BR112020003725A2 - inibição da peptidase 30 específica de ubiquitina - Google Patents

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BR112020003725A2
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Bingsong Han
Cuixian Liu
Stephanos Ioannidis
Alexandre Joseph Buckmelter
David James Richard
Matthew W. Martin
Steven Mischke
Scot Mente
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Abstract

A presente descrição refere-se a entidades químicas úteis como inibidores da Peptidase Específica de Ubiquitina 30 (USP30), composições farmacêuticas compreendendo as entidades químicas e métodos de uso das entidades químicas. As entidades químicas aqui descritas podem ser úteis no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição envolvendo disfunção mitocondrial, incluindo doenças neurodegenerativas, doenças dos neurônios motores, distúrbios metabólicos e cânceres, entre outras doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIÇÃO DA PEPTIDASE 30 ESPECÍFICA DE UBIQUITINA".
[0001] O presente pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Número Serial U.S. 62/569.177, depositado em 6 de Outubro de 2017, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[0002] A presente descrição é direcionada a novas entidades químicas, métodos para sua preparação, síntese e fabricação, que podem atuar como inibidores da Peptidase 30 Específica da Ubiquitina (USP30), um membro da família das enzimas desubiquitinantes (DUB). A presente descrição também descreve o uso destes inibidores de USP30 no tratamento de doenças ou distúrbios associados às enzimas USP30, como o tratamento de doenças ou distúrbios da disfunção mitocondrial, doenças neurodegenerativas e no tratamento do câncer. Especificamente, a descrição refere-se a entidades químicas e composições que inibem USP30, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados a USP30, e métodos de síntese destes compostos.
ANTECEDENTE
[0003] O sistema de ubiquitinação é um processo altamente regulado que afeta uma ampla variedade de atividades celulares e processos fisiológicos. A desregulação deste sistema está comumente associada a várias doenças humanas, incluindo câncer, distúrbios neurodegenerativos, distrofias musculares e cardiomiopatias, entre outras (Popovic, et al., Nature Medicine 2014, 20, 1242-1253). A ubiquitinação é um processo reversível, facilitado por um grupo de proteínas conhecidas como enzimas desubiquitinantes (DUBs), que desconjugam a ubiquitina (Ub) do substrato. As DUBs são codificados por aproximadamente 100 genes humanos e são divididas em seis famílias, sendo a maior família as proteases específicas da ubiquitina (USPs) com mais de 50 membros.
[0004] A ubiquitina regula a dinâmica mitocondrial e a biogênese, afetando a abundância e a função destas organelas. Muitas doenças relacionadas à idade, particularmente distúrbios neurodegenerativos, têm sido associadas à disfunção mitocondrial e ao comprometimento do sistema de ubiquitinação (Ross, et al., Int J Mol Sci, 2015, 16(8), 19458- 19476).
[0005] A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurodegenerativo que afeta mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo, incluindo 60.000 novos diagnósticos por ano apenas nos EUA (Parkinson's Disease Foundation, www.pdf.org). A PD é caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra. Embora o mecanismo exato da perda neuronal ainda não esteja totalmente elucidado, um número crescente de evidências vincula a disfunção mitocondrial à vulnerabilidade do neurônio dopaminérgico.
[0006] A mitofagia, a depuração de mitocôndrias disfuncionais através da autofagia, parece ser especificamente importante em certos subconjuntos geneticamente definidos dos pacientes de Parkinson. As mutações de perda de função em PRKN (gene que codifica a proteína Parkin) se apresentam como uma forma de parkinsonismo juvenil autossômico recessivo (AR-JP) (Shimura et al., Nat Genet. 2000, 25 (3), 302-305; Sriram, et al., Hum Mol Genet. 2005, 14(17), 2571-2586; Ekholm-Reed, et al., Mol Cell Biol. 2013, 33(18), 3627-3643). No final dos anos 90, a análise genética de famílias Japonesas revelou que mutações em PARK2 (nPRKN) eram responsáveis por AR-JP (Matsumine et al., Am J Hum Genet. 1997, 60(3), 588-596). A investigação subsequente de diferentes populações étnicas replicou independentemente a associação entre as mutações de PRKN e PD de início precoce. Trabalhos genéticos posteriores identificaram mutações em PINK1 que resultam em PD recessiva de início precoce (Valente, et al., Science. 2004, 304(5674), 1158-1160; Valente, et al., Ann Neurol. 2004, 56(3), 336-341).
[0007] A Parkin (E3 ubiquitina ligase) e PINK1 (cinase) são reguladores chave da mitofagia. Nas mitocôndrias saudáveis, a localização de PINK1 na membrana externa mitocondrial (MOM) e a exposição ao citosol são limitadas pela rápida importação para a membrana interna mitocondrial (MIM). Uma vez localizada em MIM, PINK1 é processada por várias proteases, como a protease do tipo romboide associada à presenilina (PARL), para produzir uma versão truncada de PINK1 que é posteriormente degradada pelo proteassoma (Meissner et al., Autophagy. 2015, 11(9), 1484-1498). Após despolarização ou disfunção mitocondrial, a PINK1 se acumula na membrana externa mitocondrial (MOM), recrutando e ativando a Parkin através da fosforilação dependente de PINK1 da ubiquitina e da Parkin. Consequentemente, a Parkin ativada ubiquitina proteínas MOM como TOMM20 para desencadear mitofagia (Pickrell et al., Neuron. 2015, 85(2), 257-273).
[0008] A USP30 está incorporada na MOM com seu domínio DUB catalítico orientado para o citosol e demonstrou antagonizar a ubiquitinação mediada por Parkin de substratos comuns, consequentemente opondo-se à mitofagia mediada por Parkin. O silenciamento genético da USP30 resulta na ubiquitinação aumentada de vários substratos de Parkin, seguido por mitofagia aumentada. Nos organismos modelo, a depleção de USP30 é capaz de resgatar defeitos de mitofagia causados por mutações de Parkin patogênicas, além de restaurar a morfologia e função das mitocôndrias, e os níveis de dopamina. (Nakamura et al., Mol Biol Cell. 2008, 19(5), 1903-1911; Bingol, et al., Nature 2014, 510(7505):370-5). Portanto, a inibição de USP30 pode apresentar um novo paradigma de tratamento para a PD,
promovendo a regeneração mitocondrial.
[0009] A inibição da USP30 também pode beneficiar pacientes com outras indicações que envolvem a função da mitocôndria, incluindo, porém, não limitada a, doenças neurodegenerativas, doenças dos neurônios motores, distúrbios metabólicos, doenças cardiovasculares, doenças psiquiátricas, osteoartrite e câncer. Por exemplo, as mitocôndrias desempenham um papel central na morte celular apoptótica. O principal evento neste processo é a permeabilização da membrana externa mitocondrial dependente de BAX/BAK. O USP30 regula a apoptose dependente de BAX/BAK e sua depleção sensibiliza as células cancerígenas para ABT-737, um inibidor de BCL-2/mimético de BH3 (Liang, et al., EMBO reports 2015, 16, 618-627). Estes estudos sugerem uma utilidade para um inibidor de USP30 na terapia anticâncer.
[0010] Ainda existe uma necessidade de compostos inibidores de USP30. Tais compostos seriam úteis, por exemplo, no desenvolvimento de novas terapias para a doença de Parkinson.
SUMÁRIO
[0011] A presente descrição fornece compostos de Fórmula (Ia): (Ia)
[0012] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0013] R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6)
cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila;
[0014] n é 0, 1, ou 2;
[0015] em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1;
[0016] R1 é um grupo cíclico ou heterocíclico de 4 membros;
[0017] R2 é selecionado a partir de C(X)n, S(O)2, N(X), ligantes de heteroátomo, N(X)S(O)2, N(X)S(O)2N(X), grupos carbonilalquila, e grupos carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila de grupos carbonilalquila e carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3;
[0018] X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes;
[0019] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R;
[0020] R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0021] Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6)
heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e
[0022] m é 0, 1, ou 2.
[0023] A presente descrição fornece compostos de Fórmula (Ib): (Ib)
[0024] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0025] R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila;
[0026] n é 0, 1, ou 2;
[0027] em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1;
[0028] R1 é selecionado a partir de grupos cíclicos ou heterocíclicos de 3-6 membros;
[0029] R2 é selecionado a partir de grupos carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3;
[0030] X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes;
[0031] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil-
heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R;
[0032] R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0033] Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e
[0034] m é 0, 1, ou 2.
[0035] A presente descrição fornece compostos de Fórmula (Ic): (Ic)
[0036] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0037] R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila;
[0038] n é 0, 1, ou 2;
[0039] em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1;
[0040] R1 é um grupo cíclico ou heterocíclico de 4 membros;
[0041] R2 é um grupo carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3;
[0042] X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes;
[0043] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R;
[0044] R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0045] Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e
[0046] m é 0, 1, ou 2.
[0047] A presente descrição fornece compostos de Fórmula (II):
(II)
[0048] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0049] A é N ou CRb;
[0050] Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e grupos (C1-C6) alquila;
[0051] Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, OH, grupos (C1-C6) alquila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos R5 e (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituídos com um ou mais R5; ou
[0052] Rb e X juntamente formam uma (C3-C6) cicloalquila espirocíclica ou (C3-C6) heterocicloalquila espirocíclica;
[0053] cada dentre Rc, Rd, Re e Rf é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, - OR5 e grupos (C1-C6) alquila opcionalmente substituídos com um ou mais R5;
[0054] R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: C(O)N(X), N(X)C(O);
[0055] X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com Rb ou R3;
[0056] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (C1-C6) alquila (por exemplo, um ligante para R4, ou quando X forma uma cicloalquila juntamente com R3), (C3-C6) cicloalquila, (C1-C6) heteroalquila (por exemplo, quando X forma uma heterociclila juntamente com R3), arila tendo 1 a 3 anéis aromáticos (incluindo grupos arila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R) e heteroarila tendo 1 a 3 anéis aromáticos (incluindo grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R);
[0057] R4 (presente quando m for 1 ou 2) é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos cicloalquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0058] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, OH, grupos (C1-C3) alquila, e grupos (C1-C3) alcóxi;
[0059] R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila; grupos (C3-C6) cicloalquilóxi e grupos (C1-C6) alcoxialquila;
[0060] Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, grupos (C4-C8) heteroarila, e grupos (C4-C8) heteroarila substituídos com C1-C3 alquila; e
[0061] m é 0, 1, ou 2.
[0062] A presente descrição fornece compostos de Fórmula (III):
(III)
[0063] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0064] Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e grupos (C1-C6) alquila;
[0065] Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, OH, grupos (C1-C6) alquila opcionalmente substituídos com um ou mais R5 e grupos (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituídos com um ou mais R5; ou
[0066] Rb e X juntamente formam uma (C3-C6) cicloalquila espirocíclica ou (C3-C6) heterocicloalquila espirocíclica;
[0067] cada dentre Rc, Rd, Re e Rf é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, - OR5 e grupos (C1-C6) alquila opcionalmente substituídos com um ou mais R5;
[0068] X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com Rb ou R3;
[0069] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (C1-C3) alquila, (C1-C3) heteroalquila, e grupos de 5-10 membros cíclicos, heterocíclicos, arila e heteroarila, em que quaisquer dos anéis podem ser opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R;
[0070] R4 (presente quando m for 1 ou 2) é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos cicloalquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0071] R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, halogênio, OH, grupos (C1-C3) alquila, e grupos (C1-C3) alcóxi;
[0072] R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila; grupos (C3- C6)cicloalquilóxi e grupos (C1-C6) alcoxialquila;
[0073] Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila, e grupos (C4-C8) heteroarila substituídos com C1-C3 alquila; e
[0074] m é 0, 1, ou 2.
[0075] A presente descrição da mesma forma fornece compostos de Fórmula (I): (I)
[0076] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0077] R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila;
[0078] n é 0, 1, ou 2;
[0079] em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1;
[0080] R1 é selecionado a partir de grupos cíclicos ou heterocíclicos de 3-6 membros;
[0081] R2 é selecionado a partir de C(X)n, S(O)2, N(X), ligantes de heteroátomo, N(X)S(O)2, N(X)S(O)2N(X), grupos carbonilalquila, e grupos carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila de grupos carbonilalquila e carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3;
[0082] X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes;
[0083] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R;
[0084] R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0085] Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e
[0086] m é 0, 1, ou 2.
[0087] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à inibição de Peptidase 30 Específica de Ubiquitina (USP30). O método compreende administrar a um paciente em necessidade de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à inibição da USP30 uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[0088] Outro aspecto da descrição é direcionado a um método de inibição da USP30. O método envolve a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[0089] Outro aspecto da descrição refere-se a um método de tratamento de doenças neurodegenerativas. O método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química escolhida entre os compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[0090] Preferivelmente, os compostos da descrição são para uso em um método de tratamento da doença de Parkinson, em que o método compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química da descrição ou sal, solvato aceitável farmaceuticamente aceitável, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0091] Outro aspecto da descrição é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos e dos mesmos e um transportador farmaceuticamente aceitável. O transportador farmaceuticamente aceitável pode ainda incluir um excipiente, diluente ou tensoativo.
[0092] Outro aspecto da presente descrição refere-se a pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença associada à inibição da USP30.
[0093] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de uma doença associada com inibição de USP30.
[0094] Como resumido acima, e conforme mencionado em detalhes abaixo, a presente descxrição refere-se a entidades químicas e composições que são capazes de inibir a atividade da USP30. A descrição também refere-se a métodos de tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou distúrbio em que a USP30 desempenha um papel ao administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade farmacêutica escolhida a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos,
profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis. Os métodos da presente descrição podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios dependentes da USP30, inibindo a atividade da USP30. A inibição da USP30, como aqui descrito, fornece uma nova abordagem para o tratamento, prevenção ou melhoria de doenças, incluindo, porém, não limitadas ao câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0095] A presente descrição descreve compostos que inibem USP30. Os compostos que inibem a USP30 são úteis no desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de doenças ou distúrbios associados às enzimas USP30, como o tratamento de doenças ou distúrbios da disfunção mitocondrial, doenças neurodegenerativas e no tratamento do câncer. Especificamente, a presente descrição refere-se a entidades químicas e composições que inibem USP30, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados à USP30 e métodos de síntese destes compostos. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são inibidores de USP30 com um valor de IC50 <10 µM e> 0,001 µM quando testado no Ensaio Bioquímico do Exemplo A aqui. Preferivelmente, os compostos da invenção são inibidores de USP30 com um valor de IC50 <1 µM e> 0,001 µM quando testado no Ensaio Bioquímico do exemplo A aqui.
[0096] Em um primeiro aspecto da descrição, as entidades químicas escolhidas a partir de compostos de Fórmula (I): (I),
[0097] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são descritos em que R, R1, R2, R3, R4, n, e m são como descritos aqui acima. Em outros aspectos da descrição, compostos de Fórmula (Ia), (Ib), e (Ic) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos conforme descritos aqui acima são fornecidos.
[0098] Em um outro aspecto da descrição, compostos de Fórmula (II): (II)
[0099] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são fornecidos, em que A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R, R2, R3, R4, R5, X, Y, e m são como descritos aqui acima.
[0100] Em um outro aspecto da descrição, compostos de Fórmula (III): (III)
[0101] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são fornecidos, em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R, R3, R4, R5, X, Y, e m são como descritos aqui acima.
[0102] Os detalhes da descrição são mencionados na descrição acompanhante abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste da presente descrição, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetivos e vantagens da descrição ficarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. Na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente de outra maneira. A menos que definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como geralmente entendido por alguém versado na técnica a qual esta descrição pertence. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
[0103] Os artigos "um" e "uma" são usados nesta descrição para referir-se a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0104] O termo "e/ou" é usado nesta descrição para significar "e" ou "ou", a menos que de outra maneira indicado.
[0105] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma dada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (porém, não é necessário) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia alquila totalmente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes do hidrogênio. Por exemplo, pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia ser ligado a um átomo de halogênio, a um grupo hidroxila ou a qualquer outro substituinte aqui descrito. Assim, o termo "opcionalmente substituído" significa que uma dada porção química tem o potencial de conter outros grupos funcionais, porém, não necessariamente tem quaisquer outros grupos funcionais. Substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -O-(C2-C6) alquenila, -O-(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -OC(O)O(C1- C6) alquila, -NH2, -NH((C1-C6) alquil), -N((C1-C6) alquil)2, -NHC(O)(C1- C6)alquila, -C(O)NH(C1-C6) alquila, -S(O)2(C1-C6) alquila, -S(O)NH(C1- C6) alquila, e S(O)N((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem eles próprios ser opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", como aqui usado, também refere-se a substituído ou não substituído, cujo significado está descrito abaixo.
[0106] Quando aqui usado, o termo "substituído" significa que o grupo ou porção especificado transporta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo de arila com uma ligação ou fundindo-se com a arila e compartilhando dois ou mais átomos comuns.
[0107] Quando aqui usado, o termo "não substituído" significa que o grupo especificado não transporta os substituintes.
[0108] A menos que de outra maneira especificamente definido, o termo "arila" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos, cíclicos que têm 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fenila, bifenila ou naftila. Onde contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila) ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Substituintes exemplares incluem, porém, não estão limitados a, -H, halogênio, -O-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, -O-(C2- C6)alquenila, -O-(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, - OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)(C1-C6) alquila, -C(O)(C1-C6) alquila, - OC(O)O(C1-C6) alquila, -NH2, NH((C1-C6) alquil), N((C1-C6) alquil)2, - S(O)2-(C1-C6)alquila, -S(O)NH(C1-C6) alquila, e -S(O)N((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem eles próprios ser opcionalmente substituídos. Além disso, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila aqui definidos podem ter um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Sistemas em anel exemplares destes grupos arila incluem, porém, não estão limitados a, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrenila, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra-hidrobenzoanulenila e similares.
[0109] A menos que de outra forma definido, "heteroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos no anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos no anel selecionados dentre N, O e S, os átomos do anel restantes sendo C. Heteroarila como aqui definido também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O e S. O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes aqui descritos. Os exemplos incluem, porém, não estão limitados a, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2- b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3- c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila,
pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di- hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6- naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidro pirrolo[1,2-a]pirimidinila, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3- c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzo-oxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4-d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, tieno[2,3-d]tiazol, 1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c][1,8]naftiridina, 3H-indolila, e derivados dos mesmos. Além disso, os termos "heteroarila" e "heteroar", quando aqui usado, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido com um ou mais anéis arila, cicloalifáticos ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, 3,4-di-hidro- 1H-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila, isoindolila e di-hidrobenzoxanila.
[0110] Halogênio ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0111] Alquila refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-C6) alquila incluem, porém, não estão limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc- butila, isopentila, neopentila e iso-hexila.
[0112] "Alcóxi" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono contendo um terminal "O" na cadeia, por exemplo, -O(alquil). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t- butóxi ou pentóxi.
[0113] Os termos "alquileno" ou "alquilenila" referem-se a um radical alquila divalente. Qualquer um dos grupos alquila monovalentes mencionados acima pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio da alquila. Como aqui definido, o alquileno também pode ser um C0-C6 alquileno. Um alquileno pode ainda ser um C0-C4 alquileno. Grupos alquileno típicos incluem, porém, não estão limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, - CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e similares.
[0114] O termo "carbonilalquila" significa um grupo alquila como definido acima, onde o grupo alquila é substituído por um ou mais grupos C(O).
[0115] O termo "carbonil-heteroalquila" é similar ao grupo carbonilalquila conforme definido acima, em que um grupo alquila contendo heteroátomos como N, S, O ("heteroalquila"), é substituído por um ou mais grupos C(O). Exemplos não limitantes de grupos carbonil- heteroalquila incluem grupos do tipo amida, amida reversa e alquilamida, como NXC(O), C(X)2NXC(O), C(O)NX, grupos do tipo ureia, como NXC(O)NX, em que X é escolhido dentre os grupos hidrogênio, alquila e heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com outros grupos no composto, como R, R1, R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes.
[0116] "Cicloalquila" ou "carbociclila" significa anéis de carbono saturados monocíclicos ou policíclicos contendo 3-18 átomos de carbono. Um ou dois átomos de carbono do anel no anel cicloalquila podem opcionalmente ser substituídos por um grupo -C(O). Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclo-octanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila e derivados dos mesmos. Uma C3-C8 cicloalquila é um grupo cicloalquila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou em ponte (por exemplo, norbornano).
[0117] Anéis monocíclicos ou policíclicos "heterociclila" ou "heterocicloalquila" contendo carbono e heteroátomos retirados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não há π elétrons (aromaticidade) delocalizados compartilhados entre todo o carbono ou heteroátomos do anel. Um ou dois átomos de carbono do anel no anel heterocicloalquila podem opcionalmente ser substituídos por um grupo -C(O)-. A estrutura do anel heterocicloalquila pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem eles próprios ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterociclila incluem, porém, não estão limitados a, oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil S-óxido, tiomorfolinil S-dióxido, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila, e homotropanila. Quando aqui usado, "heterociclila" e "heterocicloalquila" também incluem sistemas de anel em ponte e espirocíclicos onde pelo menos um átomo é um heteroátomo. Um anel heterocíclico como um substituinte pode se conectar por meio de um heteroátomo do anel (por exemplo, "ligado a N") ou por meio de um carbono do anel (por exemplo, "ligado a C").
[0118] O termo "hidroxialquila" significa um grupo alquila como definido acima, onde o grupo alquila é substituído por um ou mais grupos OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO-CH2-, HO- CH2-CH2- e CH3-CH(OH)-.
[0119] O termo "haloalquila", quando aqui usado, refere-se a um grupo alquila, como aqui definido, que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém, não estão limitados a, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[0120] O termo "haloalcóxi", quando aqui usado, refere-se a um grupo alcóxi, como aqui definido, que é substituído por um ou mais halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém, não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[0121] O termo "ciano", como aqui utilizado, significa um substituinte tendo um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exemplo, C≡N.
[0122] O termo "solvato" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para os fins da descrição podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, porém, não estão limitados a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Os solvatos onde a água é a molécula do solvente são tipicamente referidos como hidratos. Hidratos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
[0123] O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, porém, diferem nas propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que diz respeito aos estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereômeros individuais.
[0124] A descrição também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" representativos incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, como acetato, ansonato (4,4-diaminoestilbeno- 2,2-disulfonate), benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, di-hidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gliconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglicamina amônio, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-metheno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, e sais de valerato.
[0125] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, como um macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus.
[0126] Uma "quantidade eficaz", quando usada em conexão com um composto, é uma quantidade eficaz para o tratamento ou prevenção de uma doença em um indivíduo, conforme descrito aqui.
[0127] O termo "transportador", como usado nesta descrição, abrange transportadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido no carregamento ou transporte de um agente farmacêutico de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo de um indivíduo.
[0128] O termo "tratando" em relação a um indivíduo refere-se a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do indivíduo. O tratamento inclui curar, melhorar ou pelo menos melhorar parcialmente o distúrbio.
[0129] O termo "distúrbio" é usado nesta descrição para significar e é usado alternadamente com, os termos doença, condição ou enfermidade, a menos que indicado de outra forma.
[0130] Os termos "administrar", "administrando" ou "administração", quando aqui usados nesta descrição, referem-se à administração direta de um composto descrito ou de um sal farmaceuticamente aceitável do composto descrito ou de uma composição a um indivíduo, ou à administração de um derivado de profármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[0131] O termo "profármaco", quando usado nesta descrição, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um composto descrito.
[0132] Quando aqui usado, o termo "doença neurodegenerativa" inclui, porém, não está limitado a, doença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson e outras sinucleinopatias como Atrofia de Múltiplos Sistemas, demência do corpúsculo de Lewy e distúrbios relacionados à PD, doença de Príon, Degeneração Corticobasal, Demência Frontotemporal, Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progressiva Primária, Paralisia Supranuclear Progressiva, Doença de Pick, Encefelopatia Traumática Crônica, Demência Pugilística, Lesão Cerebral Traumática, Demência Vascular, Neuropatia Periférica e Esclerose Múltipla.
