JP2020125302A - Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 - Google Patents
Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020125302A JP2020125302A JP2020066803A JP2020066803A JP2020125302A JP 2020125302 A JP2020125302 A JP 2020125302A JP 2020066803 A JP2020066803 A JP 2020066803A JP 2020066803 A JP2020066803 A JP 2020066803A JP 2020125302 A JP2020125302 A JP 2020125302A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- formula
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[C@@](C(N[C@@](Cc1c[n]c2c1cccc2)C(NC(CCC(OC)OC)CC=O)=O)=O)N(C)* Chemical compound C[C@@](C(N[C@@](Cc1c[n]c2c1cccc2)C(NC(CCC(OC)OC)CC=O)=O)=O)N(C)* 0.000 description 9
- WUABFROEHKRUTR-UHFFFAOYSA-O C#[N]c(cccc1)c1SSc(cccc1)c1[NH3+] Chemical compound C#[N]c(cccc1)c1SSc(cccc1)c1[NH3+] WUABFROEHKRUTR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N C1Cc2ccccc2CC1 Chemical compound C1Cc2ccccc2CC1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEMWPDUXBZKJN-LURJTMIESA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](CCO)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](CCO)C(O)=O)=O PZEMWPDUXBZKJN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FYWSMDURSGMVGP-UHFFFAOYSA-O CN(C)c(cccc1)c1SSc(cccc1)c1[NH3+] Chemical compound CN(C)c(cccc1)c1SSc(cccc1)c1[NH3+] FYWSMDURSGMVGP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JQEUPNKUYMHYPW-UHFFFAOYSA-N CNC1c2ccccc2CCC1 Chemical compound CNC1c2ccccc2CCC1 JQEUPNKUYMHYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBKULIBOWULRA-UHFFFAOYSA-N O=CNc(cccc1)c1SSc(cccc1)c1NC=O Chemical compound O=CNc(cccc1)c1SSc(cccc1)c1NC=O BXBKULIBOWULRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
【課題】ヒト免疫不全ウィルス(HIV)の処置における、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)の活性を調節する化合物の、単独での或いは他の治療剤と組み合わせての使用の提供。【解決手段】例えば、6−アミノ−9,10−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミド等の特定の縮合環化合物。【選択図】図1
Description
<関連出願>
本出願は、2014年6月4日に出願された「USE OF INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEIN(IAP)ANTAGONISTS IN HIV THERAPY」との表題の米国仮特許出願第62/007,702号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2014年6月4日に出願された「USE OF INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEIN(IAP)ANTAGONISTS IN HIV THERAPY」との表題の米国仮特許出願第62/007,702号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、契約番号P01 AI090935の下で米国政府の支援を受けて国立衛生研究所により作られたものである。
本発明は、契約番号P01 AI090935の下で米国政府の支援を受けて国立衛生研究所により作られたものである。
本明細書では、哺乳動物のヒト免疫不全ウイルス(HIV)の処置におけるIAPアンタゴニストの単独での、またはHIV治療で使用される他の治療剤と組み合わせた使用が記載されている。
1つの態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体のヒト免疫不全ウイルス(HIV)を処置する方法が本明細書で提供される。
別の態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体の休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を縮小させる方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体における免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を作製する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体における抗レトロウイルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を作製する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を除去する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体における抗レトロウイルス療法のない状態でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製と増殖の長期間の制御を誘発する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、個体の潜伏感染細胞におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)転写を活性化する方法が本明細書で提供される。
さらなる態様では、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、個体の潜伏感染細胞のヒト免疫不全ウイルス(HIV)保有宿主を減少させる方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、個体は付随する抗レトロウイルス療法を受けている。他の実施形態では、IAPアンタゴニストは、潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する。いくつかの実施形態では、潜伏感染細胞はCD4+T細胞である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは小分子である。他の実施形態では、IAPアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、6−5、7−5、8−5、7−6、または8−6の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは6−5の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A−Iの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOではなく、両方ともSではないということを前提とし、
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
X1がO、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2である場合、X2はC(R2aR2b)であり、
あるいは、
X1はCR2cR2dであり、X2はCR2aR2bであり、R2cとR2aは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
X1はCH2であり、X2はC=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2a、R2b、R2c、R2dは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A−III−1の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A−V−2の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A−XIの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A−XIIの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A−XIXの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A−XXIの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは以下の構造の1つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは7−5の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式B−Iの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
X1がN−RAから選択される場合、X2はC=OまたはCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がS、S(O)、およびS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がOである場合、X2はCR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1とX3は両方ともCH2であり、X2は、C=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、
それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X2とX3は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X1はCR2eR2fであり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式B−III−1の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式B−V−2、式B−VI−2、または式B−VII−2の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式B−XI−1の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式B−XIIの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式B−XVの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、または式B−XVI−4の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式B−Iの化合物は、式B−XXIIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは以下の構造の1つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは8−5の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式C−Iの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
R1はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
X1がN−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がOである場合、X2はCR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、
X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X2とX3は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X1はCR2eR2fであり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式C−III−1の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式C−V−2、式C−VI−2、式C−VII−2、または式C−VIII−2の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式C−XIIの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式C−Iの化合物はC−XXIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは以下の構造の1つを有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは7−6の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式D−Iの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
R1はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
X1がN−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がOである場合、X2はCR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1とX3は両方ともCH2であり、X2は、C=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、
それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X2とX3は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X1はCR2eR2fであり、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、
W3はO、S、N−RA、またはC(R8e)(R8f)であり、ただし、W1、W2、およびW3を含む環が2つの隣接する酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R1はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8c、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは上に定義された通りであり、R8eとR8fはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式D−IIIの以下の構造を有する、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式D−V−2、式D−VI−2、または式D−VII−2の以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、式D−XIIIの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、式D−Iの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は、式D−XXIIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W3はO、S、またはC(R8e)(R8f)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8eとR8fは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは8−6の縮合した二環式の環系を含む小分子である。
いくつかの実施形態では、方法は少なくとも1つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む。他の実施形態では、追加の治療剤は、潜伏感染細胞でHIV転写を活性化する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞でのHIV転写を活性化する。他の実施形態では、追加の治療剤はHDAC阻害剤である。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状のテトラペプチド、または環状のデプシペプチドである。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット(givinostat)、エンチノスタット、またはロミデプシンである。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、またはエンチノスタットである。他の実施形態では、HDAC阻害剤はボリノスタットである。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はロミデプシンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は活動的なHIV複製を阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、HIVライフサイクルのどんな段階も阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はHIV逆転写酵素、HIVプロテアーゼ、HIV受容体タンパク質、またはHIVインテグラーゼを阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、HIVの結合と細胞への融合、HIV逆転写、HIV組み込み、またはHIVウイルス組み立てを阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビル、あるいはその任意の組み合わせである。他の実施形態では、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジン、あるいはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビル、あるいはその任意の組み合わせである。他の実施形態では、侵入/融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである。いくつかの実施形態では、インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤(ラミブジンとジドブジン)、(アバカビルとラミブジンとジドブジン)、(ロピナビルとリトナビル)、(アバカビルとラミブジン)、(テノホビルとエムトリシタビン)、(エムトリシタビンとテノホビルとエファビレンツ)、(エムトリシタビンとリルピビリンとテノホビル)、または(エルビテグラビルとコビシスタットとエムトリシタビンとテノホビル)の組み合わせである。
1つの態様では、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニスト、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を処置するために用いられる少なくとも1つの追加の治療剤、および、少なくとも1つの賦形剤または担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは小分子である。他の実施形態では、IAPアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、6−5、7−5、8−5、7−6、または8−6の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である。他の実施形態では、IAPアンタゴニストは、式A、式B、式C、式D、式、E、式F、式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はHDAC阻害剤である。他の実施形態では、HDAC阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、またはエンチノスタットである。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである。いくつかの実施形態では、HDAC阻害剤はロミデプシンである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は活発なHIV複製を阻害する。他の実施形態では、追加の治療剤は、HIVライフサイクルのどんな段階も阻害する。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である。他の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビルである。他の実施形態では、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジンである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビルである。他の実施形態では、侵入/融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである。いくつかの実施形態では、インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである。他の実施形態では、追加の治療剤は以下の組み合わせである:(ラミブジンとジドブジン)、(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジン)、(ロピナビルとリトナビル)、(アバカビルとラミブジン)、(テノホビルとエムトリシタビン)、(エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビル)、(エムトリシタビン、テノホビル、およびエファビレンツ)、(エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビル)。
組み合わせ型の抗レトロウイルス療法(ART)の最近の進歩により、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した個体は長生きするようになり、そうでなくても普通の生活を送るようになった。しかしながら、抗レトロウイルス療法は活動的に複製するHIVを標的とするだけで、あるタイプの細胞中に存在する休止状態の複製可能なHIVを標的としていない。こうした潜伏したHIVウイルスは、抗レトロウイルス療法を中止すると新しくウイルス複製を再活性化および誘発する。したがって、HIVに感染した個体はARTに無期限に留まらなければならない。さらに、ARTが高額な医療を必要とするため、こうした重要な医薬品を入手できる機会は限られており、世界中で3530万人がHIVを抱え、新たな感染者の95%が低〜中所得の国々で暮らしているなか、これは重要な問題となっている。より効果的なHIV処置戦略を開発する必要がある。
活動的に複製するHIVを標的とすることに加えて、HIV処置を改善するための戦略は、HIVに感染しているが活動的にHIVを生成しない細胞である潜伏感染細胞中に存在する休止状態の複製可能なHIVウイルスも標的とすることである。このような潜伏感染細胞は活発なウイルス複製を行わず、ウイルスゲノムはウイルスDNAが宿主のDNAと判別不能なように、宿主DNAへ統合されている。潜伏感染細胞は免疫系によっては認識されず、ARTの影響を受けにくい。したがって、休止状態のウイルスと潜伏感染細胞は隠れ続けることができ、無期限に存続することができる。潜伏感染細胞を標的とする1つのアプローチは、活発なHIV複製を誘発することにより感染細胞の潜伏期を逆転させることができる新しい治療剤または医薬品を開発することである。いったん休止状態のHIVウイルスが「起こされる」と、再活性化されたウイルスは、免疫系クリアランスと抗レトロウイルス療法の効果に弱くなる。抗レトロウイルス薬を用いる併用療法は、再活性化されたウイルスの拡散を防ぎ、新しいHIV感染を抑える。目を覚ましたHIVウイルスを根絶するためにHIV感染細胞とART医薬品の潜伏期を逆転させることができる治療剤の組み合わせは、名付けられる「ショック・アンド・キル(shock and kill)」または「キック・アンド・キル(Kick and kill)」アプローチと呼ばれる。
アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストは、アポトーシス経路とシグナル伝達経路に関与するあるタンパク質の活性を調整する。近年、IAP阻害はHIV転写の活性化に関与している。HIVの処置のためのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。本明細書では、「ショック・アンド・キル」アプローチの一部として、HIVの処置のためのIAPアンタゴニストの使用が記載されている。潜伏感染細胞のHIV転写を活性化するIAPアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。IAPアンタゴニストは、単独で、またはHIVを処置するために使用されるものなどの他の治療剤と組み合わせて使用されることがある。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用することができる他の治療剤は、潜伏感染細胞でHIV転写を活性化する治療剤、活発なHIV複製を阻害する治療剤、または、これらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、活発なHIV複製を阻害する追加の治療剤は、抗レトロウイルス療法医薬品を含んでいる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、IAPアンタゴニストを単独で、または哺乳動物のHIVの処置に役立つ1つ以上の追加の治療学薬剤と組み合わせて含むことが記載されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
HIV潜伏期とHIV保有宿主
一般に、ウイルスの潜伏期は個々の細胞の非生産的な感染の状態を指し、病原ウイルスは感染細胞中で休止している。ウイルスの潜伏期は逆転させることができ、休止状態の病原ウイルスは再活性化され、感染細胞が新しい外部の宿主に感染することなく大量のウイルスの子孫を生成し始めることができる。いくつかのウイルスについては、潜伏期はウイルスの持続性と免疫の認識からの逃避にとって重要である。
一般に、ウイルスの潜伏期は個々の細胞の非生産的な感染の状態を指し、病原ウイルスは感染細胞中で休止している。ウイルスの潜伏期は逆転させることができ、休止状態の病原ウイルスは再活性化され、感染細胞が新しい外部の宿主に感染することなく大量のウイルスの子孫を生成し始めることができる。いくつかのウイルスについては、潜伏期はウイルスの持続性と免疫の認識からの逃避にとって重要である。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)については、HIVの主要な標的細胞である少数の活動的な感染CD4+T細胞が休止した記憶状態に戻るときにHIV潜伏期は発生し、活発なウイルスの遺伝子発現が阻止された。こうした休止状態のCD4+T細胞は潜伏感染細胞とも呼ばれる。活発なHIV転写はこのような休止状態のCD4+T細胞中で抑えられ、ウイルスDNAは宿主ゲノムへ統合され、統合されたウイルスDNAが宿主のゲノム材料と判別不能となる。潜伏感染細胞は、免疫系クリアランス、または抗レトロウイルス療法で使用される抗レトロウイルス薬のようなHIV感染の処置で典型的に使用される医薬品の効果の影響を受けにくい。HIV潜伏期を達成し、維持し、および逆転させるための正確な分子のメカニズムは依然として分かっていないが、HIV潜伏期は転写サイレンシングに関連付けられる。したがって、感染細胞のHIV潜伏期はHIV転写の活性化により逆にされ、これにより、HIVウイルスの新しいコピーが放出され、新しいHIV感染が引き起こされる。
潜伏感染細胞が再活性化され、新しい回のHIV感染を引き起こすことから、HIVに隠れて感染した細胞を標的とするとともに、HIV保有宿主として知られているこうした潜伏感染HIV細胞の蓄積を除去することを目的とした方法を開発することに興味が集まっている。HIV保有宿主はHIV感染を治癒する際に主要な障壁となると考えられている。こうした潜伏感染細胞は、抗レトロウイルス療法がウイルス負荷または血液中のHIVの量を検出できないレベルの近くまで減少させた患者においてでも無期限に存続するCD4+T細胞はHIVの主要な標的であり、様々な方法が潜伏感染CD4+T細胞、しばしば記憶CD4+T細胞を標的とすることに焦点を絞ってきた。1つのアプローチは「ショック・アンド・キル」または「キック・アンド・キル」方法であり、薬または治療剤を用いて、とりわけ潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化して、休止状態の複製可能なHIVをあぶり出し、それによってHIV保有宿主を減少させる(「ショックまたはキック」)。いったん再活性化されると、活動的に複製するウイルスは、免疫系クリアランス、または、抗レトロウイルス療法(「キル」)で使用される医薬品のようなHIVの処置で使用される治療剤に弱い。「ショック・アンド・キル」または「キック・アンド・キル」のアプローチは、ウイルスのすべての複製可能な形態が除去されるということを提案するものであり、これはHIV感染の完全な根絶に向けた重要なステップである。さらに、「ショック・アンド・キル」アプローチは機能的な治療も提案するものであり、HIVの複製と増殖の緊縮調節の状態を、継続的な抗レトロウイルス療法を必要とすることなく達成することができる。
ウイルスの潜伏のアクチベーターとしてのIAPアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。本明細書では、潜伏感染細胞における転写の活性化によりウイルスの潜伏のアクチベーターとしてのIAPアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。ウイルスの潜伏を逆転させるIAPアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。潜伏感染細胞における転写の活性化によりウイルスの潜伏を逆転させるIAPアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。
HIVの処置のためのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。潜伏感染細胞のHIV保有宿主を減少させるためのIAPアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。休止状態の複製可能なHIVを減少させるためのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。免疫系クリアランス、または抗レトロウイルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なHIVを作製するためのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストは、単独で、または、HIVを処置するために使用されるもののような追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。こうした追加の治療剤は、潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する治療剤、活発なHIV複製を阻害する治療剤、または、その任意の組み合わせを含む。さらに、本明細書では、休止状態の複製可能なHIV除去のためのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの使用が記載されている。さらに、抗レトロウイルス療法のない状態でHIVの複製と増殖の長期的な制御を誘発するためのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの使用が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは付随する抗レトロウイルス療法を受けている個体で使用される。他の実施形態では、IAPアンタゴニストは抗レトロウイルス療法と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、潜伏感染細胞はCD4+T細胞である。
アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニスト
アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストは、アポトーシス経路に関与する特定のタンパク質の活性、あるいは、炎症および/または自己免疫疾患および/または細胞分裂および/または血管新生に関連するシグナル経路を調整することができる化合物である。IAPファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する、機能的かつ構造的に関連したタンパク質である。IAPは、各々が1〜3つのコピーを持っているバキュロウイルスIAP(BIR)繰り返しドメインを共有する。IAPファミリーの8つのメンバーが現在のところバキュロウイルスとヒトの両方で同定されている。IAPファミリーのヒトメンバーとしては、限定されないが、以下が挙げられる。XIAP、cIAPl(同様にBIRC2)、cIAP2(同様にBIRC3)、NAIP、サバイビン、ML−IAP、apollon、およびILP2。ある例では、XIAPは、カスパーゼ−9、カスパーゼ−3、またはカスパーゼ−7の活性に結合してその活性を阻害することにより、アポトーシスを阻害する。
アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストは、アポトーシス経路に関与する特定のタンパク質の活性、あるいは、炎症および/または自己免疫疾患および/または細胞分裂および/または血管新生に関連するシグナル経路を調整することができる化合物である。IAPファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する、機能的かつ構造的に関連したタンパク質である。IAPは、各々が1〜3つのコピーを持っているバキュロウイルスIAP(BIR)繰り返しドメインを共有する。IAPファミリーの8つのメンバーが現在のところバキュロウイルスとヒトの両方で同定されている。IAPファミリーのヒトメンバーとしては、限定されないが、以下が挙げられる。XIAP、cIAPl(同様にBIRC2)、cIAP2(同様にBIRC3)、NAIP、サバイビン、ML−IAP、apollon、およびILP2。ある例では、XIAPは、カスパーゼ−9、カスパーゼ−3、またはカスパーゼ−7の活性に結合してその活性を阻害することにより、アポトーシスを阻害する。
IAPとの結合に関与する1つのタンパク質はSMACである。SMACはアポトーシスまたはプログラム細胞死を否定的に調節するミトコンドリアタンパク質である。細胞がカスパーゼ活性化の最終的な実行段階によるアポトーシスの準備ができると、SMACはIAPに結合し、IAPがカスパーゼにカスパーゼを非活性化するのを防ぐ。SMACはカスパーゼの活性化によりアポトーシスを促進する。SMAC模倣体はIAPタンパク質を阻害する。
細胞のIAPタンパク質(cIAP1と2)は古典的かつ代替的なNF−κBシグナル伝達経路の制御に関与している。NF−κBタンパク質は、先天性および適応性の免疫、生存、および増殖を含む広範な生物学的方法を調節する遺伝子を制御する二量体転写因子である。腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリー受容体の刺激は、NF−κB活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを始める。活性化で、こうしたNF−κBヘテロ二量体は細胞質から核に移動し、応答配列に結合してコアクチベーターを補充することにより転写を引き起こす。
古典的または標準的なNF−κB経路において、NF−κBは非活性状態に維持され、IκBタンパク質との非共有結合的相互作用によって細胞質中で隔絶される。TNFスーパーファミリー受容体の刺激は、cIAP1とcIAP2の補充を引き起こし、最終的にはIKK複合体の活性化をもたらす。IKK複合体は、NF−κBに関連するIκBの分解を引き起こすIκBタンパク質のリン酸化を媒介とすることで、NF−κBを核へと移動させて転写を誘発する。したがって、IAPは古典的NF−κB経路の正の調節因子である。
代替的または非標準的なNF−κB経路において、NF−κBは細胞質中で不活性な状態で維持される。TNFスーパーファミリー受容体の刺激は、後にIKKαの活性化をもたらす、NF−κB誘発キナーゼ(NIK)の蓄積を引き起こす。IKKαは、不活性なNF−κBサブユニットのリン酸化を媒介し、最終的に転写的に活性なNF−κBの形成を引き起こし、これはその後、核へ移動する。cIAP1とcIAP2は、NIKの分解を促進し、ゆえに、IAPは代替的なNF−κB経路の負の調節因子である。
IAPはとりわけHIV転写の制御に関与している。NF−κB活性化は、遺伝子発現の中央管理室であるHIV末端反復配列(LTR)で転写を引き起こすことが実証されている。機能喪失の研究は、BIRC2/cIAP1発現の喪失により、NF−κB依存性のメカニズムを介したHIV発現が増強されたことを実証している。BIRC2/cIAP1は、古典的なNF−κB経路の既知の正の調節因子かつ代替的なNF−κB経路の既知の負の調節因子である。こうしたノックダウン研究は代替的なNF−κB経路がHIV感染に有益なことがあることを示唆している。さらなる報告書では、代替的なNF−κB経路の活性化がさらに古典的なNF−κB経路を活性化することも暗に示されている。したがって、IAPアンタゴニストはNF−κB経路によってHIV転写を促進する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは代替的なNF−κB経路を介してHIV転写を促進する。他の実施形態では、IAPアンタゴニストは古典的なNF−κB経路によってHIV転写を促進する。IAPアンタゴニストはHIVの処置に役立ち、IAPアンタゴニストは潜伏感染HIV細胞における転写を活性化することによりHIV潜伏を逆転させる。再活性化されたHIVウイルスは、抗レトロウイルス薬のような活発なHIV複製を阻害する治療剤による根絶に脆弱である。
いくつかの実施形態では、IAPの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、HIV転写を活性化するのに役立つ。さらに、IAPの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、潜伏感染HIV細胞の転写を活性化するのに役立つ。さらに、IAPの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、HIV潜伏を逆転させるのに役立つ。さらに、IAPの作用を阻害する本明細書に記載される化合物は、潜伏感染細胞におけるHIV転写の活性化によりHIV潜伏を逆転させるのに役立つ。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法と使用のいずれでも使用されるように企図されたIAPアンタゴニストは、小分子IAPアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはIAPタンパク質の活性を阻害し、ここで、IAPタンパク質は、XIAP、cIAP1、cIAP2、ML−IAP、サバイビン、NAIP、apollon、またはILP2である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはIAP BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはIAP BIR2ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはIAP BIR2ドメインとIAP BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはXIAP BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはXIAP BIR2ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはXIAP BIR2ドメインとXIAP BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはcIAP1 BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはcIAP1 BIR2ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはcIAP1 BIR2ドメインとcIAP1 BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはcIAP2 BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはcIAP2 BIR2ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはcIAP2 BIR2ドメインとcIAP2 BIR3ドメインと結合する。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは全IAPアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは1つ以上のIAPタンパク質に選択的である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはBIR2ドメインに選択的である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはBIR3ドメインに選択的である。
他の実施形態では、本明細書に記載される方法および使用のいずれでも使用されるように企図されたIAPアンタゴニストは、SMAC模倣体を含む。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、SMACアミノ末端AVPIペプチドを模倣する構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはペプチドのSMAC模倣体である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは一価ペプチドのSMAC模倣体である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは二価ペプチドのSMAC模倣体である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは小分子のSMAC模倣体である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはポリフェニル尿素である。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストはdelaquiniumである。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは非ペプチド性SMAC模倣体である。
他の実施形態では、IAPアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムである。他の実施形態では、IAPアンタゴニストは、6−5、7−5、8−5、7−6、または8−6の環系を包含する縮合した二環式の非芳香族ラクタムである。いくつかの実施形態では、IAPアンタゴニストは、NF−κBシグナル伝達経路の促進により潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する。
式A−6乃至5の環系
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるIAPアンタゴニストは、式Aの化合物である。本明細書で使用されるように、式Aは、式A−I、式A−II、式A−III−1、式A−III−2、式A−III−3、式A−IV、式A−V−1、式A−V−2、式A−V−3、式A−VI−1、式A−VI−2、式A−VI−3、式A−VII−1、式A−VII−2、式A−VII−3、式A−VIII、式A−IX−1、式A−IX−2、式A−X、式A−XI、式A−XII、式A−XIII、式A−XIV、式A−XV−1、式A−XV−2、式A−XV−3、式A−XV−4、式A−XVI−1、式A−XVI−2、式A−XVII、式A−XVIII、式A−XIX、式A−XX、および式A−XXIの化合物を含んでいる。
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるIAPアンタゴニストは、式Aの化合物である。本明細書で使用されるように、式Aは、式A−I、式A−II、式A−III−1、式A−III−2、式A−III−3、式A−IV、式A−V−1、式A−V−2、式A−V−3、式A−VI−1、式A−VI−2、式A−VI−3、式A−VII−1、式A−VII−2、式A−VII−3、式A−VIII、式A−IX−1、式A−IX−2、式A−X、式A−XI、式A−XII、式A−XIII、式A−XIV、式A−XV−1、式A−XV−2、式A−XV−3、式A−XV−4、式A−XVI−1、式A−XVI−2、式A−XVII、式A−XVIII、式A−XIX、式A−XX、および式A−XXIの化合物を含んでいる。
1つの態様において、本発明の要約に記載されるように、式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書に記載される。
1つの態様では、式A−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
R1はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
X1がO、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2である場合、X2はC(R2aR2b)であり、
あるいは、
X1はCR2cR2dであり、X2はCR2aR2bであり、R2cとR2aは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
X1はCH2であり、X2はC=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、
それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2a、R2b、R2c、R2dは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−IIの構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−III−1、式A−III−2、または式A−III−3の構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−III−1の構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−IVの構造を有する。
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、−U−は−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、または−S(=O)2NH−である。
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R3はC1−C3アルキルである。
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R4は−NHR5、−N(R5)2、または−N+(R5)3であり、および、R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される。
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、R3はC1−C3アルキルであり、R4は−NHR5、−N(R5)2、または−N+(R5)3であり、および、R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される。
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成する。化合物はこの化合物群内にあり、ここで、
上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成する。化合物はこの化合物群内にあり、ここで、
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−V−1、式A−V−2、または式A−V−3の構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−V−2の構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−VI−1、式A−VI−2、または式A−VI−3の構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−VII−1、式A−VII−2、または式A−VII−3の構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、X1がN−RAである1つの化合物群がある。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−VIIIの構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群式A−IX−1または式A−IX−2の構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−Xの構造を有し、
環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
式A−Xのいくつかの実施形態では、環Aはインドリルとフェニルから選択される。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−XIの構造を有する。
式A−XIのいくつかの実施形態では、R8aとR8bは、HとC1−C3アルキルから独立して選択される。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−XIIの構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−XIIIの構造を有する。
化合物は式Aの化合物の群内であり、X1はO、S、またはS(O)2であり、X2はCH2である。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する。
そのような化合物群内では、式A−XIVの構造を有する式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
いくつかの実施形態では、環Bはアリールである。いくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Bはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Bはピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、あるいは、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。こうした化合物群内では、化合物は、式A−XV−1、式A−XV−2、式A−XV−3、または式A−XV−4の構造、
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R8bとR8cは一体となって単結合を形成する。こうした化合物群内では、式A−XVIIの構造を有する化合物がある。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−XVIIIの構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式A−XIXの構造を有する。
