JP2023544026A - Ａｍｐｋ活性化因子及びその使用方法 - Google Patents

Ａｍｐｋ活性化因子及びその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023544026A
JP2023544026A JP2023519629A JP2023519629A JP2023544026A JP 2023544026 A JP2023544026 A JP 2023544026A JP 2023519629 A JP2023519629 A JP 2023519629A JP 2023519629 A JP2023519629 A JP 2023519629A JP 2023544026 A JP2023544026 A JP 2023544026A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydroxy
halo
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023519629A
Other languages
English (en)
Inventor
ポリーヌ・リメル
ディーター・シュモール
ヤニス・ハラ
Original Assignee
バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド filed Critical バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド
Publication of JP2023544026A publication Critical patent/JP2023544026A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Abstract

本開示は、ＡＭＰＫ活性化因子を使用して、血液障害に関連する特定の症状及び障害を処置又は予防するための方法に関する。上記方法における使用のための、ＡＭＰＫ活性化因子を含む医薬組成物も開示される。

Description

５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化する化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、及び異常ヘモグロビン症のような血液障害を処置又は予防するための方法が本明細書において開示される。
背景
５’ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、哺乳動物細胞及び器官における全体のエネルギーレベルのセンサーである。ＡＭＰＫは、例えば代謝ストレス、ホルモン、又は栄養シグナル伝達経路により誘導される、細胞内ＡＭＰ／ＡＴＰ比の増加により活性化される（非特許文献１）。活性化された場合、ＡＭＰＫは、ＡＴＰを消費する代謝経路（例えば、脂肪細胞における脂肪酸合成、肝臓におけるコレステロール合成、及びβ－細胞におけるインスリン分泌）をブロックし、そしてＡＴＰを産生する代謝経路（例えば、様々な組織における脂肪酸吸収及びβ－酸化、心臓における解糖並びに骨格筋におけるミトコンドリアの新生）を活性化する。ＡＭＰＫはまた、エネルギー代謝に参加する遺伝子の転写を調節し、エネルギーを促進する代謝制御をもたらす（Ｖｉｏｌｌｅｔら）。さらに、ＡＭＰＫは、細胞増殖、細胞周期の進行、及び細胞骨格の構造化のような非代謝プロセスの調節に参加する（非特許文献２）。ＡＭＰＫの活性化は、多くの生物系におけるエネルギーストレスに対する適応応答であるが、ＡＭＰＫは、生理的機能の維持において及び病態生理的条件に対する適応について重要な役割を果たす。さらに、ＡＭＰＫは、インビトロでマウス及びヒトマクロファージにおいて、抗炎症性機能的表現型に対してマクロファージ分極を促進することにより抗炎症性効果を促進することが報告された（非特許文献３）。ＡＭＰＫは、２α、２β及び３γサブユニットの全ての可能な組み合わせに基づく１２の既知のアイソフォームから構成される３つのサブユニットのαβγ三量体である。５’ＡＭＰ及び薬理学的小分子ＡＭＰＫ活性化因子を含むＡＭＰＫの活性化因子は、γサブユニットにおけるＣＢＳ部位及びＡＤＡＭ部位、又はαサブユニットとβサブユニットとの間にある「アロステリック薬物及び代謝物」結合部位に結合する（非特許文献４）。ＡＭＰＫは、ＡＤＡＭ部位に結合する活性化因子により、及びα－サブユニットのＴｈｒ１７２のリン酸化の両方により活性化され得る。ＡＤＡＭ部位へのＡＭＰＫ結合の薬理学的活性化因子は、β１－サブユニットを含有するか（β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子又は選択的β１－ＡＭＰＫ活性化因子）又はβ１－サブユニットもしくはβ２－サブユニットのいずれかを含有する（パン選択的（ｐａｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）ＡＭＰＫ活性化因子）ＡＭＰＫアイソフォームを選択的に活性化することが知られている。
鎌状赤血球貧血とも呼ばれる鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、最も一般的な一遺伝性疾患の１つであり、毎年３３０，０００人の罹患した個体が世界中で生まれる（非特許文献５）。これは、ヘモグロビンのβ－グロビンサブユニットの位置６におけるグルタミン酸のバリンでの置換の結果である。この変異体β－グロビンサブユニットの存在は、低酸素条件下で赤血球において重合する異常ヘモグロビンＳ（ＨｂＳ）の生成をもたらし、これが血流レオロジーに影響を及ぼし、そして最終的には血管閉塞性発作及び末期臓器障害に至る（非特許文献６）。赤血球における酸化的ストレスも増強され、そして溶血を引き起こし（非特許文献７）、そして単球及び炎症促進性マクロファージを含む炎症が組織及び血液中で増悪し、そして臓器障害プロセスに参加する（非特許文献８；及び非特許文献９）。
増加した胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）は、内在性でも薬物誘導でも、赤血球中におけるＨｂＳの濃度の希釈による赤血球鎌状化防止及びＨｂＳの重合の阻害により、ＳＣＤの症状及び合併症を寛解させるということが報告された（非特許文献１０）。ヒドロキシ尿素（ＨＵ）は米国食品医薬品局がＳＣＤを有する成人における使用について承認した唯一のＨｂＦ誘導剤であるが（非特許文献１１）、５０％までの患者は、ＨＵでの臨床的改善を経験しない。ＨＵに対するＨｂＦ誘導応答のこの可変性はなお調査中である（非特許文献１２）。赤血球におけるＨｂＦを増加させることもまた、β－サラセミアを含む他のβ－異常ヘモグロビン症の臨床症状を処置するために有益である（非特許文献１３）。最後に、ＳＣＤにおける炎症及び酸化的ストレスを減少させることは、患者において有益な臨床効果をもたらす（非特許文献１４）。
ＦＯＸＯ３は、ＣＤ３４＋赤血球細胞において過剰発現されるか又は活性化された場合にＨｂＦを増加させる原因であると仮定される転写因子フォークヘッドボックスＯ－３である（非特許文献１５）。ＦＯＸＯ３は、フォークヘッド／ウイングドヘリックスボックス遺伝子において、進化的に保存された転写因子であるタンパク質のグループＯ（ＦｏｘＯ）ファミリーである。ＦＯＸＯ転写因子は多くの重要な細胞機能を統合し、そして元々インスリン関連遺伝子の制御因子として同定された。ＦＯＸＯ転写因子は、基質及びエネルギー代謝、タンパク質ターンオーバー、細胞生存、酸化的ストレス、タンパク質恒常性、アポトーシス及び細胞死、細胞周期制御、代謝プロセス、免疫、炎症及び幹細胞維持を含む生物学的プロセスに関与する遺伝子を調節する（非特許文献１６；及び非特許文献１７）。特に、ＦＯＸＯ３はマウス造血幹細胞及び機能の維持に必要である（非特許文献１８；及び非特許文献１９）。
さらに、ＦＯＸＯ３は赤血球最終成熟の主要なメディエーターであり、赤血球生成の初期段階における細胞周期を調節し、そして後期におけるＲＯＳ調節、除核及びミトコンドリアクリアランスに不可欠である（非特許文献２０；及び非特許文献２１）。この文脈において、ＦＯＸＯ３の調節は、特に異常ヘモグロビン症について報告された赤血球系の障害に影響を及ぼすかもしれない（非特許文献２２；非特許文献２３；及び非特許文献２４）。サーチュイン１（Ｓｉｒｔ１）は、酵母におけるＮＡＤ依存性タンパク質サイレント・インフォメーション・レギュレーター（ｓｉｌｅｎｔ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）２のホモログであり、そしてヒストン及び他のタンパク質の脱アセチル化酵素である。Ｓｉｒｔ１によるＦＯＸＯ３の脱アセチル化は、多くの細胞及び組織においてＦＯＸＯ３の重要な調節性制御機序である（非特許文献２５）。造血幹細胞（ＨＳＣ）における脱アセチル化酵素Ｓｉｒｔ１の除去により増加したＦＯＸＯ３のアセチル化は、骨髄系細胞系譜に偏った不完全な系統特化及び老齢ＨＳＣに似た表現型を生じる（非特許文献２６）。
分化するヒトＣＤ３４＋赤血球細胞におけるインビトロ研究は、ｓｈＲＮＡ送達によるＦＯＸＯ３の減少は、ＨｂＦの発現を減少させ、そして逆に、ＦＯＸＯ３の過剰発現はこれらの細胞におけるＨｂＦ発現を増加することを示した。ＡＭＰＫがＦＯＸＯ３をリン酸化し、そして活性化し、そしてメトホルミンを使用して細胞ＡＭＰを増加させ、そしてＡＭＰＫを間接的に活性化してＨｂＦ発現を増加させるということが理論化された（非特許文献２７）。
Ｖｉｏｌｌｅｔら Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ、２０１０．４５（４）：ｐ．２７６－９５ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ、２０１１．１０８（１４）：ｐ．５８４９－５４ Ｓａｇ、Ｄ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００８．１８１（１２）：ｐｐ．８６３３－４１ Ａｌｅｄａｖｏｏｄら、Ｊ Ｃｈｅｍ Ｉｎｆ Ｍｏｄｅｌ、２０１９．５９（６）：ｐ．２８５９－２８７０． Ｐｉｅｌ，Ｆ．Ｂ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、２０１３．３８１（９８６１）：ｐ．１４２－５１． Ｂａｒａｂｉｎｏら Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ、２０１０．１２：ｐ．３４５－６７． Ｖｏｎａ、Ｒ．ら、Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ （Ｂａｓｅｌ）、２０２１．１０（２） Ｖａｎ Ｂｅｅｒｓ、Ｅ．Ｊ．ら、Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ、２０１５．１１６（２）：ｐ．２９８－３０６ Ａｌｌａｌｉ、Ｓ．ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、２０２０．１０５（２）：ｐ．２７３－２８３ Ｐｉｅｌら Ｌａｎｃｅｔ、２０１３．３８１（９８６１）：ｐ．１４２－５１． Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ、Ｍ．Ｈ．ら、ＪＡＭＡ、２００３．２８９（１３）：ｐ．１６４５－５１． Ｐｌａｔｔら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００８．３５８（１３）：ｐ．１３６２－９． Ｙｅ、Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ、２０１６．１１３（３８）：ｐ．１０６６１－５． Ｋａｔｏ、Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ、２０１８．４：ｐ．１８０１０ Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１８．１３２（３）：ｐ．３２１－３３３． Ｍｏｒｒｉｓ、Ｂ．Ｊ．ら、Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ、２０１５．６１（６）：ｐ．５１５－２５ Ｓｔｅｆａｎｅｔｔｉ、Ｒ．Ｊ．ら、Ｆ１０００Ｒｅｓ、２０１８．７． Ｙａｌｃｉｎ、Ｓ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００８．２８３（３７）：ｐ．２５６９２－２５７０５ Ｒｉｍｍｅｌｅ、Ｐ．ら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐ、２０１５．１６（９）：ｐ．１１６４－７６ Ｍａｒｉｎｋｏｖｉｃ、Ｄ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、２００７．１１７（８）：ｐ．２１３３－４４ Ｌｉａｎｇ、Ｒ．ら、ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ、２０１５．１１（１０）：ｐ．ｅ１００５５２６ Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１８．１３２（３）：ｐ．３２１－３３３ Ｐｏｕｒｆａｒｚａｄ、Ｆ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ、２０１３．４（３）：ｐ．５８９－６００ Ｆｒａｎｃｏ、Ｓ．Ｓ．ら、２０１４．９９（２）：ｐ．２６７－７５ Ｇｉａｎｎａｋｏｕ、Ｍ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４．３０５（５６８２）：ｐ．３６１ Ｒｉｍｍｅｌｅ、Ｐ．ら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ．２０１４ Ｊｕｌ ８；３（１）：４４-５９ Ｚｈａｎｇ、Ｙ．ら、Ｂｌｏｏｄ、２０１８．１３２（３）：ｐ．３２１－３３３。
従って、新しいＨｂＦ誘導薬物が至急必要とされている。驚くべきことに、我々は、以下の明細書において、β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子及びパン－ＡＭＰＫ活性化因子が、除核により測定して最終分化に影響を及ぼすことなく、分化ヒト系統赤血球細胞におけるＨｂＦの発現を増加させることを見出し、そして実証された。さらに、アイソフォームβ１は、β２と比較してヒト骨髄における赤血球系において優勢であり、β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子を、β２を表出する他の細胞系統又は組織を潜在的に活性化するパン－ＡＭＰＫ活性化因子と比較して赤血球系に対してより特異的にする。赤血球系においてＨｂＦを誘導するβ１－選択的ＡＭＰＫ活性化の利益の裏付けとして、我々は、β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子が、除核により測定して最終分化に影響を及ぼさず、かつインビボで貧血を引き起こさないことを示す。さらに、β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、マクロファージ分極、及び鎌状赤血球症病態生理の主要な構成要素である炎症性応答の減少を生じる可能性のある抗炎症性Ｍ１表現型への分化を促進することにより高炎症性応答を引き起こすことを示される。最後に、我々は、鎌状赤血球症において存在する酸化的ストレスから保護する可能性のあるヒトＣＤ３４陽性細胞においてＡＭＰＫを活性化することによるｎｒｆ２酸化的ストレス応答の活性化を示す。
発明の要旨
一態様において、本出願は異常ヘモグロビン症を処置する方法に関し、該方法は、有効量の選択的５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、異常ヘモグロビン症は、β－サラセミア及び鎌状赤血球症（ＳＣＤ）から選択される。
いくつかの実施形態において、ＡＭＰＫ活性化因子は、β２－ＡＭＰＫの活性化又はβ１－ＡＭＰＫ及びβ２－ＡＭＰＫの両方の活性化（パン活性化）と対比してβ１－ＡＭＰＫのより選択的な活性化因子であるβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子である。いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、β２－ＡＭＰＫと比較してβ１－ＡＭＰＫについて少なくとも約１０倍選択的な活性化、少なくとも約５０倍選択的な活性化、少なくとも約１００倍の活性化、少なくとも約３００倍選択的な活性化、又は少なくとも約５００倍選択的な活性化を有し得る。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、約１００ｎＭ又はそれ以下の、β１－ＡＭＰＫの活性化についてのＥＣ５０（完全な活性化に必要な最大半量濃度）を有する。他の実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、β１－ＡＭＰＫの活性化について約５０ｎＭ又はそれ以下のＥＣ５０を有する。他の実施形態では、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、β１－ＡＭＰＫの活性化について約１０ｎＭ又はそれ以下のＥＣ５０を有する。ＥＣ５０値は、Ｓｃｈｍｏｌｌら（Ｈｅｐａｔｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ，２０２０；Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．７、ｐｐ．１０５６－１０７２）において行われた酵素アッセイに従って決定され得る。
いくつかの実施形態において、β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＡＭＰＫの活性を、ベースライン活性（ＡＭＰＫのα－サブユニットの自己リン酸化又はペプチドもしくはタンパク質基質のリン酸化により測定して）を超えて５０％又はそれ以上増加させる。他の実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＡＭＰＫの活性を、ベースライン活性を超えて１００％又はそれ以上増加させる。他の実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＡＭＰＫの活性を、ベースライン活性を超えて１５０％又はそれ以上増加させる。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）：
Figure 2023544026000002
 の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中、
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１、２，４－オキサジアゾール－３－イル、又は１Ｈ－テトラゾール－５－イルであり；
ＲＡはＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ及びＲＣは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり、ここでフェニルは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、又はＮＲＥＲＦである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；
ＲＥ及びＲＦは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＧＲＨ又は（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり；
ＲＧ及びＲＨは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ５はＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニレン、又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニレンであり；
Ａは、フェニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり、ここで各々は、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＪＲＫ、（ＮＲＪＲＫ）カルボニル、－ＮＲＭＲＮ、－ＮＲＭＲＮ（Ｃ１ －Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここでアリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、及びアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここでハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは１又は２個のヒドロキシ基で場合により置換され；ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、及び（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；ここでヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、及びヘテロアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１ －Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、又はオキソである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
ＲＪ及びＲＫは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；そして
ＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成し；
ただし、式（Ｉ）は：
５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
５－（２’，６’－ジヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；及び
５－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１］ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを包含しない。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2023544026000003
 （化合物１）である。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）（本明細書以下に記載される）の化合物、及び化合物１の製造は、例えば、ＷＯ２０１４／１４０７０４（２０１４年１１月１８日に発行された米国特許第８，８８９，７３０号（その全体として本明細書に加入される））に記載される。
