JP5536647B2 - ピロロピリミジン - Google Patents
ピロロピリミジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5536647B2 JP5536647B2 JP2010517417A JP2010517417A JP5536647B2 JP 5536647 B2 JP5536647 B2 JP 5536647B2 JP 2010517417 A JP2010517417 A JP 2010517417A JP 2010517417 A JP2010517417 A JP 2010517417A JP 5536647 B2 JP5536647 B2 JP 5536647B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- oxa
- metheno
- het
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 349
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 237
- -1 hydroxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 92
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 74
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 17
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical group N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 678
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 338
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 327
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 255
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 249
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 247
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 233
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 231
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000047 product Substances 0.000 description 121
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 119
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 99
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 92
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 88
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 description 71
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 64
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 61
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 59
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 56
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 55
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 0 CCCC(COc1cc(C(CI)=O)ccc1OCCC(C1)C1*(C=C1)=CCC1OC)O Chemical compound CCCC(COc1cc(C(CI)=O)ccc1OCCC(C1)C1*(C=C1)=CCC1OC)O 0.000 description 23
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 23
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 19
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 101000582926 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase PLK Proteins 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 15
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 10
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- NJIYPNPOUNTRQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-hydroxy-5-nitrophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O NJIYPNPOUNTRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- SNWQAKNKGGOVMO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-benzodioxole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 SNWQAKNKGGOVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 5
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 5
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 4
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 4
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 4
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDJBDMNUBKPNQF-UHFFFAOYSA-N 7-(benzenesulfonyl)-4-chloro-5-iodopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=C(I)C=2C(Cl)=NC=NC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CDJBDMNUBKPNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000729945 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK2 Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 102100031462 Serine/threonine-protein kinase PLK2 Human genes 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- XAMCZJDBFKSXED-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-amino-2-methoxyphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(N)=CC=C1OC XAMCZJDBFKSXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- OUYIMRUQNSHFEI-UHFFFAOYSA-N methyl(prop-2-ynyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CC#C OUYIMRUQNSHFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- DXQRYHUPOMREGK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-nitro-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 DXQRYHUPOMREGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMJYEXQVZXYKE-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrimidin-2-ylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1=NC=CC=N1 KTMJYEXQVZXYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O KXKCTSZYNCDFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CNVWHJAWPZWPCW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-nitro-1,3-benzodioxole Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1OCO2 CNVWHJAWPZWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSDYVDORVSBOQW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-nitro-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC2=C1OCO2 PSDYVDORVSBOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000691614 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK3 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 102100026209 Serine/threonine-protein kinase PLK3 Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- DDVMTTDXTUGRDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-aminophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCC1=CC=CC(N)=C1 DDVMTTDXTUGRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012440 retinoic acid metabolism blocking agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- MYTIVPYUPOXXCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC(=O)OC(C)(C)C MYTIVPYUPOXXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLQPYEOKVZYXRL-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpiperidin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)CCN1CC1=CC=CC=C1 FLQPYEOKVZYXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- FNKSXKRYWRMABF-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxy-5-nitrophenyl)methanol Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(CO)=C1OC FNKSXKRYWRMABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQFPERUGXTHLX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O LSQFPERUGXTHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- DAPURRLXHJLLTN-UHFFFAOYSA-N 2,18,19,21,22,23-hexazatricyclo[15.6.1.020,24]tetracosa-1,3,5,7,11,13,15,17(24),18,20,22-undecaen-10-one Chemical compound N1=NC2=NN=NC=3C2=C1C=CC=CC=CC(CC=CC=CC=CN=3)=O DAPURRLXHJLLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Bisphosphoglyceric acid Chemical compound OP(=O)(O)OC(C(=O)O)COP(O)(O)=O XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHKOOWDMYYNFBX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-5-nitrophenol Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(O)=C1OC OHKOOWDMYYNFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGQMSDQVQRPTCY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-nitrophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl DGQMSDQVQRPTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIWVLZQIJUIPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylethanol Chemical compound OCCSC1=CC=C(Cl)C=C1 HHIWVLZQIJUIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIREEMBSKSFIA-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)F FQIREEMBSKSFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)ethanol Chemical compound OCCOC1CCCCO1 XDBZJXRPEKFIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDURNZFWQFUAPD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC(C(F)(F)F)=CC=N1 LDURNZFWQFUAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIGNCHAFITFNX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-aminophenyl)-9-methyl-6-morpholin-4-ylpurin-8-yl]methyl-methylamino]-N-hydroxypyrimidine-5-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C=1C=NC(=NC=1)N(C)CC=1N(C2=NC(=NC(=C2N=1)N1CCOCC1)C1=CC=C(C=C1)N)C WZIGNCHAFITFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGKOPUDDQZERY-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)C1=CC=CC=N1 MWGKOPUDDQZERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKHKMGRSJTGSF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(NC(=O)CBr)=CC(OC)=C1OC PRKHKMGRSJTGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLAITAANNRHOLM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-nitrophenol Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O OLAITAANNRHOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N NIPDVSLAMPAWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIAMHNYAPDMRB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 JDIAMHNYAPDMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFJHJBEGJJOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 HCFJHJBEGJJOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2 OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNBVZQNVNWAOS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVNBVZQNVNWAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTQNTXSDQJLMD-GCJDJSOWSA-N CC(NC([C@H]12)NC=C1C=O)=N[C@H]2Cl Chemical compound CC(NC([C@H]12)NC=C1C=O)=N[C@H]2Cl UQTQNTXSDQJLMD-GCJDJSOWSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- VIMWRQVLLYIGOM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C)CCCNc1cc([NH+]([O-])O)cc(C(F)(F)F)c1 Chemical compound CCOC(C)CCCNc1cc([NH+]([O-])O)cc(C(F)(F)F)c1 VIMWRQVLLYIGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQIPTIJTDFERMK-UHFFFAOYSA-N CN(CCO)N1N=CC=N1 Chemical compound CN(CCO)N1N=CC=N1 RQIPTIJTDFERMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101000932768 Conus catus Alpha-conotoxin CIC Proteins 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000012746 DNA damage checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000570861 Mandragora autumnalis Species 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 101710183229 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091033399 Telomestatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- KFTDPOJLGIWVEI-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yl(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 KFTDPOJLGIWVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXMWZLVAETYZDP-UHFFFAOYSA-N benzene;1h-benzimidazole Chemical group C1=CC=CC=C1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 AXMWZLVAETYZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N benzylsulfonylmethylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 AWHNUHMUCGRKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yloxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CC(C)OC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OC(C)C AXSIIYFPGZWYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 210000004718 centriole Anatomy 0.000 description 1
- 230000017225 centriole replication Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N chembl2104970 Chemical compound C([C@H]1C2)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2CC(O)=C(C(=O)N)C1=O ZXFCRFYULUUSDW-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPXNFHAILOHHFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCl OPXNFHAILOHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCCl ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopentanoate Chemical compound COC(=O)CCCCBr RAVVJKCSZXAIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- KXBUDXGDASOGBX-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylpropane-1,3-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCN)CC1=CC=CC=C1 KXBUDXGDASOGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGEMYWDUTPQWBN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methoxyethanamine Chemical compound CCNCCOC VGEMYWDUTPQWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000020668 oropharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000020347 spindle assembly Effects 0.000 description 1
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N telomestatin Chemical compound N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(N=1)=COC=1C(=C(O1)C)N=C1C(=C(O1)C)N=C1[C@@]1([H])N=C2SC1 YVSQVYZBDXIXCC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC(C)(C)C RNLQHMIDSCYLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYSYCXRCAOZNEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(methylamino)butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCCC(=O)OC(C)(C)C KYSYCXRCAOZNEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QYJVBVKFXDHFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMSZWOPUVNUIK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(1-benzhydrylazetidin-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound C1C(CNC(=O)OC(C)(C)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UNMSZWOPUVNUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQHSHIJTZLKMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(5-amino-2-methoxyphenoxy)propyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OCCCNC(=O)OC(C)(C)C PLQHSHIJTZLKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXUKURKZNOVAF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[3-(methylamino)propyl]carbamate Chemical compound CNCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QRXUKURKZNOVAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVMLIHFGUIRVKU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-prop-2-ynylcarbamate Chemical compound C#CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C QVMLIHFGUIRVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical group 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
裂化学療法と相乗作用を与える可能性を有する効果的なそして有効な抗癌戦略であり得ることをこれは全て裏付ける。
本発明は、特にPLK4に対する、PLK阻害活性を有する大環状ピロロピリミジンに関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の処置用の薬剤の製造のための大環状ピロロピリミジンの使用にも関する。癌の処置において、該癌には肺癌(特に非小細胞肺癌)、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌(例えば乳頭状甲状腺癌)ならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌におけるが包含される。
al.,Clin.Cancer Res.(2006)12(23),6869−6875)。
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−のいずれかにおける各−C1〜6アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはHet3から選択される置換基で置換されていてもよく;
X1は直接結合、−O−;−NR5−もしくは−C1〜4アルキル−NR6−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており;
X2は直接結合もしくは−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており;
Qは水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het5、−NR9R10、C1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル−O−、Het6−O−、Ar1−O、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、C3〜6シクロアルキル−S(O)1〜2−、Het7−S(O)1〜2−、Ar2−S(O)1〜2、C1〜4アルキル−S−もしくはC3〜6シクロアルキル−S−を表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキル−O−;C3〜6シクロアルキル−O−;Het4;シアノ;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル−O−、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−O−、フェニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル−O−、C3〜6シクロアルキル−NH−CO−、Het8−O−、Het9−CO−、Ar3−O−、Ar4−NH−CO−Het−S−、Ar6−S−、HetAr1−S−、チアゾリル−NR11−、ピリジニル−NR12−、ピラジニル−NH−、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−NR13−、Ar7−NH−、HetAr2−NH−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル−O−;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル−O−;ピラニル−O−;テトラヒドロフラン−O−;Ar8−NH−CO−NH−;C1〜6アルキル−NH−CO−NH−;C3〜6シクロアルキル−NH−CO−NH−;C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−NH−CO−NR14−、C1〜4アルキル−O−NR15−、Ar5−NH−を表し;
R3およびR4は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキル;またはC3〜6シクロアルキルを表し;
R5、R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R8は水素、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
