ES2297533T3 - Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. - Google Patents
Derivados de 1-piperazina- y 1-homopiperazina-carboxilatos, su preparacion y su aplicacion como inhibidores de la enzima faah. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula (I) (I) en la que: m representa un número entero igual a 1 ó 2; R1 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro o con un grupo R4; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6, R3 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, tioalquilo-C1-6, fluoroalquilo-C1-6, fluoroalcoxi-C1-6, -O-(alquileno-C2-3)-, -O-(alquileno-C1-3)-O-, fluorotioalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3, piperidinilo, benciloxi, piperacinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, feniloxi, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7 o SO2NR7R8, R4 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo, benzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3; R7 y R8 representan, de manera independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-3 o un grupo fenilo; en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de 1-piperazina- y
1-homopiperazina-carboxilatos, su
preparación y su aplicación como inhibidores de la enzima FAAH.
La invención tiene por objeto los derivados de
1-piperacin y
1-homopiperacin-carboxilatos, su
preparación y su aplicación en terapéutica.
En las solicitudes de patente WO03/097573 y
WO97/14689 se describen derivados de piperidina y piperazina útiles
para el tratamiento del dolor, de la migraña o de enfermedades
neurodegenerativas.
La solicitud de patente WO01/72728 describe
derivados de piperazina útiles en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
La solicitud de patente
EP-A-0 548 798 describe derivados de
4-fenil-piperidina y piperazina como
agentes antivirales.
En el documento de patente WO2004/099176 se
describen inhibidores de FAAH que comprenden una estructura central
amino cíclica sustituida con un grupo que comprende una función
carbamato
Los compuestos de la invención responden a la
fórmula general (I):
en la
que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo,
piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo,
dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo,
tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo,
imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo,
oxazolopiri-dinilo, isoxazolopiridinilo,
tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con
uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro o
con un grupo R_{4};
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6},
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
grupo hidroxi, ciano, nitro,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
tioalquilo-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
-O-(alquileno-C_{2-3})-,
-O-(alquileno-C_{1-3})-O-,
fluorotioalquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7},
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3},
piperidinilo, benciloxi, piperacinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
feniloxi, NR_{7}R_{8}, NHCOR_{7}, NHSO_{2}R_{7},
COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO_{2}R_{7} o
SO_{2}NR_{7}R_{8},
R_{4} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo,
benzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo,
tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo,
imidazopirimidinilo, pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo,
isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo;
pudiendo estar sustituidos el o los grupos
R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el
uno del otro;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3};
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
R_{7} y R_{8} representan, de manera
independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo-C_{1-3} o un grupo
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
primer sub-grupo de compuestos está constituido por
compuestos para los que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
y/o
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo,
naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencisoxazolilo,
tienopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con
uno o varios grupos R_{3}, más particularmente con uno o dos
grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más
particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo ciano,
alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo, etilo, n-propilo, isobutilo,
alcoxi-C_{1-6}, más
particularmente metoxi,
fluoroalquilo-C_{1-6}, más
particularmente CF_{3},
fluoroalcoxi-C_{1-6}, más
particularmente -OCH_{2}CF_{3},
-O-(alquileno-C_{2-3})-, más
particularmente -O-(CH_{2})_{3}-, feniloxi; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
segundo sub-grupo de compuestos está constituido por
compuestos para los que:
m es igual a 1; y/o
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, estando este grupo sustituido
opcionalmente con un grupo R_{3}; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más
particularmente cloro, o un grupo
alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo, etilo, n-propilo,
isobutilo, alcoxi-C_{1-6}, más
particularmente metoxi,
fluoroalquilo-C_{1-6}, más
particularmente CF_{3}; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
tercer sub-grupo de compuestos está constituido por
compuestos para los que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
y/o
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo
o tiadiazolilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con
un grupo R_{4}; y/o
R_{4} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar
sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3}
idénticos o diferentes el uno del otro, más particularmente con uno
o dos grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más
particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo nitro,
alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo, isopropilo,
alcoxi-C_{1-6}, más
particularmente metoxi, etoxi,
fluoroalquilo-C_{1-6}, más
particularmente CF_{3},
fluoroalcoxi-C_{1-6}, más
particularmente OCF_{3},
-O-(alquileno-C_{1-3})-O-,
más particularmente -O-CH_{2}-O- o
benciloxi; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo o etilo, o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3},
más particularmente ciclopropil-CH_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula general (I), un
cuarto sub-grupo de compuestos está constituido por
compuestos para los que:
m es igual a 1; y/o
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo o
pirimidinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con
un grupo R_{4}; y/o
R_{4} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar
sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3}
idénticos o diferentes el uno del otro, más particularmente con uno
o dos grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro; y/o
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6}; y/o
R_{3} representa un átomo de halógeno, más
particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo nitro,
alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo, isopropilo,
alcoxi-C_{1-6}, más
particularmente metoxi, etoxi,
fluoroalquilo-C_{1-6}, más
particularmente CF_{3},
fluoroalcoxi-C_{1-6}, más
particularmente OCF_{3},
-O-(alquileno-C_{1-3})-O-,
más particularmente -O-CH_{2}-O- o
benciloxi; y/o
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
y/o
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}, más
particularmente metilo o etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden
existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos
enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo
las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
forma de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de
adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las
sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el
aislamiento de los compuestos de fórmula (I) también forman parte de
la invención.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden
encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma
de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de
agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman
parte de la invención.
En el marco de la invención, se entiende
por:
- C_{t-z} donde t y z pueden
tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de
t a z átomos de carbono, por ejemplo C_{1-3} una
cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono,
- alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o
ramificado, por ejemplo, un grupo
alquilo-C_{1-3} representa una
cadena carbonada de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada,
más particularmente metilo, etilo, propilo o
1-metiletilo,
- alquileno, un grupo alquilo divalente
saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo
alquileno-C_{1-3} representa una
cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o
ramificada, más particularmente metileno, etileno,
1-metiletileno o propileno,
- cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por
ejemplo un grupo
cicloalquilo-C_{3-5} representa un
grupo carbonado cíclico de 3 a 5 átomos de carbono, más
particularmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo,
- alcoxi, un grupo -O-alquilo de
cadena alifática saturada, lineal o ramificada,
- tioalquilo, un grupo
-S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o
ramificada,
- fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno
o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de
flúor,
- fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o
varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de
flúor,
- fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el
que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un
átomo de flúor,
- átomo de halógeno, un flúor, cloro, bromo o
yodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden prepararse
según diferentes métodos ilustrados por los esquemas siguientes.
