CN113613724A - 可用于hiv疗法的化合物 - Google Patents

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CN113613724A CN201980090907.2A CN201980090907A CN113613724A CN 113613724 A CN113613724 A CN 113613724A CN 201980090907 A CN201980090907 A CN 201980090907A CN 113613724 A CN113613724 A CN 113613724A
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R·M·邓纳姆
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University of North Carolina at Chapel Hill
ViiV Healthcare Co
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Abstract

本发明涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物、其盐、其药物组合物以及治疗和预防的治疗性方法。

Description

可用于HIV疗法的化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年11月30日提交的美国临时序列号62/773,563的优先权，其公开内容全盘经此引用并入本文。
发明领域
本发明涉及与HIV、HBV或癌症感染个体有关的化合物、药物组合物及其使用方法。
序列表
本申请包含在名为PR66692_Seq_List的电子序列表中列出的序列，该序列表大小为2 KB，在2010年11月12日使用Patent-In 3.5创建，其内容和序列在此通过引用并入本文。
发明背景
人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染导致患上获得性免疫缺陷疾病(AIDS)。HIV病例数持续增长，目前估计全世界超过三千五百万的个体患有HIV感染，例如
Figure 195477DEST_PATH_IMAGE001
。
目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。实际上，美国食品和药品管理局已经批准了超过六种不同抑制剂类别的二十五种药物，其已表明极大地提高了患者的存活和生活质量。然而，由于许多问题，仍然认为需要另外的疗法，所述问题包括但不限于不期望的药物-药物相互作用；药物-食物相互作用；不遵守治疗；由于酶靶标的突变而产生的耐药性；以及与HIV感染引起的免疫损伤相关的炎症。
目前，几乎所有HIV阳性患者都用称为高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的抗逆转录病毒药物组合治疗方案治疗。然而，HAART疗法通常是复杂的，因为必须经常每天对患者施用不同药物的组合以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。尽管HAART对患者存活有积极影响，但耐药性仍然会发生，并且与未感染的人相比，存活和生活质量没有正常化[Lohse AnnIntern Med 2007 146;87-95]。事实上，在HAART抑制的HIV感染对象中，几种非AIDS的发病率和死亡率，例如心血管疾病、虚弱和神经认知缺损的发生率增加[Deeks Annu Rev Med2011；62:141-155]。这种非AIDS发病率/死亡率的发生率增加在与由HIV感染和残余HIV感染引起的免疫损伤相关的升高的全身性炎症的背景下并且可能由其引起[Hunt J InfectDis 2014][Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014]。
现代抗逆转录病毒疗法(ART)能够有效抑制HIV复制和改善HIV感染者的健康结果，但据信不能完全消除个体中的HIV病毒储库。HIV基因组可潜伏在受感染个体的大部分免疫细胞内，并可在任何时间再活化，使得在ART中断后，病毒复制通常在数周内恢复。在少数个体中，该病毒储库的大小显著减小，并且在ART停止后，病毒复制的反弹被延迟[Henrich TJ J Infect Dis 2013] [Henrich TJ Ann Intern Med 2014]。在一个病例中，在白血病治疗期间消除了病毒储库，并且在几年的随访期间没有观察到病毒反弹[HutterG N Engl J Med 2009]。这些实例提出了减少或消除病毒储库是可能的并且可以导致病毒缓解或治愈的概念。因此，已经研究了通过直接分子手段消除病毒储库的方法，包括用CRISPR/Cas9系统切除病毒基因组，或在ART期间诱导潜伏储库的再活化以消除潜伏细胞。据信，需要逆转潜伏以使潜伏的感染细胞易受清除的攻击。
SMACm (第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂)模拟物是一类最近进入临床试验作为潜在癌症治疗的化合物。该药物消耗和/或抑制凋亡蛋白的细胞抑制剂(cIAP)，cIAP起抗凋亡蛋白的作用，从而促进癌细胞的细胞死亡。cIAP的拮抗作用和/或消耗也导致非经典NF-κB信号传导通路的激活，这可诱导HIV表达并能够消除HIV感染细胞。此外，SMAC模拟物可通过拮抗抗凋亡蛋白而选择性地促进HIV[Campbell Cell Host Microbe 2018]或HBV[Ebert Proc Nat Acad Sci 2013]感染细胞的细胞死亡。
最近，报道了在细胞系模型中靶向非经典NF-κB (ncNF-κB)途径以逆转潜伏。ncNF-κB途径通常通过连接TNF受体家族成员的亚群而活化。在稳定状态下，由TNF受体相关因子2 (TRAF2)、TRAF3和凋亡蛋白-1的细胞抑制剂(cIAP1)组成的具有泛素连接酶活性的多分子复合物与未连接受体的胞质部分结合，并组成性泛素化和降解NF-κB诱导激酶(NIK)。受体连接后，cIAP1泛素化TRAF3和自动泛素化，导致TRAF3和cIAP1的蛋白酶体降解，从而解除抑制NIK积累。NIK是组成型活性的，一旦积累，它将使κB激酶-α(IKKα)同二聚体的抑制剂磷酸化。然后，活化的IKKα/IKKα同二聚体磷酸化失活的p100形式的NFκB2，导致通过Skp1-Cul1-F-box泛素连接酶(SCFβTrCP)泛素化和p100的蛋白酶体裂解，释放活性的p52亚基。p52与RelB结合，该异源二聚体易位进入细胞核以驱动从κB启动子元件的转录。除了受体连接之外，可以通过凋亡级联的信号传导中间体激活ncNF-κB。从线粒体膜上裂解第二线粒体半胱天冬酶激活剂(SMAC)暴露出N-末端基序Ala-Val-Pro-Ile，其特异性结合IAP蛋白的杆状病毒中间重复(BIR)结构域。cIAP1/2中的这种BIR结合激活TRAF2：TRAF3：cIAP复合物的泛素连接酶活性，从而诱导cIAP1/2的自动泛素化和降解、NIK积累和ncNF-κB途径的活化。SMAC与XIAP和ML-IAP的BIR结构域的结合拮抗这些分子（通常在肿瘤细胞中过表达）的半胱天冬酶抑制活性，导致凋亡的增强。因此，SMAC的Ala-Val-Pro-Ile基序已经成为肿瘤学中的重要关注主题，导致发现一类具有SMAC样活性的肽模拟物，称为SMAC模拟物(SMACm)。SMACm有效地激活ncNF-κB途径，并且不诱导非肿瘤细胞的凋亡，因此，对逆转HIV潜伏感兴趣。参见例如Richard Dunham等人, The SMAC Mimetic AZD5582 is a PotentHIV Latency Reversing Agent, bioRxiv, 2018年5月2日; doi: http://dx.doi.org/ 10.1101/312447。
美国专利号7,960,372涉及抑制IAP活性的二价重氮双环SMAC模拟物。
发明概述
在一方面，本发明提供一种具有式(I)结构的化合物：
Figure 112617DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure 892354DEST_PATH_IMAGE003
Figure 851345DEST_PATH_IMAGE004
Figure 665718DEST_PATH_IMAGE005
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure 488180DEST_PATH_IMAGE006
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure 817530DEST_PATH_IMAGE007
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
在另一方面，本发明涉及式(Ia)化合物：
Figure 16430DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure 685309DEST_PATH_IMAGE009
Figure 678673DEST_PATH_IMAGE010
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure 495319DEST_PATH_IMAGE011
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure 232331DEST_PATH_IMAGE012
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
在另一方面，本发明涉及式(Ib)化合物：
Figure 755716DEST_PATH_IMAGE013
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure 185561DEST_PATH_IMAGE014
Figure 489503DEST_PATH_IMAGE015
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure 764627DEST_PATH_IMAGE016
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure 408097DEST_PATH_IMAGE017
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
在另一方面，本发明涉及由式(II)表示的化合物：
Figure 743264DEST_PATH_IMAGE018
其中
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L'是下式的连接基：
Figure 33037DEST_PATH_IMAGE019
其中：
Ar27和Ar28各自独立地选自C6-C14芳基，
R7选自
Figure 111852DEST_PATH_IMAGE020
、C6芳基和-(CH2)4-15-；和
a'和b'独立地选自0至6。
在另一方面，本发明涉及由式(III)表示的化合物：
Figure 609829DEST_PATH_IMAGE021
其中
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L''是下式的连接基：
Figure 381476DEST_PATH_IMAGE022
其中Ar29和Ar30独立地选自C6-C10芳基并且R8选自：
Figure 394432DEST_PATH_IMAGE023
、-(CH2)6-15-,'-和-(CH2)d'-(C6-C10)芳基-(CH2)e'-；其中d'和e'是独立选择的，范围从1到6。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供治疗或治愈对象的HIV感染的方法，其包括向所述对象施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供耗尽HIV感染细胞的方法，其包括向对象施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供耗尽HIV感染细胞的方法，其包括向对象施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的有效对抗HIV的药剂。在某些方面，这些有效对抗HIV的药剂选自抗逆转录病毒剂、潜伏逆转剂和用于清除疗法的药剂。
这些和其他方面包括在如本文所述的本发明中。
附图简述
图1是比较几种式I化合物的啮齿动物药代动力学(PK)数据与SMACm AZD5582 PK数据的数据的图。
详述
现在将在下文中更全面地描述当前公开的主题。然而，受益于前述描述中呈现的教导的当前公开的主题所属领域的技术人员将想到本文阐述的当前公开的主题的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，当前公开的主题不限于所公开的具体实施方案，并且修改和其它实施方案旨在被包括在所附权利要求的范围内。换言之，本文所述的主题涵盖所有替代、修改和等效物。在所并入的文献、专利和类似材料中的一者或一者以上不同于本申请或与本申请矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语使用、所描述的技术等，以本申请为准。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用全文并入。
凋亡，一种程序性细胞死亡，在保持体内平衡和调节高等生物中的细胞数量方面起着重要作用。异常凋亡涉及许多疾病，包括自身免疫病症、中枢神经系统的变性疾病、癌症和病毒感染，例如HIV。凋亡蛋白抑制剂(IAP)家族在抑制哺乳动物细胞的促凋亡信号传导中起关键作用。SMACm模拟了来自第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂的关键四肽序列，已显示破坏IAP与其功能配偶体的结合并恢复细胞中对促凋亡刺激的凋亡反应。自21世纪初以来，巨大努力集中于设计和制备作为IAP拮抗剂的SMAC模拟物，特别是在促进肿瘤细胞的细胞死亡方面，以及最近在逆转HIV潜伏方面。这些研究已经探索了非经典NF-κB途径(ncNF-κB)的激活作为SMAC模拟物选择性地耗尽潜伏HIV细胞的潜在方法。早期SMAC模拟物的一个实例是单体SBI-0637142，由Sanford-Burnham医学研究所的研究人员制备。在HIV耗尽试验中，发现SBI-0637142在细胞系试验中是有效的，但在原代细胞中在p100-p52转化或HIV caRNA诱导中不显示活性。许多工作也涉及开发二价模拟物，其是共价连接的单体SMAC模拟物。AstraZeneca的AZD5582和Medivir的Birinapant TL32711是二聚SMAC模拟物的实例。在HIV潜伏逆转研究中，Birinapant TL32711在Jurkat、p100-p52转化或HIV caRNA诱导中无效。相反，通过Jurkat分析实验、p100-p52转化研究以及HIV和CaRNA诱导，AZD5582在静息CD4+ T细胞中显示细胞相关的HIV RNA表达增加(Sampey等人，bioRxiv 312447)。然而，AZD5582也可表现出耐受性问题。
Figure 276937DEST_PATH_IMAGE024
本文公开了二聚SMACm，其被认为足够有效和作为单一药剂足够有效力以激活ncNF-κB、逆转原代未修饰人细胞中的HIV潜伏，并且相对于其它二聚SMACm如AZD5582可具有较少的脱靶毒性，使得它们适于考虑进一步开发。特别是，本发明的二聚SMACm能够在来自HIV感染供体的未刺激的、静息的原代CD4+ T细胞中诱导HIV RNA表达，所述HIV感染供体的病毒血症通过标准疗法完全抑制。其它SMACm，特别是具有未优化连接基的单体分子或二聚分子，据信在这些细胞中没有这种作用，这些细胞是持续感染的主要潜伏库。此外，本发明的二聚SMACm能够临床上可测量的逆转两种动物模型(SIV感染的、抗逆转录病毒抑制的猕猴和HIV感染的ART抑制的人源化小鼠)中的潜伏，如由尽管进行成功的抗病毒疗法但仍短暂出现的间歇性血浆病毒血症所证明的。
应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案，并且不旨在限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求中，将参考许多定义为具有以下含义的术语。
如本文所用，除非另有说明，“烷基”是指具有1至14个碳原子且在一些实施方案中具有1至8个碳原子或1至6个碳原子的一价饱和脂族烃基。“(Cx-Cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。举例来说，术语“烷基”包括直链和支链烃基，例如甲基(CH3)、乙基(CH3CH2)、正丙基(CH3CH2CH2)、异丙基((CH3)2CH)、正丁基(CH3CH2CH2CH2)、异丁基((CH3)2CHCH2)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH)、叔丁基((CH3)3C)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2)和新戊基((CH3)3CCH2)。应当注意的是，例如(C1-C12)烷基的描述也包括在该基团内的范围，例如(C1-C6)烷基。
“亚烷基”是指具有1至10个碳原子并且在一些实施方案中具有1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(CuCv)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。例如，“(C1-C6)亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等。因此，术语“亚丙基”可以通过以下结构例示：
Figure 629421DEST_PATH_IMAGE025
。同样，术语“二甲基亚丁基”可以通过以下三种结构或更多种中的任何一种例示：
Figure 571969DEST_PATH_IMAGE026
、p 或
Figure 72221DEST_PATH_IMAGE027
。此外，术语“(C1-C6)亚烷基”意在包括诸如环丙基亚甲基之类的支链烃基，其可以通过以下结构例示：
Figure 492838DEST_PATH_IMAGE028
。
“炔基”或“炔烃”是指包含至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括那些具有一个三键和一个双键的烃基。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“芳基”是指具有6至14个碳原子且无环杂原子和具有单环(例如苯基)或多个稠合(稠合)环(例如萘基或蒽基)的芳族基团。对于多环系统，包括具有没有环杂原子的芳香环和非芳香环的稠环、桥环和螺环系统，当连接点位于芳族碳原子上时，术语“芳基”或“Ar”适用（例如, 5,6,7,8 四氢萘-2-基是芳基，因为其连接点位于芳族苯环的 2-位）。在一个实施方案中，优选的双环芳基系统可由下式表示：
Figure 965407DEST_PATH_IMAGE029
。
为清楚起见，“芳基”或“Ar”涵盖其他连接点，例如，连接点位于非芳族碳原子处。
“环烃基（cycloalkyl）”是指具有3至14个碳原子且无环杂原子和具有单环或多环（包括稠环、桥环和螺环系统）的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有没有环杂原子的芳香环和非芳香环的多环系统，当连接点位于非芳族碳原子（例如 5,6,7,8,-四氢萘-5-基）时，术语“环烃基”适用。术语“环烃基”包括环烯基，例如环己烯基。环烃基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多个双环烃基环系统的环烃基的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。两个这样的双环烃基多环结构例示和命名如下：
Figure 78857DEST_PATH_IMAGE030
双环己基，和
Figure 4088DEST_PATH_IMAGE031
双环己基。
“(Cu-Cv)环烃基”是指具有u至v个碳原子的环烃基。
“螺环烃基”是指通过取代环状环结构中或具有2至9个碳原子的亚烷基中的共同碳原子上的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，如下面的结构所例示，其中此处所示的与标有波浪线的键相连的基团被螺环烃基取代：
Figure 290712DEST_PATH_IMAGE032
。
“稠合环烃基”是指通过取代环烃基环结构中不同碳原子上的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，如以下结构所例示，其中此处所示的环烃基包含用波浪线标记的键，这些键与被稠合环烃基取代的碳原子键合：
Figure 352209DEST_PATH_IMAGE033
。
“AUC”是指给药后血浆药物浓度（不是浓度的对数）相对时间的曲线下面积。
“EC50”是指产生半数最大反应的药物浓度。有时，它也会转换为pEC50标度 (-logIC50)，其中较高的值表示指数更大的效力。
“IC50”是指药物的半数最大抑制浓度。有时，它也会转换为pIC50标度(-log IC50)，其中较高的值表示指数更大的效力。
“杂芳基”是指具有例如且除非另有说明1至14个碳原子（优选1至12个碳原子，更优选2至12个碳原子）和1至6个选自氧、氮和硫的杂原子（更优选1至3个杂原子）并且包括单环(例如咪唑基)和多环系统(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)的芳族基团。对于多环系统，包括具有芳香环和非芳香环的稠环、桥环和螺环系统，如果存在至少一个环杂原子并且连接点位于芳香环的原子上（例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基），则术语“杂芳基”适用。在一些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。表示碳原子数目的前缀(例如，Cx-Cy)是指杂芳基部分中不包括杂原子数目的碳原子总数。该基团还包括x和y之间的所有范围，例如，C1-C14包括C2-C14、C2-C9等。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、phthalazyl、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、quinolizyl、quianazolyl、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、quinazolinonyl、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、邻苯二甲酰亚胺基和四唑。在一个实施方案中，例如，存在(C3-C9)杂芳基螺环稠合系统，更优选地，(C4-C6)杂芳基。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烃基”或“杂环基”是指具有例如和除非另有说明1至14个碳原子（优选1至12个碳原子，更优选2至2个碳原子）和选自氮、硫、磷或氧的1至6个杂原子（更优选1至3个杂原子）并且包括单环和多环系统（包括稠环、桥环和螺环系统）的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有芳香环和/或非芳香环的多环系统，当存在至少一个环杂原子且连接点在非芳香环的原子上时（例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基），术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烃基”或“杂环基”适用。在一个实施方案中，杂环基团的氮、磷和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、氧化膦烷、亚磺酰基、磺酰基部分。更具体地，杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。表示碳原子数的前缀(例如，Cx-Cy)是指杂环基部分中不包括杂原子数的碳原子总数。该基团还包括x和y之间的所有范围，例如，C1-C12包括C2-C12、C2-C9等。在一个实施方案中，例如，存在(C3-C9)杂环螺环稠合系统，更优选(C4-C6)杂环。
杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4四氢异喹啉、4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉（也称为硫吗啉）、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。
除了本文所述的上述实施方案之外，“稠合杂环的”或“稠合杂环”是指通过替代环烃基环结构中不同碳原子上的两个氢原子而形成的3至9元环状取代基（更优选4至6元），如以下结构例示，其中此处所示的环烃基包含用波浪线标记的键，这些键与被稠合杂环基团取代的碳原子键合：
Figure 636560DEST_PATH_IMAGE034
。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)中的螺环系统(例如但不限于由R2和R3形成)的实施方案包括但不限于：
Figure 49087DEST_PATH_IMAGE035
。
如本文所用，“(一种)化合物”、“(多种)化合物”、“(一种)化学实体”和“(多种)化学实体”是指本文公开的通式所涵盖的化合物、那些通式的任何亚属，以及通式和亚通式内的化合物的任何形式，包括一种或多种化合物的外消旋体、立体异构体和互变异构体。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫，包括任何氧化形式的氮（例如N(O) {N+-O-}）和硫（例如S(O)和S(O)2），以及任何碱性氮的季铵化形式。
“连接基”（“L”）是指结合分子的两个部分的物质（例如，分子）。
“多态性”是指在一个物种的同一种群中存在两种或更多种明显不同的表型，其中出现多于一种形式或形态。为了如此分类，各形态必须同时占据相同的生境，并且属于一个混杂种群（随机交配的种群）。
“蛋白结合”是指药物与血浆、组织膜、红细胞和其他血液组分中的蛋白结合。
“蛋白转换”是指通过比较在人血清不存在和存在下确定的EC50值来确定结合转换。
“外消旋体”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，式I、Ia、Ib、II和III的化合物或其药学上可接受的盐对映异构地富含一种对映异构体，其中所指的所有手性碳都处于一种构型。一般而言，提及对映异构富集的化合物或盐，意在表明指定的对映异构体将占化合物或盐的所有对映异构体总重量的超过50重量％。
化合物的“溶剂化物”或“(多种)溶剂化物”是指与化学计量或非化学计量量的溶剂结合的如上定义的那些化合物。化合物的溶剂化物包括该化合物的所有形式的溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂是挥发性的、无毒的和/或以痕量施用于人类可接受的。合适的溶剂化物包括水。
“立体异构体”或“(多种)立体异构体”是指一种或多种立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，包括本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物和式(I)至(xiii)的连接基(L)，以及式(II)和(III)中所述的连接基。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，例如烯醇/酮和亚胺/烯胺互变异构体，或含有连接到环 NH 部分和环＝N部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
术语“阻转异构体”是指由不对称轴产生的立体异构体。这可能是由于围绕单键旋转受限，其中旋转势垒足够高以允许异构物类的分化，直至并包括完全分离稳定的非互变非对映体或对映物类。本领域技术人员将认识到，在将非对称Rx安装到核心后，可能形成阻转异构体。此外，一旦在含有阻转异构体的给定分子中安装了第二个手性中心，两个手性元素结合在一起可以产生非对映异构和对映异构立体化学物类。根据围绕Cx轴的取代，阻转异构体之间的相互转化可能或不可能，并且可能取决于温度。在某些情况下，阻转异构体可能在室温下迅速相互转化并且在环境条件下不能拆分。其他情况可能允许拆分和分离，但相互转化可能会在几秒到几小时甚至几天或几个月内发生，以使光学纯度随着时间的推移而显著降低。然而，在环境温度和/或升高的温度下可能完全限制其他物类的相互转化，从而可以拆分和分离并产生稳定的物类。当已知时，拆分的阻转异构体使用螺旋命名法命名。对于该名称，仅考虑轴前后两个优先级最高的配体。当从前配体1到后配体1的旋转优先级为顺时针时，构型为P，逆时针时为M。
“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且仅作为示例包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，以及当分子包含碱性官能团时，有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括在 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002中描述的那些。
“患者”或“对象”是指哺乳动物，包括人类和非人类哺乳动物。
“治疗”或“治疗”患者的疾病是指1)预防疾病在易感或尚未表现出疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)改善或导致疾病消退。
如上所示，“治疗”病症包括预防病症。本领域普通技术人员将理解“预防”不是绝对术语。在医学中，“预防”被理解为指预防性施用药物以显著降低病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟此类病症或其生物学表现的发作。
如本文所用，术语“间歇性”或“间歇性地”意指以规则或不规则间隔停止和开始。如本文所用，术语“病毒感染”描述了一种疾病状态，其中病毒侵入健康细胞，利用细胞的生殖机制繁殖或复制并最终裂解细胞，导致细胞死亡、病毒颗粒释放和其他细胞被新产生的子代病毒感染。某些病毒的潜伏感染也是病毒感染的可能结果。
如本文所用，术语“治疗病毒感染”是指抑制特定病毒的复制、抑制病毒传播以及改善或减轻由病毒感染引起的疾病的症状。如果病毒载量降低、死亡率和/或发病率降低，则该治疗被认为是“治疗性的”。“预防病毒感染”是指预防病毒自身在宿主体内建立。如果对象暴露于病毒但因治疗而未感染病毒，则该治疗被认为是“预防性的”。
如本文所用，“潜伏”是指一种概念，其描述1) 细胞群内病毒活性的休眠状态，其中不发生病毒产生、病毒包装和宿主细胞裂解，或以非常低的频率发生，或2)受感染细胞内基因表达的下调或缺失。
如本文所用，“逆转潜伏HIV感染”是指上调潜伏感染细胞内整合的HIV基因组表达的治疗，例如激活非经典NF-κB途径的药剂，其导致感染细胞对病毒诱导的细胞死亡或免疫清除的敏感性。如本文所用，“耗尽潜伏HIV感染”是指通过诸如激活非经典NF-κB途径的那些试剂清除潜伏HIV感染细胞，这些细胞可能跟随HIV潜伏的逆转。
在某些实施方案中，潜伏的HIV感染细胞是静息CD4+ T细胞。
无论何处虚线与由实线表示的单键相邻出现，则虚线表示该位置处的任选双键。同样，无论何处虚线圆圈出现在由实线或实心圆圈表示的环结构中，则虚线圆圈表示一到三个任选的双键，这些双键根据它们的适当价态排列，考虑到环周围是否有任何任选的取代，如本领域技术人员已知的。例如，下面结构中的虚线可以表示该位置的双键或该位置的单键：
Figure 640867DEST_PATH_IMAGE036
。
当绘制具有芳环（例如芳基或杂芳基环）的特定化合物或通式时，则本领域技术人员将理解任何双键的特定芳族位置是等效位置的共混物，即使它们随化合物不同或公式不同绘制在不同位置。例如，在下面两个吡啶环(A和B)中，双键绘制在不同的位置，但已知它们是相同的结构和化合物：
Figure 822450DEST_PATH_IMAGE037
。
本发明包括化合物及其药学上可接受的盐。因此，“化合物或其药学上可接受的盐”上下文中的“或”一词应理解为是指：1) 单独的化合物或化合物及其药学上可接受的盐（可替代的），或 2)化合物及其药学上可接受的盐（组合）。
除非另有说明，本文中未明确定义的取代基命名通过命名官能团的末端部分、然后命名朝向连接点的相邻官能团来实现。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基团(芳基)(烷基)OC(O)。在诸如“-C(Rx)2”之类的术语中，应当理解，两个Rx基团可以相同，或者如果Rx被定义为具有多于一个可能的身份，则它们可以不同。此外，某些取代基绘制为-RxRy，其中“-”表示与母体分子相邻的键且Ry是官能团的末端部分。类似地，应理解上述定义不旨在包括不允许的取代模式（例如，用5个氟基团取代的甲基）。这种不允许的取代模式是本领域技术人员公知的。
本发明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物，以及本文所述的这些化合物的各种形式(例如，药学上可接受的盐)。应当理解，本文中对式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的化合物的任何提及显然意在还包括但不限于表1中列出的那些化合物。
在一方面，本发明提供具有式(I)结构的化合物：
Figure 12123DEST_PATH_IMAGE038
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure 911946DEST_PATH_IMAGE039
Figure 540373DEST_PATH_IMAGE040
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure 842042DEST_PATH_IMAGE041
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-，更优选C2杂芳基；
R3选自-(CH2)h-；-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure 202616DEST_PATH_IMAGE042
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
在另一方面，本发明涉及式(Ia)化合物：
Figure 589735DEST_PATH_IMAGE043
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure 21853DEST_PATH_IMAGE044
Figure 912449DEST_PATH_IMAGE045
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure 709504DEST_PATH_IMAGE046
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure 318339DEST_PATH_IMAGE047
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
在另一方面，本发明涉及式(Ib)化合物：
Figure 491832DEST_PATH_IMAGE048
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure 564830DEST_PATH_IMAGE049
Figure 532786DEST_PATH_IMAGE050
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure 628918DEST_PATH_IMAGE051
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure 340522DEST_PATH_IMAGE052
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
在各种实施方案中，除上述之外，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)的变量a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z可各自独立地选自1至8。
在各种实施方案中，R''和R'''中的至少一个是CH3。优选地，R''和R'均各自是CH3。
最优选地，R、R'、R''和R'''各自是CH3。
在各种实施方案中，X1和X2都是O。
在各种实施方案中，X1和X2都是S。
在各种实施方案中，X1是O并且X2是S。
在各种实施方案中，X1是S并且X2是O。
在各种实施方案中，Alk、Alk2和Alk3各自优选是：
Figure 789999DEST_PATH_IMAGE053
。
在各种实施方案中，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自可以是C6芳基。
在各种实施方案中，Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自可以是C9芳基。在优选的实施方案中，C9芳基表示为
Figure 928857DEST_PATH_IMAGE054
其中NH中的氮通过酰胺键与化合物双环系统相连，R表示与连接基的连接。
在各种实施方案中，Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自是C10芳基。在优选的实施方案中，C10芳基表示为
Figure 512285DEST_PATH_IMAGE055
其中NH中的氮通过酰胺键与化合物双环系统相连，R表示与连接基的连接。
在各种实施方案中，连接基具有式(i)：
Figure 762001DEST_PATH_IMAGE056
Ar1和Ar2各自可以独立地选自C6-C9芳基。
优选地，对于式(i)，Ar1是C6芳基。Alk是：
Figure 809591DEST_PATH_IMAGE057
。
Ar2是C6芳基，m是1，n是1，p是1且q是1。在一个实施方案中，X1是S且X2是S。在一个实施方案中，X1是S且X2是O。
在各种实施方案中，连接基具有式(ii)：
Figure 119350DEST_PATH_IMAGE058
Ar3、Ar2和Ar5各自可以独立地选自C6-C9芳基。
优选地，对于式(ii)，Ar3是C6芳基，Ar4是C6芳基，r是1，Ar4是C6芳基，s是1并且Ar5是C6芳基。在一个实施方案中，X1是O且X2是O。在一个实施方案中，X1是S且X2是S。
在各种实施方案中，连接基具有式(iii)：
Figure 190074DEST_PATH_IMAGE059
其中Ar6和Ar7各自独立地是C6-C9芳基，最优选各自是C6芳基；
其中R1优选是C1-C6杂环（例如，C4杂环），最优选：
Figure 243480DEST_PATH_IMAGE060
。
在各种实施方案中，连接基具有式(iv)：
Figure 145577DEST_PATH_IMAGE061
。
优选地，对于式(iv)，Ar8是C6-9芳基，更优选C6芳基，并且Alk2是：
Figure 626237DEST_PATH_IMAGE062
，
且Ar9是C6芳基；C6-9芳基，更优选C6芳基。
在各种实施方案中，连接基具有式(v)：
Figure 918678DEST_PATH_IMAGE063
。
优选地，关于式(v)，Ar10是C6-9芳基，更优选C6芳基，Ar11优选是C6-9芳基，更优选C6芳基，且R2选自-(CH2)-C6-9芳基-(CH2)-、(更优选-(CH2)-C6芳基-(CH2)-)、-(CH2)1-8-(更优选-(CH2)4-、-(CH2)3-或-(CH2)6-)和-(CH2)2-6-O-(CH2)2-6-(更优选-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4)。在一个实施方案中，R2是-(CH2)2-O-(CH2)2-。当R2是杂芳基时，其优选是C2杂芳基。
在各种实施方案中，连接基具有式(vi)：
Figure 775776DEST_PATH_IMAGE064
。
优选地，对于式(vi)，Ar12是C6-9芳基，t是1-4(更优选地，t是1)，Alk3是：
Figure 532379DEST_PATH_IMAGE065
，
u是1-4(更优选地，u是1)并且Ar13是C6-9芳基。最优选地，Ar12和Ar13各自是C9芳基，最优选地，C9芳基表示如下：
Figure 183941DEST_PATH_IMAGE066
其中NH中的氮通过酰胺键与化合物双环系统相连，R表示与连接基的连接。
在各种实施方案中，连接基具有式(vii)：
Figure 229257DEST_PATH_IMAGE067
。
优选地，对于式(vii)，Ar14是C6-9芳基(更优选地，C9芳基)，R3选自(CH2)1-12(例如，(CH2)4-6)；-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-(例如-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-)，且Ar15是C9芳基。更优选地，对于式(vii)，Ar14是C9芳基，R3选自-(CH2)4-12-、-(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-。
在优选的实施方案中，Ar14和Ar15各自是如下的C9芳基：
Figure 624466DEST_PATH_IMAGE068
其中NH中的氮通过酰胺键与化合物双环系统相连，R表示与连接基的连接。
在各种实施方案中，连接基具有式(viii)：
Figure 737041DEST_PATH_IMAGE069
。
优选地，Ar16是C6-10芳基，更优选地，C9芳基或C10芳基，R4选自C3-C6环烃基或(C6-C14)芳基，且Ar17是C6-10芳基，更优选地，C9芳基或C10芳基。更优选地，R4是C6环烃基、C6芳基、-CH2-C6芳基-CH2，或
Figure 825083DEST_PATH_IMAGE070
。
在各种实施方案中，连接基具有式(ix)：
Figure 92116DEST_PATH_IMAGE071
。
优选地，Ar18是C6-10芳基，更优选地，C9芳基或C10芳基并且Ar19是C6-10芳基，更优选地，C9芳基或C10芳基。
在各种实施方案中，连接基具有式(x)：
Figure 291016DEST_PATH_IMAGE072
。
优选地，A21和A22独立地选自C6-9芳基，并且v的范围为1至6。更优选地，在一个实施方案中，Ar21是C6芳基，v是1并且Ar22是C6芳基。更优选地，在一个实施方案中，Ar21是C6芳基，v是2并且Ar22是C6芳基。
在各种实施方案中，连接基具有式(xi)：
Figure 756633DEST_PATH_IMAGE073
。
优选地，Ar23是C6-9芳基，更优选C6芳基，R5是C3-C6环烃基并且Ar24优选是C6-9芳基，更优选C6芳基。最优选地，R5是C6环烃基。
在另一个方面，本发明提供式(II)化合物：
Figure 15576DEST_PATH_IMAGE074
其中
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L'是下式的连接基：
Figure 769905DEST_PATH_IMAGE075
其中：
Ar27和Ar28各自独立地选自C6-C14芳基，
R7选自
Figure 506917DEST_PATH_IMAGE076
、C6芳基和-(CH2)4-15-(更优选-(CH2)6-10-)；和
a'和b'独立地选自0至6。
在各种实施方案中，R、R'、R''和R'''各自是CH3。
在各种实施方案中，X1和X2各自是O。
在各种实施方案中，Ar27和Ar28各自选自C6-C10芳基，并且各自更优选是C9芳基。在各种实施方案中，C9芳基可由下式表示
Figure 30302DEST_PATH_IMAGE077
其中NH中的氮通过酰胺键与化合物双环系统相连，R表示与连接基的连接。最优选地，C9芳基具有下式：
Figure 522463DEST_PATH_IMAGE078
。
在一个实施方案中，R、R'、R''和R'''各自为CH3，X1和X2各自为O；
a'为1，b'为1，R7为：
Figure 498509DEST_PATH_IMAGE079
；和
Ar27和Ar28各自为下式：
Figure 39212DEST_PATH_IMAGE080
。
在一个实施方案中，本发明提供式(II)化合物，条件是当R、R'、R''和R'''各自为CH3，X1和X2各自为O，Ar27和Ar28各自为下式：
Figure 682683DEST_PATH_IMAGE081
且a'为1和b'为1时，R7不是：
Figure 80166DEST_PATH_IMAGE082
。
在各种实施方案中，包括式(II)化合物，其中a'为0，b'为0且R7为-(CH2)6-15-(更优选-(CH2)6-10-)，R、R'、R''和R'''各自为CH3，X1和X2各自为O，并且Ar27和Ar28各自为C9芳基。优选地，C9芳基由下式表示
Figure 809088DEST_PATH_IMAGE083
其中NH中的氮通过酰胺键与化合物双环系统相连，R表示与连接基的连接。最优选地，C9芳基具有下式：
Figure 887902DEST_PATH_IMAGE084
。
在一个实施方案中，本发明提供式(II)化合物，其中a'是0，b'是0，R7是-(CH2)6-，R、R'、R''和R'''是CH3，X1和X2各自是O，Ar27和Ar28各自是由下式表示的C9芳基：
Figure 385880DEST_PATH_IMAGE085
，
其中NH中的氮通过酰胺键与化合物双环系统相连，R表示与连接基的连接。
在一方面，本发明提供式(II)化合物，条件是当R、R'、R''和R'''各自为CH3，X1和X2各自为O，Ar27和Ar28各自为下式：
Figure 452800DEST_PATH_IMAGE086
，
且a'为0和b'为0时，R7不是-(CH2)6-。
在另一个方面，本发明提供具有式(III)结构的化合物：
Figure 669017DEST_PATH_IMAGE087
其中
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L'' 是下式的连接基：
Figure 551523DEST_PATH_IMAGE088
其中Ar29和Ar30独立地选自C6-C10芳基并且R8选自：
Figure 904007DEST_PATH_IMAGE089
、-(CH2)6-15-和-(CH2)d'-(C6-C10)芳基-(CH2)e'-；其中d'和e'是独立选择的，范围从1到6。
在式(III)化合物的一个实施方案中，R、R'、R''和R'''各自是CH3，X1和X2各自是O，Ar29和Ar30各自是C6芳基，且R8是：
Figure 846555DEST_PATH_IMAGE090
。
在式(III)化合物的一个实施方案中，R、R'、R''和R'''各自是CH3，X1和X2各自是O，Ar29和Ar30各自是C6芳基，并且R8是-(CH2)'-(C6)芳基-(CH2)'-。
在式(III)化合物的一个实施方案中，R、R'、R''和R'''各自是CH3，X1和X2各自是O，Ar29和Ar30各自是C6芳基，并且R8是-(CH2)6-。
在上式(II)和(III)中，任何芳基可以任选地被以下任何一种（但不限于）取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氧代、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、羟基、氨基和酰胺。另外，式(I)、(Ia)和(Ib)中的任何芳基也可以任选地被上述取代。
本发明包括的示例性化合物包括但不限于下表1中的那些：
表1.
