BRPI0707766A2 - mÉtodo de tratamento de uma doenÇa, e, composiÇço farmacÊutica - Google Patents

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BRPI0707766A2
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Bjarke Ebert
Timothy P Bonnert
Peter Haynes Hutson
Richard Anthony Rutter
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Lundbeck & Co As H
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Abstract

METODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, E, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA A presente invenção refere-se ao uso de gaboxadol, ou de uma combinação de gaboxadol e um ou mais compostos antiinflamatórios, para o tratamento de uma doença inflamatória. A presente invenção adicionalmente refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo gaboxadol e um ou mais compostos antiinflamatórios. A presente invenção adicionalmente refere-se a um método de tratar uma doença 5 na qual um ou mais marcadores inflamatórios são aumentados, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que aumenta a neurotransmissão GABAA-érgica.

Description

"MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, E, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao uso de gaboxadol, ou de umacombinação de gaboxadol e um ou mais compostos antiinflamatórios, para otratamento de uma doença inflamatória. A presente invenção adicionalmenterefere-se a uma composição farmacêutica compreendendo gaboxadol e um oumais compostos antiinflamatórios. A presente invenção adicionalmenterefere-se a um método de tratar uma doença 5 na qual um ou mais marcadoresinflamatórios são aumentados, compreendendo administrar a um indivíduoem necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto que aumenta a neurotransmissão GABAA-érgica.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Receptores para o neurotransmissor inibitório maior, ácidogama-amino-butírico (GABA), são divididos em duas classes principais:receptores de GABAa, que são membros da superfamília de canal de íondesbloqueado por ligante; e os receptores GABAb, que são receptorescopulados em proteína-G.
Receptores de GABAa são formados como um conjuntopentamérico de famílias diferentes de subunidades de receptor. O conjunto,que na maioria dos receptores inclui 2 subunidades a, 2 subunidades β e umasubunidade γ ou δ, determina a farmacologia do receptor funcional. O sítio deligação para benzodiazepinas está localizado na interface entre a subunidade αe γ, enquanto que o sítio de ligação para GABA e outros agonistas de GABAaestá localizado na interface entre a subunidade α e β.
Conjuntos de receptor de GABAa, que existem, incluem,dentre muitas outras, αιβ2γ2, a^2/3y2, α3βγ2/3, α5β3γ2/2, α6βγ2, α6βδ, α4βδ eα4β2γ2. Subtipos contendo a subunidade αϊ estão presentes na maiorias dasregiões cerebrais e podem contribuir com a ação funcional de numerosasbenzodiazepinas.
Em numerosas condições clínicas, hipoatividade do sistemaGABA inibitório tem sido hipoteticamente considerada como o mecanismosubjacente da patologia em questão.
Gaboxadol (4,5,6,7-tetra-hidro-isoxazolo[5,4-c]piridina-3-ol)(THIP) é descrito na Patente EP de No. 0000338 e em Patente EP de No.0840601, e tem previamente mostrado potencial grande no tratamento dedistúrbios de sono. Gaboxadol possui a seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Gaboxadol pode ser preparado usando métodos que são bemconhecidos na técnica. Por exemplo, o seguinte esquema de reação mostrauma síntese total de gaboxadol a partir de um material conhecido, comodescrito em Patente EP de No. 0000338:<formula>formula see original document page 48</formula>
Inflamação provém como a primeira resposta do sistemaimune à infecção ou irritação. Doenças inflamatórias são tipicamentecaracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas: vermelhidão,articulações inchadas quentes ao toque, dor de articulação, rigidez daarticulação, e perda de função da articulação. Vários tratamentos estãocorrentemente disponíveis para diminuir a dor de articulação, inchamento einflamação, tal como drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs),corticosteróides (e.g., prednisona), agentes anti-malariais (e.g., hidróxi-cloroquina), e acetaminofeno.
Pedido de Patente U.S. de No. 2005/0288371 descreve o usode gaboxadol para a preparação de medicamentos úteis para o tratamento dedor neuropática, fibromialgia ou artrite reumatóide. De acordo com apublicação, foi verificado que gaboxadol inibe a resposta à dor em fase 2 domodelo de dor de formalina.
Ainda há uma necessidade de formulações antiinflamatóriasmelhoradas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores têm verificado que gaboxadolsignificativamente reduz a liberação de mediadores pró-inflamatórios e,portanto, é útil no tratamento de doenças inflamatórias. Sem se ligar aqualquer teoria particular, os inventores teorizam que gaboxadol ativa osreceptores de GABA sobre células gliais, que acarreta à sua hiperpolarizaçãoe resulta em liberação reduzida de mediadores pró-inflamatórios. Isto, por suavez, reduz a inflamação.