上記または下記の式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群式A−XXの構造を有する。
式Aの化合物の中で、式A−XXI構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、化合物があり、R2a、R2b、R2c、R2dは、H、C1−C3アルキル、または−C(=O)RBから独立して選択され、RBは置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R2a、R2b、R2c、R2dがHとC1−C3アルキルから独立して選択される化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R1がHまたはメチルである化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R1がHである化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、化合物があり、R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7であり、−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、または−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7である。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R6が置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換のヘテロアリールである、化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R6が置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R6が置換または非置換のヘテロアリールである、化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R6が−C(=O)NHR7、−S(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、または、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7である、化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R6が−C(=O)NHR7または−S(=O)2NHR7である、化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R6が−C(=O)NHR7である、化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R7がそれぞれ、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される、化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、R7がそれぞれ、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2から独立して選択される化合物がある。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、化合物があり、R7は以下から選択される。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、化合物があり、
W2はC(R8c)(R8d)であり、
R1はHであり、
X1がOであり、
R2aとR2bはHおよびC1−C3アルキルから独立して選択され、
W2はC(R8c)(R8d)であり、
R1はHであり、
X1がOであり、
R2aとR2bはHおよびC1−C3アルキルから独立して選択され、
様々な変数に関する上記または下記の基の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
上記および下記の式Aの化合物のいずれかの中で、化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は以下から選択される。
医薬組成物は、上記または下記の式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または、立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む。
式B−7−5環系
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるIAPアンタゴニストは、式Bの化合物である。本明細書で使用されるように、式Bは、式B−I、式B−II、式B−III−1、式B−III−2、式B−III−3、式B−IV、式B−V−1、式B−V−2、式B−V−3、式B−VI−1、式B−VI−2、式B−VI−3、式B−VII−1、式B−VII−2、式B−VII−3、式B−VIII−1、式B−VIII−2、式B−VIII−3、式B−IX−1、式B−IX−2、式B−X、式B−XI−1、式B−XI−2、式B−XII、式B−XIII、式B−XIV、式B−XV、式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、式B−XVI−4、式B−XVII−1、式B−XVII−2、式B−XVIII、式B−XIX、式B−XX、式B−XXI、および式B−XXIIの化合物を含む。
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物のいずれかで使用されるIAPアンタゴニストは、式Bの化合物である。本明細書で使用されるように、式Bは、式B−I、式B−II、式B−III−1、式B−III−2、式B−III−3、式B−IV、式B−V−1、式B−V−2、式B−V−3、式B−VI−1、式B−VI−2、式B−VI−3、式B−VII−1、式B−VII−2、式B−VII−3、式B−VIII−1、式B−VIII−2、式B−VIII−3、式B−IX−1、式B−IX−2、式B−X、式B−XI−1、式B−XI−2、式B−XII、式B−XIII、式B−XIV、式B−XV、式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、式B−XVI−4、式B−XVII−1、式B−XVII−2、式B−XVIII、式B−XIX、式B−XX、式B−XXI、および式B−XXIIの化合物を含む。
1つの態様では、本明細書では、本発明の要約に記載されるように、式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が記載されている。
別の態様では、式B−Iの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
X1がN−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がOである場合、X2はCR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1とX3は両方ともCH2であり、X2は、C=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、
それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X2とX3は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X1はCR2eR2fであり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−IIの構造を有する1つの化合物群がある。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−III−1、式B−III−2、または式B−III−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−III−1の構造を有する1つの化合物がある。
上記または下記のB−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−IVの構造を有する1つの化合物群がある。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、−U−は−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、または−S(=O)2NH−である。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R3はC1−C3アルキルである。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
R4は−NHR5、−N(R5)2、または−N+(R5)3であり、および、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される。
R4は−NHR5、−N(R5)2、または−N+(R5)3であり、および、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
R3はC1−C3アルキルであり、
R4は−NHR5、−N(R5)2、または−N+(R5)3であり、および、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される。
−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
R3はC1−C3アルキルであり、
R4は−NHR5、−N(R5)2、または−N+(R5)3であり、および、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択される。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成する。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成する。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
X1は、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、
X2はCH2である。
X1は、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、
X2はCH2である。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−V−1、式B−V−2、または式B−V−3の構造を有する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−VI−1、式B−VI−2、式B−VI−3の構造を有する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−VII−1、式B−VII−2、または式B−VII−3の構造を有する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−V−2、式B−VI−2、または式B−VII−2の構造を有する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−VIII−1、式B−VIII−2、または式B−VIII−3の構造を有する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
X1がCH2であり、
X2がO、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択される、1つの化合物群がある。
X1がCH2であり、
X2がO、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択される、1つの化合物群がある。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−IX−1または式B−IX−2の構造を有する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−Xの構造を有する。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群が式B−XI−1または式B−XI−2の構造を有し、
環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
こうした化合物群内では、環Aがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−XI−1の構造を有する1つの化合物群がある。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−XIIの構造を有する1つの化合物群がある。
こうした化合物群内では、R8aとR8bがHとC1−C3アルキルから独立して選択される化合物がある。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−XIIIの構造を有する1つの化合物群がある。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−XIVの構造を有する1つの化合物群がある。
式B−XII、B−XIII、およびB−XIVの化合物の群内では、X1がO、S、またはS(O)2であり、X2がCH2である、化合物がある。
式B−XII、B−XIII、およびB−XIVの化合物の群内では、X1がOであり、X2がN−RAである、化合物がある。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、
X1はO、S、またはS(O)2であり、X2はCH2であり、
あるいは、X1はN−RAであり、X2はC=OまたはCH2であり、
あるいは、X1とX2はCであり、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、または、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
RAは、H、C1−C6アルキル、または−C(=O)C1−C6アルキルである。
X1はO、S、またはS(O)2であり、X2はCH2であり、
あるいは、X1はN−RAであり、X2はC=OまたはCH2であり、
あるいは、X1とX2はCであり、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、または、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
RAは、H、C1−C6アルキル、または−C(=O)C1−C6アルキルである。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する。
こうした化合物群内では、式B−XVの構造を有する化合物があり、
いくつかの実施形態では、環Bはアリールである。いくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Bはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Bはピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。
こうした群内では、化合物は、式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、または式B−XVI−4の構造:
上記または下記の式B−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、R8bとR8cが一体となって単結合を形成する、1つの化合物群がある。
こうした群内では、式B−XVIIIの構造を有する化合物がある。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−XIXの構造を有する1つの化合物群がある。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−XXの構造を有する1つの化合物群がある。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、式B−XXIの構造を有する1つの化合物群がある。
別の態様では、式B−XXIIの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、1つの化合物群があり、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、C1−C3アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、RBは置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが独立してHまたはC1−C3アルキルである、1つの化合物群がある。
上記または下記の式Bの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体の中で、R1がHまたはメチルである、1つの化合物群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がHである化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、又は−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−C(=O)NHR7、−S(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、又は−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7又は−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7がそれぞれ独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が以下から選択される、化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
W2がC(R8c)(R8d)であり;
R1がHであり;
R2a、R2bがHとC1−C3アルキルから独立して選択され;
W2がC(R8c)(R8d)であり;
R1がHであり;
R2a、R2bがHとC1−C3アルキルから独立して選択され;
R8a、R8b、R8c、R8dが独立して、HとC1−C3アルキルから選択される、化合物の1つの群がある。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
上記又は下記の式Bの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下から選択される化合物がある:
幾つかの実施形態において、上記又は下記の式Bの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体は、以下の式である:
また本明細書には、上記又は下記の式Bの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
<式C− 8−5の環系>
1つの様相において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Cの化合物である。本明細書で使用されるように、式Cは、式C−I、式C−II、式C−III−1、式C−III−2、式C−III−3、式C−IV、式C−V−1、式C−V−2、式C−V−3、式C−VI−1、式C−VI−2、式C−VI−3、式C−VII−1、式C−VII−2、式C−VII−3、式C−VIII−1、式C−VIII−2、式C−VIII−3、式C−IX−1、式C−IX−2、式C−X−1、式C−X−2、式C−XI、式C−XII、式C−XIII、式C−XIV、式C−XV−1、式C−XV−2、式C−XV−3、式C−XV−4、式C−XVI−1、式C−XVI−2、式C−XVII、式C−XVIII、式C−XIX、式C−XX、及び式C−XXIの化合物を含む。
1つの様相において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Cの化合物である。本明細書で使用されるように、式Cは、式C−I、式C−II、式C−III−1、式C−III−2、式C−III−3、式C−IV、式C−V−1、式C−V−2、式C−V−3、式C−VI−1、式C−VI−2、式C−VI−3、式C−VII−1、式C−VII−2、式C−VII−3、式C−VIII−1、式C−VIII−2、式C−VIII−3、式C−IX−1、式C−IX−2、式C−X−1、式C−X−2、式C−XI、式C−XII、式C−XIII、式C−XIV、式C−XV−1、式C−XV−2、式C−XV−3、式C−XV−4、式C−XVI−1、式C−XVI−2、式C−XVII、式C−XVIII、式C−XIX、式C−XX、及び式C−XXIの化合物を含む。
1つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
別の態様において、本明細書には、式C−Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が提供され:
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘヘテロアリール)であり;
X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり;
又は、
X1がOである場合、X2は、CR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1とX2は独立してCとNから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり;及びX3はCR2aR2bであり;
又は:
X2とX3は独立してCとNから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びX1はCR2eR2fであり;
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
W1は、O、S、N−RA、又はC(R8a)(R8b)であり;
W2は、O、S、N−RA、又はC(R8c)(R8d)であり;但し、W1とW2は共にOではなく、或いは共にSではないことを前提とし;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、及び−C(=O)RBから選択され;
RBは、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−NRDREであり;
RDとREは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
mは0、1、又は2であり;
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、又は−NHS(=O)2NH−であり;
R3はC1−C3アルキル又はC1−C3フルオロアルキルであり;
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、又は−OR5であり;
R5はそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択され;
又は:
R3とR5は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の5−7員環を形成し;
又は:
R3はUの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の5−7員環を形成し;
R6は、−NHC(=O)NHR7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
pは0、1、又は2であり;
R8a、R8b、R8c、及びR8dは独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され;
又は:
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し;
又は:
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;
又は:
R8cとR8dは上記で定められる通りであり、R8aとR8bは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
又は:
R8aとR8dは上記で定められる通りであり、R8cとR8dは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、1−3のR9で置換され;及び
R9はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、及び−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から選択され、又は、2つのR9は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−OH、又はC1−C3アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−IIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−III−1、式C−III−2、又は式C−III−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−III−1の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−IVの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−U−が、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、又は−S(=O)2NH−である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−U−が−NHC(=O)−又は−S(=O)NH−である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、R3がC1−C3アルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
−U−が−NHC(=O)−又は−C(=O)NH−であり;
R3がC1−C3アルキルであり;
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
−U−が−NHC(=O)−又は−C(=O)NH−であり;
R3がC1−C3アルキルであり;
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R3とR5が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の5−7員環を形成する、化合物の1つの群がある。
qが1、2、又は3である、請求項124の化合物がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R3がUの窒素原子に結合されて置換又は非置換の5−7員環を形成する、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
qは1、2、又は3である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2であり;及びX2がCH2である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−V−1、式C−V−2、又は式C−V−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−VI−1、式C−VI−2、又は式C−VI−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−VII−1、式C−VII−2、又は式C−VII−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−VIII−1、式C−VIII−2、又は式C−VIII−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−V−2、式C−VI−2、式C−VII−2、又は式C−VIII−2の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
X1がCH2であり;及び
X2がO、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される、化合物の1つの群がある。
X1がCH2であり;及び
X2がO、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、C−IX−1又は式C−IX−2の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、C−X−1又は式C−X−2の構造を有する化合物の1つの群があり:
式中、環Aは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環である。
そのような化合物の群の中で、環Aがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−XIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−XIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−XIIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
式C−XI、式C−XII、及び式C−XIIIの化合物の中で、X1がO、S、又はS(O)2であり、X2がCH2である、化合物の1つの群がある。
式C−XI、式C−XII、及び式C−XIIIの化合物の中で、X1がN−RAであり、X2がCH2である、化合物の1つの群がある。
前記化合物の中には、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H又はC1−C3アルキルであり;及びR1がH又はメチルである、化合物の1つの群がある。前記化合物の中には、R1がHである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8bとR8cが、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する、化合物の1つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式C−XIVの構造を有する化合物があり:
幾つかの実施形態において、環Bはアリールである。幾つかの実施形態において、環Bはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Bはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Bは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8aとR8bが、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;或いは、R8cとR8dは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の1つの群がある。
そのような化合物の群の中には、式C−XV−1、式C−XV−2、式C−XV−3、又は式C−XV−4の構造を持ち:
上記又は下記の式C−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8bとR8cが共に単結合を形成する、化合物の1つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式C−XVIIの構造を有する化合物がある:
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−XVIIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−XIXの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−XXの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式C−XXIの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の1つの群があり:
W2は、O、S、又はC(R8c)(R8d)であり;
R1はH又はC1−C6アルキルであり;
X1はO、N−RA、S、S(O)、又はS(O)2であり;
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R2aとR2bは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、及び−C(=O)RBから選択され;
RBは、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−NRDREであり;
RDとREは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
R3はC1−C3アルキル又はC1−C3フルオロアルキルであり;
R5はそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択され;
R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
pは0、1、又は2であり;
R8aとR8bは独立して、H、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルから選択され;
R8cとR8dは独立して、H、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルから選択され;
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、1−3のR9で置換され;及び
R9はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、及び−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から選択され、又は、2つのR9は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−OH、又はC1−C3アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBであり;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBであり;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H又はC1−C3アルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がH又はメチルである化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がHである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、又は−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−C(=O)NHR7、−S(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、又は−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7又は−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7がそれぞれ独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が以下から選択される、化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
W2がC(R8c)(R8d)であり;
R1がHであり;
R2a、R2bがHとC1−C3アルキルから独立して選択され;
W2がC(R8c)(R8d)であり;
R1がHであり;
R2a、R2bがHとC1−C3アルキルから独立して選択され;
R8a、R8b、R8c、R8dが独立して、HとC1−C3アルキルから選択される、化合物の1つの群がある。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
上記又は下記の式Cの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下から選択される化合物がある:
また本明細書には、又は下記の式Cの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
<式D− 7−6の環系>
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Dの化合物である。本明細書で使用されるように、式Dは、式D−I、式D−II、式D−II−1、式D−II−2、式−D−II−3、式D−III、式D−IV、式D−V−1、式D−V−2、式D−V−3、式D−VI−1、式D−VI−2、式D−VI−3、式D−VII−1、式D−VII−2、式D−VII−3、式D−VIII−1、式D−VIII−2、式D−VIII−3、式D−IX−1、式D−IX−2、式D−X、式D−XI−1、式D−XI−2、式D−XII−1、式D−XII−2、式D−XIII、式D−XIV、式D−XV、式D−XVI−1、式D−XVI−2、式D−XVI−3、式D−XVI−4、式D−XVII−1、式D−XVII−2、式D−XVIII−1、式D−XVIII−2、式D−XIX、式D−XX、式D−XXI、及び式D−XXIIである。
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Dの化合物である。本明細書で使用されるように、式Dは、式D−I、式D−II、式D−II−1、式D−II−2、式−D−II−3、式D−III、式D−IV、式D−V−1、式D−V−2、式D−V−3、式D−VI−1、式D−VI−2、式D−VI−3、式D−VII−1、式D−VII−2、式D−VII−3、式D−VIII−1、式D−VIII−2、式D−VIII−3、式D−IX−1、式D−IX−2、式D−X、式D−XI−1、式D−XI−2、式D−XII−1、式D−XII−2、式D−XIII、式D−XIV、式D−XV、式D−XVI−1、式D−XVI−2、式D−XVI−3、式D−XVI−4、式D−XVII−1、式D−XVII−2、式D−XVIII−1、式D−XVIII−2、式D−XIX、式D−XX、式D−XXI、及び式D−XXIIである。
1つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
式D−Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体があり:
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘヘテロアリール)であり;
X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり;
又は、
X1がOである場合、X2は、CR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1とX3は共にCH2であり、X2は、C=O、C=C(RC)2、又はC=NRCであり;ここで、RCはそれぞれ独立して、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
又は:
X1とX2は独立してCとNから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びX3はCR2aR2bであり;
又は:
X2とX3は独立してCとNから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びX1はCR2eR2fであり;
W1は、O、S、N−RA、又はC(R8a)(R8b)であり;
W2は、O、S、N−RA、又はC(R8c)(R8d)であり;
W3は、O、S、N−RA、又はC(R8e)(R8d)であり;ここで、W1、W2、及びW3を含む環は、2つの隣接した酸素原子又は硫黄原子を含まず;
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、及び−C(=O)RBから選択され;
RBは、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−NRDREであり;
RDとREは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
mは0、1、又は2であり;
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、又は−NHS(=O)2NH−であり;
R3はC1−C3アルキル又はC1−C3フルオロアルキルであり;
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、又は−OR5であり;
R5はそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択され;
又は:
R3とR5は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の5−7員環を形成し;
又は:
R3はUの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の5−7員環を形成し;
R6は、−NHC(=O)NHR7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
pは0、1、又は2であり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、及びR8fは独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され;
又は:
R8a、R8d、R8e、及びR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8d、及びR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eは一緒に単結合を形成し;
又は:
R8a、R8d、R8e、及びR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8d、及びR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;
又は:
R8c、R8d、R8e、及びR8fは上記で定められる通りであり、R8aとR8bは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8e、及びR8fは上記で定められる通りであり、R8cとR8dは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8c、及びR8dは上記で定められる通りであり、R8eとR8fは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、1−3のR9で置換され;及び
R9はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、及び−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から選択され、又は、2つのR9は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−OH、又はC1−C3アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−IIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−II−1、式D−II−2、又は式D−II−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−IIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−IVの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−U−が、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、又は−S(=O)2NH−である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−U−が−NHC(=O)−又は−C(=O)NH−である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、R3がC1−C3アルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
−U−が−NHC(=O)−又は−C(=O)NH−であり;
R3がC1−C3アルキルであり;
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
−U−が−NHC(=O)−又は−C(=O)NH−であり;
R3がC1−C3アルキルであり;
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R3とR5が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の5−7員環を形成する、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
qが1、2、又は3である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R3がUの窒素原子に結合されて置換又は非置換の5−7員環を形成する、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
qが1、2、又は3である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2であり;及び
X2がCH2である、化合物の1つの群がある。
X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2であり;及び
X2がCH2である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−V−1、式D−V−2、又は式D−V−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−VI−1、式D−VI−2、又は式D−VI−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−VII−1、式D−VII−2、又は式D−VII−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−V−2、式D−VI−2、又は式D−VII−2の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がH又はメチルであり;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立してH又はC1−C3アルキルであり;R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、及びR8fが独立してH又はC1−C3アルキルである、1つの群がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がHである、1つの群がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−VIII−1、式D−VIII−2、又は式D−VIII−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
X1がCH2であり;及び
X2がO、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される、化合物の1つの群がある。
X1がCH2であり;及び
X2がO、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−IX−1又は式D−IX−2の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−Xの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XI−1又は式D−XI−2の構造を有する化合物の1つの群があり:
環Aは、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、或いは縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環である。
化合物のこの群の中で、環Aがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XII−1又は式D−XII−2の構造を有する化合物の1つの群がある:
化合物のそのような群の中で、R8aとR8bは独立して、HとC1−C3アルキルから選択される。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XIIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XIVの構造を有する化合物の1つの群がある:
式D−XII、式D−XIII、及び式D−XIVの化合物の中で、X1がO、S、又はS(O)2であり、X2がCH2である、化合物がある。
式D−XII、式D−XIII、及び式D−XIVの化合物の中で、X1がOであり、X2がN−RAである、化合物がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8bとR8cが、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する、化合物の1つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式D−XVの構造を有する化合物があり:
幾つかの実施形態において、環Bはアリールである。幾つかの実施形態において、環Bはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Bはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Bは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8aとR8bが、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し、R8cとR8dが、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の1つの群がある。
そのような化合物の群の中には、式D−XVI−1、式D−XVI−2、式D−XVI−3、又は式D−XVI−4の構造を有する化合物:
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8bとR8cが共に単結合を形成する、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式D−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8cとR8eが共に単結合を形成する、化合物の1つの群がある。
そのような化合物の群の中で、式D−XVIII−1又は式D−XVIII−2の構造を有する化合物がある:
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XIXの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XXの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XXIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式D−XXIIの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の1つの群があり:
W3は、O、S、又はC(R8e)(R8f)であり;
R1はH又はC1−C6アルキルであり;
X1はO、N−RA、S、S(O)、又はS(O)2であり;
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R2aとR2bは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、及び−C(=O)RBから選択され;
RBは、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−NRDREであり;
RDとREは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
R3はC1−C3アルキル又はC1−C3フルオロアルキルであり;
R5はそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択され;
R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
pは0、1、又は2であり;
R8aとR8bは独立して、H、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルから選択され;