化合物编号 化合物结构 化合物名称
1
Figure 346806DEST_PATH_IMAGE091
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
2
Figure 767423DEST_PATH_IMAGE092
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
3
Figure 239993DEST_PATH_IMAGE093
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
4
Figure 87863DEST_PATH_IMAGE094
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
5
Figure 75411DEST_PATH_IMAGE095
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
6
Figure 299719DEST_PATH_IMAGE096
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
7
Figure 626795DEST_PATH_IMAGE097
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
8
Figure 911146DEST_PATH_IMAGE098
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
9
Figure 385989DEST_PATH_IMAGE099
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
10
Figure 148409DEST_PATH_IMAGE100
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
11
Figure 329992DEST_PATH_IMAGE101
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1,2,3,4-四氢萘-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
12
Figure 349026DEST_PATH_IMAGE102
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1,2,3,4-四氢萘-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
13
Figure 248848DEST_PATH_IMAGE103
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
14
Figure 814959DEST_PATH_IMAGE104
 (4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
15
Figure 851048DEST_PATH_IMAGE105
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
16
Figure 539518DEST_PATH_IMAGE106
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
17
Figure 926637DEST_PATH_IMAGE107
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
18
Figure 30860DEST_PATH_IMAGE108
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
19
Figure 187035DEST_PATH_IMAGE109
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
20
Figure 984089DEST_PATH_IMAGE110
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
21
Figure 655242DEST_PATH_IMAGE111
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
22
Figure 828734DEST_PATH_IMAGE112
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
23
Figure 839416DEST_PATH_IMAGE113
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
24
Figure 430541DEST_PATH_IMAGE114
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
25
Figure 651306DEST_PATH_IMAGE115
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
26
Figure 97331DEST_PATH_IMAGE116
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
27
Figure 41148DEST_PATH_IMAGE117
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
28
Figure 803174DEST_PATH_IMAGE118
 (2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-{[(S)-苯基({[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]氨基甲酰基})甲基]氨基甲酰基}-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺
29
Figure 137334DEST_PATH_IMAGE119
 (2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基-N-[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]乙酰胺
30
Figure 134853DEST_PATH_IMAGE120
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
31
Figure 933176DEST_PATH_IMAGE121
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
32
Figure 866103DEST_PATH_IMAGE122
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
33
Figure 936827DEST_PATH_IMAGE123
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
34
Figure 52551DEST_PATH_IMAGE124
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
35
Figure 892331DEST_PATH_IMAGE125
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
36
Figure 372991DEST_PATH_IMAGE126
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
37
Figure 665432DEST_PATH_IMAGE127
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
38
Figure 584846DEST_PATH_IMAGE128
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
39
Figure 279133DEST_PATH_IMAGE129
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
40
Figure 930694DEST_PATH_IMAGE130
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
41
Figure 976011DEST_PATH_IMAGE131
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
42
Figure 433537DEST_PATH_IMAGE132
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
43
Figure 982330DEST_PATH_IMAGE133
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
44
Figure 70372DEST_PATH_IMAGE134
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
45
Figure 337405DEST_PATH_IMAGE135
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
46
Figure 834507DEST_PATH_IMAGE136
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基]哌嗪-1-羰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
47
Figure 503386DEST_PATH_IMAGE137
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基]哌嗪-1-羰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
48
Figure 886963DEST_PATH_IMAGE138
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[(8-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}辛基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
49
Figure 438030DEST_PATH_IMAGE139
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-[(6-{[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}己-2,4-二炔-1-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
50
Figure 440621DEST_PATH_IMAGE140
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
51
Figure 964006DEST_PATH_IMAGE141
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[3-(3-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}丙氧基)丙氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
52
Figure 689124DEST_PATH_IMAGE142
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
53
Figure 930749DEST_PATH_IMAGE143
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[3-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
54
Figure 471452DEST_PATH_IMAGE144
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
55
Figure 849343DEST_PATH_IMAGE145
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
56
Figure 512406DEST_PATH_IMAGE146
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,7-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
57
Figure 975748DEST_PATH_IMAGE147
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
58
Figure 320142DEST_PATH_IMAGE148
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
59
Figure 818119DEST_PATH_IMAGE149
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
60
Figure 386504DEST_PATH_IMAGE150
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
61
Figure 602722DEST_PATH_IMAGE151
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
62
Figure 485227DEST_PATH_IMAGE152
 4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
63
Figure 837711DEST_PATH_IMAGE153
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
在一方面，本发明涉及选自以下的化合物：
Figure 576997DEST_PATH_IMAGE154
Figure 14931DEST_PATH_IMAGE155
Figure 701128DEST_PATH_IMAGE156
及其药学上可接受的盐。
在一方面，本发明提供选自以下的化合物：
Figure 908118DEST_PATH_IMAGE157
及其药学上可接受的盐。
就本文所述的所有化合物1-63而言，药学上可接受的盐也在本发明的范围内。最优选地，化合物1-63各自可以一般地作为盐酸盐(即，HCl盐)存在，例如，更具体地，二盐酸盐，(2 HCl)盐。在本发明的范围内还有作为单一物类存在的化合物1-63中的任一种，包括其药学上可接受的盐，以及游离碱形式的这些化合物中的任一种。
可根据本发明使用的连接基(L)的具体实例包括选自以下的那些：
Figure 585349DEST_PATH_IMAGE158
Figure 510580DEST_PATH_IMAGE159
Figure 734888DEST_PATH_IMAGE160
Figure 61964DEST_PATH_IMAGE161
Figure 408632DEST_PATH_IMAGE162
。
根据本发明的一个实施方案，提供药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，该化合物以无定形形式存在。在进一步的实施方案中，药物组合物为片剂形式。在另一个实施方案中，该化合物作为喷雾干燥的分散体存在。在另一个实施方案中，组合物以纳米颗粒形式存在，例如尺寸在1和100纳米之间的颗粒。
根据本发明的一个实施方案，提供一种治疗对象的HIV感染的方法，其包括向所述对象施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一个实施方案，提供一种治疗对象的HIV感染的方法，其包括向所述对象施用如本文所述的药物组合物。
此外，本发明的化合物以及连接基(L)可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明涵盖所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物，以及它们的其他混合物，例如对映异构体或非对映异构体富集的混合物，都落在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有此类异构体，以及它们的混合物，都旨在包括在本发明中。
旋光(R)-和(S)-异构体以及d和l异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，则可以通过不对称合成或通过手性助剂衍生化来制备，其中分离所得非对映异构体混合物并裂解助剂基团以提供纯的所需的对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团（例如氨基）或酸性官能团（例如羧基）时，可以用适当的旋光酸或碱形成非对映异构体盐，然后通过本领域已知的分步结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，随后回收纯对映异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用利用手性固定相的色谱法完成，任选地与化学衍生化（例如，从胺形成氨基甲酸酯）结合。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于医学治疗的式I、Ia、Ib、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供用于治疗HIV感染的式I、Ia、Ib、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，提供式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中所述化合物或化合物的盐用于制备用于治疗人类的HIV感染的药物。
在一方面，本发明提供一种治愈对象的HIV感染的方法，其包括向所述对象施用式I、Ia、Ib、II和III的化合物以及表1的任何化合物及其药学上的盐。“治愈”患者的疾病用于表示在规定的时期内根除、停止、阻止或结束人类免疫缺陷病毒或症状，或症状或病毒的进展。例如，在一个实施方案中，“治愈”是指单独或与一种或多种其他化合物组合的治疗性施用或组合施用在没有任何其他治疗干预的情况下至少两年后诱导和维持人类免疫缺陷病毒的持续的病毒控制（通过例如聚合酶链反应 (PCR)测试、bDNA（支链 DNA）测试或NASBA（基于核酸序列的扩增）测试无法检测到的血浆病毒血症水平）。使用本领域技术人员已知和熟悉的技术进行上述PCR、bDNA和NASBA测试。例如，人类免疫缺陷病毒或症状或者症状或病毒的进展的根除、停止、阻止或结束可以持续至少两年。
在一方面，本发明提供一种治愈对象的HIV感染的方法，其包括向所述对象施用包含式I、Ia、Ib、II和III的化合物以及其药学上的盐的药物组合物。
在一方面，本发明提供式I、Ia、Ib、II和III的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治愈HIV感染的药物中的用途。
在一方面，本发明提供用于治愈HIV感染的式I、Ia、Ib、II和III的化合物或其药学上可接受的盐。
式I、Ia、Ib、II和III的化合物与一种或多种可用于HIV疗法的药剂的组合也可用于治愈HIV感染的方法中。
在一个实施方案中，含有式I、Ia、Ib、II或III的化合物或其盐的药物制剂是适于肠胃外施用的制剂。在另一个实施方案中，制剂是长效肠胃外制剂。在进一步的实施方案中，制剂是纳米颗粒制剂。
本发明的化合物及其盐、溶剂化物或它们的其他药学上可接受的衍生物可以单独使用或与其他治疗剂组合使用。因此，在其他实施方案中，治疗和/或预防对象的 HIV 感染的方法除了施用式 I、Ia、Ib、II 或 III 的化合物之外，还可以包括施用一种或多种另外的有效对抗HIV的药剂。
在此类实施方案中，一种或多种另外的有效对抗HIV的药剂选自抗逆转录病毒剂、潜伏逆转剂和用于清除疗法的药剂。
在其他实施方案中，一种或多种另外的有效对抗HIV的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷酸逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、附着和融合抑制剂、整合酶抑制剂、成熟抑制剂、CXCR4和/或 CCR5 抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、组蛋白巴豆酰转移酶抑制剂、蛋白激酶C激动剂、蛋白酶体抑制剂、TLR7激动剂、溴结构域抑制剂和中和抗体，以及它们的组合。
在某些实施方案中，所述一种或多种另外的有效对抗HIV的药剂选自齐多夫定、地达诺新、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦, 艾夫他滨、奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康（immunocal）、奥替普拉、卡普韦林、来司韦林、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、贝卡那韦、地瑞那韦、阿扎那韦、替普那韦、帕利那韦、拉西那韦、恩夫韦肽、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix、雷特格韦、埃替格韦、度鲁特韦、卡博特韦、比卡格韦、vicriviroc (Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗、TAK449、地达诺新、替诺福韦、洛匹那韦、地瑞那韦、伏立诺他、帕比司他、罗米地欣、丙戊酸、莫替司他（mocetinostat）、sodium corotonate、苔藓抑素、ingenol B、disulforam、GS-9620、JQ1、iBET151、硼替佐米、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢菌素 A（salinosporamide A）、卡非佐米、广泛中和抗体 (bNAb)、eCD4-Ig、CD4-Ig和双亲和重靶向(DART)蛋白。
因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的本发明化合物和任何其他药学活性剂可以一起或分开施用，并且当分开施用时，施用可以同时或以任何顺序依序发生。选择本发明的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物和其他药学活性剂的量和施用的相对时间以实现所需的组合治疗效果。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的本发明化合物及其盐、溶剂化物或其他药学上可接受的衍生物与其他治疗剂的组合施用可以通过在下述中同时施用而组合：(1)包含两种化合物的单一药物组合物；或(2)单独的药物组合物，各自包含一种化合物。或者，该组合可以以依序方式分开施用，其中首先施用一种治疗剂，然后施用另一种，反之亦然。这种依序施用可以在时间上接近或在时间上远离。选择式I、Ia、Ib、II或III的化合物或其盐和其它药学活性剂的量和施用的相对时间以实现所需的组合治疗效果。
此外，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的本发明化合物可与可用于治疗HIV的一种或多种其他药剂组合使用。这些药剂可以包括抗逆转录病毒剂、潜伏逆转剂和用于清除疗法的药剂。下面提供几个抗逆转录病毒剂的实例：
核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、地达诺新、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨和类似药剂；
非核苷酸逆转录酶抑制剂（包括具有抗氧化活性的药剂，如怡妙康（immunocal）、奥替普拉等），如奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、来司韦林、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似药剂；
蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、布瑞那韦、地瑞那韦、阿扎那韦、替普那韦、帕利那韦、拉西那韦和类似药剂；
进入、附着和融合抑制剂，例如恩夫韦肽(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix和类似药剂；
整合酶抑制剂，例如雷特格韦、埃替格韦、度鲁特韦、卡博特韦、比卡格韦和类似药剂；
成熟抑制剂，如PA-344和PA-457，以及类似的药剂；和
CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如vicriviroc (Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK427,857)、TAK449，以及在WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740和PCT/US03/39732中公开的那些，以及类似的药剂。
其中本发明的化合物可以与一种或多种可用于预防或治疗HIV的药剂组合使用的进一步的实例见于表2。
表2.
FDA批准 商标名称 通用名称 生产商
<i>核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs)</i>
1987 Retrovir 齐多夫定、叠氮胸苷、AZT、ZDV GlaxoSmithKline
1991 Videx 地达诺新、双脱氧肌苷、ddI Bristol-Myers Squibb
1992 Hivid 扎西他滨、双脱氧胞苷、ddC Roche Pharmaceuticals
1994 Zerit 司他夫定、d4T Bristol-Myers Squibb
1995 Epivir 拉米夫定、3TC GlaxoSmithKline
1997 Combivir 拉米夫定 + 齐多夫定 GlaxoSmithKline
1998 Ziagen 硫酸阿巴卡韦、 ABC GlaxoSmithKline
2000 Trizivir 阿巴卡韦+ 拉米夫定+ 齐多夫定 GlaxoSmithKline
2000 Videx EC 肠溶地达诺新、ddI EC Bristol-Myers Squibb
2001 Viread 富马酸替诺福韦酯、TDF Gilead Sciences
2003 Emtriva 恩曲他滨、FTC Gilead Sciences
2004 Epzicom 阿巴卡韦 + 拉米夫定 GlaxoSmithKline
2004 Truvada 恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦酯 Gilead Sciences
<i>非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)</i>
1996 Viramune 奈韦拉平、NVP Boehringer Ingelheim
1997 Rescriptor 地拉夫定、DLV Pfizer
1998 Sustiva 依法韦仑、EFV Bristol-Myers Squibb
2008 Intelence 依曲韦林 Tibotec Therapeutics
<i>蛋白酶抑制剂(PIs)</i>
1995 Invirase 甲磺酸沙奎那韦、SQV Roche Pharmaceuticals
1996 Norvir 利托那韦、RTV Abbott Laboratories
1996 Crixivan 茚地那韦、IDV Merck
1997 Viracept 甲磺酸奈非那韦、 NFV Pfizer
1997 Fortovase 沙奎那韦 (不再销售) Roche Pharmaceuticals
1999 Agenerase 安普那韦、APV GlaxoSmithKline
2000 Kaletra 洛匹那韦 + 利托那韦、LPV/RTV Abbott Laboratories
2003 Reyataz 硫酸阿扎那韦、ATV Bristol-Myers Squibb
2003 Lexiva 福沙那韦钙、FOS-APV GlaxoSmithKline
2005 Aptivus tripranavir, TPV Boehringer Ingelheim
2006 Prezista 地瑞那韦 Tibotec Therapeutics
<i>融合抑制剂</i>
2003 Fuzeon 恩夫韦肽、T-20 Roche Pharmaceuticals & Trimeris
<i>进入抑制剂</i>
2007 Selzentry 马拉韦罗 Pfizer
<i>整合酶抑制剂</i>
2007 Isentress 雷特格韦 Merck
2013 Tivicay 度鲁特韦 ViiV Healthcare
--- --- 卡博特韦
本发明可以与诱导HIV表达的其他药剂，例如潜伏逆转剂组合使用。几种潜伏逆转剂包括但不限于以下：组蛋白脱乙酰酶抑制剂（例如伏立诺他、帕比司他、罗米地欣）、组蛋白巴豆酰转移酶抑制剂(sodium corotonate)、蛋白激酶C激动剂（例如苔藓抑素、ingenolB）、双硫仑、TLR7激动剂（例如GS-9620）、溴结构域抑制剂（例如 JQ1、iBET151）。下文更详细地描述了这些药剂中的许多。
本发明可以与诱导HIV表达的其他药剂，例如用于清除疗法的药剂组合使用。用于清除疗法的药剂或用于清除的免疫组合的药剂的几个实例包括但不限于以下：中和和广泛中和抗体 (bNAb)、eCD4-Ig、CD4-Ig和双亲和重靶向(DART)蛋白。
本发明的化合物与HIV药剂的组合的范围不限于上述那些，而是原则上包括与可用于治疗和/或预防HIV的任何药物组合物的任何组合。如所指出的，在此类组合中，本发明的化合物和其他HIV药剂可以分开或联合施用。此外，一种药剂可以在其他药剂的施用之前、同时或之后。
本发明可以与一种或多种可用作药理学增强剂的药剂以及与或不与另外的用于预防或治疗HIV的化合物组合使用。此类药理学增强剂（或药代动力学增强剂）的实例包括但不限于利托那韦、GS-9350（可比司他）和SPI-452。
利托那韦是10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三-13-酸, 5-噻唑基甲基酯, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]并且可从Abbott park, Illinois的Abbott Laboratories以Norvir获得。利托那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可与其他抗逆转录病毒剂一起用于治疗HIV感染。利托那韦还抑制P450介导的药物代谢以及P-糖蛋白(Pgp)细胞转运系统，从而导致生物体内活性化合物的浓度增加。
GS-9350(可比司他)是加利福尼亚福斯特市的Gilead Sciences作为药理学增强剂开发的一种化合物。
SPI-452是由马里兰州盖瑟斯堡的Sequoia Pharmaceuticals作为药理学增强剂开发的一种化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I、Ia、Ib、II或III的化合物与利托那韦组合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一个实施方案中，将式I、Ia、Ib、II或III的化合物配制成长效肠胃外注射剂，并将利托那韦配制成口服组合物。在一个实施方案中，将含有式I、Ia、Ib、II或III化合物的药盒配制成长效肠胃外注射剂，并将利托那韦配制成口服组合物。在另一个实施方案中，将式I、Ia、Ib、II或III的化合物配制成长效肠胃外注射剂，并将利托那韦配制成可注射组合物。在一个实施方案中，将含有式I、Ia、Ib、II或III的化合物的药盒配制成长效肠胃外注射剂，并将利托那韦配制成可注射组合物。
在本发明的另一个实施方案中，式I、Ia、Ib、II或III的化合物与GS-9350组合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一个实施方案中，将式I、Ia、Ib、II或III的化合物配制成长效肠胃外注射剂，并将GS-9350配制成口服组合物。在一个实施方案中，提供了一种药盒，其包含配制成长效肠胃外注射剂的式I、Ia、Ib、II或III的化合物和配制成口服组合物的GS-9350。在另一个实施方案中，将式I、Ia、Ib、II或III的化合物配制成长效肠胃外注射剂，并将GS-9350配制成可注射组合物。在一个实施方案中，提供了一种药盒，其包含配制成长效肠胃外注射剂的式I、Ia、Ib、II或III的化合物和配制成可注射组合物的GS-9350。
在本发明的一个实施方案中，式I、Ia、Ib、II或III的化合物与SPI-452组合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一个实施方案中，将式I、Ia、Ib、II或III的化合物配制成长效肠胃外注射剂，并将SPI-452配制成口服组合物。在一个实施方案中，提供了一种药盒，其包含配制成长效肠胃外注射剂的式I、Ia、Ib、II或III的化合物和配制成口服组合物的SPI-452。在另一个实施方案中，将式I、Ia、Ib、II或III的化合物配制成长效肠胃外注射剂，并将SPI-452配制成可注射组合物。在一个实施方案中，提供了一种药盒，其包含配制成长效肠胃外注射剂的式I、Ia、Ib、II或III的化合物和配制成可注射组合物的SPI-452。
在本发明的一个实施方案中，式I、Ia、Ib、II或III的化合物与先前提交的PCT/CN2011/0013021中发现的化合物组合使用，该文献通过引用并入本文。
上述其他治疗剂，当与本文所述的化学实体组合使用时，可以例如以Physicians'Desk Reference(PDR)中指示的那些量或如本领域普通技术人员以其他方式确定的量使用。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗至少部分由逆转录病毒病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，该方法包括向已被诊断患有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物施用式I、Ia、Ib、II或III的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗至少部分由逆转录病毒病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，该方法包括向已被诊断患有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物施用式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中所述病毒是HIV病毒。在一些实施方案中，HIV病毒是HIV-1病毒。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗至少部分由逆转录病毒病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，该方法包括向已被诊断患有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物施用式I、Ia、Ib、II或III的化合物，进一步包括施用治疗有效量的一种或多种有效对抗HIV病毒的药剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗至少部分由逆转录病毒病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，该方法包括向已被诊断患有所述病毒感染或处于发展所述病毒感染的风险中的哺乳动物施用式I、Ia、Ib、II或III的化合物，进一步包括施用治疗有效量的一种或多种有效对抗HIV病毒的药剂，其中所述有效对抗HIV病毒的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂；非核苷酸逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；进入、附着和融合抑制剂；整合酶抑制剂；成熟抑制剂；CXCR4抑制剂；和CCR5抑制剂。
在另一方面，本发明提供了一种耗尽潜伏的HIV感染细胞的方法，其包括向对象施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在上述方法的各种实施方案中，Alk、Alk2和Alk3各自由下式表示：
Figure 555579DEST_PATH_IMAGE163
。
在上述方法的各种实施方案中，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26是C6芳基。
在上述发明的各种实施方案中，Ar12、Ar13、Ar14和Ar15、Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自是C9芳基。
在上述发明的各种实施方案中，Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自是C10芳基。
在上述发明的各种实施方案中，连接基(L)选自以下：
Figure 583578DEST_PATH_IMAGE164
Figure 827478DEST_PATH_IMAGE165
Figure 282730DEST_PATH_IMAGE166
Figure 182553DEST_PATH_IMAGE167
Figure 748663DEST_PATH_IMAGE168
。
在上述发明的各种实施方案中，该化合物选自：
Figure 847069DEST_PATH_IMAGE169
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 473223DEST_PATH_IMAGE170
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 594763DEST_PATH_IMAGE171
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 964564DEST_PATH_IMAGE172
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 681591DEST_PATH_IMAGE173
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 478646DEST_PATH_IMAGE174
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 87482DEST_PATH_IMAGE175
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 995395DEST_PATH_IMAGE176
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 68393DEST_PATH_IMAGE177
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 36349DEST_PATH_IMAGE178
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 132481DEST_PATH_IMAGE179
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 844085DEST_PATH_IMAGE180
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 974852DEST_PATH_IMAGE181
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 176026DEST_PATH_IMAGE182
 (4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 493875DEST_PATH_IMAGE183
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 9170DEST_PATH_IMAGE184
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 994444DEST_PATH_IMAGE185
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 366519DEST_PATH_IMAGE186
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 171664DEST_PATH_IMAGE187
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 225071DEST_PATH_IMAGE188
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 64851DEST_PATH_IMAGE189
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 109292DEST_PATH_IMAGE190
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 667313DEST_PATH_IMAGE191
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 258831DEST_PATH_IMAGE192
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 218697DEST_PATH_IMAGE193
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 932575DEST_PATH_IMAGE194
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 712312DEST_PATH_IMAGE195
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 107521DEST_PATH_IMAGE196
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 921894DEST_PATH_IMAGE197
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 806673DEST_PATH_IMAGE198
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 73706DEST_PATH_IMAGE199
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 272606DEST_PATH_IMAGE200
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 941485DEST_PATH_IMAGE201
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 997166DEST_PATH_IMAGE202
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 751495DEST_PATH_IMAGE203
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 754086DEST_PATH_IMAGE204
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 277471DEST_PATH_IMAGE205
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 26026DEST_PATH_IMAGE206
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 267652DEST_PATH_IMAGE207
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 808354DEST_PATH_IMAGE208
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 186246DEST_PATH_IMAGE209
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 849309DEST_PATH_IMAGE210
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 312651DEST_PATH_IMAGE211
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
在上述方法的各种实施方案中，X1和X2各自为O，优选对于式(Ia)和(Ib)。
在上述方法的各种实施方案中，在连接基(L)中，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar20、Ar21、Ar22、Ar23和Ar24是C6芳基。
在上述方法的各种实施方案中，连接基(L)选自(i)和(v)。
在上述方法的各种实施方案中，m、n、p和q各自是1并且式(v)中的各(CH2)0-3基团由(CH2)表示。
在上述方法以及化合物的各种实施方案中，连接基(L)选自以下：
Figure 657045DEST_PATH_IMAGE212
。
在上述方法的各种实施方案中，连接基(L)选自(vi)和(vii)，并且Ar12、Ar13、Ar14和Ar15各自是C9芳基。
在上述方法的各种实施方案中，Ar12和Ar14各自是
Figure 889443DEST_PATH_IMAGE213
，
并且Ar13和Ar15各自是
Figure 723407DEST_PATH_IMAGE214
，其中波浪线表示连接点。
在上述方法的各种实施方案中，连接基(L)选自以下：
Figure 674045DEST_PATH_IMAGE215
。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物(化合物13)：
Figure 556551DEST_PATH_IMAGE216
或其药学上可接受的盐。本发明还包括包含该化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述赋形剂包括例如本文所述的那些。本发明还包括治疗对象的HIV感染的方法，其包括向所述对象施用该化合物或其药学上可接受的盐以及组合。本发明还包括用于治疗HIV感染的该化合物或其药学上可接受的盐。本发明还包括该化合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。本发明还包括耗尽潜伏的HIV感染细胞的方法，其包括向对象施用该化合物或其药学上可接受的盐，以及它们的组合。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物(化合物20)：
Figure 909034DEST_PATH_IMAGE217
或其药学上可接受的盐。本发明还包括包含该化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述赋形剂包括例如本文所述的那些。本发明还包括治疗对象的HIV感染的方法，其包括向所述对象施用该化合物或其药学上可接受的盐以及组合。本发明还包括用于治疗HIV感染的该化合物或其药学上可接受的盐。本发明还包括该化合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。本发明还包括耗尽潜伏的HIV感染细胞的方法，其包括向对象施用该化合物或其药学上可接受的盐，以及它们的组合。
在各种实施方案中，耗尽潜伏HIV感染的方法进一步包括向所述对象施用一种或多种如上文公开的另外的有效对抗HIV的药剂。例如，在各种实施方案中，一种或多种另外的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷酸逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、附着和融合抑制剂、整合酶抑制剂、成熟抑制剂、CXCR4和/或CCR5抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、组蛋白巴豆酰转移酶抑制剂、蛋白激酶C激动剂、蛋白酶体抑制剂、TLR7激动剂、溴结构域抑制剂和用于清除疗法的抗体，及其组合。在各种实施方案中，一种或多种有效对抗HIV的另外的药剂选自齐多夫定、地达诺新、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥普替拉、卡普韦林、来司韦林、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、贝卡那韦、地瑞那韦、阿扎那韦、替普那韦、帕利那韦、拉西那韦、恩夫韦肽、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix、雷特格韦、埃替格韦、度鲁特韦、卡博特韦、比卡格韦、vicriviroc (Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗、TAK449、地达诺新、替诺福韦、洛匹那韦、地瑞那韦、伏立诺他、帕比司他、罗米地欣、丙戊酸、莫替司他（mocetinostat）、sodium corotonate、苔藓抑素、ingenol B、disulforam、GS-9620、JQ1、iBET151、硼替佐米、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢菌素 A（salinosporamide A）、卡非佐米和中和抗体、eCD4-Ig、CD4-Ig、bNAb、DARTS和IgA。
根据式I、Ia、Ib、II和III的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗癌症、癌前综合症。适当地，本发明涉及一种治疗癌症的方法，所述癌症选自脑（神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana 综合征、Cowden 病、Lhermitte-Duclos 病、肾母细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾脏癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞T细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、成巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST（胃肠道间质瘤）和睾丸癌。
适当地，本发明涉及用于治疗包括人在内的哺乳动物的癌前综合征的方法，其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤变、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣（黑色素瘤前兆(pre-melanoma)）、前列腺上皮内（导管内）瘤变(PIN)、导管原位癌(DCIS)、结肠息肉和严重肝炎或肝硬化。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)的化合物及其药学上可接受的盐可以与至少一种已知可用于治疗癌症或癌前综合征的其他活性剂共同施用。
如本文所用，术语“共同施用”是指同时施用或任何方式的单独依序施用如本文所述的c-MYC抑制化合物，以及已知可用于治疗癌症的另外的一种或多种活性剂，包括化学疗法和放射治疗。如本文所用，术语另外的一种或多种活性剂包括已知的或当施用于需要治疗癌症的患者时表现出有利特性的任何化合物或治疗剂。优选地，如果施用不是同时的，则化合物在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同剂型施用并不重要，例如一种化合物可以通过注射施用，而另一种化合物可以口服施用。
与本发明的组合组合使用或共同施用的另外的一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的实例如下所示。该列举是非限制性的。考虑与本发明的化合物一起使用另外的抗肿瘤剂。
通常，在本发明的癌症治疗中，可以共同施用对所治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂。此类药剂的实例可见于Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T. Devita和S. Hellman (编辑), 第6版 (2001年2月15日), Lippincott Williams &Wilkins Publishers。本领域普通技术人员能够基于所涉及的药物和癌症的特定特征辨别哪些药剂组合将是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤剂包括但不限于抗微管剂，例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配合物；烷化剂，例如氮芥、氧氮磷杂环己烷（oxazaphosphorine）、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯；抗生素剂，如蒽环类、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂，如表鬼臼毒素；抗代谢物，例如嘌呤和嘧啶类似物以及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；细胞周期信号传导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
与本发明化合物组合使用或共同施用的另外的一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的实例是化学治疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是在细胞周期的M期或有丝分裂期期间对肿瘤细胞的微管具有活性的周期特异性药剂。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
源自天然来源的二萜类化合物是在细胞周期的G2/M期起作用的周期特异性抗癌剂。据信，二萜类化合物稳定微管的β-微管蛋白亚基，其通过与该蛋白结合。接着蛋白的分解似乎被抑制，有丝分裂被阻止，随后细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，即5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫衫烷-11-烯-9-酮 4,10-二乙酸酯 2-苯甲酸酯 13-[(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯]；是一种从太平洋紫杉树短叶红豆杉（Taxus brevifolia）中分离出来的天然二萜产物，可作为注射液TAXOL®商购获得。它是萜类紫杉烷家族的成员。它于1971年由Wani等人首次分离（J. Am. Chem,Soc., 93:2325, 1971)，Wani等人通过化学和X射线晶体学方法表征了其结构。其活性的一种机制与紫杉醇结合微管蛋白从而抑制癌细胞生长的能力有关。Schiff等人, Proc.Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff等人, Nature, 277:665-667(1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成和抗癌活性的综述，请参见：D.G.I. Kingston等人，Studies in Organic Chemistryvol. 26, 标题为“New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) 第219-235页。
在美国，紫杉醇已被批准用于治疗难治性卵巢癌的临床应用(Markman等人，YaleJournal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire等人，Ann. lntem, Med.,111:273,1989) 和用于治疗乳腺癌 (Holmes等人, J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)。它是治疗皮肤肿瘤(Einzig等人, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)和头颈癌(Forastire等人, Sem. Oncol., 20:56, 1990)的潜在候选药物。该化合物还显示出治疗多囊肾病(Woo等人，Nature，368：750。1994)、肺癌和疟疾的潜力。用紫杉醇治疗患者导致与高于阈值浓度(50nM)的给药持续时间有关(Kearns, C.M.等人, Seminars inOncology, 3(6) p.16-23, 1995)的骨髓抑制（多细胞谱系，Ignoff，R.J.等人, CancerChemotherapy Pocket Guide, 1998)。
多西他赛，即(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸,N-叔丁酯,与 5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮 4-乙酸酯 2-苯甲酸酯的13-酯,三水合物；可作为注射液作为TAXOTERE®商购获得。多西他赛适用于治疗乳腺癌。多西他赛是紫杉醇的半合成衍生物，参阅，使用提取自欧洲紫杉树针叶的天然前体 10-脱乙酰基巴卡亭III制备。多西他赛的剂量限制性毒性是中性粒细胞减少症。
长春花生物碱是来自长春花植物的周期特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱通过与微管蛋白特异性结合在细胞周期的M期（有丝分裂）起作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。据信有丝分裂在中期停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
长春碱，即硫酸长春花碱，可作为注射液作为VELBAN®商购获得。虽然它有可能适用于各种实体瘤的二线疗法，但其主要适用于治疗睾丸癌和包括霍奇金病在内的各种淋巴瘤；和淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，即长春花碱,22-氧代-,硫酸盐，可作为注射液作为ONCOVIN®商购获得。长春新碱适用于治疗急性白血病，也可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案。脱发和神经系统作用是长春新碱最常见的副作用，在较小程度上会发生骨髓抑制和胃肠道粘膜炎作用。
长春瑞滨，即3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春花碱(norvincaleukoblastine) [R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸酯(1:2)(盐)]，可作为可注射酒石酸长春瑞滨溶液(NAVELBINE®)商购获得，是一种半合成的长春花生物碱。长春瑞滨适用于作为单一药剂或与其他化疗剂（如顺铂)组合用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治性前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配合物是非周期特异性抗癌剂，其可与DNA相互作用。铂配合物进入肿瘤细胞，经历水合作用并与DNA形成链内和链间交联，从而对肿瘤造成不利的生物学影响。铂配合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，即顺式二胺二氯铂，可作为注射液作为PLATINOL®商购获得。顺铂主要适用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性（可通过水合作用和利尿控制）和耳毒性。
卡铂，即铂,二胺[1,1-环丁烷-二羧酸酯(2-)-O,O']，可作为注射液作为PARAPLATIN®商购获得。卡铂主要适用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷化剂是非阶段抗癌特异性药剂和强亲电子剂。通常，烷化剂通过DNA分子的亲核部分如磷酸、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基团，通过烷基化与DNA形成共价键。这种烷基化破坏了核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥，例如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；烷基磺酸酯如白消安；亚硝基脲，如卡莫司汀；和三氮烯，如达卡巴嗪。
环磷酰胺，即2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷一水合物，可作为注射液或片剂作为CYTOXAN®商购获得。环磷酰胺适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，即4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，可作为注射液或片剂作为ALKERAN ®商购获得。美法仑适用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息治疗。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，即4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，可作为LEUKERAN®片剂商购获得。苯丁酸氮芥适用于慢性淋巴性白血病和恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨大滤泡性淋巴瘤和霍奇金病的姑息治疗。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，即1,4-丁二醇二甲磺酸酯，可作为MYLERAN®片剂商购获得。白消安适用于慢性粒细胞白血病的姑息治疗。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，即1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，可作为单瓶冻干物质作为BiCNU®商购获得。卡莫司汀适用于作为单一药剂或与其他药剂组合用于脑肿瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息治疗。延迟骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，即5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，可作为单瓶物质作为DTIC-Dome®商购获得。达卡巴嗪适用于治疗转移性恶性黑色素瘤，并与其他药剂组合用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素抗肿瘤剂是非周期特异性药剂，其与DNA结合或嵌合。通常，这种作用会导致稳定的DNA复合物或链断裂，从而破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤剂的实例包括但不限于放线菌素如更生霉素、蒽环霉素如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素。
