ES2201112T3 - Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos para su preparacion.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA, DE FORMULAS (I-1) Y (I-2), Y A LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, QUE POSEEN EXCELENTE ACTIVIDAD ANTISECRETORA, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS CITADOS COMO INGREDIENTE ACTIVO, SUS NUEVOS INTERMEDIARIOS, Y PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS. EN DICHAS FORMULAS, R4 Y R5, QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, SON HIDROGENO INDEPENDIENTE, O UN GRUPO ALQUILO DE C1-C3, O FORMAN CONJUNTAMENTE UN ANILLO DE CILOHEXILA O CICLOPENTILO; A ES UN GRUPO DE FORMULA (II), DONDE R1 Y R2, INDEPENDIENTEMENTE ENTRE SI, HIDROGENO, O UN GRUPO ALQUILO C1-C3, Y R3 ES HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO C1-C3 O UN HALOGENO; Y B ES 1,2,3,4TETRAHIDROISOQUINOLINA-2-ILO SUSTITUIDO EN POSICION 1, DE FORMULA (III-1) O 4,5,6,7-TETRAHIDROTIENO[2,3-C]PIRIDIN-6-ILO SUSTITUIDO EN POSICION 7, DE FORMULA (III-2), DONDE R6 ES HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO C1-C3.
Description
Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos
para su preparación.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirimidina y a sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos que poseen una excelente actividad antisecretora, a
composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos como un
ingrediente activo, a sus nuevos compuestos intermedios y a
procedimientos para la preparación de los mismos.
Para el tratamiento de la enfermedad de úlcera
péptica se han usado varios medicamentos, como antiácidos, agentes
anticolinérgicos, antagonistas de los receptores H_{2} e
inhibidores de la bomba de protones. Recientemente, la llegada de
omeprazol útil como un inhibidor de la bomba de protones ha vuelto
a despertar el interés en actividades de investigación en este
campo.
Sin embargo, se ha puesto de manifiesto que el
inhibidor de la bomba de protones de omeprazol es irreversible, lo
que puede inducir efectos secundarios. Por lo tanto, se están
haciendo activamente varios intentos para desarrollar un inhibidor
de la bomba de protones reversible. Por ejemplo, las patentes
europeas Nº 322133 y 404322 describen derivados de quinazolina, la
patente europea Nº 259174 describe derivados de quinolina y el
documento WO91/18887 ofrece derivados de pirimidina como unos
inhibidores de la bomba de protones reversibles. Además, los
presentes inventores también han informado acerca de derivados de
quinazolina en el documento WO94/14795.
Los presentes inventores han llevado a cabo una
extensa investigación para desarrollar un inhibidor de la bomba de
protones reversible con eficacia mejorada y, como resultado, han
descubierto que los derivados de pirimidina que tienen un grupo
tetrahidroisoquinolina en la posición 2 ó 4 del núcleo de la
pirimidina muestran excelentes efectos de inhibidor de la bomba de
protones y poseen la capacidad de conseguir una inhibición de la
bomba de protones reversible.
Por lo tanto, un objetivo principal de la
presente invención es proporcionar nuevos derivados de la
pirimidina que tienen un grupo tetrahidroisoquinolina en la
posición 2 ó 4 del núcleo de pirimidina y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos.
Otro objetivo adicional de la presente invención
es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen a los
mismos como ingredientes activos.
Es todavía otro objetivo de la presente invención
proporcionar nuevos compuestos intermedios útiles para la
preparación de los nuevos derivados de pirimidina.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan nuevos compuestos derivados de pirimidina de fórmula
\hbox{(I-1)}, incluidas sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la
que:
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o
diferentes, son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o forman conjuntamente un anillo
ciclopentilo o ciclohexilo;
A es un grupo de fórmula (II):
en la que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} y
R_{3} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un halógeno
y
B es
1-(sustituido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo
de fórmula (III-1) o
7-(sustituido)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-ilo
de fórmula (III-2)
en la que R_{6} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} y el compuesto
5,6-dimetil-4-(4-fluorofenilamino)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)pirimidina
(compuesto I-2) incluye una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Entre los compuestos de la presente invención, se
prefieren aquellos en los que: R_{1}, R_{2} y R_{6} son
independientemente hidrógeno o un grupo metilo; R_{3} es
hidrógeno o flúor y R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o
diferentes, son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o forman conjuntamente un anillo
ciclopentilo o ciclohexilo.
Especialmente, compuestos preferidos de la
presente de la presente invención son:
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(4-fluorofenilamino)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propilpirimidina;
clorhidrato de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidina;
clorhidrato de
2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propilpirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(fenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-2-(4-fenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(4-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidrosoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)ciclopenta[d]pirimidina;
clorhidrato de
2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)ciclopenta[d]pirimidina;
clorhidrato de
2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)ciclopenta[d]pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
2-(N-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
6-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(N-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)ciclopenta[d]pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
2-(N-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
2-(2-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
6-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)-2-(4-fluorofenilamino)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-2-(N-metilfenilamino)-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)-6-etilpirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-4-(4-fluorofenilamino)-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-4-(4-fluorofenilamino)-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-4-(4-fluorofenilamino)-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
y
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina.
Los derivados de pirimidina de fórmula
(I-1) y el compuesto (I-2) de la
presente invención pueden existir en la forma de un isómero óptico,
(R) o (S), o en la forma de una mezcla de los mismos. Se encuentra
que ambos tipos de compuestos isoméricos exhiben excelente
actividad antisecretora.
Los compuestos de fórmula (I-1)
se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1 descrito a
continuación.
ESQUEMA
1
en el que A, B, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como se definieron
anteriormente.
Específicamente, el compuesto de fórmula
(I-1) se puede preparar mediante un procedimiento
que comprende: la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un
compuesto de fórmula (V-1) o (V-2)
para dar el compuesto de fórmula (VI-1) y la
reacción del compuesto de fórmula (VI-1) con un
compuesto de fórmula (VII).
El compuesto
5,6-dimetil-4-(4-fluorofenilamino)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
se puede preparar del modo siguiente:
\newpage
ESQUEMA
2
en el que R_{4} y R_{5} son metilo, R_{1},
R_{2} y R_{6} son hidrógeno, R_{3} es flúor y B es
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
Además, el compuesto anterior
(I-2) se puede preparar mediante un procedimiento
que comprende: hidrolizar un compuesto de fórmula (IV) en su
posición 4 para dar un compuesto de fórmula (VIII); la reacción del
compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula
(V-1) o (V-2) para dar un compuesto
de fórmula (IX); clorar el compuesto de fórmula (IX) en su posición
4 para dar un compuesto de fórmula (VI-2) y a
continuación la reacción del compuesto de fórmula
(VI-2) con un compuesto de fórmula (VII).
En los procedimientos del esquema 1 y del esquema
2, el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar mediante el uso
de un procedimiento conocido (ver, por ejemplo, J. Heterocyclic
Chem., 28, 231 (1991) y Org. Synth.,
Coll. Vol, 638], y los compuestos de fórmulas
(V-1) y (V-2) se pueden preparar de
acuerdo con el procedimiento descrito en la patente europea Nº
230871. El compuesto de fórmula (VII) se encuentra disponible
comercialmente (por ejemplo a partir de Aldrich Co. en EE.UU.).
Tal y como se muestra en el esquema 1 y en el
esquema 2, los compuestos de pirimidina (IV) y (VIII) se hacen
reaccionar con los compuestos de fórmulas (V-1) o
(V-2) en presencia de un disolvente adecuado y de
una base durante 1 a 24 horas para dar los compuestos de fórmulas
(VI-1) o (VI-2), respectivamente.
Los disolventes adecuados para esta reacción pueden incluir
diclorometano, acetona, acetonitrilo y dimetilformamida. La
temperatura de reacción varía desde temperatura ambiente hasta
150ºC. Bases adecuadas para esta reacción pueden incluir
trietilamina, N,N-dimetilanilina y piridina.
Los compuestos de pirimidina sustituida de
fórmulas (VI-1) y (VI-2) así
obtenidos, se hacen reaccionar a continuación con los compuestos de
fórmula (VII) en un disolvente apropiado durante 2 a 5 horas para
dar los presentes compuestos de fórmulas (I-1) y
(I-2), respectivamente. Disolventes adecuados para
esta reacción pueden incluir dimetilformamida,
p-dioxano, dimetilsulfóxido y similares. La
temperatura de reacción varía preferentemente entre 80ºC y
140ºC.
En el procedimiento del esquema 2, antes de la
reacción con el compuesto de fórmula (V-1) o
(V-2), la posición 4 del compuesto de fórmula (IV)
se puede hidrolizar selectivamente usando una disolución de NaOH en
un disolvente adecuado. Disolventes adecuados para esta reacción
pueden incluir acetona, acetonitrilo y tetrahidrofurano.