図１は、Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ａｔｌａｓ （ｈｔｔｐｓ：／／ｐｒｅｖｉｅｗ．ｄａｔａ．ｈｕｍａｎｃｅｌｌａｔｌａｓ．ｏｒｇ／）から選ばれた８体の異なるドナーからの１０１，９３５個の単一骨髄細胞において定量された最も発現されたＡＭＰＫサブユニット遺伝子を示す。各単一細胞における主要なＡＭＰＫアイソフォームを、（Ａ）ＡＭＰＫ遺伝子のα－サブユニット、（Ｂ）ＡＭＰＫ遺伝子のβ－サブユニット、及び（Ｃ）ＡＭＰＫ遺伝子のγ－サブユニットについて別々に最も高い発現を有する遺伝子に基づいて推定した。最も高い発現が同順位であった場合又は発現が検出されなかった場合は、アイソフォームを割り当てなかった。ｙ軸は、以前に定義された（Ｈａｙら Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ、２０１８．６８：ｐ．５１－６１）３５の骨髄細胞集団についての検出可能な主要アイソフォーム（８体のドナーにわたる平均）を有する細胞の割合を表す。ＰＫＲＡＡ１は、α１－ＡＭＰＫサブユニットをコードする遺伝子の名称であり、ＰＫＲＡＡ２はα２－ＡＭＰＫサブユニット、ＰＫＲＡＢ１はβ１－ＡＭＰＫサブユニット、ＰＫＲＡＢ２はβ２－ＡＭＰＫサブユニット、ＰＫＲＡＧ１はγ１－ＡＭＰＫサブユニット、ＰＫＲＡＧ２はγ２－ＡＭＰＫサブユニット、そしてＰＫＲＡＧ３はγ３－ＡＭＰＫサブユニットをコードする遺伝子の名称である。 図２：図２Ａは、健常個体由来の動員されたＣＤ３４＋ ＨＳＰＣを、赤血球分化を促進するための条件下で２１日間培養し、そしてβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」に示された用量（μＭ）で曝露した場合の、ヒトＣＤ３４＋細胞における胎児ヘモグロビン誘導の結果を示す。ＡＭＰＫ「化合物１」への曝露は、対照（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して、除核されたＧｌｙＡ＋ 細胞におけるＦ細胞（ＨｂＦ＋）頻度を用量依存性様式で増加させる。図２Ｂは、対照（ＤＭＳＯ）細胞（Ａ）に対するＨｂＦ＋倍数変化を示す。図２Ｃ：単一ドナーからの代表的なプロットを示す。 図３：図３Ａは、複数の健常個体からの動員されたＣＤ３４＋ ＨＳＰＣが、赤血球を促進する条件下で２１日間培養された場合のヒトＣＤ３４＋細胞成熟に対する「化合物１」曝露の結果を示す。この化合物は、対照細胞（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して、フローサイトメトリーにより測定した除核された細胞の頻度にもとづいて、最終分化した赤血球細胞の除核に対して影響を有していなかった。図３Ｂは、「化合物１」が、対照細胞（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して成熟の間に赤血球マーカーＣＤ７１及びＣＤ２３５ａの発現レベルに対して効果を有していないことを示す。図３Ｃにおいて、１体の健常ドナーからの代表的なプロットが示される。全てのデータは平均±ＳＥＭ（ＮＳ＝有意でない、ｎ＝３）として表される。 図４は、健常個体からの動員されたＣＤ３４＋ ＨＳＰＣが、赤血球分化を促進する条件下で２１日間培養され、そしてβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」及び「化合物２」に図４Ａで示された用量（μＭ）で曝露されたかまたは、図４Ｂにおけるパン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」及び「化合物４」に曝露された場合の、ヒトＣＤ３４＋細胞における胎児ヘモグロビン誘導の結果を示す。「化合物１」及び「化合物２」への曝露は、対照細胞（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して、除核ＧｌｙＡ＋細胞におけるＦ細胞（ＨｂＦ＋）頻度を増加させる。同様の効果は、パン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」及び「化合物４」に曝露されたＣＤ３４＋細胞において観察され、対照細胞（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して、除核されたＧｌｙＡ＋細胞におけるＦ細胞（ＨｂＦ＋）の増加をもたらした。３体の健常ドナーからの代表的なプロットをそれぞれ図４Ａ及び図４Ｂに示す。全てのデータは平均±ＳＥＭ（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝３）として表される。 図５：図５Ａは、健常個体からの動員されたＣＤ３４＋ ＨＳＰＣを、赤血球分化を促進する条件下で１４日間培養し、そしてβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」又はヒドロキシ尿素又は両方の組み合わせに暴露した場合のヒトＣＤ３４＋細胞における胎児ヘモグロビン誘導の結果を示す。「化合物１」又はヒドロキシ尿素への曝露は、対照細胞（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して、除核されたＧｌｙＡ＋細胞におけるＦ細胞（ＨｂＦ＋）頻度を増加させる。両方の組み合わせは、対照及び「化合物１」のみ又はＨＵのみと比較してＦ細胞のより高い頻度をもたらす。図５Ｂは、対照に対するＨｂＦ＋倍数変化を示す。１体の健常ドナーからの代表的プロットを図５Ｃに示す。全てのデータは平均±ＳＥＭ（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ｎ＝３）として表される。 図６：図６Ａは、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」及び「化合物２」、パン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」、ヒドロキシ尿素、並びに「化合物１」とヒドロキシ尿素との組み合わせへの曝露後に、鎌状赤血球症を有する患者からのヒトＣＤ３４＋細胞における胎児ヘモグロビン誘導の結果を示す。「化合物１」のみ又はヒドロキシ尿素のみへの曝露は、対照細胞（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して、除核されたＧｌｙＡ＋細胞におけるＦ細胞（ＨｂＦ＋）頻度を増加させる。両方の組み合わせは、「化合物１」のみ又はヒドロキシ尿素のみと比較してＦ細胞のより高い頻度をもたらした。図６Ｂは、対照に対するＨｂＦ＋倍数変化を示す。鎌状赤血球症を有する１体のドナーからの代表的なプロットを図６Ｃに示す。全てのデータは平均±ＳＥＭ（ｎ＝２）として表される。 図７は、健常ドナー由来のＭ－ＣＳＦ分極し活性化されたＭ１マクロファージにおける炎症促進性マーカーＣＤ３８（図７Ａ）、ＣＤ６４（図７Ｂ）、ＣＤ８０（図７Ｃ）及びＣＤ８６（図７Ｄ）の発現を示す。活性化は、ＬＰＳ（１０ｍｇ／ｍＬ）又はＩＮＦ－γ（５０ｍｇ／ｍＬ）により誘発された。「化合物１」への曝露は、対照（ビヒクルとして示されるＤＭＳＯ）と比較して、ＬＰＳ及びＩＮＦ－γにより誘導される炎症促進性マーカーの増加を防止する。マーカーＣＤ６４についての代表的なプロットを図７Ｅに示す。全てのデータは細胞の合計のパーセンテージとして表される（ｎ＝１）。 図８は、赤血球分化の１１日目の健常ドナーからの動員されたＣＤ３４＋ ＨＳＰＣ（図８Ａ）及びヒト未分化ＨＵＤＥＰ－２細胞（図８Ｂ）におけるＡＭＰＫのα－ドメイン上のリン酸化残基スレオニン１７２の測定を示す。Ａｌｐｈａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ（Ｒ）ビーズベースアッセイ技術を用いてＴｈｒ１７２上の総αＡＭＰＫ及びαＡＭＰＫリン酸化を測定する分析は、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」及び「化合物２」、又はパン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」及び「化合物４」に曝露された場合、ビヒクルと示される対照ＤＭＳＯと比較して、分化したＣＤ３４＋細胞（図８Ａ）において約３時間、及び未分化ヒトＨＵＤＥＰ－２細胞（図８Ｂ）において約１時間で、ＡＭＰＫリン酸化がピークになることを示す。１体の健常ドナーからの代表的プロットを示す。全てのデータは、シグナルｐＡＭＰＫとシグナル総ＡＭＰＫの比として表される。図８Ｃは、ウェスタンブロット法により評価し、そして１時間の時点からの細胞溶解物を使用した、未分化ヒトＨＵＤＥＰ－２細胞におけるＦＯＸＯ３上のリン酸化残基セリン４１３の測定を示す。ブロットは、Ｓｅｒ４１３上でのＦＯＸＯ３のリン酸化が、ＡＭＰＫ活性化因子に曝露された細胞において、ＦＯＸＯ３及びホスホ－ＦＯＸＯ３（Ｓｅｒ４１３）発現の定量にもとづいて、β－アクチンに対して正規化し、そして濃度測定により評価して、２．５倍～５．５倍の間増加したことを示す（図８Ｄ）。 図９は、「化合物１」（１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を２日間与えられたＨｂＳＳ Ｔｏｗｎｅｓ ＳＣＤマウスからの骨髄細胞におけるα－ＡＭＰＫリン酸化、ＦＯＸＯ３リン酸化及びγ－グロビンｍＲＮＡの増加により測定したインビボ標的結合を示す。骨髄細胞は、最後の用量の２時間後に集められた。（図９Ａ）Ａｌｐｈａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ（Ｒ）技術を用いて総α－ＡＭＰＫ及びＴｈｒ１７２でリン酸化されたα－ＡＭＰＫを測定した分析は、「化合物１」を与えられたＨｂＡＡマウス（ｎ＝３又は４）を除いて、ビヒクルと比較して「化合物１」を与えられたＨｂＡＡ及びＨｂＳＳマウスの骨髄においてＡＭＰＫの増加したリン酸化（１．５倍～５．５倍）（＊ｐ＜０．０５、ｎ＝４）を示す。図９Ｂは、プールされた骨髄溶解物のウェスタンブロット法による分析を示し、そしてＳｅｒ４１３上でのＦＯＸＯ３のリン酸化が、「化合物１」を与えられたＨｂＡＡマウス及びＨｂＳＳマウスにおいて、濃度測定により評価して１０倍～１２倍の間増加する（ｎ＝１）ことを示す。グラフ図９Ｃは、図９Ｂの免疫ブロットの定量により評価されたビヒクル－ＨｂＡＡに対する倍数変化を示す。（図９Ｄ）骨髄細胞から単離された、ｑＰＣＲによるｍＲＮＡの分析は、γ－グロビン遺伝子（ＨＢＧ）のｍＲＮＡが、「化合物１」を与えられたＨｂＳＳマウスにおいて約１．５倍増加したが（＊ｐ＜０．０５、ｎ＝４）、「化合物１」に対する２日の経口曝露後にＨｂＡＡマウスでは増加しなかったことを示す。（図９Ｅ）ＨｂＳＳ由来の骨髄細胞における胎児ヘモグロビンタンパク質のフローサイトメトリーによる測定は、ＨｂＳＳマウスに１５日間「化合物１」（１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を投与した後の骨髄におけるＨｂＦの増加（＊ｐ＜０．０５、ｎ＝８～９）を示す。 図１０：図１０Ａは、１５日間「化合物１」を与えられた（１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）ＨｂＳＳ Ｔｏｗｎｅｓ ＳＣＤマウスから単離された骨髄における活性酸素種（ＲＯＳ）レベルに対する「化合物１」によるＡＭＰＫ活性化の効果を示す。フローサイトメトリーによるＲＯＳレベルの測定は、図１０Ｂに示されるように、対照（ビヒクル－ＨｂＡＡ）と比較して、「化合物１」で処置されたＨｂＳＳマウス由来の骨髄細胞における減少（＊ｐ＜０．０５、ｎ＝６又は７）を示す。 図１１：図１１Ａは、複数の健常個体からの動員されたＣＤ３４＋ ＨＳＰＣを「化合物１」に曝露し、そして１４日間赤血球分化を促進する条件下で培養した場合の、ヒトＣＤ３４＋細胞におけるマーカーの調節を示す。「化合物１」で１４日間処理されたＣＤ３４＋から得られたトランスクリプトーム及びプロテオミクスディファレンシャルデータ及び両方のデータセットの相関の統合解析は、酸化的ストレス応答の減少における鍵となる因子であるヘムオキシゲナーゼタンパク質（ＨＯ－１）の上方調節を示す。プロテオミクスディファレンシャルデータのＩｎｇｅｎｕｉｔｙパスウェイ解析（ＩＰＡ）により、ＣＤ３４＋細胞が「化合物１」に曝露された場合にＮｒｆ２活性化酸化的ストレス経路が活性化されることが分かり、これは図１１Ｂに示される。全ての分析は、３体の健常ドナーからのＣＤ３４＋細胞で行われた。 図１２は、ラットにおける試験において７日間投与された（ＱＤ、ＰＯ）示された用量の「化合物１」（ｍｇ／ｋｇ／日）の赤血球数（図１２Ａ）、ヘモグロビン（図１２Ｂ）及びヘマトクリット（図１２Ｃ）に対する効果を示す。全てのデータは平均±ＳＤ（ＮＳ＝有意ではない、ｎ＝８）として表される。
詳細な説明
本開示の特定の実施形態は、ここで製造及びスキームを参照して記載されるが、このような実施形態は、例としてのみのものであり、かつ単に説明であるが、本開示の原理の適用を表し得る多くの可能な特定の実施形態のうちの少数のものであることが理解されるはずである。様々な変更及び改変が、本開示の利益を考慮して当業者に明らかとなり、そして添付の特許請求の範囲においてさらに定義されるとおりの本開示の精神及び範囲内であるとみなされる。
以下の略号が本明細書において使用される：
ＡＭＰＫ ５’－アデノシン一リン酸－活性化プロテインキナーゼ
ＡＭＰ アデノシン一リン酸
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＧｌｙＡ＋細胞 フローサイトメトリーによる細胞を発現しているグリコホリンＡ（ＧＹＰＡ、ＣＤ２３５ａ）
ＨＢＢ遺伝子 成体型ヘモグロビンのβ－グロビンサブユニットを発現する遺伝子
ＨｂＦ 胎児ヘモグロビン
ＨｂＳ ヘモグロビンＳ
ＨＳＣ 造血幹細胞
ＨＳＰＣ 造血幹細胞／前駆細胞
ＨＵＤＥＰ－２ ヒト臍帯血由来赤血球前駆細胞－２
ＩＮＦ－γ インターフェロンガンマ
ＦＯＸＯ３ フォークヘッドボックスＯ－３
ＬＰＳ リポ多糖類
ＭＣＶ値 平均血球体積（平均赤血球体積の尺度）
ＰＯ ｐｅｒ ｏｓ（経口）
ＱＤ ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ（１日１回）
ＲＢＣ 赤血球細胞
ＲＯＳ 活性酸素種
ＳＣＤ 鎌状赤血球症
ＳＤ 標準偏差
ＳＥＭ 標準誤差。
定義
別の定義がなければ、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似した又は本明細書に記載されるものと等価のいずれの方法及び材料も、本発明の実施又は試験において使用され得るが、例となる方法、デバイス、及び材料がここで記載される。本明細書において引用される全ての技術刊行物及び特許刊行物は、その全体として参照により本明細書に加入される。本発明が先行発明に基づいて上記開示に先行する資格がないということを認めるものは本明細書中に何もないとみなされるべきである。
本開示の実施は、別の指示がなければ、当業者の技術範囲内である組織培養、免疫学、分子生物学、微生物学、細胞生物学及び組み換えＤＮＡの従来の技術を使用する。
範囲を含めて全ての数値指定、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量は、適切な場合に０．１又は１．０の増分だけ（＋）又は（－）変化する近似値である。当然のことながら、常に明示的に述べられるわけではないが、全ての数値指定の前に用語「約」が置かれる。また当然のことながら、常に明示的に述べられるわけではないが、本明細書において記載される試薬は、単に例となるものであり、そのようなものの等価物は当該分野で公知である。
本明細書において使用されるように、用語「場合により置換される」は、句「非置換であるか又は～により置換される」と等価であることを意味する。
本明細書において使用されるように、化合物２は、式：
Figure 2023544026000004
 のβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子である。化合物２はＡ－７６９６６２としても知られており、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（製品番号ＳＭＬ２５７８）から入手可能である。化合物２及びその製造方法は、２００５年２月１７日に公開されたＵＳ２００５／００３８０６８に記載される。
本明細書において使用されるように、化合物３は、式：
Figure 2023544026000005
 のパン－選択的ＡＭＰＫ活性化因子である。
化合物３及びその製造方法は、２０１４年１０月３０日に公開されたＷＯ２０１４／１７５３３０に記載される。
本明細書において使用されるように、化合物４は、式：
Figure 2023544026000006
 のパン－選択的ＡＭＰＫである。化合物４はＧＳＫ６２１としても知られており、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（製品番号ＳＭＬ２００３）から入手可能である。化合物４及びその製造方法は、２０１１年１１月１０日に公開されたＷＯ２０１１／１３８３０７に記載される。
本明細書において使用されるように、（例えば句「β－異常ヘモグロビン症を処置又は予防する方法において」における）句「を処置又は予防する方法において」は、（例えば、句「β－異常ヘモグロビン症の処置又は予防において」における）句「の処置又は予防において」と等価であることを意味する。
明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうではないと指示していなければ、複数の言及を含む。例えば、用語「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」は、その混合物を含めて複数の細胞を含む。具体的に述べられるか又は文脈から明らかでないければ、本明細書において使用される用語「又は」は包括的であると理解される。用語「～が挙げられる」は、句「限定されないが、～が挙げられる」と交換可能に使用される。
本明細書において使用されるように、用語「含むこと」又は「含む」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、その他のものを排除しないということを意味することを意図される。組成物及び方法を定義するために使用される場合の「～から本質的になる」は、記載される目的のためにその組み合わせに本質的に重要である他の要素を排除することを意味するものとする。従って、本明細書において定義されたとおりの要素から本質的になる組成物は、単離及び精製方法からの微量混入物並びにリン酸緩衝化食塩水のような薬学的に許容しうる担体、保存料などを排除しないだろう。「からなる」は、その他の成分の微量より多くの要素及び本発明の組成物を投与するための実質的な方法工程又は組成物を製造するためもしくは意図された結果を達成するための工程段階を除外することを意味するものとする。これらの転換語の各々により定義される実施形態は、本発明の範囲内である。本明細書における用語「含むこと」の使用は、「から本質的になる」及び「～からなる」を包含することを意図される。
「対象」、「個体」又は「患者」は、本明細書において交換可能に使用され、そして哺乳動物のような脊椎動物を指す。哺乳動物としては、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、競技用動物、愛玩動物、ウマ、霊長類、及びヒトが挙げられる。一実施形態において、哺乳動物としてはウマ、イヌ、及びネコが挙げられる。いくつかの実施形態において、哺乳動物は例えば鎌状赤血球症（ＳＣＤ）のような特定の疾患又は障害に罹患しているヒトである。
「投与すること」は、本明細書では、薬剤又は薬剤を含有する組成物を、結果として対象の身体内に薬剤が存在するやり方で対象に提供する手段として定義される。このような投与は、限定することなく、経口、経皮（例えば、膣、直腸、口腔粘膜）、注射（例えば、皮下、静脈内、非経口、腹腔内、ＣＮＳ内）、又は吸入（例えば、経口又は経鼻）を含む任意の経路であり得る。医薬製剤は、当然のことながら、各投与経路に適した形態により与えられる。
疾患を「処置すること」又は疾患の「処置」は、一般的に：（１）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を停止させるかもしくは低減すること；及び／又は（２）疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を生じることを含む。
疾患を「予防すること」又は疾患の「予防」は、一般的に、その疾患にかかりやすい素因を有し得るが、まだその疾患を経験せず、症状を示してもいない患者において、その疾患の臨床症状を発生させないことを含む。
「有効量」又は「治療有効量」は、有益又は所望の結果を達成するために十分な量である。有効量は、１つ又はそれ以上の投与、適用又は投薬で投与され得る。このような送達は、個々の投薬単位が使用されるべき期間、治療剤のバイオアベイラビリティ、及び投与経路を含む多数の変数に依存する。しかし、いずれかの特定の対象についての本発明の治療剤の特定の用量レベルは、例えば、使用される特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食事、投与期間、排出速度、薬物組み合わせ、並びに処置される特定の障害の重篤度、及び投与形態を含む様々な因子に依存するということが理解される。処置投薬量は、一般的には、安全性及び有効性を最適化するように用量設定され得る。典型的には、インビトロ及び／又はインビボでの試験からの投薬量－効果の関係は、患者投与に適切な用量に関する有用なガイダンスを初期に提供することができる。一般に、インビトロで有効であることが見出された濃度と同等の血清レベルを達成するために有効な化合物の量を投与することが望ましいだろう。これらのパラメーターの決定は、十分に当業者の技能範囲内である。これらの考察に加えて、有効な処方及び投与手順も当業者に周知であり、そして標準的な手引書に記載される。この定義と一致して、本明細書において使用されるように、用語「治療有効量」は、本明細書に記載される疾患又は障害に関連する１つ又はそれ以上の症状を処置する（例えば改善する）ために十分な量である。
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、標準的な医薬賦形剤のいずれも包含し、これらとしては、リン酸緩衝生理食塩水、水のような担体、及び油／水又は水／油エマルションようのようなエマルション、及び様々な種類の湿潤剤が挙げられる。医薬組成物はまた、安定剤及び保存料を含み得る。担体、安定剤及びアジュバントの例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．２０００年）を参照のこと。
本明細書において使用されるように、用語「薬学的に許容しうる塩」は、結果として実質的に望ましくない生物学的効果もいずれか他の成分との有害な相互作用もなく投与され得る、ここで開示された化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩又は薬学的に許容しうる塩基付加塩を意味する。
本明細書において使用されるように、例えば、「…使用のための化合物」という表現は、「…のための化合物の使用」又は「…における使用のための薬剤の製造のための化合物の使用」という表現と等価であると理解されるものとする。