De acordo com uma modalidade da invenção, gaboxadol, umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado para eficazmente trataruma doença inflamatória quando administrado quer sozinho quer emcombinação com um ou mais compostos antiinflamatórios, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a doençainflamatória não é artrite reumatóide.Outra modalidade da presente invenção é um método de trataruma doença inflamatória em um indivíduo em necessidade do mesmo pelaadministração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz degaboxadol, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou emcombinação com um ou mais compostos antiinflamatórios, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a quantidadede gaboxadol administrada é eficaz para tratar a doença inflamatória, mas émenor do que uma quantidade indutora do sono. Em uma modalidade, oindivíduo não sofre de artrite reumatóide. Em outra modalidade, o indivíduonão sofre de artrite reumatóide, fibromialgia, dor neuropática, ou qualquercombinação das citadas acima.
Ainda outra modalidade é uma composição farmacêuticacompreendendo gaboxadol, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eum ou mais compostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo. Em outra modalidade, a composição farmacêutica inclui umaquantidade eficaz antiinflamatória de gaboxadol e o(s) composto(s)antiinflamatório(s).
A presente invenção também se refere ao uso de gaboxadol,um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinaçãocom um ou mais compostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para diminuir inflamação, aumentar resposta imune,aumentar resistência à infecção bacteriana ou viral, aumentar a contagem totalde linfócitos de um humano (e.g., em um paciente sofrendo de infecção viralou bacteriana), tratar pacientes imunossuprimidos, acelerar a cicatrização deferimento, tratar cicatrização de ferimento retardada, acelerar a recuperaçãode cirurgia, acelerar a recuperação de pacientes queimados, ou reduzir ahospitalização de pacientes queimados, pela administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de gaboxadol, sozinho ou em combinação com um oumais compostos antiinflamatórios, a um indivíduo em necessidade da mesma.A presente invenção também se refere a um método de trataruma doença na qual um ou mais marcadores inflamatórios estão aumentados,compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade da mesma umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto que intensifica aneurotransmissão GABAA-érgica. Em ainda outra modalidade a presenteinvenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto que intensifica a neurotransmissão GABAA-érgica e um ou maiscompostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também se refere ao uso de composto(s)da invenção para a manufatura de uma composição farmacêutica para trataruma doença na qual um ou mais marcadores inflamatórios estão aumentados.Em uma modalidade a doença é uma doença inflamatória. Em outramodalidade a doença inflamatória não é artrite reumatóide.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Definições
como aqui usado, o termo "doença inflamatória" refere-se auma condição inflamatória quer aguda quer crônica, que pode resultar deinfecções ou de causar não-infecciosas. Várias causas infecciosas incluemmeningite, encefalite, uveíte, colite, tuberculose, dermatite, e síndrome daangústia respiratória de adulto. Causas não-infecciosas incluem trauma(queimaduras, cortes, contusões, lesões por esmagamento), doençasautoimunes, e episódios de rejeição de órgão. Assim, em modalidadesespecíficas, uma condição inflamatória resulta de uma condição selecionadado grupo que inclui: aterosclerose (arteriosclerose); condições autoimunes,tais como esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, polimialgiareumática (PMR), atrite gotosa, atrite degenerativa, tendinite, bursite,psoríase, flbrose, artrosteite, artrite reumatóide e outras formas de atriteinflamatória, Síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica progressiva(escleroderma), espondilite anquilosante, polimiosite, dermatomiosite,pênfigo, penfigóide, diabetes mellitus de Tipo I, miastenia grave, tiroidite deHashimoto, doença de Graves, doença de Goodpasture, doença de tecidoconjuntivo misto, colangite esclerosante, doença inflamatória intestinalincluindo doença de Crohn (enterite regional) e colite ulcerativa, anemiaperniciosa, dermatoses inflamatórias; pneumonite intersticial usual (UIP),asbestose, silicose, bronquiectasia, beriliose, talcose, todas as formas depneumoconiose, sarcoidose (no pulmão e em qualquer outro órgão),pneumonia intersticial descamativa,pneumonia intersticial linfóide,pneumonia intersticial de célula glial, pneumonia intersticial celular, alveolitealérgica extrínseca, granulomatose de Wegener e formas relacionadas deangite (arterite temporal e poliarterite