CN115677772B - 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有结构式Ⅰ的化合物,本发明化合物具有良好的EGFR突变型(L858R/T790M/C797S、del19/T790M/C797S、del19/C797S、L858R/C797S)酶抑制活性,对野生型EGFR抑制作用较弱,有着较好的选择性。有显著的EGFR突变细胞的增殖抑制活性,在治疗与细胞增殖相关的疾病中具有潜在应用价值。本发明化合物具有良好的溶解性和渗透性,体内代谢稳定性好,体内暴露量高且生物利用度高,是潜在的成药化合物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体是涉及一种用于EGFR激酶抑制剂的化合物及其应用。
背景技术
非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最恶性的癌症类型之一,严重威胁着人类的健康与生命。表皮生长因子受体(EGFR)是HER家族的一员,是调节细胞增殖、分化和凋亡的细胞信号通路中必不可少的跨膜糖蛋白,在包括非小细胞肺癌在内的多种类型的实体瘤中均观察到EGFR的过表达,各种EGFR小分子抑制剂已被开发为治疗非小细胞肺癌的药物。
第一代可逆EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼对EGFR敏感突变的NSCLC患者具有显著的治疗效果。L858R点突变和19外显子缺失是最常见的敏感突变,可用第一代抑制剂治疗。但经过12个月的临床治疗后,50%~60%的耐药患者出现了T790M突变。T790M的存在增加了受体对ATP的亲和力,从而降低了EGFR抑制剂与ATP竞争性结合受体的能力。然后,开发了第二代和第三代EGFR不可逆抑制剂,主要通过与Cys797共价结合来增强细胞对T790M突变体的效力。然而,由于第二代EGFR抑制剂的苯胺部分与Met790侧链的相互作用可能不那么有效,因而对T790M突变的抑制活性较对激活EGFR突变的活性更低。第三代EGFR抑制剂选择性且不可逆地靶向EGFR T790M和其他激活的EGFR突变,AZD9291(Osimertinib)是唯一获得FDA批准的第三代抑制剂,对EGFR T790M突变体具有良好的效力和较小的毒性。然而,一项临床研究表明,使用AZD9291治疗的患者中有20-30%发生了三级点突变C797S,可防止不可逆抑制剂与Cys797共价结合,共价相互作用的丧失导致抑制效能显着降低,进而导致耐药性的发展。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的突变:L858R/T790M/C797S、del19/T790M/C797S、L858R/C797S、del19/C797S以及一些罕见突变的应对尚无成熟的治疗手段,临床需求迫在眉睫。
研究表明,同时抑制EGFR和Aurora B可最大限度地利用BIM和PUMB介导的凋亡来根除癌细胞(Cancer cell,2021,39(9):1245-1261)。靶向Aurora B激酶能够预防和克服肺癌对EGFR抑制剂的耐药。因此,与Aurora B抑制剂联合用药或开发同时具有Aurora B和EGFR抑制活性的双靶点药物或可成为克服EGFR抑制剂耐药的重要手段。
发明内容
本发明涉及药学活性化合物及其药学上可接受的盐,其可用于治疗通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的细胞增殖性疾病,例如癌症。
一种化合物,具有式I所示的结构:
或者为式I所示的结构的异构体或其药学上可接受的盐;
其中:
R1、R2、R3各自独立地选自H、Cl、C1~3烷基(优选为CH3、乙基)、CF3;
R4选自H、卤素、C1~3烷基(优选为CH3、CH2CH3);
R5选自其中m、n各自独立地选自1、2,Z选自0或1,X选自N、O、CH;
R6选自H、C1~3烷基(优选为CH3)、C1~3烷基取代的氨基(优选为);
R7选自C1-6烷基、C1-6环烷基、胺基、C1-6烷氧基,所述胺基可任选地被1或2个C1-6烷基、C1-6环烷基所取代,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基可任选地被1或多个C1-6环烷基、卤素、氧(即=O)、羟基、氰基所取代;
当X是O时z选自0;
R1、R2、R3不同时为H,且当其中有一个选自CH3时,另外两个中最多有一个选自H;
当R2、R3均为CH3时,R5不选自当R4是Cl时,R5不选自/>
在本发明的一些方案中,所述化合物具有结构式Ⅱ、其异构体或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自Cl、CH3、CF3;
R2选自H、Cl、CH3、CF3;
R4选自H、卤素、CH3、CH2CH3;
R5选自其中m、n各自独立地选自1、2,Z选自0或1,X选自N、O、CH;
R6选自H、CH3、
R7选自C1-6烷基、C1-6环烷基、胺基、C1-6烷氧基,所述胺基可任选地被1或2个C1-6烷基、C1-6环烷基所取代,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基可任选地被1或多个C1-6环烷基、卤素、氧(即=O)、羟基、氰基所取代;当X是O时z选自0;
当R2是H时,R1不选自CH3;
当R4是Cl时,R5不选自
在本发明的一些方案中,所述化合物其具有结构式Ⅲ、其异构体或其药学上可接受的盐,
R2、R3各自独立地选自Cl、CH3;
R4选自H、卤素、CH3、CH2CH3;
R5选自其中m、n各自独立地选自1、2;
R7选自C1-6烷基、C1-6环烷基、胺基、C1-6烷氧基,所述胺基可任选地被1或2个C1-6烷基、C1-6环烷基所取代,所述C1-6烷基、C1-6烷氧基可任选地被1或多个C1-6环烷基、卤素、氧(即=O)、羟基、氰基所取代。
作为优选,R3为H;
R1选自Cl、CH3、CF3;
R2选自H、Cl、CH3、CF3;
R4选自H、卤素、CH3、CH2CH3;
或
R1为H;
R2、R3各自独立地选自Cl、CH3;
R4选自H、卤素、CH3、CH2CH3。
作为优选,所述R5选自:
在本发明的一些方案中,所述化合物,R5选自:
在本发明的一些方案中,所述R1、R2各自独立地选自Cl、CH3。
在本发明的一些方案中,所述R1、R2均为CH3或者均为Cl。
在本发明的一些方案中,所述R1、R2均为CH3。
在本发明的一些方案中,所述R2、R3均为CH3。
在本发明的一些方案中,所述R2为H时R3为Cl。
作为优选,R3为H时,R1、R2各自独立地选自Cl、CH3。
作为优选,R3为H时,R1、R2均为CH3或者均为Cl。
作为优选,R1为H时,R2、R3均为CH3。
作为优选,R1为H时,R2为H时R3为Cl。
作为优选,所述化合物选自:
在本发明的一些方案中,提供一种化合物,具有式IV所示的结构:
或者为式I所示的结构的异构体或其药学上可接受的盐;
R4选自C1-3烷基;
R5选自其中m、n各自独立地选自1、2;
R7选自C1-3烷基、其中p选自1、2;
R8选自H、氰基。
在本发明的一些方案中,以上所述的化合物,其特征在于,R5选自:
在本发明的一些方案中,以上任一项所述的化合物,其特征在于,所述化合物选自:
本发明提供一种化合物,其特征在于,所述化合物选自:
在本发明的一些方案中,提供一种药物组合物,包含以上任一项所述的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的一些方案中,以上任一项所述的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或前药的用途,在制备抑制突变型EGFR的抑制剂或药物中的用途。
在本发明的一些方案中,以上任一项所述的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的用途,所述药物用于治疗由EGFR突变引起的癌症,包括但不限于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、脑癌、和头颈癌,其中肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的盐”为所述化合物的无机酸盐或有机酸盐,所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢根盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐;所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐等。
术语“异构体”是指本发明的化合物可存在的几何异构体以及立体异构体,例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物,所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心,并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的,并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,可以包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被0-2个R所取代,则所述基团可以任选地至多被两个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定,术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3),可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me),乙基(Et),丙基(如,n-丙基和异丙基),丁基(如,n-丁基,异丁基,s-丁基,t-丁基),戊基(如,n—戊基,异戊基,新戊基)等。
除非另有规定,环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基,任何碳原子都是饱和的,可以是单取代或多取代的,可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定,术语“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。
除非另有规定,术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连,其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另有规定,C1-5烷氧基包括C1、C2、C3、C4和C5的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
除非另有规定,术语“胺基”是指是-NH2、-NH(烷基)或者-N(烷基)(烷基)。
本发明化合物具有良好的EGFR突变型(L858R/T790M/C797S、del19/T790M/C797S、del19/C797S、L858R/C797S)酶抑制活性,对野生型EGFR抑制作用较弱,有着较好的选择性。有显著的EGFR突变细胞的增殖抑制活性,在治疗与细胞增殖相关的疾病中具有潜在应用价值。本发明化合物具有良好的溶解性和渗透性,体内代谢稳定性好,体内暴露量高且生物利用度高,是潜在的成药化合物。
附图说明
图1为大鼠口服血浆暴露量检测结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述,但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
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制备实施例1.(6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物6)
步骤1. 2-碘-3,4-二甲基-1-硝基苯(1-2)
将2,3-二甲基-6-硝基苯胺(2g,12mmol)溶于HCl(10mL),0℃条件下,缓慢加入NaNO2(1g,14.5mmol)的水(5mL)溶液,搅拌1h,加入KI(3g,18mmol)的水(10ml)溶液,自然回温搅拌1h。反应结束,向反应液中加入水(20ml),用EA(乙酸乙酯,3×20ml)萃取,有机相用硫代硫酸钠(3×20ml)、饱和食盐水(3×20ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析纯化(PE:EA=6:1),得产物黄色固体(1-2)。
步骤2.(2,3-二甲基-6-硝基苯基)二甲基氧化膦(1-3)
将中间体1-2(3.0g,10.8mmol)溶于二氧六环(20mL),依次加入二甲基氧化膦(1.27g,16.2mmol)、K3PO4(4.60g,21.6mmol)、Pd(OAC)2(242mg,1.1mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽,1.25g,2.2mmol),氮气置换三次,回流搅拌12h,反应完毕,向反应液中加入水(50ml),用二氯甲烷(3×50ml)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,以硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(15:1)为洗脱剂,得到棕色固体(1-3);ESI-MS:m/z=228[M+H]+。
