KR20210097154A - Hiv 요법에 유용한 화합물 - Google Patents

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KR20210097154A
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KR1020217019819A
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마르타 알리시아 델 라 로사
리차드 엠 던햄
데이비드 마르골리스
빈센트 윙-파이 타이
준 탕
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐
비이브 헬쓰케어 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물, 그의 염, 그의 제약 조성물, 뿐만 아니라 치료적 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.

Description

HIV 요법에 유용한 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 11월 30일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/773,563을 우선권 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 HIV, HBV으로 감염되거나 암을 갖는 개체와 관련된 화합물, 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 2010년 11월 12일에 페이턴트-인(Patent-In) 3.5를 사용하여 생성된, 2 KB 크기의 PR66692_Seq_List 파일명의 전자 서열 목록에 열거된 서열을 담고 있으며, 이의 내용 및 서열은 본원에 참조로 포함된다.
인간 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1) 감염은 후천성 면역 결핍 질환 (AIDS)에 걸리는 것으로 이어진다. HIV 사례의 수가 계속 증가하고 있으며, 현재 전세계적으로 3천5백만명이 넘는 것으로 추정되는 개체가 HIV 감염을 앓고 있다 (예를 들어, http://www.sciencedirect.com/science/article /pii/S235230181630087X? via%3Dihub).
현재, 항레트로바이러스 약물에 의한 바이러스 복제의 장기간 억제는 HIV-1 감염을 치료하기 위한 유일한 옵션이다. 실제로, 미국 식품 의약품국은 6종의 상이한 억제제 부류에 걸쳐 25종의 약물을 승인하였으며, 이는 환자 생존 및 삶의 질을 크게 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 바람직하지 않은 약물-약물 상호작용; 약물-식품 상호작용; 요법의 비-준수; 효소 표적의 돌연변이로 인한 약물 내성; 및 HIV 감염에 의해 유발된 면역학적 손상과 관련된 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 문제로 인해 추가의 요법이 여전히 요구되는 것으로 여겨진다.
현재, 거의 모든 HIV 양성 환자는 고도 활성 항레트로바이러스 요법 ("HAART")으로 지칭되는 항레트로바이러스 약물 조합의 치료 요법으로 치료된다. 그러나, HAART 요법은 약물-내성 HIV-1 변이체의 급속한 출현을 피하기 위해 환자에게 상이한 약물의 조합이 종종 매일 투여되어야 하기 때문에 종종 복잡하다. 환자 생존에 대한 HAART의 긍정적 영향에도 불구하고, 약물 내성은 여전히 발생할 수 있고, 생존 및 삶의 질은 비감염된 사람과 비교하여 정상화되지 않는다 [Lohse Ann Intern Med 2007 146;87-95]. 실제로, 여러 비-AIDS 이환 및 사망, 예컨대 심혈관 질환, 노쇠 및 신경인지 장애의 발생은 HAART-억제된 HIV-감염된 대상체에서 증가된다 [Deeks Annu Rev Med 2011;62:141-155]. 비-AIDS 이환/사망의 이러한 증가된 발생은 HIV 감염 및 잔류 HIV 감염에 의해 유발된 면역학적 손상과 관련된 상승된 전신 염증과 관련하여 일어나고, 잠재적으로 그에 의해 유발된다 [Hunt J Infect Dis 2014][Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014].
현대 항레트로바이러스 요법 (ART)은 HIV 복제를 효과적으로 억제하고 HIV-감염된 사람에 대한 건강 결과를 개선시키는 능력을 갖지만, 개체 내에서 HIV 바이러스 저장소를 완전히 제거할 수는 없는 것으로 여겨진다. HIV 게놈은 감염된 개체에서 대부분 면역 세포 내에 잠복한 채 남아있을 수 있고, 임의의 시점에 재활성화될 수 있어, ART의 중단 후, 바이러스 복제가 전형적으로 수주 내에 재개된다. 소수의 개체에서, 이 바이러스 저장소의 크기는 유의하게 감소되었고, ART의 중단 시, 바이러스 복제의 반동은 지연되었다 [Henrich TJ J Infect Dis 2013][Henrich TJ Ann Intern Med 2014]. 한 사례에서, 바이러스 저장소는 백혈병의 치료 동안 제거되었고, 바이러스 반동은 수년의 추적 동안 관찰되지 않았다 [Hutter G N Engl J Med 2009]. 이들 예는 바이러스 저장소의 감소 또는 제거가 가능할 수 있고 이것이 바이러스 완화 또는 치유로 이어질 수 있다는 개념을 시사한다. 따라서, CRISPR/Cas9 시스템에 의한 바이러스 게놈의 절제를 포함한 직접적 분자 수단에 의해 바이러스 저장소를 제거하거나, 또는 ART 동안 잠복 저장소의 재활성화를 유도하여 잠복 세포를 제거하는 방법이 추구되었다. 잠복 감염 세포를 클리어런스에 취약하게 만들기 위해 잠복기의 역전이 요구되는 것으로 여겨진다.
SMACm (카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제) 모방체는 잠재적 암 치료제로서 최근 임상 시험에 들어간 화합물의 부류이다. 약물은 항아폽토시스 단백질로서 작용하는 아폽토시스 단백질의 세포 억제제 (cIAP)를 고갈시키고/거나 억제하여, 암 세포의 세포 사멸을 촉진한다. cIAP의 길항작용 및/또는 고갈은 또한 비-정규 NF-kB 신호전달 경로의 활성화로 이어지며, 이는 HIV 발현을 유도할 수 있고, HIV 감염 세포의 제거를 가능하게 할 수 있다. 추가로, SMAC 모방체는 항아폽토시스 단백질을 길항함으로써 HIV [Campbell Cell Host Microbe 2018] 또는 HBV [Ebert Proc Nat Acad Sci 2013]에 의해 감염된 세포의 세포 사멸을 선택적으로 촉진할 수 있다.
최근, 세포주 모델에서 잠복기를 역전시키기 위한 비-정규 NF-kB (ncNF-κB) 경로의 표적화가 보고되었다. ncNF-κB 경로는 전형적으로 TNF 수용체 패밀리 구성원의 하위세트의 라이게이션에 의해 활성화된다. 정상 상태에서, TNF 수용체-연관 인자 2 (TRAF2), TRAF3 및 아폽토시스 단백질의 세포 억제제-1 (cIAP1)로 이루어진 유비퀴틴 리가제 활성을 갖는 다분자 복합체는 라이게이션되지 않은 수용체의 세포질 부분과 회합하며, NF-κB-유도 키나제 (NIK)를 구성적으로 유비퀴티닐화하고, 분해한다. 수용체 라이게이션 시, cIAP1은 TRAF3을 유비퀴티닐화하고, 자가-유비퀴티닐화하여, TRAF3 및 cIAP1의 프로테아솜 분해를 유도함으로써, NIK 축적을 탈억제한다. NIK는 구성적으로 활성이고, 일단 축적되면, κB 키나제-α (IKKα) 동종이량체의 억제제를 인산화한다. 이어서, 활성화된 IKKα/IKKα 동종이량체는 NFκB2의 불활성 p100 형태를 인산화하여, Skp1-Cul1-F-박스 유비퀴틴 리가제 (SCFβTrCP)에 의한 유비퀴티닐화 및 p100의 프로테아솜 절단을 유도하여, 활성 p52 서브유닛을 방출시킨다. p52는 RelB와 회합하고, 이러한 이종이량체는 핵 내로 전위하여 κB 프로모터 요소로부터의 전사를 구동한다. 수용체 라이게이션에 추가로, ncNF-κB는 아폽토시스 캐스케이드의 신호전달 중간체에 의해 활성화될 수 있다. 미토콘드리아 막으로부터의 카스파제의 제2 미토콘드리아 활성화제 (SMAC)의 절단은 IAP 단백질의 바큘로바이러스 중간 반복부 (BIR) 도메인에 특이적으로 결합하는 N-말단 모티프 Ala-Val-Pro-Ile를 노출시킨다. cIAP1/2에서의 이러한 BIR 결합은 TRAF2:TRAF3:cIAP 복합체의 유비퀴틴 리가제 활성을 활성화시켜, cIAP1/2의 자가유비퀴티닐화 및 분해, NIK 축적, 및 ncNF-κB 경로의 활성화를 유도한다. XIAP 및 ML-IAP의 BIR 도메인에 대한 SMAC의 결합은 종양 세포에서 종종 과다발현된 이들 분자의 카스파제 억제 활성을 길항하여, 아폽토시스의 강화를 유도한다. 따라서, SMAC의 Ala-Val-Pro-Ile 모티프는 종양학에서 유의한 관심의 대상이 되어, SMAC 모방체 (SMACm)로 지칭되는 SMAC-유사 활성을 갖는 펩티드 모방체의 부류의 발견으로 이어졌다. SMACm은 ncNF-κB 경로를 강력하게 활성화시키고, 비-종양 세포에서는 아폽토시스를 유도하지 않으며, 이에 따라 HIV 잠복기를 역전시키기 위한 관심 대상이다. 예를 들어, 문헌 [Richard Dunham et al., The SMAC Mimetic AZD5582 is a Potent HIV Latency Reversing Agent, bioRxiv, May. 2, 2018; doi: http://dx.doi.org/10.1101/312447]을 참조한다.
미국 특허 번호 7,960,372는 IAP의 활성을 억제하는 2가 디아조 비시클릭 SMAC 모방체에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공하며:
Figure pct00001
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
여기서
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 (CH2)z,
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며:
Figure pct00007
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
Figure pct00008
Figure pct00009
여기서
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
Figure pct00010
로부터 선택되고;
R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 (CH2)z,
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며:
Figure pct00012
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
Figure pct00013
Figure pct00014
여기서
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
Figure pct00015
로부터 선택되고;
R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 (CH2)z,
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)에 의해 나타내어지는 화합물에 관한 것이며:
Figure pct00017
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L'는 하기 화학식의 링커이고:
Figure pct00018
여기서
Ar27 및 Ar28은 각각 독립적으로 C6-C14 아릴로부터 선택되고,
R7은
Figure pct00019
, C6 아릴 및 -(CH2)4-15-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a' 및 b'는 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)에 의해 나타내어지는 화합물에 관한 것이며:
Figure pct00020
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L"는 하기 화학식의 링커이고:
Figure pct00021
여기서 Ar29 및 Ar30은 독립적으로 C6-C10 아릴로부터 선택되고, R8은
Figure pct00022
, -(CH2)6-15- 및 -(CH2)d'-(C6-C10)아릴-(CH2)e'-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 d' 및 e'는 독립적으로 1 내지 6의 범위로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 치유하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 세포를 고갈시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염 세포를 고갈시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, HIV에 대해 활성인 이들 작용제는 항레트로바이러스제, 잠복기 역전제 및 클리어런스 요법을 위한 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 및 다른 측면은 본원에 제시된 바와 같은 본 발명에 포괄된다.
도 1은 화학식 I의 여러 화합물의 설치류 약동학 (PK) 데이터를 SMACm AZD5582 PK 데이터와 비교하는 그래프이다.
본원에 개시된 대상은 이제 하기에 보다 충분히 기재될 것이다. 그러나, 상기 설명에 제시된 교시의 이익을 갖는 본원에 개시된 대상이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게, 본원에 제시된 본원에 개시된 대상의 많은 변형 및 다른 실시양태가 떠오를 것이다. 따라서, 본원에 개시된 대상은 개시된 구체적 실시양태로 제한되지 않으며, 변형 및 다른 실시양태가 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 다시 말해서, 본원에 기재된 대상은 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 포함된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원 (정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지는 않음)과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
프로그램화된 세포 사멸의 유형인 아폽토시스는 항상성을 유지하고 고등 유기체에서 세포의 수를 조절하는데 중요한 역할을 한다. 비정상적 아폽토시스는 자가면역 장애, 중추 신경계의 변성 질환, 암 및 바이러스 감염, 예컨대 HIV를 포함한 다수의 질환에 수반된다. 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)의 패밀리는 포유동물 세포에서의 아폽토시스촉진 신호전달의 억제에 주요 역할을 한다. 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제로부터의 중요한 테트라펩티드 서열을 모방하는 SMACm은 IAP와 그의 기능적 파트너와의 결합을 파괴하고, 세포에서 아폽토시스촉진 자극에 대한 아폽토시스 반응을 회복시키는 것으로 나타났다. 2000년대 초 이래로, 특히 종양 세포에서 세포 사멸을 촉진하는데 있어서, 및 보다 최근에는 HIV 잠복기를 역전시키는데 있어서, IAP 길항제로서의 SMAC 모방체의 설계 및 제조에 큰 노력이 집중되었다. 이러한 연구는 SMAC가 잠복 HIV 세포를 모방하고 이를 선택적으로 고갈시키는 잠재적 방법으로서 비-정규 NF-kB 경로 (ncNF-kB)의 활성화를 탐구하였다. 초기 SMAC 모방체의 예는 샌포드-번햄 메디칼 리서치 인스티튜트(Sanford-Burnham Medical Research Institute)의 연구원에 의해 제조된 단량체 SBI-0637142이다. HIV 고갈 시험에서, SBI-0637142는 세포주 검정에서 강력한 것으로 밝혀졌지만, 1차 세포에서 p100-p52 전환 또는 HIV caRNA 유도의 활성은 나타내지 않았다. 또한, 공유 연결된 단량체 SMAC 모방체인 2가 모방체의 개발에 대한 많은 연구가 이루어졌다. 아스트라제네카(AstraZeneca)의 AZD5582 및 메디비르(Medivir)의 비리나판트 TL32711은 이량체 SMAC 모방체의 예이다. HIV 잠복기 역전 연구에서, 비리나판트 TL32711은 Jurkat, p100-p52 전환 또는 HIV caRNA 유도에서 강력하지 않았다. 반대로, AZD5582는 Jurkat 검정 실험, p100-p52 전환 연구, 및 HIV 및 CaRNA 유도를 통해 휴지기 CD4+ T 세포에서 세포-연관 HIV RNA 발현의 증가를 나타냈다 (Sampey et al. bioRxiv 312447). 그러나, AZD5582는 또한 내약성 문제를 나타낼 수 있다.
Figure pct00023
ncNF-kB를 활성화시키기에 충분히 강력하고 충분히 효과적이며, 1차 비변형 인간 세포에서 단일 작용제로서 HIV 잠복기를 역전시키는 것으로 여겨지는 이량체 SMACm이 본원에 개시되며, 이들은 다른 이량체 SMACm, 예컨대 AZD5582에 비해 더 적은 오프-타겟 독성을 가져, 추가의 개발을 위해 고려하기에 적합할 수 있다. 특히, 본 발명의 이량체 SMACm은 표준 요법에 의해 바이러스혈증이 완전히 억제된 HIV-감염된 공여자로부터의 비자극 휴지기 1차 CD4+ T 세포에서 HIV RNA 발현을 유도할 수 있다. 다른 SMACm, 구체적으로 단량체 분자 또는 비최적화 링커를 갖는 이량체 분자는 지속성 감염의 주요 잠복 저장소인 이들 세포에서 상기 효과를 갖는 것으로 여겨지지 않는다. 더욱이, 본 발명의 이량체 SMACm은 성공적으로 진행중인 항바이러스 요법에도 불구하고 간헐적 혈장 바이러스혈증이 일시적으로 출현하는 것으로 입증된 2가지 동물 모델 (SIV-감염된, 항레트로바이러스제 억제된 레서스 마카크 및 HIV-감염된, ART-억제된 인간화 마우스)에서 임상적으로 측정가능한 잠복기 역전을 가능하게 할 수 있다.
본원에서 사용된 용어는 단지 특정한 실시양태를 기재하려는 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의될 다수의 용어가 언급될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "알킬"은 1 내지 14개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서는 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. "(Cx-Cy) 알킬"은 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알킬"은 예로서 선형 및 분지형 히드로카르빌 기, 예컨대 메틸 (CH3), 에틸 (CH3CH2), n-프로필 (CH3CH2CH2), 이소프로필 ((CH3)2CH), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH), t-부틸 ((CH3)3C), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2) 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2)을 포함한다. 예를 들어, (C1-C12) 알킬의 언급은 또한 이 군 내의 범위, 예를 들어 (C1-C6)알킬을 포괄한다는 것이 주목되어야 한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시양태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. "(CuCv)알킬렌"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 분지쇄 및 직쇄 히드로카르빌 기를 포함한다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 디메틸에틸렌, 펜틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "프로필렌"은 하기 구조:
Figure pct00024
에 의해 예시될 수 있다. 마찬가지로, 용어 "디메틸부틸렌"은 하기 3개 이상의 구조:
Figure pct00025
, p 또는
Figure pct00026
중 임의의 것에 의해 예시될 수 있다. 추가로, 용어 "(C1-C6)알킬렌"은 하기 구조:
Figure pct00027
에 의해 예시될 수 있는 시클로프로필메틸렌과 같이, 분지쇄 히드로카르빌 기를 포함하는 것으로 의도된다.
"알키닐" 또는 "알킨"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 히드로카르빌 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, (C2-C6) 알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 어떠한 고리 헤테로원자도 갖지 않으며 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된 (융합된) 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 어떠한 고리 헤테로원자도 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리계의 경우, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착 지점이 방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일은 그의 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있으므로 아릴 기임). 한 실시양태에서, 바람직한 비시클릭 아릴계는 하기 화학식에 의해 나타내어질 수 있다:
Figure pct00028
여기서 C6 아릴 기에 융합된 고리의 크기는 4 내지 8개의 범위이다.
명확성을 위해, 다른 부착 지점이 "아릴" 또는 "Ar"에 의해 포괄되며, 예를 들어 부착 지점은 비-방향족 탄소 원자이다.
"시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 어떠한 고리 헤테로원자도 갖지 않으며 단일 고리 또는 다중 고리, 예컨대 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계의 경우, 용어 "시클로알킬"은 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자인 경우에 적용된다 (예를 들어, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기, 예컨대 시클로헥세닐을 포함한다. 시클로알킬 기의 예는, 예를 들어 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다. 다중 비시클로알킬 고리계를 포함하는 시클로알킬 기의 예는 비시클로헥실, 비시클로펜틸, 비시클로옥틸 등이다. 2개의 이러한 비시클로알킬 다중 고리 구조가 하기에 예시되고 명명된다:
Figure pct00029
비시클로헥실 및
Figure pct00030
비시클로헥실.
"(Cu-Cv)시클로알킬"은 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다.
"스피로 시클로알킬"은 시클릭 고리 구조 내 또는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기 내의 공통 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원 시클릭 치환기를 지칭하며, 하기 구조에 의해 예시된 바와 같고, 파상선으로 표시된 결합에 부착된 여기에 제시된 기는 스피로 시클로알킬 기로 치환된다:
Figure pct00031
"융합된 시클로알킬"은 시클로알킬 고리 구조 내의 상이한 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원 시클릭 치환기를 지칭하며, 하기 구조에 의해 예시된 바와 같고, 여기에 제시된 시클로알킬 기는 융합된 시클로알킬 기로 치환된 탄소 원자에 결합된 파상선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00032
"AUC"는 약물 투여 후 시간에 대한 약물의 혈장 농도 (농도의 로그가 아님)의 플롯하 면적을 지칭한다.
"EC50"은 반수-최대 반응을 제공하는 약물의 농도를 지칭한다. 때때로, 이는 또한 pEC50 척도 (-log IC50)로 전환되며, 여기서 보다 높은 값은 기하급수적으로 보다 큰 효력을 나타낸다.
"IC50"은 약물의 반수-최대 억제 농도를 지칭한다. 때때로, 이는 또한 pIC50 척도 (-log IC50)로 전환되며, 여기서 보다 높은 값은 기하급수적으로 보다 큰 효력을 나타낸다.
"헤테로아릴"은, 예를 들어 및 달리 나타내지 않는 한 1 내지 14개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자) 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자 (보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자)의 방향족 기를 지칭하고, 단일 고리 (예를 들어 이미다졸릴) 및 다중 고리계 (예를 들어 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)를 포함한다. 방향족 및 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계, 예컨대 융합된, 가교된 및 스피로 고리계의 경우, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 방향족 고리의 원자인 경우에 적용된다 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드 (N→O), 술피닐 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 탄소 원자의 수를 표시하는 접두어 (예를 들어, Cx-Cy)는 헤테로원자의 수를 제외하고 헤테로아릴 기의 부분에서의 탄소 원자의 총수를 지칭한다. x와 y 사이의 모든 범위가 또한 이 군에 포괄되며, 예를 들어 C1-C14는 C2-C14, C2-C9 등을 포함한다. 보다 구체적으로 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 프탈라질, 나프틸피리딜, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 디히드로인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조피리다지닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프탈리미딜 및 테트라졸을 포함한다. 한 실시양태에서, 예를 들어 (C3-C9) 헤테로아릴 스피로 고리 융합된 계, 보다 바람직하게는 (C4-C6) 헤테로아릴이 존재한다.
"헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은, 예를 들어 및 달리 나타내지 않는 한 1 내지 14개의 탄소 원자 (바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자) 및 질소, 황, 인 또는 산소로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자 (보다 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자)를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 기를 지칭하고, 단일 고리 및 다중 고리계, 예컨대 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 갖는 다중 고리계의 경우, 용어 "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 1개의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자인 경우에 적용된다 (예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일 및 데카히드로퀴놀린-6-일). 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소, 인 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥시드, 포스피난 옥시드, 술피닐, 술포닐 모이어티를 제공한다. 보다 구체적으로 헤테로시클릴은 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두어 (예를 들어, Cx-Cy)는 헤테로원자의 수를 제외하고 헤테로시클릴 기의 부분에서의 탄소 원자의 총수를 지칭한다. x와 y 사이의 모든 범위가 또한 이 군에 포괄되며, 예를 들어 C1-C12는 C2-C12, C2-C9 등을 포괄한다. 한 실시양태에서, 예를 들어 (C3-C9) 헤테로시클릭 스피로 고리 융합된 계, 보다 바람직하게는 (C4-C6) 헤테로사이클이 존재한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴 기의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리돈, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴린, 티오모르폴린 (티아모르폴린으로도 지칭됨), 피페리딘, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제시된 상기 실시양태에 추가로, "융합된 헤테로시클릭" 또는 "융합된 헤테로사이클"은 시클로알킬 고리 구조 내의 상이한 탄소 원자에서의 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 9원 (보다 바람직하게는 4 내지 6원) 시클릭 치환기를 지칭하며, 하기 구조에 의해 예시된 바와 같고, 여기에 제시된 시클로알킬 기는 융합된 헤테로시클릭 기로 치환된 탄소 원자에 결합된 파상선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00033
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)에서의 스피로 고리계 (예를 들어, 비제한적으로, R2 및 R3으로부터 형성됨)의 한 실시양태는 하기를 비제한적으로 포함한다: 여기서 A는, 예를 들어 C(O), O, N, B, B(OH), Si 또는 P, P(O)R로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00034
본원에 사용된 "화합물", "화합물들", "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 본원에 개시된 화학식, 이들 화학식의 임의의 하위부류에 포괄되는 화합물, 및 화합물 또는 화합물들의 라세미체, 입체이성질체 및 호변이성질체를 포함한, 화학식 및 하위부류 화학식 내의 임의의 형태의 화합물을 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하고, 질소의 임의의 산화된 형태, 예컨대 N(O) {N+ - O-} 및 황, 예컨대 S(O) 및 S(O)2, 및 임의의 염기성 질소의 4급화 형태를 포함한다.
"링커" ("L")는 분자의 2개의 부분을 결합시키는 물질 (예를 들어, 분자)을 지칭한다.
"다형성"은 1종 초과의 형태 또는 모르프가 발생하는 종의 동일한 집단에 2종 이상의 명확히 상이한 표현형이 존재하는 경우를 지칭한다. 이와 같이 분류되기 위해, 모르프는 동시에 동일한 서식지를 점유해야 하고, 범생식 집단 (무작위 교배가 있는 집단)에 속해야 한다.
"단백질 결합"은 혈장, 조직 막, 적혈구 및 혈액의 다른 성분에서의 단백질에 대한 약물의 결합을 지칭한다.
"단백질 이동"은 인간 혈청의 부재 및 존재 하에 결정된 EC50 값을 비교함으로써 결합 이동을 결정하는 것을 지칭한다.
"라세미체"는 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 언급된 모든 키랄 탄소가 하나의 배위로 존재하는 1종의 거울상이성질체가 거울상이성질체적으로 풍부하다. 일반적으로, 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 염에 대한 언급은 명시된 거울상이성질체가 화합물 또는 염의 모든 거울상이성질체의 총 중량의 50 중량% 초과를 차지할 것임을 나타내는 것으로 의도된다.
화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매에 결합된 상기 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화물은 모든 형태의 화합물의 용매화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 용매는 휘발성이고/거나, 비독성이고/거나, 인간에게 미량으로 투여하기에 허용된다. 적합한 용매화물은 물을 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 1개 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 예컨대 본원에 제시된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 및 (III)의 화합물, 및 화학식 (I) 내지 (xiii)의 링커 (L), 뿐만 아니라 화학식 (II) 및 (III)에 제시된 링커를 포함한다.
"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 대안적 형태, 예컨대 엔올/케토 및 이민/엔아민 호변이성질체, 또는 고리 NH 모이어티 및 고리 =N 모이어티 둘 다에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸의 호변이성질체 형태를 지칭한다.
용어 '회전장애이성질체'는 비대칭 축으로부터 생성된 입체이성질체를 지칭한다. 이는 안정한 비-상호전환 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 종의 완전한 단리를 포함한, 이성질체 종의 구별을 허용하기에 충분히 높은 회전 장벽이 존재하는 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비대칭 Rx를 코어에 설치할 때, 회전장애이성질체의 형성이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 추가로, 제2 키랄 중심이 회전장애이성질체를 함유하는 주어진 분자에 설치되면, 2개의 키랄 요소는 함께 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 입체화학 종을 생성할 수 있다. Cx 축 주위의 치환에 따라, 회전장애이성질체 사이의 상호전환이 가능하거나 가능하지 않을 수 있고, 온도에 좌우될 수 있다. 일부 경우에, 회전장애이성질체는 실온에서 신속하게 상호전환되고, 주위 조건 하에 분해되지 않을 수 있다. 다른 상황이 분해 및 단리를 허용할 수 있지만, 상호전환은 수초 내지 수시간 또는 심지어 수일 또는 수개월의 기간에 걸쳐 발생하여 광학 순도가 시간 경과에 따라 측정가능한 정도로 저하될 수 있다. 또 다른 종은 주위 온도 및/또는 승온 하에 상호전환으로부터 완전히 제한되어 분해 및 단리가 가능하고 안정한 종을 생성할 수 있다. 공지된 경우에, 분해된 회전장애이성질체는 나선형 명명법을 사용하여 명명되었다. 이러한 명명의 경우, 축의 전방 및 후방에서 가장 높은 우선순위의 2개의 리간드만이 고려된다. 전방 리간드 1에서 후방 리간드 1로의 턴 우선순위가 시계 방향인 경우 배위는 P이고, 반시계 방향인 경우 M이다.
"제약상 허용되는 염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 제약상 허용되는 염을 지칭하고, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄, 및 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌 [P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것들을 포함한다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 지칭하고, 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다.
환자에서 질환을 "치료하는 것" 또는 질환의 "치료"는 1) 질환의 증상을 나타낼 소인이 있거나 아직 나타내지 않은 환자에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 2) 질환을 억제하거나 그의 발생을 정지시키는 것; 또는 3) 질환을 호전시키거나 그의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
상기 나타낸 바와 같이, 장애의 "치료"는 장애의 예방을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 장애 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나 또는 이러한 장애 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 정지하고 시작하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "바이러스 감염"은 바이러스가 건강한 세포를 침습하고, 세포의 생식 기구를 사용하여 증식 또는 복제하고, 궁극적으로 세포를 용해시켜, 세포 사멸, 바이러스 입자의 방출 및 새로 생산된 자손 바이러스에 의한 다른 세포의 감염을 유발하는 이환 상태를 기재한다. 특정 바이러스에 의한 잠복 감염이 또한 바이러스 감염의 가능한 결과이다.
본원에 사용된 용어 "바이러스 감염을 치료하는 것"은 특정한 바이러스의 복제를 억제하고, 바이러스 전파를 억제하고, 바이러스 감염에 의해 유발된 질환의 증상을 호전 또는 완화시키는 것을 의미한다. 치료는 바이러스 부하의 감소, 사망률 및/또는 이환율의 감소가 존재하는 경우에 "치료적"인 것으로 간주된다. "바이러스 감염을 예방하는 것"은 바이러스가 숙주에서 그 자신을 확립하는 것을 예방하는 것을 의미한다. 치료는 대상체가 바이러스에 노출되지만 치료의 결과 바이러스에 의해 감염되지 않게 된 경우에 "예방적"인 것으로 간주된다.
본원에 사용된 "잠복기"는 1) 바이러스 생산, 바이러스 패키징 및 숙주 세포 용해가 발생하지 않거나 또는 매우 낮은 빈도로 발생하는, 세포 집단 내의 바이러스 활성의 휴면 상태, 또는 2) 감염 세포 내의 유전자 발현의 하향-조절 또는 부재를 설명하는 개념을 의미한다.
본원에 사용된 "잠복 HIV 감염을 역전시키는 것"은 잠복 감염 세포 내에서 통합된 HIV 게놈의 발현을 상향조절하는 치료, 예컨대 비-정규 NF-kB 경로를 활성화시켜 바이러스-유도된 세포 사멸 또는 면역학적 클리어런스에 대한 감염 세포의 감수성을 유도하는 작용제를 지칭한다. 본원에 사용된 "잠복 HIV 감염을 고갈시키는 것"은 시약, 예컨대 비-정규 NF-kB 경로를 활성화시키는 시약에 의한 HIV 잠복기의 역전에 후속할 수 있는 잠복 HIV-감염 세포의 클리어런스를 지칭한다.
특정 실시양태에서, 잠복 HIV 감염 세포는 휴지기 CD4+ T 세포이다.
파선이 실선으로 나타낸 단일 결합에 인접하여 존재하는 경우에, 파선은 그 위치에서의 임의적인 이중 결합을 나타낸다. 마찬가지로, 파선 원이 실선 또는 실선 원으로 나타낸 고리 구조 내에 보이는 경우에, 파선 원은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 바와 같이 고리가 고리 주위에 임의의 임의적인 치환을 갖는지 여부를 고려하여 그의 적절한 원자가에 따라 배열된 1 내지 3개의 임의적인 이중 결합을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조에서의 파선은 그 위치에서의 이중 결합 또는 그 위치에서의 단일 결합을 나타낼 수 있다.
Figure pct00035
방향족 고리, 예컨대 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖는 구체적 화합물 또는 화학식이 도시된 경우에, 임의의 이중 결합의 특정한 방향족 위치는 이들이 화합물마다 또는 화학식마다 상이한 위치로 도시되어 있더라도 동등한 위치의 블렌드인 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 하기 2개의 피리딘 고리 (A 및 B)에서, 이중 결합은 상이한 위치로 도시되어 있지만, 그러나 이들은 동일한 구조 및 화합물인 것으로 공지되어 있다:
Figure pct00036
본 발명은 화합물뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, "화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"의 문맥에서 단어 "또는"은 1) 화합물 단독 또는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (대안적), 또는 2) 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (조합)을 지칭하는 것으로 이해된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 명백하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 말단 부분에 이어서 부착 지점쪽에 인접한 관능기를 명명함으로써 도달된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)(알킬)OC(O)를 지칭한다. "-C(Rx)2"와 같은 용어에서, 2개의 Rx기는 동일할 수 있거나 또는 이들은 Rx가 1개 초과의 가능한 정체를 갖는 것으로 정의되는 경우에 상이할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 특정 치환기는 -RxRy로서 도시되며, 여기서 "-"는 모 분자에 인접한 결합을 나타내고, Ry는 관능기의 말단 부분이다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하지 않는 것으로 의도된다는 것이 이해된다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 및 (III)의 화합물, 뿐만 아니라 본원에 제시된 이들 화합물의 다양한 형태 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)를 제공한다. 본원에서 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 및 (III)의 화합물에 대한 임의의 언급은 표 1에 제시된 화합물을 또한 비제한적으로 포함하는 것으로 명확히 의도된다는 것이 인지될 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공하며:
Figure pct00037
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
Figure pct00038
Figure pct00039
여기서
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
Figure pct00040
로부터 선택되고;
R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-; 보다 바람직하게는 C2 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 (CH2)z,
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며:
Figure pct00042
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
Figure pct00043
Figure pct00044
여기서
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
Figure pct00045
로부터 선택되고;
R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 (CH2)z,
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며:
Figure pct00047
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
Figure pct00048
Figure pct00049
여기서
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
Figure pct00050
로부터 선택되고;
R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
R6은 (CH2)z,
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서 및 상기에 추가로, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 및 (III)에 대한 변수 a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 8로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시양태에서, R" 및 R"' 중 적어도 하나는 CH3이다. 바람직하게는, R" 및 R' 둘 다는 각각 CH3이다.
가장 바람직하게는, 각각의 R, R', R" 및 R"'는 CH3이다.
다양한 실시양태에서, X1 및 X2 둘 다는 O이다.
다양한 실시양태에서, X1 및 X2 둘 다는 S이다.
다양한 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 S이다.
다양한 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 O이다.
다양한 실시양태에서, 각각의 Alk, Alk2 및 Alk3은 바람직하게는 하기이다:
Figure pct00052
다양한 실시양태에서, 각각의 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 C6 아릴일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 각각의 Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19는 C9 아릴일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, C9 아릴은 하기 화학식에 의해 나타내어지며:
Figure pct00053
여기서 NH에서의 질소는 아미드 결합을 통해 화합물 비시클릭계(들)에 연결되고, R은 링커에 대한 부착을 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 각각의 Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19는 C10 아릴이다. 바람직한 실시양태에서, C10 아릴은 하기 화학식에 의해 나타내어지며:
Figure pct00054
여기서 NH에서의 질소는 아미드 결합을 통해 화합물 비시클릭계(들)에 연결되고, R은 링커에 대한 부착을 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (i)을 갖는다:
Figure pct00055
각각의 Ar1 및 Ar2는 독립적으로 C6-C9 아릴로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (i)에 관하여, Ar1은 C6 아릴이다. Alk는 하기이다:
Figure pct00056
Ar2는 C6 아릴이고, m은 1이고, n은 1이고, p는 1이고, q는 1이다. 한 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 S이다. 한 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 O이다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (ii)를 갖는다:
Figure pct00057
각각의 Ar3, Ar2 및 Ar5는 독립적으로 C6-C9 아릴로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (ii)에 관하여, Ar3은 C6 아릴이고, Ar4는 C6 아릴이고, r은 1이고, Ar4는 C6 아릴이고, s는 1이고, Ar5는 C6 아릴이다. 한 실시양태에서, X1은 O이고, X2는 O이다. 한 실시양태에서, X1은 S이고, X2는 S이다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (iii)을 가지며:
Figure pct00058
여기서 Ar6 및 Ar7은 각각 독립적으로 C6-C9 아릴이고, 가장 바람직하게는 각각은 C6 아릴이고;
여기서 R1은 바람직하게는 C1-C6 헤테로사이클 (예를 들어, C4 헤테로사이클), 가장 바람직하게는 하기이다:
Figure pct00059
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (iv)를 갖는다:
Figure pct00060
바람직하게는, 화학식 (iv)에 관하여, Ar8은 C6-9 아릴, 보다 바람직하게는 C6 아릴이고, Alk2는
Figure pct00061
이고, Ar9는 C6 아릴; C6-9 아릴, 보다 바람직하게는 C6 아릴이다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (v)를 갖는다:
Figure pct00062
바람직하게는, 화학식 (v)에 관하여, Ar10은 C6-9 아릴, 보다 바람직하게는 C6 아릴이고, Ar11은 바람직하게는 C6-9 아릴, 보다 바람직하게는 C6 아릴이고, R2는 -(CH2)-C6-9 아릴-(CH2)-, (보다 바람직하게는, -(CH2)-C6 아릴-(CH2)-), -(CH2)1-8-(보다 바람직하게는 -(CH2)4-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)6-) 및 -(CH2)2-6-O-(CH2)2-6- (보다 바람직하게는 -(CH2)2-4-O-(CH2)2-4)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R2는 -(CH2)2-O-(CH2)2-이다. R2가 헤테로아릴인 경우에, 그것은 바람직하게는 C2 헤테로아릴이다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (vi)을 갖는다:
Figure pct00063
바람직하게는, 화학식 (vi)에 관하여, Ar12는 C6-9 아릴이고, t는 1-4이고 (보다 바람직하게는, t는 1임), Alk3은
Figure pct00064
이고, u는 1-4이고 (보다 바람직하게는, u는 1임), Ar13은 C6-9 아릴이다. 가장 바람직하게는, Ar12 및 Ar13은 각각 C9 아릴이고, 가장 바람직하게는 C9 아릴은 하기와 같이 나타내어지며:
Figure pct00065
여기서 NH에서의 질소는 아미드 결합을 통해 화합물 비시클릭계(들)에 결합하고, R은 링커에 대한 부착을 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (vii)을 갖는다:
Figure pct00066
바람직하게는, 화학식 (vii)에 관하여, Ar14는 C6-9 아릴 (보다 바람직하게는, C9 아릴)이고, R3은 (CH2)1-12 (예를 들어, (CH2)4-6); -(CH2)1-6-O-(CH2)1-6- (예를 들어, -(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-)로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar15는 C9 아릴이다. 보다 바람직하게는, 화학식 (vii)에 관하여, Ar14는 C9 아릴이고, R3은 -(CH2)4-12-, -(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, Ar14 및 Ar15는 각각 하기와 같은 C9 아릴이며:
Figure pct00067
여기서 NH에서의 질소는 아미드 결합을 통해 화합물 비시클릭계(들)에 결합하고, R은 링커에 대한 부착을 나타낸다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (viii)을 갖는다:
Figure pct00068
바람직하게는, Ar16은 C6-10 아릴, 보다 바람직하게는, C9 아릴 또는 C10 아릴이고, R4는 C3-C6 시클로알킬 또는 (C6-C14)아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ar17은 C6-10 아릴, 보다 바람직하게는, C9 아릴 또는 C10 아릴이다. 보다 바람직하게는, R4는 C6 시클로알킬, C6 아릴, -CH2-C6 아릴-CH2이거나, 또는
Figure pct00069
이다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (ix)를 갖는다:
Figure pct00070
바람직하게는, Ar18은 C6-10 아릴, 보다 바람직하게는, C9 아릴 또는 C10 아릴이고, Ar19는 C6-10 아릴, 보다 바람직하게는, C9 아릴 또는 C10 아릴이다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (x)을 갖는다:
Figure pct00071
바람직하게는, A21 및 A22는 독립적으로 C6-9 아릴로부터 선택되고, v는 1 내지 6 범위이다. 보다 바람직하게는 한 실시양태에서, Ar21은 C6 아릴이고, v는 1이고, Ar22는 C6 아릴이다. 보다 바람직하게는 한 실시양태에서, Ar21은 C6 아릴이고, v는 2이고, Ar22는 C6 아릴이다.
다양한 실시양태에서, 링커는 화학식 (xi)을 갖는다:
Figure pct00072
바람직하게는, Ar23은 C6-9 아릴, 보다 바람직하게는 C6 아릴이고, R5는 C3-C6 시클로알킬이고, Ar24는 바람직하게는 C6-9 아릴, 보다 바람직하게는 C6 아릴이다. 가장 바람직하게는, R5는 C6 시클로알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00073
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L'는 하기 화학식의 링커이고:
Figure pct00074
여기서
Ar27 및 Ar28은 각각 독립적으로 C6-C14 아릴로부터 선택되고,
R7은
Figure pct00075
, C6 아릴 및 -(CH2)4-15- (보다 바람직하게는, -(CH2)6-10-)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a' 및 b'는 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서, R, R', R" 및 R"'는 각각 CH3이다.
다양한 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 O이다.
다양한 실시양태에서, Ar27 및 Ar28은 각각 C6-C10 아릴로부터 선택되고, 각각 보다 바람직하게는 C9 아릴이다. 다양한 실시양태에서, C9 아릴은 하기 화학식에 의해 나타내어질 수 있으며:
Figure pct00076
여기서 NH에서의 질소는 아미드 결합을 통해 화합물 비시클릭계(들)에 연결되고, R은 링커에 대한 부착을 나타낸다. 가장 바람직하게는, C9 아릴은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00077
한 실시양태에서, R, R', R" 및 R"'는 각각 CH3이고, X1 및 X2는 각각 O이고; a'는 1이고, b'는 1이고, R7은 하기이고:
Figure pct00078
Ar27 및 Ar28은 각각 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00079
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공하되, 단 R, R', R" 및 R"'가 각각 CH3이고, X1 및 X2가 각각 O이고, Ar27 및 Ar28이 각각 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00080
a'가 1이고, b'가 1인 경우에, R7은 하기가 아니다:
Figure pct00081
다양한 실시양태에서, a'가 0이고, b'가 0이고, R7이 -(CH2)6-15- (보다 바람직하게는 -(CH2)6-10-)이고, R, R', R" 및 R"'가 각각 CH3이고, X1 및 X2가 각각 O이고, Ar27 및 Ar28이 각각 C9 아릴인 화학식 (II)의 화합물이 포괄된다. 바람직하게는, C9 아릴은 하기 화학식에 의해 나타내어지며:
Figure pct00082
여기서 NH에서의 질소는 아미드 결합을 통해 화합물 비시클릭계(들)에 연결되고, R은 링커에 대한 부착을 나타낸다. 가장 바람직하게는, C9 아릴은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00083
한 실시양태에서, 본 발명은 a'가 0이고, b'가 0이고, R7이 -(CH2)6-이고, R, R', R" 및 R"'가 각각 CH3이고, X1 및 X2가 각각 O이고, Ar27 및 Ar28이 각각 하기 화학식에 의해 나타내어지는 C9 아릴인 화학식 (II)의 화합물을 제공하며:
Figure pct00084
여기서 NH에서의 질소는 아미드 결합을 통해 화합물 비시클릭계(들)에 연결되고, R은 링커에 대한 부착을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 제공하되, 단 R, R', R" 및 R"'가 각각 CH3이고, X1 및 X2가 각각 O이고, Ar27 및 Ar28이 각각 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00085
a'가 0이고, b'가 0인 경우에, R7은 -(CH2)6-이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)에 따른 구조의 화합물을 제공한다:
Figure pct00086
여기서
R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L"는 하기 화학식의 링커이고:
Figure pct00087
여기서 Ar29 및 Ar30은 독립적으로 C6-C10 아릴로부터 선택되고, R8은
Figure pct00088
, -(CH2)6-15- 및 -(CH2)d'-(C6-C10)아릴-(CH2)e'-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 d' 및 e'는 독립적으로 1 내지 6의 범위로부터 선택된다.
화학식 (III)의 화합물의 한 실시양태에서, R, R', R" 및 R"'는 각각 CH3이고; X1 및 X2는 각각 O이고, Ar29 및 Ar30은 각각 C6 아릴이고, R8은 하기이다:
Figure pct00089
화학식 (III)의 화합물의 한 실시양태에서, R, R', R" 및 R"'는 각각 CH3이고; X1 및 X2는 각각 O이고, Ar29 및 Ar30은 각각 C6 아릴이고, R8은 -(CH2)-(C6)아릴-(CH2)-이다.
화학식 (III)의 화합물의 한 실시양태에서, R, R', R" 및 R"'는 각각 CH3이고; X1 및 X2는 각각 O이고, Ar29 및 Ar30은 각각 C6 아릴이고, R8은 -(CH2)6-이다.
상기 화학식 (II) 및 (III)에서, 임의의 아릴기는 비제한적으로 하기: (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, 옥소, 할로알킬, 비할로알킬, 트리할로알킬, 할로알콕시, 비할로알콕시, 트리할로알콕시, 히드록실, 아미노 및 아미드 중 어느 하나에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가적으로, 화학식 (I), (Ia) 및 (Ib)에서의 임의의 아릴 기는 또한 상기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에 포괄되는 예시적인 화합물은 비제한적으로 하기 표 1의 것들을 포함한다:
표 1.
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
한 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
; 및 그의 제약상 허용되는 염.
한 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00105
및 그의 제약상 허용되는 염.
제약상 허용되는 염은 또한 본원에 제시된 모든 화합물 1-63과 관련하여 본 발명의 범주 내에 있다. 가장 바람직하게는, 각각의 화합물 1-63은 일반적으로 히드로클로라이드 (즉, HCl 염), 예를 들어 보다 구체적으로 디히드로클로라이드 (2 HCl) 염으로서 존재할 수 있다. 단일 종으로서 존재하는 임의의 화합물 1-63 (그의 제약상 허용되는 염 포함), 뿐만 아니라 유리 염기 형태의 임의의 이들 화합물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 링커 (L)의 구체적 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함한다:
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 화합물은 무정형 형태로 존재한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 형태로 존재한다. 추가 실시양태에서, 화합물은 분무 건조된 분산물로서 존재한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 나노미립자 형태, 예를 들어 1 내지 100 나노미터 크기의 입자로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로, 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 링커 (L)는 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물과 같은 이들의 다른 혼합물을 포함한, 모든 이러한 화합물을 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 및 d 및 l 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 바람직한 경우에, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고, 보조 기는 절단되어 순수한 바람직한 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 관능기, 예컨대 아미노 기, 또는 산성 관능기, 예컨대 카르복실 기를 함유하는 경우에, 적절한 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 이어서 이에 따라 형성된 부분입체이성질체를 관련 기술분야에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해하고, 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수할 수 있다. 추가로, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 키랄, 고정상을 사용하는 크로마토그래피를 임의로 화학적 유도체화 (예를 들어, 아민으로부터의 카르바메이트의 형성)와 조합하여 사용하여 빈번하게 달성된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 의료 요법에 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, HIV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 인간에서의 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물, 뿐만 아니라 표 1의 임의의 화합물을 그의 제약상 염과 함께 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치유하는 방법을 제공한다. 환자에서 질환을 "치유" 또는 "치유하는 것"은 규정된 기간 동안 인간 면역결핍 바이러스 또는 증상 또는 이러한 바이러스 또는 증상의 진행의 근절, 정지, 중지 또는 종료를 나타내기 위해 사용된다. 예로서, 한 실시양태에서, "치유" 또는 "치유하는 것"은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 화합물과 조합되어 임의의 다른 치료적 개입 없이 최소 2년 후에 인간 면역결핍 바이러스의 지속적인 바이러스 제어 (예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 시험, bDNA (분지쇄 DNA) 시험 또는 NASBA (핵산 서열 기반 증폭) 시험에 의한 혈장 바이러스혈증의 검출불가능한 수준)를 유도하고 유지하는 치료적 투여 또는 투여의 조합을 지칭한다. 상기 PCR, bDNA 및 NASBA 시험은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 친숙한 기술을 사용하여 수행된다. 예로서, 인간 면역결핍 바이러스 또는 증상 또는 이러한 바이러스 또는 증상의 진행의 근절, 정지, 중지 또는 종료는 최소 2년 동안 지속될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염과 함께 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치유하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 HIV 감염을 치유하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 HIV 감염을 치유하는데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III의 화합물 및 HIV 요법에 유용한 1종 이상의 작용제의 조합물이 또한 HIV 감염을 치유하는 방법에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제약 제제는 비경구 투여에 적합화된 제제이다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 장기-작용 비경구 제제이다. 추가 실시양태에서, 제제는 나노-입자 제제이다.
본 발명의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 그의 다른 제약상 허용되는 유도체는 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 다른 실시양태에서, 대상체에서 HIV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법은 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물의 투여에 추가로 HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 제약 작용제의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
