UA68383C2 - Phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions - Google Patents

Phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
UA68383C2
UA68383C2 UA2001010439A UA2001010439A UA68383C2 UA 68383 C2 UA68383 C2 UA 68383C2 UA 2001010439 A UA2001010439 A UA 2001010439A UA 2001010439 A UA2001010439 A UA 2001010439A UA 68383 C2 UA68383 C2 UA 68383C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
mmol
compound
methyl
dichloropyridin
Prior art date
Application number
UA2001010439A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of UA68383C2 publication Critical patent/UA68383C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фталазинових похідних, до фармацевтичних композицій, що їх містять, та до їх 2 використання як інгібіторів фосфодіестерази 4.
Фосфодіестераза - це родина ізоензимів, які утворюють основу головного механізму гідролітичної інактивації ЦАМФ (циклічного аденозин-3'5'-'монофосфату). ЦАМФ показується як другий мессенджер, що виступає посередником біологічної відповіді для багатьох гормонів, нейротрансміттерів та ліків, рндокринологічні процеси Кребса 4 міжнародного конгресу Ехсегріа Медіса, 1973). Коли належний агоніст 70 прив'язується до поверхні клітини, аденилату циклаза активує і перетворює Мд2--АТР на сАМР. ЦАМФ модулює активність більшості, якщо не всіх клітин, що сприяють патофізіології різноманітних респіраторних захворювань, алергічного походження чи ні. Випливає, що зменшення корисних ефектів наслідків концентрації
ЦАМФ, таких, як розслаблення гладеньких м'язів у повітрі, інгібування визволення медіатору тазиштин (клітини басофріл гранулози), подавлення нейрофілової та базофілової дегрануляції, інгібування моноцитової та 12 макрофагової активації. Таким чином, сполуки готові до активування адениталу циклази або до інгібування фосфодіестераз можуть подавляти небажану активацію повітряних гладеньких м'язів та великої кількості запалювальних клітин.
У родині фосфодіестерази є окрема група ізоензимів, 4 фосфодіестераза (надалі РОЕ 4), спеціально для гідролізу ЦАМФ у "повітряних гладеньких м'язах та запалювальних клітинах (Торфі, "Ізоензими фосфодіестерази: Потенційні цілі для нових антиастматичних агентів" у Нових ліках проти астми, Барнс, ІВС
Тесппіса! Зігмісез Ца., 1989). Дослідження, проведені стосовно цього ензиму, показують, що наслідки його інгібування - це не тільки розслаблення "повітряних" гладеньких м'язів, але також подавлення мастоцитової, базофілової та нейрофілової дегрануляції, також, як інгібування моноцитової і нейрофілової активації. Тому інгібітори РОЕ 4 ефективні для терапії астми. Такі сполуки пропонують унікальний підхід до терапії с різноманітних респіраторних зазхворювань алергічного походження чи ні, та мають значні терапевтичні переваги (У над звичайною терапією.
Надмірне або нерегулярне продукування пухлинного некрозного фактору (надалі ТМЕ о), цитокіну із прозапалювальною активністю, що виробляється різноманітними видами клітин, діє на медіацію або екзацербацію багатьох патологій, таких, як, наприклад, респіраторного дістресного синдрому (АКО5) та Шк хронічних пульмонологічних запалювальних захворювань. Таким чином, сполуки, здатні контролювати негативні с ефекти ТМЕо, тобто інгібітори цього цитокіну, мають розглядатися як корисні стосовно багатьох патологій.
Патентна заявка ЕР 722936 (Еїізаї) заявляє, серед іншого, сполуки формули о
Я. (вржтіг р: їй
УК е М іш
А
Де п-0-4, Ку - це необов'язково заміщений нижчий алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, або а-ОКо « група, у якій Ко представляє необов'язково заміщену ариалкіл групу або гетероариалкіл групи; М - це -СО або -СВе-, у жому В - це -МК7К8, де один з К7 та Ка може бути Н, а інший - необов'язково заміщена гетеоариалкілька - с група, або В - це водень або необов'язково заміщений арил, гетероарил, ариалкіл або гетероариалкілька група; а А - це водень або атом галогену, або необов'язково моно- або дизаміщена аміногрупа, необов'язково заміщений ,» арил, гетероарил або гетероартилалкільна група. Серед груп, що необов'язково замішують вищезазначені залишки, зазначаються атоми галогену. Ці сполуки мають бути активними як інгібітори СЗМР-РОЕ, тобто РОЕ5, фосфодіестераза, яка тільки діє через сСОМР-залежний механізм і чия галузь застосування головним чином (о) серцевосудинна (С.Шудт та інші, Інгібітори фосфодіестерази, Академічна преса). бо Патентна заявка ЕР 634404 (Р-КПпопе Рошепс Адгісииге) описує, серед іншого, фталазинони формули 0) (95) хх що
Фо (Таж у -- М сю»
Кк 5Б де К - це ариалкільна група, зокрема, пирідил, необов'язково заміщений атомами галогену; К. представляє алкільний ланцюжок до 6 атомів вуглецю або ариалкільну групу, зокрема, феніл; Ко являє собою фенокси або
Ф) бензилокси групу; та т - 0-4. Ці сполуки корисні як пестициди. ка Патент 05 3,274,285 (МеззепоїїЇ) описує, зокрема, фталазини формули шк; 60 Фо М ляже
У ї 65 де У та ХУ. є незалежно воднем або нижчим алкокси; 7 - це феніл, необов'язково заміщений галогеном, або бензил, необов'язково заміщений нижчим алкілом або алкокеи; і К - це водень. Ці фталазини мають седативну та гіпотензивну дію, без зазначення механізму дії.
Патент 5 3, 813,384 (Авіа-УУегке) ілюструє, серед іншого, бензилфталазинони формули о ит шо а с-
Фа ж р М
У
70 й рос (Кіа де Ку та К» - водень, нижчий алкокси або галоген; Х це необов'язково розгалужений алкіденовий ланцюжок; т та п-1-3; р - це 0 або 1, і група - -ї у є необов'язково заміщеним (С3-Св) моно-, ди- або трициклічний ' залишок, що містить один або два атоми нітрогену. Такі сполуки мають гистамінолітичну дію та корисні, наприклад, при лікуванні астми. Всі показані сполуки показують запишок зей у що є насиченим гетероциклом. ій
Патентна заявка УУО 97/40020 (Зспегіпд АС) описує сполуки формули щ щ 4
В М
З гу сч
Ва 2 я (8)
Е нон 7 ки
Де ХМ - це -МК»з або -М-, Ку та К»о -- Це Н, нижчий алкіл, нітро, галоген, аміно, нижчим алкокси або - СЕз, Кз - со зо це Н, - СО- заміщений Н, нижчий алкіл, заміщений арилом, аміно, нижчим алкокси, циклоалкілом або циклоалкокси, або К»з - це нижчий алкіл або циклоалкіл, Ку - це Н або нижчий алкокси, Кб - це нижчий алкіл. Ці 9 сполуки мають бути незмагальними антагоністами збуджуючих амінокіслот. с
Патентна заявка УУО 97/48967 (КПопе Рошепс Когег) описує біциклічні сполуки з РОЕ4 і ТМЕ с, що інгібують активність, представлену дуже широкою загальною формулою. с з Фталазинові сполуки можуть бути включені у загальну формулу цієї патентної заявки, незважаючи на те, що с жодна із наведених сполук не є фталазиновою похідною та цей вид структури виключений із формули винаходу.
Патентна заявка ЕР 848000 (Тапабе Зеїуаки) розкриває, зокрема, фталазинові похідні формули
А
Кк їх І ч м "ве - с
Де А - один з . и » о
Кк, «В В "М
М і | ці (2) ри г ві (ее)
Де Ку та К» - це Н, або необов'язково захищений гідрокси; Кзз - Це нижчий алкіл; Кв та Кб - це Н, аміно або о може формувати гетероцикл. Ці компоненти є інгібіторами РОЕ 4. о 20 Зараз із подивом було знайдено новий клас фталазинових похідних, що можуть інгібувати РОЕ 4 і ТМЕо. (с Таким чином, даний винахід відноситься до сполук формули
В ко Ї зни
І
52 сх І) о з г
Ге А
Де -- це одинарний або подвійний зв'язок; 60 7 - це МН, метилен, (Со-С7) алкіленовий ланцюжок, необов'язково розгалужений та/або ненасичений та/або перерваний (Св-С7) циклоалкіловий залишок;
А - це феніл або гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісників, обраних серед оксо, нітро, карбокси груп та атомів галогену, чи СО) групи, де КК; - це гідрокси, (Сі-Св)алкокси, аміно, необов'язково заміщений обома або двома (С.-Св)алкіл групами або гідрокси; 65 К - це (С4-Св)алкіл або полірфлоро(С1-Св)алкіл група;
Ку - є відсутнім, коли --- є подвійним зв'язком або, коли ---: є одинарним зв'язком, а) водень; в) (С1-Св)алкіл, необов'язково заміщений арилом, гетероциклом, або СОК 5 група, де Ко-це гидрокси, (С4-С/)алкокси або гидрокиаміно; с) -СОК;, де КК; - це водень, арил, арил-(С--Св)алкіл, аміно, необов'язково алкілований або моногідроаксилований, гідрокси, (С4-С;ладкокси, карбокси, (С4-С/)алкоксикабоніл, НМ-С-МН», або (С.--Суалкіл, необов'язково заміщений гетероциклом; а) (С4-Слалкілсулофонил; 70 Ко являє собою два водневі атоми або групу -О, коли --- - це одинарний зв'язок, або, коли --- 2 ККВеВЄБ це подвійний зв'язок, Ко - водень, циано, (С4-С/)алкоксикарбонил, амідо, необов'язково заміщений арил або гетероцикл, (С4-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл, необов'язково розгалужені та/або заміщений арилом або гетероциклом; арилокси, гетероциклокси, арил-(С.4-Су)-алкокси, гетероцикліл - (С4-С/)алкокси, аміно заміщений 75 однією або двома (Сі-С/у)алкіл групами, ариламіно, гетероцикліламіно, арил-(С--С/)алкіл аміно, гетероцикліл-(С 4-С)алкіламіно;
Кз - водень, або (С1-С/)алкіл, (Со-Св)алкенил або (Со-Св)алкінил група, необов'язково заміщена гідрокси, оксо, арил або гетероциклом, або необов'язково перерваний один або багатьма гетероатомами або гетерогрупами;
М-»0О похідні сполук формули 1 та фармацевтично прийнятними їх солями.
Бажані сполуки відповідно до даного винаходу - це сполуки формули І, де -- - Це подвійний або одинарний зв'язок; 2 - метилен або (Со-Св)алкіленовий ланцюжок.
Ще більш бажані композиції відповідно до винаходу - є сполуки формули 1, де -- - це подвійний або одинарний зв'язок; 7 - метилен або (Со-Св)алкіленовий ланцюжок; та А - це гетероцикл, необов'язково заміщений СМ одним чи більше замісниками. о
Ще більш бажані композиції відповідно до винаходу - є сполуки формули 1, де -- - це подвійний або одинарний зв'язок; 72 - метилен; та А - це гетероцикл, необов'язково заміщений двома замісниками.
У межах цього класу бажаний піднабір представлений сполуками формули 1-А.
І со о В со
В ! чх МИ І
Жана а (КА) о
В с ї їв: Ге)
М а (формула 1-2 - це метилен, А - це З,5-дихлоро-пирідин-4-ил).
Ще більш бажаними сполуками є сполуки формули І-А, де -- є одинарним зв'язком та Ко представляє два « водневі атоми. - с Іншим класом ще більш бажаних сполук є сполуки формули І-А, де -- Це подвійним зв'язком; та Ко - ч іщано, (С4-С/)алкоксикарбоніл 5 амідо, необов'язково заміщений гетероцикл, (С »-Св)аякеніл або (С 2-Св)алкиніл, -» необов'язково заміщений арилом або гетероциклом; арилокси, гетероциклілокси, ариламіно, гетероцикліламіїно.
В межах цього класу особливо бажаними сполуками є сполуки формули І-В р 45 їв (я 5 со ї со ше Ов) о 50 ся сю» са М (формула 1-А - - Ж подвійний зв'язок, Кз - це водень, К - метил), де
Р» - це гетероцикл.
Специфічними прикладами бажаних сполук відповідно до винаходу є:
ІФ) 1-(3,5-дихлоро-пирідин-4-иметил)-6-метокси-4-феніл-фталазин; ко 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-иметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-карбоксилової кислоти метиловий ефір; бензил- 13-(1-(3,5-дихлоро-піфідин-4-илметил)-б-метокси-фталазин-5-иліІ-проп-2-інілу -метил-амін; 60 3-1 73,5-дихлоро-піфідин-4- -проп-2-ін-1-ол; 1-(3,5-дихлоро-пирідин4-илметал)-б-метокси-4-морфолін-4-ил-фталазин; 1 -(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-б-метокси-4-(1,2,4|тріазол-1-ил-фталазин.
Сполуки формули 1 може мати один або більше асиметрічних центрів і тому є у формі стереоізомерів.
Об'єктом даного винаходу є сполуки формули 1 у формі стереоізометричних сумішей, так як одинарних 65 стереозомерів.
Сполуки формули 1 є активними як інгібітори РОЕ 4 і ТМРу, і тому використовуються як терапевтичні агенти при алергічних та запалювальних патологіях, таки, як, наприклад, СОРД, астма та алергічні риніти.
Маються на увазі гетероциклічні піррол, імідазол, піразол, пирідин, паразин, пирімідин, пірадазин, піперазин, тріазол, морфолін, пірролідіну, пірролін, імідазолін, піразолін, піразолідін, імідазолідін, піперідін, фурану, піран, тіазол, ізотіазол, ізоксазол, тіофен тощо.
Атом галогену - це атом фтору, хлору, брому чи йоду.
Специфічними прикладами алкілових груп є метил, етил, п-пропіл, і-пропіл, п-бутил, 8-бутил, (егі-бутил, п-пентил, 1-метил-бутил, 2-метил-бутил, З-метил-бутил, ЗОметил-2-бутил, п-гексил, гептил, октил та т.п.
Мається на увазі (С 5-С7)циклоалкілова група, циклопентил, циклогексил та циклогептил, у той час, як арил - /о Че ароматичне кільце або система з 6-10 атомів вуглецю, а специфічними прикладами арилу та арил-(С1-С.:о)алкілу є феніл, бензил, фенетил, фенілпентил, нафтил, інданил, інданил-пентилі тощо.
Окиснена форма М.»0О, за її наявності, може залучати як атоми азоту, присутні на фталазиновому кільці, так і ті, що присутні на А, коли це гетероциклічний замісник.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули 1 - це солі з органічними та неоганічними кислотами, такі, 7/5 Як, наприклад, гідрохлорова, гідробромова, гідойодова, азотна, сірчана, фосфорна, оцтова, бензойна, малеатна, фумарна, суцинкова, тартарова, цитринова, аспартамова, метансульфонова, 3,7-ди-іегі-бутилнафтален-1,5-дисульфонова (дибудінічна кислота) або із неорганічними основами, такими, ж, наприклад, сода або поташ гідроксиду, соди бікарбонат.
Синтез сполук формули 1 проходить у способи, відомі знавцям. Наприклад, він може починатися із сполуки формули 11. яз о к ! -и то и о с
ВЗ Й ак) о)
СЯ си,
Що відрізняється тим, що К та К з - визначені вище, Коа - водень, необов'язково заміщений арилом чи со зо гетероциклом чи (С.--Св)алкілом, (Со-Св)алкенілом чи (С2-Св)алкінілом, необов'язково заміщений арилом чи гетероциклом, який може бути приготований різноманітними шляхами. Наприклад, обробкою сполуки формули со
І со в)
І ! Ме: со
ЖЕ но, (се) в | (в) сн,
СН « де К та К»з - визначені вище, із сильною основою, наприклад, п-бутил літій, дає сполуку формули Ша о м ші с Кк | чх . щ сани, (Ша)
Кк
Ф Ме-св сю де К та Кз - визначені вище, а М - літій або сода, які оброблені із електрофілом формілу, що надає сполуку формули її, де Коа- водень. Така сполука може бути перетворена у сполуку формули ІІ, в якій Коа - (о) інший, ніж водень, шляхом обробки належним органометалом, наприклад, реагентом Грін'яра, для отримання «с» сполуки формули ІМ
Ка о
І ! -уи тон ва о
Ф. в т ах 3 іме) М ст
ЄВ
60
К, Коа, Кз, - як визначено вище, які шляхом окислення, наприклад, із піридин-ЗО 3 комплексом, ОМ5О і триетиламіном, надають бажану сполуку ЇЇ.
Сполука формули ІМ може також бути отримана починаючи з сполуки формули Ша шляхом реакції із альдегідом формули У 65 Ва- СНО с де Коа - як визначено вище, використовується у молярному збільшенні у порівнянні із сполукою Ша.
Також, сполука формули ІІ, де Коа - інший, ніж водень, може бути синтезована безпосередньо із сполуки формули Ша шляхом трансметаллації із належною сіллю, наприклад, цинку хлоридом, та подальшою реакцією із ацилхлоридом у присутності каталізатора перехідного металу, скажімо, палладію.
Після виділення оксазолінової групи із сполуки формули ІІ, проводиться обробка із гідразином, У протонному розчиннику, для отримання фталазінону формули МІ ва криз 70 м- чн (л) в о де К, Кола, і Кз - як визначено вище, які оброблені галогенізуючим агентом, таким, як, наприклад, фосфору оксихлорид, дають сполуку формули МІЇ
Ва св)
КК ! й: М нм та . (и)
Хх в якій К, Кола, і Кз - як визначено вище, а Х - атом брому або хлору. Це, шляхом обробки сполукою формули
М,
А-йЙАХ (У) сч
В якій А і 7 - такі, як визначено вище, а У - метал, такий, як, наприклад, Її, Ма, Му або комплекс перехідних металів, надає сполуку формули І, де К» - має значення, перелічені вище, коли -- - це подвійний і) зв'язок, а Ку - відсутній.
Коли бажаною є сполука формули І, в якій наявний К 4, сполука формули І, в якій -- 2 є підвійним зв'язком, а Ко є воднем, оброблена у відповідності до методів, відомих знавцям. Наприклад, шляхом зменшення Гео) водню у присутності Ра/С або РІО», отримується сполука формули 1, в якій Ко є воднем, яка, шляхом подальшої со обробки із належним сульфуючим або алкілуючим агентом, дає сполуку формули І, в якій К 4 - це (С1-С/)алкілсульфоніл або -СО- Кб, в якій Ко - як описано вище. со
Альтернативно, сполуки формули | можуть бути отримані починаючи з кислоти формули МІЇЇ со о Н -
Е вай со ря в (У) в якій К і Кз - такі, як визначено вище, що, шляхом реакції із формальдегідом та НСІ дає сполуку формули ІХ. « о о - с г Со о . з» х- о
Кз де К і Кз - такі, як визначено вище. Ця сполука галогенізується, наприклад, із М-бромосуцинімідом у
Ге» присутності каталізатора, такого, як бензоїну пероксид або 2,2'азоізобутиронітрілу, для отримання сполуки формули Х со іо) о вище бо 20 І р о ви? 9
Фе 3 х де К, Кз та Х - такі, як визначено вище, яка обробляється із трифенілфосфіном для отримання сполуки ормули ХІ вв форму. а;
Ф) во з | й о) вай х й бо З Ат
Ра р де К, К» та Х- такі, як визначено вище, і яка реагує із альдегідом формули ХІЇ
А-7-СНО (ХІЇ) в де А - як визначено вище, а 7 є метиленом або (Со-Св)алкіленовим ланцюжком, необов'язково розгалуженим та/або ненасиченим та/або перерваним (С5-С7)циклоалкіловим залишком, або він відсутній, у присутності органічної основи, такої, як, наприклад, триетиламін, для отримання сполуки формули ХІЇЇ ре) о
Кк й:
Ї, о са)
Ез М
А в якій К, Кз, 2 і А - як визначено вище. Ця сполука реагує із гідразином для отримання сполуки формули І, 70 де Ку - водень, К» - група -О, а 7 - метилен або (Со-Сб)алкіленовий ланцюжок, необов'язково розгалужений та/або ненасичений та/або перерваний (С5-С7)циклоалкіловим залишком, проте не на першому атомі вуглецю.
Реакція цієї сполуки формули І із прийнятним алкіл халідом або сульфонатом у присутності основи, наприклад, соди гідриду, дає сполуку формули І, в якій Ку - це замісник, інший, ніж водень.
Сполука формули І, в якій К/ - водень, може надавати також інші сполуки формули І, де 7 - метилен або 75 (Со-Св)алкіленовий ланцюжок, необов'язково розгалужений та/або ненасичений та/або перерваний (С3-С7)циклоалкіловим залишком, проте не на першому атомі вуглецю. Наприклад, вона реагує із галогенізуючим агентом, таким, як, наприклад, РОСІ»з або РОВГз, для отримання проміжкової формули ХІМ х с)
ЛФ; я М (м)
Кз 7 х с де А, К, Кз, 24 і Х - такі, як описано вище, яка потім піддається реакції з'єднування у присутності каталізатора, такого, як, наприклад, палладій, або до ароматичного нуклеофілічного заміщення, для отримання Го) сполуки формули !, в якій Ко має значення, перелічені вище, коли -- - це підвійний зв'язок, а 7 - це метилен або (Со-Св)алкіленовий ланцюжок, необов'язково розгалужений та/або ненасичений та/або перерваний (С3-С7)циклоалкіловим залишком, проте не на першому атомі вуглецю. со
Що стосується замісника К з, якщо це не водень, він може бути присутній у вихідних продуктах різноманітних вищезазначених шляхів синтезу або може бути введений та/або модифікований протягом процесу 89 відповідно до методів, відомих спеціалістам. Наприклад, коли Кз - це (Со-Св)алкеніл або це (Со-Св)алкініл, со необов'язково заміщений арилом або гетероциклом, він може бути гідрогенізований для отримання відповідного (Сі-Св)алкілу або (Со-Св)алкенілового залишку. Така гідрогенізація здійснюється відповідно до методів, г) відомих спеціалістам. зво в'я В Ге)
Альтернативно, сполука формули ХМ
Кк 8)
ВЕ й М « 406 Кая Мн ку) шщ с но о ч» де К і К» - такі, як описано вище, активується на гідроксильном агменту, наприклад, із трифлічним и 2 ангідридом, для отримання сполуки формули ХМІ во о. (ее) у чн щ-о (95) о , й , , ші (ее) де К і К» - такі, як описано вище, а М/ - активуюча група. Ця сполука потім піддається реакції з'єднування «со у присутності каталізатора, наприклад, палладія, для отримання бажаної сполуки формули Мі, яка потім обробляється, як описано вище, для отримання сполуки формули І.
Сполука формули ХМ може бути отримана, наприклад, починаючи із сполуки формули ХМІЇ о о де (суп) сно о ви-0 де К є таким, як визначено вище, а В є бензиловою групою, яка оксидована, наприклад, із поташу 60 перманганатом і тетрабутаммонія бромідом, для отримання кислоти формули ХМІЇЇ о
В | йо:
Ж (ХУ) ві:-0 СОН б5 й , о, де К і В; - такі, як описано вище, яка шляхом обробки, наприклад, тіонілу хлоридом, перетворюється у відповідний ацилгалогенід формули ХІХ
Ж сих)
В:-о сох де К, В;2 та Х - такі, ж визначено вище. Це реагує з діетиламіном у щонайменш рівномолярній кількості, для отримання бензаміду формули ХХ (в) 70 І | й 4 сон
ВЕ:-0 "вк де К і В7 - такі, як визначено вище, який реагує із диметилформамідом у присутності сильної органічної 75 основи, такої, як, наприклад, бутил літію, (егі-бутил літію, зес-бутил літію, необов'язково у присутності пов'язувача, такого, як, наприклад, тетраметилетилендиамін, для отримання сполуки формули ХХіІа
Кк 0)
С то ях / (ХХ) вх-0 сор де К і В2 - такі, як визначено вище, а Ко" - водень, Ця сполука реагує із гідразином у оцтовій кислоті для отримання сполуки формули ХХІЇ с
Ву (о) ву Ме
Її, я Мн ох) в:-о0 о со : | | Щ | со де К, Вл: і К»' - такі, як визначено вище, яка дебензилюється з НСЇ в оцтовій кислоті для отримання сполуки формули ХУ. со
Сполука ХХП, оброблена у відповідності до способів, вже описаних для аналогічних сполук (наприклад, со сполука ХМ), також може надати сполуку ХХ
І іс), ко і й: М я Ми сх « -о гл - с А . де К, К», М, 7 і А - такі, як визначено вище, яка реагує при умовах з'єднання із паладієм для отримання и?» сполуки формули І, в якій Ко -водень.
Альтернатива для отримання сполуки формули І, де К 5 - інший, ніж водень, передбачає, що сполука формули ХХіа обробляється із галогенідом К »о5"-магнія, наприклад, хлоридом, або К2"-літієм, що
Ге» відрізняється тим, що К2" має значення вищезазначеного К», проте не водню, для отримання сполуки формули
ХХІМ
(ее) Ве 8) о ІЙ и тон
Фо я со-н ох с» вВі-о Он р, де К, В: і К»" - такі, як визначено вище. Сполука формули ХХІМ обробляється із прийнятим оксидуючим агентом, таким, як, наприклад, пирідин-хлорохромат та забезпечується сполука формули ХХІ ву (Ф) во ч-х о ді до лк сот) в:- СО. в, 6о де К і К»" - такі, як описано вище. Сполуки формули ХХіІа чи ХХІВ обробляються із оцтовою кислотою для отримання сполуки формули ХХМ б5 ре в У он ро; во ох) о де К і К» - такі, як описано вище, яка реагує із гідразином для отримання фталазинону формули ХУ.