Así, un primer método de preparación (esquema 1)
consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en
la que R_{1} y m son tales como se han definido en la fórmula
general (I), con un carbonato de fórmula general (III), en la que Z
representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R_{2} es tal
como se ha definido en la fórmula general (I), en un disolvente tal
como tolueno o dicloroetano, a una temperatura comprendida entre 0 y
80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los carbonatos de fórmula general (III) pueden
prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por
ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOR_{2} con
cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en
presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina,
a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo
del disolvente.
Según un segundo método (esquema 2), los
compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo
reaccionar una amina de fórmula general (II), tal como la definida
anteriormente, con un carbonato de fórmula general (IIIa) en la que
Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R_{5} es tal
como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un
grupo metilo o etilo. El carbamato-éster de fórmula general (Ia)
obtenido de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula
general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general
R_{6}NH_{2} en la que R_{6} es tal como se ha definido en la
fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en
un disolvente tal como metanol o en una mezcla de disolventes tales
como metanol y tetrahidrofurano o metanol y dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los carbonatos de fórmula general (IIIa) pueden
prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por
ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general
HOCHR_{5}COOR donde R representa un grupo metilo o etilo, con
cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en
presencia de una base tal como trietilamina o
diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula general (I), en la que
R_{1} representa un grupo sustituido con un grupo R_{3} del
tipo alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3},
o con un grupo R_{4} tal como se ha definido en la fórmula
general (I), también pueden prepararse por una reacción de tipo
Suzuki realizada sobre los compuestos de fórmula general (I)
correspondientes, en los que R_{1} está sustituido con un átomo
de cloro, bromo, yodo o con un grupo triflato en la posición donde
debe introducirse el grupo R_{3} o R_{4}, por ejemplo, mediante
un ácido borónico de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.
Para los compuestos de fórmula general (I), en
la que R_{1} representa un grupo sustituido con un grupo R_{3}
del tipo alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}
o con un grupo R_{4} tal como se ha definido en la fórmula
general (I), y R_{2} representa más particularmente un grupo de
fórmula general CHR_{5}CONHR_{6}, la reacción de Suzuki descrita
anteriormente puede realizarse sobre el carbamato-éster de fórmula
general (Ia) tal como se ha definido anteriormente. La acción de una
amina de fórmula general R_{6}NH_{2} tal como la definida
anteriormente sobre el carbamato-éster obtenido de esta manera
permite obtener los compuestos de fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (II), cuando
no se describe su modo de preparación, están disponibles
comercialmente o se describen en la bibliografía, o pueden
prepararse según los métodos descritos en ésta o que son conocidos
por el experto en la técnica.
Las aminas de fórmula general R_{6}NH_{2}
están disponibles comercialmente.
La invención, según otro de sus aspectos,
también tiene por objeto los compuestos de fórmula (Ia). Estos
compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos
de fórmula (I).
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y sólo sirven para ilustrar la invención. Los
microanálisis, los espectros de I.R. y de R.M.N. y/o los análisis
por LC-MS (Cromatografía Líquida acoplada con
Espectrometría de Masas) confirman las estructuras y las purezas de
los compuestos obtenidos.
PF (ºC) representa el punto de fusión en grados
Celsius.
Los números indicados entre paréntesis en los
títulos de los ejemplos corresponden a los de la primera columna de
la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº44)
A una disolución de 25 g (240 mmoles) de
glicolato de etilo y 55 ml (315 mmoles) de diisopropiletilamina en
500 ml de tolueno, se añaden lentamente a temperatura ambiente 32 ml
(256 mmoles) de cloroformiato de fenilo. Se mantiene la agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas.
Se separa la sal formada y se concentra el
filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 53,7 g de producto oleoso que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 80ºC durante 12 horas, una
disolución de 5,81 g (24,08 mmoles) de
1-(4-bromofenil)piperacina y 6 g (26,76
mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi] acetato de etilo, obtenido
en la etapa 1.1., en 50 ml de tolueno.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se
concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de
esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una
mezcla 20/80 y 30/70 de acetato de etilo y ciclohexano.
De esta manera se obtienen 7,75 g de producto
puro bajo la forma de un aceite que cristaliza a temperatura
ambiente.
PF (ºC): 80-82ºC
Bajo atmósfera inerte, se introducen 2 g (5,39
mmoles) de
4-(4-bromofenil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 1.2., 3,33 g (16,16 mmoles) de ácido
4-(trifluorometoxi)fenil borónico y 4,57 g (21,55 mmoles) de
fosfato de potasio hidratado en suspensión en 18 ml de
1,2-dimetoxietano. A continuación se añaden 0,62 g
(0,54 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Se lleva la
mezcla de reacción a aproximadamente 80ºC durante 12 horas.
Se concentra bajo presión reducida. Se recoge el
resto con diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se extrae
dos veces con diclorometano, se secan las fases orgánicas juntas
sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión
reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de
acetato de etilo y ciclohexano.
Se obtienen 1,65 g de producto en forma de un
sólido blanco.
PF (ºC): 112-116ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,60 g (3,54 mmoles) de
4-{4'-[(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1-piperacin
carboxilato de
2-(etiloxi)-2-oxoetilo, preparado en
la etapa 1.3., en 14 ml de metanol, se añaden 7,10 ml (14,15 mmoles)
de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano. Se
mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se
purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol. Se obtiene
un sólido que se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y
diisopropiléter.
De esta manera se obtienen 0,86 g de producto
puro en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 438
PF (ºC): 187-189ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90
(d, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 6,10 (s ancho,
1H); 7,0 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,60 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº37)
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2,62 g (29,4 mmoles) de
2-hidroxi-N-metilacetamida y 16,5 g (58,7
mmoles) de diisopropiletilamina en soporte (Ps-DIEA
de Argonaut, carga = 3,56 mmoles/g) en 250 ml de diclorometano, se
añaden en partes pequeñas y a temperatura ambiente 5,93 g (29,4
mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se
mantiene la agitación orbital a temperatura ambiente durante 16
horas.
Se filtra la resina, se lava con 150 ml de
diclorometano y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 6 g de producto en forma de un
sólido amarillo claro (pureza estimada del 70%) que se utiliza tal
cual en la etapa siguiente.
