HU230574B1 - Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok - Google Patents

Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok Download PDF

Info

Publication number
HU230574B1
HU230574B1 HUP0400691A HUP0400691A HU230574B1 HU 230574 B1 HU230574 B1 HU 230574B1 HU P0400691 A HUP0400691 A HU P0400691A HU P0400691 A HUP0400691 A HU P0400691A HU 230574 B1 HU230574 B1 HU 230574B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
amino
indazol
group
compound
Prior art date
Application number
HUP0400691A
Other languages
English (en)
Inventor
Amogh Boloor
Mui Cheung
Ronda Davis
Philip Anthony Harris
Kevin Hinkle
Robert Anthony Jr. Mook
Jeffery Alan Stafford
James Marvin Veal
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26946028&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230574(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0400691A2 publication Critical patent/HUP0400691A2/hu
Publication of HUP0400691A3 publication Critical patent/HUP0400691A3/hu
Priority to HUS1700003C priority Critical patent/HUS1700003I1/hu
Publication of HU230574B1 publication Critical patent/HU230574B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány tárgyát pirimidin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik; a találmány tárgyához tartozik a vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, valamint a készítmények előállítására szolgáló eljárás is. A találmány szerinti pirimidin-származékok eredményesen alkalmazhatók nem megfelelő vagy rendellenes angiogenézissel kapcsolatos betegségek kezelésére.
Az angiogenézis (érképződés) új vérerek kifejlődését jelenti a meglévő érhálózatból. Az érképződésnél az alábbiak játszanak szerepet: (i) a belhámsejtek aktiválása; (ii) fokozott érpermeabilitás; (iii) az alap membrán ezt követő feloldódása és a plazma komponensek kilépése, ami ideiglenes, fibringélből álló extracelluláris mátrix képződéséhez vezet; (iv) a belhámsejtek burjánzása és mobilizálódása; (v) a mobilizált belhámsejtek újraszervezödése működőképes kapillárisok képzésére; (vi) hajszálérkacs képződése; (vii) a membrán alapzat lerakódása, valamint perivaszkuláris sejtek felszaporodása az újonnan képződött sejtek kialakítására. A normális érképződés a szövet növekedés során jelentkező folyamat, kezdve az embrionális fejlődéstől egészen az érett korig, majd a felnőtt korban a viszonylagos nyugalom időszaka áll be. Normális érképződés aktiválódik a sejtgyógyulás folyamata alatt is, valamint a női reproduktív ciklus bizonyos szakaszaiban. A nem megfelelő vagy patológiás érképződést összefüggésbe hozták néhány betegséggel, ideértve a különböző recehártya betegségeket, iskémiás betegséget, ateroszklerózist, krónikus gyulladásos rendellenességeket és a rák betegségeket. Az érképzödés szerepét a különböző betegségeknél a szakirodalomban részletesen ismertették [például Fan és munkatársai: Trends in Pharmacol Sci., 16, 54-66; Shawver és munkatársai: DDT 2. kötet, 2. szám, 1997. február; Folkmann, Nature Medicine, 1, 27-31 (1995)] .
A rákos megbetegedéseknél megállapították, hogy a szilárd tumorok
Aktaszámunk: 99021-5194G FO/TE
- 2 növekedése függ az érképződéstől. A leukémiás állapotok előrehaladásánál, valamint a rosszindulatú hasvízkórral kapcsolatos folyadék összegyülemlésénél és a mellhártya izzadmány kialakulásánál szintén pro-angiogén faktorok játszanak szerepet [lásd: Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 82, 4-6 (1990)]. Következésképpen a pro angiogén útvonal megcélzásával egy általánosan követett stratégiát választunk, amelynek segítségével ezideig ki nem elégített szükségletekre új gyógyászati készítmények dolgozhatók ki.
Az angiogenézis folyamatának középpontjában az érbelhám növekedési faktor (VEGF) és ennek receptorai állnak, ezeket érbelhám növekedési faktor receptoroknak (VEGFR-k) nevezik. A VEGF és VEGFR-ek lényeges szerepet játszanak a szilárd daganatok érképzésében a haematopoietikus (vérképzéssel kapcsolatos) rákos betegségek előrehaladásában, és az ér permeabilitás modulálásában; ezen folyamatok tanulmányozására a szakemberek nagy figyelmet szentelnek. A VEGF egy polipeptid, amit nem megfelelő vagy patológiás érképzödéssel hoznak összefüggésbe [Pinedo, Η. M. és munkatársai: The Oncologist, 5, 9001, 2000. április 1-2]. A VEGFR-ek fehérje tirozin kinázok (PTK-k), amelyek a fehérjékben lévő speciális tirozin csoportok foszforilezését katalizálják, amely fehérjék részt vesznek a sejtszaporodás, differenciálódás és túlélés szabályozásában [Wilks, A. F., Progress in Growth Factor Research, 2, 97-1 1 1 (1990); S. A. Courtneidge, Dev. Suppl., 57-64. oldal (1993); Cooper, J. A., Semin. Cell. Biol., 5(6), 377-387 (1994); Paulson R. F., Semin. Immunol., 7(4), 267-277 (1995); Chan, A. C., Curr. Opin. Immunol., 8(3), 394-401 (1996)].
A VEGF vonatkozásában három PTK receptort azonosítottak: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 és KDR), valamint a VEGFR3 (Flt-4) receptort. Ezen receptorok részt vesznek az érképzödésben, valamint a jelátvitelben [Mustonen, T. és munkatársai: J. Cell. Bioi., 129, 895-898 (1995); Ferrara és Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1), 4-25 (1997);
- 3 McMahon, G., The Oncologist, 5, 90001, 2000. április 3-10.] .
Különösen nagy érdeklődésre tarthat számot a VEGFR2, ami elsősorban a belhámsejtekben expresszálódó transz-membrán PTK receptor. A VEGF által történő VEGFR2 aktiválása kritikus lépést képez a jelátviteli útvonalon, ami daganat érképződést indít el. A VEGF expresszálás lényeges a daganatos sejtek kialakulásánál, és fel is fokozódhat némely stimulusra adott válaszként. Ezen stimulusokhoz tartozik a hipoxia, ahol a VEGF expresszálódás felszabályozódik mind a daganatos, mind az ezt körülvevő gazda szövetekben. A VEGF ligandum oly módon aktiválja a VEGFR2-t, hogy az extracelluláris VEGF kötés helyhez kapcsolódik. Ez a VEGFR-ek receptor dimerizációjához és a VEGFR2 intracelluláris kináz doménjében a tirozincsoport autofoszforilezéséhez vezet. A kináz dómén oly módon működik, hogy az ATP-ről egy foszfátcsoportot a tirozin maradékra visz át, így kötés helyeket létesít a jeladó fehérjék számára a VEGFR-2-től lefelé, ami végső soron érképződést indít el [Ferrara és Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1), 4-25 (1997); McMahon, G., The Oncologist, 5. kötet, 90001, 3-10, 2000. április] .
Következésképpen a VEGFR2 kináz dómén antagonizálásával blokkolható lenne a tirozincsoport foszforilezése, és ez megszakíthatja az érképződés kialakulását. Különösen a VEGFR2 kináz dómén ATP kötés helyének a gátlása megakadályozhatja az ATP kötést, és a tirozin csoport foszforilezését. A VEGFR2-vel kapcsolatos ezen pro-angiogenézis jelátvitel útvonal félbeszakítása ezért gátolhatja a daganatoknál az érképződést, és így hatásos kezelési módszert biztosíthat rákos betegségek vagy a nem megfelelő érképzödéssel kapcsolatos egyéb rendellenességek esetében.
Jelen találmány feltalálói új pirimidin-származékokat állítottak elő, amelyek gátolják a VEGFR-2 kináz aktivitást. Ezen pirimidin-származékok eredményesen alkalmazhatók a rákos betegségek, valamint a nem megfelelő érképzéssel összefüggésben álló rendellenességek kezelésére.
- 4 A találmány rövid ismertetése
A találmány egyik megoldását képezik az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek sói, ahol a képletben
D jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport, ahol
Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
X4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, cianoalkilcsoport vagy -(CH2)pCsC(CH2)tH képletü csoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1, W jelentése C-H képletü csoport;
Qi jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport, 1 7
Q2 jelentése A vagy A ;
Q3 jelentése A1, amennyiben Q2 jelentése A2 és Q3 jelentése A2, amenynyiben Q2 jelentése A1;
ahol
Q2 jelentése A2 és Q3 jelentése A1, ahol A1 jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A jelentése -(Z)m-(Z )-(Z ) képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 képletü csoport és m értéke 0, 1, 2 vagy ,3 vagy Z jelentése -NR képletü csoport és m értéke 0 vagy 1, vagy Z jelentése -CH2NR képletü csoport és m értéke 0 vagy 1; Z jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) képletü csoport; továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4 képletü csoport, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogén
- 5 vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és A2 jelentése -(Z)m-(Z')-(Z2) képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 képletű csoport és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy Z jelentése -NR képletű csoport és m értéke 0 vagy 1, vagy Z jelentése -CH2NR képletü csoport és m értéke 0 vagy 1; Z jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) képletü csoport; továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4 képletü csoport, ahol R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá a gyógyászati készítmények, amelyek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyag, hígítószer és segédanyag mellett.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek olyan rendellenesség kezelésére használhatók emlősöknél, amely rendellenességet a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás mediálja; ezen eljárás során az emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletü vegyületet vagy ennek sóját adjuk be.
A találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületekre vagy ezek sóira, amelyek gyógyászati kezelésre alkalmasak.
A találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek sói alkalmazására nem megfelelő VEGFR2 aktivitás által médiáit rendellenességek kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek emlősöknél olyan rendellenesség kezelésére használhatók, ahol a rendellenességet a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás mediálja; az eljárás során a kezelt emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (i) (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát és (ii) a növekedési faktor receptor funkcióját gátló szert adunk.
- 6 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan rendellenességek kezelésére használhatók emlősöknél, amely rendellenességre jellemző a nem megfelelő érképződés; ezen eljárás során az emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek rák betegség kezelésére használhatók emlősöknél; ahol a kezelés során az emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek rák betegség kezelésére használhatók emlősöknél, ahol a kezelés során az emlősnek gyógyászatilag hatásos mennyiségű (i) (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát, továbbá (ii) legalább egy további rákellenes terápiás kezelést adunk.
A találmány részletes ismertetése
A leírásban szereplő hatásos mennyiség egy gyógyszer vagy gyógyászati készítmény olyan mennyiségét jelenti, amely a kutató vagy klinikai orvos által elérni kívánt biológiai vagy gyógyászati hatást váltja ki egy szövetben, szervezetben állatnál vagy humán személynél. Ezen túlmenően a gyógyászatilag hatásos mennyiség kifejezés bármely olyan mennyiséget jelent, ami azon személynél, aki nem kapott ilyen mennyiséget, egy betegség, rendellenesség vagy mellékhatás jobb kezelését, gyógyulását, megelőzését vagy javulását vagy a betegség vagy rendellenesség előrehaladási sebességének csökkenését eredményezi. A kifejezés magában foglalja a normális fiziológiai funkciók fokozására elegendő hatásos mennyiséget is.
A leírásban szereplő rövid szénláncú kifejezés 1-6 szénatomos csoportra vonatkozik.
- 7 A leírásban szereplő alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos szénhidrogén csoportot jelent, ami adott esetben szubsztituálva lehet rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxi-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-; adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, nitro- vagy rövid szénláncú perfluoralkilcsoport közül választott csoporttal, ahol többszörös szubsztitúció is megengedett. Az alkil csoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül említjük meg az η-butil-, η-pentil-, izobutil- és izopropilcsoportot valamint hasonlókat.
A leírásban szereplő 1-4 szénatomos alkil kifejezés olyan fentiek szerint definiált alkilcsoportra vonatkozik, amely legalább egy, de legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportokra a korlátozás szándéka nélkül példaként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- és n-butil-csoportot.
Fentiekhez hasonlóan az 1-2 szénatomos alkil valamint az 1-3 szénatomos alkil kifejezés olyan fentiek szerint definiált alkilcsoportra vonatkozik, amely legalább egy, de legfeljebb 2, illetőleg 3 szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti megoldásnál eredményesen alkalmazható 1-2 szénatomos alkil- és 1-3 szénatomos alkilcsoportokra példaként említjük a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot.
A leírásban szereplő alkilén kifejezés egyenes vagy elágazó láncú kétértékű, 1-10 szénatomos szénhidrogéncsoportra vonatkozik, ami adott esetben szubsztituálva lehet rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxi-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-, adott esetben alkilcsoporttal
- 8 szubsztituált aminoszulfonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom és rövid szénláncú perfluoralkilcsoport közül választott csoporttal, ahol a többszörös szubsztitúció is megengedett. Az alkilén csoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük a metilén-, etilén-, n-propilén-, n-butiléncsoportot és hasonlókat.
A leírásban szereplő 1-3 szénatomos alkilén és 1-4 szénatomos alkilén kifejezés olyan fentiek szerint definiált alkiléncsoportra vonatkozik, amely legalább egy, de legfeljebb három, illetőleg 4 szénatomot tartalmaz. Az 1-3 szénatomos alkilén kifejezésre példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük a metilén-, etilén- és n-propilén-csoportot.
A leírásban szereplő halogénatom vagy halo kifejezés fluoratomra (-F), klóratomra (-Cl), brómatomra (-Br) vagy jódatomra (-1) vonatkozik.
A leírásban szereplő 1-4 szénatomos halogén-alkil kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénre vonatkozik, amelyben legalább egy, de legfeljebb 4 szénatom van jelen, és ahol a csoport legalább egy, fentiek szerint definiált halogénatommal van szubsztituálva. A találmány szerinti megoldásnál eredményesen alkalmazható egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos halogén-alkil csoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- és n-butil-csoportot, amelyek egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, így például fluoratommal, klóratommal, brómatommal és jódatommal vannak szubsztituálva.
A fentiekhez hasonlóan az 1-2 szénatomos halogénalkil és az 1-3 szénatomos halogénalkil kifejezések olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelentenek, amelyek legalább egy, de legfeljebb 2 illetőleg 3 szénatomot tartalmaznak, és amelyek legalább egy fentiek szerint definiált halogénatommal vannak szubsztituálva. A találmány szerinti megoldásnál eredményesen alkalmazható egyenes vagy elágazó láncú
- 9 1-2 szénatomos halogénalkil és 1-3 szénatomos halogénalkil csoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük az egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, így például fluoratommal, klóratommal, brómatommal és/vagy jódatommal szubsztituált metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot.
A leírásban szereplő hidroxi kifejezés -OH képletű csoportot jelent.
A leírásban szereplő 1-4 szénatomos hidroxi-alkil kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely legalább egy, de legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, és amely csoport legalább 1, fentiek szerint definiált hidroxilcsoporttal van szubsztituálva. Az egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos hidroxialkilcsoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlítjük azon metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil- és n-butil-csoportot, amelyek egy vagy több hidroxilcsoporttal vannak egymástól függetlenül szubsztituálva.
A leírásban szereplő 3-7 szénatomos cikloalkil kifejezés 3-7 szénatomból álló nemaromás gyűrűs szénhidrogén gyűrűt jelent, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilén kapcsoló csoportot hordoz, amin keresztül a gyűrű kapcsolódik. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportokra a korlátozás szándéka nélkül példaként megemlítjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportokat.
A leírásban szereplő heterociklusos vagy heterociklil kifejezés 3-12 tagból álló nemaromás gyűrűt jelent, amely lehet telítetlen vagy egy vagy több telítetlen kötést tartalmazhat, továbbá amelyben egy vagy több heteroatom szubsztitúció van jelen S, SO, SO2, O és N közül választva, amely gyűrű adott esetben szubsztituálva van, szubsztituensként választható rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, 0x0-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxi-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált
- 10 karbamoil-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom vagy rövid szénláncú perfluoralkilcsoport közül, ahol a többszörös szubsztitúció megengedett. Ezen gyűrű adott esetben egy vagy több további heterociklil gyűrűvel vagy cikloalkil gyűrűvel lehet kondenzálva. A heterociklil csoportokra példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a tetrahidrofurán, pirán, 1,4-dioxán, 1,3-dioxán, piperidin, pirrolidin, morfolin, tetrahidrotiopirán, tetrahidrotiofén gyűrűket és hasonlókat.
A leírásban szereplő aril kifejezés adott esetben szubsztituált benzolgyürűt vagy adott esetben olyan szubsztituált benzolgyűrüt jelent, amely egy vagy több, adott esetben szubsztituált benzolgyürűvel van kondenzálva és így például antracén, fenantrén vagy naftalin gyűrűs rendszert képez. Adott esetben jelenlévő szubsztituensként választható például rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxi-, tetrazolil-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport; adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, acil-, aroil-, heteroaroil-, aciloxi-, aroiloxi-, heteroaroiloxi-, alkoxikarbonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, rövid szénláncú perfluoralkil-, heteroaril- vagy arilcsoport közül, ahol a többszörös szubsztitúció megengedett. Az arilcsoportokra példaként a korlátozás szándéka nélkül megemlíthető a fenii-, 2-naftil-, 1-naftil- és bifenilcsoport, valamint ezek szubsztituált származékai.
A leírásban szereplő aralkil kifejezés fentiek szerint definiált arilvagy heteroarilcsoportot jelent, ezen csoport magában foglalja a szubsztituálatlan vagy szubsztituált származékokat is, amelyek fentiek szerint definiált rövid szénláncú alkilén kapcsoló csoporton keresztül kapcsolódnak. A leírásban szereplő heteroaralkil kifejezés beletartozik az aralkil fogalmába. A heteroaralkil kifejezés fentiek szerint defini
- 11 ált heteroarilcsoportot jelent, amely rövid szénláncú, fentiek szerint definiált alkilén kapcsoló csoporton keresztül kapcsolódik. Az aralkil csoportokra, ideértve a heteroaralkil csoportokat is, példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a benzil-, fenilpropil-, 2-piridilmetil-, 4-piridilmetil-, 3-izoxazolilmetil-, 5-metil-3-izoxazolilmetil- és 2-imidazolil etil-csoportot.
A leírásban szereplő arilamino kifejezés olyan fentiek szerint definiált aril- vagy heteroarilcsoportot jelent, amely egy -NR2- képletű aminocsoporton keresztül kapcsolódik, ahol a képletben R jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A leírásban szereplő heteroaril kifejezés monociklusos, 5-7-tagból álló aromás gyűrűt vagy kondenzált biciklusos aromás gyűrűs rendszert jelent, amely két monociklusos 5-7-tagú aromás gyűrűből áll. Ezen heteroaril gyűrűk egy vagy több nitrogénatomot, kénatomot és/vagy oxigén heteroatomot tartalmaznak, ahol az N-oxidok és kén-oxidok, valamint dioxidok lehetséges heteroatom szubsztitúciót képeznek; ahol ezen csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhatnak az alábbiak közül választva: rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkilszulfanil-, rövid szénláncú alkilszulfenil-, rövid szénláncú alkilszulfonil-, oxo-, hidroxil-, merkapto-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált amino-, karboxil-, tetrazolil-, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil-csoport; adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminoszulfonil-, acil-, aroil-, heteroaroil-, aciloxi-, aroiloxi-, heteroaroiloxi-, alkoxikarbonil-, nitro-, cianocsoport, halogénatom, rövid szénláncú perfluoralkil-, heteroaril- vagy arilcsoport, ahol a többszörös szubsztitúció megengedett. A heteroaril csoportokra példaként megemlítjük a furán, tiofén, pírról, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, izoxazol, oxadiazol, tiadiazol, izotiazol, piridin, piridazin, pirazin, pirimidin, kinolin, izokinolin, benzofurán, benzotiofén, indol, valamint indazol gyűrűket, továbbá ezek szubsztituált
- 12 változatait.
A leírásban szereplő alkoxi kifejezés RaO-csoportot jelent, ahol Ra jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport; továbbá az 1-2 szénatomos alkoxi kifejezés olyan RaO-csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált 1-2 szénatomos alkilcsoport.
A leírásban szereplő halogénalkoxi kifejezés olyan RaO- csoportot jelent, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált halogénalkilcsoport, továbbá az 1-2 szénatomos halogénalkoxi kifejezés olyan RaO-csoportra vonatkozik, ahol Ra jelentése fentiek szerint definiált 1-2 szénatomos halogénalkilcsoport.
A leírásban szereplő aralkoxi kifejezés olyan RbRaO- általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált alkiléncsoport és Rb jelentése fentiek szerint definiált arilcsoport.
A leírásban szereplő alkilszulfanil kifejezés RaS- képletü csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.
A leírásban szereplő alkilszulfenil kifejezés RaS(O)- képletü csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.
A leírásban szereplő alkilszulfonil kifejezés RaSO2- képletü csoportra vonatkozik, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.
A leírásban szereplő oxo kifejezés =O csoportra vonatkozik.
A leírásban szereplő merkapto kifejezés -SH-csoportot jelent.
A leírásban szereplő karboxi kifejezés -COOH csoportot jelent.
A leírásban szereplő ciano kifejezés -CN csoportot jelent.
A leírásban szereplő cianoalkil kifejezés -RaCN csoportra vonatkozik, ahol a képletben Ra jelentése 1-3 szénatomos fentiek szerint definiált alkiléncsoport. A cianoalkil csoportokra példaként említjük meg a korlátozás szándéka nélkül a cianometil-, cianoetil- és cianopropilcso
- 13 portot.
A leírásban szereplő aminoszulfonil kifejezés -SO2NH2 csoportra vonatkozik.
A leírásban szereplő karbamoil kifejezés a -C(O)NH2 csoportra vonatkozik.
A leírásban szereplő szulfanil kifejezés jelentése -S-.
A leírásban szereplő szulfenil kifejezés jelentése -S(O)-.
A leírásban szereplő szulfonil kifejezés -S(O)2- vagy -SO2- vagy -S(O2) csoportot jelent.
A leírásban szereplő acil kifejezés RaC(O)- csoportot jelent, ahol Ra jelentése a fentiek szerint definiált alkil-, cikloalkil- vagy heterociklil csoport.
A leírásban szereplő aroil kifejezés RaC(O)- általános képletü csoportot jelent, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált arilcsoport.
A leírásban szereplő heteroaroil kifejezés RaC(O)- általános képletű csoportot jelent, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált heteroarilcsoport.
A leírásban szereplő alkoxikarbonil kifejezés RaOC(O)- általános képletü csoportot jelent, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált alkilcsoport.
A leírásban szereplő aciloxi kifejezés RaC(O)O- általános képletü csoportot jelent, amelyben Ra jelentése alkil-, cikloalkil- vagy heterociklilcsoport.
A leírásban szereplő aroiloxi kifejezés RaC(O)O- általános képletü csoportot jelent, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált arilcsoport.
A leírásban szereplő heteroaroiloxi kifejezés RaCO)O- általános képletü csoportot jelöl, amelyben Ra jelentése fentiek szerint definiált heteroarilcsoport.
- 14 A leírásban szereplő adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy az ezzel jelölt eset bekövetkezik vagy nem következik be, és a kifejezés magában foglalja mindkét esetet, azt, amely bekövetkezik, és azt is, amely nem következik be.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több kristály alakban képesek kikristályosodni, ezt a jelenséget polimorfizmusnak nevezik; mindezen polimorf alakok (polimorfok) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. A polimorfizmus általában a hőmérséklet változás vagy nyomásváltozás vagy mindkettő hatására alakul ki vagy pedig a kristályosítási folyamatban mutatkozó eltérések eredményezik. A polimorfok ismert módon különböző fizikai tulajdonságok alapján különböztethetők meg, így például a röntgen-diffrakciós mintázat alapján, az oldékonyság és olvadáspont alapján.
