CN1305467A - 二氮杂萘衍生物磷酸二酯酶4抑制剂 - Google Patents

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Abstract

一种式(Ⅰ)的化合物为PDE 4抑制剂,其中,为单键或双键;Z为NH、亚甲基、选择性地被支化和/或不饱和化和/或被(C5－C7)环烷基残基间断的(C2－C6)的亚烷基链;A为苯基或杂环基,其可被一个或多个取代基取代或未被取代,所述取代基选自:氧代基团、硝基、羧基和卤原子或COR4、基团,其中,R4为羟基、(C1－C6)烷氧基、被1或2个(C1－C6)烷基或者被羟基取代或未取代的氨基;R为(C1－C6)烷基或多氟(C1－C6)烷基;当为双键时,R1不存在,而当为单键时,R1为:a)氢;b)(C1－C6)烷基,其可被芳基、杂环基或COR5基团取代或未被取代;其中,R5为羟基、(C1－C4)烷氧基或羟基氨基;c)－COR6,其中,R6为氢、芳基、芳基－(C1－C6)烷基、选择性烷基化或单羟基化的氨基、羟基、(C1－C4)烷氧基、羧基、(C1－C4)烷氧羰基、式(1)或者被杂环基取代或未被取代的(C1－C4)烷基;d)(C1－C4)烷基磺酰基;当为单键时,R2表示两个氢原子或基团=O,或者当为双键时,R2为氢、氰基、(C1－C4)烷氧羰基、酰氨基、未取代或取代的芳基或杂环基,选择性被支化和/或被芳基或杂环基取代的(C1－C8)烷基、(C2－C8)链烯基或(C2－C8)链炔基;芳氧基、杂环氧基、芳基－(C1－C4)烷氧基、杂环基(C1－C4)烷氧基、被1或2个(C1－C4)烷基取代的氨基、芳氨基、杂环基氨基、芳基－(C1－C4)烷基氨基、杂环基(C1－C4)烷基氨基;R3为氢或被羟基、氧代、芳基或杂环基取代或未被取代的,和选择性地被1或多个杂原子或杂基团间断的(C1－C8)烷基、(C2－C8)链烯基或(C2－C8)链炔基;式Ⅰ化合物的N→0衍生物和其可药用盐。

Description

二氮杂萘衍生物磷酸二酯酶4抑制剂
本发明涉及二氮杂萘衍生物，包含它们的药物组合物以及它们作为磷酸二酯酶4抑制剂的用途。
磷酸二酯酶是一类构成cAMP(环状腺苷-3’,5’-单磷酸盐)水解失活主要机理的同工酶。cAMP还显示出是对许多激素、神经递质和药物的生物学反应起介导作用的第二信使(第四届国际Excerpta Medica会议克雷布氏内分泌学会议录，17-29,1973)。当适宜的兴奋剂与细胞表面结合时，腺苷酸环化酶活化，并将Mg2+-ATP转化成cAMP。cAMP调节大部分活性，如果不是所有的细胞对各种呼吸疾病的病理生理学起作用，包括变应性源和非变应性源。随后，cAMP浓度增加将产生有益的作用，如呼吸道平滑肌松弛，抑制肥大细胞递质释放(嗜碱性粒细胞)，抑制嗜中性粒细胞和嗜碱性粒细胞脱粒，抑制单核细胞和巨噬细胞活化。因此，能够激活腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物可抑制不希望出现的呼吸道平滑肌的活化和大量的炎性细胞的活化。
在磷酸二酯酶家族中，存在一组不同的同工酶，磷酸二酯酶4(以下称这为PDE 4)，其对呼吸道平滑肌和炎性细胞中cAMP的水解具有特异性(Torphy，“磷酸二酯酶同工酶：新的抗哮喘药的潜在目标”，New Drugs for Asthma,Barnes,ed.IBC Technical Services Ltd,1989)。对这种酶的研究表明，它的抑制不仅能够引起呼吸道平滑肌的松弛，而且可抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞去粒，从而抑制单核细胞和嗜中性粒细胞活化。因此，PDE 4抑制剂可有效地用于治疗哮喘。这种化合物提供了唯一的方式来治疗各种呼吸疾病，包括变应性源疾病和非变应性疾病，对于目前的治疗手段具有显著的治疗优点。
肿瘤坏死因子(以下称之为TNFα)是一种由各种细胞产生的具有促炎性活性的细胞因子，其过度或不规则的产生会影响到许多病理的调解或恶化，例如，成人呼吸窘迫缩合征(ARDS)和慢性肺炎。因此，能够控制TNFα的负面作用的化合物，即这种细胞因子的抑制剂可被看作对治疗许多疾病是有用的。
EP722936(Eisai)要求保护下式的化合物
其中，n=0-4；R1为未取代或取代的低级烷氧基，未取代或取代的环烷基，或-OR9基团，其中，R9表示未取代或取代的芳烷基；X为-N=或-NR6-，其中，R6为氢，低级烷基，或未取代或取代的芳烷基或杂芳烷基；Y为-CO或-CB=，其中，B为-NR7R8，其中，R7和R8之一可为H，另一个为未取代或取代的杂芳烷基，或者B为氢或未取代或取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；A为氢或卤原子，或未取代或单或二取代的氨基、未取代或取代的芳基、杂芳基或杂芳烷基。在这些选择性取代上述残基的基团中，优选卤原子。这些化合物据说对可用作cGMP-PDE，即PDE 5的抑制剂，一种通过cGMP依赖性机制起作用的磷酸二酯酶，其应用领域很明显为心血管疾病(Schudt C等，磷酸二酯酶抑制剂，Academic Press)。EP634404(Rhone PoulencAgriculture)具体描述了下式的二氮杂萘酮：
Figure A9980729400072
其中，R为芳烷基，特别是未取代或被卤原子取代的吡啶基；R1表示至多6个碳原子的烷基或芳烷基，特别是苯基；R2表示苯氧基或苄氧基；m=0-4。这些化合物可用作杀虫剂。
US3,274,185(Messengill)描述了下式的二氮杂萘
Figure A9980729400081
其中，Y和Y1独立地为氢或低级烷氧基；Z为未取代或被卤素取代的苯基或者未取代或被低级烷基或烷氧基取代的苄基；R为氢。这些二氮杂萘具有镇静和降压活性，未提及作用机理。
US3,813,384(Asta-Werke)描述了下式的苄基二氮杂萘酮
Figure A9980729400082
其中，R1和R2为氧，低级烷氧基或卤素；X为选择性支化的亚烷基链；m和n为13；p为0或1；并且基团
Figure A9980729400083
为未取代或取代的(C3-C8)单、二或三环状残基，其包含1个或2个氮原子。该化合物具有hystaminolytic作用，可用于例如治疗哮喘。所有举例的化合物均显示出残基 为饱和杂环基。
WO97/40020(Schering AG)描述了下式的化合物
其中，Y为-NR3-或-N=,R1和R2为H、低级烷基、硝基、卤素、氨基、低级烷氧基或-CF3,R3为H、被H取代的-CO-、被芳基取代的低级烷基、氨基、低级烷氧基、环烷基或环烷氧基，或R3为低级烷基或环烷基，R4为H或低级烷氧基，R5为低级烷基。这些化合物据说为兴奋性型氨基酸的非竞争性拮抗药。
WO97/48697(Rhone Poulenc Rorer)描述了双环化合物，其具有PDE 4和TNFα抑制活性，所述化合物可由非常宽的通式表示。
二氮杂萘化合物可包括在本发明申请的通式内，然而，没有一种举例的化合物为二氮杂萘衍生物，且这种结构排除在权利要求以外。
EP848000(Tahabe Seiyaku)描述了下式的二氮杂萘衍生物
Figure A9980729400091
其中，A为下式之一
Figure A9980729400093
其中，R1和R2为H，或选择性保护的羟基；R33为低级烷基；R5和R6为H，氨基或形成杂环。这些化合物均为PDE 4抑制剂。
现在我们惊异的发现了一类能够抑制PDE4和TNFα的二氮杂萘衍生物。
因而，本发明涉及下式Ⅰ的化合物
Figure A9980729400094
其中为单键或双键；Z为NH、亚甲基，(C2-C6)的亚烷基链，其选择性地被支化和/或不饱和和/或被(C5-C7)环烷基残基间断；
A为苯基或杂环基，其可被1种或多种取代基取代或未被取代，所述取代基选自：氧代、硝基、羧基和卤原子；或者COR4基团，其中，R4为羟基、(C1-C6)烷氧基、被1或2个(C1-C6)烷基或者被羟基取代或未取代的氨基；
R为(C1-C3)烷基或多氟(C1-C6)烷基；当 为双键时，R1为不存在，而当 为单键时，R1为：a)氢；
b)(C1-C6)烷基，其可为未取代或被芳基、杂环基或COR5取代的；其中，R5为羟基、(C1-C4)烷氧基或羟基氨基；
c)-COR6，其中，R6为氢、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、选择性烷基化或单羟基化的氨基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、或者被杂环基取代或未被取代的(C1-C4)烷基；
d)(C1-C4)烷基磺酰基；
当
Figure A9980729400104
为单键时，R2表示两个氢原子或基团=O，或者当 为双键时，R2为氢、氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基，未取代或取代的芳基或杂环基，选择性被支化和/或被芳基或杂环基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C3)链炔基；芳氧基、杂环氧基、芳基-(C1-C4)烷氧基、杂环基(C1-C4)烷氧基、被1或2个(C1-C4)烷基取代的氨基、芳氨基、杂环基氨基、芳基-(C1-C4)烷基氨基、杂环基(C1-C4)烷基氨基；
R3为氢，或(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)链炔基，其被羟基、氧代、芳基或杂环基取代或未被取代，和选择性地被1或多个杂原子或杂基团间断；式Ⅰ化合物的N→O衍生物和其可药用盐。
本发明优选的化合物为以下的式Ⅰ化合物，其中，
Figure A9980729400106
为双键或单键；和Z为亚甲基或(C2-C6)亚烷基链。本发明更优选的化合物为以下的式Ⅰ化合物，其中， 为双键或单键；Z为亚甲基或(C2-C6)亚烷基链；和A为被1个或多个取代基取代或未取代的杂环基，本发明更优选的化合物为以下的式Ⅰ化合物，其中， 为双键或单键；Z为亚甲基；A为被2个取代基取代的吡啶。
在此类化合物中，优选的亚类化合物由下式Ⅰ-A表示：
Figure A9980729400111
(式Ⅰ-Z为亚甲基，A为3,5-二氯-吡啶-4-基)。
更优选的化合物为以下的式Ⅰ-A化合物，其中，
Figure A9980729400112
为单键和R2表示两个氢原子。
另一类更优选的化合物为以下式Ⅰ-A的化合物，其中为双键；R2为氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基、未取代或取代的杂环基、可被芳基或杂环基取代或未被取代的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)链炔基；芳氧基、杂环氧基、芳氨基、杂环氨基。
在此类化合物中，特别优选的化合物为以下的式Ⅰ-B化合物
Figure A9980729400114
(式Ⅰ-A中，
Figure A9980729400115
为双键，R3为氢，R为甲基)
其中，R2为杂环基。
本发明优选化合物的具体实例为：
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮杂萘；
4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲酸甲酯；
苄基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺；
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-吗啉-4-基-戊-1-炔基)-二氮杂萘二盐酸盐；
3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基]-丙-2-炔-1-醇；
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吗啉-4-基-二氮杂萘；
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基-二氮杂萘。
式Ⅰ的化合物可具有一个或多个不对称中心，因而可为多种立体异构体形式。本发明的目的是立体异构体混合物形式的式Ⅰ的化合物或单一一种立体异构体。
式Ⅰ的化合物具有作为PDE4和TNFα抑制剂的活性，因此，可用作对变应性和炎性疾病如COPD、哮喘和变应性鼻炎的治疗剂。
作为杂环化合物，具体是指：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌嗪、三唑、吗啉、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、呋喃、吡喃、噻唑、异噻唑、异噁唑、噻吩等。
卤原子是指氟、氯、溴或碘原子。
烷基的具体实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、庚基、辛基等。(C5-C7)环烷基是指环戊基、环己基和环庚基。芳基是指6-10个碳原子的芳环或体系，芳基和芳基-(C1-C10)烷基的具体实例为苯基、苄基、苯乙基、苯基戊基、萘基、二氢化茚基、二氢化茚基-戊基等。
如果存在的话，氧化的形式N→O可包括存在于二氮杂萘环上的氮原子，和当其为杂环取代基时存在于A上的氮原子。
式Ⅰ化合物的可药用盐为其与有机酸和无机酸的盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、天门冬氨酸、甲磺酸、3,7-二叔丁基萘-1,5-二磺酸(双丁萘磺酸)，或者与无机碱形成的盐，所述碱例如为：氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠。式Ⅰ化合物的合成按照本领域技术人员公知的方法进行。例如，可由式Ⅱ化合物为原料制备：
其中，R和R3如前定义，R2a为氢、未取代或取代的芳基或杂环基或(C1-C8)烷基、被芳基或杂环基取代或未取代的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)链炔基，式Ⅱ的化合物可由不同的路线制备。例如，用强碱如正丁基锂处理式Ⅲ的化合物其中，R和R3如前定义，得到式Ⅲa的化合物：
其中，R和R3如前定义，M为锂或钠，将式Ⅲa的化合物用甲酰基亲电子试剂处理，得到式Ⅱ的化合物，其中，R2a为氢。再用适宜的有机金属化合物如格利雅试剂进行处理，使该化合物再转化成，其中R2a不为氢的式Ⅱ化合物，得到式Ⅳ的化合物
其中，R、R2a和R3如前定义，用例如吡啶-SO3配合物、DMSO和三乙胺进行氧化，得到所需的式Ⅱ化合物。
式Ⅳ的化合物也可由式Ⅲa的化合物经与式Ⅴ的醛反应获得
R2a-CHO    (Ⅴ)
其中，R2a如前定义，与化合物Ⅲa相比使用过量的摩尔量。同样，其中R2a不为氢的式Ⅱ化合物可直接由式Ⅲa的化合物与适宜的盐如氯化锌进行金属转移化(transmetallation)反应，随后再与酰氯在过渡金属催化剂如钯存在下进行反应来合成。
在清除式Ⅱ化合物的噁唑啉基团后，用肼在质子溶剂中对其进行处理，得到式Ⅵ的二氮杂萘酮：
Figure A9980729400142
其中，R、R2a和R3如前定义，将共再用卤代剂如氧氯化磷处理，得到式Ⅶ的化合物
其中，R、R2a和R3如前定义，X为溴或氯原子。这样，通过用式Ⅷ化合物处理，
A-Z-Y(Ⅷ)
其中，A和Z如前定义而Y为金属如Li、Na、Mg或过渡金属配合物，得到式Ⅰ的化合物，其中，当
Figure A9980729400151
为双键且不存在R1时，R2具有如前所述定义。
当希望得到其中存在R1的式Ⅰ化合物时，可按照现有技术中公知的方法处理 为双键且R2为氢的式Ⅰ化合物，例如，在Pd/C或PtO2存在下用氢气进行还原，获得其中R1为氢的式Ⅰ化合物，将其再用适宜的磺化剂或酰化剂进行处理，得到其中R1为(C1-C4)烷基磺酰基或-CO-R3(R3如前定义)的式Ⅰ化合物。
或者，式Ⅰ化合物可由下式Ⅷ的酸获得
Figure A9980729400153
其中，R和R3如前定义，其与甲醛和氯化氢反应获得式Ⅸ的化合物
Figure A9980729400154
其中，R和R3如前定义。将该化合物在催化剂如过氧化苯甲酰或2,2′-偶氮基异丁腈存在下进行卤化，例如用N-溴琥珀酰亚胺卤化，得到式Ⅹ的化合物
其中，R、R3和X如前定义，将其用三苯膦处理，得到式Ⅺ的化合物
Figure A9980729400161
其中，R、R3和X如前定义，将其与式Ⅻ的醛反应
A-Z’-CHO    (Ⅻ)
其中，A如前定义和Z′为亚甲基或(C2-C5)亚烷基链，其可选择性地被支化和/或不饱和和/或被(C5-C7)环烷基残基间断，或不存在，上述反应在有机碱如三乙胺存在下进行，得到式ⅩⅢ的化合物
Figure A9980729400162
其中，R、R3、Z′和A如前定义。该化合物与肼反应，得到以下的式Ⅰ化合物，其中，R1为氢，R2为基团=O,Z为亚甲基或(C2-C5)亚烷基链，其可选择性地被支化和/或不饱和和/或被(C5-C7)环烷基残基间断，但并不在第一个碳原子上。这种式Ⅰ化合物与适宜的烷基卤或磺酸酯在碱如氢化钠存在下进行反应，得到其中R1为除氢以外的取代基的式Ⅰ化合物。
R1为氢的式Ⅰ化合物也可提供其它的式Ⅰ化合物，其中，Z为亚甲基或(C2-C5)亚烷基链，其可选择性地被支化和/或不饱和和/或被(C5-C7)环烷基残基间断，但并不在第一个碳原子上。例如，其与卤化剂如POCl3或POBr3反应，得到式ⅪⅤ的中间体
Figure A9980729400171
其中，A、R、R3、Z和X如前定义，然后其在催化剂如钯存在下进行偶合反应，或者进行芳族亲核取代，得到以下的式Ⅰ化合物，其中，当
Figure A9980729400172
为双键，且Z为亚甲基或(C2-C5)亚烷基链，其可选择性地被支化和/或不饱和和/或被(C5-C7)环烷基残基间断，但并不在第一个碳原子上，R2具有如上的定义。
对于除氢之外的取代基R3，其可由上述各种合成路程的原料提供，或者可按照现有技术中公知的方法处理期间引入和/或修饰。例如，当R3为被芳基或杂环基取代或未被取代的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)链炔基时，其可被氢化得到相应的(C1-C8)烷基或(C2-C8)链烯基残基。所述的氢化反应可按照现有技术中公知的方法进行。
或者，下式ⅩⅤ的化合物
其中，R和R2如前定义，例如用三氟甲磺酸(triflic)酐对式ⅩⅤ化合物的羟基部分进行活化，得到式ⅩⅥ的化合物
Figure A9980729400174
其中，R和R2如前定义，W为活化基团。然后，使该化合物在催化剂如钯存在下进行偶合反应，得到所需的式Ⅵ化合物，然后，再对其进行上述处理，得到式Ⅰ的化合物。
式ⅩⅤ的化合物例如可由式ⅩⅦ化合物获得
Figure A9980729400181
其中，R如前定义，Bz为苄基，将其用例如高锰酸钾和四丁基溴化铵进行氧化，得到式ⅩⅧ的酸
其中，R和Bz如前定义，将其例如用亚硫酰氯进行处理，转化成相应的式ⅪⅩ的酰卤
Figure A9980729400183
其中，R、Bz和X如前定义。将其与至少等摩尔量二乙胺进行反应，得到式ⅩⅩ的苯甲酰胺
Figure A9980729400184
其中，R和Bz如前定义，将其在强有机碱如丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂存在下，以及选择性地在配位体如四甲基乙二胺存在下与二甲基甲酰胺反应，得到式ⅩⅪa的化合物
其中，R和Bz如前定义，R2′为氢。该化合物再与乙酸中的肼反应，得到式ⅩⅫ的化合物
Figure A9980729400191
其中，R、Bz和R2′如前定义，再用乙酸中的氯化氢对其进行脱苄基化反应，得到式ⅩⅤ的化合物。
按照以前已报导过的对类似的化合物(例如式ⅩⅥ)的方法处理的式ⅩⅫ化合物也可提供式ⅩⅩⅢ化合物
其中，R、R2′、W、Z和A如前定义，其在偶合条件下用钯与之反应，得到R2为氢的式Ⅰ化合物。
或者，为获得R2不是氢的式Ⅰ化合物，使式ⅩⅪa的化合物用R2"-卤化镁如氯化镁处理，或用R2"-锂处理，其中，R2"具有如前对R2的定义但不为氢，得到式ⅩⅪⅤ的化合物
Figure A9980729400193
其中，R、Bz和R2"如前定义。式ⅩⅪⅤ的化合物再用适宜的氧化剂如氯铬酸吡啶鎓处理，得到式ⅩⅪb的化合物
Figure A9980729400194
其中，R和R2"如前定义。式ⅩⅪa或ⅩⅪb的化合物再用酸性介质中的乙酸处理，得到式ⅩⅩⅤ的化合物
Figure A9980729400201
其中，R和R2如前定义，其再与肼反应，得到式ⅩⅤ的二氮杂萘酮。
式Ⅰ化合物的N-氧化物的合成是用过酸如间氯过苯甲酸处理式Ⅰ化合物得到的。
式Ⅰ化合物的盐按照公知方法制备。
式Ⅰ化合物为PDE 4抑制剂，由体外酶抑制活性实验证实(实施例147)，且还可抑制TNFα释放(实施例148)。进行与下述化合物的比较：6,7-二甲氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2H-二氮杂萘-1-酮(参考例1)和6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基甲基)-2H-二氮杂萘-1-酮(参考例2)，它们包含在已引用过的EP722936(Eisai)的通式中，并根据本发明化合物的结构亲和力选择出。参考化合物虽然在化学上类似，但对作为PDE 4抑制剂是无活性的。
进而，本发明的化合物并未显示出对PDE 3和5酶具有任何活性(实施例149)。
很明显，这些选择性和特异性结合其缺乏对心血管系统的活性使得式Ⅰ的化合物特别适宜用来治疗涉及PDE 4和TNFα的疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、变应性鼻结膜炎、牛皮癣、特应性皮炎、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性cholitis，即使在目前的竞争态势下，特别感兴趣的是呼吸病理学。具体而言，本发明的化合物可用于治疗变应性和炎性疾病和，尤其是治疗COPD、哮喘和变应性鼻炎。
治疗剂量通常为0.1-1,000mg/天，通过单一给药的口服方式为1-200mg。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐，并混合有适宜的载体。
本发明的药物组合物可以是液体，适用于肠内给药或肠胃外给药，优选为固体，如片剂、胶囊剂、颗粒剂，适用于口服给药，或适用于透皮给药和吸入法给药的剂型。
本发明的药物组合物可按照公知技术进行制备。
为更好地理解本发明，提供以下的实施例。
1H-NMR光谱在200MHz测量，采用Varian仪器；δ的单位为百万分之一。
实施例1
2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑
在氮气氛下，在30分钟内，将2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(104.5g,1.17mol)的二氯甲烷(400ml)溶液中滴加入4-甲氧基苯甲酰氯(100g,0.59mol)的二氯甲烷(500ml)溶液，用冰/水保持温度在约18℃。搅拌下3小时后，用硅藻土滤出沉淀，再用二氯甲烷洗涤，有机相在氮气氛下和2℃下搅拌，并滴加亚硫酰氯(123ml,1.77mol)，保持温度在低于10℃。在滴加完成后，将反应混合物搅拌过夜，然后，真空浓缩。将残余物调和于5％盐酸中，并用乙醚萃取两次。萃取液再用5％盐酸萃取。水相用浓氢氧化钠碱化，再用乙醚萃取三次，然后，除去水分和真空浓缩。粗产物在95-98℃(30帕斯卡)下蒸馏，得到106.43g的标题化合物(收率：87.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87-6.84(m,4H)；4.04(s,2H)；3.80(s,3H)；1.34(s,6H)。
实施例2
2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯甲醛
在无水环境下，在氮气氛下，将2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑(20g,0.097mol)(实施例1制备)溶解于乙醚(200ml)中，并在-2℃下加入正丁基锂(44ml,0.11mol)，保持温度低于5℃。将混合物进行搅拌，4小时后，加入DMF(15.4g,16.3ml,0.21mol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物冷却，用水/冰萃取。水相再用乙醚萃取。有机相用水/氯化钠洗涤，用炭脱色，除去水分和真空浓缩，得到19g的标题化合物(收率：84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.75(s,1H)；7.84-7.05(m,3H)；4.10(s,2H)；3.86(s,3H)；1.37(s,6H)。
实施例3
6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