A una disolución de 1,47 g (4 mmoles) de
4-nitrofenil carbonato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 2.1., en 18 ml de 1,2-dicloroetano, se
añaden 1,17 g (4,85 mmoles) de
1-(4-bromofenil)piperacina. Se calienta esta
mezcla de reacción a 65ºC durante 2,25 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente y
después se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto
oleoso amarillo con diclorometano y se lava sucesivamente con sosa
(1N), agua, una disolución de ácido cítrico al 5%, agua y después
disolución salina concentrada. Se seca esta fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Después de
lavar con diisopropiléter, se obtienen 1,3 g de producto en forma de
un sólido
blanco.
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte, a una suspensión de 5 g
(3,5 mmoles) de resina Merrifield (Fluka, 200-400
Mesh, reticulada con 2% de divinilbenceno (DVB), Carga = 0,7
mmoles/g) en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro, se introducen
54,6 ml (27,3 mmoles) de una disolución de difenilfosfida de litio
comercializada 0,5 M en THF. Se mantiene la agitación orbital a
temperatura ambiente durante 24 horas y se añaden 60 ml de acetona y
20 ml de agua. Se filtra la resina, se lava sucesivamente con agua,
acetona, THF, una mezcla THF/H_{2}O (2/1), THF, tolueno,
diclorometano y éter etílico y se seca en vacío durante 2 horas.
Se lleva a 70ºC durante 24 horas una suspensión
de la resina obtenida de esta manera en 47 ml de etanol y 23 ml de
tolueno. Después de filtrar, se lava la resina sucesivamente con
acetona, THF y éter etílico. En total, este tratamiento se repite
cuatro veces para eliminar las fracciones solubles del polímero. Se
seca la resina obtenida de esta manera en vacío durante 2 horas.
A una suspensión de esta resina en 60 ml de
tolueno, se añaden 0,18 g (0,16 mmoles) de paladio tetraquis
(trifenilfosfina) y se lleva esta mezcla de reacción a 95ºC durante
24 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se
filtra la resina y se lava sucesivamente con acetona, THF y éter
etílico. Se obtienen 5,135 g de resina que se utiliza tal cual en la
etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introducen 0,18 g (0,5 mmoles) de
4-(4-bromofenil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
obtenido en la etapa 2.2., 0,21 g (1,1 mmoles) de ácido
3-(trifluorometil)fenil borónico y 0,16 g (1,5 mmoles) de
carbonato de sodio en suspensión en 3 ml de tolueno y 0,3 ml de
etanol. A continuación se añaden 0,14 g (~10% en moles) de
catalizador de paladio en soporte, obtenido en la etapa 2.3. y se
mantiene la agitación orbital a 80ºC durante 48 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se
filtra la resina, se lava con diclorometano y se concentra el
filtrado bajo presión reducida.
Se recoge el resto en 5 ml de diclorometano y se
lava con agua y una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. Se filtra la fase orgánica en un cartucho hidrófobo y se
concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtiene un resto oleoso que cristaliza en
diisopropiléter.
Se obtienen 0,15 g de cristales blancos.
LC-MS: M+H = 422
PF(ºC): 129-130ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,95
(d, 3H); 3,20-3,35 (m, 4H);
3,65-3,80 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H);
7,05 (d, 2H); 7,50-7,60 (m, 4H);
7,65-7,80 (m, 2H)
\newpage
(Compuesto
Nº76)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un autoclave, se introducen 29,2 g (157
mmoles) de 1-piperacincarboxilato de
1,1-dimetiletilo, 37 g (157 mmoles) de
2,5-dibromopiridina y 21,7 g (157 mmoles) de
carbonato de potasio en suspensión en 27 ml de dimetilsulfóxido
(DMSO). A continuación se calienta a 150ºC durante 21 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se
recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua y se
separa la parte insoluble por filtración. Se separa la fase acuosa,
se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases
orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado
bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 de
diclorometano y metanol.
De esta manera se obtienen 44 g de producto en
forma de un sólido blanco.
PF (ºC): 83-85ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 18,60 g (54,40 mmoles) de
4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 3.1., en
100 ml de 1,4-dioxano, se añaden a temperatura
ambiente, 49 ml (272 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico
(6N) en isopropanol. Se lleva la mezcla de reacción a
aproximadamente 60ºC durante 3 horas.
Se concentra a sequedad bajo presión reducida.
Se recoge el diclorhidrato obtenido en 200 ml de diclorometano y
200 ml de agua y se añaden en parte pequeñas, con agitación, 10 g de
hidrógenocarbonato de sodio. Se decanta, se extrae dos veces la
fase acuosa con diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas
con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan
sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión
reducida.
Se obtienen 12 g de producto en forma de un
sólido blanco.
PF (ºC): 72ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en el ejemplo 1
(etapa 1.2.). A partir de 6 g (24,80 mmoles) de
1-(5-bromo-2-piridinil)piperacina,
obtenida en la etapa 3.2., y de 10,88 g (48,52 mmoles) de
[(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en
la etapa 1.1. del ejemplo 1, y después de cromatografiar en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 15/85 y 30/70 de acetato de etilo y
ciclohexano, se obtienen 6,70 g de producto en forma de aceite que
cristaliza en un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede siguiendo el modo de operación
descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 3 g (8,06 mmoles)
de
4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 3.3., de 4,59 g (24,17 mmoles) de ácido
3-(trifluorometil)fenil borónico, de 6,84 g (32,23 mmoles) de
fosfato de potasio hidratado y de 0,93 g (0,806 mmoles) de paladio
tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y
ciclohexano, se obtienen 2,22 g de producto en forma de un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede siguiendo el modo de operación
descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 1,50 g (3,43
mmoles) de
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 3.4., y de 8,6 ml (17,15 mmoles) de una disolución de
metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en
gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y
metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 1,18
g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 423
PF (ºC): 158-160ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90
(d, 3H); 3,75 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 6,75
(d, 1H); 7,50-7,80 (banda ancha, 5H); 8,50 (d,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº79)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede siguiendo el modo de operación
descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 4 g (10,75
mmoles) de
4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 3.3. del ejemplo 3, de 5,50 g (28,96 mmoles) de ácido
4-(trifluorometil)fenil borónico, de 9,12 g (42,99 mmoles) de
fosfato de potasio hidratado y de 1,24 g (1,07 mmoles) de paladio
tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y
ciclohexano, se obtienen 2,78 g de producto en forma de un sólido
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede siguiendo el modo de operación
descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 2,77 g (6,33
mmoles) de
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 4.1., y de 15,80 ml (31,67 mmoles) de una disolución de
metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en
gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y
metanol, seguido de una recristalización en acetato de etilo, se
obtienen 1,69 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 423
PF (ºC): 206-209ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90
(d, 3H); 3,70 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 6,75
(d, 1H); 7,60-7,75 (m, 4H); 7,80 (dd, 1H); 8,50 (d,
1H).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
(Compuesto
Nº83)
A una disolución enfriada a 0ºC de 1,1 g (3
mmoles) de 4-nitrofenilcarbonato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo,
preparado en la etapa 2.2. del ejemplo 2, en 10 ml de
1,2-dicloroetano, se añade gota a gota y a
aproximadamente 0ºC, una disolución de 0,53 g (2,85 mmoles) de
1-piperacincarboxilato de
1,1-dimetiletilo en 5 ml de
1,2-dicloroetano. Se mantiene la agitación a 0ºC
durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 3
horas.
