JP5385268B2 - インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
錘体の形成において役割を果たす発癌性セリン/トレオニンキナーゼである。オーロラBは染色体整列、動原体−微小管二方向性、紡錘体集合チェックポイントの活性化および細胞質分裂に必要とされる。オーロラAおよびBは両方とも様々な癌においてアップレギュレーションされ、オーロラAは黒色腫ならびに乳房、結腸、膵臓、卵巣、膀胱、肝臓および胃の癌において一般に増幅される。オーロラBは結腸直腸癌および高悪性度神経膠腫のような腫瘍において増加していることが多く、そしてCHO細胞におけるオーロラB過剰発現は増加した侵襲性をもたらし、腫瘍形成におけるオーロラBの役割を示唆する(非特許文献2)。
ロフィーをもたらすタンパク質キナーゼの1つもしくはそれ以上の阻害によって抗腫瘍効果を与えると考えられる。
本発明は、強力な抗腫瘍活性を有する大環状インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オンに関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性
動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の処置用の薬剤の製造のための大環状インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン化合物の使用にも関する。癌の処置において、該癌には肺癌(特に非小細胞肺癌)、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌(例えば乳頭状甲状腺癌)ならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌におけるが包含される。さらなる態様において、本発明はまた男性用避妊薬としての大環状インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン化合物の使用も提供する。
ZはNもしくはCHを表し;
Yは−C1〜6アルカンジイル−O−;−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−C1〜6アルカンジイル−NR24−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;−NR25−CO−C1〜6アルカンジイル−NR26−C1〜6アルカンジイル;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;
ここで、該C1〜6アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはAr11で置換されていてもよく;
X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2はC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qは水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2;シアノもしくは−NR33−W1−Ar10を表し;
R3は水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R29およびR31は各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキルオキシ、モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14およびR33は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R28、R30およびR32は各々独立して水素もしくはOHを表し;
W1は−CO−NH−、−CO−、−SO2−もしくは−C1〜4アルカンジイル−を表し;
Het1はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar10およびAr11は各々独立してフェニルおよびC3〜6シクロアルキルよりなる群から選択される環系を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物に関する。
ZはNもしくはCHを表し;
Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜
6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−C1〜6アルカンジイル−O−:−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−を表し;
X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2はC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qは水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2もしくはシアノを表し;
R3は水素、C1〜4アルキル、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル
、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−C1〜6アルカンジイル−O−;−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−を表し;
X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2はC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qは水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2もしくはシアノを表し;
R3は水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる
群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す]
の化合物と以下で呼ばれる、ZがNを表す式(I)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜
6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−C1〜6アルカンジイル−O−;−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−を表し;
X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2はC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qは水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2もしくはシアノを表し;
R3は水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23は各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル
、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す]
の化合物と以下で呼ばれる、ZがCHを表す式(I)の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
−基もしくは基の一部としてのC1〜4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチルのような1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−基もしくは基の一部としてのC1〜4アルカンジイルは、メチレン、エタンジイル、プロパンジイル、1−メチルエタンジイル、ブタンジイルのような1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した2価の炭化水素基を定義し;
−基もしくは基の一部としてのC1〜6アルカンジイルは、C1〜4アルキルについて定義した基およびペンチル、ヘキシル、2−メチルビチルなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。前述および以下において用いる場合、基もしくは基の一部としてのポリハロC1〜6アルキルもしくはポリハロC1〜4アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたC1〜6アルキルもしくはC1〜4アルキル、例えば1個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、1,1−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロC1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜6アルキルの定義内で1個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じであるかもしくは異なることができる。