将2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯甲醛(2g,8.58mmol)(实施例2制备)在30 ml水(5ml)、乙醇(50ml)和浓硫酸(4ml)的混合物中的溶液(用乙醇加至100ml)回流下搅拌20小时，然后，浓缩至很少的体积，调和于水中，用乙醚萃取，有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干。将形成的油溶解于乙酸(14ml)中，并在氮气氛下滴加溶解于乙酸(6ml)中的肼一水合物(1.25ml,25.7mmol)。将混合物在室温下搅拌3.5小时，然后，在80℃下搅拌4小时，然后，冷却，至几乎完全干燥，调和于水中，用碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩。残余物在二氯甲烷(10ml)中研制和过滤得到1.1g的标题化合物(收率：73.4％)。m.p.:200-205℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.50(s-宽峰，1H)；8.26(s,1H)；8.14-7.37(m,3H)；3.91(s,3H)。
实施例4
1-氯-6-甲氧基-二氮杂萘
在搅拌下和干燥N2及室温下，将6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(6.4g,36.3mmol)(实施例3制备)在乙腈(65ml)中的悬浮液中滴加入氯氧化磷(6.8ml,73mmol)，然后将混合物回流。3小时后，将混合物浓缩，调和于水中，用碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到6.94g的标题化合物(收率：98.3％)。m.p.:181-183℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.33(s,1H)；8.21-7.20(rn,3H)；4.00(s,3H)。
实施例5
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘
(化合物1)
在氮气氛下，在室温下，将3,5-二氯-4-甲基-吡啶(11.32g,70mmol)的无水DMF(100ml)溶液进行搅拌，然后，加入60％氢化钠的油分散液(2.8g,70mmol)。1小时后，在室温下加入1-氯-4-甲氧基-二氮杂萘(6.8g,35mmol)(实施例4制备)的DMF(250ml)溶液。将混合物在室温下放置20小时，然后，倒入水/冰(pH约为8)中，用二氯甲烷萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到一种固体，将其在异丙醚中研制(100ml)和过滤。将母液干燥，将残余物进行快速色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到8.9g的标题化合物(收率：79.5％)。m.p.:173-175℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.32(S,1H)；8.50(s,2H)；8.11(d,1H,J=9.0Hz)；7.56(dd,1H)；7.20(d,1H,J=2.6Hz)；4.90(s,2H)；4.00(s,3H)。
实施例61-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘3-氧化物
(化合物2)
在搅拌下，在氮气氛下，在室温下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1g,3.13mmol)(实施例5制备)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(0.81g,4.7mmol)。1小时后，将混合物用10％氢氧化钠和水洗涤，除去水分并干燥至干。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯100％，然后，乙酸乙酯/甲醇8∶2)，得到一种固体，将其在乙酸/乙酸乙酯中结晶，得到0.32g的标题化合物(收率：31％)。m.p.＞230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.70(s,2H)；8.66(s,1H)；8.37(d,1H,J=9.1Hz)；7.42(dd,1H)；7.34(d,1H,J=2.4Hz)；4.91(s,2H)；3.94(s,3H)。
实施例71-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘3-氧化物
(化合物3)
在搅拌下，在氮气氛下，在室温下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1g,3.12mmol)(实施例5制备)的无水氯仿(15ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(1.62g,9.37mmol)并回流。3小时后，将混合物冷却，并分离出固体。将母液干燥，将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95∶5,然后，9∶1)，得到0.68g的标题化合物(收率：62％)。m.p.＞230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.41(s,1H)；8.18(s,21H)；8.00(d,1H,1=9.2Hz)；7.32(dd,1H)；6.93(d,1H,J=2.5Hz)；4.72(s,2H)；3.98(s,3H)。
实施例81-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-1-
酮
在搅拌下，在氮气氛下，在0℃下，向2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑(4.5g,21.9mmol)(实施例1制备)的无水乙醚(90ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(9.6ml,24.1mmol)的己烷溶液。将反应进行4小时。在另一个烧瓶中，制备ZnCl2(4.48g,33mmol)的无水乙醚(60ml)悬浮液，在0℃下，滴加锂衍生物的溶液。在加完后，将混合物在室温下放置1.5小时，然后，冷却至0℃，顺序加入乙酸钯(0.25g,1.09mmol)，三苯膦(0.57g,2.19mmol)，5分钟后，再加入丙酰氯(2.13g,23.02mmol)。将混合物放置20小时，然后，倒入水/冰中，用乙酸乙酯萃取。将有机相除去水分，脱色并干燥至干，得到6.6g的标题化合物(收率：75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.87-6.73(m,3H)；4.00(s,2H)；3.80(s,3H)；2.71(q,2H)；1.31(s,6H)；1.16(t,3H,J=7.4Hz)。
实施例9
4-乙基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
在氮气氛下，将1-[2-(4,4-二甲基-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-丙-1-酮(6.4g,15.9mmol)(实施例8制备)在110ml的水(10ml)、乙醇(100ml)和浓硫酸(8ml)的混合物中的溶液用乙醇加至200ml，将这种溶液搅拌并回流20小时，然后，浓缩，用水调和，用乙醚萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到一种油，将其溶解于乙酸中，并在15℃下加入在乙酸(10ml)中的肼一水合物(1.56g,31.2mmol)。加完后，将混合物加热至80℃，在20小时后，体积减小，将其调和于水中，用碳酸氢钠中和，用氯仿萃取多次。有机相除去水分并干燥至干，得到一种残余物，将其进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯9∶1，然后，7∶3)。从而获得1.34g的标题化合物(收率：44％)。m.p.:230-235℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.3(s-宽峰，1H)；8.18-7.27(m,3H)；3.92(s,3H)；2.93(q,2H)；1.24(t,3H,J=7.5Hz)。
实施例10
1-氯-4-乙基-6-甲氧基-二氮杂萘
在搅拌下，在无水氮气氛下，在室温下，向4-乙基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(1.3g,6.76mmol)(实施例9制备)在无水乙腈(20ml)中的悬浮液中加入氯氧化磷(2.07g,13.52mmol)。将混合物回流，在2小时后，冷却，至更少的体积，调和于水中，加入过量的碳酸钠用二氯甲烷萃取三次。将有机相除去水分并干燥至干，得到1.34g的标题化合物(收率：89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20-7.54(m,3H)；4.01(s,3H)；3.30(q,2H)；1.36(t,3H.J=7.4Hz)。
实施例11
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-乙基-6-甲氧基-二氮杂萘
(化合物4)
按照与实施例5基本相同的过程，在DMF(25ml)中，由3,5-二氯-1-甲基-吡啶(1.75g,10.77mmol)、无水DMF(20ml)、60％氢化钠的油分散液(0.26g,10.77mmol)和1-氯-4-乙基-6-甲氧基-二氮杂萘(1.2g,5.39mmol)(实施例10制备)，制备0.66g的标题化合物(收率：36％)。m.p.:136-138℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.12(d,1H,J=9Hz)；7.52(dd,1H)；7.33(d,1H,J=2.5Hz)；4.85(s,2H)；4.00(s,3H)；3.27(q,2H)；1.47(t,3H,J=7.3Hz)。
实施例12[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-苯基-甲酮
在搅拌下，在在无水氮气氛下，在0℃下，向2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑(4.5g,21.9mmol)(实施例1制备)的无水乙醚(90ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(9.6ml,24.1mmol)的己烷溶液，将反应进行4小时。在另一烧瓶中，制备ZnCl2(4.48g,33mmol)在无水乙醚(60ml)中的悬浮液，在0℃下滴加入锂衍生物的溶液，1小时后，加入苯甲酰氯(3.24g,23.02mmo1)。将混合物在室温下放置3小时，然后，加入双(三苯基膦)氯化钯(280mg)，3天后，将其倒入水/冰中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到3.5g的标题化合物(收率：52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.86-6.95(m,8H)；3.84(s,3H)；3.51(s,2H)；0.98(s,6H)。
实施例13
6-甲氧基-4-苯基-2H-二氮杂萘-1-酮
将[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-苯基-甲酮(3.4g,11mmol)(实施例12制备)在3N盐酸(45ml)中的悬浮液在搅拌下回流2天。然后，加入36％盐酸(10ml)。20小时后，将混合物冷却和用氯仿萃取多次。将有机相除去水分并干燥至干。将残余物溶解于乙酸中，并用乙酸(7ml)中的肼一水合物(0.96g,19.24mmol)处理。在无水氮气氛下，将混合物加热至80℃，搅拌20小时，然后，使其体积减少，倒入水中，用过量的碳酸氢钠中和，用氯仿萃取。将有机相除去水分并干燥至干，得到0.6g的标题化合物(收率：37％)。m.p.:230-235℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.71(s,1H)；8.29-7.00(m,8H)；3.8(s,3H)。
实施例14
1-氯-6-甲氧基-4-苯基-二氮杂萘
按照实施例4相同的过程，由乙腈(10ml)中的6-甲氧基-4-苯基-2H-二氮杂萘-1-酮(0.6g,2.38mmol)(实施例13制备)和氯氧化磷(0.44ml,4.76mmol)，制备0.4g的标题化合物(收率：62.5％)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.33-7.26(m,8H)；3.88(5,3H)。
实施例15
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮杂萘
(化合物5)
按照实施例5相同的过程，由无水DMF(10ml)中的3,5-二氯-4-甲基-吡啶(0.45g,2.81mmol)、60％氢化钠(67mg,2.81mmol)和DMF(10ml)中的1-氯-6-甲氧基-4-苯基-二氮杂萘(0.38g,1.4mmol)(实施例14制备)，制得0.26g的标题化合物(收率：47.3％)。m.p.:206-208℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H)；8.22-7.39(m,8H)；4.94(s,2H)；3.87(s,3H)。
实施例16[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-苯基-甲醇
在搅拌下，在氮气氛及室温下，向乙醚(8ml)中的用作格利雅试剂的镁粉(0.12g,4.71mmol)中加入乙基溴(2滴)，然后，缓慢地加入在乙醚(10ml)中的溴苯(0.52ml,4.93mmol)和1,2-二溴乙烷(2滴)。将温度升高至回流，并保持1小时。混合物用2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯甲醛(1g,4.29mmol)(实施例2制备)处理，并在回流下保持1小时，然后，冷却，倒入/冰中，用乙酸乙酯萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到1.44g的标题化合物(收率：98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.23(s-宽峰，1H)；7.80-6.67(m,8H)；5.86(s-宽峰,1H)；4.15-3.79(m,2H)；3.76(s,3H)；1.31和0.96(2s,6H)。
实施例171-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-
戊-1-醇
在0℃下，向2-(4-甲氧基-苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑(1.85g,9mmol)(实施例1制备)的无水乙醚(37ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(4ml,9.9mmol)的己烷溶液，并保持温度低于5℃。将混合物在0℃下放置4小时，然后，滴加5-苯基-戊醛(3.25g,20mmol)的无水乙醚(10ml)溶液，并保持温度低于5℃。将混合物保持在室温下2天，然后，倒入水/冰中。将两相分离，水相再用乙醚萃取。有机相用炭脱色，干燥和浓缩，得到一种油，将其用快速色谱进行纯化(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯8∶2，然后，7∶3)，得到1.17g的标题化合物(收率：35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83-6.75(m,8H)；4.65-4,58(m,1H)；4.12-4.02(m,2H)；3.81(s,3H)；2.63-2.55(m,2H)；2.00-1.28(m,6H)；1.36(s,6H)。
实施例181-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-
戊-1-酮
向1-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊-1-醇(0.62g,1.7mmol)(实施例17制备)的DMSO(10ml)溶液中加入三乙基胺(35ml)，30分钟后，加入吡啶鎓三氧化硫(1.62g,10.2mmol)。6小时后，将混合物用10倍体积的水稀释，再用乙醚萃取两次。有机相用水洗涤，用炭脱色，除去水分和浓缩。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯7∶3)，得到0.37g的标题化合物(收率：60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.79-6.73(m,8H)；3.96(s,2H)；3.81(s,3H)；2.78-2.58(m,4H)；1.82-1.59(m,4H)；1.28(s,6H)。
实施例19
6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-2H-二氮杂萘-1-酮
将1-[2-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-5-甲氧基-苯基]-5-苯基-戊-1-酮(0.37g,1mmol)(实施例18制备)在5ml的混合物(水(0.5ml)、乙醇(5ml)、浓硫酸(0.4ml)，用乙醇加至10ml)中的溶液回流下搅拌20小时，然后，浓缩至小体积，调和于水中，用乙醚萃取，醚相用水洗涤，除去水分并干燥至干，形成的油溶解于乙酸(10ml)中，并在氮气氛下，滴加肼一水合物(0.45ml,3mmol)的乙酸(2ml)溶液。将混合物在80℃下搅拌3小时，然后，在室温下过夜，并在80℃下放置5小时，冷却，干燥至干，调和于水中，用氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取多次。有机相用水/氯化钠洗涤，除去水分和浓缩。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯6∶4)，得到0.09g的标题化合物(收率：29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.03(s-宽峰，1H)；8.40-7.06(m,8H)；3.91(s,3H)；2.93-2.63(m,4H)；1.88-1.71(m,4H)。
实施例20
1-氯-6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-二氮杂萘
按照实施例10所述的过程，由无水乙腈(10ml)中的6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-2H-二氮杂萘-1-酮(0.2g,0.65mmol)(实施例19制备)和POCl3(0.31g,1.95mmol)，获得0.22g的标题化合物(化学计量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20-7.13(m,8H)；3.93(s,3H)；3.29-3.22(m,2H)；2.72-2.64(m,2H)；1.98-1.72(m,4H)。
实施例211-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-二氮杂
萘
(化合物6)
按照实施例5所述的过程，由无水DMF(10ml)中的3,5-二氯-4-甲基-吡啶(0.23g,1.4mmol)，55％氢化钠的油分散液(0.061g,1.4mmol)和DMF(5ml)中的1-氯-6-甲氧基-4-(4-苯基-丁基)-二氮杂萘(0.23g,0.7mmol)(实施例20制备)，获得0.082g的标题化合物，其为无定形吸湿性固体(收率：21％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.79-7.94(m,3H)；8.72(s,2H)；7.27-7.10(m,5H)；5.70(宽峰，H+)；5.12(s,2H)；4.09(s,3H)；3.48(t-宽峰)；2.60(t-宽峰，2H)；1.88-1.61(m,4H)。
实施例22
4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1.2-二氢-二氮杂萘
(化合物7)
在室温和2个大气压下，将1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(23.5g,73.4mmol)(实施例5制备)和PtO2水合物(0.5g,2.2mmol)在THF(600ml)中的悬浮液置于氢化反应器中。在22小时后，将混合物用硅藻土过滤，干燥至干，得到23.8g的标题化合物，(化学计量收率)。m.p.:181-183℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.37-6.63(m,3H)；4.20(s,2H)；4.08(s,2H)；3.83(s,3H)。
实施例231-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-乙
酮
(化合物8)
A．在搅拌下，在氮气氛下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1g,3.12mmol)(实施例5制备)的冰醋酸(30ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C，将溶液置于4个大气压的氢化反应器中。2天后，将混合物过滤和干燥至干。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯3∶7)，得到0.5g的标题化合物(收率：50％)。m.p.:186-188℃。
B．作为前述合成方法的另一种选择，标题化合物可由4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(2g,6.2mmol)(实施例22制备)的无水THF(60ml)溶液在搅拌下和在无水氮气氛下，于0℃制备。向混合物中加入三乙胺(1.57g,15.5mmol)，然后，再加入乙酰氯(0.44ml,6.2mmol)。10分钟后，将混合物置于室温下，并在该温度下保持2.5小时，然后，倾入水/水中并二氯甲烷萃取数次。将有机相用5％氢氧化钠和水洗涤，除去水分并干燥至干，得到一种固体，将其在乙腈(70ml)中进行结晶，得到1.95g的标题化合物，其具有与上述A相同的物理化学特性。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.46(d,1H,J=8.6Hz)；6.88(dd,1H)；6.70(d,1H,J=2.4Hz)；4.85(s,2H)；4.29(s,2H)；3.84(s,3H)；1.84(s,3H)。
实施例244-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲酰胺
(化合物9)
在搅拌下，在无水氮气氛中，在室温下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(0.4g,1.24mmol)(实施例22制备)的冰醋酸(8ml)溶液中加入氰化钾(0.2g,2.48mmol)，将反应混合物放置20小时，然后倒入过量的10％氢氧化钠中，用二氯甲烷萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分，浓缩，得到一种残余物，对其进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯3∶7)，得到0.36g标题化合物(收率：80％)。m.p.＞230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.47-6.69(m,3H)；5.01(宽峰,2H)；4.82(s,2H)；4.29(s,2H)；3.85(s,3H)。
实施例251-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-丙
-1-酮
(化合物10)
在搅拌下，在无水氮气氛中，在室温下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)的THF(35ml)溶液中滴加入三乙胺(1.08ml,7.76mmol)，然后，在0℃下，再加入丙酰氯(0.323ml,3.72mmol)。10分钟后，将混合物升至室温，在3小时后，倒入水/冰中，蒸出THF。将混合物用二氯甲烷萃取多次，有机相用5％氢氧化钠和水洗涤，除去水分并干燥至干，得到一种固体，将其在乙腈(50ml)中结晶，得到1g的标题化合物(收率：86％)。m.p.:195-197℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.48-6.70(m,3H)；4.85(s,2H)；4.29(s,2H)；3.84(s,3H)；2.1 5(q,2H)；0.87(t,3H,J=7.5Hz)。
实施例261-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-
基]-2-甲基-丙-1-酮
(化合物11)
基本按照实施例25所述的过程，由无水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和异丁酰氯(0.39ml,3.72mmol)，获得1g的标题化合物(收率：83％)。m.p.：210-212℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.46(d,1H,J=8.6Hz)；6.88(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.83(s,2H)；4.29(s,2H)；3.84(s,3H)；2.80-2.60(m,1H)；0.83(d,6H,J=6.8Hz)。
实施例27[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-苯
基-甲酮
(化合物12)
基本按照实施例25所述的过程，由无水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和苯甲酰氯(0.43ml,3.72mmol)，获得1.1g的标题化合物(收率：85％)。m.p.:190-192℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.24(s,1H)；7.50-6.77(m,8H)；5.03(s,2H)；4.22(s,2H)；3.87(s,3H)。
实施例281-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-
苯基-乙酮
(化合物13)
基本按照实施例25所述的过程，由无水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和苯基乙酰氯(0.49ml,3.72mmol)，获得0.9g的标题化合物(收率：66.2％)。m.p.:143-145℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.47(d,1H,J=8.6Hz)；7.2-6.85(m,6H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.88(s,2H)；4.31(s,2H)；3.84(s,3H)；3.58(s,3H)。
实施例294-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲醛
(化合物14)
在搅拌下，在无水氮气氛下，在室温下，向甲酸(0.123ml,3.255mmol)的无水THF(40ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(0.53g,3.255mmol)，将混合物放置1小时。然后分批加入4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)。6.5小时后，再加入另一部分甲酸/羰基二咪唑(约先前的1/3)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后过夜放置。将混合物倒入水/冰中，蒸出THF，溶液用二氯甲烷萃取多次。有机相用硫酸氢钾洗涤，然后用碳酸氢钠和水洗涤，除去水分并浓缩。将残余物用乙腈(40ml)进行结晶，得到1g的标题化合物(收率：92.6％)。m.p.:165-167℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.29(s,1H)；7.47(s,1H,J=8.6Hz)；6.89(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.82(s,2H)；4.29(s,2H)；3.85(s,3H)。
实施例304-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-甲磺酰基-7-甲氧基-1,2-二氢-二
氮杂萘
(化合物15)
基本按照实施例25所述的过程，由无水THF(30ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)，三乙胺(1.08ml,7.76mmol)和甲磺酰氯(0.29ml,3.72mmol)，获得0.9g的标题化合物(收率：75.6％)。m.p.:171-173℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.48-6.73(m,3H)；4.45和4.31(2s,4H)；3.85(s,3H)；2.75(s,3H)。
实施例314-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲酸甲酯
(化合物16)
在搅拌下，在无水氮气氛中，在室温下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)的THF(35ml)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.55ml,3.41mmol)。将混合物回流1小时。加入无水甲醇(2ml)，再加热2.5小时。将混合物冷却，倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸氢钾洗涤，再用5％氢氧化钠洗涤，最后用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其置于含催化量的NaOCH3的甲醇中。将溶液回流1.5小时，冷却，蒸出甲醇，将残余物调和于水和二氯甲烷中。有机相用氢氧化钠和水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其在甲醇中研制，得到0.6g的标题化合物(收率：52％)。m.p.:184-186℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H)；7.36(d,1H,J=8.6Hz)；6.83(dd,1H)；6.69(d,1H,J=2.6Hz)；4.77(s,2H)；4.32(s,2H)；3.82(5,3H)；3.70(s,3H)。
实施例324-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲酸甲酰
胺
(化合物17)
基本按照实施例31所述的过程，由无水THF(35ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)，1,1’-羰基二咪唑(0.55g,3.41mmol)和8.03M甲胺的乙醇(2ml)溶液，获得1g的标题化合物(收率：86％)。m.p.:203-205℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.41(d,1H,J=8.6Hz)；6.86(dd,1H)；6.7(d,1H,J=2.6Hz)；5.63-5.55(m,1H)；4.80(s,2H)；4.27(s,2H)；3.84(s,3H)；2.69(d,3H,J=5Hz)。
实施例334-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲酸二甲
基酰胺
(化合物18)
在搅拌下，在无水氮气氛中，在室温下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1,2-二氢-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)的THF(35ml)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.6g,3.72mmol)，然后，将混合物回流3小时，冷却，加入5.6M二甲胺的乙醇(5ml)溶液，再次回流。44小时后，将混合物冷却，倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取多次。有机相用5％氢氧化钠洗涤，然后，用水洗涤，除去水分和浓缩。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1∶1)，然后，用乙腈(30ml)结晶，得到0.44g的标题化合物(收率：36.4％)。m.p.:160-162℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.43(d,1H,J=8.5Hz)；6.88(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.49(s,2H)；4.27(s,2H)；3.84(s,3H)；2.64(s,6H)。
实施例34
6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
在剧烈搅拌下，向浓盐酸(1L)中加入40％w/v甲醛(65ml,0.86mol)，然后，加入3-甲氧基苯甲酸(100g,0.66mol)，将混合物在100℃下加热30分钟并控制气体生成。冷却后的混合物产生一种沉淀，将其过滤，贮藏，将混合物用水洗涤，然后，用5％氢氧化钠洗涤。新的沉淀用二氯甲烷萃取两次，将萃取液除去水分，浓缩，与先前过滤的固体合并，再将合并后的固体沉淀解于二氯甲烷中，并用二乙胺(120ml,1.15mol)处理。24小时后，将其用10％盐酸萃取，相分离后，用二氯甲烷萃取。有机相用10％氢氧化钠洗涤，用炭脱色，除去水分和浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷，并在搅拌下，用10％盐酸处理30分钟。有机相用水洗涤，除去水分和干燥。将残余物溶解于二氯甲烷中，并在搅拌下用10％氢氧化钠处理30分钟。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其在甲醇/水(65∶35)中结晶，在50℃于P2O5上干燥，再在甲醇/水(6∶4)中结晶，得到35.28g的标题化合物(收率：32％)。m.p.:115-117℃
1H-NMR(CDCl3)δ:7.37-7.20(m,3H)；5.21(s)；3.85(s,3H)。
实施例35
3-溴-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
在氮气氛下，向悬浮于四氯化碳(350ml)中的6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(35.28g,0.215mol)(实施例34制备)加入N-溴琥珀酰亚胺(40g,0.225mol)和催化量的苄基过氧化物，然后，缓慢地进行回流。2.5小时后，停止加热，将混合物在室温下放置过夜。再加入催化剂，将混合物继续加热3.5小时。将混合物在冰中冷却，用硅藻土过滤同时用四氯化碳洗涤，干燥，得到41g的标题化合物(收率：78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.50-7.25(m,4H)；3.87(s,3H)。
实施例36
(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻
在氮气氛下，向悬浮于无水乙腈(205ml)中的3-溴-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(41g,0.169mol)(实施例35制备)中加入三苯基膦(42g,0.16mol)。将混合物回流，在大约3小时后，将混合物冷却并浓缩，得到一种固体，将其用乙醚处理，过滤，真空中干燥至干。从而获得74g的标题化合物(收率：84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.63(s,1H)；7.84-7.75(m,15H)；7.09-6.91(m,3H)；3.77(s,3H)。
实施例373-(3,5-二氯-吡啶-4-基亚甲基)-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
在氮气氛下，向(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(74g,0.134mol)(实施例36制备)和3,5-二氯-吡啶-4-甲醛(23.6g,0.134mol)的二氯甲烷(500ml)悬浮液中滴加三乙胺(18.5ml,0.134mol)，用水浴调节温度。将混合物搅拌过夜，然后，冷却并用5％盐酸处理。相分离后，酸性相用二氯甲烷萃取，并用水/氯化钠洗涤，用炭脱色，除去水分及在高真空下浓缩。获得85.4g的粗产物，其可用于随后的步骤中。粗产物的样品经快速色谱纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1∶1)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60(s,2H)；7.77-6.68(m,4H)；3.80(s,3H)。
实施例384-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
(化合物19)
在氮气氛下，向3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亚甲基)-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(84.4g,0.126mol)(实施例37制备)的甲醇(200ml)悬浮液中加入肼一水合物(18.4ml,0.378mol)。将混合物回流1小时，然后，在室温下放置过夜并用冰进行冷却。滤出固体，用冷的甲醇洗涤。在真空及50℃的炉中干燥；从而获得33.3g的标题化合物(收率：80％)。m.p.:259-262℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.34(s,1H)；8.64(s,2H)；8.19-7.54(m,3H)；4.58(s,2H)；3.95(s,3H)。
实施例394-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-乙基-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
(化合物20)
向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(0.52g,1.55mmol)(实施例38制备)的DMF(10ml)悬浮液中加入氢化钠(0.057g,1.55mmol)，1小时后加入乙基碘(0.125ml,1.55mmol)。在1夜后，将混合物用水(10体积)稀释，用乙酸乙酯萃取两次。将有机相除去水分，浓缩，得到一种固体，将其用快速色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/矿脂3∶7)。从而获得0.44g的标题化合物(收率：78％)。m.p.:150.2-151.2℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.86-7.36(m,3H)；4.51(s,2H)；4.01(q,2H,J=7.02Hz)；3.96(s,3H)；1.13(t,3H)。
实施例402-苄基-4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
(化合物21)
基本按照实施例39所述的过程，由DMF(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(1g,2.55mmol)(实施例38制备)，氢化钠(0.1g,2.55mmol)和苄基氯(0.32ml,2.8mmol)，制得0.6g的标题化合物(收率：55％)。m.p.:134-135℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.85-7.35(m,3H)；7.22-7.12(m,5H)；5.10(s,2H)；4.50(s,2H)；3.95(s,3H)。
实施例414-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2-苯乙基-2H-二氮杂萘-1-
酮
(化合物22)
基本按照实施例39所述的过程，由DMF(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(1g,2.55mmol)(实施例38制备)，氢化钠(0.1g,2.55mmol)和(2-氯乙基)-苯(0.36ml,2.8mmol)，制得0.7g的标题化合物(收率：62％)。m.p.:147.5-148.5℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H)；7.84-7.37(m,3H)；7.21-7.06(m,5H)；4.51(s,2H)；4.26-4.19(m,2H)；3.96(s,3H)；2.92-2.84(m,2H)。
实施例424-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2-(5-苯基-戊基)-2H-二氮
杂萘-1-酮
(化合物23)
基本按照实施例39所述的过程，由DMF(25ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(1.34g,3.4mmol)(实施例38制备)，氢化钠(0.13g,3.4mmol)和(5-苯基-戊-1-基)4-甲基-苯基磺酸酯(1.34ml,4.2mmol)，制得1.1g的标题化合物(收率：24％)。m.p.:107.9-109.9℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；7.86-7.37(m,3H)；7.27-7.07(mm,5H)；4.5 1(s,2H)；4.01-3.94(m,2H)；3.97(s,3H)；2.55-2.17(m,2H)；1.68-1.12(m,6H)。
实施例434-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-甲磺酰基-7-甲氧基-2H-二氮杂萘
-1-酮
(化合物24)
基本按照实施例39所述的过程，由DMF(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(0.5g,1.27mmol)(实施例38制备)，氢化钠(0.05g,1.27mmol)和甲磺酰氯(0.1ml,1.27mmol)，制得0.18g的标题化合物(收率：35％)。m.p.:192.6-193.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H)；7.86(d,1H,J=2.5Hz)；7.845(d,1H,J=8.7Hz)；7.48(dd,1H)；4.55(s,2H)；3.98(s,3H)；3.32(s,3H)。
实施例44[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮杂萘-2-
基]-乙酸乙酯
(化合物25)
基本按照实施例39所述的过程，由DMF(20ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(2g,5.1mmol)(实施例38制备)，氢化钠(0.2g,5.1mmol)和溴代乙酸乙酯(0.62ml,5.61mmol)，制得一种粗产物，将其在异丙基醚/乙腈(85∶15)(40ml)中进行结晶，获得1.12g的标题化合物(收率：52％)。m.p.:141-142℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；7.85-7.39(m,3H)；4.688(s,2H)；4.52(s,2H)；4.14(q,2H)；3.96(s,3H)；1.20(t,3H,J=7.1Hz)。
实施例45
4-氯-1-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘
向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(10g,25.5mmol)(实施例38制备)的乙腈(300ml)悬浮液中加入POCl3(22.2ml,230mmol)，将混合物回流。3小时后，将溶液浓缩，调和于二氯甲烷和水中，用碳酸钠调节pH值至7-8。有机相用炭脱色，除去水分和浓缩，得到10g的标题化合物(化学计量收率)。m.p.:156-166℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；8.13-7.54(m,3H)；4.88(s,2H)；4.04(s,3H)。
实施例46
4-溴-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘
向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(10g,25.5mmol)(实施例38制备)的乙腈(300ml)悬浮液中加入POBr3(22g,76.5mmol)，将混合物回流。在回流一夜后，放置一夜，将溶液浓缩，调和于水中，用冰冷却，用浓氢氧化钠碱化。再用二氯甲烷萃取三次，有机相用炭脱色，除去水分和浓缩。粗产物用快速色谱纯化(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯8∶2，然后，6∶4)，得到8.4g的标题化合物(收率：82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.12-7.50(m,3H)；4.83(s,2H)；4.04(s,3H)。
实施例47
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮杂萘
(化合物5)
在0-4℃下，在氮气氛下，向THF(100ml)中的ZnCl2(2.04g,15mmol)中加入苯基锂(7.5ml,15mmol；2M环己烷/乙醚7∶3)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入4-溴-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(3g,7.5mmol)(实施例46制备)，乙酸钯(0.034g,0.15 mmol)和三苯膦(0.08g,0.3mmol)，将混合物回流24小时，冷却并用饱和氯化铵溶液萃取。有机相再用乙酸乙酯萃取，用炭脱色，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯6∶4)。将形成的固体在乙醚中研制，在乙腈(80ml)中结晶，干燥过夜，得到1.44g的标题化合物，收率：55％)。
化合物的分析数据与在实施例15中所述过程获得的化合物相同。
实施例481-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘
(化合物26)
在搅拌下，在氮气氛下，在回流下，向锌(0.18g,2.76mmol)的THF/甲苯2∶1(15ml)的悬浮液中加入2-溴噻唑(0.23ml,2.5mmol)。2.5小时后，向冷却后的混合物中加入4-溴-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(0.5g,1.25mmol)(实施例46制备)，乙酸钯(14mg,0.0625mmol)和三苯膦(32mg,0.125mmol)。将混合物回流30分钟。在21小时后，加入相同量的乙酸钯和三苯膦。在回流3小时后，将混合物冷却，倒入水/冰和氯化铵中，先用乙酸乙酯萃取，再用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，除去水分，浓缩，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯7∶8)，得到0.26g的标题化合物(收率：51％)。m.p.:225-230℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.34(d,1H,J=2.6Hz)；8.51(s,2H)；8.19-7.56(m,3H)；7.49(d,1H)；4.93(s,2H)；4.07(s,3H)。
实施例491-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-二氮杂萘
(化合物27)
在氮气氛下，向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(0.52g,1.5mmol)(实施例45制备)的无水DMF(10ml)溶液中加入哌啶(1ml,10mmol)，苯乙炔(0.15g,1.5mmol),PdCl2(0.013g,0.075mmol)，三苯膦(0.039g,0.15mmol)和碘化铜(0.014g,0.075mmol)。将混合物搅拌20小时，倒入饱和氯化钠(10体积)中，用二氯甲烷萃取两次，然后，用5％盐酸洗涤，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙醚9∶1)。形成的固体在乙醚中研制，得到0.41g的标题化合物(收率：52％)。m.p.:213.4-214.4℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H)；8.15-7.37(m,8H)；4.91(s,2H)；4.05(s,3H)。
实施例501-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-1-基]-吡
咯烷-2-酮
(化合物28)
在氮气氛下，向2-吡咯烷酮(0.14ml,1.83mmol)的无水DMF(10mml)溶液中加入氢化钠(0.068g,1.7mmol；60％油分散液)，然后将混合物在40℃下加热1小时，冷却后，加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(0.5g,1.41mmol)(实施例45制备)。将混合物在80℃下加热过夜，然后倒入水(10体积)中，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用炭脱色，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯/矿脂9∶1)。将形成的固体在乙醚中研制，得到0.306g的标题化合物(收率：53％)。m.p.:223-225℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；8.14-7.23(m,3H)；4.87(s,2H)；4.22(t,2H,J=6.9Hz)；3.97(s,3H)；2.69(t,2H,J=7.9Hz)；2.37-2.22(m,2H)。
实施例511-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基二氮
杂萘
(化合物29)
基本按照实施例50所述的过程，由无水DMF(10ml)中的1,2,4-三唑(0.19g,2.8mmol)、氢化钠(0.084g,2.1mmol；60％油分散液)和4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(0.5g,1.4mmol)(实施例45制备)，制得0.42g的标题化合物(收率：77％)。m.p.:207-208℃。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.21(s,1H)；8.53(s,2H)；8.46(d,1H,J=2.6Hz)；8.25(s,1H)；8.22(d,1H,J=9.1Hz)；7.66(dd,1H)；4.94(s,2H)；4.02(s,3H)。
实施例52
3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛
在氮气氛下，在搅拌下，将3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(100g,0.657mol),乙醇(300ml),K2CO3(108.9g,0.788mol)，苄基氯(86.8ml,0.755mol)和NaI(5 g)的混合液回流2.5小时，然后，冷却，加入水(900ml)。滤出沉淀，用水洗涤，再用矿脂洗涤，在真空下40℃进行干燥，得到159g的标题化合物，将其直接用于下一步反应。
实施例53
3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酸
在搅拌下，向KMnO4(24.81g,0.157mol)的水(100ml)溶液中加入四丁基溴化铵(50.61g,0.157mol)的水(200ml)溶液，再用水(200ml)稀释。过滤分离出固体，挤压，溶解于吡啶(300ml)中。在水浴中，将溶液滴加入3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲醛(38.2g,0.157mol)(实施例52制备)的吡啶(150ml)溶液中。3小时后，将混合物用1N盐酸酸化，滤出固体，母液用二氯甲烷萃取多次。将有机相除去水分，浓缩，将残余物调和于1N氢氧化钠中，用乙醚洗涤。酸化水溶液并用二氯甲烷萃取两次，干燥至于，用TONSIL脱色，浓缩至小体积。滤出沉淀，得到35.869g的标题化合物(收率：88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.78-6.69(m,8H)；5.18(s,2H)；3.39(s,3H)。
实施例54
3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酰氯
在氮气氛下，将3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酸(35.86g,0.139mol)(实施例53制备)的亚硫酰氯(150ml)溶液回流2小时，蒸发至干，并两次调和于甲苯(100ml)中，得到35.01g的标题化合物(收率：98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.84-6.90(m,8H)；5.16(s,2H)；3.95(s,3H)。
实施例55
3-苄氧基-N,N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺
在5-10℃下，向3-苄氧基-4-甲氧基-苯甲酰氯(35.01g,0.127mol)(实施例54制备)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加二乙胺(131ml,92.54g,1.27mol)的二氯甲烷(130ml)溶液。将混合物蒸发至干，溶解于乙酸乙酯中，用水、2％KHSO4洗涤，再用水和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠除去水分，干燥至干。将残余物调和于矿脂(250ml)中，得到37.65g的标题化合物(收率：95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.43-6.84(m,8H)；5.14(s,2H)；3.88(s,3H)；3.31(m,4H)；1.07(m,6H)。
实施例56
3-苄氧基-N,N-二乙基-2-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酰胺
在氮气氛及-78℃冷却下，向3-苄氧基-N,N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺(39.54g,126.2mmol)(实施例55制备)和四甲基乙二胺(16.13g,138.8mmol)的THF(4,250ml)溶液中滴加1.21M的仲丁基锂(115.64ml,138.8mmol)。2小时后，加入DMF(43ml,555mmol)，将混合物在-78℃下放置4小时，然后，在升温下放置过夜。将混合物用0.4M的pH=7的磷酸盐缓冲液洗涤，分离出有机相，水相用乙醚萃取。将有机相除去水分并干燥，得到一种固体，将其滤出。将母液干燥至至干，粗产物用快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯/矿脂1∶1)，得到13.76g的标题化合物(收率：32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.22(s,1H)；7.36-7.29(m,5H)；7.13和6.94(2s,2H,J=8.3Hz)；5.17(s,2H)；3.94(s,3H)；3.52和2.93(2q,4H)；1.26和0.93(2t,H)。
实施例57
3,4-二羟基-5-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
向3-苄氧基-N,N-二乙基-2-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酰胺(11.6g,34mmol)(实施例56制备)的10％盐酸(80ml)和乙酸(80ml)中的溶液回流18小时。蒸出溶剂，将粗产物调和于甲苯中。固体用乙醚洗涤，干燥至干，得到6.66g的标题化合物(定量收率)，其可直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.64和7.82(2s宽峰，2H)；7.28-7.16(m,2H)；3.89(s,3H)；6.53(s宽峰，1H)。
实施例58
5-羟基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
向3,4-二羟基-5-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(6.63g,34mmol)(实施例57制备)的乙醇(60ml)溶液中加入98％肼(8.5ml)。将混合物加热至澄清，5分钟后，形成一种沉淀，将其过滤，并用1N盐酸处理。母液浓缩多次，合并形成的固体成分，得到4.65g的标题化合物(收率：72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.33(m,1H)；10.06(s,1H)；8.36(s,1H)；7.68和7.49(2d,2H,J=8.6Hz)；3.94(s,3H)。
实施例59
三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢-二氮杂萘-5-基酯
在-5至0℃下，在氮气氛下，向5-羟基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(4.9g,25.5mmol)(实施例58制备)在二氯甲烷(100ml)和吡啶(10.27ml,127.5mmol)中的悬浮液中滴加三氟甲磺酸酸酐(4.72ml,28.05mmol)。在-5℃下30分钟后，再加入三氟甲磺酸酸酐(0.94ml)，30分钟后，将混合物用二氯甲烷(500ml)稀释，用5％柠檬酸(200ml)和水洗涤，用硫酸钠除去水分，蒸至小体积。将结晶后的产物过滤，并用二氯甲烷洗涤，得到4.14g的标题化合物，将母液干燥至干并经快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯1∶1)。将形成的固体调和于矿脂中，过滤，得到1.9g的标题化合物，结合先前获得的总共得到6.04g(收率：73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.60(s-宽峰,1H)；8.44(d,1H,J=8Hz)；8.29(s,1H)；7.49(d,1H)；4.07(s,3H)。
实施例60
6-甲氧基-5-苯基乙炔基-2H-二氮杂萘-1-酮
在氮气氛下，将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢二氮杂萘-5-基酯(1g,3.08mmol)(实施例59制备)，苯基乙炔(0.507ml,4.62mmol)，双(三苯基膦)PdCl2(108mg,0.154mmol)，三乙胺(1.71ml,12.32mmol)在DMF(20ml)中的混合物在90℃及搅拌下加热3小时，然后，冷却，倒入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸钠除去水分，干燥至干，将残余物调和于乙醚中，过滤，得到680mg的标题化合物(收率：80％)。
1H-NMR(DMSO)8:12.70(s-宽峰，1H)；8.53(s,1H)；8.25-7.45(m,7H)；4.03(s,3H)。
实施例61
1-氯-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮杂萘
将6-甲氧基-5-苯基乙炔基-2H-二氮杂萘-1-酮(0.67g,2.42mmol)(实施例60制备)的POCl3(20ml)悬浮液80℃及搅拌下加热直至溶解。30分钟后，将溶液干燥至干，再将残余物调和于二氯甲烷(100ml)中，用碳酸钾溶液洗涤并碱化，然后再用水洗涤，再用硫酸钠除去水分，蒸发，得到715mg的标题化合物(定量收率)。该化合物直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.17(s-宽峰，1H)；8.51(d,1H,J=10Hz)；8.07(d,1H)；8.70-7.37(m,6H)；4.25(s,3H)。
实施例621-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮杂萘
(化合物30)
在氮气氛下，在搅拌下，在室温下向3,5-二氯-4-甲基-吡啶(0.768g,4.74mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入60％氢化钠(189.6mg,4.74mmol)，将混合物搅拌1小时，然后滴加无水DMF(20ml)中的1-氯-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮杂萘(700mg,2.37mmol)(实施例61制备)。3小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再用水洗涤，用硫酸钠除去水分，并干燥至干。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯3∶7)。分离出的产物调和于乙醚中，用30ml的乙酸乙酯/二氯甲烷结晶，得到600mg的标题化合物(收率：60％)。m.p.:217-219℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.88(s,1H)；8.51(s,2H)；8.20-7.38(m,7H)；4.90(s,2H)；4.13(s,3H)。
实施例631-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-苯乙烯基-二氢杂萘
(化合物31)
将1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-苯基乙炔基-二氮杂萘(0.47g,1.12mmol)(实施例62制备)的THF(50ml)溶液在10％Pd/C(0.1g)存在下，在Parr中氢化2小时，然后，过滤，干燥至干，进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯1∶1)。将含有产物的级分浓缩并调和于20ml 1∶1的乙醚/矿脂中。滤出结晶物，真空下于40℃进行干燥，得到0.37g的标题化合物(收率：78％)。m.p.:180-182℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.37(s,1H)；8.48(s,2H)；8.17(d,1H,J=9.2Hz)；7.62(d,1H)；7.07-6.65(m,7H)；4.89(s,2H)；3.92(s,3H)。
实施例64
6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-2H-二氮杂萘-1-酮
在氮气氛下，将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢-二氮杂萘-5-基酯(2g,6.16mmol)(实施例58制备)，戊-4-炔基苯(1.33g,9.24mmol)，双(三苯基膦)PdCl2(216mg,0.308mmol)和三乙胺(3.42ml,24.64mmol)在DMF(40ml)中的混合物在90℃下加热3小时，然后，倒入水(200ml)中，过滤，将沉淀物用水洗涤，得到1.28g的标题化合物(收率：65％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.63(s,1H)；8.41(s,1H)；8.16(d,1H,J=8.8Hz)；7.6(d,H)；7.34-7.14(m,5H)；3.98(s,3H)；2.82-2.53(m,4H)；1.98-1.83(m)。
实施例65
1-氯-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮杂萘
在搅拌下，将6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-2H-二氮杂萘-1-酮(1.26g,3.96mmol)(实施例64制备)和POCl3(30ml)的悬浮液在80℃下加热直至溶解。30分钟后，将溶液干燥至干，将残余物溶解于二氯甲烷中用稀碳酸钾溶液洗涤并碱化，然后用水洗涤，用硫酸钠除去水分，得到1.33g的标题化合物(定量收率)。化合物可直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.77(s,1H)；8.21(d,1H,J=9.2Hz)；7.59(d,1H)；7.34-7.14(m,5H)；4.08(s,3H)；2.89-2.58(m,4H)；2.10-1.96(m)。
实施例661-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二
氮杂萘
(化合物32)
在氮气氛下，在搅拌下，在室温下，向3,5-二氯-4-甲基-吡啶吡啶(1.28g,7.9mmol)的无水DMF(15ml)溶液中加入60％的氢化钠(316mg,7.9mmol)。将混合物搅拌1小时，然后滴加1-氯-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮杂萘(1.33g,3.95mmol)(实施例65制备)的无水DMF(20ml)溶液。3小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸钠除去水分，干燥至干。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯1∶1)。分离出的产物调和于乙醇(10ml)，结晶。将形成的产物过滤，在真空下于40℃进行干燥，得到940mg的标题化合物(收率：51％)。m.p.:130-132℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.78(s,1H)；8.50(s,2H)；8.12和7.60(2d,2H)；7.33-7.14(m,5H)；4.88(s,2H)；4.09(s,3H)；2.89-2.81(m,2H)；2.62(t,2H,J=7.0Hz)；2.11-1.96(m,2H)。
实施例671-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-烯基)-二
氮杂萘
(化合物33)
将1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮杂萘(280mg,0.6mmol)(实施例66制备)的THF(15ml)溶液在10％Pd/C(50mg)存在下，在Parr中氢化1小时，然后，过滤，干燥至干，进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98∶2)。分离出的油调和于乙醚(5ml)中，结晶。将得到的结晶过滤，在40℃和真空下干燥，得到120mg的标题化合物(收率：43％)。m.p.:121-123℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.42(s,1H)；8.51(s,2H)；8.16和7.62(2d,2H,J=9.1Hz)；7.20-6.97(m,5H)；6.50(d-宽峰,1H,J=11.4Hz)；6.14(dt,1H,J=7.1Hz)；4.90(s,2H)；3.99(s,3H)；2.51-2.43(m,2H)；1.94-1.63(m,4H)。
实施例681-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊基)-二氮杂
萘盐酸盐
(化合物34)
将1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-二氮杂萘(770mg,1.665mmol)(实施例66制备)的THF(50ml)溶液在10％Pd/C(100mg)存在下，在Parr中氢化24小时。滤出催化剂，在室温下保持氢化24小时，再在80℃下5小时。将溶液干燥至干，进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯1∶1)。将相应于原料化合物的馏分干燥至干，并再氢化24小时，然后如前处理。将包含所需产物的馏分与先前获得的产物合并，并溶解于乙酸乙酯中，用盐酸/乙酸乙酯酸化。滤出沉淀，通过随后的浓缩，在乙醇(2ml)和乙酸乙酯(8ml中结晶，从而得到142mg的标题化合物(收率：17％)。m.p.:170-173℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H)；8.54(s,2H)；8.39和7.97(2d,2H,J=9.1Hz)；7.29-7.11(m,5H)；5.02(s,2H)；4.12(s,3H)3.16-3.08和2.63-2.56(2m,4H)；1.72-1.38(m,6H)。
实施例69
5-苄氧基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
在10-20℃下，向冰乙酸(285ml)中滴加肼一水合物(10.16ml,209mmol)并加入3-苄氧基-N,N-二乙基-2-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酰胺(14.27g,41.8mmol)(实施例56制备)。将混合物放置2小时，然后，蒸发，溶解于二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸钠除去水分，干燥至干，将粗产物在矿脂/乙醚2∶1(150ml)中研制，过滤得到11.3g的标题化合物(收率：96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.61(s,1H)；8.30(s,1H)；8.18-7.31(m,7H)；5.17(s,2H)；4.03(s,3H)。
实施例70
5-苄氧基-1-氯-6-甲氧基-二氮杂萘
在搅拌下，将5-苄氧基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(4g,14.17mmol)(实施例69制备)的乙腈(40ml)悬浮液和POCl3(6.5ml,70.8mmol)80℃搅拌下加热直至溶解。30分钟后，将溶液蒸发，将残余物调和于二氯甲烷(100ml)中，用冷的氢氧化钠(20ml)溶液和水(200ml)洗涤，再用乙醚萃取和用乙酸乙酯萃取(一次)，检测pH值在约7。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，除去水分，浓缩，得到4.15g的标题化合物(收率：97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.49(s,1H)；7.95(d,1H,J=9.0Hz)；7.62(d,1H)；7.41-7.28(m,SH)；5.24(s,2H)；4.86(s,2H)；4.06(s,3H)。
实施例71
5-苄氧基-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘
在氮气氛下，向3,5-二氯-4-甲基-吡啶(5.57g,34.38mmol)的DMF(30ml)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，1.38g,34.38mmol)，将混合物在40℃的水浴中加热。1小时后，向其中滴加入5-苄氧基-1-氯-6-甲氧基-二氮杂萘(4.15g,13.75mmol)(实施例70制备)的DMF(30ml)溶液，将混合物在室温下放置2小时，然后，将混合物倒入盐水中，并用乙酸乙酯萃取。将所有混合物倒入盐水和pH=7的缓冲液中，用乙酸乙酯萃取三次。将形成的固体过滤，空气中干燥，再溶解于二氯甲烷中，浓缩。将有机相除去水分，浓缩，得到一种固体，将其在乙酸乙酯+丙基醚中研制，得到3.866g的产物，将其与先前处理的固体合成，得到4.346g的标题化合物(收率：78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.60(s,1H)；8.49(s,2H)；7.93(d,1H,1=9.2Hz)；7.66(d,1H)；7.49-7.31(m,5H)；5.26(s,2H)；4.86(s,2H)；4.08(s,3H)。
实施例721-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-醇二盐酸盐
在搅拌下，在室温下，将在冰乙酸和37％盐酸中的5-苄氧基-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(4.3g，10.08mmol)(实施例71制备)放入烧瓶中，在室温下放置半小时，在60℃下放置1小时。将混合物干燥至干，在甲苯中处理多次，得到一种固体，将其在丙酮中研制，干燥，得到4.04g的标题化合物(收率：98％)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.14(s,1H)；8.72(s,2H)；8.35-8.25(m,2H)；5.10(s,2H)；4.12(s,3H)。
实施例73三氟甲磺酸1-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基
酯
在氮气氛下，在40℃下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-醇(0.469g,1.4mmol)(实施例72制备)的乙腈(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.77g,5.58mmol)，催化量的Na2S2O5和N，N--双(三氟甲磺酰基)苯基胺(1g,2.8mmol)。悬浮液变红，成为一种溶液，将其干燥至干，将残余物调和于二氯甲烷中，并用5％柠檬酸和水洗涤。将溶液除去水分，浓缩，得到一种固体，将其在乙醚中研制，得到1g的标题化合物(收率：56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.52(s,1H)；8.41(s,2H)；8.27(d,1H,J=9.0Hz)；7.79(d,1H)；5.26(s,2H)；4.87(s,2H)；4.08(s,3H)。
实施例74苄基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-
基]-丙-2-炔基}-甲基-胺二盐酸盐
(化合物35)
在氮气氛下，在搅拌下，向三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基酯(5g,10.68mmol)(实施例73制备)，苄基-甲基-丙-2-炔-胺(2.16ml,12.82mmol)和二乙胺(100ml)的悬浮液中加入双(三苯基膦)PdCl2(150.2mmg,0.214mmol)和碘化铜(40.75mg,0.214mmol)。将混合物回流6小时，干燥至干，将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯)，得到一种固体，将其溶解于二氯甲烷/甲醇1∶1(50ml)中，用氯化氢在乙酸乙酯中的溶液进行酸化，并干燥至干。将残余物溶解于二氯甲烷(100ml)中，再次干燥至干，在乙酸乙酯(150ml)中研制，过滤，在40℃下真空炉中干燥，得到5.22g的标题化合物(收率：83％)。
1H-NMR(DMSO)δ:11.70(s-宽峰,1H)；9.91(s,1H)；8.72和8.13(2d,2H,J=9.3Hz)；8.69(s,2H)；7.69-7.45(m,5H)；5.05(s,2H)；4.54-4.37(m,4H)；4.15(s,3H)；2.48(s,3H)。
实施例751-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-吗啉-4-基-戊-1-炔
基)-二氮杂萘二盐酸盐
(化合物36)
在氮气氛下，将三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基酯(0.935g,2mmol)(实施例73制备)，4-戊-4-炔基-吗啉(0.37g,2.4mmol)，二乙胺(9ml)和无水乙腈(6ml)加至烧瓶中，然后，再加入双(三苯基膦)PdCl2(0.014g,0.02mmol)和碘化铜(0.004g,0.02mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，干燥至干，将残余物调和于乙酸乙酯中，用水洗涤，用水洗涤有机相，除去水分，浓缩，得到一种油，将其进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/NH395∶5∶0.5)，得到一种油，将其溶解于乙酸乙酯中，并通过加入氯化氢的乙醚溶液进行沉淀，从而得到0.09g的标题化合物，m.p.:129-131℃(分解)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.71(s,1H)；8.67(s,2H)；8.59和8.02(2d,2H,J=92Hz)；5.00(s,2H)；4.08(s,3H)；4.02-3.63(m,4H)；3.49-2.70(m,8H)；2.14-1.99(m,2H)。
实施例763-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基]-丙-2-
炔-1-醇
(化合物37)
在氮气氛下，将丙-2-炔-1-醇(0.151ml,2.55mmol),三乙胺(0.95ml,6.8mmol)，三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基酯(0.795g,1.7mmol)(实施例73制备)，双(三苯基膦)PdCl2(0.06g,0.08mmol)和DMF(10ml)加至烧瓶中，并在85℃下加热5小时，然后保持在室温下过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机相除去水分，浓缩，得到一种固体，将其在乙醚中研制。将该产物加至母液经萃取和色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/NH395∶5∶0.5)获得的产物中，得到0.164g的标题化合物(收率：26％)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.69(s,1H)；8.68(s,2H)；8.57(d,1H,J=9.3Hz)；7.79(d,1H)；5.50(t,1H)；4.98(s,2H)；4.47(d,2H,J=5.9Hz)；4.08(s,3H)。
实施例771-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吗啉-4-二氮杂萘
(化合物38)
在无水氮气氛下，在室温下，向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1g,2.82mmol)(实施例45制备)的DMF(25ml)溶液中加入吗啉(0.73g,8.46mmol)，将温度升至100℃。14小时后，将整个混合物干燥至干，固体在水与二氯甲烷间分配。有机相用水洗涤，除去水分，干燥至干，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯6∶4，然后，梯度增至3∶7)，得到0.9g的标题化合物(收率：79％)。m.p.:179-180℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.10-7.34(m,3H)；4.78(s,2H)；3.98(s,3H)；3.96-3.91(m,4H)；3.41-3.36(m,4H)。
实施例78[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-丙基-胺
(化合物39)
将4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(3.9g,11mmol)(实施例45制备)和正丙基胺(40ml)放入高压釜中2小时，外部温度为120℃(内部温度为100℃,4atm)。将溶液浓缩成残余物，将其调和于二氯甲烷和5％盐酸盐中，对其萃取多次。水相用碳酸钾碱化，再用二氯甲烷萃取。将形成的固体在乙腈(110ml)中结晶，然后过滤，得到3.26g的标题化合物(收率：82％)。m.p.:222-223℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(s,2H)；7.99(d,1H,J=9.0Hz)；7.44(dd,1H)；7.03(d,1H,J=2.5Hz)；4.89(t,1H,J=5.3Hz)；4.68(s,2H)；3.95(s,3H)；3.63-3.53(m,2H)；1.79-1.60(m,2H)；0.96(t,3H,J=7.3Hz)。
实施例79[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲酸羟基
-酰胺
(化合物40)
在室温下，在搅拌下，在氮气氛中，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘(1g,3.1mmol)(实施例22制备)的THF(35ml)溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.55g,3.41mmol)，回流，然后浓缩，调和于乙醇中。加入乙醇中的羟基胺盐酸盐(0.26g,3.72mmol)。在回流10小时后，将混合物冷却，浓缩，在水与二氯甲烷间分配。有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到一种残余物，将其进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98∶2，然后，己烷/乙酸乙酯3∶7)，得到0.3g的标题化合物(收率：25％)。m.p.:155-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.72(d,1H,J=3.5Hz)；7.45(d,1H,J=8.7Hz)；7.22(d,1H)；6.88(dd,1H)；6.69(d,1H,J=2.5Hz)；4.79(s,2H)；4.27(s,2H)；3.84(s,3H)。
实施例80[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-氧代
-乙酸乙酯
(化合物41)
在室温下，在氮气氛下，在搅拌下，向1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘(2g,6.2mmol)(实施例22制备)的THF(70ml)溶液中加入三乙胺(2.16ml,15.5mmol)，冷却至0℃，并滴加入乙基草酰氯(0.83ml,7.44(mmol)。30分钟后，停止冷却，在室温下5小时后，将混合物倒入水/冰中，浓缩，用二氯甲烷萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分，干燥至干，得到一种固体，将其用乙腈结晶，得到1.87g的标题化合物(收率：73％)。m.p.:140-142℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H)；7.52-6.70(m,3H)；4.87(s,2H)；4.28(s,2H)；3.86(s,3H)；3.79(q,2H)；1.15(t,3H,J=7.1Hz)。
实施例812-氯-1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-
基]-乙酮
在室温下，在氮气氛下，在搅拌下，向1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘(1.9g,5.9mmol)(实施例22制备)的无水THF(70ml)溶液中加入三乙胺(2.05ml,14.7mmol)，并在0℃下冷却。滴加入氯代乙酰氯(0.56ml,7.07mmol)，形成沉淀。1夜后，再加入50％的三乙胺和氯代乙酰氯，在室温下20小时后，将混合物倒入水/冰中，浓缩，用二氯甲烷萃取多次。将有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到2.6g的标题化合物(定量收率)。
实施例821-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-2-
吗啉-4-基-乙酮
(化合物42)
在氮气氛下，在搅拌下，在室温下，向2-氯-1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-乙酮(1.3g,3.26mmol)(实施例81制备)的无水氯仿(15ml)溶液中加入吗啉(0.85g,9.78mmol)，回流20小时。将混合物倒入水/冰中，进行相分离，有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到一种固体，将其在乙腈(45ml)中结晶，得到0.77g的标题化合物(收率：53％)。m.p.:180-182℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；7.46(d,1H,J=8.5Hz)；6.89(dd,1H)；6.71(d,1H,J=2.6Hz)；4.85(s,2H)；4.29(s,2H)；3.85(s,3H)；3.70-3.65(m,4H)；3.01(s,2H)；2.39-2.35(m,4H)。
实施例831-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-2-
吡咯烷-1-基-乙酮
(化合物43)
在氮气氛下，在搅拌下，在室温下，向2-氯-1-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-基]-乙酮(1.3g,3.26mmol)(实施例81制备)的无水氯仿(15ml)溶液中加入吡咯烷(0.82g,9.78mmol)并回流。20小时后，将混合物倒入水/冰中，进行相分离，有机相用水洗涤，除去水分并干燥至干，得到一种残余物，将其在乙腈(40ml)中结晶，得到0.79g的标题化合物(收率：58％)。m.p.:148-150℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；7.45(d,1H,J=8.6Hz)；6.88(dd,1H,J)；6.70(d,1H,J=2.6Hz)；4.85(s,2H)；4.28(s,2H)；3.84(s,3H)；3.14(s,2H)；2.48-2.41(m,4H)；1.77-1.68(m,4H)。
实施例84[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-二甲基-
胺
(化合物44)
在室温下，在氮气氛下，对[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-丙基-胺(3.5g,5.64mmol)(实施例78制备)的DMF(35ml)溶液进行搅拌，然后，加入碳酸钾(0.78g,5.64mmol)和甲基碘(0.35ml,5.64mmol)。将混合物在50℃下加热，20小时后，进行干燥，并在水与二氯甲烷间进行分配。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种油，将其进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯4∶6)，得到1g的标题化合物(收率：50％)。m.p.:170-173℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H)；8.05-7.39(m,3H)；4.75(s,2H)；3.98(s,3H)；3.07(s,6H)。
实施例851-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-咪唑-1-基-6-甲氧基-二氮杂萘
(化合物45)
在氮气氛下，在室温下，对咪唑(0.814g,11.21mmol)的无水DMF(30ml)溶液进行搅拌，加入氢化钠(8.46mmol)。30分钟后，加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(2g,5.64mmol)(实施例45制备)的无水DMF(30ml)溶液。将混合物在80℃下加热3.5小时，冷却，倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取三次。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯)，得到0.9g的标题化合物(收率：50％)。m.p.＞250℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.53(s,2H)；8.27-7.31(m,6H)；4.94(s,2H)；3.95(s,3H)。
实施例86[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-噻唑-2-
基胺
(化合物46)
在100℃下，在氮气氛下，对4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(0.5g,1.41mmol)(实施例45制备)，2-氨基噻唑(0.424g,4.23mmol)，三乙胺(0.59ml,4.23mol)，乙酸钯(16mg,0.07mmol)和三苯膦(56mg,0.21mmol)的溶液进行搅拌。20小时后，将混合物倒入水/冰中，用二氯甲烷萃取多次。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到0.24g的标题化合物(收率：50％)。m.p.:218-220℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:14.41(s,1H)；8.51(s,2H)；8.09(d,1H,J=2.7Hz)；7.81(d,1H,J=8.8Hz)；7.42-7.36(m,2H)；6.82(d,1H,J=3.8Hz)；4.55(s,2H)；4.03(s,3H)。
实施例871-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯氧基-二氮杂萘
(化合物47)
在无水氮气氛下，在室温下，对DMF(15ml)，苯酚(0.53g,5.64mmol)和氢化钠(4.23mmol)的悬浮液进行搅拌。15分钟后，滴加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(0.5g,1.41mmol)(实施例45制备)，并将温度升至100℃。20小时后，将混合物在水和二氯甲烷间分配。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种残余物，将其在乙醚中研制。将不溶性物质进行快速色谱处理(洗脱液：己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到一种固体，将其在异丙醚(15ml)中结晶，得到0.25g的标题化合物(收率：49％)。m.p.:130-132℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(s,2H)；8.10-7.54(m,3H)；7.43-7.15(m,5H)；4.78(s,2H)；4.03(s,3H)。
实施例881-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-二
氮杂萘
(化合物48)
在室温下，在无水氮气氛下，对4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1g,2.82mmol)(实施例45制备)的DMF(25ml)溶液进行搅拌，滴加入1-甲基哌嗪(0.848g,8.46mmol)。将混合物在100℃下加热20小时，然后，使其体积减少和在水和二氯甲烷间分配。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种残余物，对其进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/NH4OH 95∶5∶0.5)。将形成的固体在叔丁基甲基醚(35ml)中进行结晶，得到0.4g的标题化合物(收率：34％)。m.p.:160-162℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(s,2H)；8.05(d,1H,J=9.1Hz)；7.42(dd,1H)；7.36(d,1H,J=2.5Hz)；4.77(s,2H)；3.98(s,3H)；3.49-3.44(m,4H)；2.69-2.63(m,4H)；2.37(s,3H)。
实施例891-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-二氮杂萘
(化合物49)
在室温下，在无水氮气氛下，对4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1g,2.82mmol)(实施例45制备)的DMF(25ml)溶液进行搅拌，滴加入吡咯烷。将混合物在100℃下加热20小时，浓缩并在水和二氯甲烷间分配。有机相用水洗涤，除去水分和浓缩，得到一种固体，将其在乙酸乙酯(25ml)中结晶，得到0.77g的标题化合物(收率：71％)。m.p.:170-172℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.98(d,1H,J=9.1Hz)；7.55(d,1H,J=2.6Hz)；7.44(dd,1H)；4.69(s,2H)；3.95(s,3H)；3.85-3.78(m,4H)；2.00-1.94(m,4H)。
实施例90[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮杂萘-2-
基]-乙酸
(化合物50)
向[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮杂萘-2-基]-乙酸乙酯(0.65g,1.54mmol)(实施例44制备)的乙醇(30ml)悬浮液中加入浓氢氧化钠(3ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后，干燥，调和于水中，用二氯甲烷洗涤两次。水相用浓盐酸酸化。滤出沉淀，并在60℃下用P2O5干燥，然后，在甲醇(25ml)中结晶，将滤液在45℃下干燥，得到0.36g的标题化合物(收率：60％)。m.p.:221.4-222.4℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.63(s,2H)；8.20(d,1H,J=8.8Hz)；7.68(d,1H,J=2.8Hz)；7.60(dd,1H)；4.61和4.50(2s,4H)；3.96(s,3H)。
实施例912-[4-(3.5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮杂萘
-2-基]-N-羟基-乙酰胺
(化合物51)