R8eとR8fは独立して、H、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルから選択され;
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、1−3のR9で置換され;及び
R9はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、及び−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から選択され、又は、2つのR9は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−OH、又はC1−C3アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBであり;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBであり;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H又はC1−C3アルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、及びR8fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBから選択され;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、及びR8fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBから選択され;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8a、R8b、R8c、R2d、R8e、及びR2fが独立して、H又はC1−C3アルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がH又はメチルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がHである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、又は−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−C(=O)NHR7、−S(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、又は−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7又は−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7がそれぞれ独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が以下から選択される、化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
W3がC(R8e)(R8f)であり;
R1がHであり;
R2a、R2bがHとC1−C3アルキルから独立して選択され;
W3がC(R8e)(R8f)であり;
R1がHであり;
R2a、R2bがHとC1−C3アルキルから独立して選択され;
R8a、R8b、R8e、R8fが独立して、HとC1−C3アルキルから選択される、化合物の1つの群がある。
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
上記又は下記の式Dの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、以下の構造の化合物がある:
また本明細書には、又は下記の式Dの化合物、又は薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
<式E− 8−6の環系>
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Eの化合物である。本明細書で使用されるように、式Eは、式E−I、式E−II、式E−II−1、式E−II−2、式E−II−3、式E−III、式E−IV、式E−V−1、式E−V−2、式E−V−3、式E−VI−1、式E−VI−2、式E−VI−3、式E−VII−1、式E−VII−2、式E−VII−3、式E−VIII−1、式E−VIII−2、式E−VIII−3、式E−IX−1、式E−IX−2、式E−X−1、式E−X−2、式E−XI−1、式E−XI−2、式E−XII、E−XIII、式E−XIV、式E−XV−1、式E−XV−2、式E−XV−3、式E−XV−4、式E−XVI−1、式E−XVI−2、式E−XVII−1、式E−XVII−2、式E−XVIII、式E−XIX、式E−XX、及び式E−XXIである。
1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Eの化合物である。本明細書で使用されるように、式Eは、式E−I、式E−II、式E−II−1、式E−II−2、式E−II−3、式E−III、式E−IV、式E−V−1、式E−V−2、式E−V−3、式E−VI−1、式E−VI−2、式E−VI−3、式E−VII−1、式E−VII−2、式E−VII−3、式E−VIII−1、式E−VIII−2、式E−VIII−3、式E−IX−1、式E−IX−2、式E−X−1、式E−X−2、式E−XI−1、式E−XI−2、式E−XII、E−XIII、式E−XIV、式E−XV−1、式E−XV−2、式E−XV−3、式E−XV−4、式E−XVI−1、式E−XVI−2、式E−XVII−1、式E−XVII−2、式E−XVIII、式E−XIX、式E−XX、及び式E−XXIである。
1つの態様において、本明細書には、発明の概要に記載されるように、式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が記載される。
別の態様において、本明細書には、式E−Iの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体が提供され:
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘヘテロアリール)であり;
X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり;
又は、
X1がOである場合、X2は、CR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり;
又は:
X1とX2は独立してCとNから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びX3はCR2aR2bであり;
又は:
X2とX3は独立してCとNから選択され、及び、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のアリール環、又は縮合した、置換又は非置換の、飽和した又は部分的に飽和した5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、及びX1はCR2eR2fであり;
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
W1は、O、S、N−RA、又はC(R8a)(R8b)であり;
W2は、O、S、N−RA、又はC(R8c)(R8d)であり;
W3は、O、S、N−RA、又はC(R8e)(R8d)であり;ここで、W1、W2、及びW3を含む環は、2つの隣接した酸素原子又は硫黄原子を含まず;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、及び−C(=O)RBから選択され;
RBは、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−NRDREであり;
RDとREは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
mは0、1、又は2であり;
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、又は−NHS(=O)2NH−であり;
R3はC1−C3アルキル又はC1−C3フルオロアルキルであり;
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、又は−OR5であり;
R5はそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択され;
又は:
R3とR5は、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の5−7員環を形成し;
又は:
R3はUの窒素原子に結合されて、置換又は非置換の5−7員環を形成し;
R6は、−NHC(=O)NHR7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
pは0、1、又は2であり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、及びR8fは独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、及び置換又は非置換のアリールから選択され;
又は:
R8a、R8d、R8e、及びR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8d、及びR8fは上に定義された通りであり、とR8cはR8e一緒に単結合を形成し;
又は:
R8a、R8d、R8e、及びR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8d、及びR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;
又は:
R8c、R8d、R8e、及びR8fは上記で定められる通りであり、R8aとR8bは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8e、及びR8fは上記で定められる通りであり、R8cとR8dは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
又は:
R8a、R8b、R8c、及びR8dは上記で定められる通りであり、R8eとR8fは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、1−3のR9で置換され;及び
R9はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、及び−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から選択され、又は、2つのR9は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−OH、又はC1−C3アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−IIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−II−1、式E−II−2、又は式E−II−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−IIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−IVの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−U−が、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、又は−S(=O)2NH−である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、−U−が−NHC(=O)−又は−C(=O)NH−である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体ので、R3がC1−C3アルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
R4が−NHR5、−N(R5)2、又は−N+(R5)3であり;及び
R5がそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R3とR5が、それらが結合される原子と一体となって、置換又は非置換の5−7員環を形成する、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
が
qが1、2、又は3である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R3がUの窒素原子に結合されて置換又は非置換の5−7員環を形成する、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
qが1、2、又は3である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2であり;及び
X2がCH2である、化合物の1つの群がある。
X1がN−RA、S、S(O)、及びS(O)2であり;及び
X2がCH2である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−V−1、式E−V−2、又は式E−V−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−Vい−1、式E−VI−2、又は式E−VI−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−VII−1、式E−VI−2、又は式E−VII−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−VIII−1、式E−VIII−2、又は式E−VIII−3の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
X1がCH2であり;及び
X2がO、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される、化合物の1つの群がある。
X1がCH2であり;及び
X2がO、N−RA、S、S(O)、及びS(O)2から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−IX−1又は式E−IX−2の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−X−1又は式E−X−2の構造を有する化合物の1つの群があり:
そのような化合物の群の中で、環Aがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−XI又は式E−XI−2の構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−XIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−XIIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
式E−XI、式E−XII、及び式E−XIIIの化合物の群の中には、X1がO、S、又はS(O)2であり、X2がCH2である、化合物がある。
式E−XI、式E−XII、及び式E−XIIIの化合物の群の中には、X1がN−RAであり、X2がCH2である、化合物がある。
上記又は下記の式R−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8bとR8cが、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環又は複素環、置換又は非置換の縮合した5−10員のアリール環、或いは、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する、化合物の1つの群がある。
そのような化合物の群の中には、式E−XIVの構造を有する化合物があり:
幾つかの実施形態において、環Bはアリールである。幾つかの実施形態において、環Bはフェニルである。幾つかの実施形態において、環Bはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは、単環式ヘテロアリール環又は二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは二環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、環Bは、フェニル、ピリジニル、及びチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態において、環Bは、ピリジニルとチオフェニルから選択される。
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8aとR8bが、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成し;或いは、R8cとR8dは、それらが結合される原子と一体となって、S、O、及びNから選択される1−3のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環又はヘテロスピロ環を形成する、化合物の1つの群がある。
この群の中には、式E−XV−1、式E−XV−2、式E−XV−3、又は式E−XV−4の構造を有する化合物:
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8bとR8cが共に単結合を形成する、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式E−Iの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R8dとR8eが共に単結合を形成する、化合物の1つの群がある。
この群の中には、式E−XVII−1又は式E−XVII−2の構造を有する化合物がある:
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−XVIIIの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−XIXの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−XXの構造を有する化合物の1つの群がある:
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、式E−XXIの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の1つの群があり:
W3は、O、S、又はC(R8e)(R8f)であり;
R1はH又はC1−C6アルキルであり;
X1はO、N−RA、S、S(O)、又はS(O)2であり;
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
R2aとR2bは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、及び−C(=O)RBから選択され;
RBは、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−NRDREであり;
RDとREは独立して、H、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
R3はC1−C3アルキル又はC1−C3フルオロアルキルであり;
R5はそれぞれ独立して、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、及び−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から選択され;
R7はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択され;
pは0、1、又は2であり;
R8aとR8bは独立して、H、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルから選択され;
R8eとR8fは独立して、H、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルから選択され;
ここで、置換したアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールはそれぞれ、1−3のR9で置換され;及び
R9はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、及び−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から選択され、又は、2つのR9は、それらが結合される原子と一体となって、ハロゲン、−OH、又はC1−C3アルキルで置換されるか又は置換されない、メチレンジオキシ或いはエチレンジオキシの環を形成する。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBであり;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H、C1−C3アルキル、及び−C(=O)RBであり;及び
RBが、置換又は非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、又は−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、及びR2fが独立して、H又はC1−C3アルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がH又はメチルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R1がHである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、又は−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が置換又は非置換のヘテロアリールである、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が、−C(=O)NHR7、−S(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、又は−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7又は−S(=O)2NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R6が−C(=O)NHR7である、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7がそれぞれ独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2−(CH2)p−CH(置換又は非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のアリール)、−(置換又は非置換のヘテロアリール)−(置換又は非置換のヘテロアリール)から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が独立して、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、及び−(CH2)p−CH(置換又は非置換のアリール)2から選択される、化合物の1つの群がある。
上記又は下記の式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体の中で、R7が以下から選択される、化合物の1つの群がある:
また本明細書には、式Eの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、或いは立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物が提供される。
また、二量体化合物も、本明細書に記載される実施形態の範囲内で考慮される。1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Fの化合物である。1つの態様において、本明細書には、式Fの化合物が提供され:
また、三量体化合物も、本明細書に記載される実施形態の範囲内で考慮される。1つの態様において、本明細書に記載される方法、使用、組成物の何れかに使用するためのIAPアンタゴニストは、式Gの化合物である。1つの態様において、本明細書には、式Gの化合物が提供され:
様々な変形に関する上記又は下記の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者によって選択される。
本明細書に記載の方法及び組成物の何れかにおける使用について考慮される、追加のIAPアンタゴニストは、US2008/0269140;US7,419,975(LBW242);WO2006/017295;WO2006/069063;US7,345,081;US7,456,209;WO2004/007529;WO2008/073305;WO2007/101347;US7,244,851;WO2008/128171;US7,309,792;US7,547,724;WO2009/060292;WO2008/134679;WO2007/130626(SM−164);US7,517,906;WO2008/128121;Flygare, J. A. and Fairbrother, W. J. Expert Opin. Ther. Patents 2010, 20(2), 251−267;及びWang, S. Curr. Top Microbiol Immunol. 2011, 348, 89−113に記載されるものを含み;その全ては、そのような化合物の開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の方法及び使用の何れかにおける使用について考慮される他のIAPアンタゴニストは、限定されないが、GDC−0152(Genentech);GDC‐0917(Genentech);LCL161(Novartis);TL32711(Tetralogic Pharmaceuticals);AT−406(Ascenta Therapeutics);及びHGS1029(Human Genome Sciences)を含む。
<併用療法−例示的な治療剤>
追加の治療剤が、HIVの処置のために本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写の活性化のために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、HIV潜伏の逆転のために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞のHIV保有宿主を減らすために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、休止状態の複製可能なHIVを減らすために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なHIVを作成するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗レトロウィルス療法に弱い休止状態の複製可能なHIVを作成するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、複製可能なHIVを排除するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗レトロウィルス療法が無い状態でHIVの複製と増殖の長期的な制御を誘発するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、付随する抗レトロウィルス療法に際して個体のために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。
追加の治療剤が、HIVの処置のために本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写の活性化のために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、HIV潜伏の逆転のために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞のHIV保有宿主を減らすために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、休止状態の複製可能なHIVを減らすために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なHIVを作成するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗レトロウィルス療法に弱い休止状態の複製可能なHIVを作成するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、複製可能なHIVを排除するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗レトロウィルス療法が無い状態でHIVの複製と増殖の長期的な制御を誘発するために、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、付随する抗レトロウィルス療法に際して個体のために、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される。
幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、IAPアンタゴニストの投与が、第2の薬剤を用いた処置前、処置中、又は処置後に始められ、及び第2の薬剤を用いた処置の間又は第2の薬剤を用いた処置の終了後の任意の時点まで続く処置レジメンを含む。併用処置レジメンはまた、併用に用いられるIAPアンタゴニスト及び第2の薬剤が、処置期間中、同時に、又は異なる時間に、及び/又はその処置期間中に短縮又は延長された間隔で投与される、処置も含む。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
緩和が求められる疾病を処置、予防、又は寛解するための投与レジメンは、様々な要因(例えば、被験体が苦しむ疾患、障害、又は疾病;被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状)に従って修正される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投与レジメンは、本明細書で説明される投与レジメンとは異なり、幾つかの実施形態においては、該投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、利用される同時薬物(co−drug)のタイプ、利用される特定の薬物、処置される疾患又は疾病などに依存して、異なる。追加の実施形態において、1以上の他の治療剤と同時投与されると、本明細書で提供される化合物は、1以上の他の治療剤と同時に、又は連続して投与される。
併用療法において、多数の治療剤(その1つはIAPアンタゴニストである)は、任意の順で、又は同時に投与され得る。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、又は多数の形態で(例えば、単一の丸剤として、又は二つの別個の丸剤として)提供される。
<HIV転写を活性化する治療剤>
本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する治療剤を含む。そのような化合物は以下に記載されるものであり、例示的ではあるがそれらに限定されないことを意味している。
本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用される追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する治療剤を含む。そのような化合物は以下に記載されるものであり、例示的ではあるがそれらに限定されないことを意味している。
<HDAC阻害剤>
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC阻害剤又はHDACis)は、ヒストンデアセチラーゼ機能を阻害する化合物の分類である。HDACは、ヒストンの尾部内にあるリジン残基からアセチル基を除去し、結果として細胞及びウィルスのプロモータによる転写を減少させる。HDACは現在、以下の酵母ヒストンデアセチラーゼに対する随伴的なドメインの同族性に基づき、以下の4つの群に分類される:RPD3(クラスI)、HDA1(クラスII)、Sir2(クラスIII)、及びRPD3/HDA1(クラスIV)。クラス1のHDACSは、RPD3同族体、HDAC1、2、3、及び8を含み、主として核及びユビキタスな酵素を表わす。クラスIIのHDACは核と細胞質に見出され、2種類に分類される:クラスIIaはHDAC4、5、7、及び9を含み;クラスIIbはHDAC6及び10を含む。クラスIIaのHDACは大きな調節性のN−末端ドメインを有するが、クラスIIbのHDACは2つのデアセチラーゼドメインを有している。クラスIIIのHDACは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)に依存するタンパク質デアセチラーゼであるサーチュインであり、SIRT1、2、3、4、5、6、及び7を含む。クラスIVのHDACは、RPD3とHDA1に関係するHDAC11のみから成る。クラスI、II、及びIIIは、同様の配列相同性を共有し、Zn2+キレート化合物により阻害され得るZn2+に依存する酵素である。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(HDAC阻害剤又はHDACis)は、ヒストンデアセチラーゼ機能を阻害する化合物の分類である。HDACは、ヒストンの尾部内にあるリジン残基からアセチル基を除去し、結果として細胞及びウィルスのプロモータによる転写を減少させる。HDACは現在、以下の酵母ヒストンデアセチラーゼに対する随伴的なドメインの同族性に基づき、以下の4つの群に分類される:RPD3(クラスI)、HDA1(クラスII)、Sir2(クラスIII)、及びRPD3/HDA1(クラスIV)。クラス1のHDACSは、RPD3同族体、HDAC1、2、3、及び8を含み、主として核及びユビキタスな酵素を表わす。クラスIIのHDACは核と細胞質に見出され、2種類に分類される:クラスIIaはHDAC4、5、7、及び9を含み;クラスIIbはHDAC6及び10を含む。クラスIIaのHDACは大きな調節性のN−末端ドメインを有するが、クラスIIbのHDACは2つのデアセチラーゼドメインを有している。クラスIIIのHDACは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)に依存するタンパク質デアセチラーゼであるサーチュインであり、SIRT1、2、3、4、5、6、及び7を含む。クラスIVのHDACは、RPD3とHDA1に関係するHDAC11のみから成る。クラスI、II、及びIIIは、同様の配列相同性を共有し、Zn2+キレート化合物により阻害され得るZn2+に依存する酵素である。
HDAC阻害は、ヒストン尾部内のリジン残基をアセチル化されたままにすることを可能にし、それは転写活性化因子の動員を可能にし、且つ転写を促進する。HDAC阻害剤は、4つの主要な構造のファミリーに分類される:短鎖脂肪酸(バルプロ酸、酪酸、フェニルブチラートなど)、ヒドロキサム酸(トリコスタチンA、ボリノスタット、ギビノスタット(givinostat)、パノビノスタット、オキサムフラチン、及びスクリプタイド(scriptaid)、LBH−589、ITF2357、ベリノスタットなど)、ベンズアミド(エンチノスタット、モセチノスタット、タセジナリン(tacedinaline)など)、及び環状テトラペプチド並びにデプシペプチド(トラポキシンB、ロミデスピン、及びアピシジンなど)。HDAC阻害剤の塩基性の構造モチーフは、表面の再認識のためのキャップ基、リンカー(通常、脂肪族鎖)、及びHDAC活性中心において亜鉛カチオンと相互に作用する官能基から成る。官能基、又は頭部は、ヒドロキサム酸、ベンズアミド、フェニレンジアミン、カルボン酸、エポキシド、又はチオールであり得る。
HDACは、HIV潜伏がヒストン脱アセチル化により直接調節されるHIVの転写の調節に関係する。Ying−Ying1(YY1)、late SV40因子(LSF)、COUP−TF相互作用タンパク質(CTIP2)、c−プロモータ−結合因子−1(CBF−1)、NF−κB p50ホモダイマー、c−myc及びSp1などの複数の転写因子は、潜伏中の転写サイレンシングのためにHIV長末端反復(LTR)プロモータにHDAC(HDAC1、2、及び3)を動員する。しかし、潜伏中のHIV転写サイレンシングのための各HDACの相対的重要度は、明らかにされたままである。従って、HDACの阻害は、転写サイレンシングを妨害し、故に活性HIV転写を誘発する。
様々なHDAC阻害剤が、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化するために実証されてきた。最も研究されたHDAC阻害剤はボリノスタット(SAHA)である。ボリノスタット(クラスIの阻害剤)は、HIV潜伏のCD4+T細胞の主要なCD4+T細胞モデル、及びART時に患者から単離されたCD4+T細胞におけるHIV潜伏を逆転させると示された。HIV潜伏を逆転させるために調べられた他のHDAC阻害剤は、バルプロ酸、ギビノスタット、パノビノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、及びロミデプシンを含む。この点で、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化するために理想的なHDAC阻害剤に最も望ましい特徴は、未だ解明されていないことに注目することが、重要である。
クラスIのHDAC阻害剤の例は、タセジナリン、ギビノスタット、CUDC−907、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、アベキシノスタット、キンシノスタット(quinsinostat)、ロミデプシン、モセチノスタット、ドロキシノスタット(droxinostat)、PCI−345051、及びツバスタチン(tubastatin)を含むがこれらに限定されない。クラスIIのHDAC阻害剤の例は、MC1568、プラシノスタット、キシノスタット、ツバスタチン、ロシリノスタット(rocilinostat)、ドロキシノスタット、アベキシノスタット、CUDC−907、プラシノスタット、アベキシノスタット、キシノスタットを含むがこれらに限定されない。クラスIVのHDAC阻害剤の例はキシノスタットを含むがこれに限定されない。他のHDAC阻害剤は、APHA化合物8、BATCP、カンビノール(cambinol)、M344、MOCPAC、PTACH、レスベラトロル、スプリトマイシン、オキサムフラチン、スクリプタイド、タセジナリン、アプシジン(apicidin)、LBH−589、ITF2357、LAQ−824、FK−228、AN−9(ピバロイルオキシメチルブチラート)、SK−7041、及びSK07068を含むがこれらに限定されない。
追加のHDAC阻害剤は、NKL22、ATRA−BA Hybrid、BML−281、バルプロ酸、CI−994、MC−1293、ボリノスタット、p−フルオロ−SAHA、オキサムフラチン、フェニルブチラート・Na、アピシジン、M344、スクリプタイド、NSC−3852、スベロイル ビス−ヒドロキサム酸、BML−210、トリコスタチンA、NCH−51、HNHA、及びドロキシノスタットを含むがこれらに限定されない。
<HIV転写を活性化する他の治療剤>
ヒストン脱アセチル化に加えて、非ヒストンタンパク質修飾は、核因子−カッパB(NF−κB)経路の調節を介してなど、HIVの転写の調節に関係する。故に、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する他の治療剤がある。他の治療剤は、プロスタチン及びブリオスタチンなどの、プロテインキナーゼC(PKC)経路を介するNF−κB反応によりHIV転写を活性化するものを含む。プロスタチンとブリオスタチンは、HIV潜伏の細胞株モデルにおいてHIVを再活性化すると報告された。他の治療剤は、小分子BET(ブロモドメイン及び外末端(extraterminal))阻害剤JQ1及びジスルフィラムなどの、HIVプロモータ部位にて陽性の転写延長因子b(PTEF−b)の利用可能率を増すものを含む。BET阻害剤JQ1は、HIV潜伏の細胞株モデルにおいてHIV産生を増大する能力を実証した。Akt経路を活性化して結果としてHIVプロモータ部位にてPTEF−bの放出をもたらすジスルフィラムは、潜伏性のHIVを再活性化する小分子のためのスクリーニングにおいて識別された。
ヒストン脱アセチル化に加えて、非ヒストンタンパク質修飾は、核因子−カッパB(NF−κB)経路の調節を介してなど、HIVの転写の調節に関係する。故に、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する他の治療剤がある。他の治療剤は、プロスタチン及びブリオスタチンなどの、プロテインキナーゼC(PKC)経路を介するNF−κB反応によりHIV転写を活性化するものを含む。プロスタチンとブリオスタチンは、HIV潜伏の細胞株モデルにおいてHIVを再活性化すると報告された。他の治療剤は、小分子BET(ブロモドメイン及び外末端(extraterminal))阻害剤JQ1及びジスルフィラムなどの、HIVプロモータ部位にて陽性の転写延長因子b(PTEF−b)の利用可能率を増すものを含む。BET阻害剤JQ1は、HIV潜伏の細胞株モデルにおいてHIV産生を増大する能力を実証した。Akt経路を活性化して結果としてHIVプロモータ部位にてPTEF−bの放出をもたらすジスルフィラムは、潜伏性のHIVを再活性化する小分子のためのスクリーニングにおいて識別された。
ヒストンメチルトランスフェラーゼ及びDNAメチルトランスフェラーゼなどの他の後成的な修飾因子もHIV転写において関係する。プロストラチン又はTNF−αの何れかと組み合わせたDNAシトシンメチル化阻害剤5−アザ−2’デオキシシチジンは、J−LAT細胞株において潜伏性のHIVを再活性化する能力を実証した。Suv39H1阻害剤カエトシン(chaetocin)、EZH2阻害剤3−デアザネプラノシンA、及びG9a阻害剤BIX01294などのヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、主要なCD4+T細胞モデル又はHIV潜伏の細胞株モデルにおいて潜伏性のHIVを再活性化すると示された。
加えて、ヘキサメチルビスアセトアミド(HMBA)は、LTR領域においてHIV−1プロモータの発現を誘発すると示された。
従って、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストは、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせた使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はHIVの処置に使用されるものである。特定の実施形態において、追加の治療剤はHIV潜伏を逆転する。他の実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化することによりHIV潜伏を逆転する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害を通じてHIV転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、HDAC阻害剤である。他の実施形態において、HDAC阻害剤はクラスIの阻害剤である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状テトラペプチド、又は環状デプシペプチド(depsidpeptide)である。他の実施形態において、HDAC阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、又はエンチノスタットである。特定の実施形態において、HDAC阻害剤はボリノスタットである。
他の実施形態において、追加の治療剤は、NF−κB経路を通じて、又はPTEF−bの利用可能性の増加を通じてHIV転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、プロスタチン又はブリオスタチンである。他の実施形態において、追加の治療剤は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はDNAメチルトランスフェラーゼの阻害を通じてHIV転写を活性化する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はHMBAである。
IAPアンタゴニストと組み合わせて使用され得る追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する治療剤を含む。例は、限定されないが、トリコスタチンA、パノビノスタット、ベリノスタット、タセジナリン、ギビノスタット、CUDC−907、ボリノスタット、エンチノスタット、プラシノスタット、アベキシノスタット、キンシノスタット、ロミデプシン、トラポキシンB、モセチノスタット、ドロキシノスタット、PCI−345051、ツバスタチン、MC1568、ロシリノスタット、APHA化合物、BATCP、カンビノール、M344、MOCPAC、PTACH、レスベラトロル、スプリトマイシン、オキサムフラチン、スクリプタイド、タセジナリン、アピシジン8、LBH−589、ITF2357、LAQ−824、FK−228、AN−9(ピバロイルオキシメチルブチラート)、SK−7041、SK07068などのHDAC阻害剤;プロスタチン、ブリオスタチン、BET阻害剤JQ1、ジスルフィラムなどの、プロテインキナーゼC(PKC)経路を介したNF−κB反応を活性化し又は陽性の転写延長因子bの利用可能性を増す、化合物;5−アザ−2’デオキシシチジンなどのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、Suv39H1阻害剤カエトシン、EZH2阻害剤3−デアザネプラノシンA、及びG9a阻害剤BIX01294などのヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤;又はそれらの任意の組み合わせを含む。
<HIV複製を活性化する治療剤>
本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用され得る追加の治療剤は、HIV複製を阻害又は制限する治療剤を含む。HIVを処置するための「ショック・アンド・キル」の戦略は、身体における休止状態の複製可能なHIV及びHIV保有宿主を減らすために、以下を必要とする:潜伏感染細胞におけるHIV転写の活性化を通じたHIV潜伏の逆転、及び、再活性化されたウィルスを排除するための活動的なHIV複製の阻害。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は活動的なHIV複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、HIVのライフサイクルの特定の段階の阻害により、活動的なHIV複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は抗レトロウィルス薬物である。活動的なHIV複製を阻害する追加の治療剤の例は以下に議論され、これは例示的なものであり制限されないことを意味する。
本明細書に記載されるIAPアンタゴニストと組み合わせて使用され得る追加の治療剤は、HIV複製を阻害又は制限する治療剤を含む。HIVを処置するための「ショック・アンド・キル」の戦略は、身体における休止状態の複製可能なHIV及びHIV保有宿主を減らすために、以下を必要とする:潜伏感染細胞におけるHIV転写の活性化を通じたHIV潜伏の逆転、及び、再活性化されたウィルスを排除するための活動的なHIV複製の阻害。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は活動的なHIV複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、HIVのライフサイクルの特定の段階の阻害により、活動的なHIV複製を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は抗レトロウィルス薬物である。活動的なHIV複製を阻害する追加の治療剤の例は以下に議論され、これは例示的なものであり制限されないことを意味する。
<抗レトロウィルス療法(ART)>
抗レトロウィルス療法(ART)は、HIVの処置の主なタイプであり、HIVが身体において成長及び増殖するのを防ぐために異なる種類の薬物の組み合わせを使用する。抗レトロウィルス療法に関する他の同意語は、併用療法、併用抗レトロウィルス療法、及び抗活性抗レトロウィルス療法(HAART)を含むがこれらに限定されない。ARTに使用されるこのような薬物は典型的に抗レトロウィルス薬物であり、これは、レトロウィルスHIVに対して作用するためHIV感染症の処置に使用される薬物である。ARTは、活性ウィルス複製の標的化、及び、ウィルス量、血液中のHIVの量の検出されないレベルの付近までの減少において有効であるが、ARTは、潜伏感染細胞を標的としないためウィルスを撲滅せず、ここで、ウィルスは、宿主のゲノムに統合され、宿主のDNAから識別することが出来なくなる。このような潜伏感染細胞は、主としてCD4+Tリンパ球を置いているが、濾胞樹状細胞、造血幹細胞、及びART薬物にアクセス不能な人体の特定の解剖学的構造における細胞も含むことができる。潜伏感染細胞が活性になり、且つARTの中断に際してウィルス複製を始めることができるため、個々が付着し、その生命の残りの間、抗レトロウィルス療法に留まることが、重要である。ARTのための通常のレジメンは、2つの異なるクラスから3つの異なる抗レトロウィルス薬物の組み合わせをとることから成る。現在、5つの異なるクラスの抗レトロウィルス薬があり、各クラスが、薬物により標的とされるHIVライフサイクルの特定の段階を説明する。5つのクラスは、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤である。
抗レトロウィルス療法(ART)は、HIVの処置の主なタイプであり、HIVが身体において成長及び増殖するのを防ぐために異なる種類の薬物の組み合わせを使用する。抗レトロウィルス療法に関する他の同意語は、併用療法、併用抗レトロウィルス療法、及び抗活性抗レトロウィルス療法(HAART)を含むがこれらに限定されない。ARTに使用されるこのような薬物は典型的に抗レトロウィルス薬物であり、これは、レトロウィルスHIVに対して作用するためHIV感染症の処置に使用される薬物である。ARTは、活性ウィルス複製の標的化、及び、ウィルス量、血液中のHIVの量の検出されないレベルの付近までの減少において有効であるが、ARTは、潜伏感染細胞を標的としないためウィルスを撲滅せず、ここで、ウィルスは、宿主のゲノムに統合され、宿主のDNAから識別することが出来なくなる。このような潜伏感染細胞は、主としてCD4+Tリンパ球を置いているが、濾胞樹状細胞、造血幹細胞、及びART薬物にアクセス不能な人体の特定の解剖学的構造における細胞も含むことができる。潜伏感染細胞が活性になり、且つARTの中断に際してウィルス複製を始めることができるため、個々が付着し、その生命の残りの間、抗レトロウィルス療法に留まることが、重要である。ARTのための通常のレジメンは、2つの異なるクラスから3つの異なる抗レトロウィルス薬物の組み合わせをとることから成る。現在、5つの異なるクラスの抗レトロウィルス薬があり、各クラスが、薬物により標的とされるHIVライフサイクルの特定の段階を説明する。5つのクラスは、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、及びインテグラーゼ阻害剤である。
ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)は、ウィルスDNA合成に干渉することによりHIV逆転写を妨げる、ヌクレオシド/ヌクレオチドのアナログである。NRTIは、自然発生のデオキシリボヌクレオチドのアナログであり、ウィルスDNA合成に必要とされるが、次に来るデオキシリボヌクレオチドとの単結合を形成するのに必要なデオキシリボース部分上に3’−ヒドロキシル基を欠いている。故に、ウィルスDNA合成はNRTIの組み込み後に終了する。NRTIはウィルスDNA鎖への組み込みのために天然のデオキシリボヌクレオチドと競合するため、NRTIも競合的基質阻害剤と見なされる。NRTIの例は、ジドブジン(アジドチミジン、AZT、ZDV)、アバカビル(ABC)、ラミブジン(2’,3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン、3TC)、エムトリシタビン(FTC)、テノホビル(TDF)、ザルシタビン(2’−3’−ジデオキシシチジン、ジデオキシシチジン、ddC)、ジダノシン(2’,3’−ジデオキシイノシン、ddl)スタブジン(2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン、d4T)、エンテカビル(ETV)、及びアデフォビルを含むがこれらに限定されない。更なる例は、combivir(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC);emitriva(登録商標)(エムトリシタビン、FTC);epivir(登録商標)(ラミブジン、3TC);epzicom(登録商標)(Livexa、アバカビル+ラミブジン、ABC+3TC);retrovir(登録商標)(ジドブジン、AZT、ZDV);trizivir(登録商標)(アバカビル+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC);truvada(登録商標)(テノホビルDF+エムトリシタビン、TDF+FTC);videx(登録商標)及びvidex EC(登録商標)(ジダノシン、ddl);viread(登録商標)(フマル酸テノホビルジソプロキシル、TDF);zerit(登録商標)(スタブジン、d4T);ziagen(登録商標)(アバカビル、ABC);amadoxovir(登録商標)(AMDX、DAPD);及びテノホビルアラフェンアミドフマラート(TAF)を含む。