−基もしくは基の一部としてのC2〜4アルキンジイルは、例えば2−プロピンジイル、3−ブチンジイルなどのような少なくとも1個の三重結合を含有しそして2〜4個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の2価の炭化水素基を定義し;
−C3〜6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり;
−本明細書において用いる場合、COという用語はカルボニル部分を表し;
−S(O)1〜2はスルホキシド(1個の酸素原子のみが硫黄原子に結合している場合)およびスルホニル(2個の酸素原子が硫黄原子に結合している場合)の総称である。
,7,8−テトラヒドロキノリニルが包含される。
(i)ZはNもしくはCHを表す;
(ii)Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表す;
(iii)X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表す;
(iv)X2はHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表す;
(v)Qは水素を表す;
(vi)R1およびR2は各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1はHet2、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2は水素、ハロもしくはC1〜4アルカンジイル−O−を表す;
(vii)R3は水素を表す;
(viii)R5、R9、R10、R12およびR20は各々独立して水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R12およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し、そしてR10は水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;さらに特にR10はモルホリニルで置換されたC1〜4アルキルを表す;
(ix)R4、R6、R11およびR13は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキ
ルを表す;
(x)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(xi)Het1はピペリジニルもしくはピペラジニルを表す;
(xii)Het2はモルホリニルを表す。
(i)ZはNもしくはCHを表す;
(ii)Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−を表す;
(iii)X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表す;
(iv)X2はHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表す;
(v)Qは水素を表す;
(vi)R1は水素、Het2、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはハロを表す;
(vii)R2は水素もしくはC1〜4アルカンジイル−O−を表す;
(viii)R3は水素を表す;
(ix)R5、R9、R10およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10およびR20は各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表す;
(x)R4、R6およびR11は各々独立してC1〜4アルキル;特にメチルもしくはイソプロピルを表す;
(xi)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(xii)Het1はピペラジニルを表す;
(xiii)Het2はモルホリニルを表す。
(i)ZはNもしくはCHである;
(ii)Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表す;
(iii)X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表す;
(iv)X2はHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表す;
(v)Qは水素を表す;
(vi)R1は水素、Het2、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはハロを表す;
(vii)R2は水素を表す;
(viii)R3は水素を表す;
(ix)R5、R9、R10およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10およびR20は各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表す;
(x)R4、R6およびR11は各々独立してC1〜4アルキル;特にメチルもしくはイソプロピルを表す;
(xi)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(xii)Het1はピペラジニルを表す;
(xiii)Het2はモルホリニルを表す。
(i)ZはNを表す;
(ii)Yは−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し、R5は水素、メチルもしくはイソプロピルから選択される;
(iii)X1は−O−を表す;
(iv)X2は−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し、R14は水素もしくはメチルから選択される;
(v)R1は水素、C1〜4アルカンジイル−O−もしくはハロを表し;特にR1は水素、メトキシ、エトキシもしくはハロを表す;
(vi)R2およびR3は水素を表す。
(i)Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表し;特にYは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表す;
(ii)X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表す;
(iii)X2はHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;特にX2はHet1もしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表す;
(iv)Qは水素を表す;
(v)R1およびR2は各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1はHet2、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2は水素、ハロもしくはC1〜4アルカンジイル−O−を表す;
(vi)R3は水素を表す;
(vii)R5、R9、R10、R12およびR20は各々独立して水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10、R12およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(viii)R4、R6、R11およびR13は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(ix)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(x)Het1はピペリジニルもしくはピペラジニルを表す;
(xi)Het2はモルホリニルを表す。
(i)R1は水素、モルホリニル、ハロ、シアノもしくはメトキシを表す;
(ii)R2は水素、ハロもしくはメトキシを表し;特にR2は水素を表す;
(iii)R3は水素を表す;
(iv)R5、R9、R10、R12およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR5、R9、R10、R12およびR20は各々独立して水素、
メチルもしくはイソプロピルを表し;さらに特にR5およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;なおさらに特にR5およびR20は各々独立して水素もしくはメチルを表す;