R9、R10、R11、R12およびR13は各々独立して水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルを表し;
R14およびR15は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルもしくはベンジルを表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
Het1およびHet2は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8およびHet9は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8およびHet9は、独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
HetAr1およびHetAr2は、各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−のいずれかにおける各−C1〜6アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはHet3から選択される置換基で置換されていてもよく;
X1は直接結合、−O−;−NR5−もしくは−C1〜4アルキル−NR6−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており;
X2は直接結合もしくは−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており;
Qは水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het5、−NR9R10、C1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル−O−、Het6−O−、Ar1−O、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、C3〜6シクロアルキル−S(O)1〜2−、Het7−S(O)1〜2−、Ar2−S(O)1〜2、C1〜4アルキル−S−もしくはC3〜6シクロアルキル−S−を表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキル−O−;C3〜6シクロアルキル−O−;Het4;シアノ;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル−O−、フェニルもしくはC3〜6シクロアルキルから選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル−O−;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル−O−;−NH−CO−NH−Ar1;−NH−CO−NH−C1〜6アルキル;もしくは−NH−CO−NH−C3〜6シクロアルキルを表し;
R3およびR4は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキル;またはC3〜6シクロアルキルを表し;
R5、R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R8は水素、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
R9およびR10は各々独立して水素、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
Ar1およびAr2は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
Het1およびHet2は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het3はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3は場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C
1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het4はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het5、Het6およびHet7は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、各該Het5、Het6およびHet7は独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−のいずれかにおける各−C1〜6アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい;
X1は直接結合、−O−;もしくは−C1〜4アルキル−NR6−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はフェニル環に直接結合している;
X2は直接結合もしくは−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合している;
Qは水素を表す;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;C1〜4アルキル−O−;Het4;1個または可能な場合、2、3個のハロで置換されたC1〜6アルキル;フェニルもしくはC3〜6シクロアルキルから選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル−O−;−NH−CO−NH−Ar1;もしくは−NH−CO−NH−C3〜6シクロアルキルを表す;
R3およびR4は各々独立して水素、C1〜4アルキル;もしくはC3〜6シクロアルキルを表す;
R5、R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたC1〜4アルキルを表す;
R8は水素を表す;
Ar1は場合によりハロもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す;
Het1およびHet2は各々独立してピペリジニルもしくはピロリジニルを表す;
Het4はモルホリニルを表し、ここで、該Het4は場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−における各−C1〜6アルキル−は場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい;
X1は−O−を表す;
X2は−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合している;
Qは水素を表す;
R1およびR2は各々独立して水素もしくはハロ;C1〜4アルキル−O−;1個または可能な場合2もしくは3個のハロで置換されたC1〜6アルキル;フェニルで置換されたC1〜4アルキル−O−;−NH−CO−NH−Ar1;もしくは−NH−CO−NH−C3〜6シクロアルキルを表す;
R3は水素、C1〜4アルキル;もしくはC3〜6シクロアルキルを表す;
R7は水素、C1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルを表す;
R8は水素を表す;
Ar1は場合により1個もしくはそれ以上のC1〜4アルキル−O−で置換されていてもよいフェニルを表す。
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−における各−C1〜6アルキル−は場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい;
X1は−O−を表す;
X2は−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合している;
Qは水素を表す;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキル−O−を表す;
R3は水素、C1〜4アルキル;もしくはC3〜6シクロアルキルを表す;
R7は水素、C1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルを表す;
R8は水素を表す。
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−における各−C1〜6アルキル−は非
置換である;
X1は−O−を表す;
X2は−C1〜4アルキル−NR7−を表す;
Qは水素を表す;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキル−O−を表す;
R3はC1〜4アルキルを表す;
R7はC1〜4アルキルを表す;
R8は水素を表す。
7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン,2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15,19−ジメチル−
3H−11,7−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,15,18−ヘキサアザシクロヘプタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン,2,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−15,18−ジメチル−
7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン,2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−19−(フェニルメチル)−
N−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)−尿素
10−エトキシ−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(フェニルメトキシ)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−19−メチル−15−(1−メチルエチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロペンチル−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−(3−クロロフェニル)−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,
2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
10−クロロ−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロヘキシル−N’―(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
10−(シクロプロピルメトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−(シクロペンチルオキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロペンチル−2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−アセトアミド
10−[2−(シクロペンチルオキシ)エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−(2−エトキシエトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(1−メチルエトキシ)−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−プロポキシ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−(4−クロロフェニル)−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
4−[[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]アセチル]−モルホリン
N−シクロヘキシル−2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]アセトアミド
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(2−メトキシエトキシ)−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3
,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロプロピル−2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−アセトアミド
N−(シクロプロピルメチル)−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(2−メトキシエトキシ)−15−メチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
10−(3−エトキシプロポキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2−[(2,5,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−アセトアミド
10−(ジフルオロメトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−ブロモ−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−[2−(1−メチルエトキシ)エトキシ]−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(3−メトキシプロポキシ)−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−[2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ
−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−[3−(4−メトキシフェノキシ)プロポキシ]−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−[2−[(4−クロロフェニル)アミノ]エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−[2−[(2−メトキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(2−ヒドロキシエトキシ)−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−(4−クロロフェニル)−2−[( 2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]アセトアミド
10−[2−(4−クロロフェノキシ)エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−(2−エトキシエトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−[3−[(4−クロロフェニル)アミノ]プロポキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(1−ピロリジニル)−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−[2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]エトキシ]−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−(2−エトキシエトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−2,15,19−トリメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
ならびにそのような化合物のN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体が包含される。
2,6,13,14,15,16,18,19,20,21,22,23−ドデカヒドロ−10−メトキシ−18,22−ジメチル−17H−7,11−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,18,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−17−オン