Синтез М-оксиду сполук формули І здійснюється шляхом обробки сполук формули І із перкислотами, такими, як, наприклад, т-хлоропербензойна кислота. 70 Приготування солей сполук формули І здійснюється відповідно до відомих методів.
Сполуки формули | є інгібіторами РОЕ 4, як показано іп міго тестами ензимної інгібаційної активності (приклад 147), а також можуть інгібувати виділення ТМЕ о (приклад 148). Були зроблені порівняння із наступними сполуками: 6б,7-диметокси-4-(пирідин-4-илметил)-2Н-фталазин-1-он (посилання 1) та 6,7-диметокси-4-(піперідин-4-илметил)-2Н-фталазин-1-он (посилання 2), порівняними за загальною формулою 75 вже згаданої патентної заявки ЕР 722936 (Еїзаї) та обрані, зважаючи на структурну спорідненість із сполуками даного винаходу. Згадані сполуки, хоча і є хімічно схожими, показані як неактивні як інгібітори РОЕ 4.
Більш того, сполуки даного винаходу не показують будь якої діяльності на ензимах РОЕ З та 5 (приклад 149).
Очевидно, що така селективність та специфічність, поєднані із нестачею дії на серцево-судинну систему, роблять сполуки формули 1 особливо прийнятними для лікування патології, що залучають РОЕ 4 і ТМЕ «о, таких, як астма, хронічне обструктивне пульмонологічне захворювання (СОРО), респіраторний синдром стомлення у дорослих (АКО5), алергічні рінокон'юктивіти, псоріаз, атопічні дерматити, ревматичні артрити, септичний шок, виразковий коліт, навіть якщо у даному контексті інтерес особливо сфокусований на респіраторних патологах. Зокрема, сполуки за винаходом корисні при лікуванні алергічних та запалювальних захворювань та всього вищезазначеного при терапії СОРО, астми та алергічних ринітів. с
Терапевтичні дозі мають бути загалом від 0,1 до 1,00Омг на день та від 1 до 200мг оральним шляхом при о єдиному введенні.
Подальшим об'єктом цього винаходу є фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполук формули І або фармацевтично прийнятні її солі у поєднанні із прийнятним носієм.
Фармацевтичні композиції, що є об'єктом винаходу, можуть бути рідкими, прийнятними для ентеральногоабо парентерального введення, та, бажано, твердими, такими, як таблетки, капсули, гранули, придатні для со орального введення, або у формі, прийнятній для трансдермального та інгаляторного введення.
Приготування фармацевтичних композицій, що є об'єктом винаходу, може здійснюватися відповідно до о загальних технік. со
Для кращого ілюстрування винаходу надаються такі приклади. 3 4Н-ММК спектри були на 200 Мгерц на пристрої Варіан; 5 є у частках на мільйон. |се)
Приклад 1 2-(4-Метокси-феніл)-4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол
Розчин 2-аміно-2-метил-пропан-1-ол (104,5грами, 1,17моль) у СНьЬСІ» (400мл) під Мо був краплина за краплиною доданий протягом 30 хвилин із розчин 4-метоксибензоїлу хлориду (100г, О,59молів) у СН 5Сі» « (500мл), при дотриманні температури близько 18"С за допомогою води/льоду. Після З годин змішування преципітат був профільтрований через целіт та промитий із СНьСіІ». Органічна фаза була змішана під Мо при З с 2"С та краплина за краплиною змішана із тіонілу хлоридом (12Змл, 1,77молів), при температурі нижче 107С. У "з кінці крапання реакційна суміш змішувалася протягом ночі, а потім згущувалася під вакуумом. Залишок був " промитий у 5 95 НСІ та двічі екстрактований з ефіром етилу. Екстракти були в свою чергу екстраговані із 590
НОЇ. Водна фаза була алкалізована із концентрованим Маон та екстрактована три рази з ефіром етилу, потім зневоднена та згущена під вакуумом. Сировина дистилювалася при 95-987С (30 Паскалей) для отримання іа 106,43 грамів заглавної сполуки (вихід: 876905). (ее) ТН-ММЕ (СОСІ»з) 5: 7,87-6,84 (т,4Н);4,04 (в, 2Н); І, З4(в, 6Н). о Приклад 2 2-(4,4-диметилі,5-дигідро-оксазол-2-ил)-5-метокси-бензальдегід. (ее) 50 У сухому середовищі під /М»о,2-(4-метокси-феніл)-4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол (20г, 0,097ммоль), со приготований як описано у прикладі 1, був розчинений у етиловому ефірі (200мл) та змішаний при -27С із п-бутил літію (44мл, О,11моля), при температурі нижче 5"С. Суміш змішувалася і через 4 години була змішана із
ОМЕ (диметилформамід) (15,4г, 16,З3мл, 0,21моля). Після змішування протягом ночі при кімнатній температурі, суміш була охолоджена та екстрактована із водою/льодом. Водна фаза була знову екстрактована із етиловим 59 ефіром. Органічна фаза була промита із водою, масі, знебарвлена вуглем, зневоджена та згущена під вакуумом
ГФ) для отримання 19г заглавної сполуки (вихід: 8490).
Ге 7Н-ММе (СОСІвз) 8: 10,75(85,1Н); 7,84-7.05 (т, ЗН); 4,10(5,2Н); 3,86 (в,3Н); 1,37 (в, 6Н)
Приклад З во б-метокси-2Р-фталазин-1-он
Розчин 2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-5-метокси-бензальдегід (2г, 8,58ммоль), приготований як описано у прикладі 2, у ЗОмл суміші води (5мл), етанолу (5Омл) та концентрованої Н.ЗО)Х (4мл) до 100мл з етанолом, змішувався при перегонці у колбі зі зворотнім холодильником протягом 20 годин, а потім був концентрований до невеликого обсягу,, промитий у воді, екстрактований із етиловим ефіром, а органічна база в5 була промита із водою, зневоджена та висушена. Отримана олія була розчинена у оцтовій кислоті (14мл) та змішана краплина за краплиною, під Мо із гідразину моногідратом (1,25мл, 25,7ммоль), розчиненим у оцтовій кислоті (бмл). Суміш змішувалася протягом 3,5 годин при кімнатній температурі, а потім при 807С протягом 4 годин, потім була охолоджена, майже повністю висушена, промита у воді, нейтралізована із Мансо», екстрактована багато разів із СНЬСІ». Органічні фази були промиті водою, зневоджені та згущені. Залишок був трітурований у СНЬСІ» (1Омл) та профільтрований для отримання 1,1г заглавної сполуки (вихід: 73,490), температура плавління: 2000-2057. тн-чМе (0М509) 5: 12,50(5-розширений,1Н);8,26 (5,1Н); 8,14-7,37 (т,ЗН); 3,91 (в, ЗН)
Приклад 4 1 -хлоро-6-метокси-фталазин 70 Суспензія б-метокси-2Н-фталазин-1-он (6,4г, З3б,ЗМммоль), приготована як описано у прикладі 3, у ацетонітрілі (б5мл) при змішуванні і сухому Мо при кімнатній температурі, була по краплинно змішана із фосфору оксихлоридом (6б,8мл, 7Зммоль), потім суміш перегоняли у колбі зі зворотнім холодильником. Після З годин суміш була згущена, промита у воді, нейтралізована із МанСО»з та екстрактована багато разів із СНьоСі».
Органічні фази були промиті із водою, зневоджені та згущені для отримання 6,94г заглавної сполуки (вихід: 75 98,3965). температура плавлення: 181-1837С 7Н-ММЕ (СОСІ»з) 5: 9,33(3-1Н);8,21-7,20 (т,ЗН); 4,00 (в, ЗН)
Приклад 5 1-(3,5-дихлоро-піридин-4-илметил)-6-метокси-фталазин (Сполука 1)
Розчин 3,5-дихлоро-4-метил-піридин (11,32г, 7Оммоль) у сухому ОМЕ (100мл) був змішаний при М» при 20 кімнатній температурі, потім змішаний із 6095 Ман в олії (2,8г, 7Оммоль). Через 1 годину при кімнатній температурі був доданий розчин 1,хлоро-б-метокси-фталазину (6,8г, З5ммоль), приготований як описано у прикладі 4, у ОМЕ (250мл). Суміш була залишена при кімнатній температурі на 20 годин, потім вилита у воду/лід (рн-8) та екстражтована багато разів із СНьЬСІ». Органічні фази була промиті із водою, зневоджені та висушені для отримання твердої форми, яка була тритурована у ефір ізопропілу (100мл) та профільтрована. Маточники с 25 були висушені, а залишок був підданий тонкошаровій хроматографії із елюентом етилу ацетат для отримання о 8,9г заглавної сполуки (вихід: 79,595). 90). температура плавлення: 173-175 7Н-ММе (СОСІЗз) 8: 9,32(в- 1Н); 8,50 (5,2Н); 8,11 (а, 1Н.-9,0Н2); 7,56 (да, 1Н); 7,20 (дн, 9-226Н2); 4,90(5, 2Н); 4.00 (в, ЗН).
Приклад 6 Ше 30 1-(3,5-дихлоро-піридин-4-илметил)-6-метокси-фталазин-3-оксид (Сполука 2) с
Розчин 1-(3,5-дихлоро-піридин-4-илметил)-6-метокси-фталазин (1г, З3,1Зммоль), приготований як описано у прикладі 5, у сухому СНоСі» (15мл), при змішування та М о при кімнатній температурі, був змішаний із о т-хлоропербензойною кислотою (0,81г, 4,7ммоль). Через 1 годину суміш була промита із 10956 МаОН та водою, о зневоджена та висушена. Залишок був підданий тонкошаровій хроматографії (елюент: етилу ацетат 100905, потім 3о етилу ацетат/сНоОН 8:2) для отримання твердої форми, яка була кристалізована із оцтової кислоти/етилу ее, ацетата для отримання 0,32г заглавної сполуки (вихід: 3195). температура плавлення » 2307 7Н-ММЕ (СОСІз) 5: 8,41(5,1Н); 8,18 (8,21Н); 8,00 (4, 1Н,0-9,2Н2); 7,32 (аа, 1); 6,93 (дн, у - 2,5Н2); 4,72(8в, 2Н); 3.98 (8,3Н). « 20 Приклад 8 з 1-(2-4,4-диметил-4,5-дегідро-оксазол-2-ил)-5-метокси-феніл|-пропан-1-он. с Розчин 2-(4-метокси-феніл)-4,4-даметил-4,5-дигідро-оксазол (4,95г, 21,9ммоль), приготований як описано у :з» прикладі 1, у сухому етиловому ефірі (9Омл), при зміщуванні та Мо при 0"С, був змішаний із 2,5М п-бутил літі (9,бмл, 24,1ммоль) у гексані. Реакція протікала протягом 4 годин. У іншій судині і була приготована і, при температурі О"С, покраплинно змішана із розчином похідної літію суспензія 7пСі!3з (4,48г, ЗЗммоль) у сухому
Фу етиловому ефірі (бОмл). У кінці додавання, суміш була залишена при кімнатній температурі на 1,5 години, потім охолоджена до 07"С та поступово змішана із паладію ацетатом (0,25г, 1,09ммоль), трифенілфосфшом (0,57г, (ее) 2,19ммоль), і, після 5 хвилин, з пропаноїлу хлоридом (2,13г, 23,02ммоль). Суміш була залишена простояти 20 сю годин, потім влита у воду/лід та екстрактована з етилу ацетатом. Органічна фаза була зневоджена, знебарвлена та висушена для отримання 6,бг заглавної сполуки (вихід: 75905). бо 7Н-ММе (СОСІЗз) 8: 7,87 - 6,73(т,ЗН); 4,00 (5,2Н); 3,80 (в, ЗМ); 2,71 (ад, 2Н); 1,31 (в,6Н; 16(3Н,9-7,4Н2). 4) Приклад 9 4-етил-6-метокси-2Р-фталазин-1-он
Розчин 1-(2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-5-метокси-феніл|-пропан-1-он (б,4г, 15,9ммоль), приготований як описано у прикладі 8, у 110мл суміші води (1Омл), етанолу (100мл) та концентрованої Н»ьЗО) (вмл) до 200сл з етанолом, був змішаний під Мо та переганявся у колбі із зворотнім холодильником 20 годин,
Ф) потім був згущений, промитий у воді та екстрактований багато разів із етиловий ефіром. Органічні фази були ка промиті із водою, зневоджені та висушені для отримання олії, яка була розминена в оптовій кислоті та додана, при 15"7С, до гідразину моногідрату (1,56г, 31, 2ммоль) в оцтовій кислоті (1Омл). У кінці додавання, суміш во була нагріта до 80"С і, через 20 годин, приведена до малого об'єму, промита у воді, нейтралізована із МанСО»з та екстрактована багато разів із СНСІз. Органічні фази були зневоджені та висушені для отримання залишку, який був підданий тонкошаровій хроматографії (елюент: гексан/'етилу ацетат 9:11, тоді 7:3). Такий чипом було отримано 1,34г заглавної сполуки (вихід: 4495). температура плавління: 230-235"
ТН-ММЕе (СОС) 8: 12,3(5 - гозширений, 1Н); 8,18-7,27 (т, ЗН);3,92 (з, ЗН); 2,93 (4, 2Н); 1,24 (ЗНУ) - 7т5 На). 65 Приклад 10 1-хлоро-4-етил-6-метокси-фталазин
Суспензія 4-етил-б6-метокси-2Н-фталазин-1-он (1,3г, 6, 7бммоль), приготована як описано у прикладі 9, у сухому ацетонітрілі (20мл), при змішування та сухому Мо при кімнатній температурі, був змішаний із фосфору оксихлорідом (2,07г, 13, 52ммоль). Суміш 2год. перегонялася у колбі зі зворотнім холодильником, потім була охолоджена, приведена у малий об'єм, промита у воді, змішана із Ма»СО3з у збільшеній кількості на екстрактована три рази із СНЬСІі». Органічні фази були зневоджені та висушені для отримання 1,34г заглавної сполуки (вихід: 89;90).
ТН-ММе (СОС) 5: 8,20-7,54(т,ЗН); 4,01(5,3Н);3,30 (4, 2Н); 1, 36 (ЗНУ - 7,4 На).
Приклад 11 70 1-(3,5-дихлорснпіридин-4-илметил)-4-етил-6-метокси-фталазин (Сполука 4)
Діючи по суті як описано у прикладі 5, починаючи з З3,5-дихлоро-4-метил-піридину (1,75г, 10, 77/ммоль), сухого ОМЕ (20мл), 6090 Ман в олії (0,26г, 10,77ммоль) та 1-хлоро-4-етил-б-метокси-фталазин (1,2г, 5,39ммоль), приготованого як описано у прикладі 10, у ОМЕ (25мл), було отримано 0,6бг заглавної сполуки (вихід: 36905). температура плавлення: 136-138" 7Н-ММЕ (СОСІз) 5: 8,48(52Н); 8,12 (ІН, - 9Н2); 7,52 (аа, 1Н; 7, 33 (9, ЯН, 9 - 2, БН2); 4,85 (з, 2Н); 4,00 (5, ЗМ); 3,27 (а, 2Н); 1,47(УЗН, - 7,3 Не).
Приклад 12
Розчин 2-(4-метокси-феніл)-4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол (4,5г, 21(ммоль), приготований як описано у прикладі 1, у сухому етиловому ефірі (09мл), при змішуванні і сухому Мо при 0"С, був змішаний із 2,565 п-бутилу літію (9,бмл, 24, ммоль) у гексані, і реакція протікала протягом 4 годин. У іншій судині суспензія 7пСІ з (4,48Гг,
ЗЗмолі) у сухому етиловому ефірі (бОмл) була приготована і по краплинно змішана із розчином похідної літію при 0"С та, через 1 годину, із бензоїну хлоридом (3,24г, 23,02молів). Суміш була залишена при кімнатній температурі на З години, потім змішана із бісс(трифенілфосфін)паладію хлоридом (280мгГ) та, через З дні, влита у воду/лід та екстрактована із етилу ацетатом. с
Органічні фази були вимиті з водою, зневоджені та висушені для отримання 3,5г заглавної сполуки (вихід: о 5296).
ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 7,86-6,95(т8Н); 3,84 (5,3Н); 3,51 (з, 2Н); 0,98 (з, 6Н)
Приклад 13 б-метокси-4-феніл-2Р-фталазин-1-он о
Суспензія / (2-(4,4-диметал-4,5-дигідро-оксазол-2-ил)-5-метокси-феніл|-феніл-метанон (3,4г, 11ммоль), с приготована як описано у прикладі 12, у ЗМ НОСІ (45мл), переганялася у колбі зі зворотнім холодильником 2 дні, потім була змішана із 3695 НСІ (1Омл). Через 20 годин мікстура була охолоджена та екстрактована багато разів о із СНСЇз. Органічні фази були зневоджені та висушені. Залишок був розчинений у оцтовій кислоті таоброблений о гідразину моногідратом (0,96г, 19, 25ммоль) в оцтовій кислоті (7мл). Суміш була нагріта до 807С при сухому Но та перемішувалася 20 годин, потім була зведена до малого обсягу, злита у воду, нейтралізована з Мансо з у ее, великій кількості та екстрактована із СНСІЗз. Органічні фази були зневоджені та висушені із виходом 0,6бг заглавної сполуки (вихід: 3795). температура плавлення: 230-235" 7Н-ММЕ (СОСІ»з) 5: 12,71(5,1Н); 8,29 -7,00( т, 8М); 3,88 (в, ЗН). « 20 Приклад 14 | з 1-хлоро-6-метокси-4-феніл-фталазин с Діючи як описано у прикладі 4, починаючи з б-метокси-4-феніл-2Н-фталазин-1-он (0,6бг, 2,2,38ммоль), :з» приготованого як описано у прикладі 13, у афетонітріл (1Омл) та фосфору оксихлорид (0,44мл, 4, 7бммоль), було отримано 0,4 заглавної сполуки (вихід: 62,5905). 7Н-ММе (СОСІ») 5: 8,33 - 7,26 (т,8Н); 3,88 (в, ЗН).
Ге» Приклад 15 1-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-6-метокси-4-феніл-фталазин (Сполука 5). бо Діючи як описано у прикладі 5, починаючи з 3,5 дихлоро-4-метил-пирідин (0,45г, 2,81ммоль у сухому ОМЕ
Га (ІОмл), 6095 Ман (6б7мг, 2,81ммоль) та 1-хлоро-6-метокси-4-феніл-фталазин (0,38г, 1,4ммоль), приготованому як 5р описано у прикладі 14, у ОМЕ (1Омл), було отримано 0,26бг заглавної сполуки (вихід: 47,395) температура со плавлення 206-208 С с» ТН-ММЕ (СОС) 5: 8,51 (в, 2Н); 8722- 7,39 (т,8Н); 4794 (в, 2Н);3,88 (в, ЗН).
Приклад 16 (2-(4,4-диметилаіа,5-дигідро-оксазол-2-іл)-5-метокси-феніл|-феніл-метанол
Магнієві стружки (ОД 2г, 4, 71 ммоль) у етиловому ефірі (8 мл) були покладеш під Мо та змішувалися при кімнатній температурі. Етилу бромід (2 каплі) та потім, повільно, бромобензен (0,52мл, 4,92ммоль) у етиловому
ІФ) ефірі (1Омл) та 1,"-дибромоетан (2 краплини) були додані. Температура зросла до температури перегонки і ко утримувалася на такому рівні протягом 1 години. Суміш була оброблена 2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-5-метокси-бензальдегід (1г, 4,29молів), приготованим як описано у 60 прикладі 2, та утримувалася при перегонці ще одну годину, потім була охолоджена, злита у воду/лід та екстрактована багато разів з етилу ацетатом. Органічні фази були промиті водою, зневоджені та висушені для отримання 1,44г заглавної сполуки (вихід: 1н-чМв (СОСІз) 8: 8,23 (в-козширений, 1Н); 7,80-6,67 (т,8Н); 5,86 (в-розширений, 1Н);4,15-3,79 (т, 2Н); 3,76 (в, ЗН); 1,31 їі 0,96 (25, 6Н). 65 Приклад 17 1-(2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-5-метокси-феніл|-5-феніл-пентал-1-ол.
Розчин 2-(4-метокси-феніл)4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол (1,85г, Уммоль), приготований як описано у прикладі 1, у сухому етиловому ефірі (37мл), при 0"С був зміщений із 2,55 п-бутил літієм (4мл, 9,9ммоль) у гексані, при температурі нижче 5"С. Суміш була залишена при 0"С на 4 години, потім краплина за краплиною змішана із розчином 5-фенід-пентаналу (3,25г, 20ммоль) у сухому етиловому ефірі (1Омл), при температурі нижчу 5"С. Суміш утримувалася при кімнатній температурі 2 дні, потім була влита у воду/лід. Фази були віділені, водяні були екстрактовані із етиловим ефіром. Органічні були знебарвлені вуглем, зневоджені та концентровані для отримання олії, яка була очищена тонкошаровою хроматографією (елюент: петролатум/етилу ацетат 8:2, потіл 7:3) для отримання 1,17г заглавної сполуки (вихід: 35 95). 7"Н-ММЕ (СОСІз) 85: ,7,83 - 6, 75 (т,8Н); 4,65-4,58 (т, 1Н); 4,12 - 4,02 (т, 2Н); 3,81 (в, ЗН); 2,63-2,55 (т, 2Н); 2,00 - 1,21 (т,6Н)11,36 (в, 6Н).
Приклад 18 1-(2-(4,4-диметил-4,5-дигьідро-оксазол-2-їл)-5-метокси-феніл|-5-феіл-пентал-1-он.
Розчин 1-(2-(4,4-диметил-4,5-дигьідро-оксазол-2-їл)-5-метокси-феніл|-5-феіл-пентал-1-ол. (0,62г, 75 1,7ммоль), приготований як описано у прикладі 17, у ОМЗО (10мл) був змішаний із триетиламіном (З5мл) і, через
ЗО хвилин, з сульфованого пирідину триоксидом (1,62г, 10,2ммоль). Через 6 годин суміш була розведена 10 частинами води та двічі екстрактована з етиловим ефіром. Органічні фази були промиті водою, знебарвлені вуглем, зневоджені та згущені. Залишок був підданий тонкошаровій хроматографії (елюент: петролатум/етилу ацетат 7:3) для отримання 0,37г заглавної сполуки (вихід: 6090). 20 7ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 7,79 - 6,73 (т,8Н); 3,96 (з, 2Н); 3,81 (в, ЗМ); 2,78 - 2,58 (т, 4Н); 1,82 - 1,59 (т,4Н); 1,28 (в, 6Н).
Приклад 19 б-метокси-4-(4-феніл-бутил)-2Н-фталазин-1-он
Розчин 1-(2-(4,4-диметил-4,5-дигідро-оксазол-2-їл)-5-метокси-феніл|-5-феніл-пентал-1-он. (0,37г, 1Іммоль), СМ 25 приготований як описано у прикладі 18, у 5мл суміші води (0,5мл), етанолу (5мл), концентрованої Н 5504 о (О4мл) до 1Омл з етанолом, перемішувався при перегонці у колбі зі зворотнім холодильником протягом 20 годин, потім був згущений до невеликого об'єму, промитий у воді, екстрактований із етиловим ефіром, а ефірна фаза була змита з водою, зневоджена та висушена. Отримана олія була розчинена у оцтовій кислоті (1Омл) та змішана покраплинно, під Мо, із розчином гідразину моногідрату (0,45мл, 4ммоль) у оцтовій кислоті (2мл). «О 30 Суміш перемішувалася протягом З годин при 80"С, потім протягом ночі при кімнатній температурі та при 807"С ще со 5 годин, була охолоджена, майже висушена, промита у воді, базифікована із Маон, екстрактована багато разів із етилу ацетатом. Органічні фази були промиті із водою/Ма/СіІ, зневоджені та згущені. Залишок був підданий «О тонкошаровій хроматографії (елюент: петролеум/етилу ацетат 6:4) до отримання 0,09г заглавної сполуки (вихід: со 29905). 35 ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 10,03 (в-хозширений, 1Н);8,40 - 7,06 (т,8Н); 3,91 (з, ЗН); 2,93 - 2,63 (т, 4Н); 1,88 - ікс, 1,71 (т,4Н).
Приклад 20 1-хлоро-6-метоксй-4-(4-феніл-бутил)-фталазин «
Діючи як описано у прикладі 1-, починаючи 3,6б-метокси-4-(4-феніл-бутил)-2Н-фталазин-1-он (0,2г, З 50 О,б5ммоль), приготованого як описано у прикладі 19, у сухому ацетонітрил (1Омл) та РОСІ 3 (01,31г, с 1,95ммоль), було отримано 0,22г заплавної сполуки (стехіометричний вихід). "з 7Н-ММеЕ (СОСІ»з) 5: 8,20 - 7,13 (т,8Н); 3,93 (5, ЗВ); 3,29 - 3,22 (т, 2Н); 2,72 - 2,64 (т,2Н); 1,98 - 1,72 (т,4Н).
Приклад 21 1-(3,5-дихлоро-піридин-4илметил)-6б-метокси-4-(4-феніл-бктил)-фталазин (Сполука 6).
Фу Діючи в основному як описано у прикладі 5, починаючи з З3,5-дихлоро-4-метил-пирідин (0,23г, 1,4ммоль) у сухому ОМЕ (1Омл) 5595 Ман в олії (0,061г, 14ммоль) та 1-хлоро-б6-метокс-4-(4-феніл-бутил)-фгалазин (0,23Гг, (ее) 0,7ммоль) приготованого як описано у прикладі 20, у ОМЕ (5мл), було отримано 0,082г заглавної сполуки у формі сю аморфної гідроскопічної твердої речовини (вихід: 2195). 1Н-ММеЕ (СОСІз) 5: 8,79 - 7,84 (т,ЗН); 8,72 (в, 2Н); 7,27 - 7,10 (т, 5Н); 5,70 (лозширений, Н"); 5,12 (в, 2Н); со 4.09 (з, ЗН); 3, 48 (розширений); 2.60 (Грозширений, 2Р); 1,88 - 1,61 (т, 4Н). 4) Приклад 22 4-(3,5-дихлоро-піридин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (Сполука 7).
