ES2200324T3 - Nuevos derivados de pirimidina con actividad antisecretora, su procedimiento de preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de pirimidina con actividad antisecretora, su procedimiento de preparacion, y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Derivado de pirimidina de la siguiente fórmula (I) **fórmula** en la que B es (C3-C7)-cicloalquilo, (C1-C3)-alcoxi-etilo, 1-naftil-metilo, 4-metil-tiazol-2-ilo o 4-fenil- tiazol-2-ilo o un grupo de la fórmula (II) **fórmula** (en la que R6 es hidrógeno, metilo, hidroxilo,metoxilo, o un grupo de la fórmula (III) O ¿ -OC-Z (III) en la que Z es (C1-C4)-alquilo; (C2-C4)- alquenilo; (C3-C6)-cicloalquilo; morfolín- metilo; piperidín-metilo; fenilo; naftilo; tiofén-2-il-metilo; o -CHR8NHR9, siendo R8 hidrógeno, metilo, isopropilo, bencilo, benciloxi-metilo, metil-tioetilo, benciloxi- carbonil-metilo, carbamoíl-metilo, carbamoíl- etilo o 1-bencil-imidazol-4-il-metilo, y R9 es hidrógeno o t-butoxi-carbonilo; y R7 es hidrógeno o halógeno); R1 es hidrógeno, metilo, hidroxi-metilo o (C1-C3)- alcoxi-metilo, y R2, R3, R4 y R5 son respectivamente hidrógeno, metilo, hidroxilo, metoxilo, o el grupo de la fórmula (III) en el que Z tiene los significados arriba definidos; con la condición de que: - cuando B sea (C3-C7)-cicloalquilo, (C1-C3)- alcoxi-etilo, 1-naftil-metilo, 4-metil-tiazol-2- ilo o 4-fenil-tiazol-2-ilo, R1 sea hidrógeno o metilo, y R2, R3, R4 y R5 sean hidrógeno; - cuando B sea un grupo de la fórmula (II) y R1 sea hidroxi-metilo o (C1-C3)-alcoxi-metilo, R2, R3, R4, R5 y R6 sean hidrógeno; y - cuando B sea un grupo de la fórmula (II) y R1 sea hidrógeno o metilo, uno o dos de R2, R3, R4, R5 y R6 sean hidroxilo, metoxilo o un grupo de la fórmula (III) y los demás sean hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevos derivados de pirimidina con actividad
antisecretora, su procedimiento de preparación, y composiciones
farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirimidina o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos que poseen una excelente actividad antisecretora, a
composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo,
a sus nuevos productos intermedios y a procesos para la preparación
de los mismos.
Para el tratamiento de la úlcera péptica se han
utilizado diversos fármacos tales como antiácidos, agentes
anticolinérgicos, antagonistas del receptor H_{2} e inhibidores de
la bomba de protones. La llegada del omeprazol, útil como inhibidor
de la bomba de protones, ha reavivado las actividades de
investigación en este campo.
Sin embargo, se ha señalado que la inhibición de
la bomba de protones por el omeprazol es irreversible, lo que puede
provocar efectos secundarios. Por consiguiente, existen diversos
intentos activos de desarrollar un inhibidor reversible de la bomba
de protones. Por ejemplo, los documentos de patente europeos nº
322133 y 404322 describen derivados de quinazolina, el documento de
patente europeo nº 259174 describe derivados de quinolina, y el
documento WO 91/18887 ofrece derivados de pirimidina, como
inhibidores reversibles de la bomba de protones. Además, los
presentes inventores también han descrito derivados de quinazolina
en el documento WO 94/14795 y derivados de pirimidina en el
documento WO 96/05177.
Los presentes inventores han llevado a cabo una
extensa investigación para desarrollar un inhibidor reversible de la
bomba de protones con eficacia mejorada, y como resultado han
descubierto que derivados de pirimidina que tienen un grupo de
tetrahidro-isoquinolina sustituido en la posición 4
del núcleo de pirimidina o sustituyentes en la posición 2, 5 ó 6 del
núcleo de pirimidina muestran excelentes efectos de inhibición de la
bomba de protones y tienen la capacidad de lograr una inhibición
reversible de la bomba de protones.
Por consiguiente, un objeto fundamental de la
presente invención consiste en proporcionar nuevos derivados de
pirimidina que tengan un grupo de
tetrahidro-isoquinolina sustituido en la posición 4
del núcleo de pirimidina o sustituyentes en la posición 2, 5 ó 6 del
núcleo de pirimidina, o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Otro objeto de la presente invención consiste en
proporcionar composiciones farmacéuticas para tratar la úlcera
péptica que contengan dichos derivados de pirimidina como principios
activos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un derivado de pirimidina de la siguiente fórmula
(I):
en la
que
B es
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-etilo,
1-naftil-metilo,
4-metil-tiazol-2-ilo
o
4-fenil-tiazol-2-ilo
o un grupo de la fórmula (II):
(en la que R_{6} es hidrógeno, metilo,
hidroxilo, metoxilo, o un grupo de la fórmula (III):
(III)--O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--Z
en la que Z es
(C_{1}-C_{4})-alquilo;
(C_{2}-C_{4})-alquenilo;
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
morfolín-metilo; piperidín-metilo;
fenilo; naftilo;
tiofen-2-il-metilo;
o -CHR_{8}NHR_{9}, siendo R_{8} hidrógeno,
metilo, isopropilo, bencilo, benciloxi-metilo,
metil-tioetilo,
benciloxi-carbonil-metilo,
carbamoíl-metilo, carbamoíl-etilo o
1-bencil-imidazol-4-il-metilo,
y R_{9} hidrógeno o
t-butoxi-carbonilo; y R_{7} es
hidrógeno o
halógeno);
R_{1} es hidrógeno, metilo,
hidroxi-metilo o
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-metilo,
y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
respectivamente hidrógeno, metilo, hidroxilo, metoxilo, o el grupo
de la fórmula (III) en el que Z tiene los significados arriba
definidos;
con la condición de que
- -
- cuando B sea (C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{3})-alcoxi-etilo, 1-naftil-metilo, 4-metil-tiazol-2-ilo o 4-fenil-tiazol-2-ilo, R_{1} sea hidrógeno o metilo, y R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} sean hidrógeno;
- -
- cuando B sea un grupo de la fórmula (II) y R_{1} sea hidroxi-metilo o (C_{1}-C_{3})-alcoxi-metilo, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} sean hidrógeno; y
- -
- cuando B sea un grupo de la fórmula (II) y R_{1} sea hidrógeno o metilo, uno o dos de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} sean hidroxilo, metoxilo o un grupo de la fórmula (III) y los demás sean hidrógeno o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
De acuerdo con la invención también se
proporciona una composición farmacéutica que contiene como principio
activo un derivado de pirimidina o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo según la invención. De acuerdo con la invención
también se proporciona una composición farmacéutica que comprende
uno o más compuestos de la invención como principio activo, junto
con un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable y/u otros
aditivos. De acuerdo con la invención también se proporciona un
compuesto de la invención para utilizarlo como un inhibidor
reversible de la bomba de protones. De acuerdo con la invención
también se proporciona el uso de un compuesto de la invención junto
con un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable y/u otros
aditivos para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la úlcera péptica.
Entre los compuestos de la fórmula (I) son
preferentes los compuestos de la siguiente fórmula
(I-1)
en la que R_{1} es hidrógeno o metilo; y B es
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-etilo,
1-naftil-metilo,
4-metil-tiazol-2-ilo
o
4-fenil-tiazol-2-ilo.
\newpage
Entre los compuestos de la fórmula (I) también
son preferentes los compuestos de la siguiente fórmula
(I-2):
en la que R_{1} es hidrógeno o metilo; R_{7}
es hidrógeno o halógeno; uno o dos de R_{2}', R_{3}', R_{4}',
R_{5}' y R_{6}' son hidroxilo o metoxilo y los demás son
hidrógeno o
metilo.
Similarmente, también son compuestos preferentes
los compuestos de la siguiente fórmula (I-3):
en la que R_{1} es hidrógeno o metilo; R_{7}
es hidrógeno o halógeno; uno o dos de R_{2}'', R_{3}'',
R_{4}'', R_{5}'' y R_{6}'' son un grupo de la fórmula
(III):
(III)--O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--Z
en la que Z es
(C_{1}-C_{4})-alquilo;
(C_{2}-C_{4})-alquenilo;
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
benciloxi-metilo;
etoxi-carbonil-etilo;
morfolín-metilo; piperidín-metilo;
fenilo; naftilo;
tiofén-2-il-metilo;
o -CHR_{8}NHR_{9}, siendo
R_{8}
hidrógeno, metilo, isopropilo, bencilo,
benciloxi-metilo, metil-tioetilo,
benciloxi-carbonil-metilo,
carbamoíl-metilo, carbamoíl-etilo o
1-bencil-imidazol-4-il-metilo,
y R_{9} hidrógeno o
t-butoxi-carbonilo; y
los demás son hidrógeno o metilo.
Similarmente, también son compuestos preferentes
los compuestos de la siguiente fórmula (I-4):
en la que R_{1} es
hidroxi-metilo o
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-metilo;
y R_{7} es hidrógeno o
halógeno.
Los derivados de pirimidina de la fórmula (I) de
la presente invención pueden existir en forma de un isómero óptico,
(R) o (S), o una mezcla de ellos. Se ha comprobado que los dos tipos
de compuestos isoméricos muestran una excelente actividad
antisecretora.
Los compuestos de las fórmulas
(I-1), (I-2), (I-3)
y (I-4) se pueden preparar de acuerdo con los
siguientes métodos.
Método de preparación de la fórmula
(I-1)
El compuesto de la fórmula (I-1a)
se puede preparar sometiendo a reacción el compuesto (IV) con A''H
de acuerdo con el siguiente Esquema 1:
Esquema
1
en el que R_{1} es hidrógeno o metilo; y A'' es
-NH-B, siendo B
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo o
1-naftil-metilo.
En el proceso del Esquema 1, el compuesto de la
fórmula (IV) se puede preparar mediante el mismo método descrito en
el documento WO96/05177. El compuesto de A''H está disponible
comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Co. en EE.UU.).
Tal como muestra el Esquema 1, los compuestos de
pirimidina (IV) se someten a reacción con A''H en presencia de un
disolvente apropiado y una base durante 2 a 5 horas para obtener los
compuestos de la fórmula (I-1a). Los disolventes
adecuados para esta reacción pueden incluir
dimetil-formamida, p-dioxano,
dimetil-sulfóxido y propilén-glicol.
Las bases adecuadas para esta reacción pueden incluir
trietil-amina,
N,N-dimetil-anilina, y piridina. La
temperatura de reacción oscila preferentemente entre 80ºC y
140ºC.
El compuesto de la fórmula (I-1b)
se puede preparar mediante un proceso que consiste en clorar el
compuesto de la fórmula (V) para obtener un compuesto de la fórmula
(VI), y someter a reacción el compuesto de la fórmula (VI) con
1-R_{1}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
de acuerdo con el Esquema 2:
Esquema
2
en el que R_{1} es hidrógeno o metilo, y
R_{10} es metilo o
fenilo.
En el proceso del Esquema 2, el compuesto de la
fórmula (V)se puede preparar utilizando un proceso conocido
[véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 33, 543, (1990); y
J. Heterocyclic. Chem., 28, 231 (1991)].
El compuesto de la fórmula (V) se clora con un
agente decloración, por ejemplo oxicloruro fosforoso, para obtener
un compuesto de la fórmula (VI). Después, el compuesto de la fórmula
(VI) se somete a reacción con
1-R_{1}-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
para obtener compuestos de la fórmula (I-1b).
Método de preparación de la fórmula
(I-2)
El compuesto de la fórmula (I-2a)
se puede preparar sometiendo a reacción el compuesto (VII) con un
compuesto de la fórmula (VIII) de acuerdo con el siguiente Esquema
3:
Esquema
3
en la que R_{1}, R_{2}', R_{3}', R_{5}',
R_{6}' y R_{7} tienen los significados definidos en la fórmula
(I-2); y R_{4}''' es hidrógeno o
metilo.
En el Esquema 3, la reacción se puede llevar a
cabo bajo las mismas condiciones, por ejemplo, disolvente, base,
tiempo de reacción y temperatura, que en el Esquema 1. Además se
puede preparar un compuesto de la fórmula (I-2a) en
la que R_{5}' es hidroxilo mediante la desmetilación del compuesto
correspondiente de la fórmula (I-2a) en la que
R_{5}' es metoxilo.
En el proceso del Esquema 3, el compuesto de la
fórmula (VII) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 4:
Esquema
4
en el que R_{1}, R_{2}', R_{3}', R_{4}'''
y R_{5}' tienen los significados arriba
definidos.
En el proceso del Esquema 4, los compuestos de
las fórmulas (IX) y (XI) se pueden preparar utilizando un proceso
conocido [véase, por ejemplo, J. Heterocyclic. Chem., 28, 231
(1991); Org. Synth. Coll. Vol. IV, 638, (1990); y la patente
europea nº 230,871].
El compuesto de la fórmula (IX) se clora con un
agente de cloración, por ejemplo oxicloruro fosforoso, para obtener
un compuesto de la fórmula (X). Después, el compuesto de la fórmula
(X) se somete a reacción con un compuesto de la fórmula (XI) para
obtener compuestos de la fórmula (VII). En el proceso del Esquema 4,
el compuesto de la fórmula (VII) en la que R_{5}' es hidroxilo se
prepara mediante la desmetilación del compuesto correspondiente de
la fórmula (VII) en la que R_{5}' es metoxilo. Tal como muestra el
Esquema 4, los compuestos de pirimidina (X) se someten a reacción
con un compuesto de la fórmula (XI) en presencia de un disolvente
apropiado y una base durante 1 a 24 horas para obtener los
compuestos de la fórmula (VII). Los disolventes adecuados para esta
reacción pueden incluir dicloro-metano, acetona,
aceto-nitrilo y dimetil-formamida.
Las bases adecuadas para esta reacción pueden incluir
trietil-amina,
N,N-dimetil-anilina y piridina. La
temperatura de reacción oscila preferentemente entre temperatura
ambiente y 100ºC.