非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)は、アロステリック部位への結合を通じて逆転写酵素を阻害することにより、ウィルスDNA合成を標的とする。NNRTIの例は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、及びデラビルジンを含むがこれらに限定されない。更なる例は、edurant(登録商標)(リルピビリン、RPV、TMC−278);intelence(登録商標)(エトラビリン、ETR、TMC−125);rescriptor(登録商標)(デラビルジン、DLV);sustiva(登録商標)(ストックリン、エファビレンツ、EFV);viramune(登録商標)及びviramune XR(登録商標)(ネビラピン、NVP)、及びレルシビリン(UK−453061)を含む。
プロテアーゼ阻害剤(PI)はウィルスプロテアーゼを標的とし、それは、より長いタンパク鎖を短くする、より小さな個々のタンパク質の生成に関連する。このようなより小さな個々のタンパク質は、新たなウィルス粒子の組立てに必要である。HIVプロテアーゼ阻害剤の例は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、及びチプラナビルを含むがこれらに限定されない。更なる例は、Aptivus(登録商標)(チプラナビル、TPV)、Crixivan(登録商標)(インジナビル、IDV)、Invirase(登録商標)(サキナビル、SQV)、Kaletra(登録商標)(Aluvia、ロピナビル/リトナビル、LPV/r)、Lexiva(登録商標)(Telzir、ホスアンプレナビル、FPV)、Norvir(登録商標)(リトナビル、RTV)、Prezista(登録商標)(ダルナビル、DRV)、Reyataz(登録商標)(アタザナビル、ATV)、及びViracept(登録商標)(ネルフィナビル、NFV)を含む。
侵入/融合阻害剤は、受容体たんぱく質などの、侵入過程に関係する重要なタンパク質を標的とすることにより、宿主細胞へのHIVの結合、融合、及び侵入に干渉する。侵入/融合阻害剤の例は、キシノスタットとエンフビルチドを含むがこれに限定されない。更なる例は、Fuzeon(登録商標)(エンフビルチド、ENF、T−20)、Selzentry(登録商標)(Celsentri、マラビロク、UK−427,857)、セニクリビロク(TBR−652、TAK−652)、イバリズマブ(TNX−355)、及びPRO140を含む。
インテグラーゼ阻害剤又はインテグラーゼ核鎖移動阻害剤(INSTI)は、ウィルス酵素インテグラーゼを標的とし、それは、感染細胞のDNAへのウィルスDNAの組み込み又は統合に関係する。インテグラーゼ阻害剤の例は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、及びドルテグラビルを含むがこれらに限定されない。更なる例は、Isentress(登録商標)(ラルテグラビル、MK−0518)、Tivicay(登録商標)(ドルテグラビル、S/GSK−572)、及びエルビテグラビル(GS−9137)を含む。
言及される異なるクラスの抗レトロウィルス治療剤に加えて、ARTにおける更なる進歩は、固定用量の組み合わせ、又は複数のクラスを組み合せた製品であり、ここで、1以上の異なるクラスからの2以上の薬物の組み合わせは、特定の固定用量を含む単一の丸剤に組み合わせられる。固定用量の組み合わせは、複雑なレジメンの単純化により抗レトロウィルス療法に付随する容易さを増大し、またARTの全体的な効果を増大する。固定用量の組み合わせの例は、Combivir(登録商標)(ラミブジン/ジドブジン)、Trizivir(登録商標)(アバカビル/ラミブジン/ジドブジン)、Keletra(登録商標)(ロピナビル/リトナビル)、Epzicom(登録商標)(アバカビル/ラミブジン)、Truvada(登録商標)(テノホビル/エムトリシタビン)、Atripla(登録商標)(エムトリシタビン/テノホビル/エファビレンツ)、Complera(登録商標)(エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビル)、Stribild(登録商標)(エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホルビル)、及び「572−Trii」(ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン又はDTG+ABC+3TC)を含むがこれらに限定されない。
従って、本明細書に記載されるIAPアンタゴニストは、少なくとも1つの追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は活動的なHIV複製を阻害する。他の実施形態において、追加の治療剤は、HIVのライフサイクルの任意の段階を阻害する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、HIV逆転写酵素、HIVプロテアーゼ、HIV受容体タンパク質、HIVインテグラーゼを阻害する。他の実施形態において、追加の治療剤は、細胞へのHIVの結合及び融合、HIV逆転写、HIV統合、又はHIVウィルスの組立てを阻害する。他の実施形態において、追加の治療剤は抗レトロウィルス薬物である。他の実施形態において、追加の治療剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、固定用量の組み合わせ、又はそれらの任意の組み合わせである。幾つかの実施形態において、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン(アジドチミジン、AZT、ZDV)、アバカビル(ABC)、ラミブジン(2’,3’ジデオキシ−3’−チアシチジン、3TC)、エムトリシタビン(FTC)、テノホビル(TDF)、ザルシタビン(2’−3’−ジデオキシシチジン、ジデオキシシチジン、ddC)、ジダノシン(2’,3’−ジデオキシイノシン、ddl)スタブジン(2’,3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン、d4T)、エンテカビル(ETV)、又はアデフォビルである。他の実施形態において、非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、又はデラビルジンである。幾つかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、又はチプラナビル(tipranavirl)である。他の実施形態において、侵入/融合阻害剤は、マラビロク、又はエンフビルチドである。幾つかの実施形態において、インテグラーゼ阻害剤は、ラルテグラビル、エルビテグラビル、又はドルテグラビルである。他の実施形態において、固定用量の組み合わせは、combivir(登録商標)、trizivir(登録商標)、kelatra(登録商標)、epzicom(登録商標)、truvada(登録商標)、atripla(登録商標)、complera(登録商標)、stribild(登録商標)、又は「572−Trii」である。
幾つかの実施形態において、IAPアンタゴニストと組み合わせて使用され得る治療剤は、HIV複製を阻害する治療剤を含む。例は、限定されないが、ジドブジン(アジドチミジン、AZT、ZDV)などのヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI);アバカビル(ABC);ラミブジン(2’,3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン、3TC);エムトリシタビン(FTC);テノホビル(TDF);ザルシタビン(2’−3’−ジデオキシシチジン、ジデオキシシチジン、ddC);ジダノシン(2’、3’−ジデオキシイノシン、ddl);スタブジン;(2’、3’−ジデヒドロ−2’,3’−ジデオキシチミジン、d4T);エンテカビル(ETV);アデフォビル;combivir(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC);emitriva(登録商標)(エムトリシタビン、FTC);epivir(登録商標)(ラミブジン、3TC);epzicom(登録商標)(Livexa、アバカビル+ラミブジン、ABC+3TC);retrovir(登録商標)(ジドブジン、AZT、ZDV);trizivir(登録商標)(アバカビル+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC);truvada(登録商標)(テノホビルDF+エムトリシタビン、TDF+FTC);videx(登録商標)及びvidex EC(登録商標)(ジダノシン、ddl);viread(登録商標)(フマル酸テノホビルジソプロキシル、TDF);zerit(登録商標)(スタブジン、d4T);ziagen(登録商標)(アバカビル、ABC);アムドキソビル(AMDX、DAPD);テノホビルアラフェンアミドフマラート(TAF);ネビラピンなどの非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI);エファビレンツ;エトラビリン;リルピビリン;デラビルジン;edurant(登録商標)(リルピビリン、RPV、TMC−278);intelence(登録商標)(エトラビリン、ETR、TMC−125);rescriptor(登録商標)(デラビルジン、DLV);sustiva(登録商標)(ストックリン、エファビレンツ、EFV);viramune(登録商標)及びviramune XR(登録商標)(ネビラピン、NVP)、レルシビリン(UK−453061);ロピナビルなどのプロテアーゼ阻害剤(PI);インジナビル;ネルフィナビル;アンプレナビル;リトナビル;ダルナビル;アタザナビル;ホスアンプレナビル;サキナビル;チプラナビル;aptivus(登録商標)(チプラナビル、TPV);crixivan(登録商標)(インジナビル、IDV);invirase(登録商標)(サキナビル、SQV);kaletra(登録商標)(Aluvia、ロピナビル/リトナビル、LPV/r);lexiva(登録商標)(Telzir、ホスアンプレナビル、FPV);ノービル(norvir)(リトナビル、RTV);prezista(登録商標)(ダルナビル、DRV);reyataz(登録商標)(アタザナビル、ATV);viracept(登録商標)(ネルフィナビル、NFV);マラビロクなどの侵入/融合阻害剤;エンフビルチド;fuzeon(登録商標)(エンフビルチド、ENF、T−20);selzentry(登録商標)(Celsentri、マラビロク、UK−427、857);cenicriviroc(登録商標)(TBR−652、TAK−652);イバリズマブ(TNX−355);PRO140;ラルテグラビルなどのインテグラーゼ阻害剤;エルビテグラビル;ドルテグラビル;isentress(登録商標)(ラルテグラビル、MK−0518);tivicay(登録商標)(ドルテグラビル、S/GSK−572);エルビテグラビル(GS−9137);Combivir(登録商標)(ラミブジン/ジドブジン)、Trizivir(登録商標)(アバカビル/ラミブジン/ジドブジン)、Keletra(登録商標)(ロピナビル/リトナビル)、Epzicom(登録商標)(アバカビル/ラミブジン)、Truvada(登録商標)(テノホビル/エムトリシタビン)、Atripla(登録商標)(エムトリシタビン/テノホビル/エファビレンツ)、Complera(登録商標)(エムトリシタビン/リルピビリン/テノホビル)、Stribild(登録商標)(エルビテグラビル/コビシスタット/エムトリシタビン/テノホビル)、及び「572Trii」(ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジンDTG+ABC+3TC)などの固定用量の組み合わせを含む。
<使用方法>
本明細書には、必要とする被験体の潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体におけるHIV潜伏を逆転する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における潜伏感染細胞におけるHIV保有宿主を減らす方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における、休止状態の複製可能なHIVを逆転する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なHIVを作成する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における抗レトロウィルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なHIVを作成する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における複製可能なHIVを排除する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における、抗レトロウィルス療法の無い状態でのHIV複製と増殖の長期的な制御を誘発する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。
本明細書には、必要とする被験体の潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体におけるHIV潜伏を逆転する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における潜伏感染細胞におけるHIV保有宿主を減らす方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における、休止状態の複製可能なHIVを逆転する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なHIVを作成する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における抗レトロウィルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なHIVを作成する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における複製可能なHIVを排除する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。本明細書には、必要とする個体における、抗レトロウィルス療法の無い状態でのHIV複製と増殖の長期的な制御を誘発する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の少なくとも1つのIAPアンタゴニストの投与を含む。
本明細書に記載される方法の何れか1つの幾つかの実施形態において、前記方法は更に、IAPアンタゴニストに加えて少なくとも1つの追加の治療剤の投与を含む。幾つかの実施形態において、追加の治療剤はHIVの処置に使用される。更なる実施形態において、追加の治療剤は、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化し、又は活動的なHIV複製を阻害する。幾つかの実施形態において、潜伏感染細胞におけるHIV転写を活性化する追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である。他の実施形態において、追加の治療剤は活動的なHIV複製を阻害する。幾つかの実施形態において、活動的なHIV複製を阻害する追加の治療剤は、抗レトロウィルス薬物である。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、固定用量の組み合わせ、又はそれらの任意の組み合わせである。
本明細書に記載される方法の何れか1つの特定の実施形態において、潜伏感染細胞はCD4+T細胞である。本明細書に記載される方法の何れか1つの特定の実施形態において、必要とする個々は、付随する抗レトロウィルス療法を受けている。本明細書に記載される方法の何れか1つの特定の実施形態において、IAPアンタゴニストは抗レトロウィルス療法と組み合わせて使用される。
<化合物の合成>
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、科学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は異なることがある。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、科学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は異なることがある。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないがSigma−Aldrich,FischerScientific(Fischer Chemicals)及びAcrosOrganicsなどの、商用の供給源から合成され、又はそこから得られる。
更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と材料、同様に、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1−17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992);Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols.A and B(Plenum 2000,2001)、及びGreen and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)(これら全ては、そのような開示のための参照により組み込まれる)である。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものでもよく、この反応は、本明細書で提供されるような式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。ガイドとして、以下の合成法が利用されてもよい。
<求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成>
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を用いて修飾されて、新たな官能基又は置換基を形成することができる。「共有結合とその前駆体の例」と題された表IAは、共有結合と、共有結合をもたらす前駆体官能基の、選択された非限定的な例が記載される。表IAは、共有結合を提供するのに利用可能な、様々な求電子試薬及び求核試薬の組み合わせに向けたガイダンスとして使用され得る。前駆体官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を用いて修飾されて、新たな官能基又は置換基を形成することができる。「共有結合とその前駆体の例」と題された表IAは、共有結合と、共有結合をもたらす前駆体官能基の、選択された非限定的な例が記載される。表IAは、共有結合を提供するのに利用可能な、様々な求電子試薬及び求核試薬の組み合わせに向けたガイダンスとして使用され得る。前駆体官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
<保護基の使用>
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシの基を、望ましくない反応へのそれら参加を回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合に、保護する必要があり得る。保護基は、反応性部分の幾つか又はすべてを遮断する及び保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に参加するのを防ぐために使用される。各保護基が、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は、異なる除去の要件を満たす。
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシの基を、望ましくない反応へのそれら参加を回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合に、保護する必要があり得る。保護基は、反応性部分の幾つか又はすべてを遮断する及び保護基が除去されるまでそのような基が化学反応に参加するのを防ぐために使用される。各保護基が、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は、異なる除去の要件を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元の条件(例えば、水素化分解など)、及び/又は酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびt−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能である、Cbz基、および塩基不安定性である、Fmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、t−ブチルカルバミン酸塩などの酸不安定基、または酸不安定性且つ塩基不安定性であるが加水分解的に除去可能であるカルバミン酸塩で遮断されたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基不安定基で遮断され得る。
カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、酸との水素結合が可能なアミン基は、Fmocなどの塩基不安定性基で遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの転換を含む、本明細書で例示されるような単純なエステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは、2,4−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され得るが、一方で、共存しているアミノ基は、フルオリド不安定性のシリルカルバミン酸塩で遮断され得る。
酸保護基が、安定しており、続いて金属またはπ酸触媒によって除去され得るために、アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のt−ブチルカルバミン酸塩または塩基不安定性の酢酸塩アミン保護基の存在下でPd0触媒反応で脱保護され得る。また保護基の別の形態は、樹脂であり、これに化合物または中間体が結合され得る。残留物が樹脂に結合されている限り、その官能基は遮断され、反応することができない。樹脂から解放されると、官能基は、反応することが可能となる。
典型的に、ブロッキング/保護基は、以下から選択され得る:
他の保護基に加えて、保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載され、これは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
<式Aの化合物の合成>
幾つかの実施形態では、式A−Iの化合物は、以下の模式図1および化学例のセクションで示されるように合成される:
幾つかの実施形態では、式A−Iの化合物は、以下の模式図1および化学例のセクションで示されるように合成される:
式1−1の化合物で始めて、4成分のUgi反応は、式1−2の化合物を提供し、これは、その後、環化および脱保護され、式A−Iの化合物が提供される。
さらなる実施形態では、式A−Iの化合物は、以下の模式図2で示されるように化合物1−6で始めて合成される:
表1−1は、式A−Iの特定の化合物のためのデータを示す。
上または下に示されるUgi反応に有用な他の化合物は、限定されないが、以下を含む:
<式Bの化合物の合成>
幾つかの実施形態では、模式図3で下に示されるように、式B−Iの化合物が合成される:
幾つかの実施形態では、模式図3で下に示されるように、式B−Iの化合物が合成される:
式2−1の化合物で始めて、4成分のUgi反応は、式2−2の化合物を提供する。Xは、保護されたチオール、または保護されたヒドロキシル、あるいは本明細書で記載されるようなN−RAである。式2−2の化合物は、環化され、保護されたアラニンとの反応は、ジアステレオマーの混合物として式B−Iの化合物を提供する。ジアステレオマーの混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され、構造2−4を有する式B−Iの化合物が提供される。YがSである場合、硫黄原子は随意に酸化される。
以下の表2−1および図1は、式Bの化合物のための特定のデータを示す:
代替的な実施形態では、式B−XVの化合物は、以下に示される模式図4に従って合成される。
式2−1の化合物で始めて、模式図3で示されるような式3−1の化合物を含む4成分のUgi反応およびその後の環化並びに保護されたアラニンとの反応は、式B−XVの化合物を提供する。以下の表2−2は、式B−XVの化合物のための特定のデータを示す:
上の模式図1−4で示される反応が、例示であり、式C、式Dおよび式Eの化合物の合成にも適用可能であることが理解され、そのような開示は、本明細書で記載される実施形態の範囲内で熟考される。式C、式Dおよび式Eの化合物の合成は、化学例のセクションでさらに詳細に示される。
<定義>
以下の記載では、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態についての完全な理解を提供するために明記されている。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解する。他の例では、実施形態の不必要に不明瞭な記載を回避するために、周知の構造は、詳細に示されたり記載されたりはされていない。文脈で他に必要とされない限り、明細書および続く請求項の全体にわたって、用語「含む(comprise)」および「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などのその変形は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、含む」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される表題は、便宜目的のみのものであり、請求される本発明の範囲または意味を解釈するものではない。
以下の記載では、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態についての完全な理解を提供するために明記されている。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解する。他の例では、実施形態の不必要に不明瞭な記載を回避するために、周知の構造は、詳細に示されたり記載されたりはされていない。文脈で他に必要とされない限り、明細書および続く請求項の全体にわたって、用語「含む(comprise)」および「含む(comprises)」および「含む(comprising)」などのその変形は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、含む」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される表題は、便宜目的のみのものであり、請求される本発明の範囲または意味を解釈するものではない。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。また、用語「または(or)」が、文脈が他に明確に指示しない限り、「及び/又は(and/or)」を含むその意味で一般に利用されることが留意されるべきである。
本明細書で使用されるような、以下の用語は、他に明記のない限り、以下の意味を有している:
「アミノ」は、−NH2ラジカルを指す。
「シアノ」または「ニトリル」は、−CNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OHラジカルを指す。
「ニトロ」は、−NO2ラジカルを指す。
「オキソ」は、=O置換基を指す。
「チオキソ」は、=S置換基を指す。
「アルキル」は、1〜30の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、単結合によって分子の残りに結合される。1から30までの任意数の炭素原子を含むアルキルが含まれている。30までの炭素原子を含むアルキルは、C1−C30アルキルとして言及され、同様に、例えば、12までの炭素原子を含むアルキルは、C1−C12アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル(および本明細書で定義される他の部分)は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、C1−C30アルキル、C1−C20アルキル、C1−C15アルキル、C1−C10アルキル、C1−C8アルキル、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、C1−C3アルキル、C1−C2アルキル、C2−C8アルキル、C3−C8アルキルおよびC4−C8アルキルを含む。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシルなどを含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換され得る。「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。
「アルコキシ」は、式−ORaのラジカルを指し、ここでRaは、定義される通りのアルキルラジカルである。他に明確に明細書で言及されていない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換され得る。
「ヘテロアルキレン」は、上に記載されるようなアルキルラジカルを指し、ここで、アルキルの1つ以上の炭素原子は、O、NまたはSの原子と取り替えられる。「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル鎖を指す。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンの基は、以下に記載されるように随意に置換され得る。典型的なヘテロアルキル基は、限定されないが、−OCH2CH2OMe、−OCH2CH2OCH2CH2NH2、または−OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N(Me)2を含む。典型的なヘテロアルキレン基は、限定されないが、−OCH2CH2O−、−OCH2CH2OCH2CH2O−、または−OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O−を含む。
「アルキルアミノ」は、式−NHRaまたは−NRaRaのラジカルを指し、ここでRaは、独立して、上に定義される通りのアルキルラジカルである。他に明確に明細書で言及されていない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように、随意に置換され得る。
「アリール」は、水素、6〜30の炭素原子および少なくとも1つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合または架橋した環系を含み得る。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、用語「アリール」または接頭語「ar−」(「アラルキル」中など)は、随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味する。
「カルボキシ」は、−CO2Hを指す。幾つかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸生物学的等価体」と取り替えられ得、これは、カルボン酸部分として類似した物理的及び/又は化学的な性質を示す官能基または官能部分を指す。カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基の生物学的特性と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸生物学的等価体と交換されるカルボン酸部分を有することができ、カルボン酸含有化合物と比較したときに、類似した物理的及び/又は生物学的な特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基とおよそ同じ程度まで生理学的pHでイオン化するだろう。カルボン酸の生物学的等価体の例は、限定されないが、以下などを含む:
「シクロアルキル」は、安定した、非芳香族の、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合または架橋した環系を含み得、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合される。典型的なシクロアルキルは、限定されないが、3から15の炭素原子、3から10の炭素原子、3から8の炭素原子、3から6の炭素原子、3から5の炭素原子、または3から4の炭素原子を有しているシクロアルキルを含む。単環式のシクロアルキルラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル(decalinyl)、および7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルを含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、シクロアルキル基は、随意に置換され得る。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分などを含む:
「縮合した(Fused)」は、既存の環構造に縮合される本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるときに、縮合したヘテロシクリル環または縮合したヘテロアリール環の部分になる既存の環構造上の炭素原子は、窒素原子と取り替えられ得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上に定義されるような、1つ以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1,2−ジブロモエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。他に明確に明細書で言及されていない限り、ハロアルキル基は、随意に置換され得る。
「ペルハロ」または「ペルフルオロ」は、各水素原子が、それぞれ、ハロ原子またはフッ素原子と取り替えられた部分を指す。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、亜リン酸、および硫黄から成る群から選択される2〜23の炭素原子および1〜8のヘテロ原子を含む、安定した3員環から24員環の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり得、これは縮合または架橋した環系を含み得、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は、随意に酸化され得、窒素原子は、随意に四級化され得、およびヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和され得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、12−クラウン−4、15−クラウン−5、18−クラウン−6、21−クラウン−7、アザ−18−クラウン−6、ジアザ−18−クラウン−6、アザ−21−クラウン−7、およびジアザ−21−クラウン−7を含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換され得る。非芳香族ヘテロ環とも呼ばれる、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下などを含む:
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、亜リン酸および硫黄から成る群から選択される、水素原子、1〜13の炭素原子、1〜6のヘテロ原子を含む、5員環乃至14員環の環系ラジカル、および少なくとも1つの芳香族環を指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、、三環式または四環式の環系であり得、これは、縮合または架橋した環系を含み得、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄の原子は、随意に酸化され得る;窒素原子は、随意に四級化され得る。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1−オキシドピリジニル、1−オキシドピリミジニル、1−オキシドピラジニル、1−オキシドピリダジニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(つまり、チエニル)を含む。他に明確に明細書で言及されていない限り、ヘテロアリール基は、随意に置換され得る。
上記の基はすべて、置換され得るか、非置換であり得る。本明細書で使用されるような用語「置換された(substituted)」は、上記の基(つまり、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アミジル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び/又はヘテロアリール)のいずれかが、さらに官能化され得ることを意味し、ここで、少なくとも1つの水素原子は、非水素原子置換基への単結合によって取り替えられる。他に明確に明細書で言及されていない限り、置換された基は、以下から選択される1つ以上の置換基を含み得る。オキソ、−CO2H、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム(−N+R3)、N−オキシド、イミド、およびエナミン;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキルまたはペルフルオロアルコキシなどの、シリコン原子、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ。「置換された」はまた、1つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステルの基中における酸素、およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などの、ヘテロ原子への高次結合(higher−order bond)(例えば、二重または三重の結合)によって取り替えられる、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、1つ以上の水素原子が、−NRgC(=O)NRgRh、−NRgC(=O)ORh、−NRgSO2Rh、−OC(=O)NRgRh、−ORg、−SRg、−SORg、−SO2Rg、−OSO2Rg、−SO2ORg、=NSO2Rg、および−SO2NRgRhと取り替えられる上記の基のいずれかを含む。「置換された」はまた、1つ以上の水素原子が、−C(=O)Rg、−C(=O)ORg、−CH2SO2Rg、−CH2SO2NRgRh、−SH、−SRgまたは−SSRgと取り替えられる上記の基のいずれかを意味する。ここで、RgおよびRhは、同じ又は異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキルである。さらに、前述の置換基の各々は、上記の置換基の1つ以上と随意に置換され得る。また、上記の基のいずれかは、1つ以上の内部酸素または硫黄原子を含むように置換され得る。例えば、アルキル基は、1つ以上の内部酸素原子と置換されて、エーテルまたはポリエーテルの基を形成し得る。同様に、アルキル基は、1つ以上の内部硫黄原子と置換されて、チオエーテル、ジスルフィドなどを形成し得る。アミジル部分は、2つまでのハロ原子と置換され得、一方で、上記の他の基は、1つ以上のハロ原子と置換され得る。アルキル基を例外として、他のすべての基も、アミノまたはモノアルキルアミノと置換され得る。アルキルおよびアルキルカルボニルの基を例外として、他のすべての基も、グアニジニルまたはアミジニルと置換され得る。上記の基のいずれかのための随意の置換基はまた、アリールホスホリル、例えば、−RaP(Ar)3を含み、ここでRaはアルキレンであり、Arは、アリール部分、例えばフェニルである。
「有効な量」または「治療上有効な量」は、望ましい治療効果を生むのに有効な、単回投与または一連の投与の部分として、被験体(例えばヒトなどの哺乳動物)に投与される化合物の量を指す。
被験体(例えばヒトなどの哺乳動物)の「処置」は、被験体の自然経過を変更する試みとして使用される任意のタイプの介入を含む幾つかの実施形態では、処置は、病理学的事象または病原体との接触の開始に続く、医薬組成物の投与を含み、症状の安定化(例えば、症状が悪化しない、例えば、癌が転移しないなど)または症状の緩和(例えば、腫瘍サイズの縮小、癌の寛解、自己免疫性疾患の症状の欠如など)を含む。他の実施形態では、処置はまた、予防療法(例えば、個体が本明細書で記載される疾病を患うと疑われるときの本明細書で記載される組成物の投与)を含む。
本明細書で使用されるように、用語「被験体」、「個体」、および「患者」は、交換可能に使用される。該用語はどれも、本明細書で示された化合物の投与に医療専門家が必要とされるとは示唆していない。
「互変異性体」は、分子の1つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体は、単結合および隣接した二重結合のスイッチ(switch)が伴った、水素原子の移動によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能である結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で示された化合物のすべての互変異性型が熟考される。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒、およびpHを含む、様々な因子に依存する。互変異性の相互転換の幾つかの例は、以下を含む:
本明細書で使用されるように、HIV潜伏期は、HIV感染細胞が、活性HIV転写を受けるなどの、HIVを活性に生成していない状態について記載するために使用される。
該用語は、HIVが非常に低いレベルとそれで再生しており、まだ活性である場合の潜伏期中の段階について記載するために使用される「臨床的潜伏期」と混同されるべきではない。
該用語は、HIVが非常に低いレベルとそれで再生しており、まだ活性である場合の潜伏期中の段階について記載するために使用される「臨床的潜伏期」と混同されるべきではない。
本明細書で使用されるように、HIV保有宿主は、潜伏感染HIV細胞の集団に使用される。CD4+T細胞がHIVの主な標的であるために、潜伏感染CD4+T細胞、または休止している(resting)記憶細胞は、HIV保有宿主の主要構成要素である。HIV保有宿主の同義語は、限定されないが、潜伏保有宿主(latent reservoir)およびHIV潜伏保有宿主を含む。
本明細書で使用されるように、抗レトロウイルス療法またはARTは、身体中で複製且つ増殖するHIVの能力を阻害する抗レトロウイルス薬の組み合わせについて記載するために使用される。その同義語は、限定されないが、「カクテル」、抗レトロウイルス薬(antiretrovirals)(ARV)、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)、抗レトロウイルス併用療法(CART)を含む。
本明細書で使用されるように、抗レトロウイルス薬は、レトロウイルスHIVを標的とする薬剤について記載するために使用される。抗レトロウイルス薬のクラスは、薬剤によって標的とされるHIVウイルスの具体的な寿命(life)によってグループ化され、限定されないが、侵入阻害剤、融合阻害剤、ヌクレオチド/ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、および固定された投薬の組み合わせを含む。
<投与および医薬組成物>
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性に働く薬剤のための投与の容認された様式のいずれかによって治療上有効な量で投与される。式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物などの、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)アンタゴニストの化合物の治療上有効な量は、1日当たりの患者体重の1kg当たり約0.01mgから約500mgの範囲になり得、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、1日当たり約0.1mg/kg乃至約250mg/kg、より好ましくは、1日当たり約0.5g/kg乃至約100mg/kgとなる。適切な投与量レベルは、1日当たり約0.01mg/kg乃至約250mg/kg、1日当たり約0.05mg/kg乃至約100mg/kg、または1日当たり約0.1mg/kg乃至約50mg/kgであり得る。この範囲内で、投与量は、1日当たり約0.05mg/kg乃至約mg/kg、約0.5mg/kg乃至約5mg/kg、または約5mg/kg乃約50mg/kgであり得る。経口投与のために、組成物は、好ましくは、有効成分の約1.0ミリグラム乃至約1000ミリグラム、特に、有効成分の約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、および1000ミリグラムを含有している錠剤の形態で提供される。本発明の化合物の実際量、つまり、有効成分は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康、利用されている化合物の効能、投与の経路および形態、および他の因子などの多数の因子に依存する。
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性に働く薬剤のための投与の容認された様式のいずれかによって治療上有効な量で投与される。式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物などの、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)アンタゴニストの化合物の治療上有効な量は、1日当たりの患者体重の1kg当たり約0.01mgから約500mgの範囲になり得、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、1日当たり約0.1mg/kg乃至約250mg/kg、より好ましくは、1日当たり約0.5g/kg乃至約100mg/kgとなる。適切な投与量レベルは、1日当たり約0.01mg/kg乃至約250mg/kg、1日当たり約0.05mg/kg乃至約100mg/kg、または1日当たり約0.1mg/kg乃至約50mg/kgであり得る。この範囲内で、投与量は、1日当たり約0.05mg/kg乃至約mg/kg、約0.5mg/kg乃至約5mg/kg、または約5mg/kg乃約50mg/kgであり得る。経口投与のために、組成物は、好ましくは、有効成分の約1.0ミリグラム乃至約1000ミリグラム、特に、有効成分の約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、および1000ミリグラムを含有している錠剤の形態で提供される。本発明の化合物の実際量、つまり、有効成分は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康、利用されている化合物の効能、投与の経路および形態、および他の因子などの多数の因子に依存する。
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか1つによって医薬組成物として投与される:経口、全身(例えば、鼻腔内、坐薬、肺内)、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、鞘内、または腹腔内)の投与。投与の好ましい方法は、好適な毎日の投与レジメンを使用する経口であり、これは、病気の程度によって調節され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または他の適切な組成物の形態をとることができる。
製剤の選択は、薬剤投与の様式(例えば、経口投与については、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態での製剤が好ましい)および製剤原料のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。最近、バイオアベイラビリティが、表面積を増加させる、つまり粒径を縮小することによって増加され得る原理に基づいて、特に、乏しいバイオアベイラビリティを示す薬剤のための医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の交差結合されたマトリックス上で支持される、10nm乃至1,000nmの粒径範囲で粒子を有している医薬製剤について記載している。米国特許第5,145,684号は、製剤原料が表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕され、その後、液体培地中に分散されて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤が得られる、医薬製剤の生成について記載している。
組成物は、一般に、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物などの、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)アンタゴニストから構成される。組成物はさらに、少なくとも1つの追加の治療剤を含み得る。そのような追加の治療剤は、潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する治療剤、HIVの処置に使用される治療剤、または活性なHIV複製を阻害する治療剤を含む。許容可能な賦形剤は、無毒であり、投与を助け、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、当業者に一般に利用可能である、あらゆる固体、液体、半固体の賦形剤、あるいはエアロゾル組成物の場合には、気体状の賦形剤であり得る。
固体の薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉(chalk)、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などを含む。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、野菜、または合成由来の油を含む様々な油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などから選択され得る。 特に注射剤のための好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性のデキストロース、およびグリコールを含む。
圧縮ガスは、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散させるために使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの製剤は、E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)によって編集された、Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって利用された最大範囲内で変わり得る。典型的に、該製剤は、1つ以上の適切な薬学的賦形剤とのバランスをとりながら、全製剤に基づいて、重量パーセント(wt%)単位で、約0.01−99.99wt%の式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物を含有する。好ましくは、化合物は、約1−80wt%のレベルで存在する。
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または疾病の処置において1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用され得、ここで、薬剤の組み合わせは、薬剤単独よりも安全且つ有効である。そのような他の薬剤は、一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が、1つ以上の他の薬剤と同時に使用されるときに、そのような他の薬剤および本発明の化合物を含有している単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本発明の化合物および1つ以上の他の薬剤が、異なる重複(overlapping)スケジュールで投与される治療も含み得る。また、1つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用されるとき、本発明の化合物および他の有効成分が、各々が単独で使用されるときよりも少ない用量で使用され得ることも熟考される。
