JP6768522B2 - Ｈｉｖ治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤（ｉａｐ）のアンタゴニストの使用 - Google Patents

Ｈｉｖ治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤（ｉａｐ）のアンタゴニストの使用 Download PDF

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Description

＜関連出願＞
本出願は、２０１４年６月４日に出願された「ＵＳＥ ＯＦ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ ＯＦ ＡＰＯＰＴＯＳＩＳ ＰＲＯＴＥＩＮ（ＩＡＰ）ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ ＩＮ ＨＩＶ ＴＨＥＲＡＰＹ」との表題の米国仮特許出願第６２／００７，７０２号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、契約番号Ｐ０１ ＡＩ０９０９３５の下で米国政府の支援を受けて国立衛生研究所により作られたものである。
本明細書では、哺乳動物のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置におけるＩＡＰアンタゴニストの単独での、またはＨＩＶ治療で使用される他の治療剤と組み合わせた使用が記載されている。
１つの態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を処置する方法が本明細書で提供される。
別の態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体の休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を縮小させる方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を、それを必要としている個体における免疫系クリアランスに対して弱くする方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を、それを必要としている個体における抗レトロウイルス療法の効果に対して弱くする方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を除去する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体における抗レトロウイルス療法のない状態でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製と増殖の長期間の制御を誘発する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、個体の潜伏感染細胞におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）転写を活性化する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストを投与する工程を含む、個体の潜伏感染細胞のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）保有宿主を減少させる方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、個体は付随する抗レトロウイルス療法を受けている。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する。いくつかの実施形態では、潜伏感染細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは小分子である。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは６−５の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯではなく、両方ともＳではないということを前提とし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である場合、Ｘ２はＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）であり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ２はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ｃとＲ２ａは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＩＩＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−Ｖ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＩＸの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ−ＸＸＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造の１つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは７−５の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡから選択される場合、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＳ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＩＩＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−ＶＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
式中、
環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＶの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩ−３、または式Ｂ−ＸＶＩ−４の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＸＩＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造の１つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは８−５の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−ＩＩＩ−１の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−Ｖ−２、式Ｃ−ＶＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩ−２、または式Ｃ−ＶＩＩＩ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃ−ＸＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式Ｃ−Ｉの化合物はＣ−ＸＸＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造の１つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは７−６の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−Ｉの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｗ３はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり、ただし、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３を含む環が２つの隣接する酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、およびＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｅとＲ８ｆはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−ＩＩＩの以下の構造を有する、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−Ｖ−２、式Ｄ−ＶＩ−２、または式Ｄ−ＶＩＩ−２の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄ−ＸＩＩＩの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式Ｄ−Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は、式Ｄ−ＸＸＩＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
式中、
Ｗ３はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｅとＲ８ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは８−６の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、方法は少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。他の実施形態では、追加の治療剤は、潜伏感染細胞でＨＩＶ転写を活性化する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞でのＨＩＶ転写を活性化する。他の実施形態では、追加の治療剤はＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状のテトラペプチド、または環状のデプシペプチドである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット、またはロミデプシンである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、またはエンチノスタットである。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタットである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は活動的なＨＩＶ複製を阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶライフサイクルのどんな段階も阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ受容体タンパク質、またはＨＩＶインテグラーゼを阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶの結合と細胞への融合、ＨＩＶ逆転写、ＨＩＶ組み込み、またはＨＩＶウイルス組み立てを阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビル、あるいはその任意の組み合わせである。他の実施形態では、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジン、あるいはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビル、あるいはその任意の組み合わせである。他の実施形態では、侵入／融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである。いくつかの実施形態では、インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤（ラミブジンとジドブジン）、（アバカビルとラミブジンとジドブジン）、（ロピナビルとリトナビル）、（アバカビルとラミブジン）、（テノホビルとエムトリシタビン）、（エムトリシタビンとテノホビルとエファビレンツ）、（エムトリシタビンとリルピビリンとテノホビル）、または（エルビテグラビルとコビシスタットとエムトリシタビンとテノホビル）の組み合わせである。
１つの態様では、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニスト、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を処置するために用いられる少なくとも１つの追加の治療剤、および、少なくとも１つの賦形剤または担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは小分子である。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式、Ｅ、式Ｆ、式Ｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はＨＤＡＣ阻害剤である。他の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、またはエンチノスタットである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は活発なＨＩＶ複製を阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶライフサイクルのどんな段階も阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビルである。他の実施形態では、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジンである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビルである。他の実施形態では、侵入／融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである。いくつかの実施形態では、インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである。他の実施形態では、追加の治療剤は以下の組み合わせである：（ラミブジンとジドブジン）、（アバカビル、ラミブジン、およびジドブジン）、（ロピナビルとリトナビル）、（アバカビルとラミブジン）、（テノホビルとエムトリシタビン）、（エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビル）、（エムトリシタビン、テノホビル、およびエファビレンツ）、（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビル）。
ＡはＢＩＲＣ２を標的とするｓｉＲＮＡｓでトランスフェクトされ、ＶＳＶｇ−偽型のＨＩＶ−１ｐＮＬ４．３ルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｅｒａｅｒｓｅ）リポーターウイルスに感染したＨＥＫ ２９３Ｔ細胞の合計のＨＩＶ ＤＮＡ、統合プロウイルス、ＨＩＶ ｍＲＮＡｍおよびルシフェラーゼリポーター発現のレベルを示す。ＢはｓｉＲＮＡで処置された細胞の生存率が証明されたことを示す。Ｃはすべての値が標的ではない対照ｓｉＲＮＡに標準化されたことを示す。 ウイルスのＬＴＲ中の野生型の（ｗｔ）または突然変異（ｄＮＦｋｂ）のＮＦ−κＢ結合部位のいずれかを含む、ＨＩＶに感染したＨＥＫ ２９３Ｔ細胞のＨＩＶ ｍＲＮＡレベルの測定によって決定された、ＨＩＶ感染の亢進を示す。 Ａは化合物３５で処置されたＨＥＫ ２９３Ｔ細胞のＨＩＶ−ＶＳＶｇ感染後のルシフェラーゼの発現を示す。ＢＩＲＣ２とＢＩＲＣ３の発現レベルも示される。Ｂは潜伏感染ＪＬａｔ１０．６細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する化合物３５の効果を示す。ＣはＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する化合物３５の効果を示す。 Ａは、潜伏感染ＪＬａｔ１０．６細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する、化合物３５、パノビノスタット、ボリノスタット、ＨＭＢＡ、またはその組み合わせの効果を示す。Ｂは細胞のＡＴＰ含有量の測定により細胞の生存率が決定されたことを示す。Ｃは潜伏感染ＪＬａｔ１０．６細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対するＴＬ３２７１１の効果を示す。Ｄは細胞のＡＴＰ含有量の測定により、ＴＬ３２７１１の細胞の生存率が決定されたことを示す。 Ａは潜伏感染Ｊｕｒｋａｔ ２Ｄ１０細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する、化合物３５、化合物２６、ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、およびＧＤＣ−０１５２の効果を示す。Ｂは細胞のＡＴＰレベルの測定により、細胞の生存率が決定されたことを示す。 抗レトロウイルス療法を受けているＨＩＶ感染者から単離された静止したＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ潜伏期を逆転させる際の、化合物３５、パノビノスタット、またはＬＣＬ１６１を単独でまたは組み合わせて示す。 Ａは主要な活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞のＨＩＶ−ＶＳＶｇ感染後のルシフェラーゼの発現を示す。Ｂは細胞のＡＴＰレベルの測定により、細胞の生存率が評価されたことを示す。各データ点は一人のドナーからの生物学的な三通りの平均値を指示する。線は６つのドナーの平均値を指示する。Ｃはウェスタンブロットによって分析されたＢＩＲＣ２の枯渇とＮＩＫの蓄積を示す。 ＨＩＶ転写に対するＩＡＰアンタゴニスト処置の効果がＮＦ−κＢに依存していることを示す。
組み合わせ型の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の最近の進歩により、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した個体は長生きするようになり、そうでなくても普通の生活を送るようになった。しかしながら、抗レトロウイルス療法は活動的に複製するＨＩＶを標的とするだけで、あるタイプの細胞中に存在する休止状態の複製可能なＨＩＶを標的としていない。こうした潜伏したＨＩＶウイルスは、抗レトロウイルス療法を中止すると新しくウイルス複製を再活性化および誘発する。したがって、ＨＩＶに感染した個体はＡＲＴに無期限に留まらなければならない。さらに、ＡＲＴが高額な医療を必要とするため、こうした重要な医薬品を入手できる機会は限られており、世界中で３５３０万人がＨＩＶを抱え、新たな感染者の９５％が低〜中所得の国々で暮らしているなか、これは重要な問題となっている。より効果的なＨＩＶ処置戦略を開発する必要がある。
活動的に複製するＨＩＶを標的とすることに加えて、ＨＩＶ処置を改善するための戦略は、ＨＩＶに感染しているが活動的にＨＩＶを生成しない細胞である潜伏感染細胞中に存在する休止状態の複製可能なＨＩＶウイルスも標的とすることである。このような潜伏感染細胞は活発なウイルス複製を行わず、ウイルスゲノムはウイルスＤＮＡが宿主のＤＮＡと判別不能なように、宿主ＤＮＡへ統合されている。潜伏感染細胞は免疫系によっては認識されず、ＡＲＴの影響を受けにくい。したがって、休止状態のウイルスと潜伏感染細胞は隠れ続けることができ、無期限に存続することができる。潜伏感染細胞を標的とする１つのアプローチは、活発なＨＩＶ複製を誘発することにより感染細胞の潜伏期を逆転させることができる新しい治療剤または医薬品を開発することである。いったん休止状態のＨＩＶウイルスが「起こされる」と、再活性化されたウイルスは、免疫系クリアランスと抗レトロウイルス療法の効果に弱くなる。抗レトロウイルス薬を用いる併用療法は、再活性化されたウイルスの拡散を防ぎ、新しいＨＩＶ感染を抑える。目を覚ましたＨＩＶウイルスを根絶するためにＨＩＶ感染細胞とＡＲＴ医薬品の潜伏期を逆転させることができる治療剤の組み合わせは、名付けられる「ショック・アンド・キル（ｓｈｏｃｋ ａｎｄ ｋｉｌｌ）」または「キック・アンド・キル（Ｋｉｃｋ ａｎｄ ｋｉｌｌ）」アプローチと呼ばれる。
アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストは、アポトーシス経路とシグナル伝達経路に関与するあるタンパク質の活性を調整する。近年、ＩＡＰ阻害はＨＩＶ転写の活性化に関与している。ＨＩＶの処置のためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。本明細書では、「ショック・アンド・キル」アプローチの一部として、ＨＩＶの処置のためのＩＡＰアンタゴニストの使用が記載されている。潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化するＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。ＩＡＰアンタゴニストは、単独で、またはＨＩＶを処置するために使用されるものなどの他の治療剤と組み合わせて使用されることがある。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用することができる他の治療剤は、潜伏感染細胞でＨＩＶ転写を活性化する治療剤、活発なＨＩＶ複製を阻害する治療剤、または、これらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、活発なＨＩＶ複製を阻害する追加の治療剤は、抗レトロウイルス療法医薬品を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＩＡＰアンタゴニストを単独で、または哺乳動物のＨＩＶの処置に役立つ１つ以上の追加の治療学薬剤と組み合わせて含むことが記載されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
ＨＩＶ潜伏期とＨＩＶ保有宿主
一般に、ウイルスの潜伏期は個々の細胞の非生産的な感染の状態を指し、病原ウイルスは感染細胞中で休止している。ウイルスの潜伏期は逆転させることができ、休止状態の病原ウイルスは再活性化され、感染細胞が新しい外部の宿主に感染することなく大量のウイルスの子孫を生成し始めることができる。いくつかのウイルスについては、潜伏期はウイルスの持続性と免疫の認識からの逃避にとって重要である。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）については、ＨＩＶの主要な標的細胞である少数の活動的な感染ＣＤ４＋Ｔ細胞が休止した記憶状態に戻るときにＨＩＶ潜伏期は発生し、活発なウイルスの遺伝子発現が阻止された。こうした休止状態のＣＤ４＋Ｔ細胞は潜伏感染細胞とも呼ばれる。活発なＨＩＶ転写はこのような休止状態のＣＤ４＋Ｔ細胞中で抑えられ、ウイルスＤＮＡは宿主ゲノムへ統合され、統合されたウイルスＤＮＡが宿主のゲノム材料と判別不能となる。潜伏感染細胞は、免疫系クリアランス、または抗レトロウイルス療法で使用される抗レトロウイルス薬のようなＨＩＶ感染の処置で典型的に使用される医薬品の効果の影響を受けにくい。ＨＩＶ潜伏期を達成し、維持し、および逆転させるための正確な分子のメカニズムは依然として分かっていないが、ＨＩＶ潜伏期は転写サイレンシングに関連付けられる。したがって、感染細胞のＨＩＶ潜伏期はＨＩＶ転写の活性化により逆にされ、これにより、ＨＩＶウイルスの新しいコピーが放出され、新しいＨＩＶ感染が引き起こされる。
潜伏感染細胞が再活性化され、新しい回のＨＩＶ感染を引き起こすことから、ＨＩＶに隠れて感染した細胞を標的とするとともに、ＨＩＶ保有宿主として知られているこうした潜伏感染ＨＩＶ細胞の蓄積を除去することを目的とした方法を開発することに興味が集まっている。ＨＩＶ保有宿主はＨＩＶ感染を治癒する際に主要な障壁となると考えられている。こうした潜伏感染細胞は、抗レトロウイルス療法がウイルス負荷または血液中のＨＩＶの量を検出できないレベルの近くまで減少させた患者においてでも無期限に存続するＣＤ４＋Ｔ細胞はＨＩＶの主要な標的であり、様々な方法が潜伏感染ＣＤ４＋Ｔ細胞、しばしば記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞を標的とすることに焦点を絞ってきた。１つのアプローチは「ショック・アンド・キル」または「キック・アンド・キル」方法であり、薬または治療剤を用いて、とりわけ潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化して、休止状態の複製可能なＨＩＶをあぶり出し、それによってＨＩＶ保有宿主を減少させる（「ショックまたはキック」）。いったん再活性化されると、活動的に複製するウイルスは、免疫系クリアランス、または、抗レトロウイルス療法（「キル」）で使用される医薬品のようなＨＩＶの処置で使用される治療剤に弱い。「ショック・アンド・キル」または「キック・アンド・キル」のアプローチは、ウイルスのすべての複製可能な形態が除去されるということを提案するものであり、これはＨＩＶ感染の完全な根絶に向けた重要なステップである。さらに、「ショック・アンド・キル」アプローチは機能的な治療も提案するものであり、ＨＩＶの複製と増殖の緊縮調節の状態を、継続的な抗レトロウイルス療法を必要とすることなく達成することができる。
ウイルスの潜伏のアクチベーターとしてのＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。本明細書では、潜伏感染細胞における転写の活性化によりウイルスの潜伏のアクチベーターとしてのＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。ウイルスの潜伏を逆転させるＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。潜伏感染細胞における転写の活性化によりウイルスの潜伏を逆転させるＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。
ＨＩＶの処置のためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。潜伏感染細胞のＨＩＶ保有宿主を減少させるためのＩＡＰアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。休止状態の複製可能なＨＩＶを減少させるためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。休止状態の複製可能なＨＩＶを免疫系クリアランス、または抗レトロウイルス療法の効果に対して弱くするためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストは、単独で、または、ＨＩＶを処置するために使用されるもののような追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。こうした追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する治療剤、活発なＨＩＶ複製を阻害する治療剤、または、その任意の組み合わせを含む。さらに、本明細書では、休止状態の複製可能なＨＩＶ除去のためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が記載されている。さらに、抗レトロウイルス療法のない状態でＨＩＶの複製と増殖の長期的な制御を誘発するためのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは付随する抗レトロウイルス療法を受けている個体で使用される。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは抗レトロウイルス療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、潜伏感染細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。
アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニスト
アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストは、アポトーシス経路に関与する特定のタンパク質の活性、あるいは、炎症および／または自己免疫疾患および／または細胞分裂および／または血管新生に関連するシグナル経路を調整することができる化合物である。ＩＡＰファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する、機能的かつ構造的に関連したタンパク質である。ＩＡＰは、各々が１〜３つのコピーを持っているバキュロウイルスＩＡＰ（ＢＩＲ）繰り返しドメインを共有する。ＩＡＰファミリーの８つのメンバーが現在のところバキュロウイルスとヒトの両方で同定されている。ＩＡＰファミリーのヒトメンバーとしては、限定されないが、以下が挙げられる。ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰｌ（同様にＢＩＲＣ２）、ｃＩＡＰ２（同様にＢＩＲＣ３）、ＮＡＩＰ、サバイビン、ＭＬ−ＩＡＰ、ａｐｏｌｌｏｎ、およびＩＬＰ２。ある例では、ＸＩＡＰは、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３、またはカスパーゼ−７の活性に結合してその活性を阻害することにより、アポトーシスを阻害する。
ＩＡＰとの結合に関与する１つのタンパク質はＳＭＡＣである。ＳＭＡＣはアポトーシスまたはプログラム細胞死を否定的に調節するミトコンドリアタンパク質である。細胞がカスパーゼ活性化の最終的な実行段階によるアポトーシスの準備ができると、ＳＭＡＣはＩＡＰに結合し、ＩＡＰがカスパーゼにカスパーゼを非活性化するのを防ぐ。ＳＭＡＣはカスパーゼの活性化によりアポトーシスを促進する。ＳＭＡＣ模倣体はＩＡＰタンパク質を阻害する。
細胞のＩＡＰタンパク質（ｃＩＡＰ１と２）は古典的かつ代替的なＮＦ−κＢシグナル伝達経路の制御に関与している。ＮＦ−κＢタンパク質は、先天性および適応性の免疫、生存、および増殖を含む広範な生物学的方法を調節する遺伝子を制御する二量体転写因子である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリー受容体の刺激は、ＮＦ−κＢ活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを始める。活性化で、こうしたＮＦ−κＢヘテロ二量体は細胞質から核に移動し、応答配列に結合してコアクチベーターを補充することにより転写を引き起こす。
古典的または標準的なＮＦ−κＢ経路において、ＮＦ−κＢは非活性状態に維持され、ＩκＢタンパク質との非共有結合的相互作用によって細胞質中で隔絶される。ＴＮＦスーパーファミリー受容体の刺激は、ｃＩＡＰ１とｃＩＡＰ２の補充を引き起こし、最終的にはＩＫＫ複合体の活性化をもたらす。ＩＫＫ複合体は、ＮＦ−κＢに関連するＩκＢの分解を引き起こすＩκＢタンパク質のリン酸化を媒介とすることで、ＮＦ−κＢを核へと移動させて転写を誘発する。したがって、ＩＡＰは古典的ＮＦ−κＢ経路の正の調節因子である。
代替的または非標準的なＮＦ−κＢ経路において、ＮＦ−κＢは細胞質中で不活性な状態で維持される。ＴＮＦスーパーファミリー受容体の刺激は、後にＩＫＫαの活性化をもたらす、ＮＦ−κＢ誘発キナーゼ（ＮＩＫ）の蓄積を引き起こす。ＩＫＫαは、不活性なＮＦ−κＢサブユニットのリン酸化を媒介し、最終的に転写的に活性なＮＦ−κＢの形成を引き起こし、これはその後、核へ移動する。ｃＩＡＰ１とｃＩＡＰ２は、ＮＩＫの分解を促進し、ゆえに、ＩＡＰは代替的なＮＦ−κＢ経路の負の調節因子である。
ＩＡＰはとりわけＨＩＶ転写の制御に関与している。ＮＦ−κＢ活性化は、遺伝子発現の中央管理室であるＨＩＶ末端反復配列（ＬＴＲ）で転写を引き起こすことが実証されている。機能喪失の研究は、ＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１発現の喪失により、ＮＦ−κＢ依存性のメカニズムを介したＨＩＶ発現が増強されたことを実証している。ＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１は、古典的なＮＦ−κＢ経路の既知の正の調節因子かつ代替的なＮＦ−κＢ経路の既知の負の調節因子である。こうしたノックダウン研究は代替的なＮＦ−κＢ経路がＨＩＶ感染に有益なことがあることを示唆している。さらなる報告書では、代替的なＮＦ−κＢ経路の活性化がさらに古典的なＮＦ−κＢ経路を活性化することも暗に示されている。したがって、ＩＡＰアンタゴニストはＮＦ−κＢ経路によってＨＩＶ転写を促進する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは代替的なＮＦ−κＢ経路を介してＨＩＶ転写を促進する。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは古典的なＮＦ−κＢ経路によってＨＩＶ転写を促進する。ＩＡＰアンタゴニストはＨＩＶの処置に役立ち、ＩＡＰアンタゴニストは潜伏感染ＨＩＶ細胞における転写を活性化することによりＨＩＶ潜伏を逆転させる。再活性化されたＨＩＶウイルスは、抗レトロウイルス薬のような活発なＨＩＶ複製を阻害する治療剤による根絶に脆弱である。
いくつかの実施形態では、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、ＨＩＶ転写を活性化するのに役立つ。さらに、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、潜伏感染ＨＩＶ細胞の転写を活性化するのに役立つ。さらに、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、ＨＩＶ潜伏を逆転させるのに役立つ。さらに、ＩＡＰの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写の活性化によりＨＩＶ潜伏を逆転させるのに役立つ。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法と使用のいずれでも使用されるように企図されたＩＡＰアンタゴニストは、小分子ＩＡＰアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰタンパク質の活性を阻害し、ここで、ＩＡＰタンパク質は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビン、ＮＡＩＰ、ａｐｏｌｌｏｎ、またはＩＬＰ２である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰ ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＩＡＰ ＢＩＲ２ドメインとＩＡＰ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＸＩＡＰ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＸＩＡＰ ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＸＩＡＰ ＢＩＲ２ドメインとＸＩＡＰ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ１ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ１ ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ１ ＢＩＲ２ドメインとｃＩＡＰ１ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ２ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ２ ＢＩＲ２ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｃＩＡＰ２ ＢＩＲ２ドメインとｃＩＡＰ２ ＢＩＲ３ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは全ＩＡＰアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは１つ以上のＩＡＰタンパク質に選択的である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＢＩＲ２ドメインに選択的である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはＢＩＲ３ドメインに選択的である。
他の実施形態では、本明細書に記載される方法および使用のいずれでも使用されるように企図されたＩＡＰアンタゴニストは、ＳＭＡＣ模倣体を含む。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、ＳＭＡＣアミノ末端ＡＶＰＩペプチドを模倣する構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはペプチドのＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは一価ペプチドのＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二価ペプチドのＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは小分子のＳＭＡＣ模倣体である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはポリフェニル尿素である。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストはｄｅｌａｑｕｉｎｉｕｍである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは非ペプチド性ＳＭＡＣ模倣体である。
他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムである。他の実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、６−５、７−５、８−５、７−６、または８−６の環系を包含する縮合した二環式の非芳香族ラクタムである。いくつかの実施形態では、ＩＡＰアンタゴニストは、ＮＦ−κＢシグナル伝達経路の促進により潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する。
式Ａ−６乃至５の環系
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるＩＡＰアンタゴニストは、式Ａの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ａは、式Ａ−Ｉ、式Ａ−ＩＩ、式Ａ−ＩＩＩ−１、式Ａ−ＩＩＩ−２、式Ａ−ＩＩＩ−３、式Ａ−ＩＶ、式Ａ−Ｖ−１、式Ａ−Ｖ−２、式Ａ−Ｖ−３、式Ａ−ＶＩ−１、式Ａ−ＶＩ−２、式Ａ−ＶＩ−３、式Ａ−ＶＩＩ−１、式Ａ−ＶＩＩ−２、式Ａ−ＶＩＩ−３、式Ａ−ＶＩＩＩ、式Ａ−ＩＸ−１、式Ａ−ＩＸ−２、式Ａ−Ｘ、式Ａ−ＸＩ、式Ａ−ＸＩＩ、式Ａ−ＸＩＩＩ、式Ａ−ＸＩＶ、式Ａ−ＸＶ−１、式Ａ−ＸＶ−２、式Ａ−ＸＶ−３、式Ａ−ＸＶ−４、式Ａ−ＸＶＩ−１、式Ａ−ＸＶＩ−２、式Ａ−ＸＶＩＩ、式Ａ−ＸＶＩＩＩ、式Ａ−ＸＩＸ、式Ａ−ＸＸ、および式Ａ−ＸＸＩの化合物を含んでいる。
１つの態様において、本発明の要約に記載されるように、式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書に記載される。
１つの態様では、式Ａ−Ｉの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２である場合、Ｘ２はＣ（Ｒ２ａＲ２ｂ）であり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ２はＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ｃとＲ２ａは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＩの構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＩＩ−１、式Ａ−ＩＩＩ−２、または式Ａ−ＩＩＩ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＩＩ−１の構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＩＶの構造を有する。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
は、
である。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
は、
である。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成する。化合物はこの化合物群内にあり、ここで、
は、
であり、および、ｑは１、２、または３である。
上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成する。化合物はこの化合物群内にあり、ここで、
は、
であり、および、ｑは１、２、または３である。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−Ｖ−１、式Ａ−Ｖ−２、または式Ａ−Ｖ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−Ｖ−２の構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＶＩ−１、式Ａ−ＶＩ−２、または式Ａ−ＶＩ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＶＩＩ−１、式Ａ−ＶＩＩ−２、または式Ａ−ＶＩＩ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｘ１がＮ−ＲＡである１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＶＩＩＩの構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群式Ａ−ＩＸ−１または式Ａ−ＩＸ−２の構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−Ｘの構造を有し、
式中、
環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である。
式Ａ−Ｘのいくつかの実施形態では、環Ａはインドリルとフェニルから選択される。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩの構造を有する。
式Ａ−ＸＩのいくつかの実施形態では、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩＩの構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩＩＩの構造を有する。
化合物は式Ａの化合物の群内であり、Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２はＣＨ２である。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する。
そのような化合物群内では、式Ａ−ＸＩＶの構造を有する式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ｂはアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、あるいは、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。こうした化合物群内では、化合物は、式Ａ−ＸＶ−１、式Ａ−ＸＶ−２、式Ａ−ＸＶ−３、または式Ａ−ＸＶ−４の構造、
あるいは、式Ａ−ＸＶＩ−１または式Ａ−ＸＶＩ−２の構造を有し、
ここで、ＲＡはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一体となって単結合を形成する。こうした化合物群内では、式Ａ−ＸＶＩＩの構造を有する化合物がある。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＶＩＩＩの構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ａ−ＸＩＸの構造を有する。
上記または下記の式Ａ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群式Ａ−ＸＸの構造を有する。