在氮气氛下,向[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-二氮杂萘-2-基]-乙酸(0.61g,1.55mmol)(实施例90制备)的无水DMF(25ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(0.38g,2.32mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后，冷却，加入羟基胺盐酸盐(0.18g,2.55mmol)，过夜搅拌。形成沉淀，将溶液在真空下干燥，然后调和于10％氢氧化钠中。继续搅拌2小时，然后滤出固体，用水洗涤，再用丙酮和乙醚洗涤。再将其调和于5％盐酸中，并搅拌1小时。然后，过滤和用水，丙酮和乙醚洗涤。将固体在50℃及真空下干燥，在乙酸(60ml)中结晶，在40℃及真空下干燥，得到0.3g的标题化合物(收率：40％)。m.p.:256.4-258℃。
1H-NMR(DMSO)δ:10.51(宽峰，1H)；8.82(宽峰，1H)；8.63(s,2H)；8.21-7.57(m,3H)；4.60(s,2H)；4.35(s,2H)；3.96(s,3H)。
实施例921-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]-三唑-1-基-二
氮杂萘-3-氧化物
(化合物52)
在氮气氛下，在0℃下，向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基二氮杂萘(5.1g,13.2mmol)(实施例51制备)的三氟乙酸(25ml)溶液中滴加H2O2(1.35ml,13.5mmol)。将温度升至室温，48小时后，用氢氧化钠调节pH值。再搅拌24小时后，将混合物干燥，调和于二氯甲烷中。有机相用水洗涤，除去水分和干燥，得到一种泡沫物，将其进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯/乙醚6∶4，然后，8∶2)，得到2.2g的标题化合物(收率：41％)。m.p.:218-220℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.12和8.26(2s,2H)；8.42(s,2H)；8.48-7.49(m,3H)；4.90(s,2H)；3.98(s,3H)。
实施例93
6-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮
在氮气氛下，在-5℃下，向6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(50g,0.3mol)(实施例34制备)的二氯甲烷(250ml)溶液中滴加BBr3(360ml,0.36mol)。加完后，将溶液在室温下搅拌过夜，然后冷却，再加入BBr3(60ml,60mmol)。继续在室温下搅拌4小时。将混合物冷却，再加入甲醇(250ml)，然后，在真空下干燥，得到一种固体，将其在乙醚中研制，用乙醚和乙酸乙酯洗涤。在40℃及真空下干燥后，获得一种固体，将其与通过干燥母液获得的固体合并，脱色，用乙醚研制，从而获得33.51g的标题化合物(收率：73％)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.05(s,1H)；7.50-7.08(m,3H)；5.29(s,2H)。
实施例94
6-二氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
在高压釜中，向6-羟基-3H-异苯并呋喃-1-酮(34.06g,0.227mol)(实施例93制备)的DMF(340ml)溶液中加入碳酸钾(34.5g,0.25mol)，将其置于氟里昂气氛下。在110℃下剧烈搅拌1夜后，将混合物冷却，滤除碳酸钾。将溶液干燥，得到一种固体，将其调和于水/乙酸乙酯中。滤出不溶性物质，用水和乙酸乙酯处理。将有机相除去水分，并在真空下干燥，得到一种油，将其调和于氯仿中。溶液进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯7∶3)，得到24.1g的标题化合物(收率：53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.61-7.40(m,3H)；6.56(t,1H,J=72Hz)；5.29(s,2H)。
实施例95
3-溴-6-二氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
在氮气氛下，向6-二氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(1g,5mmol)(实施例94制备)的四氯化碳(10ml)悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.91g,5.1mmol)，将混合物在76℃下加热。缓慢地加入α,α′-氮杂异丁腈(0.01g)的氯仿(1ml)溶液。将混合物回流1.5小时，然后，冷却，用硅藻土过滤，用四氯化碳洗涤。通过干燥，得到1.41g的标题化合物，为一种油(定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.65-7.49(m,3H)；7.37(s,1H)；6.60(t,1H,J=72Hz)。
实施例96(5-二氟甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻
在氮气氛下，向3-溴-6-二氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(6.2g,22.2mmol)(实施例95制备)的无水乙腈(30ml)溶液中加入三苯膦(6.4g,24.4mmol)。回流4小时后，将混合物干燥，得到一种泡沫物，将其在乙醚中研制过夜，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到11.4g的标题化合物(收率：95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.96(s,1H)；7.89-7.16(m,18H)；6.58(t,1H,JHF=72Hz)。
实施例973-(3,5-二氯-吡啶-4-基亚甲基)-6-二氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-
酮
在氮气氛下，向(5-二氟甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(11.4g,21mmol)(实施例96制备)的无水二氯甲烷(110ml)溶液中加入3,5-二氯-4-甲酰基-吡啶(4.06g,23.1mmol)。将混合物冷却至4℃，加入三乙胺(3.8ml,27.3mmol)并保持温度低于10℃。加完后，将混合物在室温下搅拌3小时，然后，冷却并加入5％盐酸。有机相用氯化钠水溶液洗涤，用炭脱色，用硅藻土过滤，干燥，得到14.4g的标题化合物(化学计量收率；包含1当量的三苯基氧化膦)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.62(s,2H)；829-7.78(m,4H)；6.59(t,1H,JHF=72Hz)。
实施例984-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-二氟甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
(化合物53)
在氮气氛下，向3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亚甲基)-6-二氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(14.4g,21mmol)(实施例97制备)的甲醇(100ml)溶液中加入乙酸(3.6ml,63mmol)和肼一水合物(3.15ml,63mmol)。形成沉淀，将混合物回流2小时。在放置1夜后，将混合物用冰冷却，滤出固体，用少量的甲醇洗涤。在50℃及真空下干燥后，获得6.64g的标题化合物(由(5-二氟甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻的收率：85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:12.54(s,1H)；8.65(s,2H)；8.36-7.80(m,3H)；7.58(t,1H,JHF=74Hz)；4.62(s,2H)。
实施例99
4-氯-1-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-二氮杂萘
在氮气氛下，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-二氟甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(6.64g,17.8mmol)(实施例98制备)的乙腈(70ml)溶液中加入POCl3(8.3ml,89mmol)。在回流4.5小时后，放置1夜，将混合物在真空下干燥，调和于二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液洗涤，然后，用炭脱色，用硅藻土过滤，再次干燥，得到6.8g的标题化合物(收率：97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H)；8.29-7.78(m,3H)；6.77(t,1H,JHF=72Hz)；4.89(s,2H)。
实施例1001-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-4-[1,2,4]-三唑-1-基
-二氮杂萘
(化合物54)
在氮气氛下，向1,2,4-三唑(2.4g,34.8mmol)的DMF(100ml)溶液中加入氢化钠(1.05g,26.1mol)。将混合物在室温下搅拌至澄清，然后加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-二氮杂萘(6.8g,17.4mmol)(实施例99制备)。将混合物在100℃下加热5小时，用二氯甲烷萃取三次。将有机相除去水分并干燥，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯/矿脂7∶3至100％的乙酸乙酯)，得到4.14g的标题化合物(收率：28％)。m.p.:220-224℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26和8.27(2s,2H)；8.97(d,1H,J=2.4Hz)；8.55(s,2H)；8.36(d,1H,J=7.2Hz)；7.86(dd,1H)；6.79(t,1H,J=72Hz)；4.97(s,2H)。
实施例1011-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-4-吗啉-4-基-二氮杂
萘
(化合物55)
在氮气氛下，将4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-二氟甲氧基-二氮杂萘(5.5g,14.1mmol)(实施例99制备)在吗啉(11ml)中的悬浮液于100℃下加热1小时，然后冷却并倒入水(150ml)中。形成一种固体并搅拌15分钟，然后，过滤，用水洗涤，在50℃及用P205在高真空下干燥。获得6g的标题化合物(收率：96％)。m.p.:128.6-130.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.20-7.65(m,3H)；6.70(t,1H,J=71.9Hz)；4.81(s,2H)；3.95-3.91(m,4H)；3.47-3.42(m,4H)。
实施例1024-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-甲酸甲酯
向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(9.7g,27mol)(实施例45制备)的DMSO/CH3OH(80/40ml)悬浮液中加入碳酸钾(7.4g,54mol)，乙酸钯(0.31g,1.4mol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(0.75g,1.82mmol)。将混合物放置在CO气氛下的高压釜中(8巴)，并在50℃下加热。4小时后，将混合物倒入水(10体积)中，用乙酸乙酯萃取四次。有机相用氯化钠水溶液洗涤，用炭脱色，过滤和干燥，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯1∶1)，得到5g的标题化合物(收率：49％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.22-7.55(rn,3H)；4.91(s,2H)；4.02和4.01(2s,6H)。
实施例103[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-甲醇
在氮气氛下，在1.5小时内，向4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-甲酸甲酯(3.9g,10.3mmol)(实施例102制备)的DMF/甲醇(30/50ml)悬浮液中分批加入NaBH4(1.17g,30.9mmol)。搅拌2.5小时。将混合物用冰冷却，加入浓盐酸至pH＜1，然后，干燥，调和于水中，用二氯甲烷萃取三次，将有机相除去水分和干燥，得到3.5g的标题化合物(收率：97％)。m.p.:190-195℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H)；8.20-7.10(m,3H)；5.22(s,2H,J=4.4Hz)；4.90(s,2H)；4.50(t,1H)；4.01(s,3H)。
实施例1041-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吗啉-4-基甲基-二氮杂
萘
(化合物56)
在氮气氛下，向[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-甲醇(1.25g,3.6mmol)(实施例103制备)的二氯甲烷(30ml)悬浮液中加入三乙胺(0.75ml,5.4mmol)。将混合物冷却至0-4℃，滴加入二氯甲烷(5ml)中的甲磺酰氯(0.33ml,4.32mmol)。加完后，将形成的溶液在室温下搅拌1小时，然后冷却，再加入吗啉(0.94ml,10.8mmol)。再将混合物在室温下搅拌3小时，然后，倒入5％盐酸中。酸性相碱化，用二氯甲烷萃取两次，然后用炭脱色，用硅藻土过滤和干燥，得到一种泡沫物，对其进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98∶2)。得到的泡沫物在乙醚中研制，得到1.1g的标题化合物(收率：52％)。m.p.:202.6-205.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.14-7.52(m,3H)；4.87(s,2H)；4.10(s,2H)；4.00(s,3H)；3.68-3.64(m,4H)；2.57-2.52(m,4H)。
实施例1051-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吡咯烷-1-基甲基-二氮
杂萘
(化合物57)
基本按照实施例104所述的过程，由二氯甲烷(30ml)中的[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-甲醇(1.75g,5mmol)(实施例103制备)，三乙胺(1ml,7.5mmol)，二氯甲烷(5ml)中的甲磺酰氯(0.47ml,6mmol)和吡咯烷(1.24ml,15mmol)，获得1.04g的标题化合物(收率：51％)。m.p.:174.6-176.6℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.12-7.49(m,3H)；4.86(s,2H)；4.19(s,2H)；4.00(s,3H)；2.63-2.57(m,4H)；1.77-1.7l(m,4H)。
实施例1061-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔
基)-二氮杂萘
(化合物58)
在氮气氛下，向4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1.3g,3.7mmol)(实施例45制备)的无水DMF(50ml)溶液中加入碳酸钾(1.28g,9.25mmol)，乙酸钯(0.017g,0.074mmol)，碘化铜(0.028g,0.15mmol)和三苯膦(0.58g,0.22mmol)。搅拌30分钟后，加入4-丙-2-炔基-吗啉(1.16g,9.25mmol)，将混合物搅拌过夜，倒入水(10体积)中，用乙酸乙酯萃取两次。在用炭脱色后，用硅藻土过滤，浓缩，在乙醚中研制，得到1.15g的标题化合物(收率：70％)。m.p.:171.7-172.7℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.13-7.54(m,3H)；4.88(s,2H)；4.02(s,3H)；3.77-3.72(m,4H)；3.72(s,2H)；2.76-2.71(m,4H)。
实施例1074-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-2-甲
基-丁-3-炔-2-醇
(化合物59)
基本按照实施例106所述的过程，由无水DMF(50ml)中的4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(1g,2.8mmol)(实施例45制备)，碳酸钾(0.97g,7mmol)，乙酸钯(0.013g,0.056mmol)，碘化铜(0.021g,0.11mmol)、三苯膦(0.044g,0.17mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.59g,7mmol)，制备0.93g的标题化合物，m.p.:203..6-205.6℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H)；8.10-7.52(m,3H)；4.87(s,2H)；4.00(s,3H)；2.65(s,1H)；1.70(s,6H)。
实施例108
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-乙炔基-6-甲氧基-二氮杂萘
(化合物60)
在克莱森烧瓶中，在氮气氛下，向4-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.4g,1mmol)(实施例107制备)的无水甲苯(50ml)悬浮液中加入催化量的氢化钠，将混合物回流，然后蒸至一半的体积。将混合物放置过夜，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，用炭脱色，用硅藻土过滤和干燥得到一种固体。将其在乙醚中研制，得到0.21g标题化合物，m.p.:210.3-211.3℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H)；8.14-7.54(m,3H)；4.90(s,2H)；4.03(s,3H)；3.62(s,1H)。
实施例1094-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-甲酰胺
(化合物61)
在搅拌下，在无水氮气氛下，在10℃下，将过量的NH3鼓泡通入4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-甲酸甲酯(1.6g,4.23mmol)(实施例102制备)的无水甲醇悬浮液中，将混合物在室温下放置3小时，然后在用NH3饱和的环境下回流1.5小时。在室温下2天后，将混合物干燥，得到1.48g标题化合物(收率：67.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.00-7.57(m,3H)；8.53(s,2H)；4.95(s,2H)；4.05(s,3H)。
实施例110
4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-甲腈
(化合物62)
在无水氮气氛下，在室温下，将4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-甲酰胺(1.06g,2.92mmol)(实施例109制备)的吡啶(80ml)和三氟乙酸酐(1.65ml,11.67mmol)的溶液搅拌3小时，然后，干燥，调和于二氯甲烷中，用柠檬酸、5％氢氧化钠和水洗涤。将有机相除去水分和干燥，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇99∶1)，得到0.33g的标题化合物，(收率：33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H)；8.22(d,1H,J=9.2Hz)；7.69(dd,1H)；7.47(d,1H,J=2.5Hz)；4.96(s,2H)；4.07(s,3H)。
实施例1114-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-苯基-1,2-二氢-二氮杂
萘
(化合物63)
向1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-4-苯基-6-甲氧基-二氮杂萘(0.5g,126mmol)(实施例47制备)的THF(40ml)溶液中加入氧化铂水合物(催化量)，然后在4个大气压下在搅拌下于Parr中氢化4天，在50℃下氢化24小时。滤除催化剂，将混合物干燥，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯8∶2)，得到0.16g的标题化合物(收率：32％)。m.p.:175.3-177.3℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H)；7.42-6.27(m,8H)；5.78(s,1H)；5.21(s,1H)；4.36-4.15(m,2H)；3.71(m,3H)。
实施例1124-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-2-甲磺酰基-7-甲氧基-1-苯基-1,2-
二氢-二氮杂萘
(化合物64)
在氮气氛下，向无水二氯甲烷(10ml)中的4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1-苯基-1,2-二氢-二氮杂萘(0.16g,0.4mmol)(实施例111制备)中加入三乙胺(0.1ml,0.72mmol)和甲磺酰氯(0.037ml,0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后，再加入三乙胺(0.05ml,0.36mmol)和甲磺酰氯(0.02ml,0.24mmol)。4小时后，再加入甲磺酰氯(0.04ml,0.48mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.085ml,0.56mmol)。24小时后，将混合物倒入水中，分离出水相，并用二氯甲烷萃取。有机相用稀柠檬酸洗涤，除去水分和干燥，得到一种固体，将其进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯7∶3)。形成的固体在乙醚中研制，得到0.21g的标题化合物(定量收率)。m.p.:222.6-224.4C。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.47(s,2H)；7.60(d,1H,J=8.7Hz)；7.28-7.24(m,5H)；6.94(dd,1H)；6.64(d,1H,J=2.6Hz)；6.23(s,1H)AB体系；Va=4.51,Vb=4.33,Jab=16.3Hz)；3.80(s,3H)；2.21(s,3H)。
实施例113
4-(6-甲氧基-4-氧代-3.4-二氢-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯
(化合物65)
