ES2250100T3 - Derivados de piridazin-3-ona y medicamentos que contienen estos derivados. - Google Patents
Derivados de piridazin-3-ona y medicamentos que contienen estos derivados.Info
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Abstract
Un derivado de piridazin-3-ona representado por la siguiente fórmula (1): en la que Ar1 representa un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alcoxi C1-6, Ar2 representa un grupo fenilo que tiene un alcoxi C1-6 al menos en la posición 4 del mismo, R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 11 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilo C1-2 sustituido por uno o más grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenil (alquilo C1-6) que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo C1-6 y grupos alcoxi C1-6, y R2 representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo (alcoxi C1-6) carbonilo, un grupo alquilo C1-6 sustituido o no sustituido o un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido; o una sal del mismo.
Description
Derivados de
piridazin-3-ona y medicinas que
contienen los mismos
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
piridazin-3-ona, que tienen
excelente actividad inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta y son útiles para la
prevención y tratamiento de enfermedades del sistema inmune,
enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas y similares, y
también a medicinas que los contienen como ingredientes
eficaces.
En muchas enfermedades, por ejemplo, reumatismo,
artritis, osteoporosis, colitis inflamatoria, síndrome de
inmunodeficiencia, icorremia, hepatitis, nefritis, enfermedades
isquémicas, diabetes mellitus insulino-dependiente,
esclerosis arterial, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, leucemia y similares, se observa estimulación de la
producción de interleuquina-1\beta, una
interleuquina inflamatoria. Esta
interleuquina-1\beta sirve para inducir la
síntesis de una enzima que se considera que toma parte en la
inflamación como colagenasa y PLA2 y, cuando se inyecta de manera
intra-articular a animales, provoca destrucción
multi-articular que se parece mucho a artritis
reumatoide. En el cuerpo vivo normal, por otro lado, la
interleuquina-1\beta está controlada en su
actividad por el receptor de interleuquina-1, el
receptor soluble de interleuquina-1 y el antagonista
del receptor de interleuquina-1.
A partir de una investigación dirigida para hacer
uso de recombinantes de estas sustancias inhibidoras de la
bioactividad, anticuerpos
anti-interleuquina-1\beta y
anticuerpos anti-receptor frente a diversos modelos
de enfermedad, se ha descubierto que la
interleuquina-1\beta juega un papel importante en
el cuerpo, conduciendo a un aumento potencial de sustancias que
tienen actividad inhibidora de
interleuquina-1\beta como agentes terapéuticos
para dichas enfermedades.
Por ejemplo, se ha informado de que los
inmunosupresores y esteroides que se usan para el tratamiento de
reumatismo entre muchas de dichas enfermedades inhiben la producción
de interleuquina-1\beta. Incluso entre
medicamentos actualmente en desarrollo, se ha informado de que
KE298, un derivado de ácido benzoilpropiónico [The Japanese Society
of Inflammation (11a), 1990], por ejemplo, tiene actividad
inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta aunque es un inmunoregulador.
La actividad inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta también se observa en un
grupo de compuestos que se llama "inhibidores selectivos de
COX-2", por ejemplo, nimesulida como derivado de
fenoxisulfonanilida (documento DE 2333643), T-614
como derivado de fenoxibenzopirano (documento US 4954518), y tenidap
(derivado de hidroxiindol) como inhibidor dual
(COX-1/5-LO).
Para todos estos compuestos, sin embargo, la
actividad inhibidora de la producción de
interleuquina-1\beta no es su acción principal, de
modo que su actividad inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta es inferior que su acción
principal.
En los últimos años, está en marcha una
investigación de síntesis activa en aumento con un centro situado en
la actividad inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta. La producción de inhibidores
puede clasificarse en un grupo de compuestos que inhiben el proceso
de transferencia de una señal inflamatoria a un núcleo celular y
otro grupo de compuestos que inhibe una enzima ICE que funciona en
el procesamiento de un precursor de
interleuquina-1\beta. Los ejemplos conocidos de
compuestos que se supone que tienen la acción anterior incluyen
SB203580 [Publicación Abierta al Público Japonesa (Kokai) (PCT) Nº
HEI 7-503017], FR167653 (Eur. J. Pharm., 327,
169-175, 1997), E-5090 (documento EP
376288), CGP47969A (Gastroenterology, 109,
812-828, 1995), derivados de hidroxiindol (Eur. J.
Med. Chem. 31, 187-198, 1996), y derivados de
triarilpirrol (documento WO 97/05878), mientras que ejemplos
conocidos de compuestos que se supone que tienen la última acción
incluyen VE-13.045 que es un compuesto peptídico
(Cytokine, 8 (5), 377-386, 1996).
Ninguno de estos compuestos, sin embargo, puede
mostrar suficiente actividad inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta.
Por otro lado, se sabe que una diversidad de
derivados de 5,6-difenilpiridazina tiene acción
analgésica y anti-inflamatoria (Eur. J. Med. Chem.,
14, 53-60, 1979). Sin embargo, no se sabe
absolutamente nada con respecto a la actividad inhibidora de estos
derivados de 5,6-difenilpiridazina frente a la
producción de interleuquina-1\beta.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un compuesto que tiene excelente actividad
inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta y también una medicina que lo
contiene como ingrediente activo.
Bajo dichas circunstancias, se ha seguido
adelante con una investigación exhaustiva. Como resultado, se ha
descubierto que los derivados de
piridazin-3-ona representados por la
fórmula (1) descrita a continuación tienen excelente actividad
inhibidora frente a la producción de
interleuquina-1\beta y son útiles como medicinas
para la prevención y tratamiento de enfermedades del sistema inmune,
enfermedades inflamatorias y enfermedades isquémicas, que conducen a
completar la presente invención.
Concretamente, la presente invención proporciona
un derivado de piridazin-3-ona
representado por la siguiente fórmula (1):
en la
que
- Ar^{1}
- representa un grupo fenilo sustituido por al menos un grupo alcoxi C_{1-6},
- Ar^{2}
- representa un grupo fenilo que tiene un alcoxi C_{1-6} al menos en la posición 4 del mismo,
- R^{1}
- representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 11 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por uno o más grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenil (alquilo C_{1-6}) que puede estar sustituido por uno o más átomos halógeno, grupos alquilo C_{1-6} y grupos alcoxi C_{1-6}, y
- R^{2}
- representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo (alcoxi C_{1-6}) carbonilo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido o un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido; o una sal de los mismos.
La presente invención también proporciona una
medicina que comprende el derivado de
piridazin-3-ona (1) o la sal del
mismo como ingrediente eficaz.