(v)R4、R6、R11およびR13は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR4、R6、R11およびR13は各々独立して水素もしくはメチルを表し;さらに特にR4は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;なおさらに特にR4は水素もしくはメチルを表す;
(vi)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表し;特にR14は水素もしくはメチルを表す;
(vii)Het1はピペラジニルを表す。
(i)Yは−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し、R5は水素、メチルもしくはイソプロピルから選択される;
(ii)X1は−O−を表す;
(iii)X2は−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し、R14は水素もしくはメチルから選択される;
(iv)R1は水素、C1〜4アルカンジイル−O−もしくはハロを表し;特にR1は水素、メトキシ、エトキシもしくはハロを表す;
(v)R2およびR3は水素を表す。
(i)Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;特にYは−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表す;
(ii)X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;特にX1は−O−を表す;
(iii)X2はHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;特にX2は−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表す;
(iv)Qは水素を表す;
(v)R1およびR2は各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1はHet2、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2は水素を表し;なおさらなる態様においてR1およびR2は各々独立して水素、ハロもしくはC1〜4アルカンジイル−O−を表す;
(vi)R3は水素を表す;
(vii)R5およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(viii)R4は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(ix)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(x)Het1はピペリジニルもしくはピペラジニルを表し;特にHet1はピペラジニルを表す;
(xi)Het2はモルホリニルを表す。
(i)Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR1
2−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表し;特にYは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表し;さらに特にYは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表す;
(ii)X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;特にX1は−S(O)2−を表す;
(iii)X2はHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;特にX2はHet1もしくはC2〜4アルキンジイルを表す;
(iv)Qは水素を表す;
(v)R1およびR2は各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはHet2を表し;特にR1はHet2、C1〜4アルカンジイル−O−、シアノもしくはハロを表し、そしてR2は水素、ハロもしくはC1〜4アルカンジイル−O−を表し;さらに特にR1およびR2は水素を表す;
(vi)R3は水素を表す;
(vii)R5、R9、R10、R12およびR20は各々独立して水素、C1〜4アルカンジイルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルカンジイルを表し;特にR5、R9、R10、R12およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルカンジイルを表し;特にR5、R9、R12およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルカンジイルを表し、そしてR10は水素、C1〜4アルカンジイルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルカンジイルを表し;さらに特にR10はモルホリニルで置換されたC1〜4アルカンジイルを表す;
(viii)R4、R6、R11およびR13は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(ix)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(x)Het1はピペリジニルもしくはピペラジニル;特にピペラジニルを表す;
(xi)Het2はモルホリニルを表す。
(i)Yは−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;もしくは−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−を表す;
(ii)X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;特にX1は−S(O)2−を表す;
(iii)X2はHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;特にX2はHet1もしくはC2〜4アルキンジイルを表す;
(iv)Qは水素を表す;
(v)R1およびR2は各々独立して水素を表す;
(vi)R3は水素を表す;
(vii)R9、R10およびR20は各々独立して水素、C1〜4アルカンジイルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルカンジイルを表し;特にR9、R10およびR20は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(viii)R4およびR6は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(ix)R14は水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
(x)Het1はピペリジニルもしくはピペラジニルを表す;
(xi)Het2はモルホリニルを表す。
(ii)R2は水素、ハロもしくはメトキシを表し;特にR2は水素を表す;
(iii)R3は水素を表す;
(iv)R9、R10およびR20は各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;さらに特にR9、R10およびR20は各々独立して水素もしくはメチルを表す;
(v)R4およびR6は各々独立して水素もしくはメチルを表す;
(vi)R14は水素もしくはメチルを表す;
(vii)Het1はピペラジニルを表す。
6,9−エタノ−17,20−エテノ−1H−16−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−、
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,19−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−、
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,17−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−、
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−チア−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−,16,16−ジオキシド、
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−、
1H−6,9−エタノ−15,19−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−16−カルボニトリル,2,7,8,10,11,12,13,20−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−、