이러한 실시양태에서, HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제는 항레트로바이러스제, 잠복기 역전제 및 클리어런스 요법을 위한 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 프로테아제 억제제, 진입 억제제, 부착 및 융합 억제제, 인테그라제 억제제, 성숙 억제제, CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 히스톤 크로토닐 트랜스퍼라제 억제제, 단백질 키나제 C 효능제, 프로테아솜 억제제, TLR7 효능제, 브로모도메인 억제제 및 중화 항체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제는 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 빅테그라비르, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르, 다루나비르, 보리노스타트, 파노비노스타트, 로미뎁신, 발프론산, 모세티노스타트, 크로톤산나트륨, 브리오스타틴, 인게놀 B, 디술피람, GS-9620, JQ1, iBET151, 보르테조밉, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 광범위 중화 항체 (bNAb), eCD4-Ig, CD4-Ig 및 이중-친화도 재표적화 (DART) 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 및 임의의 다른 제약 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 및 다른 제약 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점이 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 또는 다른 제약상 허용되는 유도체와 다른 치료제의 조합 투여는 (1) 화합물 둘 다를 포함하는 단일 제약 조성물; 또는 (2) 화합물 중 하나를 각각 포함하는 개별 제약 조성물로의 병용 투여에 의해 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합은 하나의 치료제가 먼저 투여되고 다른 치료제가 두번째로 투여되거나 또는 그 반대의 경우인 순차적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다. 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물(들) 또는 그의 염 및 다른 제약 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점이 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
추가로, 본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물은 HIV의 치료에 유용할 수 있는 1종 이상의 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 작용제는 항레트로바이러스제, 잠복기 역전제 및 클리어런스 요법을 위한 작용제를 포함할 수 있다. 항레트로바이러스제의 여러 예가 하기에 제공된다:
뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 예컨대 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈 및 유사 작용제;
비-뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (항산화 활성을 갖는 작용제, 예컨대 이뮤노칼, 올티프라즈 등 포함), 예컨대 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린 및 유사 작용제;
프로테아제 억제제, 예컨대 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르 및 유사 작용제;
진입, 부착 및 융합 억제제, 예컨대 엔푸비르티드 (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스 및 유사 작용제;
인테그라제 억제제, 예컨대 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 빅테그라비르 및 유사 작용제;
성숙 억제제, 예컨대 PA-344 및 PA-457, 및 유사 작용제; 및
CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예컨대 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록 (UK427,857), TAK449, 뿐만 아니라 WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 및 PCT/US03/39732에 개시된 것, 및 유사 작용제.
본 발명의 화합물이 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 1종 이상의 작용제와 조합되어 사용될 수 있는 추가의 예가 표 2에서 발견된다.
표 2.
Figure pct00111
Figure pct00112
본 발명은 HIV 발현을 유도하는 다른 작용제, 예컨대 잠복기 역전제와 조합되어 사용될 수 있다. 여러 잠복기 역전제는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, 파노비노스타트, 로미뎁신), 히스톤 크로토닐 트랜스퍼라제 억제제 (크로톤산나트륨), 단백질 키나제 C 효능제 (예를 들어, 브리오스타틴, 인게놀 B), 디술피람, TLR7 효능제 (예를 들어, GS-9620), 브로모도메인 억제제 (예를 들어, JQ1, iBET151). 이들 작용제 중 다수는 하기에 추가로 상세히 기재된다.
본 발명은 HIV 발현을 유도하는 다른 작용제, 예컨대 클리어런스 요법을 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 클리어런스 요법을 위한 작용제 또는 클리어런스를 위한 면역학적 조합물의 여러 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 중화 및 광범위 중화 항체 (bNAb), eCD4-Ig, CD4-Ig 및 이중-친화도 재표적화 (DART) 단백질.
본 발명의 화합물과 HIV 작용제의 조합의 범주는 상기 언급된 것들로 제한되지 않지만, 원칙적으로 HIV의 치료 및/또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함한다. 나타낸 바와 같이, 이러한 조합에서 본 발명의 화합물 및 다른 HIV 작용제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가로, 1종의 작용제는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 공동으로 또는 그 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 약리학적 증진제로서 유용한 1종 이상의 작용제와 조합되어, 뿐만 아니라 HIV의 예방 또는 치료를 위한 추가의 화합물과 함께 또는 그 없이 사용될 수 있다. 이러한 약리학적 증진제 (또는 약동학적 부스터)의 예는 리토나비르, GS-9350 (코비시스타트) 및 SPI-452를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
리토나비르는 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-1[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-산, 5-티아졸릴메틸 에스테르, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]이고, 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)로부터 노르비르(Norvir)로서 입수가능하다. 리토나비르는 HIV 감염의 치료를 위해 다른 항레트로바이러스제와 함께 지시되는 HIV 프로테아제 억제제이다. 리토나비르는 또한 P450 매개된 약물 대사뿐만 아니라 P-당단백질 (Pgp) 세포 수송 시스템을 억제하여, 그에 의해 유기체 내 활성 화합물의 농도를 증가시킨다.
GS-9350 (코비시스타트)은 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)에 의해 약리학적 증진제로서 개발된 화합물이다.
SPI-452는 메릴랜드주 게이더스버그 소재의 세쿼이아 파마슈티칼스(Sequoia Pharmaceuticals)에 의해 약리학적 증진제로서 개발된 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 리토나비르와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, 리토나비르는 경구 조성물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물을 함유하는 키트는 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, 리토나비르는 경구 조성물로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, 리토나비르는 주사가능한 조성물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물을 함유하는 키트는 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, 리토나비르는 주사가능한 조성물로서 제제화된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 GS-9350과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, GS-9350은 경구 조성물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 장기 작용 비경구 주사로서 제제화된 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 및 경구 조성물로서 제제화된 GS-9350을 함유하는 키트가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, GS-9350은 주사가능한 조성물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 장기 작용 비경구 주사로서 제제화된 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 및 주사가능한 조성물로서 제제화된 GS-9350을 함유하는 키트가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 SPI-452와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 조합물은 경구 고정 용량 조합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, SPI-452는 경구 조성물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 장기 작용 비경구 주사로서 제제화된 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 및 경구 조성물로서 제제화된 SPI-452를 함유하는 키트가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 장기 작용 비경구 주사로서 제제화되고, SPI-452는 주사가능한 조성물로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 장기 작용 비경구 주사로서 제제화된 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 및 주사가능한 조성물로서 제제화된 SPI-452를 함유하는 키트가 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 이전에 출원된 PCT/CN2011/0013021 (이는 본원에 참조로 포함됨)에서 발견되는 화합물과 조합되어 사용된다.
상기 다른 치료제는, 본원에 기재된 화학 물질과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 표시된 양으로 또는 달리 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 레트로바이러스 패밀리의 바이러스인 바이러스에 의해 매개되는 바이러스 감염으로 진단되었거나 또는 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 레트로바이러스 패밀리의 바이러스인 바이러스에 의해 매개되는 바이러스 감염으로 진단되었거나 또는 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 바이러스는 HIV 바이러스인, 상기 포유동물에서 상기 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, HIV 바이러스는 HIV-1 바이러스이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 레트로바이러스 패밀리의 바이러스인 바이러스에 의해 매개되는 바이러스 감염으로 진단되었거나 또는 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, HIV 바이러스에 대해 활성인 1종 이상의 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 적어도 부분적으로 레트로바이러스 패밀리의 바이러스인 바이러스에 의해 매개되는 바이러스 감염으로 진단되었거나 또는 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에게 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, HIV 바이러스에 대해 활성인 1종 이상의 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 HIV 바이러스에 대해 활성인 상기 작용제는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제; 비-뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제; 프로테아제 억제제; 진입, 부착 및 융합 억제제; 인테그라제 억제제; 성숙 억제제; CXCR4 억제제; 및 CCR5 억제제로부터 선택된 것인, 상기 포유동물에서 상기 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 잠복 HIV 감염 세포를 고갈시키는 방법을 제공한다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 각각의 Alk, Alk2 및 Alk3은 하기 화학식에 의해 나타내어진다:
Figure pct00113
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 각각의 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 C6 아릴이다.
상기 발명의 다양한 실시양태에서, 각각의 Ar12, Ar13, Ar14 및 Ar15, Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19는 C9 아릴이다.
상기 발명의 다양한 실시양태에서, 각각의 Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19는 C10 아릴이다.
상기 발명의 다양한 실시양태에서, 링커 (L)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
상기 본 발명의 다양한 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
상기 방법의 다양한 실시양태에서, X1 및 X2는, 바람직하게는 화학식 (Ia) 및 (Ib)에 대해 각각 O이다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 링커 (L)에서, 각각의 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar20, Ar21, Ar22, Ar23 및 Ar24는 C6 아릴이다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 링커 (L)은 (i) 및 (v)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 각각의 m, n, p 및 q는 1이고, 화학식 (v)에서의 각각의 (CH2)0-3 기는 (CH2)에 의해 나타내어진다.
상기 방법, 뿐만 아니라 화합물의 다양한 실시양태에서, 링커 (L)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00130
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 링커 (L)는 (vi) 및 (vii)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 Ar12, Ar13, Ar14 및 Ar15는 C9 아릴이다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 각각의 Ar12 및 Ar14는
Figure pct00131
이고, 각각의 Ar13 및 Ar15는
Figure pct00132
이고, 여기서 파상선은 부착 지점을 나타낸다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 링커 (L)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00133
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 (화합물 13) 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00134
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 본원에 제시된 것들을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 대상체에게 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 HIV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 또한 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 대상체에게 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 잠복 HIV 감염 세포를 고갈시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 (화합물 20) 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00135
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 본원에 제시된 것들을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 대상체에게 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 HIV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 또한 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 대상체에게 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 그의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 잠복 HIV 감염 세포를 고갈시키는 방법을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 잠복 HIV 감염을 고갈시키는 방법은 대상체에게 본원 상기에 개시된 바와 같은 HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예로서, 다양한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 작용제는 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 프로테아제 억제제, 진입 억제제, 부착 및 융합 억제제, 인테그라제 억제제, 성숙 억제제, CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 히스톤 크로토닐 트랜스퍼라제 억제제, 단백질 키나제 C 효능제, 프로테아솜 억제제, TLR7 효능제, 브로모도메인 억제제 및 클리어런스 요법을 위한 항체 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제는 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 빅테그라비르, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르, 다루나비르, 보리노스타트, 파노비노스타트, 로미뎁신, 발프론산, 모세티노스타트, 크로톤산나트륨, 브리오스타틴, 인게놀 B, 디술피람, GS-9620, JQ1, iBET151, 보르테조밉, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉 및 중화 항체, eCD4-Ig, CD4-Ig, bNAb, DART 및 IgA로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, Ib, II 및 III에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 암, 전암성 증후군의 치료에 유용할 수 있다. 적합하게는 본 발명은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양) 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
적합하게는 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관 상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증으로부터 선택된 전암성 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), (II), (III)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 암 또는 전암성 증후군의 치료에 유용한 것으로 공지된 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여"는 본원에 기재된 바와 같은 c-MYC 억제 화합물 및 화학요법 및 방사선 치료를 포함한 암의 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성제 또는 활성제들의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별 순차적 투여를 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성제 또는 활성제들은 암에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에 유리한 특성을 나타내거나 그러한 것으로 공지된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시가 아닌 경우에, 화합물은 서로 근접한 시간 내에 투여된다. 추가로, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 주사에 의해 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합물과 조합하여 사용하기 위한 또는 그와 공-투여되는 추가의 활성 성분 또는 성분들들 (항신생물제)의 예가 하기에 표시된다. 이러한 목록은 비제한적이다. 추가의 항신생물제가 본 발명의 화합물과 함께 사용하기 위해 고려된다.
전형적으로, 치료될 감수성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명의 암의 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 약물 및 관련 암의 특정한 특징에 기초하여 작용제의 어떠한 조합이 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 또는 그와 공-투여되는 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 예는 화학요법제이다.
항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 기 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 기에서 작동하는 기 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관의 β-튜불린 서브유닛과 결합함으로써 이러한 단백질을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이어서, 단백질의 해체가 억제되어 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 이어지는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
(2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르인 파클리탁셀은 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 1971년에 문헌 [Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971]에서 최초로 단리되었으며, 저자는 화학적 및 X선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특징화하였다. 그의 활성에 대한 하나의 메카니즘은 튜불린에 결합하여 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력에 관한 것이다. 문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)]. 일부 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토를 위해 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]을 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료 (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료 (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)에서의 임상 용도에 대해 승인되었다. 이는 피부에서의 신생물 (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료에 대한 잠재적 후보이다. 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 임계 농도 (50nM) 초과의 투여 지속기간 (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)과 관련된 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 유발한다.
5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물인 도세탁셀은 주사액으로서 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료를 위해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M기 (유사분열)에서 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 세포 사멸이 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
빈카류코블라스틴 술페이트인 빈블라스틴은 주사액으로서 벨반(VELBAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 갖지만, 주로 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에서 지시된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트인 빈크리스틴은 주사액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료를 위해 지시되고, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종을 위한 치료 요법에서의 용도가 발견되었다. 탈모증 및 신경계 부작용이 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이고, 보다 적은 정도로 골수억제 및 위장 점막염 부작용이 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트의 주사액 (나벨빈(NAVELBINE)®)으로서 상업적으로 입수가능한 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2) (염)]인 비노렐빈은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 지시된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-기 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 아쿠아화를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여, 종양에 유해한 생물학적 부작용을 유발한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
시스-디암민디클로로백금인 시스플라틴은 주사액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암, 및 진행성 방광암의 치료에서 지시된다. 시스플라틴의 1차 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성 및 이독성이다.
백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']인 카르보플라틴은 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에서 주로 지시된다. 골수 억제가 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 비-기 항암 특이적 작용제 및 강한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 알킬화에 의해 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통해 DNA에 대해 공유 연결을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 방해하여 세포 사멸로 이어진다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물인 시클로포스파미드는 주사액 또는 정제로서 시톡산(CYTOXAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌인 멜팔란은 주사액 또는 정제로서 알케란(ALKERAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제불가능한 상피 암종의 완화적 치료를 위해 지시된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산인 클로람부실은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨병의 완화적 치료를 위해 지시된다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
1,4-부탄디올 디메탄술포네이트인 부술판은 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화적 치료를 위해 지시된다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아인 카르무스틴은 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 비크뉴(BiCNU)®로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종을 위한 완화적 치료를 위해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드인 다카르바진은 물질의 단일 바이알로서 DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료를 위해 지시되고, 호지킨병의 2차 치료를 위해 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 그에 삽입되는 비-기 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 유발하고, 이는 핵산의 통상의 기능을 방해하여 세포 사멸로 이어진다. 항생 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로도 공지된 닥티노마이신은 주사가능한 형태로서 코스메겐(COSMEGEN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료를 위해 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
(8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드인 다우노루비신은 리포솜 주사가능한 형태로서 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로서 또는 주사가능한 형태로서 세루비딘(CERUBIDINE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 대해 지시된다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
(8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드인 독소루비신은 주사가능한 형태로서 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 대해 주로 지시되지만, 또한 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에 유용한 성분이다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물인 블레오마이신은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합되어 지시된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 기 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 야기함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되고 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-O-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]인 에토포시드는 주사가능한 용액 또는 캡슐로서 베페시드(VePESID)®로 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생이 혈소판감소증보다 더 중증인 경향이 있다.
4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-O-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]인 테니포시드는 주사가능한 용액으로서 부몬(VUMON)®으로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유발할 수 있다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S기 (DNA 합성)에서 작용하는 기 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S기가 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온인 5-플루오로우라실은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제로 이어지고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다에 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논인 시타라빈은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은 시타라빈의 성장중인 DNA 쇄 내로의 말단 혼입에 의해 DNA 쇄 신장을 억제함으로써 S기에서 세포 기 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 점막염을 유발한다.
1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물인 메르캅토퓨린은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량에서의 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온인 티오구아닌은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 포함한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하며, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)인 겜시타빈은 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 S기에서 및 G1/S 경계까지 세포 진행의 차단에 의해 세포 기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합되어 지시되고, 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 포함한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산인 메토트렉세이트는 메토트렉세이트 소듐으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S기에서 특이적으로 세포 기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 지시된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염이 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함한 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 입수가능하거나 또는 개발 중이다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련되어 있는 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
(4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드인 이리노테칸 HCl은 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 대해 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 야기된 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료를 위해 지시된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 포함한 골수억제, 및 설사를 포함한 GI 부작용이다.
(S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드인 토포테칸 HCl은 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 반응하여 토포이소머라제 I에 의해 야기된 단일 가닥 파괴의 재라이게이션을 방지하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료를 위해 지시된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결여 사이에 관계가 있는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는, 소아에서의 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종 및 에스트로겐 수용체를 함유하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대의 치료에 유용한 에스트로겐, 안드로겐 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에 유용한 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219 및 6,207,716에 기재된 것들; 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어 LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 유발하는 화학적 과정을 차단 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되는 다양한 단백질 내의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 광범위하게 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제는, 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 수반되며, 일반적으로 성장 인자 수용체로 지칭된다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한, 이들 키나제 중 다수의 부적절하거나 비제어된 활성화, 즉 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 비제어된 세포 성장을 유발하는 것으로 제시되었다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 연관되었다. 따라서, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 여러 성장 수용체 억제제가 개발 중이며, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 국제 출원일이 2001년 12월 19일, 국제 공개 번호가 WO02/059110 및 국제 공개일이 2002년 8월 1일인 국제 출원 번호 PCT/US01/49367 (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시 및 청구되어 있으며, 실시예 69의 화합물인 VEGFR 억제제, 적합하게는 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 모노히드로클로라이드 염과 조합되어 사용된다. 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 모노히드로클로라이드 염의 형태이다. 이러한 염 형태는 국제 출원일이 2001년 12월 19일인 국제 출원 번호 PCT/US01/49367의 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 모노히드로클로라이드 염으로서 상업적으로 시판되고, 일반명 파조파닙 및 상표명 보트리엔트(Votrient)®로 공지되어 있다.
파조파닙은 암 및 안구 질환/혈관신생의 치료에 관련되어 있다. 적합하게는, 본 발명은 암 및 안구 질환/혈관신생, 적합하게는 연령-관련 황반 변성의 치료에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 파조파닙과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 지칭된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인 본 발명에 사용하기 위한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질 내의 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
세린/트레오닌 키나제의 억제제, 예컨대 MAP 키나제 캐스케이드 차단제는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK) 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제; 및 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제, 예컨대 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타), IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원, PDK1 및 TGF 베타 수용체 키나제의 차단제를 포함한다. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 미국 특허 번호 6,268,391; Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22. 및 Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 MEK 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 국제 출원일이 2005년 6월 10일, 국제 공개 번호가 WO 2005/121142 및 국제 공개일이 2005년 12월 22일인 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시 및 청구되어 있는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물이다. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드는 2006년 1월 19일에 공개된 미국 특허 공개 번호 US 2006/0014768 (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 B-Raf 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 국제 출원일이 2009년 5월 4일인 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682 (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시 및 청구되어 있는 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드는 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 Akt 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 국제 출원일이 2008년 2월 7일; 국제 공개 번호가 WO 2008/098104 및 국제 공개일이 2008년 8월 14일인 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269 (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시 및 청구되어 있는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269의 실시예 224의 화합물이며, 상기 출원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 Akt 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 국제 출원일이 2008년 2월 7일; 국제 공개 번호가 WO 2008/098104 및 국제 공개일이 2008년 8월 14일인 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269 (이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시 및 청구되어 있는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269의 실시예 96의 화합물이며, 상기 출원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 적합하게는, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드는 히드로클로라이드 염의 형태이다. 이러한 염 형태는 국제 출원일이 2010년 1월 28일인 국제 번호 PCT/US2010/022323의 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
포스포티딜이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제, 예컨대 PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제가 또한 본 발명에 유용할 수 있다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.
미오-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체가 또한 본 발명의 관심 대상이다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제 및 CAAX 프로테아제의 억제제, 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단하여, 항증식제로서 작용하는 것으로 제시되었다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 또한 신호 전달 억제제로서의 역할을 할 수 있다. 이러한 신호 전달 경로 억제제의 군은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조)가 있다.
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에 유용할 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의되어 있다 (이들 둘 다의 수용체는 수용체 티로신 키나제임). erbB2 및 EGFR의 억제제가 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호전달과 연관되어 있다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지는 않지만 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 억제제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 개시된 화합물과의 조합에 유용한 것으로 입증될 수 있다 (문헌 [Bruns CJ et al. (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469] 참조).
면역치료 요법에 사용되는 작용제가 또한 화학식 (I)의 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. 면역 반응을 생성하는 다수의 면역학적 전략이 존재한다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 영역에 속한다. 면역학적 접근법의 효능은 소분자 억제제를 사용하는 신호전달 경로의 조합된 억제를 통해 크게 증진될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근법의 논의는 문헌 [Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; 및 Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971]에서 발견된다.
아폽토시스촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다. 단백질의 Bcl-2 패밀리의 구성원은 아폽토시스를 차단한다. 따라서, bcl-2의 상향조절은 화학요법저항성과 연관되었다. 연구는 표피 성장 인자 (EGF)가 bcl-2 패밀리의 항아폽토시스 구성원 (즉, mcl-1)을 자극한다는 것을 제시하였다. 따라서, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 설계된 전략, 즉 겐타(Genta)의 G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드는 임상 이익을 입증하였고, 현재 II/III상 시험 중이다. bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 사용하는 이러한 아폽토시스촉진 전략은 문헌 [Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; 및 Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79]에 논의되어 있다.
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 수반되는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)로 불리는 단백질 키나제의 패밀리, 및 그와 시클린으로 지칭되는 단백질의 패밀리와의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통해 진행을 제어한다. 상이한 시클린/CDK 복합체의 협응 활성화 및 불활성화가 세포 주기를 통한 정상적인 진행을 위해 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중이다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함한 시클린 의존성 키나제 및 그에 대한 억제제는, 예를 들어 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다. 추가로, p21WAF1/CIP1은 시클린-의존성 키나제 (Cdk)의 강력하고 보편적인 억제제로서 기재되었다 (Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)). p21WAF1/CIP1의 발현을 유도하는 것으로 공지되어 있는 화합물은 세포 증식의 억제 및 종양 억제 활성을 갖는 것에 관여하고 (Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)), 세포 주기 신호전달 억제제로서 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 p21WAF1/CIP1의 전사 활성화에 관여하고 (Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)), 본원에서 조합하여 사용하기 위한 적합한 세포 주기 신호전달 억제제이다.
이러한 HDAC 억제제의 예는 하기를 포함한다:
1. 보리노스타트 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)].
보리노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00136
N-히드록시-N'-페닐-옥탄디아미드
2. 로미뎁신 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93].
로미뎁신은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00137
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-에틸리덴-4,21-디(프로판-2-일)-2-옥사-12,13-디티아-5,8,20,23-테트라아자비시클로[8.7.6]트리코스-16-엔-3,6,9,19,22-펜톤
3. 파노비노스타트 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)].
파노비노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00138
(2E)-N-히드록시-3-[4-({[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아크릴아미드
4. 발프로산 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)].
발프로산은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00139
2-프로필펜탄산
5. 모세티노스타트 (MGCD0103) 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)].
모세티노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00140
N-(2-아미노페닐)-4-[[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]메틸]벤즈아미드
이러한 HDAC 억제제의 추가의 예는 문헌 [Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116], 특히 하기 나타낸 바와 같은 상기 문헌 안의 표 3의 화합물에 포함된다.
Figure pct00141
프로테아솜 억제제는 단백질, 예컨대 p53 단백질을 파괴하는 세포 복합체인 프로테아솜의 작용을 차단하는 약물이다. 여러 프로테아솜 억제제가 시판되거나 또는 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 프로테아솜 억제제는 하기를 포함한다:
1. 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®) 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11].
보르테조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00142
[(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)부틸]보론산
2. 디술피람 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20].
디술피람은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00143
1,1',1",1"'-[디술판디일비스(카르보노티오일니트릴로)]테트라에탄
3. 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG) 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74].
에피갈로카테킨 갈레이트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00144
[(2R,3R)-5,7-디히드록시-2-(3,4,5-트리히드록시페닐)크로만-3-일]3,4,5-트리히드록시벤조에이트
4. 살리노스포라미드 A 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7].
살리노스포라미드 A는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00145
(4R,5S)-4-(2-클로로에틸)-1-((1S)-시클로헥스-2-에닐(히드록시)메틸)-5-메틸-6-옥사-2-아자비시클로3.2.0헵탄-3,7-디온
5. 카르필조밉 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Kuhn DJ, et al., Blood, 2007, 110:3281-3290].
카르필조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00146
(S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)펜탄아미드
70 킬로달톤 열 쇼크 단백질 (Hsp70) 및 90 킬로달톤 열 쇼크 단백질 (Hsp90)은 편재적으로 발현되는 열 쇼크 단백질의 패밀리이다. Hsp70 및 Hsp90은 특정 암 유형에서 과다 발현된다. 여러 Hsp70 및 Hsp90 억제제가 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 Hsp70 및 Hsp90 억제제는 하기를 포함한다:
1. 17-AAG(겔다나마이신)및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32].
17-AAG(겔다나마이신)는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00147
17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신
2. 라디시콜 및 그의 제약상 허용되는 염. 문헌 [Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54].
라디시콜은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
Figure pct00148
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-클로로-9,11-디히드록시-14-메틸-15,15a-디히드로-1aH-벤조[c]옥시레노[2,3-k][1]옥사시클로테트라데신-6,12(7H,14H)-디온
암 대사의 억제제 - 많은 종양 세포는 정상 조직의 대사와 현저하게 상이한 대사를 나타낸다. 예를 들어, 글루코스를 피루베이트로 전환시키는 대사 과정인 당분해의 속도는 증가되고, 생성된 피루베이트는 미토콘드리아에서 트리카르복실산 (TCA) 사이클을 통해 추가로 산화되기보다는 오히려 락테이트로 환원된다. 이러한 효과는 심지어 호기성 조건 하에서도 종종 나타나며, 바르부르크 효과로 공지되어 있다.
근육 세포에서 발현되는 락테이트 데히드로게나제의 이소형인 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A)는 피루베이트의 락테이트로의 환원 (이는 이어서 세포 밖으로 유출될 수 있음)을 수행함으로써 종양 세포 대사에서 중추적 역할을 한다. 상기 효소는 많은 종양 유형에서 상향조절되는 것으로 제시되었다. 바르부르크 효과에서 기재된 글루코스 대사의 변경은 암 세포의 성장 및 증식에 중요하고, RNA-i를 사용하여 LDH-A를 녹다운시키는 것은 이종이식편 모델에서 세포 증식 및 종양 성장의 감소를 유도하는 것으로 제시되었다.
문헌 [D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267].
문헌 [P. Leder, et al., Cancer Cell, 2006, 9, 425].
높은 수준의 지방산 신타제 (FAS)가 암 전구체 병변에서 발견되었다. FAS의 약리학적 억제는 암 발생 및 유지 둘 다에 수반되는 주요 종양유전자의 발현에 영향을 미친다.
문헌 [Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038].
LDH-A의 억제제 및 지방산 생합성의 억제제 (또는 FAS 억제제)를 포함한 암 대사의 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합하다.
한 실시양태에서, 청구된 본 발명의 암 치료 방법은 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 항신생물제, 예컨대 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스촉진제, 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 공-투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 종양 세포 사멸을 증진시키기 위해 화학증감제로서 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 종양 세포 사멸을 증진시키기 위해 화학증감제로서 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물은 단백질 키나제 R (PKR)-유사 ER 키나제인 PERK의 활성을 억제하는 화합물 (PERK 억제제)과 조합되어 사용된다.
적합하게는, 화학식 I, Ia, Ib, II, III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 신경변성 질환/손상, 예컨대 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 크로이츠펠트-야콥병, 및 관련 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 간의 만성 및 급성 질환, 폐의 만성 및 급성 질환, 신장의 만성 및 급성 질환, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 외상성 뇌 손상, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥을 치료하거나 또는 그의 중증도를 경감시키기 위해, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 PERK 키나제 (EIF2K3)의 억제제인 것으로 공지된 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
"화학요법제" 또는 "화학요법 작용제"는 그의 단순한 통상의 의미에 따라 사용되고, 항신생물성 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학적 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 면역자극제 (예를 들어, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로날 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR 및 항-VEGF 모노클로날 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 모노클로날 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 모노클로날 항체-슈도모나스 외독소 접합체 등) 및 방사선면역요법 (예를 들어, 111In, 90Y 또는 131I 등에 접합된 항-CD20 모노클로날 항체)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 면역요법제와 공-투여될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 임의로 종양 항원에 대해 지시된 항체에 접합된 방사성핵종, 예컨대 47Sc, 64C 67C, 89Sr, 86Y, 87Y 및 212Bi를 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 방사선요법제와 공-투여될 수 있다.
화합물과 조합하여 사용하기 위한 또는 그와 공-투여되는 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 항-PD-L1 작용제이다.
항-PD-L1 항체 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
이러한 PD-L1에 대한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날 및/또는 재조합 및/또는 인간화 항체일 수 있다.
예시적인 PD-L1 항체가 하기에 개시되어 있다:
미국 특허 번호 8,217,149; 12/633,339;
