CN114401715A - 抑制usp19 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及式(I)‑(VI)的化合物，其可用作USP19的调节剂。该化合物还用于抑制USP19和治疗与抑制USP19相关的疾病或障碍。例如，本公开内容涉及用于抑制USP19的化合物和组合物，以及治疗与抑制USP19相关的疾病(例如帕金森氏病、尤因肉瘤和其他代谢性疾病包括肌萎缩和糖尿病)的方法。

Description

抑制USP19

相关申请的交叉引用

本申请声称受益于美国临时申请号62/843,801，于2019年5月6日提交，和美国临时申请号62/857,598，于2019年6月5日提交，其各自在此全文引用作为参考。

发明领域

本公开涉及用于抑制USP19的化合物。USP19抑制剂是治疗帕金森氏病、尤因肉瘤和其他代谢性疾病包括肌萎缩和糖尿病的有用化合物。

发明背景

泛素蛋白酶体系统(UPS)是真核细胞中蛋白质稳态的主要调节器。UPS对蛋白质周转的控制部分受泛素激活、结合和连接酶的控制，其利用共价连接的泛素(一种8-kDa蛋白质)在翻译后修饰靶蛋白。与泛素共价键的性质和长度通常决定了蛋白酶体对靶蛋白的命运和/或降解。重要的是，泛素化是一个可逆过程，其可以被去泛素化酶(DUB)催化。在人类中，大约有100个独特的DUB，分为5个亚科。泛素特异性肽酶(USP)家族是最大的DUB亚家族，拥有超过50成员，包括USP19。USP19是一种在多种组织中表达的150-kDa蛋白质。除了其USP催化核心外，USP19还显示了几个有趣的结构域，其包括髓系易位蛋白8、神经和聋(MYND)、以及可能介导蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白质伴侣的CHORD/SGT1(CS/p23)结构域。

USP19参与许多细胞过程，包括自噬和免疫反应、内质网相关降解、错误折叠相关的蛋白质分泌、细胞增殖和缺氧。值得注意的是，USP19在肌肉中发挥重要作用，因为它通过雌激素受体依赖性机制调节生肌分化和雌性肌肉量。在分解代谢刺激下USP19表达在肌肉组织中被诱导，并且小鼠中基因的失活可防止肌萎缩。此外，小鼠中USP19活性的丧失导致脂肪量减少，部分原因是脂肪细胞前体细胞的脂肪生成能力降低。USP19-/-小鼠脂肪量的减少伴随着瘦体量的增加以及高脂肪饮食喂养的小鼠肝脏和骨骼肌中葡萄糖耐量和胰岛素敏感性/信号的改善。同样地，USP19可能对人类脂肪组织功能很重要，因为USP19 mRNA表达与人类脂肪组织样本中的成脂基因表达呈正相关。USP19也可能在错误折叠的胞质蛋白(例如tau和α-突触核蛋白)的非常规分泌中具有无关的功能。在该作用中，USP19结合HSC70，并在HSC70和DNAJC5(错误折叠相关的蛋白质分泌的重要介质(MAPs))的上游起作用。分泌后，错误折叠的蛋白质可以通过内吞作用被吸收并最终在溶酶体中降解。这些发现表明存在跨细胞蛋白质质量控制调节途径，其中去泛素化酶-伴侣蛋白轴形成“分类中心”，将异常多肽从受压细胞转移到健康细胞进行处理。然而，在神经退行性疾病例如帕金森氏病或阿尔茨海默病的情况下，这一过程可能有助于错误折叠蛋白质的细胞间传播和疾病进展。最近使用基于siRNA的筛选方法将USP19鉴定为EWS-FL1稳定性的调节剂。USP19的消耗导致EWS-FLI1蛋白水平降低，反之亦然，活性USP19的上调稳定了融合蛋白。重要的是，稳定似乎对融合蛋白具有特异性，因为即使USP19与N端EWS区域结合以调节EWS-FLI1和EWSR1的去泛素化，也无法对EWSR1和FLI1野生型蛋白观察到。。此外，稳定的shUSP19耗竭导致体外细胞生长减少和集落形成能力减弱，并显著延迟体内肿瘤生长。

发明内容

一方面，公开了式(I)化合物、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中该取代基在本文中描述。

在另一方面，公开了在患者中治疗、预防、抑制或消除与USP19活性相关的疾病或障碍的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。

发明详述

本公开涉及能够调节泛素特异性肽酶19(USP19)活性的化合物及其药物组合物。本公开的特征在于通过向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)-(VI)中任一个的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐来治疗、预防或改善USP19在其中起作用的疾病或障碍的方法。本公开的特征还在于通过向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)-(VI)中任一个的化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐的药物组合物来治疗、预防或改善USP19在其中起作用的疾病或障碍的方法。本公开的方法可通过抑制USP19的活性用于治疗多种USP19依赖性疾病和障碍。USP19的抑制提供了一种治疗疾病(包括但不限于帕金森氏病、尤因肉瘤和其他代谢疾病，包括肌萎缩和糖尿病)的新方法。

定义

在本公开中使用冠词“一个”和“一种”来指代冠词的一个或多个(例如，至少一个)语法对象。例如，“一种元素”是指一种元素或一种以上的元素。

除非另有说明，本公开中使用的术语“和/或”表示“和”或者“或”。

术语“任选取代的”应理解为指给定的化学部分可以(但不是必须)与其他取代基键合。除非另有特别定义，否则任选的取代基可以与具有任何化学上可行的区域化学和/或立体化学(如果适用)的化学部分键合。例如，任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(例如纯烃)。或者，相同的任选取代的烷基可具有取代一个或多个氢原子的取代基。例如，它可以在链上的任何点键合。因此，术语“任选取代的”是指给定的化学部分有可能包含其他官能团，但不是必须具有任何其他官能团。如本文所用，“任选取代的”还指取代的或未取代的，其含义如下所述。

如本文所用，术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个所述的取代基，其中该取代基可以在一个位置连接到指定的基团或部分。除非另有特别定义，否则取代基可以通过任何化学上可行的区域化学和/或立体化学(如果适用)与该化学部分键合。

如本文所用，术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。

如本文所用，术语“芳基”是指具有一个芳环的单环芳烃基团，该单环芳烃基团具有总共5至10个碳原子，例如苯基。

如本文所用，术语“杂芳基”是指5至10个环原子的单环或双环芳族基团，其含有一个或多个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为C。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、噻吩-2-基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、三嗪基。双环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、喹啉基、苯并吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基(thiochromanyl)、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基(dihydrobenzoxanyl)、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基和咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基。除非另有特别定义，“杂芳基”基团是未取代的。

如本文所用，术语“5-元杂芳基”是指具有总共5个环原子的如本文所定义的杂芳基。“5-元杂芳基”的实例包括但不限于吡唑基、噁唑基和噻唑基。除非另有特别定义，“5-元杂芳基”基团是未取代的。

如本文所用，术语“C_1-4烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃链基团。C_1-4烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如正丙基)、异丙基、丁基(例如正丁基)、仲丁基、异丁基和叔丁基。“C₁烷基”是指含有1个碳原子的烷基链，例如甲基。“C₂烷基”是指含有2个碳原子的烷基链，例如乙基。“C₃烷基”是指含有3个碳原子的烷基链，例如丙基(即正丙基)或异丙基。“C₄烷基”是指含有4个碳原子的烷基链，例如丁基(即正丁基)、异丁基、仲丁基或叔丁基。除非另有特别定义，“C_1-4烷基”基团是未取代的。

如本文所用，术语“C_1-4烷氧基”是指含有1至4个碳原子和末端氧原子的直链或支链饱和烃链，即-O-C_1-4烷基。C_1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。除非另有特别定义，“C_1-4烷氧基”是未取代的，不同于本文所定义的术语。

如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的C_1-4烷基，其取代有1个或多个卤素。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。除非另有特别定义，“卤代烷基”是未取代的，不同于本文所定义的术语。

如本文所用，术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的单环饱和环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“C₃环烷基”是指含有3个碳原子的环烷基，例如环丙基。“C₄环烷基”是指含有4个碳原子的环烷基，例如环丁基。“C₅环烷基”是指含有5个碳原子的环烷基，例如环戊基。“C₆环烷基”是指含有6个碳原子的环烷基，例如环己基。除非另有特别定义，“环烷基”基团是未取代的。

如本文所用，术语“螺环烷基”是指具有6-12个碳原子的双环系统，其中这些环通过一个原子相互连接。这些环的大小和性质可以不同，或大小和性质相同。实例包括但不限于螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、螺十一烷和螺十二烷。除非另有特别定义，“螺环烷基”基团是未取代的。