Los compuestos de la fórmula (VII) preparados tal
como se describe más arriba son nuevos y útiles como materiales
intermedios para la preparación de los compuestos de pirimidina de
la fórmula (I-2a). Por consiguiente, la presente
invención incluye dentro de su alcance los nuevos compuestos de la
fórmula (VII) y procesos para la preparación de los mismos.
El compuesto de la fórmula (I-2b)
se puede preparar a partir del compuesto de la fórmula (XII) de
acuerdo con los siguientes Esquemas 5-1 y
5-2:
Esquema
5-1
Esquema
5-2
en los que R_{1} y R_{7} tienen los
significados definidos en la fórmula (I-2);
R_{2}'', R_{3}''', R_{5}''' y R_{6}''' son hidrógeno o
metilo, o uno de R_{2}''', R_{3}''', R_{5}''' y R_{6}''' son
hidroxilo o
metoxilo.
El compuesto de la fórmula (XII) se puede
preparar mediante el mismo método descrito en los documentos
WO96/05177 o WO97/42186.
Tal como muestra el Esquema 5-1,
el compuesto de pirimidina (XII) se somete a reacción con
p-formaldehído en solución de formalina durante 24
horas para obtener los compuestos de la fórmula
(I-2ba). La temperatura de reacción oscila
preferentemente entre 20ºC y 150ºC. Además, en el Esquema
5-2, el compuesto de pirimidina (XII) se somete a
reacción con éter
cloro-metil-metílico en un tubo
cerrado herméticamente para obtener los compuestos de la fórmula
(I-2bb).
\newpage
Método de preparación de la fórmula
(I-3)
El compuesto de la fórmula (I-3)
se puede preparar sometiendo a reacción el compuesto (XIII) con un
compuesto de la fórmula (XIV) de acuerdo con el siguiente Esquema
6:
Esquema
6
en el que R_{1}, R_{2}'', R_{3}'',
R_{4}'', R_{5}'', R_{6}'', R_{7} y Z tienen los
significados definidos en la fórmula (I-3); uno o
dos de R_{2}'''', R_{3}'''', R_{4}'''', R_{5}'''' y
R_{6}'''' es hidroxilo y los demás son hidrógeno; y X es
halógeno o
hidroxilo.
Cuando X es halógeno en el Esquema 6, los
compuestos de pirimidina (XIII) se someten a reacción con un
compuesto de la fórmula (XIV) en presencia de un disolvente adecuado
y una base durante 3 a 24 horas para obtener los compuestos de la
fórmula (I-3). Los disolventes adecuados para esta
reacción pueden incluir dimetil-formamida y
dicloro-metano. Las bases adecuadas para esta
reacción pueden incluir trietil-amina y piridina. La
temperatura de reacción oscila preferentemente entre 0ºC y 50ºC.
Cuando X es hidroxilo en el Esquema 6, los
compuestos de pirimidina (XIII) se someten a reacción con un
compuesto de la fórmula (XIV) en presencia de un disolvente
apropiado y un agente de acoplamiento durante 3 a 24 horas para
obtener los compuestos de la fórmula (I-3). Los
disolventes adecuados para esta reacción pueden incluir
dimetil-formamida y dicloro-metano.
Los agentes de acoplamiento adecuados para esta reacción pueden
incluir 1-hidroxi-benzotriazol,
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
y trietil-amina. La temperatura de reacción oscila
preferentemente entre 0ºC y 50ºC.
Método de preparación de la fórmula
(I-4)
El compuesto de la fórmula (I-4)
se puede preparar sometiendo a reacción el compuesto (XV) con un
compuesto de la fórmula (XVI) de acuerdo con el siguiente Esquema
7:
Esquema
7
en el que R_{1} es
hidroxi-metilo o
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-metilo;
y R_{7} es hidrógeno o
halógeno.
En el Esquema 7, la reacción se puede llevar a
cabo bajo las mismas condiciones, por ejemplo disolvente, base,
tiempo de reacción y temperatura, que en el Esquema 1.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar a un paciente por vía oral o intraperitoneal, en una
cantidad eficaz que oscila entre 0,1 y 500 mg/kg, preferentemente
entre 1,0 y 100 mg/kg, por día.
El alcance de la presente invención también
incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
fórmula (I). Las sales no tóxicas que entran dentro del alcance de
la presente invención puede incluir sales de ácidos inorgánicos
tales como clorohidrato, sulfato, fosfato y nitrato, y sales de
ácidos orgánicos tales como tartrato, fumarato, citrato, mesilato y
acetato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar de acuerdo con un método conocido, por ejemplo sometiendo a
reacción los compuestos de la fórmula (I) con los ácidos arriba
mencionados en presencia de un disolvente, por ejemplo alcohol
etílico, dicloro-metano, acetato de etilo y éter
dietílico.
El alcance de la presente invención también
incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más
compuestos de la invención como principio activo, junto con un
soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable y/u otros aditivos,
en caso necesario. El principio activo presente en la composición
puede representar entre un 0,1% y un 99,9% en peso de ésta.
Los siguientes ejemplos se dan únicamente a
título ilustrativo y no están concebidos para limitar el alcance de
la invención.
La
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
y la
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,
4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
se prepararon mediante el método descrito en el documento WO
96/05177.
Preparación
1
Preparación
1-1
Paso
1
Se disolvió
3-metoxi-fenetil-amina
(50 g, 0,33 mol) en una solución de agua (130 ml),
dicloro-metano (210 ml) e hidróxido sódico (17,6 g).
Se añadió cloruro de acetilo (25,9 ml, 0,36 mol) gota a gota a
temperatura ambiente a la solución de mezcla, que se agitó después
durante 1 hora. La capa de dicloro-metano separada
se secó sobre sulfato magnésico anhidro y después se concentró bajo
presión reducida para obtener 63,6 g del compuesto indicado en el
título.
Paso
2
Una solución de mezcla de ácido polifosfórico
(61,4 ml, 0,66 mol) y pentóxido fosforoso (28,0 g, 0,2 mol) se
calentó a 90ºC. Se añadió
N-(3-metoxi-fenil-etil)-acetamida
(63,6 g, 0,33 mol) a la mezcla de reacción, que se agitó después
durante 2 horas a 110ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre agua
helada, se ajustó a un pH alcalino con hidróxido potásico y se
extrajo con éter etílico. El extracto se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo resultante por cromatografía en columna de gel de sílice,
utilizando una solución de metanol y dicloro-metano
(1:20) como eluyente, para obtener 54,0 g del compuesto indicado en
el título.
Paso
3
A una suspensión de boro-hidruro
sódico (5,8 g, 138 mmol) en etanol se le añadió
6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
(54,0 g, 0,31 mmol). La suspensión se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, se enfrió a menos de 5ºC, se acidificó con
ácido clorhídrico diluido, se ajustó a un pH alcalino con solución
de hidróxido sódico y después se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró bajo presión reducida para obtener 45,4 g del compuesto
indicado en el título.
\newpage
Preparación
1-2
Paso
1
La solución de mezcla de
4-hidroxi-fenetil-amina
(6,86 g, 50 mmol), trietil-amina (13,9 ml, 0,1 mol)
y dicloro-metano (50 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió
cloruro de acetilo (7,1 ml, 0,1 mol) gota a gota a la solución de
mezcla, que se agitó después durante 2 horas a temperatura ambiente,
se lavó con ácido clorhídrico 4N, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentró para obtener 8,6 g del compuesto del
título.
Paso
2
Una solución de hidróxido sódico (2,3 g, 50 mmol)
en agua (20 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió
N-(4-acetoxi-fenil-etil)-acetamida
(6,4 g, 29 mmol) en metanol (40 ml) gota a gota a la solución, se
agitó durante 10 minutos, se ajustó a un pH 1 con ácido clorhídrico
y después se extrajo 3 veces con acetato de etilo. El extracto se
lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró. El residuo aceitoso resultante se solidificó con éter
etílico, se filtró y se secó para obtener 4,4 g del compuesto
indicado en el título.
Paso
3
A una solución de
N-(4-hidroxi-fenil-etil)-acetamida
(4,4 g, 24,6 mmol) en etanol (2,4 ml) se añadió carbonato potásico
(3,5 g, 25,5 mol) y yodo-metano (2,0 ml, 31,9 mmol),
y la solución se sometió a reflujo durante 12 horas. El sólido
resultante se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se concentró
para obtener un residuo aceitoso, que se diluyó con acetato de etilo
y se lavó con agua. La capa orgánica separada se concentró y el
sólido resultante se suspendió en éter etílico, se filtró y se secó
para obtener 2,9 g del compuesto indicado en el título.
Paso
4
Se repitieron los mismos procedimientos que en
los Pasos 2 y 3 de la Preparación 1-1 utilizando
N-(4-metoxi-fenil-etil)-acetamida
(2,9 g, 14,9 mmol) para obtener 0,96 g del compuesto indicado en el
título.
Preparación
1-3
Se repitieron los mismos procedimientos que en la
Preparación 1-1 utilizando
2-metoxi-fenetil-amina
(5 ml, 34,16 mmol) para obtener 6,45 g del compuesto indicado en el
título.
Preparación
1-4
Se repitieron los mismos procedimientos que en la
Preparación 1-1 utilizando
4,5-dimetoxi-fenetil-amina
(5,0 g, 27,6 mmol) para obtener 2,65 g del compuesto indicado en el
título.
Preparación
1-5
Paso
1
Una solución de mezcla de
metoxi-aceto-nitrilo (10 g, 0,14
mol) y ácido clorhídrico cc. se agitó durante 30 minutos, después se
sometió a reflujo durante otros 30 minutos, se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La
solución de éter se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y
se concentró bajo presión reducida para obtener 8,3 g del compuesto
del título.
\newpage
Paso
2
A una solución de
diciclohexil-carbodiimida (19 g, 92,1 mmol), ácido
metoxi-acético (8,3 g, 92,1 mmol) en
dicloro-metano (50 ml) se añadió
fenetil-amina (11,6 ml, 92,1 mmol) gota a gota a
temperatura ambiente. Completada la adición, la mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el sólido
resultante se filtró. El filtrado se lavó con solución acuosa de
ácido clorhídrico y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 8,15 g del
compuesto indicado del título.
Paso
3
Se repitieron los mismos procedimientos que en
los Pasos 2 y 3 de la Preparación 1-1 utilizando
N-fenil-etil-metoxi-acetamida
(8,1 g, 41,9 mmol) para obtener 2,6 g del compuesto indicado en el
título.
Preparación
2
Paso
1
Se calentaron a reflujo los siguientes reactivos:
zinc (18,1 ml, 275 mmol),
metoxi-aceto-nitrilo (13,7 ml, 185
mmol), benceno (180 ml) y una cantidad catalítica de cloruro de
mercurio. Se añadió gota a gota una solución de
2-bromo-propionato de etilo (35,9
ml, 275 mmol) en benceno (30 ml), después continuó el reflujo
durante otra hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una
solución acuosa de ácido sulfúrico al 10% (325 ml) y se separó la
capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con éter etílico y las
capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa de
bicarbonato sódico, después se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener 29,3 g
del compuesto indicado en el título.
Paso
2
A una suspensión de metóxido sódico (6,5 g, 120
mmol) en dimetil-formamida (10 ml) se le añadió
lentamente
2-metil-3-oxo-4-metoxi-butirato
de etilo (10,5 g, 60 mmol) manteniendo la temperatura de reacción
por debajo de 20ºC. Una solución de guanidina (5,7 g, 60 mmol) en
etanol se añadió a una mezcla de reacción, que se sometió después a
reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
neutralizó con ácido sulfúrico cc. El sólido resultante se filtró y
secó para obtener 2,7 g del compuesto indicado en el título.
Paso
3
A una solución acuosa de ácido clorhídrico al
20% (7 ml) se le añadió
2-amino-4-hidroxi-6-metoxi-metil-5-metil-pirimidina
(2,7 g, 16 mmol) y la solución se calentó a 70ºC. Una solución de
nitrito sódico (2,3 g, 33,3 mmol) en agua se añadió gota a gota a
una mezcla de reacción manteniendo la temperatura de reacción por
debajo de 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente. El sólido resultante se filtró y secó para obtener 1,5 g
del compuesto indicado en el título.
Paso
4
Una solución de mezcla de
2,4-dihidroxi-6-metoxi-metil-5-metil-pirimidina
(1,5 g, 8,8 mmol), oxicloruro fosforoso (7 ml) y
N,N-dimetil-anilina (0,9 ml) se
sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y después se vertió sobre agua helada. La capa acuosa se extrajo con
dicloro-metano. La capa orgánica resultante se secó,
se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice para obtener 1,3 g del compuesto indicado en el
título.
\newpage
Preparación
3
Paso
1
A una solución de bromo-acetato
de etilo (1 ml, 9,0 mmol) en benceno (9 ml) se le añadió gota a gota
morfolina (1,65 ml, 18,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter etílico y
se lavó con solución saturada de NaCl. La capa orgánica separada se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión
reducida para obtener 1,1 g del compuesto indicado en el título en
forma de un aceite (rend. 71,2%).
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (t,3H), 2,6 (t,4H), 3,2
(s,2H), 3,8 (t,4H), 4,2 (q,2H).
Paso
2
A una solución de ácido clorhídrico 3M (35 ml) se
le añadió 4-morfolín-acetato de
etilo (1,1 g, 6,3 mmol), la solución se sometió a reflujo durante 2
horas, se agitó durante 1 día a temperatura ambiente y después se
concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió
en metanol y se reconcentró. El sólido resultante se suspendió en
éter etílico, se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener
1,05 g del compuesto indicado en el título (rend. 91,7%).
NMR (DMSO-d_{6}): 3,3 (s,4H),
3,9 (s,4H), 4,2 (s,2H).
Preparación
4
Paso
1
A una solución de bromo-acetato
de etilo (1 ml, 9,0 mmol) en benceno (9 ml) se le añadió
4-bencil-piperacina (3,3 ml, 18,9
mmol). La solución se agitó después durante 2 horas a temperatura
ambiente, se diluyó con éter etílico y se lavó con solución saturada
de NaCl. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 2,38 g del
compuesto indicado en el título (rend. 100%).