A leírásban szereplő szubsztituált kifejezés a leírásban megemlített szubsztituensre vagy szubsztituensekre vonatkozik, és hacsak másképp nincs feltüntetve, többszörös szubsztitúció lehetséges.
A találmány szerinti vegyületek némelyike egy vagy több királis atomot tartalmazhat, és így vagy más módon képes két enantiomer formájában képződni. A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak az enantiomerek elegyei, valamint a tisztított enantiomerek és az enantiomerekben feldúsított elegyek. Ezen kívül a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek egyedi izomerjei, továbbá a teljes mértékben vagy részben kiegyensúlyozott elegyei. A találmány tárgyához tartoznak az (I) általános képletű vegyületek különálló izomerjei is, valamint ezen izomerek elegyei, ahol egy vagy több királis központ invertálva van.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy az (I) általános képletű vegyületek tautomereket is képezhetnek. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek összes tautomerje és a tautomerek elegyei.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a továbbiakban bemutatott megoldások
- 15 a fentiek szerint definiált (I) általános képlet alá tartozó vegyületekre vonatkoznak, hacsak az egyes képleteknél nem szerepel speciális korlátozás vagy egyébként nincsenek korlátozva. Ezen kívül, hogy a találmány szerinti megoldásokhoz tartozik az (I) általános képletü vegyületek alkalmazása is, valamint e vegyületeket tartalmazó készítmények.
Az egyik megoldásnál D jelentése (a) vagy (c) általános képletü csoport.
Egy másik megoldásnál D jelentése (c) általános képletü csoport.
Egy további megoldásnál D jelentése (a) általános képletü csoport.
Nyilvánvaló, hogy a D csoport a cikcakkos jellel megszakított vegyértékkötésen keresztül kapcsolódik az (I) általános képletü vegyület megjelölt nitrogénatomjához.
Az egyik megoldás szerint Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy előnyös megoldás szerint Xi jelentése metilvagy etilcsoport. Még előnyösebb az a megoldás, ahol Xi jelentése metilcsoport.
Egy adott megoldás szerint X2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy előnyös megoldás szerint X2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Egy még előnyösebb megoldásnál X2 jelentése hidrogénatom. Egy további előnyös megoldásnál X2 jelentése metilcsoport.
Az egyik megoldás szerint X3 jelentése halogénatom. Egy előnyös megoldás szerint X3 jelentése hidrogénatom.
Egy adott megoldásnál X4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, cianoalkil- vagy -C(H2)pOC(CH2)tH képletü csoport. Egy előnyös megoldásnál X4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, cianometil- vagy -C(H2)pCsC(CH2)tH képletü csoport, amelyben p értéke 1 és t értéke 0. Egy még előnyösebb megoldásnál X4 jelentése metilcsoport.
Az egyik megoldás szerint X] jelentése metil- vagy etilcsoport, X2
- 16 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és X4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, cianometil- vagy -C(H2)pC^C(CH2)tH képletű csoport, amelyben p értéke 1 és t értéke 0. Egy előnyös megoldás szerint Xi jelentése metilcsoport, X2 jelentése hidrogénatom, X3 jelentése hidrogénatom, X4 jelentése metilcsoport. Egy további előnyös megoldásnál Xi jelentése metilcsoport, X2 jelentése metilcsoport, X3 jelentése hidrogénatom és X4 jelentése metilcsoport.
Egy előnyös megoldásnál D jelentése (c) általános képletű csoport, ahol X] jelentése metilcsoport, X2 jelentése hidrogénatom, X3 jelentése hidrogénatom és X4 jelentése metilcsoport.
Egy további előnyös megoldás szerint D jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Xi jelentése metilcsoport, X2 jelentése metilcsoport, X3 jelentése hidrogénatom és X4 jelentése metilcsoport.
Az egyik megoldásnál W jelentése C-H.
Egy másik megoldásnál Qi jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport. Egy előnyös megoldásnál Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport.
Az egyik megoldásnál Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2. Egy másik megoldásnál Q2 jelentése A2 és Q3 jelentése A1.
Az egyik megoldásnál Q2 jelentése A2 és Q3 jelentése A1, ahol A1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A2 jelentése -(Z)m-(Z*)-(Z2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR2 és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR2 és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -NR3R4, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy előnyös megoldásnál , 2 r · ' 1 1
Q2 jelentése A és Q3 jelentése A , ahol A jelentése hidrogénatom vagy
- 17 7 1 7 klóratom, továbbá A jelentése -(Z)m-(Z )-(Z ) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; Z1 jelentése S(O)2; valamint Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az egyik megoldás szerint Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, továbbá A2 jelentése -(Z)m-(Z1 )-(Z2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR2 és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR2 és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -NR3R4, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott. Egy előnyös megoldásnál Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, továbbá A2 jelentése -(Z)m-(Z )-(Z ) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; Zl jelentése S(O)2; továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.
Az egyik megoldás szerint Xi jelentése metil- vagy etilcsoport; X2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X3 jelentése hidrogénatom; továbbá X4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, cianometilvagy -(CH2)pC=C(CH2)tH, ahol p értéke 1 és t értéke 0; W jelentése C-H vagy C-F; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metil- vagy metoxicsoport; Q2 jelentése A és Q3 jelentése A , ahol A jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A2 jelentése -(Z)m-(Z')-(Z2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2, továbbá m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR2, ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR2 képletű, és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4, továbbá R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénato- 18 mos alkilcsoport közül választott.
Az egyik megoldás szerint Xj jelentése metilcsoport; X2 jelentése hidrogénatom; X3 jelentése hidrogénatom és X4 jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Qi jelentése hidrogénatom, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport; Q2 jelentése A és Q3 jelentése A , ahol A jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom és A2 jelentése -(Z)m-(Zl)-(Z2) általános képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4, továbbá R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.
Egy további előnyös megoldás szerint D jelentése (c) általános képletü csoport, amelyben X] jelentése metilcsoport, X2 jelentése hidrogénatom; X3 jelentése hidrogénatom, továbbá X4 jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Q[ jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport; Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A2 jelentése -(Z)m-(Z')-(Z2) általános képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR , ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR2, és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4, továbbá R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.
Egy további megoldás szerint Xi jelentése metilcsoport; X2 jelentése metilcsoport; X3 jelentése hidrogénatom; továbbá X4 jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport; Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A2 jelentése -(Z)m-(Zl)-(Z2) általános képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0,
1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR2, ahol m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR2, és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.
Egy további előnyös megoldás szerint D jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Xi jelentése metilcsoport, X2 jelentése metilcsoport; X3 jelentése hidrogénatom, továbbá X4 jelentése metilcsoport; W jelentése C-H; Qi jelentése hidrogénatom, klóratom, metilcsoport vagy metoxicsoport; Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A2 jelentése -(Zjm-ÍZ1)-^2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy Z jelentése -NR2 és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR2 és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O); továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4, továbbá R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport közül választott.
A találmány szerinti vegyületek vagy ezek sói közül speciális példaként mutatjuk be az alábbi vegyületeket: 3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;
N-izopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
- 20 N4-etil-N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil -1 H-indazol-6-
-il)-2,4-pirimidindi amin;
N-[3-( {4-[metil(3-metil - lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino)fenil]metánszulfonamid;
N2- {3- [ (izopropilszulfonil)metil ] fenil} -N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N2- {4-[(izopropilszulfonil)metil]fenil}-N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-
-6-i 1)-2,4-pirimidindi amin;
N2-[5-(izobutilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-l H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindi amin;
N-[3-( {4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)fenil]acetamid;
N-[3-( {4-[etil(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino)fenil]acetamid;
4-metoxi-3-( {4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino)benzolszulfonamid;
N2-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-izopropil-N4-(3-metil- 1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N4-(l H-indazol-6-il)-N4-metil-N2- {3-[(metilszulfonil)metil] fenil )-2,4-pirimidindiamin;
N4-(l,3-dimetil-lH-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{ 3 - [(metilszulfonil)-metil ] -fenil} -2,4-pirimidindiamin;
N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2 - {3-[(metilszulfonil)metil] fenil) -2,4-pirimidindiamin;
N4-(2,3-dimeti 1-2 H-indazol-6-il)-N2-[5-(etil szül főni 1)-2-metoxi fenil ]-N4-metil-2,4-pirimidindiamin;
-[4-metoxi-3-( {4-[(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino) fenil] -1 -propánon;
- 21 4-metoxi-N-[3-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino) fenil] benzo Iszulfonamid;
4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
[(3-metil-l H-indazol-6-il )(2- {4-[(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril;
[ {2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil -1 H-indazol-6-il)amino]acetonitril;
[(3-metil-l H-indazol-6-il)(2 - {3-[(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidini 1) amino] acetonitri 1;
4-metoxi-N-metil-3-( {4-[metil(3-metil- 1 H-indazol-6-il )amino]-2-pirimidinil} amino)benzolszulfonamid;
4-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid;
3-metoxi-4-( {4-[metil(3-metil -1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
N4-etinil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-N2- {3-[(metilszulfonil)metil] fenil } -2,4-pirimidindi amin;
3-( {4-[(3-metil-l H-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil} amino )-benzolszulfonamid;
4-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)-amino ] -2-pirimidinil} amino)benzolszulfonamid;
N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-N2- [ 3-(metilszulfonil)fenil]-2,4-p irimi d ind i amin;
4-metoxi-3-( {4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino )benzo Iszulfonamid;
N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
3-( {4-[metil( 3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil }amino)benzamid;
- 22 N2-[4-(etilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N-[4-( {4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil} amino )benzil]etánszulfonamid;
N- [ 3-({ 4-meti 1-(3-meti 1-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil }amino)benzil]metánszulfonamid;
2-klór-5-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)benzolszulfonamid;
2-klór-4-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)benzolszulfonamid;
4-klór-3-( {4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil (amino )benzol szul fonamid;
3-metil-4-( {4-[metil (3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)benzol szul fonamid;
2-metil-5-( {4-[metil (3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzol szul fonamid;
4-metil-3-( {4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzol szul fonamid;
N4-metil-N4- {3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-[3-(metilszulfinil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;
N2-[2-fluor-5-(metilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N2-[2-m etoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-met il-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzol szul fonamid;
3-( {4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il} amino)benzol szul fonamid;
2-[4-( {4-[(2,3-dimetil-2H-i ndazol-6-il)(metil)amino]pirimi din-2-il} amino) fenil] etánszul fonamid;
- 23 N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2- {4-[(metilszulfonil)metil]fenil}pirimidin-2,4-diamin;
3-( {4-[(1,2-dimetil-l H-benzimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il} amino)benzolszulfonamid; és
3-( {4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid vagy ezek sója.
A találmány szerinti sók tipikusan gyógyászatilag megfelelő sók. A gyógyászatilag megfelelő sók fogalmába tartoznak a találmány szerinti vegyületek nemtoxikus sói. A találmány szerinti vegyületek sóihoz tartoznak az (I) általános képletű vegyületek valamely szubsztituensén lévő nitrogénatommal képzett savaddíciós sók. A sók közül reprezentatív példaként említjük meg az alábbiakat: acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, biszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalcium-edetát, kamzilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, ediszilát, esztolát, ezilát, fumarát, gluceptát, glükonát, glutamát, glikollilarzanilát, hexilrezorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxinaftoát, jodid, izetionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metilbromid, metilnitrát, metilszulfát, monokálium-maleát, mukát, napszilát, nitrát, N-metil-glukamin, oxalát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, kálium, szalicilát, nátrium, sztearát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietjodid, trimetilammónium és valerát sók. Egyéb gyógyászatilag nem megfelelő sók eredményesen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek előállításánál, ezek a találmány további aspektusát képezik.
Noha terápiás célra adhatók az (I) általános képletü vegyületek, valamint ezek sói gyógyászatilag hatásos mennyiségben önmagukban is, azonban a hatóanyagokat célszerű gyógyászati készítmények formájában beadni. Ennek értelmében a találmány tárgyához tartoznak a gyógyászati készítmények is, amelyek terápiásán hatásos mennyiségben (I) általános
- 24 képletű vegyületeket és ezek sóit tartalmazzák egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyag, hígítószer vagy segédanyag mellett. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek sóit, a fentiekben ismertettük. A vivőanyagoktól, hígítószerektől és segédanyagoktól elvárjuk, hogy ezek a készítmény többi komponenseivel kompatibilisek legyenek, és ne fejtsenek ki káros hatást a kezelt betegre. A találmány másik aspektusát képezi a gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is, amelynek során (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyaggal, hígítószerrel vagy segédanyaggal elegyítjük.
A gyógyászati készítmények készülhetnek dózisegységek formájában, amelyek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként. Egy ilyen egység tartalmazhat például 0,5 mg - 1 mg, előnyösen 1 mg - 700 mg (I) általános képletű vegyületet, függően a kezelt beteg állapotától, a beadás módjától, a kezelt beteg korától, testtömegétől és állapotától. Előnyösek azok a dózisegység formájában előállított készítmények, amelyek egy egységben a hatóanyag napi dózisát vagy ennél kisebb részletét tartalmazzák. A gyógyászati készítmények a gyógyszer-technológiából jól ismert módszerek bármelyikével készülhetnek.
A gyógyászati készítmények adhatók bármely megfelelő úton, például orálisan (ideértve a bukkális vagy szublinguális beadást), rektálisan, nazálisán, helyi úton (ideértve a bukkális, szublinguális vagy transzdermális beadást), vaginálisan vagy parenterálisan (ideértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális beadási utat). A készítmények előállíthatok a gyógyszerészetből ismert bármely módszer szerint, így például a hatóanyagot vivőanyagokkal vagy segédanyagokkal elkeverve.
Az orális beadásra szánt gyógyászati készítmények készülhetnek különálló egységek formájában, így kapszulák vagy tabletták alakjában; po
- 25 rok vagy granulátumok formájában; készíthetők vizes vagy nemvizes folyékony oldatok vagy szuszpenziók; bevételre alkalmas habok; vagy olaj-a-vízben típusú folyékony emulziók vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulziók.
így például az orális beadásra készített tabletták vagy kapszulák esetében a hatóanyagot kombinálhatjuk orális célra alkalmas nemtoxikus gyógyászatilag megfelelő közömbös vivőanyaggal, így etanollal, glicerinnel, vízzel vagy hasonlóval. Porokat készíthetünk oly módon, hogy a vegyületet megfelelően finom méretűre őröljük, majd hasonlóképpen finomra őrölt gyógyászati vivőanyaggal, mint étkezésre alkalmas szénhidráttal, mint például keményítővel vagy mannittal elkeverjük. A készítményben jelen lehetnek ezen kívül ízanyagok, konzerválószerek, diszpergálószerek és színezékek is.
A kapszulák előállításánál úgy járunk el, hogy fentiek szerint por elegyeket készítünk, majd ezeket zselatin tokokba töltjük. A töltési műveletet megelőzően a por elegyhez csúsztatószereket adhatunk, mint kolloidális szilícium-dioxidot, talkumot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot vagy szilárd polietilén-glikolt. A por elegyhez adhatunk szétesést elősegítő szert vagy szolubilizálószert is, mint agar-agart, kalcium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot annak érdekében, hogy a hatóanyag hozzáférhetőségét javítsuk a kapszula bevétele után.
Ezen túlmenően, amennyiben kívánatos vagy szükséges, az elegyhez adhatunk megkötőszereket, csúsztatószereket, szétesést elősegítő szereket, valamint színezékeket is. A megfelelő megkötőanyagokhoz tartozik a keményítő, zselatin, természetes cukrok, mint glükóz vagy β-laktóz, kukoricából származó édesítőszerek, természetes és szintetikus gumik, mint akácia, tragakant vagy nátrium-alginát, karboxi-metil-cellulóz, polietilén-glikol, viaszok és hasonlók. Ezen dózis alakokhoz alkalmazható csúsztatószerként számításba jöhetnek az alábbiak: nátrium-oleát, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátri
- 26 um-klorid és hasonlók. A szétesést elősegítő szerek közül megemlítjük a korlátozás szándéka nélkül a keményítőt, metil-cellulózt, agart, bentonitot, xantángumit és hasonlókat. A tabletták készítésénél például úgy járunk el, hogy por elegyet készítünk, ezt szárazon vagy nedvesen granuláljuk, az elegyhez csúsztatószert és szétesést elősegítő szert adunk, majd a granulátumot tabletta formájában préseljük. A por elegy előállításánál úgy járunk el, hogy a megfelelően elporított hatóanyagot hígítószerrel vagy fentiekben ismertetett segédanyagokkal, adott esetben megkötőszerrel elegyítjük, erre a célra használható karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin vagy polivinil-pirrolidon, oldást késleltető szer, mint paraffin, a felszívódást gyorsító szer, mint kvaterner ammóniumsó és/vagy abszorpciót elősegítő szer, mint bentonit, kaolin vagy dikalcium-foszfát. A por elegy granulálását oly módon végezhetjük, hogy a por elegyet megkötöanyagokkal, így sziruppal, keményítő pasztával, akácia mucilágóval vagy cellulóz vagy polimer anyagok oldatával megnedvesítjük, majd szitán áttörjük. Másik lehetőségként a granulálásnál úgy járunk el, hogy a por elegyet tablettázó berendezésen átfuttatjuk, majd a tökéletlen formájú pogácsákat feldarabolva granulátumot készítünk. A granulátumhoz adhatunk csúsztatószereket is annak érdekében, hogy meggátoljuk a tablettának a matricához való tapadását, erre a célra alkalmazható sztearinsav, sztearátsót, talkum vagy ásványolaj. Az így készült elegyet ezután tabletták formájában préseljük. A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok jól gördülő közömbös vivőanyaggal is, majd az elegyet közvetlenül tablettává préselhetjük anélkül, hogy a granulálási lépést beiktatnánk. A tablettára tiszta vagy opálos védő bevonat vihető fel, ez a bevonat készülhet sellakból, bevonó cukorból vagy polimer anyagból, majd erre fényező rétegként viasz vihető fel. Ezen bevonatokhoz adhatók festékek is, ami elősegíti a különböző dózisegységek egymástól való megkülönböztetését.
Az orális beadásra szánt folyadékok, mint oldatok, szirupok és éli
- 27 xírek készülhetnek dózisegységek formájában, ahol egy adott térfogatban előre meghatározott mennyiségű hatóanyag van jelen. A szirupok előállításánál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot megfelelően ízesített vizes oldatban feloldjuk, ezzel szemben az elixírek előállításánál nemtoxikus alkoholos vivőanyagot használunk. A szuszpenziók előállításánál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot nemtoxikus vivőanyagban diszpergáljuk. A készítményhez ezen kívül adhatók szolubilizálószerek és emulgeálószerek, mint etoxilezett izosztearil-alkoholok és polioxi-etilén-szorbit-éterek, konzerválószerek, íz adalékanyagok, mint borsosmentaolaj vagy természetes édesítőszerek vagy szacharin vagy egyéb mesterséges édesítőszerek és hasonló komponensek.
Amennyiben az indokolt, az orális beadásra szánt dózisegység készítmények készülhetnek mikrokapszulázott alakban is. A készítmények kialakíthatók úgy is, hogy a hatóanyag tartós vagy késleltetett leadása biztosítva legyen, így például a hatóanyag részecskéket polimerekkel, viasszal vagy hasonló anyagokkal bevonva vagy ezekbe beágyazva készítjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek, és ezek sói, szolvátjai és fiziológiailag működőképes származékai adhatók liposzóma rendszerekben is, így kis méretű unilamelláris vezikulumok formájában, nagy méretű unilamelláris vezikulumok és multilamelláris vezikulumok alakjában. Különböző foszfolipidekből, így koleszterinből, sztearilaminból vagy foszfatidilkolinból állíthatunk elő liposzómákat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek sói, szolvátjai és fiziológiailag működőképes származékai beadhatók monoklonozott antitestek alkalmazásával is, ahol a monoklonozott antitestek individuális vivőanyagként szolgálnak, amelyekhez a hatóanyag molekulák hozzá vannak kapcsolva. A vegyületek ezen kívül kapcsolhatók oldható polimerekhez is, amelyek a hatóanyag célpontra irányított vivőanyagaként szerepelnek. Ilyen polimerekhez tartozik a polivinil
- 28 -pirrolidon, pirán kopolimer, polihidroxipropilmetakrilamid-fenol, polihidroxietilaszpartamidfenol vagy palmitoil-csoporttal szubsztituált polietilénoxidpolilizin,. Ezen túlmenően a vegyületek kapcsolódhatnak biológiailag lebontható polimerekhez is, ami biztosítja a hatóanyag szabályozott leadását, ilyen polimerként szerepelhet poliecetsav, polepszilon kaprolakton, polihidroxi-vajsav, poliortoészterek, poliacetálok, polidihidropiránok, policianoakrilátok, valamint hidrogélek keresztkötéses vagy amfipatikus tömb kopolimerjei.
A transzdermális beadásra szánt gyógyászati készítmények készülhetnek tapaszok formájában is, amelyek hosszabb időszakon keresztül a kezelt beteg bőrével szoros kapcsolatban maradnak. így például a tapaszokban lévő hatóanyag leadása történhet iontoforézissel is, ennek általános ismertetését a szakirodalomban találjuk [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] .
A helyi kezelésre szánt gyógyászati készítmények készülhetnek kenőcsök, krémek, szuszpenziók, oldatok, porok, lemosószerek, paszták, gélek, sprayk, aeroszolok vagy olajok formájában.