更生霉素，也称为放线菌素 D，可以可注射形式作为COSMEGEN®商购获得。更生霉素适用于治疗肾母细胞瘤和横纹肌肉瘤。恶心、呕吐和厌食是更生霉素最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，即(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-萘二酮盐酸盐，可作为脂质体可注射形式以DAUNOXOME®或作为注射剂以CERUBIDINE®商购获得。柔红霉素适用于急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤治疗中的缓解诱导。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，即(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-羟乙酰基, 7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-萘二酮盐酸盐，可作为可注射形式以RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®商购获得。多柔比星主要适用于治疗急性成淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病，但也是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用成分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，一种从轮枝链霉菌（Streptomyces verticillus）菌株中分离的细胞毒性糖肽抗生素的混合物，可作为BLENOXANE®商购获得。博来霉素适合作为鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息治疗，作为单一药剂或与其他药剂组合。肺和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是源自曼德拉草植物的周期特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA 形成三元复合物来影响细胞周期的S和G2期细胞，从而导致DNA链断裂。链断裂累积，随后细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，即4'-去甲基-表鬼臼毒素 9[4,6-0-(R)-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖苷]，可作为注射液或胶囊以VePESID®商购获得并且通常被称为VP-16。依托泊苷适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发病率往往比血小板减少症更严重。
替尼泊苷，即4'-去甲基表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩甲叉-β-D-吡喃葡萄糖苷]，可作为注射液以VUMON®商购获得并且通常被称为VM-26。替尼泊苷适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可诱发白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢物肿瘤剂是周期特异性抗肿瘤剂，其通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成从而限制DNA合成而在细胞周期的S期(DNA合成)起作用。因此，S期不进行，随后细胞死亡。抗代谢物抗肿瘤剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，即5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，可作为氟尿嘧啶商购获得。5-氟尿嘧啶的施用会抑制胸苷酸的合成，并且也会并入RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其他氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷（氟尿苷）和5-氟脱氧尿苷单磷酸酯。
阿糖胞苷，即4-氨基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-2(1H)-嘧啶酮，可作为CYTOSAR-U®商购获得并且通常被称为Ara-C。据信，阿糖胞苷通过将阿糖胞苷末端掺入正在生长的 DNA链中来抑制DNA链的延伸，从而在S期表现出细胞周期特异性。阿糖胞苷适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗急性白血病。其他胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和 2',2'-二氟脱氧胞苷（吉西他滨）。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，即1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，可作为PURINETHOL®商购获得。巯基嘌呤通过一种尚未明确的机制抑制DNA合成，从而在S期表现出细胞周期特异性。巯基嘌呤适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗急性白血病。骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯基嘌呤的预期副作用。有用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，即2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，可作为TABLOID®商购获得。硫鸟嘌呤通过一种尚未明确的机制抑制DNA合成，从而在S期表现出细胞周期特异性。硫鸟嘌呤适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血症，是硫鸟嘌呤施用最常见的剂量限制性副作用。然而，发生胃肠道副作用并且可能是剂量限制性的。其他嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，即2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷单盐酸盐(β-异构体)，可作为GEMZAR®商购获得。吉西他滨在S期表现出细胞周期特异性，并通过阻断细胞通过G1/S边界的进程。吉西他滨适用于与顺铂组合用于治疗局部晚期非小细胞肺癌和单独用于治疗局部晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血症，是吉西他滨施用最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，即N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶呤基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，可作为甲氨蝶呤钠商购获得。甲氨蝶呤通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的二氢叶酸还原酶来抑制DNA合成、修复和/或复制，从而在S期特异性地表现出细胞周期效应。甲氨蝶呤适用于作为单一药剂或与其他化疗剂组合用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症和贫血）和粘膜炎是甲氨蝶呤施用的预期副作用。
喜树碱类，包括喜树碱和喜树碱衍生物，是可用的或正在开发中的拓扑异构酶I抑制剂。喜树碱类的细胞毒活性被认为与其拓扑异构酶I抑制活性有关。喜树碱类的实例包括但不限于伊立替康、拓扑替康和下文描述的7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种光学形式。
盐酸伊立替康, 即(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，可作为注射液CAMPTOSAR®商购获得。
伊立替康是喜树碱的衍生物，与其活性代谢物SN-38一起与拓扑异构酶I-DNA复合物结合。据信，细胞毒性是由于拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶的相互作用引起的不可修复的双链断裂的结果。伊立替康适用于治疗结肠或直肠的转移性癌症。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症和胃肠道影响，包括腹泻。
盐酸拓扑替康, 即(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮单盐酸盐，可作为注射液HYCAMTIN®商购获得。拓扑替康是喜树碱的衍生物，其可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，防止拓扑异构酶I响应 DNA分子的扭转应变引起的单链断裂重新连接。拓扑替康适用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。盐酸拓扑替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是中性粒细胞减少症。
激素和激素类似物是治疗癌症的有用化合物，其中激素与癌症的生长和/或缺乏生长之间存在关系。可用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质激素，例如可用于治疗儿童恶性淋巴瘤和急性白血病的泼尼松和泼尼松龙；氨鲁米特和其他芳香酶抑制剂，如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦，可用于治疗肾上腺皮质癌和含有雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌的孕激素，例如醋酸甲地孕酮；雌激素、雄激素和抗雄激素，如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮和 5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂 (SERMS)，例如美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中描述的那些，可用于治疗激素依赖性乳腺癌和其他易感癌症；和促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激促黄体激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放以治疗前列腺癌，例如，LHRH激动剂和拮抗剂，例如醋酸戈舍瑞林和luprolide。
信号转导通路抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。如本文所用，这种变化是细胞增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号传导和Ras癌基因的抑制剂。
几种蛋白酪氨酸激酶催化参与细胞生长调节的各种蛋白中特定酪氨酰残基的磷酸化。此类蛋白酪氨酸激酶可以广泛地分类为受体或非受体激酶。受体酪氨酸激酶是具有胞外配体结合结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶参与细胞生长的调节并且通常称为生长因子受体。许多这些激酶的不适当或不受控制的激活，即异常的激酶生长因子受体活性，例如通过过度表达或突变，已显示导致不受控制的细胞生长。因此，此类激酶的异常活性与恶性组织生长有关。因此，此类激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括例如表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体 (VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子–I (IGFI) 受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体和RET原癌基因。几种生长受体抑制剂正在开发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药剂描述于，例如，Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818;Shawver等人 DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 和Lofts, F. J.等人, “Growthfactor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,Workman, Paul和Kerr, David编辑, CRC出版社，1994，London。
适当地，本发明的药学活性化合物与VEGFR抑制剂，适当地5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，适当地单盐酸盐组合使用，所述化合物在国际申请日为2001年12月19日、国际公开号为WO02/059110和国际公开日为2002年8月1日的国际申请号PCT/US01/49367中公开并要求保护，其全部公开内容在此通过引用并入，并且所述化合物为实施例69的化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺可如国际申请号PCT/US01/49367中所述制备。
适当地，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺是单盐酸盐的形式。该盐形式可由本领域技术人员根据国际申请日为2001年12月19日的国际申请号PCT/US01/49367中的描述制备。
5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺作为单盐酸盐在商业上销售，并以通用名帕唑帕尼和商品名Votrient®为人所知。
帕唑帕尼与治疗癌症和眼部疾病/血管生成有关。适当地，本发明涉及治疗癌症和眼部疾病/血管生成，适当地，与年龄相关的黄斑变性，该方法包括单独施用或与帕唑帕尼组合施用式(I)化合物。
不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。用于本发明的非受体酪氨酸激酶（其作为抗癌药物的靶点或潜在靶点），包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK（粘着斑激酶）、布鲁顿酪氨酸激酶和Bcr-Abl。在 Sinh, S. 和Corey, S.J., (1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 – 80和Bolen, J.B.,Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404中描述了此类非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药剂。
SH2/SH3结构域阻断剂是破坏各种酶或接头蛋白，包括PI3-K p85亚基、Src家族激酶、接头分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和 Ras-GAP中的SH2或SH3结构域结合的药剂。SH2/SH3结构域作为抗癌药物的靶点在Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacologicaland Toxicological Methods. 34(3) 125-32中进行了讨论。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MAP激酶级联阻断剂，包括Raf激酶(rafk)、丝裂原或细胞外调节激酶(MEK)和细胞外调节激酶(ERK)的阻断剂；和蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）阻断剂。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成员、PDK1和TGF β 受体激酶。此类丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述于Yamamoto,T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803;Brodt, P, Samani, A., 和Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip,P.A., 和Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey,K.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 美国专利号6,268,391; Pearce, L.R等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010)11, 9-22和Martinez-Iacaci, L.等人, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52。
适当地，本发明的药学活性化合物与MEK抑制剂组合使用。适当地，N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，适当地为二甲基亚砜溶剂化物，其在国际申请日为2005年6月10日、国际公开号为WO 2005/121142和国际公开日为2005年12月22日的国际申请号PCT/JP2005/011082中公开并要求保护，其全部公开内容在此通过引用并入。N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺可以如2006年1月19日公布的美国专利公开号US 2006/0014768中所述制备，其全部公开内容在此通过引用并入。
适当地，本发明的药学活性化合物与B-Raf抑制剂组合使用。适当地，N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其药学上可接受的盐，其在国际申请日为2009年5月4日的国际申请号PCT/US2009/042682中公开并要求保护，其全部公开内容在此通过引用并入。N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺可以如国际申请号PCT/US2009/042682中所述制备。
适当地，本发明的药学活性化合物与Akt抑制剂组合使用。适当地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其药学上可接受的盐，其在国际申请日为2008年2月7日、国际公开号为WO 2008/098104和国际公开日为2008年8月14日的国际申请号PCT/US2008/053269中公开并要求保护，其全部公开内容在此通过引用并入。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺是实施例224的化合物并且可以如国际申请号PCT/US2008/053269中所述制备。
适当地，本发明的药学活性化合物与Akt抑制剂组合使用。适当地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受的盐，其在国际申请日为2008年2月7日、国际公开号为WO 2008/098104和国际公开日为2008年8月14日的国际申请号PCT/US2008/053269中公开并要求保护，其全部公开内容在此通过引用并入本文。N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺是实施例96的化合物并且可以如国际申请号PCT/US2008/053269中所述制备。适当地，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺是盐酸盐的形式。盐形式可由本领域技术人员根据国际申请日为2010年1月28日的国际申请号PCT/US2010/022323中的描述制备。
磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂（包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂）也可用于本发明。此类激酶在Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology.8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308;Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29 (7):935-8; 和Zhong, H.等人, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545中论述。
本发明还感兴趣的是肌醇信号传导抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。Powis, G.和Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for CancerChemotherapy, Paul Workman和David Kerr编辑, CRC出版社，1994, London中描述了此类信号抑制剂。
另一组信号转导通路抑制剂是Ras癌基因抑制剂。此类抑制剂包括法呢基转移酶、香叶烯基转移酶（geranyl-geranyl transferase）和CAAX蛋白酶以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法的抑制剂。此类抑制剂已显示在含有野生型突变ras的细胞中阻断ras活化，从而起到抗增殖剂的作用。Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar,P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998),Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 – 102; 和 BioChim. Biophys. Acta,(19899) 1423(3):19-30中讨论了Ras癌基因抑制。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也可用作信号转导抑制剂。这组信号转导通路抑制剂包括使用针对受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域的人源化抗体。例如，Imclone C225 EGFR 特异性抗体（参见 Green，M.C.等人，Monoclonal Antibody Therapyfor Solid Tumors，Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286)；赫赛汀®erbB2 抗体（参见Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family ReceptorTyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体（参见Brekken, R.A.等人, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by amonoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000)60, 5117-5124)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。血管生成相关的VEGFR和TIE2的抑制剂在上面关于信号转导抑制剂（两种受体都是受体酪氨酸激酶）进行了讨论。血管生成通常与erbB2/EGFR信号传导有关，因为erbB2和EGFR的抑制剂已显示抑制血管生成，主要是VEGF表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可以与本发明的化合物组合使用。例如，抗 VEGF抗体，其不识别VEGFR（受体酪氨酸激酶），但与配体结合；抑制血管生成的整联蛋白 (αvβ3)的小分子抑制剂；内皮抑素和血管抑制素(非RTK)也可证明与所公开的化合物组合是有用的。(参见Bruns CJ 等人 (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB,Winkler ME, 和Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L 等人，(2000),Oncogene 19: 3460-3469)。
用于免疫治疗方案的药剂也可用于与式(I)化合物组合。有许多免疫策略可以产生免疫反应。这些策略通常属于肿瘤疫苗接种领域。通过使用小分子抑制剂联合抑制信号传导通路，可以大大增强免疫学方法的功效。针对erbB2/EGFR的免疫学/肿瘤疫苗法的讨论可见于 Reilly RT等人 (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; 和Chen Y, Hu D, ElingDJ, Robbins J, 和Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971。
用于促凋亡方案的药剂（例如，bcl-2反义寡核苷酸）也可用于本发明的组合中。Bcl-2蛋白家族的成员阻断凋亡。因此，bcl-2的上调与化学抗性有关。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗凋亡成员（即mcl-1）。因此，旨在下调肿瘤中bcl-2表达的策略已证明具有临床益处，目前正处于II/III期试验阶段，即 Genta's G3139 bcl-2 反义寡核苷酸。使用bcl-2的反义寡核苷酸策略的此类促凋亡策略论述于Water JS等人，(2000),J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; 和Kitada S等人，(1994), Antisense Res. Dev. 4:71-79。
细胞周期信号传导抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白激酶家族及其与称为细胞周期蛋白的蛋白家族的相互作用控制通过真核细胞周期的进程。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的协调激活和失活对于通过细胞周期的正常进程是必要的。几种细胞周期信号传导抑制剂正在开发中。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶（包括CDK2、CDK4和CDK6）及其抑制剂的实例描述于例如Rosania等人, Exp. Opin.Ther. Patents (2000) 10(2):215-230。此外，p21WAF1/CIP1已被描述为细胞周期蛋白依赖性激酶 (Cdks)的有效且通用的抑制剂(Ball等人, Progress in Cell Cycle Res., 3:125 (1997))。已知诱导 p21WAF1/CIP1表达的化合物与抑制细胞增殖和具有肿瘤抑制活性有关(Richon等人, Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000))，并作为细胞周期信号传导抑制剂包括在内。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂与p21WAF1/CIP1的转录激活有关(Vigushin等人, Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (2002年1月))，并且是适合本文中组合使用的细胞周期信号传导抑制剂。
此类HDAC抑制剂的实例包括：
1. 伏立诺他，包括其药学上可接受的盐。Marks等人, Nature Biotechnology 25, 84至90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
伏立诺他具有以下化学结构和名称：
Figure 851583DEST_PATH_IMAGE218
N-羟基-N'-苯基-辛二酰胺。
2. 罗米地辛，包括其药学上可接受的盐。
Vinodhkumar等人, Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。
罗米地辛具有以下化学结构和名称：
Figure 351834DEST_PATH_IMAGE219
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧杂-12,13-二硫杂-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三-16-烯-3,6,9,19,22-五酮。
3. 帕比司他，包括其药学上可接受的盐。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)。
帕比司他具有以下化学结构和名称：
Figure 38030DEST_PATH_IMAGE220
(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺。
4. 丙戊酸，包括其药学上可接受的盐。Gottlicher等人, EMBO J. 20(24):6969-6978 (2001)。
丙戊酸具有以下化学结构和名称：
Figure 245021DEST_PATH_IMAGE221
2-丙基戊酸。
5. Mocetinostat (MGCD0103)，包括其药学上可接受的盐。Balasubramanian等人, Cancer Letters 280: 211-221 (2009)。
Mocetinostat具有以下化学结构和名称：
Figure 358470DEST_PATH_IMAGE222
N-(2-氨基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]甲基]苯甲酰胺。
此类HDAC抑制剂的其他实例包括在Bertrand European Journal of MedicinalChemistry 45, (2010) 2095-2116 中，特别是其中表3的化合物，如下所示。
Figure 847483DEST_PATH_IMAGE223
蛋白酶体抑制剂是阻断蛋白酶体作用的药物，蛋白酶体是分解蛋白如p53蛋白的细胞复合物。有几种蛋白酶体抑制剂已上市或正在研究用于治疗癌症。用于本文组合的合适的蛋白酶体抑制剂包括：
1. 硼替佐米(Velcade®)，包括其药学上可接受的盐。Adams J, Kauffman M(2004), Cancer Invest 22 (2): 304–11。
硼替佐米具有以下化学结构和名称。
Figure 71791DEST_PATH_IMAGE224
[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸。
2.双硫仑，包括其药学上可接受的盐。
Bouma等人(1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817–20。
双硫仑具有以下化学结构和名称。
Figure 398867DEST_PATH_IMAGE225
1,1',1'',1'''-[二硫烷二基双(硫代羰基次氮基)]四乙烷。
3.表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，包括其药学上可接受的盐。Williamson等人, (2006年12月), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6):1369–74。
表没食子儿茶素没食子酸酯具有以下化学结构和名称。
Figure 417638DEST_PATH_IMAGE226
3,4,5-三羟基苯甲酸[(2R,3R)-5,7-二羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)色满-3-基]酯。
4.盐孢菌素A（Salinosporamide A），包括其药学上可接受的盐。Feling等人,(2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355–7。
盐孢菌素A具有以下化学结构和名称。
Figure 892482DEST_PATH_IMAGE227
(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-环己-2-烯基(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环3.2.0庚烷-3,7-二酮。
5.卡非佐米，包括其药学上可接受的盐。Kuhn DJ等人, Blood, 2007, 110:3281-3290。
卡非佐米具有以下化学结构和名称。
Figure 920481DEST_PATH_IMAGE228
(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺。
70千道尔顿热休克蛋白(Hsp70s)和90千道尔顿热休克蛋白(Hsp90s)是普遍表达的热休克蛋白家族。Hsp70s和Hsp90s过度表达某些癌症类型。几种Hsp70s和Hsp90s抑制剂正在研究用于治疗癌症。用于本文组合的合适的Hsp70s和Hsp90s抑制剂包括：
1.17-AAG(格尔德霉素)，包括其药学上可接受的盐。Jia W等人Blood. 2003 Sep1;102(5):1824-32。
17-AAG（格尔德霉素）具有以下化学结构和名称。
Figure 102064DEST_PATH_IMAGE229
17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素。
2.根赤壳菌素，包括其药学上可接受的盐。(Lee等人,Mol Cell Endocrinol.2002, 188,47-54)。
根赤壳菌素具有以下化学结构和名称。
Figure 557316DEST_PATH_IMAGE230
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羟基-14-甲基-15,15a-二氢-1aH-苯并[c]环氧乙烯并[2,3-k][1]氧杂环十四碳七烯-6,12(7H,14H)-二酮。
癌症代谢抑制剂 - 许多肿瘤细胞表现出与正常组织明显不同的代谢。例如，糖酵解（将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢过程）的速率增加，产生的丙酮酸被还原为乳酸，而不是通过三羧酸(TCA)循环在线粒体中进一步氧化。这种效应甚至在有氧条件下也经常出现，被称为Warburg效应。
乳酸脱氢酶A (LDH-A) 是肌肉细胞中表达的乳酸脱氢酶的同种型，通过将丙酮酸还原为乳酸、然后可以将其输出到细胞外，从而在肿瘤细胞代谢中发挥关键作用。该酶已被证明在许多肿瘤类型中上调。Warburg效应中描述的葡萄糖代谢的改变对于癌细胞的生长和增殖至关重要，并且已证明使用RNA-i敲低LDH-A可导致异种移植模型中细胞增殖和肿瘤生长的减少。
D. A. Tennant等人, Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder等人, Cancer Cell, 2006, 9, 425。
在癌症前体病变中发现了高水平的脂肪酸合酶(FAS)。FAS的药理学抑制影响参与癌症发展和维持的关键癌基因的表达。
Alli等人，Oncogene (2005) 24, 39–46. doi:10.1038。
癌症代谢抑制剂，包括LDH-A抑制剂和脂肪酸生物合成抑制剂(或FAS抑制剂)，适合与本发明化合物组合使用。
在一个实施方案中，要求保护的发明的癌症治疗方法包括共同施用式I、Ia、Ib、II或III的化合物和/或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂，例如一种选自以下的抗肿瘤剂：抗微管剂、铂配合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传导抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。
在一个实施方案中，式I、Ia和Ib的化合物用作化疗增敏剂以增强肿瘤细胞杀伤。
在一个实施方案中，式I、Ia、Ib、II或III的化合物组合用作化疗增敏剂以增强肿瘤细胞杀伤。
在一个实施方案中，式I、Ia、Ib、II或III的化合物与抑制蛋白激酶R(PKR)样ER激酶PERK活性的化合物(PERK抑制剂)组合使用。
适当地，式 I、Ia、Ib、II、III的化合物及其药学上可接受的盐可以与至少一种已知是PERK激酶(EIF2K3)抑制剂的其他活性剂共同施用以治疗神经退行性疾病/损伤或减轻其严重程度，所述神经退行性疾病/损伤例如阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、亨廷顿病、克雅氏病及相关朊病毒病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、纤维化、慢性和急性肝脏疾病、慢性和急性肺疾病、慢性和急性肾脏疾病、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、创伤性脑损伤、认知障碍、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常，在器官移植和移植器官的运输中。
“化疗药”或“化疗剂”按照其普通含义使用，是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖能力的化学组合物或化合物。
此外，本文所述的化合物可以与常规免疫治疗剂共同施用，所述免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂（例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等）、单克隆抗体（例如，抗-CD20、抗-HER2、抗-CD52、抗-HLA-DR和抗-VEGF单克隆抗体）、免疫毒素（例如，抗-CD33单克隆抗体-卡奇霉素缀和物、抗-CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀和物等）和放射免疫疗法（例如，与111In、90Y或131I等缀和的抗-CD20单克隆抗体）。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物可以与常规放射治疗剂共同施用，所述常规放射治疗剂包括但不限于放射性核素，例如47Sc、64C、67C、89Sr、86Y、87Y和212Bi，任选地与针对肿瘤抗原的抗体缀和。
与化合物组合使用或共同施用的另外一种或多种活性成分（抗肿瘤剂）的另外的实例是抗-PD-L1剂。
抗-PD-L1抗体及其制备方法是本领域已知的。
此类PD-L1抗体可以是多克隆或单克隆的，和/或重组的，和/或人源化的。
示例性的PD-L1抗体公开于：
美国专利号8,217,149；12/633,339；
美国专利号8,383,796；13/091,936；
美国专利号8,552,154；13/120,406；
美国专利公开号20110280877；13/068337；
美国专利公开号20130309250；13/892671；
WO2013019906；
WO2013079174；
美国申请号13/511,538(2012年8月7日提交)，这是国际申请号PCT/US10/58007(2010年提交)的美国国家阶段申请；
和
美国申请号13/478,511(2012年 5月23日提交)。
另外的示例性PD-L1抗体（也称为CD274或B7-H1）和使用方法公开于美国专利号7,943,743；US20130034559、WO2014055897、美国专利号8,168,179；和美国专利号 7,595,048。PD-L1抗体正在开发中，作为用于治疗癌症的免疫调节剂。
在一个实施方案中，PD-L1抗体是美国专利号8,217,149中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗-PD-L1抗体包含美国专利号8,217,149中公开的抗体的CDR。
在另一个实施方案中，PD-L1抗体是美国申请号13/511,538中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗-PD-L1抗体包含美国申请号13/511,538中公开的抗体的CDR。
在另一个实施方案中，PD-L1抗体是申请号13/478,511中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗-PD-L1抗体包含美国申请号13/478,511中公开的抗体的CDR。
在一个实施方案中，抗-PD-L1抗体是BMS-936559 (MDX-1105)。在另一个实施方案中，抗-PD-L1抗体是MPDL3280A (RG7446)。在另一个实施方案中，抗-PD-L1抗体是MEDI4736。
与本发明的ATF4通路抑制化合物组合使用或共同施用的另外一种或多种活性成分（抗肿瘤剂）的另外的实例是PD-1拮抗剂。
“PD-1拮抗剂”是指阻断癌细胞上表达的PD-L1与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1的结合并且优选还阻断癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的 PD-1的结合的任何化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：对于PD-1，PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；对于PD-L1，PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274 和B7-H；和对于PD-L2，PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在要治疗人类个体的本发明的方面或实施方案的任何实施方案中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，并且优选阻断人PD-L1和PD-L2 与PD-1的结合。人PD-1氨基酸序列可见于NCBI Locus No.: NP_005009。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列分别可见于NCBI Locus No.: NP_054862和NP_079515。
可用于本发明任一方面的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，其特异性结合PD-1或PD-L1，优选特异性结合人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中，人恒定区选自IgGl、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，并且在优选实施方案中，人恒定区是IgGl或IgG4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。
结合人PD-1并在本发明的各个方面和实施方案中有用的mAb的实例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358。
在本发明的任何方面和实施方案中可用作PD-1拮抗剂的特定抗人PD-1 mAb包括：MK-3475，一种人源化IgG4 mAb，其结构描述于WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2,第161-162页 (2013)，其包含图6中所示的重链和轻链氨基酸序列；纳武单抗，一种人IgG4mAb，其结构描述于WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 第 68-69页 (2013)，其包含图7中所示的重链和轻链氨基酸序列；WO2008/156712中描述的人源化抗体h409A11、h409A16 和h409A17，以及Medimmune正在开发的AMP-514。
在本发明的任何方面和实施方案中有用的其他PD-1拮抗剂包括与PD-1特异性结合并且优选与人PD-1特异性结合的免疫粘附素，例如包含与恒定区（例如免疫球蛋白分子的 Fc区）融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。WO2010/027827和WO2011/066342中描述了特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作PD-1拮抗剂的特定融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)，其是PD-L2-FC融合蛋白并结合人PD-1。
与人PD-L1 结合且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的其他实例描述于 WO2013/019906、WO2010/077634 A1和US8383796。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作PD-1拮抗剂的特定抗人PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
KEYTRUDA/派姆单抗是一种抗-PD-1抗体，由默克公司销售用于治疗肺癌。美国专利号8,168,757中公开了派姆单抗的氨基酸序列和使用方法。
Opdivo/纳武单抗是由Bristol Myers Squibb销售的一种全人源单克隆抗体，其针对具有免疫增强活性的阴性免疫调节人细胞表面受体PD-1（程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1/PCD-1）。纳武单抗通过其配体PD-L1和PD-L2结合并阻断PD-1（一种Ig超家族跨膜蛋白）的激活，导致T细胞的激活和细胞介导的针对肿瘤细胞或病原体的免疫反应。激活的PD-1通过抑制P13k/Akt通路激活负向调节T细胞激活和效应器功能。纳武单抗的其他名称包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。美国专利号US 8,008,449中公开了纳武单抗的氨基酸序列以及使用和制备方法。
与本发明的化合物组合使用或共同施用的另外一种或多种活性成分(抗肿瘤剂)的另外的实例是免疫调节剂。
如本文所用，“免疫调节剂”是指影响免疫系统的任何物质，包括单克隆抗体。本发明的ICOS结合蛋白可以被认为是免疫调节剂。免疫调节剂可用作治疗癌症的抗肿瘤剂。例如，免疫调节剂包括但不限于抗-CTLA-4抗体，例如伊匹单抗(YERVOY)和抗-PD-1抗体(Opdivo/纳武单抗和Keytruda/派姆单抗)。其他免疫调节剂包括但不限于OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体和GITR抗体。
Yervoy (伊匹单抗)是一种全人源CTLA-4抗体，由Bristol Myers Squibb销售。美国专利号6,984,720和7,605,238中描述了伊匹单抗的蛋白结构和使用方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的表1的化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗乙型肝炎病毒相关疾病、病况或病症。本发明提供了表1的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗乙型肝炎病毒相关疾病、病况或病症，其中与乙型肝炎病毒相关的疾病、病况或病症可以是黄疸、肝癌、肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、弥漫性肝细胞炎性疾病、噬血细胞综合征或血清肝炎。
在进一步的实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐选自表1中列出的化合物组。此外，本发明还单独包括这些化合物中的每一种及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的式I、Ia、Ib、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐选自表1中列出的化合物。本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式提供。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无机和有机酸和碱制备的盐。因此，“化合物或其药学上可接受的盐”上下文中的“或”一词应理解为指化合物或其药学上可接受的盐（可替代的），或化合物及其药学上可接受的盐（组合）。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型。技术人员将理解，可以制备式I、Ia、Ib、II或III的化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使其游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸分别反应来制备。
本发明化合物的示例性药学上可接受的酸盐可由以下酸制备，包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、硝酸（nitic）、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、异柠檬酸、三氟乙酸、扑酸、丙酸、氨基苯甲酸、甲磺酸、草乙酸、油酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、烟酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、磷酸、膦酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、硫酸、水杨酸、环己基氨基磺酸、藻酸、-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。优选的药学上可接受的盐包括盐酸和三氟乙酸的盐。
本发明化合物的示例性药学上可接受的无机碱盐包括金属离子。更优选的金属离子包括但不限于合适的碱金属盐、碱土金属盐和其他生理学上可接受的金属离子。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等并且以它们通常的化合价。示例性碱盐包括铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。其他示例性碱盐包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。再其他示例性碱盐包括例如氢氧化物、碳酸盐、氢化物和醇盐，包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH和叔丁醇钾。
源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，部分包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因；取代胺，包括天然存在的取代胺；环胺；季铵阳离子；和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
所有上述盐可由本领域技术人员通过常规方法由本发明的相应化合物制备。例如，本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备此类盐；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。盐可以从溶液中沉淀出来并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离程度可以从完全电离到几乎未电离。合适的盐的列举可见于Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton,Pa., 1985, 第1418页以及Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19，或P H Stahl和C GWermuth, 编辑, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (参见http://www.wiley.com/WileyCDA/ WileyTitle/productCd-3906390519.html中列举的那些，其公开内容仅就合适的盐的列举在此通过引用并入。
本发明的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。药学上可接受的溶剂化物包括水合物和其他溶剂化物，其中结晶溶剂可以被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物可以以两种或更多种立体异构体存在。当式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物含有烯基或亚烯基或环烃基时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当化合物包含例如酮基或肟基或芳族部分时，会发生互变异构现象（“互变异构”）。因此，单一化合物可能表现出多于一种类型的异构现象。
本发明要求保护的化合物的范围包括式I、Ia、Ib、II或III化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物，以及其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分步结晶。
用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
或者，外消旋体（或外消旋前体）可以与合适的旋光化合物反应，所述旋光化合物例如醇，或者在式I、Ia、Ib、II或III的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，酸或碱，例如酒石酸或1-苯乙胺。所得的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分步结晶分离，并且通过技术人员熟知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化为相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物（及其手性前体）可以使用色谱法，通常HPLC，在具有不对称固定相和由烃（通常是庚烷或己烷）组成的流动相上以对映异构体富集形式获得，所述流动相含有0至50%异丙醇，通常为2至20%，以及0至5%的烷基胺，通常为 0.1%二乙胺。洗脱液的浓缩提供了富集的混合物。
立体异构体的混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离。[例如，参见EL Eliel所著的“Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, New York,1994)]。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。
适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C，鉴于它们易于掺入和方便的检测手段，特别可用于此目的。
用更重的同位素（例如氘，即2H）替代可提供由更高的代谢稳定性带来的某些治疗益处，例如，体内半衰期增加或剂量要求降低，因此在某些情况下可能是优选的。
同位素标记的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以作为前药施用。因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物的某些衍生物，它们本身可能几乎没有药理活性或没有药理活性，当施用于身体内或身体上时，可以作为“前药”转化为式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物。
本文所述的化学实体的施用可以通过用于具有类似效用的药剂的任何可接受的施用方式，包括但不限于口服、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。在一些实施方案中，使用口服或肠胃外施用。
药物组合物或制剂包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，例如片剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、栓剂、气雾剂等。化学实体也可以以持续释放或受控释放剂型施用，包括贮库型注射剂、或植入制剂、渗透泵、丸剂、透皮（包括电转运）贴剂等，用于以预定速率长时间和/或定时、脉冲施用。在某些实施方案中，组合物以适合于精确剂量的单次施用的单位剂型提供。可将活性成分压制成丸剂或小圆柱体，并作为贮库型注射剂或植入物皮下或肌内植入。植入物可以采用惰性材料，例如可生物降解的聚合物或合成硅酮，例如 Silastic或硅橡胶。
化学实体也可以以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。酪氨酸激酶抑制剂的脂质体制剂也可用于本发明的方法。酪氨酸激酶抑制剂的脂质体形式可用于增加对抑制剂的耐受性。
还可以通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送化学实体。
化学实体也可以用可溶性聚合物作为可靶向的药物载体来制备。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基-天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，化学实体可以用可用于实现药物控释的可生物降解聚合物制备，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本文所述的化学实体可以单独施用或更典型地与常规药物载体、赋形剂等（例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等）组合施用。如果需要，药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等（例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等）。通常，取决于预期的施用方式，药物组合物含有约0.005重量%至95重量%；在某些实施方案中，约0.5重量%至50重量%的化学实体。制备此类剂型的实际方法对本领域技术人员而言是已知的或是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。
在某些实施方案中，组合物将采用丸剂或片剂的形式，因此组合物将包含与活性成分一起的稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，例如硬脂酸镁等；以及粘合剂例如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、丸剂（marume）、溶液或混悬液（例如，在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中）被封装在明胶胶囊中。
液体药学上可施用的组合物可以例如通过将至少一种化学实体和任选的药物辅助剂溶解、分散等在载体（例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇类、乙醇等）中以形成溶液或混悬液来制备。注射剂可以以常规形式制备，可以是液体溶液或混悬液，也可以是乳液，或者是适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。此类肠胃外组合物中包含的化学实体的百分比高度取决于其具体性质，以及化学实体的活性和对象的需要。然而，溶液中0.01%至10%的活性成分的百分比是可以使用的，并且如果组合物是随后被稀释到上述百分比的固体，则该百分比会更高。在某些实施方案中，组合物在溶液中将包含约0.2%至2%的活性剂。
本文所述的化学实体的药物组合物也可以作为喷雾器的气雾剂或溶液，或作为吹入用的微细粉末，单独或与惰性载体如乳糖组合，施用至呼吸道。在这种情况下，药物组合物的颗粒的直径小于50微米，在某些实施方案中，小于10微米。
一般而言，所提供的化学实体以治疗有效量通过用于具有相似效用的药剂的任何可接受的施用方式施用。可根据多种因素选择利用本文所述化学实体的给药方案，包括类型、物种、年龄、体重、性别和所治疗疾病的类型；待治疗疾病的严重程度（即阶段）；施用途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的特定化合物或其盐。例如，可以使用给药方案来预防、抑制（完全或部分）或阻止疾病的进展。药物可以每天施用多于一次，例如每天一次或两次。
静脉内或皮下，患者将接受治疗有效量的本文所述的化学实体，所述治疗有效量足以递送约0.001至200 mg/每千克接受者体重/天；例如约0.005-100 mg/kg/天，例如约0.005-1 mg/kg/天。因此，对于向70 kg体重的人施用，剂量范围可以是约 0.35-70 mg/天。这样的量可以以多种合适的方式施用，例如在一个延长的时段内或一天多次施用大量低浓度的化学实体。可以每周(7天周期)连续一天或多天、间歇天或以其组合施用所述量。或者，在短时段内的低量高浓度的化学实体，例如每周(7天周期)连续地、间断地或以其组合每天一次，持续一天或多天。
根据本发明，本文所述的化学实体可以通过连续或间歇给药施用。例如，化学实体的间歇施用可以是每周施用1至6天，或可以是指按周期施用（例如，连续两至八周每天施用，然后长达一周不施用的休息期）或可以是指隔天施用。组合物可以按周期施用，在周期之间有休息期(例如治疗2至8周，治疗之间有长达一周的休息期)。
皮下制剂可根据本领域公知的程序在约5至约12的pH范围内制备，其包括合适的缓冲剂和等渗剂。
通常，化学实体将通过以下任一途径作为药物组合物施用：口服、全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。在某些实施方案中，可以使用具有可根据病痛程度调整的方便的每日给药方案的口服施用。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂或任何其他合适的组合物的形式。施用所提供的化学实体的另一种方式是吸入。
制剂的选择取决于多种因素，例如药物施用方式和原料药的生物利用度。对于通过吸入递送，可以将化学实体配制成液体溶液、混悬液、气雾剂抛射剂或干粉，并装入合适的分配器中进行施用。有几种类型的药物吸入装置——雾化吸入器、计量吸入器 (MDI) 和干粉吸入器 (DPI)。雾化器装置产生高速气流，使治疗剂（以液体形式配制）以雾状喷雾，进入患者的呼吸道。MDI通常是用压缩气体包装的制剂。在启动时，该装置通过压缩气体释放出测量量的治疗剂，从而提供了一种可靠的施用设定量的药剂的方法。DPI以自由流动的粉末形式分配治疗剂，该粉末可以通过装置在呼吸期间分散在患者的吸气气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗剂与赋形剂例如乳糖一起配制。测量量的治疗剂以胶囊形式储存并在每次启动时分配。
最近，基于生物利用度可以通过增加表面积即减小粒径来增加的原理，已经开发出用于生物利用度差的药物的药物组合物。例如，美国专利号4,107,288描述了一种具有10至1,000纳米尺寸范围的颗粒的药物制剂，其中活性材料负载在交联的大分子基质上。美国专利号 5,145,684 描述了药物制剂的生产，其中在表面改性剂的存在下将药物物质粉碎成纳米颗粒（平均粒径为 400 nm），然后分散在液体介质中以得到表现出非常高的生物利用度的药物制剂。
组合物通常由至少一种本文所述的化学实体以及至少一种药学上可接受的赋形剂组成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于施用，并且不会不利地影响本文所述的至少一种化学实体的治疗益处。此类赋形剂可以是本领域技术人员通常可获得的任何固体、液体、半固体或在气雾剂组合物的情况下的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。液体载体对于可注射溶液包括水、盐水、右旋糖水溶液和乙二醇。
压缩气体可用于以气雾剂形式分散本文所述的化学实体。适用于该目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。其他合适的药物赋形剂及其制剂描述于 E. W. Martin 编辑的Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company，第18版，1990)。
组合物中化学实体的量可在本领域技术人员采用的全范围内变化。通常，以重量百分比(wt％)计，组合物将包含基于总组合物约0.01-99.99wt％的本文所述的至少一种化学实体，余量为一种或多种合适的药物赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的至少一种化学实体以约1-80wt％的水平存在。
在各种实施方案中，本发明的药物组合物包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物、其盐、以及上述的组合。
本文所述的各种施用方式、剂量和给药方案仅阐述了具体的实施方案，并且不应被解释为限制本发明的广泛范围。剂量和给药方案的任何排列、变化和组合都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以根据以下描述的各种方案制备。
合成方法
所提供的化学实体的合成方法使用以下通用方法和程序使用容易获得的起始原料。可以理解，给出了典型的或优选的工艺条件（即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等）时，除非另有说明，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