El compuesto de fórmula (VI-2) se
prepara a partir del compuesto de fórmula (IX) mediante el uso de
un agente de cloración como oxicloruro de fósforo.
Los compuestos de fórmulas (VI-1)
y (VI-2) preparados tal y como se mostró
anteriormente, son nuevos y útiles como compuestos intermedios para
la preparación de los compuestos de pirimidina de fórmula
(I-1) o (I-2). Por lo tanto, la
presente invención abarca, dentro de su alcance, los nuevos
compuestos de fórmulas (VI-1) o
(VI-2) y los procedimientos para la preparación de
los mismos.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar, o por vía oral o por vía peritoneal, en una cantidad
efectiva que varía entre 0,1 y 500 mg/kg, preferiblemente entre 1,0
y 100 mg/kg por día a un paciente.
La presente invención incluye además, dentro de
su alcance, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de fórmulas (I-1) y (I-2). Las
sales no tóxicas que caen dentro del alcance de la presente
invención pueden incluir sales de ácidos inorgánicos como
clorhidrato, sulfato, fosfato y nitrato y sales de ácidos orgánicos
como tartrato, fumarato, citrato, mesilato y acetato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar de acuerdo con un procedimiento conocido, por ejemplo,
mediante la reacción de los compuestos de fórmulas
(I-1) y (I-2) con los ácidos
mencionados anteriormente en presencia de un disolvente, por
ejemplo, alcohol etílico, diclorometano, acetato de etilo o dietil
éter.
La presente invención también incluye dentro de
su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de
los compuestos innovadores como un ingrediente activo, en asociación
con un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente y/u
otros aditivos, en caso de necesidad. El ingrediente activo
presente en la composición puede variar entre 0,1% y 99,9% en peso
de la misma.
Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con
el propósito de ilustración y no están pensados para limitar el
alcance de la invención. Se prepararon
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
(R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
y
(S)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
mediante el mismo procedimiento que el descrito en el apartado
Preparación (Preparation) del documento WO94/14795.
Se añadió cloruro de tionilo (17 ml, 0,23 mol)
gota a gota a una mezcla de una disolución de
2-(3-tienil)etanol (22,4 ml, 0,2 mol) y
cloroformo (60 ml) mientras se mantiene la temperatura de reacción
del sistema por debajo de 10ºC, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 1 hora. A continuación se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida y se destiló al vacío para dar 24 g del
compuesto del título. (Rendimiento: 81,5%).
A temperatura ambiente se añadió cloruro de
estaño (IV) (20 ml, 0,17 mol) a una disolución de
2-(3-tienil)cloroetano (20 g, 0,136 mol)
preparado en la etapa 1 anterior y acetonitrilo anhidro (350 ml).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas y se
enfrió, y se le añadió agua para eliminar el exceso de cloruro de
estaño (IV). A continuación se lavó la mezcla de reacción con
diclorometano. La capa de agua se separó y se basificó con una
disolución acuosa de K_{2}CO_{3} bajo enfriamiento con hielo y
a continuación se extrajo con diclorometano. Las capas de
diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron para dar 10,56 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 51%).
Se añadió por partes a temperatura ambiente
borohidruro de sodio (4,4 g, 116 mmol) a una disolución de una
mezcla de
7-metil-6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridina
(10,5 g, 69,4 mmol) preparada en la etapa 2 anterior y etanol (100
ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas de
diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron para dar 10,34 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 97%).
Se añadieron tiourea (15,22 g, 0,2 mol) y
propionilacetato de metilo (25,1 ml, 0,2 mol) a una disolución de
metóxido de sodio (24 g, 0,44 mol) y etanol (180 ml). Después de
destilar el disolvente lentamente, se añadió agua (200 ml) a la
mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a reflujo
durante 30 minutos. Se añadió carbono activo a la mezcla de
reacción, la cual se agitó a continuación durante 5 minutos y se
filtró. El filtrado se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó
con ácido acético glacial y el sólido resultante se filtró y se
secó para dar 29 g del compuesto del título. (Rendimiento:
93%).
Una disolución de una mezcla de ácido
cloroacético (33,3 g, 0,352 mol), agua (400 ml) y
2-mercapto-6-etilpirimidina-4-ona
(29 g, 0,186 mol) preparada en la etapa 1 anterior, se calentó a
reflujo durante 14 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió HCl concentrado (95 ml) a la mezcla de reacción y se calentó
la mezcla a reflujo durante 1 día. Después de que la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión
reducida, se diluyó el residuo con agua. Después de agitar durante
2 horas, el sólido resultante se filtró y se secó para dar 11,16 g
del compuesto del título. (Rendimiento: 43%).
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla
de oxicloruro de fósforo (43 ml), N,N-dimetil
anilina (6,6 ml) y
2,4-dihidroxi-6-etil
pirimidina (11,12 g, 79,3 mmol) preparada en la etapa 2 anterior.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó
con diclorometano. La disolución diluida se añadió lentamente a agua
helada, mientras se mantenia la temperatura del sistema de reacción
por debajo de 10ºC y se extrajo la mezcla con diclorometano. Las
capas de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron para dar 13,10 g del compuesto del
título como una forma aceitosa. (Rendimiento: 93,3%).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
preparación 2, excepto que se usaron como materiales de partida
metóxido de sodio (24 g, 0,44 mol), tiourea (15,22 g, 0,2 mol),
butirilacetato de etilo (31,6 ml, 0,2 mol) y etanol (180 ml), se
prepararon 10,5 g del compuesto del título como una forma
aceitosa.
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
preparación 2, excepto que se usaron como materiales de partida
metóxido de sodio (24 g, 0,44 mol), tiourea (15,22 g, 0,2 mol),
propionato de etilo 2-propionilo (31,6 g, 0,2 mol) y
etanol (180 ml), se prepararon 16,5 g del compuesto del título como
una forma aceitosa.
Se agitó durante 5 horas una disolución de una
mezcla de 2,4 -dicloropirimidina (3,0 g, 20 mmol),
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(3,3 g, 22 mmol), trietilamina (3,4 ml, 24,4 mmol) y
N,N-dimetilformamida (20 ml), se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua varias veces. Se separó la capa de
diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a
continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante
se cristalizó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
para dar 1,5 g del compuesto del título. (Rendimiento: 28,9%).
Se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(1,1 ml, 10,2 mmol) a una disolución de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,5 g, 5,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción
se agitó durante 3 horas a 110º-120ºC, se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con diclorometano y a continuación se lavó con
agua. Se separó la capa de diclorometano, se basificó con una
disolución acuosa de hidróxido de sodio, se lavó con agua, se secó y
se concentró. El residuo resultante se cristalizó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar la forma de base
libre del compuesto del título. Se añadió ácido clorhídrico acuoso
a una disolución de una mezcla de la forma de base libre del
compuesto del título y de etil éter y el compuesto del título
resultante se filtró y se secó al vacío. La recristalización en
etanol proporcionó 1,2 g del compuesto del título como un sólido
cristalino de color blanco.
Rendimiento: 58,6%.
Punto de fusión: 160º-163ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,49 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,45 (m, 1H),
4,20 (bs, 1H), 5,40 (bs, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,90 (m,
2H), 7,18 (m, 4H), 7,88 (m, 4H), 7,95 (d, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
6-metil-2,4-dicloropirimidina
(6,52 g, 40 mmol),
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(6,6 g, 44 mmol), trietilamina (6,8 ml, 48,8 mmol) y
N,N-dimetilformamida (30 ml), se prepararon 5,5 g
del compuesto del título. (Rendimiento: 50,2%).
Después de que se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(1,1 ml, 10,2 mmol) a una disolución de una mezcla de
6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,5 g, 5,5 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,2 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 51,7%.
Punto de fusión: 177º-179ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,42 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,90 (m, 2H),
3,50 (qq, 1H), 4,22 (qq, 1H), 5,42 (qq, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,18 (m,
6H), 7,63 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 13,30 (bs, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,8 ml, 8,4 mmol) a una disolución
de una mezcla de
6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,5 g, 5,5 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,5 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 70,7%.
Punto de fusión: 194º-196ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,92 (bs, 2H), 3,50 (m, 1H),
4,30 (qq, 1H), 5,58 (qq, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,1-7,40
(m, 6H), 7,60 (m, 2H), 10,50 (s, 1H), 13,10 (bs, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,9 ml, 8,4 mmol) a una disolución
de una mezcla de
6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,5 g, 5,5 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,2 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 57,3%.
Punto de fusión: 170º-172ºC.