A szem vagy egyéb külső szövetek, mint például a száj és a bőr kezelésére a készítmények előnyösen helyi kezelésre szánt kenőcsök vagy krémek formájában alakíthatók ki. Amennyiben kenőcsöt készítünk, úgy a hatóanyagot paraffinnal vagy vízzel elegyedő kenőcs bázissal elegyítve alkalmazzuk. Másik lehetőségként a hatóanyagot elkészíthetjük olaj-a-vízben típusú krém alapanyag vagy víz-az-olajban típusú krém alapanyag felhasználásával.
A szem helyi kezelésére adható gyógyászati készítményekhez tartoznak a szemcseppek, ahol a hatóanyag megfelelő vivőanyagban, különösen vizes oldószerben van feloldva vagy szuszpendálva.
A száj helyi kezelésére szánt gyógyászati készítményekhez tartoznak a gyógycukorkák, pasztillák és szájöblítő szerek.
A rektális kezelésre szánt gyógyászati készítmények készülhetnek
- 29 kúpok vagy beöntések formájában.
A nazális kezelésre szánt, szilárd vivöanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények 20-50 mikron részecskeméretü durva port tartalmaznak, ami tubák formájában adható, azaz az orrhoz közel tartott por a tartályból gyors szippantással az orrjáraton keresztül jut be. Folyékony vivőanyagot tartalmazó megfelelő készítményként készíthetők nazális sprayk vagy nazális cseppek, amelyek hatóanyag-tartalmú vizes vagy olajos oldatból állnak.
Az inhalálással történő kezelésre szánt gyógyászati készítményekhez tartoznak a finom porok és ködök, ahol a ködképzés történhet különböző típusú, mért adagot leadó, nyomás alatt álló aeroszolképző, ködképző vagy belélegeztető készülékkel.
A vaginális kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények kialakíthatók pesszárium, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spray készítmények formájában.
A parenterális beadásra szánt gyógyászati készítményekhez tartoznak a vizes és nemvizes steril injekciós oldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus anyagokat, valamint a kezelt beteg vérével izotóniás koncentráció beállítására alkalmas feloldott anyagokat; ezen készítmények készülhetnek vizes és nemvizes steril szuszpenziók alakjában is, amelyek szuszpendálószereket és sürítőszereket tartalmazhatnak. A készítmények kialakíthatók dózisegységek vagy több dózist tartalmazó konténerek formájában, így például készíthetők lezárt ampullák és üvegcsék alakjában, továbbá tárolhatók fagyasztva szárítással (liofilizálva), amikoris közvetlenül a felhasználás előtt csak steril folyékony vivőanyag, például injekciós célra alkalmas víz hozzáadására van szükség. Az extemporális (rögtönzött) injekciós oldatok és szuszpenziók előállítása steril porokból, granulátumokból és tablettákból történhet.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fentiekben említett komponenseken
- 30 túlmenően a készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerészeti technológiából ismert egyéb szokásos szereket a szóban forgó készítmény típusával összhangban, így például az orális beadásra szánt készítményekben ízanyagok is jelen lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége számos tényezőtől függ, így például a kezelt élőlény korától és testtömegétől, a kezelendő állapottól és ennek súlyosságától, a készítmény típusától és a beadás módjától; a beadandó hatóanyag mennyiségét végső soron a kezelő orvos vagy állatorvos állapítja meg. Az (I) általános képletü vegyület hatásos mennyisége daganatos betegségek, például vastagbél vagy mell karcinóma esetében általában napi 0,1 és 100 mg/kg testtömeg között van a kezelt emlős súlyára számítva, még általánosabban a hatóanyag napi mennyisége 1-10 mg/kg testtömeg. így egy 70 kg testtömegű felnőtt emlős esetében a napi dózis mennyisége általában 70 és 700 mg között van, ez adható naponta egyszer egyetlen dózisban vagy még gyakrabban 1 napra szánva kisebb dózisokra elosztva (így kettő, három, négy, öt vagy hat adagban), amikoris a napi ossz dózis mennyisége a fenti értékkel azonos. Egy só vagy szolvát vagy fiziológiailag működőképes származék hatásos mennyiségét az (I) általános képletü vegyületre per se megadott hatásos mennyiséghez viszonyítva állapítjuk meg. Egyéb állapotok kezelésére alkalmas dózisként a fentiekben megadott értékek vehetők figyelembe.
A találmány szerinti vegyületek és ezek sói alkalmazhatók önmagukban vagy egyéb terápiás szerekkel kombinálva a fent említett állapotok kezelésénél. Különösen a rákellenes kezelésnél célszerű egyéb kemoterápiás szerekkel, hormonhatású vagy antitest szerekkel együtt kombinációs kezelést végezni a sebészeti beavatkozással és sugárkezeléssel is kombinálva. A találmány szerinti kombinációs kezelés magában foglal így legalább egy (I) általános képletü vegyülettel vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sójával végzett kezelést és legalább egy egyéb rákellenes kezeléssel együtt történő terápiát. Előnyösen a találmány szerinti
- 31 kombinációs kezelés magában foglalja legalább egy (I) általános képletü vegyületnek vagy e vegyület sójának és legalább egy egyéb gyógyászatilag hatásos szernek, előnyösen daganatellenes szernek az alkalmazását. Az (I) általános képletü vegyületek és az egyéb gyógyászatilag hatásos szerek adhatók együtt vagy egymástól elkülönítve; amennyiben ezen szereket egymástól elkülönítve adjuk, úgy ez történhet egyidejűleg vagy egymást követően bármilyen sorrendben. Az (I) általános képletü vegyület(ek) mennyiségét és az egyéb gyógyászatilag megfelelő szer(ek) menynyiségét, és a beadás időpontját oly módon választjuk meg, hogy a kívánt kombinációs terápiás hatást elérjük.
Az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek sói és legalább egy további rákkezelő terápia alkalmazható egyidejűleg végzett vagy egymást követően végzett kombináció formájában bármely terápiásán megfelelő kombinációként az egyéb rákellenes kezelésekkel együtt. A találmány egyik megoldása szerint az egyéb rákellenes terápia legalább egy további kemoterápiás szer, ideértve legalább egy daganatellenes szer adását jelenti. Az (I) általános képletü vegyület vagy e vegyület sójának egyéb daganatellenes szerrel való kombinációja a találmány szerint történhet oly módon, hogy (1) mindkét vegyületet tartalmazó egyetlen gyógyászati készítmény formájában egyidejűleg adjuk a hatóanyagokat vagy pedig (2) egymástól elkülönített gyógyászati készítmények formájában adjuk a hatóanyagokat, ahol a készítmények külön-külön tartalmazzák az egyes vegyületeket. Másik lehetőségként a kombinációs kezelés végezhető egymástól elkülönítve oly módon, hogy az egyik daganatellenes szert adjuk először, majd ezt követően a másik daganatellenes szer beadása következik vagy megfordítva. Az egymást követő beadás lehet időben egymáshoz közeli vagy egymástól időben távoli.
A daganatellenes szerek daganatellenes hatásukat sejtciklus specifikus módon fejthetik ki, azaz fázis specifikusak, és a sejtciklus bizonyos fázisában hatnak vagy pedig megkötik a DNS-t, és nem sejtciklus spéci
- 32 fikus módon hatnak, azaz nem sejtciklus specifikusak, és egyéb mechanizmus szerint működnek.
A találmány szerinti vegyületekkel és ezek sóival kombináció formájában együtt adható daganatellenes szerekhez tartoznak az alábbiak:
(1) sejtciklus specifikus daganatellenes szerek, ezekhez tartoznak a korlátozás szándéka nélkül említve a diterpenoidok, mint paclitaxel és ezzel analóg docetaxel; a vinka alkaloidák, mint vinblasztin, vinkrisztin, vindezin és vinorelbin; az epipodophyllotoxinok, mint etopodzid és tenipozid; a fluorpirimidinek, mint 5-fluoruracil és fluordezoxiuridin; az antimetabolitikumok, mint allopurinol, fludurabin, metotrexát, kladrabin, citarabin, merkaptopurin és tioguanin; a kamptotecinek, mint például a 9-amino-kamptotecin, irinotekán, CPT-11 és a 7-(4-metilpiperazino-metilén)-10,l 1-etiléndioxi-20-kamptotecin különböző optikai alakjai;
(2) citotoxikus kemoterápiás szerek, ideértve a korlátozás szándéka nélkül az alkilezőszereket, mint melfalan, klorambucil, ciklofoszfamid, mekloretamin, hexametilmelamin, buszulfán, karmusztin, lomusztin és dakarbazin; a daganatellenes antibiotikumokat, mint doxorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, dakttinomicin és mitramicin; a platina koordinációs komplexeket, mint ciszplatin, karboplatin és oxaliplatin; továbbá (3) egyéb kemoterápiás szerek, ideértve a korlátozás szándéka nélkül az ösztrogén-ellenes szereket, mint tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén és jodoxifén; számításba jöhetnek a progeszteronok, mint megesztrol-acetát; az aromatáz inhibitorok, mint anasztrozol, letrazol, vorazol és exemesztán; az antiandrogén szerek, mint flutamid, nilutamid, bicalutamid és ciproteron-acetát; az LHRH agonisták és antagonisták, mint goserelin-acetát és luprolid, a tesztoszeron-5a-dihidroreduktáz inhibitorok, mint finasterid; a metalloproteináz inhibitorok, mint marimastát; az antiprogesztogének; urokináz plazminogén-aktivátor receptor funkciós inhibitorok; a 2-es típusú ciklooxigenáz (COX-2) inhibi
- 33 torok, mint celecoxib; továbbá egyéb angiogén inhibitor szerek, mint a jelen leírásban szereplőktől eltérő VEGFR inhibitorok, és TIE-2 inhibitorok; a növekedési faktor funkciót gátló szerek, mint a hepatocita növekedési faktor funkcióját gátló inhibitorok; erb-B2, erb-B4, epidermális növekedési faktor receptor (EGFr) inhibitorok, a vérrészecskéből származó növekedési faktor receptor (PDGFr) inhibitorok, a jelen leírásban ismertetett vegyületektöl eltérő érbelhám növekedési faktor receptor (VEGFR) inhibitorok, továbbá TIE-2 inhibitorok és egyéb tirozin kináz inhibitorok, mint ciklintöl függő inhibitorok, mint CDK2 és CDK4 inhibitorok.
Az (I) általános képletű vegyületekről és ezek sóiról feltételezzük, hogy rákellenes hatást fejtenek ki annak következtében, hogy gátolják a protein kináz VEGFR2-Í, és ennek a kiválasztott sejtvonalakra kifejtett hatását, amelyek szaporodása és növekedése a VEGFR2 protein kináz aktivitástól függ.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói eredményesen alkalmazhatók gyógyászati kezelésre, különösen olyan rendellenességek kezelésére, amelyeket a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás médiái.
A leírásban szereplő nem megfelelő VEGFR2 aktivitás kifejezés minden olyan VEGFR2 aktivitásra vonatkozik, ami eltér az adott emlősnél várt normális VEGFR2 aktivitástól. A nem megfelelő VEGFR2 aktivitás lehet normálistól eltérőan felfokozott aktivitás vagy szabálytalan időben jelentkező vagy kontroll nélküli VEGFR2 aktivitás. Ezen nem megfelelő aktivitás például eredményezheti a protein kináz vagy ligandum fokozott mértékű expresszálódását vagy mutációját, ami a receptor nem megfelelő vagy kontrollálatlan aktivitásához vezet. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a nemkívánatos VEGFR2 aktivitás normálistól eltérő eredetű, így rosszindulatú is lehet. Vagyis, nem szükséges, hogy a VEGFR2 aktivitás szintje normálistól eltérő legyen ahhoz, hogy nem megfelelőnek tekintsük, ha az aktivitás normálistól eltérő eredetű. így a
- 34 leírásban említett nem megfelelő angiogenézisként tekinthető bármely olyan angiogén aktivitás, ami eltér egy adott emlősnél várható normális angiogén aktivitástól. A rendellenes angiogenézis például az aktivitás normálistól eltérő fokozódásában vagy rendellenes időben jelentkező aktivitásként vagy nem megfelelően szabályozott angiogén aktivitásként mutatkozik meg. Ez a rendellenes aktivitás azután a protein kináz vagy ligandum túlzott mértékű expresszálódását vagy mutációját vagy az angiogenézis kontrollálatlan aktiválódását eredményezheti. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a nemkívánatos angiogén aktivitás normálistól eltérő, például rosszindulatú eredetű is lehet. így az angiogén aktivitás szintje nem kell okvetlen hogy normálistól eltérő legyen ahhoz, hogy rendellenesnek, nem megfelelőnek tekintsük, elegendő, ha az aktivitás maga normálistól eltérő eredetű.
A találmány tárgyát képezik olyan módszerek is, amelyek a VEGFR2 szabályozására, modulálására vagy gátlására, továbbá a szabályozatlan VEGFR2 aktivitással kapcsolatos rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére irányulnak. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók némely rák betegség kezelésére. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületeket némely ismert rák kemoterápiás szerrel és besugárzással együtt adva additív vagy szinergetikus hatást fejtenek ki, és/vagy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók némely ismert rák kemoterápiás szer és sugárkezelés hatásának helyreállítására.
A találmány szerinti vegyületek ezen kívül eredményesen alkalmazhatók emlősöknél egy vagy több olyan betegség kezelésére, amelyekre jellemző a sejtburjánzás, ami neovaszkularizációval és/vagy ér permeabilitással járhat együtt, ideértve a vér erek burjánzásos rendellenességeit, mint artritiszt és resztenózist; kezelhetők a fibrózisos rendellenességek, mint máj cirrhózis és ateroszklerózis; a mezangiális sejt burjánzás! rendellenességek, mint glomerulonephritis, diabetikus eredetű
- 35 vesebaj, rosszindulatú nefroszklerózis, trombotikus mikroangiopátiás szindrómák, burjánzásos retinopátia, szervátültetésnél fellépő kivetés és glomerulopátiák; metabolikus eredetű rendellenességek, mint psoriasis, diabetes mellitus, krónikus sebgyógyulás, gyulladásos és neurodegeneratív betegségek.
A találmány egy további aspektusát képezi egy eljárás is nem megfelelő VEGFR2 aktivitás által médiáit rendellenességben szenvedő emlősök kezelésére, rendellenességként ideértve a rosszindulatú betegségekre való hajlamot, ahol a kezelés során a kezelt betegnek hatásos mennyiségben (I) általános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk. Egy előnyös megoldás esetében rendellenességként rák betegséget kezelünk.
A találmány további aspektusát képezi a rák betegségben szenvedő emlősök kezelésére szolgáló eljárás, amelynek során a kezelt betegnek hatásos mennyiségben (I) általános képletü vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
A találmány további aspektusát képezi az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek adhatók a rendellenes VEGFR2 aktivitással jellemezhető betegségek kezelésére. Egy előnyös megoldás esetében rendellenességként rák betegséget kezelünk.
A találmány egy további aspektusát képezi az (I) általános képletü vegyületek vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sójának alkalmazása rák betegség vagy rosszindulatú daganatok kezelésére adható gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyülettel kezelt emlős tipikusan humán személy.
Egy másik megoldás szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sójának hatásos mennyiségét olyan szerrel kombinálva együtt adjuk, amely képes a növekedési faktor receptor funkció
- 36 ját gátolni, a kezelést emlősnél végezzük a nem megfelelő VEGFR2 aktivitás által médiáit rendellenességek esetében, például rák betegség kezelésére. Ezen növekedési faktor receptorokhoz tartoznak például az EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR és/vagy TIE-2. A növekedési faktor receptorokat, valamint a növekedési faktor receptor funkcióit gátló szereket a szakirodalomban ismertetik [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6), 803-818 (2000) valamint Shawver és munkatársai: DDT 2. kötet, 2. szám, 1997. február] .
Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sói, valamint a növekedési faktor receptor funkciót gátló egyéb szer alkalmazható kombináció formájában egyidejűleg vagy egymást követően adva bármely terápiásán megfelelő kombináció formájában. A találmány szerinti kombinációnál a kombináció beadása történhet egyidejűleg (1) mindkét vegyületet együttesen tartalmazó gyógyászati készítmény formájában vagy (2) egy-egy vegyületet külön-külön tartalmazó, egymástól elkülönített gyógyászati készítmények alakjában. Másik lehetőségként a kombináció komponensei adhatók egymástól elkülönítve, egymást követően, aholis az egyik vegyületet adjuk először, és ezt követi a második vegyület beadása vagy ez történhet fordított módon is. Az egymást követő beadásnál a beadási idők egymáshoz közeliek lehetnek vagy a beadást hosszabb idő választja el egymástól.
A találmány szerinti vegyületek nem megfelelő angiogenézis által médiáit rendellenességben szenvedő emlősök kezelésére alkalmasak; a kezelés során az emlősnek hatásos mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, szolvátját vagy fiziológiailag működőképes származékát adjuk. Az egyik megoldás szerint a nem megfelelő angiogén aktivitás legalább egy rendellenes VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 vagy TIE-2 aktivitás következtében lép fel. Egy másik megoldás szerint a nem megfelelő angiogenézis rendellenes VEGFR2 és TIE-2 aktivitásnak tulajdonítható. Egy további megoldás szerint a kezelési eljárásnál gyógyásza
- 37 tilag hatásos mennyiségben TIE-2 inhibitort adunk az (I) általános képletű vegyületekkel vagy ezek sóival, szolvátjaival vagy fiziológiailag működőképes származékaival együtt. Előnyös esetben rendellenességként rák betegséget kezelünk.
A találmány egy további aspektusát képezi az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak, szolvátjainak vagy fiziológiailag működőképes származékainak alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek adhatók a nem megfelelő angiogenézissel jellemezhető rendellenességek kezelésére. Az egyik megoldás szerint a nem megfelelő angiogén aktivitás legalább egy nem megfelelő VEGFR2, VEGFR2, VEGFR3 vagy TIE-2 aktivitásnak tulajdonítható. Egy másik megoldás szerint a nem megfelelő angiogén aktivitás a nem megfelelő VEGFR2 és TIE-2 aktivitás következtében lép fel. A találmány további megoldása szerint a vegyületek alkalmazása magában foglalja a TIE-2 inhibitorok alkalmazását is gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek, e vegyületek sói, szolvátjai vagy fiziológiailag működőképes származékainak TIE-2 inhibitorral együtt, kombináció formájában történő alkalmazása végezhető egyidejűleg (1) a két komponenst együttesen tartalmazó gyógyászati készítmény formájában adva vagy (2) egy-egy vegyületet külön-külön egymástól elkülönített gyógyászati készítmények formájában adva. Másik lehetőségként a kombinációs megoldásnál eljárhatunk úgy is, hogy egymást követően adjuk a komponenseket, aholis az egyik hatóanyagot adjuk először, majd ezt követi a második hatóanyag beadása vagy ez történhet megfordítva is. Az egymást követő beadásnál a beadás időpontjai egymáshoz közeliek lehetnek vagy a beadás történhet egymástól hosszabb idő által elválasztott időpontokban.
A találmány szerinti vegyületek előállítása többféle módon történhet, ideértve a standard kémiai előállítási módszereket is. A vegyületekben lévő különböző szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottal
- 38 azonos, hacsak másképp nincs feltüntetve.
Az általános előállítási módszereket az 1-10. reakcióvázlatok szemléltetik, a találmány szerinti speciális vegyületek előállítását pedig a példák mutatják be.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása a szakirodalomból ismert módszerek szerint történhet a reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal. A reakcióvázlatokban általában a (II) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be, de ezen módszerek a szakember által könnyen adaptálhatók az (I) általános képletű vegyületek előállítására is. A reakcióvázlatokból nyilvánvaló, hogy a kémia általános elvei szerint, ahol arra szükség van, az érzékeny és reakcióképes csoportok védelmére az általános kémiai alapelvek figyelembevételével védőcsoportokat viszünk fel. A védőcsoportok kezelése a szerves kémiából ismert standard módszerek szerint történik [Green T. W. és Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1991)]. Ezen csoportokat az előállítás során egy megfelelő lépésben a szakember számára jól ismert módszerekkel eltávolítjuk. Az eljárások és a reakciókörülmények megválasztása, valamint az eljárási lépések sorrendje az (I) általános képletű vegyületek előállításával összhangban van. A szakember nyilvánvalóan felismeri azt az esetet, ha az (I) általános képletű vegyületben sztereo központ van jelen. A találmány szerinti megoldás magában foglalja a lehetséges sztereoizomereket, és a racém vegyületek mellett a különálló egyedi enantiomereket is. Amennyiben egyetlen enantiomer előállítására törekszünk, úgy sztereospecifikus szintézissel vagy a végtermék rezolválásával vagy bármely megfelelő közbenső termék alkalmazásával a kívánt enantiomerhez juthatunk. A végtermék, valamely közbenső termék vagy a kiindulási vegyület rezolválása végezhető a szakirodalomban ismert bármely alkalmas módszerrel [lásd például Stereochemistry of Organic Compounds, Eliel E. L., Wilen S. H. és Mander L. N., Wiley-Interscience (1994)] .
- 39 A W helyében C-H csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, további részleteket a példák tartalmaznak. Általában az (1') képletü 2,4-diklórpirimidin vegyületen a C4 helyzetben helyettesítési reakciót végzünk megfelelő (A) általános képletü aminoindazol alkalmazásával, amikoris (B) általános képletű 2-klór-4-arilaminopirimidin-származékot kapunk. Az X4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállításánál (C) általános képletü megfelelő arilamin vegyülettel végzünk a C2 helyzetben helyettesítési reakciót, így X4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket kapunk. Másik lehetőségként az X4 helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (B) általános képletü klórpirimidint di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk, amikoris az indazol csoport NI helyzetébe BOC védőcsoportot viszünk be (2. reakcióvázlat). Standard körülmények között ezután N-alkilezést végezve (D) általános képletü N4-alkil-2-klórpirimidinhez jutunk, e vegyületet (C) általános képletü arilamin származékkal reagáltatjuk a fentiekhez hasonlóan; a reakció eredményeként X4 helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket kapunk. Kivételes esetekben a BOC védőcsoport eltávolítását nem végezzük el a helyettesítési reakció során, hanem a reakcióterméket később TFA-val vagy HCl-lel kezeljük, így az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
A W helyében C-F képletü csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítása a 3. reakcióvázlat szerint történik. Ezen eljárással kapcsolatos további részleteket a példákban mutatunk be. Eszerint (2') képletü 5-fluoruracil vegyületet (3') képletü 5-fluor-2,4-diklórpirimidin vegyületté alakítjuk át POClj-mal történő kezeléssel. A W helyében C-F csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállításának további lépéseit az 1. reakcióvázlat és/vagy a 2. reakcióvázlat szerint végezzük. A W helyében C-F csoportot tartalmazó (III) ál
- 40 talános képletü vegyületet (3') képletü 5-fluor-2,4-diklórpirimidinböl kiindulva állíthatjuk elő a 10. reakcióvázlat szerinti művelet megfelelő adaptálásával, ahol az adaptálás a szakember ismereteihez tartozik.
A W helyében N atomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítását a 4. reakcióvázlat szemlélteti, további részleteket a példákban ismertetünk. Eszerint (4') képletü 2,4-diklór-l,3,5-triazint (C) általános képletü arilaminnal kezelünk megfelelő oldószerben (így például CH3CN-ben), amikoris (E) általános képletü klórtriazin-származékot kapunk. Az (E) általános képletü vegyületet (A) általános képletü vegyülettel tovább reagáltatva (ahol a képletben X4 jelentése H vagy alkilcsoport) (II) általános képlet alá tartozó vegyülethez jutunk. A W helyében N atomot tartalmazó (III) általános képletü vegyületek előállíthatok (4') képletü 2,4-diklór-l ,3,5-trazinból kiindulva a 10. reakcióvázlatban bemutatott eljárás megfelelő adaptálásával, ahol ezen adaptálás a szakember ismereteihez tartozik.
Az 1., 2. és 4. reakcióvázlatban szereplő (C) általános képletü vegyület (ami az (I) általános képletü vegyületben lévő anilinrésznek felel meg) a szakember számára ismert többlépéses szerves szintézissel állítható elő. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállításához alkalmazott (C) általános képletü anilin-származékok előállítását az alábbi reakcióvázlatok mutatják be.
Mint az 5. reakcióvázlatból kitűnik, a megfelelően szubsztituált meta- vagy para-NO2-benzilamin vegyületet alkil- vagy arilszulfonil-kloriddal kondenzálva megfelelő reakciókörülmények között (így például trietilamint, CF^Ch-t alkalmazva) (F) általános képletü szulfonamidhoz jutunk. Az (F) általános képletü vegyületben lévő NO2 csoportot SnC^/koncentrált HC1 alkalmazásával vagy hidrogénezéssel (így például 10 % Pd/C metanolos közegben) redukálva az előállítani kívánt anilin vegyülethez jutunk. A 6. reakcióvázlat szerint előállított anilin-származékokból egyéb találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő.