Суспензія 1-(3,5-дихлоро-піридин-4-илметил)-6б-метокси-фталазин (23,5г, 73, 4ммоль), приготована як описано ов У прикладі 5, і РЮ» гідрат (0,5г, 2,2ммоль) у ТНЕ (600мл) була розміщено у гідрогенізатор при кімнатній температурі та 2 атмосферах. Через 22 години суміш була профільтрована через целіт та висушена для
Ф) отримання 23,8г заглавної сполуки (стехіометричний вихід). Температура плавління: 181-183. іме) 7Н-ММе (СОСІз) 5: 8,45 (в, 2Н); 7,37 - 6,63 (т, ЗН); 4,20 (в, 2Н); 4.08 (в, 2Н); 3, 83 (в, ЗН).
Приклад 23 60 1-(4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-їл|-етанон (Сполука 8).
А. Розчин 1-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-б-метокси-фталазин (г, 3,12ммоль), приготований як описано у прикладі 5, у кристалізованій оцтовій кислоті (ЗОмл) при змішуванні і Мо був змішаний із 1095 Ра/С у каталітичній кількості, і розчин був поміщений у гідрогенатор при 4 атмосферах. Через 2 дня суміш була профільтрована та висушена. Залишок був підданий тонкошаровій хроматографії (елюент: гексан/етилу ацетат 65 З:7) до отримання 0,5г заплавної сполуки (вихід: 5095). Гемпература плавлення: 186-18870.
Б. Як альтернатива попереднього синтезу, заглавна сполука була приготована починаючи з розчину
4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (2, г., б6,2ммоль, приготований як описано у прикладі 22, у сухому ТЕЕ (бОмл) при змішуванні та сухому Мо при 0"С. Суміш була змішана із триетиламіном (1,57г, 15,5ммоль), потім із ацетилу хлоридом (0,44мл, 6б,2ммоль). Через 10 хвилин суміш була приведена до кімнатної температури та витримувалася при такій температурі протягом 2,5 годин, потім злита у воду/лід та екстрактована багато разів із СНоСіІ». Органічні фази були промиті із 596 Маон та водою, зневоджені та висушені для отримання твердої речовини, з якої, шляхом кристалізації із ацетонітрілом (7Омл), було отримано 1,95г заглавної сполуки із такими ж хімічними характеристиками, як викладено у пункті А. 7ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 8,48 (в, 2Н); 7,46 (дин. - 8,6Н2); 6,88 (да, 1Н); 6,70 (дн, - 2,4 Не); 4,85 (зв, 70... 2Н); 4.29 (в, 2Н); 3,84 (в, ЗН); 1,84 (в, ЗН).
Приклад 24 4-(3,5-дихлоро-пирідин-2-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-карбоксилової кислоти амід (Сполука 9).
Розчин 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (0,4г, 1,24ммоль), приготований як описано у прикладі 22, у кристалізованій оцтовій кислоті (8мл), при змішуванні та сухому Мо при кімнатній 75 температурі, був змішаний із поташу ціанатом (0,2г, 2,4в8ммоль) та реакційна суміш була залишена на 20 годин, потім злита у надлишок 1095 МаонН та екстрактована багато разів із СНЬСІ». Органічні фази були промиті з водою, зневоджені та згущені для отримання залишку, який був підданий тонкошаровій хроматографії (елюент: гексан/етилу ацетат 3:7) для отримання ОЮ Збг заглавної сполуки (вихід: 8095). Температура плавління 22307С. 1н-чМв (СОСІз) 5: 8,50 (в, 2Н); 7,47 - 6,69 (т, ЗН); 5,01 (розширений, 2Н) 4,82 (в, 2Н); 4.29 (в, 2Н); 20 3,85 (в, ЗН).
Приклад 25 1-(4-3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-ил|-пропан-1-он (Сполука 10).
Розчин 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (1г, З,їммоль), приготований як описано у прикладі 22, у ТМЕ (ЗБмл), при змішуванні та сухому Мо при кімнатній температурі, був покращанню -:СМ 25 змішаний із тиетиламіном (1,08мл, 7,7бмолів), потім, при температурі 0"С, із пропіонилу хлоридом (0,32Змл, о 3,72ммоль). Через 10 хвилин суміш була приведена до кімнатної температури та через З години влита у воду/лід, а ТНЕ був випарований. Суміш бал екстрактована багато разів із СНоСіІ», а органічні фази були промиті з 595 Маон та водою, зневоджені та висушені для отримання твердої речовини, яка була кристалізована з ацетонітрілу (5Омл). Було отримано г заглавної сполуки (вихід: 8695). Температура плавління 195-19776. о 30 7ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 8,48 (в, 2М); 7,48 - 6,70 (т, ЗН); 4,85 (в, 2Н) 4.29 (в, 2Н); 3,84 (з, ЗН); 2,15 (д, со 2Н); 0,87 (ЗНУ - 7,5Н2).
Приклад 26 Ше 1-4--3,5-дихлорсьшфідин-4-илметил)-7-метокси- 1Н-фталазин-2-ил|-2-метил-пропан-1-он (Сполука 11). с
Діючи в основному як описано у прикладі 25, починаючи з 3о 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (1г, З, ммоль), приготованого як описано у ее, прикладі 22, у сухому ТМЕ (ЗБмл), триетиламіні (1,08мл, 7,7/бммоль) та ізобутанолу хлориді (0,39мл, 3З,72ммоль), було отримано 1г заглавної сполуки (вихід: 8390).
Температура плавління: 210-21276. « 7"Н-ММЕ (СОСІз) 85: 8,48 (в, 2М); 7,46 (дин, - 8,6Н2); 6,88 (ад, 1Н); 6,71 (а, 1Н,. - 2,6Н2); 4,83 (в, -о то 2Н) 4.29 (в, 2Н); 3,84 (в, ЗН); 2,80-2, 60 (т, 1Н); 0,83 с Приклад 27 :з» 1-(4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-ил|-феніл-метанон (Сполука 12).
Діючи у основному як описано у прикладі 25, починаючи з 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (1г, З, ммоль), приготованого як описано у
Фу прикладі 22, у сухому ТНЕ (З5мл), триетиламіну (1,08мл, 7,7бммоль) та бензолу хлориду (0,4З3мл, 3,72ммоль), було отримано 1,1г заглавної сполуки (вихід: 85965). (ее) Температура плавління 109-19270. с ТН-ММЕ (СОС) 5: 8,24 (в, 1Н); 77,50 - 6,77 (т, ВН) 5.03 (в, 2Н); 4,22 (в, 2Н); 3,87 (в, ЗН).
Приклад 28 со 1-(4--3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-ил|-феніл-метанон (Сполука 12) 4) Діючи у основному як описано у прикладі 25, починаючи з 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (1г, З, ммоль), приготованого як описано у прикладі 22, у сухому ТНЕ (ЗБмл), триетиламіні (1,08мл, 7,/бммоль) та фенілацетилі хлориду (0,49мл, дво З 2ММОЛль), було отримано 0,9г заглавної композиції (вихід: 66,290).
Температура плавлення 143-14576. о ТН-ММЕ (СОСІ) 5: 8,48 (в, 2М); 7,47 (ДН, - 8,6Н2); 7,2 - 6,85 (т, 6Н); 6, 71 (9, їн - 2,6Н2); 4,88 іме) (8, 2Н) 4.31 (8, 2Н); 3,84 (в, ЗН); 3,58 (в, ЗН).
Приклад 29 60 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-карбальдегід (Сполука 14).
Розчин мурашиної кислоти (0,132мл, З,255ммоль) у сухому ТНЕ (40л), при змішуванні і сухому Мо при кімнатній температурі, був змішаний із 1,1"-карбонілдиімідазолом (0,53г, 3,255ммоль), і суміш була залишена на 1 годину. Згодом був порційно доданий 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (1г, З,Т/ммоль), приготований як описано у прикладі 22. Через 6,5 годин була додана інша порція суміші 65 мурашиної кислоти /карбоніцщімідазолу (приблизно 1/3 попередньої), і мікстура змішувалася при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім була залишена на ніч. Суміш була злита у воду/лід, ТНЕ було витаровано, а розчин був екстрактований багато разів із СНЬСІ». Органічна фаза була промита з КНЗО,, потім з Мансо» і водою, зневоджена та згущена. Залишок був кристалізований з ацетонітрілу (40мл) для отримання 1г заглавної сполуки (вихід: 92,690). Гемпература плавління 165-167".
ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 8,48 (в, 2М); 8529 (в, 1Н); 7,47 (8,1Н,) - 8,6Н2); 6, 89 (да, тн); 6,71 (а, ІН - 2,6Н2); 4,82 (8, 2Н) 4.29 (в, 2Н); 3,85 (в, ЗН).
Приклад 30 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-2-метансульфоніл-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (Сполука 15).
Діючи в основному як описано у прикладі 25, починаючи з 70. 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (1г, З,їммоль), приготований ж описано у прикладі 22, у сухому ТНЕ (ЗОмл), триетиламіні (1,08мл, 7,/бммоль) і метансульфонілу хлориді (0,9 мл, 3,72ммоль), було отримано 0,9г заглавної сполуки (вихід: 75,690). Гемпература плавлення 171-173"С. 7Н-ММе (СОСІз) 5: 8,48 (в, 2М); 7,48 - 6, 73 (т, ЗН); 4,45 і 4,31 (28,4Н);3,85 (в, ЗН); 2,79 (в, ЗН).
Приклад 31 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-естер метилу карбоксилової кислоти (Сполука 16).
Розчин 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-2-метансульфонил-7-метокси-1,2-дигідро-фталазину (1,
З, ммоль), приготований як описано у прикладі 22, у ТНЕ (ЗБмл), при змішуванні та сухому М» при кімнатній температурі, був змішаний з 1,1-карбонілдиімідазолом (0,55мл, 3,441ммоль). Суміш переганялася у колбі зі зворотнім холодильником 1 годину. Був доданий сухий СНЗОН (2мл), а протягом подальших 2,5 годин проходило нагрівання. Суміш була охолоджена. Влита у воду/лід та екстракована з СНоСі». Органічна фази були промиті з
КНЗО,, потім з 595 Маон , по крайній мірі, із водою, зневоджені та згущені для отримання твердої речовини, яка була поміщена у СН ЗОН із каталітичною кількістю МаОсСНаз. Розчин перегоняли у колбі зі зворотнім холодильником 1,4 години, охолодили, СНЗОН було випаровано, залишок був відібраний у воді на СНоСі». се
Органічні фази були промиті із Масон і водою, зневоджені та згущені для отримання твердої речовини, потім її о було тритуровано у СНзОН. Було отримано 0,бг заглавної сполуки (вихід: 5295). Температура плавління184-18670. 7"Н-ММЕ (СОСІз) 5: 8,46 (в, 2М); 7,36 (д1Н,)- 8,6Н2); 6,83 (да, 1Н); 6,69 (а, їн - 2,6Н2); 4,77 (в, 2Н) 4.32 (в, 2Н); 3,82 (8, ЗН); 3,70 (в, ЗН). о
Приклад 32 с 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-метил карбоксилової кислоти-амід (Сполука со 17).
Діючи в основному як описано у прикладі З1, починаючи з с 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазин (1г, З, ммоль), приготованого як описано у 325 прикладі 22, у сухому ТНЕ (ЗБмл), 1,1'карбонілдиімідазол (0,55г, З, 41ммоль) і 8,03М метиламіну в етанолі ке, (2мл), отримано 1г заглавної сполуки (вихід: 8695). Температура плавлення 203-20576.
ТН-ММЕ (СОСІ5) 5: 8,50 (з, 2М); 7,1 (дн, - 86Н2); 6, 86 (да, 1Н); 6,7 (а, 1Н,Ч) - 2,6Н2); 5,63-5,55 (т, 2Н) 4.80 (5, 2Н); 4,27 (в, 2Н); 3,84 (в, ЗН), 2,69 (А,3Н,2О-5Н2). « 20 Приклад 33 з с 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-метил карбоксилової кислоти-амід (Сполука 18). :з» Розчин 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-1,2-дигідро-фталазину (1г, З,їммоль), приготованого як описано у прикладі 22, у сухому ТНЕ (ЗбБмл), при змішуванні та сухому Мо при кімнатній температурі, був 15 змішаний з 1,17 карбонілдиімідазол (0,бг, З3,72ммоль), потім суміш перегонилася у колбі зі зворотнім
Фу холодильником З години, була охолоджена, змішана з 5,6М диметиламіну в етанолі (5мл) та перегонялася знову.
Через 44 години суміш була охолоджена, влита у воду/лід та екстрактована багато разів із СНоСі». Органічні (ее) фази були промиті з 590 Маон, потім із водою, зневоджені та згущені. Залишок був підданий тонкошаровій сю хроматографії (елюент: гексан/етил ацетат 1:1), потім кристалізований з ацетонітрілу (ЗОмл) для отримання
О,44г заглавної сполуки (вихід: 36,495). Температура плавлення 160-16270. бо 7"Н-ММЕ (СОСІз) 85: 8,45 (в, 2М); 7,43 (дн, - 8,5Н2); 6,88 (ад, 1Н); 6,71 (4 1Н,) - 2,6Н2); 4,49 (в, сю 2Н) 4.27 (в, 2Н); 3,84 (8, ЗН), 2,64 (в, 6Н).
Приклад 34 б-метокси-ЗН-ізобензофуран-1-он
Концентрована НС! була змішана із 4095 формальдегідом (1л.) (ббмл, О,8бмоль) при змішуванні, тоді з
З-метоксибензойною кислотою (100г, О,ббмоль), і суміш була нагріта до 1007С, контролюючи генерацію газу, на
Ф) ЗО хвилин. Охолодження суміші дає преципітат, який був профільтрований та збережений, в той же час суміш ка була промита з водою, а потім із 595 Маон. Новий преципітат був двічі екстрактований з СНоСіо, екстракт зневоджений, згущений, приєднаний до попередньо профільтрованої твердої речовини, і обидва були розчинені бо У СН2оСі» та оброблені з диетиламіном (120мл, 1,15моль). Через 24 години його було екстрактовано із 1095 НС, а фази були сепаровані і екстрактовані із СНоСІ». Органічна фаза була промита із 1095 НС, і фази були сепаровані і екстрактовані із СНЬСІ». Органічна фаза була промита із 1095 Маон, знебарвлена із вугіллям, зневоджена і згущена. Залишок був розчинений у СНЬСІ» та оброблений із 1095 Маон при змішуванні на 30 хвилин. Органічна фаза була промита з водою, зневоджена та згущена для отримання твердої речовини, яка 65 була кристалізована з СНзОнН/НьЬО 65:35 та висушена при 50"С над РоОб, тоді кристалізована знову з
СНЗОН/Н2О 64 для отримання 35,28г заглавної сполуки (вихід: 32965). Температура плавлення 115-117".
7Н-ММЕ (СОСІЗз) 8: 7,37 - 7,20 (т, ЗМ); 5,21 (в); 3,85 (в, ЗН).
Приклад 35
З-бромо-6-метокеи-ЗН-ізобензофуран-1-он б-метокси-ЗН-ізобензофуран-1-он (35,28г, 0,215моль), приготований як описано у прикладі 34, суспензований у ССІ) (ЗБмл) під Мо, був змішаний із М-бромосуіщюмідом (40г, 0,225моль) і бензилу пероксиду у каталітичній кислоті, а потім повільно перегонявся у колбі із зворотнім холодильником. Через 2,5 години нагрівання було зупинено і суміш була залишена на ніч при кімнатній температурі. Додали ще каталізатору, і суміш нагрівалася ще на 3,5 години. Суміш була охолоджена на льоді, профільтрована через целіт при доброму промиванні із ССІ/ 70 та висушена для отриманні 41г заплавної сполуки (вихід: 79905). 7Н-ММЕ (СОСІ»з) 8: 7,50 - 7,25 (т, 4М); 3,87 (в, ЗН).
Приклад 36 (5-метокси-3-оксо-1,3-дигідро-ізобензофуран-1-їл)-трифеніл-фосфоніуму бромід
З-бромо-6-метокси-ЗН-ізобензофуран-1-он (41г, 0,1б9моля), приготований як описано у прикладі З5, 72 суспендований у сухому ацетонітрілі (205мл) при Мо, був змішаний з трифенілфосфіном (42г, 0,1бмоля). Суміш переганявся у колбі зі зворотнім холодильником і через приблизно З години охолоджена і згущена для отримання твердої речовини, яка була оброблена із етиловим ефіром, профільтрована і висушена під вакуумом.
Таким чином були отримані 74г. заглавної сполуки (вихід: 8490). 7Н-ММе (СОСІ»з) 5: 9,63 (в, 1М); 7,84 - 7,75 (т, 15Н); 7,09 - 6, 91(т, ЗН); 3,77 (в, ЗН).
Приклад 37 3-(3,5-дихлоро-пирідин-илметилен)-6-метокси-ЗН-ізобензофуран-1-он
Суспензія при М » (5-метокси-3-оксо-1,3-дигідро-ізобензофуран-1-їл)-трифеніл-фосфонія бромід (74г, 0,134моля), приготована ж описано у прикладі 36, та 3,5-дихлоро-пирідин-4-карбальдегід (23,6бг, 0,134моля) у
СНьоСІ» (500мл) були покраплинно змішані із триетиламіном (18,5мл, 0,134моля), при вирівнюванні температури с до водяного пару.Суміш змішувалася протягом ночі, потім була охолоджена і оброблена із 5956 НСІ Фази були Ге) сепаровані, кислотна була екстрактована із СНоСі», промита із НО/Масі, знебарвлена вуглем, зневоджена та згущена при високому вакуумі. Було отримано 85,4 г сировини, яка використовувалася у такій якості при наступному кроці. Зразок сировини був очищений тонкошаровою хроматографією (елюент: гексан/'етилу ацетат со 1:17). 3о 7Н-ММе (СОСІ»з) 5: 8,60 (в, 2Н); 7,77 - 6,68 (т, 4Н); 3,80 (в, ЗН). (се)
Приклад 38 с 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-он (Сполука 19).
Суспензія / 3-(3,5-дихлоро-пирідин-4--илметилен)-б6-метокси-ЗН-ізобензофуран-1-он (84,4г, 0,12бмоль), (ее) приготована як описано у прикладі 37, у СНЗОН (200мл) під Мо була змішана із гідразину моногідратом (18,4мл, со 0,37вмоля). Суміш перегонялася у колбі зі зворотнім холодильником годину, потім була залишена на ніч при кімнатній температурі і охолоджена на льоду. Тверда речовини була профільтрована, промита з холодним
СНЗОН та висушена у печі при 50"С при вакуумі; було отримано 33,Зг заглавної сполуки (вихід: 80905).
Температура плавлення 259-26276. « 20 ТН-ММЕ (СОС) 5: 12,54 (в, 1Н); 8,64 (5, 2Н); 8,19 - 7,54 (т, ЗН); 4,58 (з, 2Н); 3,95 (в, ЗН). з с Приклад 39 . 4-(3,5-дихлоро-пирідин-4-илметил)-2-етші-7-метокси-2Н-фталазин-1-он (Сполука 20). и?» Суспензія 4-(3,5--илметил-пирідин-4-илметил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-он (0,52г, 1,55ммоль), приготована як описано у прикладі 38, у ОМЕ (10мл), була змішана із Ман (0,057г, 1,55ммоль), а через 1 годину - із етил йодидом (0,125мл, 1,55ммоль). Наступного дня отриману суміш розбавили водою (10 частин) і двічі екстрагували
Ге» етилацетатом. Отриману органічну фазу зневолили і згустили із отриманням твердої речовини, яку очищували тонкошаровою хроматографією (елюент: еталацетат/петролатум 3:7). У такий спосіб отримали 0,44г заглавної со сполуки (вихід: 7895). Температура плавлення: 150,2-151,2760. о 7Н-ММе (СОСІ»з) 5: 8.50(8,2Н); 7.86-7.36(т,ЗН); 4.51(8,2Н); 4.01(4,2Н,9-7.02Н2); 3.96(8,3Н); 1.13(3Н).
Приклад 40
Со 2-бензил-4-(3,5-дихлориірідин-4-ил-метил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-он (сполука 21)
Фе Діючи у значній мірі так, як описано у прикладі 38, починаючи з 4-(3,5-дихлориірідин-4-ил-метил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (1г, 2,55ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 38, в диметилформаміде (1Омл), Ман (0,1г, 2,55ммоль) і бензилхлорида (0,32мл, 2,8ммоль) було отримано 0,бг заглавної сполуки (вихід: 5595). Температура плавління: 134-135". о 7Н-ММе (СОСІЗз) 5: 8.50(85,2Н); 7.85-7.35(т,ЗН); 7.22-7.12(т,5Н); 5.10(5,2Н); 4.50(85,2Н); 3.95(в,3Н).
Приклад 41 ю 4-(3,5-дихлориірідин-4-ил-метил)-7-метокси-2-фенетил-2Н-фталазин-1-он (сполука 22)
Діючи у значній мірі так, як описано у прикладі 38, починаючи з 60 4-(3,5-дихлориірідин-4-їл-метил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (1г, 2,55ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 38, в диметилформаміді (1Омл), Ман (0,1г, 2,55ммоль) і 2-хлоетилбензолу (0,3бмл, 2,8ммоль) було отримано 0,7г заглавної сполуки, (вихід: 6295). Температура плавлення: 147.5-148.570. 7"НА-ММЕ (СОСІз) 5: 8.52(8,2Н); 7.84-7.37(т,3Н); 7.21-7.06(т,5Н); 4.51(85,2Н); 4.26-4.19(т,2Н); 3.96(8,3Н); 2.92-2.84(т,2Н). бо Приклад 42
4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-2-фенетил-2Н-фталазин-1-он (сполука 22)
Діючи у значній мірі так, як описано у прикладі 38, починаючи з 4-(3,5--дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (1г, 2,55ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 38, в диметилформаміде (25мл), Ман (0,13г, З, 4ммоль) і (5-фенілпент-1-їл) 4-метилфенінсульфоната (1,34мл, 4 2ммоль), було отримано 1,1г заглавної сполуки, (вихід: 24965). Температура плавлення: 107,9-109,926. 7"Н-ММЕ (СОСІз) 5: 8.49(8,2Н); 7.86-7.37(т,3Н); 7.27-7.07(тт,5Н); 4.51(5,2Н); 4.01-394(т,2Н); 3.97(8,3Н); 2.55-117(т,2Н); 1.68-1.12(т,6Н)
Приклад 43 70 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-2-метансульфоніл-7-метокси-2Н-фтадазин-1-он (сполука 24)
Діючи в значній мірі так, як це описано в прикладі 39, починаючи Кк! 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (0,5г, 1,27ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 38, в диметилформаміді (1Омл), Ман (0,05г, 1,27ммоль) і метилхлориді (0,їмл, 1,27ммоль), було отримано 0,18г заглавної сполуки (вихід: 35905).
Температура плавлення: 192,6-193,670.
ТНА-ММЕ (СОСІЗ) 8: 8.52(5,2Н); 7.86(дІНО-2.5Н2); 7.845(дІН,.-8.7Н2); 7.48(а9МІН); 0 4.55(5,2Н); 3.98(5,3Н); 3.32(8,3Н).
Приклад 44
Етиловий ефір І|4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-меттил)-7-метокси-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил| оцтової кислоти (сполука 25)
Діючи в значній мірі так, як описано в прикладі 39, виходячи Кк! 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-меттил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (2г, 5,1ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 38, у диметилформаміді (2Омл), Ман (0,2г, 5,1ммоль) і етилбромацетаті (0,62мл, 5,61ммоль), отримали сировину. Шляхом його перекристалізації із суміші ізопропілового ефіру/ацетонітрілу 85:15 (40мл) було с отримано 1,12г заглавної сполуки, (вихід: 5296). Температура плавлення: 141-14276. о 7ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 8.48(85,2Н); 7.85-7.39(т,3Н); 4.688(5,2Н); 4.52(з92Н); 4.14(4,2Н); 3.96(8,3Н); 1.29(63Н,9-7,1Н2).
Приклад 45 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин о
До суспензії 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (10г, 25,5ммоль), отриманої о так, ж описано в прикладі 38, в ацетонітрілі (ЗООмл), додали РОСІз (22,2мл, 230ммоль) і отриману суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником. Через З години розчин згустили, перенесли у СН»Сі», потім у о воду і за допомогою Ма»СОз його рН довели до 7-8. Отримані органічні фази знебарвили за допомогою вугілля, с зневодили, і згустили. Після того отримали 10г заглавної сполуки (стехіометричний вихід), температура плавління: 156-1662С. о
ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 8.50(5,2Н); 8.13-754(т,ЗН); 4.88(5,2Н); 4.04(в,3Н).
Приклад 46 4-бром-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин « 20 До суспензії 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (10г, 25,5ммоль), отриманої з так, як це описано в прикладі 38, в ацетонітрілі (ЗООмл), додали РОСІ з (22г, 76б,5ммоль) і отриману суміш с перегоняли у колбі зі зворотнім холодильником, перегонку здійснювали протягом ночі. Після витримування :з» протягом наступної доби отриманий розчин згустили, перенесли у воду, охолодили на льоду і підлужили концентрованим Маон. Потім тричі екстрагували СНоСі», отримані органічні фази знебарвили за допомогою вугілля, зневолили і згустили. Сировину очистили тонкошаровою хроматографію (елюент: й . й
Фу петролатум/етилацетат 8:2, а потім 6:4) з отриманням 8,4 г заглавної сполуки (вихід: 82905). 7Н-ММе (СОСІЗз) 5: 8.49(8,2Н); 8.12-7.50(т,ЗН); 4.83(8,2Н); 4.04(5,3Н). бо Приклад 47 2) 1-(3,5-Дихлорпирі" (Сполука 5)
До 2пО7 (2,04 г, 15 ммоль) під М2 в ТГФ (100 мл) додали феніл литию (7,5 мл, 15 ммоль; 2М у суміші со циклогексан/етиловий ефір 7:3) при 0-4 "С. Отриману суміш перемішували при комнатній температурі протягом 1 4) години. До 4-бром-1-(3,5-дихлоршфідин-4-ил-метил)-б-метокси-фталазину (З г, 7,5 ммоль), отриманого як описано у прикладі 46, додали ацетат палладію (0,034 г, 0,15 ммоль) і трифенілфосфін (0,08 г, 0,3 ммоль).