したがって、本発明の医薬組成物、本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の有効成分を含有する医薬組成物も含む。
上記の組み合わせは、1つの他の活性化合物だけでなく、2つ以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である、疾患または疾病の予防、処置、管理、改善、またはそのリスクの減少に使用される他の薬剤と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬剤は、一般に使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が、1つ以上の他の薬剤と同時に使用されるときに、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含有している医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の有効成分も含有する医薬組成物も含む。第2有効成分に対する本発明の化合物の重量比は、変わり得、各成分の有効量に依存する。一般に、各々の有効量が使用される。
患者の状態が改善する場合、医師の判断によって、本明細書で記載される化合物の投与は、随意に連続的に投与され;代替的に、投与されている薬剤の用量は、一時的に減少されるか、または特定の期間の間一時的に中止される(つまり、「休薬期間」)。休薬期間の長さは、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日を含む、随意に、2日から1年の間で変わる。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%を含む、10%−100%を含む。
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
<化学例>
以下の実施例は、開示された実施形態を例証するが、限定しないように意図されている。溶媒をすべて、商用源から購入されたものとして使用し、嫌湿気反応の場合には使用前に4Aモレキュラーシープ上で乾燥した。マイクロ波照射下で行った反応を、CEM 10mL反応容器またはChemGlassの厚肉圧力容器(100mL、38mmx190mm)のいずれかを使用して、CEM Discoverのマイクロ波反応器中で実行した。反応の進行を、逆相HPLC及び/又は薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。高分解能質量分析を、ESI−TOFMS、EI−MS(参照:ペルフルオロケロセン)およびAPCI−MSを使用して実行した。TLCを、シリカゲル60 F254のプレコートプレート(0.25mm)を使用して実行した。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(32−63μmの粒径)または酸化アルミニウム(活性化された、塩基性の、〜150メッシュサイズ)を使用して実行した。生成物をすべて、検出目的で、UVランプ及び/又はヨウ素及び/又はCAMあるいは塩基性のKMnO4を使用して、TLC分析(他の明記のない限り、単一スポット)によって均質になるまで精製した。NMRスペクトルを、周囲温度で400MHzおよび500MHzのスペクトロメーター上で記録した。1Hおよび13C NMR化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してδとして報告される;CDCl3:7.26、77.16ppm;CD3OD:3.31、49.00ppm;DMSO−d6:2.50、39.52ppm、CD3CN:1.94(1H)、1.32(13C)ppm。以下の略語を使用した:アラニン(Ala)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)、炭素上のパラジウム(Pd−C)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル(Et2O)、酢酸エチル(EtOAc)、2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)、メタノール(MeOH)、ホモセリン(HSer)、テトラヒドロフラン(THF)、トリフルオロ酢酸(TFA)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)。
以下の実施例は、開示された実施形態を例証するが、限定しないように意図されている。溶媒をすべて、商用源から購入されたものとして使用し、嫌湿気反応の場合には使用前に4Aモレキュラーシープ上で乾燥した。マイクロ波照射下で行った反応を、CEM 10mL反応容器またはChemGlassの厚肉圧力容器(100mL、38mmx190mm)のいずれかを使用して、CEM Discoverのマイクロ波反応器中で実行した。反応の進行を、逆相HPLC及び/又は薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。高分解能質量分析を、ESI−TOFMS、EI−MS(参照:ペルフルオロケロセン)およびAPCI−MSを使用して実行した。TLCを、シリカゲル60 F254のプレコートプレート(0.25mm)を使用して実行した。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(32−63μmの粒径)または酸化アルミニウム(活性化された、塩基性の、〜150メッシュサイズ)を使用して実行した。生成物をすべて、検出目的で、UVランプ及び/又はヨウ素及び/又はCAMあるいは塩基性のKMnO4を使用して、TLC分析(他の明記のない限り、単一スポット)によって均質になるまで精製した。NMRスペクトルを、周囲温度で400MHzおよび500MHzのスペクトロメーター上で記録した。1Hおよび13C NMR化学シフトは、内部標準として残留溶媒を使用してδとして報告される;CDCl3:7.26、77.16ppm;CD3OD:3.31、49.00ppm;DMSO−d6:2.50、39.52ppm、CD3CN:1.94(1H)、1.32(13C)ppm。以下の略語を使用した:アラニン(Ala)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)、炭素上のパラジウム(Pd−C)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル(Et2O)、酢酸エチル(EtOAc)、2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)、メタノール(MeOH)、ホモセリン(HSer)、テトラヒドロフラン(THF)、トリフルオロ酢酸(TFA)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)。
実施例1:(S)−ベンジル3−(ベンジルオキシ)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)プロパノアートの調製。
0℃でのTHF(45mL)中のセリン誘導体(1.74g、3.80mmol、1.0当量)のBoc−N−Me−Ala−OH(773mg、3.80mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(641mg、4.18mmol、1.1当量)およびNMM(1.25mL、11.4mmol、3当量)の溶液に、EDC・HCl(766mg、3.99mmol、1.05当量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO3(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5:1→4:1→3:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、生成物(1.70g、95%)を得た。Rf=0.20(5:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.34−7.27(m、8H)、7.19(dd、2H、J=2.0、8.0Hz)、5.18(q、2H、J=12.0Hz)、4.79−4.74(m、1H)、4.45(q、2H、J=12.0Hz)、3.89(dd、1H、J=3.2、9.6Hz)、3.66(dd、1H、J=3.2、9.6Hz)、2.75(s、3H)、1.45 (s、9H)、1.34 (t、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.6、170.0、137.5、135.4、128.7、128.5、128.5、128.3、127.9、127.7、73.4、69.8、67.4、52.9、30.0、28.4、13.9;
HRMS calcd for C26H34N2O6Na:493.23091、found 493.23211。
HRMS calcd for C26H34N2O6Na:493.23091、found 493.23211。
実施例2:(S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸の調製。
メタノール(25mL)中のベンジルエステル(1.70g、3.61mmol、1.0当量)の溶液に、10wt%のPdC(100mg)を加えた。H2のバルーンを16時間適用し、その後、混合物を、DCMでセライトに通して濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc→100%のDCM→5%のMeOH/DCM)によって精製して、生成物(591mg、57%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:4.41(t、1H、J=3.6Hz)、3.91(dd、1H、J=4.4、10.8Hz)、3.83(dd、1H、J=4.0、11.2Hz)、3.35−3.34(m、1H)、2.86(s、3H)、1.47(s、9H)、1.38(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CD3CN)δ:207.9、173.1、172.4、81.0、62.6、55.4、30.9、28.5。HRMS calcd for C12H22N2O6Na:313.1370、found 313.1371。
実施例3:(2S,3R)−ベンジル3−(ベンジルオキシ)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)ブタノアートの調製。
THF(100mL)中のトレオニン誘導体(4.65g、11.9mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(2.43g、11.9mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(2.19g、14.3mmol、1.1当量)、NMM(3.94mL、35.8mmol、3当量)およびEDC・HCl(2.75g、14.3mmol、1.05当量)を使用する実施例1と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5:1→4:1→2:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、生成物(3.32g、57%)を得た。Rf=0.26(5:1のヘキサン/酢酸エチル)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.31−7.25(m、8H)、7.17−7.15(m、2H)、5.14(d、1H、J=6.0Hz)、5.06(d、1H、J=6.0Hz)、4.67(dd、1H、J=2.4、9.2Hz)、4.48(d、1H、J=12.0Hz)、4.27(d、1H、J=12.0Hz)、4.15(qd、1H、J=2.0、6.0Hz)、2.79(s、3H)、1.60(s、1H)、1.42(s、9H)、1.35(d、3H、J=7.2Hz)、1.16(d、3H、6.4Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:172.2、170.4、135.5、128.7、128.7、128.5、128.5、128.5、128.4、127.8、127.8、74.3、70.9、67.3、56.8、28.4、16.4。HRMS calcd for C27H36N2O6Na:507.2466、found 507.2468。
実施例4:(2S,3R)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−ヒドロキシブタン酸の調製。
メタノール(50mL)中のベンジルエステル(3.306g、6.82mmol、1.0当量)および10wt%のPdC(150mg)を使用する実施例2と同じ手順。結果として生じた油を、粗製生成物(2.01g、97%)として十分純粋であった。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.44(bs、1H)、4.70(bs、1H)、4.40−4.36(m、1H)、4.33(dd、1H、J=2.8、6.4Hz)、2.87(s、3H)、1.48(s、9H)、1.39(d、3H、J=7.2Hz)、1.18(d、3H、J=6.4Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:174.7、173.7、157.5、81.9、68.2、59.0、55.7、30.9、28.6、20.7、14.9。HRMS calcd for C13H24N2O6Na:327.15266、found 327.15236。
実施例5:4,4−ジメトキシブタナール。
N2下の−78℃でのDCM(75mL)中のニトリル(1.2g、9.29mmol、1.0当量)の溶液に、シクロヘキサン(23.23mL、10.2mmol、1.1当量)中の1.1MのDIBALを加えた。−78℃で3時間後、混合物を、室温(r.t.)にゆっくり温め、飽和した水性のNH4Cl(25mL)およびロッシェル塩(25mL)でクエンチした。反応の進行を、TLC(バニリン染色)によってモニタリングした。1時間撹拌した後に、混合物を、DCM(3×20mL)で抽出した。有機物を、その後、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、無色の、比較的揮発性の液体生成物(1.14g、93%)を得て、これは、さらなる精製なしで使用するのに十分純粋であった。分析データは、以前に報告されたデータと一致する:Griesbaum, K.; Jung, I. C.; Mertens, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 6024。
実施例6:4,4−ジメトキシ−2,2−ジメチルブタンニトリル。
N2下の−10℃でのTHF(50mL)中のジイソプロピルアミン(4.77mL、34.1mmol、2.2当量)の溶液に、ヘキサン(22.7mL、34.1mmol、2.2当量)中の1.5Mのn−BuLiを加えた。30分後、混合物を、−78℃に冷却し、THF(10mL)中のニトリル(2.0g、15.5mmol、1.0当量)の溶液を加えた。1時間後、ヨードメタン(2.12mL、34.1mmol、2.2当量)を加えた。混合物を、0℃にゆっくり温め、14時間そこで維持し、飽和した水性のNH4Cl溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5:1→3:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、黄色油として生成物(2.105g、87%)を得た。Rf=0.49(3:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:4.60(t、1H、J=5.6Hz)、3.37(s、6H)、1.83(d、2H、J=4.4Hz)、1.39(s、6H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:124.7、102.4、53.3、43.0、30.0、27.5。
実施例7:4,4−ジメトキシ−2,2−ジメチルブタナールの調製。
実施例8:2−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの調製。
N2下の−78℃でのTHF(20mL)中の臭化アリール(1.94g、7.49mmol、1.0当量)の溶液に、ヘキサン(7.49mL、11.2mmol、1.5当量)中の1.5Mのn−BuLiを加えた。30分後、DMF(869μL、11.2mmol、1.5当量)を加えた。混合物を、4時間にわたって室温にゆっくり温め、飽和した水性のNH4Cl溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥した、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(95:4:1のヘキサン/EtOAc/Et3N)によって精製し、黄色油として生成物(2.105g、87%)を得た。Rf=0.46(3:1のヘキサン/EtOAc)。分析データは、以前に報告されたデータと一致する:Ueda, M.; Kawai, S.; Hayashi, M.; Naito, T.; Miyata., O. J. Org. Chem. 2010, 75, 914。
実施例9:N−(ナフタレン−1−イル)−ホルムアミド。
THF(200mL)中の1−ナフチルアミン(6.0g、41.9mmol、1.0当量)およびギ酸エチル(6.74mL、83.8mmol、2当量)の混合物に、THF(75.4mL、75.4mmol、1.8当量)中の1MのLHMDSを加えた。混合物を、14時間85℃に加熱し、その後、濃縮した。結果として生じた固形物を、濾過し、ヘキサンで洗い流して、生成物を得た。濾液を濃縮し、濾過手順を、第2バッチ(batch)の生成物のために繰り返し、全体として、茶色固形物としての生成物(3.05g、64%)および回転異性体の2:1の混合物を得た。Rf=0.10(5:1のヘキサン/酢酸エチル)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.65−8.61(m、2H)、8.45(bs、1H)、8.04−7.99(m、2H)、7.92−7.85(m、2H)、7.80(d、1H、J=8.4Hz)、7.73(d、1H、J=8.0Hz)、7.63−7.51(m、3H)、7.50−7.44(m、2H)、7.32(d、1H、J=7.6Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:164.1、159.7、134.4、134.2、132.2、131.1、129.0、128.7、127.9、127.2、127.2、127.2、127.0、126.7、126.4、126.3、125.9、125.7、121.4、121.0、120.5、119.3。HRMS calcd for C11H9NO:171.0679、found 171.0681。
実施例10:1−イソシアノナフタレンの調製。
0℃でのDCM(20mL)中のホルムアミド誘導体(1.048g、6.12mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(4.33mL、31.2mmol、5.1当量)を加え、その後、塩化ホスホリル(841μL、9.18mmol、1.5当量)が続いた。混合物を、23℃に温め、2時間撹拌し、飽和したNaHCO3(40mL)および1MのNaOH(20mL)の混合物に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/DCM)によって精製し、褐色油として生成物(740mg、79%)を得て、これを0℃で保存した。Rf=0.72(3:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.19(d、1H、J=8.4Hz)、7.90(d、2H、J=8.0Hz)、7.68(t、1H、J=7.6Hz)、7.61(t、2H、J=7.2Hz)、7.45(td、1H、J=2.4、8.4Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:167.3、133.7、129.9、128.5、128.2、128.1、127.6、125.1、124.7、123.1。HRMS calcd for C11H8N:154.06513、found 154.06671。
実施例11:N−ベンズヒドリルホルムアミドの調製。
ベンズヒドリルアミン(4.0g、21.8mmol、1.0当量)およびギ酸エチル(2.0mL、24.9mmol、1.14当量)の混合物を、14時間75℃に加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を、超音波処理によって粉砕し、その後、濾過し、Et2Oで洗い流し、白色固形物として生成物(3.24g、70%)を得た。化合物は、回転異性体の混合物として存在する。Rf=0.29(3:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.15 (s、1H)、7.34−7.19 (m、10H)、6.69 (d、1H、J = 6.0 Hz)、6.27 (d、1H、J = 8.4 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:160.4、141.0、128.8、127.7、127.5、55.7。HRMS calcd for C14H14NO:212.10699、found 212.100748。
実施例12:(イソシアノメチレン)ジベンゼンの調製。
0℃でのDCM(35mL)中のホルムアミド誘導体(1.727g、8.17mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(5.79mL、41.7mmol、5.1当量)を加え、その後、塩化ホスホリル(1.12mL、12.3mmol、1.5当量)が続いた。混合物を、23℃に温め、18時間撹拌し、飽和したNaHCO3(50mL)および1MのNaOH(20mL)の混合物に注ぎ、DCM(3×30mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM→5:1のDCM/EtOAc)によって精製し、オレンジ色固形物として生成物(1.467g、93%)を得て、これを0℃で保存した。Rf=0.73(7:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.41−7.33 (m、10H)、5.92 (s、1H);。13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:158.5、137.7、129.1、128.6、126.7、77.2、62.1。HRMS calcd for C14H11NNa:216.07837、found 216.07971。
実施例13:(R)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ホルムアミドの調製。
(R)−(−)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン(10.0g、67.9mmol、1当量)およびギ酸エチル(6.23mL、77.4mmol、1.14当量)の混合物を、14時間80℃に加熱した。ヘキサンを加え、混合物を、超音波処理によって粉砕し、その後、濾過し、ヘキサンで洗い流し、黄褐色固形物として生成物(7.44g、63%)を得た。Rf=0.22(3:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.23(s、1H)、7.29−7.25(m、1H)、7.23−7.16(m、2H)、7.13−7.08(m、1H)、5.82(bs、1H)、5.28(dd、1H、J=5.2、14.0Hz)、2.85−2.73(m、2H)、2.15−2.03(m、1H)、1.88−1.81(m、3H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:160.5、137.7、136.1、129.4、128.8、127.6、126.5、46.4、30.3、29.3、20.0。HRMS calcd for C11H13NONa:198.0889、found 198.0890。
実施例14:(R)−1−イソシアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリンの調製。
0℃でのDCM(40mL)中のホルムアミド誘導体(2.85g、16.3mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(11.51mL、82.9mmol、5.1当量)を加え、その後、塩化ホスホリル(2.23mL、24.4mmol、1.5当量)が続いた。混合物を、23℃に温め、2時間撹拌し、飽和したNaHCO3(200mL)へと注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→1:1のヘキサン/DCM)によって精製し、褐色油として生成物(1.76g、69%)を得て、これを0℃で保存した。Rf=0.59(5:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.45−7.43(m、1H)、7.26−7.23(m、2H)、7.14−7.11(m、1H)、4.83(app.s、1H)、2.92−2.84(m、1H)、2.80−2.72(m、1H)、2.18−2.12(m、2H)、2.11−2.01(m、1H)、1.87−1.78(m、1H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:155.2、136.5、132.1、129.5、128.6、128.6、126.7、52.6、30.7、28.6、19.4。HRMS calcd for C11H12N:158.0964、found 158.0966。
実施例15:1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−イソシアノベンゼンの調製。
イソシアニドを、確立された文献記載の方法に従って調製した;Gilley, C. B.; Buller, M. J.; Kobayashi, Y. Org. Lett. 2007, 9, 3631を参照。2007、9、3631。
実施例16:以下に記載される6,5−複素二環式化合物の調製のための一般的な合成スキーム:
実施例17:(3S,8aS)−N−ベンジル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)におけるMeOH(92μL、0.641mmol、2.0当量)中のカルボン酸(93mg、0.320mmol、1.0当量)、アルデヒド(44mg、0.336mmol、1.05当量)、ベンジルイソシアニド(38mg、0.320mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物をDCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(147μL、1.92mmol、6当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって精製し、遊離塩基の1:1のジアステレオ混合物として生成物(36mg、2工程にわたって30%)を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールHPLCによってさらに精製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.51(bs、1H)、7.33−7.28(m、8H)、7.26−7.21(m、2H)、5.23(t、1H、J=5.2Hz)、5.16(dd、1H、J=5.2、8.4Hz)、4.68(dd、1H、J=3.2、6.4Hz)、4.61−4.56(m、2H)、4.48(d、1H、J=15.2Hz)、4.42−4.33(m、4H)、4.28(dd、1H、J=6.4、11.6Hz)、4.24(dd、1H、J=6.0、11.6Hz)、4.01(dd、1H、J=3.2、11.6Hz)、3.92(dd、1H、J=3.2、11.6Hz)、3.69(q、2H、J=6.8Hz)、2.61(s、3H)、2.60(s、3H)、2.41−2.29(m、2H)、2.26−2.16(m、2H)、1.94−1.82(m、2H)、1.49(d、3H、J=7.2Hz)、1.47(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:173.6、173.4、167.9、167.1、139.7、139.7、129.5、129.5、128.4、128.4、128.2、128.2、91.1、90.9、71.7、70.8、60.7、59.8、58.8、44.2、44.0、32.3、32.2、32.2、31.2、27.2、26.7、16.8、16.7。HRMS calcd for C19H27N4O4:375.2027、found 375.2028。
実施例18:(3S,8aS)−N−(4−クロロフェニル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)におけるMeOH(103μL、0.723mmol、2.0当量)中のカルボン酸(105mg、0.362mmol、1.0当量)、アルデヒド(50mg、0.380mmol、1.05当量)、イソシアニド(50mg、0.362mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例17と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(166μL、2.17mmol、6当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって精製し、遊離塩基の1:1のジアステレオ混合物として生成物(98mg、2工程にわたって69%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.53(bs、1H)、7.58(d、2H、J=3.2Hz)、7.57(d、2H、J=3.6Hz)、7.32(d、2H、J=2.0Hz)、7.30(d、2H、J=3.6Hz)、5.29(dd、1H、J=5.2、7.2Hz)、5.21(dd、1H、J=4.8、6.8Hz)、4.71−4.68(m、2H)、4.66−4.63(m、1H)、4.49(d、1H、J=8.8Hz)、4.31(dd、1H、J=6.8、11.6Hz)、4.26(dd、1H、J=6.4、11.6Hz)、4.01(dd、1H、J=2.8、11.6Hz)、3.94(dd、1H、J=2.8、11.6Hz)、3.62(q、1H、J=6.8Hz)、3.60(q、1H、J=6.8Hz)、2.56(s、6H)、2.47−2.35(m、2H)、2.30−2.25(m、2H)、2.13−2.07(m、2H)、2.02−1.87(m、2H)、1.45 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.43 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.8、171.6、167.8、167.3、138.5、138.2、130.5、130.3、129.8、129.8、122.8、122.5、91.0、90.9、71.4、70.9、61.1、60.3、59.0、32.6、32.6、32.3、31.3、27.1、26.7、17.2、17.0。HRMS calcd for C18H24ClN4O4:395.1481、found 395.1479。
実施例19:(3S,8aS)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)におけるMeOH(97μL、0.668mmol、2.0当量)中のカルボン酸(97mg、0.334mmol、1.0当量)、アルデヒド(46mg、0.351mmol、1.05当量)、イソシアニド(53mg、0.334mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例17と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(177μL、1.55mmol、6当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって精製し、遊離塩基として生成物(72mg、2工程にわたって67%)を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールHPLCによってさらに精製した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.51(s、1H)、7.40−7.36(m、1H)、7.17−7.06(m、7H)、5.24(dd、1H、J=4.8、6.4Hz)、5.17(dd、1H、J=4.8、8.0Hz)、5.10−5.04(m、2H)、4.66−4.62(m、2H)、4.57(t、J=、8.0Hz)、4.35(d、1H、J=7.6Hz)、4.27(dd、1H、J=6.4、11.6Hz)、4.24(dd、1H、J=6.0、12.0Hz)、3.76−3.65(m、2H)、2.87−2.72(m、4H)、2.63(s、3H)、2.61(s、3H)、2.43−2.31(m、2H)、2.28−2.17(m、2H)、2.05−1.88(m、7H)、1.86−1.74(m、5H)、1.52 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.49 (d、3H、J = 7.2 Hz);
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:206.6、172.9、172.8、171.7、167.7、167.0、138.7、138.5、137.6、137.6、130.1、129.9、129.7、129.3、128.2、128.1、127.2、127.2、127.1、91.1、91.0、71.6、70.9、60.8、59.8、58.9、58.8、58.8、32.3、32.3、32.2、31.3、31.3、31.2、30.2、30.2、27.2、26.8、21.8、21.5、16.8、16.7。HRMS calcd for C22H30N4O4Na:437.21593、found 437.20535。
13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:206.6、172.9、172.8、171.7、167.7、167.0、138.7、138.5、137.6、137.6、130.1、129.9、129.7、129.3、128.2、128.1、127.2、127.2、127.1、91.1、91.0、71.6、70.9、60.8、59.8、58.9、58.8、58.8、32.3、32.3、32.2、31.3、31.3、31.2、30.2、30.2、27.2、26.8、21.8、21.5、16.8、16.7。HRMS calcd for C22H30N4O4Na:437.21593、found 437.20535。
実施例20:(2R,3S,8aS)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)におけるMeOH(80μL、0.559mmol、2.0当量)中のカルボン酸(85mg、0.279mmol、1.0当量)、アルデヒド(39mg、0.293mmol、1.05当量)、イソシアニド(44mg、0.279mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例17と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(128μL、1.67mmol、6当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって精製し、わずかに不純な遊離塩基として生成物(94mg、収率は計算されず)を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールHPLCによってさらに精製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.28(d、1H、J=8.8Hz)、8.26(d、1H、J=8.8Hz)、8.24(s、2H)、8.18(d、1H、J=8.8Hz)、8.00(d、1H、J=8.8Hz)、7.28(d、1H、J=7.2Hz)、7.16−7.06(m、6H)、5.25(t、1H、J=5.6Hz)、5.20(dd、1H、J=5.2、7.6Hz)、4.99−4.92(m、2H)、4.60(dd、1H、J=5.6、8.4Hz)、4.50(dd、1H、J=5.2、8.4Hz)、4.46(t、1H、J=7.2Hz)、4.34−4.27(m、2H)、4.24(t、2H、J=8.4Hz)、3.13(q、1H、J=6.8Hz)、3.09(q、1H、J=6.8Hz)、2.76−2.70(m、3H)、2.24(s、3H)、2.22(s、3H)、1.93−1.80(m、6H)、1.80−1.60(m、6H)、1.17(d、3H、J=6.8Hz)、1.15(d、3H、J=6.8Hz)、1.07(d、3H、J=6.4Hz)、1.00(d、3H、J=6.4Hz);13C NMR(100MHz、DMSO−d6)δ174.1、170.3、169.9、165.7、165.2、137.6、137.4、137.0、136.9、128.7、128.5、128.3、127.7、126.7、126.6、125.8、125.7、99.5、87.7、87.6、73.4、72.6、59.2、58.8、58.7、57.9、50.5、50.3、46.6、46.5、34.0、33.7、30.7、30.0、29.9、28.8、28.8、26.0、25.7、20.5、18.9、18.7、16.5。
HRMS calcd for C23H32N4O4Na:451.23158、found 451.23286。
HRMS calcd for C23H32N4O4Na:451.23158、found 451.23286。
実施例21:(2R,3S,8aS)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−N−(ナフタレン−1−イル)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)におけるMeOH(94μL、0.657mmol、2.0当量)中のカルボン酸(100mg、0.328mmol、1.0当量)、アルデヒド(46mg、0.344mmol、1.05当量)、イソシアニド(50mg、0.328mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例17と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(151μL、1.97mmol、6当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって精製し、遊離塩基として生成物(88mg、2工程にわたって63%)を得た。物質の幾つかを、生物学的アッセイで使用するために分取スケールHPLCによってさらに精製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.53(bs、1H)、8.13−8.09(m、1H)、8.05(d、1H、J=6.8Hz)、7.92−7.87(m、2H)、7.81(t、2H、J=6.4Hz)、7.56−7.46(m、8H)、5.29(dd、1H、J=5.2、8.0Hz)、5.21(dd、1H、J=4.8、8.4Hz)、4.83(t、1H、J = 8.4 Hz)、4.71−4.67 (m、2H)、4.62 (d、1H、J = 4.0 Hz)、4.36−4.24 (m、2H)、3.70 (q、1H、J = 6.8 Hz)、3.65 (q、1H、J = 6.8 Hz)、2.59 (s、3H)、2.52 (s、3H)、2.42−2.32 (m、2H)、2.31−2.18 (m、2H)、2.16−2.02(m、2H)、1.96−1.85(m、1H)、1.50(d、3H、J=6.8Hz)、1.38(d、3H、J=7.2Hz)、1.24(t、6H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:173.3、173.2、172.7、172.4、168.3、167.5、135.7、135.7、134.0、133.7、130.6、130.6、129.3、129.2、128.2、128.1、127.5、127.4、127.3、127.2、126.4、126.4、124.6、124.3、124.1、123.8、91.0、90.9、76.3、75.7、60.6、59.5、59.1、58.9、52.8、52.5、32.6、32.4、32.2、31.2、26.7、26.2、17.3、17.2、16.7。HRMS calcd for C23H29N4O4:425.2183、found 425.2181。
実施例22:(2R,3S,8aS)−N−ベンズヒドリル−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)におけるMeOH(99μL、0.690mmol、2.0当量)中のカルボン酸(105mg、0.345mmol、1.0当量)、アルデヒド(47mg、0.362mmol、1.05当量)、イソシアニド(67mg、0.345mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例17と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(159μL、2.07mmol、6当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって精製し、遊離塩基として生成物(73mg、2工程にわたって46%)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.38−7.18(m、20H)、6.17(s、1H)、6.15(s、1H)、5.21(dd、1H、J=5.2、8.0Hz)、5.13(dd、1H、J=4.8、8.8Hz)、4.66(t、1H、J=7.6Hz)、4.62(d、1H、J=4.4Hz)、4.56(d、1H、J=4.4Hz)、4.47(d、1H、J=8.4Hz)、4.28(dd、1H、J=4.4、6.4Hz)、4.22(dd、1H、J=4.4、6.4Hz)、3.25(q、1H、J=6.8Hz)、3.21(q、1H、J=6.8Hz)、2.36(s、3H)、2.30(s、3H)、2.39−2.25(m、2H)、2.19−2.12(m、2H)、2.06−1.86(m、4H)、1.85−1.79(m、2H)、1.31(d、3H、J=6.8Hz)、1.26(d、3H、J=7.2Hz)、1.20(d、3H、J=6.4Hz)、1.18(d、3H、J=6.4Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:176.8、176.6、173.0、172.7、168.0、167.6、143.0、142.8、142.6、142.6、129.7、129.6、129.5、129.4、128.9、128.8、128.7、128.6、128.5、128.5、128.3、128.1、90.7、90.6、76.3、75.5、60.4、60.3、60.0、59.2、58.5、58.4、52.5、52.2、34.2、34.1、32.1、31.1、29.5、26.7、26.1、19.2、19.1、16.8、16.7。HRMS calcd for C26H32N4O4Na:487.23158、found 487.23308。
実施例23:7,5−複素二環式Smacペプチド模倣薬の調製のための一般的な合成スキーム。
実施例24:(4S,9aS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)におけるMeOH(414μL、2.90mmol、2.0当量)中のBoc−N−HSer−OH(318mg、1.45mmol、1.0当量)、アルデヒド(201mg、1.52mmol、1.05当量)、イソシアニド(228mg、1.45mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物を、DCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(834μL、10.9mmol、8当量)と組み合わせ、14時間35℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例25:tert−ブチルメチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,9aS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)プロパノ−2−イル)カルバミン酸塩の調製。
0℃でのTHF(15mL)中のアミン(622mg、1.36mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(276mg、1.36mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(229mg、1.50mmol、1.1当量)およびNMM(598μL、5.44mmol、4当量)の溶液に、EDC・HCl(274mg、1.43mmol、1.05当量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO3(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後、分離されていないR+S異性体(267mg、35%)とともに、部分的に分離されたジアステレオマーのS異性体(30mg、4%、〜3:1 d.r.)およびR異性体(40mg、5%、〜3:1 d.r.)を得た。S異性体用のデータ:Rf=0.40(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.23−7.05(m、4H)、6.84(d、1H、J=8.0Hz)、5.22(t、1H、J=6.4Hz)、5.18−5.08(m、1H)、4.69(dd、1H、J=5.6、10.8Hz)、4.62(d、1H、J=7.6Hz)、4.13−4.03(m、1H)、3.95(q、1H、J=12.8Hz)、2.75(s、3H)、2.80−2.74(m、1H)、2.47−2.37(m、1H)、2.17−1.89(m、4H)、1.88−1.69(m、5H)、1.43(s、9H)、1.32(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.4、169.9、169.8、137.6、137.3、136.9、136.7、129.3、129.2、128.6、128.3、27.4、127.3、126.4、126.2、90.3、90.0、70.7、70.6、61.1、60.6、53.1、52.6、47.7、47.7、33.3、32.7、32.5、30.2、30.1、29.8、29.3、29.3、28.4、28.4、25.9、20.5、20.1。R異性体用のデータ:Rf=0.55(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.24−7.11(m、4H)、7.11−7.05(m、1H)、6.69(bs、1H)、5.21(d、1H、J=5.6Hz)、5.10(q、1H、J=6.8Hz)、4.75(dd、1H、J=7.6、11.6Hz)、4.55(d、1H、J=8.0Hz)、4.47(t、1H、J=8.8Hz)、4.01(d、1H、J=12.8Hz)、3.97(t、1H、J=12.4Hz)、2.82−2.75(m、2H)、2.77(s、3H)、2.45−2.33(m、1H)、2.32−2.24(m、1H)、2.24−2.13(m、2H)、2.06−1.93(m、3H)、1.84−1.76(m、2H)1.74−1.64(m、5H)1.45(s、9H)、1.34(d、3H、J=6.8Hz)13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:172.1、171.0、169.8、137.6、136.7、129.3、128.6、127.4、126.4、90.0、70.6、66.0、61.2、53.2、47.8、33.3、32.7、30.2、29.3、28.5、25.8、20.2、14.0。HRMS calcd for C28H40N4O6:551.2840、found 551.2838。
実施例26:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(30mg、0.057mmol、1当量、〜7:3 d.r.)の溶液に、TFA(35μL、0.454mmol、8当量)を加えた。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)TMA塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ(〜400mg)を介して溶出し、主要なジアステレオマー(〜7:3)として生成物・HCl(26mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.38−7.35(m、1H)、7.15−7.06(m、3H)、5.41−5.38(m、1H)、5.09−5.03(m、1H)、4.42(t、1H、J=6.4Hz)、4.15(dt、1H、J=2.8,12.8Hz)、4.04−3.96(m、1H)、3.95−3.89(m、1H)、2.86−2.71(m、2H)、2.67(s、3H)、2.32−2.25(m、1H)、2.12(q、2H、J=7.2Hz)、2.06−1.96(m、2H)、1.94−1.85(m、1H)、1.85−1.74(m、2H)、1.58(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:173.4、172.7、172.7、172.2、169.6、169.3、138.6、138.5、137.8、137.7、130.0、130.0、129.6、129.2、128.2、128.1、127.1、91.0、71.3、71.2、62.4、62.4、58.4、58.3、54.4、54.2、34.0、33.6、33.3、33.2、31.8、31.3、31.2、30.2、30.2、28.2、28.0、21.7、21.6、16.4、16.4。HRMS calcd for C23H33N4O4:429.2496、found 429.2495。
実施例27:(4S,9aS)−4−アミノ−N−(ナフタレン−1−イル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(195μL、1.37mmol、2.0当量)中のBoc−N−HSer−OH(150mg、0.684mmol、1.0当量)、アルデヒド(95mg、0.718mmol、1.05当量)、イソシアニド(105mg、0.684mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(314μL、4.10mmol、6当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例28:tert−ブチルメチル((2S)−1−(((4S,9aS)−7−(ナフタレン−1−イルカルバモイル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバミン酸塩の調製。
THF(10mL)中のアミン誘導体(209mg、0.615mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(125mg、0.615mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(104mg、0.677mmol、1.1当量)、NMM(338μL、3.08mmol、5当量[xs TFAを吸収するまで(soak up)])およびEDC・HCl(124mg、0.646mmol、1.05当量)を使用する、上の実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後、分離されていない混合物(49mg、14%)とともに、S異性体(43mg、12%、〜6:1 d.r.)およびR異性体(37mg、10%、〜6:1 d.r.)を得た。S異性体用のデータ:Rf=0.33(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.11(s、1H)、8.10(d、1H、J=7.6Hz)、7.98(d、1H、J=8.8Hz)、7.86(d、1H、J=8.0Hz)、7.67(d、1H、J=8.4Hz)、7.56−7.44(m、3H)、7.32(s、1H)、5.33(t、1H、J=6.4Hz)、4.90(d、1H、J=6.4Hz)、4.81(dd、1H、J=5.2、10.4Hz)、4.19(dt、1H、J=2.8、12.8Hz)、4.07−3.98(m、1H)、2.78(s、3H)、2.59−2.46(m、2H)、2.32−2.21(m、1H)、2.01−1.91(m、3H)、1.85−1.74(m、1H)、1.44(s、9H)、1.36(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:172.1、171.4、169.1、168.5、134.1、132.7、128.9、126.6、126.5、126.0、125.9、125.5、120.7、119.8、90.7、70.8、61.2、52.8、32.8、32.6、30.2、28.5、28.4、25.6。R異性体用のデータ:Rf=0.42(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:9.47(s、1H)、8.03(d、1H、J=7.2Hz)、7.94(d、1H、J=7.6Hz)、7.82(d、1H、J=7.6Hz)、7.63(d、1H、J=8.0Hz)、7.55(s、1H)、7.50−7.40(m、2H)、7.31(s、1H)、5.21(s、1H)、4.96(d、1H、J=7.6Hz)、4.85−4.78(m、1H)、4.43(t、1H、J=8.8Hz)、4.14(d、1H、J=12.8Hz)、3.99(t、1H、J=12.0Hz)、2.79(s、3H)、2.61−2.53(m、1H)、2.26−2.14(m、1H)、2.11−1.97(m、2H)、1.90−1.78 (m、1H)、1.46 (s、9H)、1.34 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:175.0、173.3、172.4、168.5、134.1、132.8、128.7、126.5、126.1、125.8、125.4、121.0、119.5、90.3、70.6、65.9、61.6、53.2、49.2、33.6、32.5、30.3、30.3、28.5、28.5、28.4、24.6。HRMS calcd for C28H36N4O6Na:547.25271、found 547.25362。