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−17−カルボニトリル,2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−、
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−2,3,5,6,9,14,21−ヘプタアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−14−メチル−、
10H−6,9−エタノ−21,17−メテノ−1H−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,18−フルオロ−2,7,8,11,12,13,14,15,16,22−デカヒドロ−15−(1−メチルエチル)−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−、
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−、
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−、
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,17−クロロ−6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−、
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−、
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−9−メチル−16−(4−モルホリニル)−、
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−18,19−ジメトキシ−10,15−ジメチル−、
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロ
ヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−18−(4−モルホリニル)−
もしくはそのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体から選択される。
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−、
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−、
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−、
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−
もしくはそのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体から選択される。
ここで、RwはR4、R6、R11、R12、R13、R21を表し、そしてここで、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R20、R21、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R32およびR31は式(I)の化合物についての通り定義され;
X3およびX4は、それらが結合している官能基部分と一緒になって、例えばtert−ブトキシカルボニル(Boc)保護された第一級もしくは第二級アミンもしくはエステルのような保護された官能基を表し、それは反応の際に(脱保護後に)、それらが結合しているそれぞれY1、Y2置換基と一緒になって、
−C1〜6アルカンジイル−O−;
−C1〜6アルカンジイル−NR15−;
−C1〜6アルカンジイル−NR24−CO−C1〜6アルカンジイル−;
−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;
−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;
−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;
−NR25−CO−C1〜6アルカンジイル−NR26−C1〜6アルカンジイル;
−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−;
−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;
−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;
―CO−C1〜6アルカンジイル−NR31−C1〜6アルカンジイル−;
−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;もしくは
ここで、該C1〜6アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはAr11で置換されていてもよい。
Vは水素または例えばメチル、エチルもしくはt−ブチルのような保護基を表し;他の置換基はスキーム1における通り定義される。
、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R20もしくはR21のいずれか一つに対応する。他の置換基は、スキーム1における通り定義される。
くはそれ以上を行うことができる:
(i)任意の残留保護基(1つもしくは複数)を取り除く段階;
(ii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化する段階;
(iii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階;
(iv)式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(I)の化合物もしくはその保護された形態に転化する段階;
(v)式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(I)の化合物もしくはその保護された形態の別のN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階;
(vi)式(I)の化合物が(R)および(S)鏡像異性体の混合物として得られる場合、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割する段階。
る。本明細書において用いる場合、本発明の化合物にはその全ての亜群および組み合わせを包含する、上記に定義した通りの式(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物が包含される。
例は下記のとおりである:
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン;
−抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシドもしくはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ジェムシタビンもしくはカペシタビン;
−ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアのようなアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンもしくはミトキサントロン;
−HER2抗体、例えばトラスツズマブ;
−エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスもしくはラロキシフェン;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDおよびレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)のような分化剤、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン;
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブもしくはゲフィチニブ;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(hydroxamide acid)(SAHA)、R306465、JNJ26481585およびトリコスタチンA;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41もしくはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット。