Суміш перегоняли у колбі зі зворотнім холодильником протягом 24 годил, охолодили і екстрагували насиченим дв розчином МНАСІ. Отриману органічну фазу знову екстрагували етилацетатом, знебарвили за допомогою вугля, зневодили і згустили, отримавши тверду речовину, яку піддали тонкошаровій хроматографії (елюент:
Ф) петролатум/«етилацетат 64). Отриману тверду речовину розтерли у порошок в етиловому ефірі, ка перекристалізували з ацетоштрилу (8Омл) і висушували протягом ночі, отримавши при цьому 1,44г заглавної сполуки (вихід: 5590). во Аналітичні дані, отримані для цієї сполуки, збігаються із даними, отриманими для тієї ж сполуки, приготованої по методиці, описаній у прикладі 15.
Приклад 48 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин (сполука 26)
До суспензії цинку (0,18г, 2,7бммоль) у суміші ТГФ/толуол 2:1 (15мл), при змішуванні і під Мо при перегонці у 65 колбі із зворотнім холодильником додали 2-бромтіазол (0,2Змл, 2,5ммоль). Через 2,5 години до цієї охолодженої суміші додали 4-бром-1-3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-фталазин (0,5г, 1,25ммоль), отриманий так, ж описано в прикладі 46, ацетат палладію (14мг, 0,0625ммоль) і трифенілфосфін (32мг, 0,125ммоль). Отриману суміш переганяли в колбі зі зворотнім холодильником ще 30 хвилин. Через 21 годину були додані такі ж кількості ацетату палладію і трифенілфосфіна. Після З годин перегонки в колбі зі зворотнім холодильником суміш охолодили і вилили у суміш води із льодом і з МНАСІ, а потім екстрагували, спочатку етилацетатом, а потім -СНьЬСІ». Органічну фазу промили водою, зневодили і сконцентрували з отриманням твердої речовини, яку піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: гексан/етиловий ефір 7:8), отримавши 0,26 г заглавної сполуки (вихід: 5195). Температура плавлення: 225-230".
ТН-ММе (СОСІ»в) 5: 934(4,ІН,У-2.6Н2); 8.51(5,2Н); 8.19-7.56(т,ЗН); 7.49(4,1Н); 4.93(5,2Н); 4.07(8,3Н).
Приклад 49 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-4-фенілетинілфталазин (сполука 27)
До розчину 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метокси-фталазина (0,52г, 1,5ммоль), отриманого так, як описано у прикладі 45, у сухому диметилформаміде (1Омл) під М» додали піперідин (мл, 1ТОммоль), фенілацетилен (0,15г, 1,5ммоль), Расі» (0,013г, 0,075ммоль), трифенілфосфін (0,039г, О,15ммоль) і Си 75 (0,014г, 0,075ммоль). Отриману суміш змішували протягом 20 годин, вилили у насичений МН Асі (10 часток) і двічі екстрагували СНоСіІ». Потім промили 595 НСІ, зневодили і згустили, отримавши тверду речовину, яку піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: СНоСіо/етиловий ефір 9:1). Отриману тверду речовину розтерли у порошок в етиловому ефірі, отримавши 0,41г заглавної сполуки (вихід: 52905). Температура плавління: 213,4-214,470 (з розкладенням). 20 ТН-ММЕ (СОС) 5: 8.51(5,2Н); 8.15-7.37(т,8М); 4.91(85,2Н); 4.05(8,3Н).
Приклад 50 1-І(4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-1-ил)-пірролідин-2-он (сполука 28)
До розчину 2-пірролідону (0,14мл, 1,83ммоль) в сухому диметилформаміді (1Омл) під Мо додали Ман (0,068Гг, 1,7ммоль; бОбо ов маслі). Суміш нагрівали до 40"С протягом 1 години, охолодили і додали се 25 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метоксифталазина (0,5г, 1,41ммоль), отриманого як описано в о прикладі 45. Суміш нагрівали при 807"С протягом ночі, потім злили у воду (10 часток) і тричі екстрагували етилацетатом. Отриману органічну фазу знебарвили за допомогою вугілля, зневодили і зконцентрували із отриманням твердої речовини, яку піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: етилацетат/петролатум 9:1).
Отриману тверду речовину розтерли у порошок в етиловому ефірі і отримали 0,306г заглавної сполуки (вихід: ФО 30 5390). Температура плавлення: 223-22576. со
ТНА-ММ (СОС) 8: 8.50(5,2Н); 8.14-7.23(т,ЗН); 4.87(8,2Н); 4.22(,2Н,9-6.9Н2); 3.97(8,3Н); 2.69(02Н,9-7.9Н2); 2.37-2.22(т,2Н). о
Приклад 51 с 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-4-(1,2,)тріазол-1-ил-фталазин (сполука 29) 325 Діючи в значній мірі так, як описано в прикладі 50, починаючи з 1,2,4-тріазолу (0,19г, 2,8ммоль) в сухому ке, диметилформаміді (1Омл), ман (0,084г, 2,1ммоль; бою в олії) і 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-фталазина (0,5г, 1,4ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 45, було отримано 0,42г заглавної сполуки (вихід: 7790). «
Температура плавління: 207-208". З 70 ТНАММЕ (СОС) 8: 9,21(в,1Н); 8.53(5,2Н); 8.46(4ІН,-2.6Н2); 8.25(85,1Н); 8.22(а,1,9-9.1Н52); с 7.66(аа, 1); 4.94(5,2Н); 4.02(853Н). :з» Приклад 52
З-бензилокси-4-метокси-бензальдегід
Суміш З-гідрокси-4-метокси-бензальдегіда (100г, 0,657моль), етанолу (ЗООмл), К»СОз (108,9г, 0,788моль),
Фу бензилхлоріду (86,6мл, 0,755мМоль) і Ма! (5г) під Мо перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником при перемішуванні протягом 2,5 годин, потім охолодили і додали воду (90Омл). Отриманий залишок профільтрували, (ее) промили спочатку водою, а потім петролакумом і висушили у вакуумі при 40"С. Було отримано 159г заглавної сю сполуки, яку використали на наступній стадії.
Приклад 53 (ее) 50 З-бензилокси-4-метоксибензойна кислота сю» До розчину КМпО, (24,81г, 0,157моль) у воді (10О0мл) при перемішуванні додали розчин броміду тетрабуталаммонія (50,61г, 0,157моль) в воді (200мл), розбавивши його при цьому водою (200мл). Отриману тверду речовину відокремили фільтруванням, віджали і розчинили у піридині (ЗООмл). Отриманий розчин краплина за краплиною на водяній бані додавали до розчину З3-бензилокси-4-метокси-бензальдегіда (382г, 0,157моль), приготованого так, ж це описано у прикладі 52, в піридині (15Омл). Через З години отриману суміш
ГФ) довели до кислого рН, використовуючи 1М НОСІЇ, тверду речовину відфільтрували, а маточники декілька разів з екстрагували СНоСі». Органічну фазу зневолили, згустили, а залишок перенесли в 1М Маон і промили етиловим ефіром. Отриманий водний розчин підкислили і двічі екстрагували СНоСі», довели до сухого стану, знебарвили во за допомогою ТОМІ 2 ї згустили до невеликого об'єму. Отриманий осадок відфільтрували, отримавши 35,869г заглавної сполуки (вихід: 8890). 7Н-ММе (СОСІ»з) 5: 7.78-6.69(т,8Н); 5.18(5,2Н); 3.39(5,3Н).
Приклад 54
З-бензилокси-4-метоксибензоилхлорид 65 Розчин З3-бензилокси-4-метоксибензойної кислоти (35,86г, 0,139моль), отриманий так, як описано у прикладі 53, в тіонилхлориді (15Омл) переганяли в колбі із зворотнім холодильником під М2, випаровували до сухого стану і перенесли до толуолу (100мл), отримавши 35,01г заглавної сполуки (вихід: 98965).
ТН-ММе (СОСІ»з) 5: 7.84-6.90(т,8Н); 5.16(5,2Н); 3.95(8,3Н).
Приклад 55
З-бензилокси-М,М-диетил-4-метоксибензамідбензамід
До розчину 3-бензилокси-4-метокси-бегосилхлориду (35,01г, 0,127моль), отриманого так, як описано у прикладі 54, в СНЬСІ» (200мл) покраплинно при 5-10" додавали диетиламін (131мл, 92,54г, 1,27моль) у СНьЬСІ» (130мл). Отриману суміш випаровували до сухого стану, розчинили в етилацетаті, промили спочатку водою, потім 296 КНЗО,, знову водою, і, нарешті, - МанСО»Б. Після того зневолили над Ма»5О) і довели до сухого 70 стану. Залишок перенесли у петролатум (250мл) із отриманням 37,65г заглавної сполуки (вихід: 9590)
ТН-ММЕ (СОС) 5: 7.43-6.84(т,8Н); 5.14(з52Н); 3.88(з5,3Н); 3.31(т,4Н); 1.07(т,6Н).
Приклад 56
З-бензилокси-М,М-диетил-2-форміл-4-метоксибензамід
До розчину З-бензилокси-М,М-диетил-4-метоксибензаміда (39,54г, 126,2ммоль), отриманого так, як описано у 712 прикладі 55, і тетраметилетилендиаміду (16,13 г, 138,8ммоль) в ТГФ (4,250мл), охолодженому під Мо до -787С, покрагоганно додавали 1,21 М втор-бутиллітій (115,64мл, 138,ммоль). Через 2 години додали диметилформамід (4З3мл, 555ммоль) і отриману суміш залишили на 4 години при -78"С, а потім - на ніч для підйому температури. Отриману суміш промили 0,4М фосфатним буфером з рН 7, органічну фазу відокремили, а водну екстрагували етиловим ефіром. Органічну фазу зневодили і висушили, отримавши при цьому тверду речовину, яку відфільтрували. Маточники довели до сухого стану, а сировину піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: етилацета/петролатум 1:1) із отриманням 13,76бг заплавної сполуки (вихід: 32905).
ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 10.22(85,1Н); 7.36-7.29(т,5Н); 7.13 апа 6,94(25,2Н,-8.3Н2); 547(858,2Н); 3.94(в5,3Н); 3.52 апа 2.93(249,4Н); 1.26 і 0.93(2ЕН).
Приклад 57 с 3,4-дигідрокси-5-метокси'"-ЗН-ізобензофуран-1-он Ге)
Розчин 3-бензилокси-М,М-диетил-2-форміл-4-метоксибензаміда (11,6г, ЗАммоль), отриманого так, як описано у прикладі 56, в 1095 НСІ (8Омл) і оцтовій кислоті (ЗВОмл) перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 18 годин. Розчинники випарували, а сировину перенесли до толуолу. Отриману тверду речовину промили етиловим ефіром і довели до сухого стану з отриманням 6,66бг заглавної сполуки (кількісний вихід), яку о використовували на подальших стадіях. с 7Н-ММе (СОСІз) 5: 9.64 і 7.82(285-розширений. Н); 7.28-7.16(т,2Н); 3.89(в,3Н); 6.53(в-розширений, 1Н). со
Приклад 5 5-гідрокси-б6-метокси-2Н-фталазин-1-он (ее)
До розчину 3,4-джідрокси-5-метокси-ЗН-ізобензофуран-1-она (6,63г, З4ммоль), отриманого так, як описано у | | | | | - | (Се) прикладі 57, в етанолі (бОмл) додали 98595 гідразин (8,5мл). Отриману суміш нагрівали до її просвітлення, через 5 хвилин утворився залишок, який відфільтрували і обробили 1М НС. Маточники згущували декілька разів, і отримані в результаті тверді фракції з'єднали, отримавши при цьому 4,65 г заглавної сполуки (вихід: 72905). 7Н-ММе (СОСІЗз) 8: 12.33(т,ІН); 10.06(5,1Н); 836(5,1Н); 7.68 і 7.49(24,2Н,9-8.6Н2); 3.94(5,3Н). «
Приклад 59 з с Ефір трифторметансульфонової кислоти і б-метокси-1-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-ила . До суспензії 5-гідрокси-6-метокси-2Н-фталазин-і-она (4,9г, 25,5МммМоль), отриманої так, як описано у и? прикладі 58, в СНоСІ» (10Омл) і пирідина (10,27мл, 127,5ммоль) під Мо покраплинно при -5-107С2 додавали трифліковий ангідрид (4,72мл, 28,05ммоль). Через ЗОхв. при -5"С додали ще трифліковий ангідрид (0.94мл), а через ще ЗОхв. суміш розбавили СНоСІі» (500мл), промили 595 цитриновою кислотою (200мл) і водою, зневолили
Ге» над Ма»зО, і упарили до невеликого об'єму. Закристалізований продукт відфільтрували і промили СНоСі»о з отриманням 4,14г заглавної сполуки. Маточники довели до сухого стану і піддали тонкошаровій хроматографії со (елюент: петролатум/етилацетат 1:11). Отриману в результаті тверду речовину перенесли в петролатум, 2) відфільтрували з отриманням 1,9г заглавної сполуки, і приєднали її до отриманої раніше, що дало загалом 6,04г 5о (вихід: 7З 90). со ТН-ММе (СОСІз) 5: 10.60(в-розширенний, 1Н); 8.44(4,1Н.-8Н2); 8.29(5,1Н); 7.49(9,1Н); 4.07(5,3Н).
Фе Приклад 60 б-метокси-5-фенідетиніл-2Н-фталазин-1-он
Під Мо ефир трифтометансульфонової кислоти і б-метокси-1-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-ила (1г, З,08ммоль), отриманий як описано в прикладі 59, фенілацетилен (0,507мл, 4,62ммоль), біс(трифенілфосфін) РасіІ» (1О8мг,
О,154ммоль), триетиламін (1,7їмл. 12,32ммоль) в диметилформаміді (20О0мл) нагрівали при 90"С з
ІФ) переметуванням протягом З годин, потім охолодили, вилили у воду і екстрагували СН 5Сі». Екстракт промили ко водою, зневолили над Ма»ЗзО); і довели до сухого стану. Залишок перенесли до етилового ефіру і відфільтрували із отриманням б8Омг заглавної сполуки (вихід 8095). 60 7Н-ММе (СОСІз) 8: 12.70(в-розширений,1Н); 8.53(5,1Н); 8.25-7.45(т,7Н); 4.03(в,3Н).
Приклад 61 1-хлор-6-метокси-5-фенілетинілфталазин
Суспензію б-метокси-5-фенілетиніл-2Н-фталазин-1-она (0,67г, 2,42ммоль), приготованого так, як описано в прикладі 60, в РОСІ» (20мл) нагрівали при 807С з перемішуванням до розчинення. Через ЗОхв. отриманий розчин бо довели до сухого стану, а залишок перенесли в СН2СІ» (100мл), промили спочатку розчином К»ЄСОз до лужної реакції, потім промили водою. Після цього проведи зневожування над Ма»5О4 і випарували, отримавши 715мг заглавної сполуки (кількісний вихід). Цю сполуку використали на підальших стадіях.
ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 10.17(в-розширений, 1Н); 8.51(4,1Н,9-10Н2); 8.07(9,1Н); 8.70-7.37(т,6Н); 4.25(8,3Н).
Приклад 62 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-5-фенілктинілфталазин (сполука 30)
Під Мо у розчин 3,5-дихлор-4-метилпирідину (0,768г, 4,74ммоль) в сухому диметилформаміді (1Омл) додали при перемішуванні б0О9о Ман (189,бмг, 4,74ммоль) і отриману суміш змішували протягом 1 години, а потім до неї покраплинно додали 1-хлор-б6-метокси-5-фенілетинілфталазин (700мг, 2,37ммоль), отриманий як описано в прикладі 61, в сухому диметилформаміді (2О0мл). Через З години суміш вилили у воду, екстрагували 70 етилацетатом, промили водою, зневолили над Ма»5О), і довели до сухого стану. Залишок піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 3:7). Виділений продукт перенесли до етилового ефіру і перекристалізували з ЗОмл суміші етилацетат/СсНоСіІ» з отриманням бООмг заплавної сполуки (вихід: 6090).
Температура плавлення: 217-21975).
ТН-ММЕе (СОСІз) 5: 9.88(5,1Н); 8,51(5,2Н); 8,20-7.38(т,7Н); 4.90(5,2Н); 4,13(85,3Н)
Приклад 63 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-5-стірилфталазин (сполука З1)
Розчин 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-5-фенілетинілфталазина (0,47г, 1,12ммоль), приготованого так, як описано в прикладі 62, в ТГФ (5Омл) гидрували протягом 2 годин в апараті Парра в присутності 7095 Ра/С (0,1г). Потім відфільтрували, довели до сухого стану і піддали тонкошаровій Хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 1:1). Фракції, що містять продукт, згустили і перенесли у 20мл суміші етиловий ефір/петролатум 1:1. Закристалізовану частину відфільтрували і висушили у вакуумі при 407С з отриманням 0,37г заглавної сполуки (вихід: 7895). Температура плавління: 180-18270.
ТН-ММЕ (СОС) 5: 9.37(5,1Н); 8.48(5,2Н); 8.17(9ІН,9-9.2Н2); 7.62(а,1н); 707-6.65(т,7Н); 4.89(5,2Н); 3.92(5,3Н).
Приклад 64 с б-метокси-5-(5-феніл-пент-1 інилУ 2Н-фталазин-1-он Ге)
Під Мо суміш ефіру трифторметансульфонової кислоти і б-метокси-і-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-ила (2г, 6б,1бммоль), отриманого так, як описано в прикладі 59, пент-4-інілбензолу (1,33г, 9,24ммоль), біс(трифенілфосфіну) РаСсСІ» (216бмг, О,308ммоль) і триетиламіну (3,42мл, 24.64ммоль) в диметилформаміді (4О0мл) нагрівали протягом З годин до 90"С, потім вилили у воду (200мл), відфільтрували, а залишок промили о водою. При цьому отримали 1,28г заглавної сполуки (вихід: 65905). ее) "НАММА(ОМ5О) 5: 12.63(5,1Н); 8.41(8,1Н); 8.16(41Н,9-8.8Н2); 7.6(а,Н); 7.34-7.14(т,58); 3.98(8,3Н); со 2.82-2.53(т,4Н); 1.98-1.83(т)
Приклад 65 (ге) 1-хлор-6-метокси-5-(5-феніл-пент-1-ініл)-фталазин со
Суспензію б-метокси-5-(5-феніл-пент-1-ініл)-2Н-фталазин-1-она (1,26бг, 3, 9бммоль), отриманого так, ж описано у прикладі 64, і РОСІ. (ЗОмл) нагрівали при 80 "С з перемішуванням до розчинення. Через ЗОхв. отриманий розчин довели до сухого стану, залишок розчинили в СНоСі», промили спочатку розбавленим розчином К»СО»з до лужної реакції, а потім промили водою. Після цього зневодили над Ма».5зО); і довели до « 20 сухого стану, отримавши 1,33г заглавної сполуки (кількісний вихід). Ця сполука використовувалась на подальших з стадіях. с ТНА-ММЕ (СОСІз) 8: 9.77(в,1Н); 8.21(а0,1Н,9-9.2Н2); 7.590а,1Н); 7.34-7.14(т,5Н); 4.08(8,3Н); з 2.89-2,58(т,4Н); 2.10-1.96(т).
Приклад 66 1-(3,5-дихлоршфідин-4-ил-метил)--6-метокси-5-(5-феніл-пент-1-ініл)-фталазин (сполука 32)
Ге» Під М» у розчин 3,5-дихлор-4-метилпирідина (1,28г, 7,9ммоль) в сухому диметилформаміді (15мл) при змішуванні при кімнатній температурі додали 6095 Ман (316бмг, 7,9ммоль). Отриману суміш змішували протягом 1 бо години, а потім до неї покраплинно додавали 1-хлор-б-метокси-5-(5-феніл-пент-1-ініл)у-фталазин (1,33ЗГг, 2) 3,95ммоль), отриманий так, як описано у прикладі 65, у сухому диметилформаміді (2О0мл). Через З години суміш Вилили у воду, екстрагували етилацетатом, промили водою, зневодили над Ма»зОд4 і довели до сухого стану. со Залишок піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 1:1). Відокремлений продукт 4) перенесли в етанол (1Омл) і перекристалізували. Отриманий в результаті продукт відфільтрували і висушили у вакуумі при 40"С, отримавши при цьому 94Омг заглавної сполуки (вихід: 51905).
Температура плавлшня:130-13276.
ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 9.78(3,1Н); 8.50(8,2Н); 8.12 і 7.60(24,2Н); 7.33-7.14(т,5Н); 4.88(5,2Н); 4.09(з,3Н); 2.89-2.81 (т,2Н); 2.62(1,2Н,9-7,О НІ); 2.11-1.96(т,2Н). о Приклад 67 ко 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-5-(5-феніл-пент-1-еніл)-фталазин (сполука 33)
Розчин 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6б-метокси-5-(5-феніл-пент-1-ініл)-фталазина (28Омг, 0О,бммоль), 60 отриманого так, як описано у прикладі 66, у ТГФ (15мл) гидрірували протягом 1 години в апараті Парра у присутності 1095 РсійСб (5О0мг). Потім відфільтрували, довели до сухого стану і піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: СНьоСіз/СНЗОН 98:2). Виділну олії перенесли в етиловий ефір (Бмл) і перекристалізували. Закристалізовану частину відфільтрували і висушили в вакуумі при 407"С з отриманням 12Омг заглавної сполуки (вихід: 4395). Температура плавління:121-12376. 65 7"Н-ММЕ (СОСІз) 8: 9.42(8,1Н); 8.51(85,2Н); 8.16 і 7.62(24,2Н9У-9.1Н2); 7.20-6.97(т,5Н); 6.50(д-роширений, 1Н,9-11,4Н2); в6ЛАа(аьтн,юєч-?.л1нз); 4.90(5,2Н); 3.99(8,3Н); 2.51-2.43(т,2Н); 1.94-1.63(т,4Н).
Приклад 68
Гідрохлорід 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метокси-5-(5-феніл-пентил)-фталазина (сполука 34)
Розчин 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6б-метокси-5-(5-феніл-пент-1-ініл)у-фталазина (78Омг, 1,665ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 66, у ТГФ (5Омл) гідрірували протягом 24 годин в апараті Парра в присутності 10956 Ра/С (10Омг). Каталізатор відфільтрували і гідрирування продовжували ще 24 години при кімнатній температурі і протягом 5 годин при 80"С. Розчин довели до сухого стану і піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 1:1). Фракції, що відповідають вихідній сполуці, довели до сухого стану і гідрірували ще протягом 24 годин, а потім вчинили так, як описано вище. Фракції, що містять 70 цільовий продукт, об'єднали із фракціями, отриманими раніше, розчинили в етилацетаті і підкислили сумішшюНсСі/етилацетат. Утворений залишок відфільтрували і перекристалізували з етанолу (2мл) і етилацетата (мл) при подальшому згущенні. Було отримано 142мг заглавної сполуки (вихід: 1795). Гемпература плавлівня: 170-173". 7Н-ММе (СОСІЗз) 8: 9.83(85,1Н); 8.54(5,2Н); 8.39 і 7.97(24,2Н,9-9,1Н2); 7.29-7.11(т,5Н); 5.02(522Н); 4.12(8,3Н); 75 3.16-3.08 і 2.63-2.56(2т,4Н); 1.72-1.38(т,6Н).
Приклад 69 5-бензилокси-6-метокси-2Н-фталазин-1-он
До крижаної оцтової кислоти (285мл) при 10-20" покраплинно додавали моногідрат гідразину (10,1бмл, 209ммоль) і З-бензилокси-М,М-диетил-2-форміл-4-метоксибензамід (14,27г, 41,8ммоль), отриманий так, як описано в прикладі 56. Отриману суміш витримували протягом 2 годин, потім випарували і розчинили в СНоСі».
Потім промили водою, зневодили над Ма»5О), довели до сухого стану, а сирий продукт розтерли в порошок в суміші петролатум/(етиловий ефір 2:1 (15Омл) і відфільтрували з отриманням 11,3г заглавної сполуки (вихід: 9696).
