JP4441446B2 - グルコキナーゼ化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、インスリン分泌のグルコース閾値を低くする、グルコキナーゼ(GLK)を経由して媒介された疾病または症状の処置または予防で使用するための薬剤の製造におけるベンズアミド化合物群の使用に関する。さらに、本化合物は、肝臓のグルコース摂取を増やすことによって血中グルコースを低くすると予測される。かかる化合物は、２型糖尿病及び肥満の処置に有用であろう。本発明は、前記ベンズアミド化合物を含む医薬組成物、前記ベンズアミド化合物の新規化合物のサブグループ、及び上記症状におけるかかる化合物の使用にも関する。
膵臓β細胞と肝臓柔細胞において、主な原形質膜グルコーストランスポーターはGLUT2である。生理学的なグルコース濃度下では、GLUT2が膜を通してグルコースを輸送する速度は、これらの細胞でのグルコース摂取の全体速度を制限する速度ではない。グルコース摂取速度は、グルコキナーゼ(GLK)によって触媒されるグルコースのグルコース-6-リン酸(G-6-P)へのリン酸化速度によって制限される[1]。GLKは、グルコースに関して高い(6-10mM)Kmをもち、G-6-Pの生理学的濃度によっては阻害されない[1]。GLK発現は、数種の組織及び細胞種、主に膵臓β細胞及び肝臓の細胞(肝細胞)によって制限される[1]。これらの細胞において、GLK活性は、グルコース利用の律速因子であるので、グルコース誘導インスリン分泌と肝臓のグリコーゲン合成の程度を制御する。これらのプロセスは、全身のグルコースホメオスタシスの維持に重要であり、いずれも糖尿病においては機能不全である[2]。
糖尿病の一つのサブタイプ、若者の２型成人発症型糖尿病(MODY-2)では、糖尿病は機能の突然変異のためのGLK損失によって引き起こされる[3,4]。MODY-2患者の高血糖症は、膵臓と肝臓の両方における不完全なグルコース利用に起因する[5]。MODY-2患者の膵臓での不完全なグルコース利用により、グルコースに刺激されたインスリン分泌の閾値が高くなる。逆に言えば、GLKの滅多にない活性化突然変異によりこの閾値が下がると、家族性の高インスリン症となる[6,7]。MODY-2糖尿病で観察された低いGLK活性に加え、肝臓のグルコキナーゼ活性は２型糖尿病でも低い[8]。重要なことは、GLKの全体的または肝臓選択的過剰発現によって、疾病の食事及び遺伝モデルの両方において糖尿病の表現型の進展が予防されたり、または逆転されることである[9-12]。さらにフルクトースを使用する２型糖尿病の緊急処置により、肝臓グルコース利用を刺激することによってグルコース耐性が改善する[13]。この効果は、以下に記載する機序によって、フルクトースが誘導した肝細胞中の細胞質ゾルGLK活性増加によって媒介されるものと考えられている[13]。
肝臓GLK活性は、GLK調節タンパク質(GLKRP)との結合によって阻害される。GLK/GLKRP複合体は、GLKRPへのフルクトース-6-リン酸(F6P)結合によって確立され、フルクトース-1-リン酸(F1P)によるこの糖リン酸の置換によって不安定化される。F1Pは、食事中のフルクトースのフルクトキナーゼ媒介リン酸化によって生じる。従って、GLK/GLKRP複合体の一体性と肝臓GLK活性は、F6Pが吸収状態の後で高くなるにつれて栄養的に従属的な状態で調節されるのに対し、F1Pは食後状態で優位である。肝細胞と対照的に、膵臓β細胞はGLKRPの非存在下でGLKを発現する。従って、b細胞GLK活性は、もっぱらその基質、グルコースの利用可能性によって調節される。小さな分子は、GLK/GLKRP複合体を介してまたは直接不安定化することによってGLKを活性化する。前者の種類の化合物は、肝臓と膵臓の両方でグルコース利用を活性化すると予測されているのに対し、後者の種類の化合物は、もっぱら肝臓でのみ機能すると予測されている。しかしながら、どちらのプロフィールを持つ化合物も、この疾病が両方の組織における不完全なグルコース利用によって特徴付けられるように、２型糖尿病を処置する際に治療的に有効であると予測される。
GLK及びGLKRPとKATPチャネルは、エネルギーバランスの調節と食物摂取の制御において重要な脳の領域、視床下部のニューロンで発現される[14-18]。これらのニューロンは食欲及び食欲抑制神経ペプチドを発現することが示されており[15,19,20]、周囲のグルコース濃度の変化によって阻害または刺激される視床下部内のグルコース検出ニューロンであると想定されてきた[17,19,21,22]。グルコースレベルの変化を検出するこれらニューロンの能力は、遺伝的及び実験的に誘導させた種々の肥満モデルでは不完全である[23-28]。グルコキナーゼの拮抗阻害剤であるグルコース類似体を脳室内(icv)注入すると、痩せたラットでは食物摂取を刺激する[29,30]。対照的に、グルコースをicv注入すると、食餌が抑制される[31]。従って、GLKの小さな分子活性剤は、GLKの中心性の作用によって食物摂取と重量増を低下させる可能性がある。従って、GLK活性剤は、糖尿病に加えて、肥満等の摂食障害での処置での治療的利用ができよう。視床下部の作用は、２型糖尿病の処置に関して、グルコースホメオスタシスを正常化させる際に肝臓及び／または膵臓で作用する同一化合物の効果に対して付加的または相乗作用的であろう。かくして、GLK/GLKRP系は、(糖尿病と肥満の両方にとって役に立つ)重要な“糖尿病(Diabesity)”ターゲットの候補として記載することができる。
PCT国際公開第WO00/58293号及び同第WO01/44216号(Roche)では、グルコキナーゼ活性剤として、一連のベンジルカルバモイル化合物が記載されている。かかる化合物がGLKを活性化する機序は、GLK活性がNADH産生に結合するアッセイでかかる化合物の直接効果を測定し、続いて光学的に測定することによって評価する(詳細は、実施例Aで記載のin-vitroアッセイを参照されたい）。本発明の化合物はGLKを直接活性化するか、またはGLKRPとGLKとの相互作用を阻害することによってGLKを活性化することができる。後者の機序は、本化合物が直接刺激した後で予想される深刻な高血糖症状の発現を引き起こさないという点で、GLKの直接的な活性化剤よりも重要な利点を提供する。本発明の多くの化合物は、公知のGLK活性化剤と比較して好ましい選択性を示すことができる。
PCT国際公開第WO96/22282号、同第WO96/22293号、同第WO96/22294号、同第WO96/22295号、同第WO97/49707号及び同第WO97/49708号は、本発明で開示した化合物と構造的に似たバソプレッシン剤として有用な化合物の製造で使用する多くの中間体を開示する。PCT国際公開第WO96/41795号及び日本特許JP8143565号(バソプレッシン拮抗作用)、日本特許第JP8301760号(皮膚障害予防)及び欧州特許第EP619116(骨障害：osetopathy)にも、構造的に似た化合物が開示されている。
PCT国際公開第WO01/12621号は、cJUN N-末端キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾリルピリミジン類及び関連化合物の製造、並びにかかる化合物を含む医薬組成物について記載する。
Cushmanら[Bioorg Med Chem Lett(1991年)1(4)巻,211〜14頁]は、ピリジン含有スチルベン類及びアミド類の合成並びに、プロテイン-チロシンキナーゼ阻害剤としての評価について記載する。Rogersら[J.Med.Chem(1981年)24(11)巻,1284〜7頁]は、環式-AMPホスホジエステラーゼの阻害剤としてのメソイオン性(mesoionic)プリノン類似体について記載する。
PCT国際公開第WO00/26202号は、制ガン剤として2-アミノ-チアゾール誘導体の製造について記載する。英国特許第GB2331748号は、殺虫剤のチアゾール誘導体の製造について記載する。PCT国際公開第WO96/36619号は、消化管の運動を改善する薬剤としてアミノチアゾール誘導体の製造について記載する。米国特許第US5466715号及び同第US5258407号は、3,4-二置換フェノール免疫賦活剤の製造について記載する。日本特許第JP58069812号は、ベンズアミド誘導体を含有する低血糖薬について記載する。米国特許第US3950351号は、2-ベンズアミド-5-ニトロチアゾール類について記載し、Cavierら[Eur.J.Med.Chem-Chim Ther(1978年)13(6)巻,539〜43頁]は、これらの化合物の生物学的な重要性について議論している。
本出願人は、本発明の特徴として、GLKを経由して媒介される疾病または病状の処置または予防に使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提示する：
Figure 0004441446
｛式中、ｍは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
及びn＋m＞０であり；
R1はそれぞれ独立して、OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたは場合によりC1-6アルキルにより置換されたヘテロサイクリルから選択され；
R2は基：Y-X-であり、ここでＸはそれぞれ、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-または直接結合から独立して選択されるリンカーであり；
Ｚはそれぞれ独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基であり；
Ｙはそれぞれ独立して、アリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され、ここでＹはそれぞれ独立して、場合により３個以下のR4基に置換される；
R4はそれぞれ独立して、ハロ、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OHあるいはC1-6アルキル若しくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたフェニル、またはR5-X1-から選択され、ここでX1は独立して上記Xで定義された如きであり、R5は、水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；及びR5は場合により、ハロ、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルから独立して選択される一つ以上の置換基により置換され、Z1はそれぞれ独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基であり；
R3は、フェニルまたはヘテロサイクリルから選択され、及びR3は場合により一つ以上のR7基により置換され；
R6は独立して、水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
R6aは独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
R7はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(CH2)0-3アリール、(CH2)0-3ヘテロサイクリル、(CH2)0-3C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、ハロ、C1-6アルキル-ハロ、OC1-6アルキル、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、チオキソ、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8及び(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8から選択され、ここでR7の中のアルキル鎖、シクロアルキル環またはヘテロサイクリル環は、場合によりC1-4アルキル、OH、ハロ、CN、NH2、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ及びOC1-4アルキルから独立して選択される置換基の一つ以上により置換され；
R8は、水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、COOH、C(O)OC1-6アルキル、N(R6)C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C0-6アルキルOC(O)C1-6アルキル、C(OH)(C1-6アルキル)C1-6アルキルから選択され；ここでR8の中のアルキル鎖またはアリール、ヘテロサイクリル若しくはシクロアルキル環は、場合によりC1-4アルキル、OH、ハロ、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)及びOC1-4アルキルから独立して選択される置換基の一つ以上により置換される；
ａはそれぞれ独立して、１、２または３であり；
ｐは０〜３の整数であり；
ｑは０〜３の整数であり；
及びｐ＋ｑ＜４であり；
但し、R3が2-ピリジルであり、且つXが-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-以外であるとき、R3は、COOHまたはC(O)OC1-6アルキルから選択されるR7基で５-位置で一置換されることができない｝。
疑問を排除するために、上記但し書きにおける番号付けは、前記ピリジン環に結合したアミド結合に対するものであるので、但し書きの中のR3は、以下の構造群に関連する：
Figure 0004441446
{式中、
Figure 0004441446
は、式(I)のアミド基に対する結合点を示す}。
本発明のさらなる特徴に従って、GLKを経由して媒介される疾病または病状の処置または予防に使用するための薬剤の製造における、式(Ia)の化合物またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提示する：
Figure 0004441446
｛式中、ｍは０、１または２であり；
ｎ０、１、２、３または４であり；
及びｎ＋ｍ＞０であり；
R1はそれぞれ独立して、OH、(CH2)1-4OH、CH3-aFa、(CH2)1-4CH3-aFa、OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NH2、N(C1-6アルキル)C1-6アルキル、CN、フェニルまたは場合によりC1-6アルキルにより置換されたヘテロサイクリルから選択され；
R2は基：Y-X-であり、ここでＸはそれぞれ、-O(CH2)0-3-、-(CH2)0-3O-、-C(O)O-(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-SO2(CH2)0-3-、-NHSO2-、-SO2NH-、-N(CH2)0-3-、-N(CH2)1-3O(CH2)0-3-、-(CH2)1-4-、-CH=CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-から独立して選択されるリンカーであり；
Ｙはそれぞれ独立して、フェニル(CH2)0-2、ナフチル(CH2)0-2、ヘテロサイクリル(CH2)0-2、C3-7シクロアルキル(CH2)0-2、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され、
Ｙはそれぞれ独立して、場合により一つ以上のR4基に置換される；
R4はそれぞれ独立して、ハロ、-CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)O1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキル、CO-フェニル、CONH2、CONH-フェニル、SO2NH2、SO2C1-6アルキル、OHあるいはは一つ以上のR5基、またはR6b-X-により場合により置換されたフェニルから選択され；
R5は、水素、C1-6アルキルまたは-C(O)C1-6アルキルから選択され；
R6bは、水素、C1-6アルキル、-CH3-aFaフェニル、ナフチル、ヘテロサイクリル、またはC3-7シクロアルキルから選択され；及び
R6bは、場合によりハロ、C1-6アルキル、CH3-aFa、CN、NH2、COOH及びCOOC1-6アルキルから選択され；
ａはそれぞれ独立して１、２または３であり；
R3は、フェニルまたはヘテロサイクリルから選択され、及びR3は場合により一つ以上のR7基により置換され；
R7はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロサイクリル、(CH2)0-3C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、ハロ、C1-6アルキル-ハロ、OC1-6アルキル、SC1-6アルキル、SH、SO3、NH2、CN、NHCHO、NSOC1-6アルキル、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-C(O)OC1-6アルキル、(CH2)0-3CONH2、(CH2)0-3CONH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8から選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、COOH、C(O)OC1-6アルキル、N(C0-6アルキル)C1-6アルキル、O(C0-6アルキル)C1-6アルキル、C0-6アルキルOC(O)C1-6アルキル、C(OH)(C1-6アルキル)C1-6アルキルから選択され；
但し、R3がピリジンであるとき、R7は、COOH、COOC1-6アルキル以外である｝。
本発明のさらなる特徴に従って、式(Ib)の化合物またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する：
Figure 0004441446
{式中、ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３であり；
及びｎ＋ｍは２または３であり；
R1はそれぞれ独立して、OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、OCH3、C2H5O、CH3C(O)O-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたは場合によりC1-6アルキルにより置換されたヘテロサイクリルから選択され；
R2は基：Y-X-であり；
但し、Y-X-はOCH3、C2H5O、CH3C(O)O-であることはできず；ここでＸはそれぞれ、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-または直接結合から独立して選択されるリンカーであり、ここでＺはC1-6アルキルである場合を除く；
Ｚはそれぞれ独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基であり；
Ｙはそれぞれ独立して、アリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され、ここでＹはそれぞれ独立して、場合により３個以下のR4基に置換される；
R4はそれぞれ独立して、ハロ、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-4アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OHあるいはC1-6アルキル若しくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたフェニル、またはR5-X1-から選択され、ここでX1は独立して上記Xで定義された如きであり、R5は、水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；及びR5は場合により、ハロ、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルから独立して選択される一つ以上の置換基により置換され、Z1はそれぞれ独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基であり；
R3はヘテロサイクリルであり、ここでR3に結合しているアミド基に対してヘテロサイクリル環の２の位置の原子はヘテロ原子であり、アミド基に対してヘテロサイクリル環の２の位置の原子が窒素であるとき、これはsp2混成軌道の窒素であり、R3は場合により二つ以下のR7基により置換され；
R6は独立して、水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
R6aは独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
R7はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(CH2)0-3アリール、(CH2)0-3ヘテロサイクリル、(CH2)0-3C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、ハロ、C1-6アルキル-ハロ、OC1-6アルキル、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO3、チオキソ、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8及び(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8から選択され、ここでR7の中のアルキル鎖、シクロアルキル環またはヘテロサイクリル環は、場合によりC1-4アルキル、OH、ハロ、CN、NH2、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ及びOC1-4アルキルから独立して選択される置換基の一つにより置換され；
R8は、水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、COOH、C(O)OC1-6アルキル、N(R6)C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C0-6アルキルOC(O)C1-6アルキル、C(OH)(C1-6アルキル)C1-6アルキルから選択され；ここでR8の中のアルキル鎖若しくはアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル環は、場合によりC1-4アルキル、OH、ハロ、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)及びOC1-4アルキルから独立して選択される置換基の一つにより置換される；
ａはそれぞれ独立して、１、２または３であり；
ｐは０〜３の整数であり；
ｑは０〜３の整数であり；
及びｐ＋ｑ＜４であり；
但し：
(i)R3が2-ピリジルであり、且つＸが-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-以外であるとき、R3は、COOHまたはC(O)OC1-6アルキルから選択されるR7基で５-位置で一置換されることができない；
(ii)アミド結合に対して(R1とR2とが結合している)フェニル環上の位置３と５が置換され、位置３と５の基の少なくとも一つがR2基である；
(iii) 非分岐、非置換のC1-6アルキル鎖は長さがC6アルキルを超えることはできない；
(iv) nが２または３であるとき、一つのＸ基だけが-NHC(O)-であることができる；