Además, la presente invención también describe un
inhibidor de la producción de interleuquina-1\beta
que comprende el derivado de
piridazin-3-ona (1) o la sal del
mismo como ingrediente eficaz.
Además, la presente invención también proporciona
una composición farmacéutica que comprende el derivado de
piridazin-3-ona (1) o la sal del
mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención también proporciona
el uso del derivado de
piridazin-3-ona (1) o la sal del
mismo como medicamento.
Además, la presente invención también describe un
método para tratar una enfermedad provocada por la estimulación de
la producción de interleuquina-1\beta, que
comprende administrar el derivado de
piridazin-3-ona (1) o la sal del
mismo.
El derivado de
piridazin-3-ona de acuerdo con la
presente invención se representa por la fórmula (1).
En la fórmula (1), los ejemplos del grupo
aromático pueden incluir grupos de hidrocarburo completamente
aromáticos y grupos aromáticos heterocíclicos, tales como grupos
fenilo, naftilo, piridilo y quinolilo, siendo particularmente
preferido un grupo fenilo.
Los ejemplos de los átomos de halógeno pueden
incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Los restos alquilo
C_{1-6} en los grupos alcoxi
C_{1-6} de Ar^{1} pueden incluir grupos alquilo
lineales, ramificados o cíclicos que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, por ejemplo, grupos metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo y t-butilo. Entre estos sustituyentes, es
particularmente preferido un grupo metoxi.
Los grupos ilustrativos del sustituyente que
tienen el grupo fenilo sustituido representado por Ar^{2} en la
posición 4 del mismo son grupos similares a los ejemplificados
anteriormente junto con Ar^{1}, siendo preferido un grupo metoxi.
Además, el grupo fenilo sustituido puede estar sustituido en otra
posición o posiciones con grupos alcoxi C_{1-6}.
Los ejemplos de estos grupos alcoxi C_{1-6} son
los ejemplificados anteriormente junto con Ar^{1}.
Los ejemplos ilustrativos del grupo alquilo
lineal o ramificado representado por R^{1}, que tienen de 2 a 11
átomos de carbono son grupos etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Los ejemplos
ilustrativos de los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos
de carbono son grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo. Los ejemplos de grupos sustituyentes en el grupo fenilo
o fenil (alquilo C_{1-6}) sustituido representado
por R^{1} pueden incluir átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-6}, y grupos alcoxi
C_{1-6}. Los ejemplos de estos átomos de halógeno,
grupos alquilo C_{1-6} y grupos alcoxi
C_{1-6} pueden ser similares a los ejemplificados
anteriormente junto con Ar^{1}.
Los ejemplos de sustituyentes en el grupo alquilo
C_{1-6} sustituido representado por R^{2} pueden
incluir átomos de halógeno, grupos hidroxi, y grupos ftalimido
sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de
sustituyentes en los grupos ftalimido son átomos de halógeno, grupos
nitro, grupos alcoxi C_{1-6}, y grupos amino que
pueden contener, como sustituyentes, grupos alquilo
C_{1-6}, grupos alquil
C_{1-6}-sulfonilo o grupos
alquilcarbonilo C_{1-6}. Los ejemplos ilustrativos
del sustituyente o sustituyentes en el grupo carbamoílo sustituido
representado por R^{2} son grupos alquilo
C_{1-6}, grupos aromáticos, y grupos alquilo
C_{1-6} sustituidos por grupos aromáticos. Los
ejemplos ilustrativos del resto o restos alquilo
C_{1-6} del grupo alquilo
C_{1-6} o alcoxicarbonilo
C_{1-6} sustituido representado por R^{2}, el
átomo o átomos de halógeno como sustituyente o sustituyentes del
grupo alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}carbonilo, los restos de alquilo
C_{1-6} del grupo alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6}sulfonilo, alquil C_{1-6}
carbonilo y alquilo C_{1-6} sustituido con un
grupo aromático, y los restos aromáticos del grupo aromático o grupo
alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo aromático
pueden ser similares a los ejemplificados anteriormente junto con
Ar^{1}. Como grupo aromático, es particularmente preferido un
grupo fenilo o piridilo.
Los ejemplos específicos preferidos del derivado
de piridazin-3-ona (1) de acuerdo
con la presente invención pueden incluir
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-etil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona,
2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona,
y
5,6-bis(4-metoxi-fenil)-2-isobutil-4-ftalimidometil-2H-piridazin-3-ona.
Los ejemplos ilustrativos de las sales del
derivado de piridazin-3-ona (1),
perteneciendo también dicha sal a la presente invención, son la sal
clorhidrato, nitrato, bromhidrato, acetato, sulfato,
p-toluenosulfonato, metanosulfonato, fumarato,
succinato, lactato, sal sódica, sal potásica, sal de magnesio, sal
de calcio, sal de amonio, sal de metilamonio, sal de dimetilamonio,
y trimetilamonio. Además, el derivado de
piridazin-3-ona (1) o la sal del
mismo de acuerdo con la presente invención pueden existir en forma
de un tautómero ceto-enol y solvatos. Dicho
tautómero y solvatos deben también están incluidos por la presente
invención.
No se impone limitación particular en un proceso
para la preparación de la
piridazin-3-ona (1) o la sal de la
misma de acuerdo con la presente invención, y una diversidad de
procesos, que se han usado convencionalmente para la síntesis de
derivados de piridazina, y pueden usarse sus modificaciones. El
derivado de piridazin-3-ona (1) de
acuerdo con la presente invención puede prepararse, por ejemplo, por
el siguiente esquema de reacción.
en el que Ar^{1}, Ar^{2},
R^{1} y R^{2} tienen el mismo significado, R^{3} y R^{4}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo aromático o un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido con un grupo aromático, X
representa un átomo de halógeno, R^{5} y R^{6} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alcoxi C_{1-6}, o un grupo amino que puede tener,
como sustituyente o sustituyentes, uno o dos de los grupos alquilo
C_{1-6}, grupos alquilcarbonilo
C_{1-6} y grupos alquil C_{1-6}
sulfonilo, y R^{7} representa un grupo alquilo
C_{1-6}.
Los materiales de partida, es decir, los
compuestos representados por la fórmula (2) y (3), respectivamente,
pueden prepararse por procesos conocidos (J. Med. Chem., 23,
1398-1405, 1980; Eur. J. Med. Chem., 14,
53-60, 1979).
Este derivado de
piridazin-3-ona
ciano-sustituido puede prepararse haciendo
reaccionar un compuesto, que está representado por
R^{1}-Y en el que R^{1} tiene el mismo
significado definido anteriormente e Y representa un átomo de
halógeno o un grupo hidroxilo esterificado reactivo, con un
compuesto representado por la fórmula (2) en presencia de una base
en un disolvente.