用語「（Ｃ２－Ｃ８）アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含有する２～８個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素から誘導された二価基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定されないが、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２－－が挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの代表例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義されるような別の（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの代表例としては、限定されないが、ｔｅｒｔ－ブトキシメトキシ、２－エトキシエトキシ、２－メトキシエトキシ、及びメトキシメトキシが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６））アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定されないが、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、２－エトキシエチル、２－メトキシエチル、及びメトキシメチルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６））アルコキシ基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニルの代表例としては、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６））アルコキシスルホニル」は、本明細書において定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニルの代表例としては、限定されないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ－ヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６））アルキルカルボニルの代表例としては、限定されないが、アセチル、１－オキソプロピル、２，２－ジメチル－１－オキソプロピル、１－オキソブチル、及び１－オキソペンチルが挙げられる。
用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン」は、１～６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素から誘導された二価基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルキレンの代表例としては、限定されないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル」は、本明細書において定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニルの代表例としては、限定されないが、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオの代表例としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、及びヘキシルチオが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「アリール」は、フェニル基又はナフチル基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書に定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、及び２－ナフタ－２－イルエチルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「アリールカルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの例はベンゾイル及びナフトイルである。
本明細書において使用されるように、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールオキシの例は、フェノキシ及びナフタレニルオキシである。
本明細書において使用されるように、用語「カルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「カルボキシ」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書に定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるカルボキシ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書に定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義されるカルボキシ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「シアノ」は－ＣＮ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル」は、３～８個の炭素を含有する飽和環状炭化水基を意味し、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定されないが、シクロプロピルメチル、２－シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、及び４－シクロヘプチルブチルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニルの代表例としては、限定されないが、シクロプロピルカルボニル、２－シクロブチルカルボニル、及びシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ」は、本明細書において定義される酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ下付き（．ｓｕｂ．）３－Ｃ下付き８）シクロアルキルオキシの代表例としては、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ又は－Ｆを意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１つの本明細書において定義されるハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの代表例としては、限定されないが、クロロメトキシ、２－フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定されないが、クロロメチル、２－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２－クロロ－３－フルオロペンチルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは５又は６員環である。５員環は、２つの二重結合及び１、２、３もしくは４個の窒素原子及び／又は場合により１つの酸素原子もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合及び１、２、３又は４個の窒素原子からなる。５員又は６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又はシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、又はシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及びチエノピリジニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６））アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの代表例としては、限定されないが、フル－３－イルメトキシ、１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ、１Ｈ－イミダゾール－４－イルメトキシ、１－（ピリジン－４－イル）エトキシ、ピリジン－３－イルメトキシ、６－クロロピリジン－３－イルメトキシ、ピリジン－４－イルメトキシ、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ、（６－（シアノ）ピリジン－３－イル）メトキシ、（２－（シアノ）ピリジン－４－イル）メトキシ、（５－（シアノ）ピリジン－２－イル）メトキシ、（２－（クロロ）ピリジン－４－イル）メトキシ、ピリミジン－５－イルメトキシ、２－（ピリミジン－２－イル）プロポキシ、チエン－２－イルメトキシ、及びチエン－３－イルメトキシが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定されないが、フル－３－イルメチル、１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル、１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル、１－（ピリジン－４－イル）エチル、ピリジン－３－イルメチル、６－クロロピリジン－３－イルメチル、ピリジン－４－イルメチル、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル、（６－（シアノ）ピリジン－３－イル）メチル、（２－（シアノ）ピリジン－４－イル）メチル、（５－（シアノ）ピリジン－２－イル）メチル、（２－（クロロ）ピリジン－４－イル）メチル、ピリミジン－５－イルメチル、２－（ピリミジン－２－イル）プロピル、チエン－２－イルメチル、及びチエン－３－イルメチルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリールカルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表例としては、限定されないが、フル－３－イルカルボニル、１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルボニル、１Ｈ－イミダゾール－４－イルカルボニル、ピリジン－３－イルカルボニル、６－クロロピリジン－３－イルカルボニル、ピリジン－４－イルカルボニル、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルボニル、（６－（シアノ）ピリジン－３－イル）カルボニル、（２－（シアノ）ピリジン－４－イル）カルボニル、（５－（シアノ）ピリジン－２－イル）カルボニル、（２－（クロロ）ピリジン－４－イル）カルボニル、ピリミジン－５－イルカルボニル、ピリミジン－２－イルカルボニル、チエン－２－イルカルボニル、及びチエン－３－イルカルボニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表例としては、限定されないが、フル－３－イルオキシ、１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ、１Ｈ－イミダゾール－４－イルオキシ、ピリジン－３－イルオキシ、６－クロロピリジン－３－イルオキシ、ピリジン－４－イルオキシ、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ、（６－（シアノ）ピリジン－３－イル）オキシ、（２－（シアノ）ピリジン－４－イル）オキシ、（５－（シアノ）ピリジン－２－イル）オキシ、（２－（クロロ）ピリジン－４－イル）オキシ、ピリミジン－５－イルオキシ、ピリミジン－２－イルオキシ、チエン－２－イルオキシ、及びチエン－３－イルオキシが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ７）複素環」又は「（Ｃ３－Ｃ７）複素環式」は、０、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６又は７員環を意味する。３又は４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する。５員環は、０又は１つの二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。６又は７員環は、０、１又は２つの二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する。複素環は、複素環内に含有される任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。複素環の代表例としては、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル （チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ下付き１－Ｃ下付き６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ下付き１－Ｃ下付き６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される３～７員複素環基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ下付き１－Ｃ下付き６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される３～７員複素環を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される３～７員複素環を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書において定義される３～７員複素環を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシ」は－ＯＨ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１つの本明細書において定義されるヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシの代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ、２，３－ジヒドロキシペントキシ、及び２－エチル－４－ヒドロキシヘプトキシが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、少なくとも１つの本明細書において定義されるヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルの代表例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２，３－ジヒドロキシペンチル、及び２－エチル－４－ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「メルカプト」は－－ＳＨ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ニトロ」は－－ＮＯ２基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ＮＲＥＲＦ」は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２つの基ＲＥ及びＲＦを意味する。ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ＮＲ下付きＥＲ下付きＦの代表例としては、限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、及びエチルメチルアミノが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（ＮＲＥＲＦ）カルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるＮＲＥＲＦ基を意味する。（ＮＲＥＲＦ）カルボニルの代表例としては、限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ＮＲＧＲＨ」は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２つの基ＲＧ及びＲＨを意味する。ＲＧ及びＲＨはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６））アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルである。ＮＲＧＲＨの代表例としては、限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、及びイソブチルアミドが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（ＮＲＧＲＨ）カルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるＮＲＧＲＨ基を意味する。（ＮＲＧＲＨ）カルボニルの代表例としては、限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ＮＲＪＲＫ」は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２つの基ＲＪ及びＲＫを意味する。ＲＪ及びＲＫはそれぞれ独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。ＲＪ及びＲＫの代表例としては、限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、及びエチルメチルアミノが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（ＮＲＪＲＫ）カルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるＮＲＪＲＫ基を意味する。（ＮＲＪＲＫ）カルボニルの代表例としては、限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ＮＲＭＲＮ」は、窒素原子を介して親分子部分に付加された２つの基ＲＭ及びＲＮを意味する。ＲＭ及びＲＮはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであるか；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素原子と一緒に３～８員環を形成する。ＲＭ及びＲＮの代表例としては、限定されないが、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、及びアゾカニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「ＮＲＭＲＮ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるＮＲＭＲＮ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ＮＲＭＲＮ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるＮＲＭＲＮ基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「（ＮＲＭＲＮ）カルボニル」は、本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義されるＮＲＭＲＮ基を意味する。（ＮＲＭＲＮ）カルボニルの代表例としては、限定されないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。
本明細書において使用されるように、用語「（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（ＮＲＭＲＮ）カルボニル基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書において定義される（ＮＲＭＲＮ）カルボニル基を意味する。本明細書における変数のいずれかの定義における化学基のリストの記載は、任意の単一の基又はリストに列挙される基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書における変数又は態様についての実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、又は任意の他の実施形態もしくはその部分と組み合わせた実施形態を含む。本明細書において提供されるいずれの組成物又は方法も、本明細書において提供される他の組成物及び方法のいずれか１つ又はそれ以上と組み合わせられ得る。
化合物
本開示は、本明細書において考察される疾患及び障害の処置又は予防に関する治療方法における使用のために、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子を利用する方法に関する。
いくつかの態様において、式（Ｉ）、
Figure 2023544026000007
 のβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子又はその薬学的に許容しうる塩を利用する方法が本明細書において提供され、式中、
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、又は１Ｈ－テトラゾール－５－イルであり；
ＲＡはＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ及びＲＣは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり、ここでフェニルは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、又はＮＲＥＲＦである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；
ＲＥ及びＲＦは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ，ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、－Ｎ ＲＧＲＨ又は（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり；
ＲＧ及びＲＨは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ５はＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニレン、又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニレンであり；
Ａは、フェニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり、ここで、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＪＲＫ、（ＮＲＪＲＫ）カルボニル、－ＮＲＭＲＮ、－ＮＲＭＲＮ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである１、２、３、４、又は５個の置換基で各々が場合により置換され；ここでアリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、及びアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここでハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１又は２個のヒドロキシ基で場合により置換され；ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、及び（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；ここでヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、及びヘテロアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１ －Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１ －Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１ －Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、又はオキソである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
ＲＪ及びＲＫは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；そして
ＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであるか；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成し；
ただし、式（Ｉ）は：
５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
５－（２’，６’－ジヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；及び
５－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１］ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド
を包含しない。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）
Figure 2023544026000008
 の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中、
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニレン、又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニレンであり；
Ａは、
Figure 2023544026000009
 であり、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、又は１Ｈ－テトラゾール－５－イルであり；
ＲＡはＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ及びＲＣは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり、ここでフェニルは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、又はＮＲＥＲＦである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；
ＲＥ及びＲＦは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＧＲＨ、又は（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり；
ＲＧ及びＲＨは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ５はＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＪＲＫ、又は（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり；
ＲＪ及びＲＫは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、－ＮＲＭＲＮ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり；ここでアリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、及びアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここでハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１又は２個のヒドロキシ基で場合により置換され；ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、及び（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；ここでヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、及びヘテロアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、又はオキソである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであるか；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成し；
ただし、式（Ｉ）は：
５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
５－（２’，６’－ジヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；及び
５－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１］ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド
を包含しない。
別の実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中、ＸはＮ又はＣＨであり；Ｌは、結合又は－Ｃ６）アルキニレンであり；
Ａは、
Figure 2023544026000010
 であり、
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり：
ＲＡはＨであり；
ＲＢ及びＲＣは独立してＨ又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立してＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり；ここでアリールは、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ又はヒドロキシである１個の置換基で場合により置換され；ここでハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、場合により１個のヒドロキシ基を有し；ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又はオキソである１個の置換基で場合により置換され；そしてＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであるか；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成する。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）：
Figure 2023544026000011
 の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中：
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニレン、又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニレンであり；
Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲｃ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、又は１Ｈ－テトラゾール－５－イルであり；
ＲＡはＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
ＲＢ及びＲｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり、ここでフェニルは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、又はＮＲＥＲＦである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され：
ＲＥ及びＲＦは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＧＲＨ、又は（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり；ＲＧ及びＲＨは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｒ５はＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル，（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＪＲＫ、又は（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり；ＲＪ及びＲＫは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト，ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、－ＮＲＭＲＮ（Ｃ１－Ｃ６））アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり；ここでアリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、及びアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここでハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１又は２個のヒドロキシ基で場合により置換され；ここで（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、及び（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６））アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；ここでヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、及びヘテロアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６））アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６））アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、又はオキソである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；そしてＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成し；ただし、式（ＩＩ）は、
５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；５－（２’，６’－ジヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；及び５－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１］ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを包含しない。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）：
Figure 2023544026000012
 の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中：
ＸはＣＨであり；
Ｌは結合であり；
Ｒ１は－－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり；
ＲＡはＨであり；
Ｒ２はＨ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＮであり；
Ｒ４及びＲ５はＨであり；
Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、Ｆ、又はメトキシであり；
Ｒ９及びＲ１０はＨであり；そして
Ｒ８は（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシで置換された、シクロプロピル又はシクロブチルである。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は：
６－クロロ－５－［２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル］１１Ｈ－インドール－３－カルボン酸；
６－クロロ－５－［３－フルオロ－４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸；及び
６－クロロ－５－［４－（１－ヒドロキシシクロブチル）－３－メトキシフェニル］－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸；
又はその薬学的に許容しうる塩
からなる群から選択される、上記式（ＩＩ）の化合物である。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物（１）：
Figure 2023544026000013
 、又はその薬学的に許容しうる塩である。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物（２）：
Figure 2023544026000014
 、又はその薬学的に許容しうる塩である。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される組成物及び方法は、限定されないが、米国特許第８，０８０，６６８号（２０１１年１２月２０日発行）；米国特許第８，１１９，８０９号（２０１２年２月２１日発行）；米国特許第８，２７３，７４４号（２０１２年９月２５日発行）；米国特許第８，３２９，６９８号（２０１２年１２月１１日発行）；米国特許第８，３２９，７３８号（２０１２年１２月１１日発行）；米国特許第８，５６３，７２９号（２０１３年１０月２２日発行）；米国特許第８，５６９，３４０号（２０１３年１０月２９年発行）；米国特許第８，６０４，２０２号（２０１３年１２月１０日発行）；米国特許第８，８０９，３７０号（２０１４年８月１９日発行）；米国特許第８，９８０，８９５号（２０１５年３月１７日発行）；米国特許第８，９８０，９２１号（２０１５年３月１７日発行）；米国特許第８，９８７，３０３号（２０１５年３月２４日発行）；米国特許第９，１７４，９６４号（２０１５年１１月３日発行）；米国特許第９，２８４，３２９号（２０１６年３月１５日発行）；米国特許第９，３６５，５８４号（２０１６年６月１４日発行）；米国特許第９，３９４，２８５号（２０１６年７月１９日発行）；米国特許第１０，３７７，７４２号（２０１９年８月１３日発行）；米国特許第１０，９４１，１３４号（２０２１年３月９日発行）；又は米国特許第１０，９６８，１８６号（２０２１年４月６日発行）；に記載されるＡＭＰＫ活性化因子から選択される１つ又はそれ以上のＡＭＰＫ活性化因子を利用し得る。
天然で塩基性であるここで開示される化合物、例えば、本明細書において開示される化合物のいずれかは、一般に、様々な無機酸及び／又は有機酸と多種多様な塩を形成する能力を有する。このような塩は一般的に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、最初に反応混合物から薬学的に許容されない塩として化合物を単離し、その後、これを簡単にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に変換して戻し、続いて遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが、実際には望ましいということがよくある。従来の技術を使用して、例えば、水性溶媒中で又は例えばメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に等価な量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて塩基化合物を処理することにより、塩基化合物の酸付加塩を容易に製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。例えば、第四級アンモニウムを含有する正に荷電したここで開示される化合物はまた、様々な無機酸及び／又は有機酸のアニオン成分と塩を形成し得る。
ＡＭＰＫ活性化因子の薬学的に許容しうる塩を製造するために使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、例えば、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホナート及びパモ酸塩［すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸）］塩のような、薬学的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成することができるものである。
天然では酸性であるここで開示される化合物、例えばチオール部分を含有する化合物は、一般に、様々な無機塩基及び／又は有機塩基と多種多様な塩を形成する能力を有する。このような塩は一般に動物及びヒトへの投与について薬学的に許容しうるが、最初に反応混合物から薬学的に許容されない塩として化合物を単離し、その後、これを簡単に酸性試薬で処理することにより遊離酸化合物に変換して戻し、続いて遊離酸を薬学的に許容しうる塩基付加塩に変換することが、実際には望ましいということがよくある。従来の技術を使用して、例えば、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、ついで得られた溶液を例えば減圧下で蒸発乾固させることにより、これらの塩基付加塩を容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前と同じやり方で蒸発乾固させることによってもこれらを製造することができる。いずれの場合でも、反応の完了を確実にし、そして所望の固体塩の生成物収率を最大にするために、化学量論量の試薬が使用され得る。
ＡＭＰＫ活性化因子の薬学的に許容しうる塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は、非毒性の塩基付加塩、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容しうるカチオンを含有する塩、アンモニウム又はＮ－メチルグルカミン（メグルミン）、低級アルカノールアンモニウム、及び有機アミンの他のこのような塩基のような他の水溶性アミン付加塩を形成することができるものである。
本開示は、本明細書において開示される化合物の立体異性体及び立体異性体の混合物をさらに包含する。立体異性体（例えば、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体）及び現在開示される化合物のすべての光学異性体（例えば、Ｒ－及びＳ－鏡像異性体）、さらにはこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び他の混合物は、本開示の範囲内である。
本明細書において記載されるもののような、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子、及びそれらを含有する医薬組成物は、治療において、特に異常ヘモグロビン症を含む血液障害の治療的処置において有用である。本明細書において記載される方法に従って処置しようとする対象は、哺乳動物のような脊椎動物を含む。
異常ヘモグロビン症は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）又はベータ－サラセミアのような、ヒトベータ－グロビン又はその発現制御配列における変異を含む状態である。
ＳＣＤは典型的に、ヘモグロビンのベータ鎖遺伝子の６番目のコドンにおけるアデニンをチミンに代える変異（すなわち、ＨＢＢ遺伝子のＧＡＧをＧＴＧへ）から生じる。この変異は、Ｈｂベータ鎖の位置６におけるグルタミン酸からバリンへの置換を引き起こす。結果として生じたＨｂはＨｂＳと呼ばれ、低酸素圧の条件下でポリマーを形成する物理的特性を有する。ＳＣＤは、典型的には常染色体劣性遺伝疾患である。
ＳＣＤを有する対象は、入院を必要とし、そして急性胸部症候群のようなより重篤な合併症に進行し得る、急性疼痛エピソード（血管閉塞性クライシス又は血管閉塞性エピソードとしても知られる）を含むある範囲の医学的合併症を経験し得る。ＳＣＤは血管疾患及び脳卒中と関連しており、そしてＳＣＤ対象は、一過性脳虚血発作、顕性発作（ｏｖｅｒｔ ｓｔｒｏｋｅｓ）及び無症候性脳梗塞を含む脳血管性アクシデントを経験し得る。網膜症及びてんかん発作もまたＳＣＤと関連がある。増殖性鎌状赤血球網膜症（ＰＳＲ）は、鎌状赤血球貧血における頻繁に視力が脅かされる合併症であり、視力障害をもたらす。ＰＳＲにおいて、血管は遮断されるようになり、そして網膜から逸れて網膜を飢餓状態にして死滅させ、視力喪失に至る。
ＳＣＤを有する対象は、血管閉塞性疼痛の合併症としての骨疼痛クライシス、骨及び骨髄梗塞、骨壊死及び血管壊死を含む慢性及び急性の両方の合併症を経験し得る。ＳＣＤを有する対象は、急性胸部症候群（ＡＣＳ）、肺高血圧症及び左側心疾患を含む慢性及び急性の心肺合併症を経験し得る。ＳＣＤ対象は、第一の急性疼痛エピソードを有していたことがある対象においてより広く見られる脾臓血球貯留を含む慢性及び急性の網内系合併症を経験し得る。脾臓血球貯留はＳＣＤ対象において貧血の悪化を生じ得る。
ＳＣＤを有する対象は、胆石症、急性胆嚢炎、胆泥、急性総胆管結石及び胆石を含む慢性及び急性の胃腸及び泌尿生殖器合併症を経験し得る。腎障害を含む泌尿生殖器合併症は、弱年齢で発生し得、そして慢性腎不全をもたらし得る。ＳＣＤを有する男性対象において、持続勃起症が重篤泌尿生殖器合併症として発生し得る。
ＳＣＤを有する小児は、青年期に達する前に血管閉塞性クライシスを経験するかもしれないし、経験しないかもしれないが、ＳＣＤを有する幼児でさえ症状を発生し得る。ＳＣＤを有する幼児は、突然発生し、数週間持続する手足症候群と呼ばれる症状を発生し得る。手足症候群は、激痛及び手足の背側の軟組織腫脹を呈する指炎である。
β－サラセミアは、β－グロビンの合成の減少もしくは欠如を生じる様々な変異機序により引き起こされる一群の遺伝性の血液障害であり、無効な赤血球生成、加速した赤血球破壊、及び重篤な貧血を引き起こす不対不溶性α鎖の凝集体の蓄積をもたらす。ベータ－サラセミアを有する対象は、重篤な貧血から臨床的に無症状の個体までの範囲に及ぶ様々な表現型を示す。β－サラセミアに存在する遺伝子変異は多様であり、そして多数の異なる変異により引き起こされ得る。変異は、βグロビンの遺伝子内、遺伝子付近又は遺伝子の上流に単一塩基置換又は欠失又は挿入を含み得る。例えば、変異はベータ‐グロビン遺伝子の前にあるプロモーター領域において発生し、又は異常スプライス変異体の生成を引き起こす。β０は、機能性βグロビンが生成されない結果を生じる変異又は欠失を示すために使用される。β＋は、量もしくはβグロビンが減少されるか又は生成されたβ－グロビンが減少した機能を有する変異を示すために使用される。β－サラセミアの例としては、軽症型サラセミア、中間型サラセミア、及び重症型サラセミアが挙げられる。軽症型β－サラセミアは、β－グロビン対立遺伝子の１つのみが変異を有するサラセミアを指す。個体は典型的には、小球性貧血に罹患している。検出は、通常は正常より低いＭＣＶ値（＜８０ｆＬ）とヘモグロビンＡ２の割合の増加（＞３．５％）及びヘモグロビンＡの割合の減少（＜９７．５％）とを含む。遺伝子型はβ＋／β又はβ０／βであり得る。中間型β－サラセミアは、重症型と軽症型との間の中間のβ－サラセミアを指す。罹患した個体は、しばしば通常の生活を営み得るが、時折、例えば、疾病又は妊娠時に、その貧血の重症度に依存して輸血を必要とするかもしれない。遺伝子型はβ＋／β＋又はβ０／βであり得る。
重症型β－サラセミアは、両方のβ－グロビン対立遺伝子がサラセミア変異を有するβ－サラセミアを指す。これは重度の小球性低色素性貧血である。未処置で放置された場合、貧血、脾腫、及び重篤な骨変形を引き起こし、そして典型的には２０歳前に死亡に至る。処置は、定期的な輸血；脾腫が存在する場合の脾摘出術、及び輸血が引き起こす鉄過剰症の処置からなる。治癒は骨髄移植により可能である。遺伝子型は、β＋／β０又はβ０／β０又はβ＋／β＋を含む。中間型貧血又はクーイー貧血は遺伝子型β０／β０を有し、その結果ヘモグロビンＡは産生されない。これはβ－サラセミアの最も重篤な形態である。
鎌状赤血球形質のキャリアはＳＣＤに罹患しないが、ＨｂＳの１つのコピー及びＨｂＣ又はＨｂベータ－サラセミアのようなヘモグロビンの別の異常変異体をコードする遺伝子の１つのコピーを有する個体は、典型的には鎌状赤血球疾患のより低い重症度の形態を有する。例えば、β－グロビンにおける別の特定の欠損は、別の構造変異体ヘモグロビンＣ（ＨｂＣ）を生じる。ヘモグロビンＣ（Ｈｂ Ｃ又はＨｂＣと略される）は、β－グロビン鎖の６番目の位置におけるグルタミン酸残基のリジン残基での置換が起こった異常ヘモグロビンである。ＨｂＳ及びＨｂＣについて二重ヘテロ接合体である（ＨｂＳＣ疾患）対象は、典型的には中程度臨床重症度を特徴とする。
β－グロビンの別の一般的な構造変異体はヘモグロビンＥ（ＨｂＥ）である。ＨｂＥは、β－グロビンの２６番目の位置におけるグルタミン酸残基のリジン残基での置換が起こった異常ヘモグロビンである。ＨｂＳ及びＨｂＥについての二重ヘテロ接合体である対象は、ＨｂＳ／ＨｂＥ症候群を有し、これは通常は、以下で考察されるＨｂＳ／ｂ＋サラセミアに類似した表現型を生じる。
ＨｂＳ及び３０サラセミア（すなわち、ＨｂＳ／β０サラセミア）についての二重ヘテロ接合体である対象は、鎌状赤血球貧血と臨床的に識別不能な症状を患う場合がある。
ＨｂＳ及びβ＋サラセミア（すなわち、ＨｂＳ／β＋サラセミア）についての二重ヘテロ接合体である対象は、異なる民族性の間でばらつきのある軽度から中程度の重症度の臨床症状を有し得る。
ＨｂＳと他の異常ヘモグロビンとの稀な組み合わせとしては、ＨｂＤ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｇ‐Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＨｂＯ Ａｒａｂなどが挙げられる。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、上記のような、ヒトβ－グロビン又はその発現制御配列における変異を含むものを含む、ＳＣＤ又はサラセミア（例えば、β－サラセミア）のような異常ヘモグロビン症を処置するために使用される。従って、有効量のβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子を、それを必要とする患者に投与することを含む、異常ヘモグロビン症を処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物１又は化合物２、又はその薬学的に許容しうる塩である。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＨｂＳ／β０遺伝子型、ＨｂＳ／μ＋遺伝子型、ＨＢＳＣ遺伝子型、ＨｂＳ／ＨｂＥ遺伝子型、ＨｂＤ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ遺伝子型、Ｇ－Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ遺伝子型、又はａｂＨｂＯ Ａｒａｂ遺伝子型を有する対象を処置するために使用される。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、それを必要とする対象に、鎌状赤血球症、サラセミア（例えば、β－サラセミア）、又は関連障害の１つ又はそれ以上の症状を処置するための有効量で投与される。鎌状赤血球症、又は関連障害を有する対象において、ＲＢＣの生理的変化は、以下の徴候を伴う疾患を生じ得る：（１）溶血性貧血；（２）血管閉塞性クライシス；並びに（３）心臓、骨格、脾臓、及び中枢神経系を含む、微小梗塞からの多臓器損傷。サラセミアは、貧血、疲労及び脱力、血色の悪い皮膚又は黄疸（皮膚の黄変）、肥大した脾臓及び肝臓を有する隆起した腹部、暗色尿、異常な顔面骨及び成長不良、並びに食欲不振のような症状を含み得る。
ＳＣＤに起因する網膜症もまた、有効量のβ１－ＡＭＰＫ活性化因子を投与することにより処置され得る。鎌状赤血球網膜症は、網膜血管が鎌状赤血球により閉塞され、そして網膜が虚血状態になり、血管新生因子が網膜において生成される場合に発生する。鎌状赤血球症において、これは大部分は周辺網膜において起こり、最初は視覚を不明瞭にしない。最終的には、鎌状赤血球症患者の周辺網膜全体が閉塞されるようになり、そして多くの新生血管形成が起こる。β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子の投与は、鎌状赤血球症患者の周辺網膜における閉塞の形成を減少させるか又は阻害し得る。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、それを必要とする患者におけるＨｂＦ発現を増加させるために使用される。
従って、有効量のβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨｂＦ発現を増加させる方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物１又は化合物２、又はその薬学的に許容しうる塩である。
いくつかの実施形態において、β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、β－異常ヘモグロビン症を有する患者における炎症を減少させるために使用される。
従って、有効量のβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子を、それを必要とする患者に投与することを含む、β－異常ヘモグロビン症における炎症を減少させることが本明細書において提供される。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物１又は化合物２、又はその薬学的に許容しうる塩である。
いくつかの実施形態において、β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、β－異常ヘモグロビン症を有する患者において酸化的ストレスを減少させるために使用される。
従って、有効量のβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子を、それを必要とする患者に投与することを含む、β－異常ヘモグロビン症における酸化的ストレスを減少させることが本明細書において提供される。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物１又は化合物２、又はその薬学的に許容しうる塩である。
いくつかの実施形態において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ヒドロキシ尿素と組み合わせて投与される。
従って、有効量のβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子を、それを必要とする患者に、有効量のヒドロキシ尿素と組み合わせて投与することを含む、異常ヘモグロビン症を処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物１又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物２又はその薬学的に許容しうる塩である。
別の態様において、有効量の、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子とヒドロキシ尿素との組み合わせを、それを必要とする患者に投与することを含む、異常ヘモグロビン症の処置方法が本明細書において提供される。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物１又はその薬学的に許容しうる塩である。いくつかの態様において、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、化合物２又はその薬学的に許容しうる塩である。
医薬組成物
本開示はまた、本明細書に記載される少なくとも１つのβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む、例えば、本明細書において開示される方法に従う使用のための医薬組成物を提供する。薬学的に許容しうる賦形剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編１９８５年）に記載されるものを含む、当該分野で公知の任意のこのような賦形剤であり得る。β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子の医薬組成物は、例えば、少なくとも１つのβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子を薬学的に許容しうる賦形剤と混合することを含む、当該分野で公知の従来の手段により製造され得る。
従って、一態様において、本開示は、本明細書において記載されるβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子と薬学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬投薬形態を提供し、ここで投薬形態は、投与された場合に（例えば、経口投与された場合）、本明細書に記載される疾患又は障害を処置するために十分な量の上記化合物を提供するように処方される。
本発明の医薬組成物又は投薬形態は、薬剤及び別の担体、例えば、検出可能な薬剤、標識、アジュバント、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存料アジュバント又は同様のもののような、不活性又は活性の化合物又は組成物を含み得る。担体には、医薬賦形剤及び添加剤、例えば、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖類、三糖類、四糖類及びオリゴ糖を含む糖類；誘導体化糖類、例えばアルジトール、アルドン酸、エステル化糖類など；並びに多糖類又は糖ポリマー）も含まれ、これらは単独で存在しても組み合わせて存在してもよく、単独又は組み合わせて１～９９．９９質量％又は体積％を構成する。例となるタンパク質賦形剤としては、血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組み換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝化能において機能することができる代表的なアミノ酸／抗体成分としては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。炭水化物賦形剤も、本発明の範囲内と意図され、それらの例としては、限定されないが、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどのような単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどのような二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどのよう多糖類；及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール ソルビトール（グルシトール）及びｍｙｏ－イノシトールのようなアルジトールが挙げられる。
使用され得る担体としては、緩衝液又はｐＨ調整剤が挙げられ；典型的には、緩衝液は有機酸又は塩基から製造された塩である。代表的な緩衝液としては、有機酸塩、例えばクエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩；Ｔｒｉｓ、トロメタミン塩酸塩又はリン酸緩衝液が挙げられる。さらなる担体としては、ポリマー賦形剤／添加剤、例えば、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）（例えば、シクロデキストリン類、例えば２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）、ポリエチレングリコール類、矯味剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ ２０」及び「ＴＷＥＥＮ ８０」のようなポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド類（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）が挙げられる。
β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子及び医薬組成物は、動物又はヒトにおいて使用され得る。従って、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、経口、頬側、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、局所、直腸もしくは鼻腔内投与のための医薬組成物において、又は吸入もしくはガス注入による投与に適した形態において、活性成分として配合され得る。特定の実施形態において、β１－ＡＭＰＫ活性化因子又は医薬組成物は、例えば、非経静脈（ｎｏｎ－ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）経路を介した全身投与のために処方される。一実施形態において、β１－ＡＭＰＫ活性化因子又は医薬組成物は、経口投与のために、例えば固体形態で処方される。このような投与様式及び適切な医薬組成物の製造方法は、例えば、Ｇｉｂａｌｄｉ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ（第１版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ－Ｓｙｓｔｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ ２００７年）に記載される。
医薬組成物は、例えば、所望の放出プロフィールを生じるための様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の遅い、延長された、又は制御された放出をもたらすように製剤化され得る。医薬組成物はまた、乳白剤を場合により含有し得、そして例えば腸溶コーティングを使用することにより、活性成分を胃腸管の特定の部分においてのみ、又は優先的に胃腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。組成物の包埋の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、当該分野で周知の１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤、又は希釈剤（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照のこと）を用いたミクロカプセル形態であってもよい。β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、投票者に周知の方法に従って持続性送達のために製剤化され得る。このような製剤の例は、米国特許第３，１１９，７４２号；同第３，４９２，３９７号；同第３，５３８，２１４号；同第４，０６０，５９８号；及び同第４，１７３，６２６号に見出され得る。
経口投与のための固形投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／又は以下のいずれかのような１つもしくはそれ以上の薬学的に許容しうる担体、賦形剤、もしくは希釈剤と混合される：（１）フィラー又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸カルシウム及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及び／又はアカシアゴム；（３）保水剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アセチルアルコール及びものステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えばタルク、シリカ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝化剤を含み得る。類似した種類の固形組成物はまた、軟及び硬ゼラチンカプセル剤において増量剤、及びラクトース又は乳糖のような賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して製造され得る。
錠剤は、場合により１つ又はそれ以上の補助成分を用いて圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠は結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、及び／又は分散剤を使用して製造され得る。成形された錠剤は、適切な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を成形することにより製造され得る。錠剤及び他の固形投薬形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、場合により、分割されるか又は腸溶コーティング及び当該分野で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルを用いて製造され得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体形態で経口投与される。活性成分の経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容しうる乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。経口投与のための液体製剤は、使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて構成するために乾燥製品として提供され得る。活性成分に加えて、液体投薬形態は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、オイル（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物のような、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、液体医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、矯味剤、着色剤、芳香剤及び防腐剤などのようなアジュバントを含み得る。懸濁剤は、活性成分に加えて、限定されないが、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。適切な液体製剤は、従来の手段により、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール）；及び／又は保存料（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学的に許容しうる添加剤を用いて製造され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、又はペースト剤としても投与され得る。
頬側投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、局所適用、経皮適用、注射などによるような非経口手段により投与される。関連実施形態において、医薬組成物は、注射、注入、又は移植（例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下など）により非経口的に投与される。
β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、従来のカテーテル法技術又は注入の使用を含む、注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、添加された保存料を含む、例えば、アンプル又は複数用量容器中の単位投薬形態で提示され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤のような形態をとり得、そして懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような当業者に認識される製剤化剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水を用いて使用前に再構成するために粉末形態であってもよい。
医薬組成物は、中枢神経系に直接投与され得る。従って、特定の実施形態において、組成物は、血液脳関門を回避するように中枢神経系に直接投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、直接脊髄注入を介して投与され得る。いくつかの実施形態において、組成物は髄腔内注射により投与される。いくつかの実施形態において、組成物は脳室内注射を介して投与される。いくつかの実施形態において、組成物は側脳室中に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は両方の側脳室中に投与される。さらなる実施形態において、組成物は海馬内注射を介して投与される。組成物は、単回注射又は複数回注射で投与され得る。他の実施形態において、組成物は、１つより多くの位置（例えば、中枢神経系の２つの部位）に投与される。