\newpage
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,40 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,58 (s, 3H),
3,60 (bs, 1H), 4,30 (qq, 1H), 5,50 (qq, 1H), 6,70 (s, 1H),
7,10-7,38 (m, 4H), 7,40-7,60 (m,
5H), 12,00 (s, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(4,1 g, 27,8 mmol), trietilamina (4,7 ml, 33,7 mmol),
N,N-dimetilformamida (20 ml) y
6-etil-2,4-dicloropirimidina
(4,9 g, 27,7 mmol) obtenida en la preparación 2, se prepararon 5,58
g del compuesto del título. (Rendimiento: 70%).
Después de que se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(0,77 ml, 6,93 mmol) a una disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,0 g, 3,47 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,92 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 64%.
Punto de fusión: 172º-174ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
1,38-1,60 (tt+dd, 6H), 2,43 (ss, 3H),
2,68-3,06 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 5,33
(qq, 1H), 6,01 (ss, 1H), 6,85-7,30 (m, 6H), 7,58 (t,
1H), 9,83 (s, 1H), 14,00 (s, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,38 ml, 4,01 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,57 g, 1,98 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,17 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 22%.
Punto de fusión: 156º-158ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,29 (t, 3H), 1,49 (d, 3H), 2,65 (q, 2H),
2,93-2,96 (m, 2H), 3,70 (m, 1H),
4,05-4,60 (m, 1H), 5,60 (qq, 1H),
7,10-7,55 (m, 6H), 7,60 -7,65 (m, 2H), 10,60 (s,
1H), 10,90 (s, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,46 ml, 4,25 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,61 g, 2,12 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,50 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 60%.
Punto de fusión: 109º-111ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,22 (t, 3H), 1,43 (dd, 3H), 2,78 (q, 2H), 2,95 (s, 1H),
3,30 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,37 (mm, 1H), 5,70 (q, 1H), 6,70 (s,
1H), 7,06-7,58 (m, 9H), 12,15 (s, 1H).
\newpage
Después de que se añadió
2-metilanilina (0,46 ml, 4,31 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,61 g, 2,12 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,52 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 62%.
Punto de fusión: 78º-81ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,80-2,20 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 3,07 (s,
1H), 3,24 (q, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,16 (mm, 1H), 4,88
(mm, 1H), 6,08 (qq, 1H), 7,23 (ss,1H), 7,64-7,90 (m,
7H), 8,32 (t, 1H), 10,50 (s, 1H), 14,10 (s, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(1,6 g, 10,9 mmol), trietilamina (1,6 ml, 11,5 mmol),
N,N-dimetilformamida (20 ml) y
2,4-dicloro-6-propilpirimidina
(1,8 g, 9,4 mmol) obtenida en la preparación 3, se prepararon 1,6 g
del compuesto del título. (Rendimiento: 56,4%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,35 ml, 3,15 mmol) a una disolución de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propil-2-cloropirimidina
(0,5 g, 1,66 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,2 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 28,2%.
Punto de fusión: 95º-97ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,00 (t, 3H), 1,50 (dd, 3H), 1,81 (q, 2H), 2,35 (s, 3H),
2,70 (t, 2H), 2,94 (bd, 2H), 3,60 (mm, 1H), 4,30 (dd, 1H), 5,55 (dd,
1H), 6,70 (s, 1H), 7,22 (bs, 6H), 7,75 (bs, 1H), 9,90 (s, 1H),
13,30 (bs, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,27 ml, 2,85 mmol) a una
disoluciónde una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propil-2-cloropirimidina
(0,5 g, 1,66 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,3 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 43,8%.
Punto de fusión: 100º-105ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,96 (t, 3H), 1,54 (m, 3H), 1,75 (q, 2H), 2,60 (t, 2H),
2,96 (m, 2H), 3,62 (mm, 1H), 4,35 (qq, 1H), 5,60 (qq, 1H), 6,70 (d,
1H), 7,00 -7,40 (m, 6H), 7,62 (m, 2H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,27 ml, 2,49 mmol) a una
disolución de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propil-2-cloropirimidina
(0,5 g, 1,66 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,5 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 73,6%.
Punto de fusión: 92º-94ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 0,96 (t, 3H), 1,46 (dd, 3H), 1,59 (q, 2H), 2,57 (t, 2H),
2,90 (bd, 2H), 3,50 (mm+d, 4H), 4,35 (qq, 1H), 5,56 (qq, 1H), 6,65
(d, 1H), 7,00-7,70 (m, 9H).
Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla
de una disolución de
5,6-dimetil-2,4-dihidroxipirimidina
(72 g, 0,51 mol), oxicloruro de fósforo (250 ml) y
N,N-dimetilanilina(41 ml). Después de enfriar
a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió lentamente
a agua helada. El residuo resultante se filtró y se recristalizó en
diclorometano para dar 54,3 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 60%).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(3,9 g, 26,4 mmol) y
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(4,3 g, 24 mmol) obtenida en la etapa 1 anterior, se prepararon
4,17 g del compuesto del título. (Rendimiento: 60,4%).
Después de que se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(1,1 ml, 9,9 mmol) a una disolución de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) preparada en la etapa 2 anterior y
dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,35 g del compuesto del
título de acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 2 del
ejemplo 1.
Rendimiento: 68%.
Punto de fusión: 201º-205ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (bd, 1H),
3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,19 (bd, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,34 (m,
6H), 7,60 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
(R)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(3,9 g, 26,4 mmol) y
5,6-dimetil-2,4-dicloropiridina
(4,3 g, 24 mmol), se prepararon 4,35 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 63%).
Después de que se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(1,1 ml, 9,9 mmol) a una disolución de una mezcla de
(R)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) obtenida en la etapa 1 anterior y
dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,10 g del compuesto del
título de acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 2 del
ejemplo 1.
Rendimiento: 55,5%.
Punto de fusión: 203º-205ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (bd, 1H),
3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,19 (bd, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,34 (m,
6H), 7,60 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
(S)-1-metil-1,2,3,4
-tetrahidroisoquinolina (3,9 g, 26,4 mmol) y
5,6-dimetil-2,4-dicloropiridina
(4,3 g, 24 mmol), se prepararon 4,2 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 60,8%).
Después de que se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(1,1 ml, 9,9 mmol) a una disolución de una mezcla de
(S)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) obtenida en la etapa 1 anterior y
dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,90 g del compuesto del
título de acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 2 del
ejemplo 1.
Rendimiento: 45,5%.
Punto de fusión: 202º-204ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (bd, 1H),
3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,19 (bd, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,34 (m,
6H), 7,60 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (1,0 ml, 10 mmol) a una disolución
de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,32 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 69%.
Punto de fusión: 205º-208ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (bd, 1H),
3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,19 (bd, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,34 (m,
6H), 7,60 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (1 ml, 10 mmol) a una disolución de
una mezcla de
(R)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,20 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 62,7%.
Punto de fusión: 205º-207ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (bd, 1H),
3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,19 (bd, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,34 (m,
6H), 7,60 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (1 ml, 10 mmol) a una disolución de
una mezcla de
(S)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 1,50 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 78,3%.
Punto de fusión: 204º-206ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (bd,
1H),3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,19 (bd, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,34
(m, 6H), 7,60 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (1,5 ml, 14 mmol) a una disolución
de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,9 g, 6,6 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,25 g
del compuesto del ítulo de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 9%.
Punto de fusión: 220º-222ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,34 (d,
3H), 2,19 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,93 (bd, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,98
(s, 3H), 4,04 (bd, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H),
7,16-7,42 (m, 5H), 7,58 (m, 3H), 13,42 (bd, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (1,04 ml, 9,6 mmol) a una disolución
de una mezcla de
(R)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,55 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 29%.
Punto de fusión: 221º-223ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,34 (d,
3H), 2,19 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,93 (bd, 2H),3,48 (m, 1H), 3,98
(s, 3H), 4,04 (bd, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H),
7,16-7,42 (m, 5H), 7,58 (m, 3H), 13,42 (bd, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (1,04 ml, 9,6 mmol) a una disolución
de una mezcla de
(S)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,4 g, 4,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,70 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 37%.
Punto de fusión: 220º-223ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,34 (d,
3H), 2,19 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,93 (bd, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,98
(s, 3H), 4,04 (bd, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H),
7,16-7,42 (m, 5H), 7,58 (m, 3H), 13,42 (bd, 1H).
\newpage
Después de que se añadió anilina (0,53 ml, 5,5
mmol) a una disolución de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,72 g, 2,5 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,21 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 22%.
Punto de fusión: 243º-245ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,90 (bd, 1H),
3,12 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,42 (q, 1H), 7,21 (m,
5H), 7,43 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 10,30 (s, 1H), 13,35 (bd, 1H).
Después de que se añadió anilina (0,53 ml, 5,5
mmol) a una disolución de una mezcla de
(R)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,72 g, 2,5 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,25 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 26%.