Los ejemplos de la base que se pueden usar en la
reacción pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato
potásico y carbonato sódico y bases orgánicas tales como alcóxidos
metálicos. Los ejemplos del disolvente que se pueden usar pueden
incluir N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetona y metil etil cetona. La reacción puede realizarse
preferiblemente de 20 a 150ºC durante 1 a 20 horas, particularmente
de 50 a 130ºC durante 2 a 10 horas.
Este derivado de
piridazin-3-ona
carbamoil-sustituido (1b) puede prepararse haciendo
reaccionar una base, tal como sosa cáustica o potasa cáustica, con
el compuesto (1a) en un disolvente.
Este derivado de
piridazin-3-ona
etoxicarbonil-sustituido (1c) puede prepararse
haciendo reaccionar R^{1}-Y, que también se usó en
(A), con el compuesto representado por la fórmula (3) en presencia
de una base en un disolvente.
Los ejemplos de la base que se pueden usar en la
reacción pueden incluir bases inorgánicas tales como carbonato
potásico y carbonato sódico y bases orgánicas tales como alcóxidos
metálicos. Los ejemplos del disolvente que se pueden usar pueden
incluir N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
acetona y metil etil cetona. La reacción puede realizarse
preferiblemente de 20 a 150ºC durante 1 a 20 horas, particularmente
de 50 a 130ºC durante 2 a 10 horas.
Este derivado de
piridazin-3-ona
carboxil-sustituido (1d) puede prepararse
hidrolizando el compuesto (1c) en presencia de una base, tal como
sosa cáustica o potasa cáustica, en un disolvente de un modo
conocido per se en la técnica.
Este derivado de
piridazin-3-ona sustituido con
carbamoílo sustituido (1d) puede prepararse convirtiendo compuesto
(1d) en el grupo carboxilo del mismo en un derivado reactivo y
después haciéndolo reaccionar con una amina correspondiente
R^{3}R^{4}NH en la que R^{3} y R^{4} tienen los mismos
significados definidos anteriormente.
Los ejemplos del derivado reactivo en el grupo
carboxilo pueden incluir haluros ácidos y anhídridos ácidos mixtos.
La conversión en dicho haluro ácidos puede realizarse con cloruro de
oxalilo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo o similares. La
conversión en dicho anhídrido ácido mixto, por otro lado, puede
realizarse con anhídrido acético, anhídrido piválico, anhídrido
matanosulfónico, cloruro de p-toluenosulfonilo o
similares. La reacción de síntesis del derivado reactivo puede
realizarse preferiblemente en presencia o ausencia de una base de
-10 a 150ºC durante 1 a 20 horas, especialmente de 0 a 130ºC durante
1 a 10 horas en un disolvente, por ejemplo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetil-formamida,
dimetilsulfóxido, piridina, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno
o benceno.
Este derivado de
piridazin-3-ona
hidroximetil-sustituido (1f) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto halocarbonado de alquilo, tal como
clorocarbonato de etilo, con un compuesto (1d) en presencia de una
base tal como trietilamina en un disolvente para formar un anhídrido
ácido mixto y después haciendo reaccionar borohidruro sódico con el
anhídrido ácido mixto.
Los ejemplos del disolvente que se pueden usar
pueden incluir tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, y acetato
de etilo. La reacción puede realizarse preferiblemente de -20 a 50ºC
durante 0,5 a 10 horas, particularmente de 0 a 30ºC durante 0,5 a 3
horas.
Este derivado de
piridazin-3-ona sustituido con
metilo halogenado (1g) en el que X es un átomo de cloro o átomo de
bromo puede prepararse haciendo reaccionar un agente de
halogenación, tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo,
tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o tribromuro de
fósforo, con el compuesto (1f) en un disolvente. Además, el derivado
de piridazin-3-ona sustituido con
metilo halogenado (1g) en el que X es un átomo de yodo puede
prepararse haciendo reaccionar yoduro sódico, yoduro potásico o
similares con el compuesto anterior en un
disolvente.
disolvente.
Los ejemplos de disolventes que se pueden usar
para la halogenación (cloración, bromación) pueden incluir benceno,
tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, acetato de
etilo, y cloroformo. La reacción puede realizarse preferiblemente de
20 a 130ºC durante 0,5 a 5 horas, especialmente de 30 a 100ºC
durante 1 a 3 horas. En la preparación del compuesto (1g) en el que
X es un átomo de yodo, pueden usarse como disolvente acetona, metil
etil cetona, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo, acetato de etilo, cloroformo o similares. La reacción
puede realizarse preferiblemente de 40 a 150ºC durante 0,5 a 10
horas, particularmente de 50 a 120ºC durante 1 a 5
horas.
horas.
Este compuesto (1h) que tiene un grupo
ftalimidometilo (sustituido) en la posición 4 puede prepararse
haciendo reaccionar ftalimida de potasio o ftalimida de potasio
sustituida con el compuesto (1g) en un disolvente.
Los ejemplos del disolvente que se pueden usar
pueden incluir N,N-dimetilformamida, sulfóxido de
dimetilo, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, y tolueno. La reacción
puede realizarse preferiblemente de 50 a 150ºC durante 0,5 a 5
horas, particularmente de 70 a 120ºC durante 1 a 3 horas.
Este derivado de
piridazin-3-ona sustituido con
(alcoxi C_{1-6}) carbonilo (1i) puede prepararse
haciendo reaccionar un alcohol C_{1-6}
R^{7}-OH, en el que R^{7} tiene el mismo
significado definido anteriormente, con el derivado reactivo del
compuesto (1d) en el carboxilo del mismo, que se usó en la
preparación del compuesto (1e), en presencia o ausencia de una base
en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetato
de etilo, piridina, cloroformo, cloruro de metileno, tolueno o
benceno. Como proceso alternativo, también puede prepararse por un
proceso de preparación de éster habitual, concretamente, haciendo
reaccionar el alcohol inferior R^{7}-OH con el
compuesto (1d) en presencia de un catalizador ácido en un
disolvente.
Los intermedios y compuestos diana obtenidos en
las reacciones individuales descritas anteriormente pueden separarse
y purificarse por métodos de purificación habitualmente empleados en
química de síntesis orgánica, por ejemplo, sometiéndolos a
filtración, extracción, lavado, secado, concentración,
recristalización, diversos tratamientos cromatográficos, y
similares. Los intermedios pueden proporcionarse para las siguientes
reacciones sin purificarlos específicamente. Además, también pueden
obtenerse como solvatos de disolventes tales como disolventes de
reacción o disolventes de recristalización, especialmente como
hidratos.