式Ａの化合物の中で、式Ａ−ＸＸＩ構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、ＲＢは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）である。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ１がＨまたはメチルである化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ１がＨである化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７であり、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールである、化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が置換または非置換のヘテロアリールである、化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、または、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ７がそれぞれ、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択される、化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、Ｒ７がそれぞれ、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２から独立して選択される化合物がある。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、Ｒ７は以下から選択される。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物があり、
Ｗ２はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ１がＯであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂはＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され、
は、
であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される。
様々な変数に関する上記または下記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
上記および下記の式Ａの化合物のいずれかの中で、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は以下から選択される。
医薬組成物は、上記または下記の式Ａの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または、立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む。
式Ｂ−７−５環系
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるＩＡＰアンタゴニストは、式Ｂの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｂは、式Ｂ−Ｉ、式Ｂ−ＩＩ、式Ｂ−ＩＩＩ−１、式Ｂ−ＩＩＩ−２、式Ｂ−ＩＩＩ−３、式Ｂ−ＩＶ、式Ｂ−Ｖ−１、式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−Ｖ−３、式Ｂ−ＶＩ−１、式Ｂ−ＶＩ−２、式Ｂ−ＶＩ−３、式Ｂ−ＶＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩ−２、式Ｂ−ＶＩＩ−３、式Ｂ−ＶＩＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩＩ−２、式Ｂ−ＶＩＩＩ−３、式Ｂ−ＩＸ−１、式Ｂ−ＩＸ−２、式Ｂ−Ｘ、式Ｂ−ＸＩ−１、式Ｂ−ＸＩ−２、式Ｂ−ＸＩＩ、式Ｂ−ＸＩＩＩ、式Ｂ−ＸＩＶ、式Ｂ−ＸＶ、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩ−３、式Ｂ−ＸＶＩ−４、式Ｂ−ＸＶＩＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩＩＩ、式Ｂ−ＸＩＸ、式Ｂ−ＸＸ、式Ｂ−ＸＸＩ、および式Ｂ−ＸＸＩＩの化合物を含む。
１つの態様では、本明細書では、本発明の要約に記載されるように、式Ｂ−Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が記載されている。
別の態様では、式Ｂ−Ｉの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
あるいは、
Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
あるいは、
Ｘ２とＸ３は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｍは、０、１、または、２であり、
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
あるいは、
Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成し、
あるいは、
Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成し、
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロスピロ環（ｈｅｔｅｒｏｓｐｉｒｏｃｙｃｌｅ）を形成し、
あるいは、
Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＩの構造を有する１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＩＩ−１、式Ｂ−ＩＩＩ−２、または式Ｂ−ＩＩＩ−３の構造を有する１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＩＩ−１の構造を有する１つの化合物がある。
上記または下記のＢ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＩＶの構造を有する１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
−Ｕ−は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｎ＋（Ｒ５）３であり、および、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択される。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
は、
である。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
は、
である。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３とＲ５は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の５−７員環を形成する。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
は、
であり、および、ｑは１、２、または３である。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ３はＵの窒素原子と結合して置換または非置換の５−７員環を形成する。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
は、
であり、および、ｑは１、２、または３である。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｘ１は、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、
Ｘ２はＣＨ２である。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−Ｖ−１、式Ｂ−Ｖ−２、または式Ｂ−Ｖ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＶＩ−１、式Ｂ−ＶＩ−２、式Ｂ−ＶＩ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＶＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−ＶＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−２の構造を有する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＶＩＩＩ−１、式Ｂ−ＶＩＩＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｘ１がＣＨ２であり、
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される、１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＩＸ−１または式Ｂ−ＩＸ−２の構造を有する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−Ｘの構造を有する。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群が式Ｂ−ＸＩ−１または式Ｂ−ＸＩ−２の構造を有し、
式中、
環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である。
こうした化合物群内では、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩ−１の構造を有する１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＩの構造を有する１つの化合物群がある。
こうした化合物群内では、Ｒ８ａとＲ８ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される化合物がある。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＩＩの構造を有する１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＶの構造を有する１つの化合物群がある。
式Ｂ−ＸＩＩ、Ｂ−ＸＩＩＩ、およびＢ−ＸＩＶの化合物の群内では、Ｘ１がＯ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
式Ｂ−ＸＩＩ、Ｂ−ＸＩＩＩ、およびＢ−ＸＩＶの化合物の群内では、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮ−ＲＡである、化合物がある。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２はＣＨ２であり、
あるいは、Ｘ１はＮ−ＲＡであり、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
あるいは、Ｘ１とＸ２はＣであり、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、または、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する。
こうした化合物群内では、式Ｂ−ＸＶの構造を有する化合物があり、
ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ｂはアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｂはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｂはピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。
こうした群内では、化合物は、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、式Ｂ−ＸＶＩ−３、または式Ｂ−ＸＶＩ−４の構造：
あるいは、式Ｂ−ＸＶＩＩ−１または式Ｂ−ＸＶＩＩ−２の構造を有する化合物があり、
ここで、ＲＡはＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
上記または下記の式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが一体となって単結合を形成する、１つの化合物群がある。
こうした群内では、式Ｂ−ＸＶＩＩＩの構造を有する化合物がある。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＩＸの構造を有する１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＸの構造を有する１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式Ｂ−ＸＸＩの構造を有する１つの化合物群がある。
別の態様では、式Ｂ−ＸＸＩＩの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
ＲＤとＲＥは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
ｐは、０、１、または、２であり、
Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、１つの化合物群があり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、ＲＢは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）である。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、１つの化合物群がある。
上記または下記の式Ｂの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、Ｒ１がＨまたはメチルである、１つの化合物群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｗ２がＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
が
であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄが独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物の１つの群がある。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
上記又は下記の式Ｂの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下から選択される化合物がある：
幾つかの実施形態において、上記又は下記の式Ｂの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体は、以下の式である：
また本明細書には、上記又は下記の式Ｂの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
＜式Ｃ− ８−５の環系＞
１つの様相において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｃの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｃは、式Ｃ−Ｉ、式Ｃ−ＩＩ、式Ｃ−ＩＩＩ−１、式Ｃ−ＩＩＩ−２、式Ｃ−ＩＩＩ−３、式Ｃ−ＩＶ、式Ｃ−Ｖ−１、式Ｃ−Ｖ−２、式Ｃ−Ｖ−３、式Ｃ−ＶＩ−１、式Ｃ−ＶＩ−２、式Ｃ−ＶＩ−３、式Ｃ−ＶＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩ−３、式Ｃ−ＶＩＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩＩ−３、式Ｃ−ＩＸ−１、式Ｃ−ＩＸ−２、式Ｃ−Ｘ−１、式Ｃ−Ｘ−２、式Ｃ−ＸＩ、式Ｃ−ＸＩＩ、式Ｃ−ＸＩＩＩ、式Ｃ−ＸＩＶ、式Ｃ−ＸＶ−１、式Ｃ−ＸＶ−２、式Ｃ−ＸＶ−３、式Ｃ−ＸＶ−４、式Ｃ−ＸＶＩ−１、式Ｃ−ＸＶＩ−２、式Ｃ−ＸＶＩＩ、式Ｃ−ＸＶＩＩＩ、式Ｃ−ＸＩＸ、式Ｃ−ＸＸ、及び式Ｃ−ＸＸＩの化合物を含む。
１つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
別の態様において、本明細書には、式Ｃ−Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が提供され：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘヘテロアリール）であり；
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２は、ＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１とＸ２は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり；及びＸ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり；
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；但し、Ｗ１とＷ２は共にＯではなく、或いは共にＳではないことを前提とし；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１、又は２であり；
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、又は−ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
又は：
Ｒ３とＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
又は：
Ｒ３はＵの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ８ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；
又は：
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ｃとＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａとＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＩＩ−１、式Ｃ−ＩＩＩ−２、又は式Ｃ−ＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＩＩ−１の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３とＲ５が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
が
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、請求項１２４の化合物がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３がＵの窒素原子に結合されて置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
であり；及び
ｑは１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２であり；及びＸ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−Ｖ−１、式Ｃ−Ｖ−２、又は式Ｃ−Ｖ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＶＩ−１、式Ｃ−ＶＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＶＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＶＩＩＩ−１、式Ｃ−ＶＩＩＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−Ｖ−２、式Ｃ−ＶＩ−２、式Ｃ−ＶＩＩ−２、又は式Ｃ−ＶＩＩＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＣＨ２であり；及び
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｃ−ＩＸ−１又は式Ｃ−ＩＸ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｃ−Ｘ−１又は式Ｃ−Ｘ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
式中、環Ａは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環である。
そのような化合物の群の中で、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
式Ｃ−ＸＩ、式Ｃ−ＸＩＩ、及び式Ｃ−ＸＩＩＩの化合物の中で、Ｘ１がＯ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
式Ｃ−ＸＩ、式Ｃ−ＸＩＩ、及び式Ｃ−ＸＩＩＩの化合物の中で、Ｘ１がＮ−ＲＡであり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
前記化合物の中には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；及びＲ１がＨ又はメチルである、化合物の１つの群がある。前記化合物の中には、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する、化合物の１つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式Ｃ−ＸＩＶの構造を有する化合物があり：
式中、環Ｂはアリール環又はヘテロアリール環である。
幾つかの実施形態において、環Ｂはアリールである。幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；或いは、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の１つの群がある。
そのような化合物の群の中には、式Ｃ−ＸＶ−１、式Ｃ−ＸＶ−２、式Ｃ−ＸＶ−３、又は式Ｃ−ＸＶ−４の構造を持ち：
或いは、式Ｃ−ＸＶＩ−１又は式Ｃ−ＸＶＩ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
式中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
上記又は下記の式Ｃ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式Ｃ−ＸＶＩＩの構造を有する化合物がある：
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＶＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＩＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｃ−ＸＸＩの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の１つの群があり：
式中、
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａとＲ２ｂは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ８ｃとＲ８ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであり；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルである化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｗ２がＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
が
であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄが独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物の１つの群がある。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
上記又は下記の式Ｃの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下から選択される化合物がある：
また本明細書には、又は下記の式Ｃの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
＜式Ｄ− ７−６の環系＞
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｄの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｄは、式Ｄ−Ｉ、式Ｄ−ＩＩ、式Ｄ−ＩＩ−１、式Ｄ−ＩＩ−２、式−Ｄ−ＩＩ−３、式Ｄ−ＩＩＩ、式Ｄ−ＩＶ、式Ｄ−Ｖ−１、式Ｄ−Ｖ−２、式Ｄ−Ｖ−３、式Ｄ−ＶＩ−１、式Ｄ−ＶＩ−２、式Ｄ−ＶＩ−３、式Ｄ−ＶＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩ−２、式Ｄ−ＶＩＩ−３、式Ｄ−ＶＩＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩＩ−２、式Ｄ−ＶＩＩＩ−３、式Ｄ−ＩＸ−１、式Ｄ−ＩＸ−２、式Ｄ−Ｘ、式Ｄ−ＸＩ−１、式Ｄ−ＸＩ−２、式Ｄ−ＸＩＩ−１、式Ｄ−ＸＩＩ−２、式Ｄ−ＸＩＩＩ、式Ｄ−ＸＩＶ、式Ｄ−ＸＶ、式Ｄ−ＸＶＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩ−２、式Ｄ−ＸＶＩ−３、式Ｄ−ＸＶＩ−４、式Ｄ−ＸＶＩＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩＩ−２、式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−２、式Ｄ−ＸＩＸ、式Ｄ−ＸＸ、式Ｄ−ＸＸＩ、及び式Ｄ−ＸＸＩＩである。
１つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
式Ｄ−Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体があり：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘヘテロアリール）であり；
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２は、ＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１とＸ３は共にＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、又はＣ＝ＮＲＣであり；ここで、ＲＣはそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
又は：
Ｘ１とＸ２は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり；
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｄ）であり；ここで、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３を含む環は、２つの隣接した酸素原子又は硫黄原子を含まず；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１、又は２であり；
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、又は−ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
又は：
Ｒ３とＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
又は：
Ｒ３はＵの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｅとＲ８ｆは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＩ−１、式Ｄ−ＩＩ−２、又は式Ｄ−ＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３とＲ５が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３がＵの窒素原子に結合されて置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２であり；及び
Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−Ｖ−１、式Ｄ−Ｖ−２、又は式Ｄ−Ｖ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＶＩ−１、式Ｄ−ＶＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＶＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−Ｖ−２、式Ｄ−ＶＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆが独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＶＩＩＩ−１、式Ｄ−ＶＩＩＩ−２、又は式Ｄ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＣＨ２であり；及び
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＩＸ−１又は式Ｄ−ＩＸ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−Ｘの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩ−１又は式Ｄ−ＸＩ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
式中、
環Ａは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環である。
化合物のこの群の中で、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＩ−１又は式Ｄ−ＸＩＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
化合物のそのような群の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
式Ｄ−ＸＩＩ、式Ｄ−ＸＩＩＩ、及び式Ｄ−ＸＩＶの化合物の中で、Ｘ１がＯ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
式Ｄ−ＸＩＩ、式Ｄ−ＸＩＩＩ、及び式Ｄ−ＸＩＶの化合物の中で、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮ−ＲＡである、化合物がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する、化合物の１つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式Ｄ−ＸＶの構造を有する化合物があり：
式中、環Ｂはアリール環又はヘテロアリール環である。
幾つかの実施形態において、環Ｂはアリールである。幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し、Ｒ８ｃとＲ８ｄが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の１つの群がある。
そのような化合物の群の中には、式Ｄ−ＸＶＩ−１、式Ｄ−ＸＶＩ−２、式Ｄ−ＸＶＩ−３、又は式Ｄ−ＸＶＩ−４の構造を有する化合物：
或いは、式Ｄ−ＸＶＩＩ−１又は式Ｄ−ＸＶＩＩ−２の構造を有する化合物があり：
式中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｃとＲ８ｅが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−１又は式Ｄ−ＸＶＩＩＩ−２の構造を有する化合物がある：
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＩＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＸＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｄ−ＸＸＩＩの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の１つの群があり：
式中、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａとＲ２ｂは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ８ｅとＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであり；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｗ３がＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂがＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
が
であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆが独立して、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物の１つの群がある。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
上記又は下記の式Ｄの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下の構造の化合物がある：
また本明細書には、又は下記の式Ｄの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
＜式Ｅ− ８−６の環系＞
１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｅの化合物である。本明細書で使用されるように、式Ｅは、式Ｅ−Ｉ、式Ｅ−ＩＩ、式Ｅ−ＩＩ−１、式Ｅ−ＩＩ−２、式Ｅ−ＩＩ−３、式Ｅ−ＩＩＩ、式Ｅ−ＩＶ、式Ｅ−Ｖ−１、式Ｅ−Ｖ−２、式Ｅ−Ｖ−３、式Ｅ−ＶＩ−１、式Ｅ−ＶＩ−２、式Ｅ−ＶＩ−３、式Ｅ−ＶＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩＩ−２、式Ｅ−ＶＩＩ−３、式Ｅ−ＶＩＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩＩＩ−２、式Ｅ−ＶＩＩＩ−３、式Ｅ−ＩＸ−１、式Ｅ−ＩＸ−２、式Ｅ−Ｘ−１、式Ｅ−Ｘ−２、式Ｅ−ＸＩ−１、式Ｅ−ＸＩ−２、式Ｅ−ＸＩＩ、Ｅ−ＸＩＩＩ、式Ｅ−ＸＩＶ、式Ｅ−ＸＶ−１、式Ｅ−ＸＶ−２、式Ｅ−ＸＶ−３、式Ｅ−ＸＶ−４、式Ｅ−ＸＶＩ−１、式Ｅ−ＸＶＩ−２、式Ｅ−ＸＶＩＩ−１、式Ｅ−ＸＶＩＩ−２、式Ｅ−ＸＶＩＩＩ、式Ｅ−ＸＩＸ、式Ｅ−ＸＸ、及び式Ｅ−ＸＸＩである。
１つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
別の態様において、本明細書には、式Ｅ−Ｉの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が提供され：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘヘテロアリール）であり；
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は、
Ｘ１がＯである場合、Ｘ２は、ＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ１とＸ２は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり；
又は：
Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びＸ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｗ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり；
Ｗ２は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり；
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｄ）であり；ここで、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３を含む環は、２つの隣接した酸素原子又は硫黄原子を含まず；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｍは０、１、又は２であり；
−Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、又は−ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
又は：
Ｒ３とＲ５は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
又は：
Ｒ３はＵの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の５−７員環を形成し；
Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、とＲ８ｃはＲ８ｅ一緒に単結合を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、及びＲ８ｆは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｅは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し；
又は：
Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅ、及びＲ８ｆは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
又は：
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、及びＲ８ｄは上記で定められる通りであり、Ｒ８ｅとＲ８ｆは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＩ−１、式Ｅ−ＩＩ−２、又は式Ｅ−ＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＶの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−Ｕ−が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ４が−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、又は−Ｎ＋（Ｒ５）３であり；及び
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３とＲ５が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ３がＵの窒素原子に結合されて置換又は非置換の５−７員環を形成する、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
であり；及び
ｑが１、２、又は３である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＮ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２であり；及び
Ｘ２がＣＨ２である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−Ｖ−１、式Ｅ−Ｖ−２、又は式Ｅ−Ｖ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−Ｖい−１、式Ｅ−ＶＩ−２、又は式Ｅ−ＶＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＶＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩ−２、又は式Ｅ−ＶＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＶＩＩＩ−１、式Ｅ−ＶＩＩＩ−２、又は式Ｅ−ＶＩＩＩ−３の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｘ１がＣＨ２であり；及び
Ｘ２がＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＩＸ−１又は式Ｅ−ＩＸ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−Ｘ−１又は式Ｅ−Ｘ−２の構造を有する化合物の１つの群があり：
式中、環Ａは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した５−１０員のヘテロアリール環である。
そのような化合物の群の中で、環Ａがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩ又は式Ｅ−ＸＩ−２の構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
式Ｅ−ＸＩ、式Ｅ−ＸＩＩ、及び式Ｅ−ＸＩＩＩの化合物の群の中には、Ｘ１がＯ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）２であり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
式Ｅ−ＸＩ、式Ｅ−ＸＩＩ、及び式Ｅ−ＸＩＩＩの化合物の群の中には、Ｘ１がＮ−ＲＡであり、Ｘ２がＣＨ２である、化合物がある。
上記又は下記の式Ｒ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−７員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した５−１０員のアリール環、或いは、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成する、化合物の１つの群がある。
そのような化合物の群の中には、式Ｅ−ＸＩＶの構造を有する化合物があり：
式中、環Ｂはアリール環又はヘテロアリール環である。
幾つかの実施形態において、環Ｂはアリールである。幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ａとＲ８ｂが、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し；或いは、Ｒ８ｃとＲ８ｄは、それらが結合される原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、及びＮから選択される１−３のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した３−７員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の１つの群がある。
この群の中には、式Ｅ−ＸＶ−１、式Ｅ−ＸＶ−２、式Ｅ−ＸＶ−３、又は式Ｅ−ＸＶ−４の構造を有する化合物：
或いは、式Ｅ−ＸＶＩ−１又は式Ｅ−ＸＶＩ−２の構造を有する化合物があり：
式中、ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｂとＲ８ｃが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅ−Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ８ｄとＲ８ｅが共に単結合を形成する、化合物の１つの群がある。
この群の中には、式Ｅ−ＸＶＩＩ−１又は式Ｅ−ＸＶＩＩ−２の構造を有する化合物がある：
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＶＩＩＩの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＩＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＸの構造を有する化合物の１つの群がある：
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式Ｅ−ＸＸＩの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の１つの群があり：