另外，本发明的方法可以使用保护基团，其防止某些官能团发生不希望的反应。各种官能团的合适保护基团以及用于保护和去保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，许多保护基团描述于T. W. Greene和G. M. Wuts, Protecting Groups in OrganicSynthesis, 第3版, Wiley, New York, 1999以及其中引用的参考文献。
此外，所提供的化学实体可包含一个或多个手性中心，且此类化合物可制备或分离为纯立体异构体，即单个对映异构体或非对映异构体，或立体异构体富集的混合物。除非另有说明，否则所有此类立体异构体（和富集的混合物）均包括在本说明书的范围内。纯立体异构体（或富集的混合物）可以使用例如本领域公知的旋光起始原料或立体选择性试剂来制备。或者，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。
以下反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多起始原料可从商业供应商获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Ernka-Chemce或 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。其他物质可以通过例如以下标准参考教科书中描述的程序或其明显修改来制备：Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry ofCarbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers,1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March'sAdvanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)和Larock'sComprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。
除非有相反规定，否则本文所述的反应在大气压下进行，通常在-78 C至200 C的温度范围内。此外，除非在实施例中使用或另有说明，反应时间和条件旨在是近似值，例如，在约-78 C至约110 C的温度范围内在约大气压下进行约1至约24小时的时间；使过夜进行的反应平均需要大约 16 小时。
术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自表示在与其相关描述的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃基（“THF”）、二甲基甲酰胺（“DMF”）、氯仿、亚甲基氯（或二氯甲烷）、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮（“NMP”）、吡啶等。
如果需要，本文描述的化学实体和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法，或这些程序的组合来实现。合适的分离（separation）和分离（isolation）程序的具体说明可通过参考下文的实施例获得。然而，也可以使用其他等效的分离（separation）或分离（isolation）程序。
当需要时，(R)-和(S)-异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可以例如通过结晶分离的非对映异构盐或复合物；通过形成可以例如通过结晶、气-液或液相色谱法分离的非对映异构衍生物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，然后分离改性和未改性的对映异构体；或在手性环境中，例如在手性载体例如具有结合手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下的气-液或液相色谱法。或者，特定的对映异构体可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种来合成。
实施例
以下实施例用于更全面地描述制备和使用上述发明的方式。应当理解，这些实施例决不用于限制本发明的真实范围，而是出于说明性目的呈现。在以下实施例和以上合成方案中，以下缩写具有下述含义。如果缩写未定义，则其具有其普遍接受的含义。
aq. = 含水的
µL = 微升
µM = 微摩尔的
NMR = 核磁共振
Boc = 叔丁氧基羰基
Br = 宽
Cbz = 苄氧基羰基
d = 双峰
Δ = 化学位移
℃ = 摄氏度
DCM = 二氯甲烷
dd = 双重双峰
DMAP = 4-(二甲基氨基)吡啶
DMEM = Dulbeco氏改良Eagle培养基
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMP = 2,2-二甲氧基丙烷
DMSO = 二甲基亚砜
EtOAc = 乙酸乙酯
ESI = 电喷雾电离
G或g = 克
H或hr = 小时
HCV = 丙型肝炎病毒
HPLC = 高效液相色谱法
Hz = 赫兹
IU = 国际单位
IC<sub>50</sub> = 50%抑制时的抑制浓度
J = 耦合常数(以Hz给出，除非另外指出)
LHMDS = 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
M = 多重峰
M = 摩尔的
M+H<sup>+</sup> = 质谱母离子峰 + H<sup>+</sup>
Mg或mg = 毫克
Min = 分钟
mL = 毫升
mM = 毫摩尔的
Mmol = 毫摩尔
MS = 质谱
Nm = 纳摩尔的
ppm = 百万分率
p-TsOH = 对甲苯磺酸
q.s. = 足量
S = 单峰
RT = 室温
sat. = 饱和的
T = 三重峰
TBS-Cl = 叔丁基二甲基氯硅烷
TFA = 三氟乙酸
设备说明
1H NMR谱在Varian波谱仪上记录。化学位移以百万分率(ppm，单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了明显的多重性，并被指定为s（单峰）、d（双峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、quint（五重峰）、m（多重峰）、br（宽峰）。
分析型低分辨率质谱(MS)在Waters(Acquity)上记录。采用以下描述的下列条件。
仪器：Agilent 1200-6100
扫描模式：交替正/负电喷雾
扫描范围：100-1000 amu。
LC条件：
LCMS分析在HALO C-18, 4.6*50 mm, 2.7 μm, C18柱上在45℃进行。
注入1.0 μL样品。
采用的梯度是：
流动相 A：水+0.1 % v/v 甲酸
流动相 B：乙腈+0.1 % v/v 甲酸
时间 %A %B 流速
0.00 min 95 5 1.8 ml/min
1.0 min 5 95 1.8 ml/min
2.0 min 5 95 1.8 ml/min
2.5 min 95 5 1.8 ml/min。
UV检测由214 nm和254 nm扫描的总吸光度信号提供。
仪器：Shimadzu LCMS-2020
扫描模式：交替正/负电喷雾
扫描范围：100-2000 amu。
LC条件：
LCMS分析在HALO C-18, 4.6*50 mm, 2.7 μm, C18柱上在45℃进行。
注入1.0 μL样品。
采用的梯度是：
流动相 A：水+0.1 % v/v 甲酸
流动相 B：乙腈+0.1 % v/v 甲酸。
时间 %A %B 流速
0.00 min 95 5 1.5 ml/min
1.0 min 5 95 1.5 ml/min
2.0 min 5 95 1.5 ml/min
2.5 min 95 5 1.5 ml/min
3.0 min 95 5 1.5 ml/min。
UV检测由214 nm和254 nm扫描的总吸光度信号提供。
方案和实验程序
以下方案和程序说明可以如何制备本发明的化合物。所指的具体溶剂和反应条件也是说明性的而不是限制性的。未描述的化合物可商购获得或由本领域技术人员使用可获得的起始原料容易地制备。本文公开的实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明范围的化合物。
通过本领域技术人员公知的光谱法，包括但不限于，1D和2D NMR法，确定其中包含的另外的实施例具有所示构型。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)的化合物可以例如根据方案1-6合成。
在一个实施方案中，式1.12的化合物可以如方案1中所示制备。式1.5和1.6中的双环系统可以使用羧酸1.1、异氰化物1.2、醛1.3和氨的4组分Ugi反应形成以得到二肽1.4，然后进行酸脱保护和环化。式1.5和1.6的化合物可以使用不对称Ugi合成并加入手性试剂如手性磷酸来合成 (Jian Zhang等人, Science, 2018, 361, 1087)。异氰化物（IsocyanideChemistry: Application in Synthesis and Material Science, V. Nenajdenko编辑,Wiley-VCH, 第1版）可以通过使用例如三氯氧磷、光气、双光气、甲苯磺酰氯等将甲酰胺脱水来合成。甲酰胺又可通过甲酸乙酯、混合甲酸-乙酸酐、甲酸/碳二亚胺、活化甲酸酯对胺进行甲酰化来制备。式1.3的醛(M. Vamos等人，ACS Chem. Biol., 2013, 8, 725-732)可以通过4,4-二甲氧基丁腈的二甲基化、然后用DIBAL-H还原来制备。式1.8的化合物可以通过使用标准酰胺偶联试剂如T3P、HATU、HBTU、EDC/HOBt、TBTU等在碱例如Hunig's碱、N-甲基吗啉等的存在下在适当的溶剂例如DMF、DCM等中将Boc-N-甲基-L-Ala-OH 1.7与所需的非对映异构体 1.5偶联来制备。式1.8中的炔烃可以通过在Lindlar催化剂存在下的氢化或替代方法选择性地还原以得到式1.9的烯烃。可以使用Grubbs烯烃复分解反应将式1.9的烯烃二聚化，得到式1.10的化合物。式1.10的烯烃可以在金属催化剂（例如碳载钯、铂)存在下使用氢化还原，得到式1.11的化合物，其中Boc保护基团可以在酸性条件例如HCl、TFA等下除去。
Figure 253876DEST_PATH_IMAGE231
在另一个实施方案中，式2.8的中间体可以根据方案2制备。通过与本领域技术人员已知的各种二胺偶联，中间体2.8是关于式I、Ia、Ib、II或III的通用中间体。式2.5的双环化合物可以通过使用酸2.1、异氰化物2.2、醛2.3和氨的4组分Ugi反应得到式2.4的二肽来制备。式2.5的化合物可以通过用酸处理二肽2.4来制备，这可以导致形成双环结构以及吲哚酰胺(O. Kreye等人，SYNLETT，2007，第3188-3192页)。式2.6和2.7的化合物可以通过使用标准酰胺偶联试剂如T3P、HATU、HBTU、EDC/HOBt、TBTU等在碱例如 Hunig's碱、N-甲基吗啉等的存在下在适当的溶剂如DMF、DCM等中将Boc-N-甲基-L-Ala-OH 1.7与化合物2.5偶联来制备。式2.8的酸可以通过式2.6的吲哚酰胺在氢氧化钠等存在下在溶剂例如水、甲醇中碱水解来制备。
Figure 819987DEST_PATH_IMAGE232
在另一个实施方案中，式3.7的中间体可以根据方案3制备。通过与本领域技术人员已知的各种二胺偶联，中间体3.7是关于式I、Ia、Ib、II或III的化合物的通用中间体。
方案3。式3.4的活化硫代酰胺化试剂可如下制备。Boc-N-甲基-L-Ala-OH 1.7与式3.1的二胺使用混合酸酐偶联条件或替代的酰胺偶联条件进行酰胺偶联可以提供式3.2的化合物。在碱例如碳酸钠等的存在下在溶剂例如THF中使用五硫化二磷将酰胺3.2硫化可以得到式3.3的硫代酰胺。式3.4的硝基苯并三唑试剂可通过在乙酸中在溶剂如THF等中用亚硝酸钠处理硫代酰胺3.3来制备(M. Ashraf Shalaby等人，J. Org. Chem. 1996, 61, 第9045-9048页)。式3.5和3.6的化合物可以通过在碱例如Hunig's碱、三乙胺等的存在下在溶剂例如DCM、DMF等中使吲哚酰胺2.5和式3.4的活化硫代酰化试剂反应来制备。分离的式3.5的非对映异构体可以在醇溶剂如甲醇中用碱水溶液如氢氧化钠处理，得到式3.7的中间体。
Figure 121655DEST_PATH_IMAGE233
在另一个实施方案中，式4.3和4.5的化合物可以根据方案4制备。式4.2和4.4的化合物可以通过在偶联剂的存在下或通过活化酯在碱如Hunig's 碱、三乙胺等的存在下和在溶剂例如DMF、THF、DCM等中将中间体2.8或3.7与二胺4.1偶联来制备。偶联剂例如HATU、TBTU、BOP、PyBOP、DEPBT、EDC/HOBt、EEDQ（但不限于该列举）可用于偶联反应。式4.3和4.5的化合物可以通过化合物4.2和4.4在酸性条件例如HCl、TFA等下的Boc脱保护来制备。
Figure 747809DEST_PATH_IMAGE234
用于偶联中间体2.8和3.7的二胺可容易地从商业供应商处获得或可在本领域技术范围内制备。方案5中说明了各种实例，但不限于用于连接基的化学或官能团的类型。式5.3和5.5的二胺可以通过氨基醇5.1或5.4在碱例如氢化钠等的存在下在溶剂例如DMF、THF等中的双烷基化来制备，其中X是离去基团，例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等。式5.8和5.10的化合物可以通过在酰胺偶联条件下偶联受保护的氨基酸5.6和5.9、然后酸脱保护来制备。
Figure 931665DEST_PATH_IMAGE235
其中矩形框
Figure 301467DEST_PATH_IMAGE236
是连接基。
在另一个实施方案中，式6.7、6.8、6.9、6.10和6.11的二聚体可以根据方案6制备。式6.3、6.4、6.5和6.6的化合物可以通过中间体2.8和3.7与式6.1和6.2的胺进行酰胺键偶联来制备，其中X和Y是在末端具有可用于进一步反应的官能团的连接基。官能团的实例（但不限于以下列举）是受保护的胺、受保护的羧酸、受保护的硫醇、炔烃、烯烃、磺酰氯、叠氮化物、羟基、卤素、腈、异氰酸酯。式6.3和6.5的单体可以二聚形成式6.7和 6.11的二聚体，例如当X包含炔烃、烯烃、胺或可通过铜介导的炔烃偶联、烯烃复分解反应、脲或磺酰胺形成来进一步反应形成同型二聚体的替代官能团时。式6.3、6.4、6.5和6.6 的单体可以相互反应形成式6.8、6.9和6.10的异二聚体，例如当X包含胺且Y包含可以形成酰胺、磺酰胺或脲的羧酸、磺酰氯、异氰酸酯时；或者例如当X是炔烃且Y是可以形成三唑的叠氮化物时；或当X包含羟基且Y包含可形成醚的卤素时。化学不限于以上列举，而是本领域技术人员的其他组合。
中间体1：
(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基- 5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸
Figure 457642DEST_PATH_IMAGE237
步骤1: (E)-1-(2-硝基苯乙烯基)吡咯烷
向1-甲基-2-硝基苯(50 g，365 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200 mL)中的溶液中加入吡咯烷(31.1 g，438 mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(52.2 g，438 mmol)。所得混合物在60℃ 搅拌。5小时后，将温度升高到80℃，并搅拌17小时。冷却至室温后，将混合物在甲基叔丁基醚(500 mL)和水(1 L)之间分配。分离水相并用甲基叔丁基醚(500 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为深红色油状物的(E)-1-(2-硝基苯乙烯基)吡咯烷(80 g，粗品)。其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤2：1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-硝基苯
向(E)-1-(2-硝基苯乙烯基)吡咯烷(80 g，粗品)在甲醇(600 mL)中的溶液中缓慢加入三甲基氯硅烷(59.5 g，550 mmol)。将混合物加热回流24小时。此时使溶液冷却至室温并真空浓缩得到残余物。将其在乙酸乙酯(500 mL)和5％柠檬酸水溶液(800 mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。合并的有机层用5%碳酸氢钠水溶液(300 mL)、接着盐水洗涤。粗品经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为深红色油状物的1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-硝基苯(79 g，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。
步骤3：2-(2,2-二甲氧基乙基)苯胺
向1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-硝基苯(79 g，374.4 mmol)在甲醇(1 L)中的溶液中加入活性炭载钯(17.6 g)。将混合物在氢气下在50 psi下在室温搅拌17小时。混合物通过硅藻土过滤并用甲醇冲洗。浓缩滤液得到粗产物。将粗品溶解在甲基叔丁基醚(500 mL)中并过滤。浓缩滤液，得到为深红色油状物的2-(2,2-二甲氧基乙基)苯胺(60 g，331.5 mmol，产率88.5％)。将其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm6.98 – 6.89 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (td, J = 7.4, 1.2Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.72 (d, J =5.6 Hz, 2H)。
步骤4： N-(2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)甲酰胺
向2-(2,2-二甲氧基乙基)苯胺(60 g, 331.5 mmol)和甲酸乙酯(36.8 g, 497.2mmol)在无水四氢呋喃 (400 mL)中的溶液中缓慢加入1 M 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液(597 mL, 597 mmol)。混合物在室温下搅拌12小时，然后回流18小时。此时加入饱和氯化铵 (200 mL)，混合物用乙酸乙酯 (3 × 200 mL) 萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(6:1 v/v)]纯化粗品以得到为深红色油状物的N-(2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)甲酰胺(58 g，277.5 mmol，83.7%产率)。
LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.354 min，m/z：209.1 [M+1]+，231.9 [M+Na]+。
步骤5：1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-异氰基苯
在0℃下向N-(2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)甲酰胺(58 g，277.5 mmol)在二氯甲烷(500 mL)中的溶液中加入三乙胺(143 g，1415.3 mmol)，接着加入三氯氧磷(63.9 g，416.3 mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。此时将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL) 中并用二氯甲烷 (3 × 200 mL) 萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(20:1 v/v)]纯化粗品以得到为淡棕色油的1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-异氰基苯(42 g, 218.5 mmol, 79.2%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 7.57 – 7.27 (m, 4H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.00 (d, J =5.6 Hz, 2H)。LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.455 min, m/z: 192.0 (M+1)+。
步骤6：4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁腈
在-10℃在氮气下向二异丙基胺(89.4 mL，682 mmol)在四氢呋喃(1L)中的溶液中加入正丁基锂在己烷(288 mL，682 mmol)中的2.4 M溶液。30分钟后，将混合物冷却至-78℃，并加入4,4-二甲氧基丁腈(40 g，310 mmol)在四氢呋喃(30 mL)中的溶液。1小时后非常缓慢地加入甲基碘(42.4 mL，682 mmol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。此时将其用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3 × 400 mL)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(30:1 v/v)]纯化粗品，得到为淡黄色油状物的4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁腈(35 g, 223 mmol, 71.9%产率)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 1.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.39(s, 6H)。
步骤7：4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁醛
在-78℃下向4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁腈(27 g，172 mmol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝在己烷中的1 M溶液(189 mL，189 mmol)持续3.5小时。此时升温至室温并用饱和氯化铵水溶液(400 mL)和罗谢尔盐(400 mL)淬灭。水相用二氯甲烷 (2 × 400 mL) 萃取。合并的有机层用盐水(400 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(30:1 v/v)]纯化，得到为无色油状物的4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁醛 (13 g, 81.1 mmol, 47.1% 产率)。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.453 min，m/z：182.9 (M+Na)+。
步骤8: (4S,9aS)-4-氨基-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基六氢吡咯并[2,1-b] [1,3]硫氮杂䓬-5(2H)-酮
a.将N-(叔丁氧基羰基)-S-三苯甲基-L-高半胱氨酸(11.8 g，24.7 mmol)、1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-异氰基苯(来自步骤5)(4.5 g，23.5 mmol)、4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁醛（来自步骤 7）(4.5 g，28.2 mmol)和7 M氨/甲醇(10 mL)在2,2,2-三氟乙醇(150mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。此时用1 M氢氧化钠水溶液(200 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗((2S)-1-((1-((2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)氨基)-5,5-二甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-4-(三苯甲基硫代)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(26 g，粗品)，为棕色固体。其无需任何进一步纯化即可用于下一步。
b.在步骤a之后，将粗((2S)-1-((1-((2-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)氨基)-5,5-二甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-4-(三苯甲基硫代)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(26 g，粗品)在二氯甲烷(200 mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(20 mL)。将混合物在40℃下搅拌2小时。浓缩溶剂并通过硅胶色谱法[二氯甲烷/甲醇(25:1 v/v)]纯化粗产物以提供(4S,9aS)-4-氨基-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基六氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-5(2H)-酮 (7.5 g, 21.0 mmol)，为砂质固体。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.361 min，m/z：357.9 (M+1)+。
步骤9：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡 咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(4S,9aS)-4-氨基-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基六氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-5(2H)-酮(14 g, 39.2 mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸 (8.76 g,43.1 mmol)、1-羟基苯并三唑 (5.82 g, 43.1 mmol)和4-甲基吗啉 (11.88 g, 117.6mmol)在四氢呋喃(400 mL)中的溶液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.27 g，43.1 mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。此时用饱和碳酸氢钠水溶液 (300 mL)淬灭并用乙酸乙酯 (3 × 150 mL) 萃取。合并的有机层用盐水(200 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(2:1 v/v至1:1 v/v)]纯化粗产物以提供为砂质固体的((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.2 g，9.6 mmol，24.5％产率)和为淡黄色固体的所需产物((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (5.0 g, 9.2 mmol, 23.5%产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.740 min，m/z：564.8 (M+1)+。
步骤10: (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8, 8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (3.9 g,7.19 mmol)在甲醇 (60 mL) 中的溶液中加入1 M氢氧化钠水溶液(60 mL)。混合物在室温下搅拌24小时。减压除去挥发性溶剂。剩余的水相用乙酸乙酯 (50 mL) 洗涤，水相的pH值用柠檬酸调节至 pH 3。水相用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。合并的有机相用盐水(100 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(1:2 v/v)]纯化，得到(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(2 g, 4.51 mmol, 62.7%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.493 min，m/z：443.9 (M+1)。
Figure 254696DEST_PATH_IMAGE238
中间体II：
(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8, 9a-三甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸
Figure 424384DEST_PATH_IMAGE239
步骤1：(S)-(1-((2-氨基-5-硝基苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔 丁酯
向N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(20.3 g，100 mmol)在无水四氢呋喃(1.2L)中的溶液中加入4-甲基吗啉(20.2 g，200 mmol)。将混合物在-20℃搅拌10分钟，然后滴加氯甲酸异丁酯(13.6 g，100 mmol)。将混合物在-15℃下搅拌2小时，然后升温至室温过夜。混合物用乙酸乙酯(1.6 L)稀释并依次用1M磷酸氢二钠水溶液(1 L)、5%碳酸氢钠水溶液(1 L)和盐水(1 L)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到(S)-(1-((2-氨基-5-硝基苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30 g, 88.7 mmol, 88.7%产率)，为深红色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.537 min，m/z：360.9 (M+Na)+。
步骤2：(S)-(1-((2-氨基-5-硝基苯基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔 丁酯
向硫化磷(V) (24.4 g, 110 mmol)在无水四氢呋喃(1.6 L)中的溶液中加入碳酸钠(5.8 g, 55 mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其冷却至0℃。将(S)-(1-((2-氨基-5-硝基苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40 g，110 mmol)加入到反应中。混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩溶剂并用乙酸乙酯(1 L)稀释，其然后用5%碳酸氢钠水溶液(500 mL)和盐水(500 mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-(1-((2-氨基-5-硝基苯基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(33 g,93.2 mmol, 84.7%产率)产物，为橙色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.602 min，m/z：376.8 (M+Na)+。
步骤3: (S)-甲基(1-(6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-硫代丙-2-基) 氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-((2-氨基-5-硝基苯基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30 g, 84.6 mmol) 在无水四氢呋喃(250 mL)和醋酸(250 mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(9 g，130.4 mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时。依次用水 (3 x 500 mL)、5%碳酸氢钠水溶液 (2 x 500 mL) 和盐水 (500 mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到(S)-甲基(1-(6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-硫代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20 g，54.8 mmol，64.8%产率)，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡 咯并[2,1-b)][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(4S,9aS)-4-氨基-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基六氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-5(2H)-酮(15 g, 42 mmol)和(S)-甲基(1-(6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-硫代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (20 g, 54.7 mmol)在二氯甲烷(400 mL)中的溶液中加入三乙胺(8.6 g, 84.6 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到粗品。粗品通过硅胶色谱法（乙酸乙酯/石油醚=1/15）纯化，得到为黄色油状物的((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (3.0 g, 5.37 mmol, 25.5%产率)和为黄色油状物的所需非对映异构体((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (3.9 g, 6.98 mmol, 29.4%产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.905min，m/z：580.8 (M+Na)+。
步骤5：(4S,7S,9aS)-4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙烷硫代酰胺基)-8,8, 9a-三甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸
向(2-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-吲哚-1-羰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1],3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-2-硫代乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5 g, 2.69mmol)在甲醇中的溶液中缓慢加入 1 M氢氧化钠水溶液(60 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥发性溶剂，剩余溶液用乙酸乙酯(50 mL)萃取。用20％柠檬酸水溶液将水层的pH值调节至pH 4，然后用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合并有机层，用盐水 (100 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(4S,7S,9aS)-4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙烷硫代酰胺基)-8,8,9a-三甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(1 g，21.8 mmol，81%产率)，为棕色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.632 min，m/z：481.8 (M+Na)+。
实施例1：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 332297DEST_PATH_IMAGE240
步骤1：N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))二甲酰胺
向4,4'-亚甲基二苯胺(5 g, 25.2 mmol)在甲苯(40 mL)中的溶液中加入甲酸(4.64 g, 100.8 mmol)。将混合物在110℃搅拌2小时。将反应浓缩。将粗品用二氯甲烷洗涤并过滤以获得为白色固体的所需产物N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))二甲酰胺(4.7 g，18.5 mmol，73.4％产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.165 min，m/z：255.1 (M+1)+。
步骤2：双(4-异氰基苯基)甲烷
在0℃下向N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))二甲酰胺(4.7 g，18.5 mmol)在二氯甲烷(150 mL)中的溶液中加入三乙胺(19 g，188.7 mmol)，接着加入三氯氧磷(8.5 g, 55.4mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)中并用二氯甲烷 (3 × 60 mL) 萃取。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶色谱法[二氯甲烷/甲醇(25:1 v/v)]纯化，得到双(4-异氰基苯基)甲烷 (1.6 g, 7.3 mmol,39.6%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.715 min，m/z：218.9 (M+1)+。
步骤3：(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(4-氨基-8,8-二甲 基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
将N-(叔丁氧基羰基)-S-三苯甲基-L-高半胱氨酸(2.4 g，5.04 mmol)、双(4-异氰基苯基)甲烷(500 mg，2.29 mmol)、4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁醛(954 mg，5.95 mmol)和7M氨/甲醇(2 mL，14 mmol)在2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中的混合物在微波条件下在80℃下搅拌30分钟。混合物用1M氢氧化钠水溶液(20 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗((2S,2'S)-((((亚甲基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(5,5-二甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代-4-(三苯甲基硫代)丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(2.0 g，粗品)，为棕色固体。其无需任何进一步纯化即可用于下一步。向粗((2S,2'S)-((((亚甲基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(5,5-二甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代-4-(三苯甲基硫代)丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(2.0 g，粗品)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(5 mL)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应浓缩并通过硅胶色谱法[二氯甲烷/甲醇(6:1 v/v)]纯化，得到 (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) (500 mg, 0.74 mmol)，为砂质固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.263min，m/z：678.8 (M+1)+。
步骤4：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((亚甲基双(4,1-亚苯基))双 (氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二 基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸甲)二叔丁酯
向(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) (550 mg, 0.810 mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸 (362 mg, 1.782 mmol)、1-羟基苯并三唑 (241 mg, 1.782mmol）和4-甲基吗啉(491 mg，4.860 mmol)在四氢呋喃(30 mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(342 mg，1.782 mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)淬灭并用乙酸乙酯 (3 × 15 mL) 萃取。合并的有机相用盐水 (20 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[二氯甲烷/甲醇(25:1 v/v)]纯化粗品，得到不纯的产物，将其通过手性-HPLC进一步纯化，得到所需产物((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((亚甲基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基)双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(55 mg, 0.052 mmol,6.4%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.828 min，m/z：425 [(M – 2Boc)+2]+/2。
步骤5：(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲 基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰 胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((亚甲基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基)双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(55 mg, 0.052mmol)在二氯甲烷(6 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(1.5 mL)。混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂并将固体在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐 (43 mg, 0.046 mmol, 88.5 %产率），为白色固体。
Figure 342979DEST_PATH_IMAGE241
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.268 min，m/z：848.9 (M+1)+。
实施例2：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基))-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 310935DEST_PATH_IMAGE242
步骤 1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((亚甲基双(4,1-亚苯基)) 双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4- 二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
在0℃下向(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺）（实施例1，步骤3）(260 mg，0.38 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入三乙胺(116.3 mg，1.15 mmol)。10分钟后，加入(S)-甲基(1-(6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-硫代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(321.9 mg，0.88 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液。将混合物在室温下再搅拌2小时。减压除去溶剂，得到黄色浆状物。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1:4 v/v)]纯化残余物以得到黄色油状物(200 mg，0.18 mmol)，其通过手性-HPLC进一步纯化得到标题产物(45mg, 0.04 mmol, 10.9%产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.998 min，m/z：980.6 (M-Boc+1)+。
步骤 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二 甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬- 7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((亚甲基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(45 mg，0.042mmol)在乙醚(2 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌6小时。减压浓缩混合物并高真空干燥，得到 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基)-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(22 mg，0.025 mmol，55%产率)，为淡黄色固体。
Figure 407067DEST_PATH_IMAGE243
LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.298 min，m/z：880.6 (M+1)+。
实施例3：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 180988DEST_PATH_IMAGE244
步骤1：2,2'-(乙烷-1,2-二基)二苯胺
向1,2-双(2-硝基苯基)乙烷(9.5 g, 34.9 mmol)在乙醇(200 mL)中的溶液中加入活性炭载钯(1 g)。将混合物在氢气(1 atm)下在室温下搅拌5小时。过滤催化剂，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(1:1 v/v)]纯化粗品以提供2,2'-(乙烷-1,2-二基)二苯胺(5 g，23.6 mmol，67.6%产率)，为黄色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.336min，212.9 (M+1)+。
步骤2：N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))二甲酰胺
向2,2'-(乙烷-1,2-二基)二苯胺(5 g, 23.6 mmol)在甲苯(100 mL)中的溶液中加入甲酸(4.3 g, 94.4 mmol)。混合物在回流下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物得到粗品，将其用石油醚洗涤得到N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))二甲酰胺(5 g，18.7 mmol，79.2％产率)，为白色固体。
步骤3 ：1,2-双(2-异氰基苯基)乙烷
在0℃下向N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))二甲酰胺(2 g，7.46 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中加入三乙胺(7.5 g，74.6 mmol)，然后加入三氯氧磷(3.4 g，22.4 mmol)。将混合物升温至室温并搅拌4小时。然后将反应倒入饱和碳酸氢钠水溶液 (50mL)中并用二氯甲烷 (3 × 30 mL) 萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(4:1 v/v)]纯化粗品以提供1,2-双(2-异氰基苯基)乙烷(1.5 g, 6.47 mmol, 86.7%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.763 min，m/z：233.0 (M+1)+。
步骤4：(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(4-氨基- 8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
将N-(叔丁氧基羰基)-S-三苯甲基-L-高半胱氨酸(4.1 g, 8.6 mmol)、双(4-异氰基苯基)甲烷(1 g, 4.3 mmol)、4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁醛(1.45 g，9.0 mmol)和7M氨/甲醇(2.4 mL，16.8 mmol)在2,2,2-三氟乙醇(20 mL)中的混合物在80℃下在微波条件下搅拌30分钟。反应用1M氢氧化钠溶液(40 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗((2S,2'S)-((((乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(5,5-二甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代-4-(三苯甲基硫代)丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(4.0 g，粗品)，为棕色固体。向((2S,2'S)-((((乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(5,5-二甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代戊烷-1,2-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代-4-(三苯甲基硫代)丁烷-1,2-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(4.0 g，粗品)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中缓慢加入三氟乙酸 (10 mL)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将反应浓缩并通过硅胶色谱法[二氯甲烷/甲醇(6:1 v/v)]纯化，得到(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)(2.3 g, 3.32 mmol, 77.2% 产率)，为黄色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.317 min，m/z：692.9 (M+1)+。
步骤5：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(2,1-亚 苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
向(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) (1 g, 1.44 mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸 (580 mg, 2.88 mmol)、1-羟基苯并三唑(430 mg，3.17mmol)和4-甲基吗啉(580 mg，5.76 mmol)在四氢呋喃(30 mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(580 mg，3.04 mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)淬灭并用乙酸乙酯 (3 × 15 mL) 萃取。合并的有机层用盐水 (20 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(1:1 v/v)]纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(1.2 g，1.13 mmol，78.5%产率)，为米色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.910min，m/z：431.9 [(M-2Boc)+2]+/2。
步骤6: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双 (8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基)))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(90mg，0.085 mmol)在甲醇(10 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(5mL)。混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物浓缩并从乙醚和甲醇中结晶，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(15 mg，0.016 mmol，18.8%产率)，为白色固体。
Figure 46175DEST_PATH_IMAGE245
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.293 min，m/z：862.9 (M+1)+。
实施例4：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 185033DEST_PATH_IMAGE246
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(2,1-亚 苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基)双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
在0℃下向(4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) (300 mg, 0.44mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中加入三乙胺 (132 mg, 1.31 mmol)和(S)-甲基(1-(6-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-硫代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400 mg，1.09mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(15 mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备型 HPLC 纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双 (2,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(50 mg，0.046 mmol，10.5%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.173 min，m/z：1116.6 (M+Na)+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双 (8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫 氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(50mg，0.046 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(4 mL)。混合物在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩并在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐 (35 mg, 0.036mmol, 78.3 %产率)，为黄色固体。
Figure 768461DEST_PATH_IMAGE247
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.389 min，m/z：894.8 (M+1)+。
实施例5：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二三氟乙酸盐
Figure 346073DEST_PATH_IMAGE248
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(4,1-亚 苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
向(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 I）(230 mg，0.519 mmol)在1,2-二氯乙烷(20 mL)中的溶液中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)(175 mg, 0.709 mmol)、N, N-二异丙基乙胺 (120 mg, 0.930 mmol)和4,4'-(乙烷-1,2-二基)二苯胺(50 mg, 0.236 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，然后用硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯 (2:1 v/v)]纯化，得到所需产物((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100 mg, 0.094 mmol, 39.8%产率)，为黄色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.828 min，m/z：432.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双 (8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7-甲酰胺)二三氟乙酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100mg, 0.094 mmol)在甲醇(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/甲醇(5 mL)。混合物在室温下搅拌6小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二三氟乙酸盐(64 mg, 0.059 mmol,62.8%产率)，为白色固体。
Figure 65767DEST_PATH_IMAGE249
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.284 min，m/z：862.9 (M+1)+。
实施例6：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 375526DEST_PATH_IMAGE250
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(4,1-亚 苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
向(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(141 mg，0.312mmol)在1,2-二氯乙烷(20 mL)中的溶液中加入N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ) (105 mg, 0.423 mmol)、N, N-二异丙基乙胺(72 mg, 0.564 mmol)和4,4'-(乙烷-1,2-二基)二苯胺(30 mg, 0.141 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。粗品通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(2:1 v/v)]、接着制备型HPLC纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(60 mg, 0.055 mmol, 39.0%产率)， 为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.059 min。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双 (8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫 氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(70mg，0.064 mmol)在甲醇(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/甲醇(3 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(43 mg，0.044 mmol，68.8%产率)，为黄色固体。
Figure 446250DEST_PATH_IMAGE251
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.326 min，m/z：895.1 (M+1)+。
实施例7：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) 二盐酸盐
Figure 561973DEST_PATH_IMAGE252