步骤3.(2,3-二甲基-6-氨基苯基)二甲基氧化膦(1-4)
将中间体1-3(2.0g)溶于甲醇(30ml),加入10%钯碳(55%水)(500mg)通入H2,置换三次,40℃下搅拌2h,反应完毕,抽滤,收集有机相,旋蒸除去溶剂,得产物(1-4);ESI-MS:m/z=198[M+H]+。
步骤4.(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基膦氧化物(1-5)
将中间体1-4(1g,5mmol)溶于DMF(20ml),依次加入2,4,5-三氯嘧啶(1.4g,7.7mmol),K2CO3(1.4g,10mmol),加热升温至100℃,搅拌12h。反应完毕,向反应液中加入水(50ml),用二氯甲烷(3×50ml)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,用硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(15:1)为洗脱剂,得到黄色固体(1-5);ESI-MS:m/z=344[M+H]+。
步骤5. 1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(1-7)
将三乙基硅烷(2g,18mmol)溶于DCM中,冰浴下缓慢加入三氟化硼乙醚溶液至瓶口出现白烟,将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1-6)(1g,6mmol)溶于DCM(二氯甲烷)中,恒压滴入上述反应液中,滴毕移至室温反应20min,TLC检测反应进程。反应完毕移至冰浴,加入饱和食盐水淬灭,用DCM萃取,除去溶剂,得白色固体(1-7)。
步骤6. 1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(1-8)
将中间体1-7(1g,6.5mmol)溶于DCM中,冰浴下缓慢加入浓硝酸(5ml),滴加完毕后移至室温反应2h,LCMS监测反应进程,反应结束后,加入饱和NaHCO3中和,用DCM萃取,无水硫酸钠干燥,采用硅胶柱层析纯化,以PE:EA=6:1为洗脱剂,得到黄色固体(1-8)。ESI-MS:m/z=200[M+H]+。
步骤7. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮(1-9)
将中间体1-8(400mg,2mmol)溶于DMSO(10ml)中,依次加入7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮(350mg,2.5mmol)、K2CO3(830mg,6mmol),加热至120℃反应12h,LC-MS监测反应进程,反应结束,加入冰浴下缓慢加入浓硝酸(5ml),滴加完毕后移至室温反应2h,LC-MS监测反应进程,反应结束后,加入水(30ml),乙酸乙酯(3×30ml)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,采用硅胶柱层析分离纯化,以PE:EA=1:1为洗脱剂,得到黄色固体(1-9)。ESI-MS:m/z=319[M+H]+。
步骤8. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-胺(1-10)
将中间体1-9(320mg,1mmol)溶于DCM(10ml)中,依次加入二甲胺(2N in THF,2ml)(350mg,2.5mmol)、冰醋酸(200μl),加热至40℃反应1h,后移至室温,加入三乙酰氧基硼氢化钠(616mg,3mmol),搅拌反应1h。LC-MS监测反应进程,反应完毕,加入饱和NaHCO3中和,DCM萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,采用硅胶柱层析分离纯化,以DCM:MeOH=30:1为洗脱剂,得到淡黄色固体(1-10)。ESI-MS:m/z=348[M+H]+。
步骤9. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-氨基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-胺(1-11)
将中间体1-10(350mg,1mmol)溶于甲醇(10ml),加入10%钯碳(55%水)(35mg)通入H2,置换三次,40℃下搅拌2h,反应完毕,抽滤,收集有机相,旋蒸除去溶剂,得产物(1-11);ESI-MS:m/z=318[M+H]+。
步骤10.(6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物6)
将中间体1-5(380mg,1.1mmol)、1-11(320mg,1mmol)、醋酸钯(23mg,0.1mmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63mg,0.1mmol),碳酸铯(1mg,3mmol)的混合物中加入二氧六环(20mL),氮气置换三次,回流搅拌过夜。减压回收溶剂得残余物。用硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(25:1)为洗脱剂,得到粗品,使用硅胶制备板纯化,以DCM:MeOH(30:1)为展开剂,得白色固体;ESI-MS:m/z=625[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.04(s,1H),7.96(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.74(s,1H),3.76(s,3H),2.74(t,J=5.0Hz,2H),2.68(dd,J=7.0,3.4Hz,2H),2.46(t,J=7.4Hz,5H),2.39(s,6H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,2H),1.89(s,6H),1.68(q,J=5.1Hz,4H),0.99(t,J=7.4Hz,3H).
制备实施例2.(6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二甲基苯基)二甲基膦氧化物(化合物1)
步骤1. 7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮(2-2)
合成步骤参考实施例1步骤7,用4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯代替中间体1-8制备化合物2-2;ESI-MS:m/z=291[M+1]+。
步骤2. 7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-胺(2-3)
合成步骤参考实施例1步骤8,用化合物2-2代替化合物1-9制备化合物2-3ESI-MS:m/z=320[M+1]+。
步骤3. 7-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-胺(2-4)
合成步骤参考实施例1步骤9,用化合物2-3代替化合物1-10制备化合物(2-4);ESI-MS:m/z=290[M+1]+。
步骤4.(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(2-5)
合成步骤参考实施例1步骤1-4,用4,5-二甲基-2-硝基苯胺代替2,3-二甲基-6-硝基苯胺制备化合物2-5;ESI-MS:m/z=344[M+1]+。
步骤5.(6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3,4-二甲基苯基)二甲基膦氧化物(化合物1)
合成步骤参考实施例1步骤10,用2-4代替1-11,用2-5代替1-5制备化合物化合物1;ESI-MS:m/z=597[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.65(s,1H),8.34(d,J=4.5Hz,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.42(s,1H),7.00(d,J=14.1Hz,1H),6.57(s,1H),6.44(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.40(p,J=8.2Hz,1H),3.08–2.96(m,4H),2.69(s,6H),2.63–2.53(m,2H),2.27(d,J=7.6Hz,8H),2.00–1.96(m,2H),1.80(d,J=13.1Hz,8H)。
制备实施例3.(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基膦氧化物(化合物5)
步骤1. 1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(3-2)
合成步骤参考实施例1步骤6,用2-氟-4-甲氧基-1-甲苯代替化合物1-7制备化合物3-2;ESI-MS:m/z=186[M+1]+。
步骤2. 2-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3-3)
合成步骤参考实施例1步骤7,用2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯代替7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮制备化合物3-3;ESI-MS:m/z=392[M+1]+。
步骤3. 2-(5-甲氧基-2-甲基-4-氨基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3-4)
合成步骤参考实施例1步骤9,用化合物3-3代替化合物1-10制备化合物3-4。ESI-MS:m/z=362[M+1]+。
步骤4. 2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-4,5-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3-5)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物3-4代替化合物1-11,用化合物2-5代替化合物1-5制备化合物3-5;ESI-MS:m/z=669[M+1]+。
步骤5.(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(3-6)
将中间体3-5(200mg)溶于二氯甲烷(4ml),冰浴下滴加三氟乙酸(2ml),搅拌1h,LC-MS监测反应,反应完毕,除去溶剂,得白色固体;ESI-MS:m/z=569[M+1]+。
步骤6.(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物5)
合成步骤参考实施例1步骤8,用化合物3-6代替化合物1-9,多聚甲醛代替二甲胺制备化合物5;ESI-MS:m/z=583[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.48(s,1H),8.32(d,J=4.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(s,1H),7.13(s,1H),7.00(d,J=14.1Hz,1H),6.07(s,1H),3.84(s,3H),3.67(d,J=3.5Hz,4H),2.90(s,4H),2.63(s,3H),2.23(d,J=16.5Hz,10H),2.02(s,3H),1.80(d,J=13.1Hz,6H)。
制备实施例4(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物7)
步骤1.(4,5-二氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(4-1)
合成步骤参考实施例1步骤1至步骤4,用4,5-二氯-2-硝基苯胺代替2,3-二甲基-6-硝基苯胺制备化合物4-1;ESI-MS:m/z=384[M+1]+。
步骤2.(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物7)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物4-1代替化合物1-5制备化合物7;ESI-MS:m/z=665[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.82(s,1H),8.83(d,J=4.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.29(s,1H),7.24(s,1H),6.63(s,1H),3.85(s,3H),3.03(t,J=8.1Hz,1H),2.75(dt,J=18.2,5.3Hz,4H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),2.43(s,6H),2.22–2.09(m,4H),1.84(d,J=13.2Hz,6H),1.83–1.71(m,4H),1.04(t,J=7.5Hz,3H).