Se concentra bajo presión reducida y se purifica
el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo
con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y ciclohexano. Se aumenta
progresivamente el gradiente para terminar la elución con acetato de
etilo.
Se obtiene un resto oleoso que cristaliza en
diisopropiléter.
Se obtienen 0,61 g de producto en forma de un
sólido blanco que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2,68 g (8,9 mmoles) de
1,1-dimetiletil 1,4-piperacin
dicarboxilato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido
según la etapa 5.1., en 25 ml de diclorometano, se añaden 25 ml de
una disolución de ácido clorhídrico 6 N en isopropanol. Se mantiene
la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se elimina la fase orgánica por filtración a
través de un cartucho hidrófobo y se concentra la fase acuosa ácida
bajo presión reducida.
Después de cristalizar en isopropanol, se
obtienen 2,05 g de producto en forma de un sólido blanco que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
PF (ºC): 167-169ºC
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2,05 g (8,62 mmoles) de
clorhidrato de 1-piperacincarboxilato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 5.2., y 3,85 ml (22,4 mmoles) de N,N
diisopropiletilamina en 55 ml de 1,2-dicloroetano,
se añaden 1,84 g (11,6 mmoles) de
2-cloro-5-nitropiridina.
Se lleva esta mezcla de reacción a 70ºC durante 5 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se
concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de
esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una
mezcla 98/2 de diclorometano y metanol.
Se obtienen 2,48 g de producto en forma de un
sólido amarillo claro que se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,64 g (1,98 mmoles) de
4-(5-nitro-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
preparado en la etapa 5.3., en 90 ml de acetato de etilo, se añaden
0,24 g de paladio sobre carbón al 10%. Se mantiene la agitación a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de 60 psi
durante 14 horas.
Después de filtrar el catalizador, se concentra
el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido
mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2
de diclorometano y metanol.
Se obtienen 0,47 g de producto en forma de
aceite violáceo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada a 0ºC de 0,47 g (1,5
mmoles) de
4-(5-amino-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
preparado en la etapa 5.4., en 15 ml de una disolución acuosa de
ácido sulfúrico (0,33 N), se añade lentamente una disolución de
0,16 g (2,2 mmoles) de nitrito de sodio disuelto en 3,5 ml de agua.
Se mantiene la agitación a aproximadamente 0ºC durante 0,5 horas y
se añaden lentamente 0,83 g (5 mmoles) de yoduro de potasio. Se
mantiene la agitación a esta temperatura durante 0,5 horas y se
lleva la mezcla de reacción a 85ºC durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se
basifica el medio de reacción hasta pH = 14, mediante la adición de
una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la
fase acuosa tres veces con diclorometano, se lavan las fases
orgánicas juntas con una disolución acuosa de tiosulfito al 35%,
agua, disolución salina concentrada y se secan sobre sulfato de
sodio. Se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica
el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo
con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol.
Después de lavar con diisopropiléter, se
obtienen 0,35 g de producto en forma de un sólido beige que se
utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede siguiendo el modo de operación
descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.4.). A partir de 0,250 g (0,61
mmoles) de
4-(5-yodo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
obtenido en la etapa 5.5., de 0,51 g (2,44 moles) de ácido
4-(trifluorometoxi) fenil borónico, de 0,61 g (~ 8% en moles) de
catalizador de paladio en soporte sólido, preparado en la etapa
2.1. del ejemplo 2, y de 2,9 ml (7,32 mmoles) de una disolución
acuosa de carbonato de sodio (2,5 M) en suspensión en 12 ml de
tolueno y 3 ml de etanol, y después de cromatografiar en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol,
seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,092 g de
producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 439
PF(ºC): 188-190ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90
(d, 3H); 4,70 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H); 6,75
(dd, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (dd, 1H); 8,45 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº63)
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en el ejemplo 1
(etapa 1.4.). A partir de 2,20 g (5,91 mmoles) de
4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 3.3. del ejemplo 3, y de 14,80 ml (29,55 mmoles) de una
disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de
cristalizar en diisopropiléter, se obtienen 1,974 g de producto puro
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte, se introducen 0,88 g
(2,47 mmoles) de
4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperacin
carboxilato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 6.1., 0,33 g (3,22 mmoles) de ácido isobutilborónico,
1,16 g (5,44 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y 0,07 g (0,25
mmoles) de triciclohexilfosfina en suspensión en 11 ml de tolueno.
A continuación se añaden 0,028 g (0,12 mmoles) de diacetato de
paladio. Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante 3
horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente y se
añaden 15 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Se separan las
sales por filtración en frita, se decanta, se extrae la fase acuosa
dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas
con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan
sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se
purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol.
Se obtienen, después de cristalizar en
diisopropiléter, 0,17 g de producto en forma de un sólido
blanco.
LC-MS: M+H = 335
PF (ºC): 127-129ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,90
(d, 6H); 1,80 (m, 1H); 2,35 (d, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,60 (m, 8H);
4,65 (s, 2H); 6,10 (s ancho, 1H); 6,60 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 8,0
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº85)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte, se introducen 7,07 g
(44,74 mmoles) de 3-bromopiridina, 10 g (53,69
mmoles) de 1-piperacincarboxilato de
1,1-dimetiletilo, 6,02 g (62,64 mmoles) de
terc-butilato de sodio y 0,836 g (1,34 mmoles) de
(2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo)
(BINAP) en suspensión en 100 ml de tolueno. Se añaden 0,41 g (0,45
mmoles) de [dipaladio tris(dibencilidenacetona)]
(Pd_{2}(dba)_{3}). Se lleva la mezcla de reacción
a reflujo durante 22 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se
separan las sales por filtración en fibra de vidrio y se concentra
el filtrado bajo presión reducida. Se recoge el resto en 100 ml de
acetato de etilo y 100 ml de agua, se separa la fase acuosa, se
extrae varias veces con acetato de etilo, se lavan las fases
orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado
bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 95/5
de diclorometano y metanol.