- 41 így nitrocsoporttal szubsztituált (G) képletű benzil-kloridot (H) képletű nátrium-benzilszulfonát sóvá alakíthatjuk át magasabb hőmérsékleten a kiindulási vegyületet Na2SO3-mal reagáltatva H2O/dioxán elegyben. A (H) képletű vegyületet SOCl2-vel kezelve (katalizátor: DMF/CH2C12) a megfelelő (I) általános képletű szulfonil-klorid vegyülethez jutunk, ezt aminnal reagáltatva (J) általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. A (J) általános képletű vegyületben lévő nitrocsoport redukciója az 5. reakcióvázlatnál leírtak szerint történhet.
A 7. reakcióvázlat szemlélteti a (C) általános képletű egyéb anilin-származékok előállítását, amelyek eredményesen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Eszerint nitrocsoporttal szubsztituált (G) képletű benzil-kloridot megfelelő tiolát anionnal reagáltatunk, a helyettesítési reakció eredményeként (K) általános képlet alá tartozó benzil-szulfid származékot kapunk. A szulfid vegyületet például mCPBA-val oxidálva a megfelelő szulfonszármazékhoz jutunk, majd e vegyületet standard módszerekkel redukálva az előállítani kívánt (C) általános képlet alá tartozó anilin-származékot kapjuk.
A 8. reakcióvázlat is a (C) általános képlet alá tartozó egyéb anilin-származékok előállítását szemlélteti, ezek eredményesen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításához. Ennek értelmében 2-metoxiacetanilidet klórszulfonilezésnek alávetve standard körülmények között az előállítani kívánt (L) képletű arilszulfonil-klorid vegyületet kapjuk. Az (L) képletű vegyületet egy amin vegyülettel aminálva szulfonamid-származékhoz jutunk, ezt megfelelő körülmények között hidrolizálva az előállítani kívánt (C) általános képletű anilin-származékot kapjuk, amit az (I) általános képletű vegyületek előállításához használhatunk fel.
A 9. reakcióvázlat további (C) általános képlet alá tartozó anilin-származékok előállítását szemlélteti, amely vegyületek eredményesen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállításához. A mű
- 42 velethez alkalmazott (M) képletü para-metoxi-szulfenimid vegyület előállítása a szakirodalomból ismert módon történhet. E vegyületet alkohollal Mitsunobu típusú szubsztitúciónak alávetve (N) általános képletü fenil-szulfid-származékhoz jutunk. (Némely esetben a szakember számára nyilvánvaló módon az (N) általános képletü fenilszulfid-származékok előállíthatok para-metoxi-tiofenoxid anionnak egy alkil-halogeniddel történő alkilezésével is.) Az (N) általános képletü szulfid vegyületet oxidálva (O) általános képletü szulfon-származékhoz jutunk, e vegyületet nitrálva (P) általános képletü metoxi-nitroszulfon-származékot kapunk. A (P) metoxinitroszulfon vegyületet ezután a fentiekben leírtak szerint redukálva (C) általános képletü anilin vegyületet kapunk.
A 10. reakcióvázlat szemlélteti a (III) általános képletü vegyületek előállítását. Eszerint (Q) általános képlet alá tartozó 6-nitroindazol vegyületet megfelelő alkilezőszerrel (így például trimetiloxónium-tetrafluorboráttal, trietiloxónium-tetrafluorboráttal, benzil-halogeniddel) alkilezve (R) általános képletü N -helyzetben alkilezett nitroindazol-származékot kapunk. A nitrocsoportot standard körülmények között redukálva (így például SnCh, vizes sav vagy 10 % Pd/C, metanol, ammónium-formát alkalmazásával), majd az így nyert vegyületet 2,4-diklórpirimidinnel kondenzálva (S) általános képletü klórpirimidin-vegyületet kapunk. A biszaril-amin nitrogénatomját alkilezve megfelelő alkilezési körülmények között (így például Mel, CS2CO3, DMF) (T) általános képletü közbenső termékhez jutunk, e vegyületet ezt követően megfelelően szubsztituált anilin-vegyülettel kondenzálva (III) általános képletű vegyületeket kapunk.
A találmány némely megoldását az alábbi példák szemléltetik. A példákban bemutatott vegyületekre vonatkozó fizikai adatok összhangban állnak a vegyületek feltételezett szerkezetével.
Példák
Az eljárásoknál, reakcióvázlatokban és példákban alkalmazott szim- 43 bólumok és rövidítések összhangban állnak a szakirodalomban szereplő megoldásokkal, például a Journal of the American Chemical Society vagy a Journal of Biological Chemistry által alkalmazottakkal. Az aminosav maradékok jelzésére standard egybetűs vagy hárombetűs rövidítéseket használunk. Hacsak másképp nincs feltüntetve, az aminosavak L-konfigurációjúak. Hacsak másképp nem tüntetjük fel, a kiindulási vegyületek kereskedelmi forrásokból vannak beszerezve, ezeket további tisztítás nélkül használtuk fel. A példákban és a leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: g (gramm) 1 (liter) μΐ (mikroliter)
M (mól)
i.v. (intravénás)
MHz (megaherz) mmol (millimol) min (perc) op. (olvadáspont) Tr (retenciós idő) MeOH (metanol) TEA (trietil-amin) TFAA (trifluor-ecetsav-anhidrid) DMSO (dimetilszulfoxid) DME (1,2-dimetoxi-etán) DCE (diklóretán) DMPU (N,N'-dimetil-propilénkarbamid) IBCF (klórhangyasav-izobutil-észter)
HOSu (N-hidroxiszukcinimid) mg (milligramm) ml (milliliter) Pa (Pascal) mM (millimol) Hz (Hertz) mól (mól)
RT (szobahőmérséklet) h (óra)
TLC (vékonyréteg-kromatográfia) RP (fordított fázisú) i-PrOH (izopropanol) TFA (trifluorecetsav) THF (tetrahidrofurán) EtOAc (etil-acetát) DCM (diklórmetán)
DMF (N,N-dimetilformamid) CDI (1,1-karbonil-diimidazol)
HOAc (ecetsav)
HOBT (1-hidroxibenzotriazol)
- 44 mCPBA (meta-klórperbenzoesav)
BOC (terc-butoxiloxi-karbonil)
DCC (diciklohexil-karbodiimid)
Ac (acetil)
TMSE (2-(trimetilszilil)-etil)
TIPS (triizopropil-szilil)
DMAP (4-dimetilaminopiridin)
OMe (metoxi)
EDC (etilkarbodiimid-hidroklorid
FMOC (9-fluorenilmetoxikarbonil)
CBZ (benziloxi-karbonil) atm (atmoszféra)
TMS(trimetilszilil)
TBS (terc-butil-dimetilszilil)
Me (metil)
Et (etil)
HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia)
BOP (bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)foszfinsav)-klorid
TBAF (tetra-n-butilammónium-fluorid)
Et (etil)
MS tBu (terc-butil) tömegspektrum
A leírásban szereplő éter kifejezés minden esetben dietil-éterre vonatkozik. Hacsak másképp nincs feltüntetve, a hőmérséklet értékeket °C-ban adjuk meg. Hacsak másképp nincs feltüntetve, mindegyik reakciót 5 közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten végezzük.
Az 'H-NMR spektrumok felvételéhez Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 típusú készülékeket vagy General Electric EQ-300 készüléket használtunk. A kémiai eltolódást rész/millió-ként (ppm, δ egység) adjuk meg. A kapcsolási konstansokat Herz egységben 10 (Hz) tüntetjük fel. A vonal felhasadást mintázatokat s (szingulett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), br (széles) jelzésekkel tüntetjük fel.
A kis feloldású tömegspektrum (MS) felvétele JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 vagy SCIEX-APIiii spektrométerrel történt; a 15 nagy feloldású MS értékek felvételéhez JOEL SX-102A spektrométert használtunk. A tömegspektrumok felvétele elektrospray ionizációval
- 45 (ESI), kémiai ionizációval (Cl), elektron ütközéses (El) vagy gyors atom bombázásos (FAB) módszerekkel történt. Az infravörös (IR) spektrum felvételét Nicolet 510 FT-IR típusú spektrométerrel végeztük 1 mm-es NaCl cellát alkalmazva. A reakciók előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtük 0-25 mm E. Merck szilikagél lemezeket (60F-254) alkalmazva, a foltok előhívását UV fénnyel végeztük 5 % etanolos foszformolibdénsav vagy p-anizaldehid oldatot alkalmazva. A flash oszlopkromatográfiás művelethez szilikagélt (0,04-0,063 mm, Merck) használtunk. Az optikai forgatóképesség méréséhez Perkin Elmer 241 típusú polariméter készüléket alkalmaztunk. Az olvadáspont meghatározáshoz Mel-Temp II készüléket használtunk, az adatokat korrekció nélkül adtuk meg.
Az alábbi példák az (I), (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületek előállítását mutatják be.
1. Közbenső termék-példa
3-Metil-lH-indazol-6-amin előállítása [(El) képletü vegyület] g (0,06 mól) 2-etil-5-nitroanilin [előállítása 2-etilanilin nitrálásával: Bergman és Sand, Tetrahedron, 46, 6085-61 12 (1990)] 300 ml jégecettel készült oldatához szobahőmérsékleten 8,98 ml (0,06 mól) terc-butil-nitrit 40 ml ecetsavval készült oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. Az adagolás befejeződése után az oldatot 30 percig keverjük. Az ecetsavat vákuumban eltávolítva narancssárga színű szilárd anyaghoz jutunk. A szilárd anyagot mintegy 120 ml etil-acetátban feloldjuk, majd 3x100 ml telített vizes NaHCOs oldattal mossuk. A szerves fázist MgSO4-gyel szárítva, majd az oldószert vákuumban eltávolítva 10,4 g 3-metil-6-nitroindazolt kapunk sárga színű szilárd anyag formájában (98 %).
g (0,06 mól) 3-metil-6-nitroindazol 100 ml 2-metoxi-etil-éterrel készült és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 45 g (0,24 mól) ón(II)-kloridnak 86 ml koncentrált HCl-lel készült oldatát csepegtetjük 15 perc alatt olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 100 °C alatt ma
- 46 radjon. Az adagolás befejezte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd az oldatot további 20 percig keverjük. A reakcióelegyhez mintegy 70 ml dietil-étert adunk, amikoris csapadék válik le. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve és dietil-éterrel mosva 10 g sárga színű szilárd anyagot kapunk, ami a 3-metil-lH-indazol-6-amin HC1 sójából áll (hozam: 92 %).
2. Közbenső termék-példa
N,3-DimetiI-lH-indazol-6-amin előállítása [(E2) képletű vegyület]
1,88 g (34,8 mmol) nátrium-metoxidot és 60 ml vízmentes metanolt tartalmazó 100 ml térfogatú lombikba 1,27 g (6,96 mmol) 3-metil-lH-indazol-6-amin-hidrokloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0,38 g (12,6 mmol) paraformaldehid hozzáadása után a lombikot 10 percig 60 °C hőmérsékletű olajfürdőre helyezzük. A lombikot ezután az olajfürdőről levesszük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez 0,26 g (6,96 mmol) nátrium-bórhidridet adunk, visszafolyató hütő alkalmazásával 2 óra hoszszat forraljuk, ezután keverés közben egy éjszaka alatt hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az elegyhez 13 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 10 perc eltelte után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, így vizes szuszpenzióhoz jutunk. A szuszpenziót 40 ml vízzel meghígítjuk, a pH-t vizes sósavoldattal 8-as értékre állítjuk. A vizes szuszpenziót etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk majd szűrjük. A szűrlethez 5 g szilikagélt adva a keletkezett szuszpenziót vákuumban szárazra betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot 90 g szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük fel, az oszlop eluálásához kloroform/etil-acetát/metanol 9:0,5:0,5 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és betöményítve 0,43 g (hozam: 39 %) N,3-dimetil-1 H-indazol-6-amint kapunk fehér színű szilárd termék formájá- 47 ban.
HNMR: δ 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (széles s, 1H), 2,67 (s, 3H) 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
3. Közbenső term ék-példa
2,4-Diklór-5-fluorpirimidin előállítása [(E3) képletű vegyület]
5,0 g (0,04 mól) 5-fluoruracilhoz szobahőmérsékleten keverés közben 25 ml (0,27 mól) foszfor-oxikloridot és 6 ml (0,06 mól) N,N-dietilanilint adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegyet 100 percig forraljuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 100 ml jeges vízhez öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítva és 0 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson ledesztillálva 5,35 g előállítani kívánt termékhez jutunk (hozam: 85 %).
Olvadáspont: 37-38 °C.
HNMR: δ 8.95 (s, 1H).
4. Közbensőtermék-példa
N- [2-Klór-5-fluor-4-pirímidiiiil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-il)-amin előállítása [(E4) képletű vegyület]
2,71 g (0,015 mól) 3-metil-6-aminoindazol és 1,26 g (0,045 mól) NaHCOj 15 ml THF-fel és 60 ml EtOH-val készült oldatához szobahőmérsékleten 3,2 g (0,019 mól) 5-fluor-2,4-diklórpirimidint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, a keletkezett barna színű szuszpenziót leszűrjük, a szűrőn lévő anyagot EtOH-val átmossuk. A szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterrel mosva a felesleges pirimidint eltávolítjuk; így 3,7 g előállítani kívánt termékhez jutunk. Hozam: 89 %.
HNMR: δ 12,57 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) 3,11 (s, 3H).
5. Közbensőtermék-példa
N-(2-Klór-4-pírimidinil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-il)-amin előál- 48 lítása [(E5) képletü vegyület]
2,71 g (0,015 mól) 3-metil-6-aminoindazol és 1,26 g (0,045 mól) NaHCOa 15 ml THF-fel és 60 ml etanollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 6,66 g (0,045 mól) 2,4-diklór-pirimidint adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot etanollal alaposan átmossuk. A szürletet csökkentett nyomáson betöményítve, a szűrőn maradó szilárd anyagot a felesleges mennyiségű pirimidin eltávolítására dietil-éterrel mosva 3,5 g N-(2-klór-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-amint kapunk (hozam: 89 %).
6. Közbensőtermék-példa terc-Butil-6- [ (2-klór-5-fluor-4-pirimidinil)-amino] -3-metil-lH-indazol-l-karboxilát előállítása [(E6) képletü vegyület]
3,0 g (0,011 mól) 4. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület, 1,5 ml (0,011 mól) trietil-amin, 0,13 g (0,11 mmol) 4-dimetilaminopiridin és 14 ml acetonitril szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 50 ml DMF-et adunk. A komponensek feloldódása után az elegyhez 3 perc alatt részletekben 2,36 g (0,011 mól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk. 1 óra hosszat végzett keverés után az oldatot vízzel meghígítjuk és 3x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: CH2C12:EtOAc 9:1) 3,3 g előállítani kívánt terméket kapunk (hozam: 85 %).
7. Közbensőtermék-példa terc-Butil-6- [ (2-klór-4-piri midi nil)-amino ] -3-metil-l H-indazol-1-karboxilát előállítása [(E7) képletü vegyület]
2,8 g (0,011 mól) N-(2-klór-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-amin, 1,5 ml (0,011 mól) trietil-amin, 0,13 g (0,11 mmol) 4-dime
- 49 tilaminopiridin és 14 ml acetonitril szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben 50 ml DMF-et adunk. A komponensek feloldódása után 3 perc alatt kisebb adagokban 2,36 g (0,011 mól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és 3x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így nyert maradékot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, CH2C12:EtOAc 9:1) 3,3 g terc-butil-6- [ (2-klór-4-pirimidinil)-amino ] -3-metil-1 H-indazol-1-karboxilátot kapunk (hozam: 85 %).
8. Közbens ő te r m ék-péld a terc-Butil-6- [ (2-klór-5-fluor-4-pirimidinil)-(metil)-amino] -3-metil-1 H-indazol-1-karboxilát előállítása [(E8) képletű vegyület]
3,3 g (8,8 mmol) 6. közbensötermék-példa szerinti termék 44 ml DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3 perc alatt részletekben 0,23 g (9,6 mmol) NaH-t adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 1,37 g (9,6 mmol) jódmetánt csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percig tovább keverjük, majd vízzel meghígítjuk és 3x30 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve, majd csökkentett nyomáson betöményítve sárga színű termékhez jutunk. Az így nyert szilárd anyagot oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, CH2CI2) 3,26 g előállítani kívánt terméket kapunk (hozam: 95 ).
HNMR: δ 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H), MS (ES + , m/z) 292 (M+H).
9. Közbensőtermék-példa terc-Butil-6- [ (2-klór-4-pirimidinil)-(metil)-amino ] -3-metil-1H-indazol-l-karboxilát előállítása [(E9) képletű vegyület]
A 8. közbensőtermék-példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, ahol W jelentése H.
10. Közbensőtermék-példa
4-Klór-N- {3- [(metilszulfonil)metil] fenil}-l,3,5-triazin-2-amin előállítása [(E10) képletű vegyület]
Mágneses keverövel ellátott száraz lombikba nitrogéngáz atmoszféra alatt 0,247 g (1,33 mmol) 3-[(metilszulfonil)-metil]-anilint, 2 ml vízmentes acetonitrilt és 0,23 ml (1,3 mmol) diizopropil-etilamint adunk, majd az így nyert elegyet jégfürdőn lehűtjük. A hideg oldathoz 0,2 g (1,33 mmol) 2,4-diklór-l,3,5-triazinnak 2,4 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát adagoljuk 1 perc alatt. A reakcióelegyet mintegy 16 óra hosszat keverjük, majd 1 g szilikagélt adunk hozzá. Az elegyet vákuumban szárazra betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel (eluens: 15 —> 50 % etil-acetát/diklór-metán gradiens). A megfelelő frakciókat egyesítve és ezeket vákuumban betöményítve 0,28 g 4-klór-N- { 3 - [ (metilszulfonil)metil ] fenil} -1,3,5-triazin-2-amint kapunk fehér színű szilárd termék formájában. Hozam: 70 %.
HNMR: δ 10,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).
11. Közbensőtermék-példa
2,3-Dimetil-2H-indazol-6-amin [(Eli) képletű vegyület]
18,5 g (0,11 mol) 3-metil-6-nitro-1 H-indazol 350 ml acetonnal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 20 g (0,14 mól) trimetiloxónium-tetrafluorborátot adunk. Argongáz bevezetése közben az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az így nyert szilárd anyaghoz 600 ml telített vizes NaHCOs oldatot és kloroform/izopropanol 4:1 arányú elegyét (200 ml) adjuk, majd az elegyet összerázva a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 4x200 ml kloroform/izopropanol eleggyel mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat szárítjuk (Na2SO4). Szűrés és az oldószer eltávolítása után barnás színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot 200 ml dietil-éterrel mosva 15,85 g 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazolt kapunk sár- 51 ga színű szilárd termék formájában (hozam: 73 %).
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 192 (M+H).
1,13 g 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol 12 ml 2-metoxietil-éterrel készült és 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben 5 perc alatt 4,48 g ón(II)-klorid 8,9 ml koncentrált HCl-lel készült oldatát csepegtetjük. A sósav adagolás befejezte után a jeges fürdőt eltávolítjuk, az oldatot további 30 percig keverjük. Mintegy 40 ml dietil-étert adva a reakcióelegyhez csapadék válik le. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítve és dietil-éterrel mosva 1,1 g 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amin-HC1 sót kapunk sárga színű szilárd termék formájában (hozam: 95 %).
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
12. Közbensőtermék-példa
N-(2-KIórpirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amin előállítása [(E12) képletű vegyület]
2,97 g (0,015 mól) 11. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület és 5,05 g (0,06 mól) NaHCOs 15 ml THF-fel és 60 ml etanollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 6,70 g (0,045 mól) 2,4-diklórpirimidint adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 85 °C hőmérsékleten keverjük, a szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük, majd etil-acetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítve, majd a keletkezett szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsölve 3,84 g N-(2-klórpirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amint kapunk (hozam: 89 %).
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 5,18 (széles s, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
13. Közbensőtermék-példa
N-(2-Klór-pír imidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2 H-ind azol-6-a min előállítása [(E13) képletü vegyület]
7,37 g 12. közbenső termék 50 ml DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 7,44 g (2 ekvivalens) CsjCOj-t és 1,84 ml (1,1 ekvivalens) Mel-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután jeges vízhez öntjük, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. A csapadékot levegőn szárítva 6,43 g N-(2-klór-pirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amint kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 83 %).
‘H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 288 (M+H).
14. Közbensőtermék-példa
2-Klór-5- [ {4- [(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-amino] -1,3,5-triazin előállítása [(E14 képletü vegyület)
0,080 g (0,5 mmol) 11. közbensőtermék-példa szerint előállított szabad bázist és 0,075 g (0,5 mmol) 2,4-diklór-l ,3,5-triazint [e vegyület előállítása Harris, R. L. N. szerint: Amidsav-klorid adduktumok a szerves szintézisben, 12. rész, Triazinok előállítása N-ciano-karbamimidátokból, Synthesis, 11, 907-908 (1981)] elegyítünk acetonitrilben. Az oldathoz DIEA-t adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonitrillel mossuk, így 0,10 g (0,36 mmol) analitikailag tiszta terméket kapunk halványsárga színű szilárd anyag formájában. 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 275 (M+H).
15. Közbensőtermék-példa
2-Klór-5-({4- [(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-(metil)-amino] -1,3,5-triazin előállítása [(E15) képletü vegyület]
0,05 g (0,18 mmol) 14. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet 0,088 g (0,27 mmol) cézium-karbonáttal és 1 ml DMF-fel elegyítünk. 0,033 ml (0,54 mmol) metil-jodid hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldathoz ezután vizet adunk, majd dietil-éterrel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítva, szűrve és betöményítve 0,035 g (0,12 mmol) halványsárga színű üvegszerű terméket kapunk, az így nyert anyag a HPLC vizsgálat szerint >90 %-os tisztaságú. Az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,6 (széles s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 289 (M+H).
16. Közbensőtermék-példa
N1-Metil-4-nitrobenzoI-l,2-diamin előállítása [(E16) képletü vegyület]
350 ml térfogatú nyomásálló edénybe 10 g (0,064 mól) 2-fluor-5-nitroanilint, THF-fel készült 2 mol/1 koncentrációjú metilamin oldatot (65 ml, 0,13 mól) és 18 g (0,13 mól) kálium-karbonátot töltünk, a komponenseket 80 ml 1 -metil-2-pirrolidinonnal elegyítjük. Az edényt lezárjuk, majd egy éjszakán át 120 °C hőmérsékleten hőkezeljük. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor a reakció teljessé válik vagyis a 2-fluor-5-nitroanilin elfogyott, az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a reakcióelegy térfogatához viszonyított 2-3-szoros menynyiségü vízhez öntjük. Amennyiben csapadék képződik, úgy azt szűrjük és szárítjuk. Az így nyert terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H),
- 54 7,39 (d, J - 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).
17. Közbensőtermék-példa
1,2-Dimetil-5-nitro-1 H-benzimidazol előállítása [(E17) képletű vegyület] g (0,042 mol) 16. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet és 5,86 ml (0,046 mól) trimetoxi-ortoacetátot 70 ml 4 n HC1 oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hökezeljük, a reakció előrehaladását közben TLC vizsgálattal követjük. Amikor a diamin vegyület felhasználódása alapján a reakciót teljessé váltnak tekintjük, az elegyet lassan 65 ml 6 n NaOH és jég elegyéhez öntjük, majd az elegyet mindaddig keverjük, amíg a pH 7,0 értéknél nagyobb nem lesz. A terméket EtOAc-vel extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,39 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1 H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
18. Közbensőtermék-példa
2-Benzil-l-metil-5-nitro-lH-benzimidazol előállítása [(E18) képletű vegyület]
2,3 g (0,014 mól) 16. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 2,8 g (0,021 mól) fenil-ecetsavat 30 ml 4 n HC1 oldattal elegyítünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor a diamin vegyület felhasználódása alapján a reakció teljessé váltnak tekinthető, úgy az elegyet óvatosan 27 ml 6 n NaOH és jég elegyéhez öntjük, majd mindaddig keverjük, amíg a pH 7,0 értéknél nagyobb nem lesz. A terméket EtOAc-val extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. Az így nyert anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel
- 55 a következő lépésben.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H,) 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
19. Közbensőtermék-példa
1,2-Dimetil-1 H-benzimidazol-5-amin előállítása [(E19) képletü vegyület] g (0,037 mól) 17. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület és 0,7 g 10 %-os Pd/C koncentrált metanolos oldatát mintegy 2,8xl05
Pa nyomás alatt hidrogén atmoszférában rázatjuk nyomásálló edényben Parr-féle hidrogenátort alkalmazva. Amikor a nitrobenzimidazol vegyület felhasználódása alapján a reakció teljesnek tekinthető, úgy az elegyet EtOAc-val meghígítjuk, Celiten és szilikagélen átszűrjük, ezt EtOAc és MeOH elegyével mossuk és betöményítjük. Az így nyert terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
20. Közbensőtermék-példa
N-(2-Klórpirimidin-4-il)-l,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-amin előállítása [(E20) képletü vegyület]