Los derivados de
piridazin-3-ona (1) y sus sales de
acuerdo con la presente invención, que están disponibles como se ha
descrito anteriormente, tienen excelente actividad inhibidora frente
a la producción de interleuquina-1\beta, y son
útiles como agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades del
sistema inmune, enfermedades inflamatorias, enfermedades isquémicas,
osteoporosis, icorremia, reumatismo, artritis y colitis
inflamatoria.
Las medicinas de acuerdo con la presente
invención contienen los derivados de
piridazin-3-ona (1) y sus sales como
ingredientes eficaces. Usándolos solos o junto con vehículos
farmacológicamente aceptables tales como solubilizantes,
excipientes, aglutinantes o diluyentes, pueden formase en formas de
preparación farmacéutica tales como comprimidos, cápsulas, gránulos,
polvos, inyecciones y supositorios. Estas preparaciones
farmacéuticas pueden producirse por métodos conocidos. Por ejemplo,
las preparaciones orales pueden producirse formulando adecuadamente
los derivados de piridazin-3-ona (1)
o sus sales en combinación con solubilizantes tales como goma de
tragando, goma arábiga, éteres de sacarosa, lecitina, aceite de
oliva, aceite de soja y PEG400; excipientes tales como almidón,
manitol y lactosa; aglutinantes tales como carboximetilcelulosa
sódica e hidroxipropilcelulosa; disgregantes tales como celulosa
cristalina y carboximetilcelulosa de calcio; lubricantes tales como
talco y estearato de magnesio; agentes antitaponamiento tales como
ácido silícico anhidro ligero.
La dosificación de cada medicina de acuerdo con
la presente invención varía dependiendo del peso corporal, edad,
sexo, condiciones y similares. En general, sin embargo, se prefiere
administrar por vía oral o parenteral a un adulto la medicina en una
cantidad de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg, preferiblemente 0,1 a
100 mg en términos del compuesto representado por la fórmula (1) por
día de una vez o en varias partes.
\newpage
La presente invención a continuación se
describirá con más detalle por los siguientes Ejemplos. Sin embargo,
debe tenerse en cuenta que la presente invención no está limitada
por estos Ejemplos.
Se añadió (clorometil) ciclopropano (0,6 ml,
6,36 mmol) a una solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
(1,71 g, 5,10 mmol) y carbonato potásico (2,02 g, 14,62 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml), seguido de agitación en
un baño a temperatura de 80ºC durante 6 horas. Después se añadió
agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con acetato de
etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico (salmuera), sucesivamente, y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación, por lo que se obtuvo el compuesto del título
(1,413 g, 71,5%) en forma de cristales amarillos.
Prismas amarillo pálido (cloroformo-éter
dietílico).
Punto de fusión:
175,6-176,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,47-0,54 (2H, m),
0,54-0,67 (2H, m), 1,36-1,52 (1H,
m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J=7,33 Hz), 6,77 (2H,
d, J=9,04 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,04 Hz), 7,04 (2H, d, J=9,04 Hz),
7,16 (2H, d, J=9,03 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 2235, 1667, 1608, 1512, 1255,
1179, 1024, 837.
Se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido
sódico (4 ml) a una solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-2-ona
(171 mg, 0,44 mmol) en metanol (2 ml), seguido de agitación en un
baño a temperatura de 70ºC durante 8 horas. Se añadió también una
mezcla de solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (1 ml) y metanol
(2 ml), seguido de agitación en un baño a temperatura de 70ºC
durante 12 horas. Después de que se retirara por destilación el
metanol, el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con agua y salmuera, sucesivamente, y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación. El
residuo (197 mg) se separó y se purificó por cromatografía
preparativa en gel de sílice [sustancia de desarrollo:
cloroformo/metanol (10/1)] y después se cristalizó en
cloroformo-éter dietílico-hexano, por lo que se
obtuvo el compuesto del título (158 mg, 88,2%) en forma de prismas
amarillo pálido.
Punto de fusión:
174,2-175,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,43-0,53 (2H, m),
0,53-0,66 (2H, m), 1,38-1,53 (1H,
m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,13 (2H, d, J=7,33 Hz), 5,74 (1H,
sa), 6,73 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,79 Hz), 7,00 (2H,
J=8,30 Hz), 7,05 (2H, J=8,31 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 3371, 3331, 3173, 1682, 1635,
1610, 1583, 1252, 1177, 1027, 828.
Masa (m/z): 405 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y yoduro de etilo como materiales de partida, se repitieron los
procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el
compuesto del título con un rendimiento del 76,8%.
Prismas amarillos (acetato de etilo).
Punto de fusión:
170,5-171,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,48 (3H, t, J=7,33 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,35
(2H, c, J=7,33 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,03
Hz), 7,04 (2H, d, J=9,03 Hz), 7,15 (2H, d, J=9,03 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2232, 1660, 1602, 1516, 1255,
1174, 1024, 840.
Masa (m/z): 361 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-etil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 69,8%.
Prismas amarillo pálido
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
226,2-227,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,47 (3H, t, J=7,32 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,34
(2H, c, J=7,32 Hz), 5,69 (1H, sa), 6,73 (2H, d, J=8,79 Hz), 6,79
(2H, d, J=9,03 Hz), 6,9-7,05 (1H, a), 7,01 (2H, d,
J=9,03 Hz), 7,02 (2H, d, J=9,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 3316, 1660, 1647, 1610,
1520, 1512, 1249, 1183, 1026, 839.
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y 1-bromopropano como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
72,6%.
Escamas amarillo pálido (acetato de etilo-éter
dietílico).
Punto de fusión:
151,4-151,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,03 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,94 (2H, sext, J=7,6 Hz), 3,79
(3H, s), 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, t, J=7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=9,0
Hz), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,14 (2H, d,
J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1665, 1608, 1609, 1512, 1252,
1178, 834.
Masa (m/z): 375 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-n-propil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 67,6%.
Agujas incoloras (acetato de
etilo-hexano).
Punto de fusión:
167,3-180,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,03 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,93 (2H, sext, J=7,6 Hz), 3,77
(3H, s), 3,79 (3H, s), 4,24 (2H, t, J=7,6 Hz), 5,69 (1H, a), 6,73
(2H, d, J=9,0 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3428, 1675, 1637, 1611, 1585,
1516, 1252, 1179.
Masa (m/z): 393 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y cloruro de isopropilo como materiales de partida, se repitieron
los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se
obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 72,6%.