[0133] Fórmula I (e Fórmulas (Ia), (Ib) e (Ic))
[0134] A presente descrição refere-se a entidades químicas escolhidas a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, capazes de inibir a USP30, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à inibição da USP30. A descrição refere-se ainda a entidades químicas escolhidas a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitávei dos mesmos, que são úteis para inibir USP30.
[0135] As entidades químicas descritas são escolhidas a partir de compostos de Fórmula (I): (I)
[0136] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0137] R é independentemente escolhido dentre hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi,
halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila e grupos (C3-C6) heterocicloalquila;
[0138] n é 0, 1 ou 2;
[0139] em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1;
[0140] R1 é escolhido dentre grupos cíclicos ou heterocíclicos de 3- 6 membros;
[0141] R2 é escolhido dentre os grupos C(X)n, S(O)2, N(X), heteroátomos, N(X)S(O)2, N(X)S(O)2N(X), grupos carbonilalquila, e grupos carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila dos grupos carbonilalquila e carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3;
[0142] X é independentemente escolhido dentre hidrogênio, grupos alquila e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando vários grupos X estão presentes;
[0143] R3 é escolhido dentre hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R;
[0144] R4 é escolhido independentemente dentre grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0145] Y é independentemente escolhido dentre os grupos hidrogênio, OH, CN, N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6)
heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila e grupos (C4- C8) heteroarila; e
[0146] m é 0, 1 ou 2.
[0147] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R é escolhido dentre halogênios.
[0148] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é escolhido dentre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo- hexano. Em algumas formas de realização, R1 é escolhido dentre ciclobutano e ciclopentano. Em algumas formas de realização, R1 é escolhido dentre grupos heterocíclicos. Em algumas formas de realização, R1 é uma pirrolidina. Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é um grupo cíclico. Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é um grupo heterocíclico. Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é preferivelmente ciclobutano.
[0149] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é escolhido dentre os grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila. Em algumas formas de realização, R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias.
[0150] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila, em que os grupos opcionalmente ciclizam para grupos adjacentes. Em algumas formas de realização, R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias, em que as amidas e amidas reversas são opcionalmente ciclizadas para grupos adjacentes.
[0151] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é um grupo carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3. Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é um grupo amida ou amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é preferivelmente uma amida. Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é uma amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é selecionado dentre C(O)N(X) e N(X)C(O). Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é preferivelmente C(O)N(X). Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é N(X)C(O).
[0152] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila. Em algumas formas de realização, R3 é escolhido dentre anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila. Em algumas formas de realização, R3 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos.
[0153] Em algumas formas de realização, R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol, fenila, benzotiazol e oxazol.
[0154] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R. Em algumas formas de realização, R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila. Em algumas formas de realização, R4 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0155] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, m é
0. Em algumas formas de realização, m é 1. Em algumas formas de realização, m é 2.
[0156] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1- C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas ou amidas reversas; R3 é escolhido dentre ligante C1-C3 alquila, grupos tiazol, fenila, benzotiazol, oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0157] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1- C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas e amidas reversas que formam anéis espirocíclicos com R1; R3 é escolhido dentre os grupos tiazol, fenila e oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre os grupos (C1-C6) alquila e grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0158] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0159] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0160] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila
(por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila.
[0161] Os compostos ilustrativos não limitantes da descrição incluem: Exemplo No. Estrutura Nome Químico cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-1 tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida trans-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-2 tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (1R,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-3 tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida (1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-4 tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida (1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-5 tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1S,3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-6 tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
(1R,2S)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-7 tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-8 tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,2S)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-9 tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3- Composto 1-1 tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3- Composto 10-10 tiazol-2-il]ciclopentano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1R,3R)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3- Composto 10-11 tiazol-2-il]ciclopentano-1-carboxamida trans-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 11-1 tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida cis-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 11-2 tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida
3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- Composto 2-1 il)azetidina-1-carboxamida
(3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 2-2 tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
(3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 2-3 tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]- Composto 3-1 1,3-tiazol-2-carboxamida
5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3- Composto 4-1 tiazol-2-carboxamida
(1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol- Composto 12-1 2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H- Composto 12-2 pirazol-3-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 12-3 tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol- Composto 12-4 2-il)ciclopentano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-1 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-2 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 5-3 tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-4 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-5 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-6 il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico trans-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 5-7 tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-8 il)ciclobutano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H- Composto 12-5 inden-5-il)ciclopentano-1-carboxamida
{[(1S,3S)-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 12-6 carbonil)ciclopentil]amino}carbonitrila
(1S,3R)-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 12-7 (cianoamino)ciclopentano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H-inden- Composto 5-9 5-il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico cis-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-10 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
{[cis-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 5-11 carbonil)ciclobutil]amino}carbonitrila trans-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H- Composto 5-12 inden-5-il)ciclobutano-1-carboxamida trans-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-13 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[4-(morfolin-4- Composto 5-14 il)fenil]ciclobutano-1-carboxamida
{[(3S)-1-[2-(2,3-diclorofenil)-1,3-tiazol-4- Composto 12-8 carbonil]pirrolidin-3-il]amino}carbonitrila
Exemplo No. Estrutura Nome Químico ({1-[2-(2,4-diclorofenil)-1,3-tiazol-4- Composto 12-9 carbonil]piperidin-4-il}amino)carbonitrila
[0162] Qualquer uma das características descritas acima no contexto dos compostos de Fórmula (I) também pode ser aplicada a qualquer um dos compostos de Fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (II) e (III)) aqui descrito.
[0163] Fórmula (Ia)
[0164] Em qualquer uma das formas de realização da Fórmula (I) descrita acima, o composto da Fórmula (I) pode ser um composto da Fórmula (Ia) como descrito aqui acima. Os compostos de Fórmula (Ia) correspondem aos compostos de Fórmula (I) em que R1 é um grupo cíclico ou heterocíclico de 4 membros.
[0165] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia) acima, R é escolhido dentre halogênios.
[0166] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R1 é um grupo cíclico. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R1 é um grupo heterocíclico. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R1 é preferivelmente ciclobutano.
[0167] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é escolhido dentre os grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias.
[0168] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é escolhido dentre os grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila, em que os grupos opcionalmente ciclizam para grupos adjacentes. Em algumas formas de realização, R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias, em que as amidas e amidas reversas são opcionalmente ciclizadas para grupos adjacentes.
[0169] Em algumas formas de realização da Fórmula (I) acima, R2 é um grupo carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é um grupo amida ou amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é preferivelmente uma amida. Em algumas formas de realização da fórmula (Ia), R2 é uma amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é selecionado dentre C(O)N(X) e N(X)C(O). Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é preferivelmente C(O)N(X). Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R2 é N(X)C(O).
[0170] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R3 é escolhido dentre os anéis arila e heteroarila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila. Em algumas formas de realização da Fórmula ( Ia), R3 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos.
[0171] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol, fenila, benzotiazol e oxazol.
[0172] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), R4 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0173] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), m é 0. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), m é 1. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia), m é 2.
[0174] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1- C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas ou amidas reversas; R3 é escolhido dentre ligantes C1-C3 alquila, grupos tiazol, fenila, benzotiazol, oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre os grupos (C1-C6) alquila, grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0175] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1- C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas e amidas reversas que formam anéis espirocíclicos com R1; R3 é escolhido dentre os grupos tiazol, fenila e oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre os grupos (C1-C6) alquila e grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0176] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0177] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0178] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ia) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre grupos alquila, heteroalquila, e haloalquila.
[0179] Qualquer uma das características descritas acima no contexto dos compostos de Fórmula (Ia) também pode ser aplicada a qualquer um dos compostos de Fórmulas (I), (Ib), (Ic), (II) e (III)) aqui descrito.
[0180] Fórmula (Ib)
[0181] Em qualquer uma das formas de realização descritas acima, o composto de Fórmula (I) pode ser um composto de Fórmula (Ib) como descrito aqui acima. Os compostos de fórmula (Ib) correspondem aos compostos de fórmula (I) em que R2 é um grupo carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3.
[0182] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib) acima, R é escolhido dentre halogênios.
[0183] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R1 é um grupo cíclico ou heterocíclico de 4 membros. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R1 é um grupo cíclico. Em algumas formas de realização de Fórmula (Ib), R1 é um grupo heterocíclico. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R1 é preferivelmente ciclobutano.
[0184] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R2 é escolhido dentre grupos heterocarbonilalquila em que o grupo cicliza opcionalmente para grupos adjacentes. Em algumas formas de realização, R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias, em que as amidas e amidas reversas são opcionalmente ciclizadas para grupos adjacentes.
[0185] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib) acima, R2 é um grupo carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R2 é um grupo amida ou amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R2 é preferivelmente uma amida. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R2 é uma amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R2 é selecionado dentre C(O)N(X) e N(X)C(O). Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R2 é preferivelmente C(O)N(X). Em algumas formas de realização de Fórmula (Ib), R2 é N(X)C(O).
[0186] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R3 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos.
[0187] Em algumas formas de realização de Fórmula (Ib), R3 é escolhido dentre anéis tiazol, indenilo, pirazol, fenila, benzotiazol, e oxazol.
[0188] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), R4 é escolhido dentre os anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0189] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), m é 0. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), m é 1. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib), m é 2.
[0190] Em algumas formas de realização de Fórmula (Ib) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 de R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas ou amidas reversas; R3 é escolhido dentre ligantes C1-C3 alquila, grupos tiazol, fenila, benzotiazol, oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre os grupos (C1-C6) alquila, grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0191] Em algumas formas de realização de Fórmula (Ib) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 de R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas e amidas reversas que formam anéis espirocíclicos com R1; R3 é escolhido dentre os grupos tiazol, fenila e oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre os grupos (C1-C6) alquila e grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0192] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0193] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0194] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ib) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre os anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila), preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila.
[0195] Qualquer uma das características descritas acima no contexto dos compostos de Fórmula (Ib) também pode ser aplicada a qualquer um dos compostos de Fórmulas (I), (Ia), (Ic), (II) e (III)) aqui descrito.
[0196] Fórmula (Ic)
[0197] Em qualquer uma das formas de realização descritas acima, o composto de Fórmula (I) pode ser um composto de Fórmula (Ic) como descrito aqui acima. Os compostos de fórmula (Ic) correspondem aos compostos de fórmula (I) em que R1 é um grupo cíclico ou heterocíclico de 4 membros; e R2 é um grupo carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3.
[0198] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic) acima, R é escolhido dentre halogênios.
[0199] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R1 é um grupo cíclico. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R1 é um grupo heterocíclico. Em algumas formas de realização da Fórmula
(Ic), R1 é preferivelmente ciclobutano.
[0200] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é escolhido dentre grupos heterocarbonilalquila em que o grupo cicliza opcionalmente para grupos adjacentes. Em algumas formas de realização, R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias, em que as amidas e amidas reversas são opcionalmente ciclizadas para grupos adjacentes.
[0201] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é um grupo amida ou amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é preferivelmente uma amida. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é uma amida reversa. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é selecionado dentre C(O)N(X) e N(X)C(O). Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é preferivelmente C(O)N(X). Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R2 é N(X)C(O).
[0202] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R3 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos.
[0203] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol, fenila, benzotiazol e oxazol.
[0204] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), R4 é escolhido dentre os anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou
2 R.
[0205] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), m é 0. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), m é 1. Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic), m é 2.
[0206] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1- C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas ou amidas reversas; R3 é escolhido dentre ligantes C1-C3 alquila, grupos tiazol, fenila, benzotiazol, oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre os grupos (C1-C6) alquila, grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0207] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic) acima, R1 é um ciclobutano opcionalmente substituído com 1 ou 2 R; R é escolhido dentre grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1- C6) alcóxi e halogênios; R2 é escolhido dentre amidas e amidas reversas que formam anéis espirocíclicos com R1; R3 é escolhido dentre os grupos tiazol, fenila e oxazol opcionalmente substituídos com 1 ou 2 R; R4 é escolhido dentre anéis cíclicos, grupos alquila e grupos heteroarila opcionalmente substituídos com 1 ou 2 Y; Y é escolhido dentre os grupos (C1-C6) alquila e grupos (C3-C6) cicloalquila.
[0208] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0209] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0210] Em algumas formas de realização da Fórmula (Ic) acima, R1 é um ciclobutano, R2 é escolhido dentre grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila (por exemplo, amidas, amidas reversas e ureias, preferivelmente amidas), R3 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila (por exemplo, anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila) preferivelmente anéis heteroarila, e R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila.
[0211] Qualquer uma das características descritas acima no contexto dos compostos de Fórmula (Ic) também pode ser aplicada a qualquer um dos compostos de Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II) e (III)) aqui descrito.
[0212] Os compostos ilustrativos não limitantes da descrição incluem: Exemplo No. Estrutura Nome Químico trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3-tiazol-2- Composto 1-1 il]ciclobutano-1-carboxamida 3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- Composto 2-1 il)azetidina-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol- Composto 3-1 2-carboxamida
5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol-2- Composto 4-1 carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-1 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-2 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- Composto 5-3 il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico cis-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-4 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-5 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-6 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- Composto 5-7 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-8 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5- Composto 5-9 il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No. Estrutura Nome Químico cis-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-10 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida {[cis-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 5-11 carbonil)ciclobutil]amino}carbonitrila trans-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H-inden-5- Composto 5-12 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-13 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[4-(morfolin-4- Composto 5-14 il)fenil]ciclobutano-1-carboxamida
[0213] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0214] Os compostos ilustrativos não limitantes da descrição também incluem:
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5- Composto 1- il)ciclobutano-1-carboxamida 2
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5- Composto 1- il)ciclobutano-1-carboxamida 3
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5-il)-N- Composto 1- metilciclobutano-1-carboxamida 4
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3-(cianoamino)-N- Composto 1- metilciclobutano-1-carboxamida 5
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(3-ciclo-hexil-1-metil-1H-pirazol- Composto 1- 5-il)ciclobutano-1-carboxamida 6
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-4-metil-1,3-tiazol- Composto 1- 5-il)ciclobutano-1-carboxamida 7
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{2-[2-(propan-2-ilóxi)fenil]-1,3- Composto 1- tiazol-5-il}ciclobutano-1-carboxamida 8
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[2-(3,3-difluorociclobutil)-1,3- Composto 1- tiazol-5-il]ciclobutano-1-carboxamida 9
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 10
(1r,3s)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5-il)-1- Composto 1- metilciclobutano-1-carboxamida 11
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{2-[(1S)-2,2-dimetilciclo-hexil]- Composto 1- 1,3-tiazol-5-il}ciclobutano-1-carboxamida 12
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{2-[(1R)-2,2-dimetilciclo-hexil]- Composto 1- 1,3-tiazol-5-il}ciclobutano-1-carboxamida 13
(1r,3r)-N-(4-cloro-2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5-il)-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 14
(1R,3R)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5-il)- Composto 1- 2,2-dimetilciclobutano-1-carboxamida 15
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-ciclo-hexil-4-(metoximetil)- Composto 1- 1,3-tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida 16
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-4-fluoro-1,3-tiazol- Composto 1- 5-il)ciclobutano-1-carboxamida 17
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 18
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 19
Composto 1- (1r,3r)-N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3- 20 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2R)-2-metilciclo-hexil]- Composto 1- 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1-carboxamida 21
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2S)-2-metilciclo-hexil]- Composto 1- 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1-carboxamida 22
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2S)-2-metilciclo-hexil]- Composto 1- 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1-carboxamida 23
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2R)-2-metilciclo-hexil]- Composto 1- 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1-carboxamida 24
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-4-ciclopropil-1,3- Composto 1- tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida 25
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-ciclo-hexil-4-(1-ciclopropil-1H- Composto 1- pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida 26
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[4-(trifluorometil)piridin-2- Composto 1- il]ciclobutano-1-carboxamida 27
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(2S)-oxan-2-il]-1,3-tiazol-2- Composto 1- il}ciclobutano-1-carboxamida 28
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-4-metil-1,3-tiazol- Composto 1- 2-il)ciclobutano-1-carboxamida 29
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1-metil-1H-pirazol- Composto 1- 3-il)ciclobutano-1-carboxamida 30
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-ciclo-hexil-4-(trifluorometil)- Composto 1- 1,3-tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida 31
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2R)-2- Composto 1- (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1- 32 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2S)-2- Composto 1- (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1- 33 carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2S)-2- Composto 1- (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1- 34 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2R)-2- Composto 1- (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1- 35 carboxamida
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclopropil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 36
(1r,3r)-N-{5-[(2R)-biciclo[2.2.2]octan-2-il]-1,3-tiazol-2-il}-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 37
(1r,3r)-N-{5-[(2S)-biciclo[2.2.2]octan-2-il]-1,3-tiazol-2-il}-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 38
(1r,3r)-N-(5-cloro-1-ciclo-hexil-1H-pirazol-3-il)-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 39
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-(3-cianofenil)-1,3-tiazol-2- Composto 1- il]ciclobutano-1-carboxamida 40
(1r,3r)-N-[3-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 41
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
Composto (1r,3s)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-1- 1-42 metilciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-N-[5-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-3-il]-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 43
(1r,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)-1-metilciclobutano-1-carboxamida 44
(1r,3r)-N-[3-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]-3-(cianoamino)- Composto 1- N-metilciclobutano-1-carboxamida 45
(1r,3s)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5-il)-1- Composto 1- etilciclobutano-1-carboxamida 46
(1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)-1-fluorociclobutano-1-carboxamida 47
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)-1-fluorociclobutano-1-carboxamida 48
Composto 1- (1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- 49 (cianoamino)-N-metilciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)-N-metilciclobutano-1-carboxamida 50
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[3-(3-cianofenil)-1,2-oxazol-5- Composto 1- il]ciclobutano-1-carboxamida 51
(1r,3r)-N-[5-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-3-il]-3-(cianoamino)- Composto 1- N-metilciclobutano-1-carboxamida 52
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-oxazol-2- Composto 1- il)ciclobutano-1-carboxamida 53
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)-1-fluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida 54
Composto 1- (1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- 55 (cianoamino)-1-fluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida
(1s,3s)-3-(cianoamino)-1-fluoro-N-{3-[4- Composto 1- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}ciclobutano-1- 56 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-1-fluoro-N-{3-[4- Composto 1- (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}ciclobutano-1- 57 carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)-1-fluoro-N-metilciclobutano-1-carboxamida 58
(1s,3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 1- (cianoamino)-1-fluorociclobutano-1-carboxamida 59
Composto 1- (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- 60 (cianoamino)-1-fluorociclobutano-1-carboxamida
Composto 1- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[3-(2-fluorofenil)-5- 61 metilfenil]ciclobutano-1-carboxamida
Composto 1- (1r,3r)-N-(3-cloro-5-ciclo-hexilfenil)-3- 62 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[4-fluoro-3-(piperidin-1- Composto 1- il)fenil]ciclobutano-1-carboxamida 63
Composto 1- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(7-ciclobutóxi-1,3-benzotiazol-2- 64 il)ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(7-ciclobutóxi-1,3-benzotiazol-2- Composto 1- il)-1-fluorociclobutano-1-carboxamida 65
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
Composto 1- (1s,3s)-3-(cianoamino)-N-(7-ciclobutóxi-1,3-benzotiazol- 66 2-il)-1-fluorociclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{[(1R,2R,5R)-6,6- Composto 1- dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il]metil}ciclobutano-1- 67 carboxamida
(1r,3r)-N-[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-3- Composto 1- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 68
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(3-fenilfenil)ciclobutano-1- Composto 1- carboxamida 69
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{[4-(propan-2- Composto 1- il)fenil]metil}ciclobutano-1-carboxamida 70
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[(1s,4s)-4-terc-butilciclo- Composto 1- hexil]ciclobutano-1-carboxamida 71
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{[(1R,2R,5R)-6,6- Composto 1- dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il]metil}ciclobutano-1- 72 carboxamida
Composto 1- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[3- 73 (trifluorometil)fenil]ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
{[1-(2-fenil-1,3-tiazol-5-carbonil)-1-azaespiro[3.3]heptan- Composto 3- 6-il]amino}carbonitrila 2
3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-[(1s,3s)-3- Composto 3- (cianoamino)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida 3
{[(2r,4s)-5-{3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2-oxazol- Composto 3- 5-carbonil}-5-azaespiro[3.4]octan-2-il]amino}carbonitrila 4
{[(4r,6s)-1-{3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-1,2-oxazol- Composto 3- 5-carbonil}-1-azaespiro[3.3]heptan-6-il]amino}carbonitrila 5
3-(3-cianofenil)-N-metil-N-[(1r,3r)-3- Composto 3- (cianoamino)ciclobutil]-1,2-oxazol-5-carboxamida 6
{[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2- Composto 6- oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}carbonitrila 1
{[(2r,4s)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- Composto 7- azaespiro[3.4]octan-2-il]amino}carbonitrila 1
{[(2s,4r)-6-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- Composto 7- azaespiro[3.4]octan-2-il]amino}carbonitrila 2
Exemplo No. Estrutura Nome Químico {[(2r,4s)-6-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- Composto 7- azaespiro[3.4]octan-2-il]amino}carbonitrila 3 (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 8- (cianoamino)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida 1 (1s,3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3- Composto 9- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 1 (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3- Composto 9- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida 2
[0215] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0216] Fórmula II
[0217] A descrição também fornece compostos de Fórmula II: (II)
[0218] em que A, Ra, Rb , Rc, Rd, Re, Rf, R, R2, R3, R4, R5, X, Y, e m são como descritos aqui acima.
[0219] A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que preferivelmente A é CRb.
[0220] A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que Ra é hidrogênio.
[0221] A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que Rb é selecionado a partir de grupos hidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 e (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais R5.
[0222] A descrição fornece compostos de fórmula (II), em que Ra e Rb são cada qual hidrogênio.
[0223] A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que cada dentre Rc, Rd, Re e Rf é selecionado independentemente do grupo que consiste em grupos hidrogênio e (C1-C6) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R5. Em algumas formas de realização da Fórmula (II), cada dentre Rc, Rd, Re e Rf nos compostos da Fórmula (II) é hidrogênio.
[0224] A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que R2 é selecionado dentre amidas e amidas reversas. A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que R2 é uma amida. A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que R2 é uma amida reversa. A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que R2 é selecionado dentre C(O)N(X) e N(X)C(O). A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que R2 é preferivelmente C(O)N(X). A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que R2 é N(X)C(O).
[0225] Em uma forma de realização preferida da Fórmula (II), A é CRb e R2 é selecionado dentre amidas e amidas reversas. Em uma forma de realização, A é CRb e R2 é uma amida reversa. Mais preferivelmente, A é CRb e R2 é uma amida.
[0226] Em uma forma de realização preferida da Fórmula (II), A é CRb e R2 é selecionado dentre C(O)N(X) e N(X)C(O). Em uma forma de realização, A é CRb e R2 é N(X)C(O). Mais preferivelmente, A é CRb e R2 é C(O)N(X).
[0227] A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que X é selecionado a partir de grupos hidrogênio e alquila. Em algumas formas de realização da Fórmula (II), X é H.
[0228] A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que X é selecionado a partir de grupos alquila e grupos heteroalquila, e os grupos alquila e heteroalquila ciclizam com Rb ou R3.
[0229] A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila com 1 a 3 anéis aromáticos (incluindo grupos arila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos R) e heteroarila com 1 a 3 anéis aromáticos ( incluindo grupos heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos R). Em algumas formas de realização da Fórmula (II) R3 é um grupo heteroarila com 1 a 3 anéis aromáticos (incluindo grupos heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos R). Em algumas formas de realização da Fórmula (II), R3 é um grupo heteroarila com 1 anel aromático opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R. Em algumas formas de realização da Fórmula (II) R3 é um grupo heteroarila com 1 anel aromático opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R, em que o anel aromático apresenta dois heteroátomos, preferivelmente um átomo de nitrogênio e um de enxofre. Em algumas formas de realização da Fórmula (II) R3 é um grupo heteroarila com 1 anel aromático opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R, em que o anel aromático é um anel de 5 membros, apresentando um átomo de nitrogênio e um de enxofre, preferivelmente um anel de tiazol. Em algumas formas de realização da Fórmula (II) R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol, fenila, benzotiazol e oxazol.