医薬組成物は滅菌注射剤の形態であり得る。医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、又は滅菌水、もしくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体に使用直前に溶解され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。このような組成物を製造するために、活性成分を非経口的に許容しうる液体ビヒクルに溶解又は懸濁させる。例となるビヒクル及び溶媒としては、限定されないが、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウム又は適切な緩衝剤を加えることにより適切なｐＨに調整された水、１，３－ブタンジオール、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。医薬組成物はまた、１つ又はそれ以上の保存料、例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸 メチル、エチル又はｎ－プロピルを含有し得る。溶解度を改善するために、溶解増強剤又は可溶化剤を加えることができ、又は溶媒は０～６０％質量／質量のプロピレングリコールもしくは同様のものを含有し得る。
医薬組成物は、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる滅菌等張性の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、又は滅菌粉末を含有し得、これらは使用直前に無菌注射可能液剤又は分散液剤へと再構成され得る。このような医薬組成物は、抗酸化剤；緩衝剤；静菌剤；意図されたレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質；懸濁化剤；増粘剤；保存料などを含有し得る。
本発明の医薬組成物において使用され得る適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射可能有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持され得る。いくつかの実施形態において、活性成分の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性又は無定形材料の液体懸濁剤を使用することにより達成され得る。次いで、活性成分の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された活性成分の遅延した吸収は、該化合物をオイルビヒクルに溶解又は懸濁させることにより達成される。さらに、注射可能医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることにより生じ得る。
制御された放出の非経口組成物は、水性懸濁液、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁気マイクロスフェア、オイル溶液、オイル懸濁液、エマルションの形態であり得、又は活性成分は、生体適合性の担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラントもしくは輸液デバイスに組み込まれ得る。マイクロスフェア及び／又はマイクロカプセルの製造において使用するための材料としては、限定されないが、生分解性／生体内分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマー、例えば、ポリグラクチン、ポリ－（シアノアクリル酸イソブチル）、ポリ（２－ヒドロキシエチル－Ｌ－グルタミン）及びポリ（乳酸）が挙げられる。制御放出非経口製剤を製剤化する場合に使用することができる生体適合性担体としては、炭水化物、例えば、デキストラン、タンパク質、例えばアルブミン、リポタンパク質又は抗体が挙げられる。インプラントにおいて使用するための材料は、例えば、ポリジメチルシロキサンのように非生分解性であってもよく、又は例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）又はポリ（オルトエステル）のように生分解性であってもよい。
局所投与のために、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、軟膏、クリーム剤、又は液体点眼剤として製剤化され得る。β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子はまた、例えば、カカオバター又は他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は停留浣腸のような直腸組成物で製剤化され得る。
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、患者により握って押されるかもしくはポンプで注入されるポンプスプレー容器から液剤又は懸濁剤の形態で、又は適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用して、加圧容器もしくは噴霧器からのエアゾールスプレー提示として、都合よく送達され得る。加圧エアゾールの場合、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。加圧容器又は噴霧器は、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子の溶液又は懸濁液を含有し得る。β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器又はガス注入器における使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製の）が製剤化され得る。
本明細書において広く記載されてきたが、以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明するために提供する。
実施例１ － 単一骨髄造血細胞における主要なアイソフォームの推定は、赤血球系統におけるβ１アイソフォームの優勢な発現及びβ２アイソフォーム準不在（ｑｕａｓｉ－ａｂｓｅｎｃｅ）を示す。
８体の独立したドナーからの公開で利用可能な単一細胞骨髄遺伝子発現データは、Ｈｕｍａｎ Ｃｅｌｌ Ａｔｌａｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｐｒｅｖｉｅｗ．ｄａｔａ．ｈｕｍａｎｃｅｌｌａｔｌａｓ．ｏｒｇ／）からダウンロードされた。細胞型を、以前のように（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｔａｎａｌｙｚｅ．ｏｒｇ／ＩＣＧＳ／ＨＣＡ／Ｖｉｅｗｅｒ．ｐｈｐ；Ｈａｙら２０１８年）各バーコード（単一細胞）に割り当てた。各単一細胞において主要なＡＭＰＫアイソフォームを、最も高いＵＭＩカウントを有する遺伝子にもとづいて、それぞれアルファ（α）、ベータ（β）、及びガンマ（γ）サブユニットについて別々に推定した。遺伝子間で同カウントの場合は遺伝子は割り当てられなかった。それぞれの主要アイソフォームを有する細胞の割合を８ドナーにわたって平均化した。Ｒパッケージｇｇｐｕｂｒをデータ可視化のために使用した。初期ＣＤ３４＋細胞から後期赤芽球までの主要α－ＡＭＰＫアイソフォームは、α１－ＡＭＰＫである（図１Ａ）。β１－ＡＭＰＫ及びβ２－ＡＭＰＫの両方が、初期ＣＤ３４＋細胞において発現される。β２－ＡＭＰＫの発現は、最も原始的なＣＤ３４＋ＨＳＣにおいてβ１－ＡＭＰＫよりわずかに高かった。最も発現されたサブユニットとしてβ１－ＡＭＰＫを有する細胞の割合が増加することにより反映されるように、分化の間、β１－ＡＭＰＫの発現は増加し、そしてβ２－ＡＭＰＫの発現は減少した。初期赤芽球及び赤芽球段階までβ１－ＡＭＰＫは主要なアイソフォームであり、そしてβ２－ＡＭＰＫに対するβ１－ＡＭＰＫの比は、初期ＣＣ３４＋細胞における比よりも大きく増加した（図１Ｂ）。γ１－ＡＭＰＫアイソフォームは主要なアイソフォームであり、そして初期段階ＣＤ３４＋細胞から後期赤芽球まで増加し、γ２－ＡＭＰＫの発現は低く、分化の間さらに減少し、そしてγ３－ＡＭＰＫの発現は非常に低かった（図１Ｃ）。
実施例２ - インビトロでの分化の間のヒトＣＤ３４＋細胞における「化合物１」による胎児ヘモグロビンＨｂＦの誘導。
健常個体からの動員されたＣＤ３４＋ヒト幹細胞／前駆細胞（ＨＳＰＣ）を、Ｘ－ＶＩＶＯ １０ （ＶＷＲ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えヒト幹細胞因子（ＳＣＦ）、１００ｎｇ／ｍＬ組み換えヒトトロンボポエチン（ＴＰＯ）及び１００ｎｇ／ｍＬ組み換えヒトＦｌｔ－３リガンド（Ｆｌｔ－３Ｌ）（３つすべてＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒから）からなる維持培地において３日間培養した。Ｌｕｃ Ｄｏｕａｙグループ（Ｇｉａｒｒａｔａｎａら２００５年）により開発された３工程分化プロトコルを使用して、細胞を赤血球細胞に分化させた。手短には、１Ｘ ＧｌｕｔａＭＡＸ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン‐ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、５％ヒトＡＢ＋血漿、３３０ｕｇ／ｍＬヒトホロ－トランスフェリン、１０ｕｇ／ｍＬヒトインスリン、２Ｕ／ｍＬヘパリン、１ｕＭ／ｍＬヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、３Ｕ／ｍＬ組み換えヒトエリスロポエチン（ＥＰＯ）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、１００ｎｇ／ｍＬ ＳＣＦ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）及び５ｎｇ／ｍＬインターロイキン３（ＩＬ－３）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）からなる工程１培地でＣＤ３４＋細胞を７日間培養した。７日目に、細胞を工程２培地（ヒドロコルチゾン及びＩＬ－３を含まない工程１培地）に移し、そして３～４日間培養した。次いで、細胞を工程３培地（ＳＣＦを含まない工程２培地）で８～９日間培養した。分化プロセス全体の間に、動員ＣＤ３４＋ ＨＳＰＣをβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」に曝露した。ＨｂＦ陽性細胞（Ｆ細胞）のパーセンテージを決定するために、固定キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して分化した細胞を固定しそして透過化した。ＰＥ－Ｃｙ７結合抗ＣＤ２３５抗体又はＰＥ結合抗ＣＤ７１抗体を用いて細胞を染色した。アロフィコシアニン（ＡＰＣ）結合抗ＨｂＦ抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してＨｂＦレベルを検出した。染色された細胞の取得をＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏＴＭで行い、そしてＦｌｏｗＪｏＴＭソフトウェアを使用して解析を実行した。データは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）と比較して、２１日の分化後にＣＤ３４＋細胞を「化合物１」に曝露した場合に、Ｆ細胞の頻度が用量応答様式で増加したことを示した（図２Ａ）。ＨｂＦ＋細胞の増加は、ＤＭＳＯと比較して細胞を「化合物１」で処理した場合に約２倍であった（図２Ｂ）。
実施例３ - ヒトＣＤ３４＋における「化合物１」によるＡＭＰＫリン酸化は、インビトロで赤血球へのＣＤ３４＋細胞成熟に影響を及ぼさない。
ヒトＣＤ３４＋細胞分化の間に、成熟は、マーカーＣＤ７１及びＣＤ２３５ａの除核及び発現を定量することにより測定され、そしてフローサイトメトリーにより評価される。２１日目における赤血球分化した細胞の除核率を決定するために、細胞をＮｕｃＲｅｄ（生存細胞マーカー）を使用して染色した。さらに、細胞をマーカーＣＤ２３５ａ及びＣＤ７１について染色した。ＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏＴＭで獲得を行い、そしてＦｌｏｗＪｏＴＭソフトウェアを使用して解析を行った。データは、２１日の分化後にＣＤ３４＋細胞の除核に対して「化合物１」の効果が無かったことを示す（図３Ａ）。さらに、分化マーカーＣＤ７１及びＣＤ２３５ａの発現は、１４日の分化後に「化合物１」の存在下で変化しなかった（図３Ｂ）。
実施例４ - インビトロでのβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」及び「化合物２」、並びにパン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」及び「化合物４」によるヒトＣＤ３４＋細胞における分化の間の胎児ヘモグロビンＨｂＦの誘導。
ヒトＣＤ３４＋細胞を、２１日間の分化プロセスの間にβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子及びパン－ＡＭＰＫ活性化因子に曝露した。胎児ヘモグロビン発現レベルを評価するために、細胞を固定し、そしてフローサイトメトリーのためにＣＤ２３５ａ、ＣＤ７１及び胎児ヘモグロビン抗体を用いて染色した。データは、細胞がβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」及び「化合物２」（図４Ａ）並びにパン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」及び「化合物４」（図４Ｂ）に曝露された場合の、分化赤血球におけるＦ細胞頻度の増加を示す。
実施例５ - 「化合物１」及びヒドロキシ尿素の組み合わせは、インビトロでヒトＣＤ３４＋細胞において分化の間に胎児ヘモグロビン誘導に対して相加効果を示す。
ヒドロキシ尿素（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び「化合物１」の組み合わせの効果を評価するために、ヒトＣＤ３４＋細胞を「化合物１」もしくはヒドロキシ尿素単独と、又は両方の組み合わせとともに分化プロセスの間インキュベートした。１４日間の分化後に、細胞を固定し、そしてフローサイトメトリー分析のためにＣＤ２３５ａ、ＣＤ７１及び胎児ヘモグロビン抗体で染色した。データは、ヒドロキシ尿素と「化合物１」との組み合わせが、「化合物１」又はヒドロキシ尿素単独と比較して、胎児ヘモグロビン誘導において相乗効果をもたらすということを示す（図５Ａ）。胎児ヘモグロビン発現における倍数変化は、対照（ＤＭＳＯとしてのビヒクル）と比較して、「化合物１」及びヒドロキシ尿素単独について１，５倍、そして両方の組み合わせについて２倍であった（図５Ｂ）。
実施例６ - インビトロで分化の間の鎌状赤血球ドナーからのヒトＣＤ３４＋細胞におけるβ１選択的及びパン－ＡＭＰＫ活性化因子による胎児ヘモグロビンＨｂＦの誘導。
鎌状赤血球症を有する患者からのＣＤ３４＋細胞における胎児ヘモグロビン誘導に対するＡＭＰＫ活性化因子の効果を測定するために、磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いたＣＤ３４＋細胞についての陽性選択を行うことにより、循環ＣＤ３４＋前駆細胞を、鎌状赤血球患者から得られた全血から単離した。精製されたＣＤ３４＋細胞を、１４日間分化させた。分化後に、細胞を固定し、そしてフローサイトメトリー分析のためにＣＤ２３５ａ、ＣＤ７１及び胎児ヘモグロビン抗体で染色した。データは、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子及びパン－ＡＭＰＫ活性化因子が、対照（ＤＭＳＯとしてのビヒクル）と比較して、ＣＤ３４＋細胞において胎児ヘモグロビンを誘導し、Ｆ細胞の頻度（図６Ａ）を１．５倍変化分（図６Ｂ）増加させたことを示す。
実施例７ - 「化合物１」によるＡＭＰＫリン酸化は、インビトロで抗炎症性表現型へのヒトマクロファージ分極を促進する。
炎症促進性Ｍ１表現型へのマクロファージ分極に対する「化合物１」によるＡＭＰＫ活性化の効果を評価するために、単球及びマクロファージを、健常ドナーから集めた全血から、磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ１４＋細胞について磁気陽性選択を行うことにより単離した。Ｍ１マクロファージは、Ｍ－ＣＳＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）を用いた６日間の刺激により誘導され、その後ＩＦＮ－γ又はＬＰＳにより２４時間活性化され、固定され、Ｍ１分極マーカーＣＤ３８、ＣＤ６４、ＣＤ８６及びＣＤ８０について染色され、そしてフローサイトメトリーにより獲得された。データは、Ｍ１分極マクロファージにおける「化合物１」によるＡＭＰＫの活性化が、炎症促進性Ｍ１マーカーＣＤ３８（図７Ａ）、ＣＤ６４（図７Ｂ）、ＣＤ８０（図７Ｃ）及びＣＤ８６（図７Ｄ）の発現を減少させたことを示す。
実施例８ - インビトロでのβ１選択的又はパン－ＡＭＰＫ活性化因子への曝露後のヒトＣＤ３４＋細胞及びヒトＨＵＤＥＰ－２細胞におけるＡＭＰＫ標的結合。
ＡＭＰＫ活性化因子によるＡＭＰＫ標的結合を検証するために、健常ドナーからのＣＤ３４＋細胞又はＨＵＤＥＰ－２細胞（Ｒｉｋｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｉｂａｒａｋｉ、Ｊａｐａｎ）を、β１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」及び「化合物２」に、又はパン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」及び「化合物４」に示された用量（μＭ）で曝露させ、収集し、そして示された時点で溶解した。ＡＭＰＫのα－サブユニット上のスレオニン１７２（Ｔｈｒ１７２）におけるＡＭＰＫのリン酸化を、標的結合アッセイとしてＰｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒからのＡｌｐｈａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｐ－ＡＭＰＫα１／２（Ｔｈｒ１７２） ＋ トータルＡＭＰＫα１／２アッセイキットを使用してＨＴＲＦにより評価した。アッセイキットは、ヒト又はマウスＡＭＰＫのα－ＡＭＰＫ上のホスホ－Ｔｈｒ１７２エピトープ及び遠位エピトープを認識するフルオロフォアユーロピウムと共役した抗体を含む。キットはまた、ＡＭＰＫの総レベルを測定するためにフルオロフォアテルビウムと共役した抗体も含む。ヒトＣＤ３４＋細胞を用いたインビトロ研究については、分化１１日目に細胞を集め、次いでβ１選択的ＡＭＰＫ活性化因子「化合物１」及び「化合物２」に、又はパン－ＡＭＰＫ活性化因子「化合物３」及び「化合物４」に曝露させた。ヒトＨＵＤＥＰ－２細胞株については、細胞はＡＭＰＫ活性化因子への曝露の間未分化であった。時間経過に従って、細胞を集め、そしてホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）と混合された緩衝液を使用して溶解させた。ホスホ－ＡＭＰＫシグナルを総ＡＭＰＫシグナルで割って、比を総タンパク質濃度に対して正規化した。サンプルタンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ ＢＳＡタンパク質アッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて測定した。データは、ＣＤ３４＋細胞においてＡＭＰＫ活性化因子曝露後３時間でシグナルのピークを示し（図８Ａ）、そしてＨＵＤＥＰ－２細胞において曝露後１時間でシグナルのピークを示し（図８Ｂ）、細胞がＡＭＰＫ活性化因子で処理された場合のＡＭＰＫにおける標的結合を裏付けた。
さらに、ＡＭＰＫ下流経路活性化を、活性化ＡＭＰＫの直接標的であるＦＯＸＯ３のリン酸化を測定することにより検証した。ヒト赤血球ＨＵＤＥＰ－２細胞からの総細胞溶解物を生成し、そして総タンパク質濃度を、ブラッドフォードタンパク質アッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して決定した。還元され変性されたタンパク質（４０μｇ）をロードし、そしてＳＤＳ－ＰＡＧＥ（１２％ゲル）により分離し、ニトロセルロースメンブレン（ＢｉｏＲａｄ）上でブロットし、そして最後にＦＯＸＯ３、ホスホ－ＦＯＸＯ３（Ｓｅｒ４１３）及びβ－アクチン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）とともにインキュベートした。β－アクチン抗体は内部対照として役立つ。免疫反応性タンパク質を、ＥＣＬ（Ｒ）（増強化学発光）検出システム（ＢｉｏＲａｄ）を使用することにより可視化した。光学密度をＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を使用することにより可視化し、そして総ＦＯＸＯ３に対するホスホ－ＦＯＸＯ３の比を計算し、β－アクチンに対して正規化し、そして濃度測定に基づいてプロットした。ブロット及び定量化は、ＡＭＰＫ活性化因子に曝露されたＨＵＤＥＰ－２細胞におけるセリン４１３におけるＦＯＸＯ３のリン酸化を裏付け、ＡＭＰＫ活性化因子への曝露に起因するＡＭＰＫの上流活性化を裏付けた（図８Ｃ及び８Ｄ）。
実施例９ - Ｔｏｗｎｅｓ ＳＣＤマウス骨髄におけるインビボでの「化合物１」によるＡＭＰＫ活性化及び胎児ヘモグロビンＨｂＦの誘導。
「化合物１」によるマウス骨髄におけるＡＭＰＫの活性化及びその後のヒト胎児ヘモグロビン誘導を確認するために、鎌状赤血球マウスモデルのＴｏｗｎｅｓマウスにおいてインビボ試験を実現した。これらのマウスは、ヒトＨｂＳ（ホモ接合ＨｂＳＳ）の遺伝子を発現し、ＳＣＤの生理病理学的表現型を発現し、そして「ＨｂＳＳ－Ｔｏｗｎｅｓマウス」と呼ばれ、一方対照Ｔｏｗｎｅｓマウスは、鎌状変異のないヒトＨｂＡの遺伝子を発現し（ホモ接合ＨｂＡＡ）、健常であり、そして「ＨｂＡＡ－Ｔｏｗｎｅｓマウス」（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）と呼ばれる。これらの対照ＨｂＡＡ－Ｔｏｗｎｅｓマウスは、マウスグロビン遺伝子をヒトα－グロビン遺伝子（遺伝子型：Ｈｂａ ｈα／ｈα）及び連結されたヒトβＡ－及び胎児Ａγ－グロビン（遺伝子型：Ｈｂｂ ｈＡγβＡ／ｈＡγβＡ）で置き換えることにより作製され、一方ＨｂＳＳ－Ｔｏｗｎｅｓマウスは、マウス成熟α－グロビン遺伝子を、ヒトα－グロビン遺伝子（遺伝子型：Ｈｂａ ｈα／ｈα）で置き換えることにより作製され、そしてマウス成熟β－グロビン遺伝子は、一緒に連結されたヒト鎌状βＳ－及び胎児Ａγ－グロビン遺伝子フラグメントで置き換えられた（遺伝子型：Ｈｂｂ ｈＡγβＳ／ｈＡγβＳ）。すべての動物試験は、Ｓａｎｏｆｉ ＩＡＣＵＣのガイドラインを準拠する。