式中、
Ｗ３は、Ｏ、Ｓ、又はＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）であり；
Ｒ１はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１はＯ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ２ａとＲ２ｂは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから選択され；
ＲＢは、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、又は−ＮＲＤＲＥであり；
ＲＤとＲＥは独立して、Ｈ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、及び−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択され；
ｐは０、１、又は２であり；
Ｒ８ａとＲ８ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ８ｅとＲ８ｆは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから選択され；
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、１−３のＲ９で置換され；及び
Ｒ９はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択され、又は、２つのＲ９は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢであり；及び
ＲＢが、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨ又はメチルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ１がＨである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、又は−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ６が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７である、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７がそれぞれ独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のアリール）、−（置換又は非置換のヘテロアリール）−（置換又は非置換のヘテロアリール）から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が独立して、置換又は非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換又は非置換のアリール）２から選択される、化合物の１つの群がある。
上記又は下記の式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、Ｒ７が以下から選択される、化合物の１つの群がある：
また本明細書には、式Ｅの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
また、二量体化合物も、本明細書に記載される実施形態の範囲内で考慮される。１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｆの化合物である。１つの態様において、本明細書には、式Ｆの化合物が提供され：
式中、Ｚ１とＺ２は、上記又は下記の式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、又は式Ｅの何れか１つから選択された化合物であり；Ｌは、式Ｆの化合物が二量体化合物となるような、化合物間の架橋である。幾つかの実施形態において、Ｌは、単結合（例えば、Ｚ１及びＺ２の２つのアリール基間の単結合）である。幾つかの実施形態において、Ｌはジスフィルド結合である。幾つかの実施形態において、Ｌは、エーテル結合、アミド結合、又はエステル結合である。幾つかの実施形態において、Ｌはサイクル（例えば、シクロプロピル環、ピロリジン環、フェニル環）である。幾つかの実施形態において、式Ｆの化合物は以下から選択される：
また、三量体化合物も、本明細書に記載される実施形態の範囲内で考慮される。１つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのＩＡＰアンタゴニストは、式Ｇの化合物である。１つの態様において、本明細書には、式Ｇの化合物が提供され：
式中、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、上記又は下記の式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、又は式Ｅの何れか１つから選択された化合物であり；Ｌ１とＬ２は、式Ｇの化合物が三量体化合物となるような、化合物間の架橋である。幾つかの実施形態において、Ｌ１と２は独立して、単結合（例えば、Ｚ１及びＺ２又はＺ３の２つのアリール基間の単結合）、ジスフィルド結合、エーテル結合、アミド結合、又はエステル結合などから選択される。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
本明細書に記載の方法及び組成物の何れかにおける使用について考慮される、追加のＩＡＰアンタゴニストは、ＵＳ２００８／０２６９１４０；ＵＳ７，４１９，９７５（ＬＢＷ２４２）；ＷＯ２００６／０１７２９５；ＷＯ２００６／０６９０６３；ＵＳ７，３４５，０８１；ＵＳ７，４５６，２０９；ＷＯ２００４／００７５２９；ＷＯ２００８／０７３３０５；ＷＯ２００７／１０１３４７；ＵＳ７，２４４，８５１；ＷＯ２００８／１２８１７１；ＵＳ７，３０９，７９２；ＵＳ７，５４７，７２４；ＷＯ２００９／０６０２９２；ＷＯ２００８／１３４６７９；ＷＯ２００７／１３０６２６（ＳＭ−１６４）；ＵＳ７，５１７，９０６；ＷＯ２００８／１２８１２１；Ｆｌｙｇａｒｅ， Ｊ． Ａ． ａｎｄ Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ， Ｗ． Ｊ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１０， ２０（２）， ２５１−２６７；及びＷａｎｇ， Ｓ． Ｃｕｒｒ． Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１１， ３４８， ８９−１１３に記載されるものを含み；その全ては、そのような化合物の開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の方法及び使用の何れかにおける使用について考慮される他のＩＡＰアンタゴニストは、限定されないが、ＧＤＣ−０１５２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＧＤＣ‐０９１７（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＴＬ３２７１１（Ｔｅｔｒａｌｏｇｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＴ−４０６（Ａｓｃｅｎｔａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；及びＨＧＳ１０２９（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む。
＜併用療法−例示的な治療剤＞
追加の治療剤が、ＨＩＶの処置のために本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写の活性化のために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ＨＩＶ潜伏の逆転のために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ保有宿主を減らすために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、休止状態の複製可能なＨＩＶを減らすために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、休止状態の複製可能なＨＩＶを免疫系クリアランスに対して弱くするために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、休止状態の複製可能なＨＩＶを抗レトロウィルス療法に対して弱くするために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、複製可能なＨＩＶを排除するために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗レトロウィルス療法が無い状態でＨＩＶの複製と増殖の長期的な制御を誘発するために、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、付随する抗レトロウィルス療法に際して個体のために、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される。
幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、ＩＡＰアンタゴニストの投与が、第２の薬剤を用いた処置前、処置中、又は処置後に始められ、及び第２の薬剤を用いた処置の間又は第２の薬剤を用いた処置の終了後の任意の時点まで続く処置レジメンを含む。併用処置レジメンはまた、併用に用いられるＩＡＰアンタゴニスト及び第２の薬剤が、処置期間中、同時に、又は異なる時間に、及び／又はその処置期間中に短縮又は延長された間隔で投与される、処置も含む。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投与レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が苦しむ疾患、障害、又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状）に従って修正される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投与レジメンは、本明細書で説明される投与レジメンとは異なり、幾つかの実施形態においては、該投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される同時薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、異なる。追加の実施形態において、１以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、１以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。
併用療法において、多数の治療剤（その１つはＩＡＰアンタゴニストである）は、任意の順で、又は同時に投与され得る。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は多数の形態で（例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として）提供される。
＜ＨＩＶ転写を活性化する治療剤＞
本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用される追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する治療剤を含む。そのような化合物は以下に記載されるものであり、例示的ではあるがそれらに限定されないことを意味している。
＜ＨＤＡＣ阻害剤＞
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤又はＨＤＡＣｉｓ）は、ヒストンデアセチラーゼ機能を阻害する化合物の分類である。ＨＤＡＣは、ヒストンの尾部内にあるリジン残基からアセチル基を除去し、結果として細胞及びウィルスのプロモータによる転写を減少させる。ＨＤＡＣは現在、以下の酵母ヒストンデアセチラーゼに対する随伴的なドメインの同族性に基づき、以下の４つの群に分類される：ＲＰＤ３（クラスＩ）、ＨＤＡ１（クラスＩＩ）、Ｓｉｒ２（クラスＩＩＩ）、及びＲＰＤ３／ＨＤＡ１（クラスＩＶ）。クラス１のＨＤＡＣＳは、ＲＰＤ３同族体、ＨＤＡＣ１、２、３、及び８を含み、主として核及びユビキタスな酵素を表わす。クラスＩＩのＨＤＡＣは核と細胞質に見出され、２種類に分類される：クラスＩＩａはＨＤＡＣ４、５、７、及び９を含み；クラスＩＩｂはＨＤＡＣ６及び１０を含む。クラスＩＩａのＨＤＡＣは大きな調節性のＮ−末端ドメインを有するが、クラスＩＩｂのＨＤＡＣは２つのデアセチラーゼドメインを有している。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）に依存するタンパク質デアセチラーゼであるサーチュインであり、ＳＩＲＴ１、２、３、４、５、６、及び７を含む。クラスＩＶのＨＤＡＣは、ＲＰＤ３とＨＤＡ１に関係するＨＤＡＣ１１のみから成る。クラスＩ、ＩＩ、及びＩＩＩは、同様の配列相同性を共有し、Ｚｎ２＋キレート化合物により阻害され得るＺｎ２＋に依存する酵素である。
ＨＤＡＣ阻害は、ヒストン尾部内のリジン残基をアセチル化されたままにすることを可能にし、それは転写活性化因子の動員を可能にし、且つ転写を促進する。ＨＤＡＣ阻害剤は、４つの主要な構造のファミリーに分類される：短鎖脂肪酸（バルプロ酸、酪酸、フェニルブチラートなど）、ヒドロキサム酸（トリコスタチンＡ、ボリノスタット、ギビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、パノビノスタット、オキサムフラチン、及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ＬＢＨ−５８９、ＩＴＦ２３５７、ベリノスタットなど）、ベンズアミド（エンチノスタット、モセチノスタット、タセジナリン（ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）など）、及び環状テトラペプチド並びにデプシペプチド（トラポキシンＢ、ロミデスピン、及びアピシジンなど）。ＨＤＡＣ阻害剤の塩基性の構造モチーフは、表面の再認識のためのキャップ基、リンカー（通常、脂肪族鎖）、及びＨＤＡＣ活性中心において亜鉛カチオンと相互に作用する官能基から成る。官能基、又は頭部は、ヒドロキサム酸、ベンズアミド、フェニレンジアミン、カルボン酸、エポキシド、又はチオールであり得る。
ＨＤＡＣは、ＨＩＶ潜伏がヒストン脱アセチル化により直接調節されるＨＩＶの転写の調節に関係する。Ｙｉｎｇ−Ｙｉｎｇ１（ＹＹ１）、ｌａｔｅ ＳＶ４０因子（ＬＳＦ）、ＣＯＵＰ−ＴＦ相互作用タンパク質（ＣＴＩＰ２）、ｃ−プロモータ−結合因子−１（ＣＢＦ−１）、ＮＦ−κＢ ｐ５０ホモダイマー、ｃ−ｍｙｃ及びＳｐ１などの複数の転写因子は、潜伏中の転写サイレンシングのためにＨＩＶ長末端反復（ＬＴＲ）プロモータにＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、及び３）を動員する。しかし、潜伏中のＨＩＶ転写サイレンシングのための各ＨＤＡＣの相対的重要度は、明らかにされたままである。従って、ＨＤＡＣの阻害は、転写サイレンシングを妨害し、故に活性ＨＩＶ転写を誘発する。
様々なＨＤＡＣ阻害剤が、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化するために実証されてきた。最も研究されたＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタット（ＳＡＨＡ）である。ボリノスタット（クラスＩの阻害剤）は、ＨＩＶ潜伏のＣＤ４＋Ｔ細胞の主要なＣＤ４＋Ｔ細胞モデル、及びＡＲＴ時に患者から単離されたＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＨＩＶ潜伏を逆転させると示された。ＨＩＶ潜伏を逆転させるために調べられた他のＨＤＡＣ阻害剤は、バルプロ酸、ギビノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、及びロミデプシンを含む。この点で、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化するために理想的なＨＤＡＣ阻害剤に最も望ましい特徴は、未だ解明されていないことに注目することが、重要である。
クラスＩのＨＤＡＣ阻害剤の例は、タセジナリン、ギビノスタット、ＣＵＤＣ−９０７、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、アベキシノスタット、キンシノスタット（ｑｕｉｎｓｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン、モセチノスタット、ドロキシノスタット（ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ）、ＰＣＩ−３４５０５１、及びツバスタチン（ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ）を含むがこれらに限定されない。クラスＩＩのＨＤＡＣ阻害剤の例は、ＭＣ１５６８、プラシノスタット、キシノスタット、ツバスタチン、ロシリノスタット（ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ）、ドロキシノスタット、アベキシノスタット、ＣＵＤＣ−９０７、プラシノスタット、アベキシノスタット、キシノスタットを含むがこれらに限定されない。クラスＩＶのＨＤＡＣ阻害剤の例はキシノスタットを含むがこれに限定されない。他のＨＤＡＣ阻害剤は、ＡＰＨＡ化合物８、ＢＡＴＣＰ、カンビノール（ｃａｍｂｉｎｏｌ）、Ｍ３４４、ＭＯＣＰＡＣ、ＰＴＡＣＨ、レスベラトロル、スプリトマイシン、オキサムフラチン、スクリプタイド、タセジナリン、アプシジン（ａｐｉｃｉｄｉｎ）、ＬＢＨ−５８９、ＩＴＦ２３５７、ＬＡＱ−８２４、ＦＫ−２２８、ＡＮ−９（ピバロイルオキシメチルブチラート）、ＳＫ−７０４１、及びＳＫ０７０６８を含むがこれらに限定されない。
追加のＨＤＡＣ阻害剤は、ＮＫＬ２２、ＡＴＲＡ−ＢＡ Ｈｙｂｒｉｄ、ＢＭＬ−２８１、バルプロ酸、ＣＩ−９９４、ＭＣ−１２９３、ボリノスタット、ｐ−フルオロ−ＳＡＨＡ、オキサムフラチン、フェニルブチラート・Ｎａ、アピシジン、Ｍ３４４、スクリプタイド、ＮＳＣ−３８５２、スベロイル ビス−ヒドロキサム酸、ＢＭＬ−２１０、トリコスタチンＡ、ＮＣＨ−５１、ＨＮＨＡ、及びドロキシノスタットを含むがこれらに限定されない。
＜ＨＩＶ転写を活性化する他の治療剤＞
ヒストン脱アセチル化に加えて、非ヒストンタンパク質修飾は、核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）経路の調節を介してなど、ＨＩＶの転写の調節に関係する。故に、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する他の治療剤がある。他の治療剤は、プロスタチン及びブリオスタチンなどの、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）経路を介するＮＦ−κＢ反応によりＨＩＶ転写を活性化するものを含む。プロスタチンとブリオスタチンは、ＨＩＶ潜伏の細胞株モデルにおいてＨＩＶを再活性化すると報告された。他の治療剤は、小分子ＢＥＴ（ブロモドメイン及び外末端（ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ））阻害剤ＪＱ１及びジスルフィラムなどの、ＨＩＶプロモータ部位にて陽性の転写延長因子ｂ（ＰＴＥＦ−ｂ）の利用可能率を増すものを含む。ＢＥＴ阻害剤ＪＱ１は、ＨＩＶ潜伏の細胞株モデルにおいてＨＩＶ産生を増大する能力を実証した。Ａｋｔ経路を活性化して結果としてＨＩＶプロモータ部位にてＰＴＥＦ−ｂの放出をもたらすジスルフィラムは、潜伏性のＨＩＶを再活性化する小分子のためのスクリーニングにおいて識別された。
ヒストンメチルトランスフェラーゼ及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼなどの他の後成的な修飾因子もＨＩＶ転写において関係する。プロストラチン又はＴＮＦ−αの何れかと組み合わせたＤＮＡシトシンメチル化阻害剤５−アザ−２’デオキシシチジンは、Ｊ−ＬＡＴ細胞株において潜伏性のＨＩＶを再活性化する能力を実証した。Ｓｕｖ３９Ｈ１阻害剤カエトシン（ｃｈａｅｔｏｃｉｎ）、ＥＺＨ２阻害剤３−デアザネプラノシンＡ、及びＧ９ａ阻害剤ＢＩＸ０１２９４などのヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、主要なＣＤ４＋Ｔ細胞モデル又はＨＩＶ潜伏の細胞株モデルにおいて潜伏性のＨＩＶを再活性化すると示された。
加えて、ヘキサメチルビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）は、ＬＴＲ領域においてＨＩＶ−１プロモータの発現を誘発すると示された。
従って、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストは、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせた使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はＨＩＶの処置に使用されるものである。特定の実施形態において、追加の治療剤はＨＩＶ潜伏を逆転する。他の実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化することによりＨＩＶ潜伏を逆転する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害を通じてＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はクラスＩの阻害剤である。幾つかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状テトラペプチド、又は環状デプシペプチド（ｄｅｐｓｉｄｐｅｐｔｉｄｅ）である。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、又はエンチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタットである。
他の実施形態において、追加の治療剤は、ＮＦ−κＢ経路を通じて、又はＰＴＥＦ−ｂの利用可能性の増加を通じてＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、プロスタチン又はブリオスタチンである。他の実施形態において、追加の治療剤は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害を通じてＨＩＶ転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はＨＭＢＡである。
ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用され得る追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する治療剤を含む。例は、限定されないが、トリコスタチンＡ、パノビノスタット、ベリノスタット、タセジナリン、ギビノスタット、ＣＵＤＣ−９０７、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、アベキシノスタット、キンシノスタット、ロミデプシン、トラポキシンＢ、モセチノスタット、ドロキシノスタット、ＰＣＩ−３４５０５１、ツバスタチン、ＭＣ１５６８、ロシリノスタット、ＡＰＨＡ化合物、ＢＡＴＣＰ、カンビノール、Ｍ３４４、ＭＯＣＰＡＣ、ＰＴＡＣＨ、レスベラトロル、スプリトマイシン、オキサムフラチン、スクリプタイド、タセジナリン、アピシジン８、ＬＢＨ−５８９、ＩＴＦ２３５７、ＬＡＱ−８２４、ＦＫ−２２８、ＡＮ−９（ピバロイルオキシメチルブチラート）、ＳＫ−７０４１、ＳＫ０７０６８などのＨＤＡＣ阻害剤；プロスタチン、ブリオスタチン、ＢＥＴ阻害剤ＪＱ１、ジスルフィラムなどの、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）経路を介したＮＦ−κＢ反応を活性化し又は陽性の転写延長因子ｂの利用可能性を増す、化合物；５−アザ−２’デオキシシチジンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、Ｓｕｖ３９Ｈ１阻害剤カエトシン、ＥＺＨ２阻害剤３−デアザネプラノシンＡ、及びＧ９ａ阻害剤ＢＩＸ０１２９４などのヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤；又はそれらの任意の組み合わせを含む。
＜ＨＩＶ複製を活性化する治療剤＞
本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用され得る追加の治療剤は、ＨＩＶ複製を阻害又は制限する治療剤を含む。ＨＩＶを処置するための「ショック・アンド・キル」の戦略は、身体における休止状態の複製可能なＨＩＶ及びＨＩＶ保有宿主を減らすために、以下を必要とする：潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写の活性化を通じたＨＩＶ潜伏の逆転、及び、再活性化されたウィルスを排除するための活動的なＨＩＶ複製の阻害。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は活動的なＨＩＶ複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ＨＩＶのライフサイクルの特定の段階の阻害により、活動的なＨＩＶ複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は抗レトロウィルス薬物である。活動的なＨＩＶ複製を阻害する追加の治療剤の例は以下に議論され、これは例示的なものであり制限されないことを意味する。
＜抗レトロウィルス療法（ＡＲＴ）＞
抗レトロウィルス療法（ＡＲＴ）は、ＨＩＶの処置の主なタイプであり、ＨＩＶが身体において成長及び増殖するのを防ぐために異なる種類の薬物の組み合わせを使用する。抗レトロウィルス療法に関する他の同意語は、併用療法、併用抗レトロウィルス療法、及び抗活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）を含むがこれらに限定されない。ＡＲＴに使用されるこのような薬物は典型的に抗レトロウィルス薬物であり、これは、レトロウィルスＨＩＶに対して作用するためＨＩＶ感染症の処置に使用される薬物である。ＡＲＴは、活性ウィルス複製の標的化、及び、ウィルス量、血液中のＨＩＶの量の検出されないレベルの付近までの減少において有効であるが、ＡＲＴは、潜伏感染細胞を標的としないためウィルスを撲滅せず、ここで、ウィルスは、宿主のゲノムに統合され、宿主のＤＮＡから識別することが出来なくなる。このような潜伏感染細胞は、主としてＣＤ４＋Ｔリンパ球を置いているが、濾胞樹状細胞、造血幹細胞、及びＡＲＴ薬物にアクセス不能な人体の特定の解剖学的構造における細胞も含むことができる。潜伏感染細胞が活性になり、且つＡＲＴの中断に際してウィルス複製を始めることができるため、個々が付着し、その生命の残りの間、抗レトロウィルス療法に留まることが、重要である。ＡＲＴのための通常のレジメンは、２つの異なるクラスから３つの異なる抗レトロウィルス薬物の組み合わせをとることから成る。現在、５つの異なるクラスの抗レトロウィルス薬があり、各クラスが、薬物により標的とされるＨＩＶライフサイクルの特定の段階を説明する。５つのクラスは、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤である。
ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ウィルスＤＮＡ合成に干渉することによりＨＩＶ逆転写を妨げる、ヌクレオシド／ヌクレオチドのアナログである。ＮＲＴＩは、自然発生のデオキシリボヌクレオチドのアナログであり、ウィルスＤＮＡ合成に必要とされるが、次に来るデオキシリボヌクレオチドとの単結合を形成するのに必要なデオキシリボース部分上に３’−ヒドロキシル基を欠いている。故に、ウィルスＤＮＡ合成はＮＲＴＩの組み込み後に終了する。ＮＲＴＩはウィルスＤＮＡ鎖への組み込みのために天然のデオキシリボヌクレオチドと競合するため、ＮＲＴＩも競合的基質阻害剤と見なされる。ＮＲＴＩの例は、ジドブジン（アジドチミジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）、アバカビル（ＡＢＣ）、ラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビル（ＴＤＦ）、ザルシタビン（２’−３’−ジデオキシシチジン、ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン、ｄｄｌ）スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、エンテカビル（ＥＴＶ）、及びアデフォビルを含むがこれらに限定されない。更なる例は、ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ｅｍｉｔｒｉｖａ（登録商標）（エムトリシタビン、ＦＴＣ）；ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン、３ＴＣ）；ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）；ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ｖｉｄｅｘ（登録商標）及びｖｉｄｅｘ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）；ｖｉｒｅａｄ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＴＤＦ）；ｚｅｒｉｔ（登録商標）（スタブジン、ｄ４Ｔ）；ｚｉａｇｅｎ（登録商標）（アバカビル、ＡＢＣ）；ａｍａｄｏｘｏｖｉｒ（登録商標）（ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ）；及びテノホビルアラフェンアミドフマラート（ＴＡＦ）を含む。
非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）は、アロステリック部位への結合を通じて逆転写酵素を阻害することにより、ウィルスＤＮＡ合成を標的とする。ＮＮＲＴＩの例は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、及びデラビルジンを含むがこれらに限定されない。更なる例は、ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標）（リルピビリン、ＲＰＶ、ＴＭＣ−２７８）；ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）（エトラビリン、ＥＴＲ、ＴＭＣ−１２５）；ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）（デラビルジン、ＤＬＶ）；ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）（ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ）；ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）及びｖｉｒａｍｕｎｅ ＸＲ（登録商標）（ネビラピン、ＮＶＰ）、及びレルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）を含む。
プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）はウィルスプロテアーゼを標的とし、それは、より長いタンパク鎖を短くする、より小さな個々のタンパク質の生成に関連する。このようなより小さな個々のタンパク質は、新たなウィルス粒子の組立てに必要である。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、及びチプラナビルを含むがこれらに限定されない。更なる例は、Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）（チプラナビル、ＴＰＶ）、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）（インジナビル、ＩＤＶ）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）（サキナビル、ＳＱＶ）、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）（Ａｌｕｖｉａ、ロピナビル／リトナビル、ＬＰＶ／ｒ）、Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）（Ｔｅｌｚｉｒ、ホスアンプレナビル、ＦＰＶ）、Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）（リトナビル、ＲＴＶ）、Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標）（ダルナビル、ＤＲＶ）、Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標）（アタザナビル、ＡＴＶ）、及びＶｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）（ネルフィナビル、ＮＦＶ）を含む。
侵入／融合阻害剤は、受容体たんぱく質などの、侵入過程に関係する重要なタンパク質を標的とすることにより、宿主細胞へのＨＩＶの結合、融合、及び侵入に干渉する。侵入／融合阻害剤の例は、キシノスタットとエンフビルチドを含むがこれに限定されない。更なる例は、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）（エンフビルチド、ＥＮＦ、Ｔ−２０）、Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）（Ｃｅｌｓｅｎｔｒｉ、マラビロク、ＵＫ−４２７，８５７）、セニクリビロク（ＴＢＲ−６５２、ＴＡＫ−６５２）、イバリズマブ（ＴＮＸ−３５５）、及びＰＲＯ１４０を含む。
インテグラーゼ阻害剤又はインテグラーゼ核鎖移動阻害剤（ＩＮＳＴＩ）は、ウィルス酵素インテグラーゼを標的とし、それは、感染細胞のＤＮＡへのウィルスＤＮＡの組み込み又は統合に関係する。インテグラーゼ阻害剤の例は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、及びドルテグラビルを含むがこれらに限定されない。更なる例は、Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）、Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標）（ドルテグラビル、Ｓ／ＧＳＫ−５７２）、及びエルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）を含む。
言及される異なるクラスの抗レトロウィルス治療剤に加えて、ＡＲＴにおける更なる進歩は、固定用量の組み合わせ、又は複数のクラスを組み合せた製品であり、ここで、１以上の異なるクラスからの２以上の薬物の組み合わせは、特定の固定用量を含む単一の丸剤に組み合わせられる。固定用量の組み合わせは、複雑なレジメンの単純化により抗レトロウィルス療法に付随する容易さを増大し、またＡＲＴの全体的な効果を増大する。固定用量の組み合わせの例は、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン／ジドブジン）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル／ラミブジン／ジドブジン）、Ｋｅｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビル／リトナビル）、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（アバカビル／ラミブジン）、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビル／エムトリシタビン）、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ）、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビル）、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホルビル）、及び「５７２−Ｔｒｉｉ」（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン又はＤＴＧ＋ＡＢＣ＋３ＴＣ）を含むがこれらに限定されない。
従って、本明細書に記載されるＩＡＰアンタゴニストは、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は活動的なＨＩＶ複製を阻害する。他の実施形態において、追加の治療剤は、ＨＩＶのライフサイクルの任意の段階を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶ受容体タンパク質、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。他の実施形態において、追加の治療剤は、細胞へのＨＩＶの結合及び融合、ＨＩＶ逆転写、ＨＩＶ統合、又はＨＩＶウィルスの組立てを阻害する。他の実施形態において、追加の治療剤は抗レトロウィルス薬物である。他の実施形態において、追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、固定用量の組み合わせ、又はそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態において、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン（アジドチミジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）、アバカビル（ＡＢＣ）、ラミブジン（２’，３’ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、テノホビル（ＴＤＦ）、ザルシタビン（２’−３’−ジデオキシシチジン、ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン、ｄｄｌ）スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、エンテカビル（ＥＴＶ）、又はアデフォビルである。他の実施形態において、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、又はデラビルジンである。幾つかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、又はチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒｌ）である。他の実施形態において、侵入／融合阻害剤は、マラビロク、又はエンフビルチドである。幾つかの実施形態において、インテグラーゼ阻害剤は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、又はドルテグラビルである。他の実施形態において、固定用量の組み合わせは、ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）、ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）、ｋｅｌａｔｒａ（登録商標）、ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）、ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）、ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）、ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）、ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）、又は「５７２−Ｔｒｉｉ」である。
幾つかの実施形態において、ＩＡＰアンタゴニストと組み合わせて使用され得る治療剤は、ＨＩＶ複製を阻害する治療剤を含む。例は、限定されないが、ジドブジン（アジドチミジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）などのヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）；アバカビル（ＡＢＣ）；ラミブジン（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）；エムトリシタビン（ＦＴＣ）；テノホビル（ＴＤＦ）；ザルシタビン（２’−３’−ジデオキシシチジン、ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）；ジダノシン（２’、３’−ジデオキシイノシン、ｄｄｌ）；スタブジン；（２’、３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン、ｄ４Ｔ）；エンテカビル（ＥＴＶ）；アデフォビル；ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ｅｍｉｔｒｉｖａ（登録商標）（エムトリシタビン、ＦＴＣ）；ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン、３ＴＣ）；ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ）；ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ｖｉｄｅｘ（登録商標）及びｖｉｄｅｘ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）；ｖｉｒｅａｄ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル、ＴＤＦ）；ｚｅｒｉｔ（登録商標）（スタブジン、ｄ４Ｔ）；ｚｉａｇｅｎ（登録商標）（アバカビル、ＡＢＣ）；アムドキソビル（ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ）；テノホビルアラフェンアミドフマラート（ＴＡＦ）；ネビラピンなどの非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）；エファビレンツ；エトラビリン；リルピビリン；デラビルジン；ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標）（リルピビリン、ＲＰＶ、ＴＭＣ−２７８）；ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）（エトラビリン、ＥＴＲ、ＴＭＣ−１２５）；ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）（デラビルジン、ＤＬＶ）；ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）（ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ）；ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）及びｖｉｒａｍｕｎｅ ＸＲ（登録商標）（ネビラピン、ＮＶＰ）、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）；ロピナビルなどのプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）；インジナビル；ネルフィナビル；アンプレナビル；リトナビル；ダルナビル；アタザナビル；ホスアンプレナビル；サキナビル；チプラナビル；ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）（チプラナビル、ＴＰＶ）；ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）（インジナビル、ＩＤＶ）；ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）（サキナビル、ＳＱＶ）；ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）（Ａｌｕｖｉａ、ロピナビル／リトナビル、ＬＰＶ／ｒ）；ｌｅｘｉｖａ（登録商標）（Ｔｅｌｚｉｒ、ホスアンプレナビル、ＦＰＶ）；ノービル（ｎｏｒｖｉｒ）（リトナビル、ＲＴＶ）；ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標）（ダルナビル、ＤＲＶ）；ｒｅｙａｔａｚ（登録商標）（アタザナビル、ＡＴＶ）；ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）（ネルフィナビル、ＮＦＶ）；マラビロクなどの侵入／融合阻害剤；エンフビルチド；ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）（エンフビルチド、ＥＮＦ、Ｔ−２０）；ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）（Ｃｅｌｓｅｎｔｒｉ、マラビロク、ＵＫ−４２７、８５７）；ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ（登録商標）（ＴＢＲ−６５２、ＴＡＫ−６５２）；イバリズマブ（ＴＮＸ−３５５）；ＰＲＯ１４０；ラルテグラビルなどのインテグラーゼ阻害剤；エルビテグラビル；ドルテグラビル；ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）；ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標）（ドルテグラビル、Ｓ／ＧＳＫ−５７２）；エルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）；Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン／ジドブジン）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル／ラミブジン／ジドブジン）、Ｋｅｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビル／リトナビル）、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（アバカビル／ラミブジン）、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビル／エムトリシタビン）、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ）、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビル）、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビル）、及び「５７２Ｔｒｉｉ」（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジンＤＴＧ＋ＡＢＣ＋３ＴＣ）などの固定用量の組み合わせを含む。
＜使用方法＞
本明細書には、必要とする被験体の潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのアポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）のアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体におけるＨＩＶ潜伏を逆転する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのＩＡＰアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における潜伏感染細胞におけるＨＩＶ保有宿主を減らす方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのＩＡＰアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における、休止状態の複製可能なＨＩＶを逆転する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのＩＡＰアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、休止状態の複製可能なＨＩＶを必要とする個体における免疫系クリアランスに対して弱くする方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのＩＡＰアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、休止状態の複製可能なＨＩＶを必要とする個体における抗レトロウィルス療法の効果に対して弱くする方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのＩＡＰアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における複製可能なＨＩＶを排除する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのＩＡＰアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における、抗レトロウィルス療法の無い状態でのＨＩＶ複製と増殖の長期的な制御を誘発する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つのＩＡＰアンタゴニストの投与を含む。

本明細書に記載される方法の何れか１つの幾つかの実施形態において、前記方法は更に、ＩＡＰアンタゴニストに加えて少なくとも１つの追加の治療剤の投与を含む。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はＨＩＶの処置に使用される。更なる実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化し、又は活動的なＨＩＶ複製を阻害する。幾つかの実施形態において、潜伏感染細胞におけるＨＩＶ転写を活性化する追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。他の実施形態において、追加の治療剤は活動的なＨＩＶ複製を阻害する。幾つかの実施形態において、活動的なＨＩＶ複製を阻害する追加の治療剤は、抗レトロウィルス薬物である。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、侵入／融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、固定用量の組み合わせ、又はそれらの任意の組み合わせである。
本明細書に記載される方法の何れか１つの特定の実施形態において、潜伏感染細胞はＣＤ４＋Ｔ細胞である。本明細書に記載される方法の何れか１つの特定の実施形態において、必要とする個々は、付随する抗レトロウィルス療法を受けている。本明細書に記載される方法の何れか１つの特定の実施形態において、ＩＡＰアンタゴニストは抗レトロウィルス療法と組み合わせて使用される。
＜化合物の合成＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、科学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は異なることがある。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの、商用の供給源から合成され、又はそこから得られる。
更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と材料、同様に、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）， Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．， １９８９）， Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， （Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら全ては、そのような開示のための参照により組み込まれる）である。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものでもよく、この反応は、本明細書で提供されるような式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。ガイドとして、以下の合成法が利用されてもよい。
＜求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成＞
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を用いて修飾されて、新たな官能基又は置換基を形成することができる。「共有結合とその前駆体の例」と題された表ＩＡは、共有結合と、共有結合をもたらす前駆体官能基の、選択された非限定的な例が記載される。表ＩＡは、共有結合を提供するのに利用可能な、様々な求電子試薬及び求核試薬の組み合わせに向けたガイダンスとして使用され得る。前駆体官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
＜保護基の使用＞
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシの基を、望ましくない反応へのそれら参加を回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合に、保護する必要があり得る。保護基は、反応性部分の幾つか又はすべてを遮断する及び保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に参加するのを防ぐために使用される。各保護基が、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は、異なる除去の要件を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元の条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能である、Ｃｂｚ基、および塩基不安定性である、Ｆｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ｔ−ブチルカルバミン酸塩などの酸不安定基、または酸不安定性且つ塩基不安定性であるが加水分解的に除去可能であるカルバミン酸塩で遮断されたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基不安定基で遮断され得る。
カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、酸との水素結合が可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基で遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの転換を含む、本明細書で例示されるような単純なエステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、共存しているアミノ基は、フルオリド不安定性のシリルカルバミン酸塩で遮断され得る。
酸保護基が、安定しており、続いて金属またはπ酸触媒によって除去され得るために、アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバミン酸塩または塩基不安定性の酢酸塩アミン保護基の存在下でＰｄ０触媒反応で脱保護され得る。また保護基の別の形態は、樹脂であり、これに化合物または中間体が結合され得る。残留物が樹脂に結合されている限り、その官能基は遮断され、反応することができない。樹脂から解放されると、官能基は、反応することが可能となる。
典型的に、ブロッキング／保護基は、以下から選択され得る：
他の保護基に加えて、保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳述は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９， ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４に記載され、これは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
＜式Ａの化合物の合成＞
幾つかの実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物は、以下の模式図１および化学例のセクションで示されるように合成される：
式１−１の化合物で始めて、４成分のＵｇｉ反応は、式１−２の化合物を提供し、これは、その後、環化および脱保護され、式Ａ−Ｉの化合物が提供される。
さらなる実施形態では、式Ａ−Ｉの化合物は、以下の模式図２で示されるように化合物１−６で始めて合成される：
表１−１は、式Ａ−Ｉの特定の化合物のためのデータを示す。
上または下に示されるＵｇｉ反応に有用な他の化合物は、限定されないが、以下を含む：
＜式Ｂの化合物の合成＞
幾つかの実施形態では、模式図３で下に示されるように、式Ｂ−Ｉの化合物が合成される：
式２−１の化合物で始めて、４成分のＵｇｉ反応は、式２−２の化合物を提供する。Ｘは、保護されたチオール、または保護されたヒドロキシル、あるいは本明細書で記載されるようなＮ−ＲＡである。式２−２の化合物は、環化され、保護されたアラニンとの反応は、ジアステレオマーの混合物として式Ｂ−Ｉの化合物を提供する。ジアステレオマーの混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され、構造２−４を有する式Ｂ−Ｉの化合物が提供される。ＹがＳである場合、硫黄原子は随意に酸化される。
以下の表２−１および図１は、式Ｂの化合物のための特定のデータを示す：
代替的な実施形態では、式Ｂ−ＸＶの化合物は、以下に示される模式図４に従って合成される。
式２−１の化合物で始めて、模式図３で示されるような式３−１の化合物を含む４成分のＵｇｉ反応およびその後の環化並びに保護されたアラニンとの反応は、式Ｂ−ＸＶの化合物を提供する。以下の表２−２は、式Ｂ−ＸＶの化合物のための特定のデータを示す：
上の模式図１−４で示される反応が、例示であり、式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅの化合物の合成にも適用可能であることが理解され、そのような開示は、本明細書で記載される実施形態の範囲内で熟考される。式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅの化合物の合成は、化学例のセクションでさらに詳細に示される。
＜定義＞
以下の記載では、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態についての完全な理解を提供するために明記されている。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解する。他の例では、実施形態の不必要に不明瞭な記載を回避するために、周知の構造は、詳細に示されたり記載されたりはされていない。文脈で他に必要とされない限り、明細書および続く請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、含む」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される表題は、便宜目的のみのものであり、請求される本発明の範囲または意味を解釈するものではない。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。また、用語「または（ｏｒ）」が、文脈が他に明確に指示しない限り、「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を含むその意味で一般に利用されることが留意されるべきである。
本明細書で使用されるような、以下の用語は、他に明記のない限り、以下の意味を有している：
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
「アルキル」は、１〜３０の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、単結合によって分子の残りに結合される。１から３０までの任意数の炭素原子を含むアルキルが含まれている。３０までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ３０アルキルとして言及され、同様に、例えば、１２までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（および本明細書で定義される他の部分）は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキルおよびＣ４−Ｃ８アルキルを含む。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換され得る。「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。
「アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、ここでＲａは、定義される通りのアルキルラジカルである。他に明確に明細書で言及されていない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換され得る。
「ヘテロアルキレン」は、上に記載されるようなアルキルラジカルを指し、ここで、アルキルの１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮまたはＳの原子と取り替えられる。「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル鎖を指す。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンの基は、以下に記載されるように随意に置換され得る。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２を含む。典型的なヘテロアルキレン基は、限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を含む。
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを指し、ここでＲａは、独立して、上に定義される通りのアルキルラジカルである。他に明確に明細書で言及されていない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように、随意に置換され得る。
「アリール」は、水素、６〜３０の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合または架橋した環系を含み得る。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、用語「アリール」または接頭語「ａｒ−」（「アラルキル」中など）は、随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味する。
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。幾つかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸生物学的等価体」と取り替えられ得、これは、カルボン酸部分として類似した物理的及び／又は化学的な性質を示す官能基または官能部分を指す。カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基の生物学的特性と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸生物学的等価体と交換されるカルボン酸部分を有することができ、カルボン酸含有化合物と比較したときに、類似した物理的及び／又は生物学的な特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基とおよそ同じ程度まで生理学的ｐＨでイオン化するだろう。カルボン酸の生物学的等価体の例は、限定されないが、以下などを含む：
「シクロアルキル」は、安定した、非芳香族の、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合または架橋した環系を含み得、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合される。典型的なシクロアルキルは、限定されないが、３から１５の炭素原子、３から１０の炭素原子、３から８の炭素原子、３から６の炭素原子、３から５の炭素原子、または３から４の炭素原子を有しているシクロアルキルを含む。単環式のシクロアルキルラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、シクロアルキル基は、随意に置換され得る。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分などを含む：
「縮合した（Ｆｕｓｅｄ）」は、既存の環構造に縮合される本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるときに、縮合したヘテロシクリル環または縮合したヘテロアリール環の部分になる既存の環構造上の炭素原子は、窒素原子と取り替えられ得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上に定義されるような、１つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。他に明確に明細書で言及されていない限り、ハロアルキル基は、随意に置換され得る。
「ペルハロ」または「ペルフルオロ」は、各水素原子が、それぞれ、ハロ原子またはフッ素原子と取り替えられた部分を指す。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から成る群から選択される２〜２３の炭素原子および１〜８のヘテロ原子を含む、安定した３員環から２４員環の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、これは縮合または架橋した環系を含み得、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は、随意に酸化され得、窒素原子は、随意に四級化され得、およびヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和され得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、およびジアザ−２１−クラウン−７を含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換され得る。非芳香族ヘテロ環とも呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下などを含む：
用語、ヘテロシクロアルキルはまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。他に特に明記のない限り、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜１０の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照するときに、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数が、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（つまり、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロシクロアルキル基は随意に置換され得る。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、亜リン酸および硫黄から成る群から選択される、水素原子、１〜１３の炭素原子、１〜６のヘテロ原子を含む、５員環乃至１４員環の環系ラジカル、および少なくとも１つの芳香族環を指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合または架橋した環系を含み得、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は、随意に酸化され得る；窒素原子は、随意に四級化され得る。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（つまり、チエニル）を含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロアリール基は、随意に置換され得る。
上記の基はすべて、置換され得るか、非置換であり得る。本明細書で使用されるような用語「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、上記の基（つまり、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アミジル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）のいずれかが、さらに官能化され得ることを意味し、ここで、少なくとも１つの水素原子は、非水素原子置換基への単結合によって取り替えられる。他に明確に明細書で言及されていない限り、置換された基は、以下から選択される１つ以上の置換基を含み得る。オキソ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキルまたはペルフルオロアルコキシなどの、シリコン原子、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステルの基中における酸素、およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などの、ヘテロ原子への高次結合（ｈｉｇｈｅｒ−ｏｒｄｅｒ ｂｏｎｄ）（例えば、二重または三重の結合）によって取り替えられる、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈと取り替えられる上記の基のいずれかを含む。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−ＳＨ、−ＳＲｇまたは−ＳＳＲｇと取り替えられる上記の基のいずれかを意味する。ここで、ＲｇおよびＲｈは、同じ又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。さらに、前述の置換基の各々は、上記の置換基の１つ以上と随意に置換され得る。また、上記の基のいずれかは、１つ以上の内部酸素または硫黄原子を含むように置換され得る。例えば、アルキル基は、１つ以上の内部酸素原子と置換されて、エーテルまたはポリエーテルの基を形成し得る。同様に、アルキル基は、１つ以上の内部硫黄原子と置換されて、チオエーテル、ジスルフィドなどを形成し得る。アミジル部分は、２つまでのハロ原子と置換され得、一方で、上記の他の基は、１つ以上のハロ原子と置換され得る。アルキル基を例外として、他のすべての基も、アミノまたはモノアルキルアミノと置換され得る。アルキルおよびアルキルカルボニルの基を例外として、他のすべての基も、グアニジニルまたはアミジニルと置換され得る。上記の基のいずれかのための随意の置換基はまた、アリールホスホリル、例えば、−ＲａＰ（Ａｒ）３を含み、ここでＲａはアルキレンであり、Ａｒは、アリール部分、例えばフェニルである。
「有効な量」または「治療上有効な量」は、望ましい治療効果を生むのに有効な、単回投与または一連の投与の部分として、被験体（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与される化合物の量を指す。
被験体（例えばヒトなどの哺乳動物）の「処置」は、被験体の自然経過を変更する試みとして使用される任意のタイプの介入を含む幾つかの実施形態では、処置は、病理学的事象または病原体との接触の開始に続く、医薬組成物の投与を含み、症状の安定化（例えば、症状が悪化しない、例えば、癌が転移しないなど）または症状の緩和（例えば、腫瘍サイズの縮小、癌の寛解、自己免疫性疾患の症状の欠如など）を含む。他の実施形態では、処置はまた、予防療法（例えば、個体が本明細書で記載される疾病を患うと疑われるときの本明細書で記載される組成物の投与）を含む。
本明細書で使用されるように、用語「被験体」、「個体」、および「患者」は、交換可能に使用される。該用語はどれも、本明細書で示された化合物の投与に医療専門家が必要とされるとは示唆していない。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体は、単結合および隣接した二重結合のスイッチ（ｓｗｉｔｃｈ）が伴った、水素原子の移動によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能である結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で示された化合物のすべての互変異性型が熟考される。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、様々な因子に依存する。互変異性の相互転換の幾つかの例は、以下を含む：
本明細書で使用されるように、ＨＩＶ潜伏期は、ＨＩＶ感染細胞が、活性ＨＩＶ転写を受けるなどの、ＨＩＶを活性に生成していない状態について記載するために使用される。
該用語は、ＨＩＶが非常に低いレベルとそれで再生しており、まだ活性である場合の潜伏期中の段階について記載するために使用される「臨床的潜伏期」と混同されるべきではない。
本明細書で使用されるように、ＨＩＶ保有宿主は、潜伏感染ＨＩＶ細胞の集団に使用される。ＣＤ４＋Ｔ細胞がＨＩＶの主な標的であるために、潜伏感染ＣＤ４＋Ｔ細胞、または休止している（ｒｅｓｔｉｎｇ）記憶細胞は、ＨＩＶ保有宿主の主要構成要素である。ＨＩＶ保有宿主の同義語は、限定されないが、潜伏保有宿主（ｌａｔｅｎｔ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）およびＨＩＶ潜伏保有宿主を含む。
本明細書で使用されるように、抗レトロウイルス療法またはＡＲＴは、身体中で複製且つ増殖するＨＩＶの能力を阻害する抗レトロウイルス薬の組み合わせについて記載するために使用される。その同義語は、限定されないが、「カクテル」、抗レトロウイルス薬（ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌｓ）（ＡＲＶ）、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）、抗レトロウイルス併用療法（ＣＡＲＴ）を含む。
本明細書で使用されるように、抗レトロウイルス薬は、レトロウイルスＨＩＶを標的とする薬剤について記載するために使用される。抗レトロウイルス薬のクラスは、薬剤によって標的とされるＨＩＶウイルスの具体的な寿命（ｌｉｆｅ）によってグループ化され、限定されないが、侵入阻害剤、融合阻害剤、ヌクレオチド／ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、および固定された投薬の組み合わせを含む。
＜投与および医薬組成物＞
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性に働く薬剤のための投与の容認された様式のいずれかによって治療上有効な量で投与される。式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、または式Ｇの化合物などの、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）アンタゴニストの化合物の治療上有効な量は、１日当たりの患者体重の１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの範囲になり得、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日当たり約０．５ｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇとなる。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ乃至約ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ乃至約５ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ乃約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物は、好ましくは、有効成分の約１．０ミリグラム乃至約１０００ミリグラム、特に、有効成分の約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、および１０００ミリグラムを含有している錠剤の形態で提供される。本発明の化合物の実際量、つまり、有効成分は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康、利用されている化合物の効能、投与の経路および形態、および他の因子などの多数の因子に依存する。
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つによって医薬組成物として投与される：経口、全身（例えば、鼻腔内、坐薬、肺内）、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、鞘内、または腹腔内）の投与。投与の好ましい方法は、好適な毎日の投与レジメンを使用する経口であり、これは、病気の程度によって調節され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の適切な組成物の形態をとることができる。
製剤の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与については、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態での製剤が好ましい）および製剤原料のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。最近、バイオアベイラビリティが、表面積を増加させる、つまり粒径を縮小することによって増加され得る原理に基づいて、特に、乏しいバイオアベイラビリティを示す薬剤のための医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の交差結合されたマトリックス上で支持される、１０ｎｍ乃至１，０００ｎｍの粒径範囲で粒子を有している医薬製剤について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、製剤原料が表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕され、その後、液体培地中に分散されて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤が得られる、医薬製剤の生成について記載している。
組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、または式Ｇの化合物などの、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）アンタゴニストから構成される。組成物はさらに、少なくとも１つの追加の治療剤を含み得る。そのような追加の治療剤は、潜伏感染細胞のＨＩＶ転写を活性化する治療剤、ＨＩＶの処置に使用される治療剤、または活性なＨＩＶ複製を阻害する治療剤を含む。許容可能な賦形剤は、無毒であり、投与を助け、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、または式Ｇの化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、当業者に一般に利用可能である、あらゆる固体、液体、半固体の賦形剤、あるいはエアロゾル組成物の場合には、気体状の賦形剤であり得る。
固体の薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉（ｃｈａｌｋ）、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などを含む。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、野菜、または合成由来の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などから選択され得る。 特に注射剤のための好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性のデキストロース、およびグリコールを含む。
圧縮ガスは、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， ２０ｔｈ ｅｄ．， ２０００）によって編集された、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって利用された最大範囲内で変わり得る。典型的に、該製剤は、１つ以上の適切な薬学的賦形剤とのバランスをとりながら、全製剤に基づいて、重量パーセント（ｗｔ％）単位で、約０．０１−９９．９９ｗｔ％の式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、または式Ｇの化合物を含有する。好ましくは、化合物は、約１−８０ｗｔ％のレベルで存在する。
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または疾病の処置において１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得、ここで、薬剤の組み合わせは、薬剤単独よりも安全且つ有効である。そのような他の薬剤は、一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が、１つ以上の他の薬剤と同時に使用されるときに、そのような他の薬剤および本発明の化合物を含有している単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本発明の化合物および１つ以上の他の薬剤が、異なる重複（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）スケジュールで投与される治療も含み得る。また、１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用されるとき、本発明の化合物および他の有効成分が、各々が単独で使用されるときよりも少ない用量で使用され得ることも熟考される。
したがって、本発明の医薬組成物、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分を含有する医薬組成物も含む。
上記の組み合わせは、１つの他の活性化合物だけでなく、２つ以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である、疾患または疾病の予防、処置、管理、改善、またはそのリスクの減少に使用される他の薬剤と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬剤は、一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が、１つ以上の他の薬剤と同時に使用されるときに、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有している医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分も含有する医薬組成物も含む。第２有効成分に対する本発明の化合物の重量比は、変わり得、各成分の有効量に依存する。一般に、各々の有効量が使用される。
患者の状態が改善する場合、医師の判断によって、本明細書で記載される化合物の投与は、随意に連続的に投与され；代替的に、投与されている薬剤の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中止される（つまり、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、随意に、２日から１年の間で変わる。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、１０％−１００％を含む。
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
＜化学例＞
以下の実施例は、開示された実施形態を例証するが、限定しないように意図されている。溶媒をすべて、商用源から購入されたものとして使用し、嫌湿気反応の場合には使用前に４Ａモレキュラーシープ上で乾燥した。マイクロ波照射下で行った反応を、ＣＥＭ １０ｍＬ反応容器またはＣｈｅｍＧｌａｓｓの厚肉圧力容器（１００ｍＬ、３８ｍｍｘ１９０ｍｍ）のいずれかを使用して、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒのマイクロ波反応器中で実行した。反応の進行を、逆相ＨＰＬＣ及び／又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングした。高分解能質量分析を、ＥＳＩ−ＴＯＦＭＳ、ＥＩ−ＭＳ（参照：ペルフルオロケロセン）およびＡＰＣＩ−ＭＳを使用して実行した。ＴＬＣを、シリカゲル６０ Ｆ２５４のプレコートプレート（０．２５ｍｍ）を使用して実行した。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル（３２−６３μｍの粒径）または酸化アルミニウム（活性化された、塩基性の、〜１５０メッシュサイズ）を使用して実行した。生成物をすべて、検出目的で、ＵＶランプ及び／又はヨウ素及び／又はＣＡＭあるいは塩基性のＫＭｎＯ４を使用して、ＴＬＣ分析（他の明記のない限り、単一スポット）によって均質になるまで精製した。ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚのスペクトロメーター上で記録した。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してδとして報告される；ＣＤＣｌ３：７．２６、７７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１、４９．００ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０、３９．５２ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ：１．９４（１Ｈ）、１．３２（１３Ｃ）ｐｐｍ。以下の略語を使用した：アラニン（Ａｌａ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、炭素上のパラジウム（Ｐｄ−Ｃ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ホモセリン（ＨＳｅｒ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）。
実施例１：（Ｓ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）プロパノアートの調製。
０℃でのＴＨＦ（４５ｍＬ）中のセリン誘導体（１．７４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（７７３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（６４１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮＭＭ（１．２５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７６６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。３０分後、冷浴を除去した。溶液を、１４時間撹拌し、その後、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１→４：１→３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（１．７０ｇ、９５％）を得た。Ｒｆ＝０．２０（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ）、５．１８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．７９−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、９．６Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、９．６Ｈｚ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．４５ （ｓ、９Ｈ）、１．３４ （ｔ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．６、１７０．０、１３７．５、１３５．４、１２８．７、１２８．５、１２８．５、１２８．３、１２７．９、１２７．７、７３．４、６９．８、６７．４、５２．９、３０．０、２８．４、１３．９；
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｎａ：４９３．２３０９１、ｆｏｕｎｄ ４９３．２３２１１。
実施例２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸の調製。
メタノール（２５ｍＬ）中のベンジルエステル（１．７０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０ｗｔ％のＰｄＣ（１００ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンを１６時間適用し、その後、混合物を、ＤＣＭでセライトに通して濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１００％のＤＣＭ→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物（５９１ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．９１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、１０．８Ｈｚ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１１．２Ｈｚ）、３．３５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ：２０７．９、１７３．１、１７２．４、８１．０、６２．６、５５．４、３０．９、２８．５。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｎａ：３１３．１３７０、ｆｏｕｎｄ ３１３．１３７１。
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル３−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）ブタノアートの調製。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトレオニン誘導体（４．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２．４３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（２．１９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（３．９４ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２．７５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例１と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１→４：１→２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３．３２ｇ、５７％）を得た。Ｒｆ＝０．２６（５：１のヘキサン／酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．２Ｈｚ）、４．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．１５（ｑｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、６．０Ｈｚ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１６（ｄ、３Ｈ、６．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７２．２、１７０．４、１３５．５、１２８．７、１２８．７、１２８．５、１２８．５、１２８．５、１２８．４、１２７．８、１２７．８、７４．３、７０．９、６７．３、５６．８、２８．４、１６．４。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｎａ：５０７．２４６６、ｆｏｕｎｄ ５０７．２４６８。
実施例４：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−ヒドロキシブタン酸の調製。
メタノール（５０ｍＬ）中のベンジルエステル（３．３０６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１０ｗｔ％のＰｄＣ（１５０ｍｇ）を使用する実施例２と同じ手順。結果として生じた油を、粗製生成物（２．０１ｇ、９７％）として十分純粋であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４４（ｂｓ、１Ｈ）、４．７０（ｂｓ、１Ｈ）、４．４０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、６．４Ｈｚ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７４．７、１７３．７、１５７．５、８１．９、６８．２、５９．０、５５．７、３０．９、２８．６、２０．７、１４．９。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｎａ：３２７．１５２６６、ｆｏｕｎｄ ３２７．１５２３６。
実施例５：４，４−ジメトキシブタナール。
Ｎ２下の−７８℃でのＤＣＭ（７５ｍＬ）中のニトリル（１．２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、シクロヘキサン（２３．２３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）中の１．１ＭのＤＩＢＡＬを加えた。−７８℃で３時間後、混合物を、室温（ｒ．ｔ．）にゆっくり温め、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）およびロッシェル塩（２５ｍＬ）でクエンチした。反応の進行を、ＴＬＣ（バニリン染色）によってモニタリングした。１時間撹拌した後に、混合物を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、その後、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、無色の、比較的揮発性の液体生成物（１．１４ｇ、９３％）を得て、これは、さらなる精製なしで使用するのに十分純粋であった。分析データは、以前に報告されたデータと一致する：Ｇｒｉｅｓｂａｕｍ， Ｋ．； Ｊｕｎｇ， Ｉ． Ｃ．； Ｍｅｒｔｅｎｓ， Ｈ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ６０２４。
実施例６：４，４−ジメトキシ−２，２−ジメチルブタンニトリル。
Ｎ２下の−１０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．７７ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液に、ヘキサン（２２．７ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ、２．２当量）中の１．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。３０分後、混合物を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のニトリル（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。１時間後、ヨードメタン（２．１２ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。混合物を、０℃にゆっくり温め、１４時間そこで維持し、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１→３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油として生成物（２．１０５ｇ、８７％）を得た。Ｒｆ＝０．４９（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３７（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２４．７、１０２．４、５３．３、４３．０、３０．０、２７．５。
実施例７：４，４−ジメトキシ−２，２−ジメチルブタナールの調製。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のニトリル誘導体（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびシクロヘキサン（３．１８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）中の１．１ＭのＤＩＢＡＬを使用する実施例５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の、比較的揮発性の油として生成物（２３２ｍｇ、４６％）を得た。Ｒｆ＝０．３９（７：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。
実施例８：２−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの調製。
Ｎ２下の−７８℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化アリール（１．９４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ヘキサン（７．４９ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。３０分後、ＤＭＦ（８６９μＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を、４時間にわたって室温にゆっくり温め、飽和した水性のＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（９５：４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、黄色油として生成物（２．１０５ｇ、８７％）を得た。Ｒｆ＝０．４６（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。分析データは、以前に報告されたデータと一致する：Ｕｅｄａ， Ｍ．； Ｋａｗａｉ， Ｓ．； Ｈａｙａｓｈｉ， Ｍ．； Ｎａｉｔｏ， Ｔ．； Ｍｉｙａｔａ．， Ｏ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ７５， ９１４。
実施例９：Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−ホルムアミド。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−ナフチルアミン（６．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびギ酸エチル（６．７４ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＴＨＦ（７５．４ｍＬ、７５．４ｍｍｏｌ、１．８当量）中の１ＭのＬＨＭＤＳを加えた。混合物を、１４時間８５℃に加熱し、その後、濃縮した。結果として生じた固形物を、濾過し、ヘキサンで洗い流して、生成物を得た。濾液を濃縮し、濾過手順を、第２バッチ（ｂａｔｃｈ）の生成物のために繰り返し、全体として、茶色固形物としての生成物（３．０５ｇ、６４％）および回転異性体の２：１の混合物を得た。Ｒｆ＝０．１０（５：１のヘキサン／酢酸エチル）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６５−８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６４．１、１５９．７、１３４．４、１３４．２、１３２．２、１３１．１、１２９．０、１２８．７、１２７．９、１２７．２、１２７．２、１２７．２、１２７．０、１２６．７、１２６．４、１２６．３、１２５．９、１２５．７、１２１．４、１２１．０、１２０．５、１１９．３。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ９ＮＯ：１７１．０６７９、ｆｏｕｎｄ １７１．０６８１。
実施例１０：１−イソシアノナフタレンの調製。
０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中のホルムアミド誘導体（１．０４８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．３３ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、５．１当量）を加え、その後、塩化ホスホリル（８４１μＬ、９．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）が続いた。混合物を、２３℃に温め、２時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＤＣＭ）によって精製し、褐色油として生成物（７４０ｍｇ、７９％）を得て、これを０℃で保存した。Ｒｆ＝０．７２（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６７．３、１３３．７、１２９．９、１２８．５、１２８．２、１２８．１、１２７．６、１２５．１、１２４．７、１２３．１。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ８Ｎ：１５４．０６５１３、ｆｏｕｎｄ １５４．０６６７１。
実施例１１：Ｎ−ベンズヒドリルホルムアミドの調製。
ベンズヒドリルアミン（４．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびギ酸エチル（２．０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ、１．１４当量）の混合物を、１４時間７５℃に加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を、超音波処理によって粉砕し、その後、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗い流し、白色固形物として生成物（３．２４ｇ、７０％）を得た。化合物は、回転異性体の混合物として存在する。Ｒｆ＝０．２９（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１５ （ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．１９ （ｍ、１０Ｈ）、６．６９ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）、６．２７ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６０．４、１４１．０、１２８．８、１２７．７、１２７．５、５５．７。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１４ＮＯ：２１２．１０６９９、ｆｏｕｎｄ ２１２．１００７４８。
実施例１２：（イソシアノメチレン）ジベンゼンの調製。
０℃でのＤＣＭ（３５ｍＬ）中のホルムアミド誘導体（１．７２７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．７９ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ、５．１当量）を加え、その後、塩化ホスホリル（１．１２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、１．５当量）が続いた。混合物を、２３℃に温め、１８時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→５：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、オレンジ色固形物として生成物（１．４６７ｇ、９３％）を得て、これを０℃で保存した。Ｒｆ＝０．７３（７：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３３ （ｍ、１０Ｈ）、５．９２ （ｓ、１Ｈ）；。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１５８．５、１３７．７、１２９．１、１２８．６、１２６．７、７７．２、６２．１。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１１ＮＮａ：２１６．０７８３７、ｆｏｕｎｄ ２１６．０７９７１。
実施例１３：（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ホルムアミドの調製。
（Ｒ）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（１０．０ｇ、６７．９ｍｍｏｌ、１当量）およびギ酸エチル（６．２３ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ、１．１４当量）の混合物を、１４時間８０℃に加熱した。ヘキサンを加え、混合物を、超音波処理によって粉砕し、その後、濾過し、ヘキサンで洗い流し、黄褐色固形物として生成物（７．４４ｇ、６３％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｂｓ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、１４．０Ｈｚ）、２．８５−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１６０．５、１３７．７、１３６．１、１２９．４、１２８．８、１２７．６、１２６．５、４６．４、３０．３、２９．３、２０．０。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１３ＮＯＮａ：１９８．０８８９、ｆｏｕｎｄ １９８．０８９０。
実施例１４：（Ｒ）−１−イソシアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンの調製。
０℃でのＤＣＭ（４０ｍＬ）中のホルムアミド誘導体（２．８５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１．５１ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ、５．１当量）を加え、その後、塩化ホスホリル（２．２３ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）が続いた。混合物を、２３℃に温め、２時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）へと注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１のヘキサン／ＤＣＭ）によって精製し、褐色油として生成物（１．７６ｇ、６９％）を得て、これを０℃で保存した。Ｒｆ＝０．５９（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４５−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ａｐｐ．ｓ、１Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１５５．２、１３６．５、１３２．１、１２９．５、１２８．６、１２８．６、１２６．７、５２．６、３０．７、２８．６、１９．４。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１２Ｎ：１５８．０９６４、ｆｏｕｎｄ １５８．０９６６。
実施例１５：１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−イソシアノベンゼンの調製。
イソシアニドを、確立された文献記載の方法に従って調製した；Ｇｉｌｌｅｙ， Ｃ． Ｂ．； Ｂｕｌｌｅｒ， Ｍ． Ｊ．； Ｋｏｂａｙａｓｈｉ， Ｙ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００７， ９， ３６３１を参照。２００７、９、３６３１。
実施例１６：以下に記載される６，５−複素二環式化合物の調製のための一般的な合成スキーム：
実施例１７：（３Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（３ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（９２μＬ、０．６４１ｍｍｏｌ、２．０当量）中のカルボン酸（９３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（４４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ベンジルイソシアニド（３８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアの混合物を、２０分間８０℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１４７μＬ、１．９２ｍｍｏｌ、６当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、遊離塩基の１：１のジアステレオ混合物として生成物（３６ｍｇ、２工程にわたって３０％）を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールＨＰＬＣによってさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、８Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、８．４Ｈｚ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、６．４Ｈｚ）、４．６１−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．４２−４．３３（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４、１１．６Ｈｚ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１１．６Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１１．６Ｈｚ）、３．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１１．６Ｈｚ）、３．６９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．６、１７３．４、１６７．９、１６７．１、１３９．７、１３９．７、１２９．５、１２９．５、１２８．４、１２８．４、１２８．２、１２８．２、９１．１、９０．９、７１．７、７０．８、６０．７、５９．８、５８．８、４４．２、４４．０、３２．３、３２．２、３２．２、３１．２、２７．２、２６．７、１６．８、１６．７。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ４Ｏ４：３７５．２０２７、ｆｏｕｎｄ ３７５．２０２８。
実施例１８：（３Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（３ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（１０３μＬ、０．７２３ｍｍｏｌ、２．０当量）中のカルボン酸（１０５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例１７と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１６６μＬ、２．１７ｍｍｏｌ、６当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、遊離塩基の１：１のジアステレオ混合物として生成物（９８ｍｇ、２工程にわたって６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、７．２Ｈｚ）、５．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、６．８Ｈｚ）、４．７１−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、１１．６Ｈｚ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４、１１．６Ｈｚ）、４．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、１１．６Ｈｚ）、３．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、１１．６Ｈｚ）、３．６２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４５ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）、１．４３ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．８、１７１．６、１６７．８、１６７．３、１３８．５、１３８．２、１３０．５、１３０．３、１２９．８、１２９．８、１２２．８、１２２．５、９１．０、９０．９、７１．４、７０．９、６１．１、６０．３、５９．０、３２．６、３２．６、３２．３、３１．３、２７．１、２６．７、１７．２、１７．０。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ４：３９５．１４８１、ｆｏｕｎｄ ３９５．１４７９。
実施例１９：（３Ｓ，８ａＳ）−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（３ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（９７μＬ、０．６６８ｍｍｏｌ、２．０当量）中のカルボン酸（９７ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（４６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（５３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例１７と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１７７μＬ、１．５５ｍｍｏｌ、６当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、遊離塩基として生成物（７２ｍｇ、２工程にわたって６７％）を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールＨＰＬＣによってさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ、７Ｈ）、５．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、６．４Ｈｚ）、５．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ）、５．１０−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝、８．０Ｈｚ）、４．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４、１１．６Ｈｚ）、４．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１２．０Ｈｚ）、３．７６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ、７Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．５２ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）、１．４９ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２０６．６、１７２．９、１７２．８、１７１．７、１６７．７、１６７．０、１３８．７、１３８．５、１３７．６、１３７．６、１３０．１、１２９．９、１２９．７、１２９．３、１２８．２、１２８．１、１２７．２、１２７．２、１２７．１、９１．１、９１．０、７１．６、７０．９、６０．８、５９．８、５８．９、５８．８、５８．８、３２．３、３２．３、３２．２、３１．３、３１．３、３１．２、３０．２、３０．２、２７．２、２６．８、２１．８、２１．５、１６．８、１６．７。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｎａ：４３７．２１５９３、ｆｏｕｎｄ ４３７．２０５３５。
実施例２０：（２Ｒ，３Ｓ，８ａＳ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（３ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（８０μＬ、０．５５９ｍｍｏｌ、２．０当量）中のカルボン酸（８５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（３９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（４４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例１７と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１２８μＬ、１．６７ｍｍｏｌ、６当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、わずかに不純な遊離塩基として生成物（９４ｍｇ、収率は計算されず）を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールＨＰＬＣによってさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２４（ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１６−７．０６（ｍ、６Ｈ）、５．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ）、４．９９−４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、８．４Ｈｚ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、８．４Ｈｚ）、４．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３４−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７６−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．１、１７０．３、１６９．９、１６５．７、１６５．２、１３７．６、１３７．４、１３７．０、１３６．９、１２８．７、１２８．５、１２８．３、１２７．７、１２６．７、１２６．６、１２５．８、１２５．７、９９．５、８７．７、８７．６、７３．４、７２．６、５９．２、５８．８、５８．７、５７．９、５０．５、５０．３、４６．６、４６．５、３４．０、３３．７、３０．７、３０．０、２９．９、２８．８、２８．８、２６．０、２５．７、２０．５、１８．９、１８．７、１６．５。
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｎａ：４５１．２３１５８、ｆｏｕｎｄ ４５１．２３２８６。
実施例２１：（２Ｒ，３Ｓ，８ａＳ）−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−４−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（３ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（９４μＬ、０．６５７ｍｍｏｌ、２．０当量）中のカルボン酸（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（４６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例１７と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１５１μＬ、１．９７ｍｍｏｌ、６当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、遊離塩基として生成物（８８ｍｇ、２工程にわたって６３％）を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールＨＰＬＣによってさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．９２−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５６−７．４６（ｍ、８Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、８．０Ｈｚ）、５．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、８．４Ｈｚ）、４．８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）、４．７１−４．６７ （ｍ、２Ｈ）、４．６２ （ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）、４．３６−４．２４ （ｍ、２Ｈ）、３．７０ （ｑ、１Ｈ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）、３．６５ （ｑ、１Ｈ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）、２．５９ （ｓ、３Ｈ）、２．５２ （ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．３２ （ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．１８ （ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．３、１７３．２、１７２．７、１７２．４、１６８．３、１６７．５、１３５．７、１３５．７、１３４．０、１３３．７、１３０．６、１３０．６、１２９．３、１２９．２、１２８．２、１２８．１、１２７．５、１２７．４、１２７．３、１２７．２、１２６．４、１２６．４、１２４．６、１２４．３、１２４．１、１２３．８、９１．０、９０．９、７６．３、７５．７、６０．６、５９．５、５９．１、５８．９、５２．８、５２．５、３２．６、３２．４、３２．２、３１．２、２６．７、２６．２、１７．３、１７．２、１６．７。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４：４２５．２１８３、ｆｏｕｎｄ ４２５．２１８１。
実施例２２：（２Ｒ，３Ｓ，８ａＳ）−Ｎ−ベンズヒドリル−２−メチル−３−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−４−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（３ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（９９μＬ、０．６９０ｍｍｏｌ、２．０当量）中のカルボン酸（１０５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（４７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（６７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例１７と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１５９μＬ、２．０７ｍｍｏｌ、６当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、遊離塩基として生成物（７３ｍｇ、２工程にわたって４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３８−７．１８（ｍ、２０Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、８．０Ｈｚ）、５．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、８．８Ｈｚ）、４．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、６．４Ｈｚ）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４、６．４Ｈｚ）、３．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７６．８、１７６．６、１７３．０、１７２．７、１６８．０、１６７．６、１４３．０、１４２．８、１４２．６、１４２．６、１２９．７、１２９．６、１２９．５、１２９．４、１２８．９、１２８．８、１２８．７、１２８．６、１２８．５、１２８．５、１２８．３、１２８．１、９０．７、９０．６、７６．３、７５．５、６０．４、６０．３、６０．０、５９．２、５８．５、５８．４、５２．５、５２．２、３４．２、３４．１、３２．１、３１．１、２９．５、２６．７、２６．１、１９．２、１９．１、１６．８、１６．７。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｎａ：４８７．２３１５８、ｆｏｕｎｄ ４８７．２３３０８。
実施例２３：７，５−複素二環式Ｓｍａｃペプチド模倣薬の調製のための一般的な合成スキーム。
実施例２４：（４Ｓ，９ａＳ）−４−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（５ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（４１４μＬ、２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＳｅｒ−ＯＨ（３１８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（２０１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（２２８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアの混合物を、２０分間８０℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（８３４μＬ、１０．９ｍｍｏｌ、８当量）と組み合わせ、１４時間３５℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例２５：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（（４Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）アミノ）プロパノ−２−イル）カルバミン酸塩の調製。
０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミン（６２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（２２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮＭＭ（５９８μＬ、５．４４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。３０分後、冷浴を除去した。溶液を、１４時間撹拌し、その後、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後、分離されていないＲ＋Ｓ異性体（２６７ｍｇ、３５％）とともに、部分的に分離されたジアステレオマーのＳ異性体（３０ｍｇ、４％、〜３：１ ｄ．ｒ．）およびＲ異性体（４０ｍｇ、５％、〜３：１ ｄ．ｒ．）を得た。Ｓ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．４０（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２３−７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．１８−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、１０．８Ｈｚ）、４．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．１３−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．４、１６９．９、１６９．８、１３７．６、１３７．３、１３６．９、１３６．７、１２９．３、１２９．２、１２８．６、１２８．３、２７．４、１２７．３、１２６．４、１２６．２、９０．３、９０．０、７０．７、７０．６、６１．１、６０．６、５３．１、５２．６、４７．７、４７．７、３３．３、３２．７、３２．５、３０．２、３０．１、２９．８、２９．３、２９．３、２８．４、２８．４、２５．９、２０．５、２０．１。Ｒ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．５５（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２４−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｂｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１１．６Ｈｚ）、４．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．８２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．７４−１．６４（ｍ、５Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７２．１、１７１．０、１６９．８、１３７．６、１３６．７、１２９．３、１２８．６、１２７．４、１２６．４、９０．０、７０．６、６６．０、６１．２、５３．２、４７．８、３３．３、３２．７、３０．２、２９．３、２８．５、２５．８、２０．２、１４．０。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６：５５１．２８４０、ｆｏｕｎｄ ５５１．２８３８。
実施例２６：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１当量、〜７：３ ｄ．ｒ．）の溶液に、ＴＦＡ（３５μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。２３℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、ＭｅＯＨを用いてＳｉｌｉｃｙｌｅ（登録商標）ＴＭＡ塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ（〜４００ｍｇ）を介して溶出し、主要なジアステレオマー（〜７：３）として生成物・ＨＣｌ（２６ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ、３Ｈ）、５．４１−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ）、４．０４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．４、１７２．７、１７２．７、１７２．２、１６９．６、１６９．３、１３８．６、１３８．５、１３７．８、１３７．７、１３０．０、１３０．０、１２９．６、１２９．２、１２８．２、１２８．１、１２７．１、９１．０、７１．３、７１．２、６２．４、６２．４、５８．４、５８．３、５４．４、５４．２、３４．０、３３．６、３３．３、３３．２、３１．８、３１．３、３１．２、３０．２、３０．２、２８．２、２８．０、２１．７、２１．６、１６．４、１６．４。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ４：４２９．２４９６、ｆｏｕｎｄ ４２９．２４９５。
実施例２７：（４Ｓ，９ａＳ）−４−アミノ−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（１９５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＳｅｒ−ＯＨ（１５０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（９５ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（１０５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（３１４μＬ、４．１０ｍｍｏｌ、６当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例２８：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２Ｓ）−１−（（（４Ｓ，９ａＳ）−７−（ナフタレン−１−イルカルバモイル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン誘導体（２０９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１２５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（１０４ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（３３８μＬ、３．０８ｍｍｏｌ、５当量［ｘｓ ＴＦＡを吸収するまで（ｓｏａｋ ｕｐ）］）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１２４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する、上の実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後、分離されていない混合物（４９ｍｇ、１４％）とともに、Ｓ異性体（４３ｍｇ、１２％、〜６：１ ｄ．ｒ．）およびＲ異性体（３７ｍｇ、１０％、〜６：１ ｄ．ｒ．）を得た。Ｓ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．３３（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、１０．４Ｈｚ）、４．１９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、１２．８Ｈｚ）、４．０７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７２．１、１７１．４、１６９．１、１６８．５、１３４．１、１３２．７、１２８．９、１２６．６、１２６．５、１２６．０、１２５．９、１２５．５、１２０．７、１１９．８、９０．７、７０．８、６１．２、５２．８、３２．８、３２．６、３０．２、２８．５、２８．４、２５．６。Ｒ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．４２（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．８５−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７８ （ｍ、１Ｈ）、１．４６ （ｓ、９Ｈ）、１．３４ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７５．０、１７３．３、１７２．４、１６８．５、１３４．１、１３２．８、１２８．７、１２６．５、１２６．１、１２５．８、１２５．４、１２１．０、１１９．５、９０．３、７０．６、６５．９、６１．６、５３．２、４９．２、３３．６、３２．５、３０．３、３０．３、２８．５、２８．５、２８．４、２４．６。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｎａ：５４７．２５２７１、ｆｏｕｎｄ ５４７．２５３６２。
実施例２９：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のカルバミン酸塩（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量、〜６：１ ｄ．ｒ．）の溶液に、ＴＦＡ（１４μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。２３℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、主要なジアステレオマーとして生成物・ＴＦＡ（１２ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、７．２Ｈｚ）、７．５６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、５．４８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．７５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、１２．４Ｈｚ）、４．１０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、１４．４Ｈｚ）、１．６０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７２．９、１７２．５、、１６９．７、１３５．７、１３４．０、１２９．９、１２７．３、１２７．２、１２６．５、１２３．５、９１．１、７１．４、６２．８、５８．４、５４．３、４９．０、３３．８、３３．４、３１．８、２８．１、１６．４。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｎａ：４４７．２００２８、ｆｏｕｎｄ ４４７．２０１８９。
実施例３０：（４Ｓ，９ａＳ）−４−アミノ−７−（１Ｈ−インドール−１−カルボニル）ヘキサヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの調製。
ＴＦＥ（５ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（４０８μＬ、２．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＳｅｒ−ＯＨ（３１３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１９８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（２７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。
結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１．０９ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１０当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例３１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（４Ｓ，９ａＳ）−７−（１Ｈ−インドール−１−カルボニル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の粗製のアミン（６１１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２９１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（２４１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（７８６μＬ、７．１５ｍｍｏｌ、５当量［ｘｓ ＴＦＡを吸収するまで］）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する、上の実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２：１→１：１→１：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後、Ｓ異性体（１５０ｍｇ、２１％）およびＲ異性体（１４４ｍｇ、２０％）を得た。Ｓ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．２７（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、６．４Ｈｚ）、５．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１０．８Ｈｚ）、４．７５−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．８Ｈｚ）、４．１２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．１、１７０．８、１６８．８、１３５．９、１３０．２、１２５．３、１２４．０、１２４．０、１２０．８、１１７．０、１１０．０、８９．７、８０．６、８０．６、７７．２、７０．８、６４．３、６０．４、５９．７、５３．０、３２．６、３０．３、２８．３、２８．３、２８．３、２７．２、２１．０。Ｒ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．５０（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．４４−５．３９（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、１１．２Ｈｚ）、４．７５−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．８Ｈｚ）、４．１３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２１−２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｑｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１４．０Ｈｚ）、１．６７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝、７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７２．３、１７１．１、１６８．７、１３５．８、１３０．２、１２５．４、１２４．１、１２３．８、１２１．０、１１６．７、１１０．３、８９．６、７０．７、６５．８、６０．０、５３．０、４９．１、３３．１、３２．２、３０．４、２８．４、２８．４、２８．４、２６．９。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｎａ：５２１．２３７１、ｆｏｕｎｄ ５２１．２３７２。
実施例３２：（Ｓ）−Ｎ−（（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−７−（１Ｈ−インドール−１−カルボニル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（５２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（６４μＬ、０．８３４ｍｍｏｌ、８当量）を使用する、上の実施例２９と同じ手順。２３℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、単一のジアステレオマーとして生成物・ＴＦＡ（５３ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．５０−５．４６（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．４Ｈｚ）、４．１０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｑｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１２．４Ｈｚ）、２．１９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、１．５５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．０、７．２Ｈｚ）、１．５０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７２．２、１７１．０、１６９．６、１３７．２、１３１．９、１２６．０、１２６．０、１２５．０、１２２．０、１１７．４、１１０．７、９０．９、７１．４、６１．５、５８．３、５４．４、４９．０、３３．７、３３．２、３１．７、２８．３、１６．３。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｎａ：４２１．１８４６３、ｆｏｕｎｄ ４２１．１８５９３。
実施例３３：（Ｓ）−Ｎ−（（４Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−７−（１Ｈ−インドール−１−カルボニル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（５１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１１７μＬ、１．０２ｍｍｏｌ、１０当量）を使用する、上の実施例２９と同じ手順。２３℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、単一のジアステレオマーとして生成物・ＴＦＡ（５２ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３４−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．５７−５．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、１１．２Ｈｚ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２、１０．８Ｈｚ）、４．４６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ）、４．３５−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、１２．４Ｈｚ）、４．１２−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、１３．２Ｈｚ）、１．９３−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７６．８、１７２．５、１７１．１、１７０．４、１６９．４、１３７．１、１３１．９、１２６．１、１２５．９、１２５．１、１２２．０、１１７．４、１１１．０、９０．９、７１．３、６７．２、６１．５、５８．４、５８．２、５４．３、５０．２、３４．１、３３．２、３１．８、３１．８、２９．２、２７．９、１６．３、１６．２。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ４：３９９．２０２７、ｆｏｕｎｄ ３９９．２０２８。
実施例３４：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−４−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（５ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（３９８μＬ、２．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＣｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（６６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１９３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（２１９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１．０７ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ、１０当量）と組み合わせ、６時間６０℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって部分的に精製して（トリチル副産物を除去し、より極性の生成物を収集した）、半純粋な生成物を得た。
実施例３５：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（（４Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−４−イル）アミノ）プロパノ−２−イル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の粗製のアミン（６５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２８２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（２３４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（９１７μＬ、８．３４ｍｍｏｌ、６当量［ｘｓ ＴＦＡを吸収するまで］）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する、上の実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１→１：２→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後、分離されていない混合物（１３６ｍｇ、１８％とともに、Ｓ異性体（１２１ｍｇ、１６％、〜３：１ ｄ．ｒ．）およびＲ異性体（１００ｍｇ、１３％、〜３：１ ｄ．ｒ．）を得た。Ｓ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．２７（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０４（ｍ、４Ｈ）、５．１７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１０．８Ｈｚ）、３．３５−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．１２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．５９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．３、１６９．６、１６９．３、１３７．３、１２９．２、１２９．１、１２８．８、１２７．２、１２６．１、６２．３、６１．８、５２．８、４７．６、３３．０、３２．１、３０．４、３０．２、２９．３、２８．４、２８．４、２６．５、２０．５。Ｒ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．４４（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２２−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｂｓ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．６６−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．８７−２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．１９（ｍ、３Ｈ）、２．０８−１．９６ （ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６９ （ｍ、５Ｈ）、１．４５ （ｓ、９Ｈ）、１．２９ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７０．９、１６９．６、１３７．６、１３６．６、１２９．３、１２８．６、１２７．４、１２６．３、６３．８、６１．３、５３．５、４７．７、３３．７、３１．７、３０．１、２９．３、２８．５、２８．４、２０．１。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ５ＳＮａ：５６７．２６１１６、ｆｏｕｎｄ ５６７．２６１５１。
実施例３６：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のカルバミン酸塩（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１当量、〜３：１ ｄ．ｒ．）およびＴＦＡ（１２６μＬ、１．６５ｍｍｏｌ、１０当量）を使用する実施例２４と同じ手順。３２℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、ＭｅＯＨを用いてＳｉｌｉｃｙｌｅ（登録商標）ＴＭＡ塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ（〜５００ｍｇ）を介して溶出し、主要なジアステレオマーとして生成物・ＨＣｌ（７９ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０５（ｍ、４Ｈ）、５．４６−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、１１．２Ｈｚ）、４．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２、７．６Ｈｚ）、３．９４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、６．０、１４．４Ｈｚ）、２．８２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７２．３、１７１．９、１６９．５、１３８．７、１３８．５、１３７．６、１３７．３、１３０．２、１３０．０、１２９．９、１２９．５、１２８．４、１２８．３、１２７．２、１２７．１、６３．９、６３．４、６３．１、５８．４、５８．３、５５．１、５４．２、５４．１、３４．１、３３．３、３１．８、３１．８、３１．３、３１．０、３０．１、３０．１、２８．８、２８．５、２１．５、２１．１、１６．４、１６．３。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓ：４４５．２２６８、ｆｏｕｎｄ ４４５．２２６７。
実施例３７：（４Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（２４ｍｇ、０．０４４１ｍｍｏｌ、１当量、〜３：１ ｄ．ｒ．）およびＴＦＡ（３４μＬ、０．４４１ｍｍｏｌ、１０当量）を使用する実施例２４と同じ手順。３２℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、ＭｅＯＨを用いてＳｉｌｉｃｙｌｅ（登録商標）ＴＭＡ塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ（〜５００ｍｇ）を介して溶出し、主要なジアステレオマーとして生成物・ＨＣｌ（２１ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１６−７．０８（ｍ、４Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０８−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３７−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、５．６、１２．０Ｈｚ）、２．８２−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．３、１７２．３、１６９．０、１３８．７、１３７．８、１３０．０、１２９．８、１２９．２、１２８．７、１２８．１、１２７．１、６４．６、６２．４、５８．３、５４．６、５３．８、３４．２、３３．７、３２．１、３１．８、３１．２、３０．３、２９．６、２１．７、１６．４。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓ：４４５．２２６８、ｆｏｕｎｄ ４４５．２２６７。
実施例３８：（４Ｓ，１１ｂＳ）−４−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，４，５，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゼピノ［２，３−ａ］イソインドール−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（２２９μＬ、１．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＳｅｒ−ＯＨ（１７５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１４４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソシアニド（１２６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（４９０μＬ、６．４０ｍｍｏｌ、８当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例３９：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（（４Ｓ，１１ｂＳ）−５−オキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−２，３，４，５，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゼピノ［２，３−ａ］イソインドル−４−イル）アミノ）プロパノ−２−イル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の粗製のアミン（３２３ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１３０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（１０８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（２８１μＬ、２．５６ｍｍｏｌ、４当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１２９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１→１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後、分離されていないジアステレオ混合物（２００ｍｇ、４３％）を得た。ＮＭＲによって、ジアステレオマーの１つは、１対の回転異性体として存在するように見える。Ｒｆ＝０．１８（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．４４−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４４−６．３６（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｂｓ、２Ｈ）、５．１７−５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、１４．４Ｈｚ）、４．８８−４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｔｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３１−４．１５（ｍ、５Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２２−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７５．０、１７２．４、１７０．５、１６８．３、１６８．１、１３７．７、１３７．２、１３６．８、１３６．５、１３６．５、１３５．９、１３５．７、１３５．７、１３５．２、１３０．７、１３０．５、１２９．４、１２９．３、１２９．０、１２８．７、１２７．８、１２７．４、１２７．２、１２６．４、１２６．２、１２５．０、１２５．０、１２２．９、１２２．３、１２２．３、９２．０、９１．５、７１．４、７１．４、６６．７、６６．５、６５．９、５３．３、５２．８、４９．２、４７．９、４７．７、３０．３、２９．３、２９．２、２８．５、２８．４、２８．４、２０．４、２０．２。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ６Ｎａ：５９９．２８４０１、ｆｏｕｎｄ ５９９．２８５６１。
実施例４０：（４Ｓ，１１ｂＳ）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，４，５，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサゼピノ［２，３−ａ］イソインドール−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（４０μＬ、０．５２７ｍｍｏｌ、８当量）を使用する実施例２９と同じ手順。２８℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、１：１のジアステレオ混合物として生成物・ＴＦＡ（３８ｍｇ、定量）を得た。１：１のジアステレオ混合物用のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５３−７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１６−７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．１１−５．０３（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２、１１．２Ｈｚ）、４．４６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、９．２Ｈｚ）、４．３５−４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８９−２．７４（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６、１０．８Ｈｚ）、２．０２−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７６．８、１７２．２、１７２．０、１７１．０、１７０．５、１７０．４、１６９．７、１６９．２、１６２．８、１６２．４、１３８．７、１３８．６、１３８．５、１３８．４、１３７．７、１３７．５、１３６．９、１３６．６、１３１．３、１３１．３、１３０．３、１３０．２、１３０．１、１３０．０、１２９．７、１２９．５、１２８．２、１２８．２、１２７．１、１２６．３、１２３．２、１２３．２、１０１．３、９３．２、９２．４、７２．１、７２．０、６７．３、６７．２、６６．９、５８．４、５８．４、５８．２、５４．６、５４．４、５０．２、３４．２、３３．５、３１．８、３１．８、３１．４、３１．０、３０．２、３０．２、２９．２、２１．６、２１．４、１６．４、１６．４、１６．２。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ４：４７７．２４９６、ｆｏｕｎｄ ４７７．２４９３。
実施例４１：（４Ｓ，９ａＳ）−４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（２０５μＬ、１．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＳｅｒ−ＯＨ（１５７ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１４４ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソシアニド（１１３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（４７３μＬ、７．１８ｍｍｏｌ、１０当量）と組み合わせ、１４時間３０℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例４２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−８，８−ジメチル−５−オキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製のアミン（２７０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１１３ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（９３ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（３６６μＬ、３．３３ｍｍｏｌ、６当量［ｘｓ ＴＦＡを吸収するまで］）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１１２ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する、実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後、分離されていない混合物（１６８ｍｇ、４２％）とともにＳ異性体（２９ｍｇ、７％、＞１０：１ ｄ．ｒ．）を得た。Ｓ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．３０（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、６．８Ｈｚ）、４．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、１１．２Ｈｚ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、１４．０Ｈｚ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１４．０Ｈｚ）、１．８７−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３４ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）、１．１８ （ｓ、３Ｈ）、１．０７ （ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７０．７、１６８．８、１３７．３、１３６．７、１３６．６、１２９．２、１２８．９、１２７．４、１２６．４、８９．３、８９．２、７０．９、７０．７、５２．６、４７．５、４６．１、３９．６、３０．２、２９．７、２９．２、２８．５、２８．４、２３．８、２１．２、１９．９、１４．３、１４．０。Ｒ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．３９（１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｎａ：５７９．３１５３、ｆｏｕｎｄ ５７９．３１５５。
実施例４３：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−８，８−ジメチル−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のカルバミン酸塩（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量、８：３ ｄ．ｒ．）およびＴＦＡ（３５μＬ、０．４４９ｍｍｏｌ、１０当量）を使用する実施例２９と同じ手順。３３℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、主要なジアステレオマーとして生成物・ＴＦＡ（２５ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１７−７．０７（ｍ、３Ｈ）、５．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．１０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．０Ｈｚ）、４．０８（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｐ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４、１３．２Ｈｚ）、２．０８−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７２．２、１７１．５、１６９．６、１３８．５、１３７．６、１３０．１、１２９．７、１２８．３、１２７．１、１１７．５、１１４．６、９０．５、７１．７、７１．３、５８．４、５４．２、４７．０、４０．１、３３．２、３１．８、３１．４、３０．１、２９．３、２４．２、２１．４、１６．３。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３Ｎ４Ｏ４：４５７．２８０９、ｆｏｕｎｄ ４５７．２８１１。
実施例４４：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（５ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（２９９μＬ、２．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＣｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１７６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（８０４μＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１０当量）と組み合わせ、１４時間３８℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって部分的に精製して（トリチル副産物を除去し、より極性の生成物を収集した）、半純粋な生成物を得た。
実施例４５：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（４Ｓ，９ａＳ）−８，８−ジメチル−５−オキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアミン（３８７ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２０２ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（１６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（３２９μＬ、２．９９ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後に、前の反応から残された分離されていない混合物（３００ｍｇ、５０％）および反応していないＢｏｃ保護された出発物質（５９ｍｇ、１２％）とともに、Ｓ異性体（１２ｍｇ、２％）およびＲ異性体（４７ｍｇ、８％）を得た。ジアステレオ混合物用のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、６Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．４１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、４．６９−４．５７（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．１９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．２９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、６Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．０２−１．７５（ｍ、１３Ｈ）、１．４８ （ｓ、１８Ｈ）、１．３７ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）、１．３２ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）、１．１５ （ｓ、３Ｈ）、１．１３ （ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７２．７、１７１．８、１７１．４、１３８．８、１３８．５、１３７．４、１３７．４、１３０．２、１３０．１、１３０．０、１３０．０、１２９．８、１２９．８、１２８．５、１２８．３、１２８．２、１２７．２、７３．３、７３．３、６３．９、６１．９、６１．７、５４．８、５４．２、５４．１、４７．６、４７．２、４０．９、４０．９、４０．８、３３．８、３３．２、３２．２、３１．３、３１．２、３１．１、３０．８、３０．２、３０．１、２８．７、２８．７、２８．７、２５．３、２３．９、２１．３、２１．０。Ｓ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．２４（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｒ異性体用のデータ：Ｒｆ＝０．３８（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．１４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．８５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．５、１７０．６、１７０．６、１６９．３、１３７．９、１３６．３、１２９．４、１２９．１、１２９．０、１２７．５、１２６．３、７３．０、６２．８、５３．９、４７．８、４６．５、３９．９、３９．８、３３．３、３２．７、３０．６、３０．１、２９．３、２８．５、２８．５、２４．６、１９．８。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓ：５９５．２９２５、ｆｏｕｎｄ ５９５．２９２２。
実施例４６：（４Ｓ，９ａＳ）−８，８−ジメチル−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のカルバミン酸塩（６２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（６６μＬ、０．８６６ｍｍｏｌ、８当量）を使用する実施例２４と同じ手順。
３８℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、ＭｅＯＨを用いてＳｉｌｉｃｙｌｅ（登録商標）ＴＭＡ塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ（〜５００ｍｇ）を介して溶出し、１：１のジアステレオ混合物として生成物・ＨＣｌ（５４ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０６（ｍ、７Ｈ）、５．５４−５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１１−５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８９（ｍ、２Ｈ）３．２９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝６．４、１２．８Ｈｚ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．７５（ｍ、１２Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４０−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、６Ｈ）、１．１４ （ｓ、３Ｈ）、１．１３ （ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７２．４、１７２．３、１７１．８、１７１．４、１６９．３、１６８．９、１３８．８、１３８．５、１３７．４、１３７．４、１３０．１、１３０．１、１２９．８、１２８．３、１２７．１、１２７．０、７３．４、６３．８、６１．８、５８．３、５５．１、５４．４、４０．９、４０．９、４０．７、３３．６、３２．１、３１．８、３１．７、３１．３、３１．１、３０．９、３０．２、３０．１、２８．７、２３．９、２１．３、２１．０、１６．３、１６．２。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３７Ｎ４Ｏ３Ｓ：４７３．２５８１、ｆｏｕｎｄ ４７３．２５７９。
実施例４７：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸の調製。
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のアミド（１４２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後に、メタノールを真空内で除去した。その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、ｐＨ≦２まで３ＭのＨＣｌで酸性化し、その後、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、無色の油（８５ｍｇ、７５％）として生成物を得た。Ｒｆ＝０．１７（７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（ｂｓ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５２−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．５、１７１．５、１５６．２、１５６．１、８９．８、８０．８、８０．７、７０．７、５９．７、５２．９、３２．７、３０．４、３０．４、２８．４、２８．４、２６．５、２６．５、１４．２。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｎａ：４２２．１８９７７、ｆｏｕｎｄ ４２２．１９０１５。
実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−７−（（Ｒ）−クロマン−４−イルカルバモイル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中のカルボン酸（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）−クロマン−４−イルアミン・ＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（２１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮＭＭ（４１μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２５ｍｇ ０．１３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。３０分後、冷浴を除去した。溶液を、１４時間撹拌し、その後、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（５８ｍｇ、８８％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．１６−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８６−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．１２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１１．２Ｈｚ）、４．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、７．２Ｈｚ）、４．１５−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８、７．２Ｈｚ）、１．９５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４５ （ｍ、１Ｈ）、１．４２ （ｓ、９Ｈ）、１．３１ （ｄ、３Ｈ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７１．５、１７０．１、１５５．０、１２９．３、１２８．９、１２２．３、１２０．７、１１７．２、９０．２、７７．２、７０．６、６３．６、６０．５、５２．６、４３．８、３２．７、３２．５、３０．２、２９．０、２８．４、２５．９。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ７Ｎａ：５５３．２６３２７、ｆｏｕｎｄ ５５３．２６３９９。
実施例４９：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−クロマン−４−イル）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（５８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（８３μＬ、１．０９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。３２℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、ＭｅＯＨを用いてＳｉｌｉｃｙｌｅ（登録商標）ＴＭＡ塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ（〜５００ｍｇ）を介して溶出し、生成物・ＨＣｌ（５１ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、６．８Ｈｚ）、５．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．２６−４．１２（ｍ、３Ｈ）、４．０３−３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、１４．０Ｈｚ）、１．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７２．９、１７２．２、１６９．６、１５６．４、１３０．５、１３０．０、１２３．５、１２１．６、１１７．８、９１．０、７１．３、６４．６、６２．３、５８．４、５４．２、４９．０、４４．９、３３．６、３３．３、３１．８、３０．２、２８．０、１６．４。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ５：４３１．２２８９、ｆｏｕｎｄ ４３１．２２８６。
実施例５０：（４Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボン酸の調製。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のアミド（１０５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。３時間撹拌した後に、メタノールを真空内で除去した。粗製の反応混合物のＨＰＬＣ分析は、Ｒ異性体が、Ｓ異性体ほどきれいに（ｃｌｅａｎｌｙ）反応しないことを明らかにした（実施例４７）。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、ｐＨ≦２まで３ＭのＨＣｌで酸性化し、その後、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、無色の油（２２ｍｇ、２６％）として生成物を得た。Ｒｆ＝０．１４（７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６、９．６Ｈｚ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｑｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、１２．０Ｈｚ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７３．９、１７２．０、１７１．３、８９．６、８０．９、７０．７、６０．６、５９．８、５３．１、３３．０、３２．５、３０．５、２８．５、２６．１、２１．２、１４．３、１４．１。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｎａ：４２２．１８９７７、ｆｏｕｎｄ ４２２．１９０１５。
実施例５１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（４Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−７−（（Ｒ）−クロマン−４−イルカルバモイル）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
０℃でのＴＨＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸（２１ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｒ）−クロマン−４−イルアミン・ＨＣｌ（１０ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（９ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮＭＭ（１７μＬ、０．０１５８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ １．０５当量）を加えた。３０分後、冷浴を除去した。溶液を、１４時間撹拌し、その後、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（９ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２０−７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．２３−５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．２６−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１７２．３、１７１．１、１６９．９、１５５．２、１２９．４、１２９．３、１２２．０、１２０．９、１１７．３、９０．１、７０．６、６３．４、６１．１、５３．１、４３．８、３３．４、３２．７、３２．１、２９．８、２９．１、２８．５、２５．６、２２．８、１４．３。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ７Ｎａ：５５３．２６３２７、ｆｏｕｎｄ ５５３．２６３９９。
実施例５２：（４Ｓ，７Ｒ，９ａＳ）−Ｎ−（（Ｒ）−クロマン−４−イル）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（５８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（８３μＬ、１．０９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。３２℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、生成物・ＴＦＡ（５１ｍｇ、定量）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７８−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、１１．２Ｈｚ）、４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１３．２Ｈｚ）、４．０５−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．５、１７２．７、１６９．３、１５６．５、１３０．２、１２９．９、１２３．５、１２１．６、１１７．９、９１．１、７１．２、６４．６、６２．３、５８．３、５４．４、４４．９、３４．０、３３．３、３１．８、３０．１、２８．２、１６．４。ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｎａ：４５３．２１０８４、ｆｏｕｎｄ ４５３．２１２８０。
実施例５３：（Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロパノアートの調製。
０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリプトファン誘導体（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（５３０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（３７６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮＭＭ（７３６μＬ、６．７０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４４９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ １．０５当量）を加えた。３０分後、冷浴を除去した。溶液を、１４時間撹拌し、その後、飽和した水性のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（７９０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：４５２．２２、ｆｏｕｎｄ ４５２．２２。
実施例５４：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロパン酸（８８）の調製。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のエステル（７９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（８４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。３時間撹拌した後に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、ｐＨ≦２まで３ＭのＨＣｌで酸性化し、その後、ＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、無色の油（５７４ｍｇ、７８％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：４２４．１９、ｆｏｕｎｄ ４２４．１８。
実施例５５：ベンジル（（２Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−１−（（５，５−ジメトキシ−１−オキソ−１−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）ペンタノ−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＦＥ（３ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（７０μＬ、０．４９１ｍｍｏｌ、２．０当量）中のカルボン酸（１０４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（３４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソシアニド（３９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアの混合物を、２０分間８０℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：７１２．３７、ｆｏｕｎｄ ７１２．３４。
実施例５６：ベンジルメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（（３Ｓ，６Ｓ，１２ｂＲ）−５−オキソ−３−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−１，２，３，５，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロピロロ［１’，２’：１，２］アゼピノ［３，４−ｂ］インドル−６−イル）アミノ）プロパノ−２−イル）カルバミン酸塩の調製。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のジメチルアセタール（１６６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１４３μＬ、１．８７ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。２３℃で２０時間撹拌した後に、溶液を、濃縮し、その後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１：１→１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｓ異性体（１８ｍｇ、１１％）、Ｒ異性体（３８ｍｇ、２４％）および２つの異性体の混合物（１０ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：６４８．３２、ｆｏｕｎｄ ６４８．３０。
実施例５７：（３Ｓ，６Ｓ，１２ｂＲ）−６−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，３，５，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロピロロ［１’，２’：１，２］アゼピノ［３，４−ｂ］インドール−３−カルボキサミドの調製。
メタノール（４ｍＬ）中のカルバミン酸塩（１６ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０ｗｔ％のＰｄＣ（５ｍｇ）を加えた。Ｈ２のバルーンを、１６時間適用し、その後、混合物を、ＤＣＭでセライトに通して濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、分取スケールＨＰＬＣによって精製して、生成物（６ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：５１４．２８、ｆｏｕｎｄ ５１４．２８。
実施例５８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−１，１−ジオキシド−５−オキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
−５℃でのＤＣＭ（４ｍＬ）中のスルフィド（４８ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７５％の純度、４５ｍｇ、０．１９４、２．２当量）を加えた。１０分後、冷浴を除去し、反応物を、３時間２３℃で撹拌し、その後濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１→１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｓ異性体（１５ｍｇ、２１％）およびＲ異性体（３２ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：５７７．２７、ｆｏｕｎｄ ５７７．２９。
実施例５９：（４Ｓ，７Ｓ，９ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミド１，１−ジオキシドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１６μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。３２℃で２０時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、生成物・ＴＦＡ（１５ｍｇ、定量）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：４７７．２２、ｆｏｕｎｄ ４７７．２３。
実施例６０：Ｎ，Ｎ’−（ジスルファンジイルビス（２，１−フェニレン））ジホルムアミドの調製。
ジスルフィドを、確立された文献記載の方法に従って調製した；Ｈｙｖｌ， Ｊ．， Ｓｒｏｇｌ， Ｊ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ２８４９−２８５１を参照。
実施例６１：１，２−ビス（２−イソシアノフェニル）ジスルファンの調製。
０℃でのＤＣＭ（４０ｍＬ）中のホルムアミド（２．４１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．６０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ、５．１当量）を加え、その後、塩化ホスホリル（１．０９ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）が続いた。混合物を、２３℃に温め、２時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）へと注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物（９８０ｍｇ、４６％）を得て、これを０℃で保存した。Ｒｆ＝０．３８（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：２６９．０２、ｆｏｕｎｄ ２６９．０１。
実施例６２：（４Ｓ，４’Ｓ，９ａＳ，９ａ’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ジスルファンジイルビス（２，１−フェニレン））ビス（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（５ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（２０７μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＳｅｒ−ＯＨ（１５９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、２．０当量）、アルデヒド（１２２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、２．１当量）、イソシアニド（９７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（３０２μＬ、３．９５ｍｍｏｌ、１６当量）と組み合わせ、１４時間４０℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって部分的に精製して、半純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：６９７．２８、ｆｏｕｎｄ ６９７．２８。
実施例６３：（Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，９ａＳ，９ａ’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ジスルファンジイルビス（２，１−フェニレン））ビス（８，８−ジメチル−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のビス−アミン（６９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（４０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（３３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＮＭＭ（６５μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ、６当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、２．１当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物（３２ｍｇ、全収率は判定されていない）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：１０６７．４９、ｆｏｕｎｄ １０６７．６０。
実施例６４：メチル（Ｓ，４Ｓ，４’Ｓ，９ａＳ，９ａ’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ジスルファンジイルビス（２，１−フェニレン））ビス（８，８−ジメチル−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソオクタヒドロピロロ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（１０ｍｇ、９．３７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（７μＬ、９３．７μｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を、１６時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・ＴＦＡ（９．５ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｍ＋ＣＦ３ＣＯ２Ｈ］／２＋Ｎａ：５７０．１８、ｆｏｕｎｄ ５７０．２５。
実施例６５：（４Ｓ，１０ａＳ）−４−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（１５０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＣｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（８０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、イソシアニド（８２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアの混合物を、２０分間１００℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（４０１μＬ、５．２３ｍｍｏｌ、１０当量）と組み合わせ、１４時間５５℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって部分的に精製して、半純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：３７４．１９、ｆｏｕｎｄ ３７４．２１。
実施例６６：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（（（４Ｓ，１０ａＳ）−５−オキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−４−イル）アミノ）プロパノ−２−イル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のアミン（１５６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（８５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（７０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（１３８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→２：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後に、生成物（１０２ｍｇ、４３％の全収率）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：５５９．３０、ｆｏｕｎｄ ５５９．３２。
実施例６７：（４Ｓ，１０ａＳ）−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（４１ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５６μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を、１６時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・ＴＦＡ（４２ｍｇ、定量）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：４５９．２４、ｆｏｕｎｄ ４５９．２８。
実施例６８：ｔｅｒｔ−ブチル（（６Ｓ，９ａＳ）−５−オキソ−３−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，３］オキサゼピン−６−イル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（２９３μＬ、２．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）中のＢｏｃ−Ｎ−ＨＳｅｒ−ＯＨ（１５０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、グリコールアルデヒド二量体（４１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、０．５当量）、イソシアニド（１０８ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアの混合物を、２０分間８０℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物を、ＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、ＰｈＨ（５ｍＬ）中のオルソギ酸メチルエステル（８９μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ、２当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．３当量）と組み合わせ、１０時間９０℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、前の実施例に記載されるように処理する。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：４４６．２３、ｆｏｕｎｄ ４４６．２３。
実施例６９：（６Ｓ，１１ｂＲ）−６−アミノ−１０−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（３５１μＬ、２．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（３４６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソシアニド（１９３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（５７５μＬ、７．５１ｍｍｏｌ、８当量）と組み合わせ、１４時間３５℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例７０：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（６Ｓ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製のアミン（４０６ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１９１ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（１５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（３１０μＬ、２．８２ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１８９ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶解するすべての溶離剤中の＜５％のＤＣＭでの３：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３工程後、分離されていないジアステレオ混合物（２５０ｍｇ、わずかに不純）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：６１９．３５、ｆｏｕｎｄ ６１９．１６。
実施例７１：（６Ｓ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（４７ｍｇ、０．０７６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（４７μＬ、０．６０８ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物を、４０℃で１６時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・ＴＦＡ（４２ｍｇ、定量）を得た。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：５１９．３０、ｆｏｕｎｄ ５１９．０７。
実施例７２：（４Ｓ，９ａＲ）−４−アミノ−８，８−ジメチル−２，５−ジオキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（３５７μＬ、２．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ（２９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソシアニド（１９６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（６３５μＬ、８．３０ｍｍｏｌ、８当量）と組み合わせ、１４時間３５℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例７３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（４Ｓ，９ａＲ）−８，８−ジメチル−２，５−ジオキソ−７−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−４−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製のアミン（３９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（１７４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（３４１μＬ、３．１１ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上の（１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＤＣＭ→３：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３工程後、分離されていないジアステレオ混合物（３００ｍｇ、わずかに不純）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：５７０．３３、ｆｏｕｎｄ ５７０．１４。
実施例７４：（４Ｓ，９ａＲ）−８，８−ジメチル−４−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−カルボキサミドの調製。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（５８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６２μＬ、０．８１４ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物を、２３℃で１６時間撹拌し、その後、真空内で濃縮し、生成物・ＴＦＡを得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇの極性の異性体および７ｍｇのそれほど極性でない異性体を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：４７０．２８、ｆｏｕｎｄ ４７０．３６。
実施例７５：（６Ｓ，１１ｂＲ）−６−アミノ−９−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドおよび（６Ｓ、１１ｂＲ）−６−アミノ−１１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドの調製。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（３１１μＬ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−ｍ−Ｔｙｒ−ＯＨ（３０６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１９２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソシアニド（１７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（６２５μＬ、８．１６ｍｍｏｌ、８当量）と組み合わせ、１４時間２３℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例７６：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（６Ｓ，１１ｂＲ）−９−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）１−（（（６Ｓ，１１ｂＲ）−１１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩の調製。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製のアミン（４４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（２０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（１７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（３３７μＬ、３．０６ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１→１：１→１：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、溶解する＜５％のＤＣＭでのすべての溶離剤）によって精製し、３工程後、３つの生成物含有分画（最大極性：２５３ｍｇ、中間極性：１１２ｍｇ、最小極性：９２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：６１９．３５、ｆｏｕｎｄ ６１９．４５。
実施例７７：（６Ｓ，１１ｂＲ）−９−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドおよび（６Ｓ，１１ｂＲ）−１１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドの調製。
実施例７７の各画分を、別々に実行した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（２５３ｍｇ、最大極性の異性体、１１２ｍｇの中間極性の異性体、９２ｍｇの最小極性の異性体）の溶液に、ＴＦＡ（それぞれ、２５０、１１１、９１μＬ、８当量）を加えた。混合物を、４０℃で１６時間撹拌し、その後、真空内で濃縮し、生成物・ＴＦＡを得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１５１ｍｇの最大極性の異性体、５５ｍｇの中間極性の異性体および１９ｍｇの最小極性の異性体を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：５１９．３０、ｆｏｕｎｄ ５１９．４１。
実施例７８：２つの位置異性体の調製：（６Ｓ，１１ｂＲ）−６−アミノ−９，１０−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドおよび（６Ｓ，１１ｂＲ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド。
ＴＦＥ（４ｍＬ）におけるＭｅＯＨ（２７６μＬ、１．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）中のＢｏｃ−３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン（２８８ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１５５ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソシアニド（１５２ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．０当量）および７Ｍのアンモニアを用いる実施例２４と同じ手順。結果として生じた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡ（３６９μＬ、４．８２ｍｍｏｌ、８当量）と組み合わせ、１４時間３５℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例７９：２つの位置異性体の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（６Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩およびｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（６Ｓ，１１ｂＲ）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３−（（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバモイル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−６−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸塩。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗製のアミン（３３９ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（１２２ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢＴ・ｘＨ２Ｏ（１０１ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＭＭ（１９８μＬ、１．８０ｍｍｏｌ、３当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を使用する実施例２５と同じ手順。結果として生じた油を、（分解の回避するために）精製せずに、次の工程で粗製で使用した。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：６３５．３４、ｆｏｕｎｄ ６３５．１６。
実施例８０：２つの位置異性体の調製：（６Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミドおよび（６Ｓ，１１ｂＲ）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−５−オキソ−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，３，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキサミド。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカルバミン酸塩（５４ｍｇ、０．００８５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５２μＬ、０．６８１ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、その後、真空内で濃縮し，生成物・ＴＦＡを得て、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、３．７ｍｇのより極性の異性体および７ｍｇのそれほど極性でない異性体を得た。ＬＣＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｍ＋Ｈ：５３５．２９、ｆｏｕｎｄ ５３５．１７。
＜生物学的実施例＞
実施例Ｂ−１：
５０００個のＰＰＣ−１細胞を蒔き、一晩成長させた。化合物を蒔き、４時間後、ＴＲＡＩＬをプレートの半分に加え、ＲＰＭＩを対照としてプレートのもう半分に加えた。プレートを、２４時間の間インキュベーターに戻した。プレートを、インキュベーターから除去し、３０分間ベンチに置き、その後、２５μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏを１ウェルにつき加えた。プレートを、ロッカー上に置き、その後、ルミノメーター上で読み取った。５０００ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、１ウェルにつき蒔いた。化合物を加え、４時間後、ＴＲＡＩＬを５ｎｇ／ｍＬで加えた；ＲＰＭＩを、マイナスの（ｍｉｎｕｓ）ＴＲＡＩＬ対照のために加えた。プレートを、さらに２４時間インキュベートし、３０分のベンチに移動させ、その後、２５μＬのｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏを１ウェルにつき加えた。プレートを、ロッカー上に置き、その後、ルミノメーター上で読み取った。データを、ＰＲＩＳＭを使用して適合させた。
以下の表Ｂ−１は、本明細書で記載される特定の化合物用の分析データを示す。
実施例Ｂ−２ − ＨＩＶの転写および発現上のＢＩＲＣ２遺伝子発現のノックダウンの効果