步骤1：(1R,2R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸
将碳酸钠添加到(1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸盐酸盐(1.3 g，5.71mmol)在二噁烷/水(1:1 v/v, 100 mL)中的溶液中以将pH值调节到8。然后加入二碳酸二叔丁酯(1.62 g，7.42 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，混合物的pH值用20%柠檬酸溶液调节至pH 4。混合物用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(3/2 v/v)]纯化粗品，得到(1R,2R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸(1.3 g, 4.46 mmol,78.1%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.519 min，m/z：289.9 (M-1)-。
步骤2：((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基)) 二氨基甲酸二叔丁酯
在-10℃下向(1R,2R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸(270mg, 0.90 mmol)和哌嗪(39.9 mg, 0.46 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12 mL)中的溶液中缓慢加入三乙胺(187.5 mg，1.85 mmol)和氰基膦酸二乙酯(226.7 mg，1.38 mmol)。将混合物搅拌20分钟。使混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应用冰水(50 mL)淬灭，得到沉淀，将其过滤并干燥，得到 ((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(435 mg，0.69 mmol，68.7%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.74 min，m/z：532.7 (M – Boc+1)+。
步骤3：哌嗪-1,4-二基双(((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酮)二盐酸 盐
向((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(435 mg，1.0 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中缓慢加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(2 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，得到粗哌嗪-1,4-二基双(((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酮)二盐酸盐(402 mg)，为白色固体。将其用于反应而无需进一步纯化。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.07 min，m/z：432.9 (M+1)+。
步骤4：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪- 1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5- 氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2- 二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
哌嗪-1,4-二基双(((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酮)二盐酸盐(150mg，0.297 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(中间体 I)(319 mg，0.68mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(200 mg，1.02 mmol)、1-羟基苯并三唑(187 mg，1.36 mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(269 mg，2.04 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(30 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的不纯产物(93 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(64 mg, 0.05 mmol, 13.9%产率)，为白色固体。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=2.51 min，m/z：1282.6 (M+1)+，642.5 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰 基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5- 氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(64 mg，0.05 mmol)在二氯甲烷中(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(50 mg, 0.043 mmol, 84.3%产率)，为白色固体。
Figure 401753DEST_PATH_IMAGE253
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.407 min，m/z：1082.8 (M+1)+。
实施例8：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 882413DEST_PATH_IMAGE254
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪- 1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5- 氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2- 二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将哌嗪-1,4-二基双(((1R,2R)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲酮)二盐酸盐（实施例7，步骤3）(150 mg，0.297 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(中间体 II)(272.8 mg，0.593 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(170.7 mg，0.89 mmol)、1-羟基苯并三唑(160.5 mg，1.188 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(230.2 mg, 1.782 mmol)在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(30 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的不纯产物(170 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(90 mg, 0.07mmol, 23.6%产率)，为白色固体。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=2.75 min，m/z：1315.6 (M+1)+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰 基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺 基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(96 mg, 0.073 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(60 mg，0.05 mmol，68.8%产率)，为白色固体。
Figure 440434DEST_PATH_IMAGE255
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.246 min，m/z：1114.4 (M+1)+。
实施例9：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 595734DEST_PATH_IMAGE256
步骤1：，((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰 基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
在-10℃下向(1R,2R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸 (114mg, 0.39 mmol) 和1,4-苯二甲胺 (26 mg，0.19 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中缓慢加入三乙胺(79 mg，0.78 mmol)和氰基膦酸二乙酯(96 mg，0.59 mmol)。将混合物搅拌20分钟。使混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应用冰水 (50 mL) 淬灭，得到沉淀，将其过滤并干燥，得到((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(180 mg，0.26 mmol，67.4%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.736 min，m/z：704.8 (M+Na)+。
步骤2：(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(1-氨基-1,2,3,4-四 氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐
向((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(180 mg，0.26 mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中缓慢加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(1 mL)。混合物在室温下搅拌 4 小时，减压除去溶剂得到 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐(150 mg)，为白色固体。将其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.085 min，m/z：482.9 (M+1)+。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4- 亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二 基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双 (氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐 (150 mg, 0.27 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 I）(240 mg，0.54 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(155.3mg，0.81 mmol)、1-羟基苯并三唑(146 mg，1.08 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(209.3 mg，1.62 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(30 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2:1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(170 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(76mg，0.057 mmol，21.1%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.80 min，m/z：566.9{[M-2Boc)=2]/2}+。
步骤4：(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4- ((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐 酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(80 mg，0.06 mmol)在二氯甲烷(6 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N 在1,4-二噁烷中，1 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并在高真空下干燥，得到 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(46.2 mg，0.038 mmol，60.5%产率)，为白色固体。
Figure 290020DEST_PATH_IMAGE257
LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.453 min，m/z：1133.7 (M+1)+，1155.6 (M+Na)+。
实施例10：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 207161DEST_PATH_IMAGE258
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4- 亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二 基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))二 (氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐（实施例 9，步骤2）(116 mg，0.21 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体II）(201 mg，0.44 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(120 mg, 0.63 mmol)、1-羟基苯并三唑(113 mg, 0.84 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(279 mg, 2.16 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(30mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的不纯产物(110 mg)，其通过制备型HPLC进一步纯化得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (54 mg, 0.039 mmol, 18.9%产率)，为白色固体。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=2.614 min，m/z：1388 (M+Na)+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4- ((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰 胺)
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(54 mg，0.04 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并用水稀释。用碳酸氢钠将pH值调节至 8~9并用二氯甲烷 (3 x 10 mL) 萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过薄层色谱法[二氯甲烷/甲醇(8/1 v/v)]纯化，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) (6 mg, 0.005 mmol, 13 %产率)，为白色固体。
Figure 986898DEST_PATH_IMAGE259
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.52 min，1164.7 (M+1)+。
实施例11：
(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1,2,3,4-四氢萘-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺二盐酸盐
Figure 444424DEST_PATH_IMAGE260
步骤1：((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰 基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
在-10℃下向(1R,2R)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸(250mg, 0.858 mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(49 mg, 0.429 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液中缓慢加入N,N-二异丙基乙胺 (221 mg, 1.716 mmol)和氰基膦酸二乙酯 (210 mg, 1.287 mmol）。将混合物搅拌20分钟。使混合物升温至室温并搅拌3小时。用冰水 (100 mL) 淬灭反应，得到沉淀，将其过滤得到((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(240 mg, 0.363 mmol, 84.6%产率)，为橙色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.724 min，m/z：628.8 (M+Na)+。
步骤2: (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(1-氨基-1,2,3, 4-四氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐
向((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(150mg，0.23mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中缓慢加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(0.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐(130 mg，粗品)，为黄色糖浆状。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.122 min，m/z：461.1 (M+1)+。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R, 4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷 二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基)) 双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐 (130 mg, 0.24 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体I）(216.2 mg，0.49 mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(140.1 mg, 0.73 mmol)、1-羟基苯并三唑 (131.7 mg, 0.97 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(189 mg, 1.46 mmol)在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(50 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(170mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(86 mg，0.06 mmol，26.8%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.96min，m/z：555.9 {[M-2Boc)+2]/2}+。
步骤4: (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-N- [(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨 基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1,2,3,4-四氢萘- 2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7-甲酰胺二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(80 mg，0.073 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，在高真空下干燥固体，得到标题化合物(62 mg，0.052 mmol，79.8％产率)，为白色固体。
Figure 258796DEST_PATH_IMAGE261
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.280 min，m/z：1110.8 (M+1)+。
实施例12：
(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs))-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1,2,3,4-四氢萘-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺二盐酸盐
Figure 81259DEST_PATH_IMAGE262
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R, 4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷 二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基)) 双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酰胺)二盐酸盐（实施例11，步骤2）(200 mg，0.375 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体II)(413 mg，0.901 mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(216 mg，1.125 mmol)、1-羟基苯并三唑(203 mg，1.5 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(290 mg，2.25 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将反应倒入水 (15 mL) 中并用二氯甲烷 (2 × 10 mL) 萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过制备型TLC[石油醚/乙酸乙酯(1:2 v/v)]、接着制备型HPLC纯化粗品，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S, 7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(140 mg, 0.104 mmol, 28.0%产率)，为米色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.115 min，m/z：572.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤2：(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧 代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2- (甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1, 2,3,4-四氢萘-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1- b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(140 mg，0.104mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(0.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并在高真空下干燥以得到为白色固体的标题化合物(70 mg，0.058 mmol，55.3％产率)。
Figure 348292DEST_PATH_IMAGE263
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.242 min，m/z：1144.4 (M+1)+，572.3 [(M+2)/2]+。
实施例13：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 609509DEST_PATH_IMAGE264
步骤1: (1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
在0℃下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(2 g，13.4 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60%，在石蜡液体中的分散体)(0.59 g，14.7 mmol)。使混合物升温至室温。然后加入3-溴丙-1-炔(1.75 g, 14.7 mmol)并将所得混合物加热至70℃。将其在70℃下搅拌过夜。混合物用冰水(50 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合并的有机层用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(3:2 v/v)]纯化粗品，得到(1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(1.2 g，6.4 mmol，47.8%产率)，为黑色油状物。LCMS (ES, m/z)：187.1, 188.1 [M+H] + ，保留时间 0.942 min。
Figure 278388DEST_PATH_IMAGE265
步骤2：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔- 1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基) 氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(260 mg，0.587 mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(305 mg，0.801 mmol))和N,N-二异丙基乙胺(138 mg, 1.068 mmol)在1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中的溶液中加入(1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(100 mg，0.534 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。粗品通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(1:1 v/v)]纯化，并通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(3/2 v/v)]进一步纯化，得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160 mg，0.261 mmol，48.9%产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.662 min，m/z：634.8 (M+Na)+。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2, 4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双 (8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1- 氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
a. 向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160 mg，0.261 mmol)和吡啶(124 mg，1.566mmol)在乙腈(7 mL)中的溶液中加入乙酸铜(57 mg，0.313 mmol)。将混合物在85℃下搅拌1小时。将混合物冷却、浓缩并用乙酸乙酯(15 mL)稀释。加入氨水(20倍稀释，15 mL)。水相用乙酸乙酯 (2 × 10 mL) 萃取。合并的有机层用盐水(15 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]、接着制备型HPLC纯化粗品，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(80 mg，0.065 mmol，50.2%产率)，为白色固体。LCMS (2.5min甲酸)：Rt=1.853 min，m/z：511.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
b.向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0 g，1.63 mmol)和吡啶(775 mg，9.79mmol)在乙腈(20 mL)中的溶液中加入乙酸铜(366 mg，1.96 mmol)。混合物在85℃搅拌1小时。冷却反应混合物，浓缩并用乙酸乙酯(100 mL)稀释。添加20倍氨溶液(50 mL)。水相用乙酸乙酯 (2 × 50 mL) 萃取。合并有机层并用盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚=1/1洗脱，得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基)))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(800 mg，0.65 mmol，80.2%产率)，为白色固体。LCMS (ES, m/z): 1222.6, 512.2 [M/2-Boc+H] + ，保留时间 1.735 min。
Figure 271752DEST_PATH_IMAGE266
步骤 4：(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1, 6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基) 丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (80 mg, 0.065 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4 N 氯化氢/1,4-二噁烷 (1.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，固体在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(55mg，0.050 mmol，76.9%产率)，为白色固体。
Figure 26081DEST_PATH_IMAGE267
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.328 min，m/z：512.0 [(M+2)/2]+。
实施例14：
(4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 825410DEST_PATH_IMAGE268
步骤1：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔- 1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基) 氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(500 mg，1.088 mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(621 mg，1.632 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (309 mg, 2.393 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (15 mL) 中的溶液中加入(1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(224 mg，1.197 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯 (3:2 v/v)]、接着制备型TLC[石油醚/乙酸乙酯 (2:3 v/v)]纯化，得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400 mg，0.636 mmol，58.5%产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.812 min，m/z：650.8 (M+Na)+。
步骤2：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S, 9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢 吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔- 1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b] [1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (390 mg, 0.636 mmol)、((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400 mg，0.636 mmol)和吡啶(301 mg，3.816 mmol)在乙腈(15 mL)中的溶液中加入乙酸铜(277 mg，1.526 mmol)。将混合物在85℃下搅拌40分钟。冷却后，减压除去溶剂。粗品用乙酸乙酯(20 mL)和氨水(20倍稀释，20 mL)稀释。水相用乙酸乙酯 (2 × 15 mL)萃取。合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备型TLC[石油醚/乙酸乙酯(2:3 v/v)]和制备型HPLC纯化，得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.040 mmol, 6.29%产率) 和((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(30 mg，0.024 mmol，3.77%产率)，均为白色固体。
步骤3：(4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲 基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺 基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8,8- 二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂 䓬-7-甲酰胺二盐酸盐
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50 mg，0.040 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1.4-二噁烷(0.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并干燥，得到(4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺二盐酸盐(20 mg，0.018 mmol，45%产率)，为白色固体。
Figure 348795DEST_PATH_IMAGE269
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.643 min，m/z：520.0 [(M+2)/2]+。
实施例15：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 778639DEST_PATH_IMAGE270
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(实施例14，步骤2)(35 mg，0.028 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(0.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，在高真空下干燥得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(12 mg，0.011 mmol，39.3%产率)，为白色固体。
Figure 20265DEST_PATH_IMAGE271
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.505 min，m/z：1055.6 (M+1)+。
实施例16：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 856240DEST_PATH_IMAGE272
步骤 1: (1S,2R)-1-异氰基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚
(1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺 (3.31 g, 17.68 mmol)和的悬浮液在甲酸乙酯 (28.8 mL，354 mmol）中在70℃加热21小时。冷却后，减压除去溶剂以得到粗甲酰胺 (3.71 g)。在0℃下向粗甲酰胺在二氯甲烷(DCM)(35 mL)中的悬浮液中加入Et3N(12.32 mL，88 mmol)，接着加入POCl3(2.471 mL，26.5 mmol)。2小时后，将粗品倒入DCM(150 mL)和饱和NaHCO3水溶液(60 mL)的混合物中。分离水相并用DCM(50 mL)萃取。合并的有机层用盐水(40 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物吸附在Celite®上并通过硅胶色谱法[1-20％EtOAc/己烷]纯化，得到(1S,2R)-1-异氰基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚,0.15乙酸乙酯（溶剂化物）(1.88 g，8.93 mmol，50.5%产率)，为浅黄色油状物。
Figure 499711DEST_PATH_IMAGE273
LCMS (ESI) m/z: 171.0 (M-(NC))+。
步骤 2: (4S,7S,9aS)-4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代-N-((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1- 基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺和
(4S,7R,9aS)-4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代-N-((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)- 2,3-二氢-1H-茚-1-基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
N-(叔丁氧基羰基)-S-三苯甲基-L-高半胱氨酸(2.05 g, 4.29 mmol)、(1S,2R)-1-异氰基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚,0.15乙酸乙酯（溶剂化物）(0.903 g，4.29 mmol)、4,4-二甲氧基-2,2-二甲基丁醛(1.2 g，7.49 mmol)和7 M氨/甲醇(1.226 mL,8.58 mmol)在三氟乙醇 (16 mL)中的混合物在80℃加热。1小时后，减压除去溶剂。粗品用DCM(100 mL)稀释并用1N NaOH(15 mL)洗涤。分离水层并用EtOAc(75 mL)萃取。合并的有机层用盐水(30 mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到泡沫。向该物质加入二氯甲烷(DCM)(20 mL)和TFA(4 mL，51.9 mmol)。混合物在35-40℃下加热。1小时后，将TFA(2 mL)加入混合物中并加热1.5小时。将混合物在室温搅拌过夜。加入TFA(2 mL)并将混合物在50℃加热1小时。将粗品吸附在Celite®上和使用ISCO仪器[20-30％ACN梯度，0.1％甲酸]通过C18纯化，得到2个级分。冻干的级分分别用EtOAc (150 mL) 稀释并用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到两种非对映异构体-(4S,7S,9aS)-4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代-N-((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺 (290.1 mg, 15.8%产率) 和 (4S,7R,9aS)-4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代-N-((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺 (283.3 mg, 15.4%)，均以泡沫形式分离。
7S非对映异构体的数据：
Figure 834878DEST_PATH_IMAGE274
。
7R非对映异构体的数据：
Figure 563799DEST_PATH_IMAGE275
。
步骤3：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔- 1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基) 氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(4S,7S,9aS)-4-氨基-8,8-二甲基-5-氧代-N-((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺 (287mg, 0.671 mmol)和Boc-N-Me-Ala-OH (205 mg, 1.007 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)(3 mL)中的溶液中加入Hunig's 碱 (0.586 mL, 3.36 mmol)，然后滴加在EtOAc中的50wt% T3P (0.699 mL, 1.175 mmol)。45分钟后，混合物用EtOAc(100 mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)、然后盐水(25 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物吸附在Celite®上和通过硅胶色谱法[20-80％EtOAc/己烷]纯化，得到((S)-1-(((4S,7S,9AS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (314.5 mg, 0.513 mmol, 76%产率)，为白色固体。
Figure 704931DEST_PATH_IMAGE276
步骤4：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(烯丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1- 氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51.5 mg, 0.084 mmol)和Lindlar 催化剂(12.8 mg, 6.01 µmol)的悬浮液在氢(1 atm)下在MeOH(10 mL)中搅拌2.5小时。悬浮液通过0.45 um圆盘过滤，滤液在减压下蒸发，得到 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(烯丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(51.4 mg，0.071mmol，85%产率，85%纯度)，为薄膜。LCMS (ESI) m/z：615.4、617.6 (M+1)，烯烃和O-丙基的混合物(质子NMR为85:15比率)。
步骤5：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(((E/ Z)-丁-2-烯-1,4-二基)双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰 基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二 基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
在室温下在氮气下将((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(烯丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1--基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (51.4 mg, 0.084 mmol)和Grubbs催化剂TM第二代 (6.39 mg, 7.52 µmol) 的混合物在二氯甲烷 (DCM) (350 µl) 中搅拌。1天后，将第二批Grubbs 催化剂TM第二代 (6.39 mg, 7.52 µmol)添加到混合物中。4天后，粗混合物通过硅胶色谱法[20-100% EtOAc/己烷]纯化，得到加合物，为顺式和反式异构体的混合物(10.9 mg，21.8%)。LCMS(ESI) m/z：1199.7 (M-1)。
步骤6：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷- 1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二 甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙 烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(((E/Z)-丁-2-烯-1,4-二基)双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(13 mg，10.82 μmol)和钯(10wt％，在活性炭上，Degussa型E101)(1.151 mg，1.082 μmol)d的悬浮液在氢气(1 atm)下在甲醇(4mL)中搅拌。1天后，将混合物通过0.45um圆盘过滤并在30 psi下在MeOH中再次经受氢化条件。加入新批次的Pd/C并将混合物在氢气下在50 psi下搅拌。4天后，悬浮液通过0.45um圆盘过滤并减压蒸发溶剂。使用 ISCO 仪器 [50-90% ACN 梯度，0.1% 甲酸]通过 C18 纯化粗品，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(4.5 mg，3.74 µmol，34.6 % 产率)，为白色固体。
Figure 202908DEST_PATH_IMAGE277
步骤7: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基 双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺 基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
在室温下向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (4.5 mg, 3.74 µmol)在二氯甲烷(DCM)(1mL)中的溶液中加入氯化氢(4M在1,4-二噁烷中)(0.2 mL，0.800 mmol)。5小时后，减压除去溶剂。使用ISCO仪器[10-100%ACN梯度，0.1%甲酸]通过C18纯化粗品，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)(2.8 mg, 2.73 µmol, 73.1%产率)，为白色固体。
Figure 974555DEST_PATH_IMAGE278
实施例17：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 925193DEST_PATH_IMAGE279
步骤 1：双(4-甲基苯磺酸)丁烷-1,4-二基酯
向丁烷-1,4-二醇(2 g，22.19 mmol)和三乙胺(8.98 g，48.82 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.54 g，4.44 mmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(9.31 g，48.82 mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。浓缩混合物。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(3:1 v/v)]纯化粗品以提供双(4-甲基苯磺酸)丁烷-1,4-二基酯(4 g, 10.04mmol, 45.2%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.731 min，m/z：420.8 (M+Na)+。
步骤 2: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H- 茚-1-胺)
在0℃下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(749 mg，5.02 mmol)在四氢呋喃(80 mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60%，在石蜡液体中的分散体)(221 mg，5.52mmol)。使混合物升温至室温。然后加入双(4-甲基苯磺酸)丁烷-1,4-二基酯(1 g，2.51mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。将反应用冰水 (50 mL) 淬灭并用乙酸乙酯 (3× 30 mL) 萃取。合并的有机层用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[二氯甲烷/甲醇(10:1 v/v)纯化粗品，得到(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)(220 mg，0.62 mmol，24.7%产率)，为棕色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.206 min，m/z：(M+1)+。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷- 1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二 甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙 烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
向(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)(130 mg, 0.369 mmol) 和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(373 mg，0.812 mmol)在1,2-二氯乙烷(15 mL)中的混合物中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(274 mg, 1.107 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(190 mg, 1.476 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。用水(50 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1v/v)]、然后通过制备型HPLC纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(60 mg，0.049 mmol，13.3%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.154 min，m/z：517.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤 4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基 双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫 代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(60 mg，0.049 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(3 mL)。混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩溶剂，在高真空下干燥固体，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(30 mg，0.027mmol，57.7%产率)，为白色固体。
Figure 870016DEST_PATH_IMAGE280
LCMS (2.5 min 甲酸): Rt = 1.408 min, m/z: 518.0 [(M+2)/2]+。
实施例18：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 222500DEST_PATH_IMAGE281
步骤 1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3- 二氢-1H-茚-1-胺)
在0℃在氮气下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇 (800 mg, 5.36 mmol)在无水四氢呋喃 (20 mL)中的溶液中缓慢地分批加入氢化钠(60%，在石蜡液体中的分散体）(241 mg，10.04 mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入氧基双(4-甲基苯磺酸)双(乙烷-2,1-二基酯)(1.0 g，2.44 mmol)。将混合物加热回流并搅拌5小时。用水(150 mL)小心地淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇(8:1 v/v)]纯化残余物，得到(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)(410mg，1.11 mmol，53%产率)，为黄色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.107 min，m/z：368.9(M+1)+。
步骤2：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基 双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基)) 双(8,8-二甲基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双 (1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺) (100 mg, 0.27 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体1）(252.8 mg，0.57 mmol)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(201.3 mg，0.81 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(140.3 mg，1.09 mmol)在1,2-二氯乙烷(6 mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的产物(260 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(180 mg，0.15 mmol，54.4%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.85 min，[1/2(M-Boc)+H]+=509.9 {[(M-2Boc)+2]/2}。
步骤3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷- 2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨 基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (180 mg，0.12mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，在高真空下干燥固体，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(128.4 mg，0.12 mmol，80%产率)，为白色固体。
Figure 165048DEST_PATH_IMAGE282
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.318 min, m/z: 1018.7 (M+1)+。
实施例19：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 602982DEST_PATH_IMAGE283
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基 双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基)) 双(8,8-二甲基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双 (1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺) (100 mg, 0.27 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(262 mg，0.57 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(201.3 mg，0.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(140.3 mg，1.09 mmol)在1,2-二氯乙烷(6mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的产物(200 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(150 mg，0.13 mmol，44.1%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.11 min，m/z：526.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷- 2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨 基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (150 mg，0.122 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，在高真空下干燥固体，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(80.1 mg，0.071 mmol，60%产率)，为白色固体。
Figure 85916DEST_PATH_IMAGE284
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.404 min, m/z: 1072.7 (M+Na)+。
实施例20：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 558486DEST_PATH_IMAGE285
步骤1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚- 1-胺)
在0℃下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(1.35 g，9.10 mmol)在四氢呋喃(80 mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60%，在石蜡液体中的分散体)(428 mg，10.70mmol)。使混合物升温至室温。然后加入1,6-二溴己烷(1 g，4.12 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。混合物用冰水 (50 mL) 淬灭并用乙酸乙酯 (3 × 30 mL) 萃取。合并的有机层用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[乙酸乙酯/甲醇(10:1 v/v)]纯化粗品，得到为棕色固体的(170 mg，0.45 mmol，10.9％产率)。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.284 min，m/z：381.0 (M+1)+。