4,5 g (0,028 mól) 19. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 4,69 g (0,056 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 180 ml EtOH/THF 2:1 arányú elegyével elegyítünk. 8,32 g (0,056 mól) 2,4-diklórpirimidin hozzáadása után a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor az aminobenzimidazol felhasználódása alapján a reakció teljesnek tekinthető, az elegyet forrón leszűrjük, a szürletet betöményítjük. A maradékként nyert szilárd anyagot dietil-éterrel és EtOAc-vel mosva a felesleges mennyiségű 2,4-diklórpirimidint eltávolítjuk; a keletkezett szilárd anya- 56 got további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,97 (s, 1H) 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,54 (s, 3H).
21. Közbensőtermék-példa
N-(2-Klórpirimidin-4-il)-N, 1,2-trimetil-lH-benzimidazol-5-amin előállítása [(E21) képletű vegyület]
6,5 g (0,024 mól) 20. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet 70 ml DMF-ben feloldunk; az oldathoz óvatosan részletekben 1,06 g (0,026 mól) nátrium-hidridet adunk (ásványolajjal készült 60 %-os diszperzió formájában), majd a reakcióelegyet nitrogéngáz bevezetése közben 20 percig keverjük. 1,65 ml (0,026 mól) metil-jodid hozzáadása után a reakcióelegyet további 30 percig keverjük. A reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. Amikor a reakció teljessé válik (az anilinopirimidin felhasználódott), óvatosan vizet adunk az elegyhez a felesleges mennyiségű nátrium-hidrid elbontására, majd a keletkezett terméket EtOAc-val extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mosva a DMF-et eltávolítjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot kromatográfiás művelettel tisztítjuk (szilikagél, eluens: CH2Cl2/MeOH).
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 8,50, 1,90 Hz, 1H) 6,10 (d, J= 5,27 Hz, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 2,53 (s, 3H).
A W helyében C-F csoportot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításának általános módszerét az alább következő 1. referenciapélda szemlélteti.
1. Referenciapélda
N2-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluor-N4-metil-N4-(3-metil-
-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(1) képletű vegyület]
2,0 g (5,1 mól) 8. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyület
- 57 és 1,2 g (5,6 mmol) 3-amino-4-metoxifenil-etil-szulfon 10 ml izopropanollal készült szuszpenziójához keverés közben 80 °C hőmérsékleten koncentrált HCl-t csepegtetünk. Az elegyet 15 óra hosszat keverjük, majd a szuszpenziót csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 5 ml CHiCh-vel és 5 ml trifluor-ecetsavval meghígítjuk, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 3x40 ml CFhCh-vel hígítjuk, és telített NaHCOs-oldattal mossuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítva, szűrve és csökkentett nyomáson betöményítve nyers termékhez jutunk, ezt oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: CHiCb/EtOAc 4:1) 1,0 g N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluor-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindi amint kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 42 %).
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,60 (bs, 1H), 8,91 (bs, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H),l,04 (t, 3H, J = 7,4).
A 2-15. példák szerinti vegyületeket az 1. példában leírt általános eljárás szerint állítjuk elő.
2. Referenciapélda
3-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino ]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxi-N-metilbenzolszulfonamid [(2) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) - 442 (M+H).
3. Referenciapélda
5-Fluor-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N4-{3[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(3) képletü vegyület]
- 58 HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,65 (széles s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 441 (M+H).
4. Referenciapélda
3-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)-N-izopropil-4-metoxibenzolszulfonamid [(4) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 20 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1 H), ,89 (d, 6H); MS (ES+, m/z) - 470 (M+H).
5. Referenciapélda
5-Fluor-N2-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N2-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(5) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
6. Referenciapélda
N-[5-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}-amino)-2-metilfenil]-metánszulfonamid [(6) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,66 (széles s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
7. Referenciapélda 5-Fluor-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-[4-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin [(7) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 427 (M+H).
8. Referenciapélda
N4-(3-Etil-lH-indazol-6-il)-5-fluor-N4-metil-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(8) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,57 (széles s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,6); MS (AP+, m/z) = 455 (M+H).
9. Referenciapélda
4-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(9) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,65 (széles s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (széles s, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 428 (M+H).
10. Referenciapélda
N4-Etil-5-fluor-N2-[2-metoxi-5-(metilszulfonil) fenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(10) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,57 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H); MS (ES+, m/z) - 471 (M+H).
11. Referenciapélda
[4-( {5-Fluor-4-[ metil(3-metil-l H-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil]amino)fenil]-N-metilmetánszulfon amid [(11) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
12. Referenciapélda
5-Fluor-N2-{3-[(izopropilszulfonil)metil]fenil}-N2-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(12) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,70 (széles s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 469 (M+H).
13. Referenciapélda
3-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxibenzamid [(13) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,62 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (széles s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (széles s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 422 (M + H).
14. Referenciapélda
4-({5-Fluor-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-3-metoxibenzolszulfonamid [(14) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,30 (széles s, 1H), 8,77 (s, 1H),
- 61 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (széles s, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 457 (M+H).
A W helyében N-atomot tartalmazó (I) és (II) általános képletü vegyületek előállításának általános módszerét szemlélteti a 15. és 16. referenciapélda.
15. Referenciapélda
N2-(3-Metil-lH-indazol-6-il)-N4-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin-trifluoracetát [(15) képletü vegyület]
Mágneses keverővei ellátott lombikba 0,03 g (0,20 mmol) 3-metil-1 H-indazol-6-amint és 0,060 g (0,20 mmol) 4-klór-N-{3-[(metilszulfonil)-metil ]-fenil}-1,3,5-triazin-2-amint és 2 ml izopropanolt töltünk, majd az így nyert elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával mintegy 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtve szilárd csapadékot kapunk. A keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, a szűrön maradt anyagot 2x4 ml etil-acetáttal, 4 ml acetonitrillel és 4 ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk; így N2-(3-metil-l H-indazol-6-il)-N4-{3-[(metil szül főni l)metil]fenil}-l ,3,5-triazin-2,4-diamin-hidrokloridhoz jutunk szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot C-18 RP-HPLC művelettel tisztítjuk (eluens: 0,5 % trifluor-ecetsav puffért tartalmazó acetonitril/víz gradiens). A megfelelő frakciókat betöményítve 0,015 g N2-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N4- {3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l ,3,5-triazin-2,4-diamin-trifluoracetátot kapunk fehér színű szilárd anyag formájában (hozam: 10 %).
HNMR: δ 12,4 (széles s, 1H), 9,9 (széles s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (széles s, 1H), 7,67 (széles s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29(m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (széles s, 2H), 2,83 (széles s, 3H), 2,40 (s, 3H), MS (ES+, m/z) = 409 (M+H).
16. Referenciapélda
N2-Metil-N2-(3-metil-lH-indazoi-6-il)-N4-{3-[(metilszulfonil)me- 62 til]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin-hidroklorid [(16) képletű vegyület]
Mágneses keverőt tartalmazó lombikba 0,027 g (0,17 mmol) N,3-dimetil-lH-indazol-6-amint és 0,058 g (0,19 mmol) 4-klór-N-{3-[(metilszulfonil)-metil ]-fenil} -1,3,5-triazin-2-amint és 2 ml izopropanolt töltünk, majd az így nyert elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával mintegy 16 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyből szilárd csapadék válik le. A szilárd anyagot szűrjük, 2x4 ml etil-acetáttal, 4 ml acetonitrillel és 4 ml dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, így 0,03 g N2-metil-N2-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-N4- {3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-l,3,5-triazin-2,4-diamin-hidrokloridot kapunk halvány rózsaszín szilárd anyag formájában (hozam: 42 %). Az NMR spektrumban szobahőmérsékleten néhány széles csúcs mutatkozik. A vizsgálatot 90 °C hőmérsékleten végezve jól szétváló csúcsokat kapunk.
HNMR: Ö 12,5 (széles s, 1H), 9,9 (széles s, 1H), 8,24 (m, 1H) 7,72 (d, 1H) 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) 6,9 (széles s, 1H) 3,47 (s, 3H), 2,75 (széles s, 3H), 2,47 (s, 3H), HNMR (90 °C-on): δ 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424 (M+H).
Legtöbb esetben a hidrokloridsót kellő tisztasággal kapjuk. Amikor ez nem így van, úgy az amin-hidrokloridsót fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás művelettel (RPHPLC) vagy normál fázisú kromatográfiás művelettel tisztítjuk, ahol a szilárd anyagot 1 g szilikagéllel keverjük össze, majd a szilikagél elegyet szilikagéllel töltött oszlop tetejére töltjük, és kloroform/etil-acetát -> metanol/etil-acetát gradienssel eluáljuk. Mint fentiekben említettük, az NMR spektrumban némely csúcs szobahőmérsékleten széles. A vizsgálatot 90 °C hőmérsékleten végezve a csúcsok jobban szétválnak.
A 15. és 16. példában ismertetett általános módszer szerint eljárva
- 63 állítjuk elő a 17-20. példák vegyületeit.
17. Referenciapélda
N2-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-l,3,5-triazin-2,4-diamin-hidroklorid [(17) képletű vegyület]
HNMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 8,89 (széles s, 1H), 8,56 (széles s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1 H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (széles s, 2H), 1,08 (t, 3H).
°C-on a csúcsok élessé válnak, és a 3,13-as csúcs kvartettként rezonál.
MS (AP+, m/z) = 454 (M+l).
18. Referenciapélda
N-[2-Metil-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-l,355-triazin-2-il}amino)fenil]metánszulfonamid [(18) képletű vegyület]
HNMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 12,60 (széles s, 1H), 9,6 (széles s, 1H), 8,92 (széles s, 1H), 8,15 (széles s, 1H) 7,67 (d, 1H), 7,52 (széles s, 1H), 7,39 (széles s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), HNMR (d6-DMSO @ 90°C, 300 MHz): δ 12,46 (széles s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99, (s, 3 H), 2,24 (s, 3H), MS (AP+, m/z) = 439 (M+l).
19. Referenciapélda
N2-Metil-N2-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N4-[3-(metilszulfonil)fenil]-l,3,5-triazin-2,4-diamin [(19) képletű vegyület]
HNMR (d6-DMSO 90°C-on, 300 MHz): δ 12,48 (széles s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Megjegyzés: szobahőmérsékleten az SO2CH3 csoport
- 64 3,05-nél széles szingulettként rezonál, ezzel szemben 90 °C hőmérsékleten az SO2CH3 csoport a H2O csúcs alatt rezonál.
MS (ES+, m/z) = 410 (M+l).
20. Referenciapélda
N-[4-({4-[Metil(3-metil-lH-indazoI-6-il)amino]-l,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]acetamid-hidroklorid [(20) képletű vegyület]
HNMR (d6-DMSO 90°C-on, 300 MHz): δ 9,58 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1 H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, 1 H), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2:03 (s, 3H), MS (ES+, m/z) = 389 (m+l).
A W helyében C-H csoportot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításának általános módszerét mutatja be a 21. referenciapélda.
21. Példa
3-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid hidroklorid [(21) képletű vegyület]
200 mg (0,535 mmol) 9. közbensőtermék-példa szerinti vegyület és 92,1 mg (0,535 mmol) 3-amino-benzolszulfonamid 6 ml izopropanollal készült oldatához 4 csepp koncentrált HCl-t adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és 6 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. 214 mg 3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamidot kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában.
‘H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (széles s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,25 (széles s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
- 65 Hacsak másképp nincs feltüntetve, a 22-37., valamint a 41-68. példák vegyületeit a 21. példában ismertetett általános módszer szerint állítjuk elő. Legtöbb esetben a termék hidrokloridsóját a fentiekben leírtak szerint könnyen elkülöníthetjük. Némely esetben azonban célszerűbb a végterméket szabad bázis formájában elkülöníteni, a reakcióelegyet egy szerves oldószer (így például etil-acetát) és vizes oldatban lévő bázis (így például vizes nátrium-hidrogén-karbonát) elegyével kirázni. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti példáknál bemutatott előállítási módszer az 1. reakcióvázlatot vagy a 2. reakcióvázlatot követi, függően az X4 csoport jellegétől, ami a 2. reakcióvázlat szerint alkalmazott alkilezőszer jellegét meghatározza. Ezen példák esetében az NMR adatok a termék só alakjára vagy a szabad bázis alakra vonatkoznak.
22. Példa
N2-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazoI-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(22) képletü vegyület]
HNMR: δ 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J =8,6 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,25 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J =8,6 Hz, 1 H), 5,78 (d, J =6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J =7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J =7,4 Hz, 3H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
23. Példa
N4-Metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-iI)-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(23) képletü vegyület]
HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,l Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,15 (t, J =7,9 Hz, 1 H), 7,00 (d, J =8,5 Hz, 1 H), 6,89 (d, J =7,5 Hz, 1 H), 5,81 (d, J=6,l Hz, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H).
24. Példa
N-Izopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(24) képletű vegyület]
HNMR: δ 12,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J =7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J=6,5 Hz, 1 H), (s, 1 H), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septet, J =6,3 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J =6,8 Hz, 6H).
25. Referenciapélda
N-Ciklopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(25) képletű vegyület]
HNMR: δ 12,72 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 7,85 (d, J =6,1
Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,78 (d, J =5,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,37 (t, J =8,1 Hz, 1 H), 7,29 (d, J =Ί ,1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=8,5
Hz, 1H), 5,79 (d, J =6,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 0,51-0,30 (m, 4H).
26. Példa
N4-Etil-N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(26) képletű vegyület]
HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
27. Példa
N-[3-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metánszulfonamid [(27) képletű vegyület]
HNMR: δ 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J =5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,42 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,04 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J =8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J
- 67 =7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, 7=5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H).
28. Példa
N2-{3-[(Izopropilszulfonil)metil]fenil}-N4-metiI-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(28) képletü vegyület]
HNMR: δ 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H),7,86 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,56 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,05 (d, J =8,6 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septet, J =6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J =6,8 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
29. Példa
N2-{4-[(Izopropilszulfonil)metil]fenil}-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(29) képletü vegyület]
HNMR: 8 12,87 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,2 Hz, 1H), 7,83 (d, 7=8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, 7=8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, 1 H), 7,30 (d, 7=8,5 Hz, 1 H), 7,05 (d, 7 =8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, 7 =6,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septet, 7=6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, 7=6,3 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).
30. Példa
N2-[5-(Izobutilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-IH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(30) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,29 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H, J=2,14 Hz és J=6,42 Hz), 8,05 (d, 1H, J=5,89, 1H), 7,87 (széles s, 1H), 7,77 (d, 1H, J=2,85 Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,74 Hz), 7,47 (dd, 1H, J=2,14 Hz és J=8,56 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,65 Hz), 7,16 (d, 1H, J=8,56 Hz), 6,33 (d, 1 H, J=5,71 Hz), 3,94 (s, 1 Η, 3H), 3,00 (d, 1H, J= 6,42 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J=6,78 Hz), MS (ES+, M/Z) 467 (M+H), (ES-, m/z) 465 (M-H).
31. Példa
N-[3-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamid [(31) képletü vegyület]
HNMR: δ 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 388 (M+H).
32. Példa
N-[3-({4-[Etil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamid [(32) képletü vegyület]
HNMR: δ 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 402 (M+H).
33. Referenciapélda
N2-(2-Metoxi-5-{[(5-metil-3-izoxazolil)metil]szulfonil}fenil)-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(33) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,34 (széles s, 1H), 9,63 (széles s, 1H), 8,77 - 8,75 (m, 1H),8,O8 (d, 1H, 10 J=5,79 Hz), 7,90 (széles s, 1H), 7,78 (széles s, 1 H), 7,41 (dd, 1H, J=2,12 Hz és J=8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,75 Hz), 7,19 (széles s, 1H), 6,38 (d, 1H, J=5,93 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 506 (M+H).
34. Példa
4-Metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(34) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, de-DMSO) δ 12,28 (széles s, 1H), 9,56 (széles s, 1H), 8,72 (széles s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=5,71 Hz), 7,87 (széles s, 1H),
- 69 7,74 (széles s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=8,74 Hz), 7,43 (d, 1H, J=8,03 Hz), 7,17 - 7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J=5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) 424 (M-H).
35. Példa
N2-[5-(Izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(35) képletü vegyület] ’H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (széles s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J= 6,7 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) 467 (M+H).
36. Példa
N2-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-izopropil-N4-(3-metil-lH-indazoI-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(36) képletü vegyület]
HNMR: δ 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).
37. Példa
N4-(lH-Indazol-6-il)-N4-metiI-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(37) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, dö-DMSO) δ 13,15 (széles s, 1H), 9,25 (széles s, 1H), 8,10 (széles s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J=9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J=7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,33 Hz), 6,89 (d, 1H, J=7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J=5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) 409 (M+H).
38. Példa
N4-(l,3-Dimetil-lH-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(38) képletü vegyület]
- 70 389 mg (0,92 mmol) 23. példa szerint előállított N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin 4 ml DMF-fel készült oldatához 600 mg (1,84 mmol) Cs2CO3-at, majd ezután 64 μΐ (1,02 mmol) jódmetánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután vízzel meghígítjuk és EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A nyers terméket preparatív TLC művelettel tisztítva 260 mg N4-(l,3-dimetil-lH-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamint kapunk.
’H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,77 (d, 8,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1
H), 7,58 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
39. Példa
N4-(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]feniI}-2,4-pirimidindiamin [(39) képletű vegyület] 389 mg (0,92 mmol) 23. példa szerint előállított N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilszulfonil)metil] fenil}-2,4-pirimidindiamin 4 ml DMF-fel készült oldatához 600 mg (1,84 mmol) Cs2CO3-at, majd ezután 64 μΐ (1,02 mmol) jódmetánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután vízzel meghígítjuk és EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, MgSO4-gyel szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A nyers terméket preparatív TLC művelettel tisztítva 120 mg N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metiIszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiaminhoz jutunk.
‘H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (s, 1H), 7,84-7,86 (m,
- 71 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
40. Példa
N4-(2,3-Dimetil-2H-indazoI-6-il)-N2-[5-(etiIszulfoniI)-2-metoxifenil]-N4-metil-2,4-pirimidindiamin [(40) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet a 39. példában leírtak szerint állítjuk elő.
*H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,15 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, 7= 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 467 (M+H).
41. Példa
1-[4-Metoxi-3-( {4-[(3-metil-lH-indazoI-6-il) amino ]-2-pirimidinil}amino)fenil]- 1-propanon [(41) képletű vegyület]
HNMR (400MHz, d6-DMSO) δ 12,45 (széles s, 1H), 11,01 (széles s, 1H), 9,90 (széles s, lH),8,23(s, 1H), 7,99 (d, 1 H, J=6,78 Hz), 7,89 (d, 1 H, J=7,33 Hz), 7,59 (széles s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J=6,78 Hz), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (széles s, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (széles s, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).
42. Referenciapélda
4-Metoxi-N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)aminoJ-2-pirimidinil}amino)fenil]benzolszulfonamid [(42) képletű vegyület]
HNMR: δ 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, 7=7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,25 (d, J =7,7 Hz, 1 H), 7,04 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, 7=8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, 7=7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 516, 517
- 72 (M+H).
43. Példa
4-Metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-lH-indazoI-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(43) képletű vegyület]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,31 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J=5,71 Hz), 7,89 (széles s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,38 Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J=5,89 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J=4,99 Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).