미국 특허 번호 8,383,796; 13/091,936;
미국 특허 번호 8,552,154; 13/120,406;
미국 특허 공개 번호 20110280877; 13/068337;
미국 특허 공개 번호 20130309250; 13/892671;
WO2013019906;
WO2013079174;
국제 출원 번호 PCT/US10/58007 (2010년 출원)의 미국 국내 단계인 미국 출원 번호 13/511,538 (2012년 8월 7일 출원); 및
미국 출원 번호 13/478,511 (2012년 5월 23일 출원).
PD-L1 (CD274 또는 B7-H1로도 지칭됨)에 대한 추가의 예시적인 항체 및 사용 방법은 미국 특허 번호 7,943,743; US20130034559, WO2014055897, 미국 특허 번호 8,168,179; 및 미국 특허 번호 7,595,048에 개시되어 있다. PD-L1 항체는 암의 치료를 위한 면역-조정제로서 개발 중에 있다.
한 실시양태에서, PD-L1에 대한 항체는 미국 특허 번호 8,217,149에 개시된 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 특허 번호 8,217,149에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1에 대한 항체는 미국 출원 번호 13/511,538에 개시된 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 출원 번호 13/511,538에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1에 대한 항체는 출원 번호 13/478,511에 개시된 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 미국 출원 번호 13/478,511에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (MDX-1105)이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446)이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다.
본 발명의 ATF4 경로 억제 화합물과 조합하여 사용하기 위한 또는 그와 공-투여되는 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 PD-1 길항제이다.
"PD-1 길항제"는 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에, 암 세포 상에서 발현된 PD-L1이 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한 면역-세포 발현된 PD-1에, 암 세포 상에서 발현된 PD-L2이 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 하기를 포함한다: PD-1에 대해 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대해 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대해 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하고자 하는 본 발명의 측면 또는 실시양태의 임의의 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 임의의 측면에서 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 측면 및 실시양태에서 유용한, 인간 PD-1에 결합하는 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 및 US2011/0271358에 기재되어 있다.
본 발명의 임의의 측면 및 실시양태에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-1 mAb는 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 6에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 MK-3475; 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 7에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 mAb인 니볼루맙; WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17, 및 메드이뮨(Medimmune)에 의해 개발 중인 AMP-514를 포함한다.
본 발명의 임의의 측면 및 실시양태에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 융합 단백질은 PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한, 인간 PD-L1에 결합하는 mAb의 다른 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C를 포함한다.
키트루다/펨브롤리주맙은 폐암의 치료를 위해 머크(Merck)에 의해 시판되는 항-PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙의 아미노산 서열 및 사용 방법은 미국 특허 번호 8,168,757에 개시되어 있다.
옵디보/니볼루맙은 면역강화 활성을 갖는 음성 면역조절 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1/PCD-1)에 대해 지시된, 브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Myers Squibb)에 의해 시판되는 완전 인간 모노클로날 항체이다. 니볼루맙은 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의해 Ig 슈퍼패밀리 막횡단 단백질인 PD-1에 결합하고 그의 활성화를 차단하여, T-세포의 활성화 및 종양 세포 또는 병원체에 대한 세포-매개 면역 반응을 유발한다. 활성화된 PD-1은 P13k/Akt 경로 활성화의 억제를 통해 T-세포 활성화 및 이펙터 기능을 음성적으로 조절한다. 니볼루맙에 대한 다른 명칭은 BMS-936558, MDX-1106 및 ONO-4538을 포함한다. 니볼루맙에 대한 아미노산 서열 및 사용 및 제조 방법은 미국 특허 번호 US 8,008,449에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 또는 그와 공-투여되는 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 추가의 예는 면역-조정제이다.
본원에 사용된 "면역-조정제"는 면역계에 영향을 미치는 모노클로날 항체를 포함한 임의의 물질을 지칭한다. 본 발명의 ICOS 결합 단백질은 면역-조정제로 간주될 수 있다. 면역-조정제는 암의 치료를 위한 항신생물제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역-조정제는 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙 (예르보이) 및 항-PD-1 항체 (옵디보/니볼루맙 및 키트루다/펨브롤리주맙)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 면역-조정제는 OX-40 항체, PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체 및 GITR 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예르보이 (이필리무맙)는 브리스톨 마이어스 스큅에 의해 시판되는 완전 인간 CTLA-4 항체이다. 이필리무맙의 단백질 구조 및 사용 방법은 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스-관련 질환, 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 표 1의 화합물 또는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다. 본 발명은 B형 간염 바이러스-관련 질환, 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다. 여기서 B형 간염 바이러스-관련 질환, 상태 또는 장애는 황달, 간암, 간 염증, 간 섬유증, 간 경변증, 간부전, 미만성 간세포성 염증성 질환, 식혈세포성 증후군 또는 혈청 간염일 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표 1에 제시된 화합물의 군으로부터 선택된다. 추가적으로, 본 발명은 또한 각각의 이들 화합물 개별 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 희석제 및 치료 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표 1에 제시된 화합물로부터 선택된다. 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 공급될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 따라서, "화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"의 문맥에서 단어 "또는"은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (대안적) 또는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (조합)을 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 또는 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적인 제약상 허용되는 산 염은 하기 산, 예컨대 비제한적으로 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 질산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 이소시트르산, 트리플루오로아세트산, 파모산, 프로피온산, 안트라닐산, 메실산, 옥살아세트산, 올레산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 니코틴산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 인산, 포스폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 황산, 살리실산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, -히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 염산 및 트리플루오로아세트산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 예시적인 제약상 허용되는 무기 염기 염은 금속성 이온을 포함한다. 보다 바람직한 금속성 이온은 적절한 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 및 다른 생리학상 허용되는 금속 이온을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 그의 통상의 원자가로 포함한다. 예시적인 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다. 다른 예시적인 염기 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 또 다른 예시적인 염기 염은, 예를 들어 히드록시드, 카르보네이트, 히드라이드 및 알콕시드, 예컨대 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaH 및 칼륨-t-부톡시드를 포함한다.
제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인; 치환된 아민, 예컨대 자연 발생 치환된 아민; 시클릭 아민; 4급 암모늄 양이온; 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다.
모든 상기 염은 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집할 수 있거나 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418], 뿐만 아니라 문헌 [Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에서 발견되거나, 또는 문헌 [P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011]에 열거되어 있다 (http://www.wiley.com/WileyCDA/ WileyTitle/productCd-3906390519.html 참조, 이의 개시내용은 단지 적합한 염의 목록과 관련하여서만 본원에 참조로 포함됨).
본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는 것으로 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 제약상 허용되는 용매화물은 수화물, 및 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 다른 용매화물을 포함한다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기 또는 시클로알킬 기를 함유하는 경우에, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이, 예를 들어 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이에 따라서 단일 화합물은 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 예컨대 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물 및 그의 1종 이상의 혼합물이 본 발명의 청구된 화합물의 범주 내에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 전형적으로 2 내지 20%의 이소프로판올 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상 및 비대칭 고정상을 갖는 수지 상에서의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축으로 풍부한 혼합물을 수득한다.
입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. [예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조.]
본 발명은 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 그 자체로 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우에, '전구약물'로서의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물로 전환될 수 있다.
본원에 기재된 화학 물질의 투여는 유사한 유용성을 제공하는, 작용제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해, 예컨대 비제한적으로, 경구로, 설하로, 피하로, 정맥내로, 비강내로, 국소로, 경피로, 복강내로, 근육내로, 폐내로, 질로, 직장으로 또는 안구내로 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 또는 비경구 투여가 사용된다.
제약 조성물 또는 제제는 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투여 형태, 예컨대, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등을 포함한다. 화학 물질은 또한 미리 결정된 속도로 장기간 및/또는 한시적 펄스 투여를 위해 데포 주사 또는 임플란트 제제, 삼투 펌프, 환제, 경피 (전기수송 포함) 패치 등을 포함한 지속 또는 제어 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제공된다. 활성 성분은 펠릿 또는 소형 실린더로 압축되고, 데포 주사 또는 이식물로서 피하로 또는 근육내로 이식될 수 있다. 이식물은 불활성 물질, 예컨대 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들어 실라스틱 또는 실리콘 고무를 사용할 수 있다.
화학 물질은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 티로신 키나제 억제제의 리포솜 제제가 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 티로신 키나제 억제제의 리포솜 버전은 억제제에 대한 내성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
화학 물질은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다.
화학 물질은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐 피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화학 물질은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화학 물질은 단독으로 또는 보다 전형적으로 통상적인 제약 담체, 부형제 등 (예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 탄산마그네슘 등)과 조합되어 투여될 수 있다. 원하는 경우에, 제약 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등 (예를 들어, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 약 0.005 중량% 내지 95 중량%; 특정 실시양태에서, 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 화학 물질을 함유할 것이다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 분명할 것이다; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 환제 또는 정제의 형태를 취할 것이고, 따라서 조성물은 활성 성분과 함께 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 등을 함유할 것이다. 또 다른 고체 투여 형태에서, 분말, 마룸, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중)은 젤라틴 캡슐에 캡슐화된다.
제약상 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어 적어도 1종의 화학 물질 및 임의적인 제약 아주반트를 담체 (예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등) 중에 용해, 분산 등시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액으로서, 에멀젼으로서, 또는 주사 전에 액체 중에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태로, 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화학 물질의 백분율은 그의 특정 성질, 뿐만 아니라 화학 물질의 활성 및 대상체의 필요에 고도로 좌우된다. 그러나, 용액 중 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용가능하며, 조성물이 상기 백분율로 후속적으로 희석될 고체인 경우에는 더 높을 것이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 용액 중 약 0.2 내지 2%의 활성제를 포함할 것이다.
본원에 기재된 화학 물질의 제약 조성물은 또한 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스와 조합되어, 네뷸라이저를 위한 에어로졸 또는 용액으로서 또는 취입을 위한 미세 분말로서 호흡기도에 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 제약 조성물의 입자는 50 마이크로미터 미만, 특정 실시양태에서, 10 마이크로미터 미만의 직경을 갖는다.
일반적으로, 제공된 화학 물질은 유사한 유용성을 제공하는, 작용제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 본원에 기재된 화학 물질을 이용하는 투여 요법은 치료될 질환의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 유형; 치료될 질환의 중증도 (즉, 병기); 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 투여 요법은, 예를 들어 질환의 예방, 억제 (완전히 또는 부분적으로), 또는 진행 정지에 사용될 수 있다. 약물은 1일 1회 초과, 예컨대 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
정맥내로 또는 피하로, 환자는 본원에 기재된 화학 물질을 1일에 수용자의 체중 킬로그램당 약 0.001 내지 200 mg; 예컨대 약 0.005-100 mg/kg/일, 예를 들어 약 0.005 내지 1 mg/kg/일을 전달하기에 충분한 치료 유효량으로 받을 것이다. 따라서, 70 kg 사람에게 투여하기 위해, 투여량 범위는 1일에 약 0.35-70 mg일 수 있다. 이러한 양은 다수의 적합한 방식으로, 예를 들어 하나의 연장된 기간 동안 또는 1일 수회 많은 부피의 저농도의 화학 물질로 투여될 수 있다. 상기 양은 1주에 (7-일 기간) 연속 1일 이상, 간헐적 일로 또는 그의 조합으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 짧은 기간 동안 적은 부피의 고농도의 화학 물질로, 예를 들어 1주에 (7-일 기간) 1일 이상 동안 1일 1회 연속적으로, 간헐적으로 또는 그의 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라, 본원에 기재된 화학 물질은 연속적 또는 간헐적 투여량에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학 물질의 간헐적 투여는 1주에 1 내지 6일의 투여일 수 있거나 또는 주기로의 투여 (예를 들어 연속 2 내지 8주 동안 매일 투여, 이어서 최대 1주 동안 투여 없이 휴지 기간)를 의미할 수 있거나 또는 격일로의 투여를 의미할 수 있다. 조성물은 주기로 투여될 수 있으며, 주기 사이에 휴지 기간이 존재한다 (예를 들어, 2 내지 8주 동안의 치료 및 치료 사이에 최대 1주의 휴지 기간).
적합한 완충제 및 등장화제를 포함하는 피하 제제는 약 5 내지 약 12 범위의 pH에서 관련 기술분야에 널리 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학 물질은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 제약 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제에 의해), 또는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 특정 실시양태에서, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 요법에 의한 경구 투여가 사용될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 제공된 화학 물질을 투여하는 또 다른 방식은 흡입이다.
제제의 선택은 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 좌우된다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화학 물질은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제제화되고, 투여에 적합한 분배기 내에 로딩될 수 있다. 여러 유형의 제약 흡입 장치-네뷸라이저 흡입기, 계량 용량 흡입기 (MDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)가 존재한다. 네뷸라이저 장치는 치료제 (액체 형태로 제제화됨)가 환자의 호흡기도 내로 전달되는 미스트로서 분무되도록 하는 고속 공기의 스트림을 생성한다. MDI는 전형적으로 압축 기체와 함께 패키징된 제제이다. 작동시, 이 장치는 압축 기체에 의해 측정량의 치료제를 배출하여, 설정량의 작용제를 투여하는 신뢰할 수 있는 방법을 제공한다. DPI는 환자가 장치를 통해 호흡하는 동안 환자의 흡기 스트림에 분산될 수 있는 자유 유동 분말 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 부형제, 예컨대 락토스와 함께 제제화된다. 측정량의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고, 각각의 작동에 의해 분배된다.
최근에, 생체이용률이 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리에 기초하여, 불량한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 제약 조성물이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288은 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 활성 물질이 지지되어 있는, 10 내지 1,000 nm 크기 범위의 입자를 갖는 제약 제제를 기재한다. 미국 특허 번호 5,145,684는 약물 물질을 표면 개질제의 존재 하에 나노입자 (400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄한 다음, 액체 매질 중에 분산시켜 현저히 높은 생체이용률을 나타내는 제약 제제를 제공하는, 제약 제제의 제조를 기재한다.
조성물은 일반적으로 본원에 기재된 적어도 1종의 화학 물질을 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 포함한다. 허용되는 부형제는 비-독성이고, 투여를 보조하며, 본원에 기재된 적어도 1종의 화학 물질의 치료 이익에 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 또는 에어로졸 조성물의 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이용가능한 기체상 부형제일 수 있다.
고체 제약 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수 있다. 주사가능한 용액을 위한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
압축 기체는 본원에 기재된 화학 물질을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 제약 부형제 및 그의 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.
조성물 중 화학 물질의 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 조성물은 중량 퍼센트 (wt%) 기준으로, 총 조성물 기준으로 약 0.01-99.99 wt%의 본원에 기재된 적어도 1종의 화학 물질을 함유할 것이고, 나머지는 1종 이상의 적합한 제약 부형제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 적어도 1종의 화학 물질은 약 1-80 wt%의 수준으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물, 그의 염 및 상기의 조합을 포괄한다.
본원에 기재된 다양한 투여 방식, 투여량 및 투여 스케줄은 단지 구체적 실시양태를 제시하며, 본 발명의 광범위한 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 투여량 및 투여 스케줄의 임의의 순열, 변동 및 조합이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 하기 기재된 다양한 반응식에 따라 제조될 수 있다.
합성 방법
제공된 화학 물질에 대한 합성 방법은 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질을 사용한다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 횟수, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우; 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 방법은 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하는 보호기를 사용할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기에 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 그 안에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
추가로, 제공된 화학 물질은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한 본 명세서의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem) (미국 캘리포니아주 토런스), 에르나카-켐스(Ernka-Chemce) 또는 시그마(Sigma) (미국 미주리주 세인트 루이스)로부터 입수가능하다. 다른 것은 표준 참고 교재, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압에서, 일반적으로 -78℃ 내지 200℃의 온도 범위 내에서 수행된다. 추가로, 실시예에 사용된 경우 또는 달리 명시된 경우를 제외하고, 반응 시간 및 조건은 근사치인 것으로, 예를 들어 약 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 110℃의 온도 범위 내에서 약 1 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 수행되는 것으로 의도되고; 반응은 평균 약 16시간의 기간으로 밤새 진행되도록 방치된다.
용어 "용매", "유기 용매" 및 "불활성 용매"는 각각 이와 함께 기재된 반응 조건 하에 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸라닐 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈 ("NMP"), 피리딘 등을 포함한다.
본원에 기재된 화학 물질 및 중간체의 단리 및 정제는 원하는 경우에, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합에 의해 실시될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 본원의 실시예를 참조로 할 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 절차도 또한 사용될 수 있다.
원하는 경우에, (R)- 및 (S)-이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해; 예를 들어 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해; 1종의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원, 이어서 변형 및 비변형 거울상이성질체의 분리; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 거울상이성질체를 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 상기 기재된 발명의 제조 및 사용 방식을 보다 충분히 기재하는 역할을 한다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 진정한 범주를 제한하는 역할을 하지 않으며, 오히려 예시적 목적을 위해 제시된 것으로 이해된다. 하기 실시예 및 상기 합성 반응식에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않은 경우에, 이는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
Figure pct00149
Figure pct00150
장비 설명
1H NMR 스펙트럼을 배리안 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm, 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위이다. 분할 패턴은 겉보기 다중도를 기재하고, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), m (다중선), br (넓음)로 지정된다.
분석용 저해상도 질량 스펙트럼 (MS)을 워터스 (액퀴티) 상에서 기록하였다. 하기 기재된 조건을 사용하였다.
기기: 애질런트 1200-6100
스캔 모드: 교대 양성/음성 전기분무
스캔 범위: 100-1000 amu
LC 조건:
LCMS 분석을 45℃에서 할로 C-18, 4.6*50 mm, 2.7 μm, C18 칼럼 상에서 수행하였다.
1.0 uL의 샘플을 주입하였다.
사용된 구배는 하기와 같았다:
이동상 A: 물 + 0.1% v/v 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 + 0.1% v/v 포름산
시간 %A %B 유량
0.00분 95 5 1.8 ml/분
1.0분 5 95 1.8 ml/분
2.0분 5 95 1.8 ml/분
2.5분 95 5 1.8 ml/분
UV 검출은 214 nm 및 254 nm 스캐닝에서의 흡광도 신호 합계에 의해 제공되었다.
기기: 시마즈 LCMS-2020
스캔 모드: 교대 양성/음성 전기분무
스캔 범위: 100-2000 amu
LC 조건:
LCMS 분석을 45℃에서 할로 C-18, 4.6*50 mm, 2.7 μm, C18 칼럼 상에서 수행하였다.
1.0 uL의 샘플을 주입하였다.
사용된 구배는 하기와 같았다:
이동상 A: 물 + 0.1% v/v 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 + 0.1% v/v 포름산
시간 %A %B 유량
0.00분 95 5 1.5 ml/분
1.0분 5 95 1.5 ml/분
2.0분 5 95 1.5 ml/분
2.5분 95 5 1.5 ml/분
3.0분 95 5 1.5 ml/분
UV 검출은 214 nm 및 254 nm 스캐닝에서의 흡광도 신호 합계에 의해 제공되었다.
반응식 및 실험 절차
하기 반응식 및 절차는 본 발명의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지를 예시한다. 언급된 특정 용매 및 반응 조건이 또한 예시되어 있으며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 기재되지 않은 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 이용가능한 출발 물질을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다. 본원에 개시된 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주의 화합물을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
그 안에 함유된 추가의 실시예는 1D 및 2D NMR 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분광학적 방법에 의해 제시된 배위를 갖는 것으로 결정되었다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), (II) 또는 (III)의 화합물은, 예를 들어 반응식 1-6에 따라 합성될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 1.12의 화합물은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 1.5 및 1.6의 비시클릭 고리계는, 카르복실산 1.1, 이소시아나이드 1.2, 알데히드 1.3 및 암모니아의 4 성분 우기(Ugi) 반응을 사용하여 디펩티드 1.4를 제공하고, 이어서 이를 산 탈보호 및 고리화함으로써 형성될 수 있다. 화학식 1.5 및 1.6의 화합물은 키랄 시약, 예컨대 키랄 인산의 첨가 하에 비대칭 우기 합성을 사용하여 합성될 수 있다 (Jian Zhang, et al., Science, 2018, 361, 1087). 이소시아나이드 (Isocyanide Chemistry: Application in Synthesis and Material Science, Edited by V. Nenajdenko, Wiley-VCH, 1st Ed)는, 예를 들어 옥시염화인, 포스겐, 디포스겐, 톨루엔술포닐 클로라이드 등을 사용한 포름아미드의 탈수에 의해 합성될 수 있다. 포름아미드는 또한 에틸 포르메이트, 혼합된 포름산-아세트산 무수물, 포름산/카르보디이미드, 활성화된 포름산 에스테르에 의한 아민의 포르밀화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1.3을 갖는 알데히드 (M. Vamos, et al., ACS Chem. Biol., 2013, 8, 725-732)는 4,4-디메톡시부탄니트릴의 디-메틸화, 이어서 DIBAL-H에 의한 환원으로부터 제조될 수 있다. 화학식 1.8의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 DMF, DCM 등 중에서 염기, 예컨대 휘니그 염기, N-메틸 모르폴린 등의 존재 하에 표준 아미드 커플링 시약, 예컨대 T3P, HATU, HBTU, EDC/HOBt, TBTU 등을 사용하여 Boc-N-메틸-L-Ala-OH 1.7을 목적하는 부분입체이성질체 1.5와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 1.8의 알킨은 린들라 촉매의 존재 하의 수소화 또는 대안적 방법을 통해 선택적으로 환원되어 화학식 1.9의 알켄을 제공할 수 있다. 화학식 1.9의 알켄은 그럽스 올레핀 복분해를 사용하여 이량체화되어 화학식 1.10의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 1.10의 올레핀은 금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐, 백금의 존재 하의 수소화를 사용하여 환원되어 화학식 1.11의 화합물을 생성할 수 있으며, 여기서 Boc 보호기는 산성 조건, 예컨대 HCl, TFA 등 하에 제거될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00151
또 다른 실시양태에서, 화학식 2.8의 중간체는 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 중간체 2.8은 관련 기술분야의 통상의 기술인 다양한 디아민과의 커플링에 사용되는 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III에 관한 다목적 중간체이다. 화학식 2.5의 비시클릭 화합물은 산 2.1, 이소시아나이드 2.2, 알데히드 2.3 및 암모니아의 4 성분 우기 반응을 사용하여 화학식 2.4의 디펩티드를 제공함으로써 제조될 수 있다. 화학식 2.5의 화합물은 비시클릭 고리 구조뿐만 아니라 인돌 아미드의 형성을 유발할 수 있는 산으로 디펩티드 2.4를 처리함으로써 제조될 수 있다 (O. Kreye, et al., SYNLETT, 2007, p 3188-3192). 화학식 2.6 및 2.7의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 DMF, DCM 등 중에서 염기, 예컨대 휘니그 염기, N-메틸 모르폴린 등의 존재 하에 표준 아미드 커플링 시약, 예컨대 T3P, HATU, HBTU, EDC/HOBt, TBTU 등을 사용하여 Boc-N-메틸-L-Ala-OH 1.7을 화합물 2.5와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 2.8의 산은 용매, 예컨대 물, 메탄올 중에서 수산화나트륨 등의 존재 하에 화학식 2.6의 인돌 아미드의 염기성 가수분해를 통해 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00152
또 다른 실시양태에서, 화학식 3.7의 중간체는 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 중간체 3.7은 관련 기술분야의 통상의 기술인 다양한 디아민과의 커플링에 사용되는 화학식 I, Ia, Ib, II 또는 III의 화합물에 관한 다목적 중간체이다.
반응식 3. 화학식 3.4의 활성화된 티오아미드화 시약은 하기와 같이 제조될 수 있다. 혼합 무수물 커플링 조건 또는 대안적 아미드 커플링 조건을 사용한 Boc-N-메틸-L-Ala-OH 1.7과 화학식 3.1의 디아민의 아미드 커플링은 화학식 3.2의 화합물을 제공할 수 있다. 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 탄산나트륨 등의 존재 하에 오황화인을 사용한 아미드 3.2의 티오화는 화학식 3.3의 티오아미드를 생성할 수 있다. 화학식 3.4의 니트로벤조트리아졸 시약은 티오아미드 3.3을 용매, 예컨대 THF 등 중에서 아세트산 중의 아질산나트륨으로 처리함으로써 제조될 수 있다 (M. Ashraf Shalaby, et al., J. Org. Chem. 1996, 61, p 9045-9048). 화학식 3.5 및 3.6의 화합물은 용매, 예컨대 DCM, DMF 등 중에서 염기, 예컨대 휘니그 염기, 트리에틸아민 등의 존재 하에 인돌 아미드 2.5와 화학식 3.4의 활성화된 티오아실화 시약을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 3.5의 분리된 부분입체이성질체는 알콜 용매, 예컨대 메탄올 중에서 수성 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 처리되어 화학식 3.7의 중간체를 제공할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00153
또 다른 실시양태에서, 화학식 4.3 및 4.5의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 화학식 4.2 및 4.4의 화합물은 용매, 예컨대 DMF, THF, DCM 등 중에서 염기, 예컨대 휘니그 염기, 트리에틸아민 등의 존재 하에 활성화된 에스테르를 통해 또는 커플링 시약의 존재 하에 중간체 2.8 또는 3.7을 디아민 4.1과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 커플링 시약, 예컨대 HATU, TBTU, BOP, PyBOP, DEPBT, EDC/HOBt, EEDQ (그러나 이 목록에 제한되지는 않음)가 커플링 반응에 사용될 수 있다. 화학식 4.3 및 4.5의 화합물은 산성 조건, 예컨대 HCl, TFA 등 하에 화합물 4.2 및 4.4의 Boc 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00154
중간체 2.8과 3.7의 커플링을 위한 디아민은 상업적 공급업체로부터 용이하게 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 기술 내에서 제조될 수 있다. 다양한 예가 반응식 5에 예시되지만, 링커에 사용된 화학 또는 관능기의 유형에 제한되지는 않는다. 화학식 5.3 및 5.5의 디아민은 용매, 예컨대 DMF, THF 등 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 등의 존재 하에 아미노 알콜 5.1 또는 5.4 (여기서 X는 이탈기, 예컨대 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 등임)의 비스-알킬화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 5.8 및 5.10의 화합물은 아미드 커플링 조건 하에 보호된 아미노산 5.6과 5.9의 커플링, 이어서 산 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00155
여기서 직사각형 박스
Figure pct00156
는 링커이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 6.7, 6.8, 6.9, 6.10 및 6.11의 이량체는 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 화학식 6.3, 6.4, 6.5 및 6.6의 화합물은 중간체 2.8 및 3.7을 화학식 6.1 및 6.2의 아민과 아미드 결합 커플링시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기서 X 및 Y는 추가의 반응에 사용될 수 있는, 말단에 관능기를 갖는 링커이다. 관능기의 예 (하기 목록에 제한되지는 않음)는 보호된 아민, 보호된 카르복실산, 보호된 티올, 알킨, 알켄, 술포닐 클로라이드, 아지드, 히드록실, 할라이드, 니트릴, 이소시아네이트이다. 예를 들어 X가 알킨, 알켄, 아민 또는 대안적 관능기를 함유하여 이것이 추가로 반응함으로써 구리-매개 알킨 커플링, 올레핀 복분해, 우레아 또는 술파미드 형성을 통해 동종이량체를 형성할 수 있는 경우에, 화학식 6.3 및 6.5의 단량체는 이량체화되어 화학식 6.7 및 6.11의 이량체를 형성할 수 있다. 예를 들어 X가 아민을 함유하고, Y가 아미드, 술폰아미드 또는 우레아를 형성할 수 있는 카르복실산, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트를 함유하는 경우에; 또는 예를 들어 X가 알킨이고, Y가 트리아졸을 형성할 수 있는 아지드인 경우에; 또는 X가 히드록시를 함유하고, Y가 에테르를 형성할 수 있는 할로겐을 함유하는 경우에, 화학식 6.3, 6.4, 6.5 및 6.6의 단량체는 서로 반응하여 화학식 6.8, 6.9 및 6.10의 이종이량체를 형성할 수 있다. 화학은 상기 목록에 제한되지 않고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 다른 조합이 가능하다.
중간체 I:
(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5- 옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
Figure pct00157
단계 1: (E)-1-(2-니트로스티릴)피롤리딘
N,N-디메틸포름아미드 (200mL) 중 1-메틸-2-니트로벤젠 (50g, 365mmol)의 용액에 피롤리딘 (31.1g, 438mmol) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (52.2g, 438mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 5시간 후, 온도를 80℃로 증가시키고, 17시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (500mL)와 물 (1L) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-1-(2-니트로스티릴)피롤리딘 (80g, 조 물질)을 암적색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 1-(2,2-디메톡시에틸)-2-니트로벤젠
메탄올 (600mL) 중 (E)-1-(2-니트로스티릴)피롤리딘 (80g, 조 물질)의 용액에 트리메틸클로로실란 (59.5g, 550mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 이 때, 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 (500mL)와 5% 수성 시트르산 (800mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x300mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 5% 수성 중탄산나트륨 (300mL)으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 조 물질을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-(2,2-디메톡시에틸)-2-니트로벤젠 (79g, 조 물질)을 암적색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 2-(2,2-디메톡시에틸)아닐린
메탄올 (1L) 중 1-(2,2-디메톡시에틸)-2-니트로벤젠 (79g, 374.4mmol)의 용액에 활성탄 상 팔라듐 (17.6g)을 첨가하였다. 혼합물을 50psi에서 수소 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 메탄올로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 메틸 tert-부틸 에테르 (500mL)에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 2-(2,2-디메톡시에틸)아닐린 (60g, 331.5mmol, 88.5% 수율)을 암적색 오일로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.51 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 6H), 2.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 4: N-(2-(2,2-디메톡시에틸)페닐)포름아미드
건조 테트라히드로푸란 (400mL) 중 2-(2,2-디메톡시에틸)아닐린 (60g, 331.5mmol) 및 에틸 포르메이트 (36.8g, 497.2mmol)의 용액에 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (597mL, 597mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 18시간 동안 환류하였다. 이 때, 포화 염화암모늄 (200mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x200mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (6:1 v/v)]에 의해 정제하여 N-(2-(2,2 디메톡시에틸)페닐)포름아미드 (58g, 277.5mmol, 83.7% 수율)를 암적색 오일로서 수득하였다.
LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.354분, m/z: 209.1 [M+1]+, 231.9 [M+Na]+.
단계 5: 1-(2,2-디메톡시에틸)-2-이소시아노벤젠
디클로로메탄 (500mL) 중 N-(2-(2,2 디메톡시에틸)페닐)포름아미드 (58g, 277.5mmol)의 용액에 트리에틸아민 (143g, 1415.3mmol)를 0℃에서 첨가하고, 옥시염화인 (63.9g, 416.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 (300mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3x200mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (20:1 v/v)]에 의해 정제하여 1-(2,2-디메톡시에틸)-2-이소시아노벤젠 (42g, 218.5mmol, 79.2% 수율)을 연갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.27 (m, 4H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.455분, m/z: 192.0 (M+1)+.
단계 6: 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄니트릴
테트라히드로푸란 (1L) 중 디이소프로필아민 (89.4mL, 682mmol)의 용액에 헥산 중 2.4M n-부틸 리튬의 용액 (288mL, 682mmol)을 질소 하에 -10℃에서 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (30mL) 중 4,4-디메톡시부탄니트릴 (40g, 310mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 메틸 아이오다이드 (42.4mL, 682mmol)를 매우 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이 때, 이를 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x400mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (30:1 v/v)]에 의해 정제하여 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄니트릴 (35g, 223mmol, 71.9% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 1.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).
단계 7: 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄알
디클로로메탄 (800mL) 중 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄니트릴 (27g, 172mmol)의 용액에 헥산 중 1M 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액 (189mL, 189mmol)을 -78℃에서 3.5시간 동안 천천히 첨가하였다. 이 때, 이를 실온으로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 (400mL) 및 로쉘 염 (400mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2x400mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (400mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (30:1 v/v)]에 의해 정제하여 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄알 (13g, 81.1mmol, 47.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.453분, m/z: 182.9 (M+Na)+.
단계 8: (4S,9aS)-4-아미노-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸헥사히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-5(2H)-온
a. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (150mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-호모시스테인 (11.8g, 24.7mmol), 1-(2,2-디메톡시에틸)-2-이소시아노벤젠 (단계 5로부터) (4.5g, 23.5mmol), 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄알 (단계 7로부터) (4.5g, 28.2mmol) 및 메탄올 (10mL) 중 7M 암모니아의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 이를 1M 수성 수산화나트륨 용액 (200mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 ((2S)-1-((1-((2-(2,2-디메톡시에틸)페닐)아미노)-5,5-디메톡시-3,3-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-4-(트리틸티오)부탄-2-일)카르바메이트 (26g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
b. 단계 a에 추가로, 디클로로메탄 (200mL) 중 조 tert-부틸 ((2S)-1-((1-((2-(2,2-디메톡시에틸)페닐)아미노)-5,5-디메톡시-3,3-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-4-(트리틸티오)부탄-2-일)카르바메이트 (26g, 조 물질)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [디클로로메탄 / 메탄올 (25:1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,9aS)-4-아미노-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸헥사히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-5(2H)-온 (7.5g, 21.0mmol)을 모래빛 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.361분, m/z: 357.9 (M+1)+.
단계 9: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
테트라히드로푸란 (400mL) 중 (4S,9aS)-4-아미노-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸헥사히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-5(2H)-온 (14g, 39.2mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-알라닌 (8.76g, 43.1mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (5.82g, 43.1mmol) 및 4-메틸모르폴린 (11.88g, 117.6mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.27g, 43.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 때, 이를 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (300mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x150mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1 v/v에서 1:1 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (5.2g, 9.6mmol, 24.5% 수율)를 모래빛 고체로서, 및 목적 생성물 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (5.0g, 9.2mmol, 23.5% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.740분, m/z: 564.8 (M+1)+.
단계 10: (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 (60mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (3.9g, 7.19mmol)의 용액에 1M 수성 수산화나트륨 용액 (60mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 나머지 수성 상을 에틸 아세테이트 (50mL)로 세척하고, 수성 상의 pH를 시트르산을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x60mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (2g, 4.51mmol, 62.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.493분, m/z: 443.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.57 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 14.6, 3.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.27 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.0, 7.1 Hz, 1H), 1.74- 1.68 (m, J = 11.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 10.6 Hz, 6H).
중간체 II:
(4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8,9a-트리메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
Figure pct00158
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-((2-아미노-5-니트로페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
건조 테트라히드로푸란 (1.2L) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-알라닌 (20.3g, 100mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린 (20.2g, 200mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 후, 이소부틸 카르보노클로리데이트 (13.6g, 100mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.6L)로 희석하고, 1M 수성 인산수소이나트륨 용액 (1L), 5% 수성 중탄산나트륨 용액 (1L) 및 염수 (1L)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-((2-아미노-5-니트로페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (30g, 88.7mmol, 88.7% 수율)를 암적색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.537분, m/z: 360.9 (M+Na)+.
단계 2: tert-부틸 (S)-(1-((2-아미노-5-니트로페닐)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
건조 테트라히드로푸란 (1.6L) 중 황화인(V) (24.4g, 110mmol)의 용액에 탄산나트륨 (5.8g, 55mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. tert-부틸 (S)-(1-((2-아미노-5-니트로페닐)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (40g, 110mmol)를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (1L)로 희석하고, 이를 5% 수성 중탄산나트륨 용액 (500mL) 및 염수 (500mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-(1-((2-아미노-5-니트로페닐)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (33g, 93.2mmol, 84.7% 수율) 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.602분, m/z: 376.8 (M+Na)+.
단계 3: tert-부틸 (S)-메틸(1-(6-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-티옥소프로판-2-일)카르바메이트
건조 테트라히드로푸란 (250mL) 및 아세트산 (250mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-((2-아미노-5-니트로페닐)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (30g, 84.6mmol)의 용액에 아질산나트륨 (9g,130.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이를 물 (3x500mL), 5% 수성 중탄산나트륨 용액 (2x500mL) 및 염수 (500mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (S)-메틸(1-(6-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-티옥소프로판-2-일)카르바메이트 (20g, 54.8mmol, 64.8% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (400mL) 중 (4S,9aS)-4-아미노-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸헥사히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-5(2H)-온 (15g, 42mmol) 및 tert-부틸 (S)-메틸(1-(6-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-티옥소프로판-2-일)카르바메이트 (20g, 54.7mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.6g, 84.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 1/15)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트) (3.0g, 5.37mmol, 25.5% 수율)를 황색 오일로서, 및 목적 부분입체이성질체 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (3.9g, 6.98mmol, 29.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.905분, m/z: 580.8 (M+Na)+.
단계 5: (4S,7S,9aS)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에탄티오아미도)-8,8,9a-트리메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산