2,6,14,15,17,18,19,20,21,22−デカヒドロ−10−メトキシ−17,21−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,17,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−16(13H)−オン
10−クロロ−2,6,14,15,16,17,19,20,21,22,23,24−ドデカヒドロ−19,23−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,19,23−ヘキサアザシクロドコス[1,2,3−cd]インデン−18(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,14,15,17,18,19,20,21−オクタヒドロ−10−メトキシ−17,20−ジメチル−6H−11,7−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,17,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−16(13H)−オン
19−エチル−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−9−(トリフルオロメチル)−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−15,18−ジメチル−6H−11,7−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,15,18−ヘキサアザシクロヘプタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−15,18−ジメチル−6H−7,11−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,15,18−ヘキサアザシクロヘプタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−クロロ−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−エトキシ−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(フェニルメトキシ)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−19−(フェニルメチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−
14(13H)−オン
19−(シクロプロピルメチル)−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)−尿素
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−19−メチル−15−(1−メチルエチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
15−シクロヘキシル−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−19−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロヘキシル−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−(3−クロロフェニル)−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−シクロペンチル−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素および
10−(シクロプロピルメトキシ)−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
ならびにそのような化合物のN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体が包含される。
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−5,18−ジメチル−6H−11,7−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,15,18−ヘキサアザシクロヘプタデク[1,2,3−cd]インデン−16(13H)−オン
10−クロロ−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−エトキシ−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オ
ン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(フェニルメトキシ)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−19−(フェニルメチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)−尿素
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−19−メチル−15−(1−メチルエチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロヘキシル−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−(3−クロロフェニル)−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−シクロペンチル−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素および
10−(シクロプロピルメトキシ)−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
ならびにそのような化合物のN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体が包含される。
10−エトキシ−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン、および
N−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)−尿素
ならびにそのような化合物のN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を含んでなる。
−基もしくは基の一部としてのC1〜4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチルのような1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−基もしくは基の一部としてのC1〜6アルキルは、C1〜4アルキルについて定義した基およびペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−基もしくは基の一部としてのC3〜6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような3〜6個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を定義し;
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり;
−COはカルボニル部分を表し;
−S(O)1〜2は、1個のみの酸素原子が硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして2個の該酸素原子が硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分のいずれかを表す。
ような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
式(V)のアニリンと反応させて式(VI)の化合物を生成せしめる。次に、式(VI)の化合物を場合により所望に応じて脱保護し、その後で環化して式(I)の化合物を生成せしめることができる。
Z1およびZ2は各々独立して、適当な脱離基もしくは官能基を表し;
Y1およびY2は各々独立して、環化の際に式(I)における基Yを一緒になって形成する基、例えば−C1〜6アルキル−NR3−、−C1〜6アルキル−CO−、−NR4−C1〜6アルキル−CO−、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−、−Het1−C1〜6アルキル−、−Het2−CO−もしくは−NR4−C1〜6アルキル−を表し;そして
X3およびX4はそれらが結合している官能基部分と一緒になって、例えば保護されたカルボキシ基、例えばtert−ブトキシカルボニル(Boc)または保護された第一級もしくは第二級アミンのような保護された官能基を表し、それらは反応の際に(脱保護後に)それらが結合しているそれぞれY1、Y2置換基と一緒になって、一般式Iにおいて定義したとおりの2価のY基を生成せしめる。
(i)任意の残留保護基(1つもしくは複数)を取り除く段階;
(ii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化する段階;
(iii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階;
(iv)式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(I)の化合物もしくはその保護された形態に転化する段階;
(v)式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(I)の化合物もしくはその保護された形態の別のN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階;
(vi)式(I)の化合物が(R)および(S)鏡像異性体の混合物として得られる場合、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割する段階。
とができる。
きる。
の治療薬は本質的に同じ時間に(例えば同時に)もしくは別個に時間差で(例えば順次)投与することができる。
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン;
−抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシドもしくはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ジェムシタビンもしくはカペシタビン;
−ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアのようなアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンもしくはミトキサントロン;
−HER2抗体、例えばトラスツズマブ;
−エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスもしくはラロキシフェン;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDおよびレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)のような分化剤、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン;
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブもしくはゲフィチニブ;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(hydroxamide acid)(SAHA)およびトリコスタチンA;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41もしくはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット。
I型が存在する。トポイソメラーゼIは、約100,000の分子量のモノマー酵素である。該酵素はDNAに結合し、そして一時的な一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき(もしくはそれがほどけるのを可能にし)、そして次にDNA鎖から解離する前に切断を封じ直す。トポイソメラーゼIIは、DNA鎖切断の導入もしくはフリーラジカルの形成を伴う同様の作用機序を有する。
ているある閉経後患者にとって有効なそして選択的な処置である。
子の放射線に誘発される切断を促進し、そして/もしくは正常なDNA修復機序を妨げることができる:を包含する放射線増感剤の作用形態のいくつかの機序が文献において示唆されており;そして様々な他の潜在的作用機序が疾患の処置において放射線増感剤に仮定されている。
置のための薬剤の製造に用いることができる。
は吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口用投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを:または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および/もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚へのいかなる重大な有害効果も引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして/もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
以下の実施例に記載の化合物を得ることにおいて、他に示されない限り、以下の実験プロトコルに従った。他に記載されない限り、反応混合物はr.t.で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、それらは一般にNa2SO4もしくはMgSO4のような乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液および抽出物を「濃縮した」場合、それらは典型的には減圧下でロータリーエバポレーター上で濃縮した。
エチルを意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシドを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「PyBOP」はヘキサフルオロリン酸1−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジニルホスホニウムを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味し、「eq.」は当量を意味し、「t−BuOH」はt−ブタノールを意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「BOC−無水物」は二炭酸ジ−tert−ブチルを意味し、「DMAP」はN,N−ジメチル−4−ピリジンアミンを意味し、「DIAD」はジアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「r.t.」は室温を意味し、「p.a.」はpro analyseを意味し、「aq.」は水性を意味し、「(Ph)3P」はトリフェニルホスフィンを意味し、そして「Et2O」はジエチルエーテルを意味する。
生成物は、逆相HPLC(Shandon HyperprepR C18 BDS(塩基不活性化シリカ)8μm、250g、I.D.5cm)により精製した。3つの移動相を用いた(相A:H2O中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。最初に、40ml/分の流速で75%Aおよび25%Bを0.5分間保持した。次に、80ml/分の流速で41分で100%Bまで勾配をかけた。次に、80ml/分の流速で20分で100%Cまで勾配をかけ、そして4分間保持した。
生成物は、逆相HPLC(Shandon HyperprepR C18 BDS(塩基不活性化シリカ)8μm、250g、I.D.5cm)により精製した。2つの移動相を用いた(相A:H2O中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3CN)。最初に、40ml/分の流速で85%Aおよび15%Bを0.5分間保持した。次に、80ml/分の流速で41分で10%Aおよび90%Bまで勾配をかけた。次に、80ml/分の流速で20分で100%Cまで勾配をかけ、そして4分間保持した。