Se obtienen 9,80 g de producto en forma de un
aceite que cristaliza a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 4 g (15,19 mmoles) de
4-(3-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 7.1., en
50 ml de acetonitrilo, enfriado a aproximadamente 0ºC, se añaden en
pequeñas fracciones 2,70 g (15,19 mmoles) de
N-bromosuccinimida (NBS). Se mantiene la agitación a 0ºC
durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2
horas.
Se añaden al medio de reacción 100 ml de una
disolución acuosa de hidróxido de sodio (1M) y 100 ml de acetato de
etilo. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de
etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se
concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 5,16 g de producto en forma de un
sólido amarillo anaranjado utilizado tal cual en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 5,16 g (15,08 mmoles) de
4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 7.2., en
70 ml de diclorometano, se añaden lentamente 11,20 ml (150,77
mmoles) de ácido trifluoroacético. Se mantiene la agitación a
temperatura ambiente durante 16 horas.
Se concentra bajo presión reducida, se recoge el
resto con 40 ml de cloroformo y se añaden lentamente 4 ml de una
disolución acuosa de hidróxido sódico (10 M). Se separa la fase
acuosa y se extrae dos veces con cloroformo. Se juntan las fases
orgánicas y se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se
concentra el filtrado bajo presión reducida.
De esta manera se obtienen 5,16 g de producto en
forma de un aceite naranja que cristaliza a temperatura ambiente.
Este producto se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en el ejemplo 1
(etapa 1.2.). A partir de 3,57 g (14,76 mmoles) de
1-(6-bromo-3-piridinil)piperacina,
obtenida en la etapa 7.3., y de 3,97 g (17,71 mmoles) de
[(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en
la etapa 1.1. del ejemplo 1, y después de cromatografiar en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 99/1 y 98/2 de diclorometano y
metanol, se obtienen 3,75 g de producto en forma de un aceite
amarillo que cristaliza a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede siguiendo el modo de operación
descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 1,28 g (3,43
mmoles) de
4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacin
carboxilato de
2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en
la etapa 7.4., de 1,96 g (10,29 mmoles) de ácido
3-(trifluorometil)fenil borónico, de 2,91 g (13,72 mmoles) de
fosfato de potasio hidratado y de 0,40 g (0,34 mmoles) de paladio
tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 35/65 de acetato de etilo y
ciclohexano, se obtienen 0,98 g de producto puro en forma de un
aceite que cristaliza a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza el modo de operación descrito en el
ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 0,60 g (1,37 mmoles) de
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacin
carboxilato de
2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en
la etapa 7.5., y de 3,40 ml (6,86 mmoles) de una disolución de
metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en
gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 97/3 de diclorometano y
metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,36
g de producto puro en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 423
PF (ºC): 146-150ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,90
(d, 3H); 3,35 (m, 4H); 3,80 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho,
1H); 7,30 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,25
(s, 1H); 8,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº86)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,30 g (0,69 mmoles) de
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperacin
carboxilato de
2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en
la etapa 7.5. del ejemplo 7, en 6 ml de una mezcla 1/1 de metanol y
tetrahidrofurano, se añaden 5,90 ml (41,40 mmoles) de una disolución
de amoniaco (7 N) en metanol. Se mantiene la agitación a temperatura
ambiente durante 22 horas.
Después de concentrar bajo presión reducida, se
purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con una mezcla 96/4 de diclorometano y metanol, seguido de
una lavado con diisopropiléter.
Se obtienen 0,19 g de producto puro en forma de
un sólido amarillo.
LC-MS: M+H = 409
PF (ºC): 155-157ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,35
(m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 5,50 (s ancho, 1H); 6,0 (s
ancho, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,10 (d, 1H);
8,25 (s, 1H); 8,40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº66)
Se utiliza el modo de operación descrito en el
ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 2,35 g (6,32 mmoles) de
2-(etiloxi)-2-oxoetil
4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacin
carboxilato, obtenido en la etapa 7.4. del ejemplo 7, y de 15,80 ml
(31,61 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en
tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice
eluyendo con una mezcla 98/2 y 97/3 de diclorometano y metanol, se
obtienen 1,779 g de producto en forma de un sólido blanco.
PF(ºC): 164ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte, se introducen 1,25 g
(3,50 mmoles) de
4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperacin
carboxilato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado
en la etapa 9.1., y 0,12 g (0,17 mmoles) de paladio dicloro
bis(trifenilfosfina)
(Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}) en suspensión en 7 ml de
tetrahidrofurano. Se añaden 17,50 ml (8,74 mmoles) de una
disolución de bromoisobutil)cinc (0,5 M) en tetrahidrofurano.
Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 19
horas.
Se vierte la mezcla de reacción en 25 ml de agua
y 25 ml de acetato de etilo. Se filtra la parte insoluble en fibra
de vidrio. Se decanta, se extrae dos veces la fase acuosa con
acetato de etilo, se secan las fases orgánicas juntas sobre sulfato
de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se
purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice
eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol, seguido de
una cristalización en diisopropiléter.
Se obtienen 0,36 g de producto puro en forma de
un sólido marrón.
LC-MS: M+H = 335
PF (ºC): 87-89ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 0,90
(d, 6H); 2,05 (m, 1H); 2,60 (d, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,20 (m, 4H);
3,70 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1H);
7,0-7,20 (m, 2H); 8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(Compuesto
Nº87)
Se procede como se describe en el ejemplo 1
(etapa 1.2.). A partir de 1,60 g (8,05 mmoles) de
3-cloro-6-(1-piperacinil)piridacina
(J. Med. Chem., 18, 2002, 4011-4017) y de 1,99 g
(8,86 mmoles) de [(feniloxi carbonil)oxi]acetato de
etilo, preparado en la etapa 1.1. del ejemplo 1, y después de
cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de
diclorometano y metanol, se obtienen 1,70 g de producto en forma de
un sólido blanco.