成を伴う同様の作用機序を有する。
するように本明細書において用いられる。
定されている。
しくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
以下の実施例に記載の化合物を得ることにおいて、他に示されない限り、以下の実験プロトコルに従った。他に記載されない限り、反応混合物は室温で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、それらを一般にNa2SO4もしくはMgSO4のような乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液および抽出物を「濃縮した」場合、それらを典型的には減圧下でロータリーエバポレーター上で濃縮した。
実施例A1
a)中間体1の製造
a)中間体4の製造
a)中間体6の製造
a)中間体8の製造
plug)を通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物にDCM(100ml)を加え、そして塩化アセチル(0.6ml)を加えて過剰のN−エチルベンゼンメタンアミンを除いた。溶媒を蒸発させ、そして残留物にMeOH(100ml)を加えた。この混合物を氷冷し、そしてSOCl2を加えた(7.5g、0.12mol)。反応混合物を濃縮し、そして濃縮物をトルエン(100ml)で3回洗浄した。次に、全ての溶媒を蒸発させた。収量:27gの中間体8(HCl塩)。
10%(2g)を触媒として水素化した。H2の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。粗中間体9(白色の固体;HCl塩)を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
a)中間体10の製造
離剤:DCM/MeOH 95/5)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.47gの中間体10。
a)中間体14の製造
a)中間体16の製造
.6ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(200ml)で希釈した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた(真空)。収量:1gの中間体16(86.9%)。
中間体23の製造
a)中間体24の製造
中間体26の製造
a)中間体27の製造
0(85%の純度 LCMS;.2HCl)を生成せしめた。
a)中間体31の製造
a)中間体33の製造
。2−(4−モルホリニル)−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(50g、0.212mol)およびメタンアミン(127ml、0.254mol;THF中2M溶液)を溶液に加えた。反応混合物を4時間還流させ、そして次に5℃で冷却した。混合物を10℃で冷却しながらNaBH4(9.6g、0.254mol)を30分の間少しずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、そして次にH2O(数滴)を加えた。混合物を濃縮してMeOHの大部分を除いた。得られる混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:41.8gの中間体33(78.5%)。
a)中間体37の製造
a)中間体39の製造
間体43(塩酸塩)(94%の純度 LCMS;4つの反応段階にわたって85%の収率)を生成せしめた。
a)中間体45の製造
a)中間体52の製造
沈殿物を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量:8.05gの中間体52(96%)。
a)中間体48の製造
ol)およびDIPEA(0.0015mol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却させた。収量:中間体48(混合物、さらに精製せずに次の反応段階において使用した)。
中間体55の製造
a)中間体56の製造
10%(0.5g)を触媒として50℃(大気圧)で水素化した。H2(1eq.)の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をDCMに溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。収量:2.6gの中間体58(92%)。
a)中間体63の製造
a)中間体68の製造
a)中間体73の製造
a)中間体78の製造
a)中間体83の製造
次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。HCl(9ml:化学的純粋)を滴下して加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、H2Oで洗浄し、そして乾燥させた(50℃)。収量:10.5gの中間体83(67%)。
を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をDIPEにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量:0.075gの中間体86(73%;.CF3COOH)。
a)中間体87の製造
a)中間体91の製造
N−[(1R)−1−ホルミル−2−フェニルエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0044mol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.0054mol)の溶液を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液上に注ぎ出し、そしてDCMで抽出した。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を乾燥させ(真空、室温)、中間体91として1.47gの褐色の油を生成せしめた。
a)中間体96の製造
a)中間体101の製造
a)中間体102の製造
5mol)、中間体103(0.0025mol)、無水MgSO4(2.5g)およびHCl(1,4−ジオキサン中4N;0.75ml)の混合物を80℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をブラインに注ぎ出し、次にEtOAcで抽出した。分離した有機層をブラインで数回洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(DCM/MeOHでの勾配溶出)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、1.00g(70%)の中間体104を生成せしめた。
a)中間体106の製造
a)中間体107の製造
a)中間体112の製造
Cs2CO3を濾過して分離し、そしてDMFを蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH;勾配50:1〜30:1)。合わせた生成物画分を蒸発乾固させ、0.92g(32%)の中間体112を生成せしめた。
ッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH;20:1〜7:1における勾配)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固させ、0.28g(47%)の中間体115を生成せしめた。
a)中間体117の製造
a)中間体122の製造
して濾液を濃縮乾固させ、1.4g(100%)の中間体125を生成せしめた。
a)中間体128の製造
、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ(真空、室温)、1.4gの中間体130を黄色の固体として生成せしめた。
a)中間体132の製造
a)中間体136の製造
a)中間体141の製造
シュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:n−ヘキサン/EtOAc;勾配15:1〜5:1)。合わせた画分を濃縮乾固させ、3gの中間体142を生成せしめ、それを次の反応段階において使用した。
a)中間体146の製造
147を生成せしめた。
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7の製造
化合物8の製造
化合物9の製造
化合物10の製造
化合物11の製造
化合物12の製造
化合物13の製造
化合物14の製造
化合物15の製造
a)化合物99の製造
化合物101の製造
a)化合物102の製造
化合物104の製造
化合物105の製造
化合物106の製造
化合物107の製造
化合物108の製造
化合物109の製造
化合物110の製造
化合物111の製造
化合物112の製造
化合物113の製造
LCMS