Cristales amarillo pálido (acetato de etilo-éter
dietílico)
Punto de fusión:
196,7-197,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,46 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,41
(1H, sept, J=6,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2118, 1667, 1609, 1516, 1383,
1364, 1254, 1180, 843.
Masa (m/z): 375 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto de
título con un rendimiento del 72,0%.
Agujas ligeramente amarillas
(cloroformo-acetato de etilo-éter dietílico).
Punto de fusión:
165,2-166,4ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,41
(1H, sept, J=6,6 Hz), 5,66 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80
(2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (1H, a), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (2H,
d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3348, 1681, 1636, 1610, 1514,
1384, 1365, 1251, 1180, 834.
Masa (m/z): 393 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y cloruro de n-butilo como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
72,6%.
Escamas amarillo pálido (acetato de etilo-éter
dietílico).
Punto de fusión:
134,4-135,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,99 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,44 (2H, sext, J=7,6 Hz), 1, 89
(2H, quint, J=7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,29 (2H, t,
J=7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,03 (2H,
d, J=8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2962, 2934, 2838, 2223, 1663,
1607, 1512, 1252, 1178, 836.
Masa (m/z): 389 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-n-butil-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 75,3%.
Agujas incoloras (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión:
201,0-201,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,99 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,45 (2H, sext, J=7,6 Hz), 1,88
(2H, quint, J=7,6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, t,
J=7,6 Hz), 5,70 (1H, a), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,00 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,08 (1H,
a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3427, 1688, 1631, 1610, 1515,
1253, 1179, 833.
Masa (m/z): 407 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y cloruro de isobutilo como materiales de partida, se repitieron los
procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el
compuesto del título con un rendimiento del 71,8%.
Escamas amarillo pálido (acetato de
etilo-hexano).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,02 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,37 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,79
(3H, s), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=9,0
Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d,
J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2227, 1664, 1607, 1383, 1363,
1256, 1180, 834.
Masa (m/z): 389 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 61,9%.
Agujas incoloras (acetato de etilo-éter
dietílico).
Punto de fusión:
156,5-157,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,02 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,38 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,77
(3H, s), 3,79 (3H, s), 4,11 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,71 (1H, a), 6,73
(2H, d, J=9,0 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,04 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,12 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3410, 1685, 1641, 1611, 1512,
1255, 1178, 830.
Masa (m/z): 407 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y cloruro de ciclopentilmetilo como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
42,4%.
Agujas amarillas (acetato de etilo-éter
dietílico).
Punto de fusión:
180,2-180,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,36-1,44 (2H, m),
1,56-1,81 (6H, m), 2,56 (1H, sept, J=7,6 Hz), 3,79
(3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,8
Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H, d,
J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2221, 1655, 1607, 1512, 1254,
1175, 835.
Masa (m/z): 415 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 81,1%.
Agujas ligeramente amarillas (cloroformo-éter
dietílico).
Punto de fusión:
183,8-184,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,19-1,82 (8H, m), 2,59 (1H, sept, J=7,6
Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,23 (2H, d, J=7,6 Hz), 5,68 (1H,
a), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 1688, 1631, 1610, 1515,
1254, 1178, 830.
Masa (m/z): 433 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y cloruro de ciclohexilmetilo como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
45,0%.
Agujas amarillas
(cloroformo-acetato de etilo).
Punto de fusión:
185,0-186,8ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,05-1,33 (5H, m),
1,65-1,80 (5H, m), 2,00-2,12 (1H,
m), 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,77 (2H, d,
J=9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (2H,
d, J=9,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2223, 1658, 1607, 1512, 1254,
1175, 835.
Masa (m/z): 429 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclohexilmetil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 80,3%.
Agujas incoloras (acetato de
etilo-hexano).
Punto de fusión:
183,9-184,5ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,06-1,32 (5H, m),
1,55-1,76 (5H, m), 2,03-2,08 (1H,
m), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=7,3 Hz), 5,69 (1H,
a), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 3432, 1690, 1629, 1609, 1515,
1253, 1177,830.
Masa (m/z): 447 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
y cloruro de bencilo como materiales de partida, se repitieron los
procedimientos del Ejemplo 1 del mismo modo, por lo que se obtuvo el
compuesto del título con un rendimiento del 65,4%.
Agujas naranjas (cloroformo-éter dietílico).
Punto de fusión:
178,8-179,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,76 (2H, d,
J=9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (2H,
d, J=9,0 Hz), 7,32-7,40 (3H, m),
7,55-7,58 (2H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 2228, 1662, 1609, 1513, 1253,
1179, 836.
Masa (m/z): 423 (M^{+}).
Usando
2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 2 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 67,7%.
Polvo incoloro
(cloroformo-acetato de etilo).
Punto de fusión:
192,9-193,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,43 (2H, s), 5,62 (1H, a),
6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (1H, a), 6,99
(4H, d, J=8,8 Hz), 7,30-7,40 (3H, m),
7,54-7,56 (2H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 3402, 1676, 1640, 1611, 1513,
1255, 1179, 834.
Masa (m/z): 441 (M^{+}).
Se añadieron carbonato potásico (2,72 g) y
bromuro de isobutilo (1,08 g) a una solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
(1,50 g, 3,94 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml),
seguido de agitación a 80ºC durante 4 horas. Después de que se
concentrara la mezcla de reacción, se añadió agua, seguido de
extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre carbonato
sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión
reducida, y después se recristalizó el residuo en acetato de
etilo-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del
título (1,54 g, 89,4%) en forma de prismas incoloros.
Punto de fusión:
134,3-134,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,02 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,09 (3H, t, J=7,01 Hz), 2,39 (1H,
nona, J=6,8 Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, d, J=7,3 Hz),
4,17 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 1732, 1651, 1610, 1516, 1293,
1253, 1183, 1027, 841.
Masa (m/z): 436 (M^{+}).
Se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido
sódico (50 ml) a una solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
(1,4 g, 3,21 mmol) en etanol (50 ml), seguido de calentamiento a
reflujo durante 3 horas. El etanol se retiró por destilación a
presión reducida, y se añadió ácido clorhídrico al residuo para
neutralizar el mismo. Se recogieron los cristales precipitados por
filtración y después se recristalizaron en
etanol-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del
título (1,07 g, 81,3%) en forma de prismas amarillos.
Punto de fusión:
186,5-187,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (6H, d, J=7,1 Hz), 2,41 (1H, nona, J=7,1 Hz), 3,77
(3H, s), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, d, J=7,1 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8
Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,92-6,98 (4H, m).
IR (KBr) cm^{1}: 1745, 1610, 1578, 1561, 1514,
1464, 1292, 1252, 1180, 1027, 834.