如本文所用，术语“5至6元杂环基”是指含有总共5至6个碳原子和杂原子的单环，这些杂原子选自氧、氮或硫，这些环是饱和的或部分不饱和的。杂环基环的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S-二氧化物、哌嗪基和噁唑烷酮基。除非另有特别定义，“5至6元杂环基”基团是未取代的。

如本文所用，术语“螺杂环基”是指含有总共6-12个原子(其中碳原子和选自氧、氮或硫的杂原子)的双环系统，其中这些环是饱和的或部分不饱和的，并且这些环通过一个原子相互连接。这些环的大小和性质可以不同，或大小和性质相同。螺杂环基的实例为7-氮杂螺[4.5]癸烷。除非另有特别定义，“螺杂环基”基团是未取代的。

如本文所用，术语“烷基环烷基”是指由终止于C_3-6环烷基环的任选取代的C_1-4烷基链组成的官能团。烷基环烷基的非限制性具体实例包括

如上文所用，术语“烷基芳基”是指由终止于芳环的任选取代的C_1-4烷基链组成的官能团。烷基芳基的非限制性具体实例是

其可被称为“烷基苯基”。

如本文所用，术语“烷基杂芳基”是指由终止于杂芳环的任选取代的C_1-4烷基链组成的官能团。烷基杂芳基的非限制性具体实例是

如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指氟(即“F”或“氟代”)、氯(即“Cl”或“氯代”)、溴(即“Br”或“溴代”)、或碘(即“I”或“碘代”)。

如本文所用，术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可能在于构成(例如几何异构体)或旋转偏振光平面(立体异构体)的能力。关于立体异构体，式(I)-(VI)的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以作为外消旋物、外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。

如本文所用，术语“药物组合物”是指其中单个组分或成分本身是药学上可接受的组合物，例如，在预见到口服给药的情况下，可以接受口服使用；在预见到局部给药的情况下，可以接受局部给药；并且在预见到静脉内给药的情况下，可以接受静脉内给药。

术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本公开目的的此类溶剂不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常称为水合物。水合物包括含有化学计量量的水的组合物，以及含有可变量水的组合物。

“药学上可接受的盐”是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献通过引用并入本文。代表性的药学上可接受的盐包括例如水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、安索酸盐(4,4-二氨基均二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐(calcium)、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fumerate)、富马酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、α-羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酸盐、羟胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐(magnesium)、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、亚乙酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。式(I)-(VI)的化合物可以形成也在本公开范围内的盐。除非另有说明，本文提及的式(I)-(VI)中任一个的化合物应理解为包括对其盐的提及。

提供了新型USP19抑制剂。除非另有说明，本文所用的“USP19抑制剂化合物”是指当根据下文描述的实施例4的USP19抑制生化试验进行测试时具有15微摩尔或更低的可检测IC₅₀值的化合物。

“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，例如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以导致障碍的一种或多种症状的改善、或防止障碍的发展、或导致障碍的消退的治疗剂的量。

本公开中使用的术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂，并且是指一种材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其参与将药剂从受试者的一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的另一部分。

关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者障碍的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地改善障碍。

除非另有说明，否则本公开中使用的术语“障碍”是指术语疾病、病症或病症，并且可与这些术语互换使用。

本公开中使用的术语“施用”或“给药”是指直接向受试者给药公开的化合物、公开的化合物的药学上可接受的盐，或向受试者给药包括公开的化合物的组合物，其可在受试者体内形成等量的活性化合物。

本公开的化合物

本公开内容涉及能够调节USP19的化合物或其药学上可接受的盐和异构体，其可用于治疗与USP19的调节相关的疾病和障碍。本公开进一步涉及用于抑制USP19的化合物或其药学上可接受的盐和异构体。

除非本文另有说明，特定化合物的所有异构形式均由本公开提供，包括其混合物。还旨在包括所有互变异构形式。

除非另有说明，式(I)-(VI)化合物可包含一个或多个立体中心，因此以不同的立体异构形式存在。除非另有说明，否则式(I)-(VI)化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)旨在构成本公开内容的一部分。此外，本公开包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)-(VI)中任一个的化合物包含双键或稠环，则顺式和反式以及混合物都包含在本公开的范围内。本文公开的每种化合物包括符合该化合物的一般结构的所有对映异构体。该化合物可以是外消旋或对映异构纯形式，或立体化学方面的任何其他形式。测定结果可以反映收集的外消旋形式、对映异构纯形式或立体化学方面的任何其他形式的数据。本公开的化合物的单个立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者可以例如作为外消旋物或与所有其他或其他选择的立体异构体混合。在一些本公开的实施方案中，该式(I)-(VI)化合物为对映异构体。在一些实施方案中，该化合物是(S)-对映异构体。在其他实施方案中，该化合物是(R)-对映异构体。在一些实施方案中，该式(I)-(VI)化合物可以是(+)或(-)对映异构体。

非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法例如通过色谱法和/或分步结晶分离成它们单独的非对映异构体。通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应，将该对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离该非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如通过水解)为相应的纯对映异构体，可以分离对映异构体。此外，一些式(I)-(VI)化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本公开内容的一部分。也可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。

本公开的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可以以其互变异构形式(例如，作为酰胺或亚氨基醚)存在。此外，本公开包括化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。所有这样的互变异构形式在本文中被考虑作为本公开的一部分。

当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱(无论是纯的还是在合适的惰性溶剂中的)接触，获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括下列有机碱的盐：伯胺、仲胺、叔胺和季胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、羟胺、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸接触而获得，该酸可以是纯的，也可以是在合适的惰性溶剂中。适用于制备药学上可接受的酸加成盐的酸包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸(mucic)、萘磺酸、烟碱、硝酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。

术语“盐”等的使用意在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体和外消旋体的盐。

式(I)-(VI)化合物可形成酸加成盐或碱加成盐，其可为药学上可接受的盐。

公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中：

X为N或C；

其中如果X为N，则R¹和R^1’之一不存在；

Y为N或CR⁷；

Z为CH₂；

R¹和R^1’各自独立地选自H、C_1-4烷基和任选取代有1个R⁸的芳基；

R²和R²’各自独立地选自H和C_1-4烷基；

其中R¹或R^1’之一可以与R²或R^2’之一连接以形成芳基或杂芳基环，该芳基或杂芳基环包括它们所连接的原子并取代有1个R⁹；

R¹或R^1’之一和R²或R^2’之一可以不存在，使得环A在X与R²和R^2’相连的碳之间包含不饱和键；

R³选自：H、–OR¹⁰和卤素；

R⁴为H或C_1-4烷基；

R⁵为H或C_1-4烷基；

其中R⁴和R⁵可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R⁶选自：烷基环烷基、烷基芳基和烷基杂芳基，其每个可任选取代有1个C_1-4烷基；

R⁷为–C(O)R¹¹；

R⁸选自：卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁹选自：H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、–C(O)N(R¹²)₂和杂芳基；

R¹⁰为H或C_1-4烷基；

R¹¹为–N(R¹²)₂或含有两个选自N和O的杂原子的5至6-元杂环；

R¹²为C_1-4烷基；和

m为0或1，其中如果m为1：

则环A在Y和Z之间包含不饱和键；

X为N；和

如果X和Y都为N，则R⁹为H。

在一些实施方案中，公开了式(IA)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中：

X为N或C，其中：

如果X为N，则R¹和R^1’之一不存在；

Y为N或CR⁷；

Z为CH₂；

m为0或1，其中如果m为1，则环A在Y和Z之间包含不饱和键；

R¹和R^1’各自独立地选自H、C_1-4烷基和任选取代有1个R⁸的芳基；

R²和R²’各自独立地选自H和C_1-4烷基，其中：

R¹或R^1’之一可以与R²或R^2’之一连接以形成芳基或杂芳基环，该芳基或杂芳基环包括它们所连接的原子并任选取代有1个R⁹；和

R¹或R^1’之一和R²或R^2’之一可以不存在，使得环A在X与R²和R^2’相连的碳之间包含不饱和键；

R³选自：H、–OR¹⁰和卤素；

R⁴和R⁵为H或C_1-4烷基，其中R⁴和R⁵可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R⁶选自：烷基环烷基、烷基芳基和烷基杂芳基，其各自可任选取代有1个C_1-4烷基；

R⁷为–C(O)R¹¹；

R⁸选自：卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁹选自：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、–C(O)N(R¹²)₂和杂芳基；