生成物は、逆相HPLC(Shandon HyperprepR C18 BDS(塩基不活性化シリカ)8μm、250g、I.D.5cm)により精製した。3つの移動相を用いた(相A:H2O中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。最初に、40ml/分の流速で75%Aおよび25%Bを0.5分間保持した。次に、80ml/分の流速で41分で50%Bおよび50%Cまで勾配をかけた。次に、80ml/分の流速で20分で100%Cまで勾配をかけ、そして4分間保持した。
実施例A1
a)中間体1の製造
a)中間体3の製造
a)中間体5の製造
(13ml;4N)を濾液に加え、そして混合物を減圧下で濃縮した。THFを残留物に加え、そして得られる固体を濾過して分離し、DIPEで洗浄し、そして乾燥させた。収量:7.0gの中間体6(.HCl)。
a)中間体7の製造
a)中間体9の製造
a)中間体11の製造
a)中間体18の製造
a)中間体22の製造
a)中間体25の製造
a)中間体29の製造
a)中間体32の製造
加えた。DCM(適量)中のメチル[3−(メチルアミノ)プロピル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.008mol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物をr.t.で一晩撹拌した。混合物をHPLCにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をH2Oに溶解し、次にDCMで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.800gの中間体32。
a)中間体35の製造
a)中間体39の製造
、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:中間体39(S−鏡像異性体)(粗物質(crude);さらに精製せずに、次の反応段階において使用した)。
a)中間体43の製造
a)中間体45の製造
a)中間体47の製造
a)中間体49の製造
れるまで反応混合物をH2雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除き、そして溶媒を蒸発させた。収量:中間体49(97.0%)。
a)中間体52の製造
a)中間体55の製造
体56(5g、0.0127mol)を加えた。3eq.のH2が取り込まれるまで(3eq.)、反応混合物をH2雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除き、そして溶媒を蒸発させ、5.2gの粗生成物を生成せしめた。粗生成物をHPLCにより精製した。収量:3.3gの中間体57(71.5%;LC−MS 98%)。
a)中間体58の製造
a)中間体67の製造
うなものとして使用した。
a)中間体63の製造
a)中間体65の製造
a)中間体68の製造
させた。CH3CNを加え(3x)、そして毎回蒸発させた。収量:0.184gの中間体72(.3HCl)(さらに精製せずに次の反応段階において使用した)。
a)中間体73の製造
a)中間体77の製造
ムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ(真空、r.t.)、淡黄色の固体を生成せしめた。収量:2.50gの中間体77(44%)。
5%(0.50g)を加え、そして混合物をH2雰囲気下でr.t.で15時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてセライトをTHFで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。生成物を乾燥させ(真空、r.t.)、2.25gの褐色の油を生成せしめた。Et2O中のアニリンの溶液にHClガスをパージすることにより塩酸塩が得られた。収量:2.20gの中間体78(.HCl)。
a)中間体80の製造
まで反応混合物をH2雰囲気下で撹拌した。次に、触媒をジカライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。THFおよびHCl/ジオキサン(20ml;4N)を残留物に加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をDIPEにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量:19.5gの中間体82(86.9%;.HCl)。
a)中間体85の製造
a)中間体89の製造
懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、DIPEで洗浄し、そして乾燥させた(真空)。収量:5.5gの中間体89(80%)。
a)中間体97の製造
a)中間体104の製造
ネーニッケル(1g)を触媒としてr.t.で水素化した。H2(3eq.)の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をDIPEおよび数滴のHCl/2−プロパノールで処理した。混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。収量:3.2gの中間体105(粗HCl塩)。
a)中間体108の製造
残留物をHPLCにより精製した(Shandon HyperprepR C18 HS BDS;8μm、50mmx16.5cm)。2つの移動相での勾配をかけた:(H2O中0.25%のNH4HCO3)/CH3CN 35分で100/0〜80/20;次に10分間0/100、そして最後に12分間100/0。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.750gの中間体110(32%の収率)。
a)中間体111の製造
a)中間体115の製造
)の混合物をr.t.で20分間撹拌した。次に、1,2−ジブロモエタン(17.9ml)を加え、そして混合物を60℃に18時間加熱した。混合物を氷水でクエンチし、そして生成物をトルエンで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:6.7gの中間体115。
a)中間体120の製造
)の混合物をr.t.で1時間撹拌した。次に、1,3−ジブロモプロパン(42ml、0.414mol)を加え、そして混合物を60℃に18時間加熱した。混合物を氷水でクエンチし、そして生成物をトルエン(3x)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:8.40gの中間体120(55%の収率)。
a)中間体124の製造
a)中間体127の製造
a)中間体131の製造
に溶解し、そしてHCl(1N)で処理した。生じた沈殿物を濾過して分離し、そして洗浄した。収量:1.6gの粗中間体131、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
a)中間体135の製造
a)中間体139の製造
した。次に、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固させた。生成物を乾燥させ(真空、r.t.)、23.90gの中間体139(73%)を褐色のシロップとして生成せしめた。
a)中間体144の製造
、そして最後に飽和aq.NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物を乾燥させ(真空、r.t.)、褐色のシロップを生成せしめた。収量:26.47gの中間体144(85%)。
a)中間体149の製造
の取り込み後に、触媒をジカライト上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製した(溶離剤:DCM/CH3OH 95/5)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて油を生成せしめ、26.5g(71.7%)の中間体149を生成せしめた。
a)中間体151の製造
を2%のCH3OHと98%のDCMとの混合物において撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、洗浄し、そして真空下で乾燥させ、0.85g(42.8%)の中間体152を生成せしめた。
a)中間体156の製造
a)中間体158の製造
a)中間体162の製造
a)中間体166の製造
a)中間体170の製造
させ、0.078g(24.2%)の中間体173を生成せしめた。
a)中間体174の製造
)を加え、そして3当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をH2雰囲気下で25℃で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶媒を減圧下で除いた。残留物をDCMに溶解し、そしてHClガスで5分間処理した。溶媒を減圧下で除き、次の段階においてそのようなものとして使用する0.91g(44.7%)の中間体176(.2HCl)を生成せしめた。
a)中間体179の製造
C18 HS DBS 50mmx16.5cm)。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮し、0.025g(5.20%)の中間体182を生成せしめた。
a)中間体183の製造
a)中間体187の製造
a)中間体191の製造
a)中間体195の製造
a)中間体199の製造
a)中間体203の製造
a)中間体208の製造
10%(1.67g)を触媒としてr.t.で大気H2圧力下で水素化した。H2(3当量)の取り込み後に、触媒をセライトのパッド上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。褐色の油が得られ、それを水性NaHCO3溶液とEtOAc(3x100ml)との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:ヘキサン/EtOAc混合物)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、81%の中間体209を生成せしめた。
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物8の製造
化合物9の製造
化合物10の製造
化合物11の製造
化合物12の製造
化合物13の製造
化合物14の製造
化合物15の製造
化合物30の製造
化合物63の製造
化合物73の製造
化合物69の製造
(比率:100/0〜70/1〜60/1〜50/1)の混合物を用いて、生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ(真空、r.t.)、白色の固体を生成せしめた。収量:0.015gの化合物69。
化合物84の製造
化合物70の製造
化合物83の製造
化合物85の製造
化合物71の製造
。DMF(40ml)中の中間体88(0.30g、0.00047mol)の混合物を2時間にわたって滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌した。次に、混合物を冷水浴上で冷却し、H2O(20ml)を滴下して加え、そして混合物をさらに1時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相HPLC(Shandon HyperprepR C18 BDS(塩基不活性化シリカ)8μm、250g、I.D.5cm)により精製した。3つの移動相での勾配をかけた(相A:水中0.25%のNH4HCO3溶液;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.115gの化合物71(39.5%)。
化合物72の製造
化合物74の製造
化合物75の製造
化合物76の製造
化合物77の製造
100/0〜0/100)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.004gの化合物77。
化合物78の製造
化合物79の製造
化合物80の製造
化合物81の製造
て反応混合物を18時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLCにより精製した(RP−18;溶離剤:(H2O中0.25%のNH4HCO3)/CH3CN v/v 100/0〜0/100)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。残留物を乾燥させた(真空、50℃)。収量:0.042gの化合物81(40.7%)。
化合物82の製造
化合物147の製造
/0〜0/0/100)。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留画分を50℃で真空中で乾燥させ、0.025g(19.9%)の化合物147を生成せしめた。
化合物148の製造
化合物149の製造
化合物150の製造
C18 BDS 100Å 50mmx16.5cm)。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を50℃で真空下で乾燥させ、0.110g(46.8%)の化合物150を生成せしめた。
化合物151の製造
化合物152の製造
化合物153の製造
化合物154の製造
化合物155の製造
化合物156の製造
化合物157の製造
化合物158の製造
化合物159の製造
化合物160の製造
化合物161の製造
融点
多数の化合物について、融点(m.p.)はDSC823e(Mettler−Toledo)で決定された。融点は30℃/分の温度勾配で測定された。最大温度は400℃であった。
本発明の化合物のLCMS特性化には、以下の方法を使用した。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(他に示されない限り40℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS検出器に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を用いて1秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度を140℃(DSC)で保った。N2をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)(超高速液体クロマトグラフィー)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS検出器に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、そして供給源温度を140℃(DSC)で保った。N2をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシス
テムで行った。
HPLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は3kVであり、そして四重極温度を100℃で保ち、そして脱溶媒和温度は300℃であった。N2をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Agilent Chemstationデータシステムで行った。
一般的方法Bに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカ(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:H2O中0.1%のギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を用いて1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を行い、そして0.2分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:カラムヒーターを60℃で設定した。逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のCH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用いて6.5分で100%Aから50%Bおよび50%Cまで、0.5分で100%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のCH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用いて6.5分で100%Aから1%A、49%Bおよび50%Cまで、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:カラムヒーターを45℃で設定した。逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:H2O中0.1%のギ酸/MeOH 95/5;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用いて7分で100%Aから1%A、49%Bおよび50%Cまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10Vであった。