[0230] A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que R4 é um grupo cíclico, por exemplo um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y. A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que R4 é um grupo arila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y. A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que R4 é um grupo ciclo-hexila ou grupo fenila. A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que R4 é um grupo ciclo-hexila. A descrição fornece compostos de Fórmula (II), em que R4 é um grupo fenila.
[0231] A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que A é CRb, Rb é selecionado dentre grupos hidrogênio e (C1-C6) alquila, cada dentre Ra, Rc, Rd, Re e Rf é hidrogênio, R2 é C(O)N(X), X é selecionado a partir de grupos hidrogênio e alquila, e R3 é um grupo heteroarila com 1 anel aromático opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R, em que o anel aromático apresenta um átomo de nitrogênio e um de enxofre; e R4 é um grupo cíclico ou grupo arila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y.
[0232] A descrição fornece compostos de Fórmula (II) em que A é CRb, Rb é selecionado dentre grupos hidrogênio e (C1-C6) alquila, cada dentre Ra, Rc, Rd, Re e Rf é hidrogênio, R2 é C(O)N(X), X é selecionado a partir de grupos hidrogênio e alquila, e R3 é um anel tiazol opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R; e R4 é um grupo cíclico ou grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y.
[0233] Qualquer uma das características descritas acima no contexto dos compostos de Fórmula (II) também pode ser aplicada a qualquer um dos compostos das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (III) aqui descrito.
[0234] Fórmula III
[0235] A descrição também fornece compostos de Fórmula (III):
(III)
[0236] em que Ra, Rb , Rc, Rd, Re, Rf, R, R3, R4, R5, X, Y, e m são como descritos aqui acima.
[0237] A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que Ra é hidrogênio.
[0238] A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que Rb é selecionado a partir de grupos hidrogênio, halogênio, (C1-C6) alquila opcionalmente substituída com um ou mais R5, e grupos (C1-C6) alcóxi opcionalmente substituídos por um ou mais R5.
[0239] A descrição fornece compostos de fórmula (III), em que Ra e Rb são cada qual hidrogênio.
[0240] A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que cada dentre Rc, Rd, Re e Rf é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e grupos (C1-C6) alquila opcionalmente substituídos com um ou mais R5. Em algumas formas de realização da descrição, cada dentre Rc, Rd, Re e Rf nos compostos de Fórmula (III) é hidrogênio.
[0241] A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que X é selecionado dentre hidrogênio e grupos alquila. Em algumas formas de realização dos compostos de fórmula (III), X é H.
[0242] A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que X é selecionado a partir de grupos alquila e grupos heteroalquila, e os grupos alquila e heteroalquila ciclizam com Rb ou R3.
[0243] A descrição fornece compostos de Fórmula (III) em que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em arila tendo 1 a 3 anéis aromáticos (incluindo grupos arila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos R) e heteroarila com 1 a 3 anéis aromáticos ( incluindo grupos heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos R). Em algumas formas de realização da descrição, R3 nos compostos de Fórmula (III) é um grupo heteroarila com 1 a 3 anéis aromáticos (incluindo grupos heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos R). Em algumas formas de realização, R3 é um grupo heteroarila com 1 anel aromático opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R. Em algumas formas de realização, R3 é um grupo heteroarila tendo 1 anel aromático opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R, em que o anel aromático apresenta dois heteroátomos, preferivelmente um átomo de nitrogênio e um de enxofre. Em algumas formas de realização, R3 é um grupo heteroarila com 1 anel aromático opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos R, em que o anel aromático é um anel de 5 membros que apresenta um átomo de nitrogênio e um de enxofre, preferivelmente um anel de tiazol. Em algumas formas de realização da Fórmula (III), R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol, fenila, benzotiazol e oxazol.
[0244] A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que R4 é um grupo cíclico, por exemplo um grupo cicloalquila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y. A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que R4 é um grupo arila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y. A descrição fornece compostos de Fórmula (III), em que R4 é um grupo ciclo-hexila ou grupo fenila. A descrição fornece compostos de Fórmula (III) em que R4 é um grupo ciclo-hexila.
[0245] A descrição fornece compostos de Fórmula (III) em que Rb é selecionado dentre hidrogênio e grupos (C1-C6) alquila, cada dentre Ra, Rc, Rd, Re e Rf é hidrogênio, X é selecionado dentre hidrogênio e grupos alquila e R3 é um grupo heteroarila tendo 1 anel aromático opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R, em que o anel aromático apresenta um átomo de nitrogênio e um de enxofre; e R4 é um grupo cíclico ou grupo arila opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y.
[0246] A descrição fornece compostos de Fórmula (III) em que Rb é selecionado dentre os grupos hidrogênio e (C1-C6) alquila, cada dentre Ra, Rc, Rd, Re e Rf é hidrogênio, X é selecionado dentre hidrogênio e grupos alquila, e R3 é um anel tiazol opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos R; e R4 é um grupo cíclico ou grupo arila de 6 membros opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos Y.
[0247] Qualquer uma das características descritas acima no contexto dos compostos da Fórmula (III) também pode ser aplicada a qualquer um dos compostos das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (II) aqui descrito.
[0248] Nesta descrição, as declarações relacionadas aos compostos de Fórmula (I) também podem ser aplicadas a qualquer um dos compostos de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (II) e (III).
[0249] Em outra forma de realização da descrição, os compostos de fórmula (I) são enantiômeros. Em algumas formas de realização, os compostos são o enantiômero (S). Em outras formas de realização, os compostos são o enantiômero (R). Em ainda outras formas de realização, os compostos de Fórmula (I) podem ser (+) ou (-) enantiômeros.
[0250] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas na presente descrição, incluindo suas misturas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[0251] Os compostos da descrição e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e profármacos farmaceuticamente aceitáveis podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como amida ou imino éter). Todas estas formas tautoméricas são aqui contempladas como parte da presente descrição.
[0252] Os compostos da descrição podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da descrição, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente descrição. Além disso, a presente descrição abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da descrição incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans, bem como as misturas, são abrangidas dentro do escopo da descrição. Cada composto aqui descrito inclui todos os enantiômeros que estão de acordo com a estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0253] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico- químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da descrição podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta descrição. Os enantiômeros também podem ser separados utilizando uma Coluna de HPLC quiral.
[0254] Também é possível que os compostos da descrição possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas tais formas sejam abrangidas dentro do escopo da descrição. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na descrição.
[0255] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo os sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas são contempladas no escopo desta descrição, como são isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis e trans, bem como as misturas, são incluídas no escopo da descrição. Além disso, por exemplo, todos as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na descrição). Os estereoisômeros individuais dos compostos da descrição podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisômeros ou outros selecionados. Os centros quirais da presente descrição podem ter a configuração S ou R, conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e similares, destina-se a aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou profármacos dos compostos aqui descritos.
[0256] Os compostos descritos aqui podem formar sais que também estão dentro do escopo desta descrição.
[0257] A presente descrição refere-se a compostos que podem ser inibidores de USP30.
[0258] A descrição fornece compostos tendo uma IC50 de USP30 (µM) de 1 µM ou menos. Exemplos não limitantes de compostos da descrição tendo uma IC50 de USP30 (µM) de 1 µM ou menos incluem aqueles exemplificados nas tabelas A1 a A3 abaixo tendo uma atividade relatada como "+++" ou "++++".
[0259] A descrição fornece compostos tendo uma IC50 de USP30 (µM) inferior a 0,5 µM.
[0260] A descrição também fornece compostos tendo uma IC50 de USP30 (µM) inferior a 0,1 µM. Exemplos não limitantes de compostos da descrição tendo uma IC50 de USP30 (µM) de 1 µM ou menos incluem aqueles exemplificados nas tabelas A1 a A3 abaixo tendo uma atividade relatada como "++++".
[0261] A presente descrição é direcionada a entidades químicas escolhidas a partir de compostos como aqui descrito e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêuticas compreendendo pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos como aqui descrito e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0262] Em algumas formas de realização dos métodos descritos aqui, a doença neurodegenerativa é escolhida dentre a doença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson e outras sinucleinopatias como Atrofia de Múltiplos Sistemas, demência com
Corpúsculos de Lewy e distúrbios relacionados à PD, doença de Príon, Degeneração Corticobasal, Demência Frontotemporal, Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progressiva Primária, Paralisia Supranuclear Progressiva, doença de Pick, Encefalopatia Traumática Crônica, Demência Pugilística, Lesão Cerebral Traumática, Demência Vascular, Neuropatia Periférica e Esclerose Múltipla.
[0263] Outro aspecto da descrição é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo uma entidade química escolhida a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos e um transportador farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode ainda incluir um excipiente, diluente ou tensoativo.
[0264] Os compostos descritos da descrição podem ser administrados em quantidades efetivas para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou impedir o seu desenvolvimento em indivíduos.
[0265] A administração dos compostos descritos pode ser realizada através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem a administração sistêmica ou local, como os modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.
[0266] Dependendo do modo de administração pretendido, as composições descritas podem estar na forma de dosagem sólida, semissólida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação no tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, às vezes em doses unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, eles também podem ser administrados na forma intravenosa (bolo e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todos utilizando formas bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[0267] A presente descrição também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui descrito e um transportador farmaceuticamente aceitável. O transportador farmaceuticamente aceitável pode também incluir um excipiente, diluente, aditivo ou tensoativo. Os compostos ou composições farmacêuticas da descrição podem ser administrados através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem administração sistêmica ou local, como administração oral. Dependendo do modo de administração pretendido, os compostos ou composições descritos podem estar na forma de dosagem sólida, como, por exemplo, comprimidos ou pílulas ou similares, às vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, eles também podem ser administrados usando formas bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[0268] Os compostos da descrição podem ser administrados em quantidades efetivas para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou impedir o desenvolvimento do mesmo em indivíduos.
[0269] Em uma forma de realização, a presente descrição refere-se a um método de preparação de uma composição farmacêutica da presente descrição, misturando pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável da presente descrição e, opcionalmente, um ou mais transportadores, aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da descrição podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1 % a cerca de 99 %, de cerca de 5 % a cerca de 90 %, ou de cerca de 1 % a cerca de 20 % do composto descrito em peso ou volume. As formas de dosagem da presente descrição, podem conter uma mistura de um ou mais compostos desta descrição e podem incluir materiais adicionais conhecidos por aqueles versados na técnica como excipientes farmacêuticos. Aditivos estabilizadores podem ser incorporados na solução do agente de liberação. Com alguns fármacos, a presença de tais aditivos promove a estabilidade e a dispersibilidade do agente em solução. Os aditivos estabilizadores podem ser empregados em uma concentração variando de cerca de 0,1 e 5 % (P/V), preferivelmente cerca de 0,5 % (P/V). Exemplos adequados, porém, não limitantes, de aditivos estabilizadores incluem goma acácia, gelatina, metil celulose, polietileno glicol, ácidos carboxílicos e seus sais, e polilisina. Em uma forma de realização, os aditivos estabilizadores são goma acácia, gelatina e metil celulose.
[0270] Os compostos da descrição aqui fornecidos são preferivelmente administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, uma quantidade tendo um índice terapêutico favorável adequado). A quantidade e frequência de administração dos compostos da descrição e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão regulados de acordo com o julgamento do médico assistente, considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como gravidade dos sintomas e da condição médica em tratamento. O regime de dosagem que utiliza o composto descrito é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto particular descrito empregado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode determinar e prescrever facilmente a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou interromper o progresso da doença.
[0271] A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem adequado para uma situação particular está dentro dos conhecimentos da técnica. Por conveniência, a dose diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, conforme necessário.
[0272] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um Composto da Descrição e um transportador farmaceuticamente aceitável, como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeos, como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou suas misturas, ácidos graxos ômega-3 ou seus derivados, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; c) um aglutinante, por exemplo, aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, agar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido algico ou seu sal de sódio ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, aromatizante e adoçante; f) um emulsificante ou agente de dispersão, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que realça a absorção do composto, como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400,
PEG200.
[0273] Outro aspecto da descrição é direcionado a composições farmacêuticas compreendendo uma entidade química escolhida a partir dos compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis e um transportador farmaceuticamente aceitável. O transportador farmaceuticamente aceitável pode ainda incluir um excipiente, diluente ou tensoativo.
[0274] As composições podem ser preparadas de acordo com os métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1 % a cerca de 99 %, de cerca de 5 % a cerca de 90 % ou de cerca de 1 % a cerca de 20 % do composto descrito em peso ou volume.
[0275] O regime de dosagem utilizando o composto descrito é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto particular descrito empregado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode determinar e prescrever facilmente a quantidade eficaz do fármaco necessário para prevenir, contrariar ou interromper o progresso da doença.
[0276] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos descritos, quando utilizadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg do composto descrito, conforme necessário para tratar a condição. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 ou 5000 mg da entidade química descrita, ou, em uma faixa de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma forma de realização, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser pontuado. Método de Sintetizar os Compostos
[0277] Os compostos da presente descrição podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As rotinas sintéticas adequadas são representadas nos Esquemas dados abaixo.
[0278] Os compostos descritos aqui podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica, conforme mencionado em parte pelos esquemas sintéticos a seguir. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são empregados sempre que necessário, de acordo com princípios gerais ou química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com os métodos padrão da síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, New York 1999). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto, utilizando métodos que são facilmente evidentes àqueles versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação dos compostos da Fórmula (I).
[0279] Aqueles versados na técnica reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos de Fórmula (I). Por conseguinte, a presente descrição inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e/ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado como um único enantiômero ou diastereômero, pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Veja, por exemplo,
"Stereochemistry of Organic Compounds" por E.L. Eliel, S.H. Wilen e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[0280] Os compostos aqui descritos podem ser feitos a partir de materiais de partida disponíveis no mercado ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos. Preparação de compostos
[0281] Os compostos da presente descrição podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente descrição podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos, conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Os métodos preferidos incluem, porém, não estão limitados aos métodos descritos abaixo. Os procedimentos gerais para preparar os compostos da presente invenção são descritos nos Esquemas Gerais 1 e 2. Esquema Geral 1 Legenda das figuras: Etapa;
[0282] Procedimento Geral: Um aminoácido protegido com Boc pode ser acoplado a uma amina (por exemplo, Z-NH2) usando um reagente de acoplamento padrão (por exemplo, HATU) e base (por exemplo, DIEA) em um solvente adequado (por exemplo, DMF). O grupo Boc pode, então, ser removido usando TFA ou HCl em um solvente adequado (isto é, DCM) para produzir o sal de amina crua correspondente. Finalmente, o sal de amina crua pode ser reagido com brometo de cianogênio em um solvente apropriado (por exemplo, THF) com base em excesso (por exemplo, TEA ou NaHCO3) em uma faixa de temperaturas (isto é, -20 °C a 25 °C) para proporci onar o produto final após a purificação. Esquema Geral 2 Legenda da Figura: Etapa
[0283] Procedimento geral: Uma diamina protegida por mono-Boc pode ser tratada com CDI e outra amina (por exemplo, Z-NH2) na presença de uma base (por exemplo, DIEA) em um solvente adequado (por exemplo, DCM) para proporcionar o intermediário de ureia correspondente. O grupo Boc pode então ser removido usando TFA ou HCl em um solvente adequado (isto é, DCM) para produzir o sal de amina cru correspondente. Finalmente, o sal de amina cru pode ser reagido com brometo de cianogênio em um solvente apropriado (por exemplo, THF) com base em excesso (por exemplo, TEA ou NaHCO3) em uma faixa de temperaturas (por exemplo, -20 °C a 25 °C) para fornecer o produto final após a purificação.
EXEMPLOS
[0284] A descrição é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos e esquemas de síntese, que não devem ser interpretados como limitantes dessa descrição em escopo ou espírito aos procedimentos específicos aqui descritos. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da descrição se destina a isso. Deve ser ainda entendido que pode ser necessário recorrer a várias outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos que podem sugerir-se aos versados na técnica sem se afastar do espírito da presente descrição e/ou escopo das reivindicações anexas. Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[0285] A menos que indicado de outra forma, reagentes e solventes foram utilizados como recebidos de fornecedores comerciais. Salvo indicação em contrário, as reações foram conduzidas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Os espectros de ressonância magnética nuclear protônica (RMN) foram obtidos nos espectrômetros Bruker ou Varian a 300 ou 400 MHz. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. O tetrametilsilano (TMS) foi utilizado como padrão interno. Os espectros de massa foram coletados utilizando um espectrômetro de massa Quad Quad Single Waters ZQ (ionização por eletropulverização por armadilha de íons (ESI) ). Os dados espectrais de massa de pureza e baixa resolução foram medidos usando o sistema de cromatografia líquida de ultra desempenho (UPLC) classe i Waters Acquity com Detector de Disposição de Foto Diodo Acquity, Detector de Dispersão de Luz Evaporativa Acquity (ELSD) e Espectrômetro de Massa Waters ZQ. Os dados foram adquiridos usando o software Waters MassLynx 4.1 e pureza caracterizada por comprimento de onda UV 220 nm, detecção por dispersão de luz evaporativa (ELSD) e íon positivo por eletropulverização (ESI). (Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm 2,1 X
50 mm; Taxa de fluxo 0,6 mL/min; Solvente A (95/5/0,1 %: formiato de amônio 10 mM/acetonitrila/ácido fórmico), Solvente B (95/5/0,09 %: Acetonitrila/água/ácido fórmico); gradiente: 5-100 % de B de 0 a 2 minutos, manutenção 100 % de B a 2,2 minutos e 5 % de B em 2,21 minutos. As purificações por HPLC preparatórias foram conduzidas conforme indicado abaixo. A configuração absoluta dos enantiômeros separados dos compostos nos exemplos aqui descritos foi ocasionalmente determinada. Em todos os outros casos, a configuração absoluta dos enantiômeros separados não foi determinada e, nesses casos, a configuração dos materiais resolvidos foi arbitrariamente atribuída como R ou S em cada caso.
[0286] As abreviações usadas nos exemplos a seguir e em outras partes aqui são: Abreviação Nome atm atmosferas AcOH ácido acético Boc t-butoxicarbonila CDI 1,1’-Carbonildi-imidazol CDCl3 clorofórmio deuterado Cs2CO3 carbonato de césio DAST trifluoreto de dietilaminossúlfur DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano, cloreto de metileno DIEA di-isopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA Difenilfosforil azida EDCI 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida ES Eletrovaporização Et3N trietilamina Et2O dietil éter EtOAc acetato de etil EtOH etanol h ou hr horas H2O Água HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio
Abreviação Nome HBTU hexafluorofosfato de N,N,N′,N′-tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il)urônio HCl Ácido clorídrico HOBt Hidroxibenzotriazol IPA isopropanol K2CO3 carbonato de potássio LDA Di-isopropilamida de lítio MeCN acetonitrila MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnésio min minutos MS espectrometria de massa MTBE Metil terc-butil éter Na2CO3 Carbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio N.D.