(v) R3がピリジルであり、且つR7がハロまたはメチルであるとき、R2が結合しているフェニル環は、アミド結合に対して２の位置でR2基により置換されることができず、ここでＸは-C(O)NH-であり、且つYは場合により置換されたフェニル、場合により置換されたチエニルまたは場合により置換されたピリジルである；
(vi)ｎ＋ｍが２であり、ｍが０であるか、ｍが１であり、且つR1がOHであり、ｎが１であり、且つＸは-NHC(O)-であるか、またはｎが２であり、且つＸは独立して-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-S(O2)NH-または直接結合から選択されるとき（ここで一つのＸ基が-NHC(O)-であり、Yはフェニル、シクロヘキシル、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-ピラゾリル、チエニル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-イソインドリニル、2-オキソ-1-ベンゾピランまたはピリジルから選択され、Yは場合によりR4により置換される）、R3は、非置換チアゾール、トリクロロフェニルにより置換された4,5-ジヒドロ-5-オキソ-ピラゾリル、エトキシカルボニルにより置換された4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェンでも、メチル、エトキシ若しくはプロピルカルボニルで場合により独立して一または二置換されたピリジルであることもできない；及び
(vii) ｎ＋ｍが３であり、ｍが０または２であり、R1が独立してメチル、メトキシまたはヒドロキシから選択され、ｎは１、２または３であり、Xは独立して-O-、-S(O2)NH-、-C(O)-、-S(O2)-、-CH2-または直接結合から選択され、Ｙはピロリジニル、モルホリノ、フェニル、テトラゾリルまたはプロピルから選択されるとき(ここでYは場合によりR4により置換され、且つR4はジ-ヒドロキシ、メトキシ、C1-4アルキルから選択される)、R3は非置換テトラゾリル、非置換チアゾリルでもエトキシカルボニルメチルで置換されたチアゾリルであることもできない｝。
疑問を排除するために、C6アルキルとは、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3である。
疑問を排除するために、R3の例｛式中、R3はヘテロサイクリルであり、R3に結合しているアミド基に対してR3ヘテロサイクリル環の２の位置の原子は、sp2混成軌道の窒素であり、以下のものが挙げられる：
Figure 0004441446
｛式中、
Figure 0004441446
は、アミド基への結合点を示す｝。
本発明のさらなる特徴に従って、式(Ic)の化合物またはその塩を提供する：
Figure 0004441446
｛式中、ｍは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
及びn＋m＞０であり；
R1はそれぞれ独立して、OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NH2、N(C1-6アルキル)C2-6アルキル、CN、フェニルまたは場合によりC1-6アルキルにより置換されたヘテロサイクリルから選択され；
R2は基：Y-X-であり、
ここでＸはそれぞれ、-O(CH2)0-3-、-(CH2)0-3-O-、-C(O)O-(CH2)0-3-、-S(CH2)0-3-、-SO(CH2)0-3-、-O2-(CH2)0-3-、-NHSO2-、-SO2NH-、-N(CH2)0-3-、-N(CH2)1-3-O(CH2)0-3-、-(CH2)1-4-、-CH=CH(CH2)0-2-、-C≡C(CH2)0-2-、-NHCO-、-CONH-から独立して選択されるリンカーであり；
Ｙはそれぞれ独立して、フェニル(CH2)0-2、ナフチル(CH2)0-2、ヘテロサイクリル(CH2)0-2、C3-7シクロアルキル(CH2)0-2、C2-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはCH(OH)CH3-aFaから選択され、
Ｙはそれぞれ独立して、場合により一つ以上のR4基に置換される；
R4はそれぞれ独立して、ハロ、CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、NH2、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、COOH、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルキルC(O)OC1-6アルキル、CO-フェニル、CONH2、CONH-、フェニル、SO2NH2、SO2C1-6アルキル、OHまたは一つ以上のR5基、若しくはR6b-X-で置換されたフェニルから選択され；
R5は、水素、C1-6アルキルまたはC(O)OC1-6アルキルから選択され；
R6bは、水素、C1-6アルキル、CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；及び
R6bは、場合によりハロ、C1-6アルキル、CH3-aFa、CN、NH2、COOH及びCOOC1-6アルキルから選択され；
ａはそれぞれ独立して１、２または３であり；
R3は、ヘテロサイクリルであり、及びR3は場合により一つ以上のR7基により置換され；
R7はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロサイクリル、(CH2)0-3C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、ハロ、C1-6アルキル-ハロ、OC1-6アルキル、SC1-6アルキル、SH、SO3、NH2、CN、NHCHO、NSO2C1-6アルキル、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OC1-6アルキル、(CH2)0-3CONH2、(CH2)0-3CON(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8から選択され；
R8は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、COOH、C(O)OC1-6アルキル、N(C0-6アルキル)C1-6アルキル、O(C0-6アルキル)C1-6アルキル、C0-6アルキルOC(O)C1-6アルキル、C(OH)(C1-6アルキル)C1-6アルキルから選択され；
但し、(i)R3がチアゾールであり、且つR7がニトロであるとき、少なくとも一つのR2基は-O-プロペン以外であり；
(ii)R3がピリミジンまたはピリジンであるとき、R1はOH以外であり；
(iii)R3がピリジンであるとき、R7はCOOH、COOC1-6アルキル以外である。
本発明のさらなる特徴は、式(Id)の化合物またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである：
Figure 0004441446
｛式中、R3は、場合により一つ以上のR7基で置換されたフェニルであり；
m、n、R1、R2、X、Y、R4、R5、R6、R7、R8及びａは化合物(I)の化合物に関して定義の如きである｝。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物は、本発明の範囲内の塩を形成することができる。医薬的に許容可能な塩が好ましいが、たとえば化合物を単離または精製するのに有用な他の塩も有用である。
mが２であるとき、R1基はそれぞれ同一または異なっていてもよい；R1基は両方とも同一であるのが好ましい。ｎが２、３または４であるとき、R2基は任意の他のR2基に対して同一または異なっていてもよい；少なくとも２個のR2基は異なっているのが好ましい。（単数または複数の)R1及び／またはR2基は、２、３、４、５または６の位置に結合することができる。
「アリール」なる用語は、フェニル、ナフチルまたは、８〜12個の炭素原子、好ましくは８〜10個の炭素原子を含む部分飽和の二環式炭素環を指す。部分飽和二環式炭素環の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、1,2,4a,5,8,8a-ヘキサヒドロナフチルまたは1,3a-ジヒドロペンタレンが挙げられる。
「ハロ」なる用語としては、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードが挙げられ、クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましく、フルオロが最も好ましい。
「-CH3-aFa｛式中、aは１〜３の整数である｝」なる表現は、１、２または３つ全部の水素がフッ素原子で置き換わったメチル基を指す。例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びフルオロメチルが挙げられる。基：-(CH2)1-4CH3-aFaに関しても類似表現を使用する。たとえば、2,2-ジフルオロエチル及び3,3,3-トリフルオロプロピルがある。
本明細書において、「アルキル」なる用語としては、直鎖及び分岐両方のアルキル鎖を含む。たとえば、「C1-4アルキル」としてはプロピル、イソプロピル及びt-ブチルがある。疑問を排除するために、アルキル鎖は、アルキル鎖の末端またはアルキル鎖の中間でその分子の残りの部分と結合することができる。則ち、「アルキル」なる定義は、以下の構造を含む：
Figure 0004441446
｛式中、
Figure 0004441446
は、分子の残りの部分への結合点を示す。
「ヘテロサイクリル」とは、少なくとも一つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、３〜12個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和、単環式または融合二環式環であり、ここで-CH2-基は場合により-C(O)-によって置き換わっているか、複素環の硫黄原子は、酸化されてS(O)またはS(O)2となっていてもよい。「ヘテロサイクリル環」は、他に記載しない限り、窒素を介する結合によって帯電した四級窒素とならない限り、結合した炭素または窒素であってもよい。
好ましくは、「ヘテロサイクリル」とは、１〜３個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、それぞれの環が５または６個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和、単環式または融合二環式環であり、これは、他に記載しない限り、結合した炭素または窒素であってもよく、ここで-CH2-基は場合により-C(O)-によって置き換わっているか、複素環の硫黄原子は、酸化されてS(O)またはS(O)2基となっていてもよい。
「ヘテロサイクリル」なる用語の例及び好適なものとしては、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-ベンゾオキサゾリノニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキサゾリジノニル、5,6-ジヒドロウラシリル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,2,4-オキサジアゾリル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、4-チアゾリドニル、モルホリノ、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1-ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4-ピリドニル、キノリル及び1-イソキノロニルがある。
「ヘテロサイクリル」なる用語は、5-または6-員の系の単環式複素環を指すのが好ましく、たとえば、イソキサゾリル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、チエニル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリジルがある。
5/6及び6/6二環式環系の好ましい例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル及びナフチリジニルがある。
「シクロアルキル」なる用語は、３〜12個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式環を指す。C3-7シクロアルキルの例としては、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロプロピルがある。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「C1-6アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル及び2-エチル-ブチルが挙げられ；「C1-6アルキル-OH」の例としては、ヒドロキシメチレン及びヒドロキシエチレンが挙げられ、「C1-6アルキル-ハロ」の例としては、クロロメチレン、フルオロメチレン、クロロエチレン及びフルオロエチレンが挙げられ、「C2-6アルケニル」の例としては、エテニル、2-プロペニル、2-ブテニルまたは2-メチル-2-ブテニルが挙げられ、「C2-6アルキニル」の例としては、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、または2-メチル-2-ブチニルが挙げられ、「-OC1-4アルキル」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びtert-ブトキシが挙げられ、「-C(O)OC1-6アルキル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びtert-ブチルオキシカルボニルが挙げられ、「-NH-C1-4アルキル」の例としては：
Figure 0004441446
が挙げられ、及び-N-ジ(C1-4アルキル)」の例としては、
Figure 0004441446
が挙げられる。
疑問を排除するために、リンカー基「X」の定義において、基の右手側がフェニル環に結合し、左手側が「Y」に結合する。リンカー基「X1」についても同様の方向付けを適用するので、「X1」の右手側がYに結合し、左手側が「R5」に結合する。
上記定義の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物、または以下に定義の式(II)〜(IIk)の化合物のあるものは、一つ以上の非対称炭素原子により光学活性またはラセミ形で存在することができ、本発明は、GLKを直接刺激またはGLK/GLKRP相互作用を阻害する特性を示すそのような全ての光学活性またはラセミ形をその定義に含む。光学活性形の合成は、たとえば、光学活性な出発物質からの合成により、またはラセミ形の分割によるなど、公知の有機化学の標準方法によって実施することができる。特定の化合物は、互変形で存在することができ、本発明はGLKを活性化する本発明の化合物の全ての互変形にも関連する。
上記式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の好ましい化合物並びに以下の式(II)〜(IIk)の化合物には、以下の任意の１つ以上を適用するものである：
(1) ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり、好ましくはｎは２であり；
最も好ましくはｍは０であり、ｎは２である。
(2) (単数または複数の)R1及び／またはR2基は２-位置及び／または3-位置及び／または５-位置に結合し；ｎ＋ｍが３であるとき、基は好ましくは２-、3-及び5-位置であり；ｎ＋ｍが２であるとき、基は好ましくは2-及び5-位置であるか、または３-及び5-位置であるのが好ましく；3-及び5-位置で置換された全部で二つの基があるのが最も好ましい。
(3) R1はそれぞれ独立して、OH、ホルミル、CH3-aFa(好ましくはCF3)、OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、NH2、CN、(CH2)1-4OHまたは、場合によりC1-6アルキルで置換されたヘテロサイクリルから選択され；
好ましくは、R1は、OH、ホルミル、CH3-aFa(好ましくはCF3)、OCH3-aFa(好ましくはOCF3)、ハロ、C1-4アルキル(好ましくはメチル)、NH2、CN及び(CH2)1-4OHから選択され；
最も好ましくは、R1は、OH、ホルミル、NH2、ハロ(好ましくはクロロ)または(CH2)1-4OHから選択される。
(4) R2はそれぞれ、基：Y-X-であり；
ここでXはそれぞれ独立して、-Z-、-CH=CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-または-O-Z-N(R6)-Z-から選択され；
好ましくは、Xはそれぞれ、-Z-、-CH=CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)CO-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-または-O-Z-N(R6)-Z-から選択され；
さらに好ましくは、Xはそれぞれ、-Z-、-CH=CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-Z-または-N(R6)CO-Z-から選択され；
最も好ましくは、Xはそれぞれ-CH=CH-Z-、-O-Z-または-C(O)-Z-から選択される。
Zはそれぞれ独立して、直接結合、-(CH2)1-2、または式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-｛式中、R6aは独立して、水素及びC1-4アルキルから選択される｝の基から選択され；
好ましくは直接結合、-(CH2)1-2-または式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-｛式中、R6aは独立して水素及びC1-4アルキルから選択され、ｐ及びｑは独立して０または１である｝の基であり；
より好ましくは直接結合、-CH2-または-C(CH3)2-である。
Ｙはそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル(CH2)0-2、-(CH2)1-4CH3-aFaから選択され；
好ましくは、Ｙはそれぞれ、C1-6アルキル(好ましくは分岐鎖C2-6アルキル、たとえばイソプロピル、イソブチルなど)、C2-6アルケニル、フェニル-Z1-またはヘテロサイクリル-Z1-から選択される。
最も好ましくは、Ｙはそれぞれ、-CH3、-C2H5、プロプ-2-イル、イソ-プロピル、1-メチル-プロピル、2-メチル-プロピル、アリル、フェニル、2-エチル-ブチル、フェニル-Z1-、シクロプロピル-Z1-、シクロペンチルZ1-、モルホリノ-Z1-、ピペリジニル-Z1-、ピペラジニル-Z1-、ピロリジニル-Z1-、テトラヒドロ-2H-ピラニル-Z1-、イソキサゾリル-Z1-、オキサゾリル-Z1-、ピリジル-Z1-、チアゾリル-Z1-、チエニル-Z1-またはイソインドリニル-Z1-から選択され；
Z1はそれぞれ独立して、直接結合、-(CH2)1-2、または式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-｛式中、R6aは独立して水素及びC1-4アルキルから選択される｝の基から選択され；
好ましくは直接結合、-(CH2)1-2-、または式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-｛式中、R6aは独立して水素及びC1-2アルキルから選択され、ｐ及びｑは独立して０または１である｝の基から選択され；
さらに好ましくは、直接結合、-CH2-、-CH2-CH(CH3)-または-(CH2)2-であり；
最も好ましくは直接結合、-CH2-または-(CH2)2-であり；
ここで、上記Ｙのそれぞれは独立して場合によりR4により置換される。
(5)R2はそれぞれ基：Y-X-、であり、Xの定義内のZは直接結合であり、Ｙの定義内のZ1は式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基である。
(6)R4はそれぞれ独立して、ハロ、CH3-aFa(理想的にはCF3)、OCH3-aFa(理想的にはOCF3)、CN、C1-6アルキル、OC1-6アルキル、COOH、C(O)OC1-6アルキル、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、CO-フェニル、CONH2、CONH-フェニル、SO2NH2、SO2C1-6アルキル、OHまたは一つ以上のR5基で場合により置換されたフェニル｛ここでR5は、水素、C1-6アルキルまたはC(O)OC1-6アルキルから選択される｝から選択される；
好ましくは、R4はそれぞれ、ハロ、CN、C1-6アルキル、OC1-6アルキルまたはCOOHから選択される。
(7)R5はそれぞれ、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；
好ましくは、R5はそれぞれ、C1-6アルキル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、1,3-ベンゾジオキソール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され；
最も好ましくは、R5は、CH3、C2H5、プロプ-2-イル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、1,3-ベンゾジオキソリルまたはシクロペンチルから選択される。
(8)X1はそれぞれ独立して、直接結合、-Z-、-O-C(O)-Z-、-C(O)-O-Z-、-C(O)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-、-C(O)-N(R6)-Z-、-S(O2)-Z-、-N(R6)SO2-Z-または-SO2N(R6)-Z-から選択され；
好ましくは、X1はそれぞれ独立して、直接結合、-O-C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-または-S(O2)-Z-から選択され；
最も好ましくは、X1はそれぞれ独立して、直接結合、-Z-、-CH2-、-O-C(O)-、-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-CH2-または-S(O2)-から選択される。
(9)R5上の任意置換基は、独立してOH、CN、NH2、C1-6アルキル、OC1-6アルキルまたはハロから選択され；
好ましくは、R5上の任意置換基は、独立してOH、C1-6アルキル、OC1-6アルキルまたはハロから選択され；
最も好ましくは、R5上の任意置換基は、独立してOH、CH3、t-ブチル、OCH3、クロロまたはフルオロから選択される。
(10)R3は、一つ以上のR7基により場合により置換されたヘテロサイクリル(好ましくは窒素含有ヘテロサイクリル基)；
好ましくは、R3は以下のものから選択されたヘテロサイクリルである：
Figure 0004441446
より好ましくは、R3は、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、ピリミジン、イソキサゾール、フラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール及びベンズオキサゾールから選択される。