메탄올 중 tert-부틸 (2-(((4S,7S,9aS)-7-(1H-인돌-1-카르보닐)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-2-티옥소에틸)(메틸)카르바메이트 (1.5g, 2.69mmol)의 용액에 1M 수성 수산화나트륨 용액 (60mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 용액을 에틸 아세테이트 (50mL)로 추출하였다. 수성 층의 pH를 20% 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 조정한 후, 이를 에틸 아세테이트 (3x100mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (4S,7S,9aS)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에탄티오아미도)-8,8,9a-트리메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (1g, 21.8mmol, 81% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.632분, m/z: 481.8 (M+Na)+.
실시예 1
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00159
단계 1: N, N'-(메틸렌비스 (4,1-페닐렌))디포름아미드
톨루엔 (40mL) 중 4,4'-메틸렌디아닐린 (5g, 25.2mmol)의 용액에 포름산 (4.64g, 100.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄으로 세척하고, 여과하여 목적 생성물 N, N'-(메틸렌비스 (4,1-페닐렌))디포름아미드 (4.7g, 18.5mmol, 73.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.165분,m/z: 255.1 (M+1)+.
단계 2: 비스 (4-이소시아노페닐)메탄
디클로로메탄 (150mL) 중 N, N'-(메틸렌비스 (4,1-페닐렌))디포름아미드 (4.7g, 18.5mmol)의 용액에 트리에틸아민 (19g, 188.7mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 옥시염화인 (8.5g, 55.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3x60mL)으로 추출하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [디클로로메탄 /메탄올 (25:1 v/v)]에 의해 정제하여 비스 (4-이소시아노페닐) 메탄 (1.6g, 7.3mmol, 39.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.715분, m/z: 218.9 (M+1)+.
단계 3: (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
2,2,2-트리플루오로에탄올 (10mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-호모시스테인 (2.4g, 5.04mmol), 비스(4-이소시아노페닐)메탄 (500mg, 2.29mmol), 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄알 (954mg, 5.95mmol) 및 메탄올 중 7M 암모니아 (2mL, 14mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 수산화나트륨 (20mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x15mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-((((메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(5,5-디메톡시-3,3-디메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소-4-(트리틸티오)부탄-1,2-디일))디카르바메이트 (2.0g, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 디클로로메탄 (20mL) 중 조 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-((((메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(5,5-디메톡시-3,3-디메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소-4-(트리틸티오)부탄-1,2-디일))디카르바메이트 (2g, 조 물질)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (6:1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (500mg, 0.74mmol)를 모래빛 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.263분, m/z: 678.8 (M+1)+.
단계 4: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
테트라히드로푸란 (30mL) 중 (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (550mg, 0.810mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-알라닌 (362mg, 1.782mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (241mg, 1.782mmol) 및 4-메틸모르폴린 (491mg, 4.860mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (342mg, 1.782mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (25mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [디클로로메탄 / 메탄올 (25:1 v/v)]에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득하였으며, 이를 키랄-HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적 생성물 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (55mg, 0.052mmol, 6.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.828분, m/z: 425 [(M - 2Boc)+2]+/2.
단계 5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (6mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (55mg, 0.052mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1.5mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (43mg, 0.046mmol, 88.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.08 (s, 2H), 9.27-9.24 (m, 2H), 8.87-8.84 (m, 2H), 8.80 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.71 (t, J= 9.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.17 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 6H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.09 (m, 6H), 1.02 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.268분, m/z: 848.9 (M+1)+.
실시예 2:
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00160
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2diyl))비스 (메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (실시예 1, 단계 3) (260mg, 0.38mmol)의 용액에 트리에틸아민 (116.3mg, 1.15mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 (5mL) 중 tert-부틸 (S)-메틸(1-(6-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-티옥소프로판-2-일)카르바메이트 (321.9mg, 0.88mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 시럽을 수득하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (1:4 v/v)]에 의해 정제하여 황색 오일 (200mg, 0.18mmol)을 수득하였으며, 이를 키랄-HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 생성물 (45mg, 0.04mmol, 10.9% 수율)을 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.998분, m/z: 980.6 (M - Boc +1)+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디에틸 에테르 (2mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (45mg, 0.042mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (22mg, 0.025mmol, 55% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.08-11.96 (m, 2H), 10.15 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.43 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.25-2.21 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.11 (m, 6H), 1.02 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.298분, m/z: 880.6 (M+1)+.
실시예 3
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00161
단계 1: 2,2'-(에탄-1,2-디일)디아닐린
에탄올 (200mL) 중 1,2-비스(2-니트로페닐)에탄 (9.5g, 34.9mmol)의 용액에 활성탄 상 팔라듐 (1g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 (1atm) 하에 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)]에 의해 정제하여 2,2'-(에탄-1,2-디일)디아닐린 (5g, 23.6mmol, 67.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.336분, 212.9 (M+1)+.
단계 2: N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))디포름아미드
톨루엔 (100mL) 중 2,2'-(에탄-1,2-디일)디아닐린 (5g, 23.6mmol)의 용액에 포름산 (4.3g, 94.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 석유 에테르로 세척하여 N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))디포름아미드 (5g, 18.7mmol, 79.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1,2-비스(2-이소시아노페닐)에탄
디클로로메탄 (50mL) 중 N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))디포름아미드 (2g, 7.46mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.5g, 74.6mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 옥시염화인 (3.4g, 22.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (4:1 v/v)]에 의해 정제하여 1,2-비스(2-이소시아노페닐)에탄 (1.5g, 6.47mmol, 86.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.763분, m/z: 233.0 (M+1)+.
단계 4: (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
2,2,2-트리플루오로에탄올 (20mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-호모시스테인 (4.1g, 8.6mmol), 비스(4-이소시아노페닐)메탄 (1g, 4.3mmol), 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄알 (1.45g, 9.0mmol) 및 메탄올 중 7M 암모니아 (2.4mL, 16.8mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수산화나트륨 용액 (40mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-((((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(5,5-디메톡시-3,3-디메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소-4-(트리틸티오)부탄-1,2-디일))디카르바메이트 (4.0g, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄 (50mL) 중 조 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-((((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(5,5-디메톡시-3,3-디메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소-4-(트리틸티오)부탄-1,2-디일))디카르바메이트 (4g, 조 물질)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (6:1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (2.3g, 3.32mmol, 77.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.317분, m/z: 692.9 (M+1)+.
단계 5: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
테트라히드로푸란 (30mL) 중 (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (1g, 1.44mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-L-알라닌 (580mg, 2.88mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (430mg, 3.17mmol) 및 4-메틸모르폴린 (580mg, 5.76mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (580mg, 3.04mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (25mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)]에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (1.2g, 1.13mmol, 78.5% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.910분, m/z: 431.9 [(M-2Boc)+2]+/2.
단계 6: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
메탄올 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (90mg, 0.085mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (5mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 에테르 및 메탄올로부터 결정화하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (15mg, 0.016mmol, 18.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 8.83-8.77 (m, 4H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 4H), 5.50 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.74 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 6H), 2.48 (m, 6H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.14 (m, 6H), 1.12 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.293분, m/z: 862.9 (M+1)+.
실시예 4
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00162
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (20mL) 중 (4S,4'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (300mg, 0.44mmol)의 용액에 트리에틸아민 (132mg, 1.31mmol) 및 tert-부틸 (S)-메틸(1-(6-니트로-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1-티옥소프로판-2-일)카르바메이트 (400mg, 1.09mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (15mL) 및 염수 (15mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (50mg, 0.046mmol, 10.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.173분, m/z: 1116.6 (M+Na)+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (50mg, 0.046mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (4mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(2,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (35mg, 0.036mmol, 78.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 9.59 (s, 2H), 9.49 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 4H), 5.45 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 5.18 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.16 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.28-2.16 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (m, 12H).
LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.389분, m/z: 894.8 (M+1)+.
실시예 5
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디트리플루오로아세테이트
Figure pct00163
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (20mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 I) (230mg, 0.519mmol)의 용액에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ) (175mg, 0.709mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (120mg, 0.930mmol) 및 4,4'-(에탄-1,2-디일)디아닐린 (50mg, 0.236mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1 v/v)]에 의해 정제하여 목적 생성물 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.094mmol, 39.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.828분, m/z: 432.0 {[(M-2Boc)+2] /2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디트리플루오로아세테이트
메탄올 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.094mmol)의 용액에 메탄올 (5mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디트리플루오로아세테이트 (64mg, 0.059mmol, 62.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.99 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 8.80-8.78 (m, 4H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 5.49 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.10 (m, 6H), 1.03 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.284분, m/z: 862.9 (M+1)+.
실시예 6
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00164
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (20mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (141mg, 0.312mmol)의 용액에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ) (105mg, 0.423mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (72mg, 0.564mmol) 및 4,4'-(에탄-1,2-디일)디아닐린 (30mg, 0.141mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1 v/v)]에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (60mg, 0.055mmol, 39.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.059분.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
메탄올 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-(((에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (70mg, 0.064mmol)의 용액에 메탄올 (3mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-(에탄-1,2-디일비스(4,1-페닐렌))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (43mg, 0.044mmol, 68.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 10.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 10.11-10.10 (m, 2H), 9.80 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 5.45 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 5.18-5.09 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.26-2.22 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.326분, m/z: 895.1 (M+1)+.
실시예 7
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00165
단계 1: (1R,2R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산
탄산나트륨을 디옥산/물 (1:1 v/v, 100mL) 중 (1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드 (1.3g, 5.71mmol)의 용액에 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.62g, 7.42mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물의 pH를 20% 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (3/2 v/v)]에 의해 정제하여 (1R,2R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 (1.3g, 4.46mmol, 78.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.519분, m/z: 289.9 (M-1)-.
단계 2: 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (12mL) 중 (1R,2R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 (270mg, 0.90mmol) 및 피페라진 (39.9mg, 0.46mmol)의 용액에 트리에틸아민 (187.5mg, 1.85mmol) 및 디에틸 시아노포스포네이트 (226.7mg, 1.38mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (50mL)로 켄칭하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 건조시켜 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트 (435mg, 0.69mmol, 68.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.74분, m/z: 532.7 (M - Boc + 1)+.
단계 3: 피페라진-1,4-디일비스(((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메타논)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (20mL) 중 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트 (435mg, 1.0mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (2mL) 중 4N 염화수소를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 조 피페라진-1,4-디일비스(((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메타논)디히드로클로라이드 (402mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.07분, m/z: 432.9 (M+1)+.
단계 4: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 피페라진-1,4-디일비스(((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메타논)디히드로클로라이드 (150mg, 0.297mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 I) (319mg, 0.68mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (200mg, 1.02mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (187mg, 1.36mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (269mg, 2.04mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 불순한 생성물 (93mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (64mg, 0.05mmol, 13.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.51분, m/z: 1282.6 (M+1)+, 642.5 {[(M - 2Boc)+2]/2}+.
단계 5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (64mg, 0.05mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (50mg, 0.043mmol, 84.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 2H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 6H), 5.50-5.45 (m, 2H), 5.40-5.34 (m, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 6H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.76 (s, 4H), 2.43 (m, 6H), 2.17-2.20 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 4H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 6H), 1.03-1.00 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.407분, m/z: 1082.8 (M+1)+.
실시예 8
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00166
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 피페라진-1,4-디일비스(((1R,2R)-1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)메타논)디히드로클로라이드 (실시예 7, 단계 3) (150mg, 0.297mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (272.8mg, 0.593mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (170.7mg, 0.89mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (160.5mg, 1.188mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (230.2mg, 1.782mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 불순한 생성물 (170mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (90mg, 0.07mmol, 23.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.75분, m/z: 1315.6 (M+1)+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (96mg, 0.073mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(피페라진-1,4-디카르보닐)비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (60mg, 0.05mmol, 68.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.12-10.98 (m, 1H), 10.89-10.87 (m, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 8.15-8.07 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 6H), 5.47-5.41 (m, 2H), 5.36-5.35 (m, 2H), 5.17-5.03 (m, 2H), 4.41-4.32 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.60-3.47 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.25-3.09 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.51 (s, 6H), 2.30-2.19 (m, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 6H), 1.04 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.246분, m/z: 1114.4 (M+1)+.
실시예 9
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00167
단계 1: 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 중 (1R,2R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 (114mg, 0.39mmol) 및 1,4-페닐렌디메탄아민 (26mg, 0.19mmol)의 용액에 -10℃에서 트리에틸아민 (79mg, 0.78mmol) 및 디에틸 시아노포스포네이트 (96mg, 0.59mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (50mL)로 켄칭하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 건조시켜 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트 (180mg, 0.26mmol, 67.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.736분, m/z: 704.8 (M+Na)+.
단계 2: (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트 (180mg, 0.26mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1mL) 중 4N 염화수소를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (150mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.085분, m/z: 482.9 (M+1)+.
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (150mg, 0.27mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 I) (240mg, 0.54mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (155.3mg, 0.81mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (146mg, 1.08mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (209.3mg, 1.62mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (170mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (76mg, 0.057mmol, 21.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.80분, m/z: 566.9 {[M-2Boc)=2]/2}+.
단계 4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (6mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (80mg, 0.06mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (46.2mg, 0.038mmol, 60.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (s, 2H), 8.86-8.85 (m, 2H), 8.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.36 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22 (s, 4H), 7.14-7.12 (m, 4H), 7.09-7.06 (m, 3H), 5.48 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.43-5.30 (m, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.82-2.68 (s, 4H), 2.47 (t, J= 4.4 Hz, 6H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 6H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.03 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.453분, m/z: 1133.7 (M+1)+, 1155.6 (M+Na)+.
실시예 10
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00168
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (실시예 9, 단계 2) (116mg, 0.21mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (201mg, 0.44mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (120mg, 0.63mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (113mg, 0.84mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (279mg, 2.16mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (30mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 불순한 생성물 (110mg)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (54mg, 0.039mmol, 18.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.614분, m/z: 1388 (M+Na)+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (54mg, 0.04mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물로 희석하였다. 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8~9로 조정하고, 디클로로메탄 (3x10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (8/1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (6mg, 0.005mmol, 13% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43-8.37 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.15-7.13 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.51-5.46 (m, 2H), 5.40-5.37 (m, 2H), 5.10-5.06 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 4H ), 2.79-2.69 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.22-1.21 (m, 6H), 1.07-1.06 (m, 6H), 1.03-1.02 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.52분, 1164.7 (M+1)+.
실시예 11
(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아미도]시클로헥실]카르바모일}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00169
단계 1: 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (10mL) 중 (1R,2R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산 (250mg, 0.858mmol) 및 (1r,4r)-시클로헥산-1,4-디아민 (49mg, 0.429mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (221mg, 1.716mmol) 및 디에틸 시아노포스포네이트 (210mg, 1.287mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수(100mL)로 켄칭하여 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하여 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트 (240mg, 0.363mmol, 84.6% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.724분, m/z: 628.8 (M+Na)+.
단계 2: (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))디카르바메이트 (150mg, 0.23mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5mL) 중 4N 염화수소를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (130mg, 조 물질)를 황색 시럽로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.122분, m/z: 461.1 (M+1)+.
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (130mg, 0.24mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 I) (216.2mg, 0.49mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (140.1mg, 0.73mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (131.7mg, 0.97mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (189mg, 1.46mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (170mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (86mg, 0.06mmol, 26.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.96분, m/z: 555.9 {[M-2Boc)+2]/2}+.
단계 4: (4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아미도]시클로헥실]카르바모일}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (80mg, 0.073mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (62mg, 0.052mmol, 79.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 8.78 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 6H), 5.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.36-5.33 (m, 2H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.16 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 4H), 2.01-1.94 (m, 6H), 1.78-1.68 (m, 6H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.20-1.12 (m, 4H), 1.02 (s, 6H), 1.00 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.280분, m/z: 1110.8 (M+1)+.
실시예 12
(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아미도]시클로헥실]카르바모일}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00170
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (15mL) 중 (1R,1'R,2R,2'R)-N,N'-((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (실시예 11, 단계 2) (200mg, 0.375mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (413mg, 0.901mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (216mg, 1.125mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (203mg, 1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290mg, 2.25mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2x10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서 조 물질을 정제용-TLC [석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:2 v/v)]에 의해 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (140mg, 0.104mmol, 28.0% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.115분, m/z: 572.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아미도]시클로헥실]카르바모일}-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-((((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (140mg, 0.104mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (70mg, 0.058mmol, 55.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.04-11.00 (m, 2H), 10.91 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 6H), 5.45-5.33 (m, 4H), 5.15-5.09 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.18 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 6H), 2.48 (s, 6H), 2.33-2.18 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 6H), 1.79-1.74 (m, 6H), 1.45 (s, 6H), 1.24-1.14 (m, 4H), 1.04-1.03 (m, 6H), 1.00 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.242분, m/z: 1144.4 (M+1)+, 572.3 [(M+2)/2]+.
실시예 13
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00171
단계 1: (1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민
테트라히드로푸란 (50mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (2g, 13.4mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (0.59g, 14.7mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서 3-브로모프로프-1-인 (1.75g, 14.7mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이를 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 (50mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:2 v/v)]에 의해 정제하여 (1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (1.2g, 6.4mmol, 47.8% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 187.1, 188.1 [M+H]+, 체류 시간 0.942분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.93 (qd, J = 16.1, 3.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H).
단계 2: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (10mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (260mg, 0.587mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (305mg, 0.801mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (138mg, 1.068mmol)의 용액에 (1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (100mg, 0.534mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)]에 의해 정제하고, 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/ 석유 에테르 (3/2 v/v)]에 의해 추가로 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (160mg, 0.261mmol, 48.9% 수율)를 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.662분, m/z: 634.8 (M+Na)+.
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
a. 아세토니트릴 (7mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (160mg, 0.261mmol) 및 피리딘 (124mg, 1.566mmol)의 용액에 아세트산제2구리 (57mg, 0.313mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (15mL)로 희석하였다. 수성 암모니아 (20배 희석, 15mL)를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (2/1 v.v)]로 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (80mg, 0.065mmol, 50.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.853분, m/z: 511.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
b. 아세토니트릴 (20mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (1.0g, 1.63mmol) 및 피리딘 (775mg, 9.79mmol)의 용액에 아세트산제2구리 (366mg, 1.96mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하였다. 20배 암모니아 용액 (50mL)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (2x50mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 1/1로 용리시켜 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (800mg, 0.65mmol, 80.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 1222.6, 512.2 [M/2-Boc+H]+, 체류 시간 1.735분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24 (ddd, J = 14.9, 8.9, 2.8 Hz, 8H), 5.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.38 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 2H), 4.30 (m, 6H), 4.23 (s, 2H), 3.15 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 6H), 1.76 (dt, J = 23.3, 10.1 Hz, 4H), 1.40 (s, 18H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.07 (d, J = 14.9 Hz, 12H).
단계 4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (80mg, 0.065mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1.5mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (55mg, 0.050mmol, 76.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53-9.50 (m, 2H), 8.95-8.91 (m, 2H), 8.88 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 8H), 5.51 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.38 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 6H), 4.23 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 2H), 2.47 (t, J= 5.2 Hz, 6H), 2.29-2.14 (m, 4H), 1.87-1.79 (m, 4H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.06 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.328분, m/z: 512.0 [(M+2)/2]+.
실시예 14
(4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00172
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (15mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (500mg, 1.088mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (621mg, 1.632mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (309mg, 2.393mmol)의 용액에 (1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (224mg, 1.197mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:2 v/v)]에 의해 정제하고, 이어서 정제용-TLC [석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:3 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (400mg, 0.636mmol, 58.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.812분, m/z: 650.8 (M+Na)+.
단계 2: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
아세토니트릴 (15mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (390mg, 0.636mmol), tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (400mg, 0.636mmol) 및 피리딘 (301mg, 3.816mmol)의 용액에 아세트산제2구리 (277mg, 1.526mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 40분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (20mL) 및 수성 암모니아 (20배 희석, 20mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC [석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:3 v/v)] 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (50mg, 0.040mmol, 6.29% 수율) 및 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (30mg, 0.024mmol, 3.77% 수율)를 둘 다 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (50mg, 0.040mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 건조시켜 (4S,7S,9aS)-N-((1S,2R)-2-((6-(((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (20mg, 0.018mmol, 45% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.03-10.93 (m, 2H), 9.74-9.58 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86-8.84 (m, 2H), 8.65-8.45 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 8H), 5.52-5.43 (m, 2H), 5.40-5.37 (m, 2H), 5.17 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 8H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.33-2.12 (m, 4H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.4 H, 3H), 1.41 (d, J= 6.8 H, 3H), 1.10-1.06 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.643분, m/z: 520.0 [(M+2)/2]+.
실시예 15
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00173
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (실시예 14, 단계 2) (35mg, 0.028mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (0.5mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (12mg, 0.011mmol, 39.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00-10.91 (m, 2H), 9.66-9.51 (m, 2H), 8.62-8.44 (m, 2H), 8.08 (dd, J= 13.9, 9.0 Hz, 2H), 7.28-7.18 (m, 8H), 5.46 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 5.38 (dd. J= 8.6, 5.4 Hz, 2H), 5.17 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 4.38-4.26 (m, 10H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 6H), 2.50 (s, 6H), 2.33-2.17 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.4 H, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.08 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.505분, m/z: 1055.6 (M+1)+.
실시예 16
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00174
단계 1: (1S,2R)-1-이소시아노-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴
(1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (3.31g, 17.68mmol)의 현탁액을 에틸 포르메이트 (28.8mL, 354mmol) 중에서 70℃에서 21시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조 포름아미드(3.71g)를 수득하였다. 디클로로메탄 (DCM) (35mL) 중 조 포름아미드의 현탁액에 Et3N (12.32mL, 88mmol)을 0℃에서 첨가하고, POCl3 (2.471mL, 26.5mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 조 물질을 DCM (150mL) 및 포화 수성 NaHCO3(60mL)의 혼합물에 부었다. 수성 상을 분리하고, DCM (50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 셀라이트®(Celite) 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피[헥산 중 1-20% EtOAc]에 의해 정제하여 (1S,2R)-1-이소시아노-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴, 0.15에틸아세테이트 (용매화물) (1.88g, 8.93mmol, 50.5% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.99 (dd, J=16.4, 5.9 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J=16.0, 6.2 Hz, 1 H), 3.53 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 4.26 - 4.38 (m, 2 H), 4.44 (q, J=5.6 Hz, 1 H), 5.34 - 5.45 (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 3 H), 7.44 (d, J=7.0 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 171.0 (M-(NC))+.
단계 2: (4S,7S,9aS)-4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소-N-((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 및 (4S,7R,9aS)-4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소-N-((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