步骤2：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷- 1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二 甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙 烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
向 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(己烷-1,6-二基双(氧基)双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)(120 mg, 0.315 mmol) 和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 I）(307 mg，0.694 mmol)在1,2-二氯乙烷(8 mL)中的溶液中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(233 mg，0.945 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(162 mg，1.26 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。粗品通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(3/2 v/v)]、接着制备型HPLC纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(60 mg，0.049 mmol，15.6%产率)，为无色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.218 min，m/z：515.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤3：(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双 (氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺 基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (60 mg, 0.049 mmol)在甲醇(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(4 mL)。混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，固体在高真空下干燥得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(30 mg，0.027 mmol，55.1%产率)，为白色固体。
Figure 671935DEST_PATH_IMAGE286
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.365 min, m/z: 1030.8 (M+1)+。
实施例21：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 597166DEST_PATH_IMAGE287
步骤 1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷- 1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二 甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙 烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
向(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(己烷-1,6-二基双(氧基)双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)(60 mg, 0.158 mmol) 和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(159 mg，0.347 mmol)在1,2-二氯乙烷 (5 mL) 中的混合物中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(117 mg，0.474 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(81 mg，0.632 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。粗品通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]、接着制备型HPLC纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(30 mg，0.024 mmol，15.2%产率)，为无色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.218 min，m/z：532.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基 双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫 代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(30 mg，0.024 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(2 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，固体在高真空下干燥得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(13 mg，0.011mmol，48.3%产率)，为白色固体。
Figure 385256DEST_PATH_IMAGE288
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.449 min, m/z: 532.0 [(M+2)/2]+。
实施例22：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 446753DEST_PATH_IMAGE289
步骤1：(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二 氢-1H-茚-1-胺）
在0℃在氮气下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(800 mg，5.36 mmol)在无水四氢呋喃(20 mL)中的溶液中缓慢地分批加入氢化钠(60%，在石蜡液体中的分散体)(244 mg，10.04 mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入1.4-双(溴甲基)苯(644 mg，2.43 mmol)。将混合物加热回流5小时。用水(150 mL)小心地淬灭混合物并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过薄层色谱法[二氯甲烷/甲醇 (7:1 v/v)]纯化，得到(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)(200 mg，0.53 mmol，22%产率)，为黄色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.208 min，m/z：400.9 (M+1)+。
步骤2：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4- 亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基)) 双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双 (1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺) (80 mg, 0.21 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 1）(198 mg，0.45 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(157.6 mg，0.64 mmol)和N,N-二异丙基-乙胺 (110 mg, 0.85 mmol)在1,2-二氯乙烷(5 mL) 中的溶液在50℃搅拌过夜。减压浓缩溶剂。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]纯化粗品，得到为黄色油状物的产物(110 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (68 mg, 0.045 mmol, 26.1%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.86 min，m/z：526.2 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨 基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (68 mg, 0.055 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。用水稀释粗品并用碳酸氢钠将pH调节至8～9并用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物通过薄层色谱法[二氯甲烷/甲醇(9/1 v/v)]纯化，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) (38.8 mg, 0.037 mmol,67.3% 产率)，为白色固体。
Figure 731104DEST_PATH_IMAGE290
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.397 min, m/z: 1051.7 (M+1)+。
实施例23：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b] [1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 143630DEST_PATH_IMAGE291
步骤1：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((4-((((1S,2R)-1-((4S,7S, 9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢 吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-硫代酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)甲基)苄基) 氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺) (80 mg, 0.21 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(205.1 mg，0.45 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(157.6 mg，0.64mmol)和N,N-二异丙基-乙胺 (110 mg, 0.85 mmol)在1,2-二氯乙烷(5 mL) 中的溶液在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的产物(120 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((4-((((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-硫代酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)甲基)苄基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60 mg, 0.047 mmol, 22.4% 产率)，为白色固体。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=2.144 min，m/z：541.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨 基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(60 mg, 0.047 mmol)在二氯甲烷 (5 mL)中的溶液中加入氯化氢 (4 N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物。用水稀释粗品，用碳酸氢钠将pH值调节到8～9，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物通过薄层色谱法[二氯甲烷/甲醇(10/1 v/v)]纯化，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) (21.9 mg,0.020 mmol, 42.6%产率)，为白色固体。
Figure 233946DEST_PATH_IMAGE292
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.443 min, m/z: 1083.7 (M+1)+。
实施例24：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 415529DEST_PATH_IMAGE293
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸
向(S)-2-氨基-2-苯乙酸 (3.0 g, 19.8 mmol) 在 1 M 氢氧化钠溶液 (28 mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯 (4.75 g, 21.78 mmol) 在叔丁醇 (16 mL) 中的溶液。所得悬浮液在室温下搅拌1小时。减压除去挥发性溶剂，剩余溶液的pH用柠檬酸调节至3。过滤固体并干燥，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸(4.1 g，16.3 mmol，82％产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.48 min，[M+H]+=273.9。
步骤2：((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基 乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯
在-15℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸 (700 mg, 2.78 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (15 mL)中的溶液中加入1,4-苯二甲胺(189 mg，1.39 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)。然后依次加入氰基膦酸二乙酯(680 mg，4.17 mmol)和三乙胺(562 mg，5.56 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用水(400 mL)淬灭反应得到沉淀，将其过滤并在高真空下干燥得到((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(1.1 g，1.83 mmol，59.6%产率)，为白色固体。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.56 min，m/z：502.7 [(M-Boc)+1]+。
步骤3：(2S,2'S)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(2-氨基-2-苯基乙酰胺)二盐 酸盐
在室温下向((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(1.1 g，1.83 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入氯化氢(4 N在1,4-二噁烷中，2 mL)。将反应在室温下搅拌过夜，减压除去溶剂，得到(2S,2'S)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(2-氨基-2-苯基乙酰胺)二盐酸盐(810 mg，粗品)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=0.38 min，m/z：403.0 (M+1)+。
步骤4：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双 (8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1- 氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(2S,2'S)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(2-氨基-2-苯基乙酰胺)二盐酸盐(200 mg, 0.43 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (379 mg, 0.86 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐 (246 mg, 1.28 mmol)、1-羟基苯并三唑(231 mg, 1.71 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺 (331 mg, 2.56 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(50 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(96 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (67 mg, 0.053 mmol, 12.6% 产率)，为白色固体。LCMS(3.0 min甲酸)：Rt=2.55 min，m/z：526.5 {[(M-2Boc)+2]/2}+，1153.4 (M-Boc+1)+。
步骤 5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲 基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基 氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
在室温下向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(67 mg，0.05mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到粗产物。用水稀释粗品，用碳酸氢钠将pH值调节至8～9并用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物通过薄层色谱法[二氯甲烷/甲醇(8/1 v/v)]纯化，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)(47.5 mg，0.045 mmol，84%产率)，为白色固体。
Figure 605202DEST_PATH_IMAGE294
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.248 min, m/z: 1052.7 (M+1)+。
实施例25：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 505024DEST_PATH_IMAGE295
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双 (8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1- 硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(2S,2'S)-N,N'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(2-氨基-2-苯基乙酰胺)二盐酸盐(200 mg, 0.42 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(391mg，0.85 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(243 mg，1.27 mmol)、1-羟基苯并三唑(228 mg，1.69 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(327 mg，2.53 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。混合物用水(50 mL)淬灭并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(96 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (63 mg, 0.049 mmol, 11.7% 产率)，为白色固体。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=2.76 min，m/z：542.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+，1185.6 (M-Boc+1)+。
步骤 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲 基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基 氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(63 mg，0.049 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(33.2 mg, 0.029 mmol, 57.8% 产率)，为白色固体。
Figure 133452DEST_PATH_IMAGE296
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.312 min, m/z: 1085.7 (M+1)+。
实施例26：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 435120DEST_PATH_IMAGE297
步骤 1: ((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))二氨基 甲酸二叔丁酯
在-15℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸(500 mg，2.1 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)中的溶液中依次加入哌嗪(85.6 mg, 1.0 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺 (5 mL)、氰基膦酸二乙酯 (488 mg, 3.0 mmol) 和三乙胺 (402.7 mg, 4.0 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水 (300 mL) 中，得到沉淀，将其过滤并干燥，得到((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(640mg，1.2 mmol，58.2%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.57 min，m/z：575.8 (M+Na)+。
步骤 2: (2S,2'S)-1,1'-(哌嗪-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙-1-酮)二盐酸盐
在室温下向((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯 (200 mg, 0.32 mmol) 在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入氯化氢(4 N在1,4-二噁烷中，1 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥以得到粗(2S,2'S)-1,1'-(哌嗪-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙-1-酮)二盐酸盐(150mg)，为白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=0.39 min，m/z：352.9 (M+1)+。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基 双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢 吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7, 4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双 (甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(2S,2'S)-1,1'-(哌嗪-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙-1-酮)二盐酸盐 (300mg, 0.85 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (750 mg, 1.69 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐 (490 mg, 2.56 mmol)、1-羟基苯并三唑(460 mg, 3.40 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺 (660 mg，5.11 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(100 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(170 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(80 mg，0.067 mmol，13.5%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.73min，m/z：502.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+，[M-Boc+H]+=1104.8 (M-Boc+1)+。
步骤 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧 代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢 吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(80 mg，0.067 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL）。混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(36 mg，0.033 mmol，49.3%产率)，为白色固体。
Figure 795694DEST_PATH_IMAGE298
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.368 min, m/z: 1003.8 (M+1)+。
实施例27：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 182813DEST_PATH_IMAGE299
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基 双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢 吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双 (甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(2S,2'S)-1,1'-(哌嗪-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙-1-酮)二盐酸盐 (200mg, 0.47 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(432.2mg，0.94 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(270.4 mg，1.41mmol)、1-羟基苯并三唑(254.1 mg，1.88 mmol)和 N,N-二异丙基-乙胺(364.5 mg，2.82mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(80 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×80 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(170 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到为白色固体的所需产物(90 mg，0.073 mmol，15.5％产率)。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=2.04 min，m/z：641.0 [M+2Na]/2。
步骤 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧 代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧 代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(90 mg，0.073 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥以得到 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(52.3 mg，0.047 mmol，64.2%产率)，为白色固体。
Figure 614932DEST_PATH_IMAGE300
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.341 min, m/z: 1035.7 (M+1)+。
实施例28：
(2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-{[(S)-苯基({[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]氨基甲酰基})甲基]氨基甲酰基}-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐
Figure 505527DEST_PATH_IMAGE301
步骤1：((1S,1'S)-(((1S,4S)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯 基乙烷-2,1-二烷基))二氨基甲酸二叔丁酯
在–15℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸 (600 mg, 2.1 mmol) 在N,N-二甲基甲酰胺 (20 mL) 中的溶液中依次加入 (1r, 4r)-环己烷-1,4-二胺(136.3mg, 1.0 mmol)、氰基膦酸二乙酯(584 mg, 3.0 mmol)和三乙胺(483 mg, 4.0 mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水 (300 mL) 中以得到沉淀，将其过滤并干燥以得到((1S,1'S)-(((1S,4S)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(640 mg，1.1 mmol，46.2%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.61 min，m/z：480.8 (M-Boc+1)+。
步骤2：(2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙酰胺) 二盐酸盐
向((1S,1'S)-(((1S,4S)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯(460 mg，0.32 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，2 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并真空干燥得到(2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙酰胺)二盐酸盐(粗400 mg)，为白色固体。该物质无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=0.37 min，m/z：381.0 (M+1)。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-环己 烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰 基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二 基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙酰胺)二盐酸盐(200 mg, 0.44 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (387 mg, 0.87mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐 (239 mg, 1.25 mmol)、1-羟基苯并三唑 (225 mg, 1.67 mmol) 和 N,N-二异丙基乙胺(323 mg，2.50 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(50 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(110 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S, 1'S)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(61 mg, 0.049 mmol, 11.2% 产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.68 min，m/z：1130.7 (M-Boc+1)+。
步骤4：(2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-{[(S)-苯基({[(1rs,4rs)- 4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢 吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]氨基甲酰基}) 甲基]氨基甲酰基}-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐 酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (61 mg, 0.05 mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂并在高真空下干燥以得到为白色固体的标题化合物(36.6 mg，0.033 mmol，66.5％产率)。
Figure 302582DEST_PATH_IMAGE302
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.404 min, m/z: 1031.7 (M+1)+。
实施例29：
(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基-N-[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]乙酰胺二盐酸盐
Figure 911418DEST_PATH_IMAGE303
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-环己 烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰 基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二 基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基)双(2-氨基-2-苯基乙酰胺)二盐酸盐(170 mg, 0.45 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(362 mg，0.79 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺碘甲烷盐(216 mg，1.13mmol)、1-羟基苯并三唑(203 mg，1.5 mmol)和 N,N-二异丙基乙胺(291 mg，2.25 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。用水(50 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的产物(210 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (127 mg, 1.0 mmol, 26.8% 产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.182 min，m/z：532.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤 2: (2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代 酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基-N-[(1rs, 4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8, 8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]- 5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]乙 酰胺二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基)双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (127 mg, 0.10 mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并且在高真空下干燥固体以得到为白色固体的标题化合物(100 mg，0.08mmol，87.4%产率)。
Figure 645762DEST_PATH_IMAGE304
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.351 min, m/z: 1063.6 (M+1)+。
实施例30：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 656444DEST_PATH_IMAGE305
步骤 1: (S)-(2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向 (S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯乙酸 (600 mg, 2.3 mmol) 在二氯甲烷(18 mL) 中的溶液中加入丙-2-炔-1-胺(131.5 mg, 2.3 mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.82 g,4.8 mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(925.8mg,7.2 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水(300 mL)淬灭并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/3 v/v)]纯化残余物以得到(S)-(2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(粗品300 mg)，为黄色油状物。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=1.677min，m/z：289 (M+1)+。
步骤2：(S)-2-氨基-2-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺盐酸盐
向 (S)-(2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯 (300mg, 1.04 mmol) 在二氯甲烷 (12 mL) 中的溶液中加入氯化氢(4 N在1,4-二噁烷中，1mL)。混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂以得到为黄色固体的(S)-(2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300 mg)，其为无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=0.801 min，m/z：189 (M+1)+。
步骤3：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-2-氧代-1-苯基-2- (丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)- 1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-氨基-2-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺盐酸盐(250 mg，1.1 mmol)在1,2-二氯乙烷(15 mL)中的溶液中加入(4S,7S,9aS)-4-((S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-氧代丁基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体I）(589 mg，1.3 mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(808 mg, 2.1 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (412 mg, 3.2 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用水(300 mL)淬灭反应并用二氯甲烷(3×60 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (578 mg, 0.919 mmol, 83.5% 产率)，为黄色油状物。LCMS(3.0 min甲酸)：Rt=1.794 min，m/z：636 (M+Na)+。
步骤4：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-二氧 代-3,14-二苯基-2,5,12,15-四氮杂十六-7,9-二炔-1,16-二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代 八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-2,1-二 基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (170 mg,0.27 mmol)在乙腈 (8 mL) 和吡啶 (131.6mg, 1.62 mmol)中的混合物中加入乙酸铜(II)(60.4 mg，0.33 mmol)。将得到的混合物在氮气下在85℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，用水(50 mL)淬灭并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(86 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-二氧代-3,14-二苯基-2,5,12,15-四氮杂十六-7,9-二炔-1,16-二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并)[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-2,1-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (58 mg, 0.047 mmol, 17.1% 产率)，为白色固体。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=2.044 min，m/z：1247 (M+Na)+。
步骤 5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基 双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基) 丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-二氧代-3,14-二苯基-2,5,12,15-四氮杂十六-7,9-二炔-1,16-二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-2,1-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(38 mg，0.03 mmol)在二氯甲烷(7 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，产物在高真空下干燥得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(30 mg，0.027 mmol，88.3%产率)，为白色固体。
Figure 624400DEST_PATH_IMAGE306
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.309 min, m/z: 1025.7 (M+1)+。
实施例31：
(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺二盐酸盐
Figure 720532DEST_PATH_IMAGE307
步骤1：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-2-氧代-1-苯基-2- (丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)- 1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-氨基-2-苯基-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺盐酸盐(216 mg，0.96 mmol)在1,2-二氯乙烷(10 mL)中的溶液中加入(4S,7S,9aS)-4-((S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-氧代丁基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (527mg, 1.15 mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (700mg, 1.84 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (356 mg, 2.76 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水(100 mL)淬灭并用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500 mg，粗品)，为黄色油状物。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=2.004 min，m/z：652 (M+Na)+。
步骤2：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)- 2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1- b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯 基乙基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨 基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-二氧代-3,14- 二苯基-2,5,12,15-四氮杂十六-7,9-二炔-1,16-二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯 并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-2,1-二基))双(甲基 氨基甲酸)二叔丁酯
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (300 mg, 0.5 mmol) 和((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-2-氧代-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氨基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(308mg，0.5 mmol)在乙腈(8 mL)和吡啶(232 mg，2.9 mmol)中的混合物中加入乙酸铜(II)(107 mg，0.6 mmol)。将混合物加热至85℃，并搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20 mg, 0.016 mmol, 3.3% 产率) [LCMS (3.0 min 甲酸): Rt=2.100 min, m/z: 1263 (M+Na)+]和((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-二氧代-3,14-二苯基-2,5,12,15-四氮杂十六-7, 9-二炔-1,16-二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-2,1-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(8 mg，0.006 mmol，1.4%产率)[LCMS(3.0 min甲酸)：Rt=2.367 min，m/z：1279 (M+Na)+]，为白色固体。没有收集其他非对映异构体。
步骤3：(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)- 2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基 乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基 氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺二盐酸盐
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (20 mg, 0.016 mmol) 在二氯甲烷 (8 mL) 中的溶液中加入氯化氢 (4 N在1,4-二噁烷中，0.5 mL)。反应在室温下搅拌4小时。减压浓缩溶剂，在高真空下干燥固体，得到(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺二盐酸盐 (13 mg, 0.012 mmol, 72.2% 产率)，为白色固体。
Figure 494453DEST_PATH_IMAGE308
LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.425 min，m/z：1040.6 (M+1)+。
实施例32：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 359641DEST_PATH_IMAGE309
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-氧代-3,14-二苯基-2,5,12,15-四氮杂十六-7,9-二炔-1,16-二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-2,1-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯（实施例 31，步骤 2）(8 mg，0.006 mmol)在二氯甲烷(8 mL)中的溶液中加入氯化氢 (4 N在1,4-二噁烷中, 0.5 mL)。将反应在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩溶剂并在高真空下干燥，得到为白色固体的标题化合物(2 mg，0.002 mmol，27.8％产率)。
Figure 498498DEST_PATH_IMAGE310
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.546 min, m/z: 1056.6 (M+1)+。
实施例33：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷)-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺) 二盐酸盐
Figure 81926DEST_PATH_IMAGE311
步骤 1: (S)-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-胺
在0℃下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(6 g，43.7 mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，在石蜡液体中的分散体)(1.9 g，48.1 mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟。然后加入3-溴丙-1-炔(5.72 g，48.1 mmol)。混合物在70℃加热过夜。冷却后，向混合物中加入冰水 (200 mL)，并用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(1:1 v/v)]纯化粗品，得到(S)-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-胺(2.5 g, 14.3mmol, 32.65% 产率)，为橙色油状物。
Figure 659538DEST_PATH_IMAGE312
步骤 2: ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-1-苯基-2-(丙- 2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧 代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向 (S)-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-胺 (308 mg, 1.76 mmol)在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液中加入 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (650mg, 1.47 mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (948mg, 2.49 mmol) 和 N,N-二异丙基-乙胺(454 mg，3.52 mmol)。将混合物搅拌过夜。用水(300 mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法[乙酸乙酯/石油醚 (1/5 v/v)]纯化得到((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(194 mg，0.32 mmol，22.63%产率)，为黄色油状物。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=1.70 min，m/z：601 (M+1)+。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5, 12-二氧杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1- b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲 酸)二叔丁酯
将((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (194 mg, 0.32 mmol）。乙酸铜(II)(70.4 mg，0.39 mmol)和吡啶(50.6 mg，0.64 mmol)在乙腈(10 mL)中的混合物在85℃下搅拌1小时。将氨水(20 倍稀释)加入到混合物中直到它变成蓝色并且混合物用二氯甲烷(3 x 30 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化残余物，得到粗产物(130 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(70 mg，0.058 mmol)，为白色粉末。LCMS (3.0 min甲酸)：Rt=2.10 min，m/z：1199.7 (M+1)+。
步骤 4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基 双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)- 5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(70 mg，0.058 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2, 1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(50 mg，0.047 mmol，79.36%产率)，为白色固体。
Figure 644811DEST_PATH_IMAGE313
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.28 min, m/z: 999.7 (M+1)+。
实施例34：
(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 954570DEST_PATH_IMAGE314
步骤1：((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-1-苯基-2-(丙-2- 炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代 丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(500 mg，1.088 mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(624 mg，1.64 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(281 mg, 2.18 mmol)在 1,2-二氯乙烷(15 mL)中的溶液中加入(S)-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙-1-胺(210 mg，1.20 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过硅胶色谱法[石油醚/乙酸乙酯(2:1 v/v)]和制备型TLC[石油醚/乙酸乙酯(1:1 v/v)]纯化，得到(S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S)-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400 mg，0.65 mmol，59.1%产率)。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.988min，m/z：638.8 (M+Na)+。
步骤2：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5, 12-二氧杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1- b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲 酸)二叔丁酯
((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔 丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酰 基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯和
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧 杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔 丁酯