さらに好ましくは、R3は、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、オキサゾール及びインドールから選択される。
最も好ましくは、R3はピリジン、チアゾールまたはチアジアゾールから選択される。
本発明のさらなる態様において、R3はベンゾチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、ピリミジン、イソキサゾール及びフランから選択される。
(11)R3は、非置換であるか、または一つのR7基により置換されている。
(12)R7はそれぞれ独立して、OH、CN、NH2、SO3、チオキソ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、O-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ハロ、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、-(CH2)0-3S(O)0-2R8、-(CH2)0-3N(R6)SO2R8、(CH2)0-3C(O)N(R6)S(O)2R8または(CH2)0-3ヘテロサイクリルから選択される；
好ましくは、R7は、OH、CN、NH2、SO3、チオキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-ハロ、(CH2)0-1COOH、(CH2)0-1C(O)OR8、(CH2)0-1NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、-(CH2)0-2S(O)0-2R8、-(CH2)0-1N(R6)SO2R8、(CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8または(CH2)0-1ヘテロサイクリル(好ましくは、このヘテロサイクリルはフラニル、モルホリノ、5-オキソ-オキサジアゾリルまたはテトラゾリルから選択される)から選択される；
さらに好ましくは、R7は、COOH、C(O)OC1-6アルキル、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8または(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8から選択され；
最も好ましくは、R7はCOOH、C(O)OC1-6アルキルまたは(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8から選択される。
(13)R8は、水素、OH、COOH、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、-C(O)-O-C1-6アルキル、C0-6アルキルOC(O)C1-6アルキル、N(R6)C1-6アルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；
好ましくは、R8は、水素、OH、COOH、CH3、イソプロピル、2-メチル-ブチル、ペント-3-イル、-O-CH3、-C(O)-O-C2H5、-CH2-O-C(O)-CH3、-CH2-O-C(O)-C2H5、-C(CH3)2-O-C(O)-CH3、NH-イソプロピル、NH-t-ブチル、N(CH3)-CH3、フェニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、チエニル、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される。
(14)R8上の好ましい任意の置換基は、独立して、OH、CN、NH2、ハロまたはC1-6アルキルから選択され；
R8上のより好ましい任意の置換基は、独立してOH、ハロまたはC1-6アルキルから選択され；
R8上のより好ましい置換基は、独立してOH、クロロ、フルオロ及びCH3から選択される。
たとえば、本発明の特に好ましい化合物は、以下のものである：
ｍが０であり、及びｎが２であり、二つのR2基が２-及び４-位置または３-及び5-位置(理想的には３-及び5-位置)に結合し、且つＸが-O(CH2)0-2-(理想的には-OCH2-)であるもの；または
ｍが０であり及びｎが２であり、二つのR2基が2-及び5-位置または３-及び５-位置(理想的には3-及び5-位置)に結合し、且つXが-O(CH2)0-2-(理想的には-O-または-OCH2-)であり、且つＹが場合によりハロ(たとえばフルオロ若しくはクロロ、理想的にはフルオロ)により置換されたベンジルまたはC1-6アルキルであるもの；または
ｍは０であり及びｎは２であり、二つのR2基は2-及び5-位置または3-及び5-位置(理想的には3-及び5-位置)、Ｘは-O(CH2)0-2-(理想的には-O-または-OCH2-)であり、且つR3は、場合によりR7に置換されたヘテロサイクリルであるもの；または
ｍは０であり及びｎは２であり、二つのR2基は2-及び5-位置または3-及び5-位置(理想的には3-及び5-位置)に結合し、Ｘは-O-または-O(CH2)0-2-(理想的には-O-または-OCH2-)であり、Ｙは場合によりハロ(たとえばフルオロ若しくはクロロ、理想的にはフルオロ)により置換されたフェニルまたはC1-6アルキルであり、且つR3は場合によりR7に置換されたヘテロサイクリルであるもの；または
ｍが１であり及びｎが１であり、R1とR2基が2-及び5-位置または3-及び5-位置(理想的には3-及び5-位置)に結合し、R1はハロ(たとえばフルオロ、クロロ)であり、且つＸは-O(CH2)0-2-(理想的には-O-または-OCH2-)であるもの。
本発明のさらなる特徴に従って、本発明の以下の好ましい群を提供する：
(Ｉ)式(II)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、X、Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における上記定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(II)式(IIa)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、Hetとは、R4から選択される３個以下の基で場合により置換された単環式のヘテロサイクリルであり、
X、Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における上記定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(III)式(IIb)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、C1-6アルキル基は、R4から選択される３個以下の基により場合により置換され、好ましくは非置換であり；
前記C1-6アルキル基は場合により二重結合を含み、好ましくは、C1-6アルキル基は二重結合を含まない；及び
X、Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(IV)式(IIc)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、C3-7シクロアルキル基は、場合によりR4から選択される３個以下の基で置換されており、及び
X、Z1、R3及びR4は式（Ｉ）の化合物における定義通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(V)式(IId)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、C1-6アルキル基は、R4から選択される３個以下の基で場合により独立して置換され、好ましくはC1-6アルキル基の一つは非置換であり、
前記C1-6アルキル基は、独立して場合により二重結合を含み、C1-6アルキル基のたった一つが二重結合を含むのが好ましく、C1-6アルキル基のどれもが二重結合を含まないのが好ましい、及び
X、R3及びR4は式(I)の化合物において定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(VI)式(IIe)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、C3-7シクロアルキル及びC1-6アルキル基は独立して場合によりR4から選択される３個以下の基により置換され、好ましくは、C1-6アルキル基は非置換であり；
C1-6アルキル基は場合により二重結合を含み、好ましくは、C1-6アルキル基は二重結合を含まない；及び
X、Z1、R3及びR4は式（Ｉ）の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(VII)式(IIf)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、Hetは単環式ヘテロサイクリルであり；
Het及びC1-6アルキル基は独立してR4から選択される３個以下の基で場合により置換され、好ましくはC1-6アルキル基は非置換であり；
C1-6アルキル基は場合により二重結合を含み、好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まない；及び
X、Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
群(VII)の化合物のさらに好ましい群は、式(IIf)の化合物｛式中、
Hetは飽和単環式ヘテロサイクリルであり；
Xは-Z-であり、好ましくは-CH2-であり；
R4は基：R5-X1-であり；
X1は式(I)の化合物における定義の通りであり；
R5はC1-6アルキル、フェニル、ヘテロサイクリルであり、そのそれぞれは場合により式(I)の化合物に関する定義の如く置換されている｝を含む。
(VIII)式(IIg)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、Hetは単環式ヘテロサイクリルであり、
Het及びC3-7シクロアルキル基は、独立してR4から選択される３個以下の基で場合により置換され；及び
X、Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(IX)式(IIh)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、Yはアリール-Z1-であり、ここでアリールは、好ましくは部分飽和の二環式炭素環であり；
Ｙ及びC1-6アルキル基は独立してR4から選択される３個以下の基で場合により置換され、好ましくはC1-6アルキル基は非置換であり；
C1-6アルキル基は場合により二重結合を含み、好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まない；及び
X、Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(X)式(IIj)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、Xは、-SO2N(R6)-Z-または-N(R6)SO2-Z-から選択され、好ましくはXは-SO2N(R6)-Z-であり；
Ｚは上記定義通りであり、好ましくはZはプロピレン、エチレンまたはメチレンであり、より好ましくはZはメチレンであり；
Zaは、直接結合または式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基から選択され、好ましくはZaはC1-2アルキレンまたは直接結合から選択され、好ましくはZaは直接結合であり；
R6aは、C1-4アルキルまたは水素から選択され、好ましくはメチルまたは水素であり；
Ｙはアリール-Z1-またはヘテロサイクリル-Z1-から選択され；
Y及びC1-6アルキル基は、独立して場合によりR4から選択される３個以下の基により置換され；
C1-6アルキル基は場合により二重結合を含み；
好ましくはC1-6アルキル基は二重結合を含まない、及び
Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
(XI)式(IIk)の化合物：
Figure 0004441446
｛式中、C3-7シクロアルキル基は独立して場合によりR4から選択される３個以下の基で置換され；及び
X、Z1、R3及びR4は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ。
本発明のさらに好ましい化合物群は、上記群(I)から(XI)のいずれかである：
式中、Xは独立して-O-Z-、SO2N(R6)-Z-または-N(R6)-Z-から選択され；
Zは直接結合または-CH2-であり；
Z1は直接結合、-CH2-、-(CH2)2-または
Figure 0004441446
から選択され；及び
R3は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、上記群(I)〜(XI)のいずれかである：
R3は少なくとも１個のR7基(好ましくは１個のR7基)により置換され；
R7は式：(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3N(R6)S(O)2R8または(CH2)0-3ヘテロサイクリル(好ましくは5-オキソ-1,2,4-オキサジアキソール-3-イルまたは-テトラゾール-5-イル)の基であり；
R3、R6及びR8は式(I)の化合物における定義の通りである｝またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグとは、体内で分解できて、本発明の化合物を生成することができる生物前駆体(bioprecursor)または医薬的に許容可能な化合物(たとえば本発明の化合物のエステルまたはアミド、特にin-vivo加水分解可能なエステル)である。種々の形態のプロドラッグが当業界で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下のものを参照されたい：
a) Design of Prodrugs、H.Bundgaard編(Elsevier,1985年)及びMethods in Enzymology,42巻,309〜396頁,K.Widderら編(Academic Press,1985年)；
b) A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen編；
c) H.Bundgaard,第５章、“Design and Application of Prodrugs”、H.Bundgaard，113〜191頁(1991年)；
d) H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8巻,1〜38頁(1992年)；
e) H.Bundgaardら,Journal of Pharmaceutical Sciences,77巻,285頁(1988年)；及び
f) N.Kakeyaら,Chem Pharm Bull,32巻,692頁(1984年)。上記引用文献の内容は、本明細書中、参照として含まれる。
プロドラッグの例は以下の通りである：カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明のin-vivo加水分解可能なエステルは、たとえば、人または動物の体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する医薬的に許容可能なエステルである。カルボキシに関する好適な医薬的に許容可能なエステル類としては、C1〜C6アルコキシメチルエステル類、たとえばメトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル類、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、C3〜C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1〜C6アルキルエステル類、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル類、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；及びC1〜C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類がある。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルとしては、無機エステル類、たとえばリン酸塩エステル類(ホスホロアミド環式エステル類を含む)及びα-アシルオキシアルキルエーテル類及び、エステル崩壊のin-vivo加水分解の結果として(単数または複数の)親ヒドロキシ基となる関連する化合物がある。α-アシルオキシアルキルエーテル類の例としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが挙げられる。ヒドロキシに関するin-vivo加水分解可能なエステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル、及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカルボネートエステルを与えるため)、ジアルキルカルバモイル及びN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル(カルバメートを与えるため)、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸等との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または、生理的に許容可能なカチオンを提供する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明のさらなる特徴は、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に上記定義の如き式(I)〜(Id)または(II)〜(IIk)の化合物またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物である。
本発明のもう一つの態様により、薬剤として使用するための上記定義の如き式(Ib)〜(Id)、または(II)〜(IIk)の化合物を提供する；但し、
R3が2-ピリジルであり、且つXが-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-以外であるとき、R3はCOOHまたはC(O)OC1-6アルキルから選択されるR7基で4-位置で一置換されることができない。
さらに本発明に従って、GLKを媒介した疾病、特に２型糖尿病を処置するための薬剤の製造で使用するための式(Ib)〜(Id)、または(II)〜(IIk)の化合物を提供する。
本化合物は、このようにして使用するための医薬組成物として好適に製剤化される。
本発明のもう一つの側面に従って、GLK媒介疾患、特に糖尿病を処置するための方法であって、かかる処置の必要な哺乳類に式(Ib)〜(Id)、または(II)〜(IIk)の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を投与することによる前記方法を提供する。
本発明の化合物または組成物によって処置することができる具体的な疾患としては、低血糖症(hypoglycaemia)の重篤な危険性(１型への可能性)のない２型糖尿病、高コレステロール血症、肥満、インスリン抵抗性、代謝性症候群X、及び耐糖能異常が挙げられる。
上記の如く、このGLK/GLKRP系は、(糖尿病と肥満の両方のためになる)潜在的な「肥満」ターゲットとして記載することができる。従って、本発明のもう一つの側面にしたがって、糖尿病及び肥満の併用処置または予防で使用するための薬剤の製造における、式(Ib)〜(Id)、または(II)〜(IIk)の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面に従って、肥満の処置または予防で使用する薬剤の製造における、式(Ib)〜(Id)、または(II)〜(IIk)の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、肥満及び糖尿病の併用処置方法であって、かかる処置の必要な哺乳類に式(Ib)〜(Id)、または(II)〜(IIk)の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、肥満の処置方法であって、かかる処置の必要なほ乳類に、式(Ib)〜(Id)、または(II)〜(IIk)の化合物、またはその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明の組成物は、経口利用(たとえば錠剤、トローチ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散可能な粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所利用(たとえばクリーム、軟膏、ゲルまたは油性溶液若しくは懸濁液)、吸入による投与(たとえば微粉末または液体エーロゾル)、吸入による投与（たとえば、微粉末)、あるいは非経口投与(たとえば、静脈、皮下、筋肉内または筋肉内投薬用の滅菌水性若しくは油性溶液、または直腸投薬用坐薬として)に適した形態にすることができる。
本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により得ることができる。従って、経口利用を目的とする組成物は、たとえば、一種以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤及び／または防腐剤を含むことができる。
錠剤を製剤するための適当な医薬的に許容可能な賦形剤としては、たとえば不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤及び崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、たとえばエチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート；及び酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤配合物は、いずれの場合においても当業界で公知のコーティング剤及び手順を使用してコーティングしてまたは、コーティングしないで胃腸管の中でのその崩壊性、及び続く活性成分の吸収性を変性させたり、あるいはその安定性及び／または外観を改良したりすることができる。
経口利用用の組成物は、活性成分を不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合するハードゼラチンカプセル、あるいは活性成分を水または油、たとえばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