트리플루오로에탄올 (16mL) 중 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-트리틸-L-호모시스테인 (2.05g, 4.29mmol), (1S,2R)-1-이소시아노-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴, 0.15에틸아세테이트 (용매화물) (0.903g, 4.29mmol), 4,4-디메톡시-2,2-디메틸부탄알 (1.2g, 7.49mmol) 및 MeOH 중 7M 암모니아 (1.226mL, 8.58mmol)의 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 DCM (100mL)으로 희석하고, 1N NaOH (15mL)로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (75mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 발포체를 수득하였다. 이 물질에 디클로로메탄 (DCM) (20mL) 및 TFA (4mL, 51.9mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35-40℃에서 가열하였다. 1시간 후, TFA (2mL)를 혼합물에 첨가하고, 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. TFA (2mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 물질을 셀라이트® 상에 흡수시키고, 이스코(ISCO) 기기 [20-30% ACN 구배, 0.1% 포름산]를 사용하여 C18에 의해 정제하여 2개의 분획을 수득하였다. 동결건조된 분획을 개별적으로 EtOAc (150mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (25mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다 - (4S,7S,9aS)-4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소-N-((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 (290.1mg, 15.8% 수율) 및 (4S,7R,9aS)-4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소-N-((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 (283.3mg, 15.4%) (둘 다 발포체로서 단리됨).
7S 부분입체이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.67 - 1.82 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 2.23 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H), 2.81 (dt, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 2.96 - 3.17 (m, 3 H), 3.43 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J=2.5 Hz, 2 H), 4.16 - 4.19 (m, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 5.27 - 5.43 (m, 2 H), 7.13 - 7.32 (m, 4 H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 428.3 (M+1)+.
7R 부분입체이성질체에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H), 1.55 - 1.67 (m, 1 H), 1.69 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 1.94 (br. s., 1 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 2.77 (dt, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1 H), 3.08 (dd, J=16.4, 5.5 Hz, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.39 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.16 - 4.23 (m, 1 H), 4.26 - 4.37 (m, 3 H), 5.33 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1 H), 5.48 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 4 H), 8.35 (d, J=9.0 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 428.7 (M+1)+.
단계 3: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-아미노-8,8-디메틸-5-옥소-N-((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 (287mg, 0.671mmol) 및 Boc-N-Me-Ala-OH (205mg, 1.007mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.586mL, 3.36mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 EtOAc 중 T3P, 50 wt% (0.699mL, 1.175mmol)를 적가하였다. 45분 후, 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (25mL)로 세척하고, 이어서 염수 (25mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 셀라이트® 상에 흡수시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 [헥산 중 20-80% EtOAc]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (314.5mg, 0.513mmol, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.13 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 1.97 - 2.12 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=13.3, 7.0 Hz, 2 H), 2.50 (br. s., 1 H), 2.77 - 2.84 (m, 4 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 4.10 (dd, J=15.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=15.6, 2.3 Hz, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 4.49 (q, J=5.1 Hz, 1 H), 4.55 (dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=9.2, 7.6 Hz, 1 H), 5.54 (dd, J=8.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 3 H), 7.31 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 2 H); LCMS(ESI) m/z: 613.4 (M+1)+.
단계 4: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(알릴옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (51.5mg, 0.084mmol) 및 린들라 촉매 (12.8mg, 6.01μmol)의 현탁액을 MeOH (10mL) 중 수소 (1atm) 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 0.45um 디스크를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(알릴옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (51.4mg, 0.071mmol, 85% 수율, 85% 순도)를 필름으로서 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 615.4, 617.6 (M+1) 올레핀 및 O-프로필의 혼합물 (양성자 NMR에 의한 85:15 비율).
단계 5: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(((E/Z)-부트-2-엔-1,4-디일)비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-(알릴옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (51.4mg, 0.084mmol) 및 그럽스(Grubbs) 촉매TM 2세대 (6.39mg, 7.52μmol)의 혼합물을 디클로로메탄 (DCM) (350μl) 중에서 질소 하에 실온에서 교반하였다. 1일 후, 그럽스 촉매TM 2 세대 (6.39mg, 7.52μmol)의 제2 배치를 혼합물에 첨가하였다. 4일 후, 조 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 [헥산 중 20-100% EtOAc]에 의해 정제하여 부가물을 시스- 및 트랜스- 이성질체(10.9mg, 21.8%)의 혼합물로서 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 1199.7 (M-1).
단계 6: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(((E/Z)-부트-2-엔-1,4-디일)비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (13mg, 10.82μmol) 및 팔라듐, 활성탄 상 10 wt%, 데구사 유형 E101 (1.151mg, 1.082μmol)의 현탁액을 메탄올 (4mL) 중에서 수소 (1atm) 하에 교반하였다. 1일 후, 혼합물을 0.45um 디스크를 통해 여과하고, MeOH 중 30psi 하에 수소화 조건에 재적용하였다. Pd/C의 새로운 배치를 첨가하고, 혼합물을 50psi에서 수소 하에 교반하였다. 4일 후, 현탁액을 0.45um 디스크를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 C18에 의해 이스코 기기 [50-90% ACN 구배, 0.1% 포름산]를 사용하여 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (4.5mg, 3.74μmol, 34.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.08 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 12 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 1.91 (dd, J=13.3, 9.4 Hz, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 2 H), 2.56 - 2.68 (m, 1 H), 2.80 (s, 3 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 3.14 (t, J=12.7 Hz, 1 H), 3.31 - 3.51 (m, 2 H), 4.14 (q, J=4.3 Hz, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.51 (dd, J=10.2, 5.9 Hz, 1 H), 5.12 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 5.46 (dd, J=8.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 4 H), 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=4.3 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 502.4 {[(M - 2Boc)+2]/2}+.
단계 7: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
디클로로메탄 (DCM) (1mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (4.5mg, 3.74μmol)의 용액에 실온에서 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 M) (0.2mL, 0.800mmol)를 첨가하였다. 5시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 이스코 기기 [10-100% ACN 구배, 0.1% 포름산]를 사용하여 C18에 의해 정제하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (2.8mg, 2.73μmol, 73.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.11 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.53 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.98 (m, 2 H), 2.16 - 2.32 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.72 (dd, J=14.8, 2.3 Hz, 1 H), 2.99 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 3.14 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 3.24 (t, J=12.9 Hz, 1 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.18 (q, J=4.7 Hz, 1 H), 4.30 (s, 1 H), 4.59 (dd, J=10.1, 7.0 Hz, 1 H), 5.17 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 5.45 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 8.34 (d, J=6.6 Hz, 1 H); LCMS(ESI) m/z: 1003.5 (M+1)+.
실시예 17
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00175
단계 1: 부탄-1,4-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
디클로로메탄 (100mL) 중 부탄-1,4-디올 (2g, 22.19mmol) 및 트리에틸아민 (8.98g, 48.82mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.54g, 4.44mmol)을 첨가하고, p-토실 클로라이드 (9.31g, 48.82mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1 v/v)]에 의해 정제하여 부탄-1,4-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (4g, 10.04mmol, 45.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.731분, m/z: 420.8 (M+Na)+.
단계 2: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민)
테트라히드로푸란 (80mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (749mg, 5.02mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (221mg, 5.52mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 부탄-1,4-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (1g, 2.51mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수 (50mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [디클로로메탄 /메탄올 (10:1 v/v)]에 의해 정제하여 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (220mg, 0.62mmol, 24.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.206분, m/z: (M+1)+.
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (15mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (130mg, 0.369mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (373mg, 0.812mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (274mg, 1.107mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190mg, 1.476mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (60mg, 0.049mmol, 13.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.154분, m/z: 517.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (60mg, 0.049mmol)의 용액에 1,4-디옥산(3mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (30mg, 0.027mmol, 57.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H),7.24-7.20 (m, 8H), 5.46 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 4H), 4.10-4.09 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.27-2.13 (m, 4H), 1.94-1.82 (m, 4H), 1.45 (s, 10H), 1.07 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.408분, m/z: 518.0 [(M+2)/2]+.
실시예 18
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00176
단계 1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민)
건조 테트라히드로푸란 (20mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (800mg, 5.36mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (241mg, 10.04mmol)을 0℃에서 질소 하에 조금씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 교반한 후, 옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(4-메틸벤젠술포네이트) (1.0g, 2.44mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 (8:1 v/v)]에 의해 정제하여 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (410mg, 1.11mmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.107분, m/z: 368.9 (M+1)+.
단계 2: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (6mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (100mg, 0.27mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 1) (252.8mg, 0.57mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (201.3mg, 0.81mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (140.3mg, 1.09mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하여 생성물 (260mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (180mg, 0.15mmol, 54.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.85분, [1/2(M-Boc)+H]+ = 509.9 {[(M-2Boc)+2]/2}.
단계 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (180mg, 0.12mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (128.4mg, 0.12mmol, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.56 (m, 2H), 8.95-8.90 (m, 4H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 8H), 5.51 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.34-5.30 (m, 2H), 4.73 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.22-4.18 (m, 4H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 4H), 3.46 (s, 4H), 3.19 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.98-2.90 (s, 6H), 2.46 (s, 6H), 2.24-2.14 (m, 4H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 6H), 1.06-1.05 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.318분, m/z: 1018.7 (M+1)+.
실시예 19
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00177
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (6mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (100mg, 0.27mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (262mg, 0.57mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (201.3mg, 0.81mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (140.3mg, 1.09mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/ 석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하여 생성물 (200mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (150mg, 0.13mmol, 44.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.11분, m/z: 526.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (150mg, 0.122mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (80.1mg, 0.071mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06-10.93 (m, 2H), 9.76 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 8H), 5.46 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.34-5.31 (m, 2H), 5.19-5.13 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 4H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 4H), 3.47-3.46 (m, 4H), 3.20 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 3.00-2.98 (m, 6H), 2.50(s, 6H), 2.33-2.21 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 6H), 1.07 (s, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.404분, m/z: 1072.7 (M+Na)+.
실시예 20
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00178
단계 1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민)
테트라히드로푸란 (80mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (1.35g, 9.10mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (428mg, 10.70mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 1,6-디브로모헥산 (1g, 4.12mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 (50mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/메탄올 (10:1 v/v)]에 의해 정제하여 (170mg, 0.45mmol, 10.9% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.284분, m/z: 381.0 (M+1)+.
단계 2: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (8mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(헥산-1,6-디일비스(옥시)비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (120mg, 0.315mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 I) (307mg, 0.694mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (233mg, 0.945mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (162mg, 1.26mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (3/2 v/v)]에 의해 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (60mg, 0.049mmol, 15.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.218분, m/z: 515.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
메탄올 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (60mg, 0.049mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (4mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (30mg, 0.027mmol, 55.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 2H), 8.87-8.85 (m, 4H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 8H), 5.50 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.35-5.31 (m, 2H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11-4.10 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.19 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 4H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.41-1.39 (m, 10H), 1.08 (m, 6H), 1.05 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.365분, m/z: 1030.8 (M+1)+.
실시예 21
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00179
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(헥산-1,6-디일비스(옥시)비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (60mg, 0.158mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (159mg, 0.347mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (117mg, 0.474mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (81mg, 0.632mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (30mg, 0.024mmol, 15.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.218분, m/z: 532.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (30mg, 0.024mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (2mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (13mg, 0.011mmol, 48.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 10.94 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 9.71 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 8H), 5.46 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.35-5.32 (m, 2H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.29-4.27 (m, 4H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 6H), 3.23-3.17 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 6H), 2.51 (s, 6H), 2.33-2.23 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 10H), 1.08 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.449분, m/z: 532.0 [(M+2)/2]+.
실시예 22
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00180
단계 1: (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민)
건조 테트라히드로푸란 (20mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (800mg, 5.36mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (244mg, 10.04mmol)을 0℃에서 질소 하에 조금씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 교반하고, 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (644mg, 2.43mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 물 (150mL)로 조심스럽게 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨, 여과된 및 농축물 상에서 건조시켰다. 조 물질을 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (7:1 v/v)]에 의해 정제하여 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (200mg, 0.53mmol, 22% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.208분, m/z: 400.9 (M+1)+.
단계 2: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (80mg, 0.21mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 1) (198mg, 0.45mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (157.6mg, 0.64mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (110mg, 0.85mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/ 석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하여 생성물 (110mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (68mg, 0.045mmol, 26.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.86분, m/z: 526.2 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (68mg, 0.055mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 물로 희석하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8~9로 조정하고, 디클로로메탄 (3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (9/1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (38.8mg, 0.037mmol, 67.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63-8.62 (m, 2H), 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 12H), 5.50 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.41-5.37 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.25-4.20 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.16-2.95 (m, 6H), 2.74-2.61 (s, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.04 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.397분, m/z: 1051.7 (M+1)+.
실시예 23
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00181
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((4-((((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르보티오아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)메틸)벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (80mg, 0.21mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (205.1mg, 0.45mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (157.6mg, 0.64mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (110mg, 0.85mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하여 생성물 (120mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((1S,2R)-2-((4-((((1S,2R)-1-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르보티오아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)옥시)메틸)벤질)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (60mg, 0.047mmol, 22.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.144분, m/z: 541.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (60mg, 0.047mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 물로 희석하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8~9로 조정하고, 디클로로메탄 (3*20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (10/1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (21.9mg, 0.020mmol, 42.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.24 (m, 12H), 5.51-5.46 (m, 2H), 5.42-5.39 (m, 2H), 5.11 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.29 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.05-2.97 (s, 4H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.26-2.26 (m, 10H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.29-1.28 (m, 6H), 1.06-1.05 (m, 12H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.443분, m/z: 1083.7 (M+1)+.
실시예 24
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00182
단계 1: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산
1M 수산화나트륨 용액 (28mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐아세트산 (3.0g, 19.8mmol)의 용액에 tert-부틸 알콜 (16mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.75g, 21.78mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 용액의 pH를 시트르산을 사용하여 3으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (4.1g, 16.3mmol, 82% 수율)을 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.48분, [M+H]+ = 273.9.
단계 2: 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (700mg, 2.78mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 중 1,4-페닐렌디메탄아민 (189mg, 1.39mmol)을 -15℃에서 첨가하였다. 이어서 디에틸 시아노포스포네이트 (680mg, 4.17mmol) 및 트리에틸아민 (562mg, 5.56mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (400mL)로 켄칭하여 침전물을 수득하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트 (1.1g, 1.83mmol, 59.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.56분, m/z: 502.7 [(M-Boc)+1]+.
단계 3: (2S,2'S)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트 (1.1g, 1.83mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 2mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (2S,2'S)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드 (810mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 0.38분, m/z: 403.0 (M+1)+.
단계 4: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (2S,2'S)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드 (200mg, 0.43mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (379mg, 0.86mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (246mg, 1.28mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (231mg, 1.71mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (331mg, 2.56mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (96mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (67mg, 0.053mmol, 12.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.55분, m/z: 526.5 {[(M-2Boc)+2]/2}+, 1153.4 (M-Boc+1)+.
단계 5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (67mg, 0.05mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 물로 희석하고, 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8~9로 조정하고, 디클로로메탄 (3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄 / 메탄올 (8/1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (47.5mg, 0.045mmol, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 6H), 6.96 (s, 4H), 5.55-5.50 (m, 4H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.23 (s, 6H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.22 (s, 8H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.12 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.90 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.248분, m/z: 1052.7 (M+1)+.
실시예 25
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00183
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (2S,2'S)-N,N'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드 (200mg, 0.42mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (391mg, 0.85mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (243mg, 1.27mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (228mg, 1.69mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (327mg, 2.53mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (96mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (63mg, 0.049mmol, 11.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.76분, m/z: 542.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+, 1185.6 (M-Boc+1)+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1R,1'R,2R,2'R)-(((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (63mg, 0.049mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (33.2mg, 0.029mmol, 57.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 4H), 7.38-7.29 (m, 6H), 6.95 (s, 4H), 5.56-5.53 (m, 2H), 5.51-5.46 (m, 2H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 4H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.42 (d, J=4.8 Hz, 6H), 2.34-2.26 (m, 4H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.39 (d, J= 5.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H), 0.93 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.312분, m/z: 1085.7 (M+1)+.
실시예 26
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00184
단계 1: 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (500mg, 2.1mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (5mL) 중 피페라진 (85.6mg, 1.0mmol), 디에틸 시아노포스포네이트 (488mg, 3.0mmol) 및 트리에틸아민 (402.7mg, 4.0mmol)의 용액을 -15℃에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (300mL)에 부어 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 건조시켜 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트 (640mg, 1.2mmol, 58.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.57분, m/z: 575.8 (M+Na)+.
단계 2: (2S,2'S)-1,1'-(피페라진-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐에탄-1-온)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트 (200mg, 0.32mmol)의 용액에 실온에서 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 조 (2S,2'S)-1,1'-(피페라진-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐에탄-1-온)디히드로클로라이드 (150mg)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 0.39분, m/z: 352.9 (M+1)+.
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (20mL) 중 (2S,2'S)-1,1'-(피페라진-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐에탄-1-온)디히드로클로라이드 (300mg, 0.85mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (750mg, 1.69mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (490mg, 2.56mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (460mg, 3.40mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (660mg, 5.11mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (170mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (80mg, 0.067mmol, 13.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.73분, m/z: 502.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+, [M-Boc+H]+ = 1104.8 (M-Boc+1)+.
단계 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (80mg, 0.067mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (36mg, 0.033mmol, 49.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56-8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 10H), 5.88-5.81 (m, 2H), 5.50 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.68 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 4H), 3.25-3.13 (m, 6H), 2.97-2.90 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.24 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.81-0.78 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.368분, m/z: 1003.8 (M+1)+.
실시예 27
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00185
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (2S,2'S)-1,1'-(피페라진-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐에탄-1-온)디히드로클로라이드 (200mg, 0.47mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (432.2mg, 0.94mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (270.4mg, 1.41mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (254.1mg, 1.88mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (364.5mg, 2.82mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (80mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x80mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (170mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 목적 생성물 (90mg, 0.073mmol, 15.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.04분, m/z: 641.0 [M+2Na]/2.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (90mg, 0.073mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-피페라진-1,4-디일비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (52.3mg, 0.047mmol, 64.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 12H), 5.89-5.82 (m, 2H), 5.49-5.43 (m, 2H), 5.14 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 4.17-4.09 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.23-3.07 (m, 5H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 6H), 0.86-0.82 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.341분, m/z: 1035.7 (M+1)+.
실시예 28
(2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-{[(S)-페닐({[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐아세트아미도]시클로헥실]카르바모일})메틸]카르바모일}-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일]-2-(메틸아미노)프로판아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00186
단계 1: 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-(((1S,4S)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드 (20mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (600mg, 2.1mmol)의 용액에 (1r,4r)-시클로헥산-1,4-디아민 (136.3mg, 1.0mmol), 디에틸 시아노포스포네이트 (584mg, 3.0mmol) 및 트리에틸아민 (483mg, 4.0mmol)을 -15℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (300mL)에 부어 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 건조시켜 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-(((1S,4S)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트 (640mg, 1.1mmol, 46.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.61분, m/z: 480.8 (M-Boc+1)+.
단계 2: (2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-시클로헥산-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((1S,1'S)-(((1S,4S)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))디카르바메이트 (460mg, 0.32mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 2mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 진공 하에 건조시켜 (2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-시클로헥산-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드 (조 400mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 0.37분, m/z: 381.0 (M+1).
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-시클로헥산-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드 (200mg, 0.44mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (387mg, 0.87mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (239mg, 1.25mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (225mg, 1.67mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (323mg, 2.50mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (110mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (61mg, 0.049mmol, 11.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.68분, m/z: 1130.7 (M-Boc+1)+.
단계 4: (2S)-N-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-{[(S)-페닐({[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐아세트아미도]시클로헥실]카르바모일})메틸]카르바모일}-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일]-2-(메틸아미노)프로판아미드 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (61mg, 0.05mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (36.6mg, 0.033mmol, 66.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 2H), 8.91-8.82 (m, 4H), 8.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 2H), 5.52 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 5.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.13 (m, 4H), 1.92-1.69 (m, 6H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.94 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.404분, m/z: 1031.7 (M+1)+.
실시예 29
(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐-N-[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐아세트아미도]시클로헥실]아세트아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00187
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
디클로로메탄 (10mL) 중 (2S,2'S)-N,N'-((1S,4S)-시클로헥산-1,4-디일)비스(2-아미노-2-페닐아세트아미드)디히드로클로라이드 (170mg, 0.45mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (362mg, 0.79mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드 (216mg, 1.13mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (203mg, 1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (291mg, 2.25mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 생성물 (210mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (127mg, 1.0mmol, 26.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.182분, m/z: 532.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐-N-[(1rs,4rs)-4-[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐아세트아미도]시클로헥실]아세트아미드 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (10mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-(((1R,4R)-시클로헥산-1,4-디일)비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (127mg, 0.10mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (100mg, 0.08mmol, 87.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02-10.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.63-8.44 (m, 4H), 8.26 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 2H), 5.50-5.45 (m, 4H), 5.18-5.12 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 4H), 3.48-3.93 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 4H), 2.48 (s, 6H), 2.33-2.23 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.43 (m, 6H), 1.07 (s, 8H), 0.92 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.351분, m/z: 1063.6 (M+1)+.
실시예 30
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00188
단계 1: tert-부틸 (S)-(2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바메이트
디클로로메탄 (18mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (600mg, 2.3mmol)의 용액에 프로프-2-인-1-아민 (131.5mg, 2.3mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.82g,4.8mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (925.8mg,7.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x200mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-(2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바메이트 (조 300mg)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 1.677분, m/z: 289 (M+1)+.
단계 2: (S)-2-아미노-2-페닐-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드
디클로로메탄 (12mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바메이트 (300mg, 1.04mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 (S)-(2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바메이트 (300mg)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 0.801분, m/z: 189 (M+1)+.
단계 3: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (15mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (250mg, 1.1mmol)의 용액에 (4S,7S,9aS)-4-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-2-옥소부틸)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 I) (589mg, 1.3mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (808mg, 2.1mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (412mg, 3.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (300mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x60mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (578mg, 0.919mmol, 83.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 1.794분, m/z: 636 (M+Na)+.