ＨＩＶ転写に対するＢＩＲＣ２遺伝子発現のｓｉＲＮＡ媒介性のノックダウンの効果を、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞上で分析し、これがＨＩＶ転写のレベルに影響を与えることが分かった。ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を、ＢＩＲＣ２を標的とするｓｉＲＮＡでトランスフェクトし、ＶＳＶｇ−シュードタイプＨＩＶ−１ ｐＮＬ４．３ルシフェラーゼレポーターウイルスに感染させた。ｐＮＬ４３−Ｌｕｃ−Ｅ−Ｒ＋（ホタルルシフェラーゼＧＬ３をコード化する、ＨＩＶ−１野生型のΔｅｎｖ）ベクターを使用して、ＶＳＶ−Ｇ−シュードタイプのレンチウイルスの上清（「ＨＩＶ−ＶＳＶｇ」）を生成した。ｓｉＲＮＡを、リバーストランスフェクションのプロトコルに従って、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞へとトランスフェクトした。０．１５μｌのＲＮＡｉＭＡＸのトランスフェクション試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、２５μｌのＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に希釈し、９６ウェルのアッセイプレートの各ウェルに加えた。５分後、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中の５０ｎＭのｓｉＲＮＡ溶液２５μｌを、各ウェルに加えた。室温での２０分のインキュベーション時間後、２０％のウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）を補足した５０μｌのＤＭＥＭ中の１０，０００ ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を、各ウェルによく加えられた。４８時間のポスト・トランスフェクション期間の後、１０のμｌ ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎児血清中の薄められたＨＩＶ−ＶＳＶｇは、２４時間各々に加えた。
逆転写のレベルに対応する、合計のＨＩＶ ＤＮＡ、および上に記載されるように処置された細胞から組み込まれたプロウイルスＤＮＡのレベルを判定するために、ＤＮｅａｓｙ Ｂｌｏｏｄ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＤＮＡを調製した。
ＤＮＡを、Ｑｕａｎｔ−ｉＴ（商標） ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ Ｒ ｄｓＤＮＡ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＣｙｔｏｆｌｕｏｒｏのマルチウェルプレートリーダーのＳｅｒｉｅｓ ４０００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、定量化した。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ７５００ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲのシステムを用いて、以前に記載されたように、プロウイルスＤＮＡ量を、Ａｌｕ−ＰＣＲを使用して測定し、合計のＨＩＶ ＤＮＡを、内部ＰＣＲプライマー（Ａｌｕ Ｆｏｒｗａｒｄ ＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＧＴＧＣＴＧＧＧＡＴＴＡＣＡＧ、ＨＩＶ Ｇａｇ Ｒｅｖｅｒｓｅ ＧＣＴＣＴＣＧＣＡＣＣＣＡＴＣＴＣＴＣＴＣＣ、ＨＩＶ ＬＴＲ （Ｒ） Ｆｏｒｗａｒｄ ＧＣＣＴＣＡＡＴＡＡＡＧＣＴＴＧＣＣＴＴＧＡ、ＨＩＶ ＬＴＲ （Ｕ５） Ｒｅｖｅｒｓｅ ＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧＧＧＴＣＴＧＡ、ＬＴＲ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｅａｃｏｎ ＦＡＭ−ＧＣＧＡＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＡＣＴＣＴＧＧＴＡＡＣＴＡＧＣＴＣＧＣ−Ｄａｂｃｙｌ）を使用して測定した（Ｂｕｔｌｅｒ Ｓ． Ｌ． ， Ｈａｎｓｅｎ Ｍ． Ｓ．， Ｂｕｓｈｍａｎ Ｆ． Ｄ． ： Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ＨＩＶ ＤＮＡ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００１， ７：６３１−６３４； Ｏ'Ｄｏｈｅｒｔｙ Ｕ．， Ｓｗｉｇｇａｒｄ Ｗ． Ｊ．， Ｊｅｙａｋｕｍａｒ Ｄ．， ＭｃＧａｉｎ Ｄ．， Ｍａｌｉｍ Ｍ． Ｈ．： Ａ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ， ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００２， ７６：１０９４２−１０９５０； Ｋｏｎｉｇ Ｒ．， Ｚｈｏｕ Ｙ．， Ｅｌｌｅｄｅｒ Ｄ．， Ｄｉａｍｏｎｄ Ｔ． Ｌ．， Ｂｏｎａｍｙ Ｇ． Ｍ．， Ｉｒｅｌａｎ Ｊ． Ｔ．， Ｃｈｉａｎｇ Ｃ． Ｙ．， Ｔｕ Ｂ． Ｐ．， Ｄｅ Ｊｅｓｕｓ Ｐ． Ｄ．， Ｌｉｌｌｅｙ Ｃ． Ｅ．， ｅｔ ａｌ： Ｇｌｏｂａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｏｓｔ−ｐａｔｈｏｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｅａｒｌｙ−ｓｔａｇｅ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ ２００８， １３５：４９−６０）。すべての工程を、Ｅｐｍｏｔｉｏｎ ５０７５のロボット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して実行した。値を、標的としてない対照ｓｉＲＮＡに正規化した。
ＨＩＶ転写および標的遺伝子発現のレベルにそれぞれ対応する、ＨＩＶ ｍＲＮＡおよびＢＩＲＣ２ ｍＲＮＡのレベルを判定するために、ＲＮＡを分離し、ｃＤＮＡを、Ａｍｂｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−Ｃｔ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、上に記載されるように処置されたＨＥＫ ２９３Ｔ細胞から調製した。ＨＩＶ−１およびＢＩＲＣ２ ｍＲＮＡのレベルを、定量的ＰＣＲによって測定し、以下のプライマー対を使用して、細胞遺伝子ＧＡＰＤＨに正規化した：ＨＩＶ−１ ｌａｔｅ ＲＴプライマー（ＴＧＴＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴおよびＧＡＧＴＣＣＴＧＣＧＴＣＧＡＧＡＧＡＴＣ）、ＢＩＲＣ２プライマー（ＧＡＡＴＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＴＡＧＴＣＴＧＧおよびＧＧＴＧＧＧＡＧＡＴＡＡＴＧＡＡＴＧＴＧＣＡＡ）、およびＧＡＰＤＨプライマー（ＣＡＴＧＡＧＡＡＧＴＡＴＧＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴおよびＡＧＴＣＣＴＴＣＣＡＣＧＡＴＡＣＣＡＡＡＧＴ）。値を、標的としてない対照ｓｉＲＮＡに正規化した。
上に記載されるように処置したＨＥＫ ２９３Ｔ細胞の生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏのアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定した。値を、標的としてない対照ｓｉＲＮＡに正規化した。
上に記載されるように処置したＨＥＫ ２９３Ｔ細胞中の、ウイルスタンパク質の発現に対応する、ルシフェラーゼレポーター発現のレベルを、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏのアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定した。値を、標的としてない対照ｓｉＲＮＡに正規化した。
図１は、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞中のウイルスタンパク質の、ＨＩＶの逆転写、組み込み、転写、および発現に対するＢＩＲＣ２遺伝子のｓｉＲＮＡ媒介性のノックダウンの効果を示す。ＢＩＲＣ２遺伝子のｓｉＲＮＡ媒介性のノックダウンは、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞中のウイルスタンパク質のＨＩＶの転写および発現の増強を引き起こした。
実施例Ｂ−３ − ＮＦ−κＢ依存性のＨＩＶの転写および発現に対するＢＩＲＣ２遺伝子発現のノックダウンの効果
ＮＦ−κＢ依存性のＨＩＶに対するＢＩＲＣ２遺伝子発現のｓｉＲＮＡ媒介性のノックダウンの効果を、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞上で分析した。ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を、対照としての、無関係遺伝子である、ＢＩＲＣ２またはＣＡＳＰ８ＡＰ２を標的とするｓｉＲＮＡでトランスフェクトした。４８時間のトランスフェクション期間後、細胞を、ウイルスＬＴＲにおいて野生型（ｗｔ）または突然変異体（ｄＮＦｋＢ）ＮＦ−κＢの結合部位のいずれかを含んでいるＨＩＶウイルスに感染させた。ＮＦ−κＢ結合部位中のＬＴＲ突然変異を、以前に記載されたようにＨＩＶ中の変異誘発によって生成した（Ｂｏｓｑｕｅ Ａ．， Ｐｌａｎｅｌｌｅｓ Ｖ．： Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ−１ ｌａｔｅｎｃｙ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｅｍｏｒｙ ＣＤ４＋ Ｔ ｃｅｌｌｓ． Ｂｌｏｏｄ ２００９， １１３：５８−６５）。これらのウイルスを、以前に記載されたようにウイルスベクターおよびＶＳＶ−Ｇをコード化するプラスミドでのＨＥＫ ２９３Ｔ細胞の標準のトランスフェクションによって生成した（Ｋｏｎｉｇ Ｒ．， Ｃｈｉａｎｇ Ｃ． Ｙ． ， Ｔｕ， Ｂ． Ｐ．， Ｙａｎ， Ｓ． Ｆ．， ＤｅＪｅｓｕｓ Ｐ． Ｄ．， Ｒｏｍｅｒｏ Ａ．， Ｂｅｒｇａｕｅｒ Ｔ．， Ｏｒｔｈ Ａ．， Ｋｒｕｅｇｅｒ Ｕ．， Ｚｈｏｕ Ｙ．， Ｃｈａｎｄａ Ｓ． Ｋ．： Ａ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ−ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ ＲＮＡｉ ｓｃｒｅｅｎｓ． Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００７， ４：８４７−８４９）。２４時間の感染期間後、細胞を溶解し、ｃＤＮＡを合成し、ｑＰＣＲ反応を、Ａｍｂｉｏｎ Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−Ｃｔ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、製造業者の指示に従ってセットアップした。ＨＩＶ−１ ｍＲＮＡのレベルを、ｑＰＣＲによって測定し、以下のプライマー対を使用して、細胞遺伝子ＧＡＰＤＨに正規化した：ＨＩＶ−１ ｌａｔｅ ＲＴプライマー（ＴＧＴＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴおよびＧＡＧＴＣＣＴＧＣＧＴＣＧＡＧＡＧＡＴＣ）、およびＧＡＰＤＨプライマー（ＣＡＴＧＡＧＡＡＧＴＡＴＧＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴおよびＡＧＴＣＣＴＴＣＣＡＣＧＡＴＡＣＣＡＡＡＧＴ）。値を、標的としてない対照ｓｉＲＮＡに正規化した。
図２を、ウイルスＬＴＲにおいて野生型（ｗｔ）または突然変異体（ｄＮＦｋＢ）ＮＦ−κＢの結合部位のいずれかを含んでいるＨＩＶに感染したＨＥＫ ２９３Ｔ細胞の、ＨＩＶ ｍＲＮＡレベルの測定によって判定された、ＨＩＶ感染の増強を示す。ＢＩＲＣ２ノックダウン後のウイルス遺伝子発現の増強は、ウイルスＬＴＲ中に機能的なＮＦ−κＢ結合部位がない状態で著しく縮小され、これは、この表現型がＮＦ−κＢシグナリングに依存することを示している。ＣＡＳＰ８ＡＰ２を標的とするｓｉＲＮＡは、対照として機能した。ＣＡＳＰ８ＡＰ２を標的とするｓｉＲＮＡでトランスフェクトした細胞は、２つのウイルス間の感染の増強の有意差を示さなかった。
実施例Ｂ−４ − ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞中のＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１発現に対するＩＡＰアンタゴニストの効果
ＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１発現に対するＩＡＰアンタゴニスト化合物３５の効果を、２４時間、ＨＩＶ−ＶＳＶｇの存在下で化合物３５の増加する濃度でＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を処置することによって分析した。細胞を、ＨＩＶ−ＶＳＶｇに感染させ、ルシフェラーゼ発現が、Ｂｒｉｔｅ−Ｇｌｏのアッセイ系（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定される前に、２４時間平行して化合物３５で処置した。化合物３５でのＨＥＫ ２９３Ｔ細胞の処置で、ルシフェラーゼ発現によって測定されるように、ウイルス遺伝子転写の増強は、ＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１のタンパク質の損失に比例した。化合物３５での処置後のＢＩＲＣ２およびＢＩＲＣ３のタンパク質発現レベルを、ウェスタンブロッティングによって判定した。１０％のウシ胎児血清を補足した２．５ｍｌのＤＭＥＭ中の２５０，０００個のＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を、１ウェルにつき６ウェルのプレートに蒔いた。２４時間後、０．１５ｎＭから１０μＭの範囲の濃度の化合物３５を含有している２７７．８μｌの培地を、サンプルに加え、１６時間インキュベートした。細胞を、ＤＰＢＳで洗浄し、ＲＩＰＡ緩衝液中に溶解した。溶解物を、ｃＩＡＰ汎特異的な抗体（クローン３１５３０１、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ゲル電気泳動法および続くウェスタンブロッティングによって分析した。
図３のＡは、化合物３５で処置されたＨＥＫ ２９３Ｔ細胞のＨＩＶ−ＶＳＶｇ感染に続くルシフェラーゼの発現およびＢＩＲＣ２およびＢＩＲＣ３の発現を示す。
実施例Ｂ−５ − ＩＡＰアンタゴニストでの潜伏感染細胞のＨＩＶの再活性化
潜伏感染細胞においてＨＩＶ発現を再活性化するＩＡＰアンタゴニスト化合物３５の能力を、Ｊｕｒｋａｔの細胞ベースのＪＬａｔ潜伏期モデル系またはＨＥＫ２９３Ｔ細胞の使用により分析した。
ＪＬａｔ １０．６細胞を、２４時間ＩＡＰアンタゴニスト化合物３５の増加する濃度で処置した。１ｘ１０５ Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１０％のウシ胎児血清を補足した１３５μｌのＲＰＭＩ培地中に希釈した。０．１６９ｎＭから１．１１μＭまでの濃度の化合物を含有している１５μｌの培地を、サンプルに加えた。３７℃での２４時間のインキュベーション後に、培地を除去し、細胞を、５０μｌのＤＰＢＳ中に再懸濁した。細胞中のウイルスの再活性化を、フローサイトメトリーによるＧＦＰ発現を測定することによって判定した。
図３のＢは、潜伏感染ＪＬａｔ １０．６細胞におけるＨＩＶ転写の活性化に対する化合物３５の効果を示す。化合物３５での潜伏感染ＪＬａｔ １０．６細胞の処置は、細胞中の増強されたＧＦＰレポーター発現によって判定されるようにＨＩＶの再活性化を引き起こした。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、化合物３５で処置し、２４時間ＨＩＶ−１（ＶＳＶｇ）に感染させた。感染のレベルを、ルシフェラーゼレポーター活性の測定によって評価した。化合物の３５で処置した細胞の溶解物を、ウェスタンブロッティングによってＢＩＲＣ２およびＮＩＫのタンパク質レベルのために評価した。図３のＣは、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞中のＨＩＶ転写に対する化合物３５の効果を示す。
潜伏感染細胞においてＨＩＶ転写を活性化する、化合物３５、パノビノスタット、ボリノスタット、ＨＭＢＡ（ヘキサメチレンビスアセトアミド）またはそれらの組み合わせの能力を、ＪＬａｔ １０．６細胞の使用によって分析した。１ｘ１０５ Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１０％のウシ胎児血清を補足した１１５μｌのＲＰＭＩ培地中に希釈した。８０ｎＭの化合物３５、５μＭのパノビノスタット、５μＭのボリノスタット、５０ｍＭのＨＭＢＡ、陰性対象としてのＤＭＳＯ、あるいはそれらの組み合わせを含有している３０μｌの培地を、細胞に加えた。３７℃での２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、細胞を、５０μｌのＤＰＢＳ中に再懸濁した。続いて、ウイルスの再活性化を、フローサイトメトリーによって、処置された細胞中のＧＦＰ発現を測定することにより判定した。細胞生存度を、別々のサンプル一式中のＡＴＰｌｉｔｅアッセイ（パーキンエルマー）を使用して、細胞のＡＴＰ内容物を測定することにより判定した。
さらに、潜伏感染細胞においてＨＩＶ転写を活性化するＴＬ３２７１１の能力を分析した。ＪＬａｔ １０．６細胞を、ＴＬ３２７１１で処置し、ＧＦＰ発現を判定した。１ｘ１０５ Ｊｕｒｋａｔ細胞を、１０％のウシ胎児血清を補足した１３５μｌのＲＰＭＩ培地中に希釈した。（Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た）５０μＭのＴＬ３２７１１を含有している１５μｌの培地を、サンプルに加えた。３７℃での２４時間のインキュベーション後に、培地を除去し、細胞を、５０μｌのＤＰＢＳ中に再懸濁した。ウイルスの再活性化を、フローサイトメトリーによって、処置された細胞中のＧＦＰ発現を測定することにより判定した。ＴＬ３２７１１で処置した細胞の細胞生存度を、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、サンプルの別々のセットにおいて細胞のＡＴＰ量を測定することによって判定した。
図４のＡは、潜伏感染ＪＬａｔ １０．６細胞においてＨＩＶ転写を活性化する、化合物３５、パノビノスタット、ボリノスタット、ＨＭＢＡ（ヘキサメチレンビスアセトアミド）またはそれらの組み合わせの効果を示す。化合物３５と、パノビノスタット、ボリノスタット、またはＨＭＢＡの１つとの組み合わせでのＪＬａｔ １０．６細胞の処置は、結果として、構成要素のいずれか単独での処置よりも大きな効果をもたらした。
図４のＣは、潜伏感染ＪＬａｔ １０．６細胞においてＨＩＶ転写を活性化するＴＬ３２７１１の効果を示す。ＪＬａｔ １０．６細胞の潜在しているＨＩＶの再活性化を、（Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た）ＩＡＰアンタゴニストＴＬ３２７１１で達成した。
さらに、潜伏感染細胞においてＨＩＶ転写を活性化する化合物２６、ＬＣＬ１６１及び／又はＧＤＣ−０１５２の能力を、さらに分析した。潜伏感染Ｊｕｒｋａｔ ２Ｄ１０細胞を、３６時間、化合物３５、化合物２６、ＴＬ３２７１１（Ｔｅｔｒａｌｏｇｉｃ）、ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはＧＤＣ−０１５２（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）で処置した。ＨＩＶ潜伏期の逆転を、フローサイトメトリーを使用して、ＧＦＰ発現を分析することにより３６時間後に評価した。細胞生存度を、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイ系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、サンプルの別々のセットにおいて細胞のＡＴＰ量を測定することによって判定した。
図５のＡは、潜伏感染Ｊｕｒｋａｔ ２Ｄ１０細胞においてＨＩＶ転写を活性化する化合物３５、化合物２６、ＴＬ３２７１１（Ｔｅｔｒａｌｏｇｉｃ）、ＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはＧＤＣ−０１５２（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）の効果を示す。データを、３の生物学的反復（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ）の平均±ＳＤとして示す。図５のＢにおける点線は、未処置の細胞の値を表わす。
実施例Ｂ−６ − ＩＡＰアンタゴニストとＨＤＡＣ阻害剤との併用処置は、患者由来の休止ＣＤ４＋Ｔ細胞においてＨＩＶ−１潜伏期を逆転させる（ｒｅｖｅｒｓｅｓ）
ＣＤ４＋Ｔ細胞においてＨＩＶ転写を活性化する化合物３５、パノビノスタット、ＬＣＬ１６１、またはそれらの組み合わせの能力を、分析した。抗レトロウイルス処置下での３人のＨＩＶ−１感染患者からの休止ＣＤ４＋Ｔ細胞を、４８時間、１００ｎＭのパノビノスタット、１０μＭのＬＣＬ１６１、１０μＭの化合物３５、またはそれらの組み合わせで処置した。続けて、ウイルス産生を、ｑＰＣＲを使用して、上清中のウイルスｍＲＮＡの検出によって続いて評価した。
抗レトロウイルス処置（ＡＲＴ）中の３人の非ウイルス血症の（ａｖｉｒｅｍｉｃ）ＨＩＶ−１感染患者を、ユタ大学で承認された施設内治験審査委員会のプロトコルに従って、静脈切開（ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｙ）のために募集した。包含基準として、最低６か月間のウイルス抑制（５０ ＨＩＶ−１ ＲＮＡコピー／ｍＬ未満）、慢性のＨＩＶ−１感染中（セロコンバージョン以来６か月以上）のＡＲＴ開始、および参加者及び提供者のレポートによる最低１２か月間の安定したＡＲＴレジメンに対するコンプライアンスが定められた。インフォームドコンセントおよび静脈切開を、ユタ大学の医療センターのＣｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｅにおいて実行した。
末梢血単核細胞を、密度勾配遠心分離を介して静脈切開直後に全血から分離し、その後、磁気ビーズ分離（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ａｎｄ ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用する、休止ＣＤ４＋Ｔ細胞のネガティブセレクションが続いた。５ｘ１０６の休止ＣＤ４＋Ｔ細胞の分割量を、以下の複数の条件下で培養した：培地およびＤＭＳＯ（溶媒）単独（陰性対照）、ＣＤ３／ＣＤ２８の抗体で覆われた磁気ビーズ（陽性対照）、および１００ｎＭのパノビノスタット、１０μＭのＬＣＬ１６１、１０μＭの化合物３５、またはそれらの組み合わせを含有している培地。４８時間で、培養液上清を、リアルタイムの定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）のために収集した。各サンプルからの上清を、ＨＩＶ−１ ｍＲＮＡの３’ＬＴＲの保存領域のために設定されたプライマーおよびプローブを利用する、ツーステップの（ｔｗｏ−ｓｔｅｐ）ｑＰＣＲを使用して、無細胞のビリオンの定量化のために収集した。
図６は、休止ＣＤ４＋Ｔ細胞においてＨＩＶ潜伏期を逆転させる化合物３５、パノビノスタット、またはＬＣＬ１６１単独、あるいはそれらの組み合わせを示す。データポイントは、各ドナーからの少なくとも３の技術的反復（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｅｓ）の平均を表わした。点線は検出限界（ＬＯＤ）を示す。
実施例Ｂ−７ − 化合物３５での併用処置におけるＨＤＡＣ阻害剤の評価。
潜伏感染Ｊｕｒｋａｔ ＪＬａｔ １０．６細胞を、３６時間、（ＣＡＳ番号によって示される（表Ｂー２を参照））化合物３５とＨＤＡＣ阻害剤との組み合わせで処置した。ＨＩＶ潜伏期の逆転を、フローサイトメトリーを使用して、ＧＦＰ発現を分析することにより評価した。ＧＦＰ発現の誘発を、ＨＤＡＣ阻害剤単独のバックグラウンド（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）に対して測定し、正規化した。ビニング（Ｂｉｎｎｉｎｇ）は以下の通りである。ＧＦＰ＋細胞の増加につながる特異的なＨＤＡＣ阻害剤との化合物３５の組み合わせ：Ａ ０−２５％、Ｂ ２５−５０％およびＣ ５０−７５％。
表Ｂー２は、本実験中に使用されたＨＤＡＣ阻害剤を例証している。
実施例Ｂ−８ − ＩＡＰ阻害剤での処置は、一次ＣＤ４＋Ｔ細胞においてＨＩＶ転写を増強する。
６人の健全なドナーから分離された一次的な活性化したＣＤ４＋Ｔ細胞を、２４時間、示された濃度でＩＡＰ阻害剤の化合物３５またはＬＣＬ１６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）で処置した。続いて、細胞を、ルシフェラーゼレポーター活性の分析前に４８時間、ＨＩＶ−１（ＶＳＶｇ）に感染させた（図７のＡ）。細胞生存度を、細胞のＡＴＰレベルの測定によって評価した（図７のＢ）。各データポイントは、１人のドナーからの３回の生物学的反復の平均を示す。ラインは、６人のドナーの平均を示す。ＢＩＲＣ２枯渇およびＮＩＫ蓄積を、ウェスタンブロッティングによって分析した（図７のＣ）。
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健全な人間のドナーの軟膜（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｂｌｏｏｄ Ｂａｎｋ）からＦｉｃｏｌｌの密度勾配遠心分離（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ， Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）によって分離した。続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、磁気ビーズ（ＣＤ４＋Ｔ細胞分離キットＩＩ；Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して、ネガティブセレクションによって分離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、１０％のＦＢＳ、１００ＩＵのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．１ＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、および２０ｕｎｉｔｓ／ｍｌのインターロイキン−２（ＩＬ−２）（ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ）を補足した、ＲＰＭＩ１６４０において培養した。細胞を、４８時間、４μｇ／ｍｌのフィトヘマグルチニン−Ｐ（ＰＨＡ）（Ｓｉｇｍａ）を用いて活性化した。活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞を、化合物３５、ＬＣＬ−１６１、ＤＭＳＯ、またはＨＩＶ−１（ＶＳＶｇ）の感染前に２４時間処置されたモック（ｍｏｃｋ）で処置した。ＶＳＶ−Ｇ−シュードタイプのレンチウイルスの上清（ＨＩＶ−１（ＶＳＶｇ））を、以前に記載されたように、ｐＮＬ４３−Ｌｕｃ−Ｅ−Ｒ＋（ホタルルシフェラーゼＧＬ３をコード化する、ＨＩＶ−１野生型のΔｅｎｖ）ベクターを使用して生成した（Ｋｏｎｉｇ， Ｒ． ， Ｃｈｉａｎｇ， Ｃ．Ｙ．， Ｔｕ， Ｂ．Ｐ．， Ｙａｎ， Ｓ．Ｆ．， ＤｅＪｅｓｕｓ， Ｐ．Ｄ．， Ｒｏｍｅｒｏ， Ａ．， Ｂｅｒｇａｕｅｒ， Ｔ．， Ｏｒｔｈ， Ａ．， Ｋｒｕｅｇｅｒ， Ｕ．， Ｚｈｏｕ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ．： Ａ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ−ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ ＲＮＡｉ ｓｃｒｅｅｎｓ． Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００７， ４：８４７−８４９）。ルシフェラーゼ発現レベルを、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して判定した。処置された細胞の細胞生存度を、ＡＴＰｌｉｔｅの細胞生存度アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して判定した。値を、モック処置された細胞に正規化した；ＤＭＳＯで処置された細胞の平均値を、１として定義した。
実施例Ｂ−９ − ＨＩＶ転写に対するＩＡＰアンタゴニスト処置の効果は、ＮＦ−κＢ依存性である。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１μＭの化合物３５で処置し、ウイルスＬＴＲにおいて機能的（ｗｔＨＩＶ）または変異した（ΔＮＦｋＢ）ＮＦ−κＢ結合部位のいずれかを含んでいるＨＩＶ−１（ＶＳＶｇ）に２４時間感染させた。図８は、ｑＰＣＲによって定量化され、５μＭのネビラピンで処置された細胞からのサンプルに正規化された、ＨＩＶ−１ ｍＲＮＡレベルを例証する。
Ｂ−１０：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、または式Ｇの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体を、２％のＨＰＭＣ（ＤＩ水中に１％のＴｗｅｅｎ ８０、ＭＳＡでのｐＨ ２．２、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬまで適量）中に溶解する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
実施例Ｂ−１１：経口組成物
経口配達のための医薬組成物を調製するために、４００ｍｇの式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄ、式Ｅ、式Ｆ、または式Ｇの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、立体異性体、および以下の成分を、よく混合し、プレス加工して（ｐｒｅｓｓｅｄ）、単一の分割錠にした。
以下の成分を、よく混合し、硬シェルのゼラチンカプセルに充填した。
本明細書で記載される実施例および実施形態は、例示的なものであり、当業者に示唆される様々な変更または変化が、本開示内に含まれるべきである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。

Claims (11)

  1. 免疫系クリアランスに弱い、あるいは、抗レトロウイルス療法に弱い個体において休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を作るための薬剤の製造における、式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の使用であって、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
    Ｘ１がＮ−ＲＡから選択される場合、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１がＳ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
    それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    あるいは、
    Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
    Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
    ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
    ＲＤとＲＥは、Ｈ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    ｍは、０、１、または、２であり、
    −Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
    Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
    Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
    Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
    Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
    ｐは、０、１、または、２であり、
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
    あるいは、
    Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
    あるいは、
    Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
    あるいは、
    Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    あるいは、
    Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
    Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、使用。
  2. 式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＩＩＩ−１の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１に記載の使用。
  3. 式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−Ｖ−２、式Ｂ−ＶＩ−２、または式Ｂ−ＶＩＩ−２の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１に記載の使用。
  4. 式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＩ−１の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    式中、
    環Ａは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環である、請求項１に記載の使用。
  5. 式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＩＩの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    ここで、Ｒ８ａとＲ８ｂは、ＨとＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の使用。
  6. 式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＶの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    ここで、環Ｂはアリールまたはヘテロアリールの環である、請求項１に記載の使用。
  7. 式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＶＩ−１、式Ｂ−ＸＶＩ−２、または式Ｂ−ＸＶＩ−３の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１に記載の使用。
  8. 式Ｂ−Ｉの化合物は、式Ｂ−ＸＸＩＩの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    式中、
    Ｗ２はＯ、Ｓ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、
    Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ１は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
    ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ２ａとＲ２ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
    ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
    ＲＤとＲＥは、Ｈ、あるいは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
    Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
    Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
    ｐは、０、１、または、２であり、
    Ｒ８ａとＲ８ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ８ｃとＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６フルオロアルキルから独立して選択され、
    それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
    Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項１に記載の使用。
  9. 式Ｂ−Ｉの化合物は、以下の構造の１つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項１に記載の使用。
  10. 前記薬剤は少なくとも１つの追加の治療剤を用いる同時投与のために使用される、請求項１乃至９のいずれか１つに記載の使用。
  11. ＨＩＶの治療における使用のための、式Ｂ−Ｉの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体、少なくとも１つの抗レトロウイルス治療剤、および、少なくとも１つの賦形剤または担体を含む医薬組成物であって、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）であり、
    Ｘ１がＮ−ＲＡから選択される場合、Ｘ２はＣ＝ＯまたはＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１がＳ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１がＯである場合、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄとＮ−ＲＡから選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１がＣＨ２である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１はＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２はＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｅとＲ２ｃは一緒に単結合を形成し、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    あるいは、
    Ｘ１とＸ３は両方ともＣＨ２であり、Ｘ２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２、またはＣ＝ＮＲＣであり、
    それぞれのＲＣは、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    あるいは、
    Ｘ１とＸ２は、ＣとＮから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−１０員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の５−１０員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の５−１０員のヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３はＣＲ２ａＲ２ｂであり、
    ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｗ１はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
    Ｗ２はＯ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、ただし、Ｗ１とＷ２は両方ともＯであるわけでなく、両方ともＳであるわけではないということを前提とし、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢから独立して選択され、
    ＲＢは、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、あるいは、−ＮＲＤＲＥであり、
    ＲＤとＲＥは、Ｈ、および、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    ｍは、０、１、または、２であり、
    −Ｕ−は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
    Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
    Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３、または−ＯＲ５であり、
    Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から独立して選択され、
    Ｒ６は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ５、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７；−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ７はそれぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のアリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換または非置換のアリール）（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のアリール）、−（置換または非置換のアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のアリール）、あるいは、−（置換または非置換のヘテロアリール）−（置換または非置換のヘテロアリール）から独立して選択され、
    ｐは、０、１、または、２であり、
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
    あるいは、
    Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃは一緒に単結合を形成し、
    あるいは、
    Ｒ８ａとＲ８ｄは上に定義されたとおりであり、Ｒ８ｂとＲ８ｃはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−７員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した５−１０員のアリール環、あるいは、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した５−１０員のヘテロアリール環を形成し、
    あるいは、
    Ｒ８ｃとＲ８ｄは上に定義された通りであり、Ｒ８ａとＲ８ｂはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    あるいは、
    Ｒ８ａとＲ８ｂは上に定義された通りであり、Ｒ８ｃとＲ８ｄはそれらが結合している原子と一体となって、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択された１−３のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した３−７員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１−３のＲ９で置換され、および、
    Ｒ９はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から独立して選択され、あるいは、２つのＲ９はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−ＯＨ、またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、医薬組成物。
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