Não determinado NH4HCO3 bicarbonato de amônio NH4OH hidróxido de amônio NMP N-metil-2-pirrolidona Pd/C paládio sobre carbono Pd(dppf)Cl2 [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 aduzido de [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano pet. eter éter de petróleo PhI(OAc)2 (diacetoxi-iodo)benzeno prep-HPLC cromatografia líquida de alta pressão preparatória prep-TLC cromatografia em camada fina preparatória rt Temperatura ambiente RT Tempo de retenção RuPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di-isopropoxibifenila RuPhos Pd G3 Metanossulfonato de (2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di- isopropóxi-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio(II) SFC Cromatografia de Fluido Supercrítica t-BuOH Terc-butanol TBS terc-butil(dimetil)silila TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
EXEMPLOS SINTÉTICOS DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I):
[0287] Exemplo 1. trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3- tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida (Composto 1-1) Legenda da Figura: Etapa Etapa 1. terc-butil (trans-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiazol-2- ilcarbamoil)ciclobutilcarbamato
[0288] Uma solução de ácido trans-3-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico (169 mg, 0,786 mmol), HATU (298 mg, 0,790 mmol), 5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiazol-2 -amina (120 mg, 0,650 mmol) e DIEA (0,320 mL, 1,96 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi agitada por 30 min a 25 °C. A reação foi em seguida extinguida pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por placa de TLC Prep. (solvente de desenvolvimento: 20 : 1 diclorometano/metanol) para proporcionar terc-butil (trans-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiazol-2- ilcarbamoil)ciclobutilcarbamato como um sólido amarelo (80,0 mg). LCMS (ES, m/z) 382 [M+H]+. Etapa 2. 2,2,2-trifluoroacetato de trans-3-amino-N-(5-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida
[0289] Uma solução de terc-butil (trans-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tiazol-2-ilcarbamoil)ciclobutilcarbamato (80,0 mg, 0,210 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL) em diclorometano (3 mL) foi agitada durante 2 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob v ácuo para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de trans-3-amino-N-(5-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida como um óleo amarelo (90,0 mg). LCMS (ES, m/z) 282 [M+H]+. Etapa 3. trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3-tiazol-2- il]ciclobutano-1-carboxamida
[0290] Brometo de cianogênio (19,0 mg, 0,180 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroacetato de trans-3-amino-N-(5- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)ciclobutanocarboxamida (70,0 mg, 0,180 mmol) e TEA (0,074 mL, 0,530 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a -20 °C. A solução resultante foi agitada durante 30 min a -20 °C. A reação foi em seguida extinguida pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3x15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. (Coluna: Coluna XBridge BEH130 RP18 OBD, 130 Å, 5 µm, 19 mm*150 mm; fase móvel, A: água (NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (10 % até 40 % durante 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: 254 e 220 nm) para proporcionar trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3- tiazol- 2-il]ciclobutano-1-carboxamida como um sólido branco (5,40 mg). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 11,92 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,92-3,79 (m, 3 H), 3,46-3,42 (m, 2 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 3,07-2,98 (m, 1 H), 2,47-2,42 (m, 2 H), 2,27-2,17 (m, 2 H), 1,88-1,83 (m, 2 H), 1,68- 1,55 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 307,2 [M+H]+
[0291] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Esquema Geral 1:
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 10,01 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,41-7,37 (m, 2 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 7,30-7,24 (m, 2 H), 6,66 (s, 1 (1-metil-3-fenil-1H-pirazol- Composto 296 H), 3,87-3,80 (m, 1 H), 3,70 (s, 5-il)ciclobutano-1- 1-2 3 H), 3,26-3,21 (m, 1 H), 2,51- carboxamida 2,47 (m, 2 H), 2,29-2,21 (m, 2H) 11,13 (br s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 3,85-3,76 (m, 1 H), 3,17-3,08 (m, 1 H), 2,89- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 2,79 (m, 1 H), 2,48-2,39 (m, 2 (2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5- Composto 305 H), 2,27-2,17 (m, 2 H), 2,05- il)ciclobutano-1- 1-3 1,95 (m, 2 H), 1,80-1,70 (m, 2 carboxamida H), 1,70-1,61 (m, 1 H), 1,51- 1,31 (m, 4 H), 1,31-1,15 (m, 1H) 7,56-7,38 (m, 1 H), 7,28-7,05 (m, 1 H), 3,72-3,53 (m, 2 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,32 (s, 2 H), 3,17-3,05 (m, 1 (2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5- H), 2,97-2,80 (m, 1 H), 2,46- Composto 319 il)-N-metilciclobutano-1- 2,35 (m, 1 H), 2,35-2,25 (m, 2 1-4 carboxamida H), 2,08-1,87 (m, 3 H), 1,80- 1,62 (m, 3 H), 1,51-1,29 (m, 4 H), 1,29-1,19 (m, 1H)
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-1,3- 7,33-7,20 (m, 2 H), 3,71-3,61 tiazol-2-il)-3-(cianoamino)- (m, 2 H), 347 (s, 3 H), 2,60- Composto 293 N-metilciclobutano-1- 2,51 (m, 2 H), 2,35-2,28 (m, 2 1-5 carboxamida H), 1,33 (s, 9H)
9,80 (br s, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 3,84-3,76 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,33-3,15 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- (m, 1 H), 2,50-2,45 (m, 3 H). (3-ciclo-hexil-1-metil-1H- Composto 302 2,25-2,18 (m, 2 H), 1,85-1,83 pirazol-5-il)ciclobutano-1- 1-6 (m, 2 H), 1,73-1,72 (m, 2 H), carboxamida 1,65 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,37-1,26 (m, 4 H), 1,25-1,15 (m, 1H) 10,19 (br s, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 3,90-3,75 (m, 1 H), 3,30- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,22 (m, 1 H), 2,82-2,75 (m, 1 (2-ciclo-hexil-4-metil-1,3- H), 2,43-2,37 (m, 2 H), 2,25- Composto 319 tiazol-5-il)ciclobutano-1- 2,15 (m, 5 H), 2,00-1,90 (m, 2 1-7 carboxamida H), 1,75-1,70 (m, 2 H), 1,70- 1,60 (m, 1 H), 1,43-1,27 (m, 4 H), 1,25-1,13 (m, 1H)
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,37-7,33 (m, 1 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 7,22-7,20 (m, 1 H), 4,93-4,91 {2-[2-(propan-2-ilóxi)fenil]- Composto 357 (m, 1 H). 3,88-3,84 (m, 1 H), 1,3-tiazol-5-il}ciclobutano- 1-8 3,28-3,12 (m, 1 H), 2,51-2,43 1-carboxamida (m, 2 H), 2,33-2,08 (m, 2 H), 1,43 (d, J = 5,6 Hz, 6H) 11,28 (br s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,24 (br s, 1 H), 3,82 (s, 1 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,73-3,64 (m, 1 H), 3,20-3,10 [2-(3,3-difluorociclobutil)- Composto 313 (m, 1 H), 3,09-2,97 (m, 1 H), 1,3-tiazol-5-il]ciclobutano- 1-9 2,95-2,77 (m, 1 H), 2,86 (s, 2 1-carboxamida H), 2,45 (s, 2 H), 2,29-2,19 (m, 2H 12,10 (br s, 1 H), 7,22 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,85-3,74 (m, 1 (1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo- H), 3,27-3,16 (m, 1 H), 2,86- hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- 2,76 (m, 1 H), 2,48-2,41 (m, 2 Composto 339, 341 (cianoamino)ciclobutano-1- H), 2,28-2,16 (m, 2 H), 1,92- 1-10 carboxamida 1,82 (m, 2 H), 1,82-1,72 (m, 2 H), 1,71-1,63 (m, 1 H), 1,42- 1,17 (m, 5H) 11,83 (br s, 1 H), 7,17 (s, 2 H), (1r,3s)-3-(cianoamino)-N- 3,50-3,46 (m, 1 H), 2,86-2,73 (2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5- (m, 3 H), 1,94-1,89 (m, 4 H), Composto 319 il)-1-metilciclobutano-1- 1,77-1,67 (m, 3 H), 1,44 (s, 3 1-11 carboxamida H), 1,40-1,35 (m, 4 H), 1,26- 1,20(m, 1H) 11,15 (br s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,23 (br s, 1 H), 3,90-3,78 (m, (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 1 H), 3,19-3,09 (m, 1 H), 2,77- {2-[(1S)-2,2-dimetilciclo- 2,69 (m, 1 H), 2,49-2,40 (m, 2 Composto hexil]-1,3-tiazol-5- 333 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 1,87- 1-12 il}ciclobutano-1- 1,72 (m, 2 H), 1,70-1,61 (m, 1 carboxamida H), 1,55-1,43 (m, 3 H), 1,36- 1,21 (m, 2 H), 0,87 (d, J = 9,4 Hz, 6H) 11,15 (br s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,23 (br s, 1 H), 3,90-3,78 (m, (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 1 H), 3,19-3,09 (m, 1 H), 2,77- {2-[(1R)-2,2-dimetilciclo- 2,69 (m, 1 H), 2,49-2,40 (m, 2 Composto hexil]-1,3-tiazol-5- 333 H), 2,29-2,17 (m, 2 H), 1,87- 1-13 il}ciclobutano-1- 1,72 (m, 2 H), 1,70-1,61 (m, 1 carboxamida H), 1,55-1,43 (m, 3 H), 1,36- 1,21 (m, 2 H), 0,87 (d, J = 9,4 Hz, 6H) 10,7 (br s, 1 H), 7,25 (br s, 1 (1r,3r)-N-(4-cloro-2-ciclo- H), 3,62-3,58 (m, 1 H), 3,09- hexil-1,3-tiazol-5-il)-3- 3,04 (m, 1 H), 2,88-2,83 (m, 1 Composto 339, 341 (cianoamino)ciclobutano-1- H), 2,45-2,39 (m, 2 H), 2,18- 1-14 carboxamida 2,10 (m, 2 H), 2,00-1,87 (m, 2 H), 1,77-1,74 (m, 2 H), 1,68-
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 1,65 (m, 1 H), 1,47-1,31 (m, 4 H), 1,26-1,21 (m, 1 H). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7,11 (s, 1 H), 3,46-3,42 (m, 1 H), 2,83-2,79 (m, 2 H), (1R,3R)-3-(cianoamino)-N- 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,34-2,27 (2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5- Composto 333 (m, 1 H), 2,05-2,00 (m, 2 H), il)-2,2-dimetilciclobutano-1- 1-15 1,86-1,85 (m, 2 H), 1,77-1,74 carboxamida (m, 1 H), 1,52-1,40 (m, 4 H), 1,38-1,28 (m, 4 H), 1,02 (s, 3H). 11,9 (br s, 1 H), 7,23 (br s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,84-3,79 (m, (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 1 H), 3,26-3,19 (m, 4 H), 2,97- [5-ciclo-hexil-4- 2,92 (m, 1 H), 2,48-2,44 (m, 2 Composto (metoximetil)-1,3-tiazol-2- 349 H), 2,34-2,19 (m, 2 H), 1,88- 1-16 il]ciclobutano-1- 1,85 (m, 2 H), 1,78-1,76 (m, 2 carboxamida H), 1,71-1,60 (m, 1 H), 1,44- 1,19 (m, 5H). 10,9 (br s, 1 H), 7,24 (br s, 1 H), 3,84-3,80 (m, 1 H), 3,27- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,02 (m, 1 H), 2,84-2,77 (m, 1 (2-ciclo-hexil-4-fluoro-1,3- H), 2,47-2,42 (m, 2 H), 2,25- Composto 323 tiazol-5-il)ciclobutano-1- 2,20 (m, 2 H), 1,99-1,96 (m, 2 1-17 carboxamida H), 1,76-1,74 (m, 2 H), 1,67- 1,64 (m, 1 H), 1,47-1,31 (m, 4 H), 1,27-1,18 (m, 1 H). 11,50 (br s, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 3,67-3,55 (m, 1 H), 2,96- (1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo- 2,76 (m, 2 H), 2,47-2,37 (m, 2 hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 339, 341 H), 2,20-2,08 (m, 2 H), 1,92- (cianoamino)ciclobutano-1- 1-18 1,82 (m, 2 H), 1,82-1,73 (m, 2 carboxamida H), 1,72-1,65 (m, 1 H), 1,42- 1,17 (m, 5H)
11,40 (br s, 1 H), 7,27 (br s, 1 (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4- H), 3,82-3,78 (m, 1 H), 3,22- cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 313, 315 3,17 (m, 1 H), 2,51-2,43 (m, 2 (cianoamino)ciclobutano-1- 1-19 H), 2,26-2,20 (m, 2 H), 1,41 (s, carboxamida 9H)
10,40 (br s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), (1r,3r)-N-[4-cloro-3- 7,83 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,66 Composto (trifluorometil)fenil]-3- (d, J = 8,8Hz, 1 H), 7,25 (br s, 318, 320 1-20 (cianoamino)ciclobutano-1- 1 H), 3,86-3,79 (m, 1 H), 3,18- carboxamida 3,13 (m, 1 H), 2,51-2,47 (m, 2 H), 2,27-2,20 (m, 2H)
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 11,87 (br s, 1 H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,86-3,75 (m, 1 H), 3,27-3,17 {5-[(1S,2R)-2-metilciclo- (m, 1 H), 2,48-2,34 (m, 3 H), Composto hexil]-1,3-tiazol-2- 319 2,27-2,16 (m, 2 H), 1,88-1,64 1-21 il}ciclobutano-1- (m, 4 H), 1,47-1,21 (m, 4 H), carboxamida 1,12-0,96 (m, 1 H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 3H) 11,87 (br , 1 H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,86-3,75 (m, 1 H), 3,27-3,17 {5-[(1R,2S)-2-metilciclo- (m, 1 H), 2,48-2,34 (m, 3 H), Composto hexil]-1,3-tiazol-2- 319 2,27-2,16 (m, 2 H), 1,88-1,64 1-22 il}ciclobutano-1- (m, 4 H), 1,47-1,21 (m, 4 H), carboxamida 1,12-0,96 (m, 1 H), 0,73 (d, J = 6,4 Hz, 3H) 11,88 (br s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 3,88-3,76 (m, 1 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- H), 3,29-3,18 (m, 1 H), 3,15- {5-[(1S,2S)-2-metilciclo- 3,03 (m, 1 H), 2,49-2,41 (m, 2 Composto hexil]-1,3-tiazol-2- 319 H), 2,27-2,17 (m, 2 H), 2,04- 1-23 il}ciclobutano-1- 1,94 (m, 1 H), 1,77-1,46 (m, 6 carboxamida H), 1,46-1,34 (m, 2 H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 11,88 (br s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 3,88-3,76 (m, 1 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- H), 3,29-3,18 (m, 1 H), 3,15- {5-[(1R,2R)-2-metilciclo- 3,03 (m, 1 H), 2,49-2,41 (m, 2 Composto hexil]-1,3-tiazol-2- 319 H), 2,27-2,17 (m, 2 H), 2,04- 1-24 il}ciclobutano-1- 1,94 (m, 1 H), 1,77-1,46 (m, 6 carboxamida H), 1,46-1,34 (m, 2 H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 11,80 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,80-3,77 (m, 1 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,20-3,16 (m, 1 H), 3,00-2,91 (5-ciclo-hexil-4-ciclopropil- (m, 1 H), 2,45-2,35 (m, 2 H), Composto 345 1,3-tiazol-2-il)ciclobutano- 2,25-2,12 (m, 2 H), 1,96-1,89 1-25 1-carboxamida (m, 2 H), 1,79-1,68 (m, 3 H), 1,21-1,41 (m, 5 H), 1,79-1,68 (m, 3 H), 0,85-0,73 (m, 4H 11,90-12,05 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,24 (d, J = (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 4,8 Hz, 1 H), 3,85-3,80 (m, 2 [5-ciclo-hexil-4-(1- H), 3,24-3,21 (m, 1 H), 3,02- Composto ciclopropil-1H-pirazol-4-il)- 411 2,98 (m, 2 H), 2,48-2,43 (m, 2 1-26 1,3-tiazol-2-il]ciclobutano- H), 2,26-2,19 (m, 2 H), 1,94- 1-carboxamida 1,91 (m, 2 H), 1,79-1,70 (m, 3 H), 1,46-1,11 (m, 5 H), 1,09- 0,96 (m, 4H)
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 11,99 (br s, 1 H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,46 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J [4-(trifluorometil)piridin-2- Composto 285 = 5,6 Hz, 1 H), 3,84-3,78 (m, 1 il]ciclobutano-1- 1-27 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 2,48- carboxamida 2,46 (m, 2 H), 2,27-2,20 (m, 2H) 11,97 (br s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,23 (br s, 1 H), 4,57-4,55 (m, (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 1 H), 3,96-3,93 (m, 1 H), 3,84- {5-[(2S)-oxan-2-il]-1,3- 3,81 (m, 1 H), 3,56-3,46 (m, 1 Composto 307 tiazol-2-il}ciclobutano-1- H), 3,27-3,22 (m, 1 H), 2,51- 1-28 carboxamida 2,44 (m, 2 H), 2,33-2,19 (m, 2 H), 1,90-1,84 (m, 2 H), 1,70- 1,50 (m, 4H) 7,26 (br s, 1 H), 3,85-3,77 (m, 1 H), 3,22-3,16 (m, 1 H), 2,81- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 2,75 (m, 1 H), 2,52-2,41 (m, 2 (5-ciclo-hexil-4-metil-1,3- Composto 319 H), 2,25-2,19 (m, 2 H), 2,17 (s, tiazol-2-il)ciclobutano-1- 1-29 3 H), 1,86-1,80(m, 2 H), 1,80- carboxamida 1,70 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 1 H), 1,40-1,20 (m, 5H) 10,23 (br s, 1 H), 7,30-6,80 (br s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,82-3,79 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,11- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 3,07 (m, 1 H), 2,65-2,59 (m, 1 (5-ciclo-hexil-1-metil-1H- Composto 302 H), 2,41-2,35 (m, 2 H), 2,19- pirazol-3-il)ciclobutano-1- 1-30 2,12 (m, 2 H), 1,87-1,83 (m, 2 carboxamida H), 1,78-1,75(m, 2 H), 1,71- 1,68 (m, 1 H), 1,43-1,20 (m, 5H) 7,24 (s, 1 H), 3,84-3,76 (m, 1 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- H), 3,27-3,14 (m, 1 H), 3,13- [5-ciclo-hexil-4- 3,00 (m, 1 H), 2,48-2,45 (m, 2 Composto (trifluorometil)-1,3-tiazol-2- 373 H), 2,28-2,17 (m, 2 H), 1,97- 1-31 il]ciclobutano-1- 1,87 (m, 2 H), 1,83-1,73 (m, 2 carboxamida H), 1,73-1,64 (m, 1 H), 1,44- 1,29 (m, 4H) 11,57-11,08 (br s, 1 H), 7,22- 7,21 (br s, 1 H), 4,90-4,85 (m, (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 1 H), 4,36-4,31 (m, 1 H), 3,79- {5-[(1S,2R)-2- 3,70 (m, 1 H), 3,39-3,33 (m, 1 Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]- 373 H), 3,16-3,11 (m, 1 H), 2,43- 1-32 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano- 2,37 (m, 2 H), 2,21-2,17 (m, 4 1-carboxamida H), 2,08-1,95 (m, 1 H), 1,80- 1,70 (m, 1 H), 1,59-1,42 (m, 3 H), 1,29-1,24 (m, 1H) 11,32 (br s, 1 H), 7,22-7,21 (br (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- s, 1 H), 4,76-4,71 (m, 1 H), {5-[(1R,2S)-2- 4,53-4,48 (m, 1 H), 3,79-3,70 Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]- 373 (m, 1 H), 3,15-3,10 (m, 1 H), 1-33 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano- 3,04-2,97 (m, 1 H), 2,40-2,37 1-carboxamida (m, 3 H), 2,22-2,14 (m, 2 H),
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 2,02-1,90 (m, 2 H), 1,77-1,74 (m, 1 H), 1,68-1,52 (m, 2 H), 1,49-1,43 (m, 1 H), 1,30-1,24 (m, 1H) 11,28 (br s, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 4,91-4,85 (m, 1 H), 4,36- (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 4,31 (m, 1 H), 3,79-3,70 (m, 1 {5-[(1S,2S)-2- H), 3,41-3,35 (m, 1 H), 3,16- Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]- 373 3,11 (m, 1 H), 2,40-2,37 (m, 2 1-34 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano- H), 2,21-2,08 (m, 4 H), 1,99- 1-carboxamida 1,95 (m, 1 H), 1,77-1,73 (m, 1 H), 1,59-1,42 (m, 3 H), 1,33- 1,24 (m, 1H) 11,20 (br s, 1 H), 7,22 (br s, 1 H), 4,76-4,71 (m, 1 H), 4,53- 4,48 (m, 1 H), 3,76-3,72 (m, 1 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- H), 3,15-3,10 (m, 1 H), 3,06- {5-[(1R,2R)-2- 2,90 (m, 1 H), 2,40-2,37 (m, 3 Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]- 373 H), 2,26-2,08 (m, 2 H), 2,02- 1-35 1,3-tiazol-2-il}ciclobutano- 1,90 (m, 2 H), 1,77-1,74 (m, 1 1-carboxamida H), 1,67-1,60 (m, 2 H), 1,52- 1,43 (m, 1 H), 1,30-1,24 (m, 1H) 12,19 (br s, 1 H), 7,24 (br s, 1 (1r,3r)-N-(4-cloro-5- H), 3,82-3,76 (m, 1 H), 3,24- ciclopropil-1,3-tiazol-2-il)-3- 3,18 (m, 1 H), 2,50-2,42 (m, 2 Composto 297, 299 (cianoamino)ciclobutano-1- H), 2,26-2,18 (m, 2 H), 2,00- 1-36 carboxamida 1,90 (m, 1 H), 1,10-1,00 (m, 2 H), 1,70-1,60 (m, 2H)
7,25 (br s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), (1r,3r)-N-{5-[(2R)- 3,84-3,79 (m, 1 H), 3,25-3,20 biciclo[2.2.2]octan-2-il]-1,3- (m, 1 H), 3,15-3,11 (m, 1 H), Composto tiazol-2-il}-3- 331 2,51-2,43 (m, 2 H), 2,25-2,18 1-37 (cianoamino)ciclobutano-1- (m, 2 H), 2,05-2,00 (m, 1 H), carboxamida 1,70-1,56 (m, 11H)
7,25 (br s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), (1r,3r)-N-{5-[(2S)- 3,86-3,77 (m, 1 H), 3,25-3,21 biciclo[2.2.2]octan-2-il]-1,3- (m, 1 H), 3,15-3,11 (m, 1 H), Composto tiazol-2-il}-3- 331 2,51-2,43 (m, 2 H), 2,25-2,18 1-38 (cianoamino)ciclobutano-1- (m, 2 H), 2,05-2,00 (m, 1 H), carboxamida 1,70-1,61 (m, 11H)
10,60 (br s, 1 H), 7,20 (br s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,23-4,15 (m, (1r,3r)-N-(5-cloro-1-ciclo- 1 H), 3,84-3,77 (m, 1 H), 3,15- hexil-1H-pirazol-3-il)-3- 3,08 (m, 1 H), 2,43-2,37 (m, 2 Composto 322, 324 (cianoamino)ciclobutano-1- H), 2,20-2,12 (m, 2 H), 1,82- 1-39 carboxamida 1,74 (m, 4 H), 1,73-1,65 (m, 3 H), 1,45-1,35 (m, 2 H), 1,20- 1,10 (m, 1H)
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 12,27 (br s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,93 (d, J = (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 8,4Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,6Hz, [5-(3-cianofenil)-1,3-tiazol- 1 H), 7,63 (t, J = 8,0Hz, 1 H), Composto 324 2-il]ciclobutano-1- 7,28 (br s, 1 H), 3,87-3,80 (m, 1-40 carboxamida 1 H), 3,31-3,28 (m, 1 H), 2,55- 2,52 (m, 1 H), 2,52-2,49 (m, 1 H), 2,30-2,23 (m, 2H) 11,75 (br s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 7,59- (1r,3r)-N-[3-(3-clorofenil)- 7,52 (m, 2 H), 7,26 (br s, 1 H), 1,2-oxazol-5-il]-3- Composto 317, 319 6,85 (s, 1 H), 3,85-3,77 (m, 1 (cianoamino)ciclobutano-1- 1-41 H), 3,26-3,19 (m, 1 H), 2,53- carboxamida 2,49 (m, 1 H), 2,49-2,47 (m, 1 H), 2,29-2,21 (m, 2H) 12,06 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 6Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,66- (1r,3s)-3-(cianoamino)-N- 3,56 (m, 1 H), 2,95-2,87 (m, 1 Composto (5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- H), 2,68-2,56 (m, 1 H), 2,45- 305 1-42 il)-1-metilciclobutano-1- 2,41 (m, 2 H), 2,19-2,12 (m, 2 carboxamida H), 1,93-1,84 (m, 2 H), 1,79- 1,68 (m, 3 H), 1,45-1,27 (m, 4 H), 1,26-1,13 (m, 1H) 11,09 (br s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1 H), 7,58-7,57 (1r,3r)-N-[5-(3-clorofenil)- (m, 2 H), 7,57-7,52 (m, 1 H), 1,2-oxazol-3-il]-3- Composto 317, 319 7,25-7,23 (br s, 1 H), 3,83-3,79 (cianoamino)ciclobutano-1- 1-43 (m, 1 H), 3,23-3,21 (m, 1 H), carboxamida 2,48-2,45 (m, 2 H), 2,27-2,20 (m, 2H) 12,19 (br s, 1 H), 7,19-7,18 (br (1r,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo- s, 1 H), 3,52-3,44 (m, 1 H), hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- 2,85-2,80 (m, 3 H), 1,94-1,89 Composto (cianoamino)-1- 353, 355 (m, 4 H), 1,79-1,70 (m, 2 H), 1-44 metilciclobutano-1- 1,70-1,67 (m, 1 H), 1,43 (s, 3 carboxamida H), 1,39-1,30 (m, 4 H), 1,30- 1,20 (m, 1H) 7,94 (s, 1 H), 7,86 (d, J = (1r,3r)-N-[3-(3-clorofenil)- 7,2Hz, 1 H), 7,60-7,57 (m, 2 1,2-oxazol-5-il]-3- H), 7,23 (br s, 1 H), 7,01 (s, 1 Composto (cianoamino)-N- 331, 333 H), 3,80-3,40 (m, 5 H), 2,60- 1-45 metilciclobutano-1- 2,40 (m, 2 H), 2,30-2,20 (m, carboxamida 2H) 10,92 (br s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,21 (br s 1 H), 3,40-3,38 (m, 1 (1r,3s)-3-(cianoamino)-N- H), 2,86-2,82 (m, 1 H), 2,78- (2-ciclo-hexil-1,3-tiazol-5- Composto 333 2,73 (m, 2 H), 2,01-1,67 (m, 9 il)-1-etilciclobutano-1- 1-46 H), 1,52-1,36 (m, 4 H), 1,32- carboxamida 1,22 (m, 1 H), 0,71(t, J = 7,2 Hz, 3H)
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+
12,63 (br s, 1 H), 7,44 (br s, 1 (1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo- H), 4,07-4,00 (m, 1 H), 2,87- hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- 2,82 (m, 1 H), 2,76-2,59 (m, 4 Composto (cianoamino)-1- 357, 359 H), 1,95-1,89 (m, 2 H), 1,79- 1-47 fluorociclobutano-1- 1,77 (m, 2 H), 1,73-1,67 (m, 1 carboxamida H), 1,42-1,17 (m, 5H) 12,64(br s, 1 H), 7,47 (br s, 1 (1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo- H), 3,52-3,49 (m, 1 H), 3,04- hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- 2,97 (m, 2 H), 2,87-2,82 (m, 1 Composto (cianoamino)-1- 357, 359 H), 2,48-2,42 (m, 2 H), 1,92- 1-48 fluorociclobutano-1- 1,89 (m, 2 H), 1,79-1,77 (m, 2 carboxamida H), 1,71-1,67 (m, 1 H), 1,42- 1,17 (m, 5H) 7,28 (br s, 1 H), 3,71-3,63 (m, (1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo- 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,82-2,77 hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- (m, 1 H), 2,58-2,51 (m, 2 H), Composto (cianoamino)-N- 353, 355 2,35-2,28 (m, 2 H), 1,90-1,88 1-49 metilciclobutano-1- (m, 2 H), 1,77-1,72 (m, 2 H), carboxamida 1,70-1,67 (m, 1 H), 1,42-1,22 (m, 5H)
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4- 7,28 (br s, 1 H), 3,69-3,63 (m, cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- 2 H), 3,42 (s, 3 H), 2,60-2,51 Composto (cianoamino)-N- 327, 329 (m, 2 H), 2,35-2,28 (m, 2 H), 1-50 metilciclobutano-1- 1,41 (s, 9H) carboxamida
11,80 (br s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 7,99 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- (d, J = 7,6Hz, 1 H), 7,73 (t, J = [3-(3-cianofenil)-1,2- 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (br s, 1 H), Composto 308 oxazol-5-il]ciclobutano-1- 6,95 (s, 1 H), 3,85-3,80 (m, 1 1-51 carboxamida H), 3,26-3,22 (m, 1 H), 2,55- 2,49 (m, 2 H), 2,30-2,23 (m, 2H) 8,01 (s, 1 H), 7,89-7,86 (m, 1 (1r,3r)-N-[5-(3-clorofenil)- H), 7,61-7,57 (m, 3 H), 7,26 (br 1,2-oxazol-3-il]-3- s, 1 H), 3,74-3,69 (m, 1 H), Composto (cianoamino)-N- 331, 333 3,59-3,55 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 1-52 metilciclobutano-1- H), 2,52-2,51(m, 2 H), 2,34- carboxamida 2,27 (m, 2H)
7,25 (br s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 3,78-3,75 (m, 1 H), 3,22-3,17 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- (m, 1 H), 2,68-2,62 (m, 1 H), (5-ciclo-hexil-1,3-oxazol-2- Composto 289 2,47-2,40 (m, 2 H), 2,34-2,15 il)ciclobutano-1- 1-53 (m, 2 H), 1,92-1,86 (m,2 H), carboxamida 1,78-1,71 (m, 2 H), 1,70-1,64 (m, 1 H), 1,40-1,15 (m, 5H)
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4- cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- 7,40 (br s, 1 H), 3,51 (s, 3 H), Composto (cianoamino)-1-fluoro-N- 345, 347 3,50-3,25 (m, 3H) 2,58-2,51 1-54 metilciclobutano-1- (m, 2 H), 1,41 (s, 9H) carboxamida 7,51 (br s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), (1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo- 3,34-3,24 (m, 3 H), 2,88-2,84 hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto (m, 1 H), 2,58-2,51 (m, 2 H), (cianoamino)-1-fluoro-N- 370, 373 1-55 1,92-1,89 (m, 2 H), 1,79-1,74 metilciclobutano-1- (m, 2 H), 1,71-1,68 (m, 1 H), carboxamida 1,43-1,23 (m, 5H) 13,3 (br s, 1 H), 10,6 (br s, 1 (1s,3s)-3-(cianoamino)-1- H), 7,97 (d, J = 8,0Hz, 2 H), fluoro-N-{3-[4- 7,83 (d, J = 8,4Hz, 2 H), 7,45 Composto (trifluorometil)fenil]-1H- 368 (br s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,07- 1-56 pirazol-5-il}ciclobutano-1- 4,01 (m, 1 H), 2,72-2,61 (m, carboxamida 4H).