Punto de fusión: 243º-246ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,89 (bd, 1H),
3,12 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,42 (q, 1H), 7,20 (m,
5H), 7,43 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 10,30 (s, 1H), 13,35 (bd, 1H).
Después de que se añadió anilina (0,53 ml, 5,5
mmol) a una disolución de una mezcla de
(S)-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,72 g, 2,5 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,20 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 21%.
Punto de fusión: 243º-245ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,89 (bd, 1H),
3,12 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 5,42 (q, 1H), 7,20 (m,
5H), 7,43 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 10,30 (s, 1H), 13,35 (bd, 1H).
Después de que se añadió
2-metilanilina (1,0 ml, 9,6 mmol) a una disolución
de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,34 g, 4,6 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,65 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 36%.
Punto de fusión: 94º-96ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,52 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),
2,82 (d, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,54 (t, 1H), 4,15 (bd, 1H), 5,31 (t,
1H), 7,15 (m, 5H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 9,55 (s, 1H), 13,73
(bd, 1H).
Después de que se añadió
p-toluidina (0,45 g, 4,20 mmol) a una disolución de
una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,80 g, 2,78 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,30 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 27%.
Punto de fusión: 243º-245ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,64 (d,
3H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,87 (bd, 1H), 3,28
(tt, 1H), 3,60 (tt, 1H), 4,30 (bd, 1H), 5,42 (q, 1H),
7,08-7,23 (m, 6H), 7,52 (d, 2H), 10,20 (s, 1H),
14,10 (bs, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(2,3 g, 15,6 mmol) y
2,4-dicloro-5-metil-6-etilpirimidina
(2,7 g, 14,1 mmol) preparada en la preparación 4, se prepararon 2,3
g del compuesto del título. (Rendimiento: 54%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,55 ml, 4,95 mmol) a una disolución de una mezcla de
5-metil-6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,80 g, 2,65 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,25
g delcompuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 22,1%.
Punto de fusión: 171º-173ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,20 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,22 (s, 3H),
2,68 (q, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,48 (t, 1H), 4,12 (d, 2H), 5,20 (q,
1H), 6,90-7,30 (m, 6H), 7,58 (m, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,50 ml, 5,28 mmol) a una
disolución de una mezcla de
5-metil-6-etil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,80 g, 2,65 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,55
g del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 50,3%.
Punto de fusión: 198º-200ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,20 (t, 3H), 1,56 (d, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,56 (q,2H),
2,81 (bd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,58 (t, 1H), 4,41 (d, 1H), 5,38 (q,
1H), 7,00-7,40 (m, 6H), 7,58 (m, 2H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,44 ml, 4,06 mmol) a una
disolución de una mezcla de
5-metil-6-etil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,80 g, 2,65 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,60
g delcompuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 55,4%.
Punto de fusión: 214º-216ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,90 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,67 (q, 2H),
2,79 (bs, 2H), 2,90-3,18 (m, 1H),
3,40-3,60 (S+m, 4H), 4,18 (dd, 1H), 5,25 (q, 1H),
7,05-7,20 (s, 4H), 7,32-7,58 (m,
5H).
Se añadió gota a gota una disolución de
2-etoxicarbonil ciclopentanona (114 ml, 0,77 mol) y
N,N-dimetilformamida (40 ml) a una disolución de una
mezcla de metóxido de sodio (83,2 g, 0,44 mol) y
N,N-dimetilformamida (80 ml), mientras se mantenía
la temperatura del sistema de reacción por debajo de 0ºC. Se añadió
a la anterior mezcla de reacción una disolución de una sal de
guanidina-HCl (81 g, 0,85 mol) y metanol (127 ml) y
a continuación se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de
reacción se neutralizó con HCl concentrado y el sólido resultante se
filtró y se secó a presión reducida para dar 20,69 g del compuesto
del título.
(Rendimiento: 18%).
A una disolución de una mezcla de HCl al 20% (62
ml) y
2-amino-4-hidroxiciclopenta[d]pirimidina
(20,6 g, 0,136 mol) preparada en la etapa 1 anterior, se añadió una
disolución acuosa de nitrito de sodio (19,4 g) durante 4 horas
mientras se mantenía la temperatura del sistema de reacción a 70ºC.
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y el sólido resultante se
filtró, se secó a presión reducida para dar 15,43 g del compuesto
del título.
(Rendimiento: 74,6%).
Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla
de oxicloruro de fósforo (49 ml),
N,N-dimetilanilina (8,0 ml) y
2,4-dihidroxiciclopenta[d]pirimidina
(15,4 g, 0,1 mmol) preparada en la etapa 2 anterior y se enfrió a
temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano, la disolución diluida se añadió a agua
helada, mientras se mantenía la temperatura del sistema de reacción
por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se extrajo con
diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró al vacío para dar 2,8 g del compuesto del título como una
forma aceitosa. (Rendimiento: 15%).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(1,7 g, 11,55 mmol) y
2,4-diclorociclopenta[d]pirimidina
(2,0 g, 10,5 mmol) preparada en la etapa 3 anterior, se prepararon
1,95 g del compuesto del título. (Rendimiento: 62%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,40 ml, 3,60 mmol) a una disolución de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-clorociclopenta[d]pirimidina
(0,50 g, 1,70 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,15
g del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 20,8%.
Punto de fusión: 110º-112ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,50 (t, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,93 (bd, 3H),
3,10 (m, 2H), 3,42 (bd, 2H), 3,70 (bd, 1H), 4,40 (bd, 1H), 5,78 (bd,
1H), 7,22 (m, 6H), 7,50 (m, 5H), 7,60 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 13,32
(bd, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,40 ml, 4,2 mmol) a una
disolución de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-clorociclopenta[d]pirimidina
(0,60 g, 2,0 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,11 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 13,4%.
Punto de fusión: 220º-222ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,58 (d, 3H), 2,10 (bd, 2H), 3,01 (bd, 4H), 3,18 (m, 2H),
3,60 (bd, 1H), 4,45 (bd, 1H), 5,64 (bd, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,62 (m,
2H), 10,42 (s, 1H), 13,15 (bd, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,20 ml, 1,90 mmol) a una
disolución de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-clorociclopenta[d]pirimidina
(0,51 g, 1,70 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,20
g del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 29%.
Punto de fusión: 105º-107ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,42 (bd, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,87 (m, 5H), 3,10 (m, 2H),
3,58 (s, 3H), 4,38 (bd, 1H), 5,53 (q, 1H), 7,21 (m, 4H), 7,48 (m,
5H), 12,62 (bd, 1H).
Se hidrogenó durante 2 horas en un reactor Parr
una disolución de una mezcla de
2,4-dihidroxiquinazolina (39,2 g, 0,24 mol), óxido
de platino (4 g) y ácido trifluoroacético (300 ml). Se filtró el
platino y el filtrado se concentró, se diluyó con agua y se
basificó con una disolución de NaOH 1N. El sólido resultante se
filtró y se secó para dar 13,76 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 34,5%).
La
2,4-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(3,4 g, 20 mmol) preparada en la etapa 1 anterior se puso en
suspensión en una disolución de una mezcla de oxicloruro de fósforo
(10 ml) y N,N-dimetilanilina (0,8 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a agua helada
mientras se mantenía la temperatura del sistema de reacción por
debajo de 10ºC y el sólido resultante se filtró y se secó a presión
reducida para dar 3,26 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 80%).
Se calentó a 80ºC durante 3 horas y se enfrió una
disolución de una mezcla de
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(2,6 g, 17,4 mmol), trietilamina (2,8 ml),
N,N-dimetilformamida (20 ml) y
2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(3,2 g, 15,8 mmol) preparada en la etapa 2 anterior. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice para dar 3,1 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 62,5%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,60 ml, 5,4 mmol) a una disolución de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(0,75 g, 2,40 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,58g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 55%.
Punto de fusión: 190º-193ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,53 (d, 3H), 1,60-1,96 (m, 3H), 2,34 (s,
3H), 2,55 (bd, 2H), 2,75 (bd, 4H), 2,98 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,25
(bd, 1H), 5,36 (q, 1H), 7,12-7,31 (m, 6H), 7,60 (m,
1H), 9,69 (s, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,50 ml, 4,8 mmol) a una disolución
de una mezcla de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(0,75 g, 2,40 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,26
g del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 26%.
Punto de fusión: 207º-210ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,42 (d, 3H), 1,53-1,96 (m, 3H), 2,57 (bd,
1H), 2,80 (m, 5H), 2,95 (m, 1H), 3,45 (bd, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,18
(bd, 1H), 5,25 (q, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,50 (m, 6H), 12,10 (s,
1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
6-metil-2,4-dicloropirimidina
(3,26 g, 20 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(2,6 ml, 20,5 mmol), trietilamina (3,4 ml, 24,4 mmol) y
N,N-dimetilformamida (10 ml), se prepararon 3,1 g
del compuesto del título. (Rendimiento: 59,7%).