いくつかの化合物の質量は、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)で記録した。使用した方法を以下に記述する。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(40℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を用いて1秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度を140℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃で設定する)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、そして供給源温度を140℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
HPLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は3kVであり、そして四重極温度を100℃で保ち、そして脱溶媒和温度は300℃であった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Agilent Chemstationデータシステムで行った。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterraMS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分で100%Aから50%Bおよび50%Cまで、1分で100%Bまで、1分間100%Bの勾配条件を行い、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを3ml/分の流速でChromolith(4.6x25mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて0.9分で96%A、2%Bおよび2%Cから49%Bおよび49%Cまで、0.3分で100%Bまでの勾配条件を行い、そして0.2分間保持した。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterraMS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%の25mM酢酸アンモニウム+5%のアセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分で100%Aから1%A、49%Bおよび50%Cまで、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保ち、そして100%Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Bに加えて:逆相UPLCを0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカ(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:H2O/メタノール95/5中0.1%のギ酸;移動相B:メタノール)を用いて1.3分で95%Aから5%A、95%Bまでの勾配条件を行い、そして0.2分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を4.80分で95%の水および5%のアセトニトリルから95%のアセトニトリルまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、100〜1400をスキャンすることにより得
られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行を3.40分で88%の水および12%のアセトニトリルから88%のアセトニトリルまで用い、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、110〜1000をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを4.0ml/分の流速でSB−C181pkカラム(4.6x30mm、1.8μm)上で実施した。勾配実行を1.10分で88%の水および12%のアセトニトリルから88%のアセトニトリルまで用い、そして0.50分間保持した。質量スペクトルは、150〜1000をスキャンすることにより得られた。注入容量は1μlであった。カラム温度は65℃であった。
逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)上で実施した。2つの移動相(移動相A:H2O/アセトニトリル95/5中25mMの酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を用いて1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を行い、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。
多数の化合物について、融点は直線温度勾配を有する加熱プレート、スライド式指針(sliding pointer)および摂氏温度単位の温度目盛からなるコフラーホットベンチで得られた。
C1.キナーゼプロファイリング
一団のキナーゼのインビトロ阻害をCook,N.D.et al.,Advances in Experimental Medicine and Biology(1991),36;p.525−528により記述されるようなシンチレーション近接アッセイ(SPA);もしくはRodems,S.M.et al.,Assay Drug
Develop.Technol.(2002),1;p.9−19により記述されるような蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)技術のいずれかを用いて評価した。
全てのキナーゼは、アッセイへの添加の前に10x作業濃度にあらかじめ希釈される。各キナーゼの希釈バッファーの組成を以下に詳述する。
30μlの最終反応容量において、PLK4(h)(19μg/ml)を50mM Hepes pH8.0、10mM MgCl2、50mM NaCl、1mM NaF、1mM DTT、10μMのペプチド ビオチン−RPRGQRDSSYYWE−OH、1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17% Triton X−100、1.7mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングを読み取る。
30μlの最終反応容量において、オーロラB(h)(0.5μg/ml)を60mM
Hepes pH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na3VO4、0.05mg/ml PEG、2mM DTT、3μMビオチン−LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG−OH、0.5μM ATPおよび2.2nM[γ−33P−ATP](6.8μCi/ml)とインキュベーションする。室温で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17% Triton X−100、5mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングを読み取る。
30μlの最終反応容量において、GSK3β(h)(1μg/ml)を25mM Tris pH7.4、10mM MgCl2、1mM DTT、1μMペプチド ビオチン−KRREILSRRPSYR−OH、1μM ATPおよび2nM[γ−33P−ATP](6.0μCi/ml)とインキュベーションする。室温で60分のインキュベーション後に、8.7mM EDTA、BSA 0.17%、0.17% Triton X−100、6.25mg/ml SPAビーズ(GE−healthcare)を含有する40μLの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてLeadseeker上でシンチレーションイメージングを読み取る。
10μlの最終反応容量において、CDK1/サイクリンB(h)(0.2μg/ml)を50mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Brij−35、2μM Z’lyte Ser/Thrペプチド12および10μM ATPとインキュベーションする(InvitrogenのFRETアッセイ)。室温で60分のインキュベーション後に、プロテアーゼミックスを含有する5μLの現像試薬の添加により反応を止める。室温で60分後に、5μlの停止溶液を加えることにより現像反応を止める。次に、励起:390nmおよび二重発光:460および538nmで蛍光プレートリーダーにおいてプレートを読み取る。式=460nmでの発光シグナル強度/538nmでの発光シグナル強度に対して発光比率を決定する。