nodosa); dermatoses inflamatórias nãopresumidas em serem autoimunes; hepatite ativa crônica; reações dehipersensibilidade de tipo retardado (e.g., dermatite de sumagre venenoso);pneumonia ou outra inflamação do trato respiratório devido a qualquer causa;síndrome da angústia respiratória de adulto (ARDS) de qualquer etiologia;encefalite com edema inflamatório; reações de hipersensibilidade imediataincluindo, mas não limitadas a, asma, febre do feno, alergias cutâneas,anafilaxia aguda, doenças envolvendo deposição aguda de complexos imunes,incluindo, mas não limitadas a, febre reumática, glomerulonefrite aguda e/oucrômica devido a qualquer etiologia, incluindo especificamenteglomerulonefrite pós-infeccionsa (e.g., pós-Streptococcal), exacerbaçõesagudas de lúpus eritematoso sistêmico; pielonefrite; celulite; cistite;colecistite aguda e/ou crônica; e condições produtoras de isquemia transientealhures ao longo do trato gastrointestinal, bexiga, coração, ou outro órgão,especialmente aqueles propensos à ruptura; seqüelas de transplantação deórgão ou de aloenxerto de tecido, incluindo, rejeição de aloenxerto no períodode tempo agudo após a transplantação de tecido ou órgão alogeneico erejeição crônica de hospedeiro-versus-transplante. O termo "doençainflamatória" também inclui apendicite, arterite, blefarite, bronquiolite,bronquite, cervicite, colangite, corioamnionite, conjuntivite, dacrioadenite,dermatomiosite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite,epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, gingivite, ileite, irite,laringite, mielite, miocardite, nefrite, onfalite, ooforite, orquite, osteite, otite,pancreatite, parotite, pericardite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite,proctite, prostatite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tonsilite,uveíte, vaginite, vasculite, vulvite, e vulvovaginite, angite, bronquite crônica,osteomilite, neurite óptica, arterite temporal, mielite transversa, fascilitenecrosante, hepatite, e enterocolite necrosante.
Qualquer (quaisquer) composto(s) antiinflamatório(s), um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, pode(m) ser usado(s) em combinaçãocom gaboxadol para o tratamento de uma doença inflamatória, ou para otratamento de uma inflamação e dor, de acordo com a presente invenção.
Compostos antiinflamatórios adequados incluem, mas não são limitados a:drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) (e.g., aspirina, ibuprofeno,naproxeno, salicilato de metila, diflunisal, indometacina, sulindac, diclofenac,cetoprofeno, cetorolac, carprofeno, fenoprofeno, ácido mefenâmico,piroxicam, meloxicam, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, enimesulida), corticosteróides (e.g., prednisona, betametasona, budesonida,cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona,trancinolona, e fluticasona), agentes anti-malariais (e.g., hidróxi-cloroquina),acetaminofeno, glicocorticóides, esteróides, beta-agonistas, agentesanticolinérgicos, metil-xantinas, injeções de ouro, sulfasalazina, penicilamina,agentes anti-angiogânicos, dapsona, psoralenos, agentes anti-virais e,antibióticos.
Como aqui usado, o termo "indivíduo" refere-se a qualquermamífero. O indivíduo, tal como um humano, a ser tratado com gaboxadolpode de fato ser qualquer indivíduo da população humana, masculino oufeminino, que pode ser dividida em crianças, adultos ou idosos. Qualquer umdestes grupos de pacientes refere-se a uma modalidade da invenção. Em umamodalidade, o indivíduo é um humano idoso. Em uma modalidade, oindivíduo não sofre de um distúrbio de sono ou condição de sono.
Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" refere-se à quantidade / dose de um composto ou de uma composiçãofarmacêutica que é suficiente para produzir uma resposta eficaz (i.e., umaresposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humanoprocurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico) sobadministração a um indivíduo. A "quantidade terapeuticamente eficaz"variará dependendo inter alia da doença e de sua severidade, e a idade, o peso,condição física e responsividade do indivíduo a ser tratado.
Como aqui usado, o termo "tratar" refere-se à prevenção ou aoatraso do surgimento de sintomas clínicos de uma doença ou condição em umindivíduo que pode estar afligido com ou predisposto à doença ou condição,mas ainda não experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos dadoença ou condição. "Tratar" também se refere à inibição da doença oucondição, i.e., parada ou redução de seu desenvolvimento ou pelo menos umseu sintoma clínico ou subclínico. "Tratar" adicionalmente refere-se ao alívioda doença ou condição, i.e., causar regressão da doença ou condição ou pelomenos de um de seus sintomas clínicos ou subclínicos. O benefício a umindivíduo a ser tratado é quer estatisticamente significativo quer pelo menosperceptível ao indivíduo e/ou ao médico.