R¹⁰为H或C_1-4烷基；

R¹¹为–N(R¹²)₂或含有两个选自N和O的杂原子的5至6-元杂环；和

R¹²为C_1-4烷基。

在一些实施方案中，X为N或C。在一些实施方案中，X为N。在一些实施方案中，X为C。

在一些实施方案中，Y为N或CR⁷。在一些实施方案中，Y为N。在一些实施方案中，Y为CR⁷。

在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自H、C_1-4烷基和任选取代有1个R⁸的芳基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自H、C_1-3烷基和任选取代有1个R⁸的苯基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基和任选取代有1个R⁸的苯基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自甲基、乙基、丙基和任选取代有1个R⁸的苯基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自H、乙基、丙基和任选取代有1个R⁸的苯基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自H、甲基、丙基和任选取代有1个R⁸的苯基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自H、甲基、乙基和任选取代有1个R⁸的苯基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地选自H、甲基、乙基和丙基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自为H。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地为H或甲基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地为H或乙基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地为H或丙基。在一些实施方案中，R¹和R^1’各自独立地为H或任选取代有1个R⁸的苯基。

在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地选自H和C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地选自H和C_1-3烷基。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地选自H、甲基、乙基和丙基。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地选自甲基、乙基和丙基。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地选自H、乙基和丙基。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地选自H、甲基和丙基。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地选自H、甲基和乙基。在一些实施方案中，R²和R²’各自为H。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地为H或甲基。在一些实施方案中，R²和R²’各自独立地为H或乙基。

在一些实施方案中，R²和R²’各自为H或丙基。

在一些实施方案中，R¹或R^1’之一与R²或R^2’之一连接以形成芳基或杂芳基环，该芳基或杂芳基环包括它们所连接的原子并取代有1个R⁹。在一些实施方案中，R¹或R^1’之一与R²或R^2’之一连接以形成苯环，该苯环包括它们所连接的原子并取代有1个R⁹。

在一些实施方案中，R¹或R^1’之一和R²或R^2’之一可以不存在，使得环A在X与R²和R^2’相连的碳之间包含不饱和键。

在一些实施方案中，R³选自：H、–OR¹⁰和卤素。在一些实施方案中，R³选自：H、–OR¹⁰和F。在一些实施方案中，R³为–OR¹⁰或F。在一些实施方案中，R³为H或F。在一些实施方案中，R³为H或–OR¹⁰。在一些实施方案中，R³为H。在一些实施方案中，R³为–OR¹⁰。在一些实施方案中，R³为F。

在一些实施方案中，R⁴为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁴选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁴选自甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁴选自H、甲基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁴选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁴选自H、甲基、乙基和丁基。在一些实施方案中，R⁴选自H、甲基、乙基和丙基。在一些实施方案中，R⁴为H。在一些实施方案中，R⁴为甲基。

在一些实施方案中，R⁵为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁵选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁵选自甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁵选自H、甲基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁵选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R⁵选自H、甲基、乙基和丁基。在一些实施方案中，R⁵选自H、甲基、乙基和丙基。在一些实施方案中，R⁵为H。在一些实施方案中，R⁵为甲基。

在一些实施方案中，R⁴和R⁵相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵相互连接以形成包括它们所连接的碳的C₅环烷基。在一些实施方案中，R⁴和R⁵都为H。

在一些实施方案中，R⁶选自：烷基环烷基、烷基芳基和烷基杂芳基，其各自可任选取代有1个C_1-4烷基。在一些实施方案中，R⁶选自

在一些实施方案中，R⁶选自

在一些实施方案中，R⁶选自

在一些实施方案中，R⁶选自

在一些实施方案中，R⁶选自

在一些实施方案中，R⁶选自

在一些实施方案中，R⁶为

在一些实施方案中，R⁶为

在一些实施方案中，R⁶为

在一些实施方案中，R⁶为

在一些实施方案中，R⁶为

在一些实施方案中，

具有

的立体化学。

在一些实施方案中，R⁸选自：卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。在一些实施方案中，R⁸选自Cl、甲基和甲氧基。在一些实施方案中，R⁸为甲基或甲氧基。在一些实施方案中，R⁸为Cl或甲氧基。在一些实施方案中，R⁸为Cl或甲基。在一些实施方案中，R⁸为Cl。在一些实施方案中，R⁸为甲基。在一些实施方案中，R⁸为甲氧基。

在一些实施方案中，R⁹选自：H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、–C(O)N(R¹²)₂和杂芳基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(R¹²)₂、噻唑基、噁唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(R¹²)₂、噻唑基、噁唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、甲基、甲氧基、–C(O)N(R¹²)₂、噻唑基、噁唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、Cl、甲氧基、–C(O)N(R¹²)₂、噻唑基、噁唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、Cl、甲基、–C(O)N(R¹²)₂、噻唑基、噁唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、Cl、甲基、甲氧基、噻唑基、噁唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(R¹²)₂、噁唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(R¹²)₂、噻唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R⁹选自：H、Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(R¹²)₂、噻唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R⁹为H。在一些实施方案中，R⁹为Cl。在一些实施方案中，R⁹为甲基。在一些实施方案中，R⁹为甲氧基。在一些实施方案中，R⁹为–C(O)N(R¹²)₂。在一些实施方案中，R⁹为噻唑基。在一些实施方案中，R⁹为噁唑基。在一些实施方案中，R⁹为吡唑基。

在一些实施方案中，R¹⁰为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R¹⁰为H或甲基。在一些实施方案中，R¹⁰为H。在一些实施方案中，R¹⁰为甲基。

在一些实施方案中，R¹¹为–N(R¹²)₂或含有两个选自N和O的杂原子的5至6-元杂环。在一些实施方案中，R¹¹为–N(R¹²)₂或含有两个选自N和O的杂原子的6-元杂环。在一些实施方案中，R¹¹为–N(R¹²)₂或吗啉基。在一些实施方案中，R¹¹为–N(R¹²)₂。在一些实施方案中，R¹¹为吗啉基。

在一些实施方案中，R¹²为C_1-4烷基。在一些实施方案中，R¹²为甲基。

在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。

在一些实施方案中，本公开涉及由式(II)进一步定义的式(I)或式(IA)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中：

R¹³选自H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、–C(O)N(R¹⁹)₂、或5元杂芳基环；

R¹⁴选自H、C_1-4烷基和C(O)N(R¹⁹)₂；

其中R¹³和R¹⁴之一必须是H；

R¹⁵为H或OH；

R¹⁶和R¹⁷各自为C_1-4烷基，其中R¹⁶和R¹⁷可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R¹⁸选自烷基环烷基、烷基苯基和烷基杂芳基，其各自可任选取代有1个C_1-4烷基；和

R¹⁹为C_1-4烷基。

在一些实施方案中，式(II)化合物具有式(II-A)的立体化学：

在一些实施方案中，R¹³选自H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、–C(O)N(R¹⁹)₂或5元杂芳基环。在一些实施方案中，本公开涉及式(II)化合物，其中R¹³选自–Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(CH₃)₂、噻唑基、吡唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R¹³选自甲基、甲氧基、–C(O)N(CH₃)₂、噻唑基、吡唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R¹³选自–Cl、甲氧基、–C(O)N(CH₃)₂、噻唑基、吡唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R¹³选自–Cl、甲基、–C(O)N(CH₃)₂、噻唑基、吡唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R¹³选自–Cl、甲基、甲氧基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R¹³选自–Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(CH₃)₂、吡唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R¹³选自–Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(CH₃)₂、噻唑基和噁唑基。在一些实施方案中，R¹³选自–Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(CH₃)₂、噻唑基和吡唑基。在一些实施方案中，R¹³为–Cl。在一些实施方案中，R¹³为甲基。在一些实施方案中，R¹³为甲氧基。在一些实施方案中，R¹³为–C(O)N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R¹³为噻唑基。在一些实施方案中，R¹³为吡唑基。在一些实施方案中，R¹³为噁唑基。

在一些实施方案中，R¹⁴选自H、C_1-4烷基和C(O)N(R¹⁹)₂。在一些实施方案中，本公开涉及式(II)化合物，其中R¹⁴选自甲基和–C(O)N(CH₃)₂。在一些实施方案中，R¹⁴为H。在一些实施方案中，R¹⁴为甲基。在一些实施方案中，R¹⁴为–C(O)N(CH₃)₂。

R¹⁶和R¹⁷各自为C_1-4烷基。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自乙基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自甲基、丙基和丁基。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自甲基、乙基和丙基。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷各自为甲基。在一些实施方案中，R¹⁶和R¹⁷相互连接以形成包括它们所连接的碳的环戊基。