これらの化合物のインビボ機能特性を10%FCS血清の存在下で一団の異なる細胞系に対して細胞増殖アッセイにおいて試験した(37℃および5%(v/v)CO2)。第一段階においてこれらの細胞を接種し、そして化合物の不在下で24時間インキュベーションした。第二段階において72時間試験する化合物と細胞を72時間インキュベーションした。標準的なアラマーブルー(Alamar blue)細胞生存能力アッセイにおいて生存細胞数を最終的に評価した。
アラマーブルー(レサズリン9μg/ml、フェロシアン化K90μM、フェリシアン化K90μM)との4h(HCT−116、H1299、H460)、6h(SKOV3、HT29、U87−MG、Colo205)もしくは24h(A2780、PC3、MDA−MB−231、A549、MCF−7)のいずれかのインキュベーションにより生存細胞数を評価し、そして読み取られる(544nm/590nm)蛍光プレート上で転化蛍光生成物を定量した。化合物の効果は、対照細胞に対してのものとして(as of
on control cells)計算される。
Claims (20)
- 式
ZはNもしくはCHを表し;
Yは−C1〜6アルカンジイル−O−;−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−C1〜6アルカンジイル−NR24−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;−NR25−CO−C1〜6アルカンジイル−NR26−C1〜6アルカンジイル;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;
ここで、該C1〜6アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはAr11で置換されていてもよく;
X1はC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2はC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜
4アルキル−NR14−を表し;
Qは水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2は各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2;シアノもしくは−NR33−W1−Ar10を表し;
R3は水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R29およびR31は各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキルオキシ、モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14およびR33は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R28、R30およびR32は各々独立して水素もしくはOHを表し;
W1は−CO−NH−、−CO−、−SO2−もしくは−C1〜4アルカンジイル−を表し;
Het1はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar10およびAr11は各々独立してフェニルおよびC3〜6シクロアルキルよりな
る群から選択される環系を表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。 - ZがNもしくはCHを表し;
Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−NR7−C1〜6アルカンジイル−NR8−CO−C1〜6アルカンジイル;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−C1〜6アルカンジイル−O−:−C1〜6アルカンジイル−NR15−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−;−NR16−C1〜6アルカンジイル−NR17−CO−C1〜6アルカンジイル−NR21−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がC1〜4アルカンジイル、Het1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素、C1〜4アルキルもしくはArを表し;
R1およびR2が各々独立して水素;ハロ;場合によりハロ、Ar3およびHet3よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;Ar1−C3〜6シクロアルキル−O−;場合によりハロ、Ar4およびHet4よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル−O−;Ar2−O−;−NR18R19;Het2もしくはシアノを表し;
R3が水素、C1〜4アルキル−、Ar5、Het5、−NR23R22、C1〜4アルキル−O−、Ar6−O−、C1〜4アルキル−S−、Ar7−S−、C1〜4アルキル−S(O)1〜2−、Ar8−S(O)1〜2−を表し;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22およびR23が各々独立して水素;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;モルホリニル、ピペラジニルもしくはC1〜4アルキルピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたC1〜4アルキルは場合によりハロ、Ar9およびHet6よりなる群から選択される1個または可能な場合2、3個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し;
Het2およびHet5が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het2およびHet5が場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet6が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Het3、Het4およびHet6が場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシC1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される1個または可能な場合2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Arがフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr9が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し;
Ar5、Ar6、Ar7およびAr8が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す
請求項1に記載の化合物。 - ZがNを表す請求項1もしくは2に記載の化合物。
- ZがCHを表す請求項1もしくは2に記載の化合物。
- Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−NR12−CO−C1〜6アルカンジイル−NR13−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはHet2を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10、R12およびR20が各々独立して水素、C1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたC1〜4アルキルを表し;
R4、R6、R11およびR13が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;−CO−C1〜6アルカンジイル−NR6−;−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−NR9−CO−C1〜6アルカンジイル−NR10−CO−C1〜6アルカンジイル−NR11−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1が水素、Het2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し;