Como aqui usado, o termo "farmaceuticamente aceitável"refere-se às entidades moleculares e composições que são "geralmenteconsideradas seguras" - e.g., que são fisiologicamente toleráveis e tipicamentenão produzem uma reação alérgica ou desagradável similar, tais comodesconforto gástrico e semelhante, quando administradas a um humano. Emoutra modalidade, este termo refere-se às entidades moleculares ecomposições aprovadas por uma agência regulatória do governo federal ouestadual ou listadas na U.S. Pharmacopeia ou outra farmacopéia geralmentereconhecida para uso em animais, e mais particularmente em humanos.
Em toda esta descrição, "gaboxadol" é intencionado paraincluir qualquer forma do composto, tal como a base livre (zwitteríon), saisfarmaceuticamente aceitáveis, e.g., sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis, hidratos ou solvatos da base ou sal, bem como anidratos, e tambémformas amorfas, ou cristalinas.
Em uma outra modalidade, gaboxadol é selecionado de ozwitteríon, tipicamente um seu hidrato, embora o anidrato também sejaadequado. Uma modalidade adequada é o mono-hidrato de zwitteríon.
Em uma outra modalidade, gaboxadol é selecionado de um salde adição de ácido, tipicamente um sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitável. Uma modalidade adequada é um sal de adição de ácido orgânico,tal como qualquer um dos sais de adição de ácido maleico, fumárico,benzóico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metileno-salicílico, metano-sulfônico, etano-dissulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico,glicônico, lático, málico, mandélico, cinâmico, citraconico, aspártico,esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico,benzeno-sulfônico ou teofilina-acético, bem como as 8-haloteofilinas, porexemplo 8-bromo-teofilina. Outra modalidade adequada é um sal de adição deácido inorgânico, tal como qualquer um dos sais de adição de ácido clorídrico,bromídrico, sulfurico, sulfâmico, fosfórico ou nítrico.
Em outra modalidade, gaboxadol está na forma de sal de ácidoclorídrico, de sal de ácido bromídrico, ou de mono-hidrato de zwitteríon.
Em uma outra modalidade, gaboxadol é cristalino, tal como osal de ácido clorídrico cristalino, o sal de ácido bromídrico cristalino, ou omono-hidrato de zwitteríon cristalino.
Os sais de adição de ácido de acordo com a invenção podemser obtidos pelo tratamento de gaboxadol com o ácido em um solvente inerteseguido por precipitação, isolamento e opcionalmente recristalização pormétodos conhecidos e se desejada micronização do produto cristalino pormoagem seca ou úmida ou outro processo conveniente, ou preparação departículas de um processo de emulsificação em solvente. Métodos adequadossão descritos em Patente EP de No. 0000338, por exemplo.
Precipitação do sal é tipicamente realizada em um solventeinerte, e.g., um solvente polar inerte tal como um álcool (e.g., etanol, 2-propanol e n-propanol), mas água ou misturas de água e solvente inertetambém podem ser usadas.
Em outra modalidade o composto que intensifica aneurotransmissão GABAA-érgica é selecionado do grupo consistindo deagonistas de GABAa, moduladores alostéricos do complexo de receptor deGABAa e inibidores de captação de GABAa. Em uma modalidade ocomposto que intensifica a neurotransmissão GABAA-érgica é selecionado dogrupo compreendendo gaboxadol, ciclo-propil-GABA, isoguvacina,muscimol, ácido imidazol-4-acético, gabapentina e tiagabina, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda outra modalidade omarcador inflamatório é selecionado do grupo compreendendo Apo Al(Apolipoproteína Al), Beta-2 Microglobulina, Clusterina, CRP (ProteínaReativa C), Cistatina-C, Eotaxina, Fator VII, FGF-9 (Fator-9 de Crescimentode Fibroblasto), GCP-2 (Proteína-2 Quimiotática de Granulócito), Hormôniode Crescimento, IgA (Imunoglobulina A), IL-10 (Interleucina-10), IL-Ibeta(Interleucina-1 beta), IL-2 (Interleucina-2), IL-4 (Interleucina-4), IL-5(Interleucina-5), Insulina, IP-10 (Proteína-10 Induzível), Leptina, LIF (FatorInibitório de Leucemia), MDC (Quimiocina Derivada de Macrófago), MIP-lalfa (Proteína-1-alfa Inflamatória de Macrófago), MIP-Ibeta (Proteína-1-beta Inflamatória de Macrófago), MIP-Igama (Proteína-1-gama Inflamatóriade Macrófago), MIP-2 (Proteína-2 Inflamatória de Macrófago), MIP-3beta(Proteína-3-beta Inflamatória de Macrófago), MPO (Mieloperoxidase),Mioglobina, NGAL (Lipocalina-2), OSM (Oncostatina Μ), Osteopontina,SAP (Amilóide P de Soro), SCF (Fator de Célula-Tronco), SGOT(Glutamina-Oxoloacético-Transaminase de Soro), TIMP-I (Inibidor deTecido de Metaloproteinase de Tipo I), Fator de Tecido, TPO(Trombopoietina) e VEGF (Fator de Crescimento de Célula EndotelialVascular).
