0Hz,1×C6H4F的2H),6.88(1H,d,J9.0Hz,pyH-3),3.76(2H,m,piz的2H),3.44(2H,s,CH 2C6H4F),3.36(2H,m,piz的2H),2.47(2H,m,piz的2H),2.33(2H,m,piz的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.3,-118.5；m/z:530[M+H]+。
化合物335:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(哌啶-4-基)烟酰胺。1Hnmr(CDCl3)δ8.90(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.58(3H,m,C6H4CN的2H,NH),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.68(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),4.69(1H,m,PhOpipH-4),4.07(1H,m,pipH-4),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.69(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.47(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.12(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.74(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.10-1.81(6H,m,PhOpipH-3,H-5,pipH-3、H-5的2H),1.48(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:434[M+H]+.
化合物336:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.95(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.19(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.67(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.20(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.72(1H,d,J7.0Hz,NH),6.53(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),4.69(1H,m,PhOpipH-4),4.08(1H,m,pipH-4),3.93-3.86(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.71(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.65(2H,s,CH2C6H4N),3.50(1H,m,PhOpipH-2,H-6),3.28(4H,m,吡咯烷H-2,H-5),3.09(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.35(6H,m,pipH-2、H-6的2H,吡咯烷H-3,H-4),2.08-1.86(8H,m,pipH-3,H-5,PhOpipH-3,H-5)；m/z:594[M+H]+。
化合物337:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-吗啉代苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.92(1H,m,pyH-6),8.15(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.69(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.25(2H,m,C6H4N的2H),6.96(2H,d,J9.5Hz,C6H4CN的2H),6.88(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),6.29(1H,d,J7.0Hz,NH),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.04(1H,m,pipH-4),3.91(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.87,3.85(4H,d AB系统,J5.0Hz,2×吗啉H-2,H-6),3.72(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.55(3H,m,CH2C6H4N,PhOpipH-2、H-6的1H),3.17,3.15(4H,d AB系统,J4.5Hz,2×吗啉H-3,H-5),2.96(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,dd,J12.0,10.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的2H),1.81-1.69(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5)；m/z:610[M+H]+。
化合物338:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.92(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.16(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.69(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.38(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3的2H),7.18(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.22(1H,m,NH),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.06(1H,m,pipH-4),3.94-3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.71(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.58(2H,s,CH 2C6H4OCF3),3.50(1H,m,PhOpipH-2,H-6),2.93(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.25(2H,dd,J11.5,10.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.05(4H,m,pipH-3,H-5,PhOpipH-3、H-5的2H),1.84-1.67(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9；m/z:609[M+H]+。
化合物339:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.63(1H,m,pyH-6),8.27(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.93(1H,m,NH),7.92(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4CF3的2H),7.51(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4CF3的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4CF3的2H),6.94(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6H4CF3的2H),4.00(3H,m,pipH-4,piz的2H),3.57(4H,m,CH2C6H4CN,piz的2H),3.31(4H,m,piz的4H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(H,m,pipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-61.6；m/z:577[M+H]+。
化合物340:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.63(1H,m,pyH-6),8.25(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.90(2H,m,NH,pyH-4),7.60(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4CN的2H),7.52(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4CN的2H),6.87(2H,d,J9.5Hz,1×C6H4CN的2H),4.03-3.90(3H,m,pipH-4,piz的2H),3.60(2H,m,piz的2H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.36(4H,m,piz的4H),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:534[M+H]+。
化合物341:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.63(1H,m,pyH-6),8.26(1H,dd,J8.0,1.0Hz,pyH-3),7.93(1H,d,J8.0Hz,NH),7.91(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.62(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.99(2H,m,C6H4F的2H),6.89(2H,m,C6H4F的2H),3.99(3H,m,pipH-4,piz的2H),3.57(3H,m,CH 2C6H4CN,piz的2H),3.18(2H,m,piz的2H),3.07(2H,m,piz的2H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,mdd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-122.6；m/z:527[M+H]+。
化合物342:5-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.90(1H,s,NH),8.67(1H,m,1×pyH-6),8.41(1H,d,J2.0Hz,1×pyH-6),8.36-8.33(2H,m,2×pyH),7.95(1H,dd,J8.0,2.0Hz,1×pyH-4),7.89(1H,m,C6H3F2的1H),7.13-7.08(4H,m,C6H4F的4H),7.00(1H,m,C6H3F2的1H),6.97(1H,d,J9.0Hz,1×pyH-3),6.90(1H,ddd,J11.5,9.0,2.5Hz,C6H3F2的1H),4.64(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.75(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.43(1H,m,BzpipH-4),3.19(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.12(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.08(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.90(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.78(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.1,-116.5,-118.6；m/z:562[M+H]+(实测[M+H]+,561.1844,C32H35N5O3要求值[M+H]+561.1744)。
化合物343:6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.79(1H,s,NH),8.92(1H,m,pyH-6),8.47(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.34(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.08(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.36(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.11-7.01(4H,m,C6H4F),6.99-6.92(2H,m,N,O-pyH-3,C6H3F2的1H),6.90-6.76(2H,m,C6H3F2的2H),4.47(1H,m,PhOpipH-4),3.92(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.66(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.35(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),1.98(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),1.93-1.80(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-117.4,-118.5,-127.3；m/z:549[M+H]+。
化合物344:6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.21(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.57(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.25(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.97(1H,td,J9.0,5.5Hz,C6H3F2的1H),6.89-6.75(4H,m,C6 H 4OCH3的2H,C6H3F2的2H),4.45(1H,m,PhOpipH-4),4.03(1H,m,pipH-4的1H),3.92-3.85(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.79(3H,s,OCH3),3.71(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.44-3.37(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.97(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.27(2H,dd,J11.5,10.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.90(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.83(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.72(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-117.7,-127.3；m/z:565[M+H]+。
化合物345:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.13(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.65(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.98(1H,dt,J5.0,9.0Hz,C6H3F2H-5或者H-6的1H),6.86(1H,m,C6H3F2H-3的1H),6.79(1H,m,C6H3F2H-5或者H-6的1H),6.24(1H,d,J8.0Hz,NH),4.47(1H,m,PhOpipH-4),4.03(1H,m,pipH-4),3.95-3.87(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.75(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),3.42(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.84(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.21(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.06-1.92(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.86(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-117.6,-127.3；m/z:560[M+H]+。
化合物346:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.89(1H,m,pyH-6),8.10(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.87(1H,dt,J6.5,8.5Hz,C6H3F2的1H),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.58(1H,m,pyH-3),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.99(1H,ddd,J9.5,9.0,2.5Hz,C6H3F2的1H),6.89(1H,m,C6H3F2的1H),6.50(1H,d,J8.0Hz,NH),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.02(1H,m,pipH-4),3.89(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.56(3H,s,CH 2C6H4CN),3.40(1H,m,BzpipH-4),3.21(1H,m,BzpipH-2,H-6),3.08(1H,ddd,J11.5,10.5,3.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.21(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.08-2.01(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.89-1.72(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.63(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.5,-106.5；m/z:572[M+H]+。
化合物347:6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.11(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.86(1H,dt,J6.5,8.5Hz,C6H3F2的1H),7.59(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.23(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.98(1H,m,C6H3F2的1H),6.92-6.84(3H,m,C6 H 4OCH3的2H,C6H3F2的1H),6.39(1H,d,J7.5Hz,NH),4.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.80(3H,s,OCH3),3.51(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.39(1H,m,BzpipH-4),3.21(1H,ddd,J10.5,9.0,3.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),3.08(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.90(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.21(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.89-1.76(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.6,-106.5；m/z:577[M+H]+。
化合物348:6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.81(1H,s,NH),8.91(1H,m,pyH-6),8.48(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.34(1H,dd,J8.5,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.87(1H,dt,J8.5,6.5Hz,C6H3F2的1H),7.35(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.10-6.85(3H,m,N,O-pyH-3,C6H3F2的2H),4.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.78-3.73(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.40(1H,m,BzpipH-4),3.23-3.07(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.08(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.90-1.74(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.3,-106.5,-118.6；m/z:561[M+H]+。
化合物349和350的合成
1-叔丁基氧基羰基-3-氟-4-氨基哌啶的偶联
向粗吡啶羧酸(2.15g，约66%纯度，3.86mmol，1.0当量)和1-叔丁基-3-氟-4-氨基哌啶(0.84g,3.86mmol,1.0当量)的混合物中加入二甲基甲酰胺(40mL)，接着加入三乙胺(1.31mL,9.64mmol,2.5当量)。加入HATU(1.47g,3.86mmol,1.0当量)后，将反应混合物在室温搅拌4小时，之后在EtoAc(300mL)和水-NaHCO3(1:1,300mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(250mL)、水(300mL)和盐水(250mL)洗涤，之后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(0→10%MeOH-CH2Cl2)得到偶联物质(1.41g,64%)，其为淡黄色油状物；1Hnmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.11(1H,dt,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.56(1H,d,J6.0Hz,NH),7.50(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-3),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.65(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.47(0.5H,m,pipH-3的0.5H),4.31(2.5H,m,pipH-3的0.5H,pipH-4,pipH-2的1H),4.00(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.87(3H,s,OCH3),3.84(1H,m,pipH-6的1H),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.23(1H,m,pipH-6的1H),3.11(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.90(2H,m,pipH-2的1H,BzpipH-2、H-6的1H),2.08-1.92(2H,m,pipH-5,BzpipH-3,H-5的2H),1.91-1.80(4H,m,pipH-5,BzpipH-3,H-5的4H),1.47(9H,s,C(CH3)3)；19F nmr(CDCl3)δ-189.3(d,J47.5Hz)；m/z:569[M+H]+。
叔丁基氧基羰基的脱保护
向叔丁基氧基羰基哌啶(1.41g,2.48mmol,1.0当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入氯化氢(2.5mL4.0M二噁烷溶液,9.93mmol,4.0当量)。将反应混合物在室温搅拌6小时。历时反应过程形成残留物。加入Et2O(100mL)，超声后得到沉淀物，将其通过滤过分离。将所得的固体真空干燥得到氟哌啶二盐酸盐，其为淡橙色固体(1.32g,当量)，其无需进一步纯化即可使用；1Hnmr(D6-DMSO)δ8.96(2H,m,CONH,pyH-6),8.30(1H,dt,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.62(1H,dd,J8.0Hz,pyH-3),6.99(2H,d,J9.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.93,4.75(1H,2m,pipH-3),4.46(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.32(1H,m,pipH-4),3.78(3H,s,OCH3),3.69(1H,m,BzpipH-4),3.57-3.50(2H,m,pipH-2的1H,BzpipH-2、H-6的1H),3.28-3.10(3H,m,pipH-2的1H,pipH-6的1H,BzpipH-2、H-6的1H),3.08-2.94(2H,m,pipH-6的1H,BzpipH-2、H-6的1H),2.02(1H,m,pipH-5的1H),1.82(2H,m,pipH-5的1H,BzpipH-3、H-5的1H),1.63(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.55-1.47(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(D6-DMSO)δ-188.6(d,J50.0Hz)；m/z:469[M+H]+。
化合物349
向氟哌啶二盐酸盐(0.250g,0.462mmol,1.0当量)在二氯甲烷(5.0mL)中的混悬液中加入二异丙基乙基胺(0.28mL,1.617mmol,3.5当量)形成澄清溶液。加入4-氰基苄基溴(0.100g,0.508mmol,1.1当量)并将反应混合物在室温搅拌5小时，之后倒入NaHCO3(40mL)。将有机相用CH2Cl2(3×40mL)萃取，合并，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(3→5%MeOH-CH2Cl2)得到氰基苄基哌啶(0.162g,60%)，其为白色泡沫状物；IR(红外胶片)3313,2953,1662,1622,1599,1544,1448,1259,1170,1027,971,912,848,731cm-1；1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.07(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.60(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.48(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.43(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.33(1H,m,NH),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.70,4.53(1H,m,pipH-3),4.15(1H,m,pipH-4),3.88(3H,s,OCH3),3.82(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.63(2H,s,CH 2C6H4CN),3.54(1H,m,BzpipH-4),3.28-3.09(3H,m,BzpipH-2、H-6的2H,pipH-6的1H),2.80(1H,m,pipH-2的1H),2.30-2.17(3H,m,pipH-6的1H,pipH-5的1H,pipH-2的1H),2.03(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.82(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.67(1H,m,pipH-5的1H)；13C nmr(CDCl3)δ199.9,167.2,165.3,163.7,155.8,147.5,143.8,136.1,132.2,130.8,130.6,129.2,128.5,122.6,118.8,114.0,111.1,89.5(90.7,88.4,d,J178.5Hz),61.7,56.5(56.7,56.3,J25.0Hz),55.5,52.3(52.4,52.1,J17.5Hz),51.7,46.7,42.6,41.9,29.9(29.9,29.8J6.5Hz),28.6(28.8,28.4,J28.0Hz)；19F nmr(CDCl3)δ-188.5(d,J=55Hz)；m/z:584[M+H]+(实测[M+H]+,584.2711,C33H34FN5O4要求值[M+H]+584.2668)。
化合物350
向氟哌啶二盐酸盐(0.100g,0.185mmol,1.0当量)在二氯甲烷(2.0mL)中的混悬液中加入二异丙基乙基胺(0.112mL,0.647mmol,3.5当量)，形成澄清溶液。加入三氟甲氧基苄基溴(0.035mL,0.218mmol,1.2当量)并将反应混合物在室温搅拌4小时，之后倒入NaHCO3(50mL)中。将有机相用CH2Cl2(3×45mL)萃取，合并，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。MPLC(0→10%MeOH-CH2Cl2)得到三氟甲氧基哌啶(0.076g,64%)，其为白色泡沫状物；IR(红外胶片)3314,3074,2953,1665,1623,1600,1509,1449,1260,1221,1169,1028,971,732cm-1；1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.48(1H,d,J8.5H,pyH-3),7.33(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3的2H),7.15(2H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.69,4.52(1H,m,pipH-3),4.15(1H,m,pipH-4),3.87(3H,s,OCH3),3.82(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.58-3.50(3H,m,CH 2C6H4OCF3,BzpipH-4),3.28-3.08(3H,m,BzpipH-2、H-6的2H,pipH-2的1H或者H-6),2.82(1H,m,pipH-2的1H或者H-6),2.26-2.14(3H,m,pipH-5的1H,pipH-2、H-6的2H),2.01(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.94-1.80(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.66(1H,m,pipH-5的1H)；13C nmr(CDCl3)δ200.0,167.2,165.3,163.7,155.8,148.4,147.4,136.7,136.1,130.8,130.0,128.5,122.7,120.9,114.0,89.7(90.9,88.6J178.5Hz),61.4,56.3(56.5,56.2J25.4Hz),55.5,52.4(52.5,52.3J18.2Hz),51.6,46.7,42.6,41.9,29.9(30.0,29.9J6.6Hz),28.6(28.8,28.4J17.7Hz)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9,-188.4；m/z:644[M+H]+(实测[M+H]+,643.2534,C33H34F4N4O5要求值[M+H]+643.2538)。