制备实施例5(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)二甲基氧化膦(化合物8)
步骤1.(5-氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(5-1)
合成步骤参考实施例1步骤1至步骤4,用4-三氟甲基-2-硝基苯胺代替2,3-二甲基-6-硝基苯胺制备化合物5-1;ESI-MS:m/z=384[M+1]+。
步骤2.(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)二甲基氧化膦(化合物8)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物5-1代替化合物1-5制备化合物8;ESI-MS:m/z=665[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.96(s,1H),9.00(s,1H),8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.42–7.26(m,3H),6.61(s,1H),3.85(s,3H),3.23(t,J=8.3Hz,1H),2.74(dt,J=14.6,5.5Hz,4H),2.56(d,J=13.5Hz,8H),2.42–2.17(m,4H),1.87(d,J=13.2Hz,6H),1.85–1.70(m,4H),1.06(t,J=7.5Hz,3H).
制备实施例6(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物BD-2)
步骤1. 1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-1)
合成步骤参考实施例1步骤7,用化合物3-2代替化合物1-8,用1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪代替7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮制备化合物6-1。ESI-MS:m/z=349[M+1]+。
步骤2. 1-(1-(5-甲氧基-2-甲基-4-氨基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(6-2)
合成步骤参考实施例1步骤9,用化合物6-1代替化合物1-10制备化合物6-2。ESI-MS:m/z=319[M+1]+。
步骤3.(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物BD-2)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物6-2代替化合物1-11制备化合物BD-2。ESI-MS:m/z=626[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.06(s,1H),7.97(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.47(s,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),6.73(s,1H),3.75(s,3H),3.08(d,J=11.5Hz,2H),2.73–2.51(m,6H),2.43–2.21(m,5H),2.17(s,3H),2.16(s,3H),2.05(s,3H),2.01(s,3H),1.86(d,J=12.6Hz,2H),1.73(d,J=13.5Hz,6H),1.60–1.48(m,2H).
制备实施例7.(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物12)
步骤1.(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物12)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物6-2代替化合物1-11,2-5代替1-5制备化合物12。ESI-MS:m/z=626[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.23(d,J=4.3Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.36(s,1H),7.30(d,J=14.1Hz,1H),6.69(s,1H),3.74(s,3H),3.07(d,J=11.5Hz,2H),2.72–2.52(m,6H),2.42–2.22(m,5H),2.18(s,3H),2.17(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.85(d,J=12.6Hz,2H),1.72(d,J=13.5Hz,6H),1.61–1.50(m,2H)。
制备实施例8(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物11)
步骤1. 1-(1-(5-甲氧基-2-乙基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(8-1)
合成步骤参考实施例1步骤7,用1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪代替7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮制备化合物8-1。ESI-MS:m/z=363[M+1]+。
步骤2. 1-(1-(5-甲氧基-2-乙基-4-氨基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(8-2)
合成步骤参考实施例1步骤9,用化合物8-1代替化合物1-10制备化合物6-3。ESI-MS:m/z=333[M+1]+。
步骤3.(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物11)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物8-2代替化合物1-11制备化合物11。ESI-MS:m/z=640[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.39(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.31(s,1H),7.01(d,J=14.1Hz,1H),6.61(s,1H),3.83(s,3H),3.48(s,2H),3.09(d,J=12.8Hz,9H),2.67(dd,J=27.0,13.2Hz,6H),2.47(s,2H),2.22(d,J=30.6Hz,6H),2.05(s,2H),1.79(d,J=13.2Hz,6H),0.96(s,3H).
制备实施例9.(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物17)
步骤1.(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物17)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物2-5代替化合物1-5制备化合物化合物17;ESI-MS:m/z=625[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.38(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),8.00(s,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J=13.9Hz,1H),6.62(s,1H),3.84(s,3H),2.81(s,1H),2.72(d,J=23.3Hz,4H),2.53–2.46(m,2H),2.28(s,6H),2.11(s,2H),1.87(dd,J=11.6,8.4Hz,2H),1.79(d,J=13.1Hz,6H),1.73(s,4H),1.26(d,J=12.7Hz,6H),0.97(s,3H).
制备实施例10.(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,6-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物18)
步骤1.(4,5-二氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(10-1)
合成步骤参考实施例1步骤1至步骤4,用2,4-二氯-6-硝基苯胺代替2,3-二甲基-6-硝基苯胺制备化合物10-1;ESI-MS:m/z=344[M+1]+。
步骤2.(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,6-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物18)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物10-1代替化合物1-5制备化合物18;ESI-MS:m/z=625[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.83(s,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.52(s,1H),6.74(s,1H),6.58(s,1H),3.82(s,3H),3.41(s,1H),2.74(d,J=10.8Hz,2H),2.69(s,6H),2.55(d,J=3.5Hz,2H),2.45(d,J=11.4Hz,2H),2.40(s,3H),2.25(d,J=3.5Hz,2H),2.15(s,3H),2.05(s,2H),1.91(d,J=11.9Hz,8H),1.73(s,2H),0.95(s,3H).制备实施例11(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物20)
步骤1. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(11-1)
合成步骤参考实施例1步骤7,用2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮制备化合物11-1;ESI-MS:m/z=406[M+1]+。
步骤2. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(11-2)
合成步骤参考实施例3步骤5,用中间体11-1代替中间体3-5制备化合物11-2;ESI-MS:m/z=306[M+1]+。
步骤3. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(11-3)
合成步骤参考实施例1步骤8,用多聚甲醛代替二甲胺制备化合物11-3;ESI-MS:m/z=320[M+1]+。
步骤4. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-氨基苯基)-2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(11-4)
合成步骤参考实施例1步骤9,用中间体11-3代替中间体1-10制备化合物11-4;ESI-MS:m/z=290[M+1]+。
步骤5.(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物20)
合成步骤参考实施例1步骤10,用化合物11-4代替化合物1-11,用化合物2-5代替化合物1-5制备化合物化合物20;ESI-MS:m/z=597[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.44(s,1H),8.24(s,1H),8.03(d,J=19.3Hz,2H),7.36(s,1H),7.01(d,J=13.9Hz,1H),6.55(s,1H),3.83(s,3H),2.91(s,3H),2.75(s,4H),2.47(d,J=10.6Hz,2H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),1.95(dd,J=30.0,17.5Hz,8H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),0.98–0.93(m,3H).