在水浴中，向3-甲酰基-丙酸甲酯(13.4g,0.1155mol)和(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(55.6g,0.11mol)(实施例36制备)的二氯甲烷(440ml)溶液中滴加三乙胺(16.1ml,0.1155mol)。加完后，将混合物在室温下搅拌过夜，用水洗涤，除去水分，干燥，得到一种残余物，将其调和于乙醇(180ml)中。将溶液冷却并加入肼一水合物(11g,0.22mol)。形成沉淀，过滤。6天后，母液得到一种沉淀，将其与先前得到的沉淀合并，得到23g的标题化合物(收率：75.5％)。m.p.:175-177℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.40(宽峰，1H)；7.96-7.45(m,3N)；3.92(s,3H)；3.57(s,3H)；2.92-2.85(m,2H)；2.48-2.40(m,2H)；2.00-1.84(m,2H)。
实施例114
4-(4-氯-6-甲氧基-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯
将4-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯(9.23g,0.034mol)(实施例113制备)和POCl3(1.87ml,0.2mol)在乙腈(100ml)中回流。1.5小时后，将混合物干燥，调和于水中，用碳酸氢钠中和，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，得到一种残余物，对其进行色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯7∶3)，得到7.4g的标题化合物(收率：63.9％)。
实施例115
4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯
(化合物66)
按照与实施例48类似的过程，由4-(4-氯-6-甲氧基-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯(12.5g,0.0424mol)(实施例114制备)，锌(17.3g)，2-溴噻唑(24.3g,0.1484mol)，乙酸钯(0.476g,2.12mmol)，三苯膦(1.67g,6.36mmol)，获得3.8g的标题化合物(收率：12.6％)。m.p.:136-137℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.24(d,1H,J=2.7)；8.11(d,1H,J=9.1)；8.04(d,1H,J=3.3)；7.53-7.47(m,2H)；4.03(s,3H)；3.67(s,3H)；3.42-3.34(m,2H)；2.57-2.50(m,2H)；2.33-2.19(m,2H)。
实施例116N-羟基-4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丁酰胺
(化合物67)
向钠(388mg,16.9mmol)的甲醇(6ml)溶液中加入羟基胺盐酸盐(1.3g,18.71mmol)。向形成的溶液中加入4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯(1.5g,4.4mmol)(实施例115制备)的甲醇(30ml)溶液，在室温下搅拌2天，然后回流7小时。加入NH2OH·HCl(1.6g)和钠(450mg)，再将混合物回流。1夜后，再加入NH2OH·HCl(0.9g)和钠(257mg)，再将混合物回流24小时。滤出沉淀，将母液干燥，调和于水中并过滤。将形成的固体进行色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到一种固体，将其悬浮于水中，溶解于10％氢氧化钠中，用饱和氯化铵沉淀，得到430mg的标题化合物(收率：28.6％)。m.p.:189-190℃(分解)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.36和8.72(2宽峰，2H)；9.15(d,1H,J=2.6)；8.32(d,1H,J=9.2)；8.19(d,1H,J=3.3)；7.99(d,1H)；7.70(dd,1H)；3.99(s,3H)；3.35-3.27(m,2H)；2.18-1.97(m,4H)。
实施例117
4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丁酰胺
(化合物68)
向4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯(1.2g,3.5mmol)(实施例115制备)的NH3/THF(10ml)悬浮液中加入THF(15ml)，然后，放置在85℃的高压釜中。1夜后，将混合物干燥，调和于甲醇(30ml)中，在0℃下用NH3饱和，然后，在85℃下加热44小时。将混合物冷却，干燥，得到一种残余物，将其进行色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95∶5至90∶10)。将固体在二氯甲烷中研制，得到840mg的标题化合物(收率：73.1％)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.15(d,1H,J=2.6)；8.35(d,1H,J=9.2)；8.19(d,1H,J=3.2)；7.99(d,1H)；7.69(dd,1H)；7.30和6.77(2s宽峰，2H)；3.99(s,3H)；3.35-3.28(m,2H)；2.26-2.19(m,2H)；2.09-1.95(m,2H)。
实施例118
4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丁酸
(化合物69)
将4-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丁酸甲酯(1.2g,3.5mmol)(实施例115制备)溶解于温甲醇(30ml)中，并加入10％氢氧化钠(2.8ml,7mmol)，然后，回流。30分钟后，将混合物冷却，干燥，调和于水中，用二氯甲烷萃取。水相用炭脱色，用乙酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到0.95g的标题化合物(收率：82.4％)。m.p.:218-220℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.11(s,1H)；9.13(d,1H,J=2.7)；8.32(d,1H,J=9.2)；8.18(d,1H,J=3.3)；7.98(d,1H)；7.67(dd,1H)；3.98(s,3H)；3.37-3.29(m,2H)；2.45-2.38(m,2H)；2.11-1.96(m,2H)。
实施例119
3-(6-甲氧基-4-氧代-3.4-二氢-二氮杂萘-1-基)-丙酸乙酯
(化合物70)
按照类似于实施例113所述的过程，由乙醇(20ml)中的2-乙氧羰基-乙烯醇钾(771mg,5mmol)，(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(2.53g,5mmol)(实施例36制备)，二氯甲烷(20ml)和肼-水合物(250mg,5mmol)，制得0.52g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.80-7.35(m,3H)；4.13(q,2H)；3.95(s,3H)；3.28-2.77(m,4H)；1.23(t,3H,J=7.1)。
实施例1203-(3-甲磺酰基-6-甲氧基-4-氧代-3.4-二氢-二氮杂萘-1-基)-丙酸
乙酯
(化合物71)
将3-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢-二氮杂萘-1-基)-丙酸乙酯(4g,0.0145mol)(实施例119制备)和氢化钠(0.638g,0.016mol)在乙腈(80ml)中的悬浮液在55℃下加热。2小时后，将混合物冷却，加入甲磺酰氯(1.35ml,0.017mol)，在室温下搅拌过夜。再加入碳酸钾(2g,0.0145mol)和甲磺酰氯(1.12ml,0.0145mol)，将混合物搅拌过夜，然后，干燥和在水和氯仿间分配。有机相用碳酸钾溶液洗涤，除去水分和干燥，得到一种残余物，将其进行色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5)。形成的固体在乙腈(5ml)中结晶，得到0.9g的标题化合物(收率：17.5％)。
1H-NMR(DMSO)δ:7.81(d,1H)；7.78(d,1H)；4.41(dd,1H,J=8.9Hz,2.8Hz)；4.15(q,2H)；3.95(s,3H)；3.55(s,3H)；3.31-3.24(m,2H)；2.90-2.83(m,2H)；1.26(t,3H,J=7.1)。
实施例121
3-(4-氯-6-甲氧基-二氮杂萘-1-基)-丙酸乙酯
按照实施例114类似的过程，由乙腈(5ml)中的3-(6-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢-二氮杂萘-1-基)-丙酸乙酯(552mg,2mmol)(实施例119制备)和POCl3(1.12ml,12mmol)，制得0.5g的标题化合物(收率：84.8％)。
实施例122
3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丙酸乙酯
(化合物72)
按照实施例48类似的过程，由3-(4-氯-6-甲氧基-二氮杂萘-1-基)-丙酸乙酯(4.5g,0.0153mol)(实施例121制备)，锌(2.2g),2-溴噻唑(5g,0.0305mol)，乙酸钯(180mg,0.8mmol)，三苯膦(630mg,2.4mmol),制得1.4g的标题化合物(收率：21％)。m.p.:153-154℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.26(d,1H,J=2.7)；8.11(d,1H,J=9.2)；8.09(d,1H,J=3.2)；7.52(dd,1H)；7.50(d,1H)；4.15(q,2H)；4.04(s,3H)；3.68-3.61(m,2H)；3.16-3.09(m,2H)；1.24(t,3H,J=7.1)。
实施例123
3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丙酸
(化合物73)
按照实施例118类似的过程，由3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丙酸乙酯(1.05g,3.06mmol)(实施例122制备)，甲醇(25ml)和10％氢氧化钠(2.5ml,6.25mmol)，制得0.8g的标题化合物(收率：82.9％)。m.p.:228-229℃。
1H-NMR(DMSO)δ:12.7(s,1H)；9.14(d,1H,J=2.6)；8.33(d,1H,J=9.3)；8.19和7.99(2d,2H,J=3.3)；7.69(dd,1H)；3.99(s,3H)；3.60-3.54(m,2H)；2.96-2.89(m,2H)。
实施例124N-羟基-3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丙酰胺
(化合物74)
将3-(6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮杂萘-1-基)-丙酸(200mg)(实施例123制备)，硫酸(3滴)和甲醇(15ml)的溶液回流过夜，然后，用炭脱色，用碳酸钠中和，干燥。将残余物在乙酸乙酯和水间进行分配，将有机相除去水分和干燥，得到一种残余物(A)。在另一个烧瓶中，向甲醇(2ml)中的钠(47mg,2.04mmol)中加入NH2OH·HCl(142mg,2.04mmol)和在甲醇(12ml)中的残余物(A)。将混合物在氮气氛下回流2小时，然后，在室温下搅拌4天。形成沉淀，所有混合物在水/冰中冷却，过滤，用水洗涤，干燥，得到75mg的标题化合物(收率：53.4％)。
1H-NMR(DMSO)δ:10.51和8.72(2s,2H)；9.16(d,1H,J=2.6)；8.33(d,1H,J=9.1)；8.20(d,1H,J=3.3)；7.99(d,1H)；7.71(dd,1H)；4.00(s,3H)；3.57(t,2H,J=7.3)；2.64(t,2H)。
实施例1251-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-二氮杂萘-1-基]-吡咯
烷-2-甲酸钠
(化合物75)
在氮气氛下，向L(-)-脯氨酸(5.2g,0.045mol)的乙腈(50ml)悬浮液中加入氢化钠(0.9g,0.0375mol)，将混合物在室温下搅拌1小时。加入4-氯-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘(5.32g,0.015mol)(实施例45制备)，将混合物回流。2天后，将混合物在真空下干燥，将残余物调和于水中，用二氯甲烷萃取。碱性的水相用炭脱色，用硅藻土过滤，滤液用10％盐酸酸化(至pH=4)，用二氯甲烷萃取三次。将有机相用硫酸钠除去水分和干燥。将残余物用甲醇钠碱化，溶解于甲醇中，干燥。盐用温叔丁基甲基醚(100ml)研制，在水/冰中冷却，过滤，得到6.4g的标题化合物(收率：84.3％)。
1H-NMR(DMSO):δ8.10(s,2H)；8.10(d,1H,J=9.0)；7.79(d,1H,J=2.4)；7.45(dd,1H)；4.64(s,2H)；4.65-4.58(m,1H)；3.92(s,3H)；3.78-3.66(m,2H)；2.24-1.66(m,4H)。
实施例126
4-呋喃-2-基甲基-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
(化合物76)
在冰冷却下，在氮气氛下，向(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(8g,15.83mmol)(实施例36制备)，二氯甲烷(100ml)和糠醛(1.31ml,15.83mmol)的混合物中滴加三乙胺(2.2ml,15.83mmol)。除去冷却源，将混合物再搅拌1.5小时，然后用水洗涤，用硫酸钠除去水分，干燥。将残余物溶解于甲醇(50ml)中，并加入肼一水合物(2.3ml,47.49mmol)。将混合物回流1小时，然后，浓缩至一半体积。结晶出沉淀，在40℃及真空下干燥，得到1.82g的标题化合物(收率：45％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.50(s,1H)；7.96-7.43(m,3H)；7.51-6.20(m,3H)；4.27(s,2H)；3.91(s,3H)。
实施例127
4-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-二氮杂萘
在氮气氛下，在搅拌下，向4-呋喃-2-基甲基-7-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(1.8g,7.02mmol)(实施例126制备)的乙腈(40ml)悬浮液中加入POCl3(3.27ml,35.1mmol)，并回流1小时，然后，干燥。将残余物悬浮于水(50ml)中，加入碳酸氢钠直至呈碱性，搅拌30分钟，然后，用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠除去水分并干燥，得到一种残余物，将其调和于矿脂中并过滤。将形成的固体在40℃及真空下干燥，得到1.72g的标题化合物(收率：89％)。
实施例128
1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-4-苯基-二氮杂萘
(化合物77)
在氮气氛下，在搅拌下，在0℃下，向ZnCl2的THF 0.5M(18.35ml,9.18mmol)溶液中滴加2M的苯基锂(4.37ml,8.74mmol)。将混合物在室温下放置1小时，然后，顺序加入4-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-二氮杂萘(1.2g,4.37mmol)(实施例127制备)，乙酸钯(49mg,0.218mmol)和三苯膦(114.4mg,4.36mmol)。将混合物回流45分钟，然后，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机相用硫酸钠除去水分并干燥。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂/乙酸乙酯1∶1)。形成的油在乙醚(15ml)中结晶，得到480mg的标题化合物(收率：34％)。m.p.:128-129℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.14(d,1H,J=9.2Hz)；7.76-7.50(m,5H)；7.44(dd,1H,J=2.6Hz)；7.31-7.29(m,2H)；6.28-6.25(m,1H)；6.10(d,1H,J=3.3Hz)；4.72(s,2H)；3.82(s,3H)。
实施例129
1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-二氮杂萘
(化合物78)
在搅拌下，向4-氯-1-呋喃-2-基甲基-6-甲氧基-二氮杂萘(500mg,1.82mmol)(实施例127制备)的DMF(10ml)溶液中加入吡咯烷(0.91ml,10.92mmol)，并在60℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用硫酸钠除去水分并干燥。将残余物在乙醚/矿脂1∶1(10ml)中结晶，得到420mg的标题化合物(收率：75％)。m.p.:148-149℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.91(d,1H,J=9.1Hz)；7.48(d,1H,J=2.6Hz)；7.34-7.26(m,2H)；6.24-6.21(m,1H)；6.01(d,1H,J=3.3Hz)；4.49(s,2H)；3.91(s,3H)；3.87-3.81(m,4H)；2.03-1.96(m,4H)。
实施例130
7-甲氧基-4-吡啶-4-基甲基-2H-二氮杂萘-1-酮
(化合物79)
向(5-甲氧基-3-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-三苯基-溴化鏻(43.5g,0.0861mol)(实施例36制备)和4-吡啶甲醛(9.22g,0.0861mol)的二氯甲烷(300ml)溶液中滴加三乙胺(12ml,0.0861mol)，同时用水浴控制温度。在室温下搅拌1夜后，将混合物用水洗涤，脱色，除去水分，干燥。将残余物悬浮于甲醇(135ml)中，加入肼一水合物(12.55ml，02583mol)。将混合物回流1小时，然后，在水/冰中冷却，过滤和干燥。将残余物在甲醇中结晶，得到8g的标题化合物。将母液干燥，残余物在甲醇(50ml)中研制，又得到3.5g的标题化合物(总收率：50％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.54(s,1H)；8.46-7.27(m,7H)；4.28(s,2H)；3.90(s,3H)。
实施例131
4-氯-6-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-二氮杂萘
将7-甲氧基-4-吡啶-4-基甲基-2H-二氮杂萘-1-酮(11.4g,42.65mmol)(实施例130制备)和POCl3(7.95ml,85.30mmol)的乙腈(110ml)悬浮液回流1.5小时。再加入POCl3(40ml)，继续回流过夜。将混合物干燥，溶解于水中，用碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取，干燥。将残余物进行色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇97∶3)，得到2.9g的标题化合物(收率：23.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48-7.15(m,4H)；7.85-7.40(m,3H)；4.62(s,2H)；4.00(s,3H)。
实施例132
6-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-4-吡咯烷-1-基-二氮杂萘
(化合物80)
按照实施例129类似的过程，只是在氮气氛下，由DMF(5ml)中的4-氯-6-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-二氮杂萘(200mg,0.7mmol)(实施例131制备)和吡咯烷(0.17ml,2.1mmol)，制得180mg的标题化合物(收率：65％)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.90-8.86(m,2H)；8.27(d,1H,J=9.1Hz)；8.00-7.95(m,3H)；7.78(dd,1H,J=2.1Hz)；4.88(s,2H)；4.05-3.96(m,4H)；4.02(s,3H)；2.09-2.02(m,4H)。
实施例133
3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙炔
在氮气氛下，在室温下，在搅拌下，向2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇(4.9ml,41.61mmol)的无水THF(50ml)溶液中分批加入60％氢化钠的油(1.66g,41.61mmol)分散液。将混合物搅拌30分钟，然后，滴加至80％的3-溴-丙炔的甲苯(5.1ml,45.77mmol)溶液中再搅拌1小时，然后用乙醚稀释，用水洗涤三次，用硫酸钠除去水分并干燥，得到5g的标题化合物，为一种油(收率：76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.18(d,2HJ=2.4Hz)；3.71-3.51(m,8H)；3.36(s,3H)；2.40(t,1H)。
实施例1341-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-{3-[-2-(2-甲氧基-乙氧
基)-乙氧基]-丙-1-炔}-二氮杂萘
(化合物81)
在氮气氛下，在搅拌下，向3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙炔(810mg,5.12mmol)(实施例133制备)，三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基酯(2g,4.27mmol)(实施例73制备)和二乙胺(40ml)的悬浮液中加入双(三苯基膦)PdCl2(60mg,0.085mmol)和CuI(16.18mg,0.085mmol)。将混合物回流6小时，然后，干燥。将残余物进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯)，得到一种固体，将其调和于乙醚中，过滤和在40℃下真空干燥，得到940mg的标题化合物(收率：46％)。
1H-NMR(DMSO)δ:9.62(s,1H)；8.68(s,2H)；8.59-7.99(2d,2H,J=9.3Hz)；4.99(s,2H)；4.59(s,2H)；4.09(s,3H)；3.74-3.40(m,8H)；3.21(s,3H)。
实施例135苄基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-
基]-烯丙基}-甲基-胺
(化合物82)
将苄基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺(0.17g,0.36mmol)(实施例74制备)的THF(5ml)溶液和10％Pd/C(0.07g)加至Parr装置中，在2.7大气压下1.5小时。将混合物用硅藻土过滤和干燥，得到一种油，将其进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/NH3 98∶2∶0.2，然后，98∶2∶0.5)。将形成的油在异丙基醚中进行结晶，得到0.105g的标题化合物(收率：61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.40(s,1H)；8.51(s,2H)；8.17和7.62(2d,2H,J=9.2Hz)；7.23-7.11(m,5H)；6.65(dt,1H)；6.29(dt,1H,J=11.5Hz,J=6.6Hz)；4.91(s,2H)；3.98(s,3H)；3.34(s,H)；2.83(dd,2H,J2HH=-1.65Hz)。