Em ainda outra modalidade a doença na qual um ou maismarcadores inflamatórios são aumentados, é uma doença inflamatória. Emoutra modalidade a doença inflamatória não é artrite reumatóide.
Em ainda outra modalidade o composto que intensifica aneurotransmissão GABAA-érgica é administrado em combinação com um oumais compostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo. Em ainda outra modalidade a composição farmacêuticacompreendendo um composto que intensifica a neurotransmissão GABAa-érgica e um ou mais compostos antiinflamatórios, o citado composto queintensifica a neurotransmissão GABAA-érgica é selecionado do grupocompreendendo agonistas de GABAa, moduladores alostéricos do complexode receptor de GABAa e inibidores da captação de GABAa. Em umamodalidade o composto é selecionado do grupo compreendendo gaboxadol,ciclo-propil-GABA, isoguvacina, muscimol, ácido imidazol-4-acético,gabapentina e tiagabina, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Emainda outra modalidade a composição farmacêutica compreendendo umcomposto que intensifica a neurotransmissão GABAA-érgica e um ou maiscompostos antiinflamatórios, a quantidade combinada de composto queintensifica a neurotransmissão GABAA-érgica e composto(s)antiinflamatório(s) é eficaz para tratar uma doença inflamatória.
Formulações
A invenção também proporciona o uso como acima no qual omedicamento é para administração como uma dose unitária. Em outramodalidade da invenção, a dose unitária está contendo o ingrediente ativo emuma quantidade de cerca de 10 μg/kg a lOmg/kg de peso corporal, em outramodalidade de cerca de 25 μg/dia/kg a 1,0 mg/dia/kg, em ainda outramodalidade de cerca de 0,1 mg/dia/kg a 1,0 mg/dia/kg de peso corporal. Emoutra modalidade, a dose unitária está contendo o ingrediente ativo em umaquantidade de 0,1 mg/dia/kg a 1,0 mg/dia/kg de peso corporal.
De acordo com a invenção, os compostos mencionados acimapodem ser usados como a base do composto ou como um sal de adição deácido farmaceuticamente aceitável do mesmo ou como um anidrato ou hidratode tal sal. De acordo com a invenção, os compostos mencionados acima ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser administrados emqualquer modo adequado e.g. oral ou parenteralmente, e podem serapresentados em qualquer forma adequada para tal administração, e.g. naforma de tabletes, cápsulas, pós, xarope ou soluções ou dispersões parainjeção. Em outra modalidade, e de acordo com o propósito da presenteinvenção, o composto da invenção é administrado na forma de uma entidadefarmacêutica sólida, adequadamente como um tablete ou uma cápsula naforma de uma suspensão, solução ou dispersão para injeção. O composto dainvenção é mais convenientemente administrado oralmente em formas dedosagem unitária tais como tabletes ou cápsulas, contendo o ingrediente ativoem uma quantidade de cerca de 10 μg/kg a lOmg/kg de peso corporal, porexemplo 25 μg/dia/kg a 1,0 mg/dia/kg.