단계 4: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-디옥소-3,14-디페닐-2,5,12,15-테트라아자헥사데카-7,9-디인-1,16-디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-2,1-디일))비스(메틸카르바메이트)
아세토니트릴 (8mL) 및 피리딘 (131.6mg, 1.62mmol) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (170mg,0.27mmol)의 혼합물에 아세트산구리 (II) (60.4mg,0.33mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (86mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-디옥소-3,14-디페닐-2,5,12,15-테트라아자헥사데카-7,9-디인-1,16-디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-2,1-디일))비스(메틸카르바메이트) (58mg, 0.047mmol, 17.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.044분, m/z: 1247 (M+Na)+.
단계 5: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (7mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-디옥소-3,14-디페닐-2,5,12,15-테트라아자헥사데카-7,9-디인-1,16-디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-2,1-디일))비스(메틸카르바메이트) (38mg, 0.03mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (30mg, 0.027mmol, 88.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08-8.81 (m, 8H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 5H), 5.54-5.47 (m, 4H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.0 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.91 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.309분, m/z: 1025.7 (M+1)+.
실시예 31
(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도)헥사-2,4-디인-1-일)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00189
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (10mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐-N-(프로프-2-인-1-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (216mg, 0.96mmol)의 용액에 (4S,7S,9aS)-4-((S)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-2-옥소부틸)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (527mg, 1.15mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (700mg, 1.84mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (356mg, 2.76mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (500mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.004분, m/z: 652 (M+Na)+.
단계 2: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도)헥사-2,4-디인-1-일)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 및 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-디옥소-3,14-디페닐-2,5,12,15-테트라아자헥사데카-7,9-디인-1,16-디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-2,1-디일))비스(메틸카르바메이트)
아세토니트릴 (8mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (300mg, 0.5mmol) 및 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일아미노)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (308mg,0.5mmol) 및 피리딘 (232mg, 2.9mmol)의 혼합물에 아세트산구리 (II) (107mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3x50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도)헥사-2,4-디인-1-일)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (20mg, 0.016mmol, 3.3% 수율) [LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.100분, m/z: 1263 (M+Na)+] 및 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-디옥소-3,14-디페닐-2,5,12,15-테트라아자헥사데카-7,9-디인-1,16-디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-2,1-디일))비스(메틸카르바메이트) (8mg, 0.006mmol, 1.4% 수율) [LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.367분, m/z: 1279 (M+Na)+]를 백색 고체로서 수득하였다. 다른 부분입체이성질체는 수집되지 않았다.
단계 3: (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도)헥사-2,4-디인-1-일)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드
디클로로메탄 (8mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도)헥사-2,4-디인-1-일)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (20mg, 0.016mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 0.5mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐아세트아미도)헥사-2,4-디인-1-일)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (13mg, 0.012mmol, 72.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84-8.81 (m, 3H), 8.57-8.48 (m, 4H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.43-7.30 (m, 11H), 5.53-5.46 (m, 5H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.69-4.64 (s, 2H), 4.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.00 (d, J= 5.2 Hz, 4H), 3.24-3.16 (m, 3H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 6H), 1.05 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 0.92-0.90 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.425분, m/z: 1040.6 (M+1)+.
실시예 32
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(아잔디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00190
디클로로메탄 (8mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-7,7'-((3S,14S)-4,13-디옥소-3,14-디페닐-2,5,12,15-테트라아자헥사데카-7,9-디인-1,16-디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-2,1-디일))비스(메틸카르바메이트) (실시예 31, 단계 2) (8mg, 0.006mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 0.5mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2mg, 0.002mmol, 27.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.47-7.46 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 6H), 5.58-5.53 (m, 2H), 5.50 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 2H), 4.23 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H),2.44 (d, J= 9.6 Hz, 6H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 0.96 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.546분, m/z: 1056.6 (M+1)+.
실시예 33
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00191
단계 1: (S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에탄-1-아민
건조 테트라히드로푸란 (200mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (6g, 43.7mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (1.9g, 48.1mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모프로프-1-인 (5.72g, 48.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 빙수 (200mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)]에 의해 정제하여 (S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에탄-1-아민 (2.5g, 14.3mmol, 32.65% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR 1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.14 (m, 5H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 1.84 (s, 2H).
단계 2: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
디클로로메탄 (10mL) 중 (S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에탄-1-아민 (308mg, 1.76mmol)의 용액에 실온에서 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (650mg, 1.47mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (948mg, 2.49mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (454mg, 3.52mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (300mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (194mg, 0.32mmol, 22.63% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 1.70분, m/z: 601 (M+1)+.
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
아세토니트릴 (10mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (194mg, 0.32mmol), 아세트산구리 (II) (70.4mg, 0.39mmol) 및 피리딘 (50.6mg, 0.64mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 암모니아 (20배 희석)를 혼합물에 이것이 청색으로 변할 때까지 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (130mg)을 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (70mg, 0.058mmol)를 백색 분말로서 수득하였다. LCMS (3.0분 포름산): Rt = 2.10분, m/z: 1199.7 (M+1)+.
단계 4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (15mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (70mg, 0.058mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (50mg, 0.047mmol, 79.36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (s, 2H), 8.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 8H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.30 (s, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.86 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.47 (s, 6H ), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.87 (dd, J= 12.4, 8.8 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.06 (s, 6H), 1.01 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.28분, m/z: 999.7 (M+1)+.
실시예 34
(4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-1-페닐에틸)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00192
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
1,2-디클로로에탄 (15mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (500mg, 1.088mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (624mg, 1.64mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (281mg, 2.18mmol)의 용액에 (S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에탄-1-아민 (210mg, 1.20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 [석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1 v/v)] 및 정제용-TLC [석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1 v/v)]에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (400mg, 0.65mmol, 59.1% 수율)를 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.988분, m/z: 638.8 (M+Na)+.
단계 2: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트),
tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 및
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
아세토니트릴 (15mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((1S,2R)-2-(프로프-2-인-1-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-티옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (378mg, 0.616mmol), tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-5-옥소-7-(((S)-1-페닐-2-(프로프-2-인-1-일옥시)에틸)카르바모일)옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (370mg, 0.616mmol) 및 피리딘 (292mg, 3.696mmol)의 용액에 아세트산구리 (II) (269mg, 1.478mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20mL)로 희석하고, 수성 암모니아 (20배 희석, 20mL)를 첨가하였다. 수상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2x15mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC [석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:3 v/v)] 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.083mmol, 13.5% 수율) [LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.914분, m/z: 499.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+], tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (66mg, 0.054mmol, 8.77% 수율) [LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.042분, m/z: 507.8 {[(M-2Boc)+2]/2}+] 및 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (40mg, 0.032mmol, 5.19% 수율) [LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.186분, m/z: 516.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+]를 수득하였다.
단계 3: (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-1-페닐에틸)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
디클로로메탄 (5mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7S,9aS)-7-(((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (60mg, 0.049mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 물질을 정제용-TLC [디클로로메탄/메탄올 (5:1 v/v)]에 의해 정제하여 (4S,7S,9aS)-N-((S)-2-((6-((S)-2-((4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)헥사-2,4-디인-1-일)옥시)-1-페닐에틸)-8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드 (30mg, 0.029mmol, 59.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36-8.33 (m, 1H), 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 8H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.50-5.44 (m, 2H), 5.11-5.01 (m, 3H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.30 (s, 4H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.16-2.15 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 8.4 Hz, 6H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.251분, m/z: 1015.4 (M+1)+.
실시예 35
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00193
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데카-7,9-디인디일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (실시예 34, 단계 2) (40mg, 0.032mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 조 물질을 정제용-TLC (디클로로메탄/메탄올 = 5:1)에 의해 정제하여 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥사-2,4-디인-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드) (19mg, 0.018mmol, 56.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39-8.36 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 8H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.49-5.44 (m, 2H), 5.11-5.02 (m, 4H), 4.30 (m, 3H), 4.14 (dd, J= 5.6, 3.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 6.0 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 8H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.26-1.21 (m, 8H), 1.08 (s, 6H), 1.01 (s, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.314분, m/z: 1031.4 (M+1)+.
실시예 36
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00194
단계 1: (1S,1'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)
테트라히드로푸란 (80mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (1g, 7.29mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (321mg, 8.02mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 1,4-디브로모부탄 (787mg, 3.65mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 빙수 (50mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (10:1 v/v)]에 의해 정제하여 생성물 (1S,1'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (190mg, 0.58mmol, 15.9% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.162분, m/z: 329.0 (M+1)+.
단계 2: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-디페닐-5,10-디옥사-2,13-디아자테트라데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (12mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (90mg, 0.274mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 I) (267mg, 0.603mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (203mg, 0.822mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (141mg, 1.096mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-디페닐-5,10-디옥사-2,13-디아자테트라데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (48mg, 0.041mmol, 14.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.835분, m/z: 489.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-디페닐-5,10-디옥사-2,13-디아자테트라데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (48mg, 0.041mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (34mg, 0.032mmol, 79.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.81 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.47 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.99 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 4.71 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 4H), 3.16 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.06 (m, 6H), 1.00 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.323분, m/z: 978.8 (M+1)+.
실시예 37
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00195
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-디페닐-5,10-디옥사-2,13-디아자테트라데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (12mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (100mg, 0.304mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (308mg, 0.670mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (226mg, 0.912mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (157mg, 1.216mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 1/1)에 의해 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-디페닐-5,10-디옥사-2,13-디아자테트라데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (55mg, 0.045mmol, 14.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.044분, m/z: 506 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,12S)-3,12-디페닐-5,10-디옥사-2,13-디아자테트라데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (55mg, 0.045mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1mL) 중 4N 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(부탄-1,4-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (35mg, 0.032mmol, 71.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.16-5 .11 (m, 2H), 5.02-4.98 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.21-4.20 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.21 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 4H), 1.43-1.42 (m, 6H), 1.08 (m, 6H), 1.02 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.326분, m/z: 506.0 [(M+2)/2]+.
실시예 38
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00196
단계 1: 옥시비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
디클로로메탄 (200mL) 중 4-토실 클로라이드 (11.86g, 62.2mmol) 및 2,2'-옥시비스(에탄-1-올) (3.0g, 28.30mmol)의 용액에 KOH (14.27g, 25.4mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 빙수 (150mL)를 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄 (3x200mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 무수 메탄올로부터 결정화하여 옥시비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (9.3g, 22.4mmol, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR 1 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 4H), 4.07 - 4.05 (m, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 4H), 2.42 (s, 6H); LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.675분, m/z: 414.5 (M+1)+, 436.8 (M+Na)+.
단계 2: (1S,1'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)
건조 테트라히드로푸란 (10mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (364.1mg, 2.65mmol)의 용액에 건조 테트라히드로푸란 (10mL) 중 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (144.8mg, 6.03mmol)의 현탁액을 0℃에서 질소 하에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 옥시비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (500mg, 1.21mmol)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하여 (1S,1'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (260mg, 0.76mmol, 62% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.085분, m/z: 345.0 (M+1)+.
단계 3: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-디페닐-5,8,11-트리옥사-2,14-디아자펜타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (8mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (150mg, 0.44mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (405.6mg, 0.91mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (323mg, 1.31mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (225.1mg, 1.74mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (360mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-디페닐-5,8,11-트리옥사-2,14-디아자펜타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (180mg, 0.15mmol, 33.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.79분, m/z: 498.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 4: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (6mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-디페닐-5,8,11-트리옥사-2,14-디아자펜타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (180mg, 0.15mmol)의 용액에 실온에서 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 2mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (130mg, 0.131mmol, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 8.83 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.70 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 12H), 3.15 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.22-2.09 (m, 4H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.06 (m, 6H), 1.01 (m, 6H); LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.284분, m/z: 995.8 (M+1)+.
실시예 39
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00197
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-디페닐-5,8,11-트리옥사-2,14-디아자펜타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (50mg, 0.15mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (140.1mg, 0.30mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (107.7mg, 0.45mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (75mg, 0.60mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (360mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-디페닐-5,8,11-트리옥사-2,14-디아자펜타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.082mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.02분, m/z: 514.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,13S)-3,13-디페닐-5,8,11-트리옥사-2,14-디아자펜타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.082mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (50mg, 0.05mmol, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.95 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 10.88 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 8H), 7.27-7.24 (m, 2H), 5.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.03-4.98 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 4H), 3.44 (s, 4H), 3.16 (t, J= 12 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.24-2.21 (m, 4H), 1.94-1.89 (m, 4H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.08 (m, 6H), 1.03 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.355분, m/z: 1026.8 (M+1)+.
실시예 40
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00198
단계 1: (1S,1'S)-2,2'-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)
건조 테트라히드로푸란 (20mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (1.0g, 7.20mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (330mg, 13.8mmol)을 0℃에서 질소 하에 조금씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐 교반하고, 건조 테트라히드로푸란 (10mL) 중 1,6-디브로모헥산 (810mg, 3.31mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 추가로 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (300mL)을 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 디클로로메탄 (3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (7:1 v/v)]에 의해 정제하여 (1S,1'S)-2,2'-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (410mg, 1.15mmol, 25.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.24분, m/z: 357.0 (M+1)+.
단계 2: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (90mg, 0.25mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (235.2mg, 0.53mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (187.3mg, 0.76mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (130.5mg, 1.01mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (120mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (50mg, 0.041mmol, 16.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.89분, m/z: 503.9 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.083mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (41.9mg, 0.038mmol, 45.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 2H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.82 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.47 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 5.48-5.02 (m, 2H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 6H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.46 (t, J= 4.4H, 6H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.79-1.34 (m, 2H), 1.39-1.38 (m, 10H), 1.06 (s, 6H), 1.01 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.258분, m/z: 1006.8 (M+1)+.
실시예 41
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00199
단계 1: 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (90mg, 0.25mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (243.7mg, 0.53mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (187.3mg, 0.76mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (130.5mg, 1.01mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (120mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (130mg, 0.104mmol, 41.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.094분, m/z: 520.0 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,14S)-3,14-디페닐-5,12-디옥사-2,15-디아자헥사데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (130mg, 0.10mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(헥산-1,6-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (78.4mg, 0.07mmol, 70.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96-10.88 (m, 2H), 9.62 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (t, J= 8.4 Hz, 3H), 7.37-7.31 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 5.42 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 5.17-5.10 (m, 2H), 5.03-4.98 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 6H), 2.24-2.21 (m, 4H), 1.94-1.81 (m, 4H), 1.44-1.42 (m, 10H), 1.09 (s, 6H), 1.03 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.300분, m/z: 1038.7 (M+1)+.
실시예 42
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00200
단계 1: (1S,1'S)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)
건조 테트라히드로푸란 (30mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (2.2g, 16.0mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (760mg, 31.6mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 1,4-비스-브로모메틸-벤젠 (2.0g, 7.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수 (50mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올 (20:1 v/v)]에 의해 정제하여 (1S,1'S)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (1.2g, 3.2mmol, 31% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.14분, m/z: 377.0 (M+1)+.
단계 2: tert-부틸 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (6mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (100mg, 0.266mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (247.5mg, 0.56mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (197.1mg, 0.80mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (137.3mg, 0.29mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (200mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 tert-부틸 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (160mg, 0.130mmol, 49.1% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.86분, m/z: 514.1 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 3: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (15mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (160mg, 0.13mmol)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (110mg, 0.11mmol, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 2H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.81 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 8H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 4H), 5.47 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 5.08 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 4.70 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 4.49-4.43 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.13 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.05 (m, 6H), 0.97 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.334분, m/z: 1027.8 (M+1)+.
실시예 43
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00201
단계 1
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)
1,2-디클로로에탄 (6mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (100mg, 0.266mmol), (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판티오아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (중간체 II) (256.4mg, 0.56mmol), N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (197.1mg, 0.80mmol) 및 N,N-디이소프로필-에틸아민 (137.3mg, 0.29mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 박층 크로마토그래피 [에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1 v/v)]에 의해 정제하여 조 생성물 (200mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.08mmol, 30% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (2.5분 포름산): Rt = 2.08분, m/z: 530.6 {[(M-2Boc)+2]/2}+.
단계 2: (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-티옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.08mmol)의 용액에 실온에서 염화수소 (1,4-디옥산 중 4N, 1mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (53mg, 0.05mmol, 63% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 10.89 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 8H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 4H), 5.42 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.16-5.06 (m, 4H), 4.49-4.43 (m, 4H), 4.27-4.21 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.14 (t, J= 12 Hz, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.48-2.47 (m, 6H), 2.24-2.18 (m, 4H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.07 (m, 6H), 0.99 (m, 6H). LCMS (2.5분 포름산): Rt = 1.397분, m/z: 1058.7 (M+1)+.
실시예 44-55
실시예 44-55를 본원에 개시된 다른 화합물과 유사하게 제조하였다. 화합물은 하기 제시된 바와 같은 특징화 데이터를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 44
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]포름아미도}메틸)페닐]메틸}카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00202
;
LCMS (ES, m/z): 1137.6 [M + H]+, 체류 시간 1.265분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.90 (d, J = 34.6 Hz, 2H), 9.81 - 9.43 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.52 - 8.36 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 16.9, 9.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.12 (m, 12H), 5.67 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.45 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.20 - 5.05 (m, 2H), 4.43 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 15.1, 4.3 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 4H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.39 - 2.16 (m, 6H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.19 - 0.90 (m, 12H).
실시예 45
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-({[4-({[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]포름아미도}메틸)페닐]메틸}카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00203
;
LCMS (ES, m/z): 1105.7 [M + H]+, 체류 시간 1.268분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.07 (s, 2H), 8.92 - 8.72 (m, 4H), 8.48 - 8.38 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 - 6.98 (m, 12H), 5.71 - 5.62 (m, 2H), 5.57 - 5.43 (m, 2H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 16.2, 8.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 6H), 2.28 - 2.15 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 6H), 0.98 (s, 12H).
실시예 46
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르보닐]피페라진-1-카르보닐}-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00204
;
LCMS (ES, m/z): 1055.3 [M + H]+, 체류 시간 1.185분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.66 - 9.32 (m, 2H), 9.06 - 8.71 (m, 4H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 8H), 5.78 - 5.59 (m, 2H), 5.55 - 5.40 (m, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 6H), 3.77 - 3.47 (m, 10H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.77 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 6H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 6H), 1.07 - 0.83 (m, 12H).
실시예 47
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-{4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르보닐]피페라진-1-카르보닐}-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00205
LCMS (ES, m/z): 1086.6 [M + H]+, 체류 시간 1.337분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.37 - 10.79 (m, 2H), 9.95 - 9.38 (m, 2H), 8.80 - 8.22 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 28.6, 9.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 8H), 5.79 - 5.59 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 16.3, 8.2 Hz, 2H), 5.22 - 4.91 (m, 2H), 4.71 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 3.79 (m, 4H), 3.80 - 3.38 (m, 10H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 3.04 - 2.83 (m, 4H), 2.51 - 2.49 (m, 6H), 2.37 - 2.00 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 6H), 1.01 (d, J = 9.6 Hz, 12H).
실시예 48
(4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[(8-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]옥시}옥틸)옥시]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00206
LCMS (ES, m/z): 1059.7 [M + H]+, 체류 시간 1.348분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.50 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.5, 6.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 10H), 1.24 - 1.17 (m, 8H), 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
실시예 49
(4S,7S,9aS)-N-[(1R,2R)-2-[(6-{[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]포름아미도}헥사-2,4-디인-1-일)카르바모일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
.
Figure pct00207
;
LCMS (ES, m/z): 1105.7 [M + H]+, 체류 시간 1.370분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.05 (s, 2H), 8.77 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 8.45 (s, 2H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 6H), 5.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.37 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 2H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.18 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 8H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 4H), 0.99 (d, J = 13.7 Hz, 12H).
실시예 50
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐에톡시]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-1-페닐에틸]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00208
;
LCMS (ES, m/z): 1032.7 [M + H]+, 체류 시간 1.224분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.74 - 9.45 (m, 2H), 8.92 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.85 (d, J=7.0 Hz, 2H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 10H), 5.46 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.01 (td, J=14.0, 6.5 Hz, 2H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 4H), 4.17 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.87 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.45(t, J=5.0 Hz, 6H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 4H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.96 (s, 6H).
실시예 51
(4S,7S,9aS)-N-[(1S,2R)-2-[3-(3-{[(1S,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]옥시}프로폭시)프로폭시]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00209
;
LCMS (ES, m/z): 1047.7 [M + H]+, 체류 시간 1.147분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 9.47 (s, 2H), 8.99 - 8.81 (m, 4H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 8H), 5.51 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.34 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.74 (dd, J=9.9, 7.7 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.12 (dd, J=9.1, 4.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=11.1, 6.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 6H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (d, J=3.5 Hz, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 4H), 1.73 - 1.58 (m, 4H), 1.41 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.07 (d, J=9.5 Hz, 12H).
실시예 52
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[2-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐에톡시]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시]-1-페닐에틸]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
.
Figure pct00210
;
LCMS (ES, m/z): 1064.6 [M + H]+, 체류 시간 1.267분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm δ 11.02 - 10.87 (m, 2H), 9.65 (d, J = 70.2 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 10H), 5.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 4H), 4.30 - 4.16 (m, 4H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 6H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.24 (s, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.98 (s, 6H).