２日間の試験において、マウスに「化合物１」の用量を、１日あたり１００ｍｇ／ｋｇでビヒクル（０．５％メチルセルロース及び０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０）中の経口経管栄養により投与した。２日目の最後の用量の２時間後に、マウスを安楽死させ、骨髄及び腎臓組織の両方を、タンパク質分析及び標的結合評価のためのＡＭＰＫのリン酸化の測定（Ａｌｐｈａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ ｋｉｔ）のために集めた。「化合物１」は、ラットにおける以前の齧歯動物研究と同様のやり方で（Ｓａｌａｔｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２０１７、３６１（２）、ｐｐ．３０３－３１１）、Ｔｏｗｎｅｓ ＨｂＳＳマウスの腎臓におけるα－ＡＭＰＫリン酸化を増加させた（データは示していない）。ＨｂＳＳマウス及びＨｂＡＡマウスからの骨髄細胞におけるα－ＡＭＰＫのリン酸化を測定した場合、「化合物１」曝露は、Ｔｈｒ１７２におけるα－ＡＭＰＫリン酸化の有意な増加を生じた（図９Ａ）。さらに、ＡＭＰＫ下流経路の活性化を確認するために、活性化ＡＭＰＫの直接標的であるＦＯＸＯ３のリン酸化を、マウス骨髄において測定した。ＦＯＸＯ３及びホスホ－ＦＯＸＯ３（Ｓｅｒ４１３）タンパク質発現レベルを、ウェスタンブロット法により評価した。β－アクチン抗体は、内部対照として役立った。免疫反応性タンパク質を、ＥＣＬ（Ｒ）（増強化学発光）検出システム（ＢｉｏＲａｄ）を使用することにより可視化し、光学密度をＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）で測定し、そして総ＦＯＸＯ３に対するホスホ－ＦＯＸＯ３の比を計算し、β－アクチンシグナルに対して正規化し、そして濃度測定にもとづいてプロットした。データは、対照（ビヒクルで処置されたマウス）と比較して、「化合物１」処置マウスにおけるホスホ－ＦＯＸＯ３（Ｓｅｒ４１３）の増加により示されるように、Ｔｏｗｎｅｓマウスを「化合物１」で処置した場合の骨髄におけるＦＯＸＯ３の活性化を裏付けた（図９Ｂ及び９Ｃ）。
さらに、トランスクリプトームレベルでのＴｏｗｎｅｓマウスからの骨髄における胎児ヘモグロビン遺伝子発現に対する「化合物１」の効果を調べるために、定量的実時間ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を実現して、骨髄におけるｍＲＮＡガンマグロビンの量を測定した。Ｔｏｗｎｅｓマウス骨髄細胞からの総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して準備した。１μｇの量のｍＲＮＡをｉＶＩＬＯ Ｒｅｔｒｏ転写キット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して逆転写した。ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏサーマルサイクラー（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）においてＨＢＧ（ヒトγ－グロビンプライマー）を目的の遺伝子として、及びＧＡＰＤＨ（マウスｇａｐｄｈプライマー）をハウスキーピング遺伝子（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）として使用して、得られたｃＤＮＡ５０ｎｇをＴａｑｍａｎ増幅により増幅した。デルタＣｔを計算し、そしてｍＲＮＡ発現の差をビヒクル条件に対する倍数変化として表した。データは、「化合物１」への曝露の２日後に、ヒトＨｂＦ（ヒトγ－グロビン）のｍＲＮＡがＨｂＳＳマウスにおいて１．５倍増加したが、ＨｂＡＡマウスでは増加しなかったことを示す（図９Ｄ）。このことは、対照Ｔｏｗｎｅｓ ＨｂＡＡマウス（５％）に対して、ＳＣＤ Ｔｏｗｎｅｓ ＨｂＳＳマウス（４５％）におけるより高いレベルの網状赤血球により明らかなように、赤血球生成の周知の増加した速度を反映する。
最後に、Ｔｏｗｎｅｓマウスからの骨髄におけるヒト胎児ヘモグロビンタンパク質発現を、経過観察インビボ慢性試験において１００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ）での「化合物１」への１５日間曝露後にフローサイトメトリーにより測定した。データは、「化合物１」で処置されたＴｏｗｎｅｓマウスからの骨髄における、対照（ビヒクルで処置されたＨｂＳＳマウス）と比較した胎児ヘモグロビンタンパク質発現の増加を示す（図９Ｅ）。
実施例１０ - 「化合物１」によるＡＭＰＫ活性化は、Ｔｏｗｎｅｓ ＳＣＤマウスからの骨髄においてインビボで活性酸素種を減少させる。
鎌状赤血球病態生理において起こる酸化的スロレスプロセスに対する「化合物１」によるＡＭＰＫ活性化の効果を評価するために、「化合物１」１００ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ、ＱＤ）で１５日間処置されたＴｏｗｎｅｓマウスからの骨髄を単離し、細胞を活性酸素種（ＲＯＳ）色素（Ａｂｃａｍ）で染色し、そしてシグナルをフローサイトメトリーにより獲得した。結果は、「化合物１」が、対照（ビヒクルで処置されたＨｂＳＳマウス）と比較して骨髄においてＲＯＳの減少をもたらすということを示す（図１０Ａ及び１０Ｂ）。
実施例１１ - 「化合物１」によるＡＭＰＫ活性化は、インビトロでヒトＣＤ３４＋細胞においてｎｒｆ２－酸化的ストレス応答経路を活性化する。
ヒトＣＤ３４＋細胞のトランスクリプトーム及びプロテオームにおける「化合物１」によるＡＭＰＫ活性化の効果を調べるために、トランスクリプトーム分析及びプロテオーム分析を行った。トランスクリプトーム分析については、３体の独立して健常ドナーからのヒトＣＤ３４＋細胞を培養し、そして「化合物１」の存在下で１４日間分化させた。１４日目に、ＲＮＡをＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて抽出した。ＤＮａｓｅ処理、ＲＮＡ完全性及び定量、ライブラリー生成及び配列決定（Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑプラットフォームＨｉＳｅｑ ２５００）を、Ｇｅｎｅｗｉｚプロトコル（Ｓｏｕｔｈ Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、ＮＪ）に従って実現した。プロテオーム分析に関して、トランスクリプトーム分析のために使用した同じＣＤ３４＋細胞からタンパク質を抽出した。サンプル調製、タンパク質消化、ペプチドＴＭＴ標識及びプロテオーム分析を、ＩＱ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ （Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）に従って行った。生物情報学的解析を行ってｍＲＮＡ及びタンパク質の発現差異を決定し、そしてトランスクリプトーム分析からの発現差異及びプロテオーム分析からの発現差異を使用した相関研究を行った。その相関研究の結果は、ＨＭＯＸ１遺伝子によりコードされるタンパク質ＨＯ－１及びＳＱＳＴＭ１が、対照（ＤＭＳＯ処理細胞）と比較して「化合物１」で処理されたＣＤ３４＋細胞において上方調節されるということを示す（図１１Ａ）。さらに、プロテオミクスデータに対して行われたＩＰＡ分析（Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙパスウェイ解析、Ｑｉａｇｅｎ）により、Ｎｒｆ２－抗酸化物応答エレメントシグナル伝達経路が、「化合物１」で処理されたＣＤ３４＋細胞において活性化されるということがわかった（図１１Ｂ）。ＳＱＳＴＭ１はＫｅａｐ１を阻害することによりＮｒｆ２を活性化することが知られており、そしてＮｒｆ２経路は細胞における抗酸化的機能のためにＨＯ－１を誘導することが知られている。
実施例１２ - インビボでのラットにおける「化合物１」を用いた毒性学的試験は、血液学的赤血球パラメーターを変更しない。
「化合物１」を、１日に１回（ＱＤ）Ｃｒｌ：ＣＤ（スプラーグドーリー）ラットに１週間（７日）経口経管栄養（ＰＯ、１０ｍＬ／ｋｇ、懸濁液として調製された０．５％メチルセルロース溶液中）により投与した。「化合物１」についての用量レベルは、０、１００、３００及び１０００ｍｇ／ｋｇ／日であった。８日目に、血液サンプルを抜き取り、そして全血球数（ＣＢＣ）を血液分析機で試験して、赤血球数（１０６ＲＢＣ／μＬ）、ヘモグロビン（Ｈｂ、ｇ／ｄＬ）及びヘマトクリット（ＨＣＴ、％）を決定した。「化合物１」への毎日の曝露は、ＲＢＣ（図１２Ａ）、ヘモグロビン（図１２Ｂ）及びヘマトクリット（図１２Ｃ）を減少させなかった。
さらに、本発明の特徴又は態様がマーカッシュ群で記載される場合、当業者は、それにより本発明がそのマーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループでも記載されるということを認識するだろう。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、各々が個別に参照により加入されると同じ程度まで、それら全体として参照により明示的に加入される。対立の場合、定義を含めた本明細書が制御する。

Claims (28)

  1. β－異常ヘモグロビン症を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のβ１－ＡＭＰＫ活性化因子を投与することを含む、上記方法。
  2. ＨｂＦ発現を増加させる方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のβ１－ＡＭＰＫ活性化因子を投与することを含む、上記方法。
  3. β－異常ヘモグロビン症における炎症を減少させる方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のβ１－ＡＭＰＫ活性化因子を投与することを含む、上記方法。
  4. β－異常ヘモグロビン症における酸化ストレスを減少させる方法であって、それを必要とする患者に治療有効量のβ１－ＡＭＰＫ活性化因子を投与することを含む、上記方法。
  5. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）：
    Figure 2023544026000015
     の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中、
    ＸはＮ又はＣＨであり；
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５－オキソ－４、５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、又は１Ｈ－テトラゾール－５－イルであり；
    ＲＡはＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＢ及びＲＣは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
    ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり、ここでフェニルは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、又はＮＲＥＲＦである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；
    ＲＥ及びＲＦは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＧＲＨ又は（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり；
    ＲＧ及びＲＨは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
    Ｒ５はＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニレン、又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニレンであり；
    Ａは、フェニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、イミダゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はチアゾリルであり、ここで独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＪＲＫ、（ＮＲＪＲＫ）カルボニル、－ＮＲＭＲＮ、－ＮＲＭＲＮ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである１、２、３、４、又は５個の置換基で各々が場合により置換され；ここでアリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、及びアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここで、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは１又は２個のヒドロキシ基で場合により置換され；ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、及び（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；ここで、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、及びヘテロアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、又はオキソである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；
    ＲＪ及びＲＫは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；そして
    ＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであるか；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成し；
    ただし、式（Ｉ）は、
    ５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
    ５－（２’，６’－ジヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；及び
    ５－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１］ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを包含しない、
    請求項１～４のいずれか１つに記載の方法。
  6. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）：
    Figure 2023544026000016
     の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中、
    ＸはＮ又はＣＨであり；
    Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニレン、又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニレンであり；
    Ａは、
    Figure 2023544026000017
     であり、
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、又は１Ｈ－テトラゾール－５－イルであり；
    ＲＡはＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＢ及びＲＣは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
    ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり、ここでフェニルは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、又はＮＲＥＲＦである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；
    ＲＥ及びＲＦは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立してＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ８）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＧＲＨ、又は（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり；
    ＲＧ及びＲＨは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
    Ｒ５はＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＪＲＫ、又は（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり；
    ＲＪ及びＲＫは独立して、Ｈ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、－ＮＲＭＲＮ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり；ここで、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、及びアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここで、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１又は２個のヒドロキシ基で場合により置換され；ここで、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、及び（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；ここで、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、及びヘテロアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてここで、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、又はオキソである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そして
    ＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであるか；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成し；
    ただし、式（Ｉ）は：
    ５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
    ５－（２’，６’－ジヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；及び
    ５－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１］ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを包含しない、請求項５に記載の方法。
  7. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中、ＸはＮ又はＣＨであり；Ｌは、結合又は－Ｃ６）アルキニレンであり；
    Ａは、
    Figure 2023544026000018
     であり；
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡであり；
    ＲＡはＨであり；
    ＲＢ及びＲＣは独立してＨ又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
    ＲＤは（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、又はハロゲンであり；
    Ｒ５はＨであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、アリール、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり；ここでアリールは、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ又はヒドロキシである１個の置換基で場合により置換され；ここでハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは場合により１つのヒドロキシ基で置換され；ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシは、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシは、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又はオキソである１個の置換基で場合により置換され；そしてＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであるか；又はＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成する、
    請求項５に記載の方法。
  8. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）：
    Figure 2023544026000019
     の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中：
    ＸはＮ又はＣＨであり；
    Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲＡ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニレン、又は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニレンであり；
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲｃ、－Ｓ（Ｏ２）ＯＲＡ、－Ｓ（Ｏ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＲＤ、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、又は１Ｈ－テトラゾール－５－イルであり；
    ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    ＲＢ及びＲｃは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は－Ｓ（Ｏ２）ＲＤであり；
    ＲＤは、（Ｃ１－Ｃ５）アルキル、－ＣＦ３、又はフェニルであり、ここでフェニルは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、又はＮＲＥＲＦである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；