Gaboxadol pode ser administrado como uma forma dedosagem oral, tal como uma forma de dosagem oral sólida, tipicamentetabletes ou cápsulas, ou como uma forma de dosagem oral líquida. Gaboxadolpode ser administrado em uma forma de dosagem de liberação imediata ouuma forma de dosagem de liberação prolongada ou controlada. De acordocom uma modalidade, a forma de dosagem proporciona liberação prolongadaou controlada do gaboxadol em uma quantidade menos do que umaquantidade indutora de sono. Gaboxadol pode ser convenientementeadministrado oralmente em formas de dosagem unitária, tais como tabletes oucápsulas, contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de cerca de 0,1 acerca de 150 mg/dia, de cerca de 0,2 a cerca de 100 mg/dia, de cerca de 0,5 acerca de 50 mg/dia, de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/dia, de cerca de 1 acerca de 15 mg/dia, ou de cerca de 2 a cerca de 5 mg/dia. Tipicamente, acomposição farmacêutica compreende de cerca de 0,5 mg a cerca de 20 mg,tal como cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg,cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5mg, cerca de 5 mg, cerca de 5,5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 6,5 mg, cerca de7 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 8 mg, cerca de 8,5 mg, cerca de 9 mg, cercade 9,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 10,5 mg, cerca de 11 mg, cerca de 11,5mg, cerca de 12 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 13 mg, cerca de 13,5 mg,cerca de 14 mg, cerca de 14,5 mg, cerca de 15 mg, cerca de 15,5 mg, cerca de16 mg, cerca de 16,5 mg, cerca de 17 mg, cerca de 17,5 mg, cerca de 18 mg,cerca de 18,5 mg, cerca de 19 mg, cerca de 19,5 mg ou cerca de 20 mg degaboxadol. A quantidade de gaboxadol é calculada baseado na forma de baselivre (zwitteríon).
Em uma modalidade, gaboxadol é administrado uma vez aodia (por exemplo, de manhã ou à tarde) usando doses de cerca de 2,5 mg acerca de 20 mg. Em outra modalidade, gaboxadol é administrado em umaliberação contínua e prolongada usando concentrações não-indutoras de sonode gaboxadol - e.g., administração 2-3 vezes ao dia com doses baixas ou umaformulação de liberação modificada preparada usando métodos convencionaisna técnica, de tal modo que cerca de 5 a cerca de 50 mg de gaboxadol sejamadministrados ao indivíduo por período de 24 horas. Em ainda outramodalidade, gaboxadol é administrado uma quantidade que é menor do queuma quantidade indutora de sono.
De acordo com a presente invenção, gaboxadol ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado de qualquermodo adequado, e.g., oral ou parenteralmente, e pode ser apresentado emqualquer forma adequada para tal administração, e.g., na forma de tabletes,cápsulas, pós, xaropes ou soluções ou dispersões para injeção. Em outramodalidade, e de acordo com o propósito da presente invenção, gaboxadol éadministrado na forma de uma entidade sólida, adequadamente como umtablete ou uma cápsula ou na forma de uma suspensão, solução ou dispersãopara injeção. Adicionalmente, gaboxadol pode ser administrado com umveículo farmaceuticamente aceitável, tal como um adjuvante e/ou diluente.
Métodos para a precipitação de preparação farmacêuticassólidas ou líquidas são bem conhecidos na técnica. Veja, e.g., Remington: TheScience and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins(2005). Tabletes podem ser portanto preparados por misturação dosingredientes ativos com um veículo ordinário, tal como um adjuvante e/oudiluente, e subseqüentemente compressão da mistura em uma máquina depreparação de tabletes. Exemplos não limitantes de adjuvantes e/ou diluentesincluem: amido de milho, lactose, talco, estearato de magnésio, gelatina,lactose, gomas, e semelhantes. Qualquer outro adjuvante ou aditivo tal comocolorantes, aromatizantes, e conservántes também podem ser usados desdeque sejam compatíveis com os ingredientes ativos. As composiçõesfarmacêuticas da invenção assim tipicamente compreendem uma quantidadeeficaz de gaboxadol e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Uma formulação adequada de gaboxadol é descrita em WO02/094225. Sem limitação da invenção em nenhuma maneira, um dosaspectos ou modalidades deste pedido de patente é adequado para osmedicamentos ou composições farmacêuticas aqui descritos. Por exemplo,WO 02/094225 intitulado "Granular Preparations of Gaboxadol" refere-se auma granulação de massa fundida específica, que é particularmente útil paraformulação de um sal de adição de ácido, mas a presente invenção emnenhum modo é limitada a uma tal formação.
Testes Farmacológicos
Os seguintes testes foram realizados para avaliar o efeitopotencial de gaboxadol sobre as mudanças bioquímicas relacionadas comestresse, usando o modelo de estresse suave crônico em rato (Jayatissa MN,Bisgaard C, Tingstrom A, Papp M, Wiborg O. "Hippocampal cytogenesiscorrelates to escitalopram-mediated recovery in a chronic mild stress ratmodel of depression". Neuropsychopharmacology. 2006 Nov; 31(11):2395-404). As mudanças bioquímicas induzidas nos animais estudados nos modelosde estresse acarretam aumentos em mediadores inflamatórios.