13,2 (br s, 1 H), 10,6 (br s, 1 (1r,3r)-3-(cianoamino)-1- H), 7,97 (d, J = 8,0Hz, 2 H), fluoro-N-{3-[4- 7,83 (d, J = 8,4Hz, 2 H), 7,47 Composto (trifluorometil)fenil]-1H- 368 (br s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 4,05- 1-57 pirazol-5-il}ciclobutano-1- 3,98 (m, 1 H), 3,02-2,97 (m, 2 carboxamida H), 2,51-2,42 (m, 2H).
751 (br s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), (1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo- 3,34-3,24 (m, 3 H), 2,88-2,84 hexil-1,3-tiazol-2-il)-3- (m, 1 H), 2,58-2,51 (m, 2 H), Composto (cianoamino)-1-fluoro-N- 371, 373 1,92-1,89 (m, 2 H), 1,79-1,74 1-58 metilciclobutano-1- (m, 2 H), 1,71-1,68 (m, 1 H), carboxamida 1,43-1,23 (m, 5H) (1s,3s)-N-(5-terc-butil-4- cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- 12,57 (br s, 1 H), 7,43 (br s, 1 Composto (cianoamino)-1- 331, 333 H), 4,07-3,98 (m, 1 H), 2,72- 1-59 fluorociclobutano-1- 2,61 (m, 4 H), 1,41 (s, 9H) carboxamida (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4- 12,57 (br s, 1 H), 7,48 (br s, 1 cloro-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto H), 3,51-3,48 (m, 1 H), 3,00- (cianoamino)-1- 331, 333 1-60 2,97 (m, 2 H), 2,50-2,41 (m, 2 fluorociclobutano-1- H), 1,41 (s, 9H). carboxamida 9,96 (br s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 7,50-7,40 (m, 3 H), 7,33-7,28 Composto [3-(2-fluorofenil)-5- 324 (m, 2 H), 7,24 (br s, 1 H), 7,04 1-61 metilfenil]ciclobutano-1- (s, 1 H), 3,85-3,80 (m, 1 H), carboxamida 3,17-3,12 (m, 1 H), 2,49-2,43
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,25- 2,18 (m, 2H). 10,0 (br s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,24 (br s, 1 H), (1r,3r)-N-(3-cloro-5-ciclo- 6,95 (s, 1 H), 3,85-3,80 (m, 1 Composto hexilfenil)-3- 332, 334 H), 3,15-3,08 (m, 1 H), 2,48- 1-62 (cianoamino)ciclobutano-1- 2,42 (m, 3 H), 2,24-2,17 (m, 2 carboxamida H), 1,78-1,68 (m, 5 H), 1,40- 1,20 (m, 5H). 9,85 (br s, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,0, 2,4Hz, 1 H), 7,17--7,13 (m, (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 1 H), 7,04--6,99 (m, 1 H), 3,84- [4-fluoro-3-(piperidin-1- 3,80 (m, 1 H), 3,12-3,07 (m, 1 Composto 317 il)fenil]ciclobutano-1- H), 2,94-2,92 (m, 4 H), 2,48- 1-63 carboxamida 2,42 (m, 2 H), 2,21-2,18 (m, 2 H), 1,69-1,64 (m, 4 H), 1,54- 1,51 (m, 2H). 7,35-7,30 (m, 2 H), 6,74-6,72 (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- (m, 1 H), 4,89-4,82 (m, 1 H), (7-ciclobutóxi-1,3- 3,84-3,70 (m, 1 H), 3,32-3,25 Composto benzotiazol-2- 343 (m, 1 H), 2,49-2,45 (m, 4 H), 1-64 il)ciclobutano-1- 2,30-2,22 (m, 2 H), 2,14-2,09 carboxamida (m, 1 H), 0,86-0,79 (m, 1 H), 0,74-0,65 (m, 1 H). 7,45 (br s, 1 H), 7,34-7,32 (m, (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- 2 H), 6,75-6,74 (m, 1 H), 4,90- (7-ciclobutóxi-1,3- 4,87 (m, 1 H), 3,62-3,57 (m, 1 Composto benzotiazol-2-il)-1- 361 H), 3,08-2,98 (m, 2 H), 2,47- 1-65 fluorociclobutano-1- 2,42 (m, 4 H), 2,15-2,08 (m, 2 carboxamida H), 1,85-1,82 (m, 1 H), 1,72- 1,65 (m, 2H). 7,16-7,14 (m, 2 H), 6,63-6,54 (1s,3s)-3-(cianoamino)-N- (m, 2 H), 6,09 (br s, 1 H), 4,83- (7-ciclobutóxi-1,3- 4,80 (m, 1 H), 3,95-3,92 (m, 1 Composto benzotiazol-2-il)-1- 361 H), 2,70-2,58 (m, 4 H), 2,47- 1-66 fluorociclobutano-1- 2,33 (m, 2 H), 2,14-2,09 (m, 2 carboxamida H), 1,83-1,81 (m, 1 H), 1,70- 1,63 (m, 2H).
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- Composto dimetilbiciclo[3.1.1]heptan- 276 1-67 2-il]metil}ciclobutano-1- carboxamida (1r,3r)-N-[4-(4-clorofenil)- 1,3-tiazol-2-il]-3- Composto 333 (cianoamino)ciclobutano-1- 1-68 carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- Composto (3-fenilfenil)ciclobutano-1- 292 1-69 carboxamida (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- {[4-(propan-2- Composto 272 il)fenil]metil}ciclobutano-1- 1-70 carboxamida (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- [(1s,4s)-4-terc-butilciclo- Composto 278 hexil]ciclobutano-1- 1-71 carboxamida (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- {[(1R,2R,5R)-6,6- Composto dimetilbiciclo[3.1.1]heptan- 276 1-72 2-il]metil}ciclobutano-1- carboxamida (1r,3r)-3-(cianoamino)-N- Composto [3- 284 1-73 (trifluorometil)fenil]ciclobuta no-1-carboxamida
[0292] Exemplo 2-1. 3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)azetidina-1-carboxamida (Composto 2-1) Legenda da Figura: Etapa
Etapa 1. terc-butil (1-((5-ciclo-hexiltiazol-2-il)carbamoil)azetidin-3- il)carbamato
[0293] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados 5-ciclo-hexiltiazol-2-amina (300 mg, 1,65 mmol), diclorometano (5 mL) e trietilamina (833 mg, 8,23 mmol). Isto foi seguido pela adição de N,N'- carbonildi-imidazol (348 mg, 2,15 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado terc-butil azetidin-3-ilcarbamato (369 mg, 2,14 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer terc-butil (1- ((5-ciclo-hexiltiazol-2-il)carbamoil)azetidin-3-il)carbamato como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z 381,2 [M+H]+ Etapa 2. Sal de TFA de 3-amino-N-(5-ciclo-hexiltiazol-2-il)azetidina-1- carboxamida
[0294] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados terc-butil (1-((5-ciclo-hexiltiazol-2-il)carbamoil)azetidin-3-il)carbamato (190 mg, 0,50 mmol), diclorometano (3 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com éter etílico e secado sob vácuo para produzir sal de TFA de 3-amino-N-(5-ciclo-hexiltiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z 281,2 [M+H]+ Etapa 3. 3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)azetidina-1- carboxamida
[0295] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocado sal de TFA de 3-amino-N-(5-ciclo-hexiltiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida
(160 mg, 0,41 mmol), diclorometano (5 mL), carbonato de potássio (169 mg, 1,22 mmol) e brometo de cianogênio (44 mg, 0,42 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 130 Å, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Fase móvel: água (NH4HCO3 10 mM), MeCN (30 % de MeCN até 50 % acima de 10 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: 254 & 220 nm) para proporcionar 3- cianamido-N-(5-ciclo-hexiltiazol-2-il)azetidina-1-carboxamida como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,96 (s, 1 H), 4,43-4,38 (m, 2 H), 4,21-4,10 (m, 3 H), 2,77-2,73 (m, 1 H), 1,81 (s, 4 H), 1,45-1,32 (m, 7H). LC-MS (ESI) m/z 306,2 [M+H]+ Exemplo 3-1. 5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol-2- carboxamida (Composto 3-1) Legenda da Figura: Etapa; dioxano/água. Etapa 1. terc-butil ((trans)-3-(5-bromotiazol-2- carboxamido)ciclobutil)carbamato
[0296] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (300 mg, 1,41 mmol), N,N- dimetilformamida (5 mL), terc-butil N-[(trans)-3- aminociclobutil]carbamato (270 mg, 1,42 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (560 mg, 4,33 mmol) e HATU (661 mg, 1,74 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC prep (eluindo com 1 : 1 de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar terc-butil ((trans)-3- (5-bromotiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z 320,0, 322,0 [M+H-tBu]+ Etapa 2. terc-butil ((trans)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido) ciclobutil)carbamato
[0297] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados terc- butil ((trans)-3-(5-bromotiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato (200 mg, 0,51 mmol), 1,4-dioxano (15 mL), água (5 mL), ácido fenilborônico (78 mg, 0,63 mmol, 1,23), carbonato de potássio (219 mg, 1,58 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80 °C. Após resfriamento até a temperatur a ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar terc-butil ((trans)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 374,2 [M+H]+
[0298] Etapa 3. Sal de TFA de N-((trans)-3-aminociclobutil)-5- feniltiazol-2-carboxamida
[0299] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados terc-butil ((trans)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato (60 mg, 0,15 mmol), diclorometano (3 mL) e ácido trifluoroacético (0,6 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com éter etílico e secado sob vácuo para proporcionar sal de TFA de N-((trans)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z 274,2 [M+H]+
[0300] Etapa 4. 5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3- tiazol-2-carboxamida
[0301] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados sal de TFA de N-((trans)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol), tetra-hidrofurano (5 mL) e trietilamina (16 mg, 0,16 mmol). Após resfriamento a -10 °C, a esta solução f oi adicionado brometo de cianogênio (17 mg, 0,16 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a -10 °C. A mistura de reaçã o foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 130 Å, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Fase móvel: água (NH4HCO3 10 mM), MeCN (25 % de MeCN até 55 % durante 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: 254 & 220 nm) para fornecer N-((trans)-3-cianamidociclobutil)-5-feniltiazol-2- carboxamida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,80-7,77 (m, 2 H), 7,51-7,41 (m, 3 H), 7,22 (s, 1 H), 4,56-4,50 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 3,20 Hz, 1 H), 2,51-2,46 (m, 2 H), 2,33-2,08 (m, 2H)) LC-MS (ESI) m/z 299,2 [M+H]+
[0302] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga ao Composto 3-1:
Exemplo No. Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN [M+H]+ 8,25 (s, 1 H), 8,03-7,98 (m, {[1-(2-fenil-1,3-tiazol-5- 2 H), 7,57-7,52 (m, 3 H), carbonil)-1- 6,52 (s, 1 H), 4,43-4,39 (m, Composto 325 azaespiro[3.3]heptan-6- 2 H), 3,47-3,41 (m, 1 H), 3-2 il]amino}carbonitrila 3,06-3,01 (m, 2 H), 2,55- 2,42 (m, 4H) 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):8,09 (s, 1 H), 7,92-7,89 (m, 3 H), 3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- 7,72 (dd, J = 6,8,2,0Hz, 2 il)fenil]-N-[(1s,3s)-3- Composto 363 H), 7,40 (s, 1 H), 4,21-4,17 (cianoamino)ciclobutil]-1,2- 3-3 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), oxazol-5-carboxamida 3,56-3,48 (m, 1 H), 2,81- 2,75 (m, 2 H), 2,26-2,18 (m, 2H). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7,85-7,83 {[(2r,4s)-5-{3-[4-(1-metil-1H- (m, 3 H), 7,71 (s, 1 H), pirazol-4-il)fenil]-1,2-oxazol- 7,61 (d, J = 8,0Hz, 2 H), Composto 5-carbonil}-5- 403 7,18 (s, 1 H), 4,40-4,34 (m, 3-4 azaespiro[3.4]octan-2- 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,96- il]amino}carbonitrila 3,92 (m, 2 H), 3,47-4,41 (m, 2 H), 2,37-2,241 (m, 4 H), 1,96-1,91 (m, 2H). 8,27(s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,93(d, J = 8,4Hz, 2 H), {[(4r,6s)-1-{3-[4-(1-metil-1H- 7,73(d, J = 8,4Hz, 2 H), pirazol-4-il)fenil]-1,2-oxazol- 7,60(s, 1 H), 7,30(d, J Composto 5-carbonil}-1- 389 =6,0Hz, 1 H), 4,46-4,42 3-5 azaespiro[3.3]heptan-6- (m, 2 H), 3,89(s, 3 H), il]amino}carbonitrila 3,48-3,44(m, 1 H), 3,06- 3,00 (m, 2 H), 2,48-2,42 (m, 4H) 8,45 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 3-(3-cianofenil)-N-metil-N- 8,0 Hz, 1 H), 7,71-7,59 (m, [(1r,3r)-3- 1 H), 7,24 (br s, 1 H), 5,12- Composto 322 (cianoamino)ciclobutil]-1,2- 5,08 (m, 0,5 H), 4,74-4,70 3-6 oxazol-5-carboxamida (m, 0,5 H), 3,82--3,78 (m, 1 H), 3,14-3,06 (m, 3 H), 2,73-2,60 (m, 2 H), 2,45- 2,22 (m, 2H)
[0303] Exemplo 4-1. 5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3- tiazol-2-carboxamida (Composto 4-1)
Legenda da Figura: dioxano/água, Etapa. Etapa 1. ácido 5-feniltiazol-2-carboxílico
[0304] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados ácido 5-bromotiazol-2-carboxílico (1 g, 4,71 mmol), ácido fenilborônico (707 mg, 5,68 mmol), carbonato de potássio (2 g, 14,47 mmol), 1,4-dioxano (20 mL), água (2 mL) e Pd(dppf)Cl2 (352 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 80 °C. Após r esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e depois lavada com éter etílico (2 x 5 mL). A camada aquosa foi acidificada em pH 5 com ácido clorídrico (1 N) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o ácido 5-feniltiazol-2-carboxílico como um sólido marrom. LC-MS (ESI) m/z 206,1 [M+H]+ Etapa 2. terc-butil ((cis)-3-(5-feniltiazol-2- carboxamido)ciclobutil)carbamato
[0305] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados ácido 5-feniltiazol-2-carboxílico (120 mg, 0,56 mmol), N,N- dimetilformamida (20 mL), terc-butil N-[(cis)-3- aminociclobutil]carbamato (109 mg, 0,57 mmol), N,N-di- isopropiletilamina (227 mg, 1,76 mmol) e HATU (267 mg, 0,70 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1: 3 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar terc-butil ((cis)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 374,2 [M+H]+ Etapa 3. Sal de TFA de N-(cis)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2- carboxamida
[0306] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados terc-butil (cis)-3-(5-feniltiazol-2-carboxamido)ciclobutil)carbamato (200 mg, 0,51 mmol), diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com éter etílico e secado sob vácuo para proporcionar sal de TFA de N-(cis)- 3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z 274,2 [M+H]+ Etapa 4. 5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3-tiazol-2- carboxamida
[0307] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados sal de TFA de N-(cis)-3-aminociclobutil)-5-feniltiazol-2-carboxamida (120 mg, 0,29 mmol), tetra-hidrofurano (10 mL) e trietilamina (54 mg, 0,53 mmol). Após resfriamento a -10 °C, a esta solu ção foi adicionado brometo de cianogênio (56 mg, 0,52 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a -10 °C. A mistura de reaçã o foi vertida em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 130 Å, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Fase móvel: água (NH4HCO3 10 mM), MeCN (25 % de MeCN até 55 % durante 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: 254 e
220 nm) para proporcionar N-(cis)-3-cianamidociclobutil)-5-feniltiazol-2- carboxamida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,20 Hz, 2 H), 7,51- 7,43 (m, 3 H), 7,17 (d, J = 4,40 Hz, 1 H), 4,06-4,04 (m, 1 H), 3,39-3,33 (m, 1 H), 2,56-2,50 (m, 2 H), 2,23-2,16 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 299,2 [M+H]+
[0308] Exemplo 5: cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)ciclobutano-1-carboxamida (Composto 5-3) Legenda da Figura: Etapa. Etapa 1. terc-butil N-[cis-3-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)carbamoil]ciclobutil]carbamato
[0309] A uma mistura de agitação do ácido cis-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]ciclobutano-1-carboxílico (100 mg, 0,465 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados HATU (212 mg, 0,560 mmol), DIEA (0,230 mL, 1,39 mmol) e 5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-amina (93,0 mg, 0,510 mmol) a 25 °C. A solução resultante foi agitada dur ante 1,5 h a 25 °C. A mistura resultante foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (4 x 30 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluindo com 1/1 com acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer terc-butil N-[cis-3-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)carbamoil]ciclobutil]carbamato como um sólido branco (98,0 mg). LCMS (ES, m/z): 380 [M+H]+.
[0310] Etapa 2. 2,2,2-trifluoroacetato de cis-3-amino-N-(5-ciclo- hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[0311] Uma solução de terc-butil N-[(cis)-3-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-
il)carbamoil]ciclobutil]carbamato (98,0 mg, 0,258 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (5 mL) foi agitada durante 1 h a 25 °C. A mistu ra resultante foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,2,2-trifluoroacetato de cis-3-amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida como um óleo amarelo (102 mg). LCMS (ES, m/z): 280 [M+H]+.
[0312] Etapa 3. cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)ciclobutano-1-carboxamida
[0313] A uma mistura de agitação de 2,2-trifluoroacetato de cis-3- amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida (102 mg, 0,271 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado Et3N-(0,072 mL, 0,520 mmol) gota a gota a 0 °C. Em seguida, foi adicionad o BrCN (28,0 mg, 0,260 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h a 25 °C e depois vertida em gelo/água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. (Coluna, Kinetex EVO C18, 21,2 x 150 mm, 5 µm; fase móvel, A: água (10 mmol/L de NH4HCO3) e B: ACN (27 % até 46 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm). A fração coletada foi liofilizada para produzir cis-3-(cianoamino)-N- (5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida como um sólido branco (14,9 mg). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 11,88 (br s, 1 H), 7,20 (br s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,67-3,55 (m, 1 H), 2,97- 2,85 (m, 1 H), 2,83-2,71 (m, 1 H), 2,47-2,36 (m, 2 H), 2,20-2,10 (m, 2 H), 2,00-1,88 (m, 2 H), 1,81- 1,71 (m, 2 H), 1,71-1,62 (m, 1 H), 1,44-1,29 (m, 4 H), 1,28-1,15 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 305 [M+H]+
[0314] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 5:
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico MS m/z [M+H]+ cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-1 pirazol-4-il)ciclobutano-1- 282,2 carboxamida [M+H]+ cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-2 pirazol-3-il)ciclobutano-1- 282,2 carboxamida [M+H]+ cis-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-4 tiazol-2-il)ciclobutano-1- 299,1 carboxamida [M+H]+ trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-5 1H-pirazol-4-il)ciclobutano-1- 282,2 carboxamida [M+H]+ trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-6 1H-pirazol-3-il)ciclobutano-1- 282,2 carboxamida [M+H]+ trans-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-7 hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1- 305,2 carboxamida [M+H]+
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico MS m/z [M+H]+ trans-3-(cianoamino)-N-(5-fenil- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-8 1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1- 299,2 carboxamida [M+H]+ cis-3-(cianoamino)-N-(2,3-di- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-9 hidro-1H-inden-5-il)ciclobutano-1- 256,2 carboxamida [M+H]+ cis-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-10 3-(cianoamino)ciclobutano-1- 279,2 carboxamida [M+H]+
{[cis-3-(4-fenilpiperazina-1- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-11 carbonil)ciclobutil]amino}carbonitri 285,3 la [M+H]+ trans-3-(cianoamino)-N-(2,3-di- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-12 hidro-1H-inden-5-il)ciclobutano-1- 256,2 carboxamida [M+H]+ trans-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-13 il)-3-(cianoamino)ciclobutano-1- 279,2 carboxamida [M+H]+
Exemplo No. Estrutura Nome Químico MS m/z [M+H]+ trans-3-(cianoamino)-N-[4- LC-MS (ESI) m/z Composto 5-14 (morfolin-4-il)fenil]ciclobutano-1- 301,2 carboxamida [M+H]+
[0315] Exemplo 6: {[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}formonitrila (Composto 6-1) Legenda da Figura: Etapa; then = em seguida; trietilsilano; cloroformiato de etila; dioxano; separação quiral; isômero de primeira eluição; isômero de segunda eluição Etapa 1. 1-(2-Amino-1,3-tiazol-5-il)ciclo-hexan-1-ol
[0316] Uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexano) (200 mL) foi adicionada a uma solução de 1,3-tiazol-2-amina (25,0 g, 0,250 mol) em THF (200 mL) a -78 °C e depois a mistura foi agitad a durante 15 min a -78 °C. Adicionou-se trimetilclorossilano (54,5 g, 0,500 mol) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada por 30 min a -25 °C. Uma solução de n-
BuLi (2,5 M em hexano) (100 mL) foi adicionada a -78 °C e a mistura foi agitada por 15 min a -78 °C. Adicionou-se ciclo-hex anona (27,0 g, 0,275 mol) e a mistura resultante foi agitada por mais 30 minutos a -78 °C. A reação foi extinguida com cloreto de amônio (200 mL sat.) A -78 °C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 1-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)ciclo-hexan-1-ol como um sólido marrom (26,0 g). LCMS (ES, m/z) 199 [M+H]+. Etapa 2. 5-Ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-amina
[0317] Trietilsilano (122 g, 1,05 mol) e TFA (90 mL) foram adicionados a uma solução de 1-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)ciclo-hexan-1- ol (23,0 g, 115 mmol) em DCM (500 mL) e a mistura de reação foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura resultante foi c oncentrada sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de éter etílico (50 mL). Os sólidos foram coletados por filtração para proporcionar 5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- 2-amina como um sólido esbranquiçado (18,0 g). LCMS (ES, m/z): 183 [M+H]+. Etapa 3. 2-Bromo-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol
[0318] Foi adicionado terc-butil nitrito (8,83 mL, 81,4 mmol) à mistura de 5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-amina (10,0 g, 54,9 mmol) e CuBr 2 (24,5 g, 108 mmol) em ACN (200 mL) a 0 °C. A mistur a resultante foi agitada durante 1,5 h a 25 °C. A reação foi extingu ida pela adição de água (100 mL). O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído com diclorometano (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 2-bromo-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol como um óleo amarelo (10,8 g). LCMS (ES, m/z): 246,248 [M+H]+.