ТН-ММе (СОСІ»в) 5: 10.61(5,1Н); 8.30(5,1Н); 8.18-7.31(т,7Н); 5.17(5,2Н); 4.03(8,3Н). с
Приклад 70 о
З-Бензилокси-1-хлор-6-метоксифталазин
Суспензію 5-бензилокси-б-метокси-2Н-фталазин-1-она (4г, 14,17ммоль), отриманого так, як описано у прикладі 69, в ацетонітрилі (40мл), і РОСІЗ б,5мл, 70,8ммоль) нагрівали при 80"С з перемішуванням до розчинення. Через ЗОхв розчин випаровували, а залишок перенесли в СН Сі» (100мл), промили холодним «ФО розчином МаОонН (20мл) і водою (200мл). Потім екстрагували етиловим ефіром (двічі) і етилацетатом со (одноразово), перевіряючи при цьому, щоб рН складав примірмо 7. Утворену органічну фазу промили насиченим розчином Масі, зневодили і згустили з отриманням 4,15г заглавного сполукою (вихід: 9790). о 7Н-ММе (СОСІЗз) 5: 9.49(в8,1Н); 7.95(а,1Н,9-9,0Н2); 7.62(4,1Н); 7.41-7.28(т,5Н); 5.24(8,2Н); 4.86(8,2Н); 4.06(5,3Н). со
Приклад 71 3о 5-бензилдокси-1-(3,5'дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин ее,
До розчину З3,5-дихлор-4-метилпирідину (5,57г, 34,3вммоль) в диметилформаміді (ЗОмл) під Мо додали Ман (6095 в олії, 1,38г, 34,38ммоль) і отриману суміш нагрівали на водяній бані при 40"С. Через 1 годину іуди покраплинно додавали розчин 5-бензилокси-1-хлор-6-метоксифталазину (4,15г, 13,75ммоль), отриманого так, як « описано в прикладі 70, в диметилформаміді (ЗОмл) і залишили на 2 години при кімнатній температурі. Після З 70 цього отриману суміш вилили у підсолену воду і екстрагували етилацетатом. Потім все це вилили у підсолену с воду і буфер з рН 7 і тричі екстрагували етилацетатом. Отримана в результаті тверда речовина відфільтрували,
Із» просушили на повітрі, розчинили в СНеосСі» і згустили. Отриману органічну фазу зневодили і згустили, отримавши тверду речовину, яку розтирали в порошок у суміші етилацетат-пропшювий ефір. Отримали 3,866 г продукту, який приєднали до раніше отриманої твердої речовини, що дало загалом 4,346г заглавної сполуки (вихід: 78905). б» 15 7ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 9.60(5,1Н); 8.49(5,2Н); 7.93(4,1Н9-9,2Н2); 7.66(а4,1Н); 7.49-7.31(т,5Н); 5.26(85,2Н); 4.86(5,2Н); 4.08(8,2Н). (ее) Приклад 72 сю Дигідрохлорид 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метоксифталазин-5-ола 5-бензилокси-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин (4,3г, 10,08ммоль), отриманий так, як (ее) 50 описано в прикладі 71, у крижаній оцтовій кислоті і 3795 НСІ перенесли в колбу, де зміщували при кімнатній сю» температурі протягом 1/2 години, а потім - при 607С протягом 1 години. Отриману суміш довели до сухого стану, переносячи її декілька раз до толуолу. Було отримано тверду речовину, яку розтирали в порошок в ацетоні і висушували, отримавши при цьому 4,04г заглавної сполуки (вихід: 9895). 7Н-ММе (СОСІ»з) 8: 10.14(8,1Н); 8.72(8,2Н); 8.35-8.25(т,2Н); 5.10(85,2Н); 4.12(8,3Н).
Приклад 73
Ф) Ефір трифторметансульфонової кислоти 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-5-іла ка Під Мо до суспензії 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-фталазин-5-ола (0,469г, 1,4ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 72, в ацетонітрілі (бмл) при 407"С додали КьСО»з (0,77г, 5,58мМмоль), бо каталітичну кількість Ма»З2ОрБ і М,М-біс(трифторметансульфонил)феніламін (1г, 2,9ммоль). Отримана суспензія стала червоною, а потім перетворилася на розчин. Останній довели до сухого стану, а залишок перенесли в
СН»еСІ» і промили 595 цитриновою кислотою і водою. Розчин зневодили і згустили, отримавши тверду речовину, яку розтерли в порошок в етиловому ефірі, що дало 1г заглавної сполуки (вихід: 56905),
ТН-ММЕ (СОС) 5: 9.52(85,1Н); 8.41(5,2Н); 8.27(4,1Н,,94-9,0Н2); 7.79(й0,1Н); 5.26(5,2Н); 4.87(5,2Н); 4.08(5,3Н). 65 Приклад 74
Дигідрохдорид бензил-/3-(1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-5-ил-проп-2-інил/-метиламіна (сполука 35)
Під Мо до суспензії ефиру трифторметансульфонової кислоти і 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-5-ила (5г, 10,68ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 73, бензилметилпроп-2-ініламша (2,16мл, 12,82ммоль) і диетиламіна (100мл) при змішуванні додали бісс(трифенілфосфін)Расі» (150,2мг, 0,214моль) і Си! (40,75мг, 0,214ммоль). Утворену суміш перегонили в колбі зі зворотнім холодильником протягом б годин, потім довели до сухого стану, а залишок піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: етилацетат) і отримали тверду речовину, яку розчинили в СНьЬСІо/СНЗзОонН 111 (5Омл), підкислили розчином НС! в етилацетаті і довели до сухого стану. Залишок розчинили в 7/0. СН2Сі2(10Омл), знову довели до сухого стану, розтерли в порошок в етилацетаті (150мл), відфільтрували і висушили в печі під вакуумом при 40"С. Було отримано 5,22г заглавної сполуки (вихід: 8390).
ТН-ММЕ (0М5О) 5: 11.70(в-роширений,!Н); 9.91 (8,1); 8.72 і 8.13(24,2Н,-9.3Н2); 8.69(85,2Н); 7.69-7.45(т,5Н); 5.05(5,2Н); 4.54-4.37(т,4Н); 4.15(5,3Н); 2.48(85,3Н).
Приклад 75
Дигідрохлорид 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-5-(5-морфолін-4-ил-пент-1-ініл)-фталазин (сполука Зб)
У колбу під Ме загрузили: ефир трифторметансульфонової кислоти і 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метоксифталазин-5-ила (0,935г, 2ммоль), отриманий так, як це описано у прикладі 73,4-нент-4-ініл-морфолін (0,37г, 2,4ммоль), диетилаїн (дбмл) і сухий ацетонітрил (бмл), а потім і біс(трифешлфосфіюРасі» (0,014г, О0,02ммоль) і Си! (0,004г, 0, О02ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, довели до сухого стану, а залишок перенесли в етилацетат і промили водою. Органічну фазу промили водою, зневодили і згустили, отримавши при цьому олію. Останнє піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: СНьЬСІ»/СНЗОнН/МНз 95:5:0.5)3, отримавши олію, яку розчинили в етилацетате і осадили, додавши НС! в етиловому ефірі. Це дало О0,09г заглавної сполуки, температура с плавлення: 129-131" (с розкладом). о "НА-ММЕ (0М80) 5: 9.71(85,1Н); 8.67(5,2Н); 859 і 8.02 (242Н.-9.2Н2); 5.00(5,2Н); 4.08(5,3Н); 4.02-3.63(т,4Н); 3.49-2.70(т,8Н); 2.14-1.99(т,2Н).
Приклад 76 3-(1-(3,5-дихлорпирідин 4-ил-метил)-6-мтоксифталазин-5-іл|-проп-2-ін-1-ол сполука 37) о
Під Мо в колбу завантажили проп-2-ін-1-ол (0,151мл, 2,55ммоль), триетиламін (0,95мл, б,вммоль), ефир со трифторметансульфонової кислоти (і /1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метоксифталазин-б5-ила (0,795Гг, 1,7ммоль), отриманий так, як описано в прикладі 73, біс(трифенілфосфін) Расі » (0,06г, ООвммоль) і «О диметилформамід (1Омл) і нагрівали протягом 5 годин при 85"7С. Потім витримували протягом ночі при кімнатній со температурі, отриману суміш розбавили етилацетатом і промили водою. Органічну фазу зневодили і згустили, отримавши тверду речовину, яку розтерли в порошок в етиловому ефірі. Цей продукт додали до отриманогов --Ф результаті екстракції. Хроматографія (елюент: СН 5СІ2/СНЗОН/МНз 95:5:0.5) маточників дала 0,164г заглавної сполуки (вихід: 2690). 7ТН-ММЕ (0М50) 5: 9.69(5,1Н); 8.68(5,2Н); 8.57(90,1Н,9-9,3Н2); 7.79(4,1Н); 5.50(Б1Н); 4.98(5,Н); « 4.47(а,2Н,29-5,9Н2); 4.08(85,3Н). З
Приклад 77 с 1-(3,5-ддихлорпирідин-4-ил-метил-б-метокси-4-морфолін-4-ил-фталазин (сполука З8)
Із» Під сухим М» і при змішуванні до розчину 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метоксифталазина (г, 2,82ммоль), отриманого так, як це описано у прикладі 45, в диметилформаміді (25мл), додавали при кімнатній температурі морфолін (0,73г, 8,4бммоль). Температура піднялась до 1007"С, через 14год. розчин довели до сухого стану, і отриману тверду речовину розподіляли між водою і СН 2Сі». Органічну фазу промили водою, б зневодили і довели до сухого стану, отримавши тверду речовину, тонкошарова хроматографія якої (елюент
Ге | гексан/етилацетат 6:4, а потім при градієнті до 3:7) дала 0,9г заглавної сполуки (вихід: 79905). Температура плавлення: 179-180" о ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 8.48(5,2Н); 8.10-7.34(т,ЗН); 4.78(5,2Н); 3.98(553Н); 3.96-3.91 (т,4Н); 3.41-3.36(т,4Н). (ее) 50 Приклад 78 сю» І4-(3,5-дихлорпирідт-4-ил-метилі)-7-метоксифталазин-1-ил|-пропиламін (сполука 39) 4-хлор-1 -(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин (3,9г, 11ммоль), отриманий так, як це описано в прикладі 45, і н-пропиламін (40мл) помістили на 2год. в автоклав із зовнішньою температурою 1207 (внутрішня температура 100"С, 4атм). Отриманий розчин згустили, залишок перенесли в СН Сі» і 595 НСІ і екстрагували декілька разів. Водну фазу підлужили КСО» і екстрагували СНЬСІ». Утворену тверду речовину
ГФ) перекристалізовували з ацетонітрілу (11Омл), а потім відфільтрували з отриманням 3,26бг заглавної сполуки г) (вихід: 8295). Температура плавлення: 222-22376. 7ТН-ММЕ (СОСІ5) 8: 8.42(8,2Н); 7.99(4,1Н,-9,0Н2); 7.44(а9,1Н); 7.03(94,1Н,2,5Н2); 489Б1Н,9-5,3Н2); бо 2.58(5,2Н); 3.95(8,9Н); 3.63-3.53(т,2Н); 1.79-1.60(т,2Н); 0.96(Ь3Н,)-7,3Н2).
Приклад 79
Гідроксиамід 4-(3.5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-карбонової кислоти (сполука 40)
При кімнатній температурі при змішуванні і під Мо до розчину 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазина (1г, З,їМммоль), отриманого так, як це описано в 65 прикладі 22, в ТГФ (З5мл), додали 1г-карбонілдиімідазол (0,55г, 3,41ммоль) і перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником, потім згустили і перенесли в етанол. Додали гідрохлорид гідроксиламіну (0,26г, З,72ммоль) в етанолі. Після 1Огод. перегонки в колбі зі зворотнім холодильником отриману суміш охолодили, згустили і розподілили між водою і СНьСі». Органічну фазу промили водою, зневодили і довели до сухого стану. Залишок піддали тонкошаровій хроматографії (елюент СНЬСІ»/СНЗОН 98:2, а потім гексан/етилацетат 3:7) з отриманням 0,Зг заглавної сполуки (вихід: 2595). Температура плавлення: 155-158 70.
ТНАММЕ (СОСІз) 8: 8.50(8,2Н); 7.72(аН-35Н); О7АБ(атн.-вВ,ня); 7.22(алну; б.88(ай91Н); 6.69(4,1Н,9-2,5Н2); 4.79(85,2Н); 4,27(5,2Н); 3.84(в8,3Н).
Приклад 80
Ацетооксоетиловий ефір І4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-ила) (сполука 41) 70 При кімнатній температурі при змішуванні і під Мо до розчину 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазина (2г, б,2МммМоль), отриманого так, як це описано в прикладі 22, в ТГФ (7Омл), додали триетиламін (2,1бмл, 15,5ммоль) і охолодили до 0"С. Потом краплина за краплиною додавали хлорид етилоксалілу (0,8Змл, 7,44ммоль). Через ЗОхв. охолодження перервали, а через
БбБгод. при кімнатній температурі отриману суміш вилили в суміш води із льодом, згустили і декілька разів 75 екстрагували СНоСі».
Органічну фазу промили водою, зневолили і довели до сухого стану з отриманням твердої речовини, перекристалізация якої з ацетонітрилу дала 1,87г заглавної сполуки (вихід: 7395). Температура плавлення: 140-14276.
ТН-ММЕ (СОС) 5: 8.46(5,2Н); 7.52-6.70(т,ЗН); 4.87(5,2Н); 4,28(5,2Н); 3.86(5,3Н); 3.79(д4,2Н); 1.15(3Н,9-7, ІН).
Приклад 81 2-хлор-1-І(4-(3,5дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-илі|-етанон
При кімнатній температурі при змішуванні і під Мо до розчину 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазина (1,9г, 5,9ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 22, в ТГФ (7Омл), додали триетиламін (2,05мл, 14,7ммоль) і охолодили до 0"С. Потім покраплинно СМ додавали хлорид хлорацетилу (0,5бмл, 7,07ммоль), в результаті чого утворився осадок. Через ніч додали ще о 5095 триетиламіну і хлориду хлорацетилу, а через 20год. утворену суміш при кімнатній температурі вилили у суміш води з льодом, згустили і декілька разів екстрагували СНьЬСі». Утворену органічну фазу промили водою, зневодили і довели до сухого стану, отримавши при цьому 2,6г заглавної сполуки (кількісний вихід).
Приклад 82 со 1-4-3, 5дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-ил|-2-морфодін-4-ил-етанон (сполука 42) со
При кімнатній температурі з перемішуванням і під М 2 до розчину 2-хлор-1-І4-(3,5дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-илІ-етанона (1,3г, 3,2бммоль), отриманого, так, як це описано в прикладі 81, в сухому СНСІз (15мл) додали морфолін (0,85г, 9,78ммоль) і перегоняли в со колбі зі зворотнім холодильником протягом 20год. Утворену суміш вилили в суміш води із льодом, розділили фази, органічну фазу промили водою, зневолили і довели до сухого стану. Було отримано тверду речовину, перекристалізація якої із ацетонітрилу (45мл) дала 0,77г заглавної сполуки (вихід: 5390), Температура плавлення: 180-18270.
ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 8.50(8,2Н); 7.46(а1Н,-8,5Н2); б.89(айН); 6б.71(аН-2,6НІ); 4.85(5,2Н); « 4,29(8,2Н); 3.85(8,3Н); 3.70-3.65(т,4Н); 3.01(8,2Н); 2.39-2.35(т,4Н). З
Приклад 83 с 1-4-3, 5дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-ил|-2-пірролідин-1-ил-етанон (сполука 43) : » При кімнатній температурі з перемішуванням і під М 2 до розчину 2-хлор-1-І(4-(33,5дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-ил|-етанону (1,Зг, З,2бммоль), отриманого, так, як це описано в прикладі 81, в сухому СНСЇ з (15мл) додали пірролідин (1,3г, З,2бммоль) і перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником. Через 20год. утворену суміш вилили в суміш води із льодом, б розділили фази, органічну фазу промили водою, зневолили і довели до сухого стану. Було отримано залишок,
Ге | перекристалізація якого із ацетонітрилу (40мл) дала 0,79г заглавної сполуки (вихід: 5895). Температура плавлення: 148-15070. о ТН-ММЕ (СОС) 5: 8.49(85,2Н); 7.45(а1Н,-8,6Н2); 6.88(4а1Н,); 6.70(д,1Ну-2,6Н2); 4.85(85,2Н); (ее) 50 4,28(8,2Н); 3,84(5,3Н); 3,14(5,2Н); 2.48-2.А1(т,4Н); 1.77.1.68(т,4Н). со Приклад 84 1-4-3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-фталазин-1-ил|-диметаламін (сполука 44).
Розчин І4-(3,5дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил|-пропиламіна (3,5г, 5,64ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 78, в диметилформаміді (Збмл) змішували при кімнатній температурі 99 під Мо, після чого додали К»СО»з (0,78г, 5,64ммоль) і метил йодид (0,35мл, 5,64ммоль). Суміш нагрівали при
ГФ) 50"С і через 20год. висушили і розподілили між водою і СНьЬСі». Органічну фазу промили водою, зневолили і 7 згустили, отримавши олію, яку піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: гексан/етилацетат 4:6), і отримали 1г заглавної сполуки (вихід: 50905). Температура плавлення: 170-173". во ТН-ММе (СОСІз) 5: 8.46(5,2Н); 8.05-7.39(т,ЗН); 4.75(5,2Н); 3.98(5,3Н); 3.07(5,6Н).
Приклад 85 1-(3,5дихлорпирідин-4-ил-метил)-4-імідазол--іл-б-метоксифталазин (сполука 45)
Розчин імідазолу (0,814г, 11,21ммоль) в сухому диметилформаміді (ЗОмл) змішували при кімнатній температурі під Мо і до нього додали ман (8,4бммоль). Через ЗОхХв додали в5 4-хлор-1---(3,5дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин (2г, 5,64ммоль), отриманий так, як це описано в прикладі 45, в сухому диметилформаміді (ЗОмл). Утворену суміш нагрівали при 807"С протягом З,5год.,
охолодили, вилили в суміш води із льодом і тричі екстрагували СНоСі»ь. Органічну фазу промили водою, зневодили і згустили, отримавши тверду речовину, тонкошарова хроматографія якого (елюент: етилацетат) дала
О,9г заглавної сполуки (вихід: 5095). Температура плавління 225070.
ТН-ММЕ (СОС) 5: 8.53(5,2Н); 8.27-7.31(т,6Н); 4.94(5,2Н); 3.95(8,3Н).
Приклад 86
Амін |І4-(3,5-дихлорпирідан-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил|-тіазол-2-ила (сполука 46)
Розчин 4-хлор-1-3,5-дихлорпирідан-4-ил-метил)-6-метоксифталазина (0,5г, 1,41ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 45,2-амінотіазол (0,424г, 4,23ммоль), триетиламін (0,59мл, 4,2З3ммоль), ацетат Палладію 70 «бмг, О0,07ммоль) і трифенінфосфін (5бмг, 0,21ммоль) змішували під Мо при 1007С. Через 20год. цю суміш вилили в суміш води із льодом і декілька разів екстрагували СНЬСІ». Утворену органічну фазу промили водою, зневодили і згустили, отримавши тверду речовину, тонкошарова хроматографія якої (елюент: гексан/зеилацетат 7:3) дала 0,24г заглавної сполуки (вихід: 5095). Температура плавління: 218-22070.
ТН-ММЕ (СОСІ3) 8: 14.41(8,1Н); 8.51(3,2Н); 8.09(4,1Н,3-2,7Н2); 7.81(9,1Н-8,8НІ); ОО 7.42-7.36(т2Н); 75 8.82(0ІН,.О-3,8НІ); 4.55(5,2Н); 4.03(8,3Н).
Приклад 87 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-4-феноксифталазин (сполука 47)
Суспензію диметилформаміду (15мл), фенолу (0,53г. 5,64ммоль) і Ман (4,23ммоль) змішували при кімнатній температурі під сухим Мо. Через 15хв. покраплинно додали 20 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метоксифталазин (0,5г, 1,41ммоль), отриманий так, як це описано в прикладі 45, і температуру довели до 100"С. Через 20год. утворену суміш розподілили між водою і СНьоСі».
Органічну фазу промили водою, зневодили і згустили, отримавши залишок, який розтирали в порошок в етиловому ефірі. Частину, що нерозчинилася, піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: гексан/етшіацетат 7:3), отримавши при цьому тверду речовину, перекристалізація якої із ізопропілового ефіру (15мл) дала 0,25г с 25 заглавної сполуки (вихід: 4995). Температура плавлення: 130-132". о
ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 8.43(5,2Н); 8.10-7.54(т,ЗН); 7.43-7.15(т,5Н); 4.78(5,2Н); 4.03(8,3Н).
Приклад 88 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-4-пірролідин-1-ил-фталазин (сполука 48)
Розчин 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазина (1г, 2,82ммоль), отриманого так, як це о 30 описано в прикладі 45, в диметилформаміді (25мл) змішували при кімнатній температурі під сухим Мо, ідо о цього покраплинно додавали 1-метилпіперазин (0,848г, 8,44бммоль). Отриману суміш нагрівали протягом 20Огод. при 100"С, потім довели до невеликого об'єму і розподіляли між водою і СН Сі». Утворену органічну фазу о промили водою, зневодили і згустили, отримавши при цьому залишок, який піддали тонкошаровій хроматографії о (елюент: СсньсІЬ/СнЗзОон/МНЗОоНн 95:5:0.5). Отриману тверду речовину нерекристалізували із 3о трет-бутилметилового ефиру (ЗбБмл), що дало 0,4г заглавної сполуки (вихід: 3495). Температура плавлення: о 160-16276.
ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 8.47(5,2Н); 8.05(9,1Н,9-95ІН2); 7.42(а9,1Н); 7.36(а1Н,9-2.5Н2); 4.77(58,2Н); 3.98(8,3Н); 3,49-3.44(т,4Н); 2.69-2.63(т,4Н); 2.37(в,3Н). « 20 Приклад 89 з 11-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-бметокси-4-пірролідин-1-ил-фталазин (сполука 49) с Розчин 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-бметоксифталазина (1г, 2,82ммоль), отриманого так, як це :з» описано в прикладі 45, в диметилформаміді (25мл) змішували при кімнатній температурі під сухим М», і до нього покраплинно додавали пірролідин. Отриману суміш нагрівали протягом 20год. при 100"С, потім згустили і розподіляли між водою і СНьоСі». Утворену органічну фазу промили водою, зневодили і згустили, отримавши при
Фу цьому тверду речовину, перекристалізация якої із етилацетату (25мл) дала 0,77г заглавної сполуки (вихід: 7196). Температура плавлення: 170-172". бо ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 8.45(8,2Н); 7.98(й1Н,0-91Н2); 7.55(41Н,-2,6Н); 7.44(ааН); 4.69(5,2Н); оо 3.95(8,3Н); 3.85-3.78(т,4Н); 2.00-1.94(т,4Н).
Приклад 90 со І4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1-оксо-1Н-фталазин-2-илі| оцтова кислота (сполука 50) 4) До суспензії етилового ефіра |4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1-оксо-1Н-фталазин-2-илі| оцтової кислоти (0,65г, 1,54ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 44, в етанолі (ЗОмл) додали концентровану Маон (Змл). Суміш змішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім висушили, ов перенесли в воду і промили двічі СНоСі». Утворену водну фазу підкислили концентрованою НС. Осадок відфільтрували і висушили над Р»Об5 при 60"С. Потім провели перекристалізацію з СНзЗОН (25мл), а фільтрат (Ф, висушили при 45"7С з отриманням 0,36г заглавної сполуки (вихід: 6095). Температура плавління: 221,4-222,А476. іме) 7"НА-ММЕ (СОСІ8) 85: 8.63(5,2Н); 8.20(4,1Н,9-8,8Н2); 7.68(4,1Н,9-2,8Н2); 7.60(а9,1Н); 4.61 і 4.50(25,4Н); 3.96(8,3Н). 60 Приклад 91 2-І(4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1-оксо-1Н-фталазин-2-илі|-М-гідроксиацетамід (сполука 51)
До розчину 1(|4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1-оксо-1Н-фталазин-2-ил|-оцтової кислоти (0,61г, 1,55ммоль), отриманої так, ж це описано в прикладі 90, в сухому диметилформаміді (25мл), під Мо додали 1,1-карбонілдиімідазол (0,38г, 2,32ммоль). Суміш змішували 4год. при кімнатній температурі, потім охолодили, 65 додали гідрохлорид гідроксиламіна (0,18г, 2,55ммоль) і змішували протягом ночі. Утворився осадок, а отриманий розчин висушили у вакууму і потім перенесли в 1095 Маон. Змішування продовжували ще 2год., після чого утворену тверду речовину відфільтрували і промили спочатку водою, а потім ацетоном і етиловим ефіром.
Перенесли його в 595 НСІ і змішували ще 1год., потім відфільтрували і промили спочатку водою, а потім ацетоном і етиловим ефіром. Тверду речовину висушили у вакуумі при 50"С, перекристалізували з оцтової
КИСЛОТИ (бОмл) і висушили у вакуумі при 40"С, отримавши при цьому 0О,Зг заглавної сполуки (вихід; 40905).
Температура плавління: 256,4-25870. 7"Н-ММЕ (СОСІз) 85: 10.51 (лозширений, 1Н); 8.82(розширений,1Н); 8.63(85,2Н); 8.21-7.57(т,3Н); 4.6052Н); 4,35(552Н); 3.96(85,3Н).
Приклад 92 70 З-оксид 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-4-(11,2,4|триазол-1-іл-фталазина (сполука 52).
До розчину 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метокси-4-(1,2,4|гриазол-1-іл-фталазина (5,1г, 13,2мМмоль), отриманого так, як це описано в прикладі 51, в трифтороцтовій кислоті (25мл) під Мо і при 07С покраплинно додавали НО» (1,35мл, 13,5ммоль). Дочекались підйому температури до значення кімнатної і через 48год. встановили рН за допомогою Маон. Через ще 24год. при змішуванні суміш висушили і перенесли в СНьоСі». 75 Утворену органічну фазу промили водою, зневодили і висушили, отримавши при цьому спінений продукт, тонкошарова хроматографія якого (елюент: етилацетат/етиловий ефір 6:4, потім 8:2) дала 2,2г заглавної сполуки (вихід: 4195). Температура плавління:218-2207С (з розкладом). 7Н-ММе (СОСІЗз) 8: 9.12 і 8.26(28,2Н); 8.42(8,2Н); 8.48-7.49(т,ЗН); 4.90(5,2Н); 3.98(5,3Н).