実施例29:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−N−(ナフタレン−1−イル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(1mL)中のカルバミン酸塩(12mg、0.023mmol、1当量、〜6:1 d.r.)の溶液に、TFA(14μL、0.183mmol、8当量)を加えた。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、主要なジアステレオマーとして生成物・TFA(12mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.12−8.08(m、1H)、7.92−7.88(m、1H)、7.79(d、1H、J=8.4Hz)、7.67(dd、1H、J=1.2、7.2Hz)、7.56−7.45(m、3H)、5.48(q、1H、J=2.8Hz)、4.99(d、1H、J=12.0Hz)、4.75(t、2H、J=6.8Hz)、4.21(dt、1H、J=2.8、12.4Hz)、4.10−4.00(m、1H)、3.96−3.87(m、1H)、2.68(s、3H)、2.44−2.29(m、2H)、2.22−2.07(m、2H)、1.83(dd、1H、J=2.0、14.4Hz)、1.60(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.9、172.5、、169.7、135.7、134.0、129.9、127.3、127.2、126.5、123.5、91.1、71.4、62.8、58.4、54.3、49.0、33.8、33.4、31.8、28.1、16.4。HRMS calcd for C23H28N4O4Na:447.20028、found 447.20189。
実施例30:(4S,9aS)−4−アミノ−7−(1H−インドール−1−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−5(2H)−オンの調製。
TFE(5mL)におけるMeOH(408μL、2.85mmol、2.0当量)中のBoc−N−HSer−OH(313mg、1.43mmol、1.0当量)、アルデヒド(198mg、1.50mmol、1.05当量)、イソシアニド(273mg、1.43mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。
結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(1.09mL、14.3mmol、10当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(1.09mL、14.3mmol、10当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例31:tert−ブチル((2S)−1−(((4S,9aS)−7−(1H−インドール−1−カルボニル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
THF(15mL)中の粗製のアミン(611mg、1.43mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(291mg、1.43mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(241mg、1.57mmol、1.1当量)、NMM(786μL、7.15mmol、5当量[xs TFAを吸収するまで])およびEDC・HCl(288mg、1.50mmol、1.05当量)を使用する、上の実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2:1→1:1→1:4のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後、S異性体(150mg、21%)およびR異性体(144mg、20%)を得た。S異性体用のデータ:Rf=0.27(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.51(d、1H、J=8.4Hz)、7.57(d、1H、J=8.0Hz)、7.50(d、1H、J=4.0Hz)、7.35(t、1H、J=8.4Hz)、7.28(t、1H、J=7.6Hz)、7.16(s、1H)、6.69(d、1H、J=3.6Hz)、5.35(dd、1H、J=3.6、6.4Hz)、5.28(dd、1H、J=4.8、8.0Hz)、4.80(dd、1H、J=6.0、10.8Hz)、4.75−4.65(m、1H)、4.31(dt、1H、J=3.2、12.8Hz)、4.12(q、1H、J=7.2Hz、4.05(t、1H、J=13.2Hz)、2.76(s、3H)、2.44−2.31(m、2H)、2.30−2.19(m、2H)、2.05−1.98(m、2H)、1.42(s、9H)、1.34(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.1、170.8、168.8、135.9、130.2、125.3、124.0、124.0、120.8、117.0、110.0、89.7、80.6、80.6、77.2、70.8、64.3、60.4、59.7、53.0、32.6、30.3、28.3、28.3、28.3、27.2、21.0。R異性体用のデータ:Rf=0.50(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.38(s、1H)、7.57(d、1H、J=7.6Hz)、7.49(d、1H、J=4.0Hz)、7.35(t、1H、J=7.2Hz)、7.28(d、1H、J=7.6Hz)、7.18(s、1H)、6.71(d、1H、J=3.6Hz)、5.44−5.39(m、2H)、4.88(dd、1H、J=5.6、11.2Hz)、4.75−4.69(m、1H)、4.47(t、2H、J=8.8Hz)、4.31−4.24(m、1H)、4.17(dt、1H、J=3.2、12.8Hz)、4.13−4.04(m、1H)、3.72−3.66(m、1H)、3.56−3.48(m、1H)、2.79(s、3H)、2.66−2.54(m、1H)、2.37(sept、1H、J=6.8Hz)、2.21−2.06(m、4H)、1.81(qd、1H、J=3.6、14.0Hz)、1.67−1.58(m、1H)、1.43(s、9H)、1.33(d、3H、J=、7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:172.3、171.1、168.7、135.8、130.2、125.4、124.1、123.8、121.0、116.7、110.3、89.6、70.7、65.8、60.0、53.0、49.1、33.1、32.2、30.4、28.4、28.4、28.4、26.9。HRMS calcd for C26H34N4O6Na:521.2371、found 521.2372。
実施例32:(S)−N−((4S,7S,9aS)−7−(1H−インドール−1−カルボニル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(52mg、0.104mmol、1当量)およびTFA(64μL、0.834mmol、8当量)を使用する、上の実施例29と同じ手順。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、単一のジアステレオマーとして生成物・TFA(53mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.39(d、1H、J=8.0Hz)、7.84(d、1H、J=4.0Hz)、7.58(d、1H、J=7.2Hz)、7.33−7.24(m、2H)、6.73(d、1H、J=4.0Hz)、5.50−5.46(m、1H)、5.34(t、1H、J=6.8Hz)、4.26(dt、1H、J=3.2、12.4Hz)、4.10−4.02(m、1H)、3.92−3.84(m、2H)、2.65(s、3H)、2.28(qd、1H、J=3.6、12.4Hz)、2.19−2.05(m、2H)、1.86(d、1H、J=14.0Hz)、1.55(dd、2H、J=4.0、7.2Hz)、1.50(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.2、171.0、169.6、137.2、131.9、126.0、126.0、125.0、122.0、117.4、110.7、90.9、71.4、61.5、58.3、54.4、49.0、33.7、33.2、31.7、28.3、16.3。HRMS calcd for C21H26N4O4Na:421.18463、found 421.18593。
実施例33:(S)−N−((4S,7R,9aS)−7−(1H−インドール−1−カルボニル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(51mg、0.102mmol、1当量)およびTFA(117μL、1.02mmol、10当量)を使用する、上の実施例29と同じ手順。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、単一のジアステレオマーとして生成物・TFA(52mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.34(d、1H、J=8.0Hz)、7.85(d、1H、J=4.0Hz)、7.59(d、1H、J=6.8Hz)、7.34−7.24(m、2H)、6.75(d、1H、J=4.0Hz)、5.57−5.53(m、2H)、5.09(dd、1H、J=2.0、11.2Hz)、4.67(dd、1H、J=9.2、10.8Hz)、4.46(td、1H、J=1.6、8.8Hz)、4.35−4.27(m、1H)、4.19(dt、1H、J=2.8、12.4Hz)、4.12−4.04(m、1H)、3.90(t、2H、J=6.8Hz)、3.74−3.66(m、1H)、2.68(s、3H)、2.62−2.53(m、2H)、2.39−2.27(m、2H)、2.07(dd、2H、J=7.2、13.2Hz)、1.93−1.87(m、1H)、1.55(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:176.8、172.5、171.1、170.4、169.4、137.1、131.9、126.1、125.9、125.1、122.0、117.4、111.0、90.9、71.3、67.2、61.5、58.4、58.2、54.3、50.2、34.1、33.2、31.8、31.8、29.2、27.9、16.3、16.2。HRMS calcd for C21H27N4O4:399.2027、found 399.2028。
実施例34:(4S,7S,9aS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)におけるMeOH(398μL、2.78mmol、2.0当量)中のBoc−N−HCys(Trt)−OH(665mg、1.39mmol、1.0当量)、アルデヒド(193mg、1.46mmol、1.05当量)、イソシアニド(219mg、1.39mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(1.07mL、13.9mmol、10当量)と組み合わせ、6時間60℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって部分的に精製して(トリチル副産物を除去し、より極性の生成物を収集した)、半純粋な生成物を得た。
実施例35:tert−ブチルメチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,9aS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)プロパノ−2−イル)カルバミン酸塩の調製。
THF(18mL)中の粗製のアミン(658mg、1.39mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(282mg、1.39mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(234mg、1.39mmol、1.1当量)、NMM(917μL、8.34mmol、6当量[xs TFAを吸収するまで])およびEDC・HCl(280mg、1.46mmol、1.05当量)を使用する、上の実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1→1:2→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後、分離されていない混合物(136mg、18%とともに、S異性体(121mg、16%、〜3:1 d.r.)およびR異性体(100mg、13%、〜3:1 d.r.)を得た。S異性体用のデータ:Rf=0.27(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.32(d、1H、J=7.6Hz)、7.25−7.21(m、1H)、7.16−7.04(m、4H)、5.17(q、1H、J=7.2Hz)、5.08(t、1H、J=7.2Hz)、4.74(d、1H、J=8.0Hz)、4.53(dd、1H、J=6.0、10.8Hz)、3.35−3.22(m、1H)、2.76(s、3H)、2.63−2.46(m、1H)、2.20(d、1H、J=12.8Hz)、2.12−1.98(m、2H)、1.92−1.71(m、5H)、1.59(q、1H、J=12.4Hz)、1.43(s、9H)、1.31(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.3、169.6、169.3、137.3、129.2、129.1、128.8、127.2、126.1、62.3、61.8、52.8、47.6、33.0、32.1、30.4、30.2、29.3、28.4、28.4、26.5、20.5。R異性体用のデータ:Rf=0.44(1:3ヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.22−7.12(m、4H)、7.09−7.04(m、1H)、6.62(bs、1H)、5.28(d、1H、J=7.6Hz)、5.09(d、1H、J=6.4Hz)、4.66−4.56(m、2H)、3.32(t、1H、J=12.0Hz)、2.87−2.68(m、3H)、2.75(s、3H)、2.35−2.19(m、3H)、2.08−1.96 (m、2H)、1.85−1.69 (m、5H)、1.45 (s、9H)、1.29 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:170.9、169.6、137.6、136.6、129.3、128.6、127.4、126.3、63.8、61.3、53.5、47.7、33.7、31.7、30.1、29.3、28.5、28.4、20.1。HRMS calcd for C28H40N4O5SNa:567.26116、found 567.26151。
実施例36:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(4mL)中のカルバミン酸塩(90mg、0.165mmol、1当量、〜3:1 d.r.)およびTFA(126μL、1.65mmol、10当量)を使用する実施例24と同じ手順。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)TMA塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ(〜500mg)を介して溶出し、主要なジアステレオマーとして生成物・HCl(79mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.39−7.34(m、1H)、7.17−7.05(m、4H)、5.46−5.39(m、1H)、5.07(t、1H、J=6.8Hz)、4.77(dd、1H、J=2.0、11.2Hz)、4.57(dd、1H、J=5.2、7.6Hz)、3.94−3.87(m、1H)、3.29−3.21(m、1H)、3.02(ddd、1H、J=2.8、6.0、14.4Hz)、2.82−2.75(m、2H)、2.66(s、3H)、2.60−2.49(m、1H)、2.25−2.17(m、2H)、2.15−2.09(m、1H)、2.05−1.95(m、2H)、1.95−1.74(m、4H)、1.53(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.3、171.9、169.5、138.7、138.5、137.6、137.3、130.2、130.0、129.9、129.5、128.4、128.3、127.2、127.1、63.9、63.4、63.1、58.4、58.3、55.1、54.2、54.1、34.1、33.3、31.8、31.8、31.3、31.0、30.1、30.1、28.8、28.5、21.5、21.1、16.4、16.3。HRMS calcd for C23H33N4O3S:445.2268、found 445.2267。
実施例37:(4S,7R,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(24mg、0.0441mmol、1当量、〜3:1 d.r.)およびTFA(34μL、0.441mmol、10当量)を使用する実施例24と同じ手順。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)TMA塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ(〜500mg)を介して溶出し、主要なジアステレオマーとして生成物・HCl(21mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.16−7.08(m、4H)、5.51(d、1H、J=7.2Hz)、5.08−5.03(m、1H)、4.83(s、1H)、4.57(d、1H、J=8.8Hz)、3.93(q、1H、J=7.2Hz)、3.37−3.34(m、1H)、2.90(ddd、1H、J=2.8、5.6、12.0Hz)、2.82−2.75(m、2H)、2.66(s、3H)、2.60−2.50(m、1H)、2.49−2.39(m、2H)、2.26−2.19(m、1H)、2.10−1.89(m、6H)、1.86−1.74(m、4H)、1.46(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:173.3、172.3、169.0、138.7、137.8、130.0、129.8、129.2、128.7、128.1、127.1、64.6、62.4、58.3、54.6、53.8、34.2、33.7、32.1、31.8、31.2、30.3、29.6、21.7、16.4。HRMS calcd for C23H33N4O3S:445.2268、found 445.2267。
実施例38:(4S,11bS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,4,5,7,11b−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゼピノ[2,3−a]イソインドール−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(229μL、1.60mmol、2.0当量)中のBoc−N−HSer−OH(175mg、0.800mmol、1.0当量)、アルデヒド(144mg、0.800mmol、1.0当量)、イソシアニド(126mg、0.800mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(3mL)中のTFA(490μL、6.40mmol、8当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例39:tert−ブチルメチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,11bS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,11b−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゼピノ[2,3−a]イソインドル−4−イル)アミノ)プロパノ−2−イル)カルバミン酸塩の調製。
THF(12mL)中の粗製のアミン(323mg、0.640mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(130mg、0.640mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(108mg、0.704mmol、1.1当量)、NMM(281μL、2.56mmol、4当量)およびEDC・HCl(129mg、0.672mmol、1.05当量)を使用する実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→1:1→1:2のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後、分離されていないジアステレオ混合物(200mg、43%)を得た。NMRによって、ジアステレオマーの1つは、1対の回転異性体として存在するように見える。Rf=0.18(1:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.56(d、1H、J=7.6Hz)、7.47(q、1H、J=4.4Hz)、7.44−7.39(m、5H)、7.38−7.34(m、1H)、7.32−7.27(m、1H)、7.18−7.14(m、3H)、7.10−7.06(m、1H)、7.03(d、1H、J=7.2Hz)、6.90(d、1H、J=7.2Hz)、6.74(d、1H、J=7.6Hz)、6.44−6.36(m、3H)、6.21(s、1H)、5.50(bs、2H)、5.17−5.10(m、1H)、5.03(dd、1H、J=8.0、14.4Hz)、4.88−4.80(m、2H)、4.72−4.66(m、1H)、4.44(td、2H、J=8.8Hz)、4.31−4.15(m、5H)、2.80(s、3H)、2.79(s、3H)、2.77(s、3H)、2.71(t、4H、J=6.4Hz)、2.22−2.08(m、3H)、2.06−1.98(m、2H)、1.86−1.73(m、5H)、1.71−1.61(m、2H)、1.48(s、9H)、1.46(s、9H)、1.35(d、3H、J=7.2Hz)、1.34(d、3H、J=7.2Hz)、1.33(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:175.0、172.4、170.5、168.3、168.1、137.7、137.2、136.8、136.5、136.5、135.9、135.7、135.7、135.2、130.7、130.5、129.4、129.3、129.0、128.7、127.8、127.4、127.2、126.4、126.2、125.0、125.0、122.9、122.3、122.3、92.0、91.5、71.4、71.4、66.7、66.5、65.9、53.3、52.8、49.2、47.9、47.7、30.3、29.3、29.2、28.5、28.4、28.4、20.4、20.2。HRMS calcd for C32H41N4O6Na:599.28401、found 599.28561。
実施例40:(4S,11bS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,4,5,7,11b−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゼピノ[2,3−a]イソインドール−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(38mg、0.066mmol、1当量)およびTFA(40μL、0.527mmol、8当量)を使用する実施例29と同じ手順。28℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、1:1のジアステレオ混合物として生成物・TFA(38mg、定量)を得た。1:1のジアステレオ混合物用のデータ:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.53−7.45(m、7H)、7.39−7.35(m、1H)、7.26(d、1H、J=7.2Hz)、7.16−7.07(d、2H、J=2.0Hz)、6.53(d、1H、J=1.6Hz)、6.47(s、1H)、5.57(d、1H、J=1.6Hz)、5.47(s、1H)、5.11−5.03(m、3H)、4.66(dd、1H、J=9.2、11.2Hz)、4.46(td、1H、J=2.0、9.2Hz)、4.35−4.27(m、4H)、3.97(q、1H、J=6.8Hz)、3.88(q、1H、J=7.2Hz)、2.89−2.74(m、3H)、2.70(s、3H)、2.69(s、3H)、2.62−2.54(m、1H)、2.33(tt、1H、J=1.6、10.8Hz)、2.02−1.92(m、6H)、1.85−1.76(m、3H)、1.62(d、3H、J=7.2Hz)、1.55(d、3H、J=7.2Hz)、1.54(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:176.8、172.2、172.0、171.0、170.5、170.4、169.7、169.2、162.8、162.4、138.7、138.6、138.5、138.4、137.7、137.5、136.9、136.6、131.3、131.3、130.3、130.2、130.1、130.0、129.7、129.5、128.2、128.2、127.1、126.3、123.2、123.2、101.3、93.2、92.4、72.1、72.0、67.3、67.2、66.9、58.4、58.4、58.2、54.6、54.4、50.2、34.2、33.5、31.8、31.8、31.4、31.0、30.2、30.2、29.2、21.6、21.4、16.4、16.4、16.2。HRMS calcd for C27H33N4O4:477.2496、found 477.2493。
実施例41:(4S,9aS)−4−アミノ−8,8−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(205μL、1.44mmol、2.0当量)中のBoc−N−HSer−OH(157mg、0.718mmol、1.0当量)、アルデヒド(144mg、0.718mmol、1.0当量)、イソシアニド(113mg、0.718mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(4mL)中のTFA(473μL、7.18mmol、10当量)と組み合わせ、14時間30℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例42:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7S,9aS)−8,8−ジメチル−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩。
THF(10mL)中の粗製のアミン(270mg、0.555mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(113mg、0.555mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(93mg、0.610mmol、1.1当量)、NMM(366μL、3.33mmol、6当量[xs TFAを吸収するまで])およびEDC・HCl(112mg、0.582mmol、1.05当量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後、分離されていない混合物(168mg、42%)とともにS異性体(29mg、7%、>10:1 d.r.)を得た。S異性体用のデータ:Rf=0.30(1:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.29−7.25(m、2H)、7.17−7.12(m、2H)、7.09−7.05(m、1H)、6.72(d、1H、J=8.0Hz)、5.24(t、1H、J=5.6Hz)、5.16(dd、1H、J=5.6、6.8Hz)、4.70(dd、1H、J=5.6、11.2Hz)、4.16(s、1H)、4.05−3.98(m、1H)、3.93(q、1H、J=12.4Hz)、2.79(s、3H)、2.78−2.73(m、2H)、2.19(dd、1H、J=6.8、14.0Hz)、2.06−1.96(m、2H)、1.88(dd、1H、J=6.0、14.0Hz)、1.87−1.69(m、5H)、1.66−1.60(m、1H)、1.47(s、9H)、1.34 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.18 (s、3H)、1.07 (s、3H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:170.7、168.8、137.3、136.7、136.6、129.2、128.9、127.4、126.4、89.3、89.2、70.9、70.7、52.6、47.5、46.1、39.6、30.2、29.7、29.2、28.5、28.4、23.8、21.2、19.9、14.3、14.0。R異性体用のデータ:Rf=0.39(1:3ヘキサン/EtOAc)。HRMS calcd for C30H44N4O6Na:579.3153、found 579.3155。
実施例43:(4S,7S,9aS)−8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(1mL)中のカルバミン酸塩(25mg、0.045mmol、1当量、8:3 d.r.)およびTFA(35μL、0.449mmol、10当量)を使用する実施例29と同じ手順。33℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、主要なジアステレオマーとして生成物・TFA(25mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.15(d、1H、J=8.4Hz)、7.32(d、1H、J=6.4Hz)、7.17−7.07(m、3H)、5.44(t、1H、J=6.4Hz)、5.10(q、1H、J=6.8Hz)、4.14(dt、1H、J=3.2、12.0Hz)、4.08(s、1H)、3.99−3.91(m、2H)、2.80(p、2H、J=6.0Hz)、2.68(s、3H)、2.20(dd、1H、J=6.4、13.2Hz)、2.08−1.96(m、3H)、1.89−1.77(m、4H)、1.58(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.2、171.5、169.6、138.5、137.6、130.1、129.7、128.3、127.1、117.5、114.6、90.5、71.7、71.3、58.4、54.2、47.0、40.1、33.2、31.8、31.4、30.1、29.3、24.2、21.4、16.3。HRMS calcd for C25H3N4O4:457.2809、found 457.2811。
実施例44:(4S,7S,9aS)−4−アミノ−8,8−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)におけるMeOH(299μL、2.09mmol、2.0当量)中のBoc−N−HCys(Trt)−OH(500mg、1.05mmol、1.0当量)、アルデヒド(176mg、1.10mmol、1.05当量)、イソシアニド(165mg、1.05mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(804μL、10.5mmol、10当量)と組み合わせ、14時間38℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって部分的に精製して(トリチル副産物を除去し、より極性の生成物を収集した)、半純粋な生成物を得た。
実施例45:tert−ブチル((2S)−1−(((4S,9aS)−8,8−ジメチル−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
THF(10mL)中のアミン(387mg、0.998mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(202mg、0.998mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(168mg、1.10mmol、1.1当量)、NMM(329μL、2.99mmol、3当量)およびEDC・HCl(201mg、1.05mmol、1.05当量)を使用する実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後に、前の反応から残された分離されていない混合物(300mg、50%)および反応していないBoc保護された出発物質(59mg、12%)とともに、S異性体(12mg、2%)およびR異性体(47mg、8%)を得た。ジアステレオ混合物用のデータ:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.32−7.28(m、1H)、7.18−7.11(m、6H)、7.10−7.06(m、2H)、5.49(d、1H、J=9.2Hz)、5.41(q、1H、J=8.0Hz)、5.09(t、1H、J=6.0Hz)、5.03(t、1H、J=6.0Hz)、5.03(t、1H、J=12.0Hz)、4.69−4.57(m、4H)、4.24(d、1H、J=12.4Hz)、4.19−4.16(m、1H)、3.31(d、2H、J=2.0Hz)、3.29−3.21(m、2H)、2.86(s、6H)、2.81(s、3H)、2.80−2.75(m、2H)、2.68−2.56(m、1H)、2.31−2.20(m、3H)、2.02−1.75(m、13H)、1.48 (s、18H)、1.37 (d、3H、J = 7.6 Hz)、1.32 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.15 (s、3H)、1.13 (s、3H);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.7、171.8、171.4、138.8、138.5、137.4、137.4、130.2、130.1、130.0、130.0、129.8、129.8、128.5、128.3、128.2、127.2、73.3、73.3、63.9、61.9、61.7、54.8、54.2、54.1、47.6、47.2、40.9、40.9、40.8、33.8、33.2、32.2、31.3、31.2、31.1、30.8、30.2、30.1、28.7、28.7、28.7、25.3、23.9、21.3、21.0。S異性体用のデータ:Rf=0.24(1:1のヘキサン/EtOAc)。R異性体用のデータ:Rf=0.38(1:1のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.34−7.29(m、1H)、7.20−7.12(m、3H)、7.08(d、1H、J=7.2Hz)、6.00(d、1H、J=8.8Hz)、5.33(d、1H、J=8.8Hz)、5.14−5.07(m、1H)、4.57−4.47(m、1H)、4.06−4.02(m、1H)、3.28(t、1H、J=12.8Hz)、2.85−2.79(m、2H)、2.76(s、3H)、2.34−2.26(m、1H)、2.01−1.90(m、2H)、1.87−1.73(m、6H)、1.47(s、9H)、1.35(s、3H)、1.30(d、3H、J=7.2Hz)、1.25−1.20(m、1H)、1.15(s、3H);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.5、170.6、170.6、169.3、137.9、136.3、129.4、129.1、129.0、127.5、126.3、73.0、62.8、53.9、47.8、46.5、39.9、39.8、33.3、32.7、30.6、30.1、29.3、28.5、28.5、24.6、19.8。HRMS calcd for C30H44N4O5S:595.2925、found 595.2922。
実施例46:(4S,9aS)−8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(3mL)中のカルバミン酸塩(62mg、0.108mmol、1当量)およびTFA(66μL、0.866mmol、8当量)を使用する実施例24と同じ手順。
38℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)TMA塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ(〜500mg)を介して溶出し、1:1のジアステレオ混合物として生成物・HCl(54mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.34−7.27(m、2H)、7.18−7.06(m、7H)、5.54−5.45(m、1H)、5.41(t、1H、J=8.0Hz)、5.11−5.06(m、1H)、5.06−5.01(m、1H)、4.77−4.71(m、2H)、4.23(s、1H)、4.16(s、1H)、3.97−3.89(m、2H)3.29−3.19(m、2H)、2.93−2.84(m、2H)、2.78(dd、4H、J=6.4、12.8Hz)、2.68(s、6H)、2.32−2.21(m、3H)、2.01−1.75(m、12H)、1.55(d、3H、J=7.2Hz)、1.54−1.50(m、2H)、1.47(d、3H、J=6.8Hz)、1.40−1.37(m、2H)、1.16(s、6H)、1.14 (s、3H)、1.13 (s、3H);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.4、172.3、171.8、171.4、169.3、168.9、138.8、138.5、137.4、137.4、130.1、130.1、129.8、128.3、127.1、127.0、73.4、63.8、61.8、58.3、55.1、54.4、40.9、40.9、40.7、33.6、32.1、31.8、31.7、31.3、31.1、30.9、30.2、30.1、28.7、23.9、21.3、21.0、16.3、16.2。HRMS calcd for C25H37N4O3S:473.2581、found 473.2579。
38℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)TMA塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ(〜500mg)を介して溶出し、1:1のジアステレオ混合物として生成物・HCl(54mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.34−7.27(m、2H)、7.18−7.06(m、7H)、5.54−5.45(m、1H)、5.41(t、1H、J=8.0Hz)、5.11−5.06(m、1H)、5.06−5.01(m、1H)、4.77−4.71(m、2H)、4.23(s、1H)、4.16(s、1H)、3.97−3.89(m、2H)3.29−3.19(m、2H)、2.93−2.84(m、2H)、2.78(dd、4H、J=6.4、12.8Hz)、2.68(s、6H)、2.32−2.21(m、3H)、2.01−1.75(m、12H)、1.55(d、3H、J=7.2Hz)、1.54−1.50(m、2H)、1.47(d、3H、J=6.8Hz)、1.40−1.37(m、2H)、1.16(s、6H)、1.14 (s、3H)、1.13 (s、3H);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.4、172.3、171.8、171.4、169.3、168.9、138.8、138.5、137.4、137.4、130.1、130.1、129.8、128.3、127.1、127.0、73.4、63.8、61.8、58.3、55.1、54.4、40.9、40.9、40.7、33.6、32.1、31.8、31.7、31.3、31.1、30.9、30.2、30.1、28.7、23.9、21.3、21.0、16.3、16.2。HRMS calcd for C25H37N4O3S:473.2581、found 473.2579。
実施例47:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボン酸の調製。
MeOH(6mL)中のアミド(142mg、0.285mmol、1.0当量)の溶液に、1MのNaOH(1mL)を加えた。3時間撹拌した後に、メタノールを真空内で除去した。その後、EtOAc(10mL)および1MのNaOH(8mL)を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、pH≦2まで3MのHClで酸性化し、その後、DCM(3×5mL)で抽出した有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:3のヘキサン/EtOAc→DCM→5%のMeOH/DCM)によって精製し、無色の油(85mg、75%)として生成物を得た。Rf=0.17(7%のMeOH/DCM)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.30(bs、1H)、5.22(m、1H)、4.77(t、1H、J=8.0Hz)、4.52−4.46(m、1H)、4.14(d、1H、J=12.8Hz)、3.95(t、1H、J=12.0Hz)、2.78(s、3H)、2.32−2.18(m、2H)、2.13−2.02(m、2H)、2.00−1.85(m、2H)、1.44(s、9H)、1.33(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.5、171.5、156.2、156.1、89.8、80.8、80.7、70.7、59.7、52.9、32.7、30.4、30.4、28.4、28.4、26.5、26.5、14.2。HRMS calcd for C18H29N3O7Na:422.18977、found 422.19015。
実施例48:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7S,9aS)−7−((R)−クロマン−4−イルカルバモイル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
0℃でのTHF(5mL)中のカルボン酸(50mg、0.125mmol、1.0当量)、(R)−クロマン−4−イルアミン・HCl(23mg、0.125mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(21mg、0.138mmol、1.1当量)およびNMM(41μL、0.376mmol、3当量)の溶液に、EDC・HCl(25mg 0.131mmol、1.05当量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO3(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製して、生成物(58mg、88%)を得た。Rf=0.11(1:2のヘキサン/EtOAc)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.16−7.10(m、3H)、6.91(d、1H、J=7.2Hz)、6.86−6.77(m、2H)、5.22(t、1H、J=6.0Hz)、5.12(q、1H、J=6.8Hz)、4.68(dd、1H、J=6.0、11.2Hz)、4.59(d、1H、J=7.2Hz)、4.22(td、1H、J=2.8、7.2Hz)、4.15−4.08(m、1H)、4.06−4.01(m、1H)、3.92(t、1H、J=12.4Hz)、2.74(s、3H)、2.41−2.37(m、2H)、2.25−2.17(m、1H)、2.16−2.07(m、1H)、2.02(dd、1H、J=2.8、7.2Hz)、1.95−1.84(m、2H)、1.61−1.45 (m、1H)、1.42 (s、9H)、1.31 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:171.5、170.1、155.0、129.3、128.9、122.3、120.7、117.2、90.2、77.2、70.6、63.6、60.5、52.6、43.8、32.7、32.5、30.2、29.0、28.4、25.9。HRMS calcd for C27H38N4O7Na:553.26327、found 553.26399。
実施例49:(4S,7S,9aS)−N−((R)−クロマン−4−イル)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(58mg、0.109mmol、1当量)の溶液に、TFA(83μL、1.09mmol、10当量)を加えた。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)TMA塩化物イオン交換樹脂のショートプラグ(〜500mg)を介して溶出し、生成物・HCl(51mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.33(d、1H、J=7.6Hz)、7.13(t、1H、J=8.4Hz)、6.86(t、1H、J=7.2Hz)、6.76(d、1H、J=8.0Hz)、5.39(dd、1H、J=3.6、6.8Hz)、5.08(t、1H、J=6.0Hz)、4.40(d、1H、J=6.8Hz)、4.26−4.12(m、3H)、4.03−3.89(m、2H)、2.67(s、3H)、2.33−2.24(m、1H)、2.14−1.97(m、6H)、1.81(dd、1H、J=2.0、14.0Hz)、1.58(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:172.9、172.2、169.6、156.4、130.5、130.0、123.5、121.6、117.8、91.0、71.3、64.6、62.3、58.4、54.2、49.0、44.9、33.6、33.3、31.8、30.2、28.0、16.4。HRMS calcd for C22H31N4O5:431.2289、found 431.2286。
実施例50:(4S,7R,9aS)−4−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボン酸の調製。
MeOH(4mL)中のアミド(105mg、0.211mmol、1.0当量)の溶液に、1MのNaOH(1mL)を加えた。3時間撹拌した後に、メタノールを真空内で除去した。粗製の反応混合物のHPLC分析は、R異性体が、S異性体ほどきれいに(cleanly)反応しないことを明らかにした(実施例47)。その後、DCM(10mL)および1MのNaOH(8mL)を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、pH≦2まで3MのHClで酸性化し、その後、DCM(3×5mL)で抽出した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:3のヘキサン/EtOAc→DCM→5%のMeOH/DCM)によって精製し、無色の油(22mg、26%)として生成物を得た。Rf=0.14(7%のMeOH/DCM)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:5.25(d、1H、J=6.8Hz)、4.83(dd、1H、J=5.6、9.6Hz)、4.65(d、1H、J=8.8Hz)、4.14−4.09(m、1H)、4.0(t、1H、J=12.0Hz)、2.79(s、3H)、2.41−2.31(m、1H)、2.27−2.11(m、2H)、2.06−1.96(m、1H)、1.78(qd、1H、J=3.6、12.0Hz)、1.46(s、9H)、1.33(d、3H、J=7.6Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:173.9、172.0、171.3、89.6、80.9、70.7、60.6、59.8、53.1、33.0、32.5、30.5、28.5、26.1、21.2、14.3、14.1。HRMS calcd for C18H29N3O7Na:422.18977、found 422.19015。
実施例51:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7R,9aS)−7−((R)−クロマン−4−イルカルバモイル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
0℃でのTHF(3mL)中のカルボン酸(21mg、0.0053mmol、1.0当量)(R)−クロマン−4−イルアミン・HCl(10mg、0.0053mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(9mg、0.0058mmol、1.1当量)およびNMM(17μL、0.0158mmol、3当量)の溶液に、EDC・HCl(11mg、0.0055mmol 1.05当量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO3(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製して、生成物(9mg、33%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.20−7.12(m、3H)、6.89(t、1H、J=7.6Hz)、6.82(d、1H、J=8.4Hz)、5.23−5.19(m、1H)、5.12−5.05(m、1H)、4.79−4.71(m、1H)、4.55(d、1H、J=8.0Hz)、4.26−4.19(m、1H)、4.15−4.06(m、2H)、3.97(t、1H、J=12.0Hz)、2.77(s、3H)、2.39−2.26(m、1H)、2.24−2.13(m、2H)、2.07−2.00(m、1H)、1.99−1.91(m、2H)、1.80−1.70(m、2H)、1.44(s、9H)、1.34(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)δ:172.3、171.1、169.9、155.2、129.4、129.3、122.0、120.9、117.3、90.1、70.6、63.4、61.1、53.1、43.8、33.4、32.7、32.1、29.8、29.1、28.5、25.6、22.8、14.3。HRMS calcd for C27H38N4O7Na:553.26327、found 553.26399。
実施例52:(4S,7R,9aS)−N−((R)−クロマン−4−イル)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(58mg、0.109mmol、1当量)の溶液に、TFA(83μL、1.09mmol、10当量)を加えた。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、生成物・TFA(51mg、定量)を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ:8.43(d、1H、J=8.0Hz)、7.15−7.09(m、2H)、6.85(t、1H、J=8.0Hz)、6.78−6.73(m、1H)、5.40(d、2H、J=5.6Hz)、5.10−5.04(m、1H)、4.99(dd、1H、J=2.4、11.2Hz)、4.53(d、1H、J=9.2Hz)、4.21(t、2H、J=5.2Hz)、4.14(dt、1H、J=3.2、13.2Hz)、4.05−3.96(m、1H)、3.91(q、1H、J=7.2Hz)、2.67(s、3H)、2.44−2.31(m、1H)、2.30−2.18(m、1H)、2.16−2.07(m、1H)、2.04−1.95(m、3H)、1.93−1.81(m、2H)、1.52(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CD3OD)δ:173.5、172.7、169.3、156.5、130.2、129.9、123.5、121.6、117.9、91.1、71.2、64.6、62.3、58.3、54.4、44.9、34.0、33.3、31.8、30.1、28.2、16.4。HRMS calcd for C22H30N4O5Na:453.21084、found 453.21280。