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((1S,2R)-2-(丙-2-炔-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-硫代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(378 mg，0.616 mmol ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-(((S))-1-苯基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙基)氨基甲酰基)八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(370 mg，0.616 mmol)和吡啶(292 mg，3.696 mmol)在乙腈(15 mL)中的溶液中加入乙酸铜(II)(269 mg，1.478 mmol)。将混合物在85℃搅拌40分钟。将反应浓缩并用乙酸乙酯(20mL)稀释并加入氨水(20倍稀释，20 mL)。分离水相并用乙酸乙酯 (2 × 15 mL) 萃取。合并的有机相用盐水(20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备型 TLC[石油醚/乙酸乙酯(2:3 v/v)]和制备型HPLC纯化，得到所需产物((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100 mg, 0.083 mmol，13.5 %产率)[LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.914 min，m/z：499.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+]，((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.054 mmol，8.77 %产率)[LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=2.042 min，m/z：507.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+]和((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(40 mg, 0.032 mmol, 5.19%产率) [LCMS (2.5 min甲酸): Rt=2.186 min, m/z:516.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+]。
步骤3：(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)- 2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基 乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷 硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
向((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60 mg，0.049 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4 N氯化氢/1,4-二噁烷(1 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，粗品通过制备型TLC[二氯甲烷/甲醇(5:1 v/v)]纯化，得到(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺 (30mg, 0.029 mmol, 59.2% 产率)，为白色固体。
Figure 25294DEST_PATH_IMAGE315
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.251 min, m/z: 1015.4 (M+1)+。
实施例35：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷)-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 875438DEST_PATH_IMAGE316
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六-7,9-二炔二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(实施例34，步骤2)(40 mg，0.032 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(1 mL）。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂，粗品通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇=5:1)纯化，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)(19 mg，0.018 mmol，56.2%产率)，为白色固体。
Figure 715218DEST_PATH_IMAGE317
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.314 min, m/z: 1031.4 (M+1)+。
实施例36：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 195878DEST_PATH_IMAGE318
步骤1: (1S,1'S)-2,2'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)
在0℃下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(1 g, 7.29 mmol)在四氢呋喃(80 mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠(60%, 在石蜡液体中的分散体) (321 mg，8.02 mmol)。使混合物升温至室温。然后加入1,4-二溴丁烷(787 mg，3.65 mmol)。将所得混合物加热至70℃并搅拌过夜。冷却后，加入冰水 (50 mL)，混合物用乙酸乙酯 (3 × 30 mL) 萃取。合并的有机层用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过薄层色谱法[二氯甲烷/甲醇(10:1 v/v)]纯化，得到产物(1S,1'S)-2,2'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(190 mg，0.58 mmol，15.9%产率)，为黑色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.162min，m/z：329.0 (M+1)+。
步骤2：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-二苯基-5, 10-二氧杂-2,13-二氮杂十四烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔 丁酯
(1S,1'S)-2,2'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (90 mg, 0.274mmol)和(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (中间体 I) (267 mg, 0.603 mmol)在1,2-二氯乙烷 (12 mL) 中的混合物中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉 (203mg, 0.822 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(141 mg，1.096 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚 (2/1 v/v)]、接着制备型HPLC纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-二苯基-5,10-二氧杂-2,13-二氮杂十四烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(48 mg, 0.041 mmol, 14.6 % 产率)，为白色固体。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.835 min，m/z：489.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧 基))双(1-苯基乙烷-2,1)-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧 代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-二苯基-5,10-二氧杂)-2,13-二氮杂十四烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(48 mg，0.041 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(1 mL)。混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(34 mg，0.032 mmol，79.2%产率)，为白色固体。
Figure 488319DEST_PATH_IMAGE319
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.323 min, m/z: 978.8 (M+1)+。
实施例37：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 909199DEST_PATH_IMAGE320
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-二苯基-5, 10-二氧杂-2,13-二氮杂十四烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔 丁酯
向(1S,1'S)-2,2'-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (100 mg,0.304 mmol) 和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (中间体 II) (308mg, 0.670 mmol)在1,2-二氯乙烷 (12 mL) 中的混合物中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(226 mg, 0.912 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(157 mg，1.216 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。粗品通过薄层色谱法(乙酸乙酯/石油醚=1/1)、接着制备型HPLC纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-二苯基-5,10-二氧杂-2,13-二氮杂十四烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(55 mg，0.045 mmol，14.8%产率)，为无色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.044min，m/z：506 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧 基))双(1-苯基乙烷-2,1)-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺 基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-二苯基-5,10-二氧杂-2,13-二氮杂十四烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮杂二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(55mg，0.045 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N氯化氢/1,4-二噁烷(1 mL)。混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥产物得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(35 mg，0.032 mmol，产率71.4%)，为白色固体。
Figure 603485DEST_PATH_IMAGE321
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.326 min, m/z: 506.0 [(M+2)/2]+。
实施例38：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 255046DEST_PATH_IMAGE322
步骤 1：双(4-甲基苯磺酸)氧基双(乙烷-2,1-二基)酯
在0℃下向4-甲苯磺酰氯(11.86 g，62.2 mmol)和2,2'-氧基双(乙-1-醇)(3.0 g，28.30 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中的溶液中加入KOH(14.27 g，25.4 mmol)。将混合物搅拌过夜。向混合物中加入冰水(150 mL)，然后用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物从无水甲醇中结晶，得到为白色固体的双(4-甲基苯磺酸)氧基双(乙烷-2,1-二基)酯(9.3 g，22.4 mmol，79％)。
Figure 300363DEST_PATH_IMAGE323
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.675 min, m/z: 414.5 (M+1)+, 436.8 (M+Na)+。
步骤 2: (1S,1'S)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙-1- 胺)
在0℃下在氮气下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(364.1 mg，2.65 mmol)在无水四氢呋喃(10 mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，在石蜡液体中的分散体)(144.8 mg，6.03 mmol)在无水四氢呋喃(10 mL)中的悬浮液。混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入双(4-甲基苯磺酸) 氧基双(乙烷-2,1-二基)酯(500 mg，1.21 mmol)并将混合物在室温下搅拌12小时。混合物用水(50 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。残余物通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]纯化，得到(1S,1'S)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(260 mg，0.76 mmol，62%产率)，为黄色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.085 min，m/z：345.0 (M+1)+。
步骤3：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-二苯基-5,8, 11-三氧杂-2,14-二氮杂十五烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔 丁酯
将(1S,1'S)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(150 mg, 0.44 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(405.6 mg，0.91 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(323 mg，1.31 mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(225.1mg，1.74 mmol)在1,2-二氯乙烷(8 mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2/1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的粗产物(360mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-二苯基-5,8,11-三氧杂-2,14-二氮杂十五烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(180 mg，0.15 mmol，33.5%产率)，为白色固体。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=1.79 min，m/z：498.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二 基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺 基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
在室温下向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-二苯基-5,8,11 –三氧杂-2,14-二氮杂十五烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(180 mg，0.15 mmol)在二氯甲烷(6 mL)中的溶液中加入氯化氢(4 N在1,4-二噁烷中，2 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥以得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(130 mg，0.131 mmol，76%产率)，为白色固体。
Figure 757889DEST_PATH_IMAGE324
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.284 min, m/z: 995.8 (M+1)+。
实施例39：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 306682DEST_PATH_IMAGE325
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-二苯基-5,8, 11-三氧杂-2,14-二氮杂十五烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔 丁酯
将(1S,1'S)-2,2'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(50 mg, 0.15 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(140.1mg，0.30 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(107.7 mg，0.45 mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(75 mg, 0.60 mmol)在1,2-二氯乙烷(5 mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的粗产物(360 mg)。该物质通过制备型 HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-二苯基-5,8,11-三氧杂-2,14-二氮杂十五烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100 mg，0.082 mmol，60%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.02 min，m/z：514.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二 基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫 代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
在室温下向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-二苯基-5,8,11 –三氧杂-2,14-二氮杂十五烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100 mg，0.082 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(50 mg，0.05 mmol，60%产率)，为白色固体。
Figure 394724DEST_PATH_IMAGE326
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.355 min, m/z: 1026.8 (M+1)+。
实施例40：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 661757DEST_PATH_IMAGE327
步骤1: (1S,1'S)-2,2'-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)
在0℃下在氮气下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(1.0 g，7.20 mmol)在无水四氢呋喃(20 mL)中的混合物中缓慢地分批加入氢化钠(60％，在石蜡液体中的分散体)(330mg，13.8 mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，加入1,6-二溴己烷(810 mg，3.31 mmol)在无水四氢呋喃(10 mL)中的溶液。将混合物加热回流并再搅拌5小时。冷却后，将水(300 mL)小心地加入混合物中，然后用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并浓缩。通过薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇(7:1 v/v)]纯化残余物，得到(1S,1'S)-2,2'-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (410 mg, 1.15 mmol, 25.6%产率)，为黄色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.24 min，m/z：357.0 (M+1)+。
步骤2：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5, 12-二氧杂-2,15-二氮杂十六烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔 丁酯
将(1S,1'S)-2,2'-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (90 mg, 0.25mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (235.2 mg, 0.53 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉 (187.3 mg, 0.76 mmol)和N, N-二异丙基-乙胺 (130.5 mg,1.01 mmol)在1,2-二氯乙烷(5 mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1:1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的粗产物(120 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(50 mg，0.041 mmol，16.4％产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.89 min，m/z：503.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧 基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代 八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100 mg，0.083 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(41.9 mg，0.038 mmol，45.8%产率)，为白色固体。
Figure 922974DEST_PATH_IMAGE328
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.258 min, m/z: 1006.8 (M+1)+。
实施例41：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 326274DEST_PATH_IMAGE329
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5, 12-二氧杂-2,15-二氮杂十六烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3] 硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔 丁酯
将(1S,1'S)-2,2'-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (90 mg, 0.25mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (243.7 mg, 0.53 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(187.3 mg, 0.76 mmol)和N,N-二异丙基-乙胺 (130.5 mg,1.01 mmol) 在1,2-二氯乙烷(5 mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。减压除去溶剂。通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1/1 v/v)]纯化残余物，得到为黄色油状物的粗产物(120 mg)。该物质通过制备型 HPLC 进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(130 mg，0.104 mmol，41.4%产率)，为白色固体。LCMS(2.5 min甲酸)：Rt=2.094 min，m/z：520.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧 基))双(1-苯基乙烷-2,1)-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺 基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-二苯基-5,12-二氧杂-2,15-二氮杂十六烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(130 mg，0.10 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(78.4 mg，0.07 mmol，70.0%产率)，为白色固体。
Figure 585217DEST_PATH_IMAGE330
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.300 min, m/z: 1038.7 (M+1)+。
实施例42：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 339546DEST_PATH_IMAGE331
步骤1：(1S,1'S)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)
向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇 (2.2 g, 16.0 mmol) 在无水四氢呋喃 (30 mL)中的溶液中加入氢化钠(60%, 在石蜡液体中的分散体) (760 mg, 31.6 mmol）。30分钟后，加入1,4-双-溴甲基-苯(2.0 g，7.6 mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用冰水 (50mL) 淬灭并用乙酸乙酯 (3 × 60 mL) 萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇(20:1 v/v)]纯化粗品，得到(1S,1'S)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (1.2 g, 3.2 mmol, 31%产率)，为黄色油状物。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.14 min，m/z：377.0 (M+1)+。
步骤2：叔丁基二叔丁基((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)- ((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰 基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二 基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)叔丁酯二叔丁酯
将(1S,1'S)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(100 mg, 0.266 mmol)、 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (247.5 mg, 0.56mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉 (197.1 mg, 0.80 mmol) 和N,N-二异丙基-乙胺 (137.3 mg, 0.29 mmol)在1,2-二氯乙烷(6 mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物并通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(2:1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的粗产物(200 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)叔丁酯二叔丁酯 (160 mg, 0.130 mmol, 49.1%产率)，为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=1.86min，m/z：514.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤3：(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基)) 双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)- 5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基)))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (160 mg, 0.13 mmol) 在二氯甲烷 (15 mL) 中的溶液中加入氯化氢(4N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(110 mg,0.11 mmol, 78%产率)，为白色固体。
Figure 404454DEST_PATH_IMAGE332
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.334 min, m/z: 1027.8 (M+1)+。
实施例43：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 927839DEST_PATH_IMAGE333
步骤1：((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双 (亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲 基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷- 1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯
将(1S,1'S)-2,2'-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(100mg，0.266 mmol)、(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙烷硫代酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸（中间体 II）(256.4mg，0.56 mmol)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(197.1 mg，0.80 mmol)和N,N-二异丙基-乙胺(137.3 mg, 0.29 mmol)在1,2-二氯乙烷(6 mL) 中的溶液在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过薄层色谱法[乙酸乙酯/石油醚(1:1 v/v)]纯化，得到为黄色油状物的粗产物(200 mg)。该物质通过制备型HPLC进一步纯化，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100 mg, 0.08 mmol, 30%产量），为白色固体。LCMS (2.5 min甲酸)：Rt=2.08 min，m/z：530.6 {[(M-2Boc)+2]/2}+。
步骤2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲 基))双(氧基))双(1-苯基乙烷)-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫 代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
在室温下向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-硫代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (100 mg, 0.08 mmol) 在二氯甲烷 (5 mL)中的溶液中加入氯化氢(4 N在1,4-二噁烷中，1 mL)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(53 mg，0.05 mmol，63%产率)，为白色固体。
Figure 357684DEST_PATH_IMAGE334
LCMS (2.5 min甲酸): Rt = 1.397 min, m/z: 1058.7 (M+1)+。
实施例44-55
与本文公开的其他化合物类似地制备实施例44-55。发现化合物具有如下所述的表征数据。
实施例44：
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 333730DEST_PATH_IMAGE335
；
LCMS (ES, m/z): 1137.6 [M + H] + , 保留时间 1.265 min。
Figure 169705DEST_PATH_IMAGE336
实施例45：
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 813176DEST_PATH_IMAGE337
；
LCMS (ES, m/z): 1105.7 [M + H] + , 保留时间1.268 min。
Figure 148343DEST_PATH_IMAGE338
实施例46：
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基]哌嗪-1-羰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 877264DEST_PATH_IMAGE339
；
LCMS (ES, m/z): 1055.3 [M + H] + , 保留时间1.185 min。
Figure 956079DEST_PATH_IMAGE340
Figure 516373DEST_PATH_IMAGE341
实施例47：
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基]哌嗪-1-羰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 22441DEST_PATH_IMAGE342
LCMS (ES, m/z): 1086.6 [M + H] + , 保留时间1.337 min。
Figure 238658DEST_PATH_IMAGE343
实施例48：
(4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[(8-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}辛基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 449060DEST_PATH_IMAGE344
LCMS (ES, m/z): 1059.7 [M + H] + , 保留时间1.348 min。
Figure 801544DEST_PATH_IMAGE345
实施例49：
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-[(6-{[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}己-2,4-二炔-1-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 744092DEST_PATH_IMAGE346
LCMS (ES, m/z): 1105.7 [M + H] + , 保留时间1.370 min。
Figure 182027DEST_PATH_IMAGE347
实施例50：
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 399381DEST_PATH_IMAGE348
；
LCMS (ES, m/z): 1032.7 [M + H] + , 保留时间1.224 min。
Figure 871951DEST_PATH_IMAGE349
实施例51：
(4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[3-(3-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}丙氧基)丙氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 719821DEST_PATH_IMAGE350
；
LCMS (ES, m/z): 1047.7 [M + H] + , 保留时间1.147 min。
Figure 645052DEST_PATH_IMAGE351
实施例52：
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 869360DEST_PATH_IMAGE352
；
LCMS (ES, m/z): 1064.6 [M + H] + , 保留时间1.267 min。
Figure 25797DEST_PATH_IMAGE353
实施例53：
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[3-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 310148DEST_PATH_IMAGE354
LCMS (ES, m/z): 1079.7 [M + H] + , 保留时间1.148 min。
Figure 722675DEST_PATH_IMAGE355
实施例54：
(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 485094DEST_PATH_IMAGE356
；
LCMS (ES, m/z): 1115.6 [M + H] + , 保留时间1.136 min。
Figure 463415DEST_PATH_IMAGE357
实施例55：
(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure 918667DEST_PATH_IMAGE358
LCMS (ES, m/z): 1083.7 [M + H] + , 保留时间1.091 min。
Figure 818490DEST_PATH_IMAGE359
实施例56：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,7-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 384600DEST_PATH_IMAGE360
2,7-双(溴甲基)萘的合成
Figure 483006DEST_PATH_IMAGE361
向2,7-二甲基萘 (1 g, 6.40 mmol) 和1-溴吡咯烷-2,5-二酮 (2.5 g, 14.08mmol) 在全氯甲烷 (40 mL) 中的溶液中加入2,2'-偶氮二-(2-甲基丙腈）(105 mg，0.64mmol)。混合物在80℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤除去不溶性固体。滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其通过硅胶柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯=100:1）纯化，得到2,7-双(溴甲基)萘(600 mg，1.91 mmol，29.9% 产率)，为白色固体。
(1S,1'S)-2,2'-((萘-2,7-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)的合成
Figure 109160DEST_PATH_IMAGE362
在0℃下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(585 mg，3.92 mmol)在四氢呋喃(20 mL)中的溶液中分批加入氢钠(60％，在石蜡液体中的分散体) (171 g，4.27 mmol)。混合物自然升温至室温。然后滴加2,7-双(溴甲基)萘(560 mg, 1.78 mmol)并将所得混合物加热至70℃。将其在70℃搅拌过夜。将反应混合物用冰水 (30 mL) 淬灭并用乙酸乙酯 (3 × 20mL) 萃取。合并有机层，用盐水 (20 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇=15:1）纯化，得到(1S,1'S)-2,2'-((萘-2,7-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (200 mg, 0.469 mmol, 26.3% 产率)，为黑色油状物。
LCMS (ES, m/z)：426.8 [M+H] + ，保留时间 1.047 min。
((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(((S)-2-((7-(((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)甲基)萘-2-基)甲氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 496279DEST_PATH_IMAGE363
向(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(499 mg，1.13 mmol)、2-乙氧基喹啉-1(2H)-甲酸乙酯(325 mg，1.31 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(243 mg，1.88 mmol)在1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中的溶液中加入(1S,1'S)-2,2'-((萘-2,7-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (200 mg，0.47 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应浓缩得到粗品。将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=1:4)纯化，得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为白色固体的产物(110 mg，0.086 mmol，18.3％产率)。
LCMS (ES, m/z)：539.3 [M/2-Boc+H] + ，保留时间 1.770 min。
Figure 600501DEST_PATH_IMAGE364
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,7-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)的合成
Figure 84572DEST_PATH_IMAGE365
向((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(((S)-2-((7-(((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)甲基)萘-2-基)甲氧基)-1-苯基乙基)氨基甲酰基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110 mg，0.086 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N盐酸/二噁烷(0.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以获得为白色固体的所需产物(90 mg，0.078 mmol，90.9％产率)。将化合物进一步冻干以除去溶剂残留物。
LCMS (ES, m/z): 1077.4 [M+H] + , 保留时间1.253 min。
Figure 881626DEST_PATH_IMAGE366
实施例57：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 490462DEST_PATH_IMAGE367
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)的合成
Figure 663955DEST_PATH_IMAGE368
在0℃下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(1 g，6.71 mmol)在四氢呋喃(60 mL)中的溶液中分批加入氢钠(60%，在石蜡液体中的分散体)(293 mg，7.32 mmol)。混合物自然升温至室温。然后加入1,10-二溴癸烷(1.0 g, 3.05 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。反应混合物用冰水(30 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合并有机层，用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其通过用二氯甲烷/甲醇=20:1洗脱的Combi-Flash和用乙酸乙酯/石油醚=3/1展开的薄层色谱法纯化，得到所需产物(100 mg，0.23 mmol，7.5% 产率)，为深色油状物。
LCMS (ES, m/z): 437.0 [M+H] + , 保留时间1.117 min。
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯的合成
Figure 969909DEST_PATH_IMAGE369
向(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺) (100 mg, 0.229 mmol) 和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (220 mg, 0.505mmol) 在1,2-二氯乙烷 (8 mL) 中的混合物中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉 (170 mg, 0.687 mmol）和N,N-二异丙基乙胺(118 mg，0.916 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物得到粗品。将其用乙酸乙酯/石油醚＝2/1展开的薄层色谱法纯化，得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为米色固体的产物(100 mg，0.077 mmol，33.9％产率)。
LCMS (ES, m/z): 543.6 [M/2-Boc+H] + , 保留时间2.072 min。
Figure 937865DEST_PATH_IMAGE370
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐的合成
Figure 33997DEST_PATH_IMAGE371
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (100 mg, 0.078 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N盐酸/二噁烷(0.7 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩以获得为白色固体的所需产物(62 mg，0.053 mmol，67.9％产率)。
LCMS (ES, m/z): 1087.8 [M–2HCl+H] + (计算值M–2HCl+H=1087.6), 保留时间 1.254 min。
Figure 480022DEST_PATH_IMAGE372
实施例58：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 938685DEST_PATH_IMAGE373
(1S,1'S)-2,2'-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)的合成
Figure 77542DEST_PATH_IMAGE374
在0℃下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(1 g，7.29 mmol)在四氢呋喃(60 mL)中的溶液中分批加入氢钠(60％，在液体石蜡中的分散体) (318 mg，7.94 mmol)。混合物自然升温至室温。然后加入1,8-二溴辛烷(901 mg，3.31 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。反应混合物用冰水(30 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合并有机层，用盐水(50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其通过用二氯甲烷/甲醇=25:1洗脱的Combi-Flash和用乙酸乙酯/石油醚=3/1展开的薄层色谱法纯化，得到所需产物(400mg, 1.04 mmol, 31.4% 产率)，为黄色油状物。
LCMS (ES, m/z): 385.0 [M+H] + , 保留时间1.037 min。
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,16S)-3,16-二苯基-5,14-二氧杂-2,17-二氮杂十八烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1, 2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯的合成
Figure 660970DEST_PATH_IMAGE375
向(1S,1'S)-2,2'-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (100 mg,0.26 mmol) 和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (252 mg, 0.57 mmol)在1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中的混合物中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉 (193 mg,0.78 mmol) 和N,N-二异丙基乙胺 (134 mg, 1.04 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物得到粗品。将其通过用乙酸乙酯/石油醚=3/1展开的薄层色谱法纯化，得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为白色固体的产物(100 mg，0.081mmol，31.2％产率)。
LCMS (ES, m/z): 517.8 [1/2M – Boc + H] + , 保留时间1.859 min。
Figure 910686DEST_PATH_IMAGE376
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐的合成
Figure 958276DEST_PATH_IMAGE377
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,16S)-3,16-二苯基-5,14-二氧杂-2,17-二氮杂十八烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(100 mg，0.081 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N盐酸/二噁烷(0.7 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩以获得为白色固体的所需产物(60 mg，0.054 mmol，66.7％产率)。
LCMS (ES, m/z): 1035.7 [M–2HCl+H] + (计算值M–2HCl+H=1035.6), 保留时间 1.211 min。
Figure 268035DEST_PATH_IMAGE378
实施例59：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 338759DEST_PATH_IMAGE379
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)的合成
Figure 392166DEST_PATH_IMAGE380
在0℃下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(1 g，5.70 mmol)在四氢呋喃(60 mL)中的溶液中分批加入氢钠(60%，在石蜡液体中的分散体)(249 mg，6.22 mmol)。混合物自然升温至室温。然后加入1,12-二溴十二烷(0.85 g, 2.59 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。反应混合物用冰水(30 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合并有机层，用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其通过用乙酸乙酯/石油醚=3/1展开的薄层色谱法纯化，得到为深色油状物的所需产物(160 mg，0.34mmol，13.3%产率)。
LCMS (ES, m/z): 465.0 [M+H] + , 保留时间1.149 min。
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯的合成
Figure 28684DEST_PATH_IMAGE381
向(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺) (110 mg, 0.237 mmol) 和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (231 mg, 0.521mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (8 mL) 中的混合物中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉 (176 mg, 0.711 mmol）和N,N-二异丙基乙胺(122 mg，0.948 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物得到粗品。将其通过用乙酸乙酯/石油醚=3/1展开的薄层色谱法纯化，得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为呈米色固体的产物(105mg，0.080 mmol，33.7％产率)。
LCMS (ES, m/z): 557.9 [1/2M – Boc + H] + , 保留时间2.312 min。
Figure 509344DEST_PATH_IMAGE382
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐的合成
Figure 801785DEST_PATH_IMAGE383
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (105 mg, 0.080 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N盐酸/二噁烷(0.7 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩以获得为白色固体的所需产物(65 mg，0.055 mmol，68.6％产率)。
LCMS (ES, m/z): 558.0 [1/2M – HCl + H] + , 保留时间1.448 min。
Figure 658882DEST_PATH_IMAGE384
实施例60：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 182530DEST_PATH_IMAGE385
(1S,1'S)-2,2'-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)的合成
Figure 834091DEST_PATH_IMAGE386
在0℃下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(2.1 g，15.4 mmol)在四氢呋喃(40 mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.672 g，16.8 mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟。然后加入1,10-二溴癸烷(2.1 g, 7 mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟并加热至50℃持续3小时。通过加入水(100 mL)淬灭反应。然后将其用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品。将其通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇=15:1）和TLC（石油醚/乙酸乙酯=1:3）纯化，得到(1S,1'S)-2,2'-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(0.5 g，1.21 mmol，7.9％产率)，为黄色油状物。
LCMS (ES, m/z): 413.0 [M+H] + , 保留时间1.073 min。
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-二苯基-5,16-二氧杂-2,19-二氮杂二十烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯的合成
Figure 879407DEST_PATH_IMAGE387
向(1S,1'S)-2,2'-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (150 mg,0.364 mmol)和 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸 (355 mg, 0.800 mmol) 在 1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中的溶液中加入2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉 (270 mg,1.091 mmol) 和 N,N-二异丙基乙胺(188 mg，1.454 mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。此时将其用水(10 mL)稀释，然后将其用二氯甲烷(3*20 mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。将其通过制备型TLC（石油醚/乙酸乙酯=1:3）纯化得到粗产物。然后通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-二苯基-5,16-二氧杂-2,19-二氮杂二十烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(70 mg，0.055 mmol，15.2%产率)，为棕色固体。
LCMS (ES, m/z): 532.1 [1/2M-Boc+H] + , 保留时间1.994 min。
Figure 274616DEST_PATH_IMAGE388
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐的合成
Figure 823409DEST_PATH_IMAGE389
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-二苯基-5,16-二氧杂-2,19-二氮杂二十烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(70mg，0.055 mmol)在二氯甲烷(5 ml)中的溶液中加入4M盐酸/二噁烷(0.7 mL)。所得混合物在室温下搅拌4小时。此时将其浓缩得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(60 mg，0.053 mmol，96.0%产率)，为浅黄色固体。
LCMS (ES, m/z): 1062.8 [M-2HCl+H] + (计算值M–2HCl+H=1063.6), 保留时间 1.213 min。
Figure 708189DEST_PATH_IMAGE390
实施例61：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 975222DEST_PATH_IMAGE391
(1S,1'S)-2,2'-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)的合成
Figure 908543DEST_PATH_IMAGE392