在一些实施方案中，R¹⁸选自

在一些实施方案中，R¹⁸选自

在一些实施方案中，R¹⁸选自

在一些实施方案中，R¹⁸选自

在一些实施方案中，R¹⁸选自

在一些实施方案中，R¹⁸为

在一些实施方案中，R¹⁸为

在一些实施方案中，R¹⁸为

在一些实施方案中，R¹⁸为

在一些实施方案中，

具有

的立体化学。

在一些实施方案中，式(II)化合物选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开涉及由式(III)进一步定义的式(I)或式(IA)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中：

R²⁰选自H、卤素和C_1-4烷基；

R²¹为H或C_1-4烷氧基；

R²²为H或C_1-4烷基；

其中R²⁰、R²¹和R²³中的两个必须是H；

R²³为氢或C_1-4烷基；

R²⁴和R²⁵各自为C_1-4烷基，其中R²⁴和R²⁵可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；和

R²⁶为取代有1个C_1-4烷基的烷基环烷基。

在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(III-A)给出的立体化学：

在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(III-B)给出的立体化学：

在一些实施方案中，R²⁰选自H、卤素和C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²⁰选自H、Cl和甲基。在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²⁰选自–Cl和甲基。在一些实施方案中，R²⁰为H或甲基。在一些实施方案中，R²⁰为H或Cl。在一些实施方案中，R²⁰为H。在一些实施方案中，R²⁰为甲基。在一些实施方案中，R²⁰为Cl。

在一些实施方案中，R²¹为H或C_1-4烷氧基。在一些实施方案中，R²¹为H或甲氧基。在一些实施方案中，R²¹为H。在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²¹为甲氧基。

在一些实施方案中，R²²为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²²为H或甲基。在一些实施方案中，R²²为H。在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²²为甲基。

在一些实施方案中，R²³为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²³为H或甲基。在一些实施方案中，R²³为H。在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²³为甲基。

在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵各自为C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵各自独立地为乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵各自独立地为甲基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵各自独立地为甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵各自独立地为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，R²⁴和R²⁵各自为甲基。在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²⁴和R²⁵相互连接以形成包括它们所连接的碳的环戊基。

在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²⁶为

在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²⁶为

在一些实施方案中，式(III)化合物选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开涉及由式(IV)进一步定义的式(I)或式(IA)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中：

R²⁷和R²⁸各自为C_1-4烷基，其中R²⁷和R²⁸可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；和

R²⁹为取代有1个C_1-4烷基的烷基环烷基。

在一些实施方案中，式(IV)化合物具有式(IV-A)给出的立体化学：

在一些实施方案中，R²⁷和R²⁸各自为C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²⁷和R²⁸各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁷和R²⁸各自独立地为乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁷和R²⁸各自独立地为甲基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁷和R²⁸各自独立地为甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R²⁷和R²⁸各自独立地为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，本公开涉及式(IV)化合物，其中R²⁷和R²⁸相互连接以形成包括它们所连接的碳的环戊基。

在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R²⁹为

在一些实施方案中，本公开涉及式(IV)化合物其中R²⁹为

在一些实施方案中，式(IV)化合物为：

在一些实施方案中，本公开涉及由式(V)进一步定义的式(I)或式(IA)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中：

R³⁰和R³¹为H或C_1-4烷基，其中R³⁰和R³¹可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R³²选自：–OH、C_1-4烷氧基和卤素；和

R³³为烷基环烷基或烷基杂芳基，其取代有1个C_1-4烷基。

在一些实施方案中，式(V)化合物具有式(V-A)的立体化学：

在一些实施方案中，式(V)化合物具有式(V-B)的立体化学：

在一些实施方案中，R³⁰和R³¹为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R³⁰和R³¹各自为C_1-4烷基。在一些实施方案中，R³⁰和R³¹各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R³⁰和R³¹各自独立地为乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R³⁰和R³¹各自独立地为甲基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R³⁰和R³¹各自独立地为甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R³⁰和R³¹各自独立地为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，本公开涉及式(V)化合物，其中R³⁰和R³¹相互连接以形成包括它们所连接的碳的环戊基。在一些实施方案中，本公开涉及式(V)化合物，其中R³⁰和R³¹各自为H。

在一些实施方案中，R³²选自：–OH、C_1-4烷氧基和卤素。在一些实施方案中，R³²选自：–OH、甲氧基和F。在一些实施方案中，本公开涉及式(V)化合物，其中R³²为甲氧基或–F。在一些实施方案中，R³²为–OH或甲氧基。在一些实施方案中，R³²为–OH或F。在一些实施方案中，R³²为–OH。在一些实施方案中，R³²为甲氧基。在一些实施方案中，R³²为F。

在一些实施方案中，本公开涉及式(III)化合物，其中R³³为

在一些实施方案中，R³³为

在一些实施方案中，R³³为

在一些实施方案中，

具有

的立体化学。

在一些实施方案中，式(V)化合物选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开涉及由式(VI)进一步定义的式(I)或式(IA)化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体：

其中：

R³³和R³⁴各自为C_1-4烷基，其中R³³和R³⁴可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R³⁵为取代有1个C_1-4烷基的烷基环烷基；

R³⁶为–N(R³⁷)₂或含有两个选自N和O的杂原子的5至6-元杂环；和

R³⁷为C_1-4烷基。

在一些实施方案中，R³³和R³⁴各自独立地为H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R³³和R³⁴各自为C_1-4烷基。在一些实施方案中，R³³和R³⁴各自独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R³³和R³⁴各自独立地为乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R³³和R³⁴各自独立地为甲基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R³³和R³⁴各自独立地为甲基、乙基或丁基。在一些实施方案中，R³³和R³⁴各自独立地为甲基、乙基或丙基。在一些实施方案中，本公开涉及式(VI)化合物，其中R³³和R³⁴相互连接以形成包括它们所连接的碳的环戊基。

在一些实施方案中，本公开涉及式(VI)化合物，其中R³⁵为

在一些实施方案中，本公开涉及式(VI)化合物，其中R³⁵为

在一些实施方案中，R³⁶为–N(R³⁷)₂或含有两个选自N和O的杂原子的5至6-元杂环。在一些实施方案中，R³⁶为–N(R³⁷)₂或含有两个选自N和O的杂原子的6-元杂环。在一些实施方案中，R³⁶为–N(R³⁷)₂。在一些实施方案中，R³⁶为含有两个选自N和O的杂原子的6-元杂环。在一些实施方案中，R³⁶为–N(R³⁷)₂或吗啉基。在一些实施方案中，本公开涉及式(VI)化合物，其中R³⁶为吗啉基。

在一些实施方案中，本公开涉及式(VI)化合物，其中R³⁷为甲基。

在一些实施方案中，式(VI)化合物选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

USP19抑制剂化合物的非限制性具体实施方案显示在下表B中。

制备本公开化合物的方法

本公开的化合物可以通过多种方法(包括标准化学)制备。合适的合成路线在下面给出的实施例中描述。

本公开的化合物即式(I)-(VI)化合物或其药学上可接受的盐，可以通过有机合成领域中已知的方法(如部分通过实施例中描述的合成方案所述的方法)制备。在下面描述的方案中，众所周知，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups inOrganic Synthesis",第三版,Wiley,New York 1999)。这些基团在化合物合成的方便阶段使用本领域技术人员显而易见的方法去除。选择过程及其反应条件和实施顺序应与式(I)-(VI)化合物的制备相一致。

本领域技术人员将认识到立体中心存在于式(I)-(VI)化合物中。因此，本公开内容包括可能的立体异构体(除非在合成中另有说明和/或指定)，并且不仅包括外消旋化合物而且还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。除非另有说明，当需要化合物为单一对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体有择合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始物质的拆分可受本领域已知的任何合适方法的影响。参见例如"Stereochemistry of Organic Compounds"by E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-lnterscience,1994)。

式(I)-(VI)的化合物可以具体地通过本领域已知的方法制备，包括以下描述的那些并且包括本领域技术范围内的变化。一些试剂和中间体是本领域已知的。其他试剂和中间体可以通过本领域已知的方法使用容易获得的材料制备。用于描述化合物合成的通式和变型名称不应与权利要求或说明书其他部分中使用的变型混淆。以下方法仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。该方案包括本领域已知的合理变化。