Etapa 4. Metil (3S)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-hidroxibutanoato
[0319] Uma solução de ácido (2S)-2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4- metóxi-4-oxobutanoico (8,00 g, 27,1 mmol), NMM (2,88 g, 27,1 mmol) e cloroformiato de etila (4,01 g, 35,1 mmol) em THF (50 mL) foi agitado por 10 min a -10 °C. À mistura acima foi adicionado NaBH4 (5,38 g, 135 mmol) em uma porção a -10 °C. Foi adicionado metano l (70 mL) gota a gota a -10 °C, e a mistura resultante foi agitada p or mais 30 minutos a 0 °C. O solvente foi removido sob vácuo. O valor de pH dos resíduos foi ajustado para 6 com ácido clorídrico (1 N) a 0 °C. A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (10 % a 50 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar metil (3S)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4- hidroxibutanoato como um óleo incolor (3,00 g). LCMS (ES, m/z) 268 [M+H]+. Etapa 5. Metil (3S)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-oxobutanoato
[0320] DMP (6,77 g, 15,2 mmol) foi adicionado em porções a uma solução a 0 °C de metil (3S)-3-[[(benzilóxi)carboni l]amino]-4- hidroxibutanoato (3,00 g, 10,1 mmol) em DCM (40 mL). A mistura foi agitada durante 2 h a 25 °C. A reação foi extinguid a com tiossulfato de sódio aquoso saturado (10 mL). Os sólidos foram filtrados e a massa filtrante foi lavada com DCM (3 x 10 mL). O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio (2 x 20 mL, sat.). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (5 % a 50 % em 5 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar metil (3S)-3-
[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-oxobutanoato como um óleo amarelo (2,00 g). LCMS (ES, m/z) 266 [M+H]+. Etapa 6. Benzil N-[(3S)-5-oxo-1-[(1r, 3r)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]ciclobutil]pirrolidin-3-il]carbamato
[0321] Uma solução de terc-butil N-[(trans)-3- aminociclobutil]carbamato (545 mg, 2,78 mmol) e metil (3S)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-oxobutanoato (545 mg, 2,78 mmol) 820 mg, 2,78 mmol) em DCM (30 mL) foram agitados por 1 h a 25 °C. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (807 mg, 3,62 mmol) foi adicionado em duas porções, e a mistura resultante foi agitada por mais 14 h a 25 °C. A reação foi extinguida pela adição de água/gelo (30 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi tratado com DMF (5 mL). Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com MeOH (3 x 10 mL) e secados em um forno para proporcionar benzil N-[(3S)-5-oxo-1-[(trans)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]ciclobutil]pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco (800 mg). LCMS (ES, m/z) 404 [M+H]+. Etapa 7. terc-butil N-[(1r, 3r)-3-(4-amino-2-oxopirrolidin-1- il)ciclobutil]carbamato
[0322] Uma mistura de benzil N-[(3S)-5-oxo-1-[(1R, 3R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]ciclobutil]pirrolidin-3-il]carbamato (800 mg, 1,99 mmol) e paládio sobre carvão (500 mg, 10 %) em metanol (30 mL) foram agitados por 4 h a 25 °C sob atmosfera de hidrogêni o (frasco). Os sólidos foram filtrados e a massa filtrante foi lavada com metanol (2 x 5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar terc-butil N-[(trans)-3-(4-amino-2-oxopirrolidin-1-il)ciclobutil]carbamato como um óleo incolor (480 mg). LCMS (ES, m/z) 270 [M+H]+.
[0323] Etapa 8. terc-butil N-[(trans)-3-[4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-
il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]carbamato
[0324] Uma mistura de terc-butil N-[(trans)-3-(4-amino-2- oxopirrolidin-1-il)ciclobutil]carbamato (300 mg, 1,12 mmol), 2-bromo-5- ciclo-hexil-1,3-tiazol (360 mg, 1,32 mmol), BrettPhos (120 mg, 0,220 mmol), pré-catalisador BrettPhos de terceira geração (100 mg, 0,100 mmol) e t-BuOK (180 mg, 1,52 mmol) em dioxano (20 mL) foi agitada durante 1 h a 100 °C. Após resfriamento a 25 °C, a reação foi extinguida pela adição de água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (30 % a 70 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar terc-butil N-[(trans)-3-[4- [(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1- il]ciclobutil]carbamato na forma de um sólido amarelo (300 mg). LCMS (ES, m/z) 435 [M+H]+. Etapa 9. 2,2,2-trifluoroacetato de 4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]- 1-[(trans)-3-aminociclobutil]pirrolidin-2-ona
[0325] Uma solução de terc-butil N-[(trans)-3-[4-[(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]carbamato (180 mg, 0,331 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (5 mL) foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para fornecer 2,2, 2- trifluoroacetato de 4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-1-[(trans)-3- aminociclobutil]pirrolidin-2-ona como um óleo amarelo (200 mg). LCMS (ES, m/z) 335 [M+H]+. Etapa 10. [[(trans)-3-[4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2- oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino]formonitrila
[0326] Uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-[(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)amino]-1-[(trans)-3-aminociclobutil]pirrolidin-2-ona (200 mg,
0,464 mmol) e NaHCO3 (315 mg, 3,56 mmol) em DMF (4 mL) foram agitados por 30 min a 0 °C. Uma solução de brometo de cianogênio (40,0 mg, 0,360 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 14 h a 25 °C. A reação foi extinguida pela adição de água/gelo (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. (coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; fase móvel, A: água (contendo bicarbonato de amônio 10 mM) e B: CH3CN (2 % a 40 % em 1min); Detector: UV 254/220 nm). As frações do produto foram liofilizadas para proporcionar [[(1r, 3r)-3-[4-[(5- ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1- il]ciclobutil]amino]formonitrila como um sólido branco (70 mg). LCMS (ES, m/z) 360 [M+H]+. Etapa 11. {[(1R, 3R)-3-[(4S)-4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2- oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}formonitrila
[0327] [[(1r, 3r)-3-[4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)amino]-2- oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino]formonitrila (70,0 mg, 0,175 mmol) foi separado por HPLC quiral (coluna: CHIRALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: MTBE (contendo 0,2 % de IPA) e B: EtOH (manutenção 20 % em 14 min); Taxa de fluxo: 17 mL/min; Detector: 220/254 nm; RT1: 9,148 min; RT2: 11,792 min). O isômero de primeira eluição (RT1 = 9,148 min) foi coletado e liofilizado para fornecer um óleo amarelo arbitrariamente designado como {[(1r, 3r)-3-[(4S)-4-[(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}formonitrila (28,3 mg). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,68 (amplo s, 1 H), 7,24 (amplo s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,73-4,69 (m, 1 H), 4,26-4,24 (m, 1 H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,26-3,21 (m, 1 H), 2,71-2,59 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,25-2,20 (m, 1 H), 2,11-2,06 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2 H), 1,74-
1,71 (m, 2 H), 1,66-1,63 (m, 1 H), 1,37-1,13 (m, 6H). LCMS (ES, m/z) 360 [M+H]+. O isômero de segunda eluição (RT = 11,792 min) foi coletado e liofilizado para proporcionar um óleo amarelo atribuído arbitrariamente como {[(1r,3r)-3-[(4R)-4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)amino]-2-oxopirrolidin-1-il]ciclobutil]amino}formonitrila (26,2 mg). LCMS (ES, m/z) 360 [M+H]+. Exemplo 7. {[(2r,4s)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo- 6-azaespiro[3.4]octan-2-il]amino}carbonitrila (Composto 7-1) Legenda da Figura:- Etapa; tolueno; separação quiral. Etapa 1. terc-butil N-[5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato
[0328] Foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (0,600 mL, 2,73 mmol) à solução de 2-amino-6-azaespiro[3.4]octan-5-ona (300 mg, 2,14 mmol) e Na2CO3 (454 mg, 4,24 mmol) em dioxano (5 mL) e água (0,5 mL) e a solução foi agitada durante 4 h a 25 °C. A mistura resultante foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (5 % a 50 % em 5 min); detector, UV 254/220 nm) para proporcionar terc-butil N-[5-oxo-6-
azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato como um sólido branco (400 mg). LCMS (ES, m/z) 241 [M+H]+. Etapa 2. terc-butil N-[6-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato
[0329] Uma mistura de terc-butil N-[5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2- il]carbamato (654 mg, 2,59 mmol), 2-bromo-5-terc-butil-1,3-tiazol (600 mg, 2,59 mmol), K3PO4 (1,67 g, 7,79 mmol), CuI (99,6 mg, 0,518 mmol) e metil [2-(metilamino)etil]amina (115 mg, 1,30 mmol) em tolueno (12 mL) foi agitada durante 16 h a 100 °C. Após resfria mento até 25 °C, a reação foi extinguida pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) e secadas em sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila 3:7) para fornecer N- [6-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2- il]carbamato como um sólido amarelo (690 mg). LCMS (ES, m/z): 380 [M+H]+. Etapa 3. terc-butil N-[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato
[0330] Uma solução de terc-butil N-[6-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-5- oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato (600 mg, 1,50 mmol) e NCS (300 mg, 2,25 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi agitada durante 16 horas a 60 °C. A mistura foi permitida arrefecer at é 25 °C. A reação foi extinguida pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo/acetato de etila 1 : 1) para fornecer terc-butil N-[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-
oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato como um óleo amarelo (270 mg). LCMS (ES, m/z): 414, 416 [M+H]+.
[0331] Etapa 4. 2,2,2-trifluoroacetato de 2-amino-6-(5-terc-butil-4- cloro-1,3-tiazol-2-il)-6-azaespiro[3.4]octan-5-ona
[0332] Uma solução de terc-butil N-[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol- 2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2-il]carbamato (200 mg, 0,460 mmol) e TFA (2 mL) em DCM (5 mL) foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para proporcionar 2,2,2- trifluoroacetato de 2-amino-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-6- azaespiro[3.4]octan-5-ona como um óleo amarelo (210 mg). LCMS (ES, m/z): 314, 316 [M+H]+. Etapa 5. [[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- azaespiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrila
[0333] Uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-amino-6-(5-terc- butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-6-azaespiro[3.4]octan-5-ona (150 mg, 0,3365 mmol), NaHCO3 (132 mg, 1,58 mmol) e BrCN (33,4 mg, 0,320 mmol) em DMF (3 mL) foi agitado por 4 h a 25 °C. A reação foi extinguida pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas em sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. (Coluna: Coluna XBridge Prep Phenil OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; fase móvel, A: água (contendo 0,05 % de bicarbonato de amônio) e B: CH3CN (13 % a 37 % em 7 min); Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram liofilizadas para proporcionar [[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- azaespiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrila como um sólido branco (70,0 mg). LCMS (ES, m/z): 314, 316 [M+H]+. Etapa 6. [[(2s, 4r)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- azaespiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrila e [[(2r, 4s)-6-(5-terc-butil-4-
cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2 -il]amino]formonitrila
[0334] [[6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6- azaespiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrila (70,0 mg, 0,223 mmol) foi separado por HPLC quiral (coluna, CHIRALPAK IA, 5 um, 2 x 25 cm; fase móvel, A: hexano e B: etanol (manutenção 30 % em 10 min); vazão: 20 mL/min; Detector: 254 e 220 nm; RT1: 7,043 min; RT2: 8,368 min). A fração do produto (RT: 7,043 min) foi liofilizada para um sólido branco atribuído arbitrariamente como [[((2s, 4r)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3- tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2-il]amino]formonitrila (22,6 mg). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,35 (br s, 1 H), 3,89-3,86 (m, 2 H), 3,83-3,82 (m, 1 H), 2,34-2,23 (m , 6H), 1,41 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 339, 341 [M+H]+.
[0335] A fração do produto (RT: 8,368 min) foi liofilizada para proporcionar um sólido branco arbitrariamente designado como [[(2r, 4s)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2- il]amino]formonitrila (15,1 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,30 (br s, 1 H), 3,88-3,85 (m, 2 H), 3,81-3,80 (m, 1 H), 2,63-2,62 (m , 2H), 2,28-2,24 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 339, 341 [M+H]+.
[0336] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 7: Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 7,35 (br s, 1 H), 3,92-3,88 {[(2s,4r)-6-(4-cloro-5- (m, 2 H), 3,83-3,79 (m, 1 H), ciclo-hexil-1,3-tiazol- 2,86-2,85 (m, 1 H), 2,32-2,24 Composto 2-il)-5-oxo-6- 365, 367 (m, 6 H), 1,90-1,87 (m, 2 H), 7-2 azaespiro[3.4]octan- 1,79-1,76 (m, 2 H), 1,70-1,67 2-il]amino}carbonitrila (m, 1 H), 1,38-1,18 (m, 5H)
Exemplo Estrutura Nome Químico MS m/z 1H RMN No. [M+H]+ 7,28 (br s, 1 H), 3,90-3,87 (m, 2 H), 3,84-3,78 (m, 1 H), {[(2r,4s)-6-(4-cloro-5- 2,86-2,85 (m, 1 H), 2,66-2,61 ciclo-hexil-1,3-tiazol- (m, 2 H), 2,28-2,25 (m, 2 H), Composto 2-il)-5-oxo-6- 365, 367 2,15-2,08 (m, 2 H), 1,90-1,87 7-3 azaespiro[3.4]octan- (m, 2 H), 1,79-1,76 (m, 2 H), 2-il]amino}carbonitrila 1,70-1,67 (m, 1 H), 1,41-1,18 (m, 5H) Exemplo 8. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(cianoamino)-1- metoxiciclobutano-1-carboxamida (Composto 8-1) Legenda da Figura: Etapa; pirrolidina; then = em seguida; tolueno Etapa 1. 5-terc-butil-1,3-tiazol-2-amina
[0337] Uma solução de 3,3-dimetilbutanal (20,0 g, 0,200 mol), pirrolidina (17,5 mL, 0,214 mol) e TsOH (40,0 mg, 0,232 mol) em ciclo- hexano (280 mL) foi aquecida em refluxo por 3 h. Após resfriamento até 25 °C, o solvente foi removido sob pressão reduzida . O resíduo foi dissolvido em metanol (80 mL). A solução resultante foi adicionada a uma mistura de agitação de enxofre (6,40 g, 194 mmol) e cianamida (8,39 g, 0,200 mol) em metanol (20 mL) a 0 °C. A mi stura de reação foi agitada por 12 h a 25 °C e depois concentrada sob p ressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 5-terc-butil-1,3- tiazol-2-amina como um sólido amarelo claro (8,10 g). LCMS (ES, m/z): 157 [M+H]+. Etapa 2. terc-butil N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)carbamato
[0338] Uma solução de 5-terc-butil-1,3-tiazol-2-amina (500 mg, 3,21 mmol), di-terc-butil dicarbonato (1,39 g, 6,38 mmol) e Na2CO3 (680 mg, 6,42 mmol) em acetato de etila (10 mL) e água (10 mL) foi agitada durante 16 h a 25 °C. A solução de reação foi diluí da com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 4 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar terc-butil N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)carbamato como um sólido amarelo (700 mg). LCMS (ES, m/z): 257 [M+H]+. Etapa 3. terc-butil N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)carbamato
[0339] Uma solução de terc-butil N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2- il)carbamato (700 mg, 2,73 mmol) e NCS (852 mg, 3,55 mmol) em MeCN foi agitada por 2 h a 60 °C. Depois de arrefec er até 25 °C, os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) a 25 °C. A m istura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (40 mL), secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 5 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar terc-butil N-(5-terc-butil-4-cloro- 1,3-tiazol-2-il)carbamato como um sólido branco (530 mg). LCMS (ES, m/z): 291, 293 [M+H]+.
Etapa 4. 5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-amina
[0340] Uma solução de terc-butil N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2- il)carbamato (525 mg, 1,80 mmol) e TFA (2 mL) em DCM (5 mL) foi agitada durante 14 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 Mm) e B: ACN (10 % a 50 % em 8 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar 5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-amina como um sólido amarelo (310 mg). LCMS (ES, m/z): 191, 193 [M+H]+. Etapa 5. 2-(3-hidroxiciclobutil)-2,3,3a,7a-tetra-hidro-1H-isoindol-1,3- diona
[0341] Trietilamina (20,2 mL, 192 mmol) foi adicionada a uma solução de cloridrato de 3-aminociclobutan-1-ol (10,0 g, 76,8 mmol) e 1,3-di-hidro-2-benzofuran-1,3-diona (15,5 g, 100 mmol) em tolueno (400 mL). A mistura resultante foi agitada durante 6 h a 120 °C. Após resfriamento até 25 °C, a mistura resultante foi co ncentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 2- (3-hidroxiciclobutil)-2,3,3a,7a-tetra-hidro-1H-isoindol-1,3-diona como um sólido branco (8,00 g). LCMS (ES, m/z): 218 [M+H]+. Etapa 6. 2-(3-Oxociclobutil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona
[0342] DMP (7,91 g, 18,6 mmol) foi adicionado em porções a uma solução a 0 °C de 2-(3-hidroxiciclobutil)-2,3-di-hi dro-1H-isoindol-1,3- diona (3,00 g, 12,4 mmol) em DCM (60 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25 °C. Os sólidos foram filtr ados, e a massa filtrante foi lavada com DCM (3 x 20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com acetato de etila (20 mL). Os sólidos foram coletados por filtração e secados em um forno para produzir 2-(3-oxociclobutil)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona como um sólido branco (2,70 g). LCMS (ES, m/z): 216 [M+H]+.
Etapa 7. 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano- 1-carbonitrila
[0343] ZnI2 (210 mg, 0,630 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C de 2-(3-oxociclobutil)-2,3-di-hidro-1H-isoindo l-1,3-diona (7,50 g, 31,4 mmol) e TMSCN (200 mL). A mistura resultante foi agitada durante 20 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. O resí duo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- il)-1-hidroxiciclobutano-1-carbonitrila como um sólido branco (5,50 g). LCMS (ES, m/z): 315 [M+H]+. Etapa 8. metil 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1- hidroxiciclobutano-1-carboxilato
[0344] H2SO4 (25,0 mL, conc.) foi adicionado a uma solução a 0 °C de 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1-[(trimetilsilil) óxi]ciclobutano-1-carbonitrila (6,00 g, 17,2 mmol) em MeOH (100 mL). A mistura de reação agitou durante 3 horas a 90 °C. Após resfriamento até 25 °C, o solvente foi removido sob vácuo. O val or de pH do resíduo foi ajustado para 7-8 com solução aquosa saturada de Na2CO3. A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05 % de TFA) e B: ACN (10 % a 50 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar metil 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1-hidroxiciclobutano-1- carboxilato (2,10 g) como um sólido amarelo. LCMS (ES, m/z): 276 [M+H]+. Etapa 9. Metil 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1- metoxiciclobutano-1-carboxilato
[0345] Uma mistura de metil 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-
il)-1-hidroxiciclobutano-1-carboxilato (500 mg, 1,64 mmol), CH3I (0,540 mL , 8,21 mmol) e Ag2O (4,00 g, 16,4 mmol) em DCM (8 mL) foi agitada por 20 h a 40 °C. Os sólidos foram filtrados, e a m assa filtrante foi lavada com DCM (2 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05 % de TFA) e B: ACN (40 % a 80 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar metil 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1- carboxilato (200 mg) como um sólido branco. LCMS (ES, m/z): 290 [M+H]+. Etapa 10. Ácido 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1- metoxiciclobutano-1-carboxílico
[0346] Uma mistura de metil 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxilato (400 mg, 1,38 mmol) e ácido clorídrico (8 mL, 4N) foi agitada durante 4 h a 90 °C. Após resfriamento até 25 °C, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05 % de TFA) e B: CH3CN (18 % a 25 % durante 8 min); Detector: UV 220/254 nm) para proporcionar ácido 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1- metoxiciclobutano-1-carboxílico um sólido branco (200 mg). LCMS (ES, m/z): 276 [M+H]+. Etapa 11. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida
[0347] Uma mistura de ácido 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxílico (290 mg, 0,948 mmol), 5-terc- butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-amina (301 mg, 1,42 mmol), DCC (515 mg, 2,37 mmol) e DMAP (305 mg, 2,37 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada a 25 °C. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado f oi diluído com água (40 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida como um sólido amarelo (150 mg). LCMS (ES, m/z): 448, 450 [M+H]+ Etapa 12. 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3- tiazol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida
[0348] Uma solução de N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida (140 mg, 0,281 mmol) e solução de hidrato de hidrazina (0,140 mL, 80 % em água) em EtOH (4 mL) agitada por 4 h a 50 °C. Ap ós resfriamento a 25 °C, a mistura resultante foi concentrada sob vác uo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05 % de TFA) e B: ACN (10 % a 50 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para fornecer 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1- carboxamida como um sólido amarelo (70,0 mg). LCMS (ES, m/z): 318, 320 [M+H]+. Etapa 13. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(cianoamino)-1- metoxiciclobutano-1-carboxamida
[0349] Uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc- butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-metoxiciclobutano-1-carboxamida (70,0 mg, 0,220 mmol), NaHCO3 (185 mg, 2,20 mmol) e BrCN (23,3 mg, 0,220 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada por 2 h a 25 °C. A reação foi extinguida pela adição de água/gelo (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL) e secadas em sulfato de sódio anidroso. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. (Coluna: Coluna XBridge Shield
RP18 OBD, 5 µm, 19x150 mm; fase móvel, A: água (contendo bicarbonato de amônio 10 mM) e B: acetonitrila (65 % a 75 % em 7 min); Detector: UV 254 nm). A fração dos produtos foi liofilizada para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-3-(cianoamino)-1- metoxiciclobutano-1-carboxamida como um sólido branco (27,3 mg). 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm):10,28 (br s, 1 H), 7,30 (br s, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,77-2,76 (m, 2 H), 2,51-2,50 (m, 2 H), 1,41 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.
[0350] Exemplo 9. (1s,3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)- 1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (Composto 9-1) e (1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (Composto 9-2) Legenda da Figura: Etapa; piridina; separação quiral, isômero de primeira eluição, isômero de segunda eluição. Etapa 1. Metil 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- il)ciclobutano-1-carboxilato
[0351] Uma solução de metil 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-il)-1-hidroxiciclobutano-1-carboxilato (1,50 g, 4,90 mmol), DMF (3 mL) e SOCl2 (30 mL) em CCl4 (30 mL) foi agitada por 30 h a 100 °C. Após resfriamento a 25 °C, a mistura resultante foi conc entrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (0,05 % TFA) e B: ACN (10 % a 50 % em 10 min); detector, UV 254/220 nm) para proporcionar metil 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-
carboxilato como um sólido branco (500 mg). LCMS (ES, m/z): 294, 296 [M+H]+. Etapa 2. 1 Ácido cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2- il)ciclobutano-1-carboxílico
[0352] Uma mistura de metil 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxilato (500 mg, 1,70 mmol) e ácido clorídrico (3 mL, 4N) foi agitada durante 1 h a 90 °C. Após arrefecer até 25 °C, a mistura resultante foi concentrada sob vác uo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05 % de TFA) B: ACN (10 % a 80 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar ácido 1-cloro-3-(1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxílico como um sólido branco (360 mg). LCMS (ES, m/z): 280, 282 [M+H]+.