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (t,3H), 2,6 (t,8H), 3,2
(s,2H), 3,6 (s,2H), 4,2 (q,2H), 7,3 (m,5H).
Paso
2
A una solución de ácido clorhídrico 3M (12 ml) se
le añadió
4-bencil-piperacín-acetato
de etilo (2,38 g, 9,0 mmol). La solución se sometió a reflujo
durante 2 horas, se agitó durante 1 día a temperatura ambiente y
después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en metanol y se reconcentró. El sólido resultante se
suspendió en éter etílico, se filtró y se secó bajo presión reducida
para obtener 2,14 g del compuesto indicado en el título (rend.
77,4%).
NMR (D2O): 3,3 (s,8H), 3,7 (s,2H), 4,0 (s,2H),
7,1 (s,5H).
Preparación
5
Paso
1
A una solución de bromo-acetato
de etilo (1 ml, 9,0 mmol) en benceno (9 ml) se le añadió gota a gota
piperidina (1,87 ml, 18,9 mmol), la solución se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter etílico y se lavó
con solución saturada de NaCl. La capa orgánica separada se secó
sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida
para obtener 1,26 g del compuesto indicado en el título (rend.
81,8%).
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (t,3H), 1,5 (m,2H), 1,7
(m,4H), 2,5 (t,4H), 3,2 (s,2H), 4,2 (q,2H).
Paso
2
A una solución de ácido clorhídrico 3M (12 ml) se
le añadió 1-piperidín-acetato de
etilo (1,26 g, 7,4 mmol), la solución se sometió después a reflujo
durante 2 horas, se agitó durante 1 día a temperatura ambiente y
luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en metanol y se reconcentró. El sólido resultante se
suspendió en éter etílico, se filtró y se secó bajo presión reducida
para obtener 0,87 g del compuesto indicado en el título (rend.
65,3%).
NMR (D2O): 1,0 (m,2H), 1,4 (m,4H), 2,5 (m,2H),
3,1 (m,2H), 3,5 (s,2H).
Ejemplo 1
(referencia)
A una solución de mezcla de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida (10 ml) se
le añadieron propil-amina (0,44 g, 5,4 mmol) y
trietil-amina (0,38 ml, 2,7 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 5 horas a 130ºC, se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con dicloro-metano y después se
lavó con hidróxido sódico acuoso y agua. La capa orgánica separada
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró bajo presión
reducida y se purificó mediante cromatografía en columna para
obtener la forma de base libre del compuesto indicado en el título.
A una solución de mezcla de la forma de base libre del compuesto
indicado en el título en éter etílico se le añadió éter etílico
saturado con ácido clorhídrico. El sólido resultante se filtró y se
secó para obtener 490 mg del compuesto del título. Rend.: 81,8%
Punto de fusión: 157-160ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,0 (t,3H), 1,7 (m,2H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,1 (t,2H),
3,4 (q,2H), 3,9 (t,2H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,4H), 7,9 (s,1H), 13,8
(s,1H).
Ejemplo 2
(referencia)
Después de añadir alil-amina
(0,20 ml, 2,7 mmol) y trietil-amina (0,38 ml, 2,7
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina(0,5
g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se obtuvieron
170 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 28,5%
Punto de fusión: 192-194ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,1 (t,2H), 3,9 (t,2H), 4,1 (t,2H),
4,8 (s,2H), 5,3 (q,2H), 5,9 (m,1H), 7,2 (m,4H), 8,0 (s,1H), 14,0
(s,1H).
Ejemplo 3
(referencia)
Después de añadir butil-amina
(0,53 ml, 5,4 mmol) y trietil-amina (0,38 ml, 2,7
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 300 mgdel compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 48,0%
Punto de fusión: 110-113ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,0 (t,3H), 1,4 (m,2H), 1,6 (m,2H), 2,1 (s,3H), 2,4
(s,3H), 3,1 (t,2H), 3,5 (q,2H), 3,9 (t,2H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,4H),
7,9 (s,1H), 13,8 (s,1H).
Ejemplo 4
(referencia)
Después de añadir isobutil-amina
(0,27 ml, 2,7 mmol) y trietil-amina (0,38 ml, 2,7
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 180 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 28,8%
Punto de fusión: 169-172ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,0 (d,6H), 1,9 (m,1H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,1 (t,2H),
3,3 (d,2H), 3,9 (t,2H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,4H), 8,0 (s,1H), 13,9
(s,1H).
Ejemplo
5
Después de añadir
metoxi-etil-amina (0,23 ml, 2,7
mmol) y trietil-amina (0,38 ml, 2,7 mmol) a una
solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 470 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 74,8%
Punto de fusión: 145-150ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,1 (t,2H), 3,4 (s,3H), 3,6 (m,4H),
3,9 (t,2H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,4H), 7,9 (s,1H), 14,0 (s,1H).
Ejemplo 6
(referencia)
Tras añadir fenetil-amina (0,34
ml, 2,7 mmol) y trietil-amina (0,38 ml, 2,7 mmol) a
una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 600 mg del compuesto del título por el procedimiento del
Ejemplo 1. Rend.: 84,4%
Punto de fusión: 150-154ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9 (t,2H), 3,1 (t,2H), 3,7
(q,2H), 3,9 (t,2H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,9H), 8,1 (s,1H).
Ejemplo
7
Después de añadir
1-naftil-metil-amina
(0,40 ml, 2,7 mmol) y trietil-amina (0,38 ml, 2,7
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 680 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 87,7%
Punto de fusión: 194-197ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9 (t,2H), 3,8 (t,2H), 4,6 (s,2H),
5,1 (d,2H), 7,0 (m,1H), 7,2 (m,3H), 7,5 (m,4H), 7,8 (d,1H), 7,9
(d,1H), 8,2 (d,1H), 8,5 (s,1H), 14,1 (s,1H).
Ejemplo
8
Después de añadir
ciclohexil-amina (0,31 ml, 2,7 mmol) y
trietil-amina (0,38 ml, 2,7 mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 340 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 70,0%
Punto de fusión: 173-177ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,4 (m,6H), 1,8 (m,2H), 1,9 (m,2H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 3,1 (t,2H), 3,9 (t,3H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,4H), 7,9 (d,1H),
13,7 (s,1H).
Ejemplo
9
Después de añadir
ciclopentil-amina (0,27 ml, 2,7 mmol) y
trietil-amina (0,38 ml, 2,7 mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina(0,5
g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se obtuvieron
270 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con el mismo
procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 41,8%
Punto de fusión: 148-153ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (m,4H), 1,8 (m,2H), 2,0 (m,2H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H),
3,1 (t,2H), 3,9 (t,2H), 4,2 (q,1H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,4H), 8,0
(d,1H), 13,7 (s,1H).
Ejemplo 10
(referencia)
Después de añadir piperidina (0,27 ml, 2,7 mmol)
y trietil-amina (0,38 ml, 2,7 mmol) a una solución
de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,8 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 260 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 40,2%
Punto de fusión: 77-82ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,7 (s,6H), 2,2 (s,3H), 2,7 (s,3H), 3,1 (t,2H), 3,9 (t,2H),
4,1 (s,4H), 4,8 (s,2H), 7,2 (m,4H), 12,9 (bs,1H).
Ejemplo 11
(referencia)
Después de añadir propil-amina
(0,43 ml, 5,22 mmol) y trietil-amina (0,36 ml, 2,59
mmol) a una solución de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-2-cloro-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 530 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 63,0%
Punto de fusión: 162-164ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,0 (t,3H), 1,7 (q,5H), 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9
(m,1H), 3,1-3,7 (m,5H), 4,3 (m,1H), 5,4 (q,1H), 7,2
(m,4H), 7,9 (s,1H), 13,8 (s,1H).
Ejemplo 12
(referencia)
Después de añadir alil-amina
(0,40 ml, 5,22 mmol) y trietil-amina (0,36 ml, 2,59
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 510 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 1. Rend.: 85,0%
Punto de fusión: 192-194ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,7 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 4,6 (s,2H), 4,3 (m,1H),
5,1-5,5 (m,3H), 4,8 (s,2H), 5,9 (m,1H), 7,2 (m,4H),
8,0 (s,1H), 13,9 (s,1H).
Ejemplo 13
(referencia)
Después de añadir butil-amina
(0,52 ml, 5,22 mmol) y trietil-amina (0,36 ml, 2,59
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 430 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 1. Rend.: 68,5%
Punto de fusión: 105-107ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,0 (t,3H), 1,4-1,7 (m,4H), 1,7 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9 (m,1H), 3,2-3,7 (m,4H), 4,3
(m,1H), 5,4 (q,qH), 7,3 (m,4H), 7,8 (s,1H), 13,8 (s,1H).
Ejemplo 14
(referencia)
Después de añadir isobutil-amina
(0,26 ml, 2,58 mmol) y trietil-amina (0,36 ml, 2,59
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 133 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
procedimiento del Ejemplo 1. Rend.: 20,0%
Punto de fusión: 93-95ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,9 (d,6H), 1,5 (d,3H), 1,9 (m,1H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (t,2H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,2H), 4,0 (m,1H),
5,1 (q,1H), 7,2 (m,4H).
Ejemplo
15
Después de añadir
2-metoxi-etil-amina
(0,23 ml, 2,7 mmol) y trietil-amina (0,38 ml, 2,7
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 320 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 1. Rend.: 50,7%
Punto de fusión: 64-67ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9 (m,1H), 3,3
(m,1H), 3,4 (s,3H), 3,6 (m,5H), 4,3 (m,1H), 5,4 (q,1H), 7,2 (m,4H),
7,8 (s,1H), 13,8 (s,1H).
Ejemplo 16
(referencia)
Después de añadir
2-fenetil-amina (0,33 ml, 2,61 mmol)
y trietil-amina (0,36 ml, 2,59 mmol) a una solución
de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 500 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 70,2%
Punto de fusión: 124-127ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,7 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,0 (m,3H), 3,3
(m,1H), 3,7 (m 3H), 4,3 (m,1H), 5,4 (q,1H), 7,2 (m,9H), 8,0 (s,1H),
13,8 (s,1H).
Ejemplo
17
Después de añadir
1-naftil-metil-amina
(0,38 ml, 2,61 mmol) y trietil-amina (0,36 ml, 2,59
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 630 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 1. Rend.: 81,4%
Punto de fusión: 179-182ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,4 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,0 (m,1H),
3,4 (m,1H), 4,1 (m,1H), 5,1 (m,3H), 6,8 (d,1H), 7,1 (m,3H), 7,5
(m,4H), 7,8 (d,1H), 7,9 (d,1H), 8,1 (d,1H), 8,5 (s,1H), 14,0
(s,1H).
Ejemplo 18
(referencia)
Después de añadir
3-trifluoro-metil-bencil-amina
(0,30 ml, 2,61 mmol) y trietil-amina (0,36 ml, 2,59
mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 630 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo
con el mismo procedimiento que en el Ejemplo1. Rend.: 78,2%
Punto de fusión: 190-192ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1
(m,1H), 3,5 (m,1H), 4,2 (m,1H), 4,6 (d,2H), 5,2 (q,1H), 7,1 (m,4H),
7,6 (m,4H), 8,6 (s,1H), 14,0 (s,1H).
\newpage
Ejemplo
19
Después de añadir
ciclopentil-amina (0,26 ml, 2,61 mmol) y
trietil-amina (0,36 ml, 2,59 mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 550 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 1. Rend.: 84,8%
Punto de fusión: 150-153ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (d,6H), 1,7-2,0 (m,5H), 2,1 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,9 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,2 (m,2H),
5,4 (q,1H), 7,2 (m,4H), 8,0 (d,1H), 13,6 (s,1H).
Ejemplo
20
Después de añadir
ciclohexil-amina (0,30 ml, 2,61 mmol) y
trietil-amina (0,36 ml, 2,59 mmol) a una solución de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 550 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1. Rend.: 81,7%
Punto de fusión: 140-144ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,4 (m,5H), 1,6 (d,3H), 2,0 (m,5H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,9 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 3,9 (bs,1H), 4,3 (m,1H),
5,4 (q,1H), 7,2 (m,4H), 7,8 (d,1H), 13,6 (s,1H).
Ejemplo 21
(referencia)
Después de añadir piperidina (0,26 ml, 2,61 mmol)
y trietil-amina (0,36 ml, 2,59 mmol) a una solución
de
2-cloro-5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,74 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 490 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 1. Rend.: 75,5%
Punto de fusión: 103-107ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (d,3H), 1,7 (s,6H), 2,1 (s,3H), 2,7 (s,3H), 2,9 (m,1H),
3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (s,4H), 4,3 (m,1H), 5,4 (q,1H), 7,2
(m,4H), 13,2 (s,1H).
Ejemplo
22
Paso
1
Después de someter a reflujo una solución de
2-amino-tiourea (11,08 g, 93,77
mmol) en etanol (85 ml) se añadió a la misma gota a gota
cloro-acetona (8,2 ml, 103,15 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 4 horas y después se dejó reposar durante
1 día manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. El sólido
resultante se filtró, se lavó con éter etílico y después se secó
bajo presión reducida para obtener 11,7 g del compuesto indicado en
el título (rend.: 64,7%).
Paso
2
Una solución de mezcla de
2-metil-aceto-acetato
de etilo (0,7 ml, 5,19 mmol), metóxido sódico (0,56 g, 10,38 mmol),
2-guanil-4-metil-tiazol
(1,0 g, 5,19 mmol) y metanol (13 ml) se sometió a reflujo y después
se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y después se ajustó a un pH 7 con ácido
clorhídrico. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y
metanol y luego se secó bajo presión reducida para obtener 0,98 g
del compuesto indicado en el título (rend.: 32%).
\newpage
Paso
3
La solución de mezcla de
5,6-dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-amino-4-hidroxi-pirimidina
(1,15 g, 4,78 mmol), oxicloruro de fósforo (7 ml) y
dimetil-formamida (5 ml) se calentó a 70ºC durante
30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua
helada. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano
y se lavó con solución de hidróxido sódico 1N y después con agua. La
capa orgánica separada se concentró y el aceite residual se
suspendió en una solución de mezcla de éter etílico y hexano. El
sólido resultante se filtró y secó para obtener 0,42 g del compuesto
indicado en el título (rend.: 33,9%).