式(II)的异吲哚啉酮可以多种不同的方式制备。方案1说明了式(II-1)的异吲哚啉酮-哌啶醇类似物的制备。在该方法中，在碱(例如碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺)存在下，在高沸点、偶极非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)中，将各种取代的异吲哚啉酮(1)用取代的1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(2)(可通过两个常规步骤由它们相应的酮获得)外加热处理，得到相应的N-烷基异吲哚啉酮(3)。N-烷基异吲哚啉酮(3)上存在的叔丁氧基羰基可以在用强酸(例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二噁烷溶液)处理后除去，以提供N-H哌啶醇(4)。在用于酰胺键形成的标准条件(例如HATU和二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中)下，将N-H哌啶醇4与各种取代的羧酸(5)偶联可以得到式(II-1)化合物。最终产物的非对映异构体和/或对映异构体可以使用高压液相色谱法和/或超临界流体色谱(SFC)法分离，这些方法使用本领域已知的市售手性固定相。

方案1

式(II-2)的异吲哚啉酮可以很容易地由式(II-1)的化合物制备，如方案2所示。使用三甲基氯硅烷和三乙胺使式(II-1)的化合物脱水提供三取代的烯烃(6)的混合物。在氢气氛下使用催化的钯/碳还原环外烯烃混合物(6)得到还原的产物(7)。N-烷基异吲哚啉酮(7)上存在的叔丁氧基羰基可以在用强酸(例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二噁烷溶液)处理后除去，以提供N-H哌啶醇(8)。在用于酰胺键形成的标准条件(例如HATU和二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中)下，将N-H哌啶醇(8)与各种取代的羧酸(5)偶联可以得到式(II-2)化合物。最终产物的非对映异构体和/或对映异构体可以使用高压液相色谱法和/或超临界流体色谱(SFC)法分离，这些方法使用本领域已知的市售手性固定相。

方案2

式(III)的苯基内酰胺可以多种不同的方式制备。方案3说明了一种制备式(III)化合物的方法。在该方法中，在碱(例如碳酸铯或N,N-二异丙基乙胺)存在下，在高沸点、偶极非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)中，将各种取代的苯基内酰胺(9)用取代的1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(2)外加热处理，得到相应的N-烷基异吲哚啉酮(10)。N-烷基异吲哚啉酮(10)上存在的叔丁氧基羰基可以在用强酸(例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或盐酸的二噁烷溶液)处理后除去，以提供N-H哌啶醇(11)。在用于酰胺键形成的标准条件(例如HATU和二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中)下，将N-H哌啶醇(11)与各种取代的羧酸(5)偶联可以得到式(III)化合物。最终产物的非对映异构体和/或对映异构体可以使用高压液相色谱法和/或超临界流体色谱(SFC)法分离，这些方法使用本领域已知的市售手性固定相。式(IV)化合物以及它们各自的非对映异构体可以以类似的方式由不同取代的4-苯基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮制备。

方案3

本公开化合物的药物组合物

本公开还涉及用于医药的包含式(I)-(VI)中任一个的化合物的药物组合物。本文公开的式(I)-(VI)中任一个的化合物的药物组合物可用于调节USP19的方法。本文公开的式(I)-(VI)中任一个的化合物的药物组合物也可用于抑制USP19的方法。

USP19抑制剂化合物可用于开发适用于在损伤或肌萎缩疾病后促进肌肉生长、防止肥胖和糖尿病的有害后果、治疗神经变性疾病(包括帕金森氏病或阿尔茨海默病)和治疗各种癌症(包括尤因肉瘤)的药物组合物。

式(I)-(VI)化合物可形成酸加成盐，其可为药学上可接受的盐。

本公开还包括药物组合物，其包含一种或多种如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以以单位剂型(例如胶囊、片剂等)提供。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以以口服剂型提供。在一些实施方案中，式(I)-(VI)中任一个化合物的口服剂型可以是胶囊。在一些实施方案中，式(I)-(VI)中任一个化合物的口服剂型是片剂。在一些实施方案中，口服剂型包含一种或多种填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗粘剂和/或抗静电剂。在一些实施方案中，口服剂型通过干混制备。在一些实施方案中，口服剂型为片剂，并通过干法制粒制备。

根据本发明的组合物可用于以任何合适的方式给药例如口服或口腔给药。当口服给药时，该式I化合物可制备成与适用于制备口服剂型如片剂的赋形剂在溶液或悬浮液中、在硬胶囊或软胶囊形式包括明胶胶囊形式、囊剂或锭剂中的混合物。可根据本领域技术人员已知的任何方法制备用于口服给药的悬浮液。例如，悬浮液可以是油性悬浮液，其中将式(I)-(VI)中任一个的化合物悬浮在包含例如植物油如橄榄油、芝麻油或椰子油的液体悬浮液中。该液体悬浮液还可包含矿物油。

组合物也可以局部给药例如应用于皮肤，例如以霜剂、糊剂、洗剂、凝胶、软膏、泥敷剂、糊剂、膏药、皮肤贴剂等的形式，或用于眼科应用，例如以滴眼剂、洗剂或凝胶制剂的形式。

组合物也可以肠胃外给药，例如静脉内给药。静脉注射形式包括但不限于推注和滴注。在一些实施方案中，该静脉内剂型在施用于受试者之前是无菌的或能够被灭菌，因为它们通常绕过受试者对污染物的天然防御。静脉内剂型的实例包括但不限于注射用水USP；水性媒介物包括但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水溶性媒介物，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒介物，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

易于流动的形式例如溶液、乳液和悬浮液，也可以用于例如病灶内注射，或可以直肠给药例如作为灌肠剂或栓剂，或鼻内给药例如作为鼻喷雾剂或气雾剂。粗晶粉末可配制用于吸入，例如递送至鼻、鼻窦、喉咙或肺。透皮组合物/装置和阴道栓也可用于递送本发明的化合物。组合物还可包含增强具有式(I)-(VI)中任一个的化合物(或其他活性剂)递送的试剂，例如脂质体、聚合物或共聚物(例如支链聚合物)。

本发明的药物组合物还可包含一种或多种添加剂。本领域公知的添加剂包括例如防粘剂、消泡剂、缓冲剂、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、苹果酸、富马酸、焦亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和生育酚，例如α-生育酚(维生素E))、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、食用香料、着色剂、增味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。此类添加剂的量可由本领域技术人员根据所需的特定性质容易地确定，并可配制为使得具有式I的化合物是稳定的，例如不被抗氧化剂添加剂还原。

添加剂还可包括增稠剂。合适的增稠剂可以是本领域已知和使用的那些，包括例如药学上可接受的聚合物材料和无机增稠剂。用于本发明药物组合物的示例性增稠剂包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物树脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸树脂；纤维素和纤维素衍生物包括：烷基纤维素，例如甲基-、乙基-和丙基-纤维素；羟烷基-纤维素，例如羟丙基-纤维素和羟丙基烷基-纤维素，例如羟丙基-甲基-纤维素；酰化纤维素，例如醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯；及其盐，例如羧甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯基吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮共聚物，例如乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物；聚乙烯树脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其他聚合材料，包括黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐例如海藻酸及其盐，例如海藻酸钠；和无机增稠剂例如凹凸棒石(atapulgite)、膨润土和硅酸盐包括亲水性二氧化硅产品，例如烷基化(例如甲基化)硅胶，特别是胶体二氧化硅产品。

可以包括如上所述的这种增稠剂，例如以提供持续释放效果。然而，当打算口服给药时，可能不需要使用增稠剂。另一方面，例如在预见局部应用的情况下指示使用增稠剂。

公开了如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(I)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括如本文所述的进一步由式(IA)给出的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IA)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括如本文所述的进一步由式(II)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(II)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

公开了如本文所述的进一步由式(III)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(III)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

公开了如本文所述的进一步由式(IV)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(IV)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

公开了如本文所述的进一步由式(V)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(V)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

公开了如本文所述的进一步由式(VI)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或媒介物。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物包括式(VI)化合物的药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的媒介物。

使用本公开化合物的方法

本公开的一方面涉及用于药物的式(I)-(VI)中任一个的化合物。本公开的另一方面涉及调节USP19的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)-(VI)中任一个的化合物。本公开的另一方面涉及抑制一种或多种USP19的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)-(VI)中任一个的化合物。在另一方面，本公开内容涉及调节或抑制USP19的方法，该方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的包含式(I)-(VI)中任一个的化合物的药物组合物。