[0353] Etapa 3. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[0354] Uma solução de ácido 1-cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxílico (360 mg, 1,28 mmol) e 5-terc-butil- 4-cloro-1,3-tiazol-2-amina (294 mg, 1,39 mmol) em piridina (10 mL) foi agitada durante 5 min a 0 °C. Adicionou-se POCl 3 (0,46 mL, 9,23 mmol) a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada por mais 14 horas a 0 °C. A reação foi em seguida extinguida pela adiçã o de gelo/água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro- 3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida como um sólido amarelo (280 mg). LCMS (ES, m/z): 452, 454 [M+H]+. Etapa 4. 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3- tiazol-2-il)-1-clorociclobutano-1-carboxamida
[0355] Uma solução de N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1- cloro-3-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H -isoindol-2-il)ciclobutano-1- carboxamida (280 mg, 0,619 mmol) e solução de hidrato de hidrazina (0,29 mL, 80 % em água) em EtOH (5 mL) foi agitada por 2 h a 50 °C. Após arrefecer até 25 °C, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05 % de TFA) e B: ACN (10 % a 50 % em 10 min); Detector, UV 254/220 nm) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc-butil-4-cloro- 1,3-tiazol-2-il)-1-clorociclobutano-1-carboxamida como um sólido branco (100 mg). LCMS (ES, m/z): 322, 324 [M+H]+. Etapa 5. N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
[0356] Adicionou-se bicarbonato de sódio (182 mg, 2,06 mmol) a uma solução agitada de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-amino-N-(5-terc- butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-clorociclobutano-1-carboxamida (100 mg, 0,228 mmol) em DMF (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25 °C. Uma solução de BrCN (23,0 mg, 0,206 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada a 0 °C, e a solução resulta nte foi agitada por 14 h a 25 °C. A reação foi em seguida extinguida pela adição de gelo/água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; fase móvel, A: água (contendo bicarbonato de amônio 10 mM) e B: CH3CN (45 % a 75 % durante 7 min) Detector: UV 254 nm). As frações do produto foram liofilizadas para proporcionar N-(5-terc- butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1- carboxamida como um sólido branco (30,0 mg). LCMS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.
Etapa 6. (1s, 3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
[0357] N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (30,0 mg, 0,086 mmol) foi separado por HPLC quiral (coluna: CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: n-hexano e B: EtOH (manutenção 10 % em 30 min); vazão: 20 mL/min; detector: 220 e 254 nm; RT1 : 18,708 min; RT2: 21,346 min). As primeiras frações do produto (RT = 18,708 min) foram liofilizadas para fornecer um sólido branco arbitrariamente designado como (1s, 3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3- (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida (1,40 mg). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 12,78 (br s, 1 H), 7,50 (br s, 1 H), 3,48-3,38 (m, 1 H), 2,60-2,52 (m, 4 H) 1,42 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+. As frações do segundo produto (RT = 21,346 min) foram liofilizadas para fornecer um sólido branco arbitrariamente designado como (1r, 3r)-N- (5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1- carboxamida (25,0 mg). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 12,77 (br s, 1 H), 7,31 (br s, 1 H), 4,04-3,99 (m, 1 H), 2,85-2,75 (m, 4 H), 1,42 (s, 9H). LCMS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+. Exemplo 10-1. cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo- hexano-1-carboxamida (Composto 10-1) Legenda da Figura: Etapa.
Etapa 1. cis-terc-butil N-[4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclo- hexil]carbamato
[0358] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram colocados ácido cis-4-[(terc-butóxi)carbonil]aminociclo-hexano-1-carboxílico (160 mg, 0,66 mmol), N,N-dimetilformamida (5 mL), N,N-di-isopropiletilamina (212 mg, 1,64 mmol), HATU (417 mg, 1,10 mmol) e 5-ciclo-hexiltiazol- 2-amina (100 mg, 0,49 mmol). A solução resultante foi agitada durante 18 h a 25 °C. A solução resultante foi vertida em á gua (10 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar cis-terc-butil N-[4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)carbamoil]ciclo-hexil]carbamato como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z 408,2 [M+H]+ Etapa 2. sal de TFA de cis-4-amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo- hexano-1-carboxamida
[0359] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram colocados cis-terc-butil N-[4-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclo- hexil]carbamato (70 mg, 0,15 mmol), diclorometano (4 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácu o. O resíduo foi tratado com éter etílico e secado sob vácuo para proporcionar sal de TFA de cis-4-amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano-1- carboxamida como um óleo amarelo. LC-MS (ESI) m/z 308,2 [M+H]+ Etapa 3. cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano- 1-carboxamida
[0360] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram colocados sal de TFA de cis-4-amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano- 1-carboxamida (40 mg, 0,12 mmol), tetra-hidrofurano (5 mL) e trietilamina (26 mg, 0,26 mmol). Em seguida, foi adicionado brometo de cianogênio (13 mg, 0,12 mmol) a -20 °C. A solução r esultante foi agitada durante 1 h a -20 °C. A mistura de reação foi verti da em água (5 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). O resíduo foi purificado por TLC prep. (eluindo com 10 : 1 diclorometano/metanol) e depois purificado por HPLC prep. (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 130 Å, 5 µm, 19 mm x 150 mm; fase móvel: água (NH4HCO3 10 mM), MeCN (40 % de MeCN até 65 % em 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: 254 e 220 nm) para proporcionar cis-4-(cianoamino)-N-(5 - 1 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (br s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 2,76- 2,68 (m, 1 H), 2,65-2,50 (m, 1 H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,76-1,49 (m, 11 H), 1,43-1,31 (m, 4H), 1,29-1,22 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 333,2 [M+H]+
[0361] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o Exemplo 10-1:
[0362] Composto 10-2. trans-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida 1
[0363] H RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 11,85 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 3,00-2,91 (m, 1 H), 2,75 (s, 1 H), 2,44-2,36 (m, 1 H), 1,94-1,84 (m, 6 H), 1,73-1,64 (m, 3 H), 1,54-1,42 (m, 2 H), 1,38- 1,23 (m, 7H).
[0364] LC-MS (ESI) m/z 333,2 [M+H]+
[0365] Composto 10-3. (1R,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
[0366] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (s, 1 H), 3,77-3,70 (m, 1 H), 2,90-2,76 (m, 2 H), 2,27-1,92 (m, 4 H), 1,74-1,60 (m, 7 H), 1,43- 1,01 (m, 5 H).
[0367] LC-MS (ESI) m/z 319,2 [M+H]+
[0368] Composto 10-4. (1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida 1
[0369] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 0,60 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 2,98 -2,97 (m, 1 H), 2,76 -2,53 (m, 1 H), 2,50-2,49 (m, 1 H), 1,97-1,64 (m, 9 H), 1,30-1,26 (m, 9H).
[0370] LC-MS (ESI) m/z 333,1 [M+H]+
[0371] Composto 10-5. (1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida 1
[0372] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 0,60 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 2,98 -2,97 (m, 1 H), 2,76 -2,53 (m, 1 H), 2,50-2,49 (m, 1 H), 1,97-1,64 (m, 9 H), 1,30-1,26 (m, 9H).
[0373] LC-MS (ESI) m/z 333,1 [M+H]+
[0374] Composto 10-6. (1S,3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida 1
[0375] H RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 11,88 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 3,03-2,93 (m, 1 H), 2,76-2,74 (m, 1 H), 2,58-
2,54 (m, 1 H), 2,01-1,64 (m, 9 H), 1,42-1,39 (m, 9H).
[0376] LC-MS (ESI) m/z 333,1 [M+H]+
[0377] Composto 10-7. (1R,2S)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida 1
[0378] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (s, 1 H), 3,75-3,62 (m, 1 H), 2,95-2,70 (m, 2 H), 2,13-1,88 (m, 4 H), 1,67-1,42 (m, 7 H), 1,47- 0,82 (m, 5H).
[0379] LC-MS (ESI) m/z 319,2 [M+H]+
[0380] Composto 10-8. (1S,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida 1
[0381] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (s, 1 H), 3,72-3,68 (m, 1 H), 2,87-2,78 (m, 2 H), 2,00-1,80 (m, 4 H), 1,68-1,39 (m, 7 H), 1,36- 0,96 (m, 5H).
[0382] LC-MS (ESI) m/z 319,2 [M+H]+
[0383] Composto 10-9. (1S,2S)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida 1
[0384] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (s, 1 H), 3,78-3,70 (m,
1 H), 2,90-2,73 (m, 2 H), 2,10-1,92 (m, 4 H), 1,75-1,52 (m, 7 H), 1,42- 1,18 (m, 5H).
[0385] LC-MS (ESI) m/z 319,2 [M+H]+
[0386] Composto 10-10. (1S,3S)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]ciclopentano-1-carboxamida 1
[0387] H RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 12,00 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 3,92-3,89 (m, 2 H), 3,88 (s, 1 H), 3,73-3,39 (m, 2 H), 3,15- 3,03 (m, 2 H), 2,08-1,96 (m, 3 H), 1,92-1,83 (m, 3 H), 1,82-1,73 (m, 1 H), 1,67-1,66 (m, 3H).
[0388] LC-MS (ESI) m/z 321,2 [M+H]+
[0389] Composto 10-11. (1R,3R)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]ciclopentano-1-carboxamida 1
[0390] H RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ 11,99 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 3,92-3,87 (m, 2 H), 3,72 (s, 1 H), 3,46-3,39 (m, 2 H), 3,13- 3,03 (m, 2 H), 2,08-1,97 (m, 2 H), 1,88-1,82 (m, 4 H), 1,77-1,55 (m, 4H).
[0391] LC-MS (ESI) m/z 321,2 [M+H]+
[0392] Exemplo 11-1. trans-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (Composto 11-1)
Legenda da Figura: Etapa. Etapa 1. terc-butil N-[(trans)-2-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)carbamoil]ciclopropil]carbamato
[0393] Em um frasco de 8 mL foram colocados ácido (trans)-2-[(terc- butóxi)carbonil]aminociclopropano-1-carboxílico (132 mg, 0,62 mmol), N,N-dimetilformamida (1 mL), N,N-di-isopropiletilamina (212 mg, 1,64 mmol), HATU (417 mg, 1,10 mmol) e 5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-amina (100 mg, 0,55 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 °C. A mistura de reação foi vertida em água (2 m L) e depois extraída com acetato de etila (3 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1 : 1 de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar terc-butil N-[(trans)-2-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)carbamoil]ciclopropil]carbamato como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 366,1 [M+H]+ Etapa 2. sal de HCl (trans)-2-amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)ciclopropano-1-carboxamida
[0394] Em um frasco de 8 mL foram colocados terc-butil N-[(trans)- 2-[(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]ciclopropil]carbamato (100 mg, 0,25 mmol) , diclorometano (2,4 mL) e uma solução de HCl em 1,4-
dioxano (4 M, 0,9 mL). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 0 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácu o, lavada com éter etílico, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar sal de HCl de (trans)-2-amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1- carboxamida como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 266,1 [M+H]+ Etapa 3. trans-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- il)ciclopropano-1-carboxamida
[0395] Em um frasco de 8 mL foram colocados sal HCl de (trans)-2- amino-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida (70 mg, 0,21 mmol), N,N-dimetilformamida (1 mL) e bicarbonato de sódio (35 mg, 0,42 mmol). Após resfriamento até 0 °C, foi adicionado brometo de cianogênio (22 mg, 0,21 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0 °C e 18 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (2 mL) e depois extraída com acetato de etila (3 x 2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por TLC prep. (eluindo com 1 : 1 acetato de etila/éter de petróleo) e depois purificado por HPLC prep. (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD coluna, 130 Å, 5 µm, 19 mm x 150 mm; Fase móvel: água (NH4HCO3 10 mM), MeCN (35 % de MeCN até 65 % em 7 min); Taxa de fluxo: 20 mL/min; Detector: 254 e 220 nm). Isto resultou em (trans)- 2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano-1- carboxamida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 5,67-5,64 (m, 1 H), 2,82-2,71 (m, 2 H), 2,68- 2,53 (m, 2 H), 2,16-2,06 (m, 1 H), 1,97-1,92 (m, 2 H), 1,77-1,75 (m, 2 H), 1,69-1,66 (m, 1 H), 1,47-1,33 (m, 4H), 1,32-1,24 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z 291,2 [M+H]+
[0396] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o Exemplo 11-1:
[0397] Composto 11-2. cis-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-
tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida 1
[0398] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (br s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 5,67-5,64 (m, 1 H), 2,83-2,80 (m, 2 H), 2,68-2,53 (m, 2 H), 2,13-2,06 (m, 1 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,77-1,74 (m, 2 H), 1,69-1,61 (m, 1 H), 1,47- 1,33 (m, 4 H), 1,27-1,24 (m, 1H).
[0399] LC-MS (ESI) m/z 291,2 [M+H]+
[0400] Os seguintes compostos foram da mesma forma preparados de acordo com o Exemplo 2-1 anterior acima:
[0401] Composto 2-2. (3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxamida 1
[0402] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (br s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 3,92-3,89 (m, 1 H), 3,51-3,39 (m, 4 H), 2,72-2,70 (m, 1 H), 2,08-2,06 (m, 1 H), 1,95-1,92 (m, 3 H), 1,74-1,72 (m, 3 H), 1,34- 1,31(m, 4 H), 1,26-1,16 (m, 1H).
[0403] LC-MS (ESI) m/z 320,4 [M+H]+
[0404] Composto 2-3. (3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxamida 1
[0405] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (br s, 1 H), 7,13 (s, 1
H), 7,01 (s, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,51-3,39 (m, 4 H), 2,72-2,70 (m, 1 H), 2,09-2,07 (m, 1 H), 1,99-1,92 (m, 3 H), 1,74-1,66 (m, 3 H), 1,34-1,31(m, 4 H), 1,26-1,16 (m, 1H).
[0406] LC-MS (ESI) m/z 320,1 [M+H]+
[0407] Exemplo 12-1. (1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol- 2-il)ciclopentano-1-carboxamida (Composto 12-1)
[0408] Um frasco de meio dracma foi carregado com ácido (1R, 3S)- 3-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopentano-1-carboxílico (0,2 M em 1,4- dioxano, 225 µL, 45 µmol), 5-feniltiazol-2-amina (0,2 M em 1,4-dioxano, 225 µL, 45 µmol) e DIEA (30 µL, puro, 172 µmol) e, em seguida, uma solução de cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolina (0,2 M em DCE, 275 µL, 55 µmol) foi adicionado. O frasco foi selado e agitado em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com salmoura (500 µL) e extraída com acetato de etila (2 x 500 µL). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas até à secura sob uma corrente de N2 e foi adicionado 1,4-dioxano (250 µL) ao resíduo. O frasco foi selado e agitado a 50 °C por 15 min para dissolver o resíduo e depois resfriado em temperatura ambiente. Foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano, 150 µL, 600 µmol), o frasco foi selado e agitado em temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi evaporado e foram adicionados DMA (200 µL) e DIEA (50 µL, puro, 287 µmol). O frasco foi selado e agitado a 50 °C por 15 min para dissolver o resíduo e depois resfriado em temperatura ambiente. Foi adicionado brometo de cianogênio (0,4 M em DMA, 225 µL, 90 µmol), o frasco foi selado e agitado em temperatura ambiente por 3 h. Foram adicionados DMSO (300 µL) e AcOH (45 µL) e a mistura foi purificada por HPLC preparativa ativada por massa. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas em um Genevac para proporcionar (1R, 3S)-3- (cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida como um sólido esbranquiçado. LC-MS (ESI) m/z 313 [M+H]+
[0409] Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o Exemplo 12-1: (1S,3S)-3-(cianoamino)-N- LC-MS (ESI) m/z Composto (1-fenil-1H-pirazol-3- 296,2 12-2 il)ciclopentano-1- [M+H]+ carboxamida (1S,3S)-3-(cianoamino)-N- LC-MS (ESI) m/z Composto (5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- 319,2 12-3 il)ciclopentano-1- [M+H]+ carboxamida (1S,3S)-3-(cianoamino)-N- LC-MS (ESI) m/z Composto (5-fenil-1,3-tiazol-2- 313,2 12-4 il)ciclopentano-1- [M+H]+ carboxamida (1S,3S)-3-(cianoamino)-N- LC-MS (ESI) m/z Composto (2,3-di-hidro-1H-inden-5- 270,2 12-5 il)ciclopentano-1- [M+H]+ carboxamida
{[(1S,3S)-3-(4- LC-MS (ESI) m/z Composto fenilpiperazina-1- 299,2 12-6 carbonil)ciclopentil]amino}c [M+H]+ arbonitrila (1S,3R)-N-(5-terc-butil-1,3- LC-MS (ESI) m/z Composto tiazol-2-il)-3- 293,2 12-7 (cianoamino)ciclopentano- [M+H]+ 1-carboxamida {[(3S)-1-[2-(2,3-diclorofenil)- LC-MS (ESI) m/z Composto 1,3-tiazol-4- 367 12-8 carbonil]pirrolidin-3- [M+H]+ il]amino}carbonitrila ({1-[2-(2,4-diclorofenil)-1,3- LC-MS (ESI) m/z Composto tiazol-4-carbonil]piperidin-4- 381 12-9 il}amino)carbonitrila [M+H]+
[0410] Exemplo A: Ensaio Bioquímico: Ensaio de Ubiquitina- Rodamina 110 para a Atividade de USP30 (Ensaio Bioquímico do Inibidor de USP30).
[0411] Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são compostos inibidores de USP30 tendo um valor de IC50 de 1 micromolar ou menos (por exemplo, entre 0,001 micromolar e 1 micromolar), conforme determinado pelo seguinte Ensaio Bioquímico do Inibidor de USP30. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são compostos inibidores de USP30 tendo um valor de IC50 inferior a 0,5 micromolar (por exemplo, entre 0,001 micromolar e 0,5 micromolar), conforme determinado pelo seguinte Ensaio Bioquímico do Inibidor de USP30. Em algumas formas de realização, os compostos da invenção são preferivelmente compostos inibidores de USP30 com um valor de IC50 inferior a 0,1 micromolar (por exemplo, entre 0,001 micromolar e 0,1 micromolar), conforme determinado pelo seguinte Ensaio Bioquímico do Inibidor de USP30.
[0412] O ensaio foi realizado em um volume final de 9 µL em tampão de ensaio contendo Tris-HCl 20 mM (pH 8,0, (solução de Tris-HCl 1M, pH 8,0; Corning 46-031-CM)), GSH 1 mM (L-glutationa reduzida, Sigma- Aldrich, G4251-100G), BGG 0,03 % (0,22 µM filtrado, Sigma, G7516- 25G) e Triton X-100 0,01 % (Sigma, T9284-10L). Quantidades em nanolitros de diluição em série de 10 pontos e 3 vezes em DMSO foram pré-distribuídas em placas de ensaio 1536 (Corning, # 3724BC) para uma concentração teste final de 25 µM a 1,3 nM, dose superior a inferior, respectivamente. Os tempos de concentração e incubação foram otimizados para o sinal máximo/de fundo, enquanto mantendo as condições de velocidade inicial em uma concentração de substrato fixa. A concentração final de USP30 (USP30 recombinante humana, Boston Biochem, cat. # E-582) no ensaio foi de 0,2 nM. A concentração final do substrato (Ub-Rh110; Ubiquitina-Rodamina 110, UbiQ-126) foi de 25 nM com [Ub-Rh110]<< Km. 3 µL de 2x USP30 foram adicionados às placas de ensaio (pré-estampadas com composto), pré-incubadas por 30 minutos e depois tratadas com 3 µL de 2 x Ub-Rh110. As placas foram incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente antes da adição de 3 µL de solução de interrupção (concentração final de ácido cítrico 10 mM (Sigma, 251275-500G)). A fluorescência foi lida no Envision (excitação em 485 nm e emissão em 535 nm; Perkin Elmer) ou no PheraSTAR (excitação em 485 nm e emissão em 535 nm; BMG Labtech).
[0413] Para todos os formatos de ensaio, os dados foram relatados como porcentagem de inibição em comparação às cavidades de controle com base na seguinte equação: % de inibição = 1-((FLU - AveLow)/(AveHigh - AveLow)) onde FLU = Fluorescência medida, AveLow = Fluorescência média sem controle enzimático (n = 16) e AveHigh = Fluorescência média do controle de DMSO (n = 16). Os valores de IC50 foram determinados pelo ajuste de curva do algoritmo de ajuste logístico de 4 parâmetros padrão incluído no pacote de software Activity Base: IDBS XE Designer Modelo 205. Os dados são ajustados usando o algoritmo Levenburg Marquardt.