実施例53:(S)−エチル2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−(1H−インドル−3−イル)プロパノアートの調製。
0℃でのTHF(15mL)中のトリプトファン誘導体(600mg、2.23mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(530mg、2.23mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(376mg、2.46mmol、1.1当量)およびNMM(736μL、6.70mmol、3当量)の溶液に、EDC・HCl(449mg、2.34mmol 1.05当量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO3(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、生成物(790mg、79%)を得た。LCMS calcd for M+H:452.22、found 452.22。
実施例54:(S)−2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−(1H−インドル−3−イル)プロパン酸(88)の調製。
THF(12mL)およびH2O(3mL)中のエステル(790mg、1.75mmol、1.0当量)の溶液に、LiOH(84mg、3.50mmol、2当量)を加えた。3時間撹拌した後に、Et2O(10mL)および1MのNaOH(8mL)を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、pH≦2まで3MのHClで酸性化し、その後、DCM(3×8mL)で抽出した。組み合わせた有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM→5%のMeOH/DCM)によって精製し、無色の油(574mg、78%)として生成物を得た。LCMS calcd for M+H:424.19、found 424.18。
実施例55:ベンジル((2S)−1−(((2S)−1−((5,5−ジメトキシ−1−オキソ−1−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ)ペンタノ−2−イル)アミノ)−3−(1H−インドル−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
TFE(3mL)におけるMeOH(70μL、0.491mmol、2.0当量)中のカルボン酸(104mg、0.246mmol、1.0当量)、アルデヒド(34mg、0.258mmol、1.0当量)、イソシアニド(39mg、0.246mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物をDCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。LCMS calcd for M+H:712.37、found 712.34。
実施例56:ベンジルメチル((S)−1−オキソ−1−(((3S,6S,12bR)−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−1,2,3,5,6,7,12,12b−オクタヒドロピロロ[1’,2’:1,2]アゼピノ[3,4−b]インドル−6−イル)アミノ)プロパノ−2−イル)カルバミン酸塩の調製。
DCM(4mL)中のジメチルアセタール(166mg、0.233mmol、1当量)の溶液に、TFA(143μL、1.87mmol、8当量)を加えた。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を、濃縮し、その後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1→1:2のヘキサン/EtOAc)によって精製して、S異性体(18mg、11%)、R異性体(38mg、24%)および2つの異性体の混合物(10mg、6%)を得た。LCMS calcd for M+H:648.32、found 648.30。
実施例57:(3S,6S,12bR)−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,5,6,7,12,12b−オクタヒドロピロロ[1’,2’:1,2]アゼピノ[3,4−b]インドール−3−カルボキサミドの調製。
メタノール(4mL)中のカルバミン酸塩(16mg、0.0247mmol、1.0当量)の溶液に、10wt%のPdC(5mg)を加えた。H2のバルーンを、16時間適用し、その後、混合物を、DCMでセライトに通して濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、分取スケールHPLCによって精製して、生成物(6mg、43%)を得た。LCMS calcd for M+H:514.28、found 514.28。
実施例58:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7S,9aS)−1,1−ジオキシド−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
−5℃でのDCM(4mL)中のスルフィド(48mg、0.0881mmol、1.0当量)の溶液に、mCPBA(75%の純度、45mg、0.194、2.2当量)を加えた。10分後、冷浴を除去し、反応物を、3時間23℃で撹拌し、その後濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→1:1→1:2のヘキサン/EtOAc)によって精製して、S異性体(15mg、21%)およびR異性体(32mg、46%)を得た。LCMS calcd for M+H:577.27、found 577.29。
実施例59:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミド1,1−ジオキシドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(15mg、0.026mmol、1当量)の溶液に、TFA(16μL、0.208mmol、8当量)を加えた。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮し、生成物・TFA(15mg、定量)を得た。LCMS calcd for M+H:477.22、found 477.23。
実施例60:N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ジホルムアミドの調製。
実施例61:1,2−ビス(2−イソシアノフェニル)ジスルファンの調製。
0℃でのDCM(40mL)中のホルムアミド(2.41g、7.92mmol、1.0当量)の溶液に、Et3N(5.60mL、40.4mmol、5.1当量)を加え、その後、塩化ホスホリル(1.09mL、11.9mmol、1.5当量)が続いた。混合物を、23℃に温め、2時間撹拌し、飽和したNaHCO3(200mL)へと注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5:1のヘキサン/EtOAc)によって精製し、生成物(980mg、46%)を得て、これを0℃で保存した。Rf=0.38(5:1のヘキサン/EtOAc)。LCMS calcd for M+H:269.02、found 269.01。
実施例62:(4S,4’S,9aS,9a’S)−N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ビス(4−アミノ−8,8−ジメチル−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)におけるMeOH(207μL、1.45mmol、4.0当量)中のBoc−N−HSer−OH(159mg、0.725mmol、2.0当量)、アルデヒド(122mg、0.762mmol、2.1当量)、イソシアニド(97mg、0.363mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(302μL、3.95mmol、16当量)と組み合わせ、14時間40℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって部分的に精製して、半純粋な生成物を得た。LCMS calcd for M+H:697.28、found 697.28。
実施例63:(S,4S,4’S,9aS,9a’S)−N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ビス(8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
実施例64:メチル(S,4S,4’S,9aS,9a’S)−N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ビス(8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(10mg、9.37μmol、1当量)の溶液に、TFA(7μL、93.7μmol、10当量)を加えた。混合物を、16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFA(9.5mg、95%)を得た。LCMS calcd for [M+CF3CO2H]/2+Na:570.18、found 570.25。
実施例65:(4S,10aS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−2H−ピリド[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(150μL、1.05mmol、2.0当量)中のBoc−N−HCys(Trt)−OH(250mg、0.523mmol、1.0当量)、アルデヒド(80mg、0.550mmol、1.05当量)、イソシアニド(82mg、0.523mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間100℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物を、DCM(3×7mL)で抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(401μL、5.23mmol、10当量)と組み合わせ、14時間55℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、塩基性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)によって部分的に精製して、半純粋な生成物を得た。LCMS calcd for M+H:374.19、found 374.21。
実施例66:tert−ブチルメチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,10aS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロ−2H−ピリド[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)プロパノ−2−イル)カルバミン酸塩の調製。
THF(6mL)中のアミン(156mg、0.418mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(85mg、0.418mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(70mg、0.459mmol、1.1当量)、NMM(138μL、1.25mmol、3当量)およびEDC・HCl(84mg、0.439mmol、1.05当量)を使用する実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→2:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後に、生成物(102mg、43%の全収率)を得た。LCMS calcd for M+H:559.30、found 559.32。
実施例67:(4S,10aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−2H−ピリド[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(41mg、0.0734mmol、1当量)の溶液に、TFA(56μL、0.734mmol、10当量)を加えた。混合物を、16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFA(42mg、定量)を得た。LCMS calcd for M+H:459.24、found 459.28。
実施例68:tert−ブチル((6S,9aS)−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)ヘキサヒドロ−2H−オキサゾロ[2,3−b][1,3]オキサゼピン−6−イル)カルバミン酸塩の調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(293μL、2.05mmol、3.0当量)中のBoc−N−HSer−OH(150mg、0.684mmol、1.0当量)、グリコールアルデヒド二量体(41mg、0.342mmol、0.5当量)、イソシアニド(108mg、0.684mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の設定温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物を、DCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。結果として生じた油を、PhH(5mL)中のオルソギ酸メチルエステル(89μL、0.808mmol、2当量)およびTsOH・H2O(23mg、0.121mmol、0.3当量)と組み合わせ、10時間90℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、前の実施例に記載されるように処理する。LCMS calcd for M+H:446.23、found 446.23。
実施例69:(6S,11bR)−6−アミノ−10−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(351μL、2.46mmol、2.0当量)中のBoc−Tyr−OH(346mg、1.23mmol、1.0当量)、アルデヒド(197mg、1.23mmol、1.0当量)、イソシアニド(193mg、1.23mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(575μL、7.51mmol、8当量)と組み合わせ、14時間35℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例70:tert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−10−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
THF(10mL)中の粗製のアミン(406mg、0.939mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(191mg、0.939mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(158mg、1.03mmol、1.1当量)、NMM(310μL、2.82mmol、3当量)およびEDC・HCl(189mg、0.986mmol、1.05当量)を使用する実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶解するすべての溶離剤中の<5%のDCMでの3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)によって精製し、3工程後、分離されていないジアステレオ混合物(250mg、わずかに不純)を得た。LCMS calcd for M+H:619.35、found 619.16。
実施例71:(6S,11bR)−10−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(47mg、0.0760mmol、1当量)の溶液に、TFA(47μL、0.608mmol、8当量)を加えた。混合物を、40℃で16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFA(42mg、定量)を得た。生成物を、逆相HPLCによって精製した。LCMS calcd for M+H:519.30、found 519.07。
実施例72:(4S,9aR)−4−アミノ−8,8−ジメチル−2,5−ジオキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(357μL、2.50mmol、2.0当量)中のBoc−Asn−OH(290mg、1.25mmol、1.0当量)、アルデヒド(200mg、1.25mmol、1.0当量)、イソシアニド(196mg、1.25mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(635μL、8.30mmol、8当量)と組み合わせ、14時間35℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例73:tert−ブチル((2S)−1−(((4S,9aR)−8,8−ジメチル−2,5−ジオキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
THF(10mL)中の粗製のアミン(398mg、1.03mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(210mg、1.03mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(174mg、1.14mmol、1.1当量)、NMM(341μL、3.11mmol、3当量)およびEDC・HCl(208mg、1.09mmol、1.05当量)を使用する実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上の(1:1→1:3のヘキサン/EtOAc→DCM→3:1のDCM/EtOAc→EtOAc)フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3工程後、分離されていないジアステレオ混合物(300mg、わずかに不純)を得た。LCMS calcd for M+H:570.33、found 570.14。
実施例74:(4S,9aR)−8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2,5−ジオキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(58mg、0.102mmol、1当量)の溶液に、TFA(62μL、0.814mmol、8当量)を加えた。混合物を、23℃で16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮し、生成物・TFAを得て、これを、逆相HPLCによって精製して、17mgの極性の異性体および7mgのそれほど極性でない異性体を得た。LCMS calcd for M+H:470.28、found 470.36。
実施例75:(6S,11bR)−6−アミノ−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S、11bR)−6−アミノ−11−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)におけるMeOH(311μL、2.18mmol、2.0当量)中のBoc−m−Tyr−OH(306mg、1.09mmol、1.0当量)、アルデヒド(192mg、1.20mmol、1.0当量)、イソシアニド(171mg、1.09mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(625μL、8.16mmol、8当量)と組み合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例76:tert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩およびtert−ブチル((2S)1−(((6S,11bR)−11−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩の調製。
THF(10mL)中の粗製のアミン(442mg、1.02mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(207mg、1.02mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(172mg、1.12mmol、1.1当量)、NMM(337μL、3.06mmol、3当量)およびEDC・HCl(205mg、1.07mmol、1.05当量)を使用する実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc→7%のMeOH/DCM、溶解する<5%のDCMでのすべての溶離剤)によって精製し、3工程後、3つの生成物含有分画(最大極性:253mg、中間極性:112mg、最小極性:92mg)を得た。LCMS calcd for M+H:619.35、found 619.45。
実施例77:(6S,11bR)−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S,11bR)−11−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
実施例77の各画分を、別々に実行した。DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(253mg、最大極性の異性体、112mgの中間極性の異性体、92mgの最小極性の異性体)の溶液に、TFA(それぞれ、250、111、91μL、8当量)を加えた。混合物を、40℃で16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮し、生成物・TFAを得て、これを、逆相HPLCによって精製して、151mgの最大極性の異性体、55mgの中間極性の異性体および19mgの最小極性の異性体を得た。LCMS calcd for M+H:519.30、found 519.41。
実施例78:2つの位置異性体の調製:(6S,11bR)−6−アミノ−9,10−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S,11bR)−6−アミノ−10,11−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミド。
TFE(4mL)におけるMeOH(276μL、1.93mmol、2.0当量)中のBoc−3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン(288mg、0.967mmol、1.0当量)、アルデヒド(155mg、0.967mmol、1.0当量)、イソシアニド(152mg、0.967mmol、1.0当量)および7Mのアンモニアを用いる実施例24と同じ手順。結果として生じた油を、DCM(5mL)中のTFA(369μL、4.82mmol、8当量)と組み合わせ、14時間35℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を、次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例79:2つの位置異性体の調製:tert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−9,10−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩およびtert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−10,11−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸塩。
THF(10mL)中の粗製のアミン(339mg、0.602mmol、1.0当量)、Boc−N−Me−Ala−OH(122mg、0.602mmol、1.0当量)、HOBT・xH2O(101mg、0.662mmol、1.1当量)、NMM(198μL、1.80mmol、3当量)およびEDC・HCl(121mg、0.632mmol、1.05当量)を使用する実施例25と同じ手順。結果として生じた油を、(分解の回避するために)精製せずに、次の工程で粗製で使用した。LCMS calcd for M+H:635.34、found 635.16。
実施例80:2つの位置異性体の調製:(6S,11bR)−9,10−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S,11bR)−10,11−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミド。
DCM(2mL)中のカルバミン酸塩(54mg、0.00851mmol、1当量)の溶液に、TFA(52μL、0.681mmol、8当量)を加えた。混合物を、25℃で16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮し,生成物・TFAを得て、これを、逆相HPLCによって精製して、3.7mgのより極性の異性体および7mgのそれほど極性でない異性体を得た。LCMS calcd for M+H:535.29、found 535.17。
<生物学的実施例>
実施例B−1:
5000個のPPC−1細胞を蒔き、一晩成長させた。化合物を蒔き、4時間後、TRAILをプレートの半分に加え、RPMIを対照としてプレートのもう半分に加えた。プレートを、24時間の間インキュベーターに戻した。プレートを、インキュベーターから除去し、30分間ベンチに置き、その後、25μLのCell Titer Gloを1ウェルにつき加えた。プレートを、ロッカー上に置き、その後、ルミノメーター上で読み取った。5000 MDA−MB−231細胞を、1ウェルにつき蒔いた。化合物を加え、4時間後、TRAILを5ng/mLで加えた;RPMIを、マイナスの(minus)TRAIL対照のために加えた。プレートを、さらに24時間インキュベートし、30分のベンチに移動させ、その後、25μLのcell titer gloを1ウェルにつき加えた。プレートを、ロッカー上に置き、その後、ルミノメーター上で読み取った。データを、PRISMを使用して適合させた。
実施例B−1:
5000個のPPC−1細胞を蒔き、一晩成長させた。化合物を蒔き、4時間後、TRAILをプレートの半分に加え、RPMIを対照としてプレートのもう半分に加えた。プレートを、24時間の間インキュベーターに戻した。プレートを、インキュベーターから除去し、30分間ベンチに置き、その後、25μLのCell Titer Gloを1ウェルにつき加えた。プレートを、ロッカー上に置き、その後、ルミノメーター上で読み取った。5000 MDA−MB−231細胞を、1ウェルにつき蒔いた。化合物を加え、4時間後、TRAILを5ng/mLで加えた;RPMIを、マイナスの(minus)TRAIL対照のために加えた。プレートを、さらに24時間インキュベートし、30分のベンチに移動させ、その後、25μLのcell titer gloを1ウェルにつき加えた。プレートを、ロッカー上に置き、その後、ルミノメーター上で読み取った。データを、PRISMを使用して適合させた。
以下の表B−1は、本明細書で記載される特定の化合物用の分析データを示す。
実施例B−2 − HIVの転写および発現上のBIRC2遺伝子発現のノックダウンの効果
HIV転写に対するBIRC2遺伝子発現のsiRNA媒介性のノックダウンの効果を、HEK 293T細胞上で分析し、これがHIV転写のレベルに影響を与えることが分かった。HEK 293T細胞を、BIRC2を標的とするsiRNAでトランスフェクトし、VSVg−シュードタイプHIV−1 pNL4.3ルシフェラーゼレポーターウイルスに感染させた。pNL43−Luc−E−R+(ホタルルシフェラーゼGL3をコード化する、HIV−1野生型のΔenv)ベクターを使用して、VSV−G−シュードタイプのレンチウイルスの上清(「HIV−VSVg」)を生成した。siRNAを、リバーストランスフェクションのプロトコルに従って、HEK 293T細胞へとトランスフェクトした。0.15μlのRNAiMAXのトランスフェクション試薬(Life Technologies)を、25μlのOptiMEM培地(Life Technologies)中に希釈し、96ウェルのアッセイプレートの各ウェルに加えた。5分後、OptiMEM(Life Technologies)中の50nMのsiRNA溶液25μlを、各ウェルに加えた。室温での20分のインキュベーション時間後、20%のウシ胎児血清(Gibco)を補足した50μlのDMEM中の10,000 HEK 293T細胞を、各ウェルによく加えられた。48時間のポスト・トランスフェクション期間の後、10のμl DMEM/10%ウシ胎児血清中の薄められたHIV−VSVgは、24時間各々に加えた。
HIV転写に対するBIRC2遺伝子発現のsiRNA媒介性のノックダウンの効果を、HEK 293T細胞上で分析し、これがHIV転写のレベルに影響を与えることが分かった。HEK 293T細胞を、BIRC2を標的とするsiRNAでトランスフェクトし、VSVg−シュードタイプHIV−1 pNL4.3ルシフェラーゼレポーターウイルスに感染させた。pNL43−Luc−E−R+(ホタルルシフェラーゼGL3をコード化する、HIV−1野生型のΔenv)ベクターを使用して、VSV−G−シュードタイプのレンチウイルスの上清(「HIV−VSVg」)を生成した。siRNAを、リバーストランスフェクションのプロトコルに従って、HEK 293T細胞へとトランスフェクトした。0.15μlのRNAiMAXのトランスフェクション試薬(Life Technologies)を、25μlのOptiMEM培地(Life Technologies)中に希釈し、96ウェルのアッセイプレートの各ウェルに加えた。5分後、OptiMEM(Life Technologies)中の50nMのsiRNA溶液25μlを、各ウェルに加えた。室温での20分のインキュベーション時間後、20%のウシ胎児血清(Gibco)を補足した50μlのDMEM中の10,000 HEK 293T細胞を、各ウェルによく加えられた。48時間のポスト・トランスフェクション期間の後、10のμl DMEM/10%ウシ胎児血清中の薄められたHIV−VSVgは、24時間各々に加えた。
逆転写のレベルに対応する、合計のHIV DNA、および上に記載されるように処置された細胞から組み込まれたプロウイルスDNAのレベルを判定するために、DNeasy Blood & Tissue Kit(Qiagen)を使用してDNAを調製した。
DNAを、Quant−iT(商標) PicoGreen R dsDNA Assay Kit(Life Technologies)およびCytofluoroのマルチウェルプレートリーダーのSeries 4000(Applied Biosystems)を使用して、定量化した。Applied Biosystems 7500 Fast Real Time PCRのシステムを用いて、以前に記載されたように、プロウイルスDNA量を、Alu−PCRを使用して測定し、合計のHIV DNAを、内部PCRプライマー(Alu Forward GCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAG、HIV Gag Reverse GCTCTCGCACCCATCTCTCTCC、HIV LTR (R) Forward GCCTCAATAAAGCTTGCCTTGA、HIV LTR (U5) Reverse TCCACACTGACTAAAAGGGTCTGA、LTR Molecular Beacon FAM−GCGAGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGCTCGC−Dabcyl)を使用して測定した(Butler S. L. , Hansen M. S., Bushman F. D. : A quantitative assay for HIV DNA integration in vivo. Nat Med 2001, 7:631−634; O'Doherty U., Swiggard W. J., Jeyakumar D., McGain D., Malim M. H.: A sensitive, quantitative assay for human immunodeficiency virus type 1 integration. J Virol 2002, 76:10942−10950; Konig R., Zhou Y., Elleder D., Diamond T. L., Bonamy G. M., Irelan J. T., Chiang C. Y., Tu B. P., De Jesus P. D., Lilley C. E., et al: Global analysis of host−pathogen interactions that regulate early−stage HIV−1 replication. Cell 2008, 135:49−60)。すべての工程を、Epmotion 5075のロボット(Eppendorf)を使用して実行した。値を、標的としてない対照siRNAに正規化した。
DNAを、Quant−iT(商標) PicoGreen R dsDNA Assay Kit(Life Technologies)およびCytofluoroのマルチウェルプレートリーダーのSeries 4000(Applied Biosystems)を使用して、定量化した。Applied Biosystems 7500 Fast Real Time PCRのシステムを用いて、以前に記載されたように、プロウイルスDNA量を、Alu−PCRを使用して測定し、合計のHIV DNAを、内部PCRプライマー(Alu Forward GCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAG、HIV Gag Reverse GCTCTCGCACCCATCTCTCTCC、HIV LTR (R) Forward GCCTCAATAAAGCTTGCCTTGA、HIV LTR (U5) Reverse TCCACACTGACTAAAAGGGTCTGA、LTR Molecular Beacon FAM−GCGAGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGCTCGC−Dabcyl)を使用して測定した(Butler S. L. , Hansen M. S., Bushman F. D. : A quantitative assay for HIV DNA integration in vivo. Nat Med 2001, 7:631−634; O'Doherty U., Swiggard W. J., Jeyakumar D., McGain D., Malim M. H.: A sensitive, quantitative assay for human immunodeficiency virus type 1 integration. J Virol 2002, 76:10942−10950; Konig R., Zhou Y., Elleder D., Diamond T. L., Bonamy G. M., Irelan J. T., Chiang C. Y., Tu B. P., De Jesus P. D., Lilley C. E., et al: Global analysis of host−pathogen interactions that regulate early−stage HIV−1 replication. Cell 2008, 135:49−60)。すべての工程を、Epmotion 5075のロボット(Eppendorf)を使用して実行した。値を、標的としてない対照siRNAに正規化した。
HIV転写および標的遺伝子発現のレベルにそれぞれ対応する、HIV mRNAおよびBIRC2 mRNAのレベルを判定するために、RNAを分離し、cDNAを、Ambion Cells−to−Ct Kit(Life Technologies)を使用して、上に記載されるように処置されたHEK 293T細胞から調製した。HIV−1およびBIRC2 mRNAのレベルを、定量的PCRによって測定し、以下のプライマー対を使用して、細胞遺伝子GAPDHに正規化した:HIV−1 late RTプライマー(TGTGTGCCCGTCTGTTGTGTおよびGAGTCCTGCGTCGAGAGATC)、BIRC2プライマー(GAATCTGGTTTCAGCTAGTCTGGおよびGGTGGGAGATAATGAATGTGCAA)、およびGAPDHプライマー(CATGAGAAGTATGACAACAGCCTおよびAGTCCTTCCACGATACCAAAGT)。値を、標的としてない対照siRNAに正規化した。
上に記載されるように処置したHEK 293T細胞の生存度を、CellTiter−Gloのアッセイ系(Promega)を使用して判定した。値を、標的としてない対照siRNAに正規化した。
上に記載されるように処置したHEK 293T細胞中の、ウイルスタンパク質の発現に対応する、ルシフェラーゼレポーター発現のレベルを、Bright−Gloのアッセイ系(Promega)を使用して判定した。値を、標的としてない対照siRNAに正規化した。
図1は、HEK 293T細胞中のウイルスタンパク質の、HIVの逆転写、組み込み、転写、および発現に対するBIRC2遺伝子のsiRNA媒介性のノックダウンの効果を示す。BIRC2遺伝子のsiRNA媒介性のノックダウンは、HEK 293T細胞中のウイルスタンパク質のHIVの転写および発現の増強を引き起こした。
実施例B−3 − NF−κB依存性のHIVの転写および発現に対するBIRC2遺伝子発現のノックダウンの効果
NF−κB依存性のHIVに対するBIRC2遺伝子発現のsiRNA媒介性のノックダウンの効果を、HEK 293T細胞上で分析した。HEK 293T細胞を、対照としての、無関係遺伝子である、BIRC2またはCASP8AP2を標的とするsiRNAでトランスフェクトした。48時間のトランスフェクション期間後、細胞を、ウイルスLTRにおいて野生型(wt)または突然変異体(dNFkB)NF−κBの結合部位のいずれかを含んでいるHIVウイルスに感染させた。NF−κB結合部位中のLTR突然変異を、以前に記載されたようにHIV中の変異誘発によって生成した(Bosque A., Planelles V.: Induction of HIV−1 latency and reactivation in primary memory CD4+ T cells. Blood 2009, 113:58−65)。これらのウイルスを、以前に記載されたようにウイルスベクターおよびVSV−Gをコード化するプラスミドでのHEK 293T細胞の標準のトランスフェクションによって生成した(Konig R., Chiang C. Y. , Tu, B. P., Yan, S. F., DeJesus P. D., Romero A., Bergauer T., Orth A., Krueger U., Zhou Y., Chanda S. K.: A probability−based approach for the analysis of large−scale RNAi screens. Nat Methods 2007, 4:847−849)。24時間の感染期間後、細胞を溶解し、cDNAを合成し、qPCR反応を、Ambion Cells−to−Ct Kit(Life Technologies)を使用して、製造業者の指示に従ってセットアップした。HIV−1 mRNAのレベルを、qPCRによって測定し、以下のプライマー対を使用して、細胞遺伝子GAPDHに正規化した:HIV−1 late RTプライマー(TGTGTGCCCGTCTGTTGTGTおよびGAGTCCTGCGTCGAGAGATC)、およびGAPDHプライマー(CATGAGAAGTATGACAACAGCCTおよびAGTCCTTCCACGATACCAAAGT)。値を、標的としてない対照siRNAに正規化した。
NF−κB依存性のHIVに対するBIRC2遺伝子発現のsiRNA媒介性のノックダウンの効果を、HEK 293T細胞上で分析した。HEK 293T細胞を、対照としての、無関係遺伝子である、BIRC2またはCASP8AP2を標的とするsiRNAでトランスフェクトした。48時間のトランスフェクション期間後、細胞を、ウイルスLTRにおいて野生型(wt)または突然変異体(dNFkB)NF−κBの結合部位のいずれかを含んでいるHIVウイルスに感染させた。NF−κB結合部位中のLTR突然変異を、以前に記載されたようにHIV中の変異誘発によって生成した(Bosque A., Planelles V.: Induction of HIV−1 latency and reactivation in primary memory CD4+ T cells. Blood 2009, 113:58−65)。これらのウイルスを、以前に記載されたようにウイルスベクターおよびVSV−Gをコード化するプラスミドでのHEK 293T細胞の標準のトランスフェクションによって生成した(Konig R., Chiang C. Y. , Tu, B. P., Yan, S. F., DeJesus P. D., Romero A., Bergauer T., Orth A., Krueger U., Zhou Y., Chanda S. K.: A probability−based approach for the analysis of large−scale RNAi screens. Nat Methods 2007, 4:847−849)。24時間の感染期間後、細胞を溶解し、cDNAを合成し、qPCR反応を、Ambion Cells−to−Ct Kit(Life Technologies)を使用して、製造業者の指示に従ってセットアップした。HIV−1 mRNAのレベルを、qPCRによって測定し、以下のプライマー対を使用して、細胞遺伝子GAPDHに正規化した:HIV−1 late RTプライマー(TGTGTGCCCGTCTGTTGTGTおよびGAGTCCTGCGTCGAGAGATC)、およびGAPDHプライマー(CATGAGAAGTATGACAACAGCCTおよびAGTCCTTCCACGATACCAAAGT)。値を、標的としてない対照siRNAに正規化した。
図2を、ウイルスLTRにおいて野生型(wt)または突然変異体(dNFkB)NF−κBの結合部位のいずれかを含んでいるHIVに感染したHEK 293T細胞の、HIV mRNAレベルの測定によって判定された、HIV感染の増強を示す。BIRC2ノックダウン後のウイルス遺伝子発現の増強は、ウイルスLTR中に機能的なNF−κB結合部位がない状態で著しく縮小され、これは、この表現型がNF−κBシグナリングに依存することを示している。CASP8AP2を標的とするsiRNAは、対照として機能した。CASP8AP2を標的とするsiRNAでトランスフェクトした細胞は、2つのウイルス間の感染の増強の有意差を示さなかった。
実施例B−4 − HEK 293T細胞中のBIRC2/cIAP1発現に対するIAPアンタゴニストの効果
BIRC2/cIAP1発現に対するIAPアンタゴニスト化合物35の効果を、24時間、HIV−VSVgの存在下で化合物35の増加する濃度でHEK 293T細胞を処置することによって分析した。細胞を、HIV−VSVgに感染させ、ルシフェラーゼ発現が、Brite−Gloのアッセイ系(Promega)を使用して判定される前に、24時間平行して化合物35で処置した。化合物35でのHEK 293T細胞の処置で、ルシフェラーゼ発現によって測定されるように、ウイルス遺伝子転写の増強は、BIRC2/cIAP1のタンパク質の損失に比例した。化合物35での処置後のBIRC2およびBIRC3のタンパク質発現レベルを、ウェスタンブロッティングによって判定した。10%のウシ胎児血清を補足した2.5mlのDMEM中の250,000個のHEK 293T細胞を、1ウェルにつき6ウェルのプレートに蒔いた。24時間後、0.15nMから10μMの範囲の濃度の化合物35を含有している277.8μlの培地を、サンプルに加え、16時間インキュベートした。細胞を、DPBSで洗浄し、RIPA緩衝液中に溶解した。溶解物を、cIAP汎特異的な抗体(クローン315301、R&D Systems)を用いて、ゲル電気泳動法および続くウェスタンブロッティングによって分析した。
BIRC2/cIAP1発現に対するIAPアンタゴニスト化合物35の効果を、24時間、HIV−VSVgの存在下で化合物35の増加する濃度でHEK 293T細胞を処置することによって分析した。細胞を、HIV−VSVgに感染させ、ルシフェラーゼ発現が、Brite−Gloのアッセイ系(Promega)を使用して判定される前に、24時間平行して化合物35で処置した。化合物35でのHEK 293T細胞の処置で、ルシフェラーゼ発現によって測定されるように、ウイルス遺伝子転写の増強は、BIRC2/cIAP1のタンパク質の損失に比例した。化合物35での処置後のBIRC2およびBIRC3のタンパク質発現レベルを、ウェスタンブロッティングによって判定した。10%のウシ胎児血清を補足した2.5mlのDMEM中の250,000個のHEK 293T細胞を、1ウェルにつき6ウェルのプレートに蒔いた。24時間後、0.15nMから10μMの範囲の濃度の化合物35を含有している277.8μlの培地を、サンプルに加え、16時間インキュベートした。細胞を、DPBSで洗浄し、RIPA緩衝液中に溶解した。溶解物を、cIAP汎特異的な抗体(クローン315301、R&D Systems)を用いて、ゲル電気泳動法および続くウェスタンブロッティングによって分析した。
図3のAは、化合物35で処置されたHEK 293T細胞のHIV−VSVg感染に続くルシフェラーゼの発現およびBIRC2およびBIRC3の発現を示す。
実施例B−5 − IAPアンタゴニストでの潜伏感染細胞のHIVの再活性化
潜伏感染細胞においてHIV発現を再活性化するIAPアンタゴニスト化合物35の能力を、Jurkatの細胞ベースのJLat潜伏期モデル系またはHEK293T細胞の使用により分析した。
潜伏感染細胞においてHIV発現を再活性化するIAPアンタゴニスト化合物35の能力を、Jurkatの細胞ベースのJLat潜伏期モデル系またはHEK293T細胞の使用により分析した。
JLat 10.6細胞を、24時間IAPアンタゴニスト化合物35の増加する濃度で処置した。1x105 Jurkat細胞を、10%のウシ胎児血清を補足した135μlのRPMI培地中に希釈した。0.169nMから1.11μMまでの濃度の化合物を含有している15μlの培地を、サンプルに加えた。37℃での24時間のインキュベーション後に、培地を除去し、細胞を、50μlのDPBS中に再懸濁した。細胞中のウイルスの再活性化を、フローサイトメトリーによるGFP発現を測定することによって判定した。
図3のBは、潜伏感染JLat 10.6細胞におけるHIV転写の活性化に対する化合物35の効果を示す。化合物35での潜伏感染JLat 10.6細胞の処置は、細胞中の増強されたGFPレポーター発現によって判定されるようにHIVの再活性化を引き起こした。
HEK293T細胞を、化合物35で処置し、24時間HIV−1(VSVg)に感染させた。感染のレベルを、ルシフェラーゼレポーター活性の測定によって評価した。化合物の35で処置した細胞の溶解物を、ウェスタンブロッティングによってBIRC2およびNIKのタンパク質レベルのために評価した。図3のCは、HEK293T細胞中のHIV転写に対する化合物35の効果を示す。
潜伏感染細胞においてHIV転写を活性化する、化合物35、パノビノスタット、ボリノスタット、HMBA(ヘキサメチレンビスアセトアミド)またはそれらの組み合わせの能力を、JLat 10.6細胞の使用によって分析した。1x105 Jurkat細胞を、10%のウシ胎児血清を補足した115μlのRPMI培地中に希釈した。80nMの化合物35、5μMのパノビノスタット、5μMのボリノスタット、50mMのHMBA、陰性対象としてのDMSO、あるいはそれらの組み合わせを含有している30μlの培地を、細胞に加えた。37℃での24時間のインキュベーション後、培地を除去し、細胞を、50μlのDPBS中に再懸濁した。続いて、ウイルスの再活性化を、フローサイトメトリーによって、処置された細胞中のGFP発現を測定することにより判定した。細胞生存度を、別々のサンプル一式中のATPliteアッセイ(パーキンエルマー)を使用して、細胞のATP内容物を測定することにより判定した。
さらに、潜伏感染細胞においてHIV転写を活性化するTL32711の能力を分析した。JLat 10.6細胞を、TL32711で処置し、GFP発現を判定した。1x105 Jurkat細胞を、10%のウシ胎児血清を補足した135μlのRPMI培地中に希釈した。(Active Biochemicalsから得た)50μMのTL32711を含有している15μlの培地を、サンプルに加えた。37℃での24時間のインキュベーション後に、培地を除去し、細胞を、50μlのDPBS中に再懸濁した。ウイルスの再活性化を、フローサイトメトリーによって、処置された細胞中のGFP発現を測定することにより判定した。TL32711で処置した細胞の細胞生存度を、ATPliteアッセイ(PerkinElmer)を使用して、サンプルの別々のセットにおいて細胞のATP量を測定することによって判定した。
図4のAは、潜伏感染JLat 10.6細胞においてHIV転写を活性化する、化合物35、パノビノスタット、ボリノスタット、HMBA(ヘキサメチレンビスアセトアミド)またはそれらの組み合わせの効果を示す。化合物35と、パノビノスタット、ボリノスタット、またはHMBAの1つとの組み合わせでのJLat 10.6細胞の処置は、結果として、構成要素のいずれか単独での処置よりも大きな効果をもたらした。
図4のCは、潜伏感染JLat 10.6細胞においてHIV転写を活性化するTL32711の効果を示す。JLat 10.6細胞の潜在しているHIVの再活性化を、(Active Biochemicalsから得た)IAPアンタゴニストTL32711で達成した。
さらに、潜伏感染細胞においてHIV転写を活性化する化合物26、LCL161及び/又はGDC−0152の能力を、さらに分析した。潜伏感染Jurkat 2D10細胞を、36時間、化合物35、化合物26、TL32711(Tetralogic)、LCL161(Novartis)、またはGDC−0152(Genetech)で処置した。HIV潜伏期の逆転を、フローサイトメトリーを使用して、GFP発現を分析することにより36時間後に評価した。細胞生存度を、ATPliteアッセイ系(PerkinElmer)を使用して、サンプルの別々のセットにおいて細胞のATP量を測定することによって判定した。
図5のAは、潜伏感染Jurkat 2D10細胞においてHIV転写を活性化する化合物35、化合物26、TL32711(Tetralogic)、LCL161(Novartis)、またはGDC−0152(Genetech)の効果を示す。データを、3の生物学的反復(biological replicates)の平均±SDとして示す。図5のBにおける点線は、未処置の細胞の値を表わす。
実施例B−6 − IAPアンタゴニストとHDAC阻害剤との併用処置は、患者由来の休止CD4+T細胞においてHIV−1潜伏期を逆転させる(reverses)
CD4+T細胞においてHIV転写を活性化する化合物35、パノビノスタット、LCL161、またはそれらの組み合わせの能力を、分析した。抗レトロウイルス処置下での3人のHIV−1感染患者からの休止CD4+T細胞を、48時間、100nMのパノビノスタット、10μMのLCL161、10μMの化合物35、またはそれらの組み合わせで処置した。続けて、ウイルス産生を、qPCRを使用して、上清中のウイルスmRNAの検出によって続いて評価した。
CD4+T細胞においてHIV転写を活性化する化合物35、パノビノスタット、LCL161、またはそれらの組み合わせの能力を、分析した。抗レトロウイルス処置下での3人のHIV−1感染患者からの休止CD4+T細胞を、48時間、100nMのパノビノスタット、10μMのLCL161、10μMの化合物35、またはそれらの組み合わせで処置した。続けて、ウイルス産生を、qPCRを使用して、上清中のウイルスmRNAの検出によって続いて評価した。
抗レトロウイルス処置(ART)中の3人の非ウイルス血症の(aviremic)HIV−1感染患者を、ユタ大学で承認された施設内治験審査委員会のプロトコルに従って、静脈切開(phlebotomy)のために募集した。包含基準として、最低6か月間のウイルス抑制(50 HIV−1 RNAコピー/mL未満)、慢性のHIV−1感染中(セロコンバージョン以来6か月以上)のART開始、および参加者及び提供者のレポートによる最低12か月間の安定したARTレジメンに対するコンプライアンスが定められた。インフォームドコンセントおよび静脈切開を、ユタ大学の医療センターのCenter for Clinical and Translational Science Clinical Services Coreにおいて実行した。