PF (ºC): 149-151ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede siguiendo el modo de operación
descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 1,15 g (3,50
mmoles) de
4-(6-cloro-3-piridacinil)-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 10.1., de 1,99 g (10,49 mmoles) de ácido
3-(trifluorometil)fenil borónico, de 2,97 g (13,99 mmoles) de
fosfato de potasio hidratado y de 0,40 g (0,35 mmoles) de paladio
tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 35/65 y 45/55 de acetato de etilo y
ciclohexano, se obtienen 0,67 g de producto puro en forma de un
sólido.
PF (ºC): 126-128ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se utiliza el modo de operación descrito en el
ejemplo 1 (etapa 1.4.). A partir de 0,66 g (1,51 mmoles) de
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1-piperacincarboxilato
de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido
en la etapa 10.2., y de 3 ml (6,02 mmoles) de una disolución de
metilamina (2 M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar
en gel de sílice eluyendo con una mezcla 96/4 de diclorometano y
metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,50
g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 424
PF (ºC): 151-153ºC
RMN ^{1}H (DMSO) \delta (ppm) : 2,60 (d,
3H); 3,55 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,45 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,80
(m, 3H); 8,10 (d, 1H); 8,35 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Compuesto
Nº103)
En un autoclave, se introducen 1,03 g (5 mmoles)
de
1,4-diazepan-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, 1,19 g (5 mmoles) de
2,5-dibromopiridina y 0,7 g (5 mmoles) de carbonato
de potasio en suspensión en 0,90 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Se
calienta a 150ºC durante 22 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente, se
recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con agua
y disolución salina concentrada, y se seca sobre sulfato de sodio.
Se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el
resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con
una mezcla 99,5/0,5 de diclorometano y metanol.
Se obtienen 1,63 g de producto en forma de
aceite que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,63 g (4,4 mmoles) de
4-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, obtenido en la etapa 11.1., en
12 ml de dioxano y 4 ml de etanol, se añaden 6 ml de una disolución
de ácido clorhídrico (6N) en isopropanol. Se lleva esta mezcla de
reacción a 70ºC durante 3 horas.
Se deja que alcance la temperatura ambiente y
después se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1,32 g de un
sólido blanco después de cristalizar en acetona.
Se recogen estos cristales en 10 ml de
diclorometano y se basifica el medio de reacción hasta pH = 14,
mediante la adición de una disolución de amoniaco al 28%. Se
recupera la fase orgánica por filtración a través de un cartucho
hidrófobo y se concentra el filtrado bajo presión reducida.
Se obtienen 0,96 g de producto en forma de
aceite que se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se procede como se describe en el ejemplo 1
(etapa 1.2.). A partir de 0,95 g (3,70 mmoles) de
1-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan,
obtenido en la etapa 11.2., y de 0,94 g (3,70 mmoles) de
2-(metilamino)-2-oxoetil-4-nitrofenil
carbonato, preparado en la etapa 2.2. del ejemplo 2, y después de
cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de
acetato de etilo y ciclohexano y después con una mezcla 95/5 de
diclorometano y metanol, seguido de una cristalización en
diisopropiléter, se obtienen 0,97 g de producto en forma de un
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de Pyrex, se introducen 0,12 g
(0,3 mmoles) de
4-(5-bromo-2-piridinil)-1,4-diazepan-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo,
preparado en la etapa 11.3., 0,25 g (1,2 mmoles) de ácido
4-(trifluorometoxi)fenil borónico y 0,9 ml (1,8 mmoles) de
una disolución acuosa de carbonato de sodio (2M), en suspensión en
3,5 ml de tolueno y 0,8 ml de etanol. A continuación se añaden 0,07
g (0,06 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y, después de
sellar el reactor, se lleva a 150ºC durante 15 minutos bajo
irradiación con microondas.
Se recupera la fase orgánica por decantación y
se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el
resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de
sílice eluyendo con una mezcla 30/70/5 de acetato de etilo,
ciclohexano y metanol.
Después de cristalizar en diisopropiléter, se
obtienen 0,078 g de producto en forma de un sólido blanco.
LC-MS: M+H = 452
PF(ºC): 191-193ºC
RMN^{1}H (DMSO) \delta (ppm):
1,70-2,00 (m, 2H); 2,55 (d, 3H);
3,25-3,40 (m, 2H); 3,40-3,90 (m,
6H); 4,35 (d, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,35 (d, 2H); 7,70 (d ancho,
2H+NH); 7,80 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La tabla 1 siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención.
En la columna "base o sal", "base"
representa un compuesto en forma de base libre, mientras que
"HCl" representa un compuesto en forma de clorhidrato. En la
tabla, OMe representa un grupo metoxi.
En la columna "PF(ºC) o M+H", PF(ºC) es el
punto de fusión del compuesto en grados Celsius y M+H es el valor
de la masa del compuesto protonado por un átomo de hidrógeno (masa
del compuesto + 1), determinada por LC-MS
(Cromatografía Líquida - Espectroscopía de Masas).
\newpage
Los compuestos de la invención han sido objeto
de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto
inhibidor de la enzima FAAH (Amido-Hidrolasa de
Ácidos Grasos).
La actividad inhibidora se ha puesto de
manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la determinación
del producto de la hidrólisis (etanolamina
[1-^{3}H]) de la anandamida [etanolamina
1-^{3}H] por la FAAH (Life Sciences (1995),
56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics (1997), 283,
729-734). Así, se extirpan los cerebros de
ratones (menos el cerebelo) y se conservan a -80ºC. Los homogenados
de las membranas se preparan extemporáneamente por homogenización de
los tejidos en un Polytron en una disolución tampón de
Tris-HCl 10mM (pH 8) que contiene NaCl 150mM y EDTA
1mM. La reacción enzimática se realiza a continuación en 70 \muL
de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1
mg/ml). De forma sucesiva se añaden los compuestos ensayados en
diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina
1-^{3}H] (actividad específica de
15-20 Ci/mmol) diluida a 10 \muM con anandamida
fría y la preparación de membrana (400 \mug de tejido congelado
por ensayo). Después de 15 minutos a 25ºC, se detiene la reacción
enzimática por adición de 140 \muL de cloroformo/metanol (2:1). La
mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a
3.500g. Una alícuota (30 \muL) de la fase acuosa que contiene la
etanolamina [1-^{3}H] se cuenta por centelleo
líquido.
En estas condiciones, los compuestos más activos
de la invención presentan valores de CI_{50} (concentración que
inhibe en 50% la actividad enzimática control de la FAAH)
comprendidos entre 0,001 y 1 \muM.
La tabla 2 siguiente presenta las CI_{50} de
algunos compuestos según la invención.