化合物349:N-((反式)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-4),8.07(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.60(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.48(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.43(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.33(1H,m,NH),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.70,4.53(1H,m,pipH-3),4.15(1H,m,pipH-4),3.88(3H,s,OCH3),3.82(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.63(2H,s,CH 2C6H4CN),3.54(1H,m,BzpipH-4),3.28-3.09(3H,m,BzpipH-2、H-6的2H,pipH-6的1H),2.80(1H,m,pipH-2的1H),2.30-2.17(3H,m,pipH-6的1H,pipH-5的1H,pipH-2的1H),2.03(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.82(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.67(1H,m,pipH-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-188.5；m/z:584[M+H]+。
化合物350:N-((反式)-3-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.48(1H,d,J8.5H,pyH-3),7.33(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3的2H),7.15(2H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.69,4.52(1H,m,pipH-3),4.15(1H,m,pipH-4),3.87(3H,s,OCH3),3.82(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.58-3.50(3H,m,CH 2C6H4OCF3,BzpipH-4),3.28-3.08(3H,m,BzpipH-2、H-6的2H,pipH-2的1H或者H-6),2.82(1H,m,pipH-2的1H或者H-6),2.26-2.14(3H,m,pipH-5的1H,pipH-2、H-6的2H),2.01(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.94-1.80(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.66(1H,m,pipH-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9,-188.4；m/z:644[M+H]+]。
化合物351:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.01(1H,d,J9.0Hz,pzH-4或者H-5),7.86(1H,d,J8.5Hz,NH),7.62(2H,d,J8.0Hz,OC6H4CN的2H),7.61(2H,d,J9.0Hz,CH2C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,CH2C6H4CN的2H),7.02(1H,d,J10.0Hz,pzH-4或者H-5),6.97(2H,d,J9.0Hz,OC6H4CN的2H),4.72(1H,m,PhOpipH-4),3.98(3H,m,PhOpipH-2、H-6的2H,pipH-4),3.86-3.78(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.55(2H,s,CH 2C6H4CN),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(dd,J11.0,9.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.13-1.93(6H,m,PhOpipH-3,H-5,pipH-3、H-5的2H),1.61(1H,m,pipH-5)；m/z:522[M+H]+。
化合物352:N-((反式)-3-氟-1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.89(1H,m,pyH-6),8.09(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.52(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.13(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),7.03(1H,d,J8.0Hz,NH),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.51(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),4.68(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.65,4.48(1H,m,pipH-3),4.13(1H,m,pipH-4),3.87(4H,m,OCH3,BzpipH-2、H-6的1H),3.54-3.47(3H,m,NCH 2C6H4N,BzpipH-4),3.26(6H,m,吡咯烷的4H,BzpipH-2、H-6的1H,pipH-6的1H),3.11(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.84(1H,d,J11.5Hz,pipH-2的1H),2.19-2.12(3H,m,pipH-2、H-5、H-6的1H),2.08-1.97(5H,m,吡咯烷的4H,BzpipH-3、H-5的1H),2.94-1.80(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.61(1H,pipH-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-188.4；m/z:528[M+H]+。
化合物353:N-((反式)-3-氟-1-(4-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,m,pyH-6),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.50(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.18(2H,d,J8.5Hz,C6H4OiPr的2H),7.15(1H,m,NH),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.83(2H,d,J8.5Hz,C6H4OiPr的2H),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.67,4.50(1H,m,pipH-3),4.52(1H,m,OCH(CH3)2),4.03(1H,m,pipH-4),3.87(3H,s,OCH3),3.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.54,3.47(2H,d AB系统,J13.0Hz,CH 2C6H4O),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.22(2H,m,BzpipH-2、H-6的1H,pipH-6的1H),3.11(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.83(1H,d,J11.0Hz,pipH-2的1H),2.21-2.10(3H,pipH-2、H-5、H-6的1H),2.02(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.76(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.63(1H,m,pipH-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-188.4；m/z:617[M+H]+。
化合物354:N-((反式)-1-(4-氰基-3-氟苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,m,pyH-6),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.57(1H,dd,J7.5,6.5Hz,C6H3FCN的1H),7.49(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.30(1H,d,J7.0Hz,NH),7.23(2H,m,C6H3FCN的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.71(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.71,4.54(1H,m,pipH-3),4.17(1H,m,pipH-4),3.88(3H,s,OCH3),3.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.63(2H,s,CH2C6H3FCN),3.54(1H,m,BzpipH-4),3.28-3.09(3H,BzpipH-2、H-6的2H,pipH-2、H-6的1H),2.80(1H,m,pipH-2、H-6的1H),2.33-2.17(3H,m,pipH-2,H-3,H-6),2.03(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.81(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.68(1H,m,pipH-5)；19F nmr(CDCl3)δ-106.6,-188.5；m/z:602[M+H]+(实测[M+H]+,602.2589,C33H33F2N5O4要求值[M+H]+602.2813)。
化合物355:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(噁唑-4-基甲基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.15(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.86(1H,d,J1.0Hz,噁唑的1H),7.61-7.26(3H,m,C6H4CN的2H,噁唑的1H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.18(1H,d,J7.5Hz,NH),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.02(1H,m,pipH-4),3.91(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.72(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.53(2H,s,CH2噁唑),3.50(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.96(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.26(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.07-1.99(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.88(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.63(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:516[M+H]+。
化合物356:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.71(1H,dd,J6.5,2.0Hz,噻吩的1H),7.58(3H,m,pyH-3,C6H4CN的2H),7.27(1H,dd,J6.5,3.5Hz,噻吩的1H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.56(1H,d,J7.5Hz,NH),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.05-3.91(3H,m,pipH-4,PhOpipH-2、H-6的2H),3.89(2H,s,CH2噻吩),3.69(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.52(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.97(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.37(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.87(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:531[M+H]+。
化合物357:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.92(1H,d,J8.0Hz,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.47(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.40(2H,d,J9.0Hz,C6H4CON(CH3)2的2H),6.91(2H,d,J9.0Hz,C6H4CON(CH3)2的2H),4.66(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),3.38(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.05(6H,s,N(CH3)2),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,dd,J10.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.20(4H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的2H),1.87(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:595[M+H]+。
化合物358:5-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.61(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.25(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.94(2H,d,J9.5Hz,C6H4COCH3的2H),7.90(1H,m,NH),7.89(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.95(2H,d,J8.5Hz,C6H4COCH3的2H),4.73(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),4.00-76(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.63(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),3.40(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.82(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.55(3H,s,COCH3),2.23(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.91(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:566[M+H]+。
化合物359:5-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.89(1H,s,NH),8.68(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.41(1H,2.5Hz,N,O-pyH-6),8.34(2H,m,pyH-3,N,O-pyH-4),7.96(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6H4COCH3的2H),7.09(4H,m,C6H4F),6.95(3H,m,C6H4COCH3的2H,N,O-pyH-3),4.75(1H,m,PhOpipH-4),3.98(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.87(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.68(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.42(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.56(3H,s,COCH3),2.04-1.93(4H,m,PhOpipH-3,H-5)；m/z:555[M+H]+。
化合物360:5-(4-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,s,NH),8.69(1H,m,pyH-6),8.41(1H,d,J3.0Hz,N,O-pyH-6),8.35(2H,m,pyH-3,N,O-pyH-4),7.96(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.40(2H,d,J9.0Hz,C6H4CON(CH3)2的2H),7.10(4H,m,C6H4F),6.97(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),6.92(2H,d,J9.0Hz,C6H4CON(CH3)2的2H),4.68(1H,m,PhOpipH-4),3.95(1H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.89(1H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.66(1H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.41(1H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.06(6H,s,N(CH3)2),2.02(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),1.91(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H；19F nmr(CDCl3)δ-118.5；m/z:584[M+H]+。
化合物361:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.00(1H,d,J9.5Hz,pyH-4或者H-5),7.87(1H,d,J8.0Hz,NH),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.56(2H,d,J9.0Hz,C6H4CF3的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.01(2H,d,J8.5Hz,pyH-4或者H-5),7.00(2H,d,J9.0Hz,C6H4CF3的2H),4.71(1H,m,PhOpipH-4),4.03-3.94(3H,m,pipH-4,PhOpipH-2、H-6的2H),3.86-3.78(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.55(2H,s,CH2C6H4CN),2.79(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,dd,J11.0,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.12-1.93(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.64(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-61.6；m/z:565[M+H]+(实测[M+H]+,565.2567,C30H31F3N6O2要求值[M+H]+565.2533)。
化合物362:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ7.99(1H,d,J9.5Hz,pyH-4或者H-5),7.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.87(1H,d,J8.5Hz,NH),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.00(1H,m,pyH-4或者H-5),6.97(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.52(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(3H,s,OCH3),3.58(1H,m,BzpipH-4),3.55(2H,s,CH2C6H4CN),3.28(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.79(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.0,9.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03-1.87(6H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3,H-5)，1.63(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-61.6,-114.9；m/z:539[M+H]+(实测[M+H]+,539.2782,C31H34N6O3要求值[M+H]+539.2765)。
化合物363:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.20(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2HO2),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.62(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.60(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.44(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.97(2H,d,J9.5Hz,C6H4N的2HO2),6.44(1H,d,J8.0Hz,NH),4.75(1H,七重峰,J3.0Hz,PhOpipH-3),4.00(1H,m,pipH-4),3.92(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.72(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.51(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.20(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.12-2.00(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.90(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.61(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:569[M+H]+。
化合物364:6-(4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CD3OD)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.33(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.80(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.70(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.67(1H,d,J9.0Hz,pyH-3),6.84(4H,s,C6 H 4NH2),4.53(1H,m,PhOpipH-4),4.15(2H,s,CH 2C6H4NH2),4.10(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.97(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.77(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.63(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.37(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.86(2H,dd,J11.5,12.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.13(2H,m,PhOpipH-3、H-5或者pipH-3,H-5的2H),2.04-1.73(6H,m,pipH-3、H-5的2H或者4H,PhOpipH-3、H-5的2H或者4H)；m/z:539[M+H]+。
化合物365:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.23(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.94(1H,d,J8.5Hz,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.86(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN),6.53(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),4.66(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.73(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.51(1H,m,BzpipH-4),3.37(4H,m,吡咯烷的4H),3.21-3.13(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2,H-6),2.06-2.00(7H,m,吡咯烷的4H,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.91-1.80(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:605[M+H]+。
化合物366:6-(4-(4-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.5Hz,pyH-4),7.63(1H,m,pyH-3),7.60(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.39(2H,d,J9.0Hz,C6H4N HAc的2H),7.15(1H,s,NHAc),6.88(2H,d,J9.0Hz,C6H4N HAc的2H),6.31(1H,d,J8.5Hz,NHCO),4.56(1H,m,PhOpipH-4),4.03(1H,m,pipH-4),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.70(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.58(2H,s,CH 2C6H4CN),3.48-3.42(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,dd,J11.5,9.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.15(3H,s,COCH3),2.08-1.92(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:581[M+H]+。
化合物367:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.64(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.60(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.20(2H,d,J9.0Hz,C6H4NHMs的2H),6.90(2H,d,J9.0Hz,C6H4NHMs),6.31(1H,d,J8.5Hz,NHCO),4.78(1H,m,PhOpipH-4),4.03(1H,m,pipH-4),3.90(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.71(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.46(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.96(3H,s,SO2CH3),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.21(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.06-1.94(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.85(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:617[M+H]+。
化合物412:6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.89(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.62(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.35(2H,m,NHAc,C6H4NHAcH-2),7.22(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.19(1H,t,J8.0Hz,C6H4NHAcH-5),6.89(1H,m,C6H4NHAcH-4或者H-6),6.85(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.66(1H,dd,J8.0,1.5Hz,C6H4NHAcH-4或者H-6),6.29(1H,d,J8.0Hz,NH),4.60(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.80(3H,s,OCH3),3.69(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.48(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.41(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.86(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.15(5H,m,NHCOCH 3,pipH-2、H-6的2H),2.03-1.92(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.84(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.59(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:587[M+H]+。