在0℃下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(0.920 g，6.71 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.293 g，7.31 mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟。然后加入1,12-二溴十二烷(1 g, 3.05 mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟并加热至50℃持续3小时。此时通过加入水(50 mL)淬灭反应。然后将其用乙酸乙酯(3*50 mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗品。将其通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇=15:1）和制备型 TLC（石油醚/乙酸乙酯=1:3）纯化，得到 (1S,1'S)-2,2'-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(70 mg，0.159 mmol，5.2％产率)，为棕色油状物。
LCMS (ES, m/z): 441.0 [M+H] + , 保留时间1.162 min。
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-二苯基-5,18-二氧杂-2,21-二氮杂二十二烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯的合成
Figure 577422DEST_PATH_IMAGE393
向(1S,1'S)-2,2'-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (70 mg,0.159 mmol) 和 (4S,7S, 9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(211.4 mg, 0.477 mmol)在1,2-二氯乙烷 (5 mL)中的溶液中加入2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(157 mg,0.635 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(123 mg，0.953 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。此时将其用水(10 mL)稀释，然后将其用二氯甲烷(3*20 mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。将其通过制备型TLC（石油醚/乙酸乙酯=1:3）纯化得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物得到((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-二苯基-5,18-二氧杂-2,21-二氮杂二十二烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(20 mg，0.016 mmol，9.7％产率)，为棕色固体。
LCMS (ES, m/z): 546.1 [1/2M-Boc+H] + , 保留时间2.192 min。
Figure 164261DEST_PATH_IMAGE394
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐的合成
Figure 653011DEST_PATH_IMAGE395
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-二苯基-5,18-二氧杂-2,21-二氮杂二十二烷二酰基)双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(20 mg，0.016 mmol)在二氯甲烷(5 ml)中的溶液中加入4M盐酸/二噁烷(0.5 mL)。所得混合物在室温下搅拌4小时。此时将其浓缩得到(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐(11mg，0.009 mmol，60.9%产率)，为白色固体。
LCMS (ES, m/z): 546.1 [M/2-HCl+H] + (计算值M/2 –HCl+H=546.3), 保留时间 1.397 min。
Figure 655602DEST_PATH_IMAGE396
实施例62：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure 178987DEST_PATH_IMAGE397
(1S,1'S)-2,2'-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)的合成
Figure 405569DEST_PATH_IMAGE398
在0℃下向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(480 mg，3.5 mmol)在四氢呋喃(20 mL)中的溶液中分批加入氢钠(60％，在石蜡液体中的分散体)(166 g，4.1 mmol)。混合物自然升温至室温。然后滴加2,6-双(溴甲基)萘(500 mg, 1.6 mmol)并将所得混合物加热至70℃。将其在70℃搅拌过夜。将反应混合物用冰水(30 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合并有机层，用盐水 (20 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇=15:1）纯化，得到(1S,1'S)-2,2'-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺) (400 mg, 0.938 mmol, 58.9%产率)，为黑色油状物。
LCMS (ES, m/z): 427.2 [M+H] + , 保留时间1.037 min。
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯的合成
Figure 647195DEST_PATH_IMAGE399
向(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(259 mg，0.59 mmol)、2-乙氧基喹啉-1(2H)-甲酸乙酯(162 mg，0.66 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(121 mg，0.94 mmol)) 在1,2-二氯乙烷 (5 mL) 中的溶液中加入 (1S,1'S)-2,2'-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙-1-胺)(100 mg，0.23 mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应浓缩得到粗品。将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯=1:4)纯化，得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为白色固体的产物(100 mg，0.078 mmol，33.4％产率)。
LCMS (ES, m/z): 539.3 [M/2-Boc+H] + , 保留时间1.778 min。
Figure 187898DEST_PATH_IMAGE400
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)的合成
Figure 565789DEST_PATH_IMAGE401
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯(92 mg，0.072 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N盐酸/二噁烷(0.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩以获得为白色固体的所需产物(20 mg，0.017 mmol，24.2％产率)。将化合物进一步冻干以除去溶剂残留物。
LCMS (ES, m/z): 1077.7 [M-2HCl+H] + ,保留时间1.426 min。
Figure 461808DEST_PATH_IMAGE402
实施例63：
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐
Figure 925150DEST_PATH_IMAGE403
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)的合成
Figure 269544DEST_PATH_IMAGE404
在0℃下向(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(1.21 g，8.09 mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的溶液中分批加入氢钠(60%，在石蜡液体中的分散体)(380 mg，9.57 mmol)。混合物自然升温至室温。然后加入1,8-二溴辛烷(1.0 g, 3.68 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌过夜。反应混合物用冰水(30 mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合并有机层，用盐水 (50 mL) 洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品。将其通过用二氯甲烷/甲醇=10:1洗脱的 Combi-Flash和用乙基二氯甲烷/甲醇=10/1展开的薄层色谱法纯化，得到所需产物(170 mg，0.42 mmol，11.4% 产率)，为深色油状物。
((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯的合成
Figure 767521DEST_PATH_IMAGE405
向(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-1-胺)(150 mg, 0.367 mmol) 和 ((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酸(358 mg, 0.808mmol)在1,2-二氯乙烷(10 mL)中的溶液中加入N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(272 mg, 1.101 mmol))和N,N-二异丙基乙胺 (189 mg, 1.468 mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物得到粗品。将其通过用乙酸乙酯/石油醚=3/1展开的薄层色谱法纯化，得到粗产物。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为米色固体的产物(150mg，0.119 mmol，32.4％产率)。
LCMS (ES, m/z): 529.9 [1/2M – Boc + H] + , 保留时间2.027 min。
Figure 601485DEST_PATH_IMAGE406
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)二盐酸盐的合成
Figure 817703DEST_PATH_IMAGE407
向((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(氮烷二基))双(羰基))双(8,8-二甲基-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7,4-二基))双(氮烷二基))双(1-氧代丙烷-1,2-二基))双(甲基氨基甲酸)二叔丁酯 (150 mg, 0.119 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中加入4N盐酸/二噁烷(0.5 mL)。混合物在室温下搅拌过夜。将反应浓缩以获得为白色固体的所需产物(85 mg，0.075 mmol，63.1％产率)。
LCMS (ES, m/z): 1058.8 [M–2HCl+H] + (计算值M–2HCl+H=1059.6), 保留时间 1.348 min。
Figure 762525DEST_PATH_IMAGE408
• Jurkat 潜伏逆转检测。
Jurkat HIV-萤光素酶克隆保持在含有10%（vol/vol）胎牛血清(SAFC/Sigma-Aldrich)和25单位/mL青霉素、25单位/mL链霉素(Gibco by Life Technologies)的RPMI培养基1640(Gibco by Life Technologies)中，并每3至4天按1:4分离以保持约三十万至一百万个细胞/mL的细胞密度。在培养基中加入500nM EFV以保持Jurkat克隆。将三个Jurkat细胞克隆(C16、I15和N6)（各自带有一个或两个整合的表达荧光素酶报告基因的HIV前病毒）以等量添加到含有化合物滴定的384孔板中，每孔总共5,000个细胞。使用D300eDigital Droplet Dispenser（Hewlett-Packard）对溶解在二甲基亚砜(DMSO；FisherScientific，Merelbeke，Belgium)中以重复连续3倍、14点滴定分配的化合物进行剂量反应测试，以给出在50 µL培养基中在0.5% DMSO (vol/vol)最终浓度下为10 µM 至 2.1 pM的最终检测浓度。除非另外指出，否则细胞和化合物在37℃下孵育48小时，然后加入20 µLSteady-Glo® 荧光素酶 (Promega)。使用EnVision 2102 Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer) 测量由病毒表达的荧光素酶诱导产生的发光。使用GraphPad PRISM 6使用四参数逻辑回归模型分析剂量-反应关系，以计算产生半最大反应(EC50)的化合物浓度和与媒介物对照相比的最大活化百分比。
上述检测的结果列于表 3。
Figure 115009DEST_PATH_IMAGE409
Figure 791978DEST_PATH_IMAGE410
药代动力学数据
将几种式I的SMAC模拟化合物的啮齿动物药代动力学(PK)数据与SMACm AZD5582PK 数据的数据进行比较（图 1）。从图1中可以看出，式I化合物的血浆药物浓度-时间曲线证明了与AZD5582的PK关系相当的PK关系。
NFkB2基因诱导
5X105正常供体CD4 T细胞用化合物的连续稀释液（从1.0μM开始，6倍7处）处理24小时。根据制造商的说明，使用 RNEasy Mini 试剂盒 (Qiagen) 分离总 RNA。以下TaqMan引物探针组来自Applied Biosystems：Hs00174517_m1 (NFKB2)和Hs02800695 (HPRT1)。基于TaqMan的实时PCR(Fast Virus 1-Step Master Mix，Applied Biosystems)用于扩增目标宿主基因。将基因表达标准化为HPRT1，并且对于与未处理细胞相比的基因表达的相对倍数变化，使用比较阈值循环(CT)方法（ΔΔCT）。数据通过QuantStudio3实时PCR系统进行分析。结果在表 4 中提供。
p100/p52 WB系
细胞培养和处理
建立细胞培养以评估几种SMACm化合物。来自健康供体的冷冻PBMC细胞被解冻并以2x106细胞/ml铺板在2 ml深孔板中。每种化合物的连续稀释以1:6的7倍稀释进行，起始最终剂量为1000nM。然后将细胞与化合物合并并在370放置24小时。第二天将细胞沉淀(pelleted)并置于-800直至裂解。
全细胞裂解的收获
在准备细胞裂解时，将冷冻的细胞团块(cell pellets)和一等分试样的NP40细胞裂解缓冲液(Invitrogen，Part# FNN0021)以及一等分试样的10x 蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，Part# P-2714)在冰上解冻。解冻后，通过向NP40缓冲液中加入10%终体积 PI 混合物、然后加入足量的0.1 M PMSF(Sigma，Part# 93482)和1 M DTT(Sigma，Part# 43816)以在完全裂解缓冲液中创建各1 mM的终浓度，来制备完全裂解缓冲液。然后通过将每个细胞团块以30 μL/10^6个细胞重悬、然后在冰上孵育30 min并每10 min剧烈涡旋来进行细胞裂解。然后将裂解的细胞在冷冻微量离心机中在4℃下以13K RPM离心10 min。然后将上清液（裂解物）转移到新的微量离心管中并储存在-80°或立即用于蛋白浓度和蛋白印迹分析。
Bradford微板程序
根据制造商的微板说明书，使用与去污剂相容的Bradford检测法(Pierce，Part#23246)确定每种裂解物的蛋白浓度。
蛋白分离和免疫检测
使用ProteinSimple Jess系统进行毛细管Western分析。根据ProteinSimple提供的所供方案制备了总共1ug的细胞裂解物。p100/p52 的一抗 (Cell, Signaling #3017)以 1:10 稀释，用于 Jess系统。12-230 kDa Jess Separation Module capillarycartridges Separation Module (SM-W004) 与抗兔二级NIR 缀和物 (043-819) 结合使用。分离模块包括预装板，样品、一抗和二抗以及蛋白归一化试剂和稀释剂都装载在这些板上以进行分离和检测。检测运行后，然后使用 ProteinSimple提供的Compass软件分析数据。
免疫印迹分析
毛细管电泳的替代方法是进行传统的免疫印迹检测，每孔将10 µg细胞裂解物加载到4-20% Tris-甘氨酸 SDS-PAGE凝胶中。 根据制造商的说明，使用Trans-Blot TurboTransfer System (Bio-Rad) 的一种Midi Format Gel（恒定2.5A至25V，持续7分钟）的“Mixed MW”方案和预制的Trans-Blot，将来自SDS-PAGE凝胶的蛋白转移到Turbo MidiPVDF Transfer Packs (BioRad)上。转移后，PVDF膜在含有0.1% Tween-20 的1x TBS(BioRad)中的5%牛血清白蛋白(BSA)中在轻轻摇动下室温封闭 1 小时。添加一抗并在4℃下孵育过夜（抗- p100/p52，Cell Signaling Technology #3017，1:1000；抗-肌动蛋白-HRP缀和物，Abcam #49900，1:30,000）。初次染色后，将膜用 1x Tris 缓冲盐水 (TBS)+0.1% TWEEN® 20 洗涤 3 次，每次洗涤10分钟。洗涤后，将膜与适当的二抗在1xTBS+0.1%TWEEN® 20 中的 5% BSA中室温孵育 2 小时。二次染色后，将膜用1x TBS+0.1% TWEEN®20洗涤两次持续10 分钟，然后用1xTBS 洗涤10分钟。然后用滤纸将膜拍干，并使用ImageLab 软件 (BioRad) 在ChemiDoc MP 成像系统上捕获未显影膜的图像。使用足够的ECL试剂 (GE Healthcare) 覆盖膜并从0.001秒开始拍摄一系列图像，将曝光时间加倍至三倍，直到来自显影膜的发光使图像饱和。然后将显影的膜用1x TBS洗涤3 次持续5分钟以去除残留的ECL试剂，然后在4℃下储存在足够的1x TBS中以浸没整个膜。然后使用Image Lab软件对显影的膜的图像进行密度测定。一些膜用One Minute Plus Western BlotStripping Buffer (GM Biosciences) 剥离1分钟，然后用 1x TBS 洗涤 3 次持续10分钟。然后将剥离的膜在 1x TBS+0.1% TWEEN® 20中的5% BSA中封闭一小时，并用新的一抗重新探测过夜。表4 中提供了p100/p52 WB系检测的结果。
细胞相关HIV RNA (caRNA)
在病毒生命周期的生产阶段，HIV在一些被感染的细胞内产生大量差异剪接的转录本，统称为细胞相关HIV RNA (ca-HIV RNA)。在接受抑制性抗逆转录病毒疗法(ART)的HIV感染个体中，caHIV RNA 水平的变化是公认的HIV潜伏逆转功效的替代量度。
为了测量ca-HIVRNA，从通过连续流白细胞去除术获得的白细胞中分离外周血单核细胞 (PBMC)。根据制造商的建议，使用EasySep Human CD4+ T细胞富集试剂盒(StemCell，Vancouver，Canada)通过阴性选择从PBMC中分离总CD4+ T细胞。静息 CD4+ T 细胞如前所述(25)通过使用免疫磁性柱的阴性选择分离，立即冷冻保存或在IMDM培养基(Gibco)、10% FBS、2µg/mL IL-2 (Peprotech)和抗逆转录病毒药物中保存两天以防止病毒扩增。
对于SMACm处理，2-5x106CD4+ T 细胞的3至 5个重复在1mL RPMI 培养基 1640、10% FBS、10μg/mL 恩夫韦肽 (Sigma) 和 200 nM 利匹韦林中于37℃处理48小时。含有1µM离子霉素 (Sigma)的10nM 佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 (PMA；Sigma) 用作LRA活化的阳性对照，0.2%DMSO媒介物用作阴性对照。处理后，按照制造商的说明，使用AllPrep 96RNA/DNA 试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)裂解细胞并共提取RNA和 DNA，将裂解缓冲液的体积调整为 0.6mL，添加柱上DNase I 处理(Qiagen)并在50 µL水中洗脱RNA。
使用TaqMan Fast Virus 1-step RT-qPCR Master Mix (AppliedBiosciences)，使用5μ L分离的RNA和 900nM HIV衣壳引物HIV-gag (5'-ATCAAGCAGCTATGCAAATGTT-3' (SEQ ID NO: 1)) 和gag 反向 (5'-CTGAAGGGTACTAGTAGTTCCTGCTATGTC-3' (SEQ ID NO: 2))和 250nM FAM/ZEN/IABFQ HIVgag 探针(5'-ACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGA-3'(SEQ ID NO: 3))，对三个重复孔中的每一个一式三份进行RT-qPCR。使用 QuantStudio™ 3 实时PCR系统(AppliedBiosystems)在以下循环条件下扩增样品并收集数据：一个循环在 50℃下5分钟（逆转录），一个循环在95℃下20 秒（逆转录酶失活），并在95℃ 3 秒和 60℃ 20 秒（变性和退火/延伸）下50个循环。
每个反应的HIV绝对HIV gag RNA 拷贝使用与 qPCR 产物的 DNA 序列(5'-ATCAAGCAGCCATGCAAATGTTAAAAGAGACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGATAGATTGCATCCAGTGCATGCAGGGCCTATTGCACCAGGCCAGATGAGAGAACCAAGGGGAAGTGACATAGCAGGAACTACTAGTACCCTTCAG-3'(SEQ ID NO: 4); Integrated DNA Technologies)相对应的HIV gag gBlock qPCR 标准确定，并且将拷贝归一化为如通过亮视野显微术确定的细胞计数。RT-qPCR功效要求为90%至110%。将具有小于每个反应 7 个 HIV gag 拷贝的检测下限 (LLOD) 的阳性信号的测定值调整为 LLOD。使用 QuantStudio™ 设计和分析软件(Applied Biosystems)和R软件包（详细描述如下）进行分析。
表4中显示的是比较本文中公开的几种SMAC模拟物与竞争模拟物的Jurkat EC50、p100/p52 WB检测、NFkB2基因诱导检测和caRNA检测数据的数据。
本发明的化合物（即实施例33、13、42、40和20）是能够激活ncNF-kB通路并诱导HIV表达的有效二聚SMAC。这些分子有效地耗尽cIAP1和cIAP2，导致p100裂解释放 p52，激活ncNF-kB通路并诱导HIV表达。此外，它们具有在体内参与ncNF-kB通路的特性。特别地，据信实施例13和20具有出乎意料和令人惊奇的特性的最佳组合。
表 4：本文公开的SMAC模拟物与其他模拟物的总结
AZD-5582 Birinapant SBI-0637142 式F　US20190135861A1 Ex.33 Ex.13 Ex.42 Ex.40 Ex.20
Jurkat EC50 (nM) 8 200 1 ~1000 5.5 9.3 6.8 6.1 11.9
p100/p52 蛋白印迹 (WB)EC50(nM) 63 1000 100-1000 >1000 158 12.6 3.1 1 3.1
NFkB2基因诱导EC50 (nM) 28 >1000 18000 未测试 46 73 3.6 11 75
caRNA　观察到的最低有效浓度 10 >1000 >1000 未测试 10 10 10 10 10
“Ex”表示实施例
其中：
Figure 229913DEST_PATH_IMAGE024
和SBI描述的二聚体式F：
Figure 978426DEST_PATH_IMAGE411
。
细胞毒性
Jurkat细胞的细胞活力使用CellTiter-Glo® Luminescent Cell ViabilityAssay (Promega) 测定，这是一种测定培养孔中ATP水平的均相方法，这对应于培养物中代谢活性细胞的存在。细胞按照别处对于Jurkat检测所示进行培养。为了在TNFa的情况下评估SMACm介导的毒性，将10ng/mL TNFa(R&D Systems)加入培养物中。去除一定比例的细胞，将30 µL Promega CellTiter-Glo® 试剂加入到含有细胞的每个孔中，并使用PerkinElmer EnVision酶标仪测量发光。使用GraphPad PRISM 6使用四参数模型逻辑回归模型分析剂量-反应关系，以计算与未处理的对照相比降低50%细胞活力的化合物浓度(CC50)。
已努力确保所用数字（例如数量、温度等）的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。
本领域技术人员将认识到与本文所述的那些相似或等效的许多方法和材料，其可用于实践本文所述的主题。本公开决不仅限于所描述的方法和材料。
除非另有定义，本文使用的技术和科学术语具有与本主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义，并且与以下相一致：Singleton等人 (1994) Dictionary ofMicrobiology and Molecular Biology，第二版，J. Wiley & Sons，New York, NY；和Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immunobiology，第 5版，Garland Publishing，New York。
贯穿本说明书和权利要求书，除非上下文另有要求，否则以非排他意义使用词语“包含”、“包括”和“含有”。应当理解，本文描述的实施方案包括“由……组成”和/或“基本上由……组成”的实施方案。
如本文所用，术语“约”在提及数值时意在涵盖以下变化：从指定量起，在一些实施方案中±50%，在一些实施方案中±20%，在一些实施方案中±10%，在一些实施方案中±5%，在一些实施方案中±1%，在一些实施方案中±0.5%，并且在一些实施方案中±0.1%，因为这样的变化适合于执行所公开的方法或使用所公开的组合物。
在提供数值范围的情况下，除非上下文另有明确规定，否则应理解包括在该范围的上限和下限之间的每个中间值（至下限单位的十分之一）和所述范围中的任何其他所述值或中间值。还包括这些小范围的上限和下限，这些小范围可以独立地包括在较小的范围内，但受所述范围内的任何具体排除的限制。如果所述范围包括一个或两个限制，则还包括排除那些所包括的限制中的一个或两个的范围。
受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，本主题所属领域的技术人员将会想到本文所述的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，主题不限于所公开的特定实施方案，并且修改和其他实施方案旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管本文使用了特定术语，但它们仅用于一般和描述性意义，并非用于限制目的。
序列表
<110> GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited
The University of North Carolina at Chapel Hill
ViiV Healthcare Company
De La Rosa, Martha
Tai, Vincent
Tang, Jun
Dunham, Richard
Margolis, David
<120> 可用于HIV疗法的化合物
<130> PR66692
<150> 62773563
<151> 2018-11-30
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成引物
<400> 1
atcaagcagc tatgcaaatg tt 22
<210> 2
<211> 30
<212> DNA
<213> 合成引物
<400> 2
ctgaagggta ctagtagttc ctgctatgtc 30
<210> 3
<211> 29
<212> DNA
<213> 合成探针
<400> 3
accatcaatg aggaagctgc agaatggga 29
<210> 4
<211> 152
<212> DNA
<213> 合成标准对照
<400> 4
atcaagcagc catgcaaatg ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata 60
gattgcatcc agtgcatgca gggcctattg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa 120
gtgacatagc aggaactact agtacccttc ag 152

Claims (54)

1.由式(I)表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Alk、Alk2和Alk3各自选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自是C6芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar12、Ar13、Ar14和Ar15、Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自是C9芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自是C10芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述连接基(L)选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
7.化合物，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE014
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE015
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE016
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE017
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE018
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE019
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE020
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE021
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE022
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE023
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1,2,3,4-四氢萘-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE024
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-1,2,3,4-四氢萘-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE025
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE026
 (4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE027
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE028
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE029
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE030
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE031
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE032
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE033
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE034
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE035
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE036
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE037
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE038
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE039
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE040
 (2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-5-氧代-7-{[(S)-苯基({[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]氨基甲酰基})甲基]氨基甲酰基}-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-4-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE041
 (2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基-N-[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙酰胺基]环己基]乙酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE042
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE043
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE044
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE045
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE046
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE047
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE048
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE049
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE050
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE051
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE052
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE053
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE054
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE055
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE056
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE057
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE058
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基]哌嗪-1-羰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE059
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羰基]哌嗪-1-羰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE060
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[(8-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}辛基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE061
 (4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-[(6-{[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲酰胺基}己-2,4-二炔-1-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE062
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE063
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[3-(3-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基]氧基}丙氧基)丙氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE064
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE065
 (4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[3-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-基]甲酰胺基}-2-苯基乙氧基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基]-1-苯基乙基]-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE066
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE067
 (4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]5-氧代-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]-5-氧代-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-酰胺基]-2,3-二氢-1H-茚-2-酰胺基]环己基]氨基甲酰基}-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE068
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,7-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE069
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE070
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE071
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE072
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(癸烷-1,10-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE073
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(十二烷-1,12-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE074
 4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((萘-2,6-二基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE075
 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(辛烷-1,8-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
及其药学上可接受的盐。
8.由式(Ia)表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE076
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure DEST_PATH_IMAGE077
Figure DEST_PATH_IMAGE078
Figure DEST_PATH_IMAGE079
其中：
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE080
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure DEST_PATH_IMAGE081
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
9.式(Ib)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE082
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L是选自以下的连接基：
Figure DEST_PATH_IMAGE083
Figure DEST_PATH_IMAGE084
其中：
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar12、Ar13、Ar14、Ar15、Ar16、Ar17、Ar18、Ar19、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26各自独立地选自(C6-C14)芳基；
Alk、Alk2和Alk3各自独立地选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE085
；
R1是C3-C6环烃基或C1-C6杂环；
R2选自-(CH2)a-、-(CH2)b-O--(CH2)c-、-(CH2)d-(C6-C14)芳基-(CH2)e-和-(CH2)f-(C1-C6)杂芳基-(CH2)g-；
R3选自-(CH2)h-、-(CH2)i-O--(CH2)j-、-(CH2)k-(C6-C14)芳基-(CH2)l-和-(CH2)m'-(C1-C6)杂芳基-(CH2)m''-；
R4是C3-C6环烃基、(C6-C14)芳基或(CH2)n'-(C6-C14)芳基-(CH2)n''、(CH2)n'''-Alk-(CH2)n''''，其中n'、n''、n'''和n''''独立地选自1至8；
R5是C3-C6环烃基；
R6选自(CH2)z，
Figure DEST_PATH_IMAGE086
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、m'、m''、n、p、q、r、s、t、u、v、x、y和z各自独立地选自1至12。
10.权利要求1和8-9中任一项所述的化合物，其中Alk、Alk2和Alk3各自是：
Figure DEST_PATH_IMAGE087
。
11.权利要求1和8-9中任一项所述的化合物，其中X1和X2各自为O。
12.权利要求1和8-9中任一项所述的化合物，其中在所述连接基(L)中，Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar20、Ar21、Ar22、Ar23和Ar24各自是C6芳基。
13.权利要求1和8-9中任一项所述的化合物，其中m、n、p和q各自是1并且式(v)中的各(CH2)0-3基团由(CH2)表示。
14.权利要求1和8-9中任一项所述的化合物，其中Ar12和Ar14各自是
Figure DEST_PATH_IMAGE088
，
并且Ar13和Ar15各自是
Figure DEST_PATH_IMAGE089
，其中波浪线表示连接点。
15.权利要求1和8-9中任一项所述的化合物，其中所述连接基(L)选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE090
。
16.化合物，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE091
Figure DEST_PATH_IMAGE092
Figure DEST_PATH_IMAGE093
Figure DEST_PATH_IMAGE094
及其药学上可接受的盐。
17.由式(II)表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE095
其中
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L'是下式的连接基：
Figure DEST_PATH_IMAGE096
其中：
Ar27和Ar28各自独立地选自C6-C14芳基，
R7选自
Figure DEST_PATH_IMAGE097
、C6芳基和-(CH2)4-15-；和
a'和b'独立地选自0至6。
18.由式(III)表示的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE098
其中
R、R'、R''和R'''独立地选自H和CH3；
X1和X2独立地选自O和S；和
L'' 是下式的连接基：
Figure DEST_PATH_IMAGE099
其中Ar29和Ar30独立地选自C6-C10芳基并且R8选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE100
、-(CH2)6-15-和-(CH2)d'-(C6-C10)芳基-(CH2)e'-；其中d'和e'是独立选择的，范围从1到6。
19.化合物，其选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE101
及其药学上可接受的盐。
20.具有以下结构的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE102
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中该化合物作为盐酸盐存在。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述盐酸盐是二盐酸盐。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
24.权利要求23的组合物，其中所述化合物以无定形形式存在。
25.权利要求23的组合物，其中所述组合物为片剂形式。
26.权利要求23的组合物，其中所述化合物作为喷雾干燥的分散体存在。
27.治疗对象的HIV感染的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.治疗对象的 HIV 感染的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求23-26中任一项所述的药物组合物。
29.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其用于治疗HIV感染。
30.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
31.治疗有需要的哺乳动物的癌症和癌前综合征的方法，其包括向此类哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-22中任一项所述的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述哺乳动物是人。
33.治疗有需要的哺乳动物的癌症的方法，其包括：向此类哺乳动物施用治疗有效量的
a) 权利要求1-22中任一项所述的化合物；和
b) 至少一种抗肿瘤剂。
34.权利要求33的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自抗微管剂；铂配合物；烷化剂；抗生素剂；拓扑异构酶II抑制剂；抗代谢物；拓扑异构酶I抑制剂；激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；细胞周期信号传导抑制剂；蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
35.根据权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：脑（神经胶质瘤）、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana 综合征、Cowden 病、Lhermitte-Duclos 病、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾脏癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、转移性黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞T细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、成巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST（胃肠道间质瘤）和睾丸癌。
36.权利要求35的方法，其中所述哺乳动物是人。
37.根据权利要求31-33中任一项所述的方法，其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤变、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣（黑色素瘤前兆）、前列腺上皮内（导管内）瘤变(PIN)、导管原位癌(DCIS)、结肠息肉和严重肝炎或肝硬化。
38.组合产品，其包含：
i) 根据权利要求1-22中任一项所述的化合物；和
ii) 一种或多种另外的有效对抗HIV的药剂。
39.权利要求38的组合产品，其中一种或多种另外的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷酸逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、附着和融合抑制剂、整合酶抑制剂、成熟抑制剂、CXCR4和/或CCR5抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、组蛋白巴豆酰转移酶抑制剂、蛋白激酶C激动剂、蛋白酶体抑制剂、TLR7激动剂、溴结构域抑制剂和用于清除疗法的抗体。
40.权利要求38的组合产品，其中一种或多种另外的有效对抗HIV的药剂选自齐多夫定、地达诺新、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦, 艾夫他滨、奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、来司韦林、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、贝卡那韦、地瑞那韦、阿扎那韦、替普那韦、帕利那韦、拉西那韦、恩夫韦肽、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix、雷特格韦、埃替格韦、度鲁特韦、卡博特韦、比卡格韦、vicriviroc (Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗、TAK449、地达诺新、替诺福韦、洛匹那韦、地瑞那韦、伏立诺他、帕比司他、罗米地欣、丙戊酸、莫替司他、sodium corotonate、苔藓抑素、ingenol B、disulforam、GS-9620、JQ1、iBET151、硼替佐米、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢菌素 A、卡非佐米和中和抗体。
41.耗尽潜伏的HIV感染细胞的方法，其包括向对象施用权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
42.权利要求41的方法，其中Alk、Alk2和Alk3各自是
Figure DEST_PATH_IMAGE103
。
43.权利要求41的方法，其中Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、Ar5、Ar6、Ar7、Ar8、Ar9、Ar10、Ar11、Ar20、Ar21、Ar22、Ar23、Ar24、Ar25和Ar26是C6芳基。
44.权利要求41的方法，其中Ar12、Ar13、Ar14和Ar15、Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自是C9芳基。
45.权利要求41的方法，其中Ar16、Ar17、Ar18和Ar19各自是C10芳基。
46.权利要求41的方法，其中所述连接基(L)选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE104
Figure DEST_PATH_IMAGE105
Figure DEST_PATH_IMAGE106
Figure DEST_PATH_IMAGE107
Figure DEST_PATH_IMAGE108
。
47.权利要求41的方法，其中所述化合物选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE109
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE110
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(亚甲基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE111
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE112
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(2,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE113
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE114
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(乙烷-1,2-二基双(4,1-亚苯基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE115
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE116
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(哌嗪-1,4-二羰基)双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE117
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE118
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE119
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE120
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1R,4R)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(羰基))双(1,2,3,4-四氢萘-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE121
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE122
 (4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE123
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE125
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE126
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE127
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE128
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE129
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE130
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE131
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE132
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE133
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE134
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE135
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE136
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-哌嗪-1,4-二基双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE137
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE138
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1S,4S)-环己烷-1,4-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE139
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE140
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)己-2,4-二炔-1-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE141
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氮烷二基))双(2-氧代-1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE142
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE143
 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺基)-2-苯基乙氧基)己-2,4-二炔-1-基)氧基)-1-苯基乙基)-8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE144
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己-2,4-二炔-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE145
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE146
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(丁烷-1,4-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE147
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE148
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE149
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE150
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(己烷-1,6-二基双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE151
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
Figure DEST_PATH_IMAGE152
 (S,4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氧基))双(1-苯基乙烷-2,1-二基))双(8,8-二甲基-4-((S)-2-(甲基氨基)丙烷硫代酰胺基)-5-氧代八氢吡咯并[2,1-b][1,3]硫氮杂䓬-7-甲酰胺)
。
48.权利要求41的方法，其中所述连接基(L)选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE153
。
49.权利要求41的方法，其中所述连接基(L)选自(vi)和(vii)，并且Ar12、Ar13、Ar14和Ar15各自是C9芳基。
50.权利要求41的方法，其中Ar12和Ar14各自是
Figure DEST_PATH_IMAGE154
,
并且Ar13和Ar15各自是
Figure DEST_PATH_IMAGE155
，其中波浪线表示连接点。
51.权利要求41的方法，其中所述连接基(L)选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE156
。
52.耗尽潜伏的HIV感染细胞的方法，其包括向受试者施用权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述化合物作为盐酸盐存在。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述盐酸盐是二盐酸盐。
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