水性懸濁液は、通常、一種以上の懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチンまたは、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(たとえばポリオキシエチレンステアレート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導した部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導した部分エステル類との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導した部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に微粉状の活性成分を含むことができる。水性懸濁液は、一種以上の防腐剤(たとえばエチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート)；酸化防止剤(たとえばアスコルビン酸)；着色剤、フレーバー化剤及び／または甘味料(たとえば蔗糖、サッカリンまたはアスパルテーム)も含むことができる。
油性懸濁液は、植物油(たとえば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココヤシ油)中、または鉱物油(たとえば液体パラフィン)中に活性成分を懸濁させることによって製造することができる。この油性懸濁液は、増粘剤(たとえば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコール)も含むことができる。上記の如き甘味料及びフレーバー化剤を添加して口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤(たとえばアスコルビン酸)を添加して貯蔵することができる。
水を添加することによって水性懸濁液の製造に好適な分散可能な粉末または顆粒は、通常、分散剤または湿潤剤、懸濁剤と一種以上の防腐剤と一緒に本活性成分を含む。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤としては、既に上記したものが挙げられる。追加の賦形剤、たとえば甘味料、フレーバー化剤及び着色剤も配合することができる。
本発明の医薬組成物は、水中油形エマルションの形態であってもよい。この油性相は植物油(たとえばオリーブ油若しくは落花生油)、または鉱物油(たとえば液体パラフィン)あるいはこれらの任意のものの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、たとえば、天然ゴム(たとえばアカシアガム若しくはトラガカントゴム)、天然リン脂質(たとえば大豆、レシチン)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導したエステル類または部分エステル類(たとえばソルビタンモノオレエート類)及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であってもよい。このエマルションは甘味料、フレーバー化剤及び防腐剤を含んでいてもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味料(たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたは蔗糖)と一緒に配合することができ、緩和薬、防腐剤、フレーバー化剤及び／または着色剤も含むことができる。
本医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることもでき、これは上記の一種以上の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知方法に従って配合することができる。滅菌の注射用製剤は、たとえば1,3-ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
吸入により投与するための組成物は、微粉末化固体を含有するエーロゾルまたは液滴として活性成分を分散させるように準備した慣用の加圧エーロゾルの形態であってもよい。慣用のエーロゾル噴射剤(たとえば揮発性フッ素化炭化水素類または炭化水素類)を使用し、このエーロゾル装置は、計量した活性成分を分配するように都合良く配置される。
製剤に関する詳細な情報に関しては、Comprehensive Medicinal Chemistry、第５巻、25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press、1990年を参照されたい。
一回分の剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合する本活性成分の量は、特定の投与経路及び処置すべき受容者に依存して必然的に変動する。たとえば、ヒトへの経口投与用の製剤は、通常、たとえば、全組成物の重量の約５〜約98パーセントを変動し得る好適且つ慣用量の賦形剤と一緒にコンパウンディングした活性剤0.5mg〜２gを含む。単位剤形は、通常、活性成分約１mg〜約500mgを含む。投与経路及び用量レジメの詳細な情報に関しては、Comprehensive Medicinal Chemistry、第５巻、25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)、Pergamon Press、1990年を参照されたい。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物の治療目的または予防目的に関する投薬量のサイズは、薬剤の公知の原理に従って、症状の性質及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別並びに投与経路に依存して当然のことながら変動する。
治療目的または予防目的で式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物を使用する際、通常、投与量を分割しなければならないとすると、体重１kg当たり0.5mg〜75mgの範囲で一日の投与量となるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合、低用量を投与する。従って、たとえば静脈内投与の場合、たとえば0.5mg〜30mg/体重kgの範囲の用量を、通常、使用する。同様に、吸入投与の場合、たとえば0.5mg〜25mg/体重kgの範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が好ましい。
本明細書中で記載するGLK活性の上昇は、単独の治療として適用することができ、または、本発明の対象に加えて、一種以上の他の物質及び／または処置を含んでもよい。かかる結合処置は、それぞれの処置成分の同時、逐次または別個の投与によって実施してもよい。同時処置は、一種類の錠剤または別個の錠剤で実施してもよい。たとえば、糖尿病化学療法としては、以下の主なカテゴリーの処置が挙げられる。
1)インスリン及びインスリン類似体；
2)スルホニルウレアを含むインスリン分泌促進薬(たとえば、グリベクラミド：glibenclamide、グリピジド；glipizide)及び食事のグルコース調節剤(prandial glucose regulators)(たとえばレパグリニド：repaglinide、ナテグリニド：nateglinide)；
3)PPARgアゴニストを含むインスリン感受性増強薬(たとえば、ピオグリタゾン：pioglitazone及びロシグリタゾン：rosiglitazone)；
4)肝臓のグルコース生産を抑制する薬剤（たとえばメトホルミン：metformin)；
5)腸からのグルコースの吸収を抑制するように設計された薬剤(たとえばアカボース：acarbose)；
6)長期の高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤；
7)抗肥満薬(たとえばシブトラミン：sibutramine及びオールスタット：orlistat)；
8)抗高コレステロール血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン類：statins、たとえばプラバスタチン：pravastatin)；PPARaアゴニスト(フィブレート：fibrates、たとえばゲムフィブロジル)；胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン：cholestyramine)；コレステロール吸収阻害剤(植物ステロイド、合成阻害剤)；胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)及びニコチン酸及び類似体(ナイアシン：niacin及び徐放性製剤)；
9)抗高血圧薬、たとえばb遮断薬(たとえばアテノロール：atenolol、インデラル：inderal)；ACE阻害剤(たとえばリシノプリル：lisinopril)；カルシウム拮抗薬(たとえば、ニフェヂピン：nifedipine)；アンギオテンシンレセプター拮抗薬(たとえば、カンデサタン：candesartan)、a拮抗薬及び利尿薬(たとえばフロセミド：furosemide、ベンズチアジド：benzthiazide)；
10)止血調節薬(haemostasis modulators)たとえば血小板凝集阻止薬、線維素溶解及び抗血小板物質の活性剤；トロンビン拮抗薬；因子Xa阻害剤；因子VIIa阻害剤)：抗血小板物質薬(antiplatelet agents)(たとえばアスピリン、クロピドグレル：clopidogrel)；血液凝固阻止薬(ヘパリン及び低分子量類似体、ヒルジン：hirudin)及びワルファリン；並びに
11)抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬(たとえばアスピリン)及びステロイド系抗炎症薬(たとえばコルチゾン)。
本発明のもう一つの側面に従って、本発明は、以下に説明する実施例における目標生成物として個々の化合物並びにその塩、溶媒和物及びプロドラッグを提供する。
本発明の化合物またはその塩は、かかる化合物または構造的に関連する化合物の製造に適用可能であることが公知の任意のプロセスにより製造することができる。そのようなプロセスは、他に記載しない限り、変数群が式(I)で定義した意味をもつ、以下の代表的なスキーム（経路１〜18）により説明する。官能基は慣用法を使用して保護、脱保護することができる。保護基の例としては、たとえばアミノ酸及びカルボン酸保護基(並びに形成及び最後の脱保護の手段)がある(T.W.Greene及びP.G.M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”,第二版、John Wiley &Sons、New York、1991年を参照されたい)。
本発明の化合物の製造または最終生成物に対する中間体の製造においては、複素環式アミンをもつ酸の縮合(経路１)を使用する。次いで、一つ以上のさらなる反応（例えばエステル加水分解、経路２a及び２b）をこれらの中間体で実施することができる。このアミド形成反応（経路１）は、通常、塩化オキサリルを使用する酸クロリドを経由して最良に達成することができる。しかしながら、（四塩化炭素及びジクロロメタンで樹脂に結合させたトリフェニルホスフィンなど）酸クロリド形成の他の方法も使用することができる。さらに、アミド結合形成の別の方法（たとえば、DIPEAまたはDMAPを任意に使用する、EDCまたはHATUなどのペプチドカップリング剤）を使用することができる。
残りの製造経路(経路２〜18)は、適所にアミド結合をもつ本化合物のさらなる操作からなる。さらなる製造経路は、経路19〜29にまとめる。経路１〜29の例は、以下の実施例に提供する。試薬及び条件は、例示のためだけのものであって、通常、別の方法も実施することができる。
Figure 0004441446
他のアミド形成反応としては、以下のものがある：
1a：適当な溶媒または塩基の存在下での塩化オキサリル；
1b：適当な溶媒または塩基の存在下でのHATUまたはEDACなどのカップリング試薬；及び
1c：Dirk T.S.Rijkers、Hans P.H.M.Adams、H.Coenraad Hemker、Godefridus I.Tesser；Tetrahedron、1995年、51(41)巻、11235〜11250頁に従ったPOCl3/ピリジン。
Figure 0004441446
Figure 0004441446
Figure 0004441446
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Figure 0004441446
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Figure 0004441446
Figure 0004441446
Figure 0004441446
式（I）の化合物の合成プロセスは、本発明のさらなる特徴として提供される。従って、本発明のさらなる側面に従って、式(I)の化合物のプロセスであって、
(a)式(IIIa)の化合物と式(IIIb)の化合物との反応：
Figure 0004441446
｛式中、X1は離脱基である}；または
(b)式(I)の化合物｛式中、R3は-(CH2)0-3COOHで置換されている｝に関しては、式(IIIc)の化合物の脱保護：
Figure 0004441446
｛式中、P1は保護基である｝；
(c)式(I)の化合物｛式中、ｎは１、２、３または４である｝に関しては、式(IIId)の化合物と式(IIIe)の化合物との反応：
Figure 0004441446
｛式中、X’及びX’’は、一緒に反応させたときに基Ｘを形成する基を含む｝；
(d)式(I)の化合物｛式中、ｎは１、２、３または４であり、ＸまたはX1は-SO-Z-または-SO2-Z-である｝に関しては、式(I)の対応する化合物｛式中、XまたはX1はそれぞれ-S-Z-である｝の酸化；
(e)式(IIIf)の化合物と式(IIIg)の化合物との反応：
Figure 0004441446
｛式中、X2は離脱基である｝；
及び、その後、必要により；
i)式(I)の化合物を式(I)のもう一つの化合物に転換させる；
ii)全ての保護基を除去する；
iii)その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する、各段階を含む前記プロセスを提供する。
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである：
プロセスa) 経路１）に関して上記した通りである。
プロセスb) 経路２）に関して上記した通りである。
プロセスc) 本プロセスの例は以下の通りである：
(i) Xが-O-Zであり、X’が式：HO-Zの基であり、且つX”が離脱基である[あるいは、X’が式：L2-Z-（式中、L2が離脱基である）の基であり、且つX”がヒドロキシル基である]ときに基を形成するためには、式(IIId)及び(IIIe)の化合物は、適当な溶媒、たとえばDMFまたはTHF中、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドと一緒に、0〜100℃の温度で、場合により、炭素上のパラジウムまたはヨウ化銅などの金属触媒を使用して反応させる。
(ii) Xが-N(R6)-Z-であり、X’が式：H-(R6)N-Z-の基であり、且つX”が離脱基である[あるいは、X’が式：L2-Z-（式中、L2が離脱基であり、且つX”が式：-N(R6)-Hの基である）の基である]ときに基を形成するためには、式(IIId)及び(IIIe)の化合物は、適当な溶媒、たとえばTHF、アルコールまたはアセトニトリル中、還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリスアセトキシボロヒドリドを使用して、室温で反応させる。
(iii) Xが-SO2N(R6)-Z-であり、X’が式：H-N(R6)-Z-（式中、L2は離脱基る）の基であり、且つX”は活性化スルホニル基、たとえば式：-SO2-Clであるときに基を形成するためには、式(IIId)及び(IIIe)の化合物は、適当な溶媒、たとえば塩化メチレン、THFまたはピリジン中、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、室温で一緒に反応させる。
(iv) Xが-N(R6)SO2-Z-であり、X’が活性化スルホニル基、たとえば式：Cl-SO2-Z-の基であり、且つX”が-N(R6)-L2の基（式中、L2は離脱基である）のときに基を形成するためには、式(IIId)及び(IIIe)の化合物は、適当な溶媒、たとえば塩化メチレン、THFまたはピリジン中で、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、室温で一緒に反応させる。
(v) Xが-C(O)N(R6)-Z-であり、X’が式：H-N(R6)-Z-O-Z-（式中、L2は離脱基である）の基であり、且つX”は活性化カルボニルの基であるときに基を形成するためには、式(IIId)及び(IIIe)の化合物は、適当な溶媒、たとえばTHFまたは塩化メチレン中で、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、室温で一緒に反応させる。
(vi) Xが-N(R6)C(O)-Z-であり、X’が式：Cl-C(O)-Z-の基などの活性化カルボニル基であり、且つX”が-N(R6)-L2（式中、L2は離脱基である）の基であるときに基を形成するためには、式(IIId)及び(IIIe)の化合物は、適当な溶媒、たとえばTHFまたは塩化メチレン中で、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、室温で一緒に反応させる。
(vii) Xが-CH=CH-Z-であるときに基を形成するためには、ウィティヒ反応またはワーズワース-エマンス・オーナー(Wadsworth-Emmans Horner)反応を使用することができる。たとえば、X’がアルデヒド基で終端し、且つY-X”が式：Y-C-H-P+PH3のホスフィン誘導体であり、これは強塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシド中で、適当な溶媒、たとえばTHF中で、室温〜100℃の温度で一緒に反応させることができる。
プロセスd) 式(I)｛式中、XまたはX1は-S-Z-である｝の化合物の酸化は、当業界で公知であり、たとえば適当な溶媒、たとえばジクロロメタンの存在下、周囲温度でのメタクロロ過安息香酸(MCPBA)との反応がある。過剰量のMCPBAを使用する場合、式(I)｛式中、Xは-S(O2)-である｝の化合物が得られる。
プロセスe) 式(IIIf)の化合物と式(IIIg)の化合物との反応は、極性溶媒、たとえばDMFまたは非極性溶媒、たとえばTHF中、強塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシドと、0〜100℃の温度で、場合により金属触媒、たとえば炭素上パラジウムまたはヨウ化銅を使用して実施することができる。
製造プロセスの間、R2の中の官能基に対して保護基を使用すると都合がよい。保護基は文献または当業者に公知の任意の慣用法によって、当該保護基の除去に関して必要に応じて除去することができ、かかる方法は、分子の他の場所の基への妨害が最小限で保護基の除去を実施するために選択される。
保護基の具体例は、便宜上、以下に記載する。「低級」とは、それに結合する基が１〜４個の炭素原子を持つことを表す。これらの例は完全ではないことは理解されよう。保護基の除去に関する具体例が以下に与えられる場合にも同様に、これらは完全ではない。具体的に記載されていない脱保護の方法及び保護基の使用ももちろん、本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族若しくは芳香族脂肪族アルコールの残基またはエステル形成性シラノール(前記アルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜20個の炭素原子を含む)の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖または分岐鎖(1〜12C)アルキル基(たとえばイソプロピル、t-ブチル)；低級アルコキシ低級アルキル基(たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基(たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(たとえばp-メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえばトリメチルシリル及びt-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(たとえばトリメチルシリルエチル)；及び(2〜6C)アルケニル基(たとえばアリル及びビニルエチル)が挙げられる。
カルボキシル保護基の除去に関して特に好適な方法としては、たとえば酸-、金属-または酵素的-触媒化加水分解が挙げられる。
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえばt-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンゾイルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキル/アリールシリル基(たとえばトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル)；アリール低級アルキル基(たとえばベンジル)基；及びトリアリール低級アルキル基(たとえばトリフェニルメチル)が挙げられる。
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アラルキル基(たとえばベンジル及び置換ベンジル、たとえばp-メトキシベンジル、ニトロベンジル及び2,4-ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル)；ジ-p-アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(たとえばt-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリル及びt-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(たとえばメチリデン)；ベンジリデン並びに置換ベンジリデン基が挙げられる。
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去の好適な方法としては、たとえば酸-、塩基-若しくは酵素的-触媒化加水分解、またはo-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては光分解的に、またはシリル基に関してはフッ素イオンなどが挙げられる。
アミド基の保護基の例としては、アラルコキシメチル(たとえばベンジルオキシメチル及び置換ベンジルオキシメチル)；アルコキシメチル(たとえばメトキシメチル及びトリメチルシリルエトキシメチル)；トリアルキル/アリールシリル(たとえばトリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル)；トリアルキル/アリールシリルオキシメチル(たとえばt-ブチルジメチルシリルオキシメチル、t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)；4-アルコキシフェニル(たとえばたとえば4-メトキシフェニル)；2,4-ジ(アルコキシ)フェニル(たとえば2,4-ジメトキシフェニル)；4-アルコキシベンジル(たとえば4-メトキシベンジル)；2,4-ジ(アルコキシ)ベンジル(たとえば2,4-ジ(メトキシ)ベンジル)；及びアルク-1-ケニル(たとえばアリル、ブト-1-エニル並びに置換ビニル、たとえば2-フェニルビニル)が挙げられる。