44. Példa
[(3-Metil-lH-indazol-6-il)(2-{4-(metilszulfonil)metil]amino}-4-pirimidinil)amino] acetonitril [(44) képletű vegyület] }H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,83 (széles s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8,5 J = 1,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 448 (M+H).
45. Példa
[{2-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-lH-indazol-6-il)amino] acetonitril [(45) képletű vegyület] *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,85 (széles s, 1H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=8,5, 1,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J= 7,4 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 478 (M+H).
46. Példa
[(3-Metil-lH-indazol-6-il)(2-{3-(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril [(46) képletű vegyület]
- 73 JH NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,83 (széles s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,26 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 448 (M+H).
47. Példa
4-Metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-iI)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(47) képletű vegyület] ‘H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,70 (széles s, 1H), 8,99 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J= 5,0 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 454 (M+H).
48. Példa
4-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid [(48) képletű vegyület] !H NMR (300 MHz, d6-DMSO) S 12,72 (széles s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,89 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,09 (széles s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,85 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 374 (M+H).
49. Példa
3-Metoxi-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amin o)b enzolszulfonamid [(49) képletű vegyület] ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 12,92 (széles s, 1H), 9,53 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 Et 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
50. Példa
N4-Etinil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin [(50) képletű vegyűlet]
NMR (300 MHz, d6-DMSO) Ő 12,99 (széles s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 447 (M+H).
51. Példa
3-({4-[(3-Metil-lH-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(51) képletű vegyűlet]
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,76 (széles s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (széles s, 1H), 7,97 (széles s, 1H), 7,92 (d, 1 H, J = 5,8), 7,81 (d, 1 H, J = 8,6), 7,45 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).
52. Példa
4-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidiniI}amino)benzolszulfonamid [(52) képletű vegyűlet] ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 12,91 (széles s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1 H), 7,29 (széles s, 2H), 7,20 (dd, J= 8,5 J = 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
53. Példa
N4-Metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-[3-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin [(53) képletű vegyűlet]
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,75 (széles s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,41 (m,
- 75 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 409 (M+H).
54. Példa
4-Metoxi-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(54) képletü vegyület] *H NMR (300 MHz, dg-DMSO) 5: 9,95 (széles s, 1H), 8,73 (széles s, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), MS (B+, m/z) 440 (M+H).
55. Példa
N2-[5-(Etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(55) képletü vegyület]
HNMR (400 MHz, dg-DMSO) δ 11,42 (széles s, 1H), 10,19 (széles s 1H), 7,96 (d, 2H, 1=7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, 1=1,92 Hz és J=8,7 Hz), 7,53 (széles s, 1H), 7,39 (d, 1H, J=8,79 Hz), 7,32 (széles s, 1H), 6,64 (széles s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (széles s, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (széles s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).
56. Példa
3-({4-[Metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid [(56) képletü vegyület] ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,83 (s, 1H), 9,84 (széles s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,78 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 374 (M+H).
57. Példa
N2-[4-(Etilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(57) képletü vegyület] *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89-
- 76 -7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,5 J = 1,5 Hz, 1 H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 423 (M+H).
58. Példa
N-[4-({4-[Metil(3-metiI-lH-indazoI-6-il)amino]-2-pirimidiniI}amino)benzil]etánszulfonamid [(58) képletű vegyület] *H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J=6,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J=l,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3 Hz, 3H).
59. Példa
N-[3-({4-[Metil-(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidiniI}amino)benzil]metánszulfonamid [(59) képletű vegyület] rH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J=l,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).
60. Példa
2-Klór-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-iI)amíno]-2-pirimidinil}amino)b enzolszulfonamid [(60) képletű vegyület] ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1 H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
61. Példa
2-Klór-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(61) képletü vegyület] *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz,
H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
62. Példa
4-Klór-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(62) képletü vegyület] *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,80 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
63. Példa
3-Metil-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-iI)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(63) képletü vegyület] *H NMR (300 MHz, de-DMSO) δ 12,84 (széles s, 1H), 9,33 (széles s, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H),7,46(S, 1H),7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J= 8,5 (t, 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1
Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
64. Példa
2-Metil-5-({4-[metiI(3-metil-lH-indazoI-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(64) képletü vegyület] ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (széles s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,74 (d, J =
- 78 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
65. Példa
4-Metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid [(65) képletü vegyület]
NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (széles s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,62 (d, J = Ί,9 Hz, 1 H), 7,50 -7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
66. Példa
N4-Metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-[3-(metilszulfinil)-fenil]-2,4-pirimidindiamin [(66) képletü vegyület] !H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,72 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,12 (d, J =
7,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,84 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 393 (M+H).
67. Példa
N2-[2-Fluor-5-(metilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(67) képletü vegyület] ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,76 (széles s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,42-7,59 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 427 (M+H).
68. Példa
N2-[2-Metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin [(68) képletü vegyület
HNMR: δ 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,80
- 79 (s, 1H), 7,79 (d, J=10,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J =2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J =6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).
69. Példa
5-( {4-((2,3-DimetiI-2H-indazol-6-il)(m etil) amino ]pirimidin-2-il} amino)-2-metilbenzolszulfonamid [(69) képletű vegyület]
200 mg (0,695 mmol) 13. közbensőtermék-példa szerinti vegyület és 129,4 mg (0,695 mmol) 5-amino-2-metil-benzolszulfonamid 6 ml izopropanollal készült oldatához 4 csepp koncentrált sósavat adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, és 6 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. Ily módon 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid HC1 sót kapunk csaknem fehér színű szilárd anyag formájában.
lH NMR (400 MHz, d6-DMSO+NaHCO3) δ 9,50 (széles s, 1H), 8,55 (széles s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (m, 1 H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
A 69. példánál leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 70-72. referenciapéldák szerinti vegyületeket.
70. Példa
3-( {4-((2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(70) képletű vegyület] *H NMR (400 MHz, d6-DMSO+NaHCO3) δ 9,58 (széles s, 1H), 8,55 (széles s, 1H), 7,83 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), MS (ES+, m/z)
- 80 424 (M+H).
71. Példa
2-[4-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]etánszulfonamid [(71) képletü vegyület] lH NMR (300 MHz, d6-DMSO+NaHCO3) δ 9,10 (széles s, 1 H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,866,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 452 (M+H).
72. Példa
N4-(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4-[(metilszulfonil)metiI]fenil}pirimidin-2,4-diamin [(72) képletü vegyület] !H NMR (300 MHz, d6-DMSO+NaHCO3) δ 9,37 (bs, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J=8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).
73. Referenciapélda
3-({4-[[3-{Hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il]amino)benzolszulfonamid [(73) képletü vegyület]
3,00 g (15,69 mmol) 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol 500 ml CCI4-gyel készült oldatához 0,51 g (3,14 mmol) AIBN-t és 3,06 g (17,26 mmol) NBS-t adunk. Az elegyet 5 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten hőkezeljük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószernek mintegy felét vákuumban eltávolítjuk, majd az elegyet leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítve nyers termékhez jutunk, ezt oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél, eluens: etil-acetát/hexán) 4,41 g 3-(brómmetil)-2-metil-6-nitro-2H-indazolt kaptunk némi szukcinimid szennyezéssel együtt (hozam: 104 % TY).
- 81 ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,68 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).
4,20 g (-14,9 mmol) 3-(brómmetil)-2-metil-6-nitro-2H-indazol 500 ml CHjCN-nel és 200 ml vízzel készült elegyét NaOH oldattal kezeljük, amíg az oldat pH-ja mintegy 11 nem lesz. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd vákuumban betöményítjük, ezután diklórmetánnal és kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat betöményítve, majd a nyers terméket oszlopkromatográfiás művelettel tisztítva (szilikagél) 1,03 g (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)-metanolt kapunk (hozam: 33 % TY). MS (ES+, m/z) 208.
1,03 g (4,97 mmol) (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)-metanol 50 ml CH2C12-vel készült oldatát vízmentes körülmények között nitrogéngáz atmoszférában 0,58 g (5,47 mmol) trietil-aminnal és 64 mg (0,50 mmol) DMAP-vel kezeljük, majd az elegyhez 1,42 g (5,07 mmol) klórtrifenil-metánt adunk. Az így nyert oldatot szobahőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 20 óra hosszat keverjük, majd CH2C12-vel meghígítjuk és vízzel mossuk. Vákuumban végzett betöményítés és kromatográfiás tisztítás után (szilikagél, eluens: CH2CI2) 1,09 g 2-metil-6-nitro-3- [ (tritiloxi)metil ] -2H-indazolt kapunk (49 % TY).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,66 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1-7,4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), MS (ES + , m/z) 450 (M+H).
0,50 g (1,11 mmol) 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil] -2H-indazol vízmentes THF-fel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése közben 2,7 ml (2,7 mmol) L1AIH4 oldatot (THF-fel készült 1,0 mol/1) adunk. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékleten mintegy 3 óra hoszszat keverjük, ezután -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, és nedves THF-fel meghígítjuk. Az így nyert elegyet vákuumban betöményítjük, majd CHsCN-nel ismételten eldörzsöljük. Az egyesített CH3CN fázisokat vá- 82 kuumban betöményítve 0,593 g nyers 2-metil-3-[ (tritiloxi)-metil] -2H-indazol-6-amint kapunk (108 %, TY). MS (ES+, m/z) 420 (M+H).
A fentiekben leírtak szerint előállított 2-metil-3-[ (tritiloxi)-metil] -2H-indazol-6-amint alkalmazzuk a 12. és 13. közbensőtermék-példák vegyületeinek előállítására; a 69. példában ismertetett általános módszer szerint járunk el. Preparatív HPLC tisztítás és liofilizálással történő elkülönítés után 3-({4-[[3-{hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamidot kapunk barna színű szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO + NaHCO3) δ 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).
74. Példa
3-({4-[(l,2-Dimetil-lH-benzimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(74) képletű vegyület]
100 mg 3-amino-benzolszulfonamid 5,0 ml izopropanollal készült oldatához 200 mg 21. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 3 csepp vizes HC1 oldatot adunk. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük, a reakció előrehaladását TLC vizsgálattal követjük. A kiindulási termékként alkalmazott 21. közbensőtermék-példa szerinti vegyület felhasználódása után a reakciót teljessé váltnak tekintjük, ekkor a reakcióelegyet még melegen szilárd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meghígítjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A teljes reakcióelegyet ezután szilikagéllel elegyítjük, majd kromatográfiás tisztítást végzünk (szilikagél, eluens: CH2C12 és MeOH), így 223 mg terméket kapunk.
‘H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,50 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 6,06 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d,
- 83 J= 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), MS (ESI) (M+H)+ 424.
75. Referenciapélda
3-({4-[(2-Benzil-l-metiI-lH-benzimidazol-5-iI)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(75) képletü vegyület]
A 74. refrenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 18. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet alkalmazzuk a 17. közbensőtermék-példa szerinti vegyület helyett.
‘H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,49 (s, 1H) 8,57 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 7,76 (m, 1 H) 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 1,78 Hz, 1 H) 7,30 (m, 5H) 7,22 (m, 4H) 7,14 (dd, J= 8,38, 1,96 Hz, 1H) 5,64 (d, J = 5,71 Hz, 1H) 4,31 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,47 (s, 3H).
76. Példa
3-({4-[(2-Etil-3-metiI-2H-indazoI-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il} amino)benzo Iszulfonamid [(76) képletü vegyület]
A 69. példában leírt általános módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy trietiloxónium-hexafluorfoszfátot alkalmazunk trimetiloxónium-tetrafluorborát helyett all. közbenső termék előállításánál.
‘H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,39 (széles s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3H), MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
77. Referenciapélda
3-( {4-[[2-(3-Kló rbenzil)-3-metil-2H-indazol-6-il](m etil) amino] pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(77) képletü vegyület] g (0,029 mól) 9. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet szó- bahőmérsékleten 30 percig felesleges mennyiségű trifluor-ecetsavval kezelünk. A reakcióelegyet NaHCOj oldattal meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist EtOAc-vel alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSO4-gyel szárítva, szűrve és betöményítve 7,3 g N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-lH-indazol-6-amint kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában (hozam: 100 %).
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,80 (széles s, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
g (7,31 mmol) N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-lH-indazol-6-amin 15 ml DMF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten 2 g (14,6 mmol) CsjCOs-t és 1,25 ml (9,5 mmol) 3-klórbenzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután etil-acetáttal meghígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist EtOAc-val alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSO4-gyel szárítva, szűrve és ledesztillálva 2-(3-klórbenzil)-N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2H-indazol-6-amint kapunk csaknem fehér színű szilárd termék formájában.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,32 (széles s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63(s, 3H). MS (ES + , m/z) 398 (M+H).
mg (0,1 mmol) 2-(3-klórbenzil)-N-(2-klórpirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2H-indazol-6-amin és 17,3 mg (0,1 mmol) 3-amino-benzolszulfonamid 2 ml izopropanollal készült oldatához 2 csepp koncentrált HCl-t adunk. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és EtOH-val mossuk. 3-({4-[[2-(3- 85 -klórbenzil)-3-metil-2H-indazol-6-il] (metil )amino] pír imidin-2-il} amino)benzolszulfonamid HC1 sót különítünk el csaknem fehér színű szilárd termék formájában.
‘H-NMR (400 MHz, d6-DMSO + NaHCO3) δ 9,52 (széles s, 1H), 8,54 (széles s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,22 (széles s, 2H), 7,14 (széles s, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 534 (M+H).
78. Referenciapélda
3-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-iI)(metil)amino]-l,3,5-triazin-2-il}amino)benzolszulfonamid [(78) képletü vegyület]
0,017 g (0,06 mmol) 15. közbensőtermék-példa szerint előállított vegyületet és 0,01 g (0,06 mmol) 3-amino-benzolszulfonamidot EtOH-val elegyítünk. Dietil-éterrel készült 1 n HC1 oldat hozzáadása után (0,06 ml, 0,06 mmol) az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, EtOH-val mossuk, szárítjuk, így 0,025 g analitikai tisztaságú terméket kapunk fehér színű szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 9,99 (széles s, 1H), 8,24 (széles s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 425 (M+H).
79. Referenciapélda
5-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-l,3,5-triazin-2-iI}amino)-2-metilbenzolszulfonamid [(79) képletü vegyület]
0,032 g (0,11 mmol) 15. közbensőtermék-példa szerinti vegyületet és 0,021 g (0,11 mmol) 3-amino-4-metil-benzolszulfonamidot EtOH-val elegyítünk. Dietil-éterrel készült 1 n HC1 oldat hozzáadása után (0,06 ml, 0,06 mmol) az oldatot visszafolyató hütő alkalmazásával 18 óra
- 86 hosszat forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, EtOH-val mossuk, szárítjuk, így 0,033 g analitikai tisztaságú terméket kapunk halványbarna színű szilárd anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, dő-DMSO) δ 9,88 (széles s, 1H), 8,19 (széles s, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (széles s, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 439 (M+H).
Biológiai adatok
A találmány szerinti vegyületek jelentős és jól mérhető farmakológiái válaszokat adnak. A példákban bemutatott vegyületek mindegyike nagy affinitással (IC50 < 1 pmol/l) kötődik a VEGFR2 receptor kináz doménjéhez, mint ahogy azt az alábbiakban a VEGFR2 HTRF vizsgálatnál ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek amellett, hogy a VEGFR2 receptor kináz doménjéhez kötődnek, mérhetően és jelentős mértékben gátolják a VEGF-fel aktivált és így szaporodásra serkentett belhámsejtek burjánzását. A sejtburjánzás gátlására vonatkozó adatokat az 1. táblázat foglalja össze az alábbiakban.
VEGFR2 HTRF vizsgálat
A vizsgálatokat 96-lyukú fekete lemezeken végezzük. 0,36 pmol/l peptid (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK.) foszforilezéséhez 10 nmol/1 hVEGFR2-t használunk 75 μmol/l ATP, 5 mmol/1 MgCl2, 0,3 mmol/1 DTT, 0,1 mg/ml BSA és 0,1 mol/1 HEPES (pH = 7,5) jelenlétében. 10 μΐ 0,5 mol/1 EDTA-t adunk a reakcióelegyhez negatív kontrollként. Az 50 μΐ térfogatban végzett kináz reakciót a vizsgált inhibitor jelenlétében vagy enélkül végezzük (az inhibitort 5 %-os DMSO-ban alkalmazva), a reakciót szobahőmérsékleten 45 percig hagyjuk előrehaladni, majd 40 μΐ EDTA oldat (125 mmol/1 koncentrációjú) hozzáadásával a reakciót leállítjuk. 0,1 mg/ml BSA, 0,1 mol/1 HEPES (pH = 7,5) jelenlétében 2,4
- 87 pg/ml Streptavidin-APC-t és 0,15 pg/ml Eu-a-pY-t adunk 140 μΐ végtérfogathoz. A lemezt 10 percig szobahőmérsékleten (22 °C) inkubáljuk, majd Victor-on leolvasást végzünk; a fluoreszkálás gerjesztése 340 nm-nél, az emisszió leolvasása 665 nm-nél történik.
Reagensek beszerzése:
Pepiid: Synpep-től (Dublin, CA),
ATP, MgCl2, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO Sigma-tól, Streptavidin-APC Molecular Probes cégtől (Eugene, Oregon), Eu-α-ρΥ az EG&tG Wallac cégtől (Gaithersburg, MD).
Rövidítések:
ATP adenozin-trifoszfát
Streptavidin-APC Streptavidin-allofikocianin, keresztkötéses konjugátum
DMSO dimetilszulfoxid
DTT ditiotreitol
BSA marha szérum albumin
HTRF homogén ideig végzett fluoreszcencia rezolválás
EDTA etiléndinitrilo-tetraecetsav
HEPES N-2-hidroxietil-piperazin-N-etán-szulfonsav
Eu-a-pY europium-mal jelzett anti-foszfotirozin antitest
Humán köldökvéna belhámsejt (HUVEC) burjánzás! vizsgálat (BrdU inkorporálásával)
Felhasznált anyagok
HUVEC-sejteket és EGM-MV-t (belhámsejt szaporító közeg - mikrovaszkuláris) a Clonetics cégtől (San Diego, CA) szereztük be. A VEGF-et és bFGF-et R&D Systems cégtől (Minneapolis, MN, USA) vásároltuk. Anti-BrdU antitestet a Chemicon International cégtől (Temecula, CA, USA) szereztük be.
- 88 Módszerek
A HUVEC sejtek rutinszerű fenntartásához EGM-MV tápközeget használtunk hét átoltáson belül. A HUVEC sejteket 2500 sejt/lyuk sűrűségben vittük fel a lemezekre M199 tápközeggel, ami 5 % FBS-t (Hyclone) tartalmaz; 1-es típusú kollagénnel bevont lemezeket (Becton Dickinson) alkalmaztunk. A lemezt egy éjszakán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A tápközeget ezután leszívatjuk, minden egyes nyílásba vizsgálati vegyületet adunk 0,1 ml/lyuk térfogatban, szérummentes M199-es tápközeggel készítve az oldatokat. A vegyületek koncentrációja 1,5 nmol/1 és 30 mikromol/liter között volt. A lemezt 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk. Egy további 0,1 ml szérummentes Ml 99 tápközeget (BSA-t és VEGF-et (vagy bFGF-et) tartalmaz) adunk a lyukakba, így a végső koncentráció: 0,1 % BSA és 10 ng/ml VEGFR (0,3 ng/ml bFGF) lesz. A lemezt 72 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Minden egyes nyílásba BrdU-t adunk az első 48 óra letelte után, így 10 pmol/l koncentrációt kapunk. A kolorimetriás ELISA vizsgálatot az előállító útmutatása szerint (Roche Molecular Sciences) végeztük, az abszorpciót 450 nm-nél leolvasva. Az eredményeket mint a vizsgálati vegyület koncentrációja/abszorpció ábrázoltuk, a görbéből megállapítottuk a BrdU inkorporálásának gátlására vonatkozó IC50 értéket.
1. táblázat = HUVEC burjánzás gátlása (IC50 nmol/l-ben; 1-200 nmol/1 = ++++;
201-500 nmol/1 = +++, 501-1000 nmol/1 = ++;
>1000 = +.
- 89 1. Táblázat
Példa száma IC50 Példa száma ic50
1. +++ 41. ++
2. ++++ 42. + + +
3. ++++ 43. +++
4. +++ 44. +++
5. +++ 45. + +
6. +++ 46. ++++
7. +++ 47. +++
8. +++ 48. ++++
9. +++ 49. ++++
10. + 50. +++
11. +++ 51. +++
12. ++++ 52. ++++
13. +++ 53. ++++
14. ++++ 54. ++++ -
15. ++ 55. ++++
16. +++ 56. ++++
17. ++ 57. +++
18. + + 58. ++++
19. +++ 59. ++++
20. + 60. ++++
21. ++++ 61. +++
22. ++++ 62. ++++
23. ++++ 63. +++
24. ++++ 64. ++++
25. ++++ 65. ++++
26. +++ 66. ++++
27. ++++ 67. +++
28. ++++ 68. +++ +
29. ++++ 69. ++++
30. ++ 70. ++++
31. ++++ 71. ++++
32. ++++ 72. ++++
33. ++ 73. ++++
34. +++ 74. ++++
35. ++++ 75. ++++
36. + 76. ++++
37. +++ 77. + + + +
38. +++ 78. ++++
39. ++++ 79. +++
40. ++++
Jelen leírás és az igénypontok további bejelentések elsőbbségi irataként használhatók fel. Ezen későbbi bejelentések igénypontjai vonatkozhatnak a jelen leírásban ismertetett jellemzőkre vagy ezek kombinációi5 ra. Az igénypontok irányulhatnak termékre, készítményre, eljárásra vagy alkalmazásra; az oltalmi kört korlátozás nélkül a példák figyelembevételével az alábbi igénypontok körvonalazzák.