Después de que se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(0,8 ml, 7,2 mmol) a una disolución de una mezcla de
6-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,0 g, 3,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,85 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 58%.
Punto de fusión: 183º-185ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,41 (s,
3H), 2,48 (d, 3H), 2,88 (t, 1H), 3,02 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,91
(t, 1H),4,67 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 6,00 (d, 1H),
6,90-7,30 (m, 5H), 7,58 (m, 1H), 9,75 (s, 1H),
14,20 (bs, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,7 ml, 7,4 mmol) a una disolución
de una mezcla de
6-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,0 g, 3,8 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,6 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 42,6%.
Punto de fusión: 238º-240ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,45 (d,
3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,78 (t, 1H), 4,05 (t,
1H), 4,70 (s, 1H), 4,92 (t, 1H), 6,05 (d, 1H),
6,90-7,30 (m, 6H), 7,60 (m, 2H), 10,40 (s, 1H),
13,80 (bs, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,61 ml, 5,48 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-metil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,95 g, 3,65 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,7 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 52,3%.
Punto de fusión: 85º-95ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,75 (s,
3H), 2,99 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,65
(s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,88 (d, 1H),
7,05-7,60 (m, 8H), 13,05 (s, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,5 ml, 28
mmol), trietilamina (3,9 ml, 28 mmol),
N,N-dimetilformamida (20 ml) y
6-etil-2,4-dicloropirimidina
(4,9 g, 27,7 mmol) preparada en la preparación 2, se prepararon 5,0
g del compuesto del título. (Rendimiento: 66%).
Después de que se añadió
2-metil-4-fluoroanilina
(0,57 ml, 5,13 mmol) a una disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,56 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,55 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 54%.
Punto de fusión: 223º-225ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl3): \delta 1,36 (qq, 3H),
2,35 (s, 3H), 2,69 (tt, 2H), 2,90 (tt, 2H), 3,77 (tt, 2H), 4,66
(ss, 2H), 5,93 (d, 2H), 6,72-7,30 (m, 6H), 7,50 (dd,
1H), 9,80 (s, 1H), 14,00 (s, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,50 ml, 5,28 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,56 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,41 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 42%.
Punto de fusión: 203º-206ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,42 (tt,
3H), 2,74 (qq, 2H), 3,02 (tt, 2H), 3,93 (tt, 2H), 4,82 (ss, 2H),
6,03 (ss, 2H), 7,00-7,32 (m, 6H),
7,54-7,64 (m, 2H), 10,60 (s, 1H), 13,80 (s,
1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,54 ml, 5,15 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,56 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,56 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 57%.
Punto de fusión: 98º-100ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
1,24-1,40 (m, 3H), 2,83 (tt, 2H),
3,16-3,24 (m, 2H), 3,65 (tt, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,53
(ss, 2H), 6,00 (ss, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05-7,55
(m, 8H), 13,40 (s, 1H).
Después de que se añadió
2-metilanilina (0,55 ml, 5,15 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,56 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,23 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 24%.
Punto de fusión: 153º-155ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
1,37-1,47 (m, 3H), 2,50 (s, 3H),
2,74-2,76 (m, 2H), 2,97 (tt, 2H), 3,87 (tt, 2H),
4,76 (ss, 2H), 5,98 (ss, 1H), 7,10-7,28 (m, 7H),
7,70 (t, 1H), 9,82 (s, 1H), 14,17 (s, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,9 g, 23
mmol) y
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(3,8 g, 21 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(2,9 g, 23 mmol) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 12, se
prepararon 3,95 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 68,7%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,8 ml, 7 mmol) a una disolución de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,0 g, 3,6 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,58 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 44%.
Punto de fusión: 190º-193ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,90 (t, 2H),
3,80 (t, 1H), 4,75 (s, 2H), 7,08-7,19 (m, 6H), 7,70
(m, 1H), 9,63 (s, 1H), 13,62 (s, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,7 ml, 7,4 mmol) a una disolución
de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,0 g, 3,6 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,67 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 48%.
Punto de fusión: 251º-253ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,23 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,94 (t, 2H),
4,87 (s, 2H), 7,35 (m, 6H), 7,65 (m, 2H), 10,39 (s, 1H), 13,20 (bd,
1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,84 ml, 7,8 mmol) a una disolución
de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(1,0 g, 3,6 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,55 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 39%.
Punto de fusión: 58º-60ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,64 (s, 3H),
3,71 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,07-7,15 (m, 4H),
7,38-7,54 (m, 5H), 12,40 (s, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,5 ml, 28
mmol) y
2,4-dicloro-5-metil-6-etilpirimidina
(4,9 g, 27,7 mmol) preparada en la preparación 4, se prepararon 5,0
g del compuesto del título. (Rendimiento: 66%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,5 ml, 3,6 mmol) a una disolución de una mezcla de
5-metil-6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,4 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,53 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 53,5%.
Punto de fusión: 192º-194ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,25 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,68 (q, 2H),
2,88 (t, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,70 (m,
1H), 9,80 (s, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,45 ml, 3,6 mmol) a una
disolución de una mezcla de
5-metil-6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,4 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,50 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 52,2%.
Punto de fusión: 235º-238ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,42 (t,
3H), 2,25 (s, 3H), 2,76 (q, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,80
(s, 2H), 6,95-7,35 (m, 6H), 7,55 (m, 2H), 10,50 (s,
1H), 13,80 (bd, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,40 ml, 3,6 mmol) a una disolución
de una mezcla de
5-metil-6-etil-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,4 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,50 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 52,7%.
Punto de fusión: 75º-80ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,32 (t,
3H), 2,15 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80
(s, 3H), 4,48 (s,2H), 6,95 (m, 2H), 7,05-7,70 (m,
7H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,5 ml, 4
mmol) y
2,4-diclorociclopenta[d]pirimidina
(0,79 g, 4 mmol) preparada en la etapa 3 del ejemplo 29, se
prepararon 0,58 g del compuesto del título.
(Rendimiento: 51%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,25 ml, 2,20 mmol) a una disolución de una mezcla de
4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-4-clorociclopenta[d]pirimidina
(0,58 g, 2,0 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,34 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 41,4%.
Punto de fusión: 170º-172ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,06 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 3,12 (t, 2H),
3,97 (t, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,11-7,21 (m, 6H), 9,78
(s, 1H), 13,25 (bd, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida una disolución de una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,8 ml, 22 mmol),
trietilamina (3,4 ml, 24 mmol),
N,N-dimetilformamida (10 ml) y
2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(4,0 g, 20 mmol) preparada en la etapa 2 del ejemplo 32, se
prepararon 4,7 g del compuesto del título. (Rendimiento:
78,4%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,75 ml, 6,6 mmol) a una disolución de una mezcla de
4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(0,90 g, 3,0 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,36
gdel compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 28%.
Punto de fusión: 191º-193ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,62-1,80 (bd, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,65
(bd, 4H), 2,88 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,18 (m, 6H),
7,67 (m, 1H), 9,72 (s, 1H), 13,40 (bd, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,60 ml, 6,3 mmol) a una
disolución de una mezcla de
4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(0,90 g, 3,0 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,62 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 50%.
Punto de fusión: 215º-218ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,62-1,74 (bd, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,95 (t,
2H), 3,90 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,19-7,41 (m, 6H),
7,57 (m, 2H), 10,42 (s, 1H), 11,40 (bd, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,70 ml, 6,3 mmol) a una disolución
de una mezcla de
4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(0,90 g, 3,0 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,48 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 39%.
Punto de fusión: 164º-167ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,59-1,74 (bd, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,78 (m,
4H), 3,51 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,72 (s, 2H),
7,19-7,17 (m, 4H), 7,38-7,50 (m,
5H), 12,18 (bd, 1H).
Después de que se añadió
2-metilanilina (0,30 ml, 2,7 mmol) a una disolución
de una mezcla de
4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(0,75 g, 2,5 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,50 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 49%.
Punto de fusión: 173º-175ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,63-1,77 (bd, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,65 (m,
4H), 2,88 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,80 (s, 2H),
7,09-7,32 (m, 7H), 7,72 (m, 1H), 9,67 (s, 1H),
13,43 (bd, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida
2,4-dicloro-6-metilpirimidina
(3,1 g, 19 mmol) y
7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
(2,9 g, 19 mmol) de la preparación 1, se obtuvieron 2,2 g del
compuesto del título como un cristal de color blanco. (Rendimiento:
41%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,5 ml, 4,6 mmol) a una disolución de una mezcla de
6-metil-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3
-c]piridin-6-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,5 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,45 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 44,4%.