USP19抑制剂化合物可用于治疗对USP19的抑制有反应的疾病状态。例如，USP19抑制剂化合物可用于在损伤或肌萎缩疾病后促进肌肉生长、防止肥胖和糖尿病的有害后果、治疗神经变性疾病(包括帕金森氏病或阿尔茨海默病)和治疗各种癌症(包括尤因肉瘤)。USP19抑制剂化合物可用于开发适用于在损伤或肌萎缩疾病后促进肌肉生长、防止肥胖和糖尿病的有害后果、治疗神经变性疾病(包括帕金森氏病或阿尔茨海默病)和治疗各种癌症(包括尤因肉瘤)的药物组合物。

尽管式(I)-(VI)中任一种化合物的剂量会根据具体化合物的活性和/或毒性、所治疗的病症和用于给药的药物组合物的物理形式而变化，其可以通过指导方式说明，以每天1至2000mg/kg体重范围内选择的剂量通常是合适的。本领域普通技术人员熟悉确定合适剂量的方法。

本公开的USP19抑制剂化合物可以治疗有效水平给药。

公开了在患者中调节或抑制USP19的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中调节或抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的如本文所述的进一步由式(IA)给出的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(IA)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(IA)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(IA)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(IA)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中调节或抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量如本文所述的进一步由式(II)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(II)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(II)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(II)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(II)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中调节或抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量如本文所述的进一步由式(III)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(III)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(III)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(III)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(III)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中调节或抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量如本文所述的进一步由式(IV)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(IV)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(IV)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(IV)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(IV)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中调节或抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量如本文所述的进一步由式(V)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(V)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(V)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(V)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(V)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中调节或抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量如本文所述的进一步由式(VI)给出的式(I)或式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体或互变异构体。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(VI)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的式(VI)化合物的药学上可接受的盐。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(VI)化合物。

在一些方面中，在患者中抑制USP19的方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(VI)化合物的药学上可接受的盐。

实施例

材料和仪器

使用的所有溶剂都是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应通常在惰性氮气气氛下使用无水溶剂进行。

使用Bruker BBFO ASCENDTM400AVANCE III 400MHz或Bruker BBFOULTRASHIELDTM300记录质子NMR波谱；氘化溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参照信号(对于¹H设置为δ0.00)。

LCMS分析在由SPD-M20A PDA(190-400nm)、Alltech 3300ELSD和LCMS 2020MS检测器构成的具有ESI电喷雾电离(m/z 90-900)的SHIMADZU LCMS上进行。使用的柱是Shim-pack XR-ODS,2.2μm,3.0×50mm。该仪器使用反相条件(乙腈/水，含有0.05％乙酸)。

以下缩写用于以下实施例和本文其他地方：

实施例1

(S)-1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(13)和(R)-1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(14)的合成

步骤1.(S)-10-羟基-10-(((R)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(第一洗脱异构体)和(S)-10-羟基-10-(((S)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(第二洗脱异构体).

向搅拌下的4-苯基吡咯烷-2-酮(1.00g,6.20mmol)和1-氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4^[4].4^[3]]十二烷-10-甲酸叔丁酯(3.32g,12.4mmol)的DMF(30mL)混合物中加入Cs₂CO₃(4.04g,12.4mmol)。在氮气氛下，将生成的混合物在85℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。

将粗产物通过反相柱色谱法(柱–C₁₈硅胶,120g,20-45μm,

流动相–含有0.05％TFA的水溶液和ACN(40分钟内梯度为0％至60％)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到含有10-羟基-10-((2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯所有四种非对映异构体的混合物(500mg,17％)，为灰白色固体。LCMS(ES,m/z)：429[M+H]⁺.

该非对映异构体混合物通过使用以下条件的手性制备型HPLC分离：柱–CHIRALPAKIC,2x25cm,5μm；流动相A–己烷,流动相B–EtOH；流速–20mL/分钟；梯度–在17min内为15％B至15％B；UV 220/254nm；R_t1：9.883分钟；R_t2：11.259分钟；R_t3：13.822分钟；注入体积–1ml；运行次数–10。

将收集的级分浓缩，得到(S)-10-羟基-10-(((R)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(第一洗脱异构体,100mg,灰白色固体,手性HPLCR_t＝9.883分钟,LCMS(ES,m/z)：429[M+H]⁺),(S)-10-羟基-10-(((S)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(第二洗脱异构体,100mg,灰白色固体,手性HPLC R_t＝11.259分钟,LCMS(ES,m/z)：429[M+H]⁺)和10-羟基-10-((2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(第三和第四洗脱异构体,230mg,手性HPLC R_t＝13.822分钟)。

步骤2.(R)-1-(((S)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮盐酸盐

将盐酸的1,4-二噁烷(3.00mL,4M)溶液加入到(S)-10-羟基-10-(((R)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(第一洗脱异构体,100mg,0.23mmol)中。将生成的混合物在25℃下搅拌0.5小时，并减压浓缩，得到(R)-1-(((S)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮,盐酸盐(85mg,100％)，为白色固体。LCMS(ES,m/z)：329[M-HCl+H]⁺.

步骤3.(S)-1-(((S)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮盐酸盐

将盐酸的1,4-二噁烷(3.00mL,4M)溶液加入到(S)-10-羟基-10-(((S)-2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(第二洗脱异构体,100mg,0.23mmol)中。将生成的混合物在25℃下搅拌0.5小时，并减压浓缩，得到(S)-1-(((S)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮,盐酸盐(85mg,100％)，为灰白色固体。LCMS(ES,m/z)：329[M-HCl+H]⁺.

步骤4.(R)-1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(第二洗脱异构体,14)

向搅拌下的(R)-1-(((S)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮,盐酸盐(85mg,0.23mmol)和外消旋的3-环己基-2-甲基丙酸(46mg,0.27mmol)的DMF(1.00mL)混合物中加入HATU(208mg,0.54mmol)和DIEA(226μL,1.37mmol)。将生成的混合物在25℃下搅拌2小时。

将混合物通过反相柱色谱法(柱–C₁₈硅胶,40g,20-35μm,

流动相–含有0.05％NH₄CO₃的水溶液和ACN(在40分钟内梯度为0％至60％ACN)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到(4R)-1-(((10S)-7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(100mg)。

将该非对映异构体混合物通过使用下列条件的手性制备型HPLC分离：柱–CHIRALPAK IF,2x25cm,5μm；流动相A–己烷(10mM NH₃),流动相B–EtOH；流速：20mL/min；梯度–在16min内为15％B至15B％；UV 220/254nm；R_t1：11.247分钟；R_t2：13.452分钟；注入体积-0.3ml；运行次数-7。将收集的级分减压浓缩，并再次冻干，得到白色固体的(R)-1-(((S)-7-((S)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(第一洗脱异构体,19mg(14％产率)，手性HPLC R_t＝11.247分钟)和白色固体的(R)-1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(14)(第二洗脱异构体,21mg(15％产率)，手性HPLC R_t＝13.452分钟)。

化合物14：¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)：7.34-7.24(m,5H),4.62-4.58(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.61-3.55(m,3H),3.33-3.31(m,2H),3.18-3.05(m,1H),2.91-2.85(m,2H),2.73-2.67(m,1H),2.43-2.36(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.65-1.44(m,14H),1.42-1.07(m,6H),0.96-0.94(m,3H),0.84-0.82(m,2H).LCMS(ES,m/z)：481[M+H]⁺.

步骤5.(S)-1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(第二洗脱异构体,13)

向搅拌下的(S)-1-(((S)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮,盐酸盐(80mg,0.22mmol,1.00当量)和外消旋的3-环己基-2-甲基丙酸(41mg,0.24mmol)的DMF(2.00mL)混合物中加入HATU(185mg,0.48mmol,2.00当量)和DIEA(200μL,1.21mmol)。将生成的混合物在25℃下搅拌2小时。

将混合物通过反相柱色谱法(柱–C₁₈硅胶,40g,20-35μm,

流动相–含有0.05％NH₄CO₃的水溶液和ACN(在40分钟内梯度为0％至60％ACN)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到(4S)-1-(((10S)-7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(100mg)。

将该非对映异构体混合物通过使用下列条件的手性制备型HPLC分离：柱–CHIRALPAK IF,2x25cm,5μm；流动相A–己烷(10mM NH₃),流动相B–EtOH；流速–20mL/分钟；梯度–在19分钟内为15％B至15％B；UV 220/254nm；R_t1：13.435分钟；R_t2：17.026分钟；注入体积–0.4mL；运行次数–6。将收集的级分减压浓缩并再次冻干，得到白色固体的(S)-1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(第一洗脱异构体,21mg(17％产率),手性HPLC R_t＝13.435分钟)和白色固体的(S)-1-(((S)-7-((R)-3-环己基-2-甲基丙酰基)-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(13)(第二洗脱异构体,23mg(19％,产率),手性HPLC R_t＝13.435min)。

化合物13：¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)：7.35-7.31(m,4H),7.27-7.24(m,1H),4.59-4.55(m,1H),3.95-3.92(m,1H),3.74-3.72(m,2H),3.64-3.54(m,3H),3.45-3.33(m,1H),3.15-2.85(m,3H),2.65-2.62(m,1H),2.50-2.47(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.64-1.43(m,14H),1.40-1.06(m,6H),0.96-0.94(m,3H),0.87-0.81(m,2H).LCMS(ES,m/z)：481[M+H]⁺.