Masa (m/z): 408 (M^{+}).
Se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (84 mg) a una solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
(150 mg, 0,37 mmol) en piridina (5 ml), seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió
clorhidrato de metilamina (124 mg), y la mezcla se agitó durante una
noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción
con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, el
disolvente se retiró por destilación a presión reducida, y el
residuo después se separó y se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice. La cristalización se realizó en
cloroformo-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto
del título (76,4 mg, 49,4%) en forma de agujas ligeramente
amarillas.
Punto de fusión: 88,9-89,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,01 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,36 (1H, sept, J=6,8 Hz), 2,82
(3H, d, J=4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,09 (2H, d, J=7,3
Hz), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (2H, d,
J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, ca, J=4,9 Hz).
IR (KBr) cm^{1}: 1629, 1611, 1515, 1292, 1251,
1179, 1030.
Masa (m/z): 421 (M^{+}).
Se añadió cloruro de tionilo (43,7 mg) a una
solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
(100 mg, 0,24 mmol) en benceno (5 ml), seguido de agitación a 75ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión
reducida. Se añadieron benceno (5 ml) y clorhidrato de dimetilamina
(100 mg) al residuo, y después la mezcla se calentó durante una
noche a reflujo. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de
extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
retiró por destilación a presión reducida. El residuo se separó y se
purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice [sustancia
de desarrollo: acetato de etilo] y después se cristalizó en
cloroformo-hexano, por lo que se obtuvo
cuantitativamente el compuesto del título en forma de agujas
incoloras.
Punto de fusión:
188,6-189,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,00 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (3H, d, J=6,6 Hz),
2,31-2,46 (1H, m), 2,72 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,77
(3H, s), 3,79 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J=12,4, 7,1 Hz), 4,10 (1H, dd,
J=12,4, 7,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J=9,0 Hz),
7,00-7,14 (4H, m).
IR (KBr) cm^{1}: 1645, 1609, 1513, 1466, 1309,
1302, 1291, 1251, 1183, 1027.
Masa (m/z): 435 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
y anilina como materiales de partida, se repitieron los
procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo
el compuesto del título con un rendimiento del 89,0%.
Agujas amarillo pálido
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
105,5-106,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,02 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,39 (1H, sept, J=6,8 Hz), 3,77
(3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H, d, J=7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,8
Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d,
J=8,8 Hz), 7,19-7,27 (3H, m), 7,50 (2H, d, J=7,6
Hz), 10,00 (1H, sa).
IR (KBr) cm^{-1}: 1624, 1610, 1582, 1552, 1516,
1500, 1444, 1292, 1253, 1179, 1030.
Masa (m/z): 483 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
y 4-aminopiridina como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo
que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título.
Prismas incoloros
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
200,7-201,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,01 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,28-2,43 (1H, m),
3,778 (3H, s), 3,784 (3H, s), 4,04 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,74 (2H, d,
J=8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (2H,
d, J=8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J=6,3 Hz), 8,36 (2H, d, J=6,3 Hz), 10,81
(1H, sa).
IR (KBr) cm^{-1}: 1701, 1610, 1594, 1516, 1337,
1292, 1252, 1179, 1032, 832.
Masa (m/z): 484 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
y bromuro de isopropilo como materiales de partida, se repitieron
los procedimientos del Ejemplo 19 del mismo modo, por lo que se
obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 92,3%.
Prismas incoloros
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
163,0-163,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,08 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,44 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,78 (3H,
s), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, c, J=7,1 Hz), 5,35-5,46
(1H, m), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,05 (2H,
d, J=8,8 Hz), 7,06 (2H, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 2974, 2938, 1732, 1645, 1611,
1516, 1254, 1029, 840.
Masa (m/z): 422 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 20 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 97,9%.
Prismas ligeramente amarillos
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión: 213,7-214,9ºC
(desc.).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,80 (3H, s),
5,40-5,51 (1H, m), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (2H,
d, J=8,8 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 14,50
(1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 1740, 1610, 1560, 1514, 1251,
1178.
Masa (m/z): 394 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona
y clorhidrato de metilamina como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
92,3%.
Prismas incoloros
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
244,6-245,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,81 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,77 (3H,
s), 3,79 (3H, s), 5,34-5,45 (1H, m), 6,73 (2H, d,
J=8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,96-7,04 (5H, m)
[7,009 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,014 (2H, d, J=8,8 Hz), y 1H, a].
IR (KBr) cm^{-1}: 3302, 1660, 1625, 1610, 1585,
1512, 1251, 1177.
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
y (clorometil) ciclopropano como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 19 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
89,1%.
Agujas incoloras (acetato de
etilo-hexano).
Punto de fusión:
149,9-150,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,46-0,53 (2H, m),
0,55-0,62 (2H, m), 1,08 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (1H,
ttt, J=7,8, 7,6, 4,9 Hz), 3,77 (3H,s), 3,79 (3H,s), 4,12 (2H, d,
J=7,6 Hz), 4,17 (2H, c, J=7,1 Hz), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80 (2H,
d, J=9,0 Hz), 7,03-7,07 (4H, m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1734, 1648, 1516, 1293, 1254,
1183, 1026, 843.
Masa (m/z): 434 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropil-metil-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 20 del mismo modo, por lo que se obtuvo cuantitativamente el
compuesto del título.
Prismas amarillo pálido
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
196,5-197,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,46-0,56 (2H, m),
0,58-0,68 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,6
Hz), 3,76 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,22 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,73 (2H,
d, J=8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (4H, d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1738, 1646, 1610, 1582, 1563,
1515, 1465, 1291, 1252, 1180.
Masa (m/z): 406 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
y clorhidrato de metilamina como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
88,2%.
Prismas amarillo pálido
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
195,8-196,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,42-0,50 (2H, m),
0,53-0,61 (2H, m), 1,44 (1H, ttt, J=8,1, 7,3, 4,9
Hz), 2,81 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,10 (2H,
d, J=7,3 Hz), 6,73 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,78 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,99
(2H, d, J=9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (1H, a).
IR (KBr) cm^{-1}: 1664, 1629, 1610, 1583, 1513,
1292, 1252, 1179, 1030, 835.
Masa (m/z): 419 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
y bencilamina como materiales de partida, se repitieron los
procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se obtuvo
cuantitativamente el compuesto del título.
Agujas ligeramente amarillas
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
166,9-167,5ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,46-0,52 (2H, m),
0,53-0,61 (2H, m), 1,46 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,9
Hz), 3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,47 (2H,
d, J=5,9 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz),
6,98-7,05 (7H, m), 7,20-7,25 (3H,
m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1645, 1610, 1586, 1515, 1455,
1292, 1252, 1179, 1029, 834.