Paso
4
Una solución de
5,6-dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-amino-4-cloro-pirimidina
(0,41 g, 1,6 mmol),
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,47 ml, 3,2 mmol) y dimetil-formamida (2 ml) se
calentó a 120ºC durante 6 horas, se diluyó con
dicloro-metano y luego se lavó con agua. La capa
orgánica separada se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice utilizando una solución de acetato de
etilo y hexano (1,2) como eluyente. Después de evaporar el
disolvente, el aceite residual se disolvió en una solución de éter
etílico y acetato de etilo y se trató con éter etílico saturado con
ácido clorhídrico. El sólido resultante se filtró y secó para
obtener 0,5 g del compuesto indicado en el título. Rend.: 78%
Punto de fusión: 183-185ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,7 (m,1H), 4,4 (m,1H),
5,6 (m,1H), 6,7 (s,1H), 7,2 (m,4H), 7,4 (m,1H), 8,0 (bs,1H), 12,8
(bs,1H).
Ejemplo
23
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 4 del Ejemplo 22 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-amino-4-cloro-pirimidina
(0,85 g, 3,34 mmol),
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,42 ml, 3,34 mmol) y dimetil-formamida (5 ml)
para obtener 140 mg del compuesto indicadoen el título. Rend.:
10,8%
Punto de fusión: 257-262ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 2,2 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,4
(s,3H), 3,1 (s,2H), 4,0 (s,2H), 6,7 (s,1H), 5,6 (m,1H), 7,2
(d,4H).
Ejemplo
24
Paso
1
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 1 del Ejemplo 22 utilizando
2-amino-tiourea (20 g, 169,26 mmol),
2-bromo-aceto-fenona
(35,38 g, 1,05 eq.) y etanol (170 ml) para obtener 49,9 g del
compuesto indicado en el título (rend.: 98,5%).
Paso
2
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 2 del Ejemplo 22 utilizando bromohidrato de
2-guanil-4-fenil-tiazol
(30,5 g, 101,94 mmol) y
2-metil-aceto-acetato
de etilo (14,4 ml, 101,94 mmol) para obtener 5,6 g del compuesto
indicado en el título (rend.: 18,4%).
Paso
3
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 3 del Ejemplo 22 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fenil-tiazol-2-il)-amino-4-hidroxi-pirimidina
(5,6 g, 18,77 mmol) y oxicloruro de fósforo (7 ml) para obtener 3,0
g del compuesto indicado en el título (rend.: 50%).
Paso
4
Una solución de mezcla de
5,6-dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-amino-4-cloro-pirimidina
(0,36 g, 1,14 mmol),
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,16 ml, 1,25 mmol), trietil-amina (0,16 ml, 1,25
mmol) y propilén-glicol (1,1 ml) se calentó a 140ºC,
se agitó durante 5 horas, se diluyó con
dicloro-metano y después se lavó con agua. La capa
orgánica separada se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice utilizando una solución de acetato de
etilo y hexano (1:3) como eluyente. Después de evaporar el
disolvente, el aceite residual se disolvió en una solución de éter
etílico y acetato de etilo y se trató con éter etílico saturado con
ácido clorhídrico. El sólido resultante se filtró y secó para
obtener 0,18 g del compuesto del título. Rend.: 35%
Punto de fusión: 283-285ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 3,1
(t,2H), 3,7 (t,2H), 4,7 (s,2H), 7,0 (s,1H), 7,3 (m,7H), 7,9
(d,2H).
Ejemplo
25
Paso
1
A una solución de
2,4-dicloro-6-metoxi-metil-5-metil-pirimidina
(1,3 g, 6,3 mmol) y trietil-amina (0,96 ml, 6,9
mmol) en dimetil-formamida se le añadió gota a gota
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,9 ml, 6,9 mmol) y la solución se agitó durante 5 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
dicloro-metano y se lavó con agua y solución acuosa
de hidróxido sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró bajo presión reducida El residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para
obtener 1,8 g del compuesto indicado en el título (rend.:
94,0%).
Paso
2
A una solución de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,9 g, 3 mmol) en dimetil-formamida (5 ml) se le
añadieron o-toluidina (0,48 ml, 4,5 mmol) y
trietil-amina, y la solución se agitó durante 5
horas a 130ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con dicloro-metano y se lavó con
hidróxido sódico acuoso y agua. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró, y el aceite residual se
purificó mediante cromatografía en columna, El compuesto purificado
se disolvió en éter etílico. A una solución de mezcla se le añadió
éter etílico saturado con ácido clorhídrico. El sólido resultante se
filtró y secó para obtener 400 mg del compuesto del título. Rend.:
32,5%
Punto de fusión: 178-183ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9 (m,2H), 3,6 (s,3H), 3,9
(m,2H), 4,5 (s,2H), 4,8 (s,2H), 7,0-7,1 (m,7H), 7,6
(m,1H), 10,2 (s,1H), 14,1 (s,1H).
Ejemplo
26
Después de añadir
4-fluoro-anilina (0,43 ml, 4,5 mmol)
y trietil-amina (0,63 ml, 4,5 mmol) a una solución
de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,9 g, 3 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 190 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.:
15%
Punto de fusión: 226-237ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,2 (s,3H), 3,1 (m,2H), 3,6 (s,3H), 3,9 (m,2H), 4,5
(s,2H), 4,8 (s,2H), 7,0-7,3 (m,6H), 7,6 (m,2H), 11,2
(s,1H), 13,5 (s,1H).
\newpage
Ejemplo
27
Después de añadir
2-metil-4-fluoro-anilina
(0,51 ml, 4,5 mmol) y trietil-amina (0,63 ml, 4,5
mmol) a una solución de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,9 g, 3 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 750 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.:
60%
Punto de fusión: 157-159ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,9 (m,2H), 3,6 (s,3H), 3,8
(m,2H), 4,5 (s,2H), 4,8 (s,2H), 6,8-7,3 (m,6H), 7,5
(m,1H), 10,2 (s,1H), 14,0 (s,1H).
Ejemplo
28
Paso
1
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Paso 1 del Ejemplo 25 utilizando
2,4-dicloro-6-metoxi-metil-5-metil-pirimidina
(1,3 g, 6,3 mmol) y
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(1,02 g, 6,93 mmol) para obtener 1,2 g del compuesto indicado en el
título (rend.: 60%).
Paso
2
Después de añadir
4-fluoro-anilina (0,43 ml, 4,5 mmol)
y trietil-amina (0,63 ml, 4,5 mmol) a una solución
de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,96 g, 3 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 600 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo
con el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.:
47%
Punto de fusión: 228-233ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,9 (d,1H), 3,1 (m,1H),
3,5-3,7 (s+m, 4H), 4,3 (bd,2H), 4,5 (dd,2H), 5,4
(q,1H), 6,9-7,3 (m,6H), 7,6 (m,2H), 11,2 (s,1H),
13,3 (bs,1H).
Ejemplo
29
Después de añadir
2-metil-4-fluoro-anilina
(0,62 ml, 4,5 mmol) y trietil-amina (0,63 ml, 4,5
mmol) a una solución de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,96 g, 3 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 600 mg del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.:
47%
Punto de fusión: 175-177ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (d,1H), 3,1
(m,1H), 3,4-3,7 (s+m, 4H), 4,3 (m,1H), 4,5 (s,2H),
5,4 (qq,1H), 6,8-7,6 (m,7H), 10,0 (ss,1H), 13,9
(ss,1H).
Ejemplo
30
Después de añadir o-toluidina
(0,32 ml, 3,0 mmol) y trietil-amina (0,63 ml, 4,5
mmol) a una solución de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,96 g, 3 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 250 mg del compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.: 20%
Punto de fusión: 247-250ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (d,1H), 3,1
(m,1H), 3,5-3,7 (s+m,4H), 4,3 (bd,1H), 4,5 (s,2H),
5,3 (q,1H), 7,0-7,3 (m,7H), 7,6 (d,1H), 10,2 (s,1H),
13,9 (bs,1H).
Ejemplo
31
Después de añadir anilina (2,41 ml, 26,4 mmol) y
trietil-amina (3,68 ml, 26,4 mmol) a una solución de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(7 g, 22 mmol) en dimetil-formamida (20 ml), se
obtuvieron 4,1 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.:
45%
Punto de fusión: 208-212ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8 (d,1H), 3,1-3,3
(m,1H), 3,4-3,7 (s+m,4H), 4,35 (bd,1H), 4,50
(dd,2H), 5,45 (q,1H), 6,80-7,50 (m,7H), 7,65 (d,2H),
11,10 (s,1H), 13,50 (bs,1H).
Ejemplo
32
Una solución de
6-metoxi-metil-5-metil-2-fenil-amino-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(4,0 g, 9,7 mmol) en dicloro-metano (50 ml) se
enfrió a una temperatura inferior a 0ºC. A esta solución se le
añadió gota a gota tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 38,8 ml, 38,8 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y se vertió sobre agua
helada. La capa de dicloro-metano separada se lavó
con solución acuosa de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. Después se
añadió éter etílico al residuo resultante para obtener un sólido,
que se disolvió luego en etanol y se trató con éter etílico saturado
con ácido clorhídrico para obtener 2,3 g del compuesto indicado en
el título. Rend.: 59,5%
Punto de fusión: 193-198ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,9
(d,1H), 3,1 (m,1H), 3,0-3,2 (m,1H), 4,3 (bd,1H),
4,6 (q,2H), 5,5 (q,1H), 7,0-7,4 (m,5H), 7,4 (t,2H),
7,6 (d,2H).
Ejemplo
33
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando
6-metoxi-metil-5-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,25 g, 0,58 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 2,5 ml, 2,5 mmol) para obtener
0,1 g del compuesto indicado en el título. Rend.: 29%
Punto de fusión: 223-226ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,9
(d,1H), 3,0-3,2 (m,1H), 3,6-3,8
(t,1H), 4,3 (bd,1H), 4,7 (q,2H), 5,5 (q,1H), 7,0-7,4
(m,6H), 7,5-7,7 (m,2H).
Ejemplo
34
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando
6-metoxi-metil-5-metil-2-(2-metil-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(9,7 g, 22,1 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano1M, 88,4 ml, 88,4 mmol) para obtener
4,7 g del compuesto indicado en el título. Rend.: 54,7%
Punto de fusión: 225-227ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,8 (bd,1H), 3,0 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,2 (m,1H), 4,6 (q,2H),
5,3 (q,1H), 7,1 (s,5H), 7,3 (d,2H), 7,7 (d,1H), 10,0 (s,1H), 12,3
(s,1H).
\newpage
Ejemplo
35
Paso
1
Después de añadir
1-metil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(1,3 g, 7,3 mmol) y trietil-amina (1,0 ml, 7,3
mmol) a una suspensión de
5,6-dimetil-2,4-dicloro-pirimidina
(1,2 g, 6,64 mmol) en dimetil-formamida, la mezcla
de reacción se agitó durante 3 horas a 85ºC. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua e hidróxido sódico acuoso, se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró bajo presión reducida
y luego se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice para obtener 1,7 g del compuesto indicado en el título
(rend.: 78,5%).
Paso
2
Después de añadir
4-fluoro-anilina (0,72 ml, 7,5 mmol)
y trietil-amina (1,0 ml, 7,3 mmol) a una solución de
5,6-dimetil-2-cloro-4-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(1,6 g, 5,0 mmol) en dimetil-formamida (10 ml), se
obtuvieron 1,26 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.:
60%
Punto de fusión: 190-192ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,6 (s,3H), 2,9 (bd,1H), 3,1 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,2
(dd,1H), 5,4 (q,1H), 7,2-7,3 (m,6H),
7,5-7,7 (dd,2H), 10,2 (s,1H), 12,9 (s,1H).
Ejemplo
36
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando clorohidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(1,2 g, 2,8 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 11,2 ml, 11,2 mmol) para obtener
179 mg del compuesto indicado en el título. Rend.: 15,4%
Punto de fusión: 147-150ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,0
(m,1H), 3,5 (m,1H), 4,2 (m,1H), 5,2 (q,1H), 6,8 (m,5H), 7,4 (m,2H),
10,0 (s,1H), 13,8 (s,1H).
Ejemplo
37
Paso
1
Después de añadir
1-metil-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,9 g, 5,1 mmol) y trietil-amina (0,7 ml, 5,1
mmol) a una suspensión de
5,6-dimetil-2,4-dicloro-pirimidina
(0,8 g, 4,64 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 1,0 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 1 del Ejemplo 35 (rend.:
70,3%).
Paso
2
Después de añadir
4-fluoro-anilina (0,32 ml, 3,3 mmol)
y trietil-amina (0,46 ml, 3,3 mmol) a una solución
de
5,6-dimetil-2-cloro-4-(7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,7 g, 2,2 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 0,55 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.:
58,6%
Punto de fusión: 122-125ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (m 1H), 3,1
(m,1H), 3,5 (m,1H), 3,8 (s,3H), 4,2 (m,1H), 5,4 (q,1H), 6,6 (s,1H),
6,8 (d,1H), 7,0 (m,3H), 7,5 (m,2H), 10,2 (s,1H), 14,0 (s,1H).
Ejemplo
38
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando clorohidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(7-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,55 g, 1,3 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 5,2 ml, 5,2 mmol) para obtener
166 mg del compuesto del título. Rend.: 30,8%
Punto de fusión: 157-160ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,0 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,2 (m,1H), 5,4 (q,1H),
6,6 (s,1H), 6,7 (d,1H), 7,0 (d,1H), 7,1 (t,2H), 7,5 (m,2H), 9,0
(s,1H), 10,2 (s,1H), 14,0 (s,1H).
Ejemplo
39
Paso
1
Después de añadir
1-metil-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,9 g, 5,1 mmol) y trietil-amina (0,7 ml, 5,1
mmol) a una suspensión de
5,6-dimetil-2,4-dicloro-pirimidina
(0,8 g, 4,64 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 1,0 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 1 del Ejemplo 35 (rend.:
70,3%).