制备实施例12(6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物22)
步骤1. 7-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮(12-2)
合成步骤参考实施例1步骤7,用4,5-二氟-2-甲氧基-1-硝基苯代替中间体1-8制备化合物12-2;ESI-MS:m/z=309[M+1]+。
步骤2. 7-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-胺(12-3)
合成步骤参考实施例1步骤8,用中间体12-2代替中间体1-9制备化合物12-3ESI-MS:m/z=338[M+1]+。
步骤3. 7-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-胺(12-4)
合成步骤参考实施例1步骤9,用中间体12-3代替中间体1-10制备化合物12-4;ESI-MS:m/z=308[M+1]+。
步骤5.(6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物22)
合成步骤参考实施例1步骤10,用中间体12-4代替中间体1-11制备化合物化合物22;ESI-MS:m/z=615[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.85(s,1H),8.15(d,J=12.2Hz,2H),8.02(s,1H),7.39(s,2H),6.50(d,J=7.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.90(d,J=29.8Hz,4H),2.63(d,J=10.1Hz,1H),2.28(t,J=6.0Hz,6H),2.14(s,6H),2.06(s,4H),1.96(d,J=12.7Hz,6H),1.75(d,J=18.0Hz,4H).
制备实施例13(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物24)
步骤1. 2-(5-甲氧基-2-乙基-4-硝基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(13-1)
合成步骤参考实施例1步骤7,用2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯代替7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮制备化合物13-1;ESI-MS:m/z=406[M+1]+。
步骤2. 2-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(12-2)
合成步骤参考实施例3步骤5,用中间体11-1代替中间体中间体3-5制备化合物12-2;ESI-MS:m/z=306[M+1]+。
步骤3. 2-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(13-3)
合成步骤参考实施例1步骤8,用多聚甲醛代替二甲胺制备化合物13-3;ESI-MS:m/z=320[M+1]+。
步骤4. 2-(2-乙基-5-甲氧基-4-氨苯基)-7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷(13-4)
合成步骤参考实施例1步骤9,用中间体13-3代替中间体1-10制备化合物11-4;ESI-MS:m/z=290[M+1]+。
步骤5.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物24)
合成步骤参考实施例1步骤10,用中间体13-4代替中间体1-11制备化合物24;ESI-MS:m/z=597[M+1]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.79(s,1H),8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.23(s,1H),7.17(s,1H),6.06(s,1H),3.83(s,3H),3.67(s,4H),2.74(s,3H),2.56–2.11(m,16H),1.97(d,J=12.9Hz,6H),1.04(s,3H).
制备实施例14.(6-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物2)
步骤1. 2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-7-酮(14-2)
合成步骤参考实施例1步骤7,将中间体1-7替换成化合物14-1、将7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮替换成2-氮杂螺环[3.5]壬-7-酮得到中间体14-2;ESI-MS:m/z=291[M+1]+。
步骤2. 2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-2-氮杂螺环[3.5]壬-7-胺(14-3)
合成步骤参考实施例1步骤8,将中间体1-9替换成中间体14-2得到中间体14-3;ESI-MS:m/z=320[M+1]+。
步骤3. 2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-胺(14-4)
合成步骤参考实施例1步骤9,将中间体1-10替换成中间体14-3得到中间体14-4;ESI-MS:m/z=290[M+1]+。
步骤4.(6-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物2)
合成步骤参考实施例1步骤10,将中间体1-11替换成中间体14-4得到化合物2;ESI-MS:m/z=597[M+1]+。
制备实施例15.(6-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物3)
合成步骤参考制备实施例14,将中间体14-1替换成中间体3-2得到化合物3;ESI-MS:m/z=611[M+1]+。
制备实施例16.(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物4)
合成步骤参考实施例13,将中间体1-5替换成中间体14-1、2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯替换成3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯得到化合物4;ESI-MS:m/z=597[M+1]+。
制备实施例17.(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物9)
合成步骤参考实施例2,将中间体2-1替换成中间体3-2得到化合物9;ESI-MS:m/z=611[M+1]+。
制备实施例18.(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物10)
合成步骤参考实施例9,将7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮替换成2-氮杂螺环[3.5]壬-7-酮得到化合物10;ESI-MS:m/z=625[M+1]+。
制备实施例19.(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物13)
合成步骤参考实施例12,将12-1替换成1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯、将化合物1-5替换成化合物2-5得到化合物化合物13;ESI-MS:m/z=631[M+1]+。
制备实施例20.(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物14)
合成步骤参考实施例8,将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪替换成4-(4-哌啶基)吗啉得到化合物14;ESI-MS:m/z=627[M+1]+。
制备实施例21.(2-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物15)
步骤1. 1-(1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁胺(21-1)
合成步骤参考实施例1步骤7,将7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮替换成1-(哌啶-4-基)氮杂环丁酮得到中间体21-1;ESI-MS:m/z=334[M+1]+。
步骤2. 1-(1-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁胺(21-2)
合成步骤参考实施例1步骤8,将中间体1-9替换成中间体21-1得到中间体21-2;ESI-MS:m/z=363[M+1]+。
步骤3. 1-(1-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁胺(21-3)
合成步骤参考实施例1步骤9,将中间体1-10替换成中间体21-2得到中间体21-3;ESI-MS:m/z=333[M+1]+。
步骤4.(2-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物15)
合成步骤参考实施例1步骤10,将1-5替换成2-5、1-11替换成21-3得到化合物15;ESI-MS:m/z=640[M+1]+。
制备实施例22.(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物16)
合成步骤参考实施例12,将中间体1-5替换成中间体2-5得到化合物16;ESI-MS:m/z=615[M+1]+。
制备实施例23.(2-氯-6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物19)
步骤1.(2-氯-6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(23-1)
合成步骤参考实施例1步骤1至步骤4,将中间体1-1替换成化合物2-氯-6-硝基苯胺得到中间体23-1;ESI-MS:m/z=350[M+1]+。
步骤2.(2-氯-6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物19)
合成步骤参考实施例1步骤10,将中间体1-5替换成中间体23-1得到化合物19;ESI-MS:m/z=631[M+1]+。
制备实施例24.(6-((5-氯-2-((5-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物21)
合成步骤参考实施例12,将中间体12-1替换成1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯得到化合物21;ESI-MS:m/z=631[M+1]+。
制备实施例25.(6-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物23)
合成步骤参考实施例2,将2-5替换成1-5、2-1替换成3-2得到化合物化合物23;ESI-MS:m/z=611[M+1]+。
制备实施例26.参考制备实施例13,将多聚甲醛替换成不同的醛合成下列化合物
化合物编号 | 替换后的醛 | ESI-MS:m/z |
化合物25 | 环丙酮 | 623 |
化合物26 | 环丙甲醛 | 637 |
化合物27 | 乙醛 | 611 |
化合物28 | 2,2-二氟乙醛 | 647 |
化合物31 | 甲酸甲酯 | 627 |
制备实施例27.参考制备实施例13,将化合物1-6替换成化合物3-2、多聚甲醛替换成不同的醛合成下列化合物。
化合物编号 | 替换后的醛 | ESI-MS:m/z |
化合物32 | 多聚甲醛 | 583 |
化合物33 | 乙醛 | 597 |
制备实施例28.参考制备实施例13,将化合物1-6替换成1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯、多聚甲醛替换成不同的醛合成下列化合物。
化合物编号 | 替换后的醛 | ESI-MS:m/z |
化合物34 | 多聚甲醛 | 603 |
化合物35 | 乙醛 | 617 |
制备实施例29.参考制备实施例13,将化合物1-5替换成化合物4-1、多聚甲醛替换成不同的醛合成下列化合物。
化合物编号 | 替换后的醛 | ESI-MS:m/z |
化合物36 | 多聚甲醛 | 637 |
化合物37 | 环丙酮 | 663 |
化合物38 | 2,2-二氟乙醛 | 687 |
制备实施例30.参考制备实施例13,将化合物1-5替换成化合物2-5、化合物1-6替换成1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯、多聚甲醛替换成不同的醛合成下列化合物。
化合物编号 | 替换后的醛 | ESI-MS:m/z |
化合物40 | 多聚甲醛 | 603 |
化合物41 | 环丙酮 | 629 |
化合物42 | 2,2-二氟乙醛 | 653 |
制备实施例31.参考制备实施例13,将化合物1-5替换成化合物2-5、多聚甲醛替换成不同的醛合成下列化合物。
化合物编号 | 替换后的醛 | ESI-MS:m/z |
化合物44 | 多聚甲醛 | 597 |
化合物45 | 2,2-二氟乙醛 | 647 |
制备实施例32.参考制备实施例13,将1-5替换成23-1、多聚甲醛替换成不同的醛合成下列化合物。
化合物编号 | ESI-MS:m/z |
化合物46 | 603 |
化合物47 | 617 |
制备实施例33. 2-(2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-3,4-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙腈(化合物29)。
步骤1.2-(7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)乙腈(33-1)
参考制备实施例1步骤7,将7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮替换成2-(7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)乙腈得到中间体33-1;ESI-MS:m/z=344[M+1]+。
步骤2.2-(7-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧基苯基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)乙腈(33-2)
参考制备实施例1步骤9,将1-10替换成33-1得到中间体33-2;ESI-MS:m/z=314[M+1]+。
步骤3.2-(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-3,4-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)乙腈(化合物29)
参考制备实施例1步骤10,将1-11替换成33-2得到化合物29;ESI-MS:m/z=621[M+1]+。
制备实施例34. 1-(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-3,4-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)乙-1-酮(化合物30)
步骤1. 7-(4-氨基-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(34-1)
合成步骤参考实施例1步骤9,用11-1代替1-10制备中间体34-1;ESI-MS:m/z=376[M+1]+。
步骤2.叔丁基7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-3,4-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯(34-2)
合成步骤参考实施例1步骤10,用34-1代替1-11制备中间体34-2;ESI-MS:m/z=683[M+1]+。
步骤3.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(34-3)
合成步骤参考实施例3步骤5,用34-2代替3-5制备中间体34-3;ESI-MS:m/z=583[M+1]+。
步骤4. 1-(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-3,4-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)乙-1-酮(化合物30)
将中间体34-3(200mg)溶于二氯甲烷(5ml),加入三乙胺(70mg),冰浴下缓慢加入乙酰氯(32mg),搅拌反应1h,TLC监测反应完毕,减压回收溶剂得残余物。用硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(25:1)为洗脱剂,得到粗品,使用硅胶制备板纯化,以DCM:MeOH(30:1)为展开剂,得白色固体;ESI-MS:m/z=625[M+H]+。
制备实施例35. 2-(2-(4-((5-氯-4-((4,5-二氯-2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)乙腈(化合物39)
参考制备实施例33,将1-5替换成4-1制备得到化合物化合物39;ESI-MS:m/z=661[M+H]+。
制备实施例36. 2-(2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-4,5-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)-2-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)乙腈(化合物43)
参考制备实施例33,将将1-5替换成2-5、1-6替换成1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯制备得到化合物化合物43;ESI-MS:m/z=627[M+H]+。
制备实施例37.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物48)
步骤1. 2-碘-3,4-二甲基-1-硝基苯(1-2)
将2,3-二甲基-6-硝基苯胺(2g,12mmol)溶于HCl(10mL),0℃条件下,缓慢加入NaNO2(1g,14.5mmol)的水(5mL)溶液,搅拌1h,加入KI(3g,18mmol)的水(10ml)溶液,自然回温搅拌1h。反应结束,向反应液中加入水(20ml),用EA(乙酸乙酯,3×20ml)萃取,有机相用硫代硫酸钠(3×20ml)、饱和食盐水(3×20ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,柱层析纯化(PE:EA=6:1),得产物黄色固体(1-2)。
步骤2.(2,3-二甲基-6-硝基苯基)二甲基氧化膦(1-3)
将中间体1-2(3.0g,10.8mmol)溶于二氧六环(20mL),依次加入二甲基氧化膦(1.27g,16.2mmol)、K3PO4(4.60g,21.6mmol)、Pd(OAC)2(242mg,1.1mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽,1.25g,2.2mmol),氮气置换三次,回流搅拌12h,反应完毕,向反应液中加入水(50ml),用二氯甲烷(3×50ml)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,以硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(15:1)为洗脱剂,得到棕色固体(1-3);ESI-MS:m/z=228[M+H]+。
步骤3.(2,3-二甲基-6-氨基苯基)二甲基氧化膦(1-4)
将中间体1-3(2.0g)溶于甲醇(30ml),加入10%钯碳(55%水)(500mg)通入H2,置换三次,40℃下搅拌2h,反应完毕,抽滤,收集有机相,旋蒸除去溶剂,得产物(1-4);ESI-MS:m/z=198[M+H]+。
步骤4.(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基膦氧化物(1-5)
将中间体1-4(1g,5mmol)溶于DMF(20ml),依次加入2,4,5-三氯嘧啶(1.4g,7.7mmol),K2CO3(1.4g,10mmol),加热升温至100℃,搅拌12h。反应完毕,向反应液中加入水(50ml),用二氯甲烷(3×50ml)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,用硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(15:1)为洗脱剂,得到黄色固体(1-5);ESI-MS:m/z=344[M+H]+。
步骤5. 1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(1-7)
将三乙基硅烷(2g,18mmol)溶于DCM中,冰浴下缓慢加入三氟化硼乙醚溶液至瓶口出现白烟,将1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1-6)(1g,6mmol)溶于DCM(二氯甲烷)中,恒压滴入上述反应液中,滴毕移至室温反应20min,TLC检测反应进程。反应完毕移至冰浴,加入饱和食盐水淬灭,用DCM萃取,除去溶剂,得白色固体(1-7)。
步骤6. 1-乙基-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯(1-8)
将中间体1-7(1g,6.5mmol)溶于DCM中,冰浴下缓慢加入浓硝酸(5ml),滴加完毕后移至室温反应2h,LCMS监测反应进程,反应结束后,加入饱和NaHCO3中和,用DCM萃取,无水硫酸钠干燥,采用硅胶柱层析纯化,以PE:EA=6:1为洗脱剂,得到黄色固体(1-8)。ESI-MS:m/z=200[M+H]+。
步骤7. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮(1-9)
将中间体1-8(400mg,2mmol)溶于DMSO(10ml)中,依次加入7-氮杂螺环[3.5]壬-2-酮(350mg,2.5mmol)、K2CO3(830mg,6mmol),加热至120℃反应12h,LC-MS监测反应进程,反应结束,加入冰浴下缓慢加入浓硝酸(5ml),滴加完毕后移至室温反应2h,LC-MS监测反应进程,反应结束后,加入水(30ml),乙酸乙酯(3×30ml)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,采用硅胶柱层析分离纯化,以PE:EA=1:1为洗脱剂,得到黄色固体(1-9)。ESI-MS:m/z=319[M+H]+。
步骤8. 7-(2-乙基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-2-(吡咯-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷(37-1)
将中间体1-9(320mg,1mmol)溶于DCM(10ml)中,依次加入吡咯烷(2.5mmol)、冰醋酸(200μl),加热至40℃反应1h,后移至室温,加入三乙酰氧基硼氢化钠(616mg,3mmol),搅拌反应1h。LC-MS监测反应进程,反应完毕,加入饱和NaHCO3中和,DCM萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,采用硅胶柱层析分离纯化,以DCM:MeOH=30:1为洗脱剂,得到淡黄色固体(37-1)。ESI-MS:m/z=374[M+H]+。
步骤9. 5-乙基-2-甲氧基-4-(2-(吡咯-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷基-7-基)苯胺(37-2)
将中间体37-1(373mg,1mmol)溶于甲醇(10ml),加入10%钯碳(55%水)(35mg)通入H2,置换三次,40℃下搅拌2h,反应完毕,抽滤,收集有机相,旋蒸除去溶剂,得产物(37-2);ESI-MS:m/z=344[M+H]+。
步骤10.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(2-(吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物48)
将中间体1-5(380mg,1.1mmol)、37-2(343mg,1mmol)、醋酸钯(23mg,0.1mmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63mg,0.1mmol),碳酸铯(1mg,3mmol)的混合物中加入二氧六环(20mL),氮气置换三次,回流搅拌过夜。减压回收溶剂得残余物。用硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(25:1)为洗脱剂,得到粗品,使用硅胶制备板纯化,以DCM:MeOH(30:1)为展开剂,得白色固体;ESI-MS:m/z=651[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.74(s,1H),8.16(s,1H),8.04(s,2H),7.32(s,1H),6.59(s,1H),3.82(s,3H),3.39(s,1H),3.09(s,2H),2.72(d,J=18.4Hz,4H),2.53(d,J=10.4Hz,2H),2.41(s,2H),2.29(d,J=18.1Hz,6H),2.22(s,2H),2.08(s,6H),1.97(d,J=13.0Hz,6H),1.89(s,2H),1.73(s,2H),1.00(s,3H).
制备实施例38. 1-(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基氧化膦)-3,4-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-乙基-5-甲氧基苯基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氮杂环丁环-3-甲腈(化合物49)
参考制备实施例37,将吡咯烷替换成3-乙腈环丁胺制备得到化合物化合物49;ESI-MS:m/z=662[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.75(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,2H),7.32(s,2H),6.61(s,1H),3.82(s,3H),3.53(s,2H),3.26(s,3H),3.11(s,1H),2.70(d,J=18.1Hz,4H),2.53(s,2H),2.28(d,J=17.7Hz,6H),1.96(d,J=12.9Hz,8H),1.69(s,4H),1.65–1.53(m,2H),1.01(s,3H).
制备实施例39.(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4,5-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物50)
参考制备实施例37,将吡咯烷替换成(3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪制备得到化合物化合物50;ESI-MS:m/z=668[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.37(s,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.01(d,J=14.0Hz,1H),6.64(s,1H),3.84(s,3H),2.95(dd,J=75.9,11.1Hz,4H),2.65(d,J=11.6Hz,2H),2.48(d,J=12.9Hz,2H),2.29(s,4H),2.22(d,J=28.0Hz,6H),2.13(d,J=10.9Hz,2H),1.92(d,J=12.5Hz,4H),1.79(d,J=13.1Hz,6H),1.68(d,J=11.7Hz,2H),1.12(s,6H),0.96(s,3H).
制备实施例40.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物51)
参考制备实施例37,将吡咯烷替换成8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷制备得到化合物51;ESI-MS:m/z=666[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.75(s,1H),8.16(s,1H),8.05(s,2H),7.32(s,2H),6.62(s,1H),3.82(s,3H),3.03(d,J=11.3Hz,4H),2.74(d,J=11.2Hz,2H),2.68–2.48(m,8H),2.38(s,1H),2.29(d,J=17.0Hz,6H),2.03(s,5H),1.97(d,J=13.0Hz,6H),1.86(d,J=11.9Hz,2H),1.65(q,J=11.8Hz,2H),1.00(s,3H).
制备实施例41.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-((3aR,6aS)-5-甲基八氢吡咯[3,4-C]吡咯-2(1H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物52)
参考制备实施例37,将吡咯烷替换成2-甲基-八氢吡咯[3,4-C]吡咯制备得到化合物化合物52;ESI-MS:m/z=666[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.74(s,1H),8.26–8.12(m,1H),8.04(s,2H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),6.64(s,1H),3.83(s,3H),3.08–2.90(m,4H),2.75(s,2H),2.64(t,J=11.9Hz,2H),2.49(s,4H),2.31(s,6H),2.27(s,3H),2.12(t,J=11.0Hz,1H),1.97(d,J=12.6Hz,8H),1.68(s,2H),1.00(s,3H).
制备实施例42.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物53)
参考制备实施例37,将吡咯烷替换成6-甲基-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷制备得到化合物化合物53;ESI-MS:m/z=652[M+H]+。
制备实施例43.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物54)
参考制备实施例37,将吡咯烷替换成2-甲基l-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷制备得到化合物化合物54;ESI-MS:m/z=652[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.96(dd,J=8.7,4.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.48(s,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),6.75(s,1H),3.76(s,3H),2.96–2.88(m,2H),2.81(dt,J=13.8,6.8Hz,2H),2.69(dt,J=12.6,9.3Hz,2H),2.54(s,1H),2.46(t,J=7.5Hz,4H),2.32(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.87(d,J=13.2Hz,6H),1.80(d,J=21.1Hz,4H),1.68(d,J=9.2Hz,1H),1.57(d,J=9.2Hz,1H),1.54–1.43(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H).
制备实施例44.(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦(化合物55)
参考制备实施例37,将4-哌啶酮替换成3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷制备得到化合物化合物55;ESI-MS:m/z=625[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.77(s,1H),8.17(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),8.05(d,J=9.8Hz,2H),7.30(d,J=14.7Hz,2H),6.65(s,1H),3.83(s,3H),2.78(t,J=5.4Hz,4H),2.62–2.50(m,6H),2.40(s,3H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),1.97(d,J=12.9Hz,6H),1.70(dq,J=5.8,2.7Hz,4H),1.64(d,J=5.6Hz,4H),1.02(t,J=7.5Hz,3H).
对比化合物A
按照WO2021018003A1中实施例6所描述的方法制备对比化合物A。ESI-MS:m/z=640[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.18(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.22(s,1H),6.60(s,1H),3.82(s,3H),3.34(s,8H),2.90(s,2H),2.73(s,3H),2.69(s,2H),2.50(s,2H),2.29(d,J=18.7Hz,6H),2.13(d,J=11.7Hz,2H),1.97(d,J=13.1Hz,6H),1.89(d,J=11.6Hz,2H),0.99(s,3H).
对比化合物B
步骤1.二甲基(2-硝基苯基)二甲基氧化膦(45-2)
将2-硝基碘苯(2.69g,10.8mmol)溶于二氧六环(20mL),依次加入二甲基氧化膦(1.27g,16.2mmol)、K3PO4(4.60g,21.6mmol)、Pd(OAC)2(242mg,1.1mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽,1.25g,2.2mmol),氮气置换三次,回流搅拌12h,反应完毕,向反应液中加入水(50ml),用二氯甲烷(3×50ml)萃取,有机相用饱和食盐水(3×30ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,以硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(15:1)为洗脱剂,得到棕色固体(45-2);ESI-MS:m/z=200[M+H]+。
步骤2.(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(45-3)
将中间体45-2(2.0g)溶于甲醇(30ml),加入10%钯碳(55%水)(500mg)通入H2,置换三次,40℃下搅拌2h,反应完毕,抽滤,收集有机相,旋蒸除去溶剂,得产物(45-3);ESI-MS:m/z=170[M+H]+。
步骤3.(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)2,5-二氯嘧啶-4-基(45-4)
将中间体45-3(0.85g,5mmol)溶于DMF(20ml),依次加入2,4,5-三氯嘧啶(1.4g,7.7mmol),K2CO3(1.4g,10mmol),加热升温至100℃,搅拌12h。反应完毕,向反应液中加入水(50ml),用二氯甲烷(3×50ml)萃取,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,用硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(15:1)为洗脱剂,得到黄色固体(1-5);ESI-MS:m/z=316[M+H]+。
步骤4.(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(7-甲基-2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(1-7)
将中间体45-4(348mg,1.1mmol)、13-4(289mg,1mmol)、醋酸钯(23mg,0.1mmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63mg,0.1mmol),碳酸铯(1mg,3mmol)的混合物中加入二氧六环(20mL),氮气置换三次,回流搅拌过夜。减压回收溶剂得残余物。用硅胶柱层析纯化,以DCM:MeOH(25:1)为洗脱剂,得到粗品,使用硅胶制备板纯化,以DCM:MeOH(30:1)为展开剂,得白色固体;ESI-MS:m/z=569[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.75(s,1H),8.63–8.57(m,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.43(ddt,J=8.7,7.3,1.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),6.08(s,1H),3.83(s,3H),3.64(s,4H),2.60(s,4H),2.49–2.41(m,5H),2.05–1.98(m,4H),1.82(d,J=13.1Hz,6H),1.05(t,J=7.5Hz,3H).
生物实验
实施例1EGFRL858R/T790M/C797S激酶抑制活性实验:本发明化合物对EGFRL858R/T790M/C797S激酶体外抑制活性优异
实验材料
离心机(生产厂家:Eppendorf,型号:5430)
酶标仪(生产厂家:Perkin Elmer,型号:Caliper EZ ReaderII)
Echo 550(生产厂家:Labcyte,型号:Echo 550)
实验方法
化合物配制:
配制成10mM储存液。
激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制:受试化合物测试浓度为1μM起始,10倍稀释,10个浓度,单孔或复孔检测。在384source板中稀释成100倍终浓度的100%DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384-well-plate转移250nl 100倍终浓度的化合物。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的2.5倍终浓度的激酶溶液;在阴性对照孔中加10μl的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒,反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate 22的混合溶液。
(7)加入15μl的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液,起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒,振荡混匀后室温孵育60分钟。
(9)加入30μl终止检测液停止激酶反应,1000rpm离心30秒,振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
数据分析
计算公式:
其中:Conversion%_sample是样品的转化率读数;Conversion%_min:阴性对照孔均值,代表没有酶活孔的转化率读数;Conversion%_max:阳性对照孔均值,代表没有化合物抑制孔的转化率读数,%Inhibition表示抑制率。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴,百分比抑制率为Y轴,采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线,从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
表1.本发明化合物对EGFR L858R/T790M/C797S激酶的体外抑制活性
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由表1可知,本发明化合物对EGFRL858R/T790M/C797S激酶有着优异的体外抑制活性。
实施例2BaF3细胞增殖抑制实验:本发明化合物对BaF3-EGFRL858R/T790M/C797S细胞增殖抑制活性优异
(1)细胞培养
A.细胞系:具有野生型基因稳定过表达的BaF3细胞名为BaF3-EGFRWT,具有EGFRL858R/T790M/C797S、EGFRdel19/T790M/C797S、EGFRL858R/C797S、EGFRdel19/C797S突变基因稳定过表达的BaF3细胞,分别名为BaF3-EGFRL858R/T790M/C797S、BaF3-EGFRdel19/T790M/C797S、BaF3-EGFRL858R/C797S、BaF3-EGFRdel19/C797S细胞。培养基RPMI 1640和10%FBS和50ng/mL EGF
B.细胞复苏
a)将培养基预先在37℃水浴中预热。
b)将液氮罐中取出冻存管,迅速将其放入37℃水浴中,并在1分钟内全部融化。
c)将细胞悬浮液转移到10mL培养基的15mL离心管中,以1000rpm离心4分钟。
d)弃去上清液,将细胞重悬于1mL培养基中,转移至含有10mL培养基的55cm3培养皿中,第一代培养基中给予20%血清、50ng/mL EGF,在37℃,5%CO2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将培养基预先在37℃水浴中预热。
b)用5mL移液枪将培养皿中细胞吹匀后,吸出500μL接种入新的55cm3培养皿中,在37℃,5%CO2的培养箱中培养。
(2)化合物制备
a)将待测化合物(10mM储备溶液)用100%DMSO稀释至1mM,在24孔板中用培液稀释后配制成2uM浓度的工作液。
b)将2uM工作液用三倍稀释法稀释,得到大致浓度为2uM、600nM、200nM、60nM、20nM的工作液。
(3)细胞种板
a)将对数生长期的细胞以1000rpm离心4min,然后用培养基(含10%血清、50ng/mLEGF)重悬细胞后计数。
b)将细胞接种于96孔板中,细胞密度为4000个细胞/孔,放入37℃,5%CO2培养箱培养12h。
(4)细胞给药
a)将配置好的化合物加入到96孔板中,每孔100μL,最终浓度为1uM、300nM、100nM、30nM、10nM和0nM,DMSO最终浓度为0.2%。空白对照为培养基。
b)将细胞放入37℃,5%CO2培养箱培养72h。
(5)细胞活力检测
a)取出96孔细胞培养板,避光加入20uL CCK-8试剂(Cell Counting Kit-8,Topscience,Catalog No.C0005)。
b)室温水平摇床上,100rpm混匀5min。
c)培养板放置入37℃恒温培养箱孵育。
d)从加入CCK-8开始,分别在1h、2h、3h分别使用TECAN酶标仪读取450nM吸光值。
(6)数据分析
采用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行分析,得到化合物活性的拟合曲线。从非线性回归方程拟合化合物IC50。
实施例3A431细胞增殖抑制:本发明化合物对野生型EGFR有良好的选择性
(1)细胞培养
细胞系:A431。
A.培养基
DMEM和10%FBS
B.细胞复苏
a)将培养基预先在37℃水浴中预热。
b)将液氮罐中取出冻存管,迅速将其放入37℃水浴中,并在1分钟内全部融化。
c)将细胞悬浮液转移到10mL培养基的15mL离心管中,以1000rpm离心4分钟。
d)弃去上清液,将细胞重悬于1mL培养基中,转移至含有10mL培养基的55cm3培养皿中,第一代培养基中给予20%血清、50ng/mL EGF,在37℃,5%CO2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将培养基预先在37℃水浴中预热。
b)用5mL移液枪将培养皿中细胞吹匀后,吸出500μL接种入新的55cm3培养皿中,在37℃,5%CO2的培养箱中培养。
(2)化合物制备
a)将待测化合物(10mM储备溶液)用100%DMSO稀释至1mM,在24孔板中用培液稀释后配制成2uM浓度的工作液。
b)将2uM工作液用三倍稀释法稀释,得到大致浓度为2uM、600nM、200nM、60nM、20nM的工作液。
(3)细胞种板
a)将对数生长期的细胞以1000rpm离心4min,然后用培养基(含10%血清、50ng/mLEGF)重悬细胞后计数。
b)将细胞接种于96孔板中,细胞密度为4000个细胞/孔,放入37℃,5%CO2培养箱培养12h。
(4)细胞给药
a)将配置好的化合物加入到96孔板中,每孔100μL,最终浓度为1uM、300nM、100nM、30nM、10nM和0nM,DMSO最终浓度为0.2%。空白对照为培养基。
b)将细胞放入37℃,5%CO2培养箱培养72h。
(5)细胞活力检测
a)将细胞上清弃去,用1xPBS润洗一遍,用10%三氯乙酸固定1h。弃去三氯乙酸,用自来水洗去多余三氯乙酸,60℃烘箱烘干96孔板。
b)向干燥的96孔板每孔加入70uLSRB染液,室温染色30min。用1%冰醋酸洗去多余SRB染液,60℃烘箱烘干96孔板。
c)用100uL 10mM Tris-base溶液溶解SRB。酶标仪540nm紫外吸收检测吸光度值。数据分析。
(6)数据分析
采用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行分析,得到化合物活性的拟合曲线。从非线性回归方程拟合化合物IC50。
表2:化合物对BaF3-EGFRL858R/T790M/C797S和A431的IC50
由上表可知,本发明化合物对BaF3-EGFRL858R/T790M/C797S细胞增殖有着优异的体外抑制活性,同时对野生型A431细胞增殖抑制活性很弱,提示本发明化合物对EGFR L858R /T790M/C797S突变的细胞增殖性疾病有着良好的治疗效果并且对于野生型EGFR有着良好的选择性。
表3:化合物对BaF3-EGFRdel19/T790M/C797S和BaF3-EGFRWT的IC50
表4:化合物对BaF3-EGFRdel19/C797S和BaF3-EGFRL858R/C797S的IC50
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由上表可知,本发明化合物对BaF3-EGFRdel19/T790M/C797S、BaF3-EGFRdel19/C797S、BaF3-EGFRL858R/C797S细胞增殖有着优异的体外抑制活性,同时对野生型BaF3细胞增殖抑制活性很弱,提示本发明化合物对EGFRdel19/T790M/C797S、EGFRdel19/C797S、EGFRL858R/C797S突变的细胞增殖性疾病有着良好的治疗效果并且对于野生型EGFR有着良好的选择性。
实施例4 BaF3-EGFRT790M/C797S/L858R细胞磷酸化抑制作用:本发明化合物有效抑制BaF3-EGFRL858R/T790M/C797S细胞内EGFR的磷酸化水平
(1)细胞培养