실시예 53
(4S,7S,9aS)-N-[(1S)-2-[3-(4-{[(2S)-2-{[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-일]포름아미도}-2-페닐에톡시]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-1-페닐에틸]-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00211
LCMS (ES, m/z): 1079.7 [M + H]+, 체류 시간 1.148분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d ppm δ 10.99 (d, J=3.8Hz, 1H), 10.90 (d, J=6.0Hz, 1H),9.75 (s, 1H),9.57 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51-8.31 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 10H), 5.49-5.35 (m, 2H),5.13 (dd, J=16.0, 9.1Hz, 2H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.36-4.15 (m, 6H),3.61- 3.55(m, 4H), 3.39- 3.28 (m, 2H),3.21- 3.10 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 6H), 2.30-2.14 (m, 4H), 2.02-1.81 (m, 6H), 1.43 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.11-1.04 (m, 6H),1.03 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
실시예 54
(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판티오아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아미도]시클로헥실]카르바모일}-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00212
;
LCMS (ES, m/z): 1115.6 [M + H]+, 체류 시간 1.136분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d ppm δ 11.00 - 10.80 (m, 2H), 9.56 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 4H), 7.45 - 7.12 (m, 8H), 5.60 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.14(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 4H), 3.05 - 2.91 (m, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.30 - 2.02 (m, 6H), 1.85 - 1.67 (m, 6H), 1.44 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.25 - 1.10 (m, 4H), 1.03 (d, J = 8.0 Hz, 12H).
실시예 55
(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-N-[(1R,2R)-2-{[(1rs,4rs)-4-[(1R,2R)-1-[(4S,7S,9aS)-8,8-디메틸-4-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-5-옥소-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-아미도]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아미도]시클로헥실]카르바모일}-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드
Figure pct00213
LCMS (ES, m/z): 1083.7 [M + H]+, 체류 시간 1.091분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d ppm δ 9.17 (s, 2H), 8.92 (s, 2H), 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.05 (m, 8H), 5.60 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 5.48 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 4H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 6H), 2.25 - 2.00 (m, 6H), 1.87 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.40 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 1.02 (s, 12H).
실시예 56
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((나프탈렌-2,7-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00214
2,7-비스(브로모메틸)나프탈렌의 합성
Figure pct00215
퍼클로로메탄 (40mL) 중 2,7-디메틸나프탈렌 (1g, 6.40mmol) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (2.5g, 14.08mmol)의 용액에 2,2'-아조비스-(2-메틸프로판니트릴) (105mg, 0.64mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트 패드에 의해 여과로 제거하였다. 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:1)에 의해 정제하여 2,7-비스(브로모메틸)나프탈렌 (600mg, 1.91mmol, 29.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1S,1'S)-2,2'-((나프탈렌-2,7-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)의 합성
Figure pct00216
테트라히드로푸란 (20mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (585mg, 3.92mmol)의 용액에 수소나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (171g, 4.27mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하였다. 이어서, 2,7-비스(브로모메틸)나프탈렌 (560mg, 1.78mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이를 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x20mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 15:1)에 의해 정제하여 (1S,1'S)-2,2'-((나프탈렌-2,7-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (200mg, 0.469mmol, 26.3% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 426.8 [M+H]+, 체류 시간 1.047분.
tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(((S)-2-((7-(((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)메틸)나프탈렌-2-일)메톡시)-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Figure pct00217
1,2-디클로로에탄 (10mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (499mg, 1.13mmol), 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (325mg, 1.31mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (243mg, 1.88mmol)의 용액에 (1S,1'S)-2,2'-((나프탈렌-2,7-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (200mg, 0.47mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:4)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (110mg, 0.086mmol, 18.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 539.3 [M/2-Boc+H]+, 체류 시간 1.770분.
Figure pct00218
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((나프탈렌-2,7-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)의 합성
Figure pct00219
디클로로메탄 (5mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((4S,7R,9aS)-7-(((S)-2-((7-(((S)-2-((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미도)-2-페닐에톡시)메틸)나프탈렌-2-일)메톡시)-1-페닐에틸)카르바모일)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-4-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (110mg, 0.086mmol)의 용액에 4N 염산/디옥산 (0.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 (90mg, 0.078mmol, 90.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 동결건조시켜 용매 잔류물을 제거하였다.
LCMS (ES, m/z): 1077.4 [M+H]+, 체류 시간 1.253분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (s, 2H), 9.01 - 8.77 (m, 4H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 10H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.59 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.13 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.18 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 22.6, 11.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.99 (s, 6H).
실시예 57
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00220
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민)의 합성
Figure pct00221
테트라히드로푸란 (60mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (1g, 6.71mmol)의 용액에 수소나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (293mg, 7.32mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하였다. 이어서, 1,10-디브로모데칸 (1.0g, 3.05mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄/ 메탄올 = 20:1로 용리시켜 콤비-플래쉬에 의해 정제하고, 박층 크로마토그래피를 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 = 3/1로 전개하여 목적 생성물 (100mg, 0.23mmol, 7.5% 수율)을 암색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 437.0 [M+H]+, 체류 시간 1.117분.
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)의 합성
Figure pct00222
1,2-디클로로에탄 (8mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (100mg, 0.229mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (220mg, 0.505mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (170mg, 0.687mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (118mg, 0.916mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 2/1로 전개하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (100mg, 0.077mmol, 33.9% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 543.6 [M/2-Boc+H]+, 체류 시간 2.072분.
Figure pct00223
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00224
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.078mmol)의 용액에 디옥산 (0.7mL) 중 4N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 목적 생성물 (62mg, 0.053mmol, 67.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 1087.8 [M-2HCl+H]+ (계산치 M-2HCl+H=1087.6), 체류 시간 1.254분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.43 (s, 2H), 8.99 - 8.76 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.09 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.20 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 6H), 2.29 - 2.09 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.54 - 1.35 (m, 10H), 1.28 - 1.15 (m, 12H), 1.09 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
실시예 58
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00225
(1S,1'S)-2,2'-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)의 합성
Figure pct00226
테트라히드로푸란 (60mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (1g, 7.29mmol)의 용액에 수소나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (318mg, 7.94mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 1,8-디브로모옥탄 (901mg, 3.31mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄/ 메탄올 = 25:1로 용리시켜 콤비-플래쉬에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 3/1로 전개하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (400mg, 1.04mmol, 31.4% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 385.0 [M+H]+, 체류 시간 1.037분.
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,16S)-3,16-디페닐-5,14-디옥사-2,17-디아자옥타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)의 합성
Figure pct00227
1,2-디클로로에탄 (10mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (100mg, 0.26mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (252mg, 0.57mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (193mg, 0.78mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (134mg, 1.04mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 3/1로 전개하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (100mg, 0.081mmol, 31.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 517.8 [1/2M - Boc + H]+, 체류 시간 1.859분.
Figure pct00228
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00229
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,16S)-3,16-디페닐-5,14-디옥사-2,17-디아자옥타데칸디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (100mg, 0.081mmol)의 용액에 디옥산 (0.7mL) 중 4N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 목적 생성물 (60mg, 0.054mmol, 66.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 1035.7 [M-2HCl+H]+ (계산치 M-2HCl+H=1035.6), 체류 시간 1.211분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.45 (s, 2H), 8.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 8H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.00 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 3.16 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.19 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 22.3, 11.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 10H), 1.24 - 1.16 (m, 8H), 1.06 (s, 6H), 1.01 (s, 6H).
실시예 59
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00230
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(도데칸-1,12-디일비스
(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민)의 합성
Figure pct00231
테트라히드로푸란 (60mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (1g, 5.70mmol)의 용액에 수소나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (249mg, 6.22mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 1,12-디브로모도데칸 (0.85g, 2.59mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 3/1로 전개하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (160mg, 0.34mmol, 13.3% 수율)을 암색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 465.0 [M+H]+, 체류 시간 1.149분.
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)의 합성
Figure pct00232
1,2-디클로로에탄 (8mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (110mg, 0.237mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐) (메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (231mg, 0.521mmol)의 혼합물에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (176mg, 0.711mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (122mg, 0.948mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 3/1로 전개하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (105mg, 0.080mmol, 33.7% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 557.9 [1/2M - Boc + H]+, 체류 시간 2.312분.
Figure pct00233
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00234
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (105mg, 0.080mmol)의 용액에 디옥산 (0.7mL) 중 4N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 목적 생성물 (65mg, 0.055mmol, 68.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 558.0 [1/2M - HCl + H]+, 체류 시간 1.448분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.45 (s, 2H), 9.03 - 8.77 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 - 7.14 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 3.20 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.26 - 2.07 (m, 4H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 10H), 1.25 - 1.17 (s, 16H), 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
실시예 60
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00235
(1S,1'S)-2,2'-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)의 합성
Figure pct00236
테트라히드로푸란 (40mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (2.1g, 15.4mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.672g, 16.8mmol)을 0℃에서 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 1,10-디브로모데칸 (2.1g, 7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (100mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (3*100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 = 15:1) 및 TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하여 (1S,1'S)-2,2'-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)(0.5g, 1.21mmol, 7.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 413.0 [M+H]+, 체류 시간 1.073분.
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-디페닐-5,16-디옥사-2,19-디아자이코산디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)의 합성
Figure pct00237
1,2-디클로로에탄 (10mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (150mg, 0.364mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (355mg, 0.800mmol)의 용액에 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (270mg, 1.091mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (188mg, 1.454mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때, 이를 물 (10mL)로 희석한 후, 디클로로메탄 (3*20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 정제용-TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-디페닐-5,16-디옥사-2,19-디아자이코산디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (70mg, 0.055mmol, 15.2% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 532.1 [1/2M-Boc+H]+, 체류 시간 1.994분.
Figure pct00238
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00239
디클로로메탄(5ml) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,18S)-3,18-디페닐-5,16-디옥사-2,19-디아자이코산디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (70mg, 0.055mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염산 (0.7mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 때, 이를 농축시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(데칸-1,10-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (60mg, 0.053mmol, 96.0% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 1062.8 [M-2HCl+H]+ (계산치 M-2HCl+H=1063.6), 체류 시간 1.213분.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.42 (s, 2H), 8.99-8.77 (m, 4H), 8.38 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.43-7.21 (m, 10H), 5.56-5.42 (t, 2H),5.05-4.98 (t, 2H), 4.79-4.65 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87(s, 2H),3.57- 3.46(t, 4H), 3.42- 3.35 (m, 4H),3.23-3.11 (t, 2H), 2.90 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 6H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.93-1.83 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H),1.50-1.35 (m, 10H), 1.21 (d, J=16.0 Hz, 12H), 1.06 (d, J=20.0 Hz, 12H).
실시예 61
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00240
(1S,1'S)-2,2'-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)의 합성
Figure pct00241
테트라히드로푸란 (50mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (0.920g, 6.71mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.293g, 7.31mmol)을 0℃에서 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 1,12-디브로모도데칸 (1g, 3.05mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 때, 반응을 물 (50mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트 (3*50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올 = 15:1) 및 정제용-TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하여 (1S,1'S)-2,2'-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (70mg, 0.159mmol, 5.2% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 441.0 [M+H]+, 체류 시간 1.162분.
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-디페닐-5,18-디옥사-2,21-디아자도코산디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)의 합성
Figure pct00242
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (1S,1'S)-2,2'-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (70mg, 0.159mmol) 및 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (211.4mg, 0.477mmol)의 용액에 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (157mg, 0.635mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (123mg, 0.953mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이 때, 이를 물 (10mL)로 희석한 후, 디클로로메탄 (3*20mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 정제용-TLC (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-디페닐-5,18-디옥사-2,21-디아자도코산디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (20mg, 0.016mmol, 9.7% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 546.1 [1/2M-Boc+H]+, 체류 시간 2.192분.
Figure pct00243
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00244
디클로로메탄(5ml) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((3S,20S)-3,20-디페닐-5,18-디옥사-2,21-디아자도코산디오일)비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (20mg,0.016mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염산(0.5mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 때, 이를 농축시켜 (4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-(도데칸-1,12-디일비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드 (11mg, 0.009mmol, 60.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 546.1 [M/2-HCl+H]+ (계산치 M/2 -HCl+H=546.3), 체류 시간 1.397분.
1H NMR(400 MHz, MeOD-d6): δ ppm 8.36 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 4H), 7.34-7.27 (t, 4H), 7.27-7.21 (t, 2H),5.51-5.43 (t, 2H), 5.12-5.05 (dd, J= 4.0, 4.0Hz, 2H), 4.75 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.22(s, 2H),3.89(d, J=8.0Hz, 2H), 3.66- 3.59 (m, 4H),3.50-3.43 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.67 (d, J=4.0Hz, 6H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.29-2.20 (d, J= 16.0Hz, 2H), 2.06-1.99 (d, J= 12.0Hz, 2H),1.99-1.91 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 10H), 1.26 (s, 18H), 1.15 (s, 6H), 1.04 (s, 6H).
실시예 62
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((나프탈렌-2,6-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)
Figure pct00245
(1S,1'S)-2,2'-((나프탈렌-2,6-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민)의 합성
Figure pct00246
테트라히드로푸란 (20mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (480mg, 3.5mmol)의 용액에 수소나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (166g, 4.1mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 2,6-비스(브로모메틸)나프탈렌 (500mg, 1.6mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이를 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x20mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 15:1)에 의해 정제하여 (1S,1'S)-2,2'-((나프탈렌-2,6-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (400mg, 0.938mmol, 58.9% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 427.2 [M+H]+, 체류 시간 1.037분.
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((나프탈렌-2,6-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)의 합성
Figure pct00247
1,2-디클로로에탄 (5mL) 중 (4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (259mg, 0.59mmol), 에틸 2-에톡시퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (162mg, 0.66mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (121mg, 0.94mmol)의 용액에 (1S,1'S)-2,2'-((나프탈렌-2,6-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-1-아민) (100mg, 0.23mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:4)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (100mg, 0.078mmol, 33.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 539.3 [M/2-Boc+H]+, 체류 시간 1.778분.
Figure pct00248
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((나프탈렌-2,6-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)의 합성
Figure pct00249
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S)-((나프탈렌-2,6-디일비스(메틸렌))비스(옥시))비스(1-페닐에탄-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (92mg, 0.072mmol)의 용액에 4N 염산/디옥산 (0.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 (20mg, 0.017mmol, 24.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가로 동결건조시켜 용매 잔류물을 제거하였다.
LCMS (ES, m/z): 1077.7 [M-2HCl+H]+, 체류 시간 1.426분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (s, 2H), 8.91 - 8.77 (m, 4H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 10H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 4.74 - 4.59 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.13 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.49 - 3.42 (m, 6H), 2.18 (dd, J = 12.5, 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 12.7, 8.8 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 22.5, 11.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 6H), 1.05 (s, 6H), 0.98 (s, 6H).
실시예 63
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드
Figure pct00250
(1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스
(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민)의 합성
Figure pct00251
테트라히드로푸란 (50mL) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-올 (1.21g, 8.09mmol)의 용액에 수소나트륨 (60%, 파라핀 액체 중 분산액) (380mg, 9.57mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 1,8-디브로모옥탄 (1.0g, 3.68mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 디클로로메탄/ 메탄올 = 10:1으로 용리시켜 콤비-플래쉬에 의해 정제하고, 에틸 디클로로메탄/ 메탄올 = 10/1로 전개하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (170mg, 0.42mmol, 11.4% 수율)을 암색 오일로서 수득하였다.
디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트)의 합성
Figure pct00252
1,2-디클로로에탄 (10mL) 중 (1S,1'S,2R,2'R)-2,2'-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민) (150mg, 0.367mmol) 및 ((4S,7S,9aS)-4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 (358mg, 0.808mmol)에 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (272mg, 1.101mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (189mg, 1.468mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 = 3/1로 전개하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (150mg, 0.119mmol, 32.4% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 529.9 [1/2M - Boc + H]+, 체류 시간 2.027분.
Figure pct00253
(4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-N,N'-((1S,1'S,2R,2'R)-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(8,8-디메틸-4-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복스아미드)디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00254
디클로로메탄 (5mL) 중 디-tert-부틸 ((2S,2'S)-(((4S,4'S,7S,7'S,9aS,9a'S)-((((1S,1'S,2R,2'R)-(옥탄-1,8-디일비스(옥시))비스(2,3-디히드로-1H-인덴-2,1-디일))비스(아잔디일))비스(카르보닐))비스(8,8-디메틸-5-옥소옥타히드로피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7,4-디일))비스(아잔디일))비스(1-옥소프로판-1,2-디일))비스(메틸카르바메이트) (150mg, 0.119mmol)의 용액에 디옥산 (0.5mL) 중 4N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 목적 생성물 (85mg, 0.075mmol, 63.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES, m/z): 1058.8 [M-2HCl+H]+ (계산치 M-2HCl+H=1059.6), 체류 시간 1.348분.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.50 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 8.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 8H), 5.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 10.5, 6.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 10H), 1.24 - 1.17 (m, 8H), 1.08 (s, 6H), 1.06 (s, 6H).
Jurkat 잠복기 역전 검정.
Jurkat HIV-루시페라제 클론을 10% (vol/vol) 태아 소 혈청 (SAFC/시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 및 25 유닛/mL 페니실린, 25 유닛/mL 스트렙토마이신 (깁코(Gibco), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))을 함유하는 RPMI 배지 1640 (깁코, 라이프 테크놀로지스) 중에 유지하고, 3 내지 4일마다 1:4로 분할하여 ~0.3 내지 1백만개 세포/mL의 세포 밀도를 유지하였다. Jurkat 클론을 배지 중에 500nM EFV의 첨가 하에 유지하였다. 각각 루시페라제 리포터 유전자를 발현하는 1 또는 2개의 통합된 HIV 프로바이러스를 보유하는 3개의 Jurkat 세포 클론 (C16, I15 및 N6)을 화합물 적정물 함유 384-웰 플레이트에 웰당 총 5,000개 세포에 대해 동일한 양으로 첨가하였다. D300e 디지털 액적 분배기 (휴렛-팩커드(Hewlett-Packard))를 사용하여 이중 연속 3-배, 14-포인트 적정물로 분배되는 디메틸 술폭시드 (DMSO; 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 벨기에 메렐베케) 중에 용해된 화합물에 대해 용량-반응 시험을 수행하여, 0.5% DMSO (vol/vol) 최종 농도의 배지 50 μL 중 10 μM 내지 2.1 pM의 최종 검정 농도를 얻었다. 달리 나타내지 않는 한, 세포 및 화합물을 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션한 다음, 20 μL의 스테디-글로(Steady-Glo)® 루시페라제 (프로메가(Promega))를 첨가하였다. 엔비전 2102 멀티라벨 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 바이러스 발현된 루시페라제의 유도로부터 생성된 발광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘 6에 의해 4-파라미터 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 용량-반응 관계를 분석함으로써 반수-최대 반응을 제공하는 화합물의 농도 (EC50) 및 비히클 대조군과 비교한 최대 퍼센트 활성화를 계산하였다.
상기 검정으로부터의 결과가 표 3에 제시된다.
표 3.
Figure pct00255
Figure pct00256
약동학 데이터
화학식 I의 여러 SMAC 모방체 화합물의 설치류 약동학 (PK) 데이터를 SMACm AZD5582 PK 데이터의 것과 비교하였다 (도 1). 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 혈장 약물 농도 대 시간 곡선은 AZD5582의 경우와 대등한 PK 관계를 나타낸다.
NFkB2 유전자 유도
5X105개의 정상 공여자 CD4 T 세포를 1.0μM에서 시작하여 6배, 7지점으로 연속 희석된 화합물로 24시간 동안 처리하였다. RNEasy 미니 키트 (퀴아젠(Qiagen))를 제조업체의 지침에 따라 사용하여 총 RNA를 단리하였다. 하기 택맨 프라이머 프로브 세트는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)로부터 공급받았다: Hs00174517_m1 (NFKB2) 및 Hs02800695 (HPRT1). 택맨-기반 실시간 PCR (패스트 바이러스 1-스텝 마스터 믹스, 어플라이드 바이오시스템즈)을 사용하여 관심 숙주 유전자를 증폭시켰다. 유전자 발현을 HPRT1에 대해 정규화하고, 비처리 세포와 비교하여 유전자 발현의 상대 배수 변화에 대해 비교 임계 주기 (CT) 방법 (ΔΔCT)을 사용하였다. 데이터를 퀀트스튜디오(QuantStudio)3 실시간 PCR 시스템에 의해 분석하였다. 결과가 표 4에 제공된다.
p100/p52 WB 세포주
세포 배양 및 처리
세포 배양을 설정하여 여러 SMACm 화합물을 평가하였다. 건강한 공여자로부터의 동결된 PBMC 세포를 해동시키고, 2 ml 딥웰 플레이트에 2x106개 세포/ml로 플레이팅하였다. 각각의 화합물의 연속 희석을 1000nM의 최종 용량에서 시작하여 7배 1:6 희석으로 수행하였다. 이어서, 세포를 화합물과 합하고, 37℃에서 24시간 동안 두었다. 다음 날, 세포를 펠릿화하고, -80℃에서 용해될 때까지 두었다.
전세포 용해물의 수거
세포 용해를 위한 준비로, 동결된 세포 펠릿 및 NP40 세포 용해 완충제 (인비트로젠(Invitrogen), 파트# FNN0021)의 분취물, 뿐만 아니라 10x 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마, 파트# P-2714)의 분취물을 얼음 상에서 해동시켰다. 해동되면, 10% 최종 부피 PI 칵테일을 NP40 완충제에 첨가한 다음, 충분한 부피의 0.1 M PMSF (시그마, 파트# 93482) 및 1 M DTT (시그마, 파트# 43816)를 첨가하여 완전 용해 완충제 중 각각 1 mM의 최종 농도를 생성함으로써 완전 용해 완충제를 제조하였다. 이어서, 각각의 세포 펠릿을 10^6개 세포당 30 μL 중에 재현탁시킨 다음, 10분마다 격렬하게 볼텍싱하면서 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션함으로써 세포 용해를 수행하였다. 이어서, 용해된 세포를 냉장된 마이크로원심분리기 내 4℃에서 10분 동안 13K RPM으로 원심분리하였다. 이어서, 상청액 (용해물)을 새로운 마이크로원심분리 튜브로 옮기고, -80℃에서 저장하거나 또는 단백질 농도 및 웨스턴 블롯 분석에 즉시 사용하였다.
브래드포드 마이크로플레이트 절차
세제 상용성 브래드포드 검정 (피어스(Pierce), 파트# 23246)을 제조업체의 마이크로플레이트 지침에 따라 사용하여 각각의 용해물에 대한 단백질 농도를 결정하였다.
단백질 분리 및 면역검출
프로테인심플(ProteinSimple) 제스 시스템을 사용하여 모세관 웨스턴 분석을 수행하였다. 프로테인심플에 의해 공급된 제공 프로토콜에 따라 총 1ug의 세포 용해물을 제조하였다. p100/p52에 대한 1차 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling) #3017)를 제스 시스템에 사용하기 위해 1:10 희석하였다. 12-230 kDa 제스 분리 모듈인 모세관 카트리지 분리 모듈 (SM-W004)을 항-토끼 2차 NIR 접합체 (043-819)와 함께 사용하였다. 분리 모듈은 샘플, 1차 및 2차 항체, 뿐만 아니라 단백질 정규화 시약 및 희석제가 로딩되어 있는 사전충전된 플레이트를 포함하여 이로 분리 및 검출을 수행하였다. 검정이 실행되면, 이어서 프로테인심플에 의해 제공된 콤파스 소프트웨어를 이용하여 데이터를 분석하였다.
이뮤노블롯 분석
모세관 전기영동에 대안적으로, 전통적인 이뮤노블롯 검정을 수행하고, 웰당 10 μg의 세포 용해물을 4-20% 트리스-글리신 SDS-PAGE 겔 내로 로딩하였다. SDS-PAGE 겔로부터의 단백질을 제조업체의 지침에 따라 미리 제조된 트랜스-블롯이 구비된 트랜스-블롯 터보 트랜스퍼 시스템 (바이오-라드(Bio-Rad))의 한 미디 포맷 겔 (7분 동안 2.5A 내지 25V까지 일정함)에 대해 "혼합 MW" 프로토콜을 사용하여 터보 미디 PVDF 트랜스퍼 팩 (바이오라드)으로 옮겼다. 전달 후, PVDF 막을 0.1% 트윈-20을 함유하는 1x TBS (바이오라드) 중 5% 소 혈청 알부민 (BSA) 중에서 부드럽게 요동시키면서 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 1차 항체를 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다 (항-p100/p52, 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) #3017, 1:1000; 항-액틴-HRP 접합체, 압캠(Abcam) #49900, 1:30,000). 1차 염색 후에, 막을 1x 트리스 완충 염수 (TBS)+0.1% 트윈(TWEEN)® 20으로 각각의 세척마다 10분 동안 3회 세척하였다. 세척 후에, 막을 1x TBS+0.1% 트윈® 20 중 5% BSA 중에서 적절한 2차 항체와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2차 염색 후에, 막을 1x TBS+0.1% 트윈® 20으로 10분 동안 2회 세척하고, 이어서 1x TBS로 10분 세척하였다. 이어서, 막을 여과지로 가볍게 두드려 건조시키고, 케미독 MP 영상화 시스템 상에서 이미지 랩 소프트웨어 (바이오라드)를 사용하여 비발색 막의 영상을 캡쳐하였다. 충분한 ECL 시약 (지이 헬스케어(GE Healthcare))을 사용하여 막을 덮고, 일련의 영상을 0.001초에서 시작하여 노출 시간을 2배 내지 3배로 하면서 발색된 막으로부터의 발광이 영상을 포화시킬 때까지 촬영하였다. 이어서, 발색된 막을 1x TBS로 5분 동안 3회 세척하여 잔류 ECL 시약을 제거한 다음, 4℃에서 전체 막을 침지시키기에 충분한 1x TBS 중에 저장하였다. 이어서, 이미지 랩 소프트웨어를 사용하여 발색된 막의 영상의 밀도측정을 수행하였다. 일부 막을 1분 플러스 웨스턴 블롯 스트리핑 완충제 (지엠 바이오사이언시스(GM Biosciences))로 1분 동안 스트리핑한 다음, 1x TBS로 10분 동안 3회 세척하였다. 이어서, 스트리핑된 막을 1x TBS+0.1% 트윈® 20 중 5% BSA 중에서 1시간 동안 차단하고, 새로운 1차 항체로 밤새 재프로빙하였다. p100/p52 WB 세포주 검정의 결과가 표 4에 제공된다.
세포 연관 HIV RNA (caRNA)
바이러스 생활 주기의 생산기 동안, HIV는 감염된 일부 세포 내에서 세포-연관 HIV RNA (ca-HIV RNA)로 총칭되는 다수의 차등 스플라이싱된 전사체를 생산한다. 억제 항레트로바이러스 요법 (ART)을 받고 있는 HIV-감염 개체에서, caHIV RNA의 수준의 변화는 HIV 잠복기 역전의 효능에 대한 허용되는 대용 척도이다.
ca-HIV RNA를 측정하기 위해, 연속-유동 백혈구분리반출술에 의해 수득된 백혈구로부터 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. 이지셉 인간 CD4+ T 세포 풍부화 키트 (스템셀(StemCell), 캐나다 밴쿠버)를 제조업체의 권장사항에 따라 사용하여 PBMC로부터 음성 선택에 의해 총 CD4+ T 세포를 단리하였다. 이전에 기재된 바와 같이 (25) 면역자기 칼럼을 사용한 음성 선택에 의해 휴지기 CD4+ T 세포를 단리하고, 즉시 동결보존하거나 또는 IMDM 배지 (깁코), 10% FBS, 2μg/mL IL-2 (페프로테크(Peprotech)) 및 바이러스 확장을 방지하기 위한 항레트로바이러스제 중에서 2일 동안 유지하였다.
SMACm 처리를 위해, 2-5x106개 CD4+ T 세포의 3 내지 5개 반복샘플을 1mL의 RPMI 배지 1640, 10% FBS, 10μg/mL의 엔푸비르티드 (시그마) 및 200 nM 릴피비린 중에서 37℃에서 48시간 동안 처리하였다. 1μM 이오노마이신 (시그마)을 함유하는 10nM 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA; 시그마)를 LRA 활성화에 대한 양성 대조군으로서 사용하고, 0.2% DMSO 비히클을 음성 대조군으로서 사용하였다. 처리 후, 세포를 용해시키고, 올프렙 96 RNA/DNA 키트 (퀴아젠, 캘리포니아주 발렌시아)를 제조업체의 지침에 따라 사용하여, 용해 완충제의 부피를 0.6mL로 조정하고, 온-칼럼 DNase I 처리제 (퀴아젠)를 첨가하고, 50μL의 물 중 RNA를 용리시켜 RNA 및 DNA를 공-추출하였다.
5μL의 단리된 RNA 및 900nM의 HIV 캡시드 프라이머 HIV-gag (5'-ATCAAGCAGCTATGCAAATGTT-3' (서열식별번호: 1)) 및 gag 역방향 (5'-CTGAAGGGTACTAGTAGTTCCTGCTATGTC-3' (서열식별번호: 2)) 및 250nM의 FAM/ZEN/IABFQ HIV gag 프로브 (5'-ACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGA-3' (서열식별번호: 3))와 함께 택맨 패스트 바이러스 1-단계 RT-qPCR 마스터 믹스 (어플라이드 바이오사이언시스)를 사용하여 3개의 반복 웰 각각에 대해 RT-qPCR을 삼중으로 수행하였다. 샘플을 증폭시키고, 퀀트스튜디오™3 실시간 PCR 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈)을 하기 사이클링 조건으로 사용하여 데이터를 수집하였다: 50℃에서 5분 동안 1 사이클 (역전사), 95℃에서 20초 동안 1 사이클 (리버스 트랜스크립타제 불활성화) 및 95℃에서 3초 및 60℃에서 20초 동안 50 사이클 (변성 및 어닐링/연장).
qPCR 생성물의 DNA 서열 (5'-ATCAAGCAGCCATGCAAATGTTAAAAGAGACCATCAATGAGGAAGCTGCAGAATGGGATAGATTGCATCCAGTGCATGCAGGGCCTATTGCACCAGGCCAGATGAGAGAACCAAGGGGAAGTGACATAGCAGGAACTACTAGTACCCTTCAG-3' (서열식별번호: 4); 인테그레이티드 DNA 테크놀로지스(Integrated DNA Technologies))에 상응하는 HIV gag g블록 qPCR 표준물을 사용하여 반응당 HIV 절대 HIV gag RNA 카피를 결정하고, 카피를 명시야 현미경검사에 의해 결정된 세포 카운트에 대해 정규화하였다. RT-qPCR 효율은 90% 내지 110%일 것이 요구되었다. 반응당 7개의 HIV gag 카피의 검출 하한치 (LLOD) 미만인 양성 신호를 갖는 검정 값을 LLOD로 조정하였다. 퀀트스튜디오™ 설계 및 분석 소프트웨어 (어플라이드 바이오시스템즈) 및 R 소프트웨어 패키지 (하기에 상세하게 기재됨)를 사용하여 분석을 수행하였다.
본원에 개시된 여러 SMAC 모방체와 경쟁자 모방체의 Jurkat EC50, p100/p52 WB 검정, NFkB2 유전자 유도 검정 및 caRNA 검정 데이터를 비교하는 데이터가 표 4에 제시된다.
본 발명의 화합물 (즉, 실시예 33, 13, 42, 40 및 20)은 ncNF-kB 경로를 활성화시키고 HIV 발현을 유도할 수 있는 강력한 이량체 SMACm이다. 이들 분자는 cIAP1 및 cIAP2를 효율적으로 고갈시키고, p100의 절단을 유도하여 p52를 방출시키고, ncNF-kB 경로를 활성화시키고, HIV 발현을 유도한다. 더욱이, 이들은 생체내에서 ncNF-kB 경로에 관여하는 특성을 갖는다. 특히, 실시예 13 및 20은 예상밖의 놀라운 특성의 최상의 조합을 소유하는 것으로 여겨진다.
표 4: 본원에 개시된 SMAC 모방체와 다른 모방체의 요약
Figure pct00257
"Ex"는 실시예를 의미함
여기서
Figure pct00258
세포독성
배양물 중 대사 활성 세포의 존재에 상응하는 배양 웰 내의 ATP 수준을 결정하는 균질 방법인 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 발광 세포 생존율 검정 (프로메가)을 사용하여 Jurkat 세포의 세포 생존율을 결정하였다. Jurkat 검정에 대해 다른 곳에 나타낸 바와 같이 세포를 배양하였다. TNFa와 관련하여 SMACm-매개 독성을 평가하기 위해, 10ng/mL TNFa (알앤디 시스템즈(R&D Systems))를 배양물에 첨가하였다. 소정 비율의 세포를 제거하고, 30 μL의 프로메가 셀타이터-글로® 시약을 각각의 세포 함유 웰에 첨가하고, 퍼킨 엘머 엔비전 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 측정하였다. 그래프패드 프리즘 6에 의해 4-파라미터 모델 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 용량-반응 관계를 분석함으로써, 비처리 대조군과 비교하였을 때 세포 생존율을 50%만큼 감소시키는 화합물의 농도 (CC50)를 계산하였다.
사용된 숫자 (예를 들어 양, 온도 등)에 관해 정확성을 보장하기 위해 노력했으나 일부 실험적 오차 및 편차를 고려해야만 한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 대상을 실시하는데 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 개시내용은 어떠한 방식으로도 기재된 방법 및 물질에만 제한되지는 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 대상이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖고, 문헌 [Singleton et al. (1994) Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2nd Ed., J. Wiley & Sons, New York, NY; 및 Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immunobiology, 5th Ed., Garland Publishing, New York]과 일치한다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은, 문맥에서 달리 요구되는 경우를 제외하고는, 비-배제적 의미로 사용된다. 본원에 기재된 실시양태는 실시양태로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "약"은, 값을 지칭하는 경우에, 명시된 양으로부터 일부 실시양태에서 ± 50%, 일부 실시양태에서 ± 20%, 일부 실시양태에서 ± 10%, 일부 실시양태에서 ± 5%, 일부 실시양태에서 ± 1%, 일부 실시양태에서 ± 0.5% 및 일부 실시양태에서 ± 0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의도되며, 이는 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하거나 또는 개시된 조성물을 사용하기에 적절하기 때문이다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 범위의 상한치 내지 하한치 사이의 각각의 개재 값 (문맥에서 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 하한치 단위의 1/10까지) 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 개재 값이 포괄되는 것으로 이해된다. 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계치를 조건으로, 보다 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이들 작은 범위의 상한치 및 하한치가 또한 포괄된다. 언급된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우에, 한계치가 포함된 이들 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위가 또한 포함된다.
본원에 제시된 많은 변형 및 다른 실시양태는 상기 설명 및 연관된 도면에 제시된 교시내용의 이익을 갖는 본 대상이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 떠오를 것이다. 따라서, 본원에 개시된 대상은 개시된 구체적 실시양태에 제한되지 않아야 하고, 변형 및 다른 실시양태가 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 구체적 용어가 본원에 사용되지만, 이들은 단지 일반적 및 설명적 의미로 사용되며, 제한적 목적이 아니다.
SEQUENCE LISTING <110> GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited The University of North Carolina at Chapel Hill ViiV Healthcare Company De La Rosa, Martha Tai, Vincent Tang, Jun Dunham, Richard Margolis, David <120> Compounds Useful in HIV Therapy <130> PR66692 <150> 62773563 <151> 2018-11-30 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> synthetic primer <400> 1 atcaagcagc tatgcaaatg tt 22 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> synthetic primer <400> 2 ctgaagggta ctagtagttc ctgctatgtc 30 <210> 3 <211> 29 <212> DNA <213> synthetic probe <400> 3 accatcaatg aggaagctgc agaatggga 29 <210> 4 <211> 152 <212> DNA <213> Synthetic standard control <400> 4 atcaagcagc catgcaaatg ttaaaagaga ccatcaatga ggaagctgca gaatgggata 60 gattgcatcc agtgcatgca gggcctattg caccaggcca gatgagagaa ccaaggggaa 120 gtgacatagc aggaactact agtacccttc ag 152