アラルコキシメチル基は、適当なアラルコキシメチルクロリドとアミド基とを反応させることによりアミド基上に導入し、接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル、トリアルキル/アリールシリル及びトリアルキル/シリルオキシメチル基は、適当なクロリドとアミドとを反応させて導入し、酸で、シリル含有基の場合にはフッ化物イオンで除去することができる。このアルコキシフェニル及びアルコキシベンジル基は、適当なハロゲン化物とのアリール形成またはアルキル化によって好都合に導入され、硝酸セリウムアンモニウムとの酸化により除去する。最終的に、アルク-1-エニル基は、適当なアルデヒドとアミドとの反応により導入し、酸により除去することができる。
以下の実施例は、説明の目的のためであって、本出願の範囲を限定するものではない。それぞれ例示した化合物は、本発明の特別且つ別個の態様を示すものである。以下の非限定的な実施例において、他に記載しない限り、以下の如きである：
(i) 蒸発は真空下でロータリーエバポレーターにより実施し、仕上げ手順は、濾過により乾燥剤などの固体残渣を除去した後で実施した。
(ii) 操作は室温、すなわち18〜25°Cの範囲及び不活性ガス、たとえばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施した。
(iii)収率は、説明のだめだけに提供するものであって、必ずしも達成し得る最大ではない。
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、核(通常プロトン)磁気共鳴(NMR)及びマススペクトル法で確認した。プロトン磁気共鳴化学シフト値は、デルタスケールで測定し、ピーク多重度は、以下に示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；m、多重線；br、ブロード；q、四重線；quin、五重線。
(v) 中間体については通常、十分にキャラクタリゼーションせず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMR分析により評価した。
(vi)クロマトグラフィーは、シリカ上で実施した(Merckシリカゲル60、0.040〜0.063mm、230〜400メッシュ)。
(vi)Biotageカートリッジは、バイオテージポンプ及び画分収集システムを使用して溶離したプレパックドシリカカートリッジ(40g〜400g)を指す(Biotage UK Ltd,Hertford,Herts,UK)。
略号
ADDP：アゾジカルボニル)ジピペリジン；
DCM：ジクロロメタン；
DEAD：ジエチルジアゾカルボキシレート；
DIAD：ジ-i-プロピルアゾジカルボキシレート；
DIPEA：ジ-イソプロピルエチルアミン；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
DMF：ジメチルホルムアミド；
DtAD：ジ-t-ブチルアゾジカルボキシレート；
EDAC/EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
LCMS：液体クロマトグラフィー/質量分光法；
MPLC：中圧液体クロマトグラフィー；
RT：室温；及び
THF：テトラヒドロフラン。
モノ-及びジ-ヒドロキシベンゾエートエステル類のアルキル化の一般的な方法：
以下の一般的なアルキル化方法は、以下の例で参照される。
Figure 0004441446
一般的な方法A-対称ジエーテル類の合成(R1=R2)
Figure 0004441446
メチル3,5-ジヒドロキシベンゾエート(74.1g,0.44M)をジメチルホルムアミド(400ml)に溶解し、炭酸カリウム(152g,1.10M)を添加し、15分間攪拌してから、2-クロロベンジルクロリド(117ml,0.92M)を添加し、アルゴン雰囲気下、100℃で加熱した。３時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、水(800ml)で希釈し、酢酸エチル(2×600ml)で抽出した。有機抽出物を塩水(300ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮すると、茶色油状物が得られ、これをジエチルエーテル/イソヘキサンですりつぶすと、オフホワイト色固体の化合物(a)(195g,100%)が得られた。1H-NMR（d6-DMSO,d値)：3.81(3H,s)；5.18(4H,s)；6.98(1H,m)；7.16(1H,d)；7.36(4H,m)；7.50(2H,m)；7.58(2H,m)。
一般的な方法B-非対称ジエーテル類の合成(R1=/R2)
Figure 0004441446
メチル3,5-ジヒドロキシベンゾエート(16.8g,0.1mol)をジメチルホルムアミド(180ml)に溶解し、粉末炭酸カリウム(27.6g,0.2mol)を添加し、続いて2-ヨードプロパン(10ml,0.1mol)を添加し、得られた懸濁液を一晩、アルゴン雰囲気下、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を水(１ｌ)で希釈し、ジエチルエーテル(2×200ml)で抽出した。有機抽出物を順に水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、薄金色油状物が得られ、これをトルエンですりつぶし、濾過して未反応エーテル出発物質を除去した。この濾液を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチルを含むイソヘキサン(10%v/v〜15%v/v)で溶離するクロマトグラフィー(2×90g、Biotage cartridges)にかけると、無色固体のメチル3-ヒドロキシ5-イソプロピルオキシベンゾエート(5.3g,25%)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：1.2(6H,d)；3.8(3H,s)；4.6(1H,七重線)；6.55(1H,m)；6.85(1H,m)；6.95(1H,m)；9.8(1H,s)。
メチル3-ヒドロキシ5-イソプロピルオキシベンゾエート(1.5g,7.2mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.5g,18mmol)を添加し、続いて2-ブロモブタン(1.2ml,11mmol)を添加し、得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下、80℃で７時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1v/v)で希釈し、水、続いて塩水の順で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、無色油状物が得られた。これをクロマトグラフィー(シリカ20g上フラッシュカラム)で酢酸エチル(5%v/v)を含むイソヘキサンで溶離すると、無色油状物のメチル3-(2-ブチルオキシ)5-イソプロピルオキシベンゾエート(1.06g)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：0.9(3H,t)；1.2(3H,d+6H,d)；1.6(2h,m)；3.85(3H,s)；4.4(1H,七重線)；4.55(1H,七重線)；6.7(1H,m)；7.0(2H,m)；m/z 267(M+H)+。
一般的な方法C-非対称ジエーテル類の合成(R1=/R2)：
Figure 0004441446
メチル3-ヒドロキシ5-イソプロピルオキシベンゾエート(0.5g,2.4mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、０℃に冷却し、同時にアルゴン雰囲気下で攪拌した。この溶液を順にトリフェニルホスフィン(ポリマーに担持,1.19g,3.6mmol)、フルフリルアルコール(0.23ml,2.7mmol)で処理し、次いでジ-t-ブチルアゾジカルボキシレート(DtAD,0.082g,3.5mmol)をジクロロメタン(4ml)中に滴下添加し、得られた溶液を1.5時間攪拌した。この反応をhplcでモニターし、出発物質のフェノールが消費されるまで、さらに試薬を添加した。添加したすべての試薬は、トリフェニルホスフィン(ポリマーに担持,2.38g,3当量),フルリルアルコール(0.53ml,2.5当量)及びDtAD(1.64g,3当量)であった。この反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(5%v/v)を含むイソヘキサンで溶出するクロマトグラフィー（シリカ上フラッシュカラム）にかけると、無色油状のメチル3-(2-フリルメトキシ)5-イソプロピルオキシベンゾエート(0.225g)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：1.25(6H,d)；3.85(3H,s)；4.65(1H,七重線)；5.1(2H,s)；6.45(1H,m)；6.6(1H,m)；6.85(1H,m)；7.05(1H,m)；7.15(1H,m)；7.75(1H,m)。
一般的な方法D-非対称ジエーテル類の合成
Figure 0004441446
ジ-i-プロピルアゾジカルボキシレート(DIAD,0.74ml,3.7mM)を、DCM(40ml)中のメチル(5-イソプロポキシ-3-メタノール)-ベンゾエート(0.56g,2.5mM)、トリフェニルホスフィン(0.98g,3.7mM)及び2-フルオロフェノール(0.24ml,2.7mM)にアルゴン下、周囲温度で添加した。10分間濃縮し、シリカゲル(10-15%EtOAc/イソ-ヘキサン)上で精製すると、薄黄色油状の表記化合物が得られた。これは高真空下で固化した(0.71g,90%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.26(d,6H)；3.82(s,3H)；4.64(m,1H)；5.21(s,2H)；6.92(m,1H)；7.09(m,1H)；7.16-7.26(m,3H)；7.35(s,1H)；7.58(s,1H)。
上記一般的な方法は、例示のためだけに示されたものであり、任意に使用し得る代替条件としては、代替溶媒の使用(たとえばアセトンまたはテトラヒドロフラン)、試薬の代替化学量論量、代替反応温度及び代替精製方法が挙げられる。
すべての分析データ(NMR及び/またはMS)は、計画した構造と一致した。
実施例Ａ
経路1：2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ]-チアゾール
Figure 0004441446
ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,0.34ml,2.0mM)、次いでN,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP,12mg,0.1mM)を、アルゴン下、周囲温度で、ジクロロメタン(10ml)中の2-アミノチアゾール(0.10g,1.0mM)及び3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)安息香酸クロリド(0.42g,1.0mM)の溶液に添加した。80分後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥すると、無色固体の表記化合物(0.20g,41%)が得られた。1H-NMR d (d6-DMSO)：5.24(4H,s)；6.93(1H,s)；7.26(1H,d)；7.36-7.43(6H,m)；7.50(2H,m)；7.55(1H,d)；7.61(2H,m)；12.60(1H,br s)。
場合により使用し得る代替条件としては、代替溶媒の使用、たとえばテトラヒドロフラン；溶媒としてピリジンの使用；DMAPまたはDIPEAを任意に使用；選択した溶媒に酸クロリド成分を溶解し、これにアミン成分を添加することが挙げられる。
必要な3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)安息香酸クロリド出発物質、化合物(c)は、以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
メチル3,5-ジヒドロキシベンゾエート(74.1g,0.44M)をジメチルホルムアミド(400ml)に溶解し、炭酸カリウム(152g,1.10M)を添加し、15分間攪拌し、次いで2-クロロベンジルクロリド(117ml,0.92M)を添加し、アルゴン雰囲気下、100℃で加熱した。３時間後、この反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、水(800ml)で希釈し、酢酸エチル(2×600ml)で抽出した。有機抽出物を塩水(300ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、茶色油状物が得られた。これをジエチルエーテル/イソヘキサンですりつぶすと、オフホワイト色固体の化合物(a)(195g,100%)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：3.81(3H,s)；5.18(4H,s)；6.98(1H,m)；7.16(1H,d)；7.36(4H,m)；7.50(2H,m)；7.58(2H,m)。
Figure 0004441446
2M水酸化ナトリウム(700ml,1.40M)を、メタノール(600ml)/テトラヒドロフラン(150ml)中の化合物(a)、メチル3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾエート(195g,0.45M)の溶液に添加し、55℃で６時間攪拌した。次いで有機物を真空下で除去し、濃塩酸でｐHを3〜４に調節し、沈殿を濾過し、水洗し、高真空下、60℃で乾燥した。無色固体として化合物(b)が得られた(.2/3NaCl)(199g,100%)。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：5.18(4H,s)；6.93(1H,m)；7.15(1H,d)；7.37(4H,m)；7.49(2H,m)；7.58(2H,m)。
Figure 0004441446
塩化オキサリル(7.91ml,91mM)を、ジメチルホルムアミド（４滴）を含むジクロロメタン(500ml)中の化合物(b)、3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)安息香酸.2/3NaCl(18.3g,45.4mM)の懸濁液に、アルゴン下、周囲温度で添加した。16時間後、反応混合物をアルゴン下で濾過し、真空下で濃縮し、トルエン(２×)で共沸させると、オフホワイト色固体の表記化合物(17.5g,100%)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：5.18(4H,s)；6.94(1H,m)；7.16(1H,d)；7.35(4H,m)；7.50(2H,m)；7.58(2H,m)。
実施例B
経路2a：2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノチアゾール-5-カルボン酸
Figure 0004441446
THF(2ml)中のエチル2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノチアゾール-5-カルボキシレート(158mg,0.28mmol)の溶液を、水酸化ナトリウム溶液(2Mの0.57ml,1.4mmol)で処理し、加水分解が完全に起きるまで(tlcでモニターしながら、約2時間の反応時間)、反応物を40〜50℃で攪拌した。得られた溶液を冷却し、水(5ml)で希釈し、濃HClを使用してpH1に酸性化した。このようにして形成した沈殿を濾別し、洗浄(水)し、乾燥すると、無色固体の表記化合物130mgが得られた。1H-NMR d (d6-DMSO)：5.25(4H,s)；7.0(1H,s)；7.4(6H,m)；7.5(2H,m)；7.6(2H,m)；8.2(1H,d)。
必要な出発物質は、実施例Ａに記載のものと類似の経路により製造した。
実施例Ｃ
経路2b：[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノベンゼン-3-カルボン酸
Figure 0004441446
THF中のメチル[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノベンゼン-3-カルボキシレート(455mg,1.04mmol)懸濁液を水酸化ナトリウム溶液(２Mの0.85ml,1.7mmol)で処理し、tlcでモニターしながら反応物を周囲温度で攪拌した。完全に加水分解が達成されるまでメタノール(3滴)とさらに水酸化ナトリウム溶液(２Mの2×0.85ml,3.4mmol)を添加した。得られた溶液を水(30ml)で希釈し、pH1(2M HCl)に酸性化した。このようにして得られた沈殿を濾別し、洗浄(水)し、乾燥すると、無色固体の表記化合物328mgが得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.25(4H,s)；7.0(1H,s)；7.4(6H,m)；7.5(2H,m)；7.6(2H,m)；8.2(1H,d)。
必要なメチルエステル出発物質は、実施例Aで提供されたものと類似の方法により製造した。
実施例D
経路3：2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ-4-メチルアミノメチルチアゾール
Figure 0004441446
2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ]-4-クロロメチルチアゾール(56mg,0.10mM)を、メチル化アルコール(４ml)中の33%メチルアミンに溶解し、周囲温度で16時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、メタノールですりつぶし、濾過し、高真空下で乾燥すると、無色固体状の表記化合物が得られた(30mg,57%)。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：2.63(3H,m)；4.16(2H,m)；5.24(4H,s)；6.99(1H,s)；7.38-7.44(7H,m)；7.52(2H,m)；7.62(2H,m)；9.06(1H,br s)；12.75(1H,br s)。
2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ]-4-クロロメチルチアゾールは3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイルクロリド(実施例Aに記載の方法に従って製造)及び2-アミノ4-クロロメチル-チアゾール(JACS,1946年,68巻,2155ページ；実施例Aの経路１により製造)から製造した。
実施例E
経路４：2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ]-6-アミノベンゾチアゾール
Figure 0004441446
2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ]-6-ニトロベンゾチアゾール(235mg,0.40mM)を、酢酸エチル(40ml)、エタノール(20ml)及びジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。炭素上5%パラジウム(46mg)をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで反応混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、メタノールですりつぶすと、薄黄色固体状の表記化合物(140mg,63%)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：5.19(2H,br s)；5.23(4H,s)；6.72(1H,dd)；6.93(1H,m)；7.03(1H,m)；7.35-7.44(7H,m)；7.51(2H,m)；7.61(2H,m)；12.46(1H,br s)。
2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ]-6-ニトロベンゾチアゾールは、3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイルクロリド(実施例Aに記載の方法に従って製造)及び2-アミノ-6-ニトロベンゾチアゾール(実施例Aに記載の経路１により製造)から製造した。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：5.27(4H,s)；7.03(1H,s)；7.38-7.46(4H,m)；7.49-7.55(4H,m)；7.65(2H,m)；7.93(1H,d)；8.30(1H,dd)；9.09(1H,m)；13.28(1H,br s)。
実施例F
経路５：5-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ]-[1,3,4]チアジアゾール-2-スルホン酸
Figure 0004441446
5-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ]-[1,3,4]チアジアゾール-2-チオール(200mg,0.38mM)を2M NaOH(5ml)に懸濁させ、冷却し(氷浴)、30%過酸化水素水溶液(0.16ml,1.54mM)を滴下添加して、放置して周囲温度まで温めた。40時間後、この反応混合物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、高真空下で乾燥すると、無色固体状の表記化合物が得られた(122mg,57%)。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：5.20(4H,s)；6.68(1H,m)；7.37(4H,m)；7.45(2H,m)；7.50(2H,m)；7.62(2H,m)。MS(M-H+)-564,566。
5-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ]-[1,3,4]チアジアゾール-2-チオールは、3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイルクロリドと5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-チオール(Maybridge)から、実施例Ａに記載の経路１により製造した。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：5.21(4H,s)；6.98(1H,m)；7.34-7.40(6H,m)；7.50(2H,m)；7.59(2H,m)。MS(M-H+)-516,518。
実施例G
経路６：2-[(3-イソプロピルオキシ-5-(2-クロロベンジルアミノ)ベンゾイル)アミノ]-5-チアゾールカルボン酸
Figure 0004441446
2-クロロベンズアルデヒド(0.012ml,0.11mM)を、不活性雰囲気下、室温で、メタノール中の2-[(3-イソプロポキシ-5-アミノベンゾイル)アミノ]-5-チアゾールカルボン酸(29mg,0.09mM)と4Aモレキュラーシーブ(90mg)に添加した。１時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド(7mg,0.11mM)を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を水で攪拌し、次いで酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機抽出物を塩水(20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色固体状の表記化合物が得られた(22mg,55%)。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：1.22(6H,d)；4.36(2H,m)；4.58(1H,m)；6.24(1H,s)；6.47(1H,m)；6.84(2H,m)；7.26(3H,m)；7.37(2H,m)；7.45(1H,m)；7.76(1H,br s)。MS[M-CO2H]-400,402。
2-[(3-イソプロピルオキシ-5-アミノベンゾイル)アミノ]-5-チアゾールカルボン酸は以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
3-ニトロ-5-ヒドロキシ安息香酸(6.1g,33.3mM)をメタノール(150ml)に溶解し、濃硫酸(2.0ml)を添加し、この溶液を室温で５時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60ml)を慎重に添加し、水性層を酢酸エチル(200ml)で抽出した。この有機層を塩水(80ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色固体状の化合物(d)(6.0g,91%)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：3.85(3H,s)；7.67(1H,m)；7.75(1H,m)；8.05(1H,m)；10.88(1H,br s)。
Figure 0004441446
2-ヨードプロパン(0.54ml,5.4mM)を、アルゴン雰囲気下、室温で、ジメチルホルムアミド(15ml)中のメチル3-ニトロ-5-ヒドロキシベンゾエート(1.06g,5.4mM)と炭酸カリウム(1.12g,8.1mM)の溶液に添加した。この反応混合物を60°Cで１時間加熱し、追加の2-ヨードプロパン(0.32ml,3.2mM)を添加し、さらに１時間加熱し続けた。この反応混合物を真空下で濃縮し、水(50ml)と酢酸エチル(100ml)を添加した。有機層を分離し、塩水(40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、流動性のある茶色油状の化合物(e)が得られた。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：1.30(6H,s)；3.90(3H,s)；4.84(1H,m)；7.76(1H,m)；7.89(1H,m)；8.16(1H,m)。
Figure 0004441446
2M水酸化ナトリウム(12.3ml,24.7mM)を、メタノール(60ml)中のメチル(3-ニトロ-5-イソプロポキシ)安息香酸(1.18g,4.9mM)の溶液に添加し、室温で５時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、２M塩酸でpH1〜2に酸性化し、沈殿を濾過し、水洗し、シリカゲル上で高真空下、乾燥した。オフホワイト色固体状の化合物(f)が得られた(1.04g,94%)。1H-NMR(d6-DMSO,d値)：1.30(6H,s)；4.81(1H,m)；7.74(1H,m)；7.85(1H,m)；8.14(1H,m)。MS(M-H+)224。
Figure 0004441446
塩化オキサリル(0.75ml,8.6mM)を、アルゴン雰囲気下、室温でジメチルホルムアミド(２滴)を含むジクロロメタン(50ml)中の3-ニトロ-5-イソプロポキシ安息香酸(1.03g,4.3mM)に添加した。３時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸させると橙色油状物が得られ、これをジクロロメタン(40ml)に溶かした。エチル2-アミノチアゾール-5-カルボキシレート(0.89g,5.1mM)、ジイソプロピルエチルアミン(1.77g,10.3mM)とN,N-ジメチルアミノピリジン(50mg,0.43mM)を添加し、アルゴン雰囲気下で１時間攪拌した。この後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで薄茶色残渣を、溶離液として15〜20%酢酸エチル/イソヘキサンを用いてシリカゲル上で精製した。薄黄色固体状の化合物(g)が得られた(1.56g,92%)。1H-nmr(d6-DMSO,d値)：1.32(6H,d)；4.88(1H,m)；7.87(1H,s)；8.05(1H,s)；8.14(1H,s)；8.45(1H,s)。
Figure 0004441446
炭素上10%パラジウム(20mg)を、アルゴン雰囲気下で、酢酸エチル(35ml)中のエチル2-[(3-イソプロポキシ-5-ニトロ)ベンゾイルアミノ]-5-チアゾールカルボキシレート(209mg,0.53mM)の溶液に添加した。水素ガスを導入し、この反応混合物を激しく18時間攪拌してから、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色固体状の化合物(h)が得られた(160mg,83%)。1H-nmr(d6-DMSO,d値)：1.25(6H,d)；1.29(3H,t)；4.28(2H,q)；4.58(1H,m)；5.31(2H,br s)；6.33(1H,m)；6.81(1H,m)；6.87(1H,s)；8.17(1H,s)。
Figure 0004441446
2M水酸化ナトリウム(0.3ml,0.57mM)を、テトラヒドロフラン(1.2ml)/メタノール(0.5ml)中のエチル2-[(3-イソプロポキシ-5-アミノ)ベンゾイルアミノ]-5-チアゾールカルボキシレート(40mg,0.11mM)の溶液に添加し、50°Cで５時間、次いで室温で一晩加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、2M塩酸でpH4-5に酸性化し、沈殿を濾過し、水洗し、シリカゲル上、高真空下で乾燥した。赤茶色固体状の化合物(k)が得られた(35mg,100%)。1H-nmr(d6-DMSO,d値)：1.27(6H,d)；4.63(1H,m)；6.58(1H,s)：7.05(1H,s)；7.16(1H,s)；8.14(1H,s)。
実施例H
経路7：2-[(3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-5-アミノピリジン
Figure 0004441446
DMF(6ml)中の2-[(3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-5-ニトロピリジン(910mg)の攪拌溶液に、亜鉛粉末(1300mg)と、水(6ml)中の塩化第二鉄六水和物(1700mg)の溶液を添加した。得られた混合物を120℃で3時間攪拌した。周囲温度に放冷した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、次いで揮発性物質を蒸発させて除去すると固体が残った。これを高真空下、100℃で24時間乾燥すると、固体状の表記化合物(518mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.17(m,6H)；6.80(s,1H)；7.00(d,1H)；7.26〜7.46(m,12H)；7.71(s,1H)；7.78(d,1H)；10.28(br s,1H)。MS ES+426.52(M+H)+。
必要な6-[(3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-3-ニトロピリジン出発物質は、2-アミノ-5-ニトロピリジンから出発して、実施例A(経路１)のものと類似の方法により合成した。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.18(s,4H)；6.90(s,1H)；7.29-7.50(m,12H)；8.42(d,1H)；8.64(d,1H)；9.23(s,1H)；11.46(brs,1H)。MS ES+456.12(M+H)+。
実施例I
経路8：N-{6-[3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-ピリジン-3-イル}-2-アセトキシ-2-メチル-プロピオンアミド
Figure 0004441446
THF(2ml)とピリジン(2ml)の中の、2-[(3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-5-アミノピリジン(200mg)の攪拌溶液に、THF(1ml)中の2-アセトキシイソブチリルクロリド(98mg)の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で16時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル(50ml)に溶かし、水(25ml)、塩水(25ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。揮発性物質を蒸発により除去すると、ガム状物が残り、これをエーテルですりつぶすと、固体状の表記化合物(211mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.55(s,6H)；2.08(s,3H)；5.18(s,4H)；6.85(s,1H)；7.29〜7.50(m,12H)；7.98(dd,1H)；8.13(d,1H)；8.61(s,1H)；9.70(s,1H)；10.72(s,1H)。MS ES-552.22(M-H)-。
実施例J
経路９：N-{6-[(3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-ピリジン-3-イル}-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド
Figure 0004441446
メタノール(10ml)中のN-{6-[(3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-ピリジン-3-イル}-2-アセトキシ-2-メチル-プロピオンアミド(158mg)の攪拌溶液に、水(1ml)とTHF(3ml)中のLiOH・H2O(30mg)の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で20時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。この残渣に水(10ml)を添加した。2M塩酸を添加して酸性にした。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥すると、固体状の表記化合物(120mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.35(s,6H)；5.18(s,4H)；6.88(s,1H)；7.28〜7.48(m,12H)；8.08(d,1H)；8.22(d,1H)；8.82(s,1H)；9.90(s,1H)；10.96(s,1H)。MS ES+512.16(M+H)+。
実施例K
経路10：3,5-ジベンジルオキシ-N-(5-{[(tert-ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0004441446
THF(5ml)中のtert-ブチルイソシアネート(51mg)の溶液を、2-[(3,5-ジベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-5-アミノピリジン(212mg)で処理し、周囲温度で24時間攪拌した。さらにtert-ブチルイソシアネート(0.34ml)を添加し、周囲温度でさらに４日間、攪拌し続けた。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をメタノールですりつぶすと、固体状の表記化合物(159mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.30(s,9H)；5.18(s,4H)；6.09(s,1H)；6.85(s,1H)；7.32〜7.50(m,12H)；7.78(dd,1H)；8.04(d,1H)；8.38(s,1H)；8.44(s,1H)；10.65(s,1H)。MS ES+525.61(M+H)+。
実施例L
経路11：3,5-ジ(2-シアノベンジルオキシ)-N-{5-[(2-メトキシエチル)アミノ]ピリジン-2-イル}ベンズアミド
Figure 0004441446
ジクロロメタン(10ml)中のtert-ブチル6-({3,5-ジ(2-シアノベンジルオキシ)ベンゾイル}アミノ)ピリジン-3-イル(2-メトキシエチル)カルバメート(237mg)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加した。この溶液を周囲温度で3時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をDCM(100ml)に希釈し、2M水酸化ナトリウム(50ml)、塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。揮発性物質を蒸発により除去すると、泡状の表記化合物(190mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：3.22(t,2H)；3.28(2,3H)；3.50(t,2H)；5.31(s,4H)；6.92(s,1H)；7.12(dd,1H)；7.34(s,2H)；7.57(m,2H)；7.75(m,5H)；7.82(d,1H)；7.91(d,2H)；10.49(br s,1H)。MS ES+534.41(M+H)+。
必要な出発物質は、以下のようにして製造した。
tert-ブチル2-ニトロピリジン-5-イル(2-メトキシエチル)カルバメートの製造
Figure 0004441446
トルエン中のCs2CO3(1430mg)の懸濁液に、2-ニトロ-5-ブロモピリジン(406mg)、Pd(Ac)2(44mg)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(322mg)と2-メチルオキシエチルアミン(0.26ml)を添加した。この混合物を、窒素下、85℃で16時間攪拌した。周囲温度に放冷した。酢酸エチル(100ml)で希釈し、セライトプラグを通して濾過した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を、ヘキサン中50〜100%酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけると、固体が得られた。これをTHF(10ml)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネート(436mg)とN-ジメチル-アミノピリジン(触媒)の溶液に添加した。この溶液を75℃で14時間攪拌した。周囲温度に放冷して、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(50ml)、塩水(50ml)で溶解し、MgSO4上で乾燥した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をヘキサン中、20〜40%酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、ガム状の表記化合物(359mg)が得られた。1H-NMR d(CDCL3)：1.49(s,9H)；3.33(s,6H)；3.62(t,2H)；3.86(t,2H)；8.06(dd,1H)；8.21(d,1H)；8.65(s,1H)。MS ES+298.35(M+H)+。
tert-ブチル2-アミノピリジン-5-イル(2-メトキシエチル)カルバメートの製造
Figure 0004441446
エタノール(20ml)と酢酸エチル(20ml)中のtert-ブチル2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-4-メトキシブタノエート(350mg)の溶液に、炭素上10%パラジウム(100mg)を添加した。この懸濁液を水素下、周囲温度で16時間攪拌した。セライトを通して濾過し、次いで揮発性物質を蒸発により除去すると、固体状の表記化合物(299mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.32(brs,9H)；3.18(s,3H)；3.34(t,2H)；3.56(t,2H)；5.84(s,2H)；6.37(d,1H)；7.17(dd,1H)；7.70(d,1H)。MS ES+268.34(M+H)+。
実施例M
経路12：N-(5-アミノピリジン-2-イル)-3-[(2-クロロベンジル)オキシ]-5-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンズアミド
Figure 0004441446
表記化合物は、経路７に記載のものと同様の方法を使用して、N-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-[(2-クロロベンジル)オキシ]-5-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンズアミドから製造した。
必要な出発物質は以下のようにして製造した。
3-{[(5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}-5-[(2-シアノベンジル)オキシ]フェニル酢酸塩の製造
Figure 0004441446
THF(100ml)中の3-アセトキシ,5-(2-シアノベンジルオキシ)安息香酸(8760mg)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(3.6ml)とDMF(0.5ml)とを添加した。この混合物を周囲温度で３時間攪拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をTHF(60ml)とピリジン(40ml)の混合物に溶解し、2-アミノ-5-ニトロピリジン(3919mg)を添加した。この攪拌混合物を55℃に16時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去すると、ガム状物質が得られ、これをヘキサン中1-5%酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、固体状の表記化合物(6200mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：2.29(s,3H)；5.37(s,2H)；7.17(s,1H)；7.45(s,1H)；7.58(m,1H)；7.70(s,1H)；7.76(m,2H)；7.92(d,1H)；8.40(d,1H)；8.65(dm,1H)；9.21(m,1H)；11.57(s,1H)。MS ES+433.48(M+H)+。
N-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-[(2-シアノベンジル)オキシ]-5-ヒドロキシベンズアミドの製造
Figure 0004441446
THF(35ml)中の3-{[(5-ニトロピリジン-2-イル)アミノ]カルボニル}-5-[(2-シアノベンジル)オキシ]フェニルアセテート(5710mg)の懸濁液をメタノール(6ml)中の25%NaOMeで処理した。これを周囲温度で30分間攪拌した。2M塩酸(25ml)で酸性化し、次いで酢酸エチル(100ml)で抽出した。この抽出物を水(50ml)ｍ、塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。揮発性物質を蒸発により除去すると、固体が得られた。これを熱メタノールで洗浄すると、固体状の表記化合物(4358mg)が得られた。LCMS rt=2.38分(90.5%)。ES+391.45(M+H)+。
N-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-[(2-クロロベンジル)オキシ]-5-[(2-シアノベンジル)オキシ]ベンズアミドの製造
Figure 0004441446
DMF(3ml)中のN-(5-ニトロピリジン-2-イル)-3-[(2-シアノベンジル)オキシ]-5-ヒドロキシベンズアミド(195mg)の溶液を、Ag2CO3(165mg)と2-クロロベンジルブロミド(0.073ml)で処理した。これを85℃に加熱し、窒素下で17時間攪拌した。周囲温度に放冷した。水(25ml)を添加した。酢酸エチル(50ml)で抽出し、塩水(25ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。揮発性物質を蒸発により除去すると固体が得られ、これをジクロロメタン中0〜５%酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、固体状の表記化合物(43mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.20(s,2H)；5.33(s,2H)；6.96(s,1H)；7.40(m,5H)；7.57(m,2H)；7.72(m,2H)；7.90(d,1H)；8.40(d,1H)；8.64(dd,1H)；9.22(s,1H)；11.50(s,1H)。LCMS rt=3.27分(97.4%)。ES+515.50(M+H)+。
実施例N
経路13：6-{[3,5-ジ-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ニコチンアミド
Figure 0004441446
ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,0.23ml,1.3mM)、次いで1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド(EDC,126mg,0.66mM)を、アルゴン下、周囲温度でジクロロメタン(10ml)中の2-ジメチルアミノエチルアミン(0.57ml,0.53mM)と6-{[3,5-ジ-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ニコチン酸(0.20g,0.44mM)の溶液に添加した。16時間後、この反応混合物を真空下で蒸発させ、次いでジクロロメタン中10〜25％メタノールの勾配溶離液を使用してSiO2上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させると、クリーム色固体が得られた(0.052g,25%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：2.67(6H,s)；3.11(2H,m)；3.62(2H,m)；5.18(4H,s)；6.88(1H,s)；7.27-7.52(12H,br m)；8.18-8.36(2H,m)；8.90(1H,s)；10.20(1H,br s)。
実施例O
経路14：2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイルアミノ]-5-ヒドロキシメチルピリジン
Figure 0004441446
ジメトキシエタン(5ml)中の2-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ]-ピリジン-5-カルボン酸(305mg,0.59mmol)の冷(−15℃)溶液に、4-メチルモルホリン(80μl,1当量)とイソブチルクロロホーメート(76μl,1.02当量)を添加した。この反応混合物を−15℃で15分間攪拌し、次いで濾過した。残渣をジメトキシエタン(5×1ml)で洗浄した。濾液と洗液とを−15℃に冷却し、水（１ml）中のナトリウムボロヒドリド(22mg,1当量)の懸濁液で処理した。発泡が停止したら、水(50ml)と酢酸エチル(30ml)とを添加し、この反応混合物を蒸発乾涸させて、残渣をシリカ上に吸収させた。必要な化合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノールで溶出)で単離すると、無色固体状の表記化合物(97mg)が得られた。1H-NMR (d6-DMSO)：4.5(1H,d)；5.25(s,4H)；6.9(s,1H)；7.40(m,6H)；7.5(m,2H)；7.6(m,2H)；7.75(dd,1H)；8.10(d,1H)；8.3(s,1H)；10.8(br s,1H)；LCMS rt=3.25分(100%),ES+509(M+H)+。
実施例P
経路15：N-{6-[3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-ピリジン-2-イル}-2-アセトアミド
Figure 0004441446
テトラヒドロフラン(4ml)中の2-[(3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-6-アミノピリジン(220mg,0.45mmol)の溶液に、ピリジン(43mg,0.54mmol)と塩化アセチル(42mg,0.54mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で16時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水、１Mクエン酸、そして水の順で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去すると黄色固体が得られた(154mg)。メタノールですりつぶすと、表記化合物(75mg)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：3.3(3H,s)；5.25(s,4H)；6.95(s,1H)；7.3(d,2H)；7.4(m,4H)；7.5(m,2H)；7.6(m,2H)；7.7(m,1H)；7.8(m,2H)；10.14(br s,1H)；10.36(br s,1H)。ES+536/538(M+H)+。
出発物質、2-[(3,5-ジ-(2-クロロベンジルオキシベンゾイル)アミノ]-6-アミノピリジンは、実施例番号106として本明細書中で例示する。
実施例Q
経路16：3,5-bis(ベンジルオキシ)-N-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0004441446
アジ化トリブチルスズ(156μL,0.57mmol)を、トルエン（3mL）中の3,5-ビス(ベンジルオキシ)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド(180mg,0.41mmol)の懸濁液に添加した。この混合物を還流下16時間加熱した。懸濁液を冷却し、酢酸エチルと塩酸(1M)との間で分配した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカMPLC(1%メタノール/DCM〜15%メタノール/DCMで溶出)上のMPLCにより精製した。無色固体状のテトラゾールが得られた(113mg,57%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.19(4H,s)；6.88(1H,s)；7.26-7.48(12H,m)；8.40(1H,d)；8.46(1H,dd)；9.04(1H,s)；11.13(1H,br s)；m/z(LCMS；ESI+)479(MH+)。
必要な出発物質は以下のようにして製造した。
3,5-ビス(ベンジルオキシ)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造
Figure 0004441446
表記化合物は、2-アミノ-5-シアノピリジンと3,5-ビス(ベンジルオキシ)ベンゾイルクロリドから出発して、実施例A(経路１)に記載のごとく製造した。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.19(4H,s)；6.89(1H,m)；7.26-7.46(12H,m)；8.27(1H,dd)；8.33(1H,d)；8.84(1H,s)；11.23(1H,br s)；m/z(LCMS；ESI+)436(MH+)。
必要な2-アミノ-5-シアノピリジン出発物質は、購入するか(Bionet Research及び他の供給業者)、またはPCT国際公開第WO95/06034号の方法に従って製造することができる。
実施例R
経路17：3,5-ビス(ベンジルオキシ)-N-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド
Figure 0004441446
エチルクロロホーメート(32μL,0.33mmol)を、ピリジン(5mL)中の3,5-ビス(ベンジルオキシ)-N-{5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン-2-イル}ベンズアミド(140mg,0.30mmol)の溶液に添加した。この溶液を一晩、還流下で加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。DCMとメタノールとを使用して残りの物質を溶解し、この溶液を水洗した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMPLC(最初に5%メタノール/DCM、次いで10%メタノール/DCMで溶出)によりシリカ上で精製した。無色固体状の表記化合物が得られた(103mg,70%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.19(4H,s)；6.87(1H,s)；7.28-7.46(12H,m)；8.21(1H,dd)；8.38(1H,d)；8.79(1H,s)；11.14(1H,br s)；m/z(LCMS；ESI+)495(MH+)。
必要な出発物質は以下のようにして製造した。
3,5-ビス(ベンジルオキシ)-N-{5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン-2-イル}ベンズアミドの製造
Figure 0004441446
エタノール(5mL)中の3,5-ビス(ベンジルオキシ)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミド(212mg,0.49mmol)、トリエチルアミン(170μL,1.22mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(85mg,1.22mmol)の混合物を、還流下で一晩加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のMPLCで5%メタノール/DCM、次いで15%メタノール/DCMで溶出することにより精製した。無色固体状の表記化合物が得られた(171mg,75%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.19(4H,s)；5.92(2H,s)；6.87(1H,s)；7.28-7.48(12H,m)；8.06(1H,dd)；8.17(1H,d)；8.65(1H,s)；9.68(1H,s)；10.85(1H,br s)；m/z(LCMS；ESI+)469(MH+)。
必要な3,5-ビス(ベンジルオキシ)-N-(5-シアノピリジン-2-イル)ベンズアミドは、実施例P(経路15)に記載のごとく製造した。
実施例S
経路18：[(2-{[3,5-ビス(ベンジルオキシ)ベンゾイル]アミノ}ピリジン-5-イル)アミノ](オキソ)酢酸
Figure 0004441446
メチル塩化オキサリル(37μL,0.4mmol)を、DCM(5mL)中のN-(5-アミノピリジン-2-イル)-3,5-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアミド(150mg,0.36mmol)とトリエチルアミンとの混合物に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で1時間攪拌した。この溶液をDCMで希釈し、水洗した。有機物を減圧下で濃縮し、残渣をMPLC(1%メタノール/DCM〜15%メタノール/DCMで溶出)によりシリカ上で精製すると、無色固体が得られた(110mg)。この物質をTHF(2mL)に溶解した。水(3mL)と水酸化ナトリウム(0.5mL,2M,1mmol)とを添加した。この混合物を1時間攪拌してから、塩酸(2M)で酸性化し、水で希釈した。得られた沈殿を濾過により単離し、水洗し、真空下で乾燥した。無色固体状の表記化合物が得られた(88mg,50%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：5.18(4H,s)；6.88(1H,s)；7.30-7.50(12H,m)；8.17(2H,s)；8.79(1H,s)；10.79(1H,s)；10.93(1H,br s)；m/z(LCMS；ESI+)498(MH+)。
必要な出発物質は、実施例H（経路７）に従って製造した。
実施例T
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号T1〜T20も製造した。
化合物T9は、以下の如く経路1b(マルチパラレル合成：multi-parallel synthesis)により製造した。ジクロロメタン(ml)中の適当な酸(6.0mmol)に、ジメチルホルムアミド1滴を加え、混合物をアルゴン下、室温で攪拌した。塩化オキサリル(0.867ml)を酸に添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒をGenevac DD4中で除去し、得られた残渣をジクロロメタン(3×10ml)で共沸し、次いで高真空下で2時間乾燥した。得られた酸クロリドをTHF(30ml)に溶解し、この溶液5mlsをTHF/ピリジン(5ml)中の６種類のアミンのセットのひとつに添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル(5ml)で希釈した。得られた溶液をAllex自動抽出機に移し、水洗し(2×5ml)、炭酸水素ナトリウム(5ml)、1Mクエン酸(5ml)、塩水(5ml)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、Genevac DD4で蒸発させた。得られたガムをメタノール(1〜2ml)ですりつぶし、得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、風乾した。
Figure 0004441446
Figure 0004441446
Figure 0004441446
Figure 0004441446
実施例7に関しては、エステル中間体は経路1により製造した。
Figure 0004441446
実施例U
2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-ジメチルアミノ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール
(経路19)
Figure 0004441446
ホルムアルデヒド(水中37%)(0.033ml,0.44mM)を、メタノール(4ml)/アセトニトリル(3ml)/g.AcOH(2滴)中の2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-アミノ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール(27mg,0.074mM)と4Aモレキュラーシーブ(0.2g)に、不活性雰囲気下、室温で添加した。150分後、ナトリウムシアノボロヒドリド(7mg,0.12mM)を添加し、反応混合物を40時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣を2M HClで酸性化すると、無色固体が沈殿した。シリカゲル上で精製(50〜75%EtOAc/イソヘキサン)により、無色固体状の表記化合物が得られた(25mg,85%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：2.35(s,3H)；2.93(s,6H)；3.22(m,2H)；4.19(m,2H)；6.41(m,1H)；6.98(m,1H)；7.06(m,1H)；8.80(s,1H)；9.17(s,1H)。
必要な2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-アミノ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール出発物質は、以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
炭素上10%パラジウム(80mg)を、アルゴン雰囲気下で、酢酸エチル(40ml)中の2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-ニトロ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール(0.38g,0.99mM)の溶液に添加した。水素ガスを導入し、反応混合物を激しく１８時間攪拌してから、セライトで濾過し、真空下で濃縮して触媒(80mg)を置き換えた。水素ガス下でさらに18時間攪拌した後、最後の触媒交換を実施した。その後、粗なアニリンをシリカゲル(1%〜4%MeOH/DCM)上で精製すると、無色固体状の2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-アミノ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾールが得られた(0.1g,28%)。MS(M-H+)-360。
Figure 0004441446
塩化オキサリル(0.20ml,2.35mM)を、アルゴン雰囲気下、室温で、DMF(２滴)を含有するジクロロメタン(30ml)中の3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-ニトロ安息香酸(0.72g,2mM)に添加した。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと共沸させると白色固体が得られた。この酸クロリドと2-アミノ-[1,3,4]-チアジアゾール(0.19g,1.9mM)をDCM(20ml)に溶解し、次いでDIPEA(0.96ml,5.6mM)とDMAP(0.04g,0.3mM)とを添加した。一晩、アルゴン下で攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製(50%〜75%〜100%EtOAc/イソヘキサン)すると薄黄色固体が得られた。これをMeOHですりつぶすと、無色固体の2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-ニトロ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾールが得られた(0.30g,48%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：2.37(s,3H)；3.26(t,2H)；4.35(t,2H)；7.89(m,1H)；8.09(s,1H)；8.47(s,1H)；8.81(s,1H)；9.24(s,1H)。
Figure 0004441446
DIAD(3.16ml,16.1mM)を、アルゴン雰囲気下、室温で、THF(50ml)中のメチル3-ニトロ-5-ヒドロキシベンゾエート(2.11g,10.7mM)、4-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチルチアゾール(1.55ml,12.8mM)及びトリフェニルホスフィン(4.21g,16.1mM)の攪拌溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルですりつぶすと、無色固体(トリフェニルホスフィンオキシド)が得られた。濃ジエチルエーテルにより暗茶色ガムが得られ、これをシリカゲル上で精製(50%〜75%EtOAc/イソヘキサン)すると、還元DIADとトリフェニルホスフィンオキシドで汚染された生成物が得られた(6.8g)。この粗な生成物をMeOH(80ml)に溶解/懸濁させて、2M NaOH(20ml,40mM)を添加し、65℃で４時間加熱し、次いで冷却して濃縮した。残渣を水(140ml)/2M NaOH(40ml)で希釈し、沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、次いで濃HClでpH1〜2に酸性化した。沈殿を濾過し、水洗し、高真空下で乾燥すると、無色固体状の3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-ニトロ安息香酸が得られた(3.12g,79%、2段階で)。1H-NMR d(d6-DMSO)：2.39(s,3H)；3.23(t,2H)；4.35(t,2H)；7.78(s,1H)；7.90(m,1H)；8.22(s,1H)；8.93(s,1H)。
実施例V
2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-ヒドロキシ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール
(経路20)
Figure 0004441446
テトラヒドロフラン(40ml)中の2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-アリルオキシ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール(1.1g,2.7mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌し、Meldrum酸(0.79g,5.4mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(825mg,0.7mmol,0.25当量)で処理した。得られた黄色溶液を周囲温度で２時間攪拌した。ジクロロメタン、続いて熱テトラヒドロフランの順ですりつぶすと、無色固体の2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-ヒドロキシ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール(0.59g,59%)が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：2.35(s,3H)；3.2(t,2H)；4.2(t,2H)；6.55(m,1H)；7.05(s,1H)；7.2(s,1H)；8.81(s,1H)；9.2(s,1H)；9.8(br s,1H)；m/z363(M+H)+,361(M-H)-。
Figure 0004441446
必要な2-[3-{2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エトキシ}-5-アリルオキシ]ベンゾイルアミノ]-[1,3,4]-チアジアゾール出発物質は、適当な一般的なアルキル化法に従って製造し、経路１に従って得られた安息香酸を1,3,4-チアジアゾールと結合させた。すべての中間体の分析データは、提案された構造と一致した。
実施例W
2-(3-イソプロポキシ-5-ジメチルアミノメチル)ベンゾイルアミノチアゾール
(経路21)
Figure 0004441446
ジクロロメタン中の2-(3-イソプロポキシ-5-ホルミル)ベンゾイルアミノチアゾール(0.11g,0.39mmol)の溶液をジメチルアミン(エタノール中約5.6M溶液の0.074ml、0.41mmol,1.1当量)で処理し、アルゴン下で10分間攪拌した。この溶液にナトリウムトリス-アセトキシボロヒドリド(0.11g,0.53mmol,1.4当量)を添加し、得られた混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。さらに試薬を添加し(前回と同量)、混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液(10ml)で処理し、20分間攪拌した。次いでジクロロメタンで２回抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させると、無色油状の生成物が得られた。これを酢酸エチルに溶解し、溶液をHClのエーテル性溶液(過剰の1M)で処理した。このようにして形成した沈殿物をアルゴン下で濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、無色固体の2-(3-イソプロポキシ-5-ジメチルアミノメチル)ベンゾイルアミノチアゾール塩酸塩が得られた(0.1g,72%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.31(d,6H)；2.71(s,6H)；4.26(m,2H)；4.76(m,1H)；7.29(d,1H)；7.42(m,1H)；7.55(d,1H)；7.70(s,1H)；10.66(bs,1H)。
必要な出発物質は以下のようにして製造した。
実施例X
2-(3-イソプロポキシ-5-ホルミル)ベンゾイルアミノチアゾール
(経路22)
Figure 0004441446
テトラヒドロフラン(8ml)中の2-(3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチル)ベンゾイルアミノチアゾール(0.115g,0.39mmol)の溶液を、二酸化マンガン(0.27g,3.1mmol,8当量)で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で、一晩攪拌した。出発物質が消費されるまで(tlc)、さらに酸化剤(0.1g部分)を添加した。懸濁液を濾過し、残渣を十分に酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液とを真空下で蒸発させると、薄黄色固体状の生成物が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.31(d,6H)；4.82(m,1H)；7.26(d,1H)；7.56(d,1H)；7.59(s,1H)；7.94(d,1H)；8.15(s,1H)；10.00(s,1H)；12.77(bs,1H)。
必要な出発物質は以下のようにして製造した。
実施例Y
2-(3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチル)ベンゾイルアミノチアゾール
(経路23)
Figure 0004441446