R2が水素もしくはC1〜4アルキル−O−を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R4、R6およびR11が各々独立してC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1が水素、Het2、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはハロを表し;
R2が水素を表し;
R3が水素を表し;
R5、R9、R10およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R4、R6およびR11が各々独立してC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - Yが−NR5−CO−C1〜6アルキル−を表し、R5が水素、メチルもしくはイソプロピルから選択され;
X1が−O−を表し;
X2が−C1〜4アルキル−NR14−を表し、R14が水素もしくはメチルから選択され;
R1が水素、C1〜4アルキル−O−もしくはハロを表し;そして
R2およびR3が水素を表す
請求項1、2、3、5、6もしくは7に記載の化合物。 - Yが−NR20−CO−C1〜6アルカンジイル−NR4−;−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−;もしくは−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;
X1がC1〜4アルカンジイル、−O−もしくは−S(O)2−を表し;
X2がHet1、C2〜4アルキンジイルもしくは−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;
Qが水素を表し;
R1およびR2が各々独立して水素、ハロ、C1〜4アルキル−O−、シアノもしくはHet2を表し;
R3が水素を表し;
R5およびR20が各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R4が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
R14が水素もしくはC1〜4アルキルを表し;
Het1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し;そして
Het2がモルホリニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が水素、モルホリニル、ハロ、シアノもしくはメトキシを表し;
R2が水素、ハロもしくはメトキシを表し;
R3が水素を表し;
R9、R10およびR20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し;
R4およびR6が各々独立して水素もしくはメチルを表し;
R14が水素もしくはメチルを表し;そして
Het1がピペラジニルを表す
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Yが−NR5−CO−C1〜6アルカンジイル−を表し;X1が−O−を表し;X2が−C1〜4アルカンジイル−NR14−を表し;R5が水素もしくはC1〜4アルキルを表し、そしてR14が水素もしくはC1〜4アルキルを表す請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- X1が2’位で結合しており、R1が3’位にあり、そしてX2が6位にある請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 6,9−エタノ−17,20−エテノ−1H−16−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,19−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,17−クロロ−2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−チア−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−,16,16−ジオキシド;
1H−6,9−エタノ−17,21−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,7,8,12,13,14,15,22−オクタヒドロ−;
1H−6,9−エタノ−15,19−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−16−カルボニトリル,2,7,8,10,11,12,13,20−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−10H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−17−カルボニトリル,2,7,8,11,12,13,14,21−オクタヒドロ−1,10−ジオキソ−;
1H−6,9−エタノ−16,20−メテノ−2,3,5,6,9,14,21−ヘプタアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,7,8,12,13,14,15,21−オクタヒドロ−14−メチル−;
10H−6,9−エタノ−21,17−メテノ−1H−2,3,5,6,9,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,18−フルオロ−2,7,8,11,12,13,14,15,16,22−デカヒドロ−15−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,17−クロロ−6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−9−メチル−16−(4−モルホリニル)−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−18,19−ジメトキシ−10,15−ジメチル−;
21,17−メテノ−17H−2,3,5,6,10,15,22−ヘプタアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,15,16,22−デカヒドロ−10,15−ジメチル−18−(4−モルホリニル)−;
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。 - 1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,18−クロロ−2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−6−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−10−メチル−;
1H−21,17−メテノ−16−オキサ−2,3,5,6,9,22−ヘキサアザシクロヘネイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,14,15,22−デカヒドロ−18−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,9,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,10−ジオン,2,6,7,8,9,11,12,13,14,21−デカヒドロ−17−メトキシ−9−メチル−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−6,10−ジメチル−;
1H−19,15−メテノ−14−オキサ−2,3,5,6,9,20−ヘキサアザシクロノナデク[1,2,3−cd]インデン−1,10(11H)−ジオン,2,6,7,8,9,12,13,20−オクタヒドロ−16−メトキシ−6−メチル−9−(1−メチルエチル)−;
20,16−メテノ−16H−15−オキサ−2,3,5,6,10,21−ヘキサアザシクロエイコス[1,2,3−cd]インデン−1,11(2H,12H)−ジオン,6,7,8,9,10,13,14,21−オクタヒドロ−17−メトキシ−10−メチル−;
よりなる群から選択される、そのN−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。 - 薬剤としての使用のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肺癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌および乳頭癌よりなる群から選択されるならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 男性用避妊薬の製造のための請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
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