Punto de fusión: 120º-121ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,54 dd,
3H), 2,40 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,30
(mm, 1H), 4,45 (dd, 1H), 5,48 (qq, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,78 (m, 1H),
6,95 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 9,80 (s, 1H), 14,20 (bs,
1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,4 ml, 3,7 mmol) a una disolución
de una mezcla de
6-metil-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)-2-cloropirimidina
(0,7 g, 2,5 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,7 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 71,6%.
Punto de fusión: 210º-212ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,80 (dd,
3H), 2,42 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,40 (mm, 1H), 4,60 (dd, 1H), 5,60
(mm, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,08 (t, 2H), 7,21 (m, 1H),
7,55 (m, 2H), 10,40 (s, 1H), 13,80 (s, 1H).
Después de que se añadió
N-metilanilina (0,45 ml, 4,05 mmol) a una
disolución de una mezcla de
6-metil-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)-2-cloropirimidina
(0,75 g, 2,7 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,52
g del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 49,7%.
Punto de fusión: 175º-178ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,38 (dd,
3H), 2,50 (bs, 1H), 2,68-3,05 (m, 4H), 3,45 (m,
1H), 3,90 (s, 3H), 4,27 (dd, 1H), 5,30 (qq, 1H), 6,02 (d, 1H), 6,78
(d, 1H), 7,10-7,35 (m, 4H),
7,38-7,55 (m, 2H), 13,50 (bs, 1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida N,N-dimetilformamida (20 ml),
5,6-dimetil-2,4-dicloropirimidina
(2,8 g, 16 mmol) preparada en la etapa 1 del ejemplo 12 y
7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
(2,7 g, 17,6 mmol) de la preparación 2, se prepararon 1,85 g del
compuesto del título. (Rendimiento: 39,4%).
\newpage
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,5 ml, 4,6 mmol) a una disolución de una mezcla de
5,6-dimetil-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno
[2,3-c]piridin-6-il)-2-cloropirimidina
(0,68 g, 2,3 mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtuvieron 0,12 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 12,4%.
Punto de fusión: > 240ºC
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,60 (d,
3H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,72 (bd, 1H), 2,80
(m, 1H), 3,48 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 5,58 (q, 1H), 6,76 (d, 1H),
6,90 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 14,36 (s,
1H).
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la
etapa 1 del ejemplo 1, excepto que se usaron como materiales de
partida trietilamina (2,2 ml), N,N-dimetilformamida
(20 ml),
2,4-dicloro-5-metil-6-etilpirimidina
(2,7 g, 14,1 mmol) preparada en la preparación 4 y
7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina
(2,4 g, 15,7 mmol) preparada en la preparación 1, se prepararon
2,23 g del compuesto del título. (Rendimiento: 51,3%).
Después de que se añadió
4-fluoro-2-metilanilina
(0,51 ml, 4,59 mmol) a una disolución de una mezcla de
5-metil-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)-6-etil-2-cloropirimidina
(0,74 g, 2,4mmol) y dimetilformamida (5 ml), se obtivieron 0,15 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 2 del ejemplo 1.
Rendimiento: 14,4%.
Punto de fusión: 178º-180ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6} +
TFA): \delta 1,07 (t, 3H), 1,75 (d, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,21 (s,
3H), 2,35 (m, 2H), 2,61 (q, 2H), 3,34 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,81
(d, 1H), 6,83-7,20 (m, 3H), 7,50 (d, 1H).
Después de que se añadió
4-fluoroanilina (0,24 ml, 2,5 mmol) a una
disolución de una mezcla de
5,6-dimetil-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-4-cloropirimidina
(0,33 g, 1,2 mmol) y dimetilformamida (10 ml), se obtuvieron 0,31 g
del compuesto del título de acuerdo con el mismo procedimiento que
en la etapa 4 del ejemplo 57.
Rendimiento: 67%.
Punto de fusión: 128º-130ºC.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 2,13 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 3,93 (t, 2H),
4,86 (s, 2H), 7,18-7,34 (m, 6H), 7,63 (m, 2H), 9,71
(s, 1H), 12,20 (bd, 1H).
\newpage
Se preparó una fuente de enzima de bomba de
protones mediante el mismo procedimiento que en el experimento
1-1 del documento WO94/14795. Además, se midió el
efecto inhibitorio de la actividad de la bomba de protones mediante
el mismo procedimiento que en el experimento 1-2 del
documento WO94/14795.
Concretamente, como grupo de comparación negativo
se usó la actividad de la bomba de protones estimulada por
Mg^{++} y como grupo de comparación positivo se usó la actividad
estimulada por Mg^{++} y K^{+}. El compuesto de comparación fue
omeprazol.
Los tubos de ensayo se dividieron en 4 grupos:
grupo 1 como grupo de comparación negativo (n = 3), grupo 2 como
grupo de comparación positivo (n = 3), grupo 3 (n = 5x2) para ser
administrado con el compuesto de la presente invención y grupo 4 (n
= 5x2) para ser administrado con el compuesto de comparación.
Los efectos inhibitorios de los grupos 3 y 4
sobre la actividad de la bomba de protones se midieron empleando el
compuesto preparado en el ejemplo y empleando omeprazol,
respectivamente, cada uno de los cuales se disolvió en
dimetilsulfóxido a 5 concentraciones diferentes.
A cada uno de los grupos 1, 2, 3 y 4 se les
añadieron 100 \mul de cloruro de magnesio (40 mM) disueltos en
tampón Tris-HCl 40 mM (pH 6,0) y 100 \mul de la
fuente de enzima. A continuación, se añadieron a todos los grupos,
excepto al grupo 1, 50 \mul de cloruro de potasio (50 mM) y 50
\mul de cloruro de amonio (6 mM) disueltos en tampón
Tris-HCl 40 mM (pH 6,0).
Se añadieron 10 \mul de dimetilsulfóxido a cada
uno de los grupos 1 y 2 y al grupo 3 se añadieron 10 \mul de la
disolución en la que se disolvió a 5 concentraciones diferentes (n
= 5x2) en dimetilsulfóxido el compuesto preparado en el ejemplo. Al
grupo 4 se añadieron 10 \mul de la disolución preparada mediante
la disolución de omeprazol en dimetilsulfóxido a 5 concentraciones
(n = 5x2) diferentes (37,6, 21,4, 12,2, 7,0 y 4,0 \muM). A las
mismas se añadió tampón Tris-HCl 40 mM (pH = 6,0)
para hacer el volumen total igual a 400 \mul.
Después de eso, los tubos de ensayo de cada grupo
se pusieron a 37ºC durante 30 minutos para la preincubación. Se
añadieron 100 \mul de disolución de ATP (6,6 mM) hasta que el
volumen de reacción llegó a ser de 500 \mul. Después de que la
reacción se llevó a cabo a 37ºC durante 30 minutos, se añadió ácido
tricloroacético frío al 25% para terminar la reacción de la enzima.
El fosfato inorgánico liberado se midió mediante un analizador
automático (Express 550, Corning).
La diferencia entre el grupo 1 y el grupo 2
representa la actividad de la bomba de protones activada sólo por
K+. Los porcentajes de inhibición de los grupos 3 y 4 se calcularon
a partir de la ecuación de Litchfield-Wilcoxon
[ver, por ejemplo, J. pharmacol. Exp. Ther.,
96, 99 (1949)]. Las concentraciones de los compuestos de
ensayo que inhiben el 50% de la actividad de la bomba de protones se
representan en la Tabla 1 como IC50.