实施例2

2-((7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-1-氧代异二氢吲哚-4-甲酰胺(30)的合成

步骤1.N,N-二甲基-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-4-甲酰胺

向搅拌下的4-溴-2,3-二氢异吲哚-1-酮(10.0g,47.2mmol)和二甲胺(21.3g,471mmol)的DMF(150mL)混合物中加入Et₃N(47.7g,471mmol)和Pd(dppf)Cl₂(6.90g,9.43mmol)。在CO(g)(60atm)气氛下，将生成的溶液在压力罐中在120℃下搅拌12小时。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。

将粗产物通过反相柱色谱法(柱–C₁₈硅胶,330g,20-35μm,

流动相–含有0.05％TFA的水溶液和ACN(在40分钟内梯度为0％至60％)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到N,N-二甲基-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-4-甲酰胺(3.00g,34％)，为黄色油状物。LCMS(ES,m/z)：205[M+H]⁺.

步骤2.10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]甲基]-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯

向搅拌下的N,N-二甲基-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-4-甲酰胺(500mg,2.44mmol)和1-氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4^[4].4^[3]]十二烷-10-甲酸叔丁酯(982mg,3.67mmol)的DMF(6.00mL)混合物中加入Cs₂CO₃(2.39g,7.34mmol)。在氮气氛下将生成的混合物在85℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。

将粗产物通过反相柱色谱法(柱–C₁₈硅胶,40g,20-45μm,

流动相,含有0.05％TFA的水溶液和ACN(在40分钟内梯度为0％至60％)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]甲基]-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(500mg,43％)，为黄色固体。LCMS(ES,m/z)：472[M+H]⁺.

步骤3.(10Z)-10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]亚甲基]-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯

在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]甲基]-10-羟基-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(500mg,1.06mmol)和MsCl(242mg,2.12mmol)的DCM(25mL)混合物中滴加TEA(441μL,3.18mmol)和DIEA(250μL,2.12mmol)。将生成的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物真空浓缩。

将粗产物通过反相柱色谱法(柱–C₁₈硅胶,40g,20-45μm,

流动相–含有0.05％TFA的水溶液和ACN(在40分钟内为0％至60％ACN)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到(10Z)-10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]亚甲基]-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(140mg,28％)，为白色固体。LCMS(ES,m/z)：454[M+H]⁺.

步骤4.10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]甲基]-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯

在氢气氛下，将(10Z)-10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]亚甲基]-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(130mg,0.28mmol)和Pd/C(30mg,10％)在MeOH(5mL)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将生成的混合物过滤。将滤液减压浓缩，得到10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]甲基]-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(100mg,73％)，为白色固体。LCMS(ES,m/z)：456[M+H]⁺.

步骤5.2-[7-氮杂螺[4.5]癸-10-基甲基]-N,N-二甲基-1-氧代-3H-异吲哚-4-甲酰胺

将10-[[4-(二甲基氨基甲酰基)-1-氧代-3H-异吲哚-2-基]甲基]-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(150mg,0.32mmol)在HCl的1,4-二噁烷溶液(3mL,4M)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物减压浓缩，并将粗产物通过反相柱色谱法(柱–C18硅胶,40g,20-45μm,

流动相–含有0.05％NH₄HCO₃的水溶液和ACN(在40分钟内梯度为0％至60％ACN)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到2-[7-氮杂螺[4.5]癸-10-基甲基]-N,N-二甲基-1-氧代-3H-异吲哚-4-甲酰胺(100mg,81％)，为白色固体。LCMS(ES,m/z)：356[M+H]⁺.

步骤6.2-((7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-1-氧代异二氢吲哚-4-甲酰胺(第三洗脱异构体,30)

向搅拌下的2-[7-氮杂螺[4.5]癸-10-基甲基]-N,N-二甲基-1-氧代-3H-异吲哚-4-甲酰胺(80mg,0.22mmol)和3-环己基-2-甲基丙酸(38mg,0.22mmol)的DMF(2mL)混合物中加入HATU(171mg,0.45mmol)和DIEA(185μL,1.12mmol)。将生成的混合物在25℃下搅拌1小时。

将混合物通过反相柱色谱法(柱–C₁₈硅胶,40g,20-45μm,

流动相–含有0.05％NH₄HCO₃的水溶液和ACN(在40分钟内梯度为0％至60％ACN)；检测器–UV 220&254nm)纯化，得到外消旋的产物(100mg)，为黄色油状物。

该外消旋体通过使用下列条件的手性制备型HPLC进行分离：柱–Chiralpak IA,2x25cm,5μm；流动相A–MTBE(10mM NH₃/MEOH),流动相B–EtOH；流速–18mL/分钟；梯度–在30分钟内为40％B至40％B；UV–220/254nm；R_t1：12.922分钟；R_t2：15.888分钟；R_t3：24.417分钟；注入体积–0.5ml；运行次数–12。将收集的级分减压浓缩并再次冻干，得到2-((7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-1-氧代异二氢吲哚-4-甲酰胺(第一洗脱异构体,7mg(6％产率),灰白色固体,手性HPLC R_t：12.922分钟)，2-((7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-1-氧代异二氢吲哚-4-甲酰胺(第二和第三洗脱异构体,30mg,手性HPLC R_t：15.888分钟)和2-((7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-1-氧代异二氢吲哚-4-甲酰胺(第四洗脱异构体,6.7mg(6％产率),灰白色固体,手性HPLC R_t：24.417分钟)的非对映异构体混合物。

该第二和第三洗脱异构体的非对映异构体混合物通过使用下列条件的手性制备型HPLC进行分离：柱–CHIRALPAK ID,3x25cm,5μm；流动相A–MTBE(10mM NH₃/MEOH),流动相B–EtOH；流速–30mL/分钟；梯度–在25分钟内为50％B至50％B；UV–254/220nm；R_t1：15.9分钟；R_t2：21.3分钟；注入体积–3ml；运行次数–2。将收集的级分减压浓缩并再次冻干，得到2-((7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-1-氧代异二氢吲哚-4-甲酰胺(第二洗脱异构体,9.2mg(8％产率),灰白色固体,手性HPLC R_t：15.9分钟)和2-((7-(3-环己基-2-甲基丙酰基)-7-氮杂螺[4.5]癸-10-基)甲基)-N,N-二甲基-1-氧代异二氢吲哚-4-甲酰胺(30)(第三洗脱异构体,10.8mg(9％产率),灰白色固体,手性HPLC R_t：21.3分钟)。

化合物30：¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)：7.73(d,J＝6.8Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),4.53-4.41(m,2H),4.10-3.75(m,2H),3.70-3.50(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.21-3.11(m,1H),3.02(br s,3H),2.91-2.76(m,5H),1.93-1.85(m,1H),1.70-1.46(m,12H),1.36-1.33(m,3H),1.22-1.04(m,6H),0.97-0.91(m,3H),0.84-0.78(m,2H).LCMS(ES,m/z)：508[M+H]⁺.