    ＲＥ及びＲＦは独立してＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＧＲＨ、又は（ＮＲＧＲＨ）カルボニルであり；ＲＧ及びＲＨは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｒ５はＨ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、及びＲ１０は独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル，（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＪＲＫ、又は（ＮＲＪＲＫ）カルボニルであり；ＲＪ及びＲＫは独立して、Ｈ又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、アリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト，ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、－ＮＲＭＲＮ（Ｃ１－Ｃ６））アルコキシ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり；ここでアリール、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、アリールカルボニル、及びアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、３、４、又は５個の置換基で場合により置換され；ここでハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルは、１又は２個のヒドロキシ基で場合により置換され；ここで（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルカルボニル、及び（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６））アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；ここでヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールカルボニル、及びヘテロアリールオキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６））アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、又は（ＮＲＭＲＮ）カルボニルである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてここで（Ｃ３－Ｃ７）複素環、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）複素環（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル、（Ｃ３－Ｃ７）複素環カルボニル（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３－Ｃ７）複素環オキシは、独立して（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－Ｃ６））アルキル、メルカプト、ニトロ、－ＮＲＭＲＮ、（ＮＲＭＲＮ）カルボニル、又はオキソである１、２、又は３個の置換基で場合により置換され；そしてＲＭ及びＲＮは独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルカルボニルであり；そしてＲＭ及びＲＮは、それらが結合している窒素と一緒に３～８員環を形成し；ただし、式（ＩＩ）は、
    ５－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；５－（２’，６’－ジヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；及び５－（２’，６’－ジメトキシ－［１，１］ビフェニル］－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミドを包含しない、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  9. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、式（ＩＩ）：
    Figure 2023544026000020
     の化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、式中：
    ＸはＣＨであり；
    Ｌは結合であり；
    Ｒ１は－－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡであり；
    ＲＡはＨであり；
    Ｒ２はＨ又はＦであり；
    Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、又はＣＮであり；
    Ｒ４及びＲ５はＨであり；
    Ｒ６及びＲ７は独立して、Ｈ、Ｆ、又はメトキシであり；
    Ｒ９及びＲ１０はＨであり；そして
    Ｒ８は（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシで置換されたシクロプロピル又はシクロブチルである、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  10. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は：
    ６－クロロ－５－［２－フルオロ－４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル］１１Ｈ－インドール－３－カルボン酸；
    ６－クロロ－５－［３－フルオロ－４－（１－ヒドロキシシクロブチル）フェニル］－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸；及び
    ６－クロロ－５－［４－（１－ヒドロキシシクロブチル）－３－メトキシフェニル］－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸；
    からなる群から選択される、上記式（ＩＩ）の化合物
    又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項９に記載の方法。
  11. 式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2023544026000021
     、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項５に記載の方法。
  12. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、
    Figure 2023544026000022
     、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  13. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、β２－ＡＭＰＫと比較してβ１－ＡＭＰＫに対して少なくとも約１０倍の選択的活性化を有する、請求項１３に記載の方法。
  15. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、β２－ＡＭＰＫと比較してβ１－ＡＭＰＫに対して少なくとも約５０倍の選択的活性化を有する、請求項１３に記載の方法。
  16. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、β２－ＡＭＰＫと比較してβ１－ＡＭＰＫに対して少なくとも約１００倍の選択的活性化を有する、請求項１３に記載の方法。
  17. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、β２－ＡＭＰＫと比較してβ１－ＡＭＰＫに対して少なくとも約３００倍の選択的活性化を有する、請求項１３に記載の方法。
  18. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、約１００ｎＭ又はそれ以下の、β１－ＡＭＰＫの活性化についてのＥＣ５０を有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、約５０ｎＭ又はそれ以下の、β１－ＡＭＰＫの活性化についてのＥＣ５０を有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、約１０ｎＭ又はそれ以下の、β１－ＡＭＰＫの活性化についてのＥＣ５０を有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
  21. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＡＭＰＫの活性を、ベースラインを超えて５０％又はそれ以上増加させる、請求項１３～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＡＭＰＫの活性を、ベースラインを超えて１００％又はそれ以上増加させる、請求項１３～２０のいずれか１項に記載の方法。
  23. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＡＭＰＫの活性を、ベースラインを超えて１００％又はそれ以上増加させる、請求項１３～２０のいずれか１項に記載の方法。
  24. β１－選択的ＡＭＰＫ活性化因子は、ＡＭＰＫの活性を、ベースラインを超えて１５０％又はそれ以上増加させる、請求項１３～２０のいずれか１項に記載の方法。
  25. β－異常ヘモグロビン症は鎌状赤血球症（ＳＣＤ）である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. β－異常ヘモグロビン症はβ－サラセミアである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  27. 患者は、ＨｂＳ／β０遺伝子型、ＨｂＳ／μ＋遺伝子型、ＨＢＳＣ遺伝子型、ＨｂＳ／ＨｂＥ遺伝子型、ＨｂＤ Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ遺伝子型、Ｇ－Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ遺伝子型、又はａｂＨｂＯ Ａｒａｂ遺伝子型を有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  28. β１－ＡＭＰＫ活性化因子は、ヒドロキシ尿素と組み合わせて投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
JP2023519629A 2020-09-30 2021-09-29 Ａｍｐｋ活性化因子及びその使用方法 Pending JP2023544026A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063085179P 2020-09-30 2020-09-30
US63/085,179 2020-09-30
US202163212343P 2021-06-18 2021-06-18
US63/212,343 2021-06-18
PCT/US2021/052512 WO2022072397A1 (en) 2020-09-30 2021-09-29 Ampk activators and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023544026A true JP2023544026A (ja) 2023-10-19

Family

ID=78333298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023519629A Pending JP2023544026A (ja) 2020-09-30 2021-09-29 Ａｍｐｋ活性化因子及びその使用方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230338344A1 (ja)
EP (1) EP4221700A1 (ja)
JP (1) JP2023544026A (ja)
CN (1) CN116322663A (ja)
WO (1) WO2022072397A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023147312A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 Evvia Therapeutics, Inc. Ampk agonists and methods of use thereof
WO2023196640A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Bioverativ Therapeutics Inc. Oxindole derivatives as ampk activators for use in the treatment of rare blood disorders

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (ja) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
CN101273022A (zh) 2005-07-04 2008-09-24 雷迪博士实验室有限公司 作为ampk激活剂的噻唑衍生物
FR2903695B1 (fr) 2006-07-13 2008-10-24 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2705947C (en) 2007-11-16 2016-08-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
BRPI0905952A2 (pt) 2008-02-04 2015-06-30 Mercury Therapeutics Composto e sais do mesmo e compição farmacêutica
NZ589136A (en) 2008-04-11 2012-06-29 Merck Patent Gmbh Thienopyridone derivatives as amp-activated protein kinase (ampk) activators
KR20160038065A (ko) 2008-05-05 2016-04-06 메르크 파텐트 게엠베하 Ａｍｐ-활성화된 단백질 키나아제 (ａｍｐｋ) 활성화제로서의 티에노피리돈 유도체
DK2285786T3 (da) 2008-06-16 2013-11-04 Merck Patent Gmbh Quinoxalindion-derivater
EP2519527B1 (en) 2009-12-29 2013-12-18 Poxel Thieno[2,3-b]pyridinedione activators of ampk and therapeutic uses thereof
EP2566868A1 (en) 2010-05-05 2013-03-13 GlaxoSmithKline LLC Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidin-3 -yl derivatives used as activators of ampk
SG186850A1 (en) 2010-07-29 2013-02-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2679591A1 (en) 2012-06-29 2014-01-01 Poxel Thienopyridone derivatives useful as activators of AMPK
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6372891B2 (ja) 2013-04-24 2018-08-15 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−オキシベンズイミダゾールおよび５−オキシアザベンズイミダゾール誘導体
WO2015103480A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating ocular neovascularization
PE20170127A1 (es) * 2014-03-20 2017-03-30 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas 5-sustituidas y preparacion y uso de las mismas
EP3400209B1 (en) 2016-01-05 2021-09-22 HOSHINO, Tatsuo Ascochlorin derivative and use thereof as ampk activator
WO2020092877A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 The Children's Hospital Of Philadelphia Modulation of mitochondrial biogenesis by increase in iron sulfur cluster activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022072397A1 (en) 2022-04-07
US20230338344A1 (en) 2023-10-26
CN116322663A (zh) 2023-06-23
EP4221700A1 (en) 2023-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230338344A1 (en) AMPK Activators and Methods of Use Thereof
Lei et al. Hyperglycemia-induced oxidative stress abrogates remifentanil preconditioning-mediated cardioprotection in diabetic rats by impairing caveolin-3-modulated PI3K/Akt and JAK2/STAT3 signaling
JP7009053B2 (ja) 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法
US20110269721A1 (en) Methods of treating thalassemia
EP3411026B1 (en) Use of stimulators of soluble guanylate cyclase for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (nash)
JP2021193093A (ja) Ｍａｌｔ１阻害剤およびその使用
US20230372275A1 (en) Compositions and Methods of Treating or Preventing Fibrotic Lung Diseases
BRPI0707766A2 (pt) mÉtodo de tratamento de uma doenÇa, e, composiÇço farmacÊutica
US20230364044A1 (en) Methods of Treating or Preventing Acute Respiratory Distress Syndrome
US10537557B2 (en) Methods of treating respiratory disorders
US10159678B2 (en) Methods to decrease susceptibility to asthmatic bronchoconstriction
US20140350107A1 (en) Use of Pan-PPAR Agonists for Prevention and Treatment of Huntington&#39;s Disease and Tauopathies
Yun et al. Tofacitinib ameliorates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury by blocking the JAK-STAT1/STAT3 signaling pathway
EP1961420A1 (en) Agent for prevention and treatment of acute renal failure
US11337941B2 (en) Inhibitors and their uses
BR112019011334A2 (pt) uso de 5-[[4-[2-[5-(1-hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona e seus sais
WO2008118948A1 (en) Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
CA3214191A1 (en) Fungal compound compositions and methods for modulating inflammation
EP2305274A1 (en) Use of WNT stimulators for treating demyelinating diseases
Varga et al. Cardiotoxicity of drugs: role of Mitochondria
WO2023196640A1 (en) Oxindole derivatives as ampk activators for use in the treatment of rare blood disorders
EP3188759B1 (en) Method of treatment and compositions comprising a dual pi3k delta-gamma kinase inhibitor and a corticosteroid
WO2014183483A1 (zh) 一种提高线粒体代谢机能的方法及应用
US11458144B1 (en) Methods for using 5-HMF analogs with increased solubility to inhibit or reverse RBC sickling
WO2023226822A1 (zh) 氮杂环丁烷衍生物治疗病毒感染的方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230530