Claims (25)

1. (I) képletü vegyület vagy ennek sói, ahol
D jelentése (a), (b) vagy (c) képletü csoport, ahol
Xi jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
X4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, cianoalkilcsoport vagy -(CH2)pC=C(CH2)tH képletü csoport, p értéke 1, 2 vagy 3, t értéke 0 vagy 1,
W jelentése C-H képletü csoport;
Qi jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-2 szénatomos halogénalkil-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 1-2 szénatomos halogénalkoxi-csoport,
Q2 jelentése A1 vagy A2;
Q3 jelentése A , amennyiben Q2 jelentése A és Q3 jelentése A , amenynyiben Q2 jelentése A1;
ahol
Q2 jelentése A2 és Q3 jelentése A1, ahol A1 jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos halogénalkilcsoport, és A jelentése -(Z)m-(Z )-(Z ) képletü csoport, ahol Z jelentése CH2 képletü csoport és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy Z jelentése -NR képletü csoport és m értéke 0 vagy 1, vagy Z jelentése
2 I
-CH2NR képletü csoport és m értéke 0 vagy 1; Z jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) képletü csoport; továbbá Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4 képletü csoport, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1 9 1
Q2 jelentése A és Q3 jelentése A , ahol A jelentése hidrogén- 92 ' 2 · vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és A jelentése -(Z)m-(Z1)-(Z2) képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 képletű csoport és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy Z jelentése -NR2 képletű csoport és m értéke 0 vagy 1, vagy Z jelentése -CH2NR2 képletű csoport és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) képletű csoport; továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4 képletű csoport, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol D jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol D jelentése (c) általános képletű csoport.
4. A 2. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol D jelentése (a) általános képletű csoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol Xi jelentése metil- vagy etilcsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol Xj jelentése metilcsoport.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol X2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol X2 jelentése metilcsoport.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol X3 jelentése hidrogénatom.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol X4 jelentése metilcsoport.
11. A 4. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol D jelentése (a) képletű csoport, továbbá Xi jelentése metilcsoport, X2 jelentése metilcsoport, X3 jelentése hidrogénatom és X4jelentése metilcsoport.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol Qi jelentése hidrogén-, klóratom, metil- vagy metoxicsoport.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A jelentése -(Z)m-(Z )-(Z ) képletű csoport, ahol Z1 jelentése CH2 képletű csoport és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; Z jelentése S(O)2 képletű csoport és Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
14. All. igénypont szerinti vegyület vagy ennek sója, ahol D jelentése (a) képletű csoport, továbbá Xi jelentése metilcsoport; X2 jelentése metilcsoport; X3 jelentése hidrogénatom; X4 jelentése metilcsoport; W jelentése C-H képletű csoport; Qi jelentése hidrogén-, klóratom, metilvagy metoxicsoport; Q2 jelentése A1 és Q3 jelentése A2, ahol A1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy klóratom, és A jelentése -(Z)m-(Z )-(Z ) képletű csoport, ahol Z jelentése CH2 képletű csoport és m értéke •y
0, 1, 2 vagy 3 vagy Z jelentése -NR képletű csoport és m értéke 0 vagy 1 vagy Z jelentése -CH2NR2 képletű csoport és m értéke 0 vagy 1; Z1 jelentése S(O)2, S(O) vagy C(O) képletű csoport; továbbá Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -NR3R4 képletű csoport, ahol R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület az alábbiak közül választva: 3-({4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}ami- no)benzolszulfonamid;
N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-l H-indazol-6-
-i 1)-2,4-pirimidindiamin;
N4-met i 1-N4-(3-metil -1 H-indazo 1-6-il)-N2-{ 3-[(metil szül főni l)metil]fenil}-2,4-pirimidindiamin;
- 94 nil}-2,4-pirimidindiamin;
N-izopropil-3-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
N4-etil-N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N-[3-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)fenil]metánszulfonamid;
N2-{3- [(izopropilszulfonil)metil] fenil} -N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N2- {4-[(izopropilszulfonil)metil]fenil} -N4-metil-N4-(3-metil-l H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N2-[5-(izobutilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-l H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N-[3-( {4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6 -il) amino]-2-pirimidinil} amino) fenil]acetamid;
N-[3-( {4-[etil(3-metil-l H-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamid;
4-metoxi-3-( {4-[(3-metil -1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
N2-[5-(izopropilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil -1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N2-[ 5-(etilszulfonil)-2-metoxi feni l]-N4-izopropil-N4-(3-metil-l H-indazol -6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N4-(l H-indazol-6-il)-N4-metil-N2 - {3-[(metilszulfonil)metil] fenil} -2,4-pirimidindiamin;
N4-(l ,3-dimetil-1 H-indazol-6-il)-N4-metil-N2- { 3- [ (metilszulfonil)-metil ] -fenil} -2,4-pirimidindiamin;
N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2- {3-[(metilszulfonil)metil] fenil}-2,4-pirimidindiamin;
N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4- 95 -metil-2,4-pirimidindiamin;
1 -[4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)fenil]-1 -propánon;
4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil- lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
[(3-metil-lH-indazol-6-il)(2-{ 4-[(metil szulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril;
[ {2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]acetonitril;
[(3-metil-1 H-indazol-6-il)(2-{3-[(metilszulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitril;
4-metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
4-({4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamid;
3-metoxi-4-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
N4-etinil-N4-(3-metil-l H-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilszulfonil)metil]fenil} -2,4-pirimidindiamin;
3-( { 4-[(3-metil-1 H-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil} amino)-benzolszulfonamid;
4-({4-[metil(3-metil -1 H-indazol-6-il)-amino ] -2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
N4-metil-N4-(3-metil -1 H-indazol-6-il)-N2- [ 3-(metilszulfonil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;
4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzolszulfonamid;
N2-[5-(etilszulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil -1 H-indazol-6-il)-2,4-pi- 96 rimidindiamin;
3-({4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil} amino)benzamid;
N2-[4-(etilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N-[4-( {4-[metil(3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil [amino )benzil]etánszulfonamid;
N- [3-( { 4-metil-(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil]amino )benzil]metánszulfonamid;
2-klór-5-( {4-[metil (3-metil-l H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil [amino [benzol szul fonamid;
2-klór-4-( {4-[metil (3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzo Iszulfonamid;
4-klór-3-({4-[metil (3-metil -1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidini 1} amino [benzol szul fonamid;
3-metil-4-( {4-[meti 1(3-metil-1 H-i ndazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino [benzo Iszulfonamid;
2-metil-5-({4-[metil(3-metil-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino [benzol szulfonamid;
4-metil-3-( {4-[metil (3-meti 1-1 H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino [benzol szul fonamid;
N4-metil-N4- {3-metil-1 H-indazol-6-il)-N2-[ 3-(metil szul finil)fenil]-2,4-pirimidindiamin;
N2-[2 -fluor-5-(metil szul fonil) feni l]-N4-metil-N4-( 3-metil-1 H-indazol-6-il)-2,4-pirimidindiamin;
N2-[2-metoxi-5-(metilszulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-1H-indazol -6-il)-2,4-pirimidindiamin;
5-( {4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-meti Ibenzol szul fonamid;
3-( {4-[(2,3-dimetil-2 H-indazol-6-il )(metil) amino] pirimidin-2- il} ami- 97 no)benzolszulfonamid;
2-[4-( {4-[(2,3-dimetil-2 H-indazol-6-il)(metil) amino ]pirimidin-2-il} amino) fenil]etánszulfonamid;
N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2- {4-[(metilszulfonil)metil]fenil}pirimidin-2,4-diamin;
3-({4-[(l ,2-dimetil-1H-benzimidazo 1-5-il)(metil) amino] pirimidin-2-il}amino)benzolszulfonamid; és
3-( {4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il} amino)benzolszulfonamid vagy ezek sója.
16. 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2il}amino)-2-metilbenzolszulfonamid, amely az (V) képlettel van leírva, vagy ezen vegyület sója.
17. A 16. igénypont szerinti vegyület hidrokloridsója.
18. Gyógyászati készítmény, amely egy, az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója gyógyászatilag hatásos menynyiségét, valamint egy vagy több gyógyszerészetileg megfelelő vivöanyagot, hígítószert vagy segédanyagot tartalmaz.
19. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmaz legalább még egy további rák terápiás szert.
20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett további rák terápiás szer egy antineoplasztikus szer.
21. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója terápiában történő alkalmazásra.
22. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója alkalmazása rák kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
23. A 21. igénypont szerinti vegyület vagy sója az ott megadott alkalmazásra, ahol a terápia emlőrák kezelése.
24. A 21. igénypont szerint vegyület vagy sója az ott megadott alkalmazásra, ahol a terápia vastagbélrák kezelése.
25. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója al
- 98 kalmazása neovaszkularizáció és/vagy ér permeábilitiással kapcsolatos rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására, ahol a rendellenesség a következő listából van kiválasztva: véredény burjánzásos rendellenesség, beleértve az artritiszt és resztenózist; fibrózisos rendel-
5 lenességek, beleértve a májcirrózist és az ateroszklerózist; mezangiális sejtburjánzásos rendellenességek, beleértve a glomerulonefritiszt, a diabetikus nefropátiát, a rosszindulatú nefroszklerózist, a trombotikus mikroangiopátiás tünetcsoportot, a burjánzásos retinopátiákat, az átültetett szerv kilökődést és a glomerulopátiákat; továbbá a metabolikus rend-
10 ellenességeket, beleértve a pikkelysömört, a diabetes mellitus-t, a krónikus sebhegesedést, a gyulladást és a neurodegeneratív rendellenességeket.
HUP0400691A 2000-12-21 2001-12-19 Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok HU230574B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1700003C HUS1700003I1 (hu) 2000-12-21 2017-01-11 Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25752600P 2000-12-21 2000-12-21
US26240301P 2001-01-16 2001-01-16
PCT/US2001/049367 WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Pyrimidineamines as angiogenesis modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0400691A2 HUP0400691A2 (hu) 2004-07-28
HUP0400691A3 HUP0400691A3 (en) 2010-03-29
HU230574B1 true HU230574B1 (hu) 2023-11-28