一般的方法Aに加えて:カラムヒーターを45℃で設定した。逆相HPLCを
1.6ml/分の流速でAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:70%MeOH+30%H2O;移動相B:H2O中0.1%のギ酸/MeOH 95/5)を用いて9分で100%Bから5%B+95%Aまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を3分間保持した。10μlの注入容量を用いた。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を4.80分で95%の水および5%のCH3CNから95%のCH3CNまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、100〜1400をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を7.30分で95%のH2Oおよび5%のCH3CNから95%のCH3CNまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、100〜1000をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を3.40分で88%のH2Oおよび12%のCH3CNから88%のCH3CNまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、110〜1000をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分で100%Aから1%A、49%Bおよび50%Cまで、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:カラムヒーターを60℃で設定した。逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分で100%Aから50%Bおよび50%Cまで、0.5分で100%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
C1.キナーゼプロファイリング
一団のキナーゼのインビトロ阻害をCook,N.D.et al.,Advances in Experimental Medicine and Biology(1991),36;p.525−528により記載の通りシンチレーション近接アッセイ(SPA)のいずれか用いて評価した。
全てのキナーゼは、アッセイへの添加の前に10x作業濃度にあらかじめ希釈される。各キナーゼの希釈バッファーの組成を以下に詳述する。
30μlの最終反応容量において、PLK4(h)(19μg/ml)を50mM Hepes pH8.0、10mM MgCl2、50mM NaCl、1mM NaF、1mM DTT、10μMのペプチド ビオチン−RPRGQRDSSYYWE−OH、1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。r.t.で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17% Triton X−100、1.7mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングを読み取る。
これらの化合物の細胞増殖を10%FCS血清の存在下で一団の異なる細胞系に対して試験した(37℃および5%(v/v)CO2)。第一段階においてこれらの細胞を接種し、そして化合物の不在下で24時間インキュベーションした。第二段階において72時
間試験する化合物と細胞を72時間インキュベーションした。標準的なアラマーブルー(Alamar blue)細胞生存能力アッセイにおいて生存細胞数を最終的に評価した。
アラマーブルー(レサズリン9μg/ml、フェロシアン化K90μM、フェリシアン化K90μM)との4h(HCT−116、H1299)、6h(U87−MG)もしくは24h(A2780、PC3、MDA−MB−231)のいずれかのインキュベーションにより生存細胞数を評価し、そして読み取られる(544nm/590nm)蛍光プレート上で転化蛍光生成物を定量した。化合物の効果は、コントロール細胞に対してのものとして(as of on control cells)計算される。
Claims (13)
- 式:
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−のいずれかにおける各−C1〜6アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはHet3から選択される置換基で置換されていてもよく;
X1は直接結合、−O−;−NR5−もしくは−C1〜4アルキル−NR6−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており;
X2は直接結合もしくは−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており;
Qは水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het5、−NR9R10、C1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル−O−、Het6−O−、Ar1−O、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、C3〜6シクロアルキル−S(O)1〜2−、Het7−S(O)1〜2−、Ar2−S(O)1〜2、C1〜4アルキル−S−もしくはC3〜6シクロアルキル−S−を表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;ヒドロキシ;C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキル−O−;C3〜6シクロアルキル−O−;Het4;シアノ;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル−O−、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−O−、フェニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル−O−、C3〜6シクロアルキル−NH−CO−、Het8−O−、Het9−CO−、Ar3−O−、Ar4−NH−CO−Het 1 −S−、Ar6−S−、HetAr1−S−、チアゾリル−NR11−、ピリジニル−NR12−、ピラジニル−NH−、C1〜4アルキル−O−C1〜4アルキル−NR13−、Ar7−NH−、HetAr2−NH−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル−O−;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル−O−;ピラニル−O−;テトラヒドロフラン−O−;Ar8−NH−CO−NH−;C1〜6アルキル−NH−CO−NH−;C3〜6シクロアルキル−NH−CO−NH−;C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−NH−CO−NR14−、C1〜4アルキル−O−NR15−、Ar5−NH−を表し;
R3およびR4は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキル;またはC3〜6シクロアルキルを表し;
R5、R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R8は水素、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
R9、R10、R11、R12およびR13は各々独立して水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルを表し;
R14およびR15は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルもしくはベンジルを表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
Het1およびHet2は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8およびHet9は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8およびHet9は独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
HetAr1およびHetAr2は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。 - 式:
Yは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−のいずれかにおける各−C1〜6アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはHet3から選択される置換基で置換されていてもよく;
X1は直接結合、−O−;−NR5−もしくは−C1〜4アルキル−NR6−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており;
X2は直接結合もしくは−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており;
Qは水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het5、−NR9R10、C1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル−O−、Het6−O−、Ar1−O、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、C3〜6シクロアルキル−S(O)1〜2−、Het7−S(O)1〜2−、Ar2−S(O)1〜2、C1〜4アルキル−S−もしくはC3〜6シクロアルキル−S−を表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキル−O−;C3〜6シクロアルキル−O−;Het4;シアノ;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル−O−、フェニルもしくはC3〜6シクロアルキルから選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル−O−;ハロ、ヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC3〜6シクロアルキル−O−;−NH−CO−NH−Ar1;−NH−CO−NH−C1〜6アルキル;もしくは−NH−CO−NH−C3〜6シクロアルキルを表し;
R3およびR4は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキル;またはC3〜6シクロアルキルを表し;
R5、R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R8は水素、C1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
R9およびR10は各々独立して水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルを表し;
Ar1およびAr2は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−O−、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
Het1およびHet2は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het3はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3は場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het4はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het4は場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het5、Het6およびHet7は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het5、Het6およびHet7は独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。 - Yが−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−CO−Het1−C1〜6アルキル−;−C1〜6アルキル−Het2−CO−NR4−C1〜6アルキル−;もしくは−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−NR4−CO−C1〜6アルキル−のいずれかにおける各−C1〜6アルキル−が、場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく;
X1が直接結合、−O−;もしくは−C1〜4アルキル−NR6−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分がフェニル環に直接結合しており;
X2が直接結合もしくは−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分がピロロピリミジン環系に直接結合しており;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素;ハロ;C1〜4アルキル−O−;Het4;1個または可能な場合2、3個のハロで置換されたC1〜6アルキル;フェニルもしくはC3〜6シクロアルキルから選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル−O−;−NH−CO−NH−Ar1;もしくは−NH−CO−NH−C3〜6シクロアルキルを表し;
R3およびR4が各々独立して水素、C1〜4アルキル;もしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
R5、R6およびR7が各々独立して水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキル−O−、C3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R8が水素を表し;
Ar1が場合によりハロもしくはC1〜4アルキル−O−から選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
Het1およびHet2が各々独立してピペリジニルもしくはピロリジニルを表し;
Het4がモルホリニルを表し、ここで、該Het4が場合によりハロ、シアノ、アミノ、C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルキル、ポリハロ−C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
請求項1もしくは2に記載の化合物。 - Yが−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキルを表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−における各−C1〜6アルキル−が場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく;
X1が−O−を表し;
X2が−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分がピロロピリミジン環系に直接結合しており;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素もしくはハロ;C1〜4アルキル−O−;1個または可能な場合2もしくは3個のハロで置換されたC1〜6アルキル;フェニルで置換されたC1〜4アルキル−O−;−NH−CO−NH−Ar1;もしくは−NH−CO−NH−C3〜6シクロアルキルを表し;
R3が水素、C1〜4アルキル;もしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
R7が水素、C1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R8が水素を表し;
Ar1が場合により1個もしくはそれ以上のC1〜4アルキル−O−で置換されていてもよいフェニルを表す