Приклад 93 6-Гідрокси-ЗН-ізобензофуран-1-он
До розчину б-метокси-ЗН-ізобензофуран-1-она (50г, 0,Змоль), отриманого так, як це описано в прикладі 34, в СНьЬСІ» (250мл) під Мо при -5С покрашшнно додавали ВВІіз (ЗбОомл, О,Збмоль). По закінченню процесу отриманий розчин змішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім охолодили і додали ще ВВг 3 (бОмл, боммоль). Перемішування продовжували ще 4год. при кімнатній температурі. Суміш охолодили, і до неї СМ додали СНЗОН (25О0мл), потім висушили під вакуумом з отриманням твердої речовини, яку розтерли в порошок в о етиловому ефірі, а потім промили етиловивім ефіром і етилацетатом. Після висушування під вакуумом при 407С була отримана тверда речовина, яку приєднали до твердої речовини, утвореної при висушуванні маточників.
Провели знебарвлювання і розтирання в порошок в етиловому ефірі. Було отримано 33,51г заглавної сполуки (вихід: 7396). ме) 7Н-ММЕ (0М50О) 5: 10.05(8,1Н); 7.50-7.08(т,ЗН); 5.29(8,2Н). со
Приклад 94 б-дифгорметокси-ЗН-ізобензофуран-1-он о
В автоклаві до розчину б-гідрокси-ЗН-ізобензофурав-1-она (34,06бг, 0,227моль), отриманого так ж це о описано в прикладі 93, в диметилформаміді (34Омл) додали К»СО»з (34,5г, 0,25моль) і помістили в атмосферу
Зо фреону. Після енергійного перемішування протягом ночі при 1107С суміш охолодили і відфільтрували К 5СОз. о
Отриманий розчин висушили, отримавши тверду речовину, яку перенесли в суміш вода/етилацетат.
Нерозчинену частину відфільтрували і обробили водою і етилацетатом. Утворену органічну фазу зневолили і висушили під вакуумом, отримавши при цьому олію, яку перенесли в СНО 3. Розчин піддали тонкошаровій « хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 7:3), отримавши 24,1г заглавної сполуки (вихід: 5390). - 70 7Н-ММе (СОСІвз) 5: 7.61-7.40(т,3Н); 6.56(е,1Н,9У-72Н2); 5,29(85,2Н). с Приклад 95 ; з» З-бром-6-дифторметокси-ЗН-ізобензофуран-1-он
До суспензії б-дифторметокси-ЗН-ізобензофуран-1-она (1г, бммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 94, в ССІ; (1Омл), під Мо додали М-бромсукцинімід (0,91г, 5,1ммоль) і суміш нагрівали при 76"с. й ' й й й Не й
Фу Повільно додали розчин А,А'-азаізобутиронітрила (0,01г) в СНСІз (мл). Суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 1,5год., потім охолодили, відфільтрували через целіт і промили ССІ /. Після (ее) висушування було отримано у вигляді олії 1,41г заглавної сполуки (кількісний вихід). с ТН-ММе (СОС) 5: 7.65-7.49(т,ЗН); 7.37(5,1Н); 6.6О(Б1Н,-72Н2).
Приклад 96 со Бромід (5-дифторметокси-3-оксо-1,3-дигідроїізобензофуран-1-ил)-трифенілфосфонія 4) Під Мо, до розчину 3-бром-6-дифторметокси-ЗН-ізобензофуран-1-она (6,2г, 22,2ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 95, в сухому ацетонітрилі (ЗОмл) додали трифенілфосфш (6,4г, 24 4ммоль). Після 4год. перегонки в колбі зі зворотнім холодильником суміш висушили, отримавши спінений продукт. Його розтирали в в порошок протягом ночі в етиловому ефірі, потім відфільтрували, промили етиловим ефіром і висушили з отриманням 11 ,4г заглавної сполуки (вихід: 95965). о ТН-ММе (СОСІ»в) 5: 9.96(5,1Н); 7.89-7.16(т,18Н); 6.58(01НОНнеє-72Н2). ко Приклад 97 3-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метилен)-6-дифторметокси-ЗН-ізобензофуран-1-он 60 До розчину броміда (5-дифторметокси-3-оксо-1,3-Дигідроїізобензофуран-1-ил)-трифенілфосфонія (11,4г, 21ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 9б, в сухому СН 25Сі» (11Омл), під Мо додали
З,5-дихлорформілпирідин (4,06бг, 23, 1ммоль). Суміш охолодили до 4"С і додали триетиламін (3,8мл, 27,3мМмоль), зберігаючи при цьому температуру нижче 107С. По закінченню процесу суміш змішували протягом Згод. при кімнатній температурі, потім охолодили і додали 595 НСІ. Утворену органічну фазу промили водним розчином 65 Масі, знебарвили за допомогою вугілля, відфільтрували через целіт і висушили. Було отримано 14,4г заглавної сполуки (стехіометричний вихід; присутність 1 еквіваленту оксиду трифенілфосфіна).
7Н-ММе (СОСІЗз) 5: 8.62(85,2Н); 8,29-7.78(т,4Н); 6.59(01Н,ОнеЕ-72Н2).
Приклад 98 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-дифторметокси-2Н-фталазин-1-он (сполука 53)
До розчину 3-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метилен)-6-дифторметокси-ЗН-ізобензофуран-1-она (14.4г, 21ммоль), приготованого так, як це описано в прикладі 97, в СН ЗОН (100мл), під Мо додали оцтову кислоту (З3,бмл, бЗммоль) і моногідрат гідразину (3,15мл, бЗммоль). Утворився осадок, і отриману суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 2год. Після витримки протягом ночі суміш охолодили над льодом, а тверду речовину відфільтрували і промили невеликою кількістю СНЗОН. Після висушування під вакуумом при 507С було 70 отримано б,баг заглавної сполуки Івихід: 8590 із броміду (5-дифторметокси-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-1-ил)-трифенілфосфонія|.
ТН-ММЕ (СОС) 5: 12.54(85,1Н); 8.65(5,2Н); 8,36-7.80(т,ЗН); 7.58(Б1Н неЕ-74Н2); 4.62(8,2Н).
Приклад 99 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-дифторметоксифталазин
До суспензії 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-дифторметокси-2Н-фталазин-1-она (6,64г, 17,8ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 98, в ацетонітрилі (7/Омл), під М», додали РОСІ»з (8,З3мл, 89ммоль).
Суміш переганяли 4,5год. в колбі зі зворотнім холодильником, потім її витримували протягом ночі і висушили під вакуумом. Перенесли в СНоСі» і промили водним розчином Ма»СОз, потім знебарвили за допомогою вугілля, відфільтрували через целіт і знов висушили, отримавши при цьому 6,8г заглавної сполуки (вихід: 9790). 7Н-ММе (СОСІЗз) 5: 8,50(8,2Н); 8.29-7.78(т,ЗН); 6.77(Б1Н,НнеЕ-72Нг); 4.89(5,2Н).
Приклад 100 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-дифторметокси-4-|1,2,А|тріазол-1-ил-фталазин (сполука 54)
Під Мо до розчину 1,2,4-тріазола (2,4г, 34,8ммоль) в диметилформаміді (10О0мл) додали Ман (1,05г, 26,1ммоль). Суміш змішували при кімнатній температурі до просвітлення, а потім до неї додали с 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б6-дифторметоксифталазин (6б,8г, 17,4ммоль), отриманий так, як це Ге) описано в прикладі 99. Суміш нагрівали протягом 5год. при 100"С, потім тричі екстрагували СН осі». Органічну фазу зневодили і висушили, отримавши тверду речовину, тонкошарова хроматографія якого (елюент; етилацетат/петролатум 7:3, до 10095 етилацетата) дала 4,14г заглавної сполуки (вихід: 28905). Температура плавлення: 220-22476. о 3о ТНА-ММЕ (СОСІз) 8: 9.26 і 8,27(28,2Н); 8.97(а1Н,-2,4Н2); 8.55(5,2Н); 8.36(а1Н,-7.2Н2); 7.86(4аН); с 6,79(11Н,9У-72НІ); 4.97(8,2Н). с
Приклад 101 1--3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-дифторметокси-4-морфолін-4-ил-фталазин (сполука 55) (ее)
Під Мо суспензію 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-дифторметоксифталазина (5,5г, 14,ммоль), со отриманого так, як це описано в прикладі 99, в морфоліні (11мл) нагрівали протягом год. при 1007С, потім охолодили і вилили в воду (150мл). Утворилась тверда речовина, перемішування продовжували ще 15хв., потім відфільтрували, промили водою і висушили над Р»ОБ при 50"7С під високим вакуумом.
Було отримано бг заглавної сполуки (вихід: 9695). Температура плавлення: 128,6-130,670. « 20 ТН-ММЕ (СОСІї) 85: 8.49(5,2Н); 8.20-7.65(т,3Н); 6.70(01Н,0-71,9Н2); 4.81(5,2Н); 3.95-3.91(т4Н); з с 3.47-3.42(т,4Н).
Приклад 102 ;» Метиловий ефір 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-карбонової кислоти.
До суспензії 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазина (9,7г, 27ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 45, в суміші ОМБО/СН ЗОН (80/40мл) додали КСО» (7,4г, 54ммоль), ацетат палладія
Ге» (0,31г, 1,4ммоль) і 1,3-біс(дифенілфосфін)пропан (0,75г, 1,82ммоль). Отриману суміш помістили в автоклав в атмосферу СО (8бар) і нагрівали при 50"С. Через 4год. що суміш вилили у воду (10 частин) і 4 рази со екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили водним Масі, знебарвили за допомогою вугілля, 2) відфільтрували і висушили. Була отримана тверда речовина, тонкошарова хроматографія якого (елюент: 5р Ппетролатум/етилацетаті :1) дала 5г заглавної сполуки (вихід: 4990). со ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 8.48(5,2Н); 8,22-7.55(т,ЗН); 4.91(85,2Н); 4.02 і 4.01(25,6Н).
Фе Приклад 103
І4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-і-ил-3-метанол
До суспензії метилового ефіру 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-карбонової кислоти (3,9г, 103ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 102, в суміші диметилформамід/СНзОН (30/5Омл) під о Мо порціями протягом 1,5год. додавали Мавн уд (1,17г, 30,9ммоль) і змішували протягом 2,5год. Отриману суміш охолодили на льоду і додали концентровану НСІ до рНет1, потім висушили, перенесли у воду і тричі ко екстрагували СНьЬСІ». Органічну фазу зневодили і висушили, отримавши при цьому З,5г заглавної сполуки (вихід: 97965). Температура плавління: 190-19576. 60 7Н-ММе (СОСІз) 5: 8.51(8,2Н); 8,20-7.10(т,3Н); 5,22(8,2Н,9-4,4Н2); 4.90(8,2Н); 4.5О(БІН); 4.01(5,3Н).
Приклад 104 1-(3,5-дихлорішрідин-4-ил-метил)-6-метокси-4-морфолін-4-ил-метилфталазин (сполука 56)
Під Мо до суспензії |(4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-1-ил|метанолу (1,25г, З,бммоль)., отриманого так, як це описано в прикладі 103, в СН»-Сі» (ЗОмл) додали триетиламін (0,75мл, 5,4ммоль). Суміш бо охолодили до 0-47С і до неї покраплинно додавали хлорид метансульфоніла (0,3Змл, 432ммоль) в СНоСі» (бБмл). По закінченню процесу отриманий розчин змішували протягом год. при кімнатній температурі, потім охолодили і додали морфолін (0,94мл, 10,8ммоль). Утворену суміш змішували при кімнатній температурі протягом Згод., а потім вилили в 595 НСІ. Кислотну фазу підлужили і двічі екстрагували СН»оСі». Після цього знебарвили за допомогою вугілля, відфільтрували через целіт і висушили, отримавши спінений продукт, оброблений тонкошаровою хроматографією (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 98:2). Цей продукт розтерли в порошок в етиловом ефірі з отриманням 1,1г заплавної сполуки (вихід: 5295). Температура плавлення: 202,6-205,670.
ТНАММЕ (СОСІз) 8: 8.49(85,2Н); 8.14-7.52(т,3Н); 4.87(8,2Н); 4.10(8,2Н); 4.00(85,3Н); 3.68-3.64(т,4Н); 2.57-2.52(т,4Н).
Приклад 105 70 1 -(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-(метокси-4-пірролідин-1-ил-метилфталазин (сполука 57)
Діючи по аналогії із описаним у прикладі 104 і виходячи Кк!
І4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-(метоксифталазин-1-ил|-метанола (1,75г, 5ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 103, СНЬСІ» (ЗОмл), триетиламіну (їІмл, 7,5ммоль), хлориду метансульфоніла (0,47мл, бммоль) в СНьсСі» (5мл) і пірролідина (1,24мл, 15ммоль) було отримано 1,04г заглавної сполуки (вихід: 519605). 75 Температура плавлення: 174,6-176,670.
ТН-ММЕ (СОСІ5) 85: 8.48(5,2Н); 8.12-7.49(т,3Н); 4.86(5,2Н); 4.19(5,2Н); 4.00(5,3Н); 2.63-2.57(т,4Н); 1.77-1.71(т,4Н).
Приклад 106 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-6-метокси-4-(3-морфолін-4-ил-проп-1-ініл)-фталазин (сполука 58) 20 Під Мо до розчину /4-хлор-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил-метил)-б6-метоксифталазина (1,3г, З,7ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 45, в сухому диметилформаміді (5ХОмл) додали К»СОз (1,28г, 9,25ммоль), ацетат палладія (0,017г, 0,074ммоль), Си! (0,028г, О,1бммоль) і трифенілфосфін (0,58Гг, 0,22ммоль). Через ЗОхв. при змішуванні додали 4-проп-2-ініл-морфолін (1,16г, 9,25ммоль), і отриману суміш змішували протягом ночі, потім вилили у воду (10 частин) і двічі екстрагували етилацетатом. Після цього с 25 провели знебарвлення за допомогою вугілля, відфільтрували через целіт, згустили і розтерли в порошок в о етиловому ефіре. Було отримано 1,15г заглавної сполуки (вихід: 7095). Температура плавлення: 171,7-172,775 (с розкладом).
ТНАММЕ (СОСІз) 8: 8.49(85,2Н); 8.13-7.54(т,3Н); 4.88(85,2Н); 4.02(8,3Н); 3.77-3.72(т,4Н); 3.72(85,2Н); 2.716-2.71(т4Н). о 30 Приклад 107 с 4-І4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил|-2-метил-бут-3-ин-2-ол (сполука 59)
Діючи аналогічно описаному в прикладі 106 і виходячи Кк! Ше 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-фталазина (1г, 2,8ммоль), отриманого так, як це описано в с прикладе 45, сухого диметилформаміда (2бмл), К»СОз (0,97г, ммоль), ацетату палладія (0,013Гг, 325 О,О5бммоль), Си! (0,021г, О,11ммоль), трифенілфосфіна (0,044г, 0,17ммоль) і 2-метил-3-бутин-2-ола (0,59Гг, ке, 7ммоль) було отримано 0,93г заглавної сполуки. Температура плавлення: 203,6-205,67С (с розкладом).
ТН-ММЕе (СОСІз) 5: 8.48(5,2Н); 8.10-7.52(т,ЗН); 4.87(5,2Н); 4.00(з,3Н); 2.65(5,1Н);1.70(8,6Н).
Приклад 108 « 20 1-(3,5-дихлортірідин-4-ил-метил)-4-етинил-б-метоксифталазин (сполука 60) з в колбі Кляйзена під М 2 до суспензії с 4-І4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил|-2-метил-бут-3-ин-2-ола (0,4г, моль), отриманого :з» так, як це описано в прикладі 107, в сухому толуолі (50Омл) додали каталітичну кількість Ман. Суміш переганяли в колбі зі зворотнім холодильником, а потім провели ІЇ дистиляцію до половинного об'єму. Отриману суміш витримали протягом ночі, а потім її вилили у воду, екстрагували тричі СНЬСІ», знебарвили за допомогою вугілля,
Фу відфільтрували над целітом, отримавши при цьому тверду речовину. При розтиранні його в порошок в етиловому ефірі було отримано 0,21г заплавної сполуки. Температура плавлення: 210,3-211,37С (с розкладом). бо ТН-ММе (СОСІз) 5: 8.49(5,2Н); 8.14-7.54(т,ЗН); 4.90(5,2Н); 4.03(5,3Н); 3.62(8,1Н). 2) Приклад 109
Амід 4-(3,5-дихлорпирідин)-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-карбонової кислоти (сполука 61) со Надлишок МАН барботували в суспензію метилового ефіру 4) 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-карбонової кислоти (1,6г, 4.23ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 102, в сухому СНЗОН при змішуванні і під сухим Мо при 107"С. Отриману суміш залишили при кімнатній температурі на Згод., а потім у середовищі, насиченому МНЗ, переганяли в колбі зі зворотнім дв Холодильником протягом 1,5 год. Через 2 дні перебування при кімнатній температурі суміш висушили, отримавши при цьому 1,48г заплавної сполуки (вихід: 67.790). о ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 9.00-7.57(т,ЗН); 8.53(5,2Н); 4.95(85,2Н); 4.05(8,3Н). ко Приклад 110 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин--1-карбонітрил (сполука 62) 60 Розчин аміду 4-(3,5-дихлопирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-карбонової кислоти (1,06г, 2,92ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 109, в пирідині (8Омл) і трифтороцтовому ангідриді (1,65мл, 11,67ммоль) змішували протягом Згод. під сухим Мо при кімнатній температурі. Потім висушили, перенесли в
СНь»СІ», промили цитриновою кислотою, 596 Маон і водою. Органічну фазу зневоднили і висушили, отримавши тверду речовину, тонкошарова хроматографія якої (елюент: СН 5СІ2/СНЗОН 99:1) дала 0,3Зг заплавної сполуки 65 (вихід: 3390).
ТН-ММЕ (СОС) 5: 8.52(85,2Н); 892(4,1Н,9-9,2Н2); 7.69(д99,ІН); 7.47(9Н,9-2,5Н2); 4.96(5,2Н); 4.07(в,3Н).
Приклад 111 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1-феніл-1,2-дигідрофталазин (сполука 63)
До 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-4-феніл-б-метоксифталазину (0,5г, 1,2бммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 47, в ТГФ (4бмл) додали гідрат оксиду платини (каталітичну кількість). Потім в апараті
Парра провели гідрірування: протягом 4 діб при 4атм с перемішуванням і при 507С протягом 24год. Каталізатор відфільтрували, а суміш висушили, отримавши тверду речовину, тонкошарова хроматографія якого (елюент: петролатум/етилацетат 8:2) дала 0,16г заглавної сполуки (вихід: 3290). Гемпература плавлення: 175.3-177.370.
ТН-ММЕ (СОС) 5: 8.45(5,2Н); 7.42-6,27(т,8Н); 5.78(5,1Н); 5.21(5,1Н); 4.36-4.15(т,2Н);3.71(т,ЗН).
Приклад 112 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-2-метансульфоніл-7-метокси-1-феніл-1,2-дигідрофталазин (сполука 64)
До 4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метокси-1-феніл-1,2-дигідрофталазину (0,16г, О,4ммоль), отриманого так, як це описано в прикладі 111, в сухому СНоСІ» (1Омл), під Мо додали триетиламін (0,Тмл, 0,72моль) хлорид метансульфоніла (0,037мл, 0,48моль). Отриману суміш змішували при кімнатній температурі протягом ночі, 75 потім знову додали триетиламін (0,05мл, 0,3бмоль) і хлорид метансульфоніла (0,02мл, 0,24ммоль). Через 4год. додали хлорид метансульфоніла (0,04мл, 0,48моль) і 1,8-диазобіцикло|5.4.О)ундек-7-ен (0,085мл, 0,5бмоль).
Через 24год. цю суміш вилили в воду, водну фазу відокремили і екстрагували СНьЬСі». Органічну фазу промили в розведеній цитриновій кислоті, зневодили і висушили, отримавши при цьому тверду речовину, яку піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 7:3). Утворену в результаті тверду речовину розтерли в порошок в етиловому ефірі з отриманням 0,21г заглавної сполуки (кількісний вихід). Температура плавлення: 222,6-224,470.
ТНАММЕ (СОСІ5) 8: 8.47(8,2Н); 7.60(а1Н,-8.7Н2); 7.28-7.24(т,5Н); 6.94(аа,1н); 6.64(9ИН,0-2,6Н2); 6,23(5,1Н); система АВ: Ма-4,51, Мь-4,33, даь-16,3Н2); 3.80(8,3Н); 2.21(8,3Н).
Приклад 113 се
Метиловий ефір 4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигідрофталазин-1-ил) масляної кислоти (сполука 65) о
До розчину метилового ефіру З-формілпропіонової кислоті (13,4г, 0,1155моль) і броміду (5-метокси-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-1-ил)-трифенілфосфонія (55,6г, 0,11моль), отриманого так, як це описано в прикладі Зб, в СНоСІ» (440О0мл) на водяній бані покраплинно додавали триетиламін (16,1мл, 0,1155моль). По закінченню процесу отриману суміш змішували протягом ночі при кімнатній температурі, апотім ФО промили водою, зневодили і висушили, отримавши при цьому залишок, який перенесли в етанол (180мл). со
Отриманий розчин охолодили і до нього додали моногідрат гідразина (11г, О0,22моль). Утворився осадок, який відфільтрували. Через 6 діб маточники дали осадок, який приєднали до отриманого раніше. В результаті було отримано 23г заглавної сполуки (вихід: 75,590). Температура плавлення: 175-177". с
ТН-ММЕ (СОСІ5) 8: 12.40(лозширений, НН); 7.96-7.45(т,3Н); 3.92(5,3Н); 3.57(8,3Н); 2.92-2.85(т,2Н); 2.48-2.А40(т,2Н); 2.00-1.84(т,2Н). ее,
Приклад 114
Метиловий ефір 4-(4-хлор-6-метоксифталазин-1-ил)-масляної кислоти.
У колбі зі зворотнім холодильником перегоняли суспензію метилового ефіру « 4-(6-метокси-4-оксо-3,4-дигідрофталазин-1-ил)-масляної кислоти (9,23г. О,034моль), отриманого так, як описано З 50 у прикладі 113, ї РОСІЗ (1,87мл, О,2моль) в ацетонітрилі (10Омл). Через 1,5год. отриману суміш висушили, с перенесли у воду і нейтралізували МанСОз. Суміш екстрагували етилацетатом і органічну фазу висушили,
Із» отримавши залишок, тонкошарова хроматографія якого (елюент: петролатум/(етилацетат 7:3) дала 7,4г заглавної сполуки (вихід: 63,9905).
Приклад 115
Метиловий ефір 4-(б-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-масляної кислоти (сполука 66) б Діючи аналогічно описаному в прикладі 48 і виходячи з метилового ефіру
Ге | 4-(4-хлор-6-метоксифталазин-1-ил)-масляної кислоти (12,5г, 0,0424моль), отриманого так, як це описано в прикладі 114, цинку (17,3г), 2-бромтіазолу (243г, 0,1484моль), ацетату палладію (0,476бг, 2,12моль) і о трифенілфосфіну (1,67г, 6,3бмоль) було отримано 3,8 г заглавної сполуки (вихід: 12,690). Температура о 20 плавлення: 136-1372С. со ТН-ММе (СОСІї) 8: 924(4Н, 2,7); 8л1(аН.О); 8.04(94Н-3,3); 7.53-7.47(т,2Н); 4.03(5,3Н); 3.67(85,3Н); 3.42-3.34(т,2Н); 2.57-2.50(т,2Н); 2.33-2.19(т,2Н).
Приклад 116
М-гідрокси-4-(б-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-бутирамід (сполука 67)
До розчину натрію (З88мг, 16,9ммоль) в СНзЗОН (бмл) додали гідрохлорид гідроксиламіна (1,3г, 18,71ммоль). (Ф) До отриманого в результаті розчину додали розчин метилового ефіра з 4-(6-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-масляної кислоти (1,5г, 4,4ммоль), отриманої діб перемішували при кімнатній температурі, а потім перегоняли в колбі с зворотнім холодильником протягом 7год.. Додали
МНЗОН-НСЇІ (1,6г) і натрій (45Омг), і отриману суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником. Через нім 60 й н й й не й додали ще МНЗОН-НСЇ (0,9г) і натрій (257мг), і суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 24год.. Утворений осадок відфільтрували, а маточники висушили, перенесли у воду і відфільтрували. Отриману в результаті тверду речовину піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: СНоСІ»/СНЗОН 95:5) і отримали тверду речовину, яку суспендували у воді, розчинили в 1095 Маон і осадили насиченим хлоридом аммонію, в5 отримавши при цьому 4ЗОмг заплавної сполуки (вихід: 28,695). Температура плавління: 189-1907С (с розкладом).
ТН-ММЕ (СОСІ5) 5: 10.36 апа 8.72(2 хозширений,2Н); 9.15(4,1Н,9-2.6); 8.32(4,1Н,9-9.23;. 8.Л19(4,1Н,9-3.3);
7.99(а,1н); 7.70(аа,1Н); 3.99(8,3Н); 3.35-3,27(т,2Н); 2Н-1.97(т,4Н).
Приклад 117 4-(б-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-бутирамід (сполука 68)
До суспензії метилового ефіру 4-(6-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-масляної кислоти (1,2г,
З,5ммоль), отриманої так, як описано у прикладі 115, в суміші МНЗ/ТГФ (10мл) додали ТГФ (15мл), і помістили в автоклав при 85"С. Через ніч суміш висушили, перенесли в СНЗОН (ЗОмл) і при 0"С насичували МН», а потім нагрівали при 857С протягом 44год. Отриману суміш охолодили і висушили з отриманням осадку, який піддали хроматографії (елюент: СНЬСІ»/СНУЗОН 95:5 до 90:10). Утворену тверду речовину розтерли в порошок у СНЬСІ» з отриманням 840Омг заглавної сполуки (вихід: 73,190).
ТнН-ММЕ (0М50) 85: 915(90,1Н,-2,6); 8.35(41Н,-9,23; 8Лл(аМНн.-32); 7.99(94,1Н); 7.6в9(ааН); 7,30 апа 6.77(25-розширений,2Н); 3.99(85,3Н); 3,35-3,28(т,2Н); 2.26-2 Л У(т,2Н); 2.09-1.95(т,2Н).
Приклад 118 4-(б-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-масляна кислота (сполука 69)
Метиловий ефір 4-(6-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-масляної кислоти (1,2г, З3,5ммоль), отриманий так, як описано в прикладі 115, розчинили в теплому СНЗОН (ЗОмл), додали 1095 Маон (2,8мл, 7ммоль), а потім 75 перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником. Через ЗОхв. утворену суміш охолодили, висушили, перенесли у воду і екстрагували СНЬСІ»ь. Водну фазу знебарвили за допомогою вугілля і підкислили оцтовою кислотою.
Осадок відфільтрували, промили водою і висушили, отримавши при цьому 0,95 г заглавної сполуки (вихід: 82,495). Температура плавлення: 218-22076.
ТНА-ММЕ (0М85О) 8: 12.11(8,1Н); 91З(аИН,-2.7); 8.32(4,1Н,ч9,2); влВ(алНн-33); 7.98(аН); 20 7.ваамлн); 3.98(85,3Н); 3,37-3.29(т,2Н); 2.45-2.38(т,2Н); 2.11-1.96(т,2Н).
Приклад 119
Етиловий ефір 3-(б-метокси-4-оксо-3,4-дигідрофталазин-11-ил)-пропіонової кислоти (сполука 70)
Діючи аналогічно описаному в прикладі 113 і виходячи із 2-етоксикарбонілетенолата калія (771мг, 5ммоль), броміда (5-метокси-Зоксо-1,3-дигідроїзобензофуран-1-ил)-трифенілфосфонія (2,53г, 5Бммоль), отриманого так, як с 25 описано в прикладі 36, СНоСі» (20мл) і моногідрата гідразину (250мг, 5ммоль) в етанолі (20мл) було отримано о 0,52г заглавної сполуки.
ТН-ММЕ (СОСІв) 5: 7.80-7.35(т,ЗН); 4.13(4,2Н); 3.95(з,3Н); 3.28-2.77(т,4Н); 1.23(53Н,9-7.1).
Приклад 120
Етиловий ефір /3-(З-метансульфоніл-б-метокси-4-оксо-3,4-дигідрофталазин-1-ил)-пропіонової кислоти о 30 (сполука 71) с
Суспензію етилового ефіру 3-(б-метокси-4-оксо-3,4-дагідрофталазин-1-ил)-пропіонової кислоти (4г, 0,0145моль), отриманого так, як описано в прикладі 119, ії Ман (0,638г, 0О,01бмоль) в ацетонітрилі (8Омл) о нагрівали при 557"С. Через 2 год. цю суміш охолодили, додали до неї хлорид метансульфонілу (1,35мл, «о 0,017моль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додали К»СО»з (2г, 0,0145моль) і хлорид 3о метансульфонілу (1,12мл, 0,0145моль) і перемішували протягом ночі, а потім висушили і розподілили між водою ее, ії СНСІЗз Органічну фазу промили розчином К»СОз, зневодили і висушили, отримавши залишок, який піддали хроматографії (елюент: СНоСіо/етилацетат 95:5). Утворену в результаті тверду речовину перекристалізували із ацетонітрилу (5мл) с отриманням 0,9г заглавної сполуки (вихід: 17,590). « "НА-ММЕ (0М50) 5: 7.81(а4,1Н); 7.78(а,1Н); 4.41(а9,1Н,-8.9Н2,2.8Н2); 4.15(д,2Н); 3.95(8,3Н); 3.55(8,3Н); -о то 3.31-3.24(т,2Н); 2.90-2.83(т,2Н); 1,26(63Н,9-7.1). с Приклад 121 :з» Етиловий ефір 3-(4-хлор-б6-метоксифталазин-1-ил)-пропіонової кислоти Діючи аналогічно описаному в прикладі 114 і виходячи з етилового ефіру 3-(б-метокси-4-оксо-3,4-дигідрофталазин-1-ил)-пропіонової кислоти (552мг, 2ммоль), отриманого, як описано в прикладі 119, і РОСІ 3 (1,12мл, 12ммоль) в ацетонітрилі (5мл),
Фу отримали 0,5г заглавної сполуки (вихід: 84,890).
Приклад 122 (ее) Етиловий ефір 3-(б-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-пропіонової кислоти (сполука 72) сю Діючи аналогічно описаному в прикладі 48 і виходячи з етилового ефіру 3-(4-хлор-6-метоксифталазин-1-ил)-пропіонової кислоти (4,5г, 0,0153моль), отриманого так, як описано в (ее) 50 прикладе 121, цинка (2,2г), 2-бромтіазола (5г, 0,030бмоль), ацетата палладія (18Омг, 0,вмоль), сю» трифенілфосфіна (63Омг, 2,4ммоль), отримали 1,4г заглавної сполуки (вихід: 2195). Температура плавлення: 153-154276.
ТН-ММЕ (СОСІЗ) 8: 9,26(4иН2.7); вла лНн,.-Яг); 8о9(алн,-з323; 7.52(аан); 7.50(аН); вв 4Л15(4,2Н); 4.04(в5,3Н); 3.68-3.6І(т,2Н); 3.16-3.09 (т,2Н); 1.24(ЬЗН,)-7.1).
Приклад 123
Ф) 3-(6-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-пропіонова кислота (сполука 73) ка Діючи аналогічно описаному в прикладі 118 і виходячи з етилового ефіру 3-(6-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-пропіонової кислоти (1,05г, З, 0бммоль), отриманого так, як описано во В прикладі 122, СНЗОН (25мл) і 1095 Маон (2,5мл, 6,25ммоль), отримали 0,8г заглавної сполуки (вихід: 82,9905).
Температура плавління: 228-229". "НА-ММЕ (0М80) 5: 12.7(8,1Н); 914(4,1Н,0-2.6); 8.33(9,1Н,4-9.3); 8.19 їі 7.99(24,2Н,4-3.3); 7.69(а9,1Н); 3.99(8,3Н); 3.60-3.54(т,2Н); 2.96-2.89(т,2Н).
Приклад 124 65 М-гідрокси-3-(б-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-пропіонамід (сполна 74)
Розчин 3-(6б-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин-1-ил)-пропіонової кислоти (200мг), отриманої так, як описано в прикладі 123, НО, (З краплини) і СНЗОН (15мл) перегоняли протягом ночі в колбі зі зворотнім холодильником.
Потім знебарвили за допомогою вугілля, нейтралізували Ма 2СО3 і висушили. Залишок розподілили між етилацетатом і водою, органічну фазу зневодили і висушили, отримавши залишок (А). У другій колбі до натрію (47мг, 2,04ммоль) в СНЗОН (2мл) додали МНоОННЄСІ (142мг, 2,04ммоль), а потім зазначений залишок А в СНЗОН (12мл). Отриману суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 2год. під Мо, потім протягом 4 діб перемішували при кімнатній температурі. Утворився осадок, все загалом охолодили у суміші води з льодом, відфільтрували, промили водою і висушили, отримавши при цьому 75мг заглавної сполуки, указанного в заглавії (вихід: 53.490). "НА-ММЕ (0М80) 5: 10.51 і 8.72(285,2Н); 9.16(9,1Н,9-2,6); 8.33(а1Н,-9.1); 8.20(4,1Н,9-3,3); 7.99(9,1Н); 7.т1(даа, 1); 4.00(5,3Н); 3.57(42Н,9-7.3); 2.64(К2Н).
Приклад 125 1-І4-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-7-метоксифталазин-1-ил)-шрролідин-2-карбоксилат натрію (сполука 75)
До суспензії І (-)-проліна (5,2г, 0,045моль) в ацетонітрилі (5Омл), під Мо, додали Ман (0,9г, О0,0375моль), і 75 отриману суміш перемішували протягом год. при кімнатній температурі. Додали 4-хлор-1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метоксифталазин (5,32г, 0,015моль), отриманий так, як описано в прикладі 45, і суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником. Через 2 діб суміш висушили під вакуумом, залишок перенесли в воду і екстрагували СНьоСі». Лужну водну фазу знебарвили за допомогою вугілля, відфільтрували через целіт. Фільтрат підкислили 1095 НС (рН 4) і тричі екстрагували СНоСі». Утворену органічну фазу зневодниш над Ма»зО, і висушили. Із залишку за допомогою метоксида натрію отримали сіль, розчинили в СНЗОН і висушили. Цю сіль розтерли в порошок з використанням теплого трет-бутилметилового ефіру (100мл), охолодили в суміші води із льодом і відфільтрували, отримавши 6б,4г заглавної сполуки (вихід: 84.3906). "Н-ММВ (0М50) в: 8.10(85,2Н); влоан,-ое,о); 7.т9(а1Н,0Ог2,4); 7.45(аа 1); 4.64(5,А23);. ДЦ Є 4.65-4.58(т,1Н); 3.92(8,3Н); 3.78-3.66(т,2Н); 2.24-1.66(т,4Н). о
Приклад 126 4-фуран-2-ил-метил-7-метокси-2Н-фталазин-1-он (сполука 76)
Суміш броміду (5-метокси-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-1-ил)-трифенілфосфонія (8г, 15,83ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 36, СН СІ» (100мл)фурфурола (1,3їмл, 15,83ммоль) охолоджували на /-« льоду і під Мо. До неї покраплинно додавали триетиламін (2,2мл, 15,83ммоль). Охолодження зупинили, і суміш со перемішували протягом 1,5год., а потім промили водою, зневолили над Ма»зО), і висушили. Залишок розчинили в СНЗОН (5Омл) і до нього додали моногідрат гідразину (2,3мл, 47,49ммоль). Суміш перегоняли протягом 1год., со а потім згустили до половинного об'єму. Осадок перекристалізували і висушили під вакуумом при 40 "с, со отримавши 1,82г заглавної сполуки (вихід: 45905). 7Н-ММЕ (ОМ50О) 5: 12.50(5,1Н); 7.96-7.43(т,ЗН); 7.51-6.20(т,3Н); 4.27(5,2Н);3.91(8,3Н). ікс,
Приклад 127 4-хлор-1 -фуран-2-ил-метил-б6-метокси-2Н-фталазин
Під М» до суспензії 4-фуран-2-ил-метил-7-метокси-2Н-фталазин-1-она (1,8г, 7,02ммоль), отриманого так, як « описано в прикладі 126, в ацетонітрилі (40мл) при перемішуванні додали РОСІЗ (3,27мл, З35,1ммоль) і З 50 перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 1год., а потім висушили. Залишок суспендували у воді с (5Омл), додали до лужної реакції МансСО»з, перемішували протягом ЗОхв., а йотом екстрагували в СН Сі».
Із» Утворену органічну фазу зневодили над Ма»зО), і висушили, отримавши залишок, який перенесли в петролатум і відфільтрували. Отриману тверду речовину висушили під вакуумом при 40"С, що дало 1,72г заглавної сполуки (вихід: 8996).
Приклад 128 б 1-фуран-2-ил-метил-6-метокси-4-фенілфталазин (сполука 77)
Ге | Під Ме в розчин 2пСі» в 0,5М ТГФ (18,35мл, 9,18ммоль) з перемішуванням при 0"С покраплинно додавали 2М феніллітія (4,37мл, 8,74ммоль). Суміш витримували год. при кімнатній температурі, потім послідовно додавали: о 4-хлор-і-фуран-2-ил-метил-б-метоксифталазин (1,2г, 4,37ммоль), отриманий так, як описано в прикладі 127, о 20 ацетат палладія (49мг, 0,218ммоль) і трифенілфосфін (114, 4мг, 4,3бммоль). Отриману суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 45хв., потім розбавили етилацетатом і промили водою. Органічну фазу с» зневодили над Ма»ЗзО, і висушили. Залишок піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 1:1). Отриману в результаті олію перекристалізували із етилового ефіру (15мл), отримавши 48Омг заглавної сполуки (вихід: 34965). Температура плавлення: 128-129".
ТН-ММ о (СОСІї) 8: 0 814(ЙМ1НгТ9 НН); 7.16-7.50(т,5Н); 7.44(аалн,т26вНя) о007.31-7.29(т,2Н); (Ф) 6.28-6.25(т,1Н); 6.19(а,1Н,9-3,3Н2); 4.72(8,2Н); 3.82(8,3Н). з Приклад 129 1-фуран-2-ил-метил-б-метокси-4-пірролідин-1-ил-фталазин (сполука 78)
До розчину 4-хлор-1-фуран-2-ил-метил-б-метоксифталазина (50Омг, 1,82ммоль), отриманого так, як описано во в прикладі 127, в диметилформаміді (ЛОмл) при перемішуванні додали пірролідин (0,9їмл, 10,92ммоль), і протягом ночі нагрівали при 60"С. Суміш розбавили етилацетатом, промили тричі водою, зневодили над Ма»ЗОд і висушили. Залишок перекристалізували із суміші етиловий ефір/петролатум 1:1 (10 мл), отримавши при цьому 42Омг заглавної сполуки (вихід: 7595). Температура плавлення: 148-14976.
ТНА-ММЕ (СОС) 8: 7.91(а4,1Н,90-9,1Н2); 7.48(а,1Н,9-2,6Н2); 7.34-7.26(т,2Н); 6.24-6.21(т,1Н); в5 8.01(аИН,-З,ЗНа); 4.49(8,2Н); 3.91(8,3Н); 3.87-3.81(т,4Н); 2.03-1.96(т,4Н).
Приклад 130
7-метокси- 4-пирідин-4-ил-метил-2Н-фталазин-1-он (сполука 79)
До розчину броміда (5-метокси-3-оксо-1,3-дигідроїізобензофуран-1-ил)-трифенілфосфонія / (43,5г, 0,0861моль), отриманого так, як описано в прикладі З6, і 4-пирідинкарбоксальдегіда (9,22г, О0,0861моль) в СН»оСі» (З00мл) покраплинно додавали триетиламін (12мл, 0,0861моль), контролюючі температуру в водяній бані. Через 1 год. перемішування при кімнатній температурі суміш промили водою, знебарвили, зневодили і висушили.
Залишок суспендували в СНЗОН (135мл) і додали до нього моногідрат гідразину (12,55мл, 0,2583моль). Суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом год., потім охолодили в суміші води із льодом, відфільтрували і висушили. Залишок перекристалізували в СНзОН с отриманням 8 г заглавної сполуки. 7/0 Маточники висушили, а залишок розтерли в порошок в СНЗОН (50мл), отримавши ще 3З,5г заглавної сполуки (загальний вихід: 5096).
ТН-ММЕ (ОМ50О) 5: 12.54(5,1Н); 8.46-7.27(т,7Н); 4.28(5,2Н); 3.90(8,3Н).
Приклад 131 4-хлор-6-метокси-1-пирідин-4-ил-метил-фталазин
Суспензію 7-метокси-4-пирідин-4-ил-метил-2Н-фталазин-1-она (11,4г, 42,65ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 130, і РОСІз (7,95мл, 85,30ммоль) в ацетонітрилі (110мл) перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом 1,5год, Додали ще РОСІ з (40мл), і перегонку в колбі зі зворотнім холодильником продовжували протягом ночі. Суміш висушили, розчинили в воді, нейтралізували МансСоО», екстрагували СНоСі» і висушили. Залишок піддали хроматографії (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН 97:3) з отриманням 2,9г заглавної сполуки «вихід: 23.8965). 7Н-ММе (СОСІЗз) 5: 8.48-7.15(т,4Н); 7.85-7.40(т,ЗН); 4.62(85,2Н); 4.00(5,3Н).
Приклад 132 б-метокси-1-пирідин-4-ил-метил-4-пірролідин-1-ил-фталазин (сполука 80)
Діючи аналогічно описаному в прикладі 129, але під Мо і виходячи Кк! се 4-хлор-6-метокси-1-пирідин-4-ил-метилфталазина (200мг, 0,7ммоль), отриманого так, як описано в прикладе о 131, в диметилформаміді (5мл) і пірролідону (0,17мл, 2,1ммоль), було отримано 18Омг заглавної сполуки (вихід: 6596). 7"НА-ММЕ (ОМ) 5: 8.90-8.86(т,2Н); 8.27(4,1Н,9-9,1Н2); 8.00-7.95(т,3Н); 7.78(9да1Н,9-2,182); 4.88(85,2Н); 4.05-3.96(т,4Н); 4.02(в,3Н); 2.09-2.02(т,4Н). о
Приклад 133 с 3-(2-(2-метоксиетокси)-етокси|-пропін
Під Мо до розчину 2-(2-метоксиетокси)-етанола (4,9мл, 41,61ммоль) в сухому ТГФ (5Омл) порціями при о перемішуванні при кімнатній температурі додали 6095 Ман в олії (1,66г, 41,61ммоль). Суміш перемішували о протягом ЗОхв., а потім покраллинно додавали у розчин 8095 З-бромпропіна в толуолі (5,1мл, 45,77ммоль), і
Зо продовжували перемішування протягом 1 год.. Потім розбавили етиловим ефіром, промили водою, зневолили о над Ма»зоО, і висушили з отриманням 5г заглавної сполуки у вигляді олії (вихід: 76905).
ТН-ММе (СОСІЗв) 5: 4.18(4,2Н,ю-2,4Н2); 3.71-3.51(т,8Н); 3.36(5,3Н); 2.40О(ЬІН).
Приклад 134 « 20 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метокси-5-13-(2-(2-метоксиетокси)-етокси|-проп-1-ініл)"фталазин з (сполука 81) с Під Мо до суспензії 3-(2-(2-метоксиетокси)-етокси|-пропіна (81Омг, 5,12ммоль), отриманого так, як описано ; з» в прикладі 133, ефіру трифторметансульфонової кислоти 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-5-ила (2г, 4,27ммоль), отриманого так, як описано в 15 прикладі 73, і диетиламіна (40мл) при перемішуванні додали біс(трифенілфосфін) Расі» (бОмг, О,085ммоль) і
Фу Си! (16,18мг, О,085ммоль). Отриману суміш перегоняли протягом Згод., а потім висушили. Залишок піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: етилацетат), отримавши тверду речовину, яку перенесли в етиловий ефір. (ее) Відфільтрували і висушили під вакуумом при 40 "С, отримавши при цьому 94Омг заглавної сполуки (вихід: 4690). с "Н-ММЕ (0М5О) 5: 9.62(5,1Н); 8.68(5,2Н); 8.59-7.99(24,2Н,9-9,3Н2); 4.99(5,2Н); 4.59(5,2Н); 4.09(в,ЗН); 3.74-3.40(т,8Н); 3.21(5,3Н). бо Приклад 135 4) Бензил-3-(1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-5-ил|-аллілу-метиламін (сполука 82)
Розчин бензил-13-(1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-5-илі|-проп-2-ініл)у-метиламіна (0,17г, О,3бммоль), отриманого так, як описано в прикладі 74, в ТГФ (бмл) і 1095 Ра/сС (0,07г) завантажили в ов апарат Парра при 2,7атм на 1,5год.. Утворену суміш відфільтрували через целіт і висушили, отримавши олію, яку піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: СН 2СІ2/СНЗОнН/МНу 98:2:0.2, потім 98:2:0.5). Утворену олію
Ф) перекристалізували із ізопропілового ефіра, отримавши при цьому 0,105г заглавної сполуки (вихід: 61905). іме) ТНАММЕ (СОСІз) 8: 9.40(85,1Н); 8.51(8,2Н); 8.17 і 7.62(24,2Н,9-9,2Н2); 7.23-7.11(т,5Н); б6.65(аБ1Н); 6.29(аЦ1Н,9-11,5Н2,9-6,6Н2); 4.91(85,2Н); 3.98(85,3Н); 3.34(8,Н); 2.83(49,2Н Оонн-,65Н2). 60 Приклад 136
Ефір метансульфонової кислоти і проп-2-ініла
Розчин проп-2-ін-1-ола (5г, 89,19ммоль) в СНоСі» (25мл) охолодили до 0-572 і до нього додали триетиламін (13,бмл, 98,11ммоль), і розчин метансульфонілхлорида (7,бмл, 98,11ммоль) в СНьоСі» (20мл). Через 2год. цю суміш помістили на ніч в холодильник. Суміш промили водою, а органічну фазу висушили з отриманням 6,88г 65 заглавної сполуки. 7Н-ММе (СОСІ») 5: 4.82(9,2Н,9-2,4Н2); 3.1 (в,3Н); 2.68(БІН).
Приклад 137 4-проп-2-ініл-морфолін
Суміш ефіру метансульфонової кислоти і проп-2-ініла (3,44г, 25,7ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 136, морфоліна (5,4г) і МасСо» (3,3г, 30,84ммоль) в етанолі перемішували протягом бгод. при кімнатній температурі. Тверда речовина відфільтрували, а розчин згустили і вилили у воду. Суміш підкислили НОСІЇ, екстрагували етиловим ефіром, підлужили МансСО»з і екстрагували етилацетатом. Утворену органічну фазу зневодили над Ма»зо), і висушили з отриманням 3,87г заглавної сполуки, яку використали на наступній стадії.
Приклад 138 70 1-(3,5-дихХіорпжрідин-4-ил-метил)-6б-метокси-5-(3-морфолін-4-ил-проп-1-ініл)у-фталазин (сполука 83)
Діючи аналогічно описаному в прикладі 74 і виходячи з ефіра трифторметансульфонової кислоти і 1-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-6-метоксифталазин-5-ила (2г, 4,27ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 73,4-проп-2-ініл-морфоліна (6б4Омг, 5,12ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 137, диетиламіна (40 ), біс(трифенілфосфіна)Расі» (бОмг, 0,0854ммоль) і Си! (1бмг, 0,0854ммоль), отримали 728мг /5 Заглавної сполуки (вихід: 38.69). 7ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 9.76(5,1Н); 8.50(53,2Н); 8.16 і 7.60(24,2Н); 4.88(5,2Н); 4.08(5,3Н); 3.80-3.75(т,4Н); 3.72(8,2Н); 2.73-2.68(т54Н).
Приклад 139 б-метокси-5-триметилсиланіл етиніл-2Н-фталазин-1-он
Розчин ефіру трифторметансульфонової кислоти і б-метокси-1-оксо-1,2-дигідрофталазин-5-ила (4,52г, 13,94ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 59, триметилсилілетина (3,94мл, 27,88ммоль), біс(трифенілфосфіна) Расі» (245мг, 0,3в84ммоль) і триетиламіна (6,5бмл) в диметилформаміді (ЗОмл) нагрівали протягом 4год. при 60"С. Потім додали ще триметилсиліетин (2мл) і суміш нагрівали протягом З год. при 9070.
Після випаровування розчинника залишок перенесли в етилацетат, а тверду речовину відфільтрували. Після Ге упаровування залишок перенесли в диетилкарбонат, промили водою, висушили, знову випарили, перенесли в о етиловий ефір і відфільтрували. Було отримано 2,87г заглавної сполуки (вихід: 75.6905). 7Н-ММЕ (ОМ50О) 5: 12.70(5,1Н); 8.33(5,1Н); 8.22-7.58(т,2Н); 3.98(з,3Н); 0.28(5,9Н).
Олбклб 140 5-єс6у8Х-6-цесекрО-2М-тозлп10у-1-Еу
До суспензії б-метокси-5-триметилсиланілетинил-2Н-фталазин-1-она (2,87г, 10,20ммоль), отриманого так, як і описано в прикладі 139, в ацетонітрилі (Хомл) додали 3295 Маон (15мл) і протягом 1 год. перемішували при со кімнатній температурі. Утворену суміш нейтралізували концентрованою НСІ, а залишок відфільтрували. Водну фазу екстрагували етилацетатом, а органічну фазу висушили і перенесли в ацетон. Тверду речовину 9 відфільтрували і приєднали до отриманого раніше осадку, що дало 1,99 г заглавної сполуки (вихід: 97,30). со 7Н-ММе (МО) 5: 12.68(65,1Н); 8.37(8,1Н); 8.24-7.60(т,2Н); 4.82(85,1Н); 4.00(в,ЗН).
Зо Приклад 141 б-метокси-5-шірідин-4-ил-етинил-2Н-фталазин-1-он іш
Суспензію 5-етинил-б-метокси-2Н-фталазин-1-она (1,9г, 9,49ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 140, гідрохлорида 4-бромпирідина (2,214г, 11,39ммоль), біс(трифенілфосфін) Расі» (13Змг, 0,1998ммоль) і Си! (Збмг, 0,1898ммоль) в диетиламіні (40мл) нагрівали протягом год. при 757"С, охолодили, розбавили водою « (4Омл), а тверду речовину відфільтрували при перемішуванні через ЗОхв.. Цю тверду речовину суспендували в З7З 70 ацетоні, перемішували протягом 15хв., знову відфільтрували і висушили в печі під вакуумом при 457С, с отримавши при цьому 2,263г заглавної сполуки (вихід: 8690). :з» 7Н-ММе (МО) 5: 8.56(85,1Н); 8.30-7.65(т,2Н); 4.05(5,3Н).
Приклад 142 1 -хлор-б6-метокси-5-пирідин-4-ил-етинил-фталазин , й й б Під Мо суспензію б-метокси-5-пирідин-4-ил-етинил-2Н-фталазин-1-она (2,26г), отриманого так, як описано в прикладі 141, в РОСІз (40мл) нагрівали протягом Згод. при 857С, а потім висушили. Залишок перенесли в (ее) насичений розчин МансСоО»з для підлужування, потім відфільтрували і екстрагували етилацетатом. Утворену о тверду речовину розчинили в суміші СНЬСІ»/СНзОН/етилацетат, висушили над Ма»зО, і відфільтрували. Цей 5р розчин приєднали до отриманої раніше органічної фази і висушили, отримавши при цьому залишок, який со перенесли в ацетон і відфільтрували с отриманням 1,5г заглавної сполуки (вихід: 62905). сю ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 9.87(85,1Н); 8.70-7.70(т,4Н); 8.41-8.04(т,2Н); 4.14(5,3Н).