Paso
2
Tras añadir
4-fluoro-anilina (0,32 ml, 3,3 mmol)
y trietil-amina (0,46 ml, 3,3 mmol) a una solución
de
5,6-dimetil-2-cloro-4-(5-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,7 g, 2,2 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 0,55 g del compuesto del título por el procedimiento del
Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.: 58,6%
Punto de fusión: 122-125ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (m 1H), 3,1
(m,1H), 3,5 (m,1H), 3,8 (s,3H), 4,2 (m,1H), 5,4 (q,1H), 6,6 (s,1H),
6,8 (d,1H), 7,0 (m,3H), 7,5 (m,2H), 10,2 (s,1H), 14,0 (s,1H).
Ejemplo
40
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando clorohidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(5-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,55 g, 1,3 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 5,2 ml, 5,2 mmol) para obtener
166 mg del compuesto del título. Rend.: 30,8%
Punto de fusión: 157-160ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,0 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,2 (m,1H), 5,4 (q,1H),
6,6 (s,1H), 6,7 (d,1H), 7,0 (d,1H), 7,1 (t,2H), 7,5 (m,2H), 9,0
(s,1H), 10,2 (s,1H), 14,0 (s,1H).
\newpage
Ejemplo
41
Paso
1
Después de añadir
1-metil-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(1,6 g, 4,98 mmol) y trietil-amina (0,7 ml, 4,98
mmol) a una suspensión de
5,6-dimetil-2,4-dicloro-pirimidina
(0,8 g, 4,53 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 1,1 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 1 del Ejemplo 35 (rend.:
76%).
Paso
2
A una solución de
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(1,0 g, 3,13 mmol) en dimetil-formamida (5 ml) se
le añadieron 4-fluoro-anilina (0,46
ml, 4,70 mmol) y trietil-amina (0,66 ml, 4,70
mmol), y la solución se agitó después durante 3 horas a 120ºC. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
dicloro-metano. Se añadió una solución acuosa de
hidróxido sódico a la mezcla de reacción y ésta se agitó a
continuación. La capa de dicloro-metano se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró bajo presión
reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice y se disolvió en etanol. Se añadió éter
etílico saturado con ácido clorhídrico a la solución. El sólido
resultante se filtró y secó para obtener 530 mg del compuesto del
título. Rend.: 39,3%
Punto de fusión: 198-201ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,1 (d,2H), 1,3 (d,1H), 2,0
(d,3H), 2,4 (s,3H), 3,8 (d,1H), 4,0 (m,1H), 4,2 (d,2H), 5,2 (q,1H),
7,3 (t,3H), 7,6 (q,3H), 10,5 (s,1H).
Ejemplo
42
Paso
1
Después de añadir
5,8-dimetoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(1,0 g, 4,82 mmol) y trietil-amina (0,67 ml, 4,82
mmol) a una suspensión de
5,6-dimetil-2,4-dicloro-pirimidina
(0,71 g, 4,02 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 1,02 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 1 del Ejemplo 35 (rend.:
72,8%).
Paso
2
Después de añadir
4-fluoro-anilina (0,40 ml, 4,13
mmol) y trietil-amina (0,58 ml, 4,13 mmol) a una
solución de
5,6-dimetil-2-cloro-4-(5,8-dimetoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(1,0 g, 2,87 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 0,67 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25 (rend.:
51,2%).
Punto de fusión: 251-253ºC
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,8 (m,2H), 3,5
(m,2H), 3,8 (d,6H), 4,0 (m,1H), 5,2 (q,1H), 6,6 (s,2H), 7,0 (t,2H),
7,5 (q,2H)
\newpage
Ejemplo
43
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando clorohidrato de
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(5,8-dimetoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,6 g, 1,3 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 5,2 ml, 5,2 mmol) para obtener
124 mg del compuesto del título. Rend.: 48,1%
Punto de fusión: 275-278ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}+TFA): \delta 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H),
2,4 (s,3H), 2,8 (m,2H), 3,6 (m,1H), 4,3 (d,1H), 5,6 (s,1H), 6,6
(s,2H), 7,2 (t,2H), 7,7 (q,2H).
Ejemplo
44
Paso
1
Después de añadir
1-metil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(1,2 g, 6,8 mmol) y trietil-amina (0,96 ml, 6,9
mmol) a una suspensión de
2,4-dicloro-6-metoxi-metil-5-metil-pirimidina
(1,3 g, 6,3 mmol) en dimetil-formamida, se
obtuvieron 2,0 g del compuesto del título de acuerdo con el
procedimiento que en el Paso 1 del Ejemplo 35 (rend.: 73,6%).
Paso
2
Tras añadir
4-fluoro-anilina (0,32 ml, 3,3 mmol)
y trietil-amina (0,46 ml, 3,3 mmol) a una solución
de
6-metoxi-metil-5-metil-2-cloro-4-(1-metil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(1,0 g, 2,3 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 0,56 g del compuesto del título por el procedimiento del
Paso 2 del Ejemplo 25. Rend.: 53,4%
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,5 (d,3H), 2,2 (s,1H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5
(s,3H), 3,8 (s,3H), 4,0 (m,1H), 4,4 (s,2H), 5,1 (q,1H), 6,6 (m,1H),
6,8 (m,1H), 6,9 (m,3H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
45
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando clorohidrato de
6-metoxi-metil-5-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,1 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 4,4 ml, 4,42 mmol) para obtener
210 mg del compuesto indicado en el título. Rend.: 44,5%
Punto de fusión: 181-184ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,6
(d,1H), 2,8-3,1 (m,1H), 3,0 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9
(m,1H), 4,4 (d,2H), 4,9-5,1 (m,2H), 6,6 (m,2H),
6,8-7,1 (m,3H), 7,6-7,9 (m,2H), 9,2
(s,2H).
Ejemplo
46
Paso
1
Una solución de mezcla de
aceto-acetato de etilo (3,8 ml, 30,3 mmol),
carbonato de
4-fluoro-fenil-guanidina
(5 g, 26,3 mmol), y dimetil-formamida (5 ml) se
sometió a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió éter etílico a la mezcla de reacción y el sólido
resultante se filtró, se lavó con éter etílico y se concentró bajo
presión reducida para obtener 1,74 g del compuesto indicado en el
título (rend. 30%).
Paso
2
Una mezcla de reacción de
6-metil-4-hidroxi-2-(4-fluoro-fenil-amino)-pirimidina
(1,74 g, 7,93 mmol) y oxicloruro de fósforo se agitó durante 1 hora
a temperatura ambiente y después se disolvió en
dicloro-metano. Se añadió agua gota a gota a la
mezcla de reacción y ésta se agitó durante 30 minutos. La capa
orgánica separada se lavó con solución de NaOH 2N, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró bajo presión reducida para
obtener 1,57 g del compuesto indicado en el título (rend.
83,5%).
NMR (CDCl_{3}): 2,4 (s,3H), 6,6 (s,1H), 7,0
(m,3H), 7,6 (m,2H)
Paso
3
Una mezcla de reacción de
6-metil-4-cloro-2-(4-fluoro-fenil-amino)-pirimidina
(1,4 g, 5,89 mmol),
1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(1,121 g, 7,66 mmol), trietil-amina (1,06 ml, 7,66
mmol) y propilén-glicol (19 ml) se agitó durante 2
horas a 120ºC, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
dicloro-metano y se lavó con agua. La capa orgánica
separada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró bajo
presión reducida y el aceite residual se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano = 1/1) para obtener 1,98 g del
compuesto indicado en el título (rend. 96,4%).
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,3 (s,3H), 2,9
(m,2H) 3,5 (m,1H), 4,2 (m,1H), 5,4 (br,1H), 6,0 (s,1H), 6,8 (s,1H),
7,0 (m,2H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Paso
4
Una solución de mezcla de
6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-pirimidina
(1,3 g, 3,73 mmol), formalina (37%, 30 ml) y
p-formaldehído (20 g) se agitó durante 1 día a 80ºC,
se extrajo con dicloro-metano y después se lavó con
solución acuosa de NaOH 1N y agua. La capa orgánica separada se
concentró bajo presión reducida y el aceite residual se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo/n-hexano = 1/1) para obtener 0,17 g del
compuesto indicado en el título (rend. 12%).
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,4 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,2 (m,1H), 4,6 (q,2H), 5,4 (q,1H),
6,9 (m,2H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
47
Paso
1
Después de añadir
1-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
(0,5 g, 2,82 mmol) y trietil-amina (0,4 ml, 2,82
mmol) a una suspensión de
5,6-dimetil-2,4-dicloro-pirimidina
(0,48 g, 2,68 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 0,5 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 1 del Ejemplo 35.
Paso
2
Después de añadir
4-fluoro-anilina (0,15 ml, 1,57
mmol) y trietil-amina (0,21 ml, 1,53 mmol) a una
solución de
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,5 g, 1,57 mmol) en dimetil-formamida (5 ml), se
obtuvieron 0,4 g del compuesto indicado en el título de acuerdo con
el mismo procedimiento que en el Paso 2 del Ejemplo 25 (rend.:
63,7%).
Punto de fusión: 193-195ºC
NMR (DMSO-d_{6}): 2,2 (s,3H),
2,3 (s,3H), 2,8-3,2 (m,2H), 3,4 (s,3H),
3,6-4,0 (m,3H), 4,3 (bd,1H), 5,5 (bs,1H),
7,0-7,5 (m,6H), 7,5-7,8 (m,2H), 9,6
(s,1H).
Ejemplo
48
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 32 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metoxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,4 g, 1,0 mmol) y tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 4,0 ml, 4,0 mmol) para obtener
150 mg del compuesto indicado en el título. Rend.: 36%
Punto de fusión: 198-200ºC
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H),
2,8-3,2 (m,2H), 3,6-4,0 (m,3H), 4,3
(bd,1H), 5,5 (bs,1H), 7,0-7,4 (m,6H),
7,4-7,7 (m,2H), 10,4 (s,1H).
Ejemplo
49
Paso
1
A una solución de
2-nitro-5-fluoro-fenol
(15 g, 95,5 mmol) en etanol (100 ml) se le añadieron carbonato
potásico (14,5 g, 105,1 mol) y yodo-metano (7,1 ml,
114,6 mmol), y la solución se sometió a reflujo durante 12 horas. El
sólido resultante se filtró, se lavó con etanol y se concentró. El
residuo aceitoso resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó
con agua. La capa orgánica separada se concentró y el aceite
residual se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de
etilo/hexano = 1/3) para obtener 1,65 g del compuesto indicado en el
título (rend. 9,7%).
NMR (CDCl_{3}): 4,0 (s,3H), 6,8 (m,2H), 8,0
(m,1H).
Paso
2
A una solución de
4-fluoro-2-metoxi-nitro-benceno
(1,65 g, 9,6 mmol) en etanol se le añadió paladio/carbono (Pd/C, 5%,
0,5 g) y la solución se agitó durante 1 hora bajo 30 psi de presión
de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el
paladio/carbono y se concentró para obtener 1,35 g del compuesto
indicado en el título (rend. 100%).
NMR (CDCl_{3}): 3,8 (s,3H), 6,5 (m,3H).
Paso
3
Una mezcla de reacción de
4-fluoro-2-metoxi-anilina
(0,155 g, 1,10 mmol),
5,6-dimetil-2-cloro-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,241 g, 0,84 mmol), trietil-amina (1,15 ml, 1,1
mmol) y propilénglicol (2 ml) se calentó a 140ºC durante 5 horas,
se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
dicloro-metano (10 ml) y se lavó con agua. La capa
orgánica separada se concentró y el aceite residual se purificó
mediante cromatografía en columna (acetato de
etilo/N-hexano = 1/1) para obtener 0,247 g del
compuesto indicadoen el título (rend. 75,2%).
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,8 (s,3H), 4,0 (m,1H),
5,0 (q,1H), 6,6 (m,6H), 7,0 (d,1H)
Paso
4
A una solución de
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil-amino)-pirimidina
(0,247 g, 0,63 mmol) en dicloro-metano (2 ml) a 0ºC
se le añadió gota a gota tribromuro de boro (solución en
dicloro-metano 1M, 1,9 ml, 1,9 mmol) y la solución
se agitó durante 1 hora y se vertió sobre agua helada. La capa
orgánica separada se concentró y el aceite residual se purificó
mediante cromatografía en columna
(dicloro-metano/metanol = 10/1) para obtener 57 mg
del compuesto indicado en el título (rend. 24%).
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,0 (q,1H),
6,6 (m,6H), 7,0 (d,1H).
\newpage
Ejemplo
50
A una suspensión de
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(10 mg, 26,4 \mumol) en dicloro-metano (1 ml) se
le añadieron cloruro de acetilo (2,71 \mul, 39,6 \mumol) y
trietil-amina (20 \mul, 142,6 \mumol), y la
suspensión se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1) para
obtener 12 mg del compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,6H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,0 (s,2H), 5,2 (q,1H), 6,9 (m,3H),
7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplos
51-74
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 50 utilizando
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(10 mg, 26,4 \mumol), cloruro de acilo correspondiente (39,6
\mumol) y trietil-amina (20 \mul, 142,6
\mumol) para obtener los compuestos indicados en los siguientes
títulos.
Ejemplo
51
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (t,3H), 1,5 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,4 (q,2H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H),
5,0 (s,2H), 5,1 (q,1H), 6,8 (s,1H), 6,9 (t,2H), 7,2 (m,4H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
52
NMR (CDCl_{3}): 1,1 (d,6H), 1,6 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,7 (m,2H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,1 (m,2H),
7,0 (m,3H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
53
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (t,3H), 1,4 (m,3H), 1,6
(m,4H), 2,2 (s,3H), 2,4 (t,2H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,2H), 3,6 (m,1H),
4,0 (m,1H), 5,1 (m,3H), 6,9 (m,3H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
54
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (m,2H), 1,1 (m,2H), 1,5
(d,3H), 1,7 (m,1H), 2,2 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H),
4,0 (m,1H), 5,0 (s,3H), 5,1 (q,1H), 6,8 (s,1H), 6,9 (t,2H), 7,2
(m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
55
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (m,3H), 2,2
(s,3H), 2,3 (m,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,2H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,0 (s,2H), 5,1 (q,1H), 6,8 (s,1H), 6,9 (t,2H), 7,1 (m,4H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
56
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (m,2H), 1,4 (m,2H), 1,5
(d,3H), 1,6 (m,2H), 1,9 (m,2H), 2,2 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H),
3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,0 (m,2H), 5,1 (q,1H), 6,8 (s,1H), 6,9
(m,2H), 7,1 (m,4H), 7,5 (m,2H).