Family

ID=26946028

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP0400691A HU230574B1 (hu) 2000-12-21 2001-12-19 Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
HUS1700003C HUS1700003I1 (hu) 2000-12-21 2017-01-11 Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1700003C HUS1700003I1 (hu) 2000-12-21 2017-01-11 Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7105530B2 (hu)
EP (2) EP1343782B1 (hu)
JP (1) JP4253188B2 (hu)
KR (1) KR100847169B1 (hu)
CN (1) CN1307173C (hu)
AT (1) ATE430742T1 (hu)
AU (1) AU2002246723B2 (hu)
BE (1) BE2010C030I2 (hu)
BR (1) BR0116452A (hu)
CA (1) CA2432000C (hu)
CY (2) CY1109160T1 (hu)
CZ (1) CZ304059B6 (hu)
DE (2) DE60138645D1 (hu)
DK (2) DK2311825T3 (hu)
ES (2) ES2324981T3 (hu)
FR (1) FR10C0037I2 (hu)
HK (2) HK1059926A1 (hu)
HU (2) HU230574B1 (hu)
IL (2) IL156306A0 (hu)
LU (1) LU91710I2 (hu)
MX (1) MXPA03005696A (hu)
NO (3) NO325987B1 (hu)
NZ (1) NZ526542A (hu)
PL (1) PL214667B1 (hu)
PT (2) PT2311825E (hu)
SI (2) SI2311825T1 (hu)
WO (1) WO2002059110A1 (hu)
ZA (1) ZA200304482B (hu)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
HU230574B1 (hu) * 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE389638T1 (de) * 2001-11-01 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2477505A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
CA2489648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
BR0313000A (pt) * 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
NZ537724A (en) 2002-07-19 2006-10-27 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
SG176311A1 (en) * 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
JP2006503081A (ja) * 2002-10-10 2006-01-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
BR0315705A (pt) 2002-11-19 2005-09-06 Memory Pharm Corp Inibidores de fosfodiesterase-4
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2338545T3 (es) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20040167132A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
TWI476206B (zh) 2003-07-18 2015-03-11 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
ATE506953T1 (de) * 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
WO2005046594A2 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising a jnk inhibitor for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007532658A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション がんの治療方法
EP1758887A1 (en) 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
WO2006020564A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidin derivatives for the treatment of multiple myeloma
RU2007114080A (ru) * 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
US8926945B2 (en) 2005-10-07 2015-01-06 Guerbet Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
US20090005406A1 (en) 2005-11-29 2009-01-01 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
WO2007064752A2 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Smithkline Beecham Corporation Treatment of ocular neovascular disorders such as macular degeneration, angiod streaks, uveitis and macular edema
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ATE489380T1 (de) 2006-02-10 2010-12-15 Amgen Inc Hydratformen von amg706
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
WO2007143483A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Smithkline Beecham Corporation Combination of pazopanib and lapatinib for treating cancer
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
ATE497496T1 (de) 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
TWI484960B (zh) * 2007-04-16 2015-05-21 Hutchison Medipharma Entpr Ltd 嘧啶衍生物
EA201591355A1 (ru) 2007-08-21 2016-04-29 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
EP2058307A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-13 Cellzome Ag Methods for the identification of JAK kinase interacting molecules and for the purification of JAK kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
KR101773313B1 (ko) 2008-04-16 2017-08-31 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010036796A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyridineamine derivatives
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
US20120232102A1 (en) 2009-09-30 2012-09-13 Chun-Fang Xu Methods Of Administration And Treatment
JP2013508396A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 グラクソ ウェルカム マニュファクチュアリング ピーティーイー リミテッド 組成物および方法
WO2011058179A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Ratiopharm Gmbh 5- (4- (n- (2, 3 -dimethyl- 2h- indazol- 6 -yl) -n-methylamino) pyrimidin- 2 -ylamino) -2 -methylbenzenesulfonamide
WO2011069053A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of pazopanip hcl and crystalline forms of pazopanib hcl
TW201201808A (en) * 2010-01-06 2012-01-16 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Treatment method
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
EP2575460A4 (en) * 2010-05-26 2013-10-16 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
CN105837519A (zh) 2010-06-04 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012027438A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical combination of a vegfr inhibitor and a mek inhibitor useful for treating cancer
US20130172378A1 (en) * 2010-09-14 2013-07-04 Glaxosmithkline Llc Combination of BRAF and VEGF Inhibitors
MX2013004086A (es) * 2010-10-14 2013-07-05 Ariad Pharma Inc Metodos para inhibir proliferacion celular en cancers accionados por egfr.
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
CA2816219C (en) 2010-11-01 2019-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as syk modulators
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
RS56583B1 (sr) 2010-11-10 2018-02-28 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012073254A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Hetero Research Foundation A process for the preparation of pazopanib using novel intermediate
CN102093340B (zh) * 2010-12-09 2013-07-17 天津药物研究院 2-甲基吲唑衍生物的制备及用途
CN102093339B (zh) * 2010-12-09 2013-06-12 天津药物研究院 一类嘧啶衍生物的制备及用途
CN102060848B (zh) * 2010-12-09 2013-09-18 天津药物研究院 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途
WO2012082337A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Combination
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
JP2014504638A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 グラクソスミスクライン インテレクチュアル プロパティ リミテッド 組合せ
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
US8916557B2 (en) * 2011-04-19 2014-12-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2013037894A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
KR101993436B1 (ko) 2011-10-31 2019-06-26 노바르티스 아게 파조파닙 제형
JP6039683B2 (ja) 2011-11-23 2016-12-07 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
CN103159742B (zh) * 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN103373989B (zh) * 2012-04-28 2016-04-13 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN105283453B (zh) 2012-10-18 2018-06-22 拜耳药业股份公司 含砜基的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物
EP2909176B1 (en) 2012-10-18 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
NZ707084A (en) 2012-11-15 2019-09-27 Bayer Pharma AG 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
WO2014097152A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
US9802923B2 (en) * 2012-12-17 2017-10-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
AU2014206138A1 (en) 2013-01-09 2015-07-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
FR3001154B1 (fr) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
WO2014152959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103214467B (zh) * 2013-04-26 2015-09-30 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 5-[[4-[(2,3-二甲基-2h-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制备方法与应用
ES2630115T3 (es) 2013-07-04 2017-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina con sulfoximina sustituida y su uso como inhibidores de quinasa cdk9
EP3039424B1 (en) 2013-08-28 2020-07-29 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
US10730859B2 (en) 2013-11-05 2020-08-04 Laurus Labs Limited Process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
JP2017507967A (ja) 2014-03-11 2017-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CN106414412B (zh) 2014-04-01 2019-06-21 拜耳医药股份有限公司 含有磺酰二亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物
AU2015243585B2 (en) 2014-04-11 2019-08-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic compounds
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3177289A4 (en) 2014-08-08 2018-03-21 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CA2964696C (en) 2014-10-16 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
JP2017531003A (ja) 2014-10-16 2017-10-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含有するフッ化ベンゾフラニル−ピリミジン誘導体
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
SG11201705767PA (en) 2015-01-13 2017-08-30 Univ Kyoto Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
KR101705980B1 (ko) * 2015-06-12 2017-02-13 중앙대학교 산학협력단 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물
CN105237523B (zh) * 2015-10-08 2018-06-01 深圳市博圣康生物科技有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法、用途
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
EP3548638A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
WO2018148533A1 (en) 2017-02-09 2018-08-16 Georgetown University Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders
EP3601236A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
WO2018177899A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
JP7108018B2 (ja) 2017-04-17 2022-07-27 イエール ユニバーシティ 急性肺傷害を処置または予防する化合物、組成物および方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2020525513A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
WO2019008507A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN107619407B (zh) * 2017-08-10 2019-05-24 山东大学 基于帕唑帕尼结构的hdac和vegfr双靶点抑制剂及其制备方法和应用
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
MX2020008447A (es) 2018-02-13 2020-09-28 Bayer Ag Uso de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-n-{4-[(s-metilsulfonimi doil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina para el tratamiento del linfoma difuso de celulas grandes b.
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019053500A1 (en) 2018-04-17 2019-03-21 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SOLID DOSAGE FORM CONTAINING PAZOPANIB AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
AU2019285066B2 (en) 2018-06-15 2024-06-13 Handa Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitor salts and compositions thereof
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof
BR112021000332A2 (pt) 2018-07-09 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos químicos
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019390729B2 (en) 2018-11-30 2022-08-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN110746402B (zh) * 2019-09-21 2021-01-15 温州医科大学 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
CA3179187A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Qx Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
WO2022040446A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Nanocopoeia, Llc Amorphous pazopanib particles and pharmaceutical compositions thereof
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5490121A (en) 1977-11-28 1979-07-17 Boettcher Barry Neutral copper bonded body and antiinflaming agent
DE69230803T2 (de) 1991-11-25 2000-12-07 Pfizer 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten
ES2201112T3 (es) 1994-08-13 2004-03-16 Yuhan Corporation Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos para su preparacion.
US5730977A (en) 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
DE19610799C1 (de) 1996-03-19 1997-09-04 Siemens Ag Zündeinrichtung zum Auslösen eines Rückhaltemittels in einem Kraftfahrzeug
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
SI0945443T1 (en) 1998-03-27 2003-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
EP1086494A4 (en) 1998-05-15 2006-09-20 Glaxo Group Ltd IR Thermography
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6022307A (en) * 1998-07-14 2000-02-08 American Cyanamid Company Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
EP1109555A4 (en) 1998-08-31 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENIC INHIBITORS
EP1109823B1 (en) 1998-09-08 2005-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Modifications of the vegf receptor-2 protein and methods of use
KR100860295B1 (ko) 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1144390A2 (en) 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
EP1160572A4 (en) 1999-03-04 2002-03-20 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICINE FOR DIAGNOSIS AND THERAPY OF LEUKEMIA
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
CO5170498A1 (es) 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2003523942A (ja) 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA02003436A (es) * 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
CZ20021849A3 (cs) * 1999-11-29 2002-08-14 Aventis Pharma S. A. Chemické deriváty a jejich pouľití jako antitelomerázových činidel
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
SK15302002A3 (sk) 2000-03-31 2004-06-08 Imclone Systems Incorporated Antagonista receptora VEGFR a jeho použitie
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
HU230574B1 (hu) 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok

Also Published As

Publication number Publication date
US7105530B2 (en) 2006-09-12
CA2432000C (en) 2011-03-15
ES2556946T3 (es) 2016-01-21
CZ20031748A3 (en) 2004-04-14
LU91710I2 (fr) 2010-09-21
DK1343782T3 (da) 2009-08-24
NO2010020I1 (no) 2010-11-22
CN1307173C (zh) 2007-03-28
ATE430742T1 (de) 2009-05-15
EP2311825A1 (en) 2011-04-20
BE2010C030I2 (hu) 2021-06-17
CY2010014I2 (el) 2012-01-25
CN1549813A (zh) 2004-11-24
US20040242578A1 (en) 2004-12-02
CA2432000A1 (en) 2002-08-01
FR10C0037I2 (fr) 2011-04-29
NO325987B1 (no) 2008-08-25
IL156306A0 (en) 2004-01-04
NZ526542A (en) 2005-01-28
EP1343782B1 (en) 2009-05-06
DE60138645D1 (de) 2009-06-18
JP2004517925A (ja) 2004-06-17
SI2311825T1 (sl) 2016-02-29
PT2311825E (pt) 2016-01-22
EP1343782A1 (en) 2003-09-17
US7858626B2 (en) 2010-12-28
NO20032831D0 (no) 2003-06-20
HUS1700003I1 (hu) 2020-09-28
CZ304059B6 (cs) 2013-09-11
US20120277258A1 (en) 2012-11-01
US7262203B2 (en) 2007-08-28
NO20032831L (no) 2003-08-15
US20100105712A1 (en) 2010-04-29
PL363243A1 (en) 2004-11-15
CY1109160T1 (el) 2012-01-25
NO2022001I1 (no) 2022-01-06
DE122010000038I1 (de) 2011-01-27
US8114885B2 (en) 2012-02-14
KR100847169B1 (ko) 2008-07-17
ES2324981T3 (es) 2009-08-21
US20070015756A1 (en) 2007-01-18
JP4253188B2 (ja) 2009-04-08
LU91710I9 (hu) 2019-01-03
HK1149930A1 (en) 2011-10-21
PL214667B1 (pl) 2013-08-30
NO2010020I2 (hu) 2012-02-13
HUP0400691A3 (en) 2010-03-29
HK1059926A1 (en) 2004-07-23
AU2002246723B2 (en) 2005-07-14
US20070270427A1 (en) 2007-11-22
SI1343782T1 (sl) 2009-10-31
IL156306A (en) 2010-12-30
CY2010014I1 (el) 2012-01-25
US20070292513A1 (en) 2007-12-20
FR10C0037I1 (fr) 2010-10-15
KR20040011448A (ko) 2004-02-05
ZA200304482B (en) 2005-11-30
EP2311825B1 (en) 2015-10-07
HUP0400691A2 (hu) 2004-07-28
DK2311825T3 (en) 2016-01-18
MXPA03005696A (es) 2003-10-06
PT1343782E (pt) 2009-06-29
WO2002059110A1 (en) 2002-08-01
BR0116452A (pt) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230574B1 (hu) Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
AU2003276125B2 (en) Chemical process
AU2002246723A1 (en) Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
EP1487824B1 (en) Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
AU2010214095B2 (en) Novel amino azaheterocyclic carboxamides
MXPA03008658A (es) Inhibidores de rho-cinasa.
MXPA04007637A (es) Compuestos de pirimidina.
CN112055713A (zh) 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
HUT77734A (hu) Kinoxalinszármazékok, eljárás ezek előállítására, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, GB

Free format text: FORMER OWNER(S): GLAXO GROUP LIMITED, GB

GB9A Succession in title

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, CORPORATION SERVICE COMPA, US

Free format text: FORMER OWNER(S): GLAXO GROUP LIMITED, GB; GLAXO GROUP LIMITED, GB

GB9A Succession in title

Owner name: NOVARTIS AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): GLAXO GROUP LIMITED, GB; GLAXO GROUP LIMITED, GB; GLAXOSMITHKLINE LLC, CORPORATION SERVICE COMPANY, US

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PAZOPANIB, OPTIONALLY IN THE FORM OF A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/628 20100616

Spc suppl protection certif: S1700003

Filing date: 20170111

Expiry date: 20211219

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1700003

Filing date: 20170111

Expiry date: 20211219

Extension date: 20250616