Приклад 143 1--3,5-дихлорпирідин-4-ил-метил)-б-метокси-5-пирідин-4-ил-етивилфталазин (сполука 84)
Діючи аналогічно описаному в прикладі 15 і виходячи з 1-хлор-6-метокси-5-пирідин-4-ил-етивилфталазина (1,38г, 4,6бммоль), отриманого так, як описано в прикладі 142, З3,5-дихлор-4-метилпирідина (1,887мг, іФ) 11,65ммоль), диметилформаміда (2Омл) і Ман (46бмг, 11,65ммоль), отримали 79Змг заглавної сполуки. іме) 7ТН-ММЕ (СОСІз) 5: 9.83(5,1Н); 8.68-8.64(т,2Н); 8.52(8,2Н); 8.25 і 7.66(24,2Н,4-9,3Н2); 7.51-7.48(т,2Н); 4.91(5,2ЕЮ); 4.15(8,3Н). бо Приклад 144 3-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метилен)-6-метокси-1-тіазол-2-ил-1,3-дигідроїзобензофуран-1-ол
Непрозорий розчин 2-бромтіазола (5,6г, 34,2ммоль) в сухому етиловому ефірі (17мл) додавали покраплинно до розчину н-бутиллітія (14,4 мл, 36 ммоль) в сухому етиловому ефіре (50 мл), процес проводили під ї"2 при -80 "С. Цю реакційну суміш перемішували при -80 "С протягом 15 хв., а потім повільно додавали розчин 65 3-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метилен)-6-метокси-2Н-ізобензофуран-1-она (10г, З'ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 37, в сухому ТГФ (бОмл). Через 45хв. при -78"С отриманий в результаті розчин обробили насиченим МНАСІ, потім - водою і довели до кімнатної температури. Водну фазу відокремили і екстрагували етилацетатом, знебарвили за допомогою вугілля, відфільтрували через целіт і згустили в вакуумі. Утворений в результаті спінений продукт піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: петролатум/етилацетат 64), отримавши при цьому 4,64г заглавної сполуки (вихід: 38905). 7Н-ММе (СОСІЗз) 5: 8.42(8,2Н); 7.88-6.80(т,ЗН); 7.77(4,1Н,9-3Н2); 7.38(а,1Н); 5.37(85,1Н); 3.87(85,1Н); 3.83(5,3Н).
Приклад 145 3-(3,5-дихлор-1 -оксипирідин-4-ил-метилен)-6-метокси-1-тіазол-2-ил-1,3-дигідроїізобензофуран-1-ол
Під Мо, м-хлорпербензойну кислоту (4,15г, 13,2ммоль) додали до розчину 70. 3-(3,5-дихлорпирідин-4-ил-метилен)-6-метокси-1-тіазол-2-ил-1,3-дигідроїзобензофуран-1-ола (4,47г, 11ммоль), отриманого так, як описано в прикладі 144, в СНСЇІЇ 3 (45мл) і цю суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом ночі. Додали ще м-хлорбеюойної кислоти (0,34г) і отриману суміш знову перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником, а потім охолодили за допомогою льоду. Тверду речовину відфільтрували і промили спочатку СНО, а потім етиловим ефіром, отримавши сирий продукт. Маточники промили водою, потім 75 Ма»бЗ»ОБ і сумішшю вода/Ма»СОз, знебарвили за допомогою вугілля, відфільтрували над целітом і згустили у вакуумі. Утворену в результаті тверду речовину приєднали до отриманої раніше і піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: СНьЬСІ»/СНЗОН 95:53. Отримали тверду речовину, розтирання якої в порошок в етиловому ефірі дало 2,56г заглавної сполуки (вихід: 5595). Температура плавлення: 230-233"7С (з розкладом) 7Н-ММе (ОМ50О) 5: 8.59-8.55(т,2Н); 7.80-7.7(т,2Н); 7.77-6.82(т,ЗН); 7.33(5,1Н); 5.22(5,1Н); 3.81(8,3Н).
Приклад 146 1-(3,5-дихлор-1-оксипирідин-4-ил-метил)-6-метокси-4-тіазол-2-ил-фталазин (сполука 85)
Оцтову кислоту (1,68г, 28ммоль), а потім моногідрат гідразину (0,3г, 5,88ммоль) додали до суспензії 3-(3,5-дихлор-1-окси-пирідин-4-ил-метилен)-6-метокси-1-тіазол-2-ил-1,3-дигідроїзобензофуран-і-ола (2,36Гг, 5,бммоль), отриманого так, як описано в прикладі 145. Цю суміш перегоняли протягом 5год. в колбі зі зворотнім с холодильником, витримали протягом 2 діб, а потім знову перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником о протягом ночі. Додали ще моногідрат гідразина (5,88ммоль), суміш перегоняли в колбі зі зворотнім холодильником протягом ночі, охолодили за допомогою льоду і відфільтрували, промиваючи великою кількістю води. Після висушування при 60"С під вакуумом утворену тверду речовину піддали тонкошаровій хроматографії (елюент: етилацетат) і розтерли в порошок в етиловому ефірі, отримавши при цьому 1,59г заглавної сполуки.
Температура плавлення: 248,4-249,47С (з розкладом). со 7ТН-ММЕ (СОСІз) 8: 9.35(а2Н,-2,6Н2); 8.22(8,2Н)3; 8.14(а1Н,9-91Н2); 8.06(4,1Н,-3,3Н2); 7.6в1(ааиН); 7.51(0,1Н); 4.87(5,2Н); 4.07(в5,3Н). о
Приклад 147 с
Інгібування ферменту РОЕ 4 3о а) Виділення нейтрофільних лейкоцитів людини ее,
Нейтрофільні лейкоцити виділяли із періферійної крові здорових волонтерів відповідно до методу Воушт А. (Зсапа. 9. Іттипої., 1976, Бій зиррі., 9). Коротко кажучи, зазначені нейтрофільні лейкоцити були очищені центрифугуванням по РісоїІ-Радое із подальшим осадженням на декстрані, а домішки еритроцитів видалили « гіпотонічним лізісом. З 50 б) Очищення фермента РРКА с Нейтрофільні лейкоцити людини суспендували в Тріс/НСТ буфері (10мММ, рН7,8), що містить МоСі» (5мММ),
Із» етилендиамінтетраоцтову кислот (4мММ), меркангоетанол (5ММ), Тритон-Х100О (1905), пепстатин А (мкм), фенілметилсульфонілфторид (100мМкМ) і лейпептин (1мкМ), і гомогенізували у гомогенізаторі Роїугоп.
Гомогенізат центрифугували протягом ЗОхв. при 25000 х д і при 4"С, а фермент РОЕ 4 очищували |онно-обмінною хроматографією, використовуючи методику рідинної хроматографії швидкого розрішення б відповідно Зспца( С. еї а)Ї. (Маппуп-Зспітпідрегуд з Агсй. РІагтасої., 1991, 334, 682). Супернатант помістили в
Ге | колонку МО 012 (Віо-Кад), і зазначений фермент елювали ацетатом натрію при його лінійному градієнті від 5ОММ до 1М і при швидкості витічення 4,бмл/хв.. Об'єднали фракції що мають ферментну активність, о відокремили їх від води і згустили. Отриманий фермент РОЕ 4 зберігали при -207С у присутності етиленгліколя о 20 (3095 об'єм/об'єм) до використання. в) Аналіз активності РОЕ 4 с» Активність ферменту аналізувалась у пристрої ЗсіпіПйЙайоп РгохітйЦу Авззау (5РА) (Атегзпат).
Ферментативні реакції здійснювались в об'єму 100мл, що включає Трис/НСІ буфер (50мММ, рН7,5), Мосі» (8-3ЗмМ), етилендиамінтетраоцтову кислоту (1,77М), ЦАМФ (1мкМ); в якості мітки використовували | ЗНІЦАМФ 59 (-100000 розпадів на хвилину). Були додані сполуки по цьому винаходу, еталони і носії у різних концентраціях.
ГФ) Як еталонні використовували такі сполуки: 6б,7-диметокси-4-(пирідин-4-ил-метил)-2Н-фталазин-1-он (еталон 1) і 7 6,7-диметокси-4-(піперідин-4-ил-метил)-2Н-фталазин-1-он (еталон 2), що описуються загальною формулою в патенті ЕП-О 722 936 (Еїзаї). Реакцію почали з додавання 1,5мкг білка і протягом 40хв. проводили інкубування при З0"С. Для зупинення реакції додали гранули поліакрилата натрію (5Омкл), що містять 14МмМ сульфат цинку. бо Через 20Охв. при кімнатній температурі за допомогою сцинтилляційного лічильника була виміряна радіоактивність. Величина ІСеоо відноситься у наномолярній концентрації сполуки, необхідній для подавлення на 5090 гідролізу циклічного нуклеотида, її підрахували методом нелінійного регресійного аналізу. Сполуки формули
ІЇ цього винаходу здатні селективно інгібувати РОЕ 4. Результати наведені далі у Таблиці 1. б5 Таблиця 1 в |в в зви і і сч о во | з о 7 со
Приклад 148 о
Подавления вивільнення ТМЕо, с а) Виділення моноцитів людини
Зо Моноцити виділяли із периферійної крові здорових волонтерів відповідно до методики, розробленої Зспгеек іш
І. ек аїЇ. (У. Май. Сапсег Іпві 1964,32, 507). Популяції моноцитів і лімфоцитів були виділені при градієнтному центрифугуванні по Рісої, а отримані клітини розвели до плотності 2,5х1О0бклітин/мл. в інкубаційному середовищі КРМІІЄЇО, що містять 195 бичачу сиворотку, активність якої знижена тепловою « 20 обробкою, пеніцилін (1Обод/мл) і стрептоміцин (1ООмкг/мл). Потім помістили на пластинки із 24 ячейками з (Імл/ячейка) і з метою здійснення адгезії залишили із 596 СО» на год. при 37"С. Не піддані адгезії лімфоцити с видалили аспірацією, а "приліплені" до пластини моноцити використали на наступній стадії. :з» б) Аналіз вивільнення ТМЕо,
Вивільнення ТМЕ о із моноцитів людини вимірювали за способом Ватейе М. еї аї. (Віоспетісаї
РПпапгтасоїіоду, 1996,51,949). Моноцити інкубували протягом год. із 1мл інкубаційного середовища КРМІІ640 (що б містить 195 бичачу сиворотку, активність якої знижена тепловою обробкою, пеніцилін (100бод/мл) і стрептоміцин (10Омкг/мл)., яка включала різні концентрації продуктів по цьому винаходу, або в якості контролю - носії. бо Вивільнення ТМЕ у, із моноцитів викликали шляхом введення нг/мл І РЗ (ліпополісахарид із Е. Соїї). Через г) 16год. провели інкубування при 377С (595 СО»), зазначене інкубаційне середовище видалили, центрифугували, а 5р супернатант зберігали при -80"С до аналізу ТМРо, з використанням пристрою ЕГІЗА Кії (Атегзрат). Отримані бо результати виражені в ІСво, потім були зроблені ті ж обчислення, які пояснені у прикладе 147. сю» з вав о т бо
Приклад 149
Подавления ферментів РОЕ ЗіРОЕ 5 а) Отримання тромбоцитів людини 65 Тромбоцити людини були приготовані із плазми з великим вмістом тромбоцитів (ПБТ), отриманої від здорових волонтерів. Зазначену ПБТ центрифугували при 4"С протягом 15хв. при швидкості обертання
2,200об/хв.. Отримані тромбоцити суспендували в лізісному розчині (15мл; 155ММ МНАСІ 10ММ КНСсО» і 01мММ натрієва сіль етилендиамінтетраоцтової кислоти, рН7,4), а для видалення домішку еритроцитів провели інкубування протягом 1Охв. на крижаній бані. Після центрифугування протягом 1Охв. при швидкості обертання 1,400об/хв. при 47"С тромбоцити суспендували в 1Омл розчину, що містить 145НМ Масі, 5мм КСІ, їмМ Маозо,, 10мММ глюкозу, 10ММ НЕРЕЗ (рН 7.4) і О,О5одиниць/мл гірудина, і до гомогенізації зберігали при -2076.
Тромбоцити розпарили і додали 5Омл 20мММ Трис (рНб,5), що містить 5мММ В-меркаптоетанола, 2ММ етилендиамінтетраоцтової кислоти, 5ОмММ ацетату натрію і 50мкМ фенілметилсульфонілфторида (гомогенізируючий буфер). Потім суспензію тромбоцитів гомогенізували у гомогенізаторі Роїуїоп (Роїуїгоп РТ 701200) протягом 20с. Гомогенат центрифугували протягом 20хв. при швидкості обертання 14 5О0боб/хв. при 4"С, а отриманий супернатант перенесли в колонку ШМО 012 (Віо-Кад). РОЕ З і РОЕ 5 елювали ацетатом натрію при його лінійному градієнті від О0,05М до 1М при швидкості витікання 4,5мл/хв.. Об'єднали фракції, що мають ферментну активність (РОЕ З або РОЕ 5), відокремили від води і методом ультрафільтрації провели 10-кратне згущення. Отримані фракції РОЕ З і РОЕ 5 зберігали при -207С в присутності етиленгліколю (3095 об'єм/об'єм) до 7/5 їх використання. в) Аналіз активності РОЕ З і РОЕ
Ферментативну активність аналізували в пристрої ЗсіпіШайоп Ргохітійу Авззау (РА) (Атегзпат).
Ферментативні реакції здійснювалися в об'ємі 100мл, що включає Трис/НСІ буфер (50ММ, рН7,5), МасІ 2 (8,3ММ), етиліендиамінтетраоцтову кислоту (1,7т М), ЦАМФ (для аналізу РОЕ З - їТмкМ) або ЦГМФ (для РОЕ 5 - 20 мкм), ГНІЧАМФ або |ЗНІЦГМФ (1Омкл) і 1Омкл сполук за даним винаходом або їх носій. Реакцію почали з додавання ферменту (1,Омкг) і протягом 40хв. проводили инкубування при 30"С.
Для припинення реакції додали гранули поліакрілата натрію (5Омкл), що містять 18ММ сульфат цинку. Через 20хв. при кімнатній температурі за допомогою сцинтилляційного лічильника була виміряна радіоактивність.
Сполуки випробовувалися у концентрації 10М, і результати показані як процент інгібування. с 25 о
Фо зо со
ЕН ПО ПОН ПО
Фо со с» 1111118 зв Ф я нини нини лиш 6 « то - с : в 8 щ в | 1

Claims (1)

  1. Формула винаходу (ее) і95) 1. Сполука формули «() Ф Їй во | их ж Ж дн М о ВЗ
    Х. о А яка відрізняється тим, що бо -- являє собою простий або подвійний зв'язок; 7 являє собою МН, метилен, (С 2-Св)алкіленовий ланцюг, необов'язково розгалужений і/або ненасичений, і/або розірваний (Сб-С7)циклоалкільним залишком; А являє собою феніл або гетероцикл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, які вибрані із оксо-, нітро-, карбоксигруп і атомів галогену, або СОК,-групу, в якій К/. являє собою гідрокси, (С 4-Св)алкокси, 65 аміно, необов'язково заміщений однією чи двома (С.4-Св)алкільними групами або гідрокси; К являє собою (С 4-Св)алкіл чи поліфтор(С.-Св)алкільну групу;
    Ку відсутній, якщо ----- являє собою подвійний зв'язок, чи якщо ----- - це простий зв'язок, то він являє собою а) водень; б) (С41-Св)алкіл, необов'язково заміщений арилом, гетероциклом чи СОК 5-групою, в якій К 5 являє собою гідрокси, (С1-Су/)алкокси або гідроксіаміно; в)-СОК»б, де Ке - це водень, арил, арил-(Сі-Св)алкіл, необов'язково алкілований або моногідроксильований аміно, гідрокси, (Сі-С/)алкокси, карбокси, (С.-Су/)алкоксикарбоніл, І або (С1-С/)алкіл, нм - С- МН, необов'язково заміщений гетероциклом; 70 г) (С1-С/)алкілсульфоніл; ЕК» - це два атоми водню або група -О, якщо ----- являє собою простий зв'язок, або, якщо ---- являє собою подвійний зв'язок, то Ко - Це водень, ціано, (С4-С/)алкоксикарбоніл, амідо, необов'язково заміщений арил або гетероцикл, (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл або (Со-Св)алкініл, необов'язково розгалужений і/або заміщений арилом або гетероциклом; арилокси, гетероциклілокси, арил-(Сі-С/)алкокси, гетероцикліл-(С--С/)алкокси, аміно, 75 заміщений однією або двома (С4-С;)алкільними групами, ариламіно, гетероцикліламіно, арил-(С4-Су)алкіламіно, гетероцикліл-(С.-С))алкіламіно; Ез - це водень, або (С1-Сд)алкільна, (Со-Св)алкенільна або (Со-Св)алкінільна група, необов'язково заміщена гідрокси, оксо, арилом або гетероциклом і необов'язково розірвана одним або більше гетероатомами або гетерогрупами; ії М о -» (1 похідні зазначеної сполуки формули І, а також їх фармацевтично прийнятні солі, за умови, що якщо К» - це пирідил, К являє собою метил, К. відсутній, а Кз - це водень, то 2 відрізняється від МН.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ----- являє собою подвійний або простий зв'язок; а 7 являє собою метилен або (Со-Св)алкіленовий ланцюг. с
    3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ----- являє собою подвійний або простий зв'язок; 7 являє собою о метилен або (Со-Св)алкіленовий ланцюг, а А являє собою гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більшим числом замісників.
    4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ----- являє собою подвійний або простий зв'язок; 7 являє собою метилен; а А - це піридин, заміщений двома замісниками. і
    5. Сполука за п. 4 формули со Во (І-А). со во -- ях ща (ее) і ра КАМ (Се) во с 3 се « | де - с сі ч 6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ------ являє собою простий зв'язок, а Ко являє собою два атоми -» водню.
    7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що ------- являє собою подвійний зв'язок, а К » являє собою ціано,
    (С.1-С/)алкоксикарбоніл, амідо, необов'язково заміщений сгетероцикл, (С о-Св)алкеніл або (Со-Сд)алкініл, (22) необов'язково заміщений арилом або гетероциклом; арилокси, гетероциклілокси, ариламіно, гетероцикліламіно.
    о 8. Сполука за п. 7 формули ;(-В) о 8 Єн Во 7 о М сю Її 2 с о | "а іме) - М а 60 яка відрізняється тим, що Ко являє собою гетероцикл.
    9. Сполука за п. 1, вибрана з: 1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-4-фенілфталазину; метилового ефіру 4-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-7-метокси-1Н-фталазин-2-карбонової кислоти; бензил-/3-(1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-б-метоксифталазин-5-іл|проп-2-ініл)уметиламіну; 65 дигідрохлориду 1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-5-(5-морфолін-4-ілпент-1-иніл)уфталазину; 3-(1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-б6-метоксифталазин-5-іл|Іпроп-2-ін-1-олу;
    1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-4-морфолін-4-ілфталазину; 1-(3,5-дихлорпіридин-4-ілметил)-6-метокси-4-(1,2, А|)гриазол-1-ілфталазину.
    10. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 в суміші із прийнятним носієм.
    11. Фармацевтична композиція за п. 10 для лікування алергічних і запалювальних захворювань.
    12. Фармацевтична композиція за п. 10 для лікування респіраторних захворювань. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) со с со с (Се) -
    с . и? (22) (ее) (95) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA2001010439A 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions UA68383C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT98MI001670A ITMI981670A1 (it) 1998-07-21 1998-07-21 Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
PCT/EP1999/004904 WO2000005218A1 (en) 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives phosphodiesterase 4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA68383C2 true UA68383C2 (en) 2004-08-16

Family

ID=11380474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001010439A UA68383C2 (en) 1998-07-21 1999-07-13 Phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6329370B1 (uk)
EP (2) EP1097142B1 (uk)
JP (1) JP2002521370A (uk)
KR (1) KR20010087161A (uk)
CN (1) CN1127486C (uk)
AP (1) AP2000001993A0 (uk)
AR (1) AR019409A1 (uk)
AT (1) ATE279397T1 (uk)
AU (1) AU765457B2 (uk)
BG (1) BG105063A (uk)
BR (1) BR9911175A (uk)
CA (1) CA2338044A1 (uk)
CO (1) CO5090842A1 (uk)
DE (1) DE69921139T2 (uk)
EA (1) EA200100062A1 (uk)
EE (1) EE200100039A (uk)
HK (1) HK1039124B (uk)
HR (1) HRP20010057A2 (uk)
HU (1) HUP0102646A3 (uk)
ID (1) ID28874A (uk)
IL (1) IL139490A0 (uk)
IS (1) IS5772A (uk)
IT (1) ITMI981670A1 (uk)
MX (1) MXPA01000670A (uk)
NO (1) NO318988B1 (uk)
NZ (1) NZ507926A (uk)
OA (1) OA11582A (uk)
PA (1) PA8478301A1 (uk)
PE (1) PE20000755A1 (uk)
PL (1) PL345187A1 (uk)
SK (1) SK1002001A3 (uk)
TW (1) TW509682B (uk)
UA (1) UA68383C2 (uk)
WO (1) WO2000005218A1 (uk)
YU (1) YU77500A (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DE19921567A1 (de) 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
ITMI20000261A1 (it) 2000-02-16 2001-08-16 Zambon Group Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi
EP1274689A2 (en) * 2000-04-13 2003-01-15 Annovis, Inc. Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002044157A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
ITMI20022739A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
US7652036B2 (en) 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors
ITMI20031451A1 (it) * 2003-07-16 2005-01-17 Zambon Spa Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
EP1745039A4 (en) * 2004-05-08 2009-07-22 Neurogen Corp 3-ARYL-5,6-DISUBSTITUTED PYRIDAZINES
CA2593005A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
CA2626612A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP2131656A4 (en) 2006-11-15 2011-12-07 Forest Lab Holdings Ltd phthalazine
US8969348B2 (en) 2008-08-13 2015-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
KR20140090665A (ko) * 2011-11-09 2014-07-17 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 포스포디에스테라제 타입 １０ａ의 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭 카복스아미드

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPH03106873A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
ES2068413T3 (es) * 1990-03-30 1995-04-16 Mitsubishi Chem Ind Derivados de 4-fenilftalazina.
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

Also Published As

Publication number Publication date
HK1039124A1 (en) 2002-04-12
AP2000001993A0 (en) 2000-12-31
AU5281099A (en) 2000-02-14
HUP0102646A3 (en) 2003-01-28
NO318988B1 (no) 2005-05-30
ID28874A (id) 2001-07-12
BG105063A (en) 2001-07-31
PA8478301A1 (es) 2000-09-29
ATE279397T1 (de) 2004-10-15
EP1371648A1 (en) 2003-12-17
EA200100062A1 (ru) 2001-08-27
IS5772A (is) 2000-12-15
EP1097142A1 (en) 2001-05-09
ITMI981670A1 (it) 2000-01-21
CO5090842A1 (es) 2001-10-30
ITMI981670A0 (it) 1998-07-21
TW509682B (en) 2002-11-11
IL139490A0 (en) 2001-11-25
MXPA01000670A (es) 2002-05-14
EP1097142B1 (en) 2004-10-13
DE69921139T2 (de) 2005-10-13
CN1127486C (zh) 2003-11-12
HRP20010057A2 (en) 2002-04-30
KR20010087161A (ko) 2001-09-15
PE20000755A1 (es) 2000-09-01
US6329370B1 (en) 2001-12-11
HUP0102646A2 (hu) 2001-12-28
OA11582A (en) 2004-07-26
YU77500A (sh) 2002-11-15
JP2002521370A (ja) 2002-07-16
DE69921139D1 (de) 2004-11-18
CN1305467A (zh) 2001-07-25
US6492360B1 (en) 2002-12-10
SK1002001A3 (en) 2001-12-03
WO2000005218A1 (en) 2000-02-03
NZ507926A (en) 2002-10-25
PL345187A1 (en) 2001-12-03
NO20010331D0 (no) 2001-01-19
BR9911175A (pt) 2001-03-20
AU765457B2 (en) 2003-09-18
EE200100039A (et) 2002-06-17
AR019409A1 (es) 2002-02-20
NO20010331L (no) 2001-03-20
CA2338044A1 (en) 2000-02-03
HK1039124B (zh) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA68383C2 (en) Phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions
KR101429303B1 (ko) 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의치료를 위한 2-피라지논 유도체
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
JP4441446B2 (ja) グルコキナーゼ化合物
WO2006038734A1 (en) Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
AU2006218125A1 (en) Pyrrolidine and piperidine acetylene derivatives for use as mGluR5 antagonists
HRP20050199A2 (hr) Novi derivati piridazinona
WO2008089052A2 (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
EA018385B1 (ru) АМИДОФЕНОКСИИНДАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ c-Met
JP2009536196A (ja) 好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患または状態の処置のための２−ピリドン誘導体
JP2013506649A (ja) 好中球エラスターゼの阻害剤として使用する２−ピリドン化合物
RU2649002C2 (ru) Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP)
TW200829247A (en) 2-phenyl-6-aminocarbonyl-pyrimidine derivatives
WO2007114763A1 (en) Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2018228475A1 (zh) Syk抑制剂及其使用方法
JPH06211839A (ja) 抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類
KR20090031605A (ko) 신규한 피리딘 유사체
AU2014253810A1 (en) Substituted condensed pyrimidine compounds
US6358973B1 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
KR101586714B1 (ko) 피라졸 화합물
WO2002092593A1 (en) 4-(4-pyridazinyl)pyrazole derivatives
TW200404063A (en) Novel alkansulfonamides
TW202342458A (zh) Ｐａｒｇ抑制劑
CN102245593A (zh) 异喹啉酮衍生物
CZ2001241A3 (cs) Ftalazinové deriváty