\newpage
Ejemplo
57
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (t,3H), 1,5 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,7 (m,5H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 4,2 (q,2H),
5,1 (m,3H), 7,0 (m,3H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
58
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,2 (q,1H), 5,3 (s,2H),
6,8 (t,2H), 7,1 (m,4H), 7,5 (m,6H), 8,2 (d,2H).
Ejemplo
59
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,5
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,2
(q,1H), 5,3 (s,2H), 6,8 (t,2H), 7,2 (m,5H), 7,5 (m,2H), 8,0
(m,3H).
Ejemplo
60
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m,3H), 1,6 (d,3H), 1,7
(m,2H), 2,2 (s,3H), 2,7 (m,2H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H),
4,0 (m,1H), 5,2 (q,1H), 5,3 (s,2H), 6,8 (t,2H), 7,2 (m,6H), 7,5
(m,2H), 8,0 (m,3H).
Ejemplo
61
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (m,5H), 1,3 (m,4H), 1,6
(d,3H), 2,2 (s,3H), 2,6 (m,3H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H),
5,2 (q,1H), 5,3 (s,2H), 6,8 (t,2H), 7,2 (m,6H), 7,5 (m,2H), 8,0
(m,3H).
Ejemplo
62
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,2 (q,1H), 5,3 (s,2H),
6,8 (t,2H), 7,2 (m,6H), 7,5 (m,2H), 7,9 (m,2H).
Ejemplo
63
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,2 (q,1H), 5,4 (s,2H),
6,8 (m,3H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H), 7,6 (t,1H), 7,8 (d,1H), 8,4
(m,2H).
Ejemplo
64
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,1 (q,1H), 5,3 (s,2H),
6,8 (s,3H), 7,1 (m,5H), 7,4 (m,3H), 7,8 (m,1H).
\newpage
Ejemplo
65
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,1 (q,1H), 5,3 (s,2H),
6,8 (m,3H), 7,2 (m,5H), 7,6 (m,4H), 7,9 (d,1H).
Ejemplo
66
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,1 (m,1H), 3,6 (m,1H), 3,7 (s,2H), 3,8 (s,3H), 3,9 (m,1H),
5,1 (m,3H), 6,8 (m,7H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
67
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,6 (s,2H), 3,7 (s,3H), 3,9 (m,1H),
5,1 (m,3H), 5,3 (s,2H), 6,8 (s,1H), 6,9 (m,4H), 7,2 (m,6H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
68
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,1 (q,1H), 5,3 (s,2H),
6,9 (m,3H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H), 8,3 (s,4H).
Ejemplo
69
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,1 (q,1H), 5,3 (s,2H),
6,8 (m,3H), 7,1 (m,4H), 7,4 (m,2H), 7,6 (t,2H), 7,9 (d,1H), 8,4
(m,2H).
Ejemplo
70
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,1 (q,1H), 5,4 (s,2H),
6,8 (m,3H), 7,1 (m,4H), 7,5 (m,5H), 7,9 (d,1H), 8,0 (d,1H), 8,3
(d,1H), 9,0 (d,1H).
Ejemplo
71
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 4,2 (s,2H), 4,6 (s,2H),
5,1 (m,3H), 6,8 (s,1H), 7,0 (t,2H), 7,2 (m,4H), 7,4 (m,7H).
Ejemplo
72
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,2 (m,3H), 6,6 (d,1H),
6,9 (m,3H), 7,1 (m,4H), 7,5 (m,7H), 7,8 (d,1H).
Ejemplo
73
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 1,9 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,2H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,1 (m,3H),
6,0 (m,1H), 6,9 (m,3H), 7,1 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
74
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,3H), 5,1 (m,3H), 6,7 (s,1H),
7,0 (m,4H), 7,2 (m,5H), 7,5 (m,2H).
Ejemplos
75-113
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 50 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(10 mg, 26,4 \mumol), cloruro de acilo correspondiente (39,6
\mumol) y trietil-amina (20 \mul, 142,6
\mumol) para obtener los compuestos indicados en los siguientes
títulos.
Ejemplo
75
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,4 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
76
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (t,3H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,6 (q,2H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
77
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (d,6H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,8 (m,2H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
78
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (m,3H), 1,5 (m,5H), 1,7
(m,2H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,5 (t,2H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
79
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m,2H), 1,1 (m,2H), 1,5
(d,3H), 1,8 (m,1H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
80
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,0 (m,4H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,5H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,2H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
81
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (m,9H), 1,5 (d,3H), 1,6
(m,1H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,5 (m,1H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
\newpage
Ejemplo
82
NMR (CDCl_{3}): 1,3, (t,3H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,3H), 2,9 (m,2H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 4,1 (q,2H), 5,1 (q,1H), 7,0 (m,5H), 7,1 (m,1H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
83
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,0 (m,1H), 5,2 (q,1H),
7,0 (m,4H), 7,2 (m,1H), 7,5 (m,5H), 8,0 (s,1H), 8,2 (d,2H).
Ejemplo
84
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,4 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 7,0 (m,8H), 7,5 (m,2H), 8,1 (d,2H).
Ejemplo
85
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (t,3H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 7,0 (m,7H), 7,3 (m,1H), 7,5 (m,2H), 8,1 (d,2H).
Ejemplo
86
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (t,3H), 1,5 (d,3H), 1,8
(m,2H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H), 7,3 (m,1H), 7,5 (m,3H), 8,1
(d,2H).
Ejemplo
87
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (s,9H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H), 7,5 (m,4H), 8,1 (m,2H).
Ejemplo
88
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (m,5H), 1,3 (m,4H), 1,5
(d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H), 7,3 (m,2H), 7,5 (m,2H), 8,1
(m,2H).
Ejemplo
89
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,6H), 7,5 (m,5H), 8,1 (d,1H).
Ejemplo
90
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,5H), 7,1 (m,1H), 7,5 (m,4H), 8,1 (d,2H).
\newpage
Ejemplo
91
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H),
7,5 (m,4H), 8,1 (m,2H).
Ejemplo
92
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H), 7,6 (d,2H), 7,8 (d,2H).
Ejemplo
93
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,7H), 7,5 (m,3H).
Ejemplo
94
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,5H), 7,2 (m,1H), 7,3 (m,1H), 7,5 (m,3H), 8,0 (m,2H).
Ejemplo
95
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,7H), 7,6 (m,3H), 7,9 (m,1H).
Ejemplo
96
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,8H), 7,5 (m,3H).
Ejemplo
97
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,8H), 7,5 (m,2H), 8,1 (m,1H).
Ejemplo
98
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,7H), 7,5 (m,2H), 7,9 (m,1H).
\newpage
Ejemplo
99
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,7H), 7,5 (m,3H).
Ejemplo
100
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,7H), 7,5 (m,2H), 8,0 (m,1H).
Ejemplo
101
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H), 7,6 (m,1H), 7,9 (m,1H), 8,4 (m,2H).
Ejemplo
102
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,6H), 7,3 (m,2H), 7,5 (m,2H), 8,2 (m,2H).
Ejemplo
103
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H), 7,7 (m,1H).
Ejemplo
104
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,6H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,9H), 7,3 (m,1H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
105
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,6H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,9H), 7,3 (m,1H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
106
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m,3H), 1,2 (m 2H), 1,5
(d,3H), 1,7 (m,2H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,1 (t,2H), 5,1 (q,1H), 7,0 (m,8H), 7,5
(m,2H), 8,1 (m,2H).
\newpage
Ejemplo
107
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H), 8,4 (m,4H).
Ejemplo
108
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H), 7,6 (d,1H), 7,9 (d,1H), 8,4 (m,2H).
Ejemplo
109
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,5H), 7,9 (d,1H), 8,1 (d,1H), 8,5 (d,1H), 9,0
(d,1H).
Ejemplo
110
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,6 (d,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,6H), 7,8 (d,1H).
Ejemplo
111
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,0 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 6,0 (d,1H), 6,9 (m,5H), 7,2 (m,2H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
112
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,1 (s,2H),
5,1 (q,1H), 6,9 (m,9H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
113
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,2H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 4,3 (s,2H),
4,6 (d,1H), 4,7 (s,2H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (m,2H), 7,4
(m,7H).
Ejemplos
114-138
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 50 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(10 mg, 26,4 \mumol), cloruro de acilo correspondiente (39,6
\mumol) y trietil-amina (20 \mul, 142,6
\mumol) para obtener los compuestos indicados en los siguientes
títulos.
Ejemplo
114
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,6H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,5H), 7,1 (m,1H), 7,5 (m,2H).
\newpage
Ejemplo
115
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (t,3H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
116
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (m,6H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,6H), 2,7 (m,2H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
117
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m,3H), 1,5 (m,5H), 1,7
(m,2H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,6 (t,2H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (m,1H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
118
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m,2H), 1,2 (m,2H), 1,5
(d,3H), 1,8 (m,1H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
119
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,0 (m,2H), 2,1
(s,3H), 2,3 (m,7H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,4 (m,2H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
120
NMR (CDCl_{3}): 1,3 (m,6H), 1,5 (d,3H), 1,7
(m,4H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,6 (m,1H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 7,0 (m,5H), 7,5 (m,2H), 7,8
(s,1H).
Ejemplo
121
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (t,3H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,3H), 2,9 (m,2H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 4,2 (q,2H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
122
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,5H), 7,2 (d,1H), 7,5 (m,5H), 8,2 (d,2H).
Ejemplo
123
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,5 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,1 (m,1H), 7,3 (m,1H), 7,4 (m,2H), 8,1
(m,2H).
Ejemplo
124
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (t,3H), 1,5 (d,3H), 1,7
(m,2H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,5H), 7,1 (m,1H), 7,3 (m,2H), 7,5
(m,2H), 8,1 (m,2H).
Ejemplo
125
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (t,3H), 1,3 (m,6H), 1,5
(d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,6H), 7,2 (m,1H), 7,3 (m,1H), 7,5
(m,2H), 8,1 (m,2H).
Ejemplo
126
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,5H), 8,0 (d,1H).
Ejemplo
127
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,4H), 7,9 (d,1H), 8,0 (d,1H).
Ejemplo
128
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
7,0 (m,5H), 7,2 (t,1H), 7,5 (m,2H), 7,7 (t,1H), 7,9 (d,1H), 8,4
(d,1H), 8,5 (s,1H).
Ejemplo
129
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1
(q,1H), 6,9 (m,6H), 7,5 (m,4H), 7,9 (t,1H).
Ejemplo
130
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,8 (m,6H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,10H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
131
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,8 (m,6H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,10H), 7,5 (m,2H).
\newpage
Ejemplo
132
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,2H), 8,4 (s,4H).
Ejemplo
133
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,5H), 7,2 (d,2H), 7,4 (m,2H), 7,7 (t,1H), 7,9 (d,1H), 8,4
(m,2H).
Ejemplo
134
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,9 (m,6H), 7,5 (m,5H), 7,9 (d,1H), 8,1 (d,1H), 8,5 (d,1H), 9,0
(d,1H).
Ejemplo
135
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 5,1 (q,1H),
6,6 (d,1H), 6,9 (m,5H), 7,1 (d,1H), 7,4 (m,4H), 7,6 (m,2H), 7,9
(d,1H).
Ejemplo
136
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,0 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
5,1 (q,1H), 6,0 (d,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (m,2H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
137
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,3H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,1 (s,2H),
5,1 (q,1H), 6,9 (m,9H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
138
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (d,2H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,4 (s,2H),
4,6 (d,1H), 4,7 (s,2H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,2H), 7,1 (m,3H), 7,4
(m,8H).
Ejemplo
139
A una suspensión de
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 ml) se le
añadieron 1-hidroxi-benzotriazol
(26,8 mg, 0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butoxi-carbonil-glicina
(27,8 mg, 0,158 mmol) y trietil-amina (23,9 \mul,
0,171 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día a
temperatura ambiente y se lavó con agua. La capa orgánica separada
se concentró y el aceite residual se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (dicloro-metano/metanol
= 20/1) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,3H), 5,1 (s,2H),
5,2 (q,1H), 6,9 (m,2H), 7,1 (m,5H), 7,4 (m,2H).
\newpage
Ejemplos
140-146
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 139 utilizando
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), ácido
N-t-butoxi-carbonil-amínico
correspondiente (0,158 mmol) y trietil-amina (23,9
\mul, 0,171 mmol) para obtener los compuestos indicados en los
siguientes títulos.
Ejemplo
140
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (d,3H), 1,0 (d,3H), 1,4
(s,9H), 1,5 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,3 (m,1H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H),
3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 4,2 (m,1H), 5,1 (m,3H), 6,9 (m,2H), 7,1
(m,5H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
141
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,2H), 4,5 (s,2H),
4,6 (m,1H), 5,1 (s,3H), 5,5 (d,1H), 6,9 (m,2H), 7,1 (m,5H), 7,2
(m,5H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
142
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,2 (s,3H), 2,8 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H),
4,6 (m,1H), 5,1 (m,3H), 6,9 (m,2H), 7,1 (m,5H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
143
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 4,8 (m,1H),
5,1 (s,5H), 5,6 (d,1H), 6,9 (m,2H), 7,1 (m,5H), 7,3 (m,5H), 7,4
(m,2H).
Ejemplo
144
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (d,3H), 2,2
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 4,7 (m,1H),
4,9 (s,2H), 5,1 (m,3H), 6,0 (d,1H), 6,6 (s,1H), 6,9 (m,2H), 7,1
(m,5H), 7,3 (m,5H), 7,4 (s,1H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
145
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (d,3H), 2,1
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,5 (m,1H), 4,0 (m,1H), 4,7 (m,1H),
5,1 (m,3H), 6,9 (m,2H), 7,2 (m,10H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
146
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (m,11H), 1,5 (d,3H), 2,0
(m,2H), 2,2 (d,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,3H), 4,0 (m,1H),
4,4 (m,1H), 5,1 (m,3H), 6,8 (s,1H), 6,9 (m,2H), 7,1 (m,5H), 7,5
(m,2H).