Masa (m/z): 495 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
y 2-(aminometil)piridina como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo
que se obtuvo cuantitativamente el compuesto del título.
Agujas ligeramente amarillas
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
205,2-205,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,45-0,52 (2H, m),
0,53-0,62 (2H, m), 1,48 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,9
Hz), 3,74 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,14 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,58 (2H,
d, J=5,4 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,09-7,15
(2H, m), 7,57 (1H, ddd, J=7,8, 7,6, 1,7 Hz), 7,62 (1H, ta, J=5,4
Hz), 8,45 (1H, ddd, J=4,9, 1,7, 1,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1661, 1639, 1611, 1572, 1517,
1253, 1180.
Masa (m/z): 496 (M^{+}).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
y cloruro de bencilo como materiales de partida, se repitieron los
procedimientos del Ejemplo 19 del mismo modo, por lo que se obtuvo
el compuesto del título con un rendimiento del 99,1%.
Prismas incoloros
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
159,4-159,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,15
(2H, c, J=7,1 Hz), 5,41 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,78 (2H,
d, J=8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,29-7,40 (3H, m), 7,54-7,60 (2H,
m).
IR (KBr) cm^{-1}: 1739, 1652, 1609, 1514, 1318,
1287, 1251, 1227, 1184, 1143, 1029, 837.
Masa (m/z): 470 (M^{+}).
Usando
2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 20 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 89,4%.
Prismas amarillos
(cloroformo-metanol-hexano).
Punto de fusión:
192,0-192,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,47 (1H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,50 (2H, s),
6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8
Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,42 (3H, m), 7,55
(2H, dd, J=7,8, 1,7 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1744, 1611, 1559, 1514, 1292,
1253, 1183, 1028.
Masa (m/z): 442 (M^{+}).
Usando
2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2H-piridazin-3-ona
y clorhidrato de metilamina como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del
90,9%.
Prismas ligeramente amarillos
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
183,5-184,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,78 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40
(2H, s), 6,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,97 (2H,
d, J=8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,07 (1H, da, J=4,9 Hz),
7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J=8,1, 1,5 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1654, 1636, 1610, 1515, 1293,
1250, 1179, 834.
Masa (m/z): 455 (M^{+}).
Usando
2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2H-piridazin-3-ona
y clorhidrato de etilamina como materiales de partida, se repitieron
los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo que se
obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 59,0%.
Agujas incoloras
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
187,2-187,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,24 (2H, dc, J=7,3, 5,9 Hz), 3,76
(3H, s), 3,77 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,68-6,80 (5H,
m), 6,988 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,990 (2H, d, J=8,8 Hz),
7,28-7,38 (3H, m), 7,53 (2H, dd, J=8,1, 1,5 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1682, 1659, 1643, 1633, 1610,
1563, 1514, 1289, 1254, 1182, 1029, 842, 701.
Masa (m/z): 469 (M^{+}).
Usando
2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2H-piridazin-3-ona
y clorhidrato de dimetilamina como materiales de partida, se
repitieron los procedimientos del Ejemplo 22 del mismo modo, por lo
que se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de
42,1%.
Prismas amarillo pálido
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
176,9-177,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,67 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s),
5,38 (1H, d, J=13,4 Hz), 5,43 (1H, d, J=13,4 Hz), 6,74 (2H, d, J=9,0
Hz), 6,76 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,04 (4H, d, J=9,0 Hz),
7,28-7,38 (3H, m), 7,56 (2H, dt, J=8,3, 2,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1645, 1609, 1512, 1302, 1293,
1253, 1181, 1026, 838.
Masa (m/z): 469 (M^{+}).
Se añadieron trietilamina (278,7 mg) y
clorocarbonato de etilo (298,9 mg), con enfriamiento en hielo a una
solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
(750 mg, 1,84 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml), seguido de agitación
durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. Con enfriamiento en
hielo se añadió borohidruro sódico (277,8 mg) al filtrado, seguido
de agitación durante 1 hora. La mezcla se agitó adicionalmente a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró, a la que se añadió solución acuosa saturada de cloruro
amónico. Después de que se extrajera la mezcla con acetato de etilo,
el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y agua, sucesivamente, y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a
presión reducida. El residuo se separó y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice y después se cristalizó en
acetato de etilo-hexano, por lo que se obtuvo el
compuesto del título (383,0 mg, rendimiento: 52,9%) en forma de
agujas incoloras.
Punto de fusión:
121,4-122,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,03 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,32-2,47 (1H, m),
3,76 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,11 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,39 (1H, dt,
J=6,6, 1,2 Hz), 4,51 (2H, d, J=6,6 Hz), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,83
(2H, d, J=9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,00 (2H, d, J=9,0
Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 3346, 2960, 1634, 1611, 1585,
1571, 1515, 1466, 1292, 1252, 1180, 1035.
Masa (m/z): 394 (M^{+}).
Se añadió cloruro de tionilo (306,1 mg) a una
solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-hidroximetil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
(203 mg, 0,51 mmol) en benceno (10 ml), seguido de agitación a 75ºC
durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de
extracción con cloroformo. Después el extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro, el disolvente se retiró por destilación a presión
reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía
preparativa en gel de sílice [sustancia de desarrollo:
hexano/acetato de etilo (2/1)], por lo que se obtuvo el compuesto
del título (180,8 mg, 85,1%) en forma de una goma amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,03 (6H, dd, J=6,8, 1,0 Hz), 2,32-2,49
(1H, m), 3,73 (3H, d, J=1,5 Hz), 3,80 (3H, d, J=1,5 Hz), 4,12 (2H,
d, J=7,3 Hz), 4,40 (2H, s), 6,71 (2H, dd, J=8,8, 1,0 Hz), 6,86 (2H,
dd, J=8,8, 0,7 Hz), 7,02 (2H, dd, J=8,8, 0,7 Hz), 7,10 (2H, dd,
J=8,8, 1,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1636, 1615, 1515, 1466, 1292,
1252, 1186, 1035, 1029.
Masa (m/z): 412 (M+).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carboxi-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 38 del mismo modo, por lo que se obtuvo el compuesto del
título con un rendimiento del 47,7%.
Prismas incoloros (acetato de
etilo-hexano).
Punto de fusión:
124,5-124,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,46-0,53 (2H, m),
0,55-0,63 (2H, m), 1,47 (1H, ttt, J=8,1, 7,3, 4,9
Hz), 3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,14 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,40 (1H,
t, J=6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J=6,6 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,83
(2H, d, J=8,9 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,9
Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1621, 1582, 1563, 1513, 1292,
1251, 1182, 1036, 835.