No final do presente estudo, amostras de soro terminais foramcolhidas para análise de marcador para avaliar os efeitos de estresse com esem droga sobre os níveis de cerca de 60 marcadores de sangue. Dadospreviamente publicados sugerem que estresse suave crônico modula aexpressão de proteínas de plasma de sangue. Modulação diferencial destaresposta por gaboxadol e escitalopram pode ser indicativa de mecanismosdiferentes de ação e pode ser prognosticadores alternativos de eficácia clínica.
Procedimento ExperimentalAnimais
Amostras de soro foram retiradas da cauda, sem atordoamento,durante o horário diurno (09:00 - 17:00) 24 horas após a última injeção dedroga. Sangue foi colhido em recipientes de vácuo BD contendo ativador decoagulação e gel para preparação de soro, invertido 5 vezes e mantido sobregelo até centrifugação a 3.000 rpm por 10 min a 4°C. Soro foi decantado,posto sobre gelo, e no final do dia armazenado a -80° C. Grupos detratamento de animal foram os seguintes (veja tabela 1):
CONJUNTOS DE ANIMAIS<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 1. Conjuntos de Animais.
Análise
Análises subseqüentes de amostras de soro mostraram oseguinte (veja tabela 2):
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>
Tabela 2. Valores médios de cada Fator testado para cada grupo de tratamentode animal.
Dados
Foram coletados valores numéricos da concentração de cadaFator para cada animal.
Resultados e conclusão
O teste farmacológico descrito acima mostrou que o estressesuave crônico significativamente altera numerosos marcadores de proteína desoro comparado com os controles não-estressados. Ratos que não mostramuma resposta comportamental após tratamento de CMS (grupo CMS-RES)não mostraram uma supra-regulação significativa destes marcadores deproteína de soro comparados com os controles não-estressados. Os presentesinventores verificaram que o tratamento com gaboxadol significativamenterevestiu as alterações induzidas por estresse em marcadores de soro nadireção de níveis encontrados em controles não-estressados.
Assim, do teste e dos resultados acima, os inventoresverificaram que estresse suave crônico significativamente altera a expressãode um conjunto de proteína marcadoras de soro, e que reversão parcial outotal deste efeito com gaboxadol afeta as mudanças bioquímicas relacionadascom estresse pela redução de mediadores inflamatórios. Assim gaboxadol,dependentemente de dose é capaz de reverter ou parcialmente revertermudanças no máximo em parâmetros inflamatórios induzidos pelo estressesuave crônico. Em contraste, escitalopram foi inativo na maioria destasmudanças. Assim, gaboxadol pode ser usado para eficazmente tratarinflamação e doenças inflamatórias.
Todas as referências de não-patente, patentes, e pedidos depatente citados e discutidos neste relatório descritivo são aqui incorporadoscomo referências em suas totalidades e na mesma extensão como se cada umfosse individualmente incorporado como referência.

Claims (28)

1. Método de tratamento de uma doença, na qual um ou maismarcadores inflamatórios são aumentados, caracterizado pelo fato decompreender administrar a um indivíduo em necessidade da mesma umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto que intensifica aneurotransmissão GABAA-érgica.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto é selecionado do grupo compreendendo agonistas deGABAa, moduladores alostéricos de complexo de receptor de GABAa einibidores de captação de GABAa.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado do grupo compreendendogaboxadol, ciclo-propil-GABA, isoguvacina, muscimol, ácido imidazol-4-acético, gabapentina e tiagabina, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 3, caracterizado pelo fato de que o marcador inflamatório é selecionado dogrupo compreendendo Apo Al (Apolipoproteína Al), Beta-2 Microglobulina,Clusterina, CRP (Proteína Reativa C), Cistatina-C, Eotaxina, Fator VII, FGF-9 (Fator-9 de Crescimento de Fibroblasto), GCP-2 (Proteína-2 Quimiotáticade Granulócito), Hormônio de Crescimento, IgA (Imunoglobulina A), IL-IO(Interleucina-10), IL-Ibeta (Interleucina-lbeta), IL-2 (Interleucina-2), IL-4(Interleucina-4), IL-5 (Interleucina-5), Insulina, IP-IO (Proteína-10 Induzível),Leptina, LIF (Fator Inibitório de Leucemia), MDC (Quimiocina Derivada deMacrófago), MIP-Ialfa (Proteína-lalfa Infiamatória de Macrófago), MIP-lbeta (Proteína-1-beta infiamatória de Macrófago), MIP-Igama (Proteína-1-gama Infiamatória de Macrófago), MIP-2 (Proteína-2 Infiamatória deMacrófago), MIP-3beta (Proteína-3-beta Infiamatória de Macrófago), MPO(Mieloperoxidase), Mioglobina, NGAL (Lipocalina-2), OSM (OncostatinaΜ), Osteopontina, SAP (Amilóide P de Soro), SCF (Fator de Célula-Tronco),SGOT (Glutamina-Oxoloacético-Transaminase de Soro), TIMP-I (Inibidor deTecido de Metaloproteinase de Tipo I), Fator de Tecido, TPO(Trombopoietina) e VEGF (Fator de Crescimento de Célula EndotelialVascular).