Parece, por lo tanto, que los compuestos según
la invención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima
FAAH.
La actividad in vivo de los compuestos de
la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia.
Así, la administración intraperitoneal (i.p.) de
la PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de
sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 a
30 g, provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o
contracciones de media durante el periodo de 5 a 15 minutos después
de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía
oral en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la
administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más
potentes de la invención reducen de 35 a 70% el número de
estiramientos inducidos por la PBQ, en un intervalo de dosis
comprendido entre 1 y 30 mg/kg.
La tabla 3 siguiente presenta los resultados del
ensayo de analgesia para algunos compuestos según la invención.
La enzima FAAH (Chemistry and Physics of
Lipids, (2000), 108, 107-121) cataliza la
hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y ésteres de
diferentes ácidos grasos, tales como la
N-araquidonoiletanolamina (anandamida),
N-palmitoiletanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida
o 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen
diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros,
con los receptores canabinoides y vanilloides.
Los compuestos de la invención bloquean esta vía
de degradación y aumentan la tasa de estas sustancias endógenas en
el tejido. Se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento de
las patologías en las que están implicados los canabinoides
endógenos y/o otros sustratos metabolizados por la enzima FAAH. Por
ejemplo se pueden citar las enfermedades y las afecciones
siguientes:
el dolor, principalmente dolores agudos o
crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo
las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes; dolores
agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias:
artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota,
vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
dolores agudos o crónicos periféricos; vértigos; vómitos; nauseas,
en particular las debidas a quimioterapia; trastornos del
comportamiento alimentario en particular anorexias y caquexias de
diferentes naturalezas; patologías neurológicas y psiquiátricas:
temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos
compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de
depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos
del humor, psicosis; enfermedades neurodegenerativas agudas y
crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia
senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y
a traumatismos craneales y medulares; epilepsia; trastornos del
sueño incluyendo las apneas del sueño; enfermedades
cardiovasculares en particular hipertensión, arritmias cardiacas,
arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas; isquemia
renal; cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores
cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales
(glioblastomas, méduloepiteliomas, méduloblastomas, neuroblastomas,
tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas,
ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas,
tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos,
sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas); trastornos del
sistema inmunitario, principalmente las enfermedades autoinmunes:
psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o
conectivitis, síndrome de Sjögrer, espondilartritis anquilosante,
espondilartritis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias
autoinmunes hemolíticas, esclerosis en placa, esclerosis lateral
amiotrófica, amilosis, rechazo de implantes, enfermedades que
afectan a la línea plasmocitaria; enfermedades alérgicas:
hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis
alérgicas, dermatitis de contacto; enfermedades infecciosas
parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades
inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares:
artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota,
vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable;
osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma;
afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias,
broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica
de las vías respiratorias, enfisema; enfermedades
gastrointestinales: síndrome del colon irritable, trastornos
inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas; incontinencia
urinaria e inflamación vesical.
La utilización de los compuestos según la
invención, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato
o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la
preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías
mencionadas anteriormente forma parte integrante de la
invención.
La invención también tiene por objeto los
medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o un sal
de adición de ácido o un hidrato o solvato aceptable desde un punto
de vista farmacéutico del compuesto de fórmula (I). Estos
medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en
el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen,
como principio activo, al menos un compuesto según la invención.
Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un
compuesto según la invención, o una sal de adición de ácido, o un
hidrato, o un solvato aceptable desde un punto de vista
farmacéutico de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios
excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por el experto en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal,
intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anterior, o su sal de adición de ácido,
solvato o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria
de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos,
a animales y a seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de
los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos, chicles y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular
o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para
la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la
invención en cremas, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en la forma de
comprimido puede comprender los siguientes componentes:
\newpage
- Compuesto según la invención
- 50,0 mg
- Manitol
- 223,75 mg
- Croscaramelosa sódica
- 6,0 mg
- Almidón de maíz
- 15,0 mg
- Hidroxipropil-metilcelulosa
- 2,25 mg
- Estearato de magnesio
- 3,0 mg
Dichas formas unitarias se dosifican para
permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio
activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis mayores o menores, tales dosis pertenecen
igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el
médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de
dicho paciente.
La invención según otro de sus aspectos, también
se refiere a un método de tratamiento de las patologías indicadas
anteriormente que comprende la administración de una dosis eficaz de
un compuesto según la invención, de una de sus sales de adición de
ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico, de un solvato
o de un hidrato de dicho compuesto.
Claims (25)
1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
en la
que:
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo,
piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo,
naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo,
dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo,
tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo,
imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo,
isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con
uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro o
con un grupo R_{4};
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6},
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
grupo hidroxi, ciano, nitro,
alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
tioalquilo-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
-O-(alquileno-C_{2-3})-,
-O-(alquileno-C_{1-3})-O-,
fluorotioalquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7},
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3},
piperidinilo, benciloxi, piperacinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
feniloxi, NR_{7}R_{8}, NHCOR_{7}, NHSO_{2}R_{7},
COR_{7}, CO_{2}R_{7}, CONR_{7}R_{8}, SO2R_{7} o
SO_{2}NR_{7}R_{8},
R_{4} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo,
pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo,
quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo, benzotienilo,
indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo,
furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo,
dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo,
pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo,
tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo;
pudiendo estar sustituidos el o los grupos
R_{4} con uno o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el
uno del otro;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-3};
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6},
cicloalquilo-C_{3-7} o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3};
R_{7} y R_{8} representan, de manera
independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo-C_{1-3} o un grupo
fenilo;
en forma de base, de sal de adición de ácido, de
hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo,
naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencisoxazolilo o
tienopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno
o varios grupos R_{3} idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
grupo ciano, alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
-O-(alquileno-C_{2-3})-,
feniloxi;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
m es igual a 1;
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo,
quinolinilo o isoquinolinilo, estando este grupo sustituido
opcionalmente con un grupo R_{3};
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno, o un
grupo alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6};
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque
m representa un número entero igual a 1 ó 2;
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo
o tiadiazolilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con
un grupo R_{4};
R_{4} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar
sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3}
idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
grupo nitro, alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
-O-(alquileno-C_{1-3})-O-
o benciloxi;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}, o
cicloalquilo-C_{3-7}-alquileno-C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque
m es igual a 1;
R_{1} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo o
pirimidinilo,
estando este grupo sustituido opcionalmente con
un grupo R_{4};
R_{4} representa un grupo elegido
principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar
sustituido el grupo R_{4} con uno o varios grupos R_{3}
idénticos o diferentes el uno del otro;
R_{2} representa un grupo de fórmula general
CHR_{5}CONHR_{6};
R_{3} representa un átomo de halógeno o un
grupo nitro, alquilo-C_{1-6},
alcoxi-C_{1-6},
fluoroalquilo-C_{1-6},
fluoroalcoxi-C_{1-6},
-O-(alquileno-C_{1-3})-O-
o benciloxi;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno;
R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo-C_{1-6}.