实施例136
甲磺酸丙-2-炔基酯
将丙-2-炔-1-醇(5g,89.19mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液冷却至0-5℃，加入三乙胺(13.6ml,98.11mmol)和甲磺酰氯(7.6ml,98.11mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。2小时后，将混合物放置于冰箱中过夜。将混合物用水洗涤，将有机相干燥，得到6.88g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.82(d,2H,J=2.4Hz)；3.11(s,3H)；2.68(t,1H)。
实施例137
4-丙-2-炔-吗啉
将甲磺酸丙-2-炔基酯(3.44g,25.7mmol)(实施例136制备)，吗啉(5.4g)和碳酸钠(3.3g,30.84mmol)在乙醇中的混合物于室温下搅拌6小时。滤出固体，将溶液浓缩并倒入水中。将混合物用盐酸酸化，用乙醚萃取，用碳酸氢钠碱化，再用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠除去水分并干燥，得到3.87g的标题化合物，其可直接用于下一步反应中。
实施例1381-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔
基)-二氮杂萘
(化合物83)
按照与实施例74类似的过程，由三氟甲磺酸1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基酯(2g,4.27mmol)(实施例73制备)，4-丙-2-炔-吗啉(640mg,5.12mmol)(实施例137制备)，二乙胺(40ml)，双(三苯基膦)PdCl2(60mg,0.0854mmol)和CuI(16mg,0.0854mmol)，制得728mg的标题化合物(收率：38.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.76(s,1H)；8.50(s,2H)；8.16和7.60(2d,2H)；4.88(s,2H)；4.08(s,3H)；3.80-3.75(m,4H)；3.72(s,2H)；2.73-2.68(m,4H)。
实施例139
6-甲氧基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2H-二氮杂萘-1-酮
将三氟甲磺酸6-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢二氮杂萘-5-基酯(4.52g,13.94mmol)(实施例59制备)，三甲基甲硅烷基乙炔(3.94ml,27.88mmol)，双(三苯基膦)PdCl2(245mg,0.384mmol)和三乙胺(6.56ml)的DMF(30ml)溶液在60℃下加热4小时。进而，加入三甲基甲硅烷基乙炔(2ml)，将混合物在90℃下加热3小时。蒸出溶剂，将残余物调和于乙酸乙酯中，滤出固体。蒸发后，再将残余物调和于碳酸二乙酯中，用水洗涤，干燥，再次蒸发，调和于乙醚中，过滤，得到2.87g的标题化合物(收率：75.6％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.70(s,1H)；8.33(s,1H)；8.22-7.58(m,2H)；3.98(s,3H)；0.28(s,9H)。
实施例140
5-乙炔基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮
向6-甲氧基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-2H-二氮杂萘-1-酮(2.87g,10.20mmol)(实施例139制备)的乙腈(50ml)溶液中加入32％的氢氧化钠(15ml)，并在室温下搅拌1小时。将混合物用浓盐酸中和，滤出沉淀。水相用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥，调和于丙酮中。滤出固体，与先前得到的固体合并，制得1.99g的标题化合物(收率：97.3％)。
1H-NMR(DMSO)δ:12.68(bs,1H)；8.37(s,1H)；8.24-7.60(m,2H)；4.82(s,1H)；4.00(s,3H)。
实施例141
6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-2H-二氮杂萘-1-酮
将5-乙炔基-6-甲氧基-2H-二氮杂萘-1-酮(1.9g,9.49mmol)(实施例140制备)，4-溴吡啶盐酸盐(2.214g,11.39mmol)，双(三苯基膦)PdCl2(133mg,0.1998mmol)和CuI(36mg,0.1898mmol)的二乙胺(40ml)溶液在75℃下加热1小时，冷却，用水(40ml)稀释，在搅拌30分钟后，滤出固体。将固体悬浮于丙酮中，搅拌15分钟，过滤，在45℃的真空炉中干燥，得到2.263g的标题化合物，(收率：86％)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.56(s,1H)；8.30-7.65(m,2H)；4.05(s,3H)。
实施例142
1-氯-6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-二氮杂萘
在氮气氛下，将6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-2H-二氮杂萘-1-酮(2.26g，)(实施例141制备)在POCl3(40ml)中的溶液于85℃下加热3小时，然后，干燥，将残余物调和于饱和碳酸氢钠溶液中，直至碱化，然后，过滤和用乙酸乙酯萃取。将固体溶解于二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯混合物中，用硫酸钠除去水分并过滤。将溶液与先前的有机相合并，干燥，得到一种残余物，将其调和于丙酮中，过滤，得到1.5g的标题化合物(收率：62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.87(s,1H)；8.70-7.70(m,4H)；8.41-8.04(m,2H)；4.14(s,3H)。
实施例1431-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-二氮
杂萘
(实施例84)
按照类似于实施例15所述的过程，由1-氯-6-甲氧基-5-吡啶-4-基乙炔基-二氮杂萘(1.38g,4.66mmol)(实施例142制备)，3,5-二氯-4-甲基吡啶(1.887mg,11.65mmol),DMF(20ml)，氢化钠(466mg,11.65mmol)，制得793 mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H)；8.68-8.64(m,2H)；8.52(s,2H)；8.25和7.66(2d,2H,J=9.3Hz)；7.51-7.48(m,2H)；4.91(s,2H)；4.15(s,3H)。
实施例1443-(3,5-二氯-吡啶-4-基亚甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基-1,3-二氢-
异苯并呋喃-1-醇
在氮气氛下，在-80℃下，将2-溴噻唑(5.6g,34.2mmol)的无水乙醚(17ml)乳色溶液滴加至正丁基锂(14.4ml,36mmol)的无水乙醚(50ml)溶液中。将反应混合物在-80℃下搅拌15分钟，然后，缓慢地加入3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亚甲基)-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(10g,31mmol)(实施例37制备)的无水THF(60ml)溶液。在-78℃下45分钟后，将形成的溶液用饱和氯化铵处理，用水处理，并升至室温。分离出水相，用乙酸乙酯萃取，用炭脱色，用硅藻土过滤和真空浓缩。将形成的泡沫物进行快速色谱处理(洗脱液：矿脂∶乙酸乙酯6∶4)，得到4.64g的标题化合物(收率：38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(s,2H)；7.88-6.80(m,3H)；7.77(d,1H,J=3Hz)；7.38(d,1H)；5.37(s,1H)；3.87(s,1H)；3.83(s,3H)。
实施例1453-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基亚甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基
-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-醇
在氮气氛下，将间氯过苯甲酸(4.15g,13.2mmol)加至3-(3,5-二氯-吡啶-4-基亚甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-醇(4.47g,11mmol)(实施例144制备)的氯仿(45ml)溶液中，将混合物回流过夜。再加入间氯过苯甲酸(0.34g)，再将混合物回流，然后用冰冷却。滤出固体，用氯仿和乙醚洗涤，获得一种粗固体。将母液用水洗涤，再用Na2S2O5洗涤及用水/碳酸钠洗涤，用炭脱色，用硅藻土过滤和真空浓缩。将形成的固体与先前得到的合并，并进行快速色谱处理(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得到一种固体，将其在乙醚中研制，得到2.56g的标题化合物(收率：55％)。m.p.230-233℃(分解)。
1H-NMR(DMSO)δ:8.59-8.55(m,2H)；7.80-7.71(m,2H)；7.77-6.82(m,3H)；7.33(s,1H)；5.22(s,1H)；3.81(s,3H)。
实施例1461-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-噻唑-2-基-二氮
杂萘
(化合物85)
将乙酸(1.68g,28mmol)及随后将肼一水合物(0.3g,5.88mmol)加至3-(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基亚甲基)-6-甲氧基-1-噻唑-2-基-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-醇(2.36g,5.6mmol)(实施例145制备)的悬浮液中。将混合物回流5小时，放置2天，然后再次回流过夜。再加入肼一水合物(5.88mmol)，再将混合物回流过夜，用冰冷却和过滤，用大量的水洗涤。在60℃真空中干燥后，将形成的固体进行快速色谱处理(洗脱液：乙酸乙酯)，获得一种固体，将其在乙醚中研制，得到1.59g的标题化合物。m.p.248.4-249.4℃(分解)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.35(d,2H,J=2.6Hz)；822(s,2H)；8.14(d,1H,J=9.1Hz)；8.06(d,1H,J=3.3Hz)；7.61(dd,1H)；7.51(d,1H)；4.87(s,2H)；4.07(s,3H)。
实施例147PDE 4酶抑制性a)人多形核白细胞的分离
按照Boyum A.(Scand.J.Immunol.,1976,5th suppl.,9)，从健康的志愿者外周血分离出多形核白细胞(PMNs)。简而言之，通过下述过程纯化PMNs：进行Ficoll-Paque梯度离心，再在葡聚糖上进行沉积，通过低渗溶解消除红细胞污染。b)PDE 4酶纯化
将人体PMNs悬浮于TRIS/盐酸缓冲液(10mM,pH 7.8)中，该缓冲液包含MgCl2(5mM),EGTA(4mM)，巯基乙醇(5mM),TRITON-X100(1％)，胃蛋白酶抑制剂A(1μM),PMSF(100μM)和亮抑蛋白酶肽(1μM)，将其通过Polytron均浆机均浆。匀浆物在25,000×g及4℃下离心30分钟，PDE 4酶通过离子交换色谱法进行纯化，采用FPLC技术，按照Schudt C.等(Naunyn-Schmidberg’s Areh.Pharmacol.,1991,334,682)。将上清液接种至UNO Q12柱上(Bio-Rad)，并将酶通过乙酸钠进行线性梯度洗脱，从50mM至1M，流速为4.5ml/分钟。包含酶活性的馏分汇聚，对水透析并浓缩。在乙二醇(30％v/v)存在下，将PDE 4酶贮藏于-20℃下备用。c)PDE 4活性实验
通过闪烁亲近实验(SPA)试剂盒(Amersham)评价酶活性。在最终体积100μl的TRIS/HCl缓冲液(50mM,pH7.5)中进行酶反应，所述缓冲液还包含MgCl2(8.3mM),EGTA(1.7mM),cAMP(1μmM)，用[3H]cAMP(～100.000dpm)作为示踪剂。本发明的化合物、参考化合物或赋形剂以不同浓度加入。参考化合物采用EP-0 722 936(Eisai)通式所包含的6,7-二甲氧基-4-(吡啶-4-基-甲基)-2H-二氮杂萘-1-酮(参考化合物1)和6,7-二甲氧基-4-(哌啶-4-基-甲基)-2H-二氮杂萘-1-酮(参考化合物2)。反应通过加入1.5μg蛋白开始，并在30℃下培养40分钟。加入包含18mM硫酸锌的SPA珠(50μl)停止反应，在室温下20分钟后，采用闪烁计数器测量放射性。
IC50值是指抑制50％环核苷酸水解所需的化合物浓度，其由非线性回归分析计算出。
本发明式Ⅰ化合物能够选择性地抑制PDE 4。结果如下表1所示。
表1
    化合物     IC50值，nM
    5     37±6
    8     51±7
    9     36±4
    10     28±4
    11     26±3
    12     30±8
    13     12±2
    15     21±4
    16     72±16
    17     131±24
    20     158±34
    22     225±35
    23     209±26
    24     36±9
    26     14±2
    27     48±12
    29     241±73
    32     10±2
    33     19±3
    35     7.1±0.5
    36     96.4±7.3
    37     61±2.4
    38     132±30
    55     312±48
    56     364±67
    60     93±29
    参考化合物1     ＞100μM
    参考化合物2     ＞100μM
实施例148TNFα释放抑制性a)人体单核细胞分离
单核细胞按照Schreek L.等(J.Natl.Cancer Inst.,1964,32,507)所述过程，从健康的志愿者外周血分离出单核细胞。通过Ficoll梯度离心，将单核细胞与淋巴细胞分离，细胞在RPMI 1640培养基中稀释至2.5×106细胞/ml的浓度，所述培养基包含1％的热灭活的胎牛血清，将青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)置于24孔板(1ml/孔)，在37℃及5％CO2下放置至粘附1小时。未粘合的淋巴细胞通过吸入法除去，而粘在板上的单核细胞用于下一步骤中。b)TNFα释放实验
按照Barnette M.等(Biochemical Pharmacology,1996,51,949)的方法测量人体单核细胞的TNFα释放。将单核细胞用1ml的RPMI 1640培养基(1％热灭活的胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素)培养1小时，所述培养基包含不同浓度的本发明的化合物或用作对照的赋形剂。通过加入1ng/ml的LPS(来自E.Coli的脂多糖)诱导单核细胞的TNFα释放，在37℃及5％CO2下培养16小时后，除去培养基，离心并将上清液贮藏于-80℃，直至通过ELISA装置(Amersham)进行TNFα实验。以与实施例147所述相同的计算方式，以IC50值表示结果。
表2
    化合物     IC50值，nM
    5     46±15
    8     48±14
    29     73±21
    38     62±17
    49     9.1±2.9
    56     260±44
实施例149PDE 3和PDE 5酶抑制性a)人血小板制备
人血小板由来自健康自愿者的富含血小板的血浆(PRP)制备。PRP在4℃下在2,200rpm下离心15分钟，将沉淀悬浮于溶胞溶液(15ml；155mM氯化铵，10mM碳酸氢钾和0.1mM Na2EDTA,pH=7.4)，并在冰浴上培养10分钟以除去红细胞污染。在4℃下于1,400rpm离心10分钟后，将血小板悬浮于10ml的145nM氯化钠，5mM氯化钾，1mM硫酸镁，10mM葡萄糖，10mM HEPES(pH 7.4)和0.05U/ml的水蛭素，并在-20℃下贮藏直至均匀。将血小板融化，加入50ml的20mM TRIS(pH=6.5)，其包含5mM的β-巯基乙醇，2mM EDTA，50mM乙酸钠和50μM PMSF(均匀缓冲液)。然后，通过Polytron匀浆机(Polytron PT 1200)将血小板悬浮液均浆20秒。将均浆在4℃下于14,500rpm下离心20分钟，将上清液放置在UNO Q12柱(Bio-Rad)上。通过乙酸钠线性梯度洗脱PDE3和PDE 5，线性梯度为0.05M-1M，流速为4.5ml/分钟。将包含酶活性(PDE 3或PDE 5)的馏分汇聚，对水渗析，并通过超滤浓缩10次。将PDE 3和PDE 5馏分在乙二醇(30％v/v)存在下贮藏于-20℃下备用。b)PDE 3和PDE 5活性实验
通过闪烁亲近实验(SPA)试剂盒(Amersham)评价酶活性。在最终体积100μl的TRIS/Hcl缓冲液(50mM,pH7.5)中进行酶反应，所述缓冲液还包含MgCl2(8.3mM)，EGTA(1.7mM)，cAMP(对PDE 3实验)或cGMP(对PDE 5实验)(1μM)，[3H]cAMP或[3H]cGMP(10μl)，以及10μl的本发明化合物或赋形剂。通过加入酶(1.0g)使反应开始，并在30℃下培养40分钟。
加入包含18mM硫酸锌的SPA珠(50μl)停止反应，在室温下20分钟后，采用闪烁计数器测量放射性。
化合物以10-6M进行实验，结果以抑制百分数表示。
表3
    化合物     PDE 3在10-6M时的抑制率％     PDE 5在10-6M时的抑制率％
    5     7     21
    8     12     35
    11     17     10
    15     15     0
    17     12     21
    20     5     11
    22     20     8
    23     19     21
    26     -     0
    27     15     9
    29     -4     1
    38     -2     1
    49     -10     10
    54     2     33
    56     -9     14
    60     -2     1

Claims (12)

1．一种下式的化合物
Figure A9980729400021
其中
Figure A9980729400022
为单键或双键；
Z为NH、亚甲基、选择性地被支化和/或不饱和化和/或被(C5-C7)环烷基残基间断的(C2-C6)的亚烷基链；
A为苯基或杂环基，其可被一个或多个取代基取代或未被取代，所述取代基选自；氧代基团、硝基、羧基和卤原子；或者COR4基团，其中，R4为羟基、(C1-C6)烷氧基、被1或2个(C1-C6)烷基或者被羟基取代或未取代的氨基；
R为(C1-C6)烷基或多氟(C1-C6)烷基；当
Figure A9980729400023
为双键时，R1不存在，而当 为单键时，R1为：
a)氢；
b)(C1-C6)烷基，其可被芳基、杂环基或COR5基团取代或未被取代；其中，R5为羟基、(C1-C4)烷氧基或羟基氨基；
c)-COR6，其中，R6为氢、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、选择性烷基化或单羟基化的氨基、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧羰基、或者被杂环基取代或未被取代的(C1-C4)烷基；
d)(C1-C4)烷基磺酰基；
当
Figure A9980729400026
为单键时，R2表示两个氢原子或基团=O，或者当
Figure A9980729400027
为双键时，R2为氢、氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基、未取代或取代的芳基或杂环基，选择性被支化和/或被芳基或杂环基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)链炔基；芳氧基、杂环氧基、芳基-(C1-C4)烷氧基、杂环基(C1-C4)烷氧基、被1或2个(C1-C4)烷基取代的氨基、芳氨基、杂环基氨基、芳基-(C1-C4)烷基氨基、杂环基(C1-C4)烷基氨基；
R3为氢，或(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基或(C2-C8)链炔基其被羟基、氧代、芳基或杂环基取代或未被取代，和选择性地被1或多个杂原子或杂基团间断；
式Ⅰ化合物的N→O衍生物和其可药用盐。
2．根据权利要求1的化合物，其中，
Figure A9980729400031
为双键或单键；Z为亚甲基或(C2-C6)亚烷基链。
3．根据权利要求1的化合物，其中， 为双键或单键；Z为亚甲基或(C2-C6)亚烷基链；A为被1个或多个取代基取代或未取代的杂环基。
4．根据权利要求1的化合物，其中， 为双键或单键；Z为亚甲基；A为被2个取代基取代的吡啶。
5．根据权利要求4的化合物，其具有下式Ⅰ-A
Figure A9980729400034
6．根据权利要求5的化合物，其中，
Figure A9980729400035
为单键，R2表示两个氢原子。
7．根据权利要求5的化合物，其中，
Figure A9980729400036
为双键；R2为氰基、(C1-C4)烷氧羰基、酰氨基、未取代或取代的杂环基、可被芳基或杂环基取代或未被取代的(C2-C8)链烯基或(C2-C8)链炔基；芳氧基、杂环氧基、芳氨基、杂环氨基。
8．根据权利要求7的化合物，其具有下式Ⅰ-B
Figure A9980729400041
其中，R2为杂环基。
9．根据权利要求1的化合物，其选自：
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-苯基-二氮杂萘；
4-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-7-甲氧基-1H-二氮杂萘-2-甲酸甲酯；
苄基-{3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基]-丙-2-炔基}-甲基-胺；
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-5-(5-吗啉-4-基-戊-1-炔基)-二氮杂萘二盐酸盐；
3-[1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-二氮杂萘-5-基]-丙-2-炔-1-醇；
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-吗啉-4-基-二氮杂萘；
1-(3,5-二氯-吡啶-4-基甲基)-6-甲氧基-4-[1,2,4]三唑-1-基-二氮杂萘。
10．一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和一种适宜的载体。
11．权利要求10的药物组合物，用于治疗变应性和炎性疾病。
12．权利要求10的药物组合物，用于治疗呼吸疾病。
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