末梢血単核細胞を、密度勾配遠心分離を介して静脈切開直後に全血から分離し、その後、磁気ビーズ分離(Miltenyi Biotec and StemCell Technologies)を使用する、休止CD4+T細胞のネガティブセレクションが続いた。5x106の休止CD4+T細胞の分割量を、以下の複数の条件下で培養した:培地およびDMSO(溶媒)単独(陰性対照)、CD3/CD28の抗体で覆われた磁気ビーズ(陽性対照)、および100nMのパノビノスタット、10μMのLCL161、10μMの化合物35、またはそれらの組み合わせを含有している培地。48時間で、培養液上清を、リアルタイムの定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)のために収集した。各サンプルからの上清を、HIV−1 mRNAの3’LTRの保存領域のために設定されたプライマーおよびプローブを利用する、ツーステップの(two−step)qPCRを使用して、無細胞のビリオンの定量化のために収集した。
図6は、休止CD4+T細胞においてHIV潜伏期を逆転させる化合物35、パノビノスタット、またはLCL161単独、あるいはそれらの組み合わせを示す。データポイントは、各ドナーからの少なくとも3の技術的反復(technical replicates)の平均を表わした。点線は検出限界(LOD)を示す。
実施例B−7 − 化合物35での併用処置におけるHDAC阻害剤の評価。
潜伏感染Jurkat JLat 10.6細胞を、36時間、(CAS番号によって示される(表Bー2を参照))化合物35とHDAC阻害剤との組み合わせで処置した。HIV潜伏期の逆転を、フローサイトメトリーを使用して、GFP発現を分析することにより評価した。GFP発現の誘発を、HDAC阻害剤単独のバックグラウンド(background)に対して測定し、正規化した。ビニング(Binning)は以下の通りである。GFP+細胞の増加につながる特異的なHDAC阻害剤との化合物35の組み合わせ:A 0−25%、B 25−50%およびC 50−75%。
潜伏感染Jurkat JLat 10.6細胞を、36時間、(CAS番号によって示される(表Bー2を参照))化合物35とHDAC阻害剤との組み合わせで処置した。HIV潜伏期の逆転を、フローサイトメトリーを使用して、GFP発現を分析することにより評価した。GFP発現の誘発を、HDAC阻害剤単独のバックグラウンド(background)に対して測定し、正規化した。ビニング(Binning)は以下の通りである。GFP+細胞の増加につながる特異的なHDAC阻害剤との化合物35の組み合わせ:A 0−25%、B 25−50%およびC 50−75%。
表Bー2は、本実験中に使用されたHDAC阻害剤を例証している。
実施例B−8 − IAP阻害剤での処置は、一次CD4+T細胞においてHIV転写を増強する。
6人の健全なドナーから分離された一次的な活性化したCD4+T細胞を、24時間、示された濃度でIAP阻害剤の化合物35またはLCL161(Novartis)で処置した。続いて、細胞を、ルシフェラーゼレポーター活性の分析前に48時間、HIV−1(VSVg)に感染させた(図7のA)。細胞生存度を、細胞のATPレベルの測定によって評価した(図7のB)。各データポイントは、1人のドナーからの3回の生物学的反復の平均を示す。ラインは、6人のドナーの平均を示す。BIRC2枯渇およびNIK蓄積を、ウェスタンブロッティングによって分析した(図7のC)。
6人の健全なドナーから分離された一次的な活性化したCD4+T細胞を、24時間、示された濃度でIAP阻害剤の化合物35またはLCL161(Novartis)で処置した。続いて、細胞を、ルシフェラーゼレポーター活性の分析前に48時間、HIV−1(VSVg)に感染させた(図7のA)。細胞生存度を、細胞のATPレベルの測定によって評価した(図7のB)。各データポイントは、1人のドナーからの3回の生物学的反復の平均を示す。ラインは、6人のドナーの平均を示す。BIRC2枯渇およびNIK蓄積を、ウェスタンブロッティングによって分析した(図7のC)。
末梢血単核細胞(PBMC)を、健全な人間のドナーの軟膜(San Diego Blood Bank)からFicollの密度勾配遠心分離(Histopaque, Sigma Aldrich)によって分離した。続いて、CD4+T細胞を、磁気ビーズ(CD4+T細胞分離キットII;Miltenyi Biotec)を使用して、ネガティブセレクションによって分離した。CD4+T細胞を、10%のFBS、100IUのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、0.1MのHEPES、2mMのL−グルタミン、および20units/mlのインターロイキン−2(IL−2)(NIH AIDS Reagent Program)を補足した、RPMI1640において培養した。細胞を、48時間、4μg/mlのフィトヘマグルチニン−P(PHA)(Sigma)を用いて活性化した。活性化されたCD4+T細胞を、化合物35、LCL−161、DMSO、またはHIV−1(VSVg)の感染前に24時間処置されたモック(mock)で処置した。VSV−G−シュードタイプのレンチウイルスの上清(HIV−1(VSVg))を、以前に記載されたように、pNL43−Luc−E−R+(ホタルルシフェラーゼGL3をコード化する、HIV−1野生型のΔenv)ベクターを使用して生成した(Konig, R. , Chiang, C.Y., Tu, B.P., Yan, S.F., DeJesus, P.D., Romero, A., Bergauer, T., Orth, A., Krueger, U., Zhou, Y., et al.: A probability−based approach for the analysis of large−scale RNAi screens. Nat Methods 2007, 4:847−849)。ルシフェラーゼ発現レベルを、Bright−Glo Luciferase Assay System (Perkin Elmer)を使用して判定した。処置された細胞の細胞生存度を、ATPliteの細胞生存度アッセイ(Perkin Elmer)を使用して判定した。値を、モック処置された細胞に正規化した;DMSOで処置された細胞の平均値を、1として定義した。
実施例B−9 − HIV転写に対するIAPアンタゴニスト処置の効果は、NF−κB依存性である。
HEK293T細胞を、1μMの化合物35で処置し、ウイルスLTRにおいて機能的(wtHIV)または変異した(ΔNFkB)NF−κB結合部位のいずれかを含んでいるHIV−1(VSVg)に24時間感染させた。図8は、qPCRによって定量化され、5μMのネビラピンで処置された細胞からのサンプルに正規化された、HIV−1 mRNAレベルを例証する。
HEK293T細胞を、1μMの化合物35で処置し、ウイルスLTRにおいて機能的(wtHIV)または変異した(ΔNFkB)NF−κB結合部位のいずれかを含んでいるHIV−1(VSVg)に24時間感染させた。図8は、qPCRによって定量化され、5μMのネビラピンで処置された細胞からのサンプルに正規化された、HIV−1 mRNAレベルを例証する。
B−10:非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mgの式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体を、2%のHPMC(DI水中に1%のTween 80、MSAでのpH 2.2、少なくとも20mg/mLまで適量)中に溶解する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mgの式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体を、2%のHPMC(DI水中に1%のTween 80、MSAでのpH 2.2、少なくとも20mg/mLまで適量)中に溶解する。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。
実施例B−11:経口組成物
経口配達のための医薬組成物を調製するために、400mgの式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、立体異性体、および以下の成分を、よく混合し、プレス加工して(pressed)、単一の分割錠にした。
経口配達のための医薬組成物を調製するために、400mgの式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、立体異性体、および以下の成分を、よく混合し、プレス加工して(pressed)、単一の分割錠にした。
以下の成分を、よく混合し、硬シェルのゼラチンカプセルに充填した。
本明細書で記載される実施例および実施形態は、例示的なものであり、当業者に示唆される様々な変更または変化が、本開示内に含まれるべきである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。
Claims (72)
- 治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、それを必要としている個体のヒト免疫不全ウイルス(HIV)を処置する方法。
- 個体の休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を縮小させるか、または、個体における免疫系クリアランスに弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を作製するか、または、個体における抗レトロウイルス療法の効果に弱い休止状態の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を作製するか、または、個体の複製可能なヒト免疫不全ウイルス(HIV)を除去するか、または、個体における抗レトロウイルス療法のない状態でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製と増殖の長期間の制御を誘発するか、または、個体の潜伏感染細胞におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)転写を活性化するか、または、個体の潜伏感染細胞のヒト免疫不全ウイルス(HIV)保有宿主を減少させる方法であって、
治療上有効な量の少なくとも1つのアポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニストを投与する工程を含む、方法。 - 個体は付随する抗レトロウイルス療法を受けている、請求項1に記載の方法。
- IAPアンタゴニストは、潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する、請求項3に記載の方法。
- 潜伏感染細胞はCD4+T細胞である、請求項4に記載の方法。
- IAPアンタゴニストは小分子である、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の方法。
- IAPアンタゴニストは、6−5、7−5、8−5、7−6、または8−6の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である、請求項6に記載の方法。
- IAPアンタゴニストは、式B−Iの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
X1がN−RAから選択される場合、X2はC=OまたはCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がS、S(O)、およびS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がOである場合、X2はCR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1とX3は両方ともCH2であり、X2は、C=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、
それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X2とX3は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X1はCR2eR2fであり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項7に記載の方法。 - 式B−Iの化合物は、式B−III−1の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項8に記載の方法。
- 式B−Iの化合物は、式B−V−2、式B−VI−2、または式B−VII−2の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項8に記載の方法。
- 式B−Iの化合物は、式B−XI−1の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である、請求項8に記載の方法。 - 式B−Iの化合物は、式B−XIIの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
- 式B−Iの化合物は、式B−XVの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
- 式B−Iの化合物は、式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、または式B−XVI−4の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項8に記載の方法。
- 式B−Iの化合物は、式B−XXIIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項8に記載の方法。 - 式B−Iの化合物は、以下の構造の1つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項8に記載の方法。
- IAPアンタゴニストは、式A−Iの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
R1は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
X1がO、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2である場合、X2はC(R2aR2b)であり、
あるいは、
X1はCR2cR2dであり、X2はCR2aR2bであり、R2cとR2aは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
X1はCH2であり、X2はC=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2a、R2b、R2c、R2dは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項7に記載の方法。 - 式A−Iの化合物は、式A−III−1の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項17に記載の方法。
- 式A−Iの化合物は、式A−V−2の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項17に記載の方法。
- 式A−Iの化合物は、式A−XIの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項17に記載の方法。
- 式A−Iの化合物は、式A−XIIの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項17に記載の方法。
- 式A−Iの化合物は、式A−XIXの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項17に記載の方法。
- 式A−Iの化合物は、式A−XXIの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項17に記載の方法。 - 式A−Iの化合物は、以下の構造の1つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項17に記載の方法。
- IAPアンタゴニストは、式C−Iの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
R1はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
X1がN−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がOである場合、X2はCR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X2とX3は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X1はCR2eR2fであり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、W1とW2は両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8aとR8dは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
R8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項7に記載の方法。 - 式C−Iの化合物は、式C−III−1の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項25に記載の方法。
- 式C−Iの化合物は、式C−V−2、式C−VI−2、式C−VII−2、または式C−VIII−2の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項25に記載の方法。
- 式C−Iの化合物は、式C−XIIの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項25に記載の方法。
- 式C−Iの化合物はC−XXIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W2はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8cとR8dは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項25に記載の方法。 - 式C−Iの化合物は、以下の構造の1つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項25に記載の方法。
- IAPアンタゴニストは、式D−Iの以下の構造を有する小分子、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であり、
R1はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
X1がN−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がOである場合、X2はCR2cR2dとN−RAから選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1がCH2である場合、X2は、O、N−RA、S、S(O)、およびS(O)2から選択され、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1はCR2eR2fであり、X2はCR2cR2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X1とX3は両方ともCH2であり、X2は、C=O、C=C(RC)2、またはC=NRCであり、
それぞれのRCは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
X1とX2は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X3はCR2aR2bであり、
あるいは、
X2とX3は、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、X1はCR2eR2fであり、
W1はO、S、N−RA、またはC(R8a)(R8b)であり、
W2はO、S、N−RA、またはC(R8c)(R8d)であり、
W3はO、S、N−RA、またはC(R8e)(R8f)であり、ただし、W1、W2、およびW3を含む環が2つの隣接する酸素原子も硫黄原子も含まないことを前提とし、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R1はH、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)2−、−S(=O)2NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、NHS(=O)2NH−であり、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R4は、−NHR5、−N(R5)2、−N+(R5)3、または−OR5であり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
R3とR5は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
R3はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
R6は、−NHC(=O)R7、−C(=O)NHR7、−NHS(=O)2R7、−S(=O)2NHR7;−NHC(=O)NHR7、−NHS(=O)2NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)R7、−(C1−C3アルキル)−C(=O)NHR5、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2R7、−(C1−C3アルキル)−S(=O)2NHR7;−(C1−C3アルキル)−NHC(=O)NHR7、−(C1−C3アルキル)−NHS(=O)2NHR7、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fは、H、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
R8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
R8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義されたとおりであり、R8bとR8cはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
R8c、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
R8a、R8b、R8c、およびR8dは上に定義された通りであり、R8eとR8fはそれらが結合している原子と一体となって、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項7に記載の方法。 - 式D−Iの化合物は、式D−IIIの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項31に記載の方法。
- 式D−Iの化合物は、式D−V−2、式D−VI−2、または式D−VII−2の以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項31に記載の方法。
- 式D−Iの化合物は、式D−XIIIの以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項31に記載の方法。
- 式D−Iの化合物は、式D−XXIIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
W3はO、S、またはC(R8e)(R8f)であり、
R1はHまたはC1−C6アルキルであり、
X1は、O、N−RA、S、S(O)、またはS(O)2であり、
RAは、H、C1−C6アルキル、−C(=O)C1−C6アルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
R2aとR2bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、および−C(=O)RBから独立して選択され、
RBは、置換または非置換のC1−C6アルキル、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRDREであり、
RDとREは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C6シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C5ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
R3はC1−C3アルキルまたはC1−C3フルオロアルキルであり、
R5はそれぞれ、H、C1−C3アルキル、C1−C3ハロアルキル、C1−C3ヘテロアルキル、および−C1−C3アルキル−(C3−C5シクロアルキル)から独立して選択され、
R7はそれぞれ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2、−(CH2)p−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
R8aとR8bは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R8eとR8fは、H、C1−C6アルキル、およびC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のR9で置換され、および、
R9はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)2、−C(=O)OH、−C(=O)NH2、−C(=O)C1−C3アルキル、−S(=O)2CH3、−NH(C1−C4アルキル)−OH、−NH(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)、−O(C1−C4アルキル)−NH2;−O(C1−C4アルキル)−NH−(C1−C4アルキル)、および−O(C1−C4アルキル)−N−(C1−C4アルキル)2から独立して選択され、あるいは、2つのR9はそれらが結合している原子と一体となって、ハロゲン、−OH、またはC1−C3アルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項31に記載の方法。 - 式D−Iの化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項31に記載の方法。
- 前記方法は少なくとも1つの追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項1乃至36のいずれか1つに記載の方法。
- 追加の治療剤は、潜伏感染細胞でHIV転写を活性化する、請求項37に記載の方法。
- 追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞でのHIV転写を活性化する、請求項37に記載の方法。
- 追加の治療剤はHDAC阻害剤である、請求項37乃至39のいずれか1つに記載の方法。
- HDAC阻害剤は、ヒドロキサム酸、短鎖脂肪酸、ベンズアミド、環状のテトラペプチド、または環状のデプシペプチドである、請求項40に記載の方法。
- HDAC阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである、請求項41に記載の方法。
- 追加の治療剤は活動的なHIV複製を阻害する、請求項37に記載の方法。
- 追加の治療剤は、HIVライフサイクルのどんな段階も阻害する、請求項43に記載の方法。
- 追加の治療剤はHIV逆転写酵素、HIVプロテアーゼ、HIV受容体タンパク質、またはHIVインテグラーゼを阻害する、請求項43に記載の方法。
- 追加の治療剤は、HIVの結合と細胞への融合、HIV逆転写、HIV組み込み、またはHIVウイルス組み立てを阻害する、請求項43に記載の方法。
- 追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である、請求項43に記載の方法。
- 追加の治療剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項43に記載の方法。
- ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビル、あるいはその任意の組み合わせである、請求項48に記載の方法。
- 非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジン、あるいはその任意の組み合わせである、請求項48に記載の方法。
- プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビル、あるいはその任意の組み合わせである、請求項48に記載の方法。
- 侵入/融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである、請求項48に記載の方法。
- インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである、請求項48に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の治療剤は、(ラミブジンとジドブジン)、(アバカビルとラミブジンとジドブジン)、(ロピナビルとリトナビル)、(アバカビルとラミブジン)、(テノホビルとエムトリシタビン)、(エムトリシタビンとテノホビルとエファビレンツ)、(エムトリシタビンとリルピビリンとテノホビル)、または(エルビテグラビルとコビシスタットとエムトリシタビンとテノホビル)の組み合わせである、請求項43に記載の方法。
- アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)のアンタゴニスト、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を処置するために用いられる少なくとも1つの追加の治療剤、および、少なくとも1つの賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- IAPアンタゴニストは小分子である、請求項55に記載の医薬組成物。
- IAPアンタゴニストは二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である、請求項56に記載の医薬組成物。
- IAPアンタゴニストは、6−5、7−5、8−5、7−6、または8−6の環系を含む縮合した二環式の非芳香族ラクタムを含む小分子である、請求項57に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤は、潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する、請求項55乃至58のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により潜伏感染細胞のHIV転写を活性化する、請求項59に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤はHDAC阻害剤である、請求項60に記載の医薬組成物。
- HDAC阻害剤は、ボリノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、パノビノスタット、ギビノスタット、エンチノスタット、またはロミデプシンである、請求項61に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤は活発なHIV複製を阻害する、請求項55乃至58のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤は、HIVライフサイクルのどんな段階も阻害する、請求項63に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤は抗レトロウイルス薬である、請求項64に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非核酸系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、侵入/融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、またはその組み合わせである、請求項65に記載の医薬組成物。
- ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、アバカビル、ラミブジン、エムトリシタビン、テノホビル、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、エンテカビル、またはアデホビルである、請求項66に記載の医薬組成物。
- 非核酸系逆転写酵素阻害薬は、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、またはデラビルジンである、請求項66に記載の医薬組成物。
- プロテアーゼ阻害剤は、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、リトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、またはチプラナビルである、請求項66に記載の医薬組成物。
- 侵入/融合阻害剤はマラビロクまたはエンフビルチドである、請求項66に記載の医薬組成物。
- インテグラーゼ阻害剤はラルテグラビル、エルビテグラビル、またはドルテグラビルである、請求項66に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の治療剤は、(ラミブジンとジドブジン)、(アバカビル、ラミブジン、およびジドブジン)、(ロピナビルとリトナビル)、(アバカビルとラミブジン)、(テノホビルとエムトリシタビン)、(エムトリシタビン、テノホビル、およびエファビレンツ)、(エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビル)、(エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン、およびテノホビル)の組み合わせである、請求項55乃至58のいずれか1つに記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462007702P | 2014-06-04 | 2014-06-04 | |
US62/007,702 | 2014-06-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016570242A Division JP6768522B2 (ja) | 2014-06-04 | 2015-06-04 | Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020125302A true JP2020125302A (ja) | 2020-08-20 |
Family
ID=54767596
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016570242A Active JP6768522B2 (ja) | 2014-06-04 | 2015-06-04 | Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 |
JP2020066803A Pending JP2020125302A (ja) | 2014-06-04 | 2020-04-02 | Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016570242A Active JP6768522B2 (ja) | 2014-06-04 | 2015-06-04 | Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10300074B2 (ja) |
EP (1) | EP3151920A4 (ja) |
JP (2) | JP6768522B2 (ja) |
CA (1) | CA2950911C (ja) |
WO (1) | WO2015187998A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014085489A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists |
WO2015109391A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | Smc combination therapy for the treatment of cancer |
CA2950911C (en) | 2014-06-04 | 2023-10-10 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy |
ES2858151T3 (es) | 2016-05-20 | 2021-09-29 | Hoffmann La Roche | Conjugados de PROTAC-anticuerpo y procedimientos de uso |
CN113453678A (zh) * | 2018-11-26 | 2021-09-28 | 德彪药业国际股份公司 | Hiv感染的联合治疗 |
US10870663B2 (en) | 2018-11-30 | 2020-12-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds useful in HIV therapy |
CN113613724A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-11-05 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 可用于hiv疗法的化合物 |
CN110028508B (zh) * | 2019-05-16 | 2021-05-28 | 南京华威医药科技集团有限公司 | 一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂 |
CA3179329A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010523722A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ジアゾ二環式smac模倣物およびその使用 |
JP2013516422A (ja) * | 2009-12-30 | 2013-05-13 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US5455242A (en) | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5457196A (en) | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
EP0669936B1 (en) | 1992-10-30 | 2000-11-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
AU2003265276A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | The Trustees Of Princeton University | Iap binding compounds |
CA2553874A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof |
WO2005084317A2 (en) | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dimeric small molecule potentiators of apoptosis |
EP1740173A4 (en) | 2004-03-23 | 2009-05-27 | Genentech Inc | AZABICYCLOOCTAN IAP INHIBITORS |
CN1964970B (zh) | 2004-04-07 | 2011-08-03 | 诺瓦提斯公司 | Iap的抑制剂 |
DK1778718T3 (da) | 2004-07-02 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Iap-inhibitorer |
US7674787B2 (en) | 2004-07-09 | 2010-03-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof |
WO2006017295A2 (en) | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | Tetrapeptide analogs |
AU2005274937B2 (en) | 2004-07-15 | 2011-08-18 | Medivir Ab | IAP binding compounds |
NZ589670A (en) | 2004-12-20 | 2013-01-25 | Genentech Inc | Pyrrolidine inhibitors of iap |
AU2006216450C1 (en) | 2005-02-25 | 2013-01-10 | Medivir Ab | Dimeric IAP inhibitors |
WO2006133147A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007041775A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | The University Of Queensland | Cysteine protease inhibitors incorporating azide groups |
EP1951698A4 (en) | 2005-10-25 | 2010-04-28 | Aegera Therapeutics Inc | BINDING COMPOUNDS TO THE IAP BIR DOMAIN |
WO2007101347A1 (en) | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
NZ572531A (en) | 2006-05-05 | 2011-09-30 | Univ Michigan | Bivalent smac mimetics and the uses thereof |
EP2099769B1 (en) | 2006-12-07 | 2011-07-27 | Novartis AG | 6-oxo.-1, 6-dihydropyrimidin-2-yls in the treatment of proliferative diseases |
WO2008124129A2 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | University Of Massachusetts | Treating hiv with a m-csf effector kinase inhibitor like imatinib |
CN101668426B (zh) | 2007-04-12 | 2014-01-15 | 焦阳特制药股份有限公司 | 可用作抗癌药的smac模拟二聚体和三聚体 |
WO2008134679A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Genentech, Inc. | Inhibitors of iap |
EP2058312A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-13 | Universita' degli Studi di Milano | SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers |
EP2265604A4 (en) | 2008-04-11 | 2011-10-26 | Univ Michigan | HETEROARYL-SUBSTITUTED BICYCLIC SMAC MIMETICA AND ITS APPLICATIONS |
DK3494972T3 (da) | 2010-01-27 | 2024-01-29 | Viiv Healthcare Co | Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion |
WO2012125622A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted adipic acid amides and uses thereof |
WO2014085489A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists |
CA2950911C (en) | 2014-06-04 | 2023-10-10 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy |
-
2015
- 2015-06-04 CA CA2950911A patent/CA2950911C/en active Active
- 2015-06-04 WO PCT/US2015/034281 patent/WO2015187998A2/en active Application Filing
- 2015-06-04 JP JP2016570242A patent/JP6768522B2/ja active Active
- 2015-06-04 US US15/313,286 patent/US10300074B2/en active Active
- 2015-06-04 EP EP15803740.8A patent/EP3151920A4/en active Pending
-
2019
- 2019-05-24 US US16/421,966 patent/US10864217B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-02 JP JP2020066803A patent/JP2020125302A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010523722A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ジアゾ二環式smac模倣物およびその使用 |
JP2013516422A (ja) * | 2009-12-30 | 2013-05-13 | アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | タンパク質のリガンド−指向性共有的修飾 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 9, JPN6021020177, 12 February 2014 (2014-02-12), pages 994 - 1002, ISSN: 0004676437 * |
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 23, JPN6021020179, 2013, pages 4253 - 4257, ISSN: 0004676438 * |
CELL DEATH AND DISEASE, vol. 4, JPN6021020174, 2013, pages 718, ISSN: 0004676436 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10300074B2 (en) | 2019-05-28 |
US20200121693A1 (en) | 2020-04-23 |
WO2015187998A2 (en) | 2015-12-10 |
CA2950911C (en) | 2023-10-10 |
CA2950911A1 (en) | 2015-12-10 |
WO2015187998A3 (en) | 2016-02-04 |
JP2017522273A (ja) | 2017-08-10 |
JP6768522B2 (ja) | 2020-10-14 |
EP3151920A4 (en) | 2017-12-27 |
US20170196879A1 (en) | 2017-07-13 |
EP3151920A2 (en) | 2017-04-12 |
US10864217B2 (en) | 2020-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020125302A (ja) | Hiv治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤(iap)のアンタゴニストの使用 | |
US10150780B2 (en) | Spirocyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors | |
JP5385268B2 (ja) | インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン | |
US9643982B2 (en) | Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors | |
KR20180043794A (ko) | 피라졸 피리미딘 유도체 및 이의 용도 | |
WO2019170150A1 (zh) | 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用 | |
US10011611B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof | |
US10934312B2 (en) | Tricyclic heterocycle compounds useful as HIV integrase inhibitors | |
US20150203512A1 (en) | Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors | |
TW201043632A (en) | Quinoxaline compounds | |
FR2943058A1 (fr) | Derives de pyrazolo°1,5-a!-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
CA2568389A1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
EA036965B1 (ru) | Ингибиторы деацетилаз гистонов и композиции и способы их применения | |
ES2687450T3 (es) | Nuevo derivado de furanona | |
JP2016504299A (ja) | 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用 | |
US8669255B2 (en) | Substituted octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazines as calcium channel blockers | |
CN110272425B (zh) | 吡啶酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 | |
RU2534804C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А2А РЕЦЕПТОРОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
WO2015193228A1 (de) | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe | |
US10689381B2 (en) | Vinblastine 20″ amides: synthetic analogs that maintain or improve potency and simultaneously overcome Pgp-derived efflux and resistance | |
EP3807296A1 (en) | Peptidomimetic inhibitors of the peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (pin1) | |
US11976069B2 (en) | Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of HIV infection | |
JP2018537530A (ja) | 滑膜肉腫を処置するための化合物および方法 | |
WO2020247679A1 (en) | Wdr5 inhibitors and modulators | |
CN116887836A (zh) | 用于治疗癌症的metap2抑制剂和cdk4/6抑制剂的组合 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200428 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210531 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220105 |