\newpage
6. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:
4-fenilpiperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-clorofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-clorofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-clorofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato
2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-cyanofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-metilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-metilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-metilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-8-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[2-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
9-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
9-(2,3-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2,9-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2,5-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo :
4-(3,4-dimetilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3,4-diclorofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-cloro-4-fluorofenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-naftalen-1-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-bifenil-2-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2-fenoxifenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-bifenil-3-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-bifenil-4-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-clorobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-fluorobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-nitrobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3'-(trifluorometil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[3'-(1-metiletil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(1-metiletil)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3'-éthoxybifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4'-éthoxybifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
4-[2'-(benzyloxy)bifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2',4'-diclorobifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2'-fluoro-3'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3'-fluoro-4'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4'-(benciloxi)-3'-fluorobifenil-4-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(2',5'-dimetoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5'-cloro-2'-metoxibifenil-4-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
9-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-(1-benzofuran-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-naphthalen-1-ilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-(4-metilnaftalen-1-il)fenil]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(4-naphthalen-2-ilfenil)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-piridin-2-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-piridin-4-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato
de
2-[(cyclopropilmetil)amino]-2-oxoetilo;
4-[5-(2-metilpropil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-bromopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-propilpiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[6-(2-metilpropil)piridin-3-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-pyrazin-2-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-pyrazin-2-il-piperazina-1-carboxilato
de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato
de
2-[(cyclopropilmetil)amino]-2-oxoetilo;
4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-metoxi-1,2-bencisoxazol-3-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-tieno[3,2-c]piridin-4-ilpiperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de 2-(etilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de
2-[(cyclopropilmetil)amino]-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de
1-metil-2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(2,4-diclorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-3-il)piperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]pyridazin-3-il}piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(3-clorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-quinolin-2-ilpiperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-cloroquinolin-2-il)piperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
4-(5-cloroquinolin-2-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-isoquinolin-3-ilpiperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
4-isoquinolin-3-ilpiperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(6-metoxiisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
9-(3-cloroisoquinolin-6-il)piperazina-1-carboxilato
de
2-amino-2-oxoetilo;
4-(3-cloroisoquinolin-6-il)piperazina-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(5-bromopiridin-2-il)-1,9-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(2-metoxifenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(3-metoxifenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2-il}-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-[5-(2,4-diclorofenil)piridin-2-il]-1,4-diazepane-1-carboxilato
de 2-(metilamino)-2-oxoetilo;
4-(3-fenil-1,2,4-thiadiazol-5-il)-1,9-diazepane-1-carboxilato
de 2-(etilamino)-2-oxoetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Proceso de preparación de un compuesto de
fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que
comprende la etapa que consiste en
hacer reaccionar una amina de fórmula general
(II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y m son tales
como se han definido en la fórmula general (I) según la
reivindicación
1,
con un carbonato de fórmula general (III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa un átomo de
hidrógeno o un grupo nitro y R_{2} es tal como se ha definido en
la fórmula general (I) según la reivindicación
1.
8. Proceso de preparación de un compuesto de
fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que
comprende la etapa que consiste en transformar el carbamato-éster de
fórmula general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R_{1} y R_{5} son tales como se
han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y R
representa un grupo metilo o etilo,
por aminolisis mediante una amina de fórmula
general R_{6}NH_{2} en la que R_{6} es tal como se ha definido
en la fórmula general (I) según la reivindicación 1.
9. Compuesto que responde a la fórmula general
(III), que es el 4-nitrofenil carbonato de
2-(metilamino)-2-oxoetilo.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
10. Compuesto que responde a la fórmula general
(Ia):
en la que m, R_{1} y R_{5} son
tales como se han definido en la fórmula general (I) según la
reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o
etilo.
11. Compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal
de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un
punto de vista farmacéutico, para su utilización como
medicamento.
12. Composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en forma de base, de sal de adición de
ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista
farmacéutico y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables
desde un punto de vista farmacéutico.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de
base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable
desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un
medicamento destinado a prevenir o a tratar una patología en la que
están implicados los canabinoides endógenos y/o cualquier otro
sustrato metabolizado por la enzima FAAH.
14. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de
base, de sal, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de
vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado
a prevenir o tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos,
vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario,
patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades
neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del
sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres,
trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas,
enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas,
enfermedades inflamatorias,
osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia urinaria.
15. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que los dolores agudos o crónicos son de
tipo neurógeno, periféricos o asociados a enfermedades
inflamatorias.
16. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que los trastornos del comportamiento
alimentario corresponden a anorexias y caquexias.
17. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que las patologías neurológicas y
psoquiátricas se eligen entre las siguientes patologías: temblores,
disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y
obsesivos, síndrome de Tourette, depresión, ansiedad, trastrnos del
humor, psicosis.
18. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que las enfermedades
neuro-degenerativas agudas y crónicas se eligen
entre las siguientes enfermedades : enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington,
lesiones asociadas a la isquemia cerebral y a los traumatismos
craneales y medulares.
19. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que las enfermedades cardiovasculares se
eligen entre las enfermedades siguientes: hipertensión, arritmias
cardiacasm arteriosclerosis, crisis cardíaca, isquemias
cardiacas.
20. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que los cánceres se eligen entre tumores
benignos de la piel, papilomas y tumores cereblrales, tumores de
próstata.
21. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que los trastornos del sistema inmunitario
son enfermedades auto-inmunes.
22. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que las enfermedades alérgicas se eligen
entre: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o
conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto.
23. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que las enfermedades inflamatoriar son
enfermedades articulares.
24. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que las afecciones pulminares se eligen
entre: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos,
asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías
respiratorias, enfisema.
25. Utilización según la reivindicación 14,
caracterizada por que las enfermedades
gastro-intestinales se eligen entre: el síndrome del
colon irritable, los trastornos inflamatorios intestinales, úlceras,
diarreas.
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