Claims (54)

  1. 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure pct00259

    여기서
    R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    여기서
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
    Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
    Figure pct00263
    로부터 선택되고;
    R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
    R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
    R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R6은 (CH2)z,
    Figure pct00264
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 Alk, Alk2 및 Alk3이
    Figure pct00265
    로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26이 C6 아릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 Ar12, Ar13, Ar14 및 Ar15, Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19가 C9 아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 각각의 Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19가 C10 아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 링커 (L)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00266

    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269
  7. 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284
  8. 화학식 (Ia)에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure pct00285

    여기서
    R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    여기서
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
    Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
    Figure pct00289
    로부터 선택되고;
    R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
    R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
    R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R6은 (CH2)z,
    Figure pct00290
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
  9. 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure pct00291

    여기서
    R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 링커이고;
    Figure pct00292

    Figure pct00293

    여기서
    Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar12, Ar13, Ar14, Ar15, Ar16, Ar17, Ar18, Ar19, Ar21, Ar22, Ar23, Ar24, Ar25 및 Ar26은 각각 독립적으로 (C6-C14)아릴로부터 선택되고;
    Alk, Alk2 및 Alk3은 각각 독립적으로
    Figure pct00294
    로부터 선택되고;
    R1은 C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C6 헤테로사이클이고;
    R2는 -(CH2)a-, -(CH2)b-O--(CH2)c-, -(CH2)d-(C6-C14)아릴-(CH2)e- 및 -(CH2)f-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)g-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 -(CH2)h-; -(CH2)i-O--(CH2)j-, -(CH2)k-(C6-C14)아릴-(CH2)l- 및 -(CH2)m'-(C1-C6)헤테로아릴-(CH2)m"-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬, (C6-C14)아릴 또는 (CH2)n'-(C6-C14)아릴-(CH2)n", (CH2)n"'-Alk-(CH2)n""이고, 여기서 n', n", n"' 및 n""는 독립적으로 1 내지 8로부터 선택되고;
    R5는 C3-C6 시클로알킬이고;
    R6은 (CH2)z,
    Figure pct00295
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, m', m", n, p, q, r, s, t, u, v, x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 12로부터 선택된다.
  10. 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Alk, Alk2 및 Alk3이
    Figure pct00296
    인 화합물.
  11. 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2가 각각 O인 화합물.
  12. 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커 (L)에서, 각각의 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar20, Ar21, Ar22, Ar23 및 Ar24가 C6 아릴인 화합물.
  13. 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 m, n, p 및 q가 1이고, 화학식 (v)에서의 각각의 (CH2)0-3 기가 (CH2)에 의해 나타내어지는 것인 화합물.
  14. 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ar12 및 Ar14가
    Figure pct00297
    이고, 각각의 Ar13 및 Ar15가
    Figure pct00298
    이고, 여기서 파상선은 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
  15. 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 (L)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00299
  16. 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303
  17. 화학식 (II)에 의해 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00304

    여기서
    R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L'는 하기 화학식의 링커이고:
    Figure pct00305

    여기서
    Ar27 및 Ar28은 각각 독립적으로 C6-C14 아릴로부터 선택되고,
    R7은
    Figure pct00306
    , C6 아릴 및 -(CH2)4-15-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a' 및 b'는 독립적으로 0 내지 6으로부터 선택된다.
  18. 화학식 (III)에 의해 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00307

    여기서
    R, R', R" 및 R"'는 독립적으로 H 및 CH3으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L"는 하기 화학식의 링커이고:
    Figure pct00308

    여기서 Ar29 및 Ar30은 독립적으로 C6-C10 아릴로부터 선택되고, R8은
    Figure pct00309
    , -(CH2)6-15- 및 -(CH2)d'-(C6-C10)아릴-(CH2)e'-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 d' 및 e'는 독립적으로 1 내지 6의 범위로부터 선택된다.
  19. 하기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00310
  20. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00311
  21. 제20항에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서 존재하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 히드로클로라이드 염이 디히드로클로라이드 염인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 화합물이 무정형 형태로 존재하는 것인 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 정제 형태인 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 화합물이 분무 건조된 분산물로서 존재하는 것인 조성물.
  27. 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  28. 대상체에게 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  29. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  30. HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 암 및 전암성 증후군의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암 및 전암성 증후군을 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  33. 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의
    a) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    b) 적어도 1종의 항신생물제
    를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 적어도 1종의 항신생물제가 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  35. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전이성 흑색종, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양) 및 고환암으로부터 선택된 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  37. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전암성 증후군이 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관 상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증으로부터 선택된 것인 방법.
  38. i) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    ii) HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제
    를 포함하는 조합물.
  39. 제38항에 있어서, 1종 이상의 추가의 작용제가 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제, 프로테아제 억제제, 진입 억제제, 부착 및 융합 억제제, 인테그라제 억제제, 성숙 억제제, CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 히스톤 크로토닐 트랜스퍼라제 억제제, 단백질 키나제 C 효능제, 프로테아솜 억제제, TLR7 효능제, 브로모도메인 억제제 및 클리어런스 요법을 위한 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
  40. 제38항에 있어서, HIV에 대해 활성인 1종 이상의 추가의 작용제가 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티드, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 빅테그라비르, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르, 다루나비르, 보리노스타트, 파노비노스타트, 로미뎁신, 발프론산, 모세티노스타트, 크로톤산나트륨, 브리오스타틴, 인게놀 B, 디술피람, GS-9620, JQ1, iBET151, 보르테조밉, 에피갈로카테킨 갈레이트, 살리노스포라미드 A, 카르필조밉 및 중화 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물.
  41. 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 잠복 HIV 감염 세포를 고갈시키는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 각각의 Alk, Alk2 및 Alk3이
    Figure pct00312
    인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 각각의 Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5, Ar6, Ar7, Ar8, Ar9, Ar10, Ar11, Ar20, Ar21, Ar22, Ar23 Ar24, Ar25 및 Ar26이 C6 아릴인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 각각의 Ar12, Ar13, Ar14 및 Ar15, Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19가 C9 아릴인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 각각의 Ar16, Ar17, Ar18 및 Ar19가 C10 아릴인 방법.
  46. 제41항에 있어서, 링커 (L)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317
  47. 제41항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00318

    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327

    Figure pct00328
  48. 제41항에 있어서, 링커 (L)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00329
  49. 제41항에 있어서, 상기 링커 (L)가 (vi) 및 (vii)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 Ar12, Ar13, Ar14 및 Ar15가 C9 아릴인 방법.
  50. 제41항에 있어서, 각각의 Ar12 및 Ar14가
    Figure pct00330
    이고, 각각의 Ar13 및 Ar15가
    Figure pct00331
    이고, 여기서 파상선은 부착 지점을 나타내는 것인 방법.
  51. 제41항에 있어서, 링커 (L)가 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00332
  52. 대상체에게 제20항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 잠복 HIV 감염 세포를 고갈시키는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 화합물이 히드로클로라이드 염으로서 존재하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 히드로클로라이드 염이 디히드로클로라이드 염인 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
CN109475531B (zh) 2016-05-31 2021-08-17 得克萨斯州立大学董事会 Ptpn11的杂环抑制剂
AU2019263294B2 (en) 2018-05-02 2024-03-21 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of PTPN11
PE20211050A1 (es) 2018-08-10 2021-06-04 Navire Pharma Inc Inhibidores de ptpn11
JP2023513655A (ja) * 2019-11-08 2023-04-03 サンフォード バーンハム プレビス メディカル ディスカバリー インスティテュート アポトーシス阻害（ｉａｐ）タンパク質アンタゴニスト
US20240173276A1 (en) * 2021-03-23 2024-05-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for inhibiting formation of the hiv latent reservoir

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB427857A (en) 1934-08-02 1935-05-01 Newsum Sons & Company Ltd H A new or improved system of construction for skeleton structures, particularly vehicle body frames and door frames
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
MXPA02001911A (es) 1999-08-24 2003-07-21 Medarex Inc Anticuerpos ctla-4 humanos y sus usos.
HU230574B1 (hu) 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
EP1378509A4 (en) 2001-03-19 2009-03-25 Ono Pharmaceutical Co DRUGS WITH TRIAZASPIRO ç5.5] UNDECANDERIVATES AS ACTIVE SUBSTANCE
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
KR20050107399A (ko) 2003-01-23 2005-11-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인간 ｐｄ-1에 대하여 특이성을 갖는 물질
KR100883289B1 (ko) 2004-06-11 2009-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2ｈ-피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
DK2019671T3 (en) 2006-05-05 2014-12-08 Univ Michigan Intermediates for the preparation of bivalent SMAC mimetics
CN201013021Y (zh) 2006-11-24 2008-01-30 李一君 排水器改进结构
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
AU2008266951B2 (en) 2007-06-18 2013-12-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor PD-1
EP2058312A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-13 Universita' degli Studi di Milano SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
DK2342226T3 (en) 2008-09-26 2016-09-26 Dana Farber Cancer Inst Inc HUMAN ANTI-PD-1, PD-L1 AND PD-L2 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
ES2643233T3 (es) * 2009-10-23 2017-11-21 The Regents Of The University Of Michigan Miméticos de SMAC bicíclicos diazo bivalentes y los usos de los mismos
EP2784076A1 (en) 2009-10-28 2014-10-01 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric SMAC mimetics
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
CN104470949A (zh) 2012-05-15 2015-03-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
BR112015007672A2 (pt) 2012-10-04 2017-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc anticorpos anti-pd-l1 monoclonais humanos e métodos de uso
US9546174B2 (en) * 2012-11-30 2017-01-17 Sanford-Burnham Medical Research Institute Inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonists
CA2950911C (en) * 2014-06-04 2023-10-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy
JP2023513655A (ja) * 2019-11-08 2023-04-03 サンフォード バーンハム プレビス メディカル ディスカバリー インスティテュート アポトーシス阻害（ｉａｐ）タンパク質アンタゴニスト

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