化合物413:6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.89(1H,m,pyH-6),8.10(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.56(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.54(1H,宽单峰,C6H4NHAcH-2),7.36(1H,s,NHAc),7.29-7.25(2H,m,C6H4F的2H),7.18(1H,t,J8.5Hz,C6H4NHAcH-5),6.99(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.90(1H,d,J8.5Hz,C6H4NHAcH-4或者H-6),6.65(1H,dd,J8.5,2.0Hz,C6H4NHAcH-4或者H-6),6.58(1H,d,J7.5Hz,NH),4.59(1H,m,PhOpipH-4),4.00(1H,m,pipH-4),3.87(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.66(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.47(1H,s,CH 2C6H4F),3.43(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.14(5H,m,NHCOCH 3,pipH-2、H-6的2H),2.02-1.90(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.83(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.61(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.8；m/z:574[M+H]+。
化合物414:6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.85(1H,s,NH),8.93(1H,d,J1.5Hz,pyH-6),8.45(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.30(1H,dd,J8.5,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.11(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4)7.66(1H,s,NHAc),7.39(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.34(1H,宽单峰,C6H4NHAcH-2),7.17(1H,t,J8.0Hz,C6H4NHAcH-5),7.09-7.06(4H,m,C6H4F),6.90(2H,m,C6H4NHAcH-4或者H-6,N,O-pyH-3),6.64(1H,d,J8.0Hz,C6H4NHAcH-4或者H-6),4.56(1H,m,PhOpipH-4),3.93-3.77(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.59(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.33(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.13(3H,s,NHCOCH 3),1.95-1.89(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.82(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-118.5；m/z:570[M+H]+。
化合物415:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.87(1H,s,pyH-4或者pyH-6),8.08(1H,s,pyH-4或者pyH-6),7.93(2H,d,9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.60(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.64(1H,m,1×NH),4.94(1H,m,1×NH),7.72(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.05(1H,m,pipH-4),3.88(3H,s,OCH3),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.56-3.41(3H,m,BzpipH-4,BzpipH-2、H-6的1H),3.13(4H,m,BzpipH-2、H-6的2H,CH2CH2CH 2NHCO),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.71(2H,dd,J7.0,6.5Hz,CH 2CH2CH2NHCO),2.20(2H,dd,J12.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.89(2H,m,CH2CH 2CH2NHCO),1.76(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.46(9H,s,C(CH3)3)；19F nmr(CDCl3)δ-78.7；m/z:656[M+H]+.。
化合物416:3-(5-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯。1H nmr(CDCl3)δ8.87(1H,s,pyH-4或者H-6),8.08(1H,s,pyH-4或者H-6),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.60(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.64(1H,m,NH),4.94(1H,m,NHCOOC(CH3)3),4.71(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.04(1H,m,pipH-4),3.88(3H,s,OCH3),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.52-3.41(2H,m,BzpipH-4,BzpipH-2、H-6的1H),3.17-3.08(4H,m,BzpipH-2、H-6的2H,CH2CH2CH 2NHCO),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.71(2H,dd,J7.0,6.5Hz,CH 2CH2CH2NHCO),2.20(2H,dd,J12.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.94-1.82(3H,m,BzpipH-3、H-5的1H,CH2CH 2CH2NHCO),1.76(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.46(9H,s,C(CH3)3)；m/z:724[M+H]+,624[M+H-CO2-C6H4]+。
化合物417:N-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.86(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.05(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.49(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.57(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.29-7.24(2H,m,C6H4F的2H),7.00(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.87(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.85(1H,m,NH),4.23(1H,m,pipH-4),3.99(2H,m,pipH-2、H-6的2H),3.75,3.73(2H,2d,AB系统,J5.0Hz,piz的2H),3.48(2H,s,CH 2C6H4F),3.46(2H,m,piz的2H),3.07(2H,t,J12.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.49,2.48(2H,2d AB系统,J5.0Hz,piz的2H),2.38,2.37(2H,2d AB系统,J5.0Hz,piz的2H),2.13(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.66(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.4；m/z:527[M+H]+。
化合物418:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.09(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.59(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),7.54(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.47(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),6.88(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4CN的2H),6.79(1H,d,J7.5Hz,NH),4.68(1H,m,PhOpipH-4),4.25(1H,m,pipH-4),3.92-3.81(4H,m,pipH-2、H-6的2H,PhOpipH-2、H-6的2H),3.67(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.46(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.07(2H,t,J12.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.14(2H,m,pipH-3、H-5的2H),2.03-1.94(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.85(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:535[M+H]+。
化合物419:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(噻吩-2-羰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,m,pyH-6),8.24(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.93(1H,d,J8.5Hz,NH),7.88(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.75(1H,dd,J3.5,1.0Hz,噻吩-H-3或者H-5),7.68(1H,dd,J5.0,1.0Hz,噻吩-H-3或者H-5),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.16(1H,dd,J5.0,3.5Hz,噻吩-H-4),4.68(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.78(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.41(1H,m,BzpipH-4),3.18(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.81(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.23(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.87(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:542[M+H]+。
化合物420:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.73(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN或者C6 H 4SO2CH3的2H),7.57(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN或者C6 H 4SO2CH3的2H),7.46(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.09(1H,d,J8.0Hz,NH),6.95(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN或者C6 H 4SO2CH3的2H),6.93(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN或者C6 H 4SO2CH3的2H),4.67(1H,m,PhOpipH-4),4.26(1H,m,pipH-4),3.93(2H,m,pipH-2、H-6的2H),3.78(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.45-3.37(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.09(2H,t,J12.0Hz,pipH-2、H-6的2H),3.00(3H,s,SO2CH3),2.10(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.98-1.90(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.84(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:588[M+H]+。
化合物421:6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.06(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.73(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4SO2CH3的2H),7.46(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.25(2H,m,C6H4F的2H),6.99(3H,m,NH,C6H4F的2H),6.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4SO2CH3的2H),4.24(1H,m,pipH-4),3.91(2H,m,pipH-2、H-6的2H),3.74,3.73(2H,2d AB系统,J5.0Hz,piz的2H),3.48(2H,s,CH 2C6H4F),3.46(2H,m,piz的2H),3.08(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),3.00(3H,s,SO2CH3),2.50,2.48(2H,2d AB系统,J5.0Hz,piz的2H),2.38,2.36(2H,2d AB系统,J5.0Hz,piz的2H),2.11(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.68(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.4；m/z:581[M+H]+。
化合物422:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.63(1H,m,pyH-6),7.85(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.69(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.89(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.55(2H,m,C6H4F的2H),4.70(1H,m,PhOpipH-4),4.58(1H,m,pipH-4),3.91(2H,m,pipH-2、H-6或者PhOpipH-2,H-6的2H),3.78-3.71(2H,m,pipH-2、H-6或者PhOpipH-2,H-6的2H),3.57-3.47(2H,m,pipH-2、H-6或者PhOpipH-2,H-6的2H),3.17(2H,m,pipH-2、H-6或者PhOpipH-2,H-6的2H),2.21-1.94(7H,pipH-3、H-5的7H,PhOpipH-3,H-5),1.88(1H,m,pipH-3、H-5的1H,PhOpipH-3,H-5)；19F nmr(CDCl3)δ-127.1；m/z:528[M+H]+。
化合物423:6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.92(1H,m,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.63(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.59(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.92(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.84(2H,d,J9.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.45(1H,d,J8.0Hz,NH),4.69(1H,m,PhOpipH-4),4.12(1H,m,pipH-4),3.93-3.84(2H,m,pipH-2、H-6的2H,PhOpipH-2,H-6),3.77(3H,s,OCH3),3.71(1H,m,pipH-2、H-6的1H,PhOpipH-2,H-6),3.53-3.49(3H,m,pipH-2,H-6,PhOpipH-3,H-6的3H),2.85(2H,t,J11.5z,pipH2,H-6的2H),2.15(2H,m,pipH-3、H-5的2H),2.06-1.98(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.87(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.74(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:540[M+H]+。
化合物424:6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.65(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.33(1H,t,J8.0Hz,C6H4OCF3H-5),7.24(2H,m,C6H4OCF3H-2和H-4或者H-6),7.10(1H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3H-4或者H-6),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.22(1H,d,J8.0Hz,NH),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.03(1H,m,pipH-4),3.94(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.54(3H,m,CH 2C6H4OCF3,BzpipH-4),3.26(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.11(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.21(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.81(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.63(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.7；m/z:625[M+H]+。
化合物425:6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.93(2H,d,J8.5Hz,COC6 H 4OCH3的2H),7.57(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.22(1H,t,J8.0Hz,C6H4OCH3H-5),6.95(2H,d,J9.0Hz,COC6 H 4OCH3的2H),6.89(2H,m,C6H4OCH3H-2和H-4或者H-6),6.80(1H,dd,J8.5,2.0Hz,C6H4OCH3H-4或者H-6),6.59(1H,d,J8.0Hz,NH),4.68(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.87(3H,s,1×OCH3),3.80(3H,s,1×OCH3),3.53(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.51(1H,m,BzpipH-4),3.24(1H,ddd,J14.0,10.0,4.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),3.10(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.91(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-2.00(3H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的1H),1.91-1.79(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:571[M+H]+。
426:N-((3S,4R)-3-氟-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.89(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.10(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.53(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.09(1H,d,J7.5Hz,NH),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),5.97(1H,d,J1.0Hz,异噁唑H-4),4.70-4.62(1.5H,m,BzpipH-2、H-6的1H,pipH-3的0.5H),4.49(0.5H,dt,J5.0,9.5Hz,pipH-3的0.5H),4.12(1H,m,pipH-4),3.87(3H,s,OCH3),3.84(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.64(2H,s,CH 2异噁唑),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.26-20(2H,m,pipH-6的1H,BzpipH-2、H-6的1H),3.11(1H,t,J11.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.84(m,pipH-2的1H),2.41(3H,d,J1.0Hz,异噁唑CH3),2.32(1H,m,pipH-6的1H),2.27-2.18(2H,m,pipH-2的1H,pipH-5的1H),2.02(1H,m,BzpipH-3,H-5),1.92-1.80(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)1.63(1H,m,pipH-5的1H)；19Fnmr(CDCl3)δ-188.6；m/z:565[M+H]+。
化合物427:N-((3S,4R)-3-氟-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.94(1H,m,pyH-6),8.16(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.59(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),6.96(2H,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.95(1H,s,噻唑H-4),4.68(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.55(1H,ddt,J50.0,5.0,9.5Hz,pipH-3),4.15(1H,m,pipH-4),3.92(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.87(3H,s,OCH3),3.71,3.64(2H,2d AB系统,J13.0Hz,CH 2噻唑),3.51(1H,m,BzpipH-4),3.29-3.20(2H,m,pipH-6的1H,BzpipH-2、H-6的1H),3.10(1H,dd,J12.5,11.0Hz,BzpipH-2,H-6的1H),2.89(1H,m,pipH-2的1H),2.71(3H,s,噻唑CH3),2.27-2.12(3H,m,pipH-2的1H,pipH-5的1H,pipH-6的1H),2.02(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.91-1.80(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H),1.61(1H,m,pipH-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-188.6；m/z:581[M+H]+。
化合物428:6-(4-(4-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.11(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.58(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.38(2H,d,J9.0Hz,C6H4NHAc的2H),7.32(1H,t,J8.0Hz,C6H4OCF3H-5),7.31(1H,m,1×NH),7.23(2H,m,C6H4OCF3H-2,H-4或者H-6),7.09(1H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3H-4或者H-6),6.86(2H,d,J9.0Hz,C6H4N HAc的2H),6.49(1H,m,1×NH),4.54(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.68(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.52(2H,s,CH 2C6H4OCF3),3.47-3.40(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.18(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.14(3H,s,NHCOCH 3),2.04-1.90(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.80(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.7；m/z:640[M+H]+。
化合物429:6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.89(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.59(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.48(1H,s,1×NH),7.36(1H,s,C6H4NHAcH-2),7.32(1H,m,C6H4NHAcH-5),7.24-7.16(3H,m,C6H4OCF3H-2,H-4或者H-6,C6H4NHAcH-5),7.10(1H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3H-4或者H-6),6.90(1H,d,J8.0Hz,C6H4NHAcH-4或者H-6),6.65(1H,d,J8.0Hz,C6H4NHAcH-4或者H-6),6.50(1H,d,J8.0Hz,NH),4.59(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.67(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.52(2H,s,CH 2C6H4OCF3),3.44(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.18(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.15(3H,s,NHCOCH 3),2.08-1.91(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.81(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.7；m/z:641[M+H]+。
化合物430:6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.81(1H,m,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.63(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.34(2H,d,J9.0Hz,C6H4OCF3的2H),7.15(2H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3的2H),6.96(2H,d,J9.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.26(1H,d,J8.0Hz,NH),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.02(1H,m,pipH-4),3.94(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.51(2H,s,CH 2C6H4OCF3),3.25(1H,ddd,J14.0,10.0,4.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),3.11(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.18(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.93-1.73(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.61(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9；m/z:626[M+H]+。
化合物431:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.83(1H,m,pyH-6),8.05(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.56-7.52(3H,m,C6H4CN的2H,pyH-3),7.39-3.37(4H,m,C6H4CN的2H,1×NH,C6H4NH-2),7.13(1H,t,J8.0Hz,C6H4NH-5),6.79(1H,dd,J8.0,1.5Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.58(1H,dd,J8.0,2.0Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.26(1H,d,J7.5Hz,1×NH),4.55(1H,m,PhOpipH-4),3.96(1H,m,pipH-4),3.82(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.61(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.49(2H,s,CH 2C6H4CN),3.42-3.35(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.76(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.14(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.99-1.82(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.78(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.54(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.43(1H,m cPr(环丙烷)H-1),1.01(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.79(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；m/z:608[M+H]+。
化合物432:6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.81(1H,m,pyH-6),8.03(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.63(1H,s,1×NH),7.50(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.36(1H,s,C6H4NH-2),7.23-7.18(2H,m,C6H4F的2H),7.11(1H,t,J8.0Hz,C6H4NH-5),6.92(2H,t,J9.0Hz,C6H4F的2H),6.82(1H,dd,J8.0,1.0Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.57(1H,dd,J8.0,1.5Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.45(1H,d,J8.0Hz,1×NH),4.52(1H,m,PhOpipH-4),3.94(1H,m,pipH-4),3.80(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.58(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.41(2H,s,CH 2C6H4F),3.34(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.77(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.08(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.95-1.80(5H,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.75(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.53(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.45(1H,m,cPrH-1),0.99(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.77(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.9；m/z:601[M+H]+。
化合物433:6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.56(1H,s,1×NH),8.85(1H,m,pyH-6),8.38(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.24(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.04(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.56(1H,s,1×NH),7.36(1H,s,C6H4NH-2),7.34(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.11(1H,t,J8.0Hz,C6H4NH-5),7.03-6.99(4H,m,C6H4F),6.86(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),6.78(1H,dd,J8.0,1.5Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.57(1H,dd,J8.0,2.0Hz,C6H4NH-4或者H-6),4.52(1H,m,PhOpipH-4),3.87(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.74(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.52(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.27(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),1.91-1.76(4H,m,PhOpipH-3,H-5),1.43(1H,m,cPrH-1),0.99(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.789(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-118.5；m/z:596[M+H]+。
化合物434:N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.85(1H,m,pyH-6),8.05(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(1H,s,1×NH),7.48(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.40(1H,s,C6H4NH-2),7.11(1H,t,J8.0Hz,C6H4NH-5),6.87(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.80(1H,dd,J8.0,1.0Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.64(1H,d,J8.0Hz,1×NH),6.57(1H,dd,J8.0,2.0Hz,C6H4NH-4或者H-6),4.54(2H,m,cHexH-1,PhOpipH-4),4.04(1H,m,cHexH-4),3.83(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.77(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.58(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.35(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.04(2H,m,cHexH-2、H-6的2H),1.94-1.80(4H,m,cHexH-2、H-3、H-5、H-6,PhOpipH-3,H-5的4H),1.80-1.64(6H,m,cHexH-2、H-3、H-5、H-6,PhOpipH-3,H-5的6H),1.45(1H,m,cPrH-1),0.99(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.78(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；m/z:609[M+H]+。
化合物435:6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.82(1H,m,pyH-6),8.04(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.54(1H,s,1×NH),7.52(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.36(1H,s,C6H4NH-2),7.15(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.11(1H,t,J8.5Hz,C6H4NH-5),6.82(1H,m,C6H4NH-4或者H-6),6.79(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.57(1H,dd,J8.0,2.0Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.31(1H,d,J7.5Hz,1×NH),4.53(1H,m,PhOpipH-4),3.93(1H,m,pipH-4),3.81(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.73(3H,s,OCH3),3.59(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.39(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.33(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.79(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.08(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.96-1.71(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.53(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.47-1.39(1H,m,cPrH-1),1.00(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.77(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；m/z:613[M+H]+。
化合物436:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯氧基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.42(1H,d,J9.0Hz,pyH-5或者H-6),8.07(1H,d,J8.0Hz,NH),8.01(1H,d,J8.5Hz,pyH-5或者H-6),7.62(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.58(2H,d,J8.5Hz,C6H4SCF3的2H),7.46(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6H4SCF3的2H),4.71(1H,m,PhOpipH-4),4.10-4.03(2H,m,pipH-4,PhOpipH-2、H-6的1H),3.88(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.82(1H,ddd,J13.0,8.5,4.5Hz,PhOpipH-2、H-6的1H),3.71-3.64(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),2.84(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.24(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.15-1.97(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-43.8；m/z:625[M+H]+。
化合物437:6-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.43(1H,d,J8.5Hz,pyH-5或者H-6),8.07(1H,d,J8.0Hz,NH),8.01(1H,d,J9.0Hz,pyH-5或者H-6),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6H4Ac的2H),7.62(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.96(2H,d,J9.5Hz,C6H4Ac的2H),4.78(1H,m,PhOpipH-4),4.11-4.04(2H,m,pipH-4,PhOpipH-2、H-6的1H),3.89(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.83(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.72-3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(2H,s,CH 2C6H4CN),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.56(3H,s,COCH3),2.23(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.16-2.02(6H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3,H-5),1.67(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:568[M+H]+。
化合物438:6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.13(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.63(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.46(2H,m,C6H4NH-2,1×NH),7.34(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3的2H),7.19-7.14(3H,m,C6H4OCF3的2H,C6H4NH-5),6.86(1H,d,J8.5Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.65(1H,dd,J8.5,2.0Hz,C6H4NH-4或者H-6),6.23(1H,d,J8.0Hz,1×NH),4.61(1H,m,PhOpipH-4),4.02(1H,m,pipH-4),3.95-3.84(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.68(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.51(2H,s,CH 2C6H4OCF3),3.44(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.18(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.05-1.92(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.84(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.59(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.49(1H,m,cPrH-1),1.08(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.85(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9；m/z:666[M+H]+(实测[M+H]+,666.3879,C35H38F3N5O5要求值[M+H]+666.2898)。
化合物439:N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.86(2H,d,J8.5Hz,C6H4N的2H),7.61(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.22(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.85(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.52(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),6.32(1H,m,NH),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.90(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.79(3H,s,OCH3),3.53(1H,m,BzpipH-4),3.49(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.38,3.35(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),3.24(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.08(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.88(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.19(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.05,2.02(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),1.98(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.91-1.78(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.61(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:611[M+H]+。
化合物440:6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.92(1H,m,pyH-6),8.13(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.87(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),7.56(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.34(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3的2H),7.14(2H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3的2H),6.60(1H,d,J7.5Hz,NH),6.52(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.88(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.50(2H,s,CH2C6H4OCF3),3.38,3.35(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),3.23(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.09(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.85(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.18(2H,mdd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.05,2.03(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),1.98(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.92-1.76(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.63(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9；m/z:665[M+H]+。
化合物441:6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.84(1H,m,pyH-6),8.05(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.80(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),7.49(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.25(1H,t,J7.5Hz,C6H4OCF3H-5),7.17(2H,m,C6H4OCF3H-2,H-4或者H-6),7.02(1H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3H-4或者H-6),6.54(1H,d,J8.0Hz,NH),6.46(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),4.64(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.95(1H,m,pipH-4),3.82(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.46(2H,s,CH 2C6H4OCF3),3.42(1H,m,BzzpipH-4),3.31,3.29(4H,2dAB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),3.17(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.02(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.78(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.12(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),1.99-1.95(6H,m,吡咯烷的4H,pipH-3、H-5的2H),1.86-1.72(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.57(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19Fnmr(CDCl3)δ-57.7；m/z:665[M+H]+。
化合物442:N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.82(1H,m,pyH-6),7.86(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),7.57-7.52(3H,m,C6H4CN的2H,pyH-3),6.93(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),6.77(1H,d,J8.0Hz,NH),6.53(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.61(1H,宽单峰,cHexH-1),4.11(1H,m,cHexH-4),3.88(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.48(1H,mBzpipH-4),3.38,3.36(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),3.23(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.08(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.12-2.09(2H,m,cHexH-2、H-3、H-5、H-6的2H),2.05,2.03(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),1.98-1.90(2H,m,cHexH-2、H-3、H-5、H-6,BzpipH-3,H-5的2H),1.88-1.69(8H,cHexH-2、H-3、H-5、H-6,BzpipH-3,H-5的8H)；19F nmr(CDCl3)δ-118.6；m/z:607[M+H]+(实测[M+H]+,606.3158,C36H39N5O4要求值[M+H]+606.3075)。
化合物443:N-(1-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.87(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),7.59(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.08(1H,dd,J12.0,2.0Hz,C6H3FOCH3H-2),6.99(1H,d,J8.5Hz,C6H3FOCH3H-6),6.89(1H,t,J8.5Hz,C6H3FOCH3H-5),6.53(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),6.49(1H,d,J8.5Hz,NH),4.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.89(1H,m,BzpipH-32、H-6的1H),3.87(3H,s,OCH3),3.50(1H,m,BzpipH-4),3.43(2H,s,CH 2C6H3FOCH3),3.38,3.36(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),3.24(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.09(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.84(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.15(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.05,2.03(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),1.99(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.90-1.78(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-135.6；m/z:629[M+H]+。
化合物444:6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.87(2H,d,J9.0Hz,COC6H4N的2H),7.61(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.15(2H,d,J9.0Hz,CH2C6H4N的2H),6.53(2H,d,J9.0Hz,1×C6H4N的2H),6.52(2H,d,J8.5Hz,1×C6H4N的2H),6.33(1H,d,J8.0Hz,NH),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.00(1H,m,pipH-4),3.90(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.49(1H,m,BzpipH-4),3.43(2H,s,CH 2C6H4N),3.38,3.35(4H,2d AB系统,J6.5Hz,1×吡咯烷的4H),3.28,3.26(4H,2d AB系统,J6.5Hz,1×吡咯烷的4H),3.24(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.08(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.88(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.14(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.04-1.96(10H,m,pipH-3、H-5的2H,2×吡咯烷的4H),1.90-1.78(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.61(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:650[M+H]+。
化合物445:6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(哌啶-4-基)烟酰胺(作为其二盐酸盐)。1H nmr(CDCl3)δ8.99(1H,s,pyH-6),8.75(3H,m,NH,NH2),8.30(1H,dt,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.98(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3),7.65(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.04(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.50(1H,m,BzpipH-2,H-6),4.06(1H,m,pipH-4),3.83(3H,s,OCH3),3.73(1H,m,BzpipH-4),3.60(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.33-3.17(3H,m,pipH-2、H-6的2H,BzpipH-2、H-6的1H),3.06-2.98(3H,m,pipH-2、H-6的2H,BzpipH-2、H-6的1H),1.99-1.86(3H,m,pipH-3、H-5,BzpipH-3,H-5的3H),1.77-1.65(3H,m,pipH-3、H-5,BzpipH-3,H-5的3H),1.60-1.49(2H,m,pipH-3、H-5,BzpipH-3,H-5的2H)；m/z:452[M+H]+。
化合物446:N-(1-(4-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)d8.83(1H,m,pyH-6),8.05(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.80(2H,d,J9.5Hz,C6H4N的2H),7.54(1H,d,J8.0,pyH-3),7.13(2H,d,J9.0Hz,C6H4OiPr的2H),6.76(2H,d,J9.0Hz,C6H4OiPr的2H),6.46(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),6.28(1H,d,J8.0Hz,NH),4.63(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.46(1H,七重峰,J6.0Hz,OCH(CH3)2),3.94(1H,m,pipH-4),3.84(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.43(1H,m,BzpipH-4),3.39(2H,s,CH 2C6H4OiPr),3.31,3.29(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),3.17(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.02(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.80(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.09(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),1.98,1.96(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),1.92(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.87-1.67(4H,m,BzpipH-3、H-5的4H),1.55(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；m/z:638[M+H]+。
化合物447:N-(1-(4-氰基-3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.87(2H,d,J9.0Hz,C6H4N的2H),7.56(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.54(1H,dd,J8.0,6.5Hz,C6H3FCNH-H-5或者H-6),7.26(1H,d,J10.0Hz,C6H3FCNH-2),7.22(1H,d,J8.5Hz,C6H3FCNH-5或者H-6),6.61(1H,d,J7.5Hz,NH),6.53(2H,d,J8.5Hz,C6H4N的2H),4.71(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.90(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.55(2H,s,CH2C6H4N),3.51(1H,m,BzpipH-4),3.38,3.36(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),3.24(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.09(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.22(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.05,2.03(4H,2d AB系统,J6.5Hz,吡咯烷的4H),2.00(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.95-1.78(4H,m,BzpipH-3,H-5),1.65(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-106.9；m/z:624[M+H]+。
化合物448:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(环丙烷磺酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.45(1H,m,pyH-6),8.08(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.61(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.54(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.38(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.15(2H,d,J9.5Hz,C6H4NHSO2的2H),6.82(2H,d,J9.0Hz,C6H4NHSO2的2H),6.10(1H,s,NHSO2),6.04(1H,d,J7.5Hz,NH),4.51(1H,m,PhOpipH-4),3.97(1H,m,pipH-4),3.84(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.66(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.46-3.38(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.76(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.36(1H,m,cPrH-1),2.15(2H,dd,J11.0,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.00-1.1.86(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.79(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.53(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.05(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.88(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；m/z:644[M+H]+。
化合物449:6-(4-(4-(环丙烷磺酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.45(1H,s,1×NH),8.95(1H,m,pyH-6),8.44(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.33(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.44(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.22(2H,d,J9.0Hz,C6H4NHSO2的2H),7.20-7.08(4H,m,C6H4F),6.94(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),6.89(2H,d,J9.0Hz,C6H4NHSO2的2H),6.29(1H,s,1×NH),4.58(1H,m,PhOpipH-4),3.99-3.93(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.88-3.83(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.41-3.36(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.43(1H,m,cPrH-1),2.01-1.91(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.84(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.12(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),0.94(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-118.5；m/z:632[M+H]+。
化合物450:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.15(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.96(2H,d,J9.5Hz,C6H4SO2的2H),7.70(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.61(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.11(2H,d,J9.0Hz,C6H4SO2的2H),6.14(1H,d,J7.5Hz,NH),4.79(1H,m,PhOpipH-4),4.03(1H,m,pipH-4),3.94(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.75(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.57(3H,m,PhOpipH-2、H-6的1H,CH 2C6H4CN),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.21(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.14-1.98(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.92(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H)1.62(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-78.8；m/z:656[M+H]+。
化合物451:N-((3S,4R)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.13(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.96(2H,d,J8.5Hz,C6H4SO2的2H),7.64(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.62(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.44(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.11(2H,d,J9.0Hz,C6H4SO2的2H),6.64(1H,d,J7.5Hz,NH),4.79(1H,m,PhOpipH-4),4.56(1H,dtd,J50.5,9.5,4.5Hz,pipH-3),4.15(1H,m,pipH-4),3.99-3.87(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.71(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),4.14,4.09(2H,2d AB系统,J7.5Hz,CH2C6H4CN),3.54(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.18(1H,m,pipH-2的1H),2.80(1H,m,pipH-6的1H),2.13-2.18(3H,m,pipH2的1H,pipH-5的1H,pipH-6的1H),2.10(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),2.04(2H,m,PhOpipH-3、H-5的2H),1.91(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.63(1H,m,pipH-5的1H)；19F nmr(CDCl3)δ-78.8,-188.6；m/z:674[M+H]+。
化合物452:N-((3R,4R)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。化合物452在(R,R)-Whelk-O125cm×10mm柱(用共价结合的4-(3,5-二硝基苯甲酰氨基)四氢菲改性的硅胶，由RegisTechnologies获得)上使用手性色谱法由化合物349的外消旋混合物分离。该仪器为TharSFC半制备性HPLC系统，且进行等度洗脱(使用含有0.1%二乙胺的50%MeOH，超临界二氧化碳，14mL/min，30°C)。化合物452位于较后洗脱出的峰(在如上所述的条件下，约21分钟)。光谱数据与化合物349一致。化合物452如下方案所述独立地进行对映选择性合成：
该合成的第一步按照Kwiatkowski,P.；Beeson,T.D.；Conrad,J.C.；MacMillan,D.W.C.,J.Am.Chem.Soc.,2011,133(6),1738-1741的方法，将其内容通过引用的方式并入本申请。9-Epi-DHQA为(1R)-((2R)-5-乙基奎宁环-2-基)(6-甲氧基喹啉-4-基)甲胺。(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的旋光度[α]为-20.0°(c0.33,CH2Cl2)；相应的(3S,4R)化合物的文献值为+21.6°。参见国际专利申请公开WO2010/128425。
化合物453:N-((3S,4S)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。化合物453使用如上关于化合物452所述的手性色谱法由化合物349的外消旋混合物分离。化合物452对应于较早洗脱出的峰(在如上所述的条件下，约20分钟)。光谱数据与化合物349一致。
化合物454:N-((顺式)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.94(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.14(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.59(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.46(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.93(1H,m,NH),4.87(0.5H,m,pipH-3的0.5H),4.68(1.5H,m,pipH-3的0.5H,BzpipH-2、H-6的1H),4.28-4.12(1H,m,pipH-4),3.91(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.86(3H,s,OCH3),3.64,3.58(2H,2d AB系统,J14.0Hz,CH2C6H4CN),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.28-3.16(2H,m,pipH-2的1H,BzpipH-2、H-6的1H),3.09(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.91(1H,m,pipH-6的1H),2.41(0.5H,d,J13.0Hz,pipH-2的0.5H),2.26(1.5H,m,pipH-2的0.5H,pipH-6的1H),2.10-1.98(2H,m,pipH-5,BzpipH-3,H-5的2H),1.91-1.80(4H,m,pipH-5的4H,BzpipH-3,H-5)；19F nmr(CDCl3)δ-200.8(q,J=63Hz)；m/z:584[M+H]+。
化合物455:6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,m,pyH-6),8.13(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),8.00(2H,d,J9.0Hz,C6H4OCF3或者C6H4COcPr的2H),7.64(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.34(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3或者C6H4COcPr的2H),7.15(2H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3或者C6H4COcPr的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4OCF3或者C6H4COcPr的2H),6.30(1H,d,J7.5Hz,NH),4.73(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.92(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.72(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.51(3H,m,CH 2C6H4OCF3,PhOpipH-2、H-6的1H),2.86(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.62(1H,tt,J7.5,4.5Hz,cPrH-1),2.18(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.10-1.92(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.87(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.60(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.21(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),1.00(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.2；m/z:651[M+H]+。
化合物456:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.91(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),8.01(2H,d,J9.0Hz,C6H4COcPr的2H),7.62(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.60(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),6.97(2H,d,J9.0Hz,C6H4COcPr的2H),6.40(1H,d,8.0Hz,NH),4.73(1H,m,PhOpipH-4),4.03(1H,m,pipH-4),3.96-3.88(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.72(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.52(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.83(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.62(tt,J7.5,4.5Hz,cPrH-1),2.20(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.05-1.94(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.89(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.61(2H,m,pipH-3、H-5的2H),1.21(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),1.01(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；m/z:593[M+H]+。
化合物457:6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.63(1H,s,NH),8.94(1H,m,pyH-6),8.46(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.34(1H,dd,J8.5,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.11(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),8.01(2H,d,J9.0Hz,C6H4COcPr的2H),7.41(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.10-7.07(4H,m,C6H4F),6.96(2H,d,J8.5Hz,C6H4COcPr的2H),6.95(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),4.74(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.86(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.65(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.41(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),2.62(1H,tt,J8.0,4.5Hz,cPrH-1),2.11-1.94(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.89(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.21(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),1.01(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-118.5；m/z:581[M+H]+。
化合物458:6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),8.00(2H,d,J9.0Hz,C6H4COcPr的2H),7.62(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.23(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6H4COcPr的2H),6.85(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.38(1H,d,J7.5Hz,NH),4.73(1H,m,PhOpipH-4),4.01(1H,m,pipH-4),3.95-3.86(2H,m,PhOpipH-2、H-6的2H),3.79(3H,s,OCH3),3.71(1H,m,PhOpipH-2,H-6),3.50(3H,m,CH2C6H4OCH3,PhOpipH-2、H-6的1H),2.90(2H,m,pipH-2、H-6的2H),2.62(1H,tt,J8.0,4.5Hz,cPrH-1),2.20(2H,t,J11.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.02(5H,m,pipH-3、H-5的2H,PhOpipH-3、H-5的3H),1.88(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H),1.21(2H,m,cPrH-2、H-3的2H),1.01(2H,m,cPrH-2、H-3的2H)；m/z:597[M+H]+。
化合物459:N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.64(1H,s,NH),8.96(1H,m,pyH-6),8.52(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.44(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.87(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4SO2CH3的2H),7.68(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.44(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.23(2H,d,J9.5Hz,C6H4CN的2H),7.06(1H,m,N,O-pyH-3),7.03(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4SO2CH3的2H),4.75(1H,m,PhOpipH-4),4.02(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.88(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.66(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.45(1H,m,PhOpipH-2、H-6的1H),3.04(3H,s,SO2CH3),2.18-1.96(3H,m,PhOpipH-3、H-5的3H),1.90(1H,m,PhOpipH-3、H-5的1H)；m/z:598[M+H]+。
化合物460:N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.95(1H,s,NH),8.93(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.57(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.46(1H,dd,J8.5,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.09(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.67(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.38(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.22(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.06(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.70(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.79(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.55(1H,m,BzpipH-4),3.24(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.16(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.04(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.82(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；m/z:562[M+H]+。
化合物461:N-((顺式)-3-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.96(1H,m,pyH-6),8.17(1H,dd,J8.0,2.0m Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.68(1H,dd,J8.0,0.5Hz,pyH-3),7.36(2H,d,J9.0Hz,C6H4OCF3的2H),7.17(2H,d,J8.0Hz,C6H4OCF3的2H),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.57(1H,d,J9.0Hz,NH),4.86(0.5H,m,pipH-3的0.5H),4.68(1.5H,m,BzpipH-2、H-6的1H,pipH-3的0.5H),4.33-4.15(1H,m,pipH-4),3.96(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.60,3.55(2H,2d AB系统,J14.0Hz,CH2C6H4OCF3),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.31-3.22(2H,m,pipH-2的1H,BzpipH-2、H-6的1H),3.11(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.95(1H,m,pipH-6的1H),2.39(0.5H,d,J12.5Hz,pipH-2的0.5H),2.24(1.5Hz,pipH-2的0.5H,pipH-6的1H),2.05-1.97(2H,m,pipH-5的1H,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.81(4H,m,pipH-5的1H,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9,-200.8；m/z:644[M+H]+。
化合物462:N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.98(1H,s,NH),8.93(1H,m,pyH-6),8.56(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.42(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.10(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.99(2H,d,J9.0Hz,C6H4COCH3的2H),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.38(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.18(2H,d,J8.5Hz,C6H4COCH3的2H),7.03(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),6.95(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.68(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.78(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.54(1H,m,BzpipH-4),3.23(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.15(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.59(3H,s,COCH3),2.03(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.92-1.81(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；m/z:579[M+H]+。
化合物463:N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.99(1H,s,NH),8.90(1H,m,pyH-6),8.57(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.46(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.87(1H,dt,J6.5,8.5Hz,C6H3F2H-6),7.68(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.34(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.22(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.05(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),7.00(1H,m,C6H3F2H-3或者H-5),6.89(1H,ddd,J11.0,8.5,2.5Hz,C6H3F2H-3或者H-5),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.75(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.42(1H,m,BzpipH-4),3.24-3.09(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.09(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.91-1.72(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.1,-106.5；m/z:568[M+H]+.
化合物464:N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.62(1H,s,NH),8.94(1H,m,pyH-6),8.41(1H,dd,J8.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.11(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),8.01(2H,d,J9.0Hz,C6H4COCH3的2H),7.87(1H,dt,J6.5,8.5Hz,C6H3F2H-6),7.42(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.19(2H,d,J9.0Hz,C6H4COCH3的2H),7.04(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),6.99(1H,m,C6H3F2H-3或者H-5),6.89(1H,ddd,J11.0,8.4,2.0Hz,C6H3F2H-3或者H-5),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.79(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.41(1H,m,BzpipH-4),3.25-3.08(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.60(3H,s,COCH3),2.08(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.91-1.74(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.3,-106.5；m/z:585[M+H]+。
化合物465:6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.92(1H,s,NH),8.94(1H,m,pyH-6),8.59(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.45(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.11(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.95(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H或者C6 H 4SO2CH3),7.93(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H或者C6 H 4SO2CH3),7.39(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.30(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4SO2CH3的2H),7.07(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),6.96(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.88(3H,s,OCH3),3.79(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.55(1H,m,BzpipH-4),3.29-3.13(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),3.07(3H,s,SO2CH3),2.03(1H,m,1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.81(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；m/z:615[M+H]+。
化合物466:6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.00(1H,s,NH),8.91(1H,m,pyH-6),8.60(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.46(1H,dd,J8.5,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.07(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.96(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4SO2CH3的2H),7.87(1H,dt,J6.5,9.0Hz,C6H3F2H-6),7.35(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.30(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4SO2CH3的2H),7.07(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),6.99(1H,m,C6H3F2H-3或者H-5),6.89(1H,ddd,J11.0,8.5,2.0Hz,C6H3F2H-3或者H-5),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.75(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.42(1H,m,BzpipH-4),3.25-3.09(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),3.07(3H,s,SO2CH3),2.09(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.91-1.75(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.2,-106.5；m/z:621[M+H]+。
化合物467:N-(6-(4-氟苯基磺酰基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ10.11(1H,s,NH),8.98(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.90(1H,m,pyH-6),8.63(1H,dd,J8.5,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.20(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),8.10-8.06(3H,m,pyH-4,C6H4F的2H),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.39(1H,d,J8.5Hz,pyH-3),7.20(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.97(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.89(3H,s,OCH3),3.76(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.55(1H,m,BzpipH-4),3.21(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.04(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.94-1.76(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-103.6；m/z:603[M+H]+(实测[M+H]+,603.1692,C31H27FN4O6S要求值[M+H]+603.1708)。
化合物468:N-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.32(1H,s,NH),8.97(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.50(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.41(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.16(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.68(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.50(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.23(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.07(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),6.96(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.69(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.89(3H,s,OCH3),3.85(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.55(1H,m,BzpipH-4),3.22-3.10(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.02(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.93-1.80(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；m/z:562[M+H]+。
化合物469:N-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.72(1H,s,NH),8.93(1H,m,pyH-6),8.54(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.44(1H,dd,J9.0,3.0Hz,N,O-pyH-4),8.10(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.88(1H,dt,J6.5,9.0Hz,C6H3F2H-6),7.68(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.40(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.23(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.06(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),7.00(1H,m,C6H3F2H-3或者H-5),6.90(1H,ddd,J11.0,8.5,2.0Hz,C6H3F2H-3或者H-5),4.67(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.77(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.42(1H,m,BzpipH-4),3.25-3.08(2H,m,BzpipH-2、H-6的2H),2.09(1H,m,BzpipH-3、H-5的1H),1.91-1.75(3H,m,BzpipH-3、H-5的3H)；19F nmr(CDCl3)δ-101.2,-106.5；m/z:568[M+H]+。
化合物470:6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,m,pyH-6),8.11(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.89(2H,dd,J9.0,5.0Hz,C6H4F的2H),7.63(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.34(2H,d,J8.5Hz,C6H4OCF3的2H),7.26(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),7.16(2H,d,J7.5Hz,C6H4OCF3的2H),6.31(1H,d,J8.0Hz,NH),4.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.13(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.52(2H,s,CH2C6H4OCF3),3.16(1H,tt,J12.0,3.5Hz,BzpipH-4),3.04(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.87-2.75(3H,m,pipH-2、H-6的2H,BzpipH-2、H-6的1H),2.17(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.79(2H,qd,J12.5,4.0Hz,BzpipH-3、H-5的2H),1.59(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-57.9,-102.6；m/z:649[M+H]+。
化合物471:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.12(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.89(dd,J9.0,5.0Hz,C6H4F的2H),7.63(1H,m,pyH-3),7.61(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.45(2H,d,J8.0Hz,C6H4CN的2H),7.27(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.36(1H,d,J7.5Hz,NH),4.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.13(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,pipH-4),3.56(2H,s,CH 2C6H4CN),3.17(1H,tt,J12.0,4.0Hz,BzpipH-4),3.04(1H,t,J12.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.85-2.74(3H,m,pipH-2、H-6的2H,BzpipH-2、H-6的1H),2.20(2H,dd,J11.5,9.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.11-1.95(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.80(qd,J12.5,4.0Hz,BzpipH-3、H-5的2H),1.60(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-102.6；m/z:590[M+H]+。
化合物472:N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.61(1H,s,NH),8.92(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.49(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.42(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.11(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.89(2H,dd,J9.0,5.0Hz,C6H4F的2H),7.69(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.44(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.27(2H,m,C6H4F的2H),7.23(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.06(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),4.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.96(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.17(1H,m,BzpipH-4),3.09(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.84(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.10(1H,d,J12.0Hz,BzpipH-3、H-5的1H),1.99(1H,d,J11.5Hz,BzpipH-3、H-5的1H),1.82(2H,m,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-102.2；m/z:586[M+H]+。
化合物473:N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.31(1H,s,NH),8.95(1H,m,pyH-6),8.45(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.38(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.14(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),8.02(2H,d,J9.0Hz,C6H4Ac的2H),7.89(2H,dd,J9.0,5.0Hz,C6H4F的2H),7.49(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.27(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),7.20(2H,d,J9.0Hz,C6H4Ac的2H),7.05(1H,d,J9.0Hz,N,O-pyH-3),4.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.01(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.17(1H,m,BzpipH-4),3.06(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.60(3H,s,COCH3),2.10(1H,d,J12.5Hz,BzpipH-3、H-5的1H),2.01(1H,d,J12.5Hz,BzpipH-3、H-5的1H),1.82(2H,qd,J12.5,4.0Hz,BzpipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-102.3；m/z:603[M+H]+(实测[M+H]+,603.1689,C31H27FN4O6S要求值[M+H]+603.1708)。
化合物474:6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.90(1H,m,pyH-6),8.13(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.91(2H,dd,J9.0,5.0Hz,C6H4F的2H),7.66(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.29(2H,t,J9.0Hz,C6H4F的2H),7.24(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.88(2H,d,J8.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),6.31(1H,d,J8.0Hz,NH),4.85(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.16(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.02(1H,m,pipH-4),3.83(3H,s,OCH3),3.48(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.19(1H,tt,J12.0,3.5Hz,BzpipH-4),3.07(1H,t,J12.0Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.90-2.77(3H,m,pipH-2、H-6的2H,BzpipH-2、H-6的1H),2.17(2H,dd,J11.5,10.0Hz,pipH-2、H-6的2H),2.03(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.81(2H,qd,J12.5,4.0Hz,BzpipH-3、H-5的2H),1.60(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-102.6；m/z:595[M+H]+。
化合物475:6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ8.88(1H,d,J2.0Hz,pyH-6),8.11(1H,dd,J8.5,2.0Hz,pyH-4),7.88(2H,dd,J9.0,5.0Hz,C6H4F的2H),7.62(1H,d,J8.0Hz,pyH-3),7.29-7.20(3H,m,C6H4F的2H,C6 H 4OCH3的1H),6.91-6.88(2H,m,C6 H 4OCH3的2H),6.79(1H,m,C6 H 4OCH3的1H),6.35(1H,d,J7.5Hz,NH),4.83(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.12(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.03(1H,m,pipH-4),3.81(3H,s,OCH3),3.49(2H,s,CH 2C6H4OCH3),3.16(1H,tt,J12.0,3.5Hz,BzpipH-4),3.04(1H,t,J11.5Hz,BzpipH-2、H-6的1H),2.88-2.74(3H,m,pipH-2、H-6的2H,BzpipH-2、H-6的1H),2.16(2H,t,J11.5Hz,pipH-2、H-6的2H),2.01(4H,m,pipH-3、H-5的2H,BzpipH-3、H-5的2H),1.78(2H,qd,J12.5,4.5Hz,BzpipH-3、H-5的2H),1.59(2H,m,pipH-3、H-5的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-102.6；m/z:595[M+H]+。
化合物476:N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺。1H nmr(CDCl3)δ9.87(1H,s,NH),8.89(1H,m,pyH-6),8.54(1H,d,J2.5Hz,N,O-pyH-6),8.44(1H,dd,J9.0,2.5Hz,N,O-pyH-4),8.06(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.68(2H,d,J9.0Hz,C6H4CN的2H),7.35(1H,d,J7.5Hz,pyH-3),7.25(2H,m,C6H4F的2H),7.22(2H,d,J8.5Hz,C6H4CN的2H),7.03(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),6.99(1H,d,J8.5Hz,N,O-pyH-3),3.83(2H,m,piz的2H),3.50(2H,s,CH 2C6H4F),3.42,3.41(2H,2d AB系统,J4.5Hz,piz的2H),2.55,2.53(2H,2d AB系统,J4.5Hz,piz的2H),2.40,2.38(2H,2d AB系统,J4.5Hz,piz的2H)；19F nmr(CDCl3)δ-115.2；m/z:537[M+H]+。
化合物491:N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺。化合物491如下制备：
步骤1
将6-氯哒嗪-3-羧酸(0.96g，6.2mMol)溶于二氯甲烷(20mL)中并用4-氨基-1-(4-氰基苄基)哌啶二盐酸盐(1.79g,6.2mMol)、HATU(2.37g,6.2mMol)和DIEA(3.6mL,3.3当量)处理。将反应混合物在RT搅拌3天。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。
将粗产物在硅胶上经快速色谱法纯化(用2%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26.(d,J=8.8Hz,1H),7.96(d,J=10.0Hz,1H,NH),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),4.02(m,1H),3.15(m,2H),2.81(m,2H),2.29(m,2H),2.12(m,2H)；m/z=356.05(M+H)+；m/z=354.11(M-H)+
步骤2
将步骤1的产物(109mg,0.306mMol)溶于CH3CN(3mL)中并用4-氟苄基哌嗪(1.2当量)、四丁基碘化铵(24mg)和DBU(100μl)处理。然后将反应混合物在82°C加热1.5小时。将反应混合物浓缩干燥并经硅胶径向色谱法纯化(用5%甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)得到化合物491。1H nmr(300MHz,CDCl3)δ7.94.(dd,J=9.6,1.4Hz,1H),7.84(d,J=8.3Hz,1H,NH),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.26-7.30(m,2H),6.92-7.02(m,3H),3.97(m,1H),3.73(m,4H),3.52(s,2H),3.49(s,2H),3.12(m,2H),2.77(m,2H),2.54(m,4H),2.20(m,2H),1.97(m,2H)；m/z=514.18(M+H)+；
为了在合成化合物125中使用，合成了1-(4-氟苄基)-2,2-二甲基哌嗪。向哌嗪-2-酮(0.500g,5.00mmol,1.0当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三苯甲基氯(1.533g,5.50mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌18小时，之后用CH2Cl2(50mL)稀释。将反应混合物用NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到4-三苯甲基哌嗪-2-酮，其为白色泡沫状物，其无需进一步纯化即可使用；1H nmr(CDCl3)7.48(6H,d,J7.5Hz,三苯甲基的6H),7.28(6H,m,三苯甲基的6H),7.18(3H,m,三苯甲基的3H),5.95(1H,m,NH),3.45(2H,宽单峰,氧代pip的2H),3.06(2H,s,氧代pip的2H),2.46(2H,宽单峰,氧代pip的2H)。将4-三苯甲基哌嗪-2-酮(0.405g,1.18mmol,1.0当量)在四氢呋喃(11mL)中的混悬液冷却至0°C并加入4-氟苄基溴(0.246g,0.16mL,1.30mmol,1.1当量)，接着加入氢化钠(0.057g，60%油中的混悬液,1.42mmol,1.2当量)。加入二甲基甲酰胺(3mL)，辅助溶解。将反应混合物在搅拌的同时温热至室温且保持14小时。加入额外的4-氟苄基溴(0.16mL,1.1当量)和氢化钠(0.057g,1.2当量)并将反应混合物在室温搅拌3小时并在60°C搅拌15小时。将反应混合物冷却并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机相用盐水(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(10→30%EtOAc-己烷,0→15分钟，然后30→70%EtOAc-己烷15→25分钟)得到4-三苯甲基哌嗪-2-酮，其为白色固体(0.374g,70%)；1H nmr(CDCl3)7.48(6H,d,J7.5Hz,3×C6H5的2H),7.28(6H,t,J7.5Hz,3×C6H5的2H),7.23-7.15(5H,m,C6H5的3×1H,C6H4F的2H),7.01(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),4.78(2H,s,CH2C6H4F),3.31(2H,t,J5.5Hz,氧代pip的2H),3.15(2H,s,氧代pip的2H),2.43(2H,m,氧代pip的2H)；m/z451[M+H]+。将4-三苯甲基哌嗪-2-酮(0.165g,0.367mmol,1.0当量)和二-叔丁基吡啶(0.097mL,0.440mmol,1.2当量)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液冷却至-78°C。加入三氟甲磺酸(0.074mL,0.440mmol,1.2当量)并将反应混合物在-78°C搅拌45分钟，之后加入甲基溴化镁(0.79mL，1.4M在甲苯中的溶液，1.100mmol,3.0当量)。将反应混合物在-78°C搅拌2小时并且历时2小时温热至0°C，之后用NH4Cl(3mL)淬灭。将反应混合物在NH4Cl(50mL)和CH2Cl2(70mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，之后减压浓缩。MPLC(10→30%EtOAc-己烷,5→18分钟)得到1-(4-氟苄基)-2,2-二甲基-4-三苯甲基哌嗪(0.126g,74%)，其为白色固体；m/z451[M+H]+。向1-(4-氟苄基)-2,2-二甲基-4-三苯甲基哌嗪(0.126g,0.272mmol,1.0当量)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中加入氯化氢(0.27mL，4M二噁烷溶液,1.086mmol,4.0当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时。加入另外的氯化氢(0.27mL，4M二噁烷溶液,1.086mmol,4.0当量)并将反应混合物在室温搅拌1小时，之后减压浓缩。将残留物用Et2O(2×10mL)研磨得到1-(4-氟苄基)-2,2-二甲基哌嗪，其为白色固体，将其真空干燥且无需进一步纯化即可使用；1H nmr(CD3OD)7.62(2H,m,C6H4F的2H),7.23(2H,t,J8.5Hz,C6H4F的2H),3.53(2H,s,piz的2H),3.44(4H,m,piz的4H),1.68(6H,s,C(CH3)2)；m/z223[M+H]+。偕-二甲基化合物的合成也通常描述于Xiao,K-J.；Luo,J-M.；Ye,K-Y.；Wang,Y.；Huang,P-Q.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,3037-3040中。
1-叔丁基氧基羰基-4-N-甲基氨基哌啶的合成
向1-叔丁基氧基羰基-4-氧代哌啶(0.45g，2.26mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入甲基胺(2.26mL，2M在四氢呋喃中的溶液,4.52mmol,2.0当量)。在室温平衡10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.72g,3.39mmol,1.5当量)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入罗谢尔盐(Rochelle’s salt)(20mL)并将反应混合物搅拌1小时，之后加入NaHCO3(50mL)。将有机相用CH2Cl2(2×100mL)萃取，合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到标题化合物，其为无色油状物；1H nmr(CDCl3)δ4.03(2H,m),2.79(2H,t,J12.0Hz),2.50(1H,tt,J12.0,3.0Hz),2.43(3H,s),1.85(2H,m),1.47(9H,s,),1.22(2H,m)；m/z:215[M+H]+。
4-N-甲基哌啶的偶联
向1-叔丁基氧基羰基-4-N-甲基氨基哌啶(0.136g，0.636mmol，1.0当量)和吡啶羧酸(0.231g，0.636mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中加入三乙胺(0.13mL,0.953mmol,1.5当量)，接着加入HATU(0.214g,0.636mmol,1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时，之后在EtOAc(100mL)和NaHCO3-水(1:1,100mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，之后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(010%MeOH-CH2Cl2)得到偶联物质(0.215g,61%)，其为白色泡沫状物；1H nmr(CDCl3)δ8.60(1H,s,pyH-6),7.92(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.80(1H,d,J9.0Hz,pyH-3或者pyH-6),7.67(1H,d,J9.0Hz,pyH-3或者pyH-4),6.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.63(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.23(1H,m,pipH-4),3.98(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.86(3H,s,OCH3),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.25(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.09(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),2.97(1H,m,pipH-2、H-3、H-5、H-6的1H),2.82(3H,宽单峰,NCH3),2.55(1H,m,pipH-2、H-3、H-5、H-6的1H),1.97(1H,m,pipH-2、H-3、H-5、H-6,BzpipH-3,H-5的1H),1.92-1.66(9H,m,pipH-2、H-3、H-5、H-6,BzpipH-3,H-5的9H),1.45(9H,s,C(CH3)3)；m/z:565[M+H]+。
1-叔丁基氧基羰基-3,3-二氟-4-苄基氨基哌啶的合成
1-叔丁基氧基羰基-3,3-二氟-4-氨基哌啶
向1-叔丁基氧基羰基-3，3-二氟-4-氧代哌啶(Synthonix，0.100g，0.426mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入苄基胺(0.070mL，0.638mmol,1.5当量)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.180g,0.851mmol,2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时，之后加入罗谢尔盐(2mL)并搅拌1小时。将反应混合物在NaHCO3(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(30→70%EtOAc-己烷)得到标题化合物(0.045g,32%)，其为无色油状物；1H nmr(CDCl3)δ7.33(4H,m,C6H5的4H),7.27(1H,m,C6H5的1H),4.02(1H,m),3.92(2H,s,CH 2C6H5),3.76(1H,m),3.32(1H,ddd,J21.5,14.0,4.5Hz),3.11(1H,m),2.97(1H,m),1.90(1H,m),1.67-1.59(1H,m),1.46(9H,s,C(CH3)3)；19F nmr(CDCl3)δ-109.0(dd,J243.0,115.5Hz),-119.5(d,J251.0Hz)；m/z:327[M+H]+。
1-叔丁基氧基-3,3-二氟-4-氨基哌啶
将氢氧代钯(约0.030g)加入至苄基氨基哌啶（0.045g，0.138mmol)在乙醇(3.0mL)中的溶液中。将烧瓶用氢气净化并将反应混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将烧瓶用氮气净化并将反应混合物经硅藻土滤过，用5%MeOH-CH2Cl2(4×5mL)洗脱。将滤液减压浓缩得到标题化合物，其为无色油状物，其无需纯化即可使用；
3,3-二氟-4-氨基哌啶与吡啶羧酸的偶联
向二氟氨基哌啶(0.035g，0.148mmol，1.0当量)和吡啶羧酸(0.055g，0.148mmol，1.0当量)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.031mL,0.222mmol,1.5当量)接着加入HATU(0.056g,0.148mmol,1.0当量)。将所得的黄色溶液在室温搅拌5小时，之后在EtOAc(100mL)和NaHCO3-水(1:1,100mL)之间分配。将有机相进一步用盐水(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，之后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。MPLC(0→10%MeOH-CH2Cl2)得到二酰胺(0.057g,67%)，其为白色泡沫状物；1H nmr(CDCl3)δ8.97(1H,s,pyH-6),8.17(1H,dd,J8.0,2.0Hz,pyH-4),7.93(2H,d,J9.5Hz,C6 H 4OCH3的2H),7.60(1H,d,J8.5Hz,pyH-4),7.07(1H,m,NH),6.94(2H,d,J9.0Hz,C6 H 4OCH3的2H),4.66(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),4.55(1H,m,pipH-2的1H),4.42(1H,m,pipH-2的1H),4.19(1H,m,pipH-4),3.90(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.87(3H,s,OCH3),3.52(1H,m,BzpipH-4),3.24(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.09(1H,m,BzpipH-2、H-6的1H),3.05-2.87(2H,m,pipH-6),2.04-1.99(2H,m,pipH-5,BzpipH-3,H-5的2H),1.91-1.67(4H,m,pipH-5,BzpipH-3,H-5的4H),1.46(9H,s,C(CH3)3)；m/z:587[M+H]+。
(顺式)-和(反式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
为了在合成如上所述的各种化合物中使用，(顺式)-和(反式)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯如以下方案中所述来制备：
实施例2-AMPK活性的增加
用酶联免疫吸附测定测定了化合物激活AMPK的能力。用于测量AMPL激活的试剂和操作为熟知的且针对AMPK激活测定的试剂盒为可商购得到的。针对化合物1-498的AMPK激活的EC50值示于下面的表2中，其中“A”为小于0.5μM；“B”为0.5-1μM；“C”为1-5μM；“D”为5-10μM；“E”为>10μM：
Claims (91)
1.具有以下结构式的化合物或者其药用盐、前药或者N-氧化物，或者其溶剂化物或者水合物，
其中
D1、D2和D3中的0或者1个为N，且其它独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C；
E为-R2、-C(O)NR1R2、-NR1R2或者-NR1C(O)R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，或者R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)，且R2为-C(O)Hca、-(C0-C3烷基)-Ar、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca；
每个R3独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN；
w为0、1、2或者3；
每个R4独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R4任选组合形成氧代，且不同碳上的两个R4任选组合形成-(C0-C4亚烷基)-桥；
x为0、1、2、3或者4；
J为不存在、-C(O)-、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-，其中R13选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)；
“B”表示的环系为不存在、亚芳基、亚杂芳基、
其中Y1和Y2各自为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N；p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6，或者“B”表示的环系为
其中Y1为N或者C且Y2为N、C或者CH，条件是Y1和Y2中的至少一个为N，“C”表示的环系为亚芳基或者亚杂芳基，p为0、1、2、3或者4，q为1、2、3或者4，且p和q的总和为1、2、3、4、5或者6；
T为H；-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-R23，其中R23为Het或者Ar且其中烷基的一个或者多个非相邻碳任选被-O-或者-S-替代；-(C0-C6烷基)-L-R7；-(C0-C6烷基)-NR8R9；-(C0-C6烷基)-OR10；-(C0-C6烷基)-C(O)R10；-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10或者
Q为-O-(C0-C3烷基)-、-S(O)2-、-L-或者(C0-C3烷基)-，其中-(C0-C3烷基)-的每个碳任选且独立取代有一个或者两个R16；
“A”表示的环系为杂芳基、芳基、环烷基或者杂环烷基；
每个R5独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、N3、-SF5、-NO2和-CN；且
y为0、1、2、3或者4；
其中
每个L独立选自-NR9C(O)O-、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)-NR9-、-NR9C(O)S-、-SC(O)NR9-、-NR9C(O)-、-C(O)-NR9-、-NR9C(S)O-、-OC(S)NR9-、-NR9C(S)-NR9-、-NR9C(S)S-、-SC(S)NR9-、-NR9C(S)-、-C(S)NR9-、-SC(O)NR9-、-NR9C(S)-、-S(O)0-2-、-C(O)O、-OC(O)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(O)S-、-SC(O)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-OC(O)O-、-SC(O)O-、-OC(O)S-、-SC(S)O-、-OC(S)S-、-NR9C(NR2)NR9-、-NR9SO2-、-SO2NR9-和-NR9SO2NR9-，
R6、R7、R8和R10各自独立选自H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-NR9-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-O-(C0-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)-(C0-C6烷基)和-(C0-C6烷基)-S(O)0-2-(C0-C6烷基)，
每个R9独立选自-H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)和-C(O)O-(C1-C4烷基)，
每个Ar为任选取代的芳基，
每个Het为任选取代的杂芳基，
每个Cak为任选取代的环烷基，
每个Hca为任选取代的杂环烷基，且
每个烷基为任选取代的。
2.权利要求1的化合物，其中D1、D2和D3独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C。
3.权利要求1的化合物，其中D1为N且D2和D3独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C；或者D3为N且D1和D2独立为CH或者被w个R3中的一个取代的C。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，具有以下结构式
其中E为-R2、-C(O)NR1R2、-NR1R2或者-NR1C(O)R2，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca，或者R1为H、-(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)或者-C(O)O-(C1-C4烷基)；且R2为-(C0-C3烷基)-Ar、-(C0-C3烷基)-Het、-(C0-C3烷基)-Cak或者-(C0-C3烷基)-Hca。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中两个R4一起形成氧代。
6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中不同碳上的两个R4形成-(C0-C4亚烷基)-桥。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中两个R4为(C1-C6烷基)。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中x为0。
9.权利要求1-3中任一项的化合物，其中“B”表示的环系为亚芳基或者亚杂芳基。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，其中“B”表示的环系为不存在。
11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中“B”表示的环系为
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中J为-NR13-或者-NR13C(O)-。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中J为-C(O)NR13-或者-C(O)-。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中J为不存在。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为取代有至少一个氟的Hca。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为取代有-C(O)-R22、-S(O)2-R22、-C(O)-Cak、-CH2-Cak、-CH(CH3)-R22、-C(CH3)2-R22、-CH(C(O)-O(C1-C4烷基))Het的Hca，其中R22为Ar或者Het。
17.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成Hca。
18.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R2为-(C0-C3烷基)-Ar或者-(C0-C3烷基)-Het。
19.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R2为-Cak。
20.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中J为不存在、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-；且“B”表示的环系为亚芳基、亚杂芳基或者不存在。
21.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
22.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中Y为N、C、CF或者CH。
23.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中J为不存在、-NR13-、-NR13C(O)-或者-C(O)NR13-。
24.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
25.前述权利要求中任一项的化合物，其中T为
26.前述权利要求中任一项的化合物，其中T为
其中每个R30独立选自-F、-Cl、-Br、-C(O)-NH2、C(O)N(烷基)2、NHCO烷基、NHCO环烷基、N(烷基)2、NH2、-SH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-NO2、-SF5、-N3、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、杂环烷基、杂芳基和氰基，其中每个R33为烷基、卤代烷基或者环烷基。
27.权利要求1-24中任一项的化合物，其中T为H、C(O)-(C1-C6烷基)或者(C1-C6烷基)。
28.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
29.权利要求1-27中任一项的化合物，具有以下结构式
30.权利要求29的化合物，具有以下结构式
31.权利要求30的化合物，其中所述
部分为
32.权利要求30的化合物，其中所述
部分为
33.权利要求30的化合物，其中所述
部分为
34.权利要求30的化合物30，其中所述
部分为
35.权利要求30的化合物，其中所述
部分为
36.权利要求30的化合物，其中所述
部分为
37.权利要求31-36中任一项的化合物，其中所述T
部分为
38.权利要求37的化合物，其中R17为取代有0、1或者2个R30的苯基，且所述
部分为取代有0、1或者2个R30的苯基。
39.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中X1、X2、X3和X4中的一个为N，且其它独立为取代有w个R3基团中的一个的CH或者C。
40.权利要求39的化合物，其中X1为N且X2、X3和X4独立为取代有w个R3基团中的一个的CH或者C。
41.权利要求1-27中任一项的化合物，具有以下结构式
42.权利要求1-27中任一项的化合物，具有以下结构式
43.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中E1为不存在、-C(O)-、-C(O)NR1-或者-NR1C(O)-；z为0或者1；Y3为N、C或者CH且Y4为N、C或者CH；Q和G各自独立为单键、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、-CH2CH2-、L、-L-C(R16)2-、-O-(C0-C3烷基)，其中所述(C0-C3烷基)与“A”表示的环系或者R17连接，或者Q和G各自独立为-S(O)2-；v为0、1、2、3或者4；每个R15独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代；且R17为Het或者Ar。
44.权利要求1-42中任一项的化合物，具有以下结构式
其中“C”表示的环系为单环亚芳基或者亚杂芳基，或者与杂环烷基稠合的单环亚芳基；E1为不存在、-C(O)-、-C(O)NR1-或者-NR1C(O)-；Q和G各自独立为单键、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、-CH2CH2-、L、-L-C(R16)2-、-O-(C0-C3烷基)，其中(C0-C3烷基)与“A”表示的环系或者R17连接，或者Q和G各自独立为-S(O)2-；v为0、1、2、3或者4；每个R15独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代；且R17为Het或者Ar。
45.权利要求1-42中任一项的化合物，具有以下结构式
其中E1为不存在、-C(O)-、-C(O)NR1-或者-NR1C(O)-；z1为0或者1；z2为0或者1；Y5为N、C或者CH；且Y6为N、C或者CH；Q和G各自独立为单键、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、-CH2CH2-、L、-L-C(R16)2-、-O-(C0-C3烷基)，其中(C0-C3烷基)与“A”表示的环系或者R17连接，或者Q和G各自独立为-S(O)2-；v为0、1、2、3或者4；每个R15独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代；且R17为Het或者Ar。
46.权利要求1-42中任一项的化合物，具有以下结构式
其中E1为不存在、-C(O)-、-C(O)NR1-或者-NR1C(O)-；z为0或者1；Y4为N或者CH；Q和G各自独立为单键、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、-CH2CH2-、L、-L-C(R16)2-、-O-(C0-C3烷基)，其中(C0-C3烷基)与“A”表示的环系或者R17连接，或者Q和G各自独立为-S(O)2-；v为0、1、2、3或者4；每个R15独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代；且R17为Het或者Ar。
47.权利要求1-42中任一项的化合物，具有以下结构式
其中Y4为N或者CH，E1为不存在、-C(O)-、-C(O)NR1-或者-NR1C(O)-；z为0或者1；Y4为N或者CH；Q和G各自独立为单键、-CH2-、-C(H)(R16)-、-C(R16)2-、-CH2CH2-、L、-L-C(R16)2-、-O-(C0-C3烷基)，其中(C0-C3烷基)与“A”表示的环系或者R17连接，或者Q和G各自独立为-S(O)2-；v为0、1、2、3或者4；每个R15独立选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6卤代烷基)、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak、-(C0-C6烷基)-Hca、-(C0-C6烷基)-L-R7、-(C0-C6烷基)-NR8R9、-(C0-C6烷基)-OR10、-(C0-C6烷基)-C(O)R10、-(C0-C6烷基)-S(O)0-2R10、-卤素、-NO2和-CN，且同一碳上的两个R15任选组合形成氧代；且R17为Het或者Ar。
48.权利要求30-37和43-47中任一项的化合物，其中所述-G-R17部分为
取代有0、1或者2个R30的单环杂环烷基、取代有0、1或者2个R30的单环杂芳基；单环杂芳基甲基-，其中所述杂芳基取代有0、1或者2个R30；或者单环杂芳基氧基-，其中所述杂芳基取代有0、1或者2个R30；
其中每个R30独立选自卤素、未取代的(C1-C6烷氧基)、-(C1-C6卤代烷氧基)、-SH、-S(未取代的C1-C6烷基)、-S(C1-C6卤代烷基)、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(未取代的C1-C4烷基)、-N(未取代的C1-C4烷基)2、-N3、-SF5、-C(O)-NH2、C(O)NH(未取代的C1-C4烷基)、C(O)N(未取代的C1-C4烷基)2、-C(O)OH、C(O)O(未取代的C1-C6烷基)、-(NH)0-1SO2R33、-(NH)0-1COR33、任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂环烷基和任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的杂芳基，其中每个R33为(未取代的C1-C6烷基)、(C1-C6卤代烷基(未取代的C3-C8环烷基)或者任选取代有(未取代的C1-C6烷基)的(C3-C8杂环烷基)。
49.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
50.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
51.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C。
52.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中“C”表示的环系为亚杂芳基(例如，单环亚杂芳基)，且X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C。
53.前述权利要求中任一项的化合物，具有以下结构式
其中X1、X2、X3和X4中的一个或者两个为N，且其它为CH或者被w个R3中的一个取代的C。
54.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为H。
55.前述权利要求中任一项的化合物，其中w为0。
56.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物不为：
5-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氯苄基)吡咯烷-3-基)-5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；或者
5-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
57.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
N-(4-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
吡啶-2,5-二基二((4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮)；
N-(1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-N5-(3-苄基苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
N-(4-((4-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(环己烷羰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(苯甲酰基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-3-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-苄基苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基-N-(4-苯基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基-N-(3-苯基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(苯基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-((8-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)苄腈；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-(苄基氧基)苯基)吡啶-3-基)甲酮；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(2-苯基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-硝基苯基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(3-苯氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
(6-(3-(苄基氧基)苯基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
N-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(4-氰基苯基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-三氟甲基苯基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-苯甲酰基苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-苄基氧基苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(4-甲氧基苯基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(6-(4-苄基苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
4-((2-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)苄腈；
N-(4-(3-氰基苯基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(6-(3-苯基苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶-3-基)甲酮；
(6-(4-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
(6-(4-(氰基苄基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
(6-(4-苯基苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
N5-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(1H-吡咯-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
(6-(3-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
N5-(1-(4-氰基苄基)-1H-吡唑-4-基)-N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
(6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
(6-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-甲酰氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
N-(4-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(6-(4-(4-氰基苄基氨基甲酰基)苯基氨基)吡啶-3-基)(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)甲酮；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氟-3-甲基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(3-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(3-氰基苯氧基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(3-甲氧基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(3-甲基苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(吡啶-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(4-(噻吩-3-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-(6-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
反式-N-(4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
吡啶-2,5-二基二((4-苄基哌嗪-1-基)甲酮)；
6-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)烟酰胺；
5,5'-(哌嗪-1,4-二基二(氧代亚甲基))二(N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺)；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-苯甲酰基哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-新戊酰基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N2,N6-二(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2,6-二甲酰胺；
N2,N6-二(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2,6-二甲酰胺；
(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)甲酮；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(环己烷羰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(4-苯乙基哌嗪-1-基)(5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲酮；
(4-异丙基哌嗪-1-基)(6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)甲酮；
吡啶-2,5-二基二((4-苯乙基哌嗪-1-基)甲酮)；
(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲酮；
(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)甲酮；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(4-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酸乙酯；
N-(4-(4-氰基苄基)环己基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
顺式-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(顺式-3-氟哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(顺式-3-氟-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N5-(联苯-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N5-(联苯-3-基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-苯基吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-苄基苯基氨基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(联苯-4-基氨基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(2-(4-氰基苯基)丙-2-基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(3-苯氧基苯基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(4-苯氧基苯基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(联苯-3-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-苄基-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(4'-氰基联苯-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(4'-甲氧基联苯-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-(4-氰基苄基)吡咯烷-3-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-苯基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(顺式-1-(4-氯苄基)-3-氟哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氰基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(4-氰基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(2-苯基丙-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(氟(4-氟苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氯苯基)哌啶-4-基氨基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氨基甲酰基苄基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N2-(2-(4-氰基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-N5-(4-氟苄基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-N5-(2-(4-氟苯氧基)乙基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
N-(顺式-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(反式-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(2-(4-氟苄基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-3-(5,20-二氧代-24-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-7,10,13,16-四氧杂-4,19-二氮杂二十四-1-炔基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-N5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((反式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((反式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)联苯-4-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((反式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-(5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
1-(4-氰基苄基)-N-(5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-((S)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(4-氟苯氧基)烟酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-甲氧基苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-甲氧基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-甲氧基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲酮；
4-(1-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-基氧基)苄腈；
(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)(6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲酮；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基-3-氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氨基甲酰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-叠氮基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
6-(4-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(异丙基磺酰基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((反式)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((反式)-3-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((反式)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((反式)-3-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(环丙基磺酰基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(环丙烷羰基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(乙基磺酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6-(4-氟苯基磺酰基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N2,N5-二(1-苄基哌啶-4-基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-((反式)-4-(4-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-((1R,3r,5S)-3-(4-氰基苯氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(6-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)吡啶-3-甲酰基)哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯；
5-(4-(4-氰基苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(2-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-3-(5,21-二氧代-25-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-8,11,14,17-四氧杂-4,20-二氮杂二十五烷基)-5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-((S)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(对甲苯基氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(3,5-二氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(3,5-二氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(2-(4-氟苯氧基)乙基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苄基氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-5-(3-(4-氟苄基氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)-5-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((1s,4s)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-((顺式)-4-(4-氟苯氧基)环己基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(3,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺；
4-(6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-吗啉代苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
N-((反式)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((反式)-3-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-((反式)-3-氟-1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((反式)-3-氟-1-(4-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((反式)-1-(4-氰基-3-氟苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(噁唑-4-基甲基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-(4-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(二甲基氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(17-氧代-20-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十碳酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(甲基硫基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-硝基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
1-(4-氰基苄基)-4-(5-(4-(4-(甲基亚硫酰基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰氨基)哌啶1-氧化物；
5-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-5-(4-(4-吗啉代苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(2-乙酰氨基-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(2-氨基-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N3,N6-二(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)哒嗪-3,6-二甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基-2-(甲基磺酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基-2-(17-氧代-21-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10,13-四氧杂-16-氮杂二十一碳酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氨基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-乙酰氨基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(4-(4-氰基苯氧基)环己基)烟酰胺；
5-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(14-氧代-18-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧杂-13-氮杂十八碳酰氨基)苄基)哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
5-(4-(4-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(5-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基氨基甲酰基)-2-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯；
N-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苯基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(噻吩-2-羰基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-((3S,4R)-3-氟-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((3S,4R)-3-氟-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(3-乙酰氨基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯氧基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-乙酰基苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-((顺式)-4-(4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基-3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(环丙烷磺酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(环丙烷磺酰氨基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((反式)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-(三氟甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((3R,4R)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((3S,4S)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((顺式)-1-(4-氰基苄基)-3-氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
6-(4-(4-(环丙烷羰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-((顺式)-3-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯基磺酰基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-氟苯基磺酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(6-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)吡啶-3-基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-甲基烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(环丙基磺酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-乙酰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(异丙基磺酰基)苯基)哌嗪-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-5-(4-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)哌啶-1-羰基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)烟酰胺；
N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；
N-(6-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-基)-6-(4-(4-(五氟硫烷基)苯氧基)哌啶-1-羰基)烟酰胺；或者
N-(1-(4-氰基苄基)-3,3-二氟哌啶-4-基)-6-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-羰基)烟酰胺，
或者其药用盐或者N-氧化物，或者其溶剂化物或者水合物。
58.药物组合物，包含：
至少一种药用载体、稀释剂或者赋形剂；以及
前述权利要求中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物，或者其溶剂化物或者水合物。
59.用于在细胞中激活AMPK通道的方法，该方法包括
使所述细胞与有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
60.用于在细胞中增加脂肪酸氧化作用的方法，该方法包括
使所述细胞与有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
61.用于在细胞中降低糖原浓度的方法，该方法包括
使所述细胞与有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
62.用于在细胞中增加葡萄糖摄取的方法，该方法包括
使所述细胞与有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
63.用于在受试者中降低甘油三酯水平方法，该方法包括
对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
64.用于在受试者中治疗II型糖尿病的方法，该方法包括
对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
65.用于在受试者中治疗或预防动脉粥样硬化或心血管疾病的方法，该方法包括
对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
66.用于在细胞中上调神经酰胺酶的功能的方法，该方法包括
使所述细胞与有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
67.用于在细胞中降低神经酰胺浓度的方法，该方法包括
使所述细胞与有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
68.用于在受试者中治疗或预防其中细胞增殖不足或需要细胞增殖的障碍的方法，该方法包括
对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
69.用于在受试者中治疗或预防或与升高的神经酰胺水平有关的疾病的方法，该方法包括
对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
70.用于在受试者中治疗或者改善与氧化应激、线粒体功能障碍、自由基损伤和/或者代谢无效率相关的障碍或者病症的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
71.用于在受试者中治疗或者改善线粒体功能障碍的病症的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
72.用于在受试者中治疗或者改善病症的方法，所述病症选自运动不耐受、慢性疲乏综合征、肌无力、肌阵挛、肌阵挛癫痫、卡恩斯-塞尔综合征、利氏病、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症-中风(MELAS)综合征以及中风样发作，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
73.用于在受试者中增加代谢效率的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
74.用于在有此需要的受试者中增加纤维氧化能力、耐久性、需氧工作负荷或者它们的任何组合的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
75.用于在有此需要的受试者中改善运动效率、运动耐久性和/或者运动表现的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
76.用于在有此需要的受试者中模拟运动效应的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
77.用于在有此需要的受试者中治疗或者改善病症的方法，所述病症选自低氧状态、心绞痛、继发于冠状血管阻塞的冠状局部缺血和器官损伤、间歇性跛行、多发性脑梗死性痴呆、心肌梗塞、中风、高原病和心力衰竭包括充血性心力衰竭，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
78.用于在有此需要的受试者中治疗或者改善肌肉营养不良状态的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
79.用于在受试者中治疗或者改善病症的方法，所述病症选自杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良和弗里德希氏共济失调，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
80.用于增加肌纤维的氧化能力的方法，所述方法包括使所述肌纤维与权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
81.用于在有此需要的受试者中降低氧化应激的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
82.用于在有此需要的受试者中降低自由基损伤的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
83.用于在有此需要的受试者中治疗或者改善障碍或者病症的方法，所述障碍或者病症选自神经障碍、低氧症、局部缺血、缺血再灌注损伤、心肌缺血或者梗塞形成、脑血管意外、手术性局部缺血、创伤性出血、复苏损伤、脊髓损伤、炎性疾病、自身免疫性疾病、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕茨病、亨廷顿舞蹈病、威尔逊病、糖尿病血管病变、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、瘤形成、克罗恩病、炎性肠病、胰腺炎以及年龄相关病症，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
84.用于在有此需要的受试者中治疗或者改善神经障碍的方法，所述神经障碍与线粒体功能降低、氧化应激或者两者都相关，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
85.用于在细胞中降低氧化应激的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
86.用于在细胞中降低自由基损伤的方法，所述方法包括使所述细胞与权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物接触。
87.用于在有此需要的受试者中治疗炎性病症或者作用的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
88.用于在有此需要的受试者中治疗肺部炎症的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
89.用于在有此需要的受试者中治疗器官炎症的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
90.用于在有此需要的受试者中治疗肾或者肝炎症的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
91.用于在有此需要的受试者中治疗巨噬细胞相关的炎症的方法，所述方法包括对所述受试者给予有效量的权利要求1-57中任一项的化合物或者其药用盐或者N-氧化物或者其溶剂化物或者水合物、或者有效量的权利要求58的组合物。
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