請求項1もしくは2に記載の化合物。 - Yが−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−における各−C1〜6アルキル−が場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく;
X1が−O−を表し;
X2が−C1〜4アルキル−NR7−を表し、ここで、−C1〜4アルキル−部分がピロロピリミジン環系に直接結合しており;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素、C1〜4アルキル;もしくはC3〜6シクロアルキルを表し;
R7が水素、C1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R8が水素を表す
請求項1もしくは2に記載の化合物。 - Yが−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−を表し;ここで、−C1〜6アルキル−NR3−CO−C1〜6アルキル−における各−C1〜6アルキル−が非置換であり;
X1が−O−を表し;
X2が−C1〜4アルキル−NR7−を表し;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3がC1〜4アルキルを表し;
R7がC1〜4アルキルを表し;
R8が水素を表す
請求項1もしくは2に記載の化合物。 - オクタヒドロ−10−メトキシ−15,19−ジメチル−3H−11,7−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,15,18−ヘキサアザシクロヘプタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン,2,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−15,18−ジメチル−
7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン,2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−19−(フェニルメチル)−
N−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)−尿素
10−エトキシ−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(フェニルメトキシ)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−19−メチル−15−(1−メチルエチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロペンチル−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−(3−クロロフェニル)−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
10−クロロ−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロヘキシル−N’―(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
10−(シクロプロピルメトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−(シクロペンチルオキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロペンチル−2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−アセトアミド
10−[2−(シクロペンチルオキシ)エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−(2−エトキシエトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(1−メチルエトキシ)−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−プロポキシ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−(4−クロロフェニル)−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
4−[[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]アセチル]−モルホリン
N−シクロヘキシル−2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]アセトアミド
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(2−メトキシエトキシ)−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロプロピル−2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−アセトアミド
N−(シクロプロピルメチル)−N’−(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(2−メトキシエトキシ)−15−メチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2−[(2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−N−(4−メトキシフェニル)−アセトアミド
10−(3−エトキシプロポキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2−[(2,5,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−アセトアミド
10−(ジフルオロメトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−ブロモ−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−[2−(1−メチルエトキシ)エトキシ]−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(3−メトキシプロポキシ)−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−[2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−[3−(4−メトキシフェノキシ)プロポキシ]−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−[2−[(4−クロロフェニル)アミノ]エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−[2−[(2−メトキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]エトキシ]−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−(2−ヒドロキシエトキシ)−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−(4−クロロフェニル)−2−[( 2,3,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)オキシ]アセトアミド
10−[2−(4−クロロフェノキシ)エトキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−(2−エトキシエトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−[3−[(4−クロロフェニル)アミノ]プロポキシ]−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(1−ピロリジニル)−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−[2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]エトキシ]−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン、および
10−(2−エトキシエトキシ)−2,3,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−2,15,19−トリメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
から選択される請求項1に記載の化合物ならびにそのような化合物のN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。 - 2,6,13,14,15,16,18,19,20,21,22,23−ドデカヒドロ−10−メトキシ−18,22−ジメチル−17H−7,11−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,18,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−17−オン
2,6,14,15,17,18,19,20,21,22−デカヒドロ−10−メトキシ−17,21−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,17,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−16(13H)−オン
10−クロロ−2,6,14,15,16,17,19,20,21,22,23,24−ドデカヒドロ−19,23−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,19,23−ヘキサアザシクロドコス[1,2,3−cd]インデン−18(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,14,15,17,18,19,20,21−オクタヒドロ−10−メトキシ−17,20−ジメチル−6H−11,7−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,17,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−16(13H)−オン
19−エチル−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−9−(トリフルオロメチル)−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−15,18−ジメチル−6H−11,7−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,15,18−ヘキサアザシクロヘプタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,15,16,17,18,19−ヘキサヒドロ−10−メトキシ−15,18−ジメチル−6H−7,11−メテノ−12−オキサ−2,3,5,6,15,18−ヘキサアザシクロヘプタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−クロロ−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
10−エトキシ−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−10−(フェニルメトキシ)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−19−(フェニルメチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
19−(シクロプロピルメチル)−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−15−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)−尿素
2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−19−メチル−15−(1−メチルエチル)−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
15−シクロヘキシル−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−10−メトキシ−19−メチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
N−シクロヘキシル−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−(3−クロロフェニル)−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素
N−シクロペンチル−N’−(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20−デカヒドロ−15,19−ジメチル−14−オキソ−11,7−メテノ−7H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−10−イル)−尿素および
10−(シクロプロピルメトキシ)−2,6,15,16,17,18,19,20−オクタヒドロ−15,19−ジメチル−7,11−メテノ−11H−12−オキサ−2,3,5,6,15,19−ヘキサアザシクロオクタデク[1,2,3−cd]インデン−14(13H)−オン
から選択される請求項1に記載の化合物ならびにそのような化合物のN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。 - 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 細胞増殖性疾患の予防もしくは処置における使用のための請求項10に記載の化合物。
- 癌の予防もしくは処置における使用のための請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の有効量を含んでなる、温血動物における細胞増殖性疾患を処置するかもしくは予防するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07113297.1 | 2007-07-27 | ||
EP07113297 | 2007-07-27 | ||
PCT/EP2008/059833 WO2009016132A1 (en) | 2007-07-27 | 2008-07-25 | Pyrrolopyrimidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010534636A JP2010534636A (ja) | 2010-11-11 |
JP5536647B2 true JP5536647B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=38683432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010517417A Active JP5536647B2 (ja) | 2007-07-27 | 2008-07-25 | ピロロピリミジン |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8318731B2 (ja) |
EP (1) | EP2185562B1 (ja) |
JP (1) | JP5536647B2 (ja) |
AU (1) | AU2008281849B2 (ja) |
CA (1) | CA2693715C (ja) |
DK (1) | DK2185562T3 (ja) |
ES (1) | ES2562218T3 (ja) |
WO (1) | WO2009016132A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004298448B2 (en) | 2003-12-18 | 2010-09-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
EP2044084B1 (en) | 2006-07-13 | 2016-02-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Mtki quinazoline derivatives |
DK2185562T3 (en) | 2007-07-27 | 2016-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES |
KR20140095477A (ko) * | 2011-09-30 | 2014-08-01 | 입센 파마 에스.에이.에스 | 마크로시클릭 lrrk2 키나제 억제제 |
MA39822A (fr) | 2014-04-03 | 2018-02-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyrimidine bicycle |
MA39823A (fr) | 2014-04-03 | 2018-01-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyridine macrocyclique |
WO2016004272A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JO3474B1 (ar) * | 2014-08-29 | 2020-07-05 | Amgen Inc | مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1 |
CN108558683B (zh) * | 2018-05-09 | 2020-12-08 | 青岛科技大学 | 2-(2-二乙氨基乙氧基)-5-硝基苯酚及其制备方法和应用 |
US11814388B1 (en) | 2020-08-28 | 2023-11-14 | Ferris State University | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as inhibitors for multi-resistant cancers |
CN113583007B (zh) * | 2021-08-31 | 2022-06-10 | 山东大学 | 一种吡咯并嘧啶类btk抑制剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE558251A (ja) | 1956-06-11 | |||
DE2423536A1 (de) | 1974-05-15 | 1975-11-27 | Bayer Ag | 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
NZ181256A (en) | 1975-07-21 | 1978-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives |
US4110333A (en) | 1976-05-17 | 1978-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
US4442278A (en) | 1981-12-03 | 1984-04-10 | Hughes Aircraft Company | Ethynyl-substituted s-triazine derivatives, polymers thereof and process for making the same |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5679683A (en) | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
NZ332119A (en) | 1996-04-12 | 2001-08-31 | Warner Lambert Co | Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
AU2092599A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
AU2010299A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs os aspartyl protease inhibitors |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
AU2012199A (en) | 1997-12-24 | 1999-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
PA8474101A1 (es) * | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
DK1117659T3 (da) | 1998-09-29 | 2004-03-22 | Wyeth Corp | Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser |
GB9904995D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Substituted aza-oxindole derivatives |
EP1212318B1 (de) | 1999-08-27 | 2006-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren |
WO2001025220A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
AU2001288374A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-22 | Glaxo Group Limited | Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US6864255B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
WO2002100399A1 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease |
IL163607A0 (en) | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Univ Temple | Amino-substituted 2,6-dialkoxystyryl 4-substitutedbenzylsulfones for treating proliferative disorders |
EP1492536B1 (de) | 2002-03-30 | 2012-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP1546121B1 (en) | 2002-07-18 | 2012-08-29 | Janssen Pharmaceutica NV | Substituted triazine kinase inhibitors |
MXPA05001544A (es) | 2002-08-08 | 2005-04-19 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de tiofeno. |
DE10239042A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Schering Ag | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7148249B2 (en) | 2002-09-12 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
WO2004043936A1 (ja) | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Plk阻害剤 |
SE0300480D0 (sv) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2004078682A2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Irm Llc | Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
JO2785B1 (en) | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
KR101158440B1 (ko) | 2003-12-18 | 2012-07-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 항증식활성을 지닌 3-시아노-퀴놀린 유도체 |
AU2004298448B2 (en) | 2003-12-18 | 2010-09-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
JO3088B1 (ar) | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
MY169441A (en) | 2004-12-08 | 2019-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives |
JP5345388B2 (ja) | 2005-06-30 | 2013-11-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 環式アニリノ−ピリジノトリアジン |
WO2007058628A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Heteroalkyl linked pyrimidine derivatives |
JP2007135441A (ja) | 2005-11-16 | 2007-06-07 | Kenichi Mikiya | 新規タンパク質及びそれをコードする遺伝子 |
EP2044084B1 (en) | 2006-07-13 | 2016-02-17 | Janssen Pharmaceutica NV | Mtki quinazoline derivatives |
US20080219975A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-09-11 | Timothy Pietro Suren Perera | Vegfr3 inhibitors |
WO2008049902A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Macrocyclic quinazoline derivatives as vegfr3 inhibitors |
ES2435454T3 (es) | 2007-06-21 | 2013-12-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas |
DK2185562T3 (en) | 2007-07-27 | 2016-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES |
AU2009224804B2 (en) | 2008-03-10 | 2013-12-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as PLK kinase inhibitors |
-
2008
- 2008-07-25 DK DK08775359.6T patent/DK2185562T3/en active
- 2008-07-25 JP JP2010517417A patent/JP5536647B2/ja active Active
- 2008-07-25 CA CA2693715A patent/CA2693715C/en active Active
- 2008-07-25 US US12/670,670 patent/US8318731B2/en active Active
- 2008-07-25 ES ES08775359.6T patent/ES2562218T3/es active Active
- 2008-07-25 EP EP08775359.6A patent/EP2185562B1/en active Active
- 2008-07-25 AU AU2008281849A patent/AU2008281849B2/en active Active
- 2008-07-25 WO PCT/EP2008/059833 patent/WO2009016132A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100204197A1 (en) | 2010-08-12 |
AU2008281849A1 (en) | 2009-02-05 |
WO2009016132A1 (en) | 2009-02-05 |
CA2693715A1 (en) | 2009-02-05 |
ES2562218T3 (es) | 2016-03-03 |
EP2185562B1 (en) | 2015-12-02 |
JP2010534636A (ja) | 2010-11-11 |
AU2008281849B2 (en) | 2013-11-28 |
EP2185562A1 (en) | 2010-05-19 |
US8318731B2 (en) | 2012-11-27 |
DK2185562T3 (en) | 2016-02-22 |
CA2693715C (en) | 2015-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5536647B2 (ja) | ピロロピリミジン | |
JP5385268B2 (ja) | インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン | |
JP5480824B2 (ja) | Plkキナーゼ阻害剤としての4−アリール−2−アニリノ−ピリミジン | |
TWI421078B (zh) | 關卡激酶抑制劑及其用途 | |
JP4845379B2 (ja) | サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのイミダゾピリジン | |
JP5109109B2 (ja) | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての新規イミダゾピラジン | |
US20210238184A1 (en) | Therapeutic compounds | |
KR101877187B1 (ko) | 치환된 다이하이드로이소퀴놀린온 화합물 | |
CN114057771B (zh) | 大环化合物及其制备方法和应用 | |
EP2035416A1 (en) | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof | |
EP2949647A1 (en) | Deuterated phenyl amino pyrimidine compound and pharmaceutical composition containing same | |
WO2016073771A2 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives as mps1/ttk kinase inhibitors | |
TW200409775A (en) | Novel pyrazolopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors | |
CN115677772B (zh) | 一种用于egfr激酶抑制剂的化合物、组合物及其应用 | |
EP1845096A1 (en) | 12-Aza-epothilones, process for their preparation and their use as antiproliferative agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110721 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130716 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131016 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131023 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131115 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131206 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140326 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5536647 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |