CN1148355C - 哒嗪-3-酮衍生物和含有该类化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

提供具有良好的抗白介素-1β生成抑制活性的化合物下式(1)所代表的哒嗪-3-酮衍生物或其盐和含有该化合物作为有效成分的药物。其中Ar1代表取代或未取代的芳基，Ar2代表至少在其4-位有取代基的苯基，R1代表直链或支链烷基、具有环结构的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基低级烷基基团，R2代表氰基、羧基、低级烷氧基羰基、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的氨基甲酰基。

Description

哒嗪-3-酮衍生物和含有该类化合物的药物
技术领域
本发明涉及新的哒嗪-3-酮衍生物，这些化合物具有良好的白介素-1β生成抑制活性，因此能够用于预防和治疗免疫系统疾病、炎症和局部缺血性疾病等疾病，本发明还涉及含有这些化合物作为有效成分的药物。
背景技术
在许多疾病例如风湿病、关节炎、骨质疏松症、结肠炎、免疫缺陷综合症、败血病、肝炎、肾炎、局部出血性疾病、胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病和白血病等疾病中，能够观察到引起白介素-1β(一种炎症细胞因子)的生成。白介素-1β能够诱导一种酶的合成，该酶被认为如同胶原酶和PLA2一样参与了炎症，并且当把它关节内注射于动物时，能够引起非常类似于类风湿性关节炎的多关节损害。另一方面，在正常机体中，白介素-1β的活性受白介素-1受体、可溶性白介素-1受体和白介素-1受体拮抗剂所控制。
应用对抗许多疾病模型的这些生物活性抑制物质重组体(抗白介素-1β抗体和抗受体抗体)进行的研究表明：白介素-1β对机体有重要作用，其能够使具有白介素-1β抑制活性、用作这些疾病治疗物质的可能性增加。
例如，据报道，在如此众多的疾病中治疗关节炎的甾体药物和免疫抑制剂能够抑制白介素-1β的生成。即使在目前正开发的药物中，例如KE298(一种苯甲酰丙酸衍生物)，虽然其是一种免疫抑制剂，其被报道具有抗白介素-1β生成的抑制活性。在称为“COX-2选择性抑制剂”的一组化合物中，也观测到抗白介素-1β生成的抑制活性，其中的化合物例如属于苯氧基磺酰苯胺(phenoxysulfonanilide)衍生物的尼美舒利(DE 2333643)、属于苯氧基苯并吡喃衍生物的T-614(US 4954518)和作为双重抑制剂(COX-1/5-LO)的替尼达帕(羟基吲哚衍生物)。
然而，对于所有这些化合物来说，白介素-1β生成抑制活性并非它们的主要作用，因此，其抗白介素-1β生成的抑制活性比其主要作用弱。
近年来，集中于抗白介素-1β生成的抑制活性的活性合成研究越来越多。生成抑制剂可以分为两类：一类是抑制炎症信号向细胞核的传递过程的化合物；另一类是抑制ICE酶(其具有加工白介素-1β前体的作用)的化合物。已知被认为属于第一类化合物的例子包括SB203580(日本专利(PCT)申请号特开平7-503017]、FR167653(Eur.J.Pharm.，327：169-175，1997)、E-5090(EP376288)、CGP47969A(胃肠道科学(Gastroenterology，109：812-828，1995)、羟基吲哚衍生物(Eur.J.Med.Chem.31：187-198，1996)和三芳基吡咯衍生物(WO97/05878)；被认为属于第二类化合物的已知例子包括VE-13，045，其属于肽类化合物(Cytokine，8(5)：377-386，1996)。
然而，这些化合物均不能显示足够的抗白介素-1β生成的抑制活性。
另一方面，已知许多5，6-二苯基哒嗪衍生物具有镇痛和抗炎作用(Eur.J.Med.Chem.，14：53-60，1979)。然而，完全没有任何关于这些5，6-二苯基哒嗪衍生物具有抗白介素-1β生成的抑制活性方面的报道。
因此，本发明的一个目的是提供具有良好的抗白介素-1β生成抑制活性的化合物和含有该化合物作为有效成分的药物。
发明的公开
在这样的情况下，本发明者进行了广泛的研究。结果发现：下式(1)所代表的哒嗪-3-酮衍生物具有良好的抗白介素-1β生成抑制活性，因此能够用作预防和治疗免疫系统疾病、炎症和局部缺血性疾病的药物，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供下式(1)所代表的哒嗪-3-酮衍生物或其盐：
Figure C0080424200061
其中Ar1代表取代或未取代的芳基，Ar2代表至少在其4-位有取代基的苯基，R1代表直链或支链烷基、具有环结构的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基(低级烷基)基团，R2代表氰基、羧基、(低级烷氧基)羰基、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的氨基甲酰基。
本发明还提供含有式(1)哒嗪-3-酮衍生物或其盐作为有效成分的药物。
另外，本发明还提供含有式(1)哒嗪-3-酮衍生物或其盐作为有效成分的白介素-1β生成抑制剂。
另外，本发明还提供含有式(1)哒嗪-3-酮衍生物或其盐和可药用载体的药物组合物。
另外，本发明还提供式(1)哒嗪-3-酮衍生物或其盐作为药物的应用。
另外，本发明还提供治疗由刺激白介素-1β生成引起的疾病的方法，包括给药式(1)哒嗪-3-酮衍生物或其盐。
本发明的最佳实施方式
本发明的哒嗪-3-酮衍生物为式(1)代表的化合物。
在式(1)中，Ar1所代表的芳基例子包括所有芳烃基和杂环芳基，例如苯基、萘基、吡啶基和喹啉基，其中优选苯基。该芳基可以具有一个或多个取代基团，例如卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基。其中卤原子的例子可以包括氟、氯、溴和碘原子。在低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基中的低级烷基可以包括具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在这些取代基中，低级烷氧基是优选的，特别优选甲氧基。
Ar2所代表的取代苯基在其4-位有取代基团，这些取代基团的例子为低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基和低级烷基磺酰基。更具体地说，所述取代基可以是类似于上述关于Ar1所举例出的取代基的基团，其中低级烷氧基特别是甲氧基是优选的取代基。另外，该取代苯基还可以在其它一个或多个位置具有取代基团，例如卤原子或低级烷氧基等。这些卤原子和低级烷氧基可以是类似于上述关于Ar1所举例出的取代基的基团。
关于R1所代表的直链或支链烷基，可以举出的例子包括具有2-11个碳原子的基团，例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。具有环状结构的烷基的例子是含有3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；和低级烷基例如甲基和乙基，其中所述环烷基取代于所述烷基上。关于由R1所代表的取代苯基或苯基(低级烷基)，取代基的例子包括卤原子、低级烷基和低级烷氧基。这些卤原子、低级烷基和低级烷氧基的例子可以类似于关于Ar1中所举例出的取代基。
在R2所代表的取代低级烷基中，取代基例子可以包括卤原子、羟基和取代或未取代苯二酰亚氨基。其中苯二酰亚氨基上的取代基例子为卤原子、硝基、低级烷氧基和氨基，它们可以含有低级烷基、低级烷基磺酰基或低级烷基羰基作为取代基。在R2所代表的取代氨基甲酰基中，取代基的例子为低级烷基、芳基和被芳基取代的低级烷基。在R2所代表的取代低级烷基或低级烷氧基羰基中的低级烷基例子、作为取代低级烷基或低级烷氧基羰基的取代基的卤原子例子、在低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、低级烷基羰基和芳基取代的低级烷基中的低级烷基例子以及在芳基和芳基取代的低级烷基中芳基的例子可以类似于那些上述关于Ar1所举例出的基团。作为芳基来说，苯基和吡啶基是特别优选的。
根据本发明，式(1)哒嗪-3-酮衍生物的特别优选的例子包括5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮、5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮、5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮、5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环戊基甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮、5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮和5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮。
式(1)哒嗪-3-酮衍生物的盐的例子(所述盐也属于本发明的范围)为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐和三甲基铵盐。另外，根据本发明，式(1)哒嗪-3-酮衍生物或其盐可以是酮-烯醇互变异构体形式或溶剂化物形式。这样的互变异构体或溶剂化物也包括在本发明的范围之内。
根据本发明，对式(1)哒嗪-3-酮或其盐的制备方法没有特别的限制，可以应用许多常规用于合成哒嗪衍生物的方法或其修饰方法。例如可以通过下列反应方案制备本发明的式(1)哒嗪-3-酮衍生物。
其中Ar1、Ar2、R1和R2具有与上面相同的意义，R3和R4可以相同或不同，各自独立地代表氢原子、低级烷基、芳基或被芳基取代的低级烷基，X代表卤原子，R5和R6可以相同或不同，各自独立地代表氢原子、卤原子、硝基、低级烷氧基和氨基，它们可以具有1个或2个低级烷基、低级烷基羰基和低级烷基磺酰基作为取代基，R7代表低级烷基。
起始原料即式(2)和(3)各自代表的化合物可以通过已知方法制备(J.Med.Chem.，23：1389-1405，1980；Eur.J.Med.Chem.，14：53-60，1979)。
(A)R2为氰基的式(1a)化合物的制备：
该氰基取代的哒嗪-3-酮衍生物可以这样制备：在溶剂中，在碱存在下，把R1-Y与式(2)化合物反应，其中R1具有上述所定义的意义，Y代表卤原子或活性被酯化羟基。
可以用于该反应的碱的例子可以包括无机碱例如碳酸钾和碳酸钠和有机碱例如金属烷氧化物。其中能用的溶剂例子包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和甲基乙基酮。该反应优选在20-150℃温度下反应1-20小时、优选在50-130℃温度下反应2-10小时。
(B)R2为氨基甲酰基的化合物(1b)的制备：
该氨基甲酰基取代的哒嗪-3-酮衍生物(1b)可以这样制备：把碱例如苛性钠或苛性钾与化合物(1a)在溶剂中反应。
(C)R2为乙氧基羰基的化合物(1c)的制备：
该乙氧基羰基取代的哒嗪-3-酮衍生物(1c)可以这样制备：在溶剂中，在碱存在下，把R1-Y(反应(A)中也应用了该化合物)与式(3)所代表的化合物反应。
在该反应中，可以应用的碱的例子包括无机碱例如碳酸钾和碳酸钠和有机碱例如金属烷氧化物。可以应用的溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮和甲基乙基酮。该反应优选在20-150℃温度下反应1-20小时、优选在50-130℃温度下反应2-10小时。
(D)R2为羧基的化合物(1d)的制备：
该羧基取代的哒嗪-3-酮衍生物(1d)可以这样制备：按照本领域技术人员已知的方式，在溶剂中，在碱例如苛性钠或苛性钾存在下，水解化合物(1c)。
(E)R2为取代氨基甲酰基的化合物(1e)的制备：
该取代氨基甲酰基取代的哒嗪-3-酮衍生物(1e)可以这样制备：在化合物(1d)羧基处将该化合物转变成活性衍生物，然后将该活性衍生物与相应的胺R3R4NH反应，R3与R4具有上述同样的意义。
其中在羧基处的活性衍生物的例子包括酰卤和混合酸酐。应用草酰氯、亚硫酰氯或亚硫酰溴等能够将化合物(1d)转变成酰卤。另一方面，可以应用乙酸酐、三甲基乙酸酐、甲磺酸酐或对甲苯磺酰氯等能够将化合物(1d)转变成混合酸酐。该活性衍生物的合成反应优选在如下条件下进行：在存在或不存在碱的条件下，在-10℃至150℃温度下反应1-20小时，优选在溶剂中，在0℃-130℃温度下反应1-10小时，其中所述的溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯。
(F)R2为羟甲基的化合物(1f)的制备：
该羟甲基取代的哒嗪-3-酮衍生物(1f)可以按如下方法制备：在溶剂中，在碱例如三乙胺存在下，使卤代碳酸烷基酯化合物例如卤代碳酸乙酯与化合物(1d)进行反应形成混合酸酐，然后使硼氢化钠与该混合酸酐反应。
可以应用的溶剂例子包括四氢呋喃、二噁烷、乙醚和乙酸乙酯。反应优选在-20℃至50℃下进行0.5-10小时，更优选在0-30℃下反应0.5-3小时。
(G)R2为卤代甲基的化合物(1g)的制备：
其中X为氯原子或溴原子的卤代甲基取代的哒嗪-3-酮衍生物(1g)可以制备如下：在溶剂中，使卤化试剂例如亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷与化合物(1f)反应。另外，其中X为碘原子的卤代甲基取代的哒嗪-3-酮衍生物可以制备如下：在溶剂中，使碘化钠或碘化钾等化合物与上述化合物反应。
可以用于卤化反应(氯化或溴化反应)的溶剂例子包括苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙酸乙酯和氯仿；优选地，反应在20-130℃下进行0.5-5小时，更优选在30-100℃下反应1-3小时。当X为碘原子时，在化合物(1g)的制备中，丙酮、甲基乙基酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯或氯仿等可以用作溶剂；优选地，反应在40-150℃下进行0.5-10小时，更优选在50-120℃下进行1-5小时。
(H)R2为(取代的)苯二甲酰亚氨基甲基的化合物(1h)的制备：
该化合物(1h)在4-位具有(取代的)苯二甲酰亚氨基甲基，其可通过把邻苯二甲酰亚胺钾或取代的邻苯二甲酰亚胺钾和化合物(1g)在溶剂中反应制备得到。
可以应用的溶剂例子包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、苯和甲苯。优选地，在50-150℃下进行该反应0.5-5小时，更优选在70-120℃下进行该反应1-3小时。
(I)R2为(低级烷氧基)羰基的化合物(1i)的制备：
该(低级烷氧基)羰基取代的哒嗪-3-酮衍生物(1i)可以制备如下：在溶剂中，存在或不存在碱的情况下，把低级醇R7-OH(其中R7定义如上所述)和(1d)的羧基活性衍生物(在制备化合物(1e)时也应用了此化合物)反应，其中所述的溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、吡啶、氯仿、二氯甲烷、甲苯或苯。作为上述方法的替代方法，还可以通过常用的酯制备方法制备，即在溶剂中，在酸催化剂的存在下，把低级醇R7-OH和化合物(1d)反应。
可以通过有机合成化学中常用的纯化方法来分离和纯化上述各个反应中得到的中间体和目标化合物，例如可以通过将其过滤、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种色谱处理等方法来进行。其中可以不对中间体进行特别的纯化处理而将其应用下一步反应。另外，它们还可以通过溶剂化物形式得到，其中的溶剂例如反应溶剂或重结晶溶剂，特别是以水合物形式得到。
根据本发明，如上所述得到的哒嗪-3-酮衍生物(1)及其盐具有良好的抗白介素-1β生成抑制活性，因此能够用作免疫系统疾病、炎症、局部缺血性疾病、骨质疏松症、败血症、关节炎和结肠炎的治疗剂和预防剂。
本发明的药物含有哒嗪-3-酮衍生物(1)或其盐作为有效成分。将其单独应用或者连同可药用载体例如增溶剂、赋形剂、粘合剂或填料，它们可以制备成药物制剂形式例如片剂、胶囊、粒剂、粉剂、注射剂和栓剂。这些药物制剂可以通过已知方法制备。例如口服制剂可以这样制备：把哒嗪-3-酮衍生物(1)或其盐与下列物质适当地配制：增溶剂例如黄蓍胶、阿拉伯胶、蔗糖酯、卵磷脂、橄榄油、豆油和PEG400；赋形剂例如淀粉、甘露糖醇和乳糖；粘合剂例如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；崩解剂例如结晶纤维素和羧甲基纤维素钙；润滑剂例如滑石和硬脂酸镁；防结块剂例如轻质无水硅酸。
根据本发明，各个药物的剂量可以变化，其取决于体重、年龄、性别和健康状况等。然而，通常来说，优选以口服或胃肠外途径对成人给药，给药量以式(1)化合物计算约为0.01-1,000毫克/天、优选0.1-100毫克/天，一次性给药或分次给药。
                        实施例
下面将根据下列实施例对发明进行详细地描述。然而，应该知道：本发明不限于这些实施例。
                        实施例1
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把(氯甲基)环丙烷(0.6ml，6.36mmol)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮(1.71g，5.10mmol)和碳酸钾(2.02g，14.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，然后在80℃的浴温下搅拌加热6小时。往反应混合物中加入水，然后应用乙酸乙酯(300ml)提取，依次用水和饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到黄色晶体标题化合物(1.413g，71.5％)。淡黄色棱柱状晶体(氯仿-乙醚)。
熔点：175.6-176.1℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.47-0.54(2H，m)，0.54-0.67(2H，m)，
1.36-1.52(1H，m)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，
4.15(2H，d，J＝7.33Hz)，6.77(2H，d，J＝9.04Hz)，
6.88(2H，d，J＝9.04Hz)，7.04(2H，d，J＝9.04Hz)，
7.16(2H，d，J＝9.03Hz).
IR(KBr)cm1：2235，1667，1608，1512，1255，1179，1024，837.
                       实施例2
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把2N氢氧化钠水溶液(4ml)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-2-酮(171mg，0.44mmol)的甲醇(2ml)溶液中，然后在70℃的浴温下搅拌加热8小时。再加入2N氢氧化钠水溶液(1ml)和甲醇(2ml)的混合物，然后在70℃的浴温下搅拌加热12小时。蒸出甲醇后，用乙酸乙酯提取残余物。依次用水和盐水洗涤提取物，然后用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。通过硅胶制备色谱[(展开剂：氯仿/甲醇(10/1)]纯化和分离残余物(197mg)，然后用氯仿-二乙醚-己烷结晶，得到淡黄色棱柱状标题化合物(158mg，88.2％)。
熔点：174.2-175.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.43-0.53(2H，m)，0.53-0.66(2H，m)，
1.38-1.53(1H，m)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.13(2H，d，J＝7.33Hz)，5.74(1H，brs)，
6.73(2H，d，J＝8.79Hz)，6.79(2H，d，J＝8.79Hz)，
7.00(2H，J＝8.30Hz)，7.05(2H，J＝8.31Hz).
IR(KBr)cm1：3371，3331，3173，1682，1635，1610，1583，1252，
1177，1027，828.
质谱(m/z)：405(M+)。
                       实施例3
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮和碘乙烷为起始原料，按照实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率76.8％。
黄色棱柱状结晶(乙酸乙酯)
熔点：170.5-171.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，t，J＝7.33Hz)，3.79(3H，s)，
3.83(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.33Hz)，
6.76(2H，d，J＝8.79Hz)，6.88(2H，d，J＝9.03Hz)，
7.04(2H，d，J＝9.03Hz)，7.15(2H，d，J＝9.03Hz).
IR(KBr)cm-1：2232，1660，1602，1516，1255，1174，1024，840.
质谱(m/z)：361(M+)。
                        实施例4
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率69.8％。
淡黄色棱柱状结晶(氯仿-己烷)
熔点：226.2-227.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，t，J＝7.32Hz)，3.77(3H，s)，
3.79(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.32Hz)，5.69(1H，brs)，
6.73(2H，d，J＝8.79Hz)，6.79(2H，d，J＝9.03Hz)，
6.9-7.05(1H，br)，7.01(2H，d，J＝9.03Hz)，
7.02(2H，d，J＝9.0Hz)
IR(KBr)cm-1：3428，3316，1660，1647，1610，1520，1512，1249，
1183，1026，839.
                        实施例5
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-正丙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H哒嗪-3-酮和1-溴丙烷作为起始原料，重复实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率72.6％。
淡黄色片状物(乙酸乙酯-乙醚)
熔点：151.4-151.9℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，
1.94(2H，sext，J＝7.6Hz)，3.79(3H，s)，3.80(3H，s)，
4.25(2H，t，J＝7.6Hz)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.14(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-1：1665，1608，1609，1512，1252，1178，834.
质谱(m/z)：375(M+)。
                       实施例6
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-正丙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-正丙基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率67.6％。
淡黄色针状(乙酸乙酯-己烷)
熔点：167.3-180.4℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，t，J＝7.6Hz)，
1.93(2H，sext，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.24(2H，t，J＝7.6Hz)，5.69(1H，br)，
6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.08(1H，br).
IR(KBr)cm-1：3428，1675，1637，1611，1585，1516，1252，1179.
质谱(m/z)：393(M+)
                        实施例7
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮和2-氯丙烷作为起始原料，重复实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率72.6％。
淡黄色晶体(乙酸乙酯-乙醚)
熔点：196.7-197.6℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(6H，d，J＝6.6Hz)，3.79(3H，s)，
3.84(3H，s)，5.41(1H，sept，J＝6.6Hz)，
6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz).
IR(KBr)cm-1：2118，1667，1609，1516，1383，1364，1254，1180，
843.
质谱(m/z)：375(M+)。
                        实施例8
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率72.0％。
浅黄色针状晶体(氯仿-乙酸乙酯-乙醚)
熔点：165.2-166.4℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(6H，d，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，
3.79(3H，s)，5.41(1H，sept，J＝6.6Hz)，5.66(1H，br)，
6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.93(1H，br)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.04(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-1：3348，1681，1636，1610，1514，1384，1365，1251，
1180，834.
质谱(m/z)：393(M+)。
                       实施例9
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-正丁基-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮和正丁基氯作为起始原料，重复实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率72.6％。
淡黄色片状结晶(乙酸乙酯-乙醚)
熔点：134.4-135.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，
1.44(2H，sext，J＝7.6Hz)，1.89(2H，quint，J＝7.6Hz)，
3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，4.29(2H，t，J＝7.6Hz)，
6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-1：2962，2934，2838，2223，1663，1607，1512，1252，
1178，836.
质谱(m/z)：389(M+)。
                       实施例10
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-正丁基-4-氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-正丁基-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率75.3％。无色针状结晶(氯仿-乙醚)
熔点：201.0-201.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，
1.45(2H，sext，J＝7.6Hz)，1.88(2H，quint，J＝7.6Hz)，
3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.28(2H，t，J＝7.6Hz)，
5.70(1H，br)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，br).
IR(KBr)cm-1：3427，1688，1631，1610，1515，1253，1179，833.
质谱(m/z)：407(M+)。
                       实施例11
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮和异丁基氯作为起始原料，重复实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率71.8％。
淡黄色片状物(乙酸乙酯-己烷)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，
2.37(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，
4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.16(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-1：2227，1664，1607，1383，1363，1256，1180，834.
质谱(m/z)：389(M+)
                      实施例12
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率61.9％。无色针状晶体(乙酸乙酯-乙醚)
熔点：156.5-157.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，
2.38(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s，)，3.79(3H，s)，
4.11(2H，d，J＝7.3Hz)，5.71(1H，br)，
6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.12(1H，br).
IR(KBr)cm-1：3410，1685，1641，1611，1512，1255，1178，830.
质谱(m/z)：407(M+)
                        实施例13
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环戊基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮和环戊基甲基氯作为起始原料，重复实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率42.4％。
黄色针状结晶(乙酸乙酯-乙醚)
熔点：180.2-180.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36-1.44(2H，m)，1.56-1.81(6H，m)，
2.56(1H，sept，J＝7.6Hz)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，
4.24(2H，d，J＝7.6Hz)，6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.16(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-1：2221，1655，1607，1512，1254，1175，835.
质谱(m/z)：415(M+)。
                       实施例14
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-环戊基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环戊基甲基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率81.1％。
浅黄色针状结晶(氯仿-乙醚)
熔点：183.8-184.6℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.82(8H，m)，
2.59(1H，sept，J＝7.6Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.23(2H，d，J＝7.6Hz)，5.68(1H，br)，
6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.12(1H，br).
IR(KBr)cm-1：3432，1688，1631，1610，1515，1254，1178，830.
质谱(m/z)：433(M+)。
                       实施例15
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环己基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮和环己基甲基氯作为起始原料，重复实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率45.0％。
黄色针状结晶(氯仿-乙酸乙酯)
熔点：185.0-186.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05-1.33(5H，m)，1.65-1.80(5H，m)，
2.00-2.12(1H，m)，3.79(3H，s)，3.83(3H，s)，
4.14(2H，d，J＝7.3Hz)，6.77(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.16(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(KBr)cm-1：2223，1658，1607，1512，1254，1175，835.
质谱(m/z)：429(M+)。
                       实施例16
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-环己基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环己基甲基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率80.3％。
无色针状结晶(乙酸乙酯-己烷)
熔点：183.9-184.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06-1.32(5H，m)，1.55-1.76(5H，m)，
2.03-2.08(1H，m)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，5.69(1H，br)，
6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，
6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.12(1H，br).
IR(KBr)cm-1：3432，1690，1629，1609，1515，1253，1177，830.
质谱(m/z)：447(M+)。
                        实施例17
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮和苄基氯作为起始原料，重复实施例1所述的方法，得到标题化合物，产率65.4％。
橙色针状结晶(氯仿-乙醚)
熔点：178.8-179.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，5.43(2H，s)，
6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.32-7.40(3H，m)，7.55-7.58(2H，m).
IR(KBr)cm-1：2228，1662，1609，1513，1253，1179，836.
质谱(m/z)：423(M+)。
                        实施例18
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例2所述的方法，得到标题化合物，产率67.7％。
无色粉末(氯仿-乙酸乙酯)
熔点：192.9-193.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，5.43(2H，s)，
5.62(1H，br)，6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，br)，
6.99(4H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.40(3H，m)，
7.54-7.56(2H，m).
IR(KBr)cm-1：3402，1676，1640，1611，1513，1255，1179，834.
质谱(m/z)：441(M+)。
                        实施例19
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基-羰基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把碳酸钾(2.72g)和异丁基溴(1.08g)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮(1.50g，3.94mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，然后在80℃的温度下搅拌加热4小时。浓缩反应混合物后，向其中加入水，然后应用乙酸乙酯(300ml)提取，提取物用无水碳酸钠干燥。减压蒸干溶剂，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色棱柱状晶体标题化合物(1.54g，89.4％)。
熔点：134.3-134.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，
1.09(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(1H，nonet，J＝6.8Hz)，
3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.09(2H，d，J＝7.3Hz)，
4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.04(2H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm1：1732，1651，1610，1516，1293，1253，1183，1027，
841.
质谱(m/z)：436(M+)。
                       实施例20
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把2N氢氧化钠水溶液(50ml)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(1.4g，3.21mmol)的乙醇(50ml)溶液中，然后回流加热3小时。减压蒸干乙醇，往残余物中加入盐酸以中和残余物。过滤收集沉淀出的结晶，然后用乙醇-己烷重结晶，得到黄色棱柱状晶体的标题化合物(1.07g，81.3％)。
熔点：186.5-187.0℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(6H，d，J＝7.1Hz)，
2.41(1H，nonet，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，
4.20(2H，d，J＝7.1Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-6.98(4H，m).
IR(KBr)cm1：1745，1610，1578，1561，1514，1464，1292，1252，
1180，1027，834.
质谱(m/z)：408(M+)。
                      实施例21
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-甲基氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把对甲苯磺酰氯(84mg)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(150mg，0.37mmol)的吡啶(5ml)溶液中，然后在室温下搅拌30分钟。加入盐酸甲胺(124mg)，将混合物搅拌过夜。把水加入到反应混合物中，然后用氯仿提取。提取物用无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，在硅胶柱上用色谱对残余物进行分离和纯化。用氯仿-己烷重结晶，得到浅黄色针状晶体标题化合物(76.4mg，49.4％)。
熔点：88.9-89.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，
2.36(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.82(3H，d，J＝4.9Hz)，
3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.09(2H，d，J＝7.3Hz)，
6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，
6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.32(1H，brq，J＝4.9Hz).
IR(KBr)cm1：1629，1611，1515，1292，1251，1179，1030.
质谱(m/z)：421(M+)。
                       实施例22
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-二甲基-氨基甲酰基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把亚硫酰氯(43.7mg)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(100mg，0.24mmol)的苯(5ml)溶液中，然后在75℃的温度下搅拌加热2小时。减压蒸馏反应混合物，往残余物中加入苯(5ml)和盐酸二甲胺(100mg)，回流加热混合物过夜。把水加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。提取物用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂。用硅胶制备色谱(展开剂：乙酸乙酯)分离和纯化残余物，然后用氯仿-己烷结晶，定量得到无色针状标题化合物。
熔点：188.6-189.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，
1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，2.31-2.46(1H，m)，2.72(3H，s)，
2.88(3H，s)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
4.08(1H，dd，J＝12.4，7.1Hz)，
4.10(1H，dd，J＝12.4，7.6Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.14(4H，m).
IR(KBr)cm1：1645，1609，1513，1466，1309，1302，1291，1251，
1183，1027.
质谱(m/z)：435(M+)。
                       实施例23
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-苯基氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮和苯胺作为起始原料，重复实施例22所述的方法，得到标题化合物，产率89.0％。
淡黄色针晶(氯仿-己烷)
熔点：105.5-106.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，
2.39(1H，sept，J＝6.8Hz)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，
4.10(2H，d，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.27(3H，m)，
7.50(2H，d，J＝7.6Hz)，10.00(1H，brs).
IR(KBr)cm-1：1624，1610，1582，1552，1516，1500，1444，1292，
1253，1179，1030.
质谱(m/z)：483(M+)。
                       实施例24
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮和4-氨基吡啶作为起始原料，重复实施例22所述的方法，定量得到标题化合物。
无色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：200.7-201.1℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，2.28-2.43(1H，m)，
3.778(3H，s)，3.784(3H，s)，4.04(2H，d，J＝7.3Hz)，
6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.42(2H，d，J＝6.3Hz)，8.36(2H，d，J＝6.3Hz)，
10.81(1H，brs).
IR(KBr)cm-1：1701，1610，1594，1516，1337，1292，1252，1179，
1032，832.
质谱(m/z)：484(M+)。
                       实施例255，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和异丙基溴作为起始原料，重复实施例19所述的方法，得到标题化合物，产率92.3％。
无色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：163.0-163.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，
1.44(6H，d，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.80(3H，s)，
4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，5.35-5.46(1H，m)，
6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-1：2974，2938，1732，1645，1611，1516，1254，1029，
840.
质谱(m/z)：422(M+)。
                      实施例26
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例20所述的方法，得到标题化合物，产率97.9％。
浅黄色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：213.7-214.9℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(6H，d，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，
3.80(3H，s)，5.40-5.51(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，14.50(1H，br).
IR(KBr)cm-1：1740，1610，1560，1514，1251，1178.
质谱(m/z)：394(M+)。
                       实施例27
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-异丙基-4-甲基氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮和盐酸甲胺作为起始原料，重复实施例22所述的方法，得到标题化合物，产率92.3％。
无色棱柱状结晶(氯仿-己烷)
熔点：244.6-245.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(6H，d，J＝6.6Hz)，
2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，
5.34-5.45(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.04(5H，m)
[7.009(2H，d，J＝8.8Hz)，7.014(2H，d，J＝8.8Hz)，and
1H，br].
IR(KBr)cm-1：3302，1660，1625，1610，1585，1512，1251，1177.
                       实施例28
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和(氯甲基)环丙烷作为起始原料，重复实施例19所述的方法，得到标题化合物，产率89.1％。
无色针晶(乙酸乙酯-己烷)
熔点：149.9-150.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.46-0.53(2H，m)，0.55-0.62(2H，m)，
1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，
3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7.6Hz)，
4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，7.03-7.07(4H，m).
IR(KBr)cm-1：1734，1648，1516，1293，1254，1183，1026，843.
质谱(m/z)：434(M+)。
                       实施例29
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例20所述的方法，定量得到标题化合物。
淡黄色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：196.5-197.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.46-0.56(2H，m)，0.58-0.68(2H，m)，
1.49(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.6Hz)，3.76(3H，s)，
3.79(3H，s)，4.22(2H，d，J＝7.6Hz)，
6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.97(4H，d，J＝8.8Hz).
IR(KBr)cm-1：1738，1646，1610，1582，1563，1515，1465，1291，
1252，1180.
质谱(m/z)：406(M+)。
                       实施例30
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-4-甲基氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮和盐酸甲胺作为起始原料，重复实施例22所述的方法，得到标题化合物，产率88.2％。
浅黄色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：195.8-196.3℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.42-0.50(2H，m)，0.53-0.61(2H，m)，
1.44(1H，ttt，J＝8.1，7.3，4.9Hz)，2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，
3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.10(2H，d，J＝7.3Hz)，
6.73(2H，d，J＝9.0Hz)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.22(1H，br).
IR(KBr)cm-1：1664，1629，1610，1583，1513，1292，1252，1179，
1030，835.
质谱(m/z)：419(M+)。
                            实施例31
4-苄基氨基甲酰基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮和苯胺作为起始原料，重复实施例22所述的方法，定量得到标题化合物。
浅黄色针晶(氯仿-己烷)
熔点：166.9-167.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.46-0.52(2H，m)，0.53-0.61(2H，m)，
1.46(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，3.76(3H，s)，
3.80(3H，s)，4.12(2H，d，J＝7.6Hz)，
4.47(2H，d，J＝5.9Hz)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.77(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.05(7H，m)，
7.20-7.25(3H，m).
IR(KBr)cm-1：1645，1610，1586，1515，1455，1292，1252，1179，
1029，834.
质谱(m/z)：495(M+)。
                       实施例32
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-4-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基)-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮和2-(氨基甲基)吡啶作为起始原料，重复实施例22所述的方法，定量得到标题化合物。
淡黄色针晶(氯仿-己烷)
熔点：205.2-205.7℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.45-0.52(2H，m)，0.53-0.62(2H，m)，
1.48(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，3.74(3H，s)，
3.77(3H，s)，4.14(2H，d，J＝7.6Hz)，
4.58(2H，d，J＝5.4Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.15(2H，m)，
7.57(1H，ddd，J＝7.8，7.6，1.7Hz)，
7.62(1H，brt，J＝5.4Hz)，
8.45(1H，ddd，J＝4.9，1.7，1.0Hz).
IR(KBr)cm-1：1661，1639，1611，1572，1517，1253，1180.
质谱(m/z)：496(M+)。
                       实施例33
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和苄基氯作为起始原料，重复实施例19所述的方法，得到标题化合物，产率99.1％。
无色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：159.4-159.9℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，
3.78(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，5.41(2H，s)，
6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，
7.29-7.40(3H，m)，7.54-7.60(2H，m).
IR(KBr)cm-1：1739，1652，1609，1514，1318，1287，1251，1227，
1184，1143，1029，837.
质谱(m/z)：470(M+)。
                        实施例34
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基-羰基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例20所述的方法，得到标题化合物，产率89.4％。
黄色棱柱状晶体(氯仿-甲醇-己烷)
熔点：192.0-192.9℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.47(1H，s)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，
5.50(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.79(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.42(3H，m)，
7.55(2H，dd，J＝7.8，1.7Hz).
IR(KBr)cm-1：1744，1611，1559，1514，1292，1253，1183，1028.
质谱(m/z)：442(M+)。
                        实施例35
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-甲基氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮和盐酸甲胺作为起始原料，重复实施例22所述的方法，得到标题化合物，产率90.9％。
浅黄色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：183.5-184.3℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.78(3H，d，J＝4.9Hz)，3.76(3H，s)，
3.77(3H，s)，5.40(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，brd，J＝4.9Hz)，
7.28-7.38(3H，m)，7.53(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz).
IR(KBr)cm-1：1654，1636，1610，1515，1293，1250，1179，834.
质谱(m/z)：455(M+)。
                       实施例36
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙基氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮和盐酸乙胺作为起始原料，重复实施例22所述的方法，得到标题化合物，产率59.0％。
无色针晶(氯仿-己烷)
熔点：187.2-187.8℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.3Hz)，
3.24(2H，dq，J＝7.3，5.9Hz)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，
5.40(2H，s)，6.68-6.80(5H，m)，6.988(2H，d，J＝8.8Hz)，
6.990(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.38(3H，m)，
7.53(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz).
IR(KBr)cm-1：1682，1659，1643，1633，1610，1563，1514，1289，
1254，1182，1029，842，701.
质谱(m/z)：469(M+)。
                        实施例37
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-二甲基氨基甲酰基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮和盐酸二甲胺作为起始原料，重复实施例22所述的方法，得到标题化合物，产率42.1％。
淡黄色棱柱状晶体(氯仿-己烷)
熔点：176.9-177.2℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.67(3H，s)，2.87(3H，s)，3.77(3H，s)，
3.78(3H，s)，5.38(1H，d，J＝13.4Hz)，
5.43(1H，d，J＝13.4Hz)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.04(4H，d，J＝9.0Hz)，
7.28-7.38(3H，m)，7.56(2H，dt，J＝8.3，2.0Hz).
IR(KBr)cm-1：1645，1609，1512，1302，1293，1253，1181，1026，
838.
质谱(m/z)：469(M+)。
                实施例38
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羟基-甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
在冰冷却下，把三乙胺(278.7mg)和氯甲酸乙酯(298.9mg)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(750mg，1.84mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中，然后搅拌1小时。过滤反应混合物。在冰冷却下，把硼氢化钠(277.8mg)加入到该滤液中，然后搅拌1小时。再在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩该反应混合物，往其中加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯提取该混合物后，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤该提取物，用无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，用硅胶柱色谱分离和纯化该残余物，然后用乙酸乙酯-己烷结晶，得到无色针晶的标题化合物(383.0mg，产率：52.9％)。
熔点：121.4-122.1℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，2.32-2.47(1H，m)，
3.76(3H，s)，3.80(3H，s)，4.11(2H，d，J＝7.3Hz)，
4.39(1H，dt，J＝6.6，1.2Hz)，4.51(2H，d，J＝6.6Hz)，
6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.83(2H，d，J＝9.0Hz)，
6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(KBr)cm-1：3346，2960，1634，1611，1585，1571，1515，1466，
1292，1252，1180，1035.
质谱(m/z)：394(M+)。
                       实施例39
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氯-甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把亚硫酰氯(306.1mg)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羟基甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(203mg，0.51mmol)的苯(10ml)溶液中，然后在75℃下搅拌2小时。把水加入到反应混合物中，然后用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥该提取物后，减压蒸干溶剂。用硅胶制备色谱[展开剂：己烷/乙酸乙酯(2/1)]分离和纯化该残余物，得到黄色胶状标题化合物(180.8mg，85.1％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，dd，J＝6.8，1.0Hz)，
2.32-2.49(1H，m)，3.73(3H，d，J＝1.5Hz)，
3.80(3H，d，J＝1.5Hz)，4.12(2H，d，J＝7.3Hz)，
4.40(2H，s)，6.71(2H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，
6.86(2H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.02(2H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，
7.10(2H，dd，J＝8.8，1.0Hz).
IR(KBr)cm-1：1636，1615，1515，1466，1292，1252，1186，1035，
1029.
质谱(m/z)：412(M+)。
                       实施例40
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-羧基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例38所述的方法，得到标题化合物，产率47.7％。
无色棱柱状结晶(乙酸乙酯-己烷)
熔点：124.5-124.9℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.46-0.53(2H，m)，0.55-0.63(2H，m)，
1.47(1H，ttt，J＝8.1，7.3，4.9Hz)，3.76(3H，s)，
3.81(3H，s)，4.14(2H，d，J＝7.3Hz)，
4.40(1H，t，J＝6.6Hz)，4.52(2H，d，J＝6.6Hz)，
6.71(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.9Hz)，
6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz).
IR(KBr)cm-1：1621，1582，1563，1513，1292，1251，1182，1036，
835.
质谱(m/z)：392(M+)。
                       实施例41
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氯甲基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
应用5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-环丙基甲基-4-羟甲基-2H-哒嗪-3-酮作为起始原料，重复实施例39所述的方法，定量得到标题化合物。
无色针状结晶(氯仿-己烷)
熔点：117.8-118.6℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.48-0.54(2H，m)，0.56-0.62(2H，m)，
1.49(1H，ttt，J＝7.8，7.6，4.9Hz)，3.76(3H，s)，
3.83(3H，s)，4.15(2H，d，J＝7.6Hz)，4.41(2H，s)，
6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，
7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(2H，d，J＝9.0Hz).
IR(KBr)cm-1：1649，1610，1514，1294，1255，1218，1179，1027，
834.
质谱(m/z)：410(M+)。
                       实施例42
5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备
把苯二甲酰亚氨基钾(324.4mg)加入到5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氯甲基-2-异丁基-2H-哒嗪-3-酮(180.0mg，0.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，然后在80℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，然后往其中加入水，再用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥该提取物。然后用硅胶柱色谱纯化和分离该残余物，再用乙酸乙酯-己烷结晶，得到无色针状晶体的标题化合物(215.8mg，94.1％)。
熔点：74.3-76.6℃
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，2.28-2.40(1H，m)，
3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，4.03(2H，d，J＝7.6Hz)，
4.80(2H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，
6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.4，3.2Hz)，
7.72(2H，dd，J＝5.4，3.2Hz).
IR(KBr)cm-1：1717，1642，1611，1515，1467，1396，1290，1250，
1179，1031，835，722，714.
质谱(m/z)：523(M+)。
测试1：抗白介素-1β生成的抑制活性
下列试验显示本发明的式(1)化合物具有抗白介素-1β生成的抑制活性。
把HL-60细胞培养4天直至其在加入到其上的、含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI1640培养基表面融合。离心该培养基。弃去上清液，然后把细胞以1×106细胞/ml的密度悬浮于含有3％FBS的RPMI1640培养基中，加入脂多糖使其最终浓度为10μg/ml。以1毫升/孔的浓度将该培养物接种于24-孔的培养皿中，以1微升/孔的量加入测试化合物，然后培养3天。三天后，用ELISA测定各个培养物中白介素-1β的量。通过与不加入测试样品的对照组进行比较来确定各个化合物的IC50值。表1中显示一些代表化合物的结果。
表1
抗白介素-1β生成的抑制活性
化合物                 抗IL-β生成的抑制活性(IC50 μM)
实施例1                2.44
实施例2                0.58
实施例3                0.40
实施例13               1.46
实施例25               2.86
实施例33               0.48
实施例42                   0.64
比较化合物1                29
比较化合物2                46
比较化合物3                ＞100
比较化合物4                31.6
(比较化合物1)                                              (比较化合物2)
比较化合物3                                                   比较化合物4
从表1可以明显看出，与Eur.J.Med.Chem.14，53-60，1979中公开的化合物(即比较化合物)相比，本发明的化合物具有良好的抗白介素-1β生成的抑制活性。
工业开发能力
属于本发明的哒嗪-3-酮衍生物(1)及其盐具有良好的抗白介素-1β生成的抑制活性，因此能够用作药物例如用作免疫系统疾病、炎症和局部缺血性疾病的预防剂和治疗剂。

Claims (9)

1、下式(1)所代表的哒嗪-3-酮衍生物或其盐：
其中Ar1代表C1-C6烷氧基苯基；Ar2代表至少在其4-位具有C1-C6烷氧基的苯基；R1代表2-6个碳原子的直链或支链烷基，具有3-7个碳原子的环烷基，被一个或多个具有3-7个碳原子的环烷基所取代的甲基，苯基或苯基C1-C6烷基；R2代表氰基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，被一个或多个卤原子、羟基或邻苯二甲酰亚胺基团取代或未取代的C1-C6烷基，或者取代或未取代氨基甲酰基，所述氨基甲酰基未被取代或被一个或两个下列基团取代：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、苯基-C1-C6烷基或吡啶基-C1-C6烷基。
2、权利要求1所述的哒嗪-3-酮衍生物，其为
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氨基甲酰基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮，
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮，
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环丙基甲基-2H-哒嗪-3-酮，
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-氰基-2-环戊基甲基-2H-哒嗪-3-酮，
2-苄基-5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮，
5，6-双(4-甲氧基苯基)-4-乙氧基羰基-2-异丙基-2H-哒嗪-3-酮，
或5，6-双(4-甲氧基苯基)-2-异丁基-4-苯二甲酰亚氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮。
3、一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的哒嗪-3-酮衍生物或其盐和可药用载体。
4、权利要求3的药物组合物，它是以权利要求1或2所述的哒嗪-3-酮衍生物或其盐作为有效成分。
5、权利要求1或2所述的哒嗪-3-酮衍生物或其盐用于制备治疗由刺激白介素-1β生成所引起的疾病的药物的用途。
6、权利要求5的用途，其中所述药物为白介素-1β的生成抑制剂。
7、权利要求5的用途，其中所述药物为由刺激白介素-1β生成所引起的疾病的预防或治疗剂。
8、权利要求5的用途，其中所述药物为免疫系统疾病、炎症、局部缺血性疾病、骨质疏松症或败血症的预防剂或治疗剂。
9、权利要求5的用途，其中所述药物为风湿病、关节炎或结肠炎的预防剂或治疗剂。
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