Masa (m/z): 392 (M+).
Usando
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-ciclopropilmetil-4-hidroximetil-2H-piridazin-3-ona
como material de partida, se repitieron los procedimientos del
Ejemplo 39 del mismo modo, por lo que se obtuvo cuantitativamente el
compuesto del título.
Agujas incoloras
(cloroformo-hexano).
Punto de fusión:
117,8-118,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,48-0,54 (2H, m),
0,56-0,62 (2H, m), 1,49 (1H, ttt, J=7,8, 7,6, 4,9
Hz), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,41 (2H,
s), 6,72 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,87 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,02 (2H, d,
J=9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J=9,0 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1649, 1610, 1514, 1294, 1255,
1218, 1179, 1027, 834.
Masa (m/z): 410 (M+).
Se añadió ftalimida de potasio (324,4 mg) a una
solución de
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-clorometil-2-isobutil-2H-piridazin-3-ona
(180,8 mg, 0,44 mmol) en N,N-dimetilformamida (6
ml), seguido de agitación a 80ºC durante 2 horas. Después de que la
mezcla de reacción se concentrara, se añadió agua, seguido de
extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El disolvente se retiró por destilación a presión
reducida. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en
una columna de gel de sílice y después se cristalizó en acetato de
etilo-hexano, por lo que se obtuvo el compuesto del
título (215,8 mg, 94,1%) en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión: 74,3-76,6ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,95 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,28-2,40 (1H, m),
3,70 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,03 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,80 (2H, s),
6,69 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,64 (2H, dd, J=5,4, 3,2 Hz), 7,72 (2H,
dd, J=5,4, 3,2 Hz).
IR (KBr) cm^{-1}: 1717, 1642, 1611, 1515, 1467,
1396, 1290, 1250, 1179, 1031, 835, 722, 714.
Masa (m/z): 523 (M^{+}).
Ensayo
1
Se realizó el siguiente ensayo, que mostró la
actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (1) frente a la producción de
interleuquina-1\beta.
Se cultivaron células HL-60
durante 4 días hasta confluencia en medio RPMI 1640 con suero bovino
fetal al 10% (FBS) añadido al mismo. El medio se centrifugó. Se
desechó el sobrenadante, y las células después se suspendieron a 1 x
10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 con FBS al 3%, y se añadió
lipopolisacárido para dar una concentración final de 10 \mug/ml.
El cultivo se inoculó a 1 ml/pocillo en una placa de 24 pocillos. Se
añadió un compuesto de ensayo a 1 ml/pocillo, seguido de cultivo
durante 3 días. Tres días después, se determinó la cantidad de
interleuquina-1\beta en cada cultivo por ELISA. Se
determinó cada valor de IC_{50} por una comparación de rendimiento
con un control al que no se le añadió muestra de ensayo. Los
resultados de algunos compuestos representativos se muestran en la
Tabla 1.
| Compuesto | Actividad inhibidora frente a la producción |
| de IL-\beta (IC_{50} \muM) | |
| Ejemplo 1 | 2,44 |
| Ejemplo 2 | 0,58 |
| Ejemplo 3 | 0,40 |
| Ejemplo 13 | 1,46 |
| Ejemplo 25 | 2,86 |
| Ejemplo 33 | 0,48 |
| Ejemplo 42 | 0,64 |
| Compuesto comp. 1 | 29 |
| Compuesto comp. 2 | 46 |
| Compuesto comp. 3 | >100 |
| Compuesto comp. 4 | 31,6 |
Como es evidente a partir de la Tabla 1, se ha
encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención
tienen actividad inhibidora extremadamente buena frente a la
producción de interleuquina-1\beta en comparación
con los compuestos comparativos, que son los compuestos descritos en
Eur. J. Med. Chem., 14, 53-60, 1979.
Los derivados de
piridazin-3-ona (1) y sus sales, que
pertenecen a la presente invención, tienen actividad inhibidora
excelente frente a la producción de
interleuquina-1\beta, y son útiles como medicinas
tales como agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades del
sistema inmune, enfermedades inflamatorias y enfermedades
isquémicas.
Claims (10)
1. Un derivado de
piridazin-3-ona representado por la
siguiente fórmula (1):
en la
que
- Ar^{1}
- representa un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo alcoxi C_{1-6},
- Ar^{2}
- representa un grupo fenilo que tiene un alcoxi C_{1-6} al menos en la posición 4 del mismo,
- R^{1}
- representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 11 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilo C_{1-2} sustituido por uno o más grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenil (alquilo C_{1-6}) que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6} y grupos alcoxi C_{1-6}, y
- R^{2}
- representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo (alcoxi C_{1-6}) carbonilo, un grupo alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido o un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido; o una sal del mismo.
2. Un derivado de
piridazin-3-ona o una sal del mismo
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo
ciano; un grupo carboxilo; un (alcoxi C_{1-6})
carbonilo; un grupo alquilo C_{1-6} sustituido por
uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi, y grupos ftalimido
sustituidos o no sustituidos; o un grupo carbamoílo que puede estar
sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1-6},
grupos aromáticos y grupos C_{1-6} sustituidos con
un grupo aromático.
3. Un derivado de
piridazin-3-ona de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, que es
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-carbamoil-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-etil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopropilmetil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-ciano-2-ciclopentilmetil-2H-piridazin-3-ona,
2-bencil-5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2H-piridazin-3-ona,
5,6-bis(4-metoxifenil)-4-etoxicarbonil-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona,
o
5,6-bis(4-metoxifenil)-2-isobutil-4-ftalimidometil-2H-piridazin-3-ona.
4. Una medicina que comprende, como ingrediente
eficaz, un derivado de
piridazin-3-ona o una sal del mismo
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una medicina de acuerdo con la reivindicación
4, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad del
sistema inmune, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad
isquémica, osteoporosis o icorremia.
6. Una medicina de acuerdo con la reivindicación
4, que es un agente preventivo o terapéutico para reumatismo,
artritis o colitis inflamatoria.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de piridazin-3-ona o una
sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Uso de un derivado de
piridazin-3-ona o una sal del mismo
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la
preparación de una medicina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que la medicina es un agente preventivo o terapéutico para una
enfermedad del sistema inmune, una enfermedad inflamatoria, una
enfermedad isquémica, osteoporosis o icorremia.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que la medicina es un agente preventivo o terapéutico para
reumatismo, artritis o colitis inflamatoria.
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