Ejemplos
147-156
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 139 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), ácido
N-t-butoxi-carbonil-amínico
correspondiente (0,158 mmol) y trietil-amina (23,9
\mul, 0,171 mmol) paraobtener los compuestos indicados en los
siguientes títulos.
Ejemplo
147
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,1 (d,2H),
5,1 (m,2H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
148
NMR (CDCl_{3}): 1,0 (m,6H), 1,5 (m,12H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
4,4 (m,1H), 5,1 (m,2H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
149
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,8 (m,1H), 4,0 (m,2H),
4,6 (m,2H), 5,1 (q,1H), 5,5 (d,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,3
(m,5H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
150
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (m,6H), 2,3
(s,3H), 2,6 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,6 (m,1H),
5,1 (m,2H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
151
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,8 (m,1H),
5,1 (m,3H), 5,6 (d,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,3 (m,5H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
152
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,0 (m,3H), 3,5 (m,1H), 4,1 (m,1H), 4,3 (m,1H),
5,1 (q,1H), 6,0 (d,1H), 6,6 (s,1H), 6,7 (m,1H), 6,9 (m,3H), 7,4
(m,2H).
Ejemplo
153
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (m,5H), 2,3
(s,3H), 2,6 (m,3H), 3,0 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,3 (m,1H),
5,0 (q,1H), 6,6 (m,2H), 6,9 (m,3H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
154
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,8 (m,1H),
5,0 (m,3H), 6,2 (m,1H), 6,8 (m,2H), 6,9 (m,4H), 7,1 (m,1H), 7,3
(m,3H), 7,4 (m,3H).
Ejemplo
155
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (m,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
4,8 (m,1H), 5,1 (m,2H), 6,8 (m,2H), 7,0 (m,2H), 7,2 (m,6H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
156
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,0 (m,4H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,3H), 3,9 (m,1H),
4,5 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (m,1H), 7,5 (m,2H).
Ejemplos
157-166
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 139 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198
mmol),1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), ácido
N-t-butoxi-carbonil-amínico
correspondiente (0,158 mmol) y trietil-amina (23,9
\mul, 0,171 mmol) para obtener los compuestos indicados en los
siguientes títulos.
Ejemplo
157
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,2 (d,2H),
5,1 (q,1H), 5,2 (t,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
158
NMR (CDCl_{3}): 1,1 (m,6H), 1,5 (m,12H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H),
4,5 (m,1H), 5,1 (q,1H), 5,2 (t,1H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,5
(m,2H).
Ejemplo
159
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,8 (m,2H), 4,1 (m,1H),
4,6 (m,2H), 4,7 (m,1H), 5,0 (q,1H), 5,5 (d,1H), 6,9 (m,5H), 7,3
(m,5H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
160
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (m,6H), 2,3
(s,3H), 2,6 (m,3H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,6 (m,1H),
5,1 (m,2H), 6,9 (m,4H), 7,1 (d,1H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
161
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,8 (m,1H),
5,1 (m,3H), 5,6 (d,1H), 6,9 (m,5H), 7,3 (m,5H), 7,5 (m,2H).
\newpage
Ejemplo
162
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,6 (m,1H), 3,0 (m,3H), 3,5 (m,1H), 4,1 (m,1H), 4,3 (m,1H),
5,1 (q,1H), 6,0 (d,1H), 6,6 (s,1H), 6,7 (m,1H), 6,9 (m,3H), 7,4
(m,2H).
Ejemplo
163
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (m,5H), 2,3
(s,3H), 2,6 (m,3H), 3,0 (m,1H), 3,5 (m,1H), 4,1 (m,2H), 5,1 (q,1H),
6,6 (s,1H), 6,7 (d,1H), 6,9 (m,3H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
164
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,1 (s,3H), 2,3
(s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,5 (m,1H), 3,9 (m,1H), 4,8 (m,1H),
5,0 (m,3H), 6,9 (m,8H), 7,3 (m,3H), 7,4 (m,3H).
Ejemplo
165
NMR (CDCl_{3}): 1,4 (s,9H), 1,5 (m,3H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,2 (m,2H), 3,5 (m,1H),
3,9 (m,1H), 4,8 (m,1H), 5,1 (m,2H), 6,6 (m,2H), 6,9 (m,2H), 7,2
(m,6H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
166
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,12H), 2,0 (m,4H), 2,1
(s,3H), 2,3 (s,3H), 2,7 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,3H), 3,9 (m,1H),
4,5 (m,1H), 5,1 (q,1H), 6,6 (m,1H), 6,9 (m,4H), 7,4 (m,2H).
Ejemplo
167
A una suspensión de
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol) en cloruro de metileno anhidro (1 ml) se le
añadieron 1-hidroxi-benzotriazol
(26,8 mg, 0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butoxi-carbonil-valina
(34,4 mg, 0,158 mmol) y trietil-amina (23,9 \mul,
0,171 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día a
temperatura ambiente y se lavó con agua. La capa orgánica separada
se concentró y el aceite residual se purificó mediante cromatografía
en columna de gel de sílice (dicloro-metano/metanol
= 20/1). Después de evaporar el disolvente, el aceite residual se
disolvió en solución de acetato de
etilo-clorohidrato 3M, se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente y se concentró. El sólido blanco resultante se
suspendió en éter etílico y se filtró para obtener el compuesto
indicado en el título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,0 (m,6H),
1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (m,4H), 2,9 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,6
(m,1H), 4,2 (m,2H), 5,4 (m,1H), 7,0 (m,2H), 7,3 (m,3H), 7,6
(m,2H), 8,8 (m,2H), 10,2 (s,1H).
Ejemplo
168
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-fenil-alanina
(42,0 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (23,9 \mul,
0,171 mmol) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,6 (d,3H),
2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,2 (d,2H), 3,6
(m,1H), 4,2 (m,1H), 4,5 (m,1H), 5,4 (m,1H), 6,8 (m,2H), 7,3
(m,8H), 7,6 (m,2H), 9,0 (m,2H), 10,2 (s,1H).
Ejemplo
169
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-valina
(34,4 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (23,9 \mul,
0,171 mmol) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,0 (m,6H),
1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (m,4H), 2,9 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,6
(m,1H), 4,2 (m,2H), 5,4 (m,1H), 7,0 (m,2H), 7,3 (m,3H), 7,6
(m,2H), 8,9 (m,2H), 10,3 (s,1H).
Ejemplo
170
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-fenil-alanina
(42,0 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (23,9 \mul,
0,171 mmol) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,5 (d,3H),
2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,2 (d,2H), 3,6
(m,1H), 4,2 (m,1H), 4,5 (m,1H), 5,3 (m,1H), 6,8 (m,2H), 7,3
(m,8H), 7,6 (m,2H), 9,0 (m,2H), 10,2 (s,1H).
Ejemplo
171
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-valina
(34,4 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (23,9 \mul,
0,171 mmol) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,0 (d,6H),
1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,3 (m,1H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6
(m,1H), 4,2 (m,2H), 5,4 (m,3H), 7,2 (m,6H), 7,6 (m,2H), 8,8
(m,2H), 10,8 (bs,1H).
Ejemplo
172
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-fenil-alanina
(42,0 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (23,9 \mul,
0,171 mmol) para obtenerel compuesto indicado en el título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,6 (d,3H),
2,2 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,3 (d,2H), 3,6 (m,1H), 4,2
(m,1H), 4,6 (m,1H), 5,4 (m,3H), 7,2 (m,11H), 7,6 (m,2H), 8,8
(m,2H), 10,8 (bs,1H).
Ejemplo
173
A una suspensión de
5-hidroxi-metil-6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-pirimidina
(10 mg, 26,4 \mumol) en dicloro-metano (1 ml) se
le añadieron cloruro de acetilo (2,71 \mul, 39,6 \mumol) y
trietil-amina (20 \mul, 142,6 \mumol), y la
suspensión se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo/n-hexano = 1/1) para
obtener el compuesto indicado en el título.
\newpage
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6 (m,1H), 4,2 (m,1H), 4,6 (q,2H),
5,4 (q,1H), 6,9 (m,3H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ejemplo
174
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5-hidroxi-metil-6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-valina
(34,4 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (23,9
\mul, 0,171 mmol) para obtener el compuesto indicado en el
título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,0 (d,6H),
1,6 (d,3H), 2,4 (s,3H), 2,3 (m,1H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,6
(m,1H), 4,2 (m,2H), 5,4 (m,3H), 7,2 (m,6H), 7,6 (m,2H), 8,8
(m,2H), 10,8 (br, 1H).
Ejemplo
175
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), clorohidrato de ácido
4-morfolín-acético (28,8 mg, 0,158
mmol), y trietil-amina (46 \mul, 0,330 mmol) para
obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,5H), 3,5 (m,1H), 3,8 (s,4H), 4,1 (s,2H), 4,2 (m,1H),
5,2 (m,3H), 7,0 (m,6H), 7,5 (m,2H), 11,0 (s,1H).
Ejemplo
176
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171mmol), clorohidrato de ácido
4-morfolín-acético (28,8 mg, 0,158
mmol), y trietil-amina (46 \mul, 0,330 mmol) para
obtener el compuesto indicado en el título.
MMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,7 (m,4H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,3H), 3,8 (m,4H),
4,2 (m,1H), 5,3 (m,1H), 7,0 (m,5H), 7,5 (m,2H), 10,6 (s,1H), 14
(bs,1H).
Ejemplo
177
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), clorohidrato de ácido
4-morfolín-acético (28,8 mg, 0,158
mmol), y trietil-amina (46 \mul, 0,330 mmol) para
obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,0 (s,4H), 3,2 (m,1H), 3,5 (m,1H), 3,7 (m,4H),
3,9 (m,4H), 4,2 (m,1H), 5,3 (m,1H), 7,0 (m,5H), 7,5 (m,2H), 10,2
(s,1H).
Ejemplo
178
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), diclorohidrato de ácido
4-bencil-piperacín-acético
(48,7 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (64 \mul,
0,462 mmol) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,8
(m,1H), 3,2 (m,1H), 3,3 (m,8H), 3,5 (m,1H), 4,0 (s,2H), 4,2 (m,3H),
5,2 (m,3H), 7,0 (m,7H), 7,5 (m,6H), 11,0 (d,1H).
Ejemplo
179
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198
mmol),1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), diclorohidrato de ácido
4-bencil-piperacín-acético
(48,7 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (64 \mul,
0,462 mmol) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,7 (m,9H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,3H), 3,6 (s,2H), 4,0 (m,1H),
5,2 (m,1H), 6,9 (m,5H), 7,3 (m,5H), 7,5 (m,2H), 8,9 (bs,1H).
Ejemplo
180
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), diclorohidrato de ácido
4-bencil-piperacín-acético
(48,7 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (64 \mul,
0,462 mmol) para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,8 (m,9H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,3H), 3,8 (s,2H), 4,2 (m,1H),
5,2 (m,1H), 6,9 (m,5H), 7,4 (m,7H), 10,1 (bs,1H).
Ejemplo
181
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5-metil-6-hidroxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), clorohidrato de ácido
piperidín-acético (28,5 mg, 0,158 mmol), y
trietil-amina (46 \mul, 0,330 mmol) para obtener
el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,6 (d,3H), 1,9 (m,6H), 2,2
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,2 (m,4H), 3,5 (m,1H), 4,2 (m,3H),
5,2 (m,3H), 6,9 (m,2H), 7,2 (m,4H), 7,5 (m,2H), 10,2 (bs,1H).
Ejemplo
182
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), clorohidrato de ácido
1-piperidín-acético (28,5 mg, 0,158
mmol), y trietil-amina (46 \mul, 0,330 mmol) para
obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,9H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,6 (m,4H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,3H), 4,0 (m,1H),
5,2 (m,1H), 7,0 (m,5H), 7,5 (m,2H), 8,5 (bs,1H).
Ejemplo
183
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol), clorohidrato de ácido
1-piperidín-acético (28,5 mg, 0,158
mmol), y trietil-amina (46 \mul, 0,330 mmol) para
obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (CDCl_{3}): 1,5 (m,9H), 2,2 (s,3H), 2,4
(s,3H), 2,6 (m,4H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,5 (m,3H), 4,1 (m,1H),
5,2 (m,1H), 7,0 (m,5H), 7,5 (m,2H), 9,9 (bs,1H).
Ejemplo
184
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil-amino)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-valina
(34,4 mg, 0,158 mmol), y trietil-amina (23,9
\mul, 0,171 mmol) para obtener el compuesto indicado en el
título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,0 (m,6H),
1,6 (d,3H), 2,2 (s,3H), 2,4 (m,4H), 2,9 (m,1H), 3,1 (m,1H), 3,6
(m,1H), 4,2 (m,1H), 4,6 (m,1H), 5,4 (m,1H), 7,2 (m,5H), 7,6
(m,2H), 8,9 (m,2H).
Ejemplo
185
Se repitieron los mismos procedimientos que en el
Ejemplo 167 utilizando
5,6-dimetil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenil-amino)-pirimidina
(50 mg, 0,132 mmol),
1-hidroxi-benzotriazol (26,8 mg,
0,198 mmol),
1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida
(32,9 mg, 0,171 mmol),
N-t-butiloxi-carbonil-fenil-alanina
(42,0 mg, 0,158 mmol), y trietilamina (23,9 \mul, 0,171 mmol)
para obtener el compuesto indicado en el título.
NMR (DMSO-d_{6}): 1,5 (d,3H),
2,2 (s,3H), 2,4 (s,3H), 2,8 (m,1H), 3,1 (m,3H), 3,6 (m,1H), 4,2
(m,1H), 5,0 (m,1H), 5,4 (m,1H), 6,8 (m,2H), 7,2 (m,10H), 9,0
(m,2H).
Ejemplo
186
En un tubo cerrado herméticamente que contenía
éter cloro-metil-metílico (3 ml) se
añadió
2-(4-fluoro-fenil-amino)-6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
(0,9 g, 2,58 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1 día. Después
de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se añadió éter etílico.