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 4, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença inflamatória.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que a doença inflamatória não é artrite reumatóide.
7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que a doença inflamatória é selecionada de angite, bronquite crônica,pancreatite, osteomilite, glomerulonefrite, neurite óptica, arterite temporal,encefalite, meningite, mielite transversa, dermatomiosite, polimiosite, fascilitenecrosante, hepatite, e enterocolite necrosante.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto é administrado em combinação com um ou maiscompostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que os compostos antiinflamatórios são selecionados de NSAIDs,corticosteróides, acetaminofeno, glicocorticóides, esteróides, beta-agonistas,agentes anticolinérgico, metil-xantinas, injeções de ouro, sulfasalazina,penicilamina, agentes antiangiogênicos, dapsona, psoralenos, agentes anti-virais, e antibióticos.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o indivíduo é um humano.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto que intensifica a neurotransmissão GABAA-érgicae um ou mais compostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que os compostos antiinflamatórios sãoselecionados de NSAIDs, corticosteróides, acetaminofeno, glicocorticóides,esteróides, beta-agonistas, agentes anticolinérgico, metil-xantinas, injeções deouro, sulfasalazina, penicilamina, agentes antiangiogênicos, dapsona,psoralenos, agentes anti-virais, e antibióticos.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-11, caracterizada pelo fato de que o composto é selecionado do grupocompreendendo gaboxadol, ciclo-propil-GABA, isoguvacina, muscimol,ácido imidazol-4-acético, gabapentina e tiagabina, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinadado composto que intensifica a neurotransmissão GABAA-érgica ecomposto(s) antiinflamatório(s) é eficaz para tratar uma doença inflamatória.
15. Método de tratamento de uma doença inflamatória,caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo emnecessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de gaboxadol,um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que a doençainflamatória não seja artrite reumatóide.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a doença inflamatória é selecionada de angite, bronquitecrônica, pancreatite, osteomilite, glomerulonefrite, neurite óptica, arteritetemporal, encefalite, meningite, mielite transversa, dermatomiosite,polimiosite, fascilite necrosante, hepatite, e enterocolite necrosante.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o gaboxadol é administrado em combinação com um ou maiscompostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que os compostos antiinflamatórios são selecionados de NSAIDs,corticosteróides, acetaminofeno, glicocorticóides, esteróides, beta-agonistas,agentes anticolinérgico, metil-xantinas, injeções de ouro, sulfasalazina,penicilamina, agentes antiangiogênicos, dapsona, psoralenos, agentes anti-virais, e antibióticos.
19. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o gaboxadol é administrado com um veículofarmaceuticamente aceitável.
20. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz é de cerca de 0,1mg/dia a cerca de 50 mg/dia.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que a quantidade é menor do que uma quantidade indutora desono.
22. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que gaboxadol é administrado de manhã.
23. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o indivíduo é um humano.
24. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o indivíduo não sofre de um distúrbio de sono ou de condiçãode sono.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender gaboxadol, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umou mais compostos antiinflamatórios, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que os compostos antiinflamatórios sãoselecionados de NSAIDs, corticosteróides, acetaminofeno, glicocorticóides,esteróides, beta-agonistas, agentes anticolinérgico, metil-xantinas, injeções deouro, sulfasalazina, penicilamina, agentes antiangiogênicos, dapsona,psoralenos, agentes anti-virais, e antibióticos.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de gaboxadol ecomposto(s) antiinflamatório(s) é eficaz para tratar uma doença inflamatória.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de gaboxadol ecomposto(s) antiinflamatório(s) é menor do que uma quantidade indutora desono.
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