[0414] A atividade dos compostos no ensaio de IC50 bioquímico de USP30 (faixas de IC50) de acordo com a presente descrição é relatada nas tabelas A1 a A3 abaixo, de acordo com o seguinte: "-": inativo, "+": 10 – 25 µM, "++": 1 – 10 µM, "+++": 0,1 – 1 µM, "++++": < 0,1 µM. Tabela A1 Exemplo No. Estrutura Nome Químico faixa de potência de USP30 trans-3-(cianoamino)-N-[5- (oxan-4-il)-1,3-tiazol-2- Composto 1-1 il]ciclobutano-1- ++ carboxamida 3-(cianoamino)-N-(5-ciclo- Composto 2-1 hexil-1,3-tiazol-2- ++ il)azetidina-1-carboxamida 5-fenil-N-[(trans)-3- Composto 3-1 (cianoamino)ciclobutil]-1,3- ++ tiazol-2-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico faixa de potência de USP30
5-fenil-N-[(cis)-3- Composto 4-1 (cianoamino)ciclobutil]-1,3- ++ tiazol-2-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1- fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-1 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1- fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-2 + il)ciclobutano-1- carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5- ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- Composto 5-3 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5- fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-4 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1- fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-5 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico faixa de potência de USP30 trans-3-(cianoamino)-N-(1- fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-6 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5- ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- Composto 5-7 +++ il)ciclobutano-1- carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5- fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-8 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(2,3- di-hidro-1H-inden-5- Composto 5-9 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida cis-N-(5-terc-butil-1,3- tiazol-2-il)-3- Composto 5-10 + (cianoamino)ciclobutano- 1-carboxamida
{[cis-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 5-11 carbonil)ciclobutil]amino}c - arbonitrila
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico faixa de potência de USP30 trans-3-(cianoamino)-N- (2,3-di-hidro-1H-inden-5- Composto 5-12 ++ il)ciclobutano-1- carboxamida trans-N-(5-terc-butil-1,3- tiazol-2-il)-3- Composto 5-13 +++ (cianoamino)ciclobutano- 1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[4- (morfolin-4- Composto 5-14 + il)fenil]ciclobutano-1- carboxamida
Tabela A2 Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(1-metil-3-fenil- Composto 1H-pirazol-5-il)ciclobutano-1- +++ 1-2 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil- Composto 1,3-tiazol-5-il)ciclobutano-1-carboxamida ++++ 1-3
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil- Composto 1,3-tiazol-5-il)-N-metilciclobutano-1- +++ 1-4 carboxamida
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto (cianoamino)-N-metilciclobutano-1- +++ 1-5 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(3-ciclo-hexil-1- Composto metil-1H-pirazol-5-il)ciclobutano-1- +++ 1-6 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-4- Composto metil-1,3-tiazol-5-il)ciclobutano-1- +++ 1-7 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{2-[2-(propan-2- Composto ilóxi)fenil]-1,3-tiazol-5-il}ciclobutano-1- +++ 1-8 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[2-(3,3- Composto difluorociclobutil)-1,3-tiazol-5- +++ 1-9 il]ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)ciclobutano-1- ++++ 1-10 carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3s)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil- Composto 1,3-tiazol-5-il)-1-metilciclobutano-1- ++++ 1-11 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{2-[(1S)-2,2- Composto dimetilciclo-hexil]-1,3-tiazol-5- ++++ 1-12 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{2-[(1R)-2,2- Composto dimetilciclo-hexil]-1,3-tiazol-5- +++ 1-13 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-N-(4-cloro-2-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 5-il)-3-(cianoamino)ciclobutano-1- +++ 1-14 carboxamida
(1R,3R)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil- Composto 1,3-tiazol-5-il)-2,2-dimetilciclobutano-1- +++ 1-15 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-ciclo-hexil-4- Composto (metoximetil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano- ++++ 1-16 1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil-4- Composto fluoro-1,3-tiazol-5-il)ciclobutano-1- +++ 1-17 carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)ciclobutano-1- +++ 1-18 carboxamida
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2- Composto il)-3-(cianoamino)ciclobutano-1- ++++ 1-19 carboxamida
Composto (1r,3r)-N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3- ++ 1-20 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2R)-2- Composto metilciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- +++ 1-21 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2S)-2- Composto metilciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- +++ 1-22 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2S)-2- Composto metilciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- ++++ 1-23 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2R)-2- Composto metilciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- ++++ 1-24 il}ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-4- Composto ciclopropil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1- ++++ 1-25 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-ciclo-hexil-4- Composto (1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2- ++++ 1-26 il]ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[4- Composto (trifluorometil)piridin-2-il]ciclobutano-1- +++ 1-27 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(2S)-oxan- Composto 2-il]-1,3-tiazol-2-il}ciclobutano-1- ++ 1-28 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-4- Composto metil-1,3-tiazol-2-il)ciclobutano-1- ++++ 1-29 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1- Composto metil-1H-pirazol-3-il)ciclobutano-1- +++ 1-30 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-ciclo-hexil-4- Composto (trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano- ++++ 1-31 1-carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2R)-2- Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- +++ 1-32 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2S)-2- Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- +++ 1-33 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1S,2S)-2- Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- +++ 1-34 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{5-[(1R,2R)-2- Composto (trifluorometil)ciclo-hexil]-1,3-tiazol-2- +++ 1-35 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclopropil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)ciclobutano-1- ++++ 1-36 carboxamida
(1r,3r)-N-{5-[(2R)-biciclo[2.2.2]octan-2-il]- Composto 1,3-tiazol-2-il}-3- ++++ 1-37 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-N-{5-[(2S)-biciclo[2.2.2]octan-2-il]- Composto 1,3-tiazol-2-il}-3- +++ 1-38 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-N-(5-cloro-1-ciclo-hexil-1H- Composto pirazol-3-il)-3-(cianoamino)ciclobutano- +++ 1-39 1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[5-(3- Composto cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano-1- +++ 1-40 carboxamida
(1r,3r)-N-[3-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]- Composto 3-(cianoamino)ciclobutano-1- +++ 1-41 carboxamida
(1r,3s)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 1,3-tiazol-2-il)-1-metilciclobutano-1- +++ 1-42 carboxamida
(1r,3r)-N-[5-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-3-il]- Composto 3-(cianoamino)ciclobutano-1- +++ 1-43 carboxamida
(1r,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)-1-metilciclobutano- ++++ 1-44 1-carboxamida
(1r,3r)-N-[3-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-5-il]- Composto 3-(cianoamino)-N-metilciclobutano-1- +++ 1-45 carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3s)-3-(cianoamino)-N-(2-ciclo-hexil- Composto 1,3-tiazol-5-il)-1-etilciclobutano-1- +++ 1-46 carboxamida
(1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)-1-fluorociclobutano- +++ 1-47 1-carboxamida
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)-1-fluorociclobutano- ++++ 1-48 1-carboxamida
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)-N-metilciclobutano- ++++ 1-49 1-carboxamida
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2- Composto il)-3-(cianoamino)-N-metilciclobutano-1- ++++ 1-50 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[3-(3- Composto cianofenil)-1,2-oxazol-5-il]ciclobutano-1- +++ 1-51 carboxamida
(1r,3r)-N-[5-(3-clorofenil)-1,2-oxazol-3-il]- Composto 3-(cianoamino)-N-metilciclobutano-1- +++ 1-52 carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 1,3-oxazol-2-il)ciclobutano-1- +++ 1-53 carboxamida
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2- Composto il)-3-(cianoamino)-1-fluoro-N- ++++ 1-54 metilciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)-1-fluoro-N- ++++ 1-55 metilciclobutano-1-carboxamida
(1s,3s)-3-(cianoamino)-1-fluoro-N-{3-[4- Composto (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5- +++ 1-56 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-1-fluoro-N-{3-[4- Composto (trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5- +++ 1-57 il}ciclobutano-1-carboxamida
(1s,3s)-N-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)-1-fluoro-N- +++ 1-58 metilciclobutano-1-carboxamida
(1s,3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol- Composto 2-il)-3-(cianoamino)-1-fluorociclobutano- +++ 1-59 1-carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2- Composto il)-3-(cianoamino)-1-fluorociclobutano-1- ++++ 1-60 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[3-(2- Composto fluorofenil)-5-metilfenil]ciclobutano-1- +++ 1-61 carboxamida
Composto (1r,3r)-N-(3-cloro-5-ciclo-hexilfenil)-3- ++++ 1-62 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[4-fluoro-3- Composto (piperidin-1-il)fenil]ciclobutano-1- +++ 1-63 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(7-ciclobutóxi- Composto 1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutano-1- +++ 1-64 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(7-ciclobutóxi- Composto 1,3-benzotiazol-2-il)-1-fluorociclobutano- ++++ 1-65 1-carboxamida
(1s,3s)-3-(cianoamino)-N-(7-ciclobutóxi- Composto 1,3-benzotiazol-2-il)-1-fluorociclobutano- +++ 1-66 1-carboxamida
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{[(1R,2R,5R)- Composto 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2- +++ 1-67 il]metil}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-N-[4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]- Composto 3-(cianoamino)ciclobutano-1- +++ 1-68 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-(3- Composto +++ fenilfenil)ciclobutano-1-carboxamida 1-69
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{[4-(propan-2- Composto ++++ il)fenil]metil}ciclobutano-1-carboxamida 1-70
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[(1s,4s)-4-terc- Composto butilciclo-hexil]ciclobutano-1- +++ 1-71 carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-{[(1R,2R,5R)- Composto 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2- +++ 1-72 il]metil}ciclobutano-1-carboxamida
(1r,3r)-3-(cianoamino)-N-[3- Composto (trifluorometil)fenil]ciclobutano-1- +++ 1-73 carboxamida
{[1-(2-fenil-1,3-tiazol-5-carbonil)-1- Composto azaespiro[3.3]heptan-6- +++ 3-2 il]amino}carbonitrila
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N- Composto [(1s,3s)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,2- +++ 3-3 oxazol-5-carboxamida
{[(2r,4s)-5-{3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]-1,2-oxazol-5-carbonil}-5- Composto +++ azaespiro[3.4]octan-2- 3-4 il]amino}carbonitrila
{[(4r,6s)-1-{3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenil]-1,2-oxazol-5-carbonil}-1- Composto +++ azaespiro[3.3]heptan-6- 3-5 il]amino}carbonitrila
3-(3-cianofenil)-N-metil-N-[(1r,3r)-3- Composto (cianoamino)ciclobutil]-1,2-oxazol-5- ++ 3-6 carboxamida
{[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-ciclo-hexil-1,3- Composto tiazol-2-il)amino]-2-oxopirrolidin-1- +++ 6-1 il]ciclobutil]amino}carbonitrila
{[(2r,4s)-6-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol- Composto 2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan-2- ++++ 7-1 il]amino}carbonitrila
{[(2s,4r)-6-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3- Composto tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan- +++ 7-2 2-il]amino}carbonitrila
Exemplo Estrutura Nome Químico faixa de No. potência de USP30
{[(2r,4s)-6-(4-cloro-5-ciclo-hexil-1,3- Composto tiazol-2-il)-5-oxo-6-azaespiro[3.4]octan- ++++ 7-3 2-il]amino}carbonitrila
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2- Composto il)-3-(cianoamino)-1-metoxiciclobutano- ++++ 8-1 1-carboxamida
(1s,3s)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol- Composto 2-il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano- ++++ 9-1 1-carboxamida
(1r,3r)-N-(5-terc-butil-4-cloro-1,3-tiazol-2- Composto il)-1-cloro-3-(cianoamino)ciclobutano-1- +++ 9-2 carboxamida
Tabela A3 Exemplo no.
Molécula Nome Químico faixa de potência de USP30 cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo- Composto 10-1 hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano- +++ 1-carboxamida trans-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo- hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano- Composto 10-2 1-carboxamida ++
Exemplo no.
Molécula Nome Químico faixa de potência de USP30
(1R,2R)-2-(cianoamino)-N-(5- Composto 10-3 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- ++ il)ciclopentano-1-carboxamida
(1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5- Composto 10-4 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo- - hexano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5- Composto 10-5 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo- - hexano-1-carboxamida
(1S,3R)-3-(cianoamino)-N-(5- Composto 10-6 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclo- ++ hexano-1-carboxamida
(1R,2S)-2-(cianoamino)-N-(5- Composto 10-7 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- ++ il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,2R)-2-(cianoamino)-N-(5- Composto 10-8 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- ++ il)ciclopentano-1-carboxamida
Exemplo no.
Molécula Nome Químico faixa de potência de USP30
(1S,2S)-2-(cianoamino)-N-(5- Composto 10-9 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- ++ il)ciclopentano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan- Composto 1-10 4-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclobutano-1- ++ carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-[5- Composto 10-10 (oxan-4-il)-1,3-tiazol-2- ++ il]ciclopentano-1-carboxamida
(1R,3R)-3-(cianoamino)-N-[5- Composto 10-11 (oxan-4-il)-1,3-tiazol-2- + il]ciclopentano-1-carboxamida trans-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo- Composto 11-1 hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano- ++ 1-carboxamida cis-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo- Composto 11-2 hexil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropano- ++ 1-carboxamida
Exemplo no.
Molécula Nome Químico faixa de potência de USP30
(3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo- Composto 2-2 hexil-1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-1- ++ carboxamida
(3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo- Composto 2-3 hexil-1,3-tiazol-2-il)pirrolidina-1- carboxamida
(1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5- Composto 12-1 fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano- ++ 1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(1- Composto 12-2 fenil-1H-pirazol-3-il)ciclopentano- + 1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5- Composto 12-3 ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- +++ il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5- Composto 12-4 fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopentano- ++ 1-carboxamida
Exemplo no. Molécula Nome Químico faixa de potência de USP30 (1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(2,3- Composto 12-5 di-hidro-1H-inden-5- + il)ciclopentano-1-carboxamida {[(1S,3S)-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 12-6 carbonil)ciclopentil]amino}carbon - itrila (1S,3R)-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol- Composto 12-7 2-il)-3-(cianoamino)ciclopentano- ++ 1-carboxamida {[(3S)-1-[2-(2,3-diclorofenil)-1,3- Composto 12-8 tiazol-4-carbonil]pirrolidin-3- ++ il]amino}carbonitrila ({1-[2-(2,4-diclorofenil)-1,3-tiazol- Composto 12-9 4-carbonil]piperidin-4- + il}amino)carbonitrila Equivalentes
[0415] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes às formas de realização específicas descritas aqui especificamente. Tais equivalentes devem ser abrangidos no escopo das reivindicações a seguir.
[0416] As formas de realização da descrição são mencionadas nas seguintes cláusulas numeradas:
[0417] 1. Pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos de fórmula (I): (I)
[0418] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[0419] R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila;
[0420] n é 0, 1, ou 2;
[0421] em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1;
[0422] R1 é selecionado a partir de grupos cíclicos ou heterocíclicos de 3-6 membros;
[0423] R2 é selecionado a partir de C(X)n, S(O)2, N(X), ligantes de heteroátomo, N(X)S(O)2, N(X)S(O)2N(X), grupos carbonilalquila, e grupos carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila de grupos carbonilalquila e carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3;
[0424] X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio,
grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes;
[0425] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R;
[0426] R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y;
[0427] Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e
[0428] m é 0, 1, ou 2.
[0429] 2. A entidade química da cláusula 1, em que R1 é escolhido dentre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano.
[0430] 3. A entidade química da cláusula 1, em que R1 é escolhido dentre ciclobutano e ciclopentano.
[0431] 4. A entidade química da cláusula 1, em que R1 é escolhido dentre grupos heterocíclicos.
[0432] 5. A entidade química da cláusula 1, em que R1 é uma pirrolidina.
[0433] 6. A entidade química da cláusula 1, em que R2 é escolhido dentre os grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila.
[0434] 7. A entidade química da cláusula 1, em que R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias.
[0435] 8. A entidade química da cláusula 1, em que R2 é uma amida.
[0436] 9. A entidade química da cláusula 1, em que R3 é escolhido dentre os anéis arila e heteroarila.
[0437] 10. A entidade química da cláusula 1, em que R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila.
[0438] 11. A entidade química da cláusula 1, em que R3 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos.
[0439] 12. A entidade química da cláusula 1, em que m é 0.
[0440] 13. A entidade química da cláusula 1, em que R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0441] 14. A entidade química da cláusula 1, em que R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila.
[0442] 15. A entidade química da cláusula 1, em que R4 é escolhido dentre os anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
[0443] 16. A entidade química da cláusula 1, em que R é escolhido dentre halogênios.
[0444] 17. A entidade química da cláusula 1, escolhida entre os seguintes compostos: Exemplo No. Estrutura Nome Químico cis-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-1 tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico trans-4-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 10-2 tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
(1R,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 10-3 1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 10-4 1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 10-5 1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
(1S,3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 10-6 1,3-tiazol-2-il)ciclo-hexano-1-carboxamida
(1R,2S)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 10-7 1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1S,2R)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 10-8 1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,2S)-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 10-9 1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3- Composto 1-1 tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)- Composto 10-10 1,3-tiazol-2-il]ciclopentano-1-carboxamida
(1R,3R)-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)- Composto 10-11 1,3-tiazol-2-il]ciclopentano-1-carboxamida trans-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 11-1 tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico cis-2-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 11-2 tiazol-2-il)ciclopropano-1-carboxamida
3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol- Composto 2-1 2-il)azetidina-1-carboxamida
(3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 2-2 tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
(3R)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 2-3 tiazol-2-il)pirrolidina-1-carboxamida
5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]- Composto 3-1 1,3-tiazol-2-carboxamida
5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]- Composto 4-1 1,3-tiazol-2-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1R,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3- Composto 12-1 tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H- Composto 12-2 pirazol-3-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil- Composto 12-3 1,3-tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3- Composto 12-4 tiazol-2-il)ciclopentano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-1 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-2 il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 5-3 tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-4 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol- Composto 5-5 4-il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol- Composto 5-6 3-il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 5-7 tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol- Composto 5-8 2-il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico
(1S,3S)-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H- Composto 12-5 inden-5-il)ciclopentano-1-carboxamida
{[(1S,3S)-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 12-6 carbonil)ciclopentil]amino}carbonitrila
(1S,3R)-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 12-7 (cianoamino)ciclopentano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H- Composto 5-9 inden-5-il)ciclobutano-1-carboxamida cis-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-10 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
{[cis-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 5-11 carbonil)ciclobutil]amino}carbonitrila
Exemplo No. Estrutura Nome Químico trans-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H- Composto 5-12 inden-5-il)ciclobutano-1-carboxamida trans-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-13 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[4-(morfolin-4- Composto 5-14 il)fenil]ciclobutano-1-carboxamida {[(3S)-1-[2-(2,3-diclorofenil)-1,3-tiazol-4- Composto 12-8 carbonil]pirrolidin-3-il]amino}carbonitrila ({1-[2-(2,4-diclorofenil)-1,3-tiazol-4- Composto 12-9 carbonil]piperidin-4-il}amino)carbonitrila
[0445] e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0446] 18. Uma composição que compreende pelo menos uma entidade química de qualquer uma das cláusulas 1-17, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0447] 19. Um método para inibir USP30 in vitro, compreendendo a administração a um ensaio de Ubiquitina-Rodamina 110 para a atividade de USP30 de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química de qualquer uma das cláusulas1-17.
[0448] 20. Um método para o tratamento de pelo menos uma doença, distúrbio ou condição associada à disfunção mitocondrial compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química de qualquer uma das cláusulas 1-17.
[0449] 21. O método da cláusula 20, em que a pelo menos uma doença, distúrbio ou condição é escolhida dentre doenças neurodegenerativas, doenças dos neurônios motores, distúrbios metabólicos, doenças cardiovasculares, doenças psiquiátricas, osteoartrite e câncer.
[0450] 22. O método da cláusula 21, em que a doença neurodegenerativa é escolhida entre a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência, doença de Príon, degeneração corticobasal, Atrofia Cortical Posterior, Afasia Progressiva Primária, Paralisia Supranuclear Progressiva, doença de Pick, Encefalopatia Traumática Crônica, Lesão Cerebral Traumática, Neuropatia Periférica e esclerose múltipla.
[0451] 23. O método da cláusula 21, em que a doença do neurônio motor é escolhida entre Esclerose Lateral Amiltrófica (ALS), doença de Huntington, Ataxia Espinocerebelar, Ataxia e Atrofia Muscular Espinhal.
[0452] 24. O método da cláusula 21, em que o distúrbio metabólico é escolhido dentre diabetes, encefalomiopatia mitocondrial, Eepisódios Semelhantes ao AVC (MELAS), miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose lática, neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON), neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa-síndrome de Leigh herdada maternalmente (NARP-MILS), doença de Danon, nefropatia diabética, retinite pigmentosa-síndrome de Leigh herdada maternalmente (NARP- MILS), deficiência de sulfatase múltipla (MSD), mucolipidose II (ML II),
mucolipidose III (ML III), mucolipidose IV (ML IV), gangliosidose GM1 (GM1), lipofuscinoses ceróides neuronais (NCLl), doença de Alpers, síndrome de Barth, defeitos de Beta-oxidação, deficiência de camitina- acila-camitina, deficiência de camitina, síndrome da deficiência de creatina, deficiência de coenzima Q 10, deficiência do complexo I, deficiência do complexo II, deficiência de CPT I, deficiência de CPT II, acidúria glutárica tipo II, síndrome de Keams-Saire, acidose lática, deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD), deficiência de complexo III da doença de Leigh, deficiência de complexo IV, deficiência do complexo V, deficiência de COX, síndrome externa progressiva crônica, cardiomiopatia infantil letal (LIC), doença de Luft, acidúria glutárica tipo II, deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD), epilepsia mioclônica e síndrome das fibras vermelhas irregulares (MERRF), citopatia mitocondrial, síndrome de ataxia recessiva mitocondrial, síndrome de depleção de DNA mitocondrial, distúrbio mioneurogastrointestinal e encefalopatia, síndrome de Pearson, deficiência de piruvato desidrogenase, deficiência de piruvato carboxilase, mutações da síndrome da oftalmoplegia de POLG, deficiência de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia média/curta (M/SCHAD) e deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD).
[0453] 25. O método da cláusula 21, em que o distúrbio cardiovascular é escolhido dentre transtirretina amiloidose, insuficiência cardíaca, cardiopatia isquêmica que leva ao infarto cardíaco e amiloidose cardíaca.
[0454] 26. O método da cláusula 21, em que a doença psiquiátrica é escolhida dentre esquizofrenia, depressão e transtorno de ansiedade geral.
[0455] 27. O método da cláusula 21, em que o câncer é escolhido dentre câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer hematológico, câncer de pulmão, câncer de fígado, linfoma, câncer neurológico, câncer de ovário, pâncreas, câncer de próstata, câncer renal, sarcoma, câncer de pele, câncer de tireoide e câncer uterino.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Entidade química escolhida a partir de compostos caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (I): (I) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila; n é 0, 1, ou 2; em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1; R1 é selecionado a partir de grupos cíclicos ou heterocíclicos de 3-6 membros; R2 é selecionado a partir de C(X)n, S(O)2, N(X), ligantes de heteroátomo, N(X)S(O)2, N(X)S(O)2N(X), grupos carbonilalquila, e grupos carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila de grupos carbonilalquila e carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3; X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R; R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y; Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e m é 0, 1, ou 2.
2. Entidade química selecionada a partir de compostos caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (Ia): (Ia) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6)
haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila; n é 0, 1, ou 2; em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1; R1 é um grupo cíclico ou heterocíclico de 4 membros; R2 é selecionado a partir de C(X)n, S(O)2, N(X), ligantes de heteroátomo, N(X)S(O)2, N(X)S(O)2N(X), grupos carbonilalquila, e grupos carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila de grupos carbonilalquila e carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3; X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R; R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y; Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6)
haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e m é 0, 1, ou 2.
3. Entidade química selecionada a partir de compostos caracterizada pelo fato de que apresenta a seguinte Fórmula (Ib): (Ib) e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros, e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, e grupos (C3-C6) heterocicloalquila; n é 0, 1, ou 2; em que, se n for 2, os grupos R podem combinar-se para formar um sistema de anel fundido com R1; R1 é selecionado a partir de grupos cíclicos ou heterocíclicos de 3-6 membros; R2 é um grupo carbonil-heteroalquila, em que a porção alquila do grupo carbonil-heteroalquila pode opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3; X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, grupos alquila, e grupos heteroalquila, em que os grupos alquila e heteroalquila podem opcionalmente ciclizar com R, R1 ou R3 ou com outro grupo X quando múltiplos grupos X estão presentes;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênios, grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carbonilalquila, grupos carbonil- heteroalquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila, e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos R; R4 é independentemente selecionado a partir de grupos alquila, grupos heteroalquila, grupos haloalquila, grupos alcóxi, grupos cicloalcóxi, grupos heteroalcóxi, grupos haloalcóxi, grupos carboxialquila, grupos heterocarboxialquila, grupos cíclicos, grupos heterocíclicos, grupos arila e grupos heteroarila, em que quaisquer anéis são opcionalmente substituídos com 1 ou 2 grupos Y; Y é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, OH, CN,N(X)2, grupos (C1-C6) alquila, grupos (C1-C6) heteroalquila, grupos (C1-C6) alcóxi, grupos (C1-C6) haloalquila, grupos (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, grupos (C3-C6) cicloalquila, grupos (C3-C6) heterocicloalquila, grupos (C5-C8) arila, e grupos (C4-C8) heteroarila; e m é 0, 1, ou 2.
4. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que R1 é escolhido dentre ciclobutano e ciclopentano.
5. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que R2 é escolhido dentre os grupos carbonilalquila e heterocarbonilalquila.
6. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R2 é escolhido dentre amidas, amidas reversas e ureias.
7. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R2 é uma amida.
8. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R3 é escolhido dentre os anéis arila e heteroarila.
9. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R3 é escolhido dentre os anéis tiazol, indenila, pirazol e fenila.
10. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R3 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos.
11. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que m é 0.
12. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R4 é escolhido dentre anéis cíclicos e heterocíclicos opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
13. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R4 é escolhido dentre os grupos alquila, heteroalquila e haloalquila.
14. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R4 é escolhido dentre anéis arila e heteroarila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 R.
15. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que R é escolhido dentre halogênios.
16. Entidade química, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser selecionada dentre os seguintes compostos:
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico trans-3-(cianoamino)-N-[5-(oxan-4-il)-1,3- Composto 1-1 tiazol-2-il]ciclobutano-1-carboxamida
3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3-tiazol-2- Composto 2-1 il)azetidina-1-carboxamida
5-fenil-N-[(trans)-3-(cianoamino)ciclobutil]- Composto 3-1 1,3-tiazol-2-carboxamida
5-fenil-N-[(cis)-3-(cianoamino)ciclobutil]-1,3- Composto 4-1 tiazol-2-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-1 il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico cis-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-2 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 5-3 tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-4 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-4- Composto 5-5 il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(1-fenil-1H-pirazol-3- Composto 5-6 il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No.
Estrutura Nome Químico trans-3-(cianoamino)-N-(5-ciclo-hexil-1,3- Composto 5-7 tiazol-2-il)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-(5-fenil-1,3-tiazol-2- Composto 5-8 il)ciclobutano-1-carboxamida cis-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H-inden- Composto 5-9 5-il)ciclobutano-1-carboxamida cis-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-10 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida
{[cis-3-(4-fenilpiperazina-1- Composto 5-11 carbonil)ciclobutil]amino}carbonitrila trans-3-(cianoamino)-N-(2,3-di-hidro-1H- Composto 5-12 inden-5-il)ciclobutano-1-carboxamida
Exemplo No. Estrutura Nome Químico trans-N-(5-terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-3- Composto 5-13 (cianoamino)ciclobutano-1-carboxamida trans-3-(cianoamino)-N-[4-(morfolin-4- Composto 5-14 il)fenil]ciclobutano-1-carboxamida e sais, solvatos, profármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos uma entidade química, como definida em qualquer uma das reivindicações anteriores, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
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