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Compuesto | IC50 (\muM) | Índice | |
| de ensayo | Compuesto de ensayo | Omeprazol | de efecto |
| Ejemplo 1 | 5,4 | 5,8 | 1,08 |
| Ejemplo 2 | 0,9 | 7,3 | 7,82 |
| Ejemplo 3 | 3,5 | 7,3 | 2,11 |
| Ejemplo 5 | 1,3 | 6,4 | 4,91 |
| Ejemplo 6 | 4,3 | 6,4 | 4,91 |
| Ejemplo 8 | \sim12,5 | 7,7 | \sim0,60 |
| Ejemplo 9 | \sim10,0 | 11,2 | \sim1,12 |
| Ejemplo 10 | 10,6 | 7,3 | 0,69 |
| Ejemplo 12 | 0,6 | 5,8 | 9,83 |
| Ejemplo 13 | 0,5 | 5,8 | 10,70 |
| Ejemplo 14 | 0,7 | 5,8 | 8,70 |
| Ejemplo 15 | 1,6 | 5,8 | 3,69 |
| Ejemplo 16 | 1,5 | 5,8 | 3,80 |
| Ejemplo 17 | 1,8 | 5,8 | 3,20 |
| Ejemplo 18 | 4,2 | 11,4 | 2,69 |
| Ejemplo 19 | 3,9 | 11,4 | 2,92 |
| Ejemplo 20 | 4,4 | 11,4 | 2,59 |
| Ejemplo 21 | 1,5 | 10,9 | 7,33 |
| Ejemplo 22 | 1,4 | 10,9 | 7,26 |
| Ejemplo 23 | 2,0 | 10,9 | 5,45 |
| Ejemplo 24 | 0,6 | 10,9 | 19,33 |
| Ejemplo 25 | 1,4 | 11,1 | 8,10 |
| Ejemplo 26 | 0,8 | 12,6 | 15,62 |
| Ejemplo 27 | 2,1 | 12,9 | 6,26 |
| Ejemplo 28 | >15,0 | 14,2 | <0,95 |
| Ejemplo 29 | 0,4 | 6,4 | 17,49 |
| Ejemplo 30 | \sim8,4 | 14,2 | \sim1,69 |
| Ejemplo 31 | \sim15,0 | 7,1 | \sim0,51 |
| Ejemplo 32 | 1,2 | 10,1 | 8,40 |
| Ejemplo 34 | 1,0 | 10,1 | 4,02 |
| Ejemplo 35 | 2,5 | 10,1 | 4,02 |
| Ejemplo 37 | 0,7 | 7,1 | 9,85 |
| Ejemplo 38 | 2,2 | 7,1 | 3,24 |
| Ejemplo 39 | >15,0 | 14,2 | <0,95 |
| Ejemplo 40 | 0,7 | 6,4 | 9,17 |
| Ejemplo 41 | 0,6 | 10,1 | 18,10 |
| Ejemplo 42 | 1,5 | 7,3 | 4,95 |
| Ejemplo 43 | 0,5 | 7,1 | 14,44 |
| Ejemplo 44 | \sim11,3 | 12,2 | \sim1,08 |
| Ejemplo 45 | 3,1 | 12,90 | 4,12 |
| Ejemplo 46 | \sim19,2 | 12,20 | \sim0,60 |
| Ejemplo 47 | \sim5,0 | 7,70 | \sim1,54 |
| Ejemplo 48 | \sim5,5 | 10,80 | \sim1,97 |
| Ejemplo 49 | \sim10,8 | 12,20 | \sim1,13 |
| Ejemplo 50 | \sim16,9 | 12,20 | \sim0,70 |
| Compuesto | IC50 (\muM) | Índice | |
| de ensayo | Compuesto de ensayo | Omeprazol | de efecto |
| Ejemplo 51 | 1,1 | 8,00 | 7,05 |
| Ejemplo 52 | 0,5 | 11,40 | 21,11 |
| Ejemplo 53 | 2,1 | 11,40 | 5,38 |
| Ejemplo 54 | 20,6 | 10,10 | 0,49 |
| Ejemplo 55 | 2,1 | 10,10 | 4,80 |
| Ejemplo 57 | 1,2 | 7,1 | 5,89 |
De acuerdo con el procedimiento descrito en la
revista [Shay, H. y col., Gastroenterology, 5,
43-61 (1945)], se llevó a cabo el efecto inhibitorio
sobre la secreción gástrica.
Ratas Sprague-Dawley macho con un
peso corporal de 200 \pm 10 g se dividieron en 3 grupos (n = 5) y
se mantuvieron en ayuno durante 24 horas antes del experimento con
acceso libre al agua. Bajo anestesia con éter, se realizó una
incisión en el abdomen y se llevó a cabo una ligadura de píloro.
Como grupo de comparación, se administró al grupo 1 por vía
intraduodenal un volumen de 0,5 mg/200 g de una disolución acuosa
de polietilenglicol 400 al 30%. A los grupos 2 y 3 se les administró
por vía intraduodenal el compuesto del ejemplo y omeprazol,
respectivamente, de cada uno de los cuales se hizo una suspensión
en una disolución acuosa de polietilenglicol 400 al 30% a una
concentración de 20 mg/kg. Después de cerrar la cavidad abdominal,
las ratas se mantuvieron en condiciones de laboratorio durante 5
horas y a continuación se mataron mediante dislocación cervical. El
estómago se extrajo para obtener el jugo gástrico.
El jugo gástrico se centrifugó a 1.000g para
eliminar los precipitados. Se midieron la cantidad y la acidez del
jugo gástrico. Los volúmenes relativos, las concentraciones de
ácido relativas y las producciones de ácido relativas de los
compuestos de ensayo se calcularon a partir de las ecuaciones (I),
(II) y (III) y los resultados se muestran en la
\hbox{Tabla
2}.
(I)Volumen relativo
= (cantidad de jugo
gástrico del grupo 1 - cantidad de jugo gástrico del grupo 2)
/
(cantidad de jugo gástrico del grupo 1 - cantidad de jugo
gástrico del grupo
3)
(II)Concentración de ácido
relativa
= (acidez media del grupo 1 - acidez media del grupo
2) /
(acidez media del grupo 1 - acidez media del grupo
3)
(III)Producción de ácido
relativa
= (cantidad total de producción de ácido
del grupo 1 - cantidad total de
producción de ácido del
grupo 2) / (cantidad total de producción de ácido del grupo
1 - cantidad total de producción de ácido del grupo
3).
| Compuesto | Vol. rel. (%) | Conc. rel. (%) | Producción de ácido relativa |
| Ejemplo 1 | 0,12 | 0,00 | 0,11 |
| Ejemplo 2 | 0,92 | 0,8 | 0,89 |
| Ejemplo 3 | 0,76 | 0,81 | 0,87 |
| Ejemplo 4 | 0,99 | 0,56 | 0,87 |
| Ejemplo 5 | 0,59 | 0,27 | 0,61 |
| Ejemplo 6 | 0,64 | 0,28 | 0,64 |
| Ejemplo 7 | 0,51 | 0,09 | 0,48 |
| Ejemplo 8 | 0,43 | 0,12 | 0,42 |
| Ejemplo 9 | 0,4 | -0,03 | 0,3 |
| Ejemplo 10 | 0,58 | 0,47 | 0,55 |
TABLA 2
(continuación)
| Compuesto | Vol. rel. (%) | Conc. rel. (%) | Producción de ácido relativa |
| Ejemplo 11 | 0,99 | 0,41 | 0,82 |
| Ejemplo 12 | 1,64 | 0,29 | 0,75 |
| Ejemplo 13 | 1,72 | 0,46 | 0,81 |
| Ejemplo 14 | 0,53 | 0,3 | 0,72 |
| Ejemplo 15 | 0,8 | 1,06 | 0,99 |
| Ejemplo 16 | 0,96 | 1,24 | 1,13 |
| Ejemplo 17 | 0,82 | 0,97 | 0,89 |
| Ejemplo 18 | 1,72 | 1,82 | 1,39 |
| Ejemplo 19 | 1,8 | 1,86 | 1,43 |
| Ejemplo 20 | 1,66 | 1,75 | 1,28 |
| Ejemplo 21 | 1,06 | 0,88 | 0,97 |
| Ejemplo 22 | 0,99 | 0,80 | 0,90 |
| Ejemplo 23 | 0,92 | 0,78 | 0,88 |
| Ejemplo 24 | 1,00 | 1,03 | 1,01 |
| Ejemplo 25 | 1,06 | 0,80 | 0,92 |
| Ejemplo 26 | 0,6 | 0,53 | 0,73 |
| Ejemplo 27 | 0,7 | 0,61 | 0,81 |
| Ejemplo 28 | 0,71 | 0,44 | 0,78 |
| Ejemplo 29 | 0,56 | 0,31 | 0,6 |
| Ejemplo 30 | 0,33 | 0,2 | 0,39 |
| Ejemplo 31 | 0,83 | 0,21 | 0,74 |
| Ejemplo 32 | 1,03 | 0,97 | 0,91 |
| Ejemplo 33 | 0,93 | 1,13 | 0,94 |
| Ejemplo 34 | 0,99 | 1 | 0,99 |
| Ejemplo 35 | 1,05 | 0,84 | 0,94 |
| Ejemplo 36 | 0,65 | 0,05 | 0,41 |
| Ejemplo 37 | 0,82 | 0,42 | 0,82 |
| Ejemplo 38 | 0,74 | 0,37 | 0,74 |
| Ejemplo 39 | 0,58 | 0,18 | 0,56 |
| Ejemplo 40 | 0,71 | 0,36 | 0,74 |
| Ejemplo 41 | 0,94 | 1,87 | 1,12 |
| Ejemplo 42 | 1,15 | 1,4 | 1,15 |
| Ejemplo 43 | 0,7 | 0,59 | 0,82 |
| Ejemplo 44 | 0,27 | 0,33 | 0,41 |
| Ejemplo 45 | 0,84 | 0,75 | 0,89 |
| Ejemplo 46 | 0,73 | 0,44 | 0,74 |
| Ejemplo 47 | 0,38 | 0,14 | 0,38 |
| Ejemplo 48 | 0,17 | 0,04 | 0,16 |
| Ejemplo 49 | 0,2 | 0,02 | 0,16 |
| Ejemplo 50 | 0,72 | 0,29 | 0,66 |
| Ejemplo 51 | 0,59 | 0,12 | 0,59 |
| Ejemplo 52 | 1,34 | 0,94 | 1,12 |
| Ejemplo 53 | 0,47 | 1,14 | 0,55 |
| Ejemplo 54 | 0,86 | 0,23 | 0,75 |
| Ejemplo 55 | 0,56 | 0,11 | 0,51 |
| Ejemplo 56 | 0,01 | 0,08 | 0,08 |
| Ejemplo 57 | 1,30 | 1,62 | 1,20 |
Se prepararon las vesículas gástricas mediante el
mismo procedimiento que en el experimento 4-1 del
documento WO94/14795. Se ensayó el mecanismo de inhibición de la
actividad de la bomba de protones mediante el compuesto de la
presente invención de acuerdo con el procedimiento denominado
Dilución y Lavado (Dilution and Washout) [ver, por ejemplo,
D. J. Keeling y col., Biochemical Pharmacology, 42
(1), 123-130 (1991)].