El sólido resultante se retiró por filtración. El filtrado se lavó
con solución acuosa de NaOH 2N, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo:hexano = 1:3). El compuesto purificado se trató con
solución de HCl en éter etílico. El sólido precipitado se aisló por
filtración, se lavó con éter etílico y se secó en vacío. Se
obtuvieron 0,6 mg del compuesto indicado en el título. Rend.:
0,05%
NMR (CDCl_{3}): \delta 1,6 (d,3H), 2,4
(s,3H), 2,8 (m,1H), 3,2 (m,1H), 3,5 (s,3H), 3,6 (m,1H), 4,2 (m,3H),
5,4 (q,1H), 6,9 (m,2H), 7,1 (m,4H), 7,5 (m,2H).
Ensayo
1
Se preparó una enzima de bomba de protones
mediante el mismo método que en el Experimento 1-1
del documento WO 94/14795. Además se midió el efecto inhibidor de la
actividad de la bomba de protones mediante el mismo método que en el
Experimento 1-2 del documento WO 94/14795. A saber:
la actividad de la bomba de protones estimulada por Mg^{++} se
utilizó como grupo comparativo negativo y la actividad estimulada
por Mg^{++} y K^{+} se utilizó como grupo comparativo positivo.
El compuesto comparativo fue el omeprazol. Los grupos de ensayo se
dividieron en 4 grupos: el Grupo 1 como grupo comparativo negativo
(n = 3), el Grupo 2 como grupo comparativo positivo (n = 3), el
Grupo 3 (n = 5x2) para administrarlo con el compuesto de la presente
invención y el Grupo 4 (n = 5x2) para administrarlo con el compuesto
comparativo. Los efectos inhibidores de los Grupos 3 y 4 en la
actividad de la bomba de protones se midió empleando el compuesto
preparado en los Ejemplos y omeprazol, respectivamente, estando
disueltos cada uno de ellos en dimetil-sulfóxido en
5 concentraciones diferentes. A cada uno de los Grupos 1, 2, 3 y 4
se le añadieron 100 \mul de cloruro magnésico (40 mM) disueltos en
tampón Tris-HCl 40 mM (pH 6,0) y 100 \mug de la
fuente enzimática. A todos los grupos, excepto el Grupo 1, se les
añadieron 50 \mul de cloruro potásico (50 mM) y 50 \mul de
cloruro amónico (6 mM) disueltos en tampón Tris-HCl
40 mM (pH 6,0). A cada uno de los Grupos 1 y 2 se les añadieron 10
\mul de dimetil-sulfóxido y al Grupo 3 se le
añadieron 10 \mul de la solución de
dimetil-sulfóxido preparada disolviendo el compuesto
del Ejemplo en 5 concentraciones diferentes (n = 5x2). Al Grupo 4 se
le añadieron 10 \mul de la solución preparada disolviendo
omeprazol en dimetil-sulfóxido en 5 concentraciones
diferentes (37,6, 21,4, 12,2, 7,0 y 4,0 \muM) (n = 5x2). También
se añadió tampón Tris-HCl 40 mM (pH = 6,0) para
alcanzar un volumen total de 400 \mul. A continuación, los tubos
de ensayo de cada Grupo se dispusieron a 37ºC durante 30 minutos
para la preincubación. Se añadieron 100 \mul de solución ATP (6,6
mM) hasta que el volumen de reacción llegó a 500 \mul. Una vez
llevada a cabo la reacción a 37ºC durante 30 minutos, se añadió un
25% de ácido tricloro-acético frío para finalizar la
reacción enzimática. El fosfato inorgánico producido se midió
mediante un analizador automático (Express 550, Corning). La
diferencia entre el Grupo 1 y el Grupo 2 representa la actividad de
la bomba de protones activada únicamente por K^{+}. Las IC_{50}
de los Grupos 3 y 4 se calcularon mediante la ecuación de
Litchfield-Wilcoxon [véase, por ejemplo, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 96 99 (1949)]. Las concentraciones de los
compuestos de ensayo que inhiben un 50% de la actividad de la bomba
de protones se representan como IC_{50} en la Tabla 1.
| Compuesto de ensayo | IC_{50}0 (\muM) | Coeficiente de efecto |
| Ejemplo ref. 2 | 7,85 | 1,4 |
| Ejemplo 5 | 6,91 | 1,6 |
| Ejemplo ref. 14 | 2,15 | 5,2 |
| Ejemplo 22 | 6,69 | 1,7 |
| Ejemplo 23 | 0,43 | 25,8 |
| Ejemplo 25 | 1,85 | 6,0 |
| Ejemplo 26 | 2,60 | 4,3 |
| Ejemplo 27 | 1,55 | 7,2 |
| Ejemplo 28 | 1,74 | 6,4 |
| Ejemplo 29 | 2,55 | 4,4 |
| Ejemplo 31 | 2,56 | 4,3 |
| Ejemplo 32 | 1,34 | 8,3 |
| Ejemplo 34 | 0,43 | 25,8 |
| Ejemplo 36 | 0,31 | 35,8 |
| Ejemplo 43 | 0,18 | 61,7 |
| Omeprazol | 11,10 | - |
Tal como muestra la Tabla 1, los compuestos de la
presente invención tienen una excelente actividad inhibidora de la
bomba de protones en comparación con el omeprazol.
Ensayo
2
El Ensayo 2 se llevó a cabo de acuerdo con el
método descrito en Shay, H. et al., Gastroenterology 5
43-61 (1945).
Una ratas Sprague-Dawly con un
peso corporal de 170 \pm 10 g se dividieron en 3 grupos (n = 5) y
se les privó de alimento durante 24 horas antes del experimento con
acceso libre a agua. Después de anestesiarlas, se les practicó una
incisión en el abdomen y se ligó el píloro. Como grupo comparativo,
al Grupo 1 se le administró por vía intraduodenal solución acuosa de
polietilén-glicol 400 al 30% en un volumen de 0,5
ml/200 g. A los Grupos 2 y 3 se les administraron el compuesto del
Ejemplo y omeprazol por vía intraperitoneal, respectivamente,
suspendido en cada caso en solución acuosa de
polietilén-glicol 400 al 30% en una concentración
de 20 mg/kg. Después de cerrar la cavidad abdominal, las ratas
reposaron durante 5 horas y después fueron sacrificadas por
dislocación cervical. Se extrajeron los estómagos para obtener jugo
gástrico.
El jugo gástrico se centrifugó a 1.000 g para
eliminar los precipitados. Se midieron la cantidad y la acidez del
jugo gástrico. Los volúmenes relativos, las concentraciones
relativas de ácido y las producciones relativas de ácido de los
compuestos de ensayo se calcularon mediante las ecuaciones (I), (II)
y (III) y los resultados se muestran en la Tabla 2.
Volumen relativo = (cantidad media de jugo
gástrico del Grupo 1 - cantidad media de jugo gástrico
del Grupo 2)/(cantidad media de jugo gástrico del Grupo 1
- cantidad media de jugo gástrico del Grupo 3) - - -
(I).
Concentración relativa de ácido = (acidez media
del Grupo 1 - acidez media del Grupo 2)/(acidez media
del Grupo 1 - acidez media del Grupo 3) - - - (II).
\newpage
Producción relativa de ácido = (cantidad total de
producción de ácido del Grupo 1 - cantidad total de
producción de ácido del Grupo 2)/(cantidad total de producción de
ácido del Grupo 1 - cantidad total de producción de ácido
del Grupo 3) - - - (III).
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
| Compuesto de ensayo | Volumen relativo | Concent. relativa | Producción relativa |
| de ácido | |||
| Ejemplo ref. 2 | 0,69 | 0,57 | 0,70 |
| Ejemplo 5 | 0,45 | 0,18 | 0,43 |
| Ejemplo ref. 14 | 0,93 | 0,41 | 0,79 |
| Ejemplo 22 | 0,59 | 0,46 | 0,62 |
| Ejemplo 23 | 1,58 | 1,34 | 1,23 |
| Ejemplo 25 | 1,00 | 0,52 | 0,86 |
| Ejemplo 26 | 0,67 | 0,64 | 0,74 |
| Ejemplo 27 | 0,99 | 0,68 | 0,90 |
| Ejemplo 28 | 0,78 | 0,60 | 0,78 |
| Ejemplo 29 | 0,78 | 0,81 | 0,88 |
| Ejemplo 31 | 1,06 | 0,97 | 1,01 |
| Ejemplo 32 | 0,84 | 0,47 | 0,77 |
| Ejemplo 34 | 0,81 | 0,45 | 0,78 |
| Ejemplo 36 | 1,05 | 1,08 | 1,15 |
| Ejemplo 50 | 1,01 | 0,77 | 0,98 |
| Ejemplo 51 | 1,09 | 1,02 | 1,06 |
| Ejemplo 52 | 0,86 | 0,88 | 0,96 |
| Ejemplo 54 | 0,79 | 0,79 | 0,95 |
| Ejemplo 74 | 1,57 | 1,02 | 1,25 |
| Ejemplo 107 | 0,62 | 0,56 | 0,73 |
| Ejemplo 139 | 1,01 | 0,75 | 1,01 |
| Ejemplo 144 | 0,90 | 0,80 | 0,94 |
| Ejemplo 171 | 1,46 | 1,42 | 1,33 |
| Ejemplo 172 | 1,48 | 1,33 | 1,34 |
| Ejemplo 175 | 0,87 | 0,30 | 0,79 |
| Ejemplo 181 | 0,99 | 0,16 | 0,80 |
Claims (17)
1. Derivado de pirimidina de la siguiente fórmula
(I):
en la
que
B es
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-etilo,
1-naftil-metilo,
4-metil-tiazol-2-ilo
o
4-fenil-tiazol-2-ilo
o un grupo de la fórmula (II):
(en la que R_{6} es hidrógeno, metilo,
hidroxilo, metoxilo, o un grupo de la fórmula (III):
(III)--O
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{\uelm{O}{}}}--Zen la que Z es
(C_{1}-C_{4})-alquilo;
(C_{2}-C_{4})-alquenilo;
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
morfolín-metilo; piperidín-metilo;
fenilo; naftilo;
tiofén-2-il-metilo;
o -CHR_{8}NHR_{9}, siendo R_{8} hidrógeno,
metilo,isopropilo, bencilo, benciloxi-metilo,
metil-tioetilo,
benciloxi-carbonil-metilo,
carbamoíl-metilo, carbamoíl-etilo o
1-bencil-imidazol-4-il-metilo,
y R_{9} es hidrógeno o
t-butoxi-carbonilo; y R_{7} es
hidrógeno o
halógeno;
R_{1} es hidrógeno, metilo,
hidroxi-metilo o
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-metilo,
y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
respectivamente hidrógeno, metilo,
hidroxilo, metoxilo, o el grupo de la fórmula
(III) en el que Z tiene los significados arriba definidos;
con la condición de que
- cuando B sea
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-etilo,
1-naftil-metilo,
4-metil-tiazol-2-ilo
o
4-fenil-tiazol-2-ilo,
R_{1} sea hidrógeno o metilo, y R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} sean hidrógeno;
- cuando B sea un grupo de la fórmula (II) y
R_{1} sea hidroxi-metilo o
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-metilo,
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} sean hidrógeno; y
- cuando B sea un grupo de la fórmula (II) y
R_{1} sea hidrógeno o metilo, uno o dos de R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} sean hidroxilo, metoxilo o un grupo de la
fórmula (III) y los demás sean hidrógeno o metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en la que
B es
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-etilo,
1-naftil-metilo,
4-metil-tiazol-2-ilo
o
4-fenil-tiazol-2-ilo.
\newpage
3. Compuesto según la reivindicación 1, en la que
B es un grupo de la fórmula (II); R_{1} es hidrógeno o metilo; y
uno o dos de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
hidroxilo o metoxilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en la que
B es un grupo de la fórmula (II); R_{1} es hidrógeno o metilo; y
uno o dos de R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son un
grupo de la fórmula (III).
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
B es un grupo de la fórmula (II) y R_{1} es
hidroxi-metilo o
(C_{1}-C_{3})-alcoxi-metilo.
6.
Hidroxi-metil-5-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7.
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8.
Hidroxi-metil-6-metil-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9.
5-metil-6-(tiofén-2-il-acetoxi-metil)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10.
5-metil-6-valiloxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11.
5-metil-6-(fenil-alaniloxi-metil)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12.
5,6-dimetil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-amino-4-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. Compuesto seleccionado entre el grupo
consistente en
-
5-metil-6-{(2-etoxi-carbonil-etil)-carboniloxi-metil}-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5-metil-6-(4-metil-benzoiloxi-metil)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5-metil-6-(4-propil-benzoiloxi-metil)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5-metil-6-(4-pentil-benzoiloxi-metil)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5-metil-6-(3-fluoro-benzoiloxi-metil)-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5-metil-6-benzoiloxi-acetoxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5-metil-6-cinamoiloxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2-etoxi-carbonil-etil)-carboniloxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-metil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-etil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-propil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-t-butil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
\newpage
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-pentil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2-cloro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-cloro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(3-cloro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,4-dicloro-5-fluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,4,6-tricloro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(3-fluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,3-difluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,6-difluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,4-difluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,3,4-trifluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,3,6-trifluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,4,5-trifluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(3-trifluoro-metil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-trifluoro-metil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(3-metoxi-fenil)-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-metoxi-fenil)-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-butoxi-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-nitro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(3-ciano-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-cinamoiloxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-6-benciloxi-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(2-etoxi-carbonil-etil)-carboniloxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(4-metil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(4-propil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(4-pentil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(2-cloro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(3-fluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(3-trifluoro-metil-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(2,3-difluoro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(3-metoxi-fenil)-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(4-metoxi-fenil)-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(4-nitro-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(3-ciano-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-cinamoiloxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-benciloxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
-
5-metil-6-(4-bencil-piperacín)-acetoxi-metil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il)-pirimidina;
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-6-(4-bencil-piperacín)-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
y
-
5,6-dimetil-2-(4-fluoro-fenil-amino)-4-{1-metil-7-(4-bencil-piperacín-acetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolín-2-il}-pirimidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
14. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un derivado de pirimidina o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Composición farmacéutica que comprende uno o
más compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 13 como
principio activo, junto con un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable y/u otros aditivos.
16. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 para ser utilizado como inhibidor reversible
de la bomba de protones.
\newpage
17. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, junto con un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable y/u otros aditivos, para preparar una
composición farmacéutica para el tratamiento de la úlcera
péptica.
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