实施例3

化合物1-12和15-29的合成

实施例1-12和15-29是按照与之前描述的用于制备实施例13、14和30的操作类似的方式由商业材料制备的。在许多情况下，绝对和相对立体化学是任意指定的，实际上可能与已说明的有所不同。下表A中提供了所有实施例的液相色谱数据、质谱数据，包括保留时间和确认的质量离子。

实施例31-36是按照与之前描述操作和实施例类似的方式由商业材料制备的。

LC-MS分析条件如下：HPLC–Waters Acquity二元溶剂管理器；UV–Waters AcquityPDA；ELSD–Water Acquity ELSD；柱–Waters Acquity UPLC CSH C₁₈,1.7μm,2.1x50mm；柱温–35℃；流动相A–95％水/5％乙腈(含有0.1％甲酸)；流动相B–95％乙腈/5％水(含有0.085％甲酸)；梯度–5-100％B，经2.0分钟,100％保持2.2分钟；流速–0.6mL/min；UV波长–220nm；离子化-电喷雾，正负模式。

表A

实施例4

USP19抑制生化测定方案

USP19酶促测定在最终体积为6μL的缓冲液中进行，该缓冲液含有20mM Tris-HClpH 8.0,(Corning 46-031-CM)和1mM GSH(Sigma,G4251)、0.03％BGG(Sigma,G7516)和0.01％Triton X-100(Sigma,93443)。将测试化合物在DMSO(Sigma,G7516)中连续稀释以获得10-点、3-倍系列。将纳升量预分配到1536测定板(Corning，9110BC)中，以达到26.6μM至1.35nM的浓度响应范围。将3μL的2x酶加入到测定板，与化合物预孵育30分钟，然后加入3μL的2x底物以启动该反应(0.3nM人类USP19(Boston Biochem,E-576)和25nM Ub-Rh110MP(UbiQ,UbiQ-126)终浓度)。酶和底物浓度以及孵育时间针对最大信噪比进行了优化，同时在低于K_m的固定底物浓度下保持线性初始速度条件。

在配备485nm激发滤光片和535nm发射滤光片的EnVision Plate Reader(PerkinElmer)上测量荧光信号。在10分钟内以2.5分钟的间隔进行测量，曲线显示为线性进展。

速率通过如下计算：速率＝((最终FLU-初始FLU)/600秒)，其中最终FLU＝10分钟时的荧光，初始FLU＝0分钟时的荧光和600＝以秒为单位的反应持续时间。

数据报告为基于以下等式的与对照孔相比的抑制百分比：％inh＝100*((速率-AveLow)/(AveHigh-AveLow))，其中速率＝测定过程中产生的荧光的测量速率，AveLow＝无酶对照的平均速率(n＝32)，并且AveHigh＝DMSO对照的平均速率(n＝32)。

IC₅₀值通过使用XE Designer方程模型205对包含在Activity Base软件包(IDBS)中的标准4参数逻辑拟合算法进行曲线拟合来确定。使用Levenberg Marquardt算法拟合数据。表B中报告了特定具体化合物的IC₅₀值。

表B

本公开使得相关领域的技术人员能够根据多个和变化的实施方案来做出和使用在此提供的发明。本领域技术人员容易想到的本公开的各种变更、修改和改进，包括某些变更、修改、替换和改进也是本公开的一部分。因此，前述描述是通过实施例来说明本文提供的发现。此外，上述描述和实施例是本发明的示例而非限制。因此，本发明的范围在所附权利要求中阐述。

Claims (32)

1.式(I)化合物、及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐：

其中：

X为N或C；

其中如果X为N，则R¹和R^1’之一不存在；

Y为N或CR⁷；

Z为CH₂；

R¹和R^1’各自独立地选自H、C_1-4烷基和任选取代有1个R⁸的芳基；

R²和R²’各自独立地选自H和C_1-4烷基；

其中R¹或R^1’之一可以与R²或R^2’之一连接以形成芳基或杂芳基环，该芳基或杂芳基环包括它们所连接的原子并取代有1个R⁹；

R¹或R^1’之一和R²或R^2’之一可以不存在，使得环A在X与R²和R^2’相连的碳之间包含不饱和键；

R³选自：H、–OR¹⁰和卤素；

R⁴为H或C_1-4烷基；

R⁵为H或C_1-4烷基；

其中R⁴和R⁵可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R⁶选自：烷基环烷基、烷基芳基和烷基杂芳基，其每个可任选取代有1个C_1-4烷基；

R⁷为–C(O)R¹¹；

R⁸选自：卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R⁹选自：H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、–C(O)N(R¹²)₂和杂芳基；

R¹⁰为H或C_1-4烷基；

R¹¹为–N(R¹²)₂或含有两个选自N和O的杂原子的5至6-元杂环；

R¹²为C_1-4烷基；和

m为0或1，其中如果m为1：

则环A在Y和Z之间包含不饱和键；

X为N；和

如果X和Y都为N，则R⁹为H。

2.根据权利要求1的化合物，其中R⁶选自：

3.根据权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵各自独立地选自C_1-4烷基。

4.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，所述化合物进一步由式(II)化合物给出：

其中：

R¹³选自H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、–C(O)N(R¹⁹)₂、或5元杂芳基环；

R¹⁴选自H、C_1-4烷基和-C(O)N(R¹⁹)₂；

其中R¹³和R¹⁴之一必须是H；

R¹⁵为H或OH；

R¹⁶为C_1-4烷基；

R¹⁷为C_1-4烷基；

其中R¹⁶和R¹⁷可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R¹⁸选自烷基环烷基、烷基苯基和烷基杂芳基，其各自可任选取代有1个C_1-4烷基；和

R¹⁹为C_1-4烷基。

5.根据权利要求4的化合物，其中该化合物具有式(II-A)的立体化学：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

6.根据权利要求4或权利要求5的化合物，其中R¹³选自–Cl、甲基、甲氧基、–C(O)N(CH₃)₂、噻唑基、吡唑基和噁唑基。

7.根据权利要求4-6中任一项的化合物，其中R¹⁴选自甲基和–C(O)N(CH₃)₂。

8.根据权利要求4-7中任一项的化合物，其中R¹⁸选自：

9.根据权利要求4-8中任一项的化合物，其选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，所述化合物进一步由式(III)化合物给出：

其中：

R²⁰选自H、卤素和C_1-4烷基；

R²¹为H或C_1-4烷氧基；

R²²为H或C_1-4烷基；

其中R²⁰、R²¹和R²³中的两个必须是H；

R²³为氢或C_1-4烷基；

R²⁴为C_1-4烷基；

R²⁵为C_1-4烷基；

其中R²⁴和R²⁵可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；和

R²⁶为取代有1个C_1-4烷基的烷基环烷基。

11.根据权利要求10的化合物，其中该化合物具有式(III-A)的立体化学：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

12.根据权利要求10的化合物，其中该化合物具有式(III-B)的立体化学：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

13.根据权利要求10-12中任一项的化合物，其中R²⁰选自–Cl和甲基。

14.根据权利要求10-13中任一项的化合物，其中R²¹为甲氧基。

15.根据权利要求10-14中任一项的化合物，其中R²²为甲基。

16.根据权利要求10-15中任一项的化合物，其中R²⁶为

17.根据权利要求10-16中任一项的化合物，其选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

18.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，其进一步由式(IV)化合物给出：

其中：

R²⁷为C_1-4烷基；

R²⁸为C_1-4烷基；

其中R²⁷和R²⁸可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；和

R²⁹为取代有1个C_1-4烷基的烷基环烷基。

19.根据权利要求18的化合物，其中该化合物具有式(IV-A)的立体化学：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

20.根据权利要求18的化合物，其中该化合物为：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

21.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，所述化合物进一步由式(V)化合物给出：

其中：

R³⁰为H或C_1-4烷基；

R³¹为H或C_1-4烷基；

其中R³⁰和R³¹可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R³²选自：–OH、–OCH₃和–F；和

R³³为烷基环烷基或烷基杂芳基，其取代有1个C_1-4烷基。

22.根据权利要求21的化合物，其中该化合物具有式(V-A)的立体化学：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

23.根据权利要求21的化合物，其中该化合物具有式(V-B)的立体化学：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

24.根据权利要求21-23中任一项的化合物，其中R³³为

或

25.根据权利要求21-24中任一项的化合物，其选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

26.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，所述化合物进一步由式(VI)化合物给出：

其中：

R³³为C_1-4烷基；

R³⁴为C_1-4烷基；

其中R³³和R³⁴可以相互连接以形成包括它们所连接的碳的环烷基；

R³⁵为取代有1个C_1-4烷基的烷基环烷基；和

R³⁶为–N(CH₃)(CH₃)或吗啉基。

27.根据权利要求26的化合物，其中R³⁵为

28.根据权利要求26或权利要求27的化合物，其选自：

及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。

29.药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项的化合物、以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料或媒介物。

30.抑制患者中USP19的方法，该方法包括：向有此需要的患者给药有效量的权利要求1-28中任一项的化合物或权利要求29的药物组合物。

31.在患者中治疗、预防、抑制或消除与USP19活性相关的疾病或障碍的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1-28中任一项的化合物或权利要求29的药物组合物。

32.根据权利要求31的方法，其中该障碍选自帕金森氏病、尤因肉瘤、肌萎缩和糖尿病。