细胞系:具有EGFRT790M/C797S/L858R突变基因稳定过表达的BaF3细胞,名为BaF3-EGFRT790M/C797S/L858R细胞。
A.培养基
RPMI 1640和10%FBS和50ng/mL EGF
B.细胞复苏
a)将培养基预先在37℃水浴中预热。
b)将液氮罐中取出冻存管,迅速将其放入37℃水浴中,并在1分钟内全部融化。
c)将细胞悬浮液转移到10mL培养基的15mL离心管中,以1000rpm离心4分钟。
b)弃去上清液,将细胞重悬于1mL培养基中,转移至含有10mL培养基的55cm3培养皿中,第一代培养基中给予20%血清、50ng/mL EGF,在37℃,5%CO2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将培养基预先在37℃水浴中预热。
b)用5mL移液枪将培养皿中细胞吹匀后,吸出500μL接种入新的55cm3培养皿中,在37℃,5%CO2的培养箱中培养。
(2)化合物制备
a)将待测化合物(10mM储备溶液)用100%DMSO稀释至1mM,在24孔板中用培液稀释后配制成2uM浓度的工作液。
b)将2uM工作液用三倍稀释法稀释,得到大致浓度为2uM、600nM、200nM、60nM、20nM的工作液。
(3)细胞种板
a)将对数生长期的细胞以1000rpm离心4min,然后用培养基(含10%血清)重悬细胞后计数。
b)将细胞接种于24孔板中,细胞密度为200万个细胞/孔,放入37℃,5%CO2培养箱稳定过夜。培养基中不含EGF。
(4)细胞给药
a)将配置好的化合物加入到96孔板中,每孔100μL,最终浓度为1uM、300nM、100nM、30nM、10nM和0nM,DMSO最终浓度为0.2%。空白对照为培养基和0.2%DMSO。
b)给药1小时45分钟时,加入100ng/mL EGF。EGF作用15min后,收集细胞,离心取上清。
(5)细胞内pEGFR含量检测
使用ELISA试剂盒(Abcam,ab126439-EGFR(pY1068)+total EGFR Human ELISA)测定上清中EGFR和pEGFR的含量。
(6)数据分析
采用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行分析,得到化合物活性的拟合曲线。从非线性回归方程拟合化合物IC50。
表5:化合物对Ba/F3-EGFRL858R/T790M/C797S工程细胞中EGFR磷酸化的作用
化合物24和51都对Ba/F3-EGFRL858R/T790M/C797S工程细胞中EGFR磷酸化有较好的抑制作用。
实施例5其他激酶活性:
(1)制备1×激酶反应缓冲液:
1倍体积的5×激酶反应缓冲液和4倍体积的水;5mM MgCl2;1mM DTT。
(2)化合物筛选:
a)在稀释板中用DMSO对化合物进行稀释。
b)将化合物40倍稀释到1X激酶反应缓冲液中,在振荡器上震荡20分钟。
c)用1X的酶反应缓冲液配制准备2X。
d)向反应板中每孔加入2μl激酶。
e)向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物,用封板膜封住板子1000rpm离心60秒,25℃孵育10分钟。
f)用1X的酶反应缓冲液配制2.5xS2&TK-substrate-biotin和ATP混合液,向反应板中加入2μl S2&TK-substrate-biotin/ATP混合液。
g)用封板膜封住板子1000rpm离心60秒,25℃孵育50&40&30&20分钟。
h)用HTRF检测缓冲液配制4X Sa-XL 665。
i)每孔加入5μl Sa-XL 665和5μl STK/TK-antibody-Cryptate,1000rpm离心60秒,25℃孵育1小时。
j)用BGM酶标仪读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
表6化合物对Aurora B的IC50
化合物编号 | Aurora B(IC50 nM) |
24 | 410.5 |
对比化合物A | 2010 |
由上表可知,本发明化合物对Aurora B激酶具有较好体外抑制活性,靶向AuroraB激酶能够预防和克服肺癌对EGFR抑制剂的耐药,提示本发明化合物具有协同抗肿瘤机制,具备克服肺癌对EGFR抑制剂耐药的潜力。
实施例6肝微粒体稳定性测试:本发明化合物在人、猴、小鼠中稳定性较好
1.用pH值7.41的5mM MgCl2预热100mM K-buffer。
2.测试液配制
0.5mM A液:将10mM的化合物原液加5μL,参比于ACN的95μL中。
微粒体1.5μM溶液(0.75mg/mL):将1.5μL的500μM溶液和18.75μL的20mg/mL肝微粒体加入479.75μL的K/Mg-buffer中。
3.用配制K/Mg-buffer NADPH溶液(6mM,5mg/mL)。
4.分别将30μM含0.75mg/mL浓度的人、猴、小鼠肝微粒体的加到不同时间点的检测板上(0,15,30,45,60min)。
5.在37℃预孵育5分钟。
6. 0min时,在添加15μL NADPH原液(6mM)前,先添加150μL含IS的ACN。
将NADPH溶解于K/mg缓冲液中,制备6mm,5mg/mL的NADPH原液
7.在其他时间点,在孔中加入15μL的NADPH原液(6mM),开始反应并计时。
8. 15min、30min、45min、60min时分别在对应板孔中加入150μL含IS的ACN,停止反应。
9.淬火后,摇匀10分钟(600转/分),然后6000转/分离心15分钟。
10.将每孔80μL上清液转入96孔样品板(含140μL纯水),用于LC/MS分析。
表7化合物对不同种属肝微粒体稳定性实验结果
实验结论:化合物24在人、猴和小鼠肝微粒中都有较好的稳定性,其代谢稳定性优于对比化合物A。
实施例7大鼠口服血浆暴露量检测:本发明化合物在大鼠中具有良好的口服体内暴露量
待测化合物在SD大鼠鼠体内单剂量10mg/kg口服给药后,于不同时间点采集血样。
标准曲线和质控样本配制处理:取待测化合物混合储备液用50%甲醇水稀释成含各化合物浓度分别为20、40、100、200、400、1000、2000、4000、10000、20000ng/mL的标准工作液,60、600、16000ng/mL的质控工作液。分别取47.5μL空白基质中加入2.50μL的标准曲线工作液和质控工作液,配置成含各化合物浓度为1.00、2.00、5.00、10.00、20.00、50.00、100.00、200.00、500.00、1000.00ng/mL的标曲和浓度为3.00、30.00和800.00ng/mL的质控样本,分别加入400μL的乙腈(含内标维拉帕米2ng/mL),700rcf涡旋振荡10min后,3300rcf,4℃离心10min,取上清液进行LC-MS/MS分析。
未知样本配制处理:取待测样品50μL,加入400μL的乙腈(含内标维拉帕米2ng/mL),700rcf涡旋振荡10min后,3300rcf,4℃离心10min,取上清液进行LC-MS/MS分析。
表7:大鼠口服血浆暴露量检测结果
由上表和图1可知,本发明化合物有着良好的口服体内暴露量,具备可口服的潜质。
实施例8体内药效:本发明化合物体内抗肿瘤药效优异且具有剂量依赖性
在皮下植入Ba/F3-EGFRL858R/T790M/C797S来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验。BALB/c裸鼠,雌性,6-8周,体重约18-22克,将小鼠饲养在SPF级的环境中,每个笼位单独送排风(5只小鼠每笼)。所有的笼子,铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有48只购于北京维通利华的小鼠用干研究。每只小鼠在右侧腋下皮下植入组胞,用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约70立方毫米时开始实验。将试验化合物每日口服给药,其中化合物24(分别给药45毫克/千克,75毫克/千克)和化合物51(100毫克/千克),连续给药13天,数据列于表8:
表8化合物对Ba/F3-EGFRL858R/T790M/C797S裸小鼠移植瘤的治疗作用
化合物 | 剂量 | TGI% |
24 | 45mg/kg/day | 84.74 |
24 | 75mg/kg/day | 99.06 |
51 | 100mg/kg/day | 83.07 |
本发明化合物在Ba/F3-EGFRL858R/T790M/C797S裸小鼠移植瘤模型上均能有效抑制肿瘤生长,其中,化合物24在45mg/kg/day、75mg/kg/day剂量下的TGI分别达到84.74%、99.06%,化合物51在100mg/kg/day剂量下的TGI达到83.07%。
综上所述,本发明化合物针对EGFR突变型的疾病具有广阔的应用前景。
Claims (5)
1.一种化合物,其特征在于,所述化合物选自:
2.一种化合物,其特征在于,所述化合物选自:
3.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1或2所述的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或前药。
4.权利要求1或2所述的化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或前药的用途,其特征在于,在制备抑制突变型EGFR的抑制剂或药物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述药物用于治疗由EGFR突变引起的癌症,包括但不限于肺癌、乳腺癌、结直肠癌、脑癌、和头颈癌,其中肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
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