Concretamente, los tubos de ensayo se dividieron
en dos grupos, grupos 1 y 2. Cada grupo se dividió en cuatro
subgrupos. A los subgrupos 1 y 2 de cada grupo se les añadieron 90
\mul de tampón Pipes/Tris 5mM (pH 7,4) y 10 \mul de DMSO. A los
subgrupos 3 y 4 de cada grupo se les añadieron 90 \mul de tampón
Pipes/Tris 5mM (pH 7,4) y 10 \mul del compuesto preparado en el
ejemplo 43 (50 \muM). A todos y cada uno de los grupos de dos se
les añadieron 100 \mul de vesículas liofilizadas a la
concentración de 100 \mug de proteína/ml y a continuación se
preincubaron a 37ºC durante 15 minutos.
A los subgrupos 1 y 3 del grupo 1 se les añadió
MgCl_{2} 2 mM. A los subgrupos 2 y 4 del grupo 1 se les añadió
MgCl_{2} 2 mM y KCl 10 mM. A todos los subgrupos del grupo 1 se
les añadió ATP 3mM hasta que el volumen final llegó a ser de 500
\mul. Después de la incubación durante 30 minutos, se midió la
inhibición de la actividad de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa por el compuesto de
ensayo.
Después de la preincubación tal y como se
describió anteriormente, se diluyó cada subgrupo del grupo 2 con 50
volúmenes de tampón Pipes/Tris 5mM (ph 7,4) y a continuación se
centrifugaron durante 60 minutos mediante una ultracentrifugadora
Beckman (modelo L8-80). Se desechó el sobrenadante y
se lavó con 10 ml de tampón Pipes/Tris 5mM (pH 7,4). El sedimento
resultante se puso en suspensión con tampón Pipes/Tris 5 mM (pH
7,4) hasta que el volumen llegó a ser como el volumen de
preincubación.
Después de eso, de acuerdo con el tratamiento del
grupo 1, se trató cada subgrupo del grupo 2 con MgCl_{2} 2mM, KCl
10 mM y ATP 3mM. Y el volumen final de cada subgrupo del grupo 2 se
hizo que fuese de 500 \mul. Después de la incubación a 37ºC
durante 30 minutos, se midió la inhibición de la actividad de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa.
Y además se realizaron mediciones adicionales de
acuerdo con los mismos procedimientos que se mostraron
anteriormente, excepto que se usó como compuesto de ensayo el
compuesto preparado en el ejemplo 57. En la Tabla 3 se muestra la
inhibición de la actividad de la
H^{+}/K^{+}-ATPasa antes y después de los
procedimientos de Dilución y Lavado.
| Compuesto | Dilución y Lavado | |
| Antes | Después | |
| Ejemplo 43 | 62 | 6 |
| Ejemplo 57 | 66,6 | 15 |
Tal y como se muestra en la Tabla 3, los
compuestos de los ejemplos 43 y 57 inhiben la actividad de la
enzima a 62% y 66,6% antes del procedimiento de Dilución y Lavado,
mientras que muestran 6 ó 15% de inhibición de la actividad de la
enzima después del procedimiento de Dilución y Lavado. Esto indica
que la inhibición de la actividad de la enzima de los compuestos de
la presente invención es reversible.
Aunque la invención se ha descrito respecto a las
formas de realización específicas, los expertos en la materia
deberían apreciar que se pueden hacer varias modificaciones y
cambios a la invención, lo que también se incluye dentro del
alcance de la invención tal y como se define en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (21)
1. Compuestos derivados de pirimidina de fórmula
(I-1) y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos:
en la
que:
R_{4} y R_{5}, que pueden ser iguales o
diferentes, son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o forman conjuntamente un anillo
ciclopentilo o ciclohexilo;
A es un grupo de fórmula (II):
en la que R_{1} es hidrógeno, R_{2} es
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} y
R_{3} es hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un halógeno
y
B es
1-(sustituido)\delta-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo
de fórmula (III-1) o
7-(sustituido)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3,c]piridin-6-ilo
de fórmula (III-2)
en las que R_{6} es hidrógeno o un grupo
alquilo
C_{1}-C_{3}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, incluidas
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R_{2}
y R_{6} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo
metilo y R_{3} es hidrógeno o un átomo de flúor.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que se
selecciona del grupo constituido por:
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-(4-fluorofenilamino)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propilpirimidina;
clorhidrato de
4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-6-propil-2-(4-fluorofenilamino)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(fenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(R)-5,6-dimetil-2-(fenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
(S)-5,6-dimetil-2-(fenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(4-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de \delta
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)ciclopenta[d]pirimidina;
clorhidrato de
2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)ciclopenta[d]pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
6-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-etil-2-(2-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-6-etil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)ciclopenta[d]pirimidina;
clorhidrato de
2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
2-(4-fluorofenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
2-(2-metilfenilamino)-4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina;
clorhidrato de
6-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)pirimidina;
clorhidrato de
6-metil-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)-2-(4-fluorofenilamino)pirimidina;
clorhidrato de
5,6-dimetil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)pirimidina;
clorhidrato de
5-metil-2-(2-metil-4-fluorofenilamino)-4-(7-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-6-il)-6-etilpirimidina.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en el que las sales farmacéuticamente aceptables
son clorhidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos, tartratos,
fumaratos, citratos, mesilatos o acetatos de los compuestos
derivados de pirimidina de fórmula (I-1).
5. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
(R)-5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
(S)-5,6-dimetil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
5,6-dimetil-2-(N-metil-N-fenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
5,6-dimetil-2-(fenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
5,6-dimetil-2-(2-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
5,6-dimetil-2-(4-metilfenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo.
12.
5,6-Dimetil-4-(4-fluorofenilamino)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1,
concretamente
6-metil-2-(4-fluorofenilamino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
derivado de la pirimidina de fórmula (I-1), que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un
compuesto de fórmula (V-1) o (V-2)
para dar un compuesto de fórmula (VI-1) y la
reacción del compuesto de fórmula (VI-1) con un
compuesto de fórmula (VII):
en las que A, B, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal y como se definen en la
reivindicación
1.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en
el que la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto
de fórmula (V-1) o (V-2) se lleva a
cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo
constituido por diclorometano, acetona, acetonitrilo y
dimetilformamida y en presencia de una base seleccionada del grupo
constituido por trietilamina, N,N-dimetilanilina y
piridina.
16. Compuestos derivados de pirimidina de fórmula
(VI-1):
en la que B, R_{4} y R_{5} son tal y como
se definieron en la reivindicación 1 o en la reivindicación
2.
17. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (VI-1), que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula
(V-1) o (V-2):
en las que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal
y como se definieron en la reivindicación
1.
18. El procedimiento de la reivindicación 17, en
el que la reacción del compuesto de fórmula (IV) con el compuesto
de fórmula (V-1) o (V-2) se lleva a
cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo
constituido por diclorometano, acetona, acetonitrilo y
dimetilformamida y en presencia de una base seleccionada del grupo
constituido por trietilamina, N,N-dimetilanilina y
piridina.
19. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los derivados
de pirimidina de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, incluidas las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, para uso como un inhibidor de la bomba de
protones reversible.
21. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, incluidas las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable
en la preparación de una composición farmacéutica para uso como un
inhibidor de la bomba de protones reversible.
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