2M NaOH/THF/MeOHを使用して、2-(3-イソプロポキシ-5-アセトキシメチル)ベンゾイルアミノチアゾール(0.15g,0.46mM)を1時間、標準エステル分解すると、無色固体の2-(3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチル)ベンゾイルアミノチアゾールが得られた(0.149g,100%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.28(d,6H)；4.51(s,2H)；4.71(m,1H)；7.05(s,1H)；7.25(d,1H)；7.50(s,1H)；7.53(d,1H)；7.58(s,1H)；12.50(bs,1H)。
Figure 0004441446
必要な2-(3-イソプロポキシ-5-アセトキシメチル)ベンゾイルアミノチアゾールは、経路１に従って、3-イソプロポキシ-5-アセトキシメチルベンゾイルクロリドと2-アミノチアゾールとの間の標準的なカップリングにより製造し、薄黄色油状の表記化合物が得られた。d(d6-DMSO)：1.3(d,6H)；2.1(s,3H)；4.75(七重線、1H)；5.1(s,2H)；7.15(s,1H)；7.25(d,1H)；7.65(d,1H)；7.6(m,2H)；12.6(bs,1H)。
必要な3-イソプロポキシ-5-アセトキシメチル安息香酸は、以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
ジクロロメタン(20ml)中の3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチル安息香酸(0.77g,3.7mmol)の溶液を冷却(氷浴)し、アルゴン下で攪拌した。ピリジン(1.18ml,14.6mmol,4当量)、続いて塩化アセチル(0.55ml,7.7mmol,2.1当量)を滴下添加した。この混合物を5分間攪拌し、90分で周囲温度に放置して温めた。水(20ml)を添加し、混合物を2時間攪拌し、次いで一晩静置した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで洗浄し、このジクロロメタン画分を合わせ、蒸発させた。得られた薄黄色油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液を0.05M HCl水溶液(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させると、薄黄色固体の生成物が得られた。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.25(d,6H)；2.06(s,3H)；4.65(七重線,1H)；5.05(s,2H)；7.12(s,1H)；7.31(d,1H)；7.46(s,1H)。
必要な3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチル安息香酸出発物質は以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
メチル3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチルベンゾエート(1.12g,5.0mM)の標準的な2M NaOH/THF/MeOH解裂により、無色固体の表記化合物が得られた(0.98g,94%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.25(d,6H)；4.47(s,2H)；4.60(m,1H)；5.23(bs,1H)；7.06(s,1H)；7.24(s,1H)；7.45(s,1H)。
必要なメチル3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチルベンゾエート出発物質は以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
モノ-メチル-5-イソプロポキシ-イソフタレート(5.15g,21.6mM)をTHF(180ml)に溶解し、２℃に冷却し、ボラン：THF錯体(THF中、1.5M溶液の72ml,0.11mM)を、内部温度を＜５℃に保持しながら、15分で滴下添加した。15分後、この反応混合物を周囲温度に温め、３時間攪拌してから冷却し(氷浴)、氷片でクエンチした。もう反応が知見されなくなったら、塩水(150ml)/ジエチルエーテル(150ml)を添加した。有機層を除去し、水性層をさらにジエチルエーテル(1×100ml)で抽出し、混合した有機層を塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲル上で精製(20〜25%EtOAc/イソヘキサン)すると、無色固体の表記化合物が得られた(3.57g,74%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.26(d,6H)；3.82(s,3H)；4.50(d,2H)；4.63(m,1H)；5.26(t,1H(-OH))；7.10(s,1H)；7.25(s,1H)；7.47(s,1H)。
必要なモノ-メチル-5-イソプロポキ-イソフタレート出発物質は以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
メタノール(9ml)中の2M NaOH(1.03g,25.9mM)を、アセトン(45ml)中のジメチル-5-イソプロポキシ-イソフタレート(5.68g,22.5mM)の溶液に添加し、周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、pH１〜２に酸性化し(2M HCl)、濾過し、水洗し、高真空下で乾燥すると、無色固体状の14279/66/1が得られた(5.25g,98%)(二酸を15-20%含む)。MS(M-H+)-237。
必要なジメチル-5-イソプロポキシ-イソフタレート出発物質は以下のようにして製造した。
Figure 0004441446
DMF(50ml)中のジメチル-5-ヒドロキシ-イソフタレート(5.2g,24.6mM)、炭酸カリウム(4.07g,29.5mM)、ヨウ化カリウム(0.82g,4.9mM)及び2-ブロモプロパン(2.4ml,25.8mM)を、90℃で３時間加熱し、その後、さらに2-ブロモプロパン(2.4ml)、炭酸カリウム(2.2g)を添加し、さらに４時間加熱し、その後室温に冷却し、濃縮した。EtOAc(150ml)を添加し、次いで水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、薄黄色油状物が得られ、これを静置すると固化した(6.0g,97%)。MS(MH+)253。
実施例Z
2-(3-イソプロポキシ-5-ホルミル)ベンゾイルアミノチアゾール-5-カルボン酸
(経路24)
Figure 0004441446
テトラヒドロフラン(50ml)中の2-(3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチル)ベンゾイルアミノチアゾール-5-カルボン酸(0.42g,1.25mmol)の溶液を、Dess-Martinペルヨージナン(periodinane)(DMP,0.58g,1.37mmol,1.1当量)で処理し、周囲温度で90分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンで処理し、濾過した。この残渣を酢酸エチルと、チオ硫酸ナトリウムを含む飽和重炭酸ナトリウム溶液(2.1Mの約7当量)との間で分配し、得られた二層混合物を激しく攪拌してから、約ｐH6に酸性化した。表記化合物は濾過によって無色固体として単離した(0.145g,35%)。1H-NMR d(d6-DMSO)：1.32(d,6H)；4.79(m,1H)；7.62(m,1H)；7.92(m,1H)；8.13(s,1H)；8.18(s,1H)；10.03(s,1H)。
必要な2-(3-イソプロポキシ-5-ヒドロキシメチル)ベンゾイルアミノチアゾール-5-カルボン酸出発物質は、経路2aの手順に従って製造し、実施例II81として例示した。
実施例AA
Z-{2-[3-イソプロポキシ-5-(3-メチル-ブト-1-エニル)]ベンゾイルアミノチアゾール-5-カルボン酸}
(経路25)
Figure 0004441446
テトラヒドロフラン(20ml)中のイソ-ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.45g,1.13mmol,3.1当量)の溶液を、カリウムt-ブトキシド(テトラヒドロフラン中1Mの1.1ml,1.13mmol,3.1当量)で処理し、アルゴン下、０℃で攪拌した。これに、2-(3-イソプロポキシ-5-ホルミル)ベンゾイルアミノチアゾール-5-カルボン酸(0.122g,0.36mmol)を添加し、得られた溶液を100分間攪拌し、周囲温度に放置して温めた。水を添加し、溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離した。水性部分を中和(2M HCl)し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(10g Bondelutカートリッジ,メタノール10%v/vを含有するジクロロメタンで溶出)上のクロマトグラフィーにより精製すると、無色固体状の表記化合物が得られた(0.012g,9%)。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.01(d,6H)；1.29(d,6H)；2.81(m,1H)；4.72(m,1H)；6.53(dd,1H)；6.29(d,1H)；6.97(s,1H)；7.50(s,1H)；7.53(s,1H)；8.11(s,1H)；8.18(s,1H)。
必要な2-(3-イソプロポキシ-5-ホルミル)ベンゾイルアミノチアゾール-5-カルボン酸は、実施例Z(経路24)のもとに提供された手順に従って製造した。実施例II89を参照されたい。
実施例BB
2-[3-イソプロポキシ-5-(4-メチル-1-ピペリジノカルボニルメチレンオキシ)]ベンゾイルアミノチアゾール
(経路26)
Figure 0004441446
これは、2-(3-イソプロポキシ-5-カルボキシメチレンオキシ)ベンゾイルアミノチアゾールから出発して、標準的な酸クロリドカップリング(実施例A,経路1)により製造した。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.28(d,6H)；2.18(s,3H)；2.24(m,2H)；2.32(m,2H)；3.44(ap t,4H)；4.65(m,1H)；4.85(s,2H)；6.68(ap t,1H)；7.19(m,1H)；7.24(ap d,2H)；7.55(ap d,1H)；12.45(bs,1H)；m/z419(M+H)+,417(M-H)-。
Figure 0004441446
必要な2-(3-イソプロポキシ-5-カルボキシメチレンオキシ)ベンゾイルアミノチアゾールは、標準的なエステル加水分解(経路２a)により、2-(3-イソプロポキシ-5-メトキシカルボニルメチレンオキシ)ベンゾイルアミノチアゾールから製造した。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.28(d,6H)；4.69(m,1H)；4.73(s,2H)；6.66(ap t,1H)；7.22(s,1H)；7.27(ap d,2H)；7.53(ap d,1H)；m/z337.31(M+H)+335.27(M-H)-。
Figure 0004441446
必要な2-(3-イソプロポキシ-5-メトキシカルボニルメチレンオキシ)ベンゾイルアミノチアゾール出発物質は、標準的な酸クロリドカップリング（経路１)により、3-イソプロポキシ-5-(メトキシカルボニル)メトキシ安息香酸と2-アミノチアゾール(48%単離収率)とから製造した。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.27(d,6H)；3.70(s,3H)；4.71(m,1H)；4.86(s,2H)；6.99(t,1H)；7.23(t,1H)；7.26-7.27(m,2H)；12.53(s,1H)；m/z351.31(M+H)+,349.28(M-H)-。
Figure 0004441446
必要な出発物質は、3-イソプロポキシ-5-(メトキシカルボニルメチレンオキシ)安息香酸から製造し、これはRam及びCharlesのTetrahedron 1997年、53(21)巻、7335〜7340頁の条件を使用して、3-イソプロポキシ-5-(カルボキシメチレンオキシ)安息香酸(78%単離収率)のモノエステル化により製造した。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.25(d,6H)；3.69(s,3H)；4.65(m,1H)；4.83(s,2H)；6.71(ap t,1H)；6.98(s,1H)；7.01(s,1H)；12.97(bs,1H)；m/z554.27(2M+NH4)+,267.26(M-H)-。
3-イソプロポキシ-5-(カルボキシメトキシ)安息香酸
Figure 0004441446
表記化合物は、標準的な加水分解方法２aを使用して、メチル(3-イソプロポキシ-5-(t-ブチルオキシカルボニル)メトキシ)ベンゾエート(56%単離収率)から製造した。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.25(d,6H)；4.62(m,1H)；4.69(s,2H)；6.67(ap t,1H)；6.96(s,1H)；7.02(s,1H)；12.95(bs,1H)；m/z253.27(M-H)-。
Figure 0004441446
必要なメチル(3-イソプロポキシ-5-(t-ブチルオキシカルボニル)メトキシ)ベンゾエートは、一般的なアルキル化法Bに従って製造した。すべての中間体の分析データは、提案構造と一致した。
実施例CC
3-アミノ-6-(3-イソブチルオキシ-5-イソプロピルオキシベンゾイル)アミノピリジン
(経路7b)
Figure 0004441446
2-(3-イソブトキシ-5-イソプロポキシベンゾイル)アミノ-5-ニトロピリジン(1.74g,4.66mmol)のエタノール(20ml)中の溶液に、不活性雰囲気下で10%Pd/Cを添加した。この反応混合物を水素雰囲気下に設置し、激しく16時間攪拌した。この反応混合物にアルゴンをあふれさせ、次いで水(20ml)で希釈し、2M HCl(5ml)で酸性化した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(25ml)と飽和重炭酸ナトリウム(25ml)との間で分配し、有機抽出物をMgSO4上で乾燥した。真空下で蒸発させると、茶色固体の表記化合物が得られた(1.30g,81%)。
1H-NMR δ(d6-DMSO)：0.97(d,6H)；1.26(d,6H)；2.00(m,1H)；3.78(d,2H)；4.69(m,1H)；5.12(s,2H)；6.58(t,1H)；6.99(dd,1H)；7.1(ap d,2H)；7.73-7.78(m,2H)；10.24(bs,1H)；m/z344.41(M+H)+。
Figure 0004441446
必要な2-(3-イソブチルオキシ-5-イソプロピルオキシ)ベンゾイルアミノ-5-ニトロピリジンは経路１に従って製造した(ピリジン表、実施例10を参照)。1H-NMR δ(d6-DMSO)：0.98(d,6H)；1.27(d,6H)；2.01(m,1H)；3.60(d,2H)；4.71(m,1H)；6.67(ap t,1H)；7.17(ap d,2H)；8.39(d,1H)；8.63(dd,1H)；9.20(d,1H)；11.43(bs,1H)；m/z374(M+H)+,372(M-H)-。
実施例DD
2-[(3-イソブチルオキシ-5-イソプロピルオキシ)ベンゾイル]アミノ-5-(N-メチルスルホニル)-カルボキサミドピリジン
(経路27)
Figure 0004441446
2-[(3-イソブチルオキシ-5-イソプロピルオキシ)ベンゾイル]アミノピリジン-5-カルボン酸(95mg,0.255mmol)を、不活性雰囲気下、DCM(3ml)中のEDC(59mg,0.306mmol)、DMAP(37mg,0.306mmol)及びメタンスルホンアミド(36mg,0.378mmol)と16時間攪拌した。この反応混合物をさらにDCM(10ml)で希釈し、水(2×5ml)で抽出した。1Mクエン酸(5ml)と塩水(5ml)とを添加した。PTFE膜で濾過し、真空下で蒸発させると、無色結晶固体の表記化合物が得られた(90mg,79%)。1H-NMR δ(d6-DMSO)：0.97(d,6H)；1.26(d,6H)；2.03(m,1H)；3.01(s,3H)；3.79(d,2H)；4.70(m,1H)；6.63(ap t,1H)；7.14(ap d,2H)；7.70(dd,1H)；8.12(d,1H)；8.34(ap d,1H)；(9.83,s,1H)；10.81(bs,1H)；m/z422.37(M+H)+,420.30(M-H)-。
必要な2-[(3-イソブチルオキシ-5-イソプロピルオキシ)ベンゾイル]アミノピリジン-5-カルボン酸出発物質は、標準的な加水分解（経路2a）により、メチル2-[(3-イソブチルオキシ-5-イソプロピルオキシ)ベンゾイル]アミノピリジン-5-カルボキシレートから製造した。
必要なメチル2-(3-イソブチルオキシ-5-イソプロピルオキシ)ベンゾイルアミノピリジン-5-カルボキシレートは、標準的な酸クロリドカップリング(経路1)により製造した。
実施例EE
2-{3-イソプロピルオキシ-5-[1-メチル-1-(5-カルボキシ-チアゾール-2-イルアミノカルボニル)]エトキシベンゾイル}アミノチアゾール-5-カルボン酸
(経路28)
Figure 0004441446
エチル2-{3-イソプロピルオキシ-5-[1-メチル-1-(5-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イルアミノカルボニル)]エトキシベンゾイル}アミノチアゾール-5-カルボキシレートは、実施例B経路2aに従った標準的な方法により加水分解すると、2-{3-イソプロピルオキシ-5-[1-メチル-1-(5-カルボキシ-チアゾール-2-イルアミノカルボニル)]エトキシベンゾイル}アミノチアゾール-5-カルボン酸が得られた。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.22(d,6H)；1.61(s,6H)；4.58-4.64(m,1H)；6.62(s,1H)；7.19(s,1H)；7.40(s,1H)；8.05(s,1H)；8.12(s,1H),m/z533(M-H)-。
Figure 0004441446
必要なエチル2-{3-イソプロピルオキシ-5-[1-メチル-1-(5-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イルアミノカルボニル)]エトキシベンゾイル}アミノチアゾール-5-カルボキシレート出発物質は、3-イソプロピルオキシ-5-[(1-メチル-1-カルボキシ)エトキシ]安息香酸から出発して、実施例Ａ、経路１に従った標準的な酸クロリド法により製造した。
Figure 0004441446
必要な3-イソプロピルオキシ-5-[(1-メチル-1-カルボキシ)エトキシ]安息香酸出発物質は、メチル3-イソプロピルオキシ-5-ヒドロキシベンゾエートから出発して、Coreyら,JACS、91巻、4782頁(1969年)に記載の手順に従って製造した。このメチルエステルを反応条件下で加水分解し、生成物を重炭酸ナトリウム水溶液、続いて酸性化により単離し、酢酸エチル中に抽出した。この有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮すると、薄黄色固体状の粗な生成物が得られた。ヘキサンから再結晶すると、無色固体の表記化合物が得られた。1H-NMR δ(d6-DMSO)：1.15(d,6H)；1.5(s,6H)；4.55(七重線,1H)；6.55(dd,1H)；6.95(m,1H)；7.05(m,1H)；13.0(br s,1H)；m/z283(M+H)+,281(M+H)-。
実施例FF
上記のものと類似の方法により、以下のピリダジン化合物、実施例番号FF1〜FF5も製造した。
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＊実施例15に関しては、エステル中間体は、経路１により製造し、これは実施例１２に例示する。
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実施例GG
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号GG1〜GG7も製造した。
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＊GG1に関しては、エステル中間体は経路1により製造した。
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実施例HH
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号HH1〜HH33も製造した。
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実施例II
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号II1〜II166も製造した。化合物によっては、実施例Tに記載の如く、経路１ｂ（マルチパラレル合成）により製造した。経路2a（エステルの加水分解）により製造した化合物に関しては、必要な出発物質は経路１または１ｂにより製造することができる。
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注記：
＊最終生成物は加水分解方法２aにより製造した；必要な出発物質は一般的なアルキル化法、続いてカップリング（経路１）により製造した。
＊＊最終生成物は還元アミン化６法により製造した；必要な出発物質は、一般的なアルキル化法、続いてカップリング（経路１）と加水分解(経路２)により製造した。
＊＊＊最終生成物は加水分解（経路２a)または酸クロリドカップリング（経路１）により製造した；必要な出発物質は、一般的なアルキル化法、続いてカップリング（経路１）により製造した。
＊＊＊＊化合物II2、II7、II8、II15及びII26に関しては、エステル中間体は経路１により製造した。
Figure 0004441446
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は、実施例II3として例示されている。
Figure 0004441446
スペクトルは、痕跡量の2-アミノチアゾールによるシグナルも含んでいる。
Figure 0004441446
は特徴付けしなかった。
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実施例JJ
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号JJ1〜JJ57も製造した。
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注記：
＊最終生成物は加水分解法2aにより製造した；必要な出発物質は、一般的なアルキル化法、続いてカップリング（経路１）により製造した。
＊＊最終生成物は還元アミン化法６により製造した。必要な出発物質は、一般的なアルキル化法、続いてカップリング（経路１）と加水分解（経路2a）により製造した。
＊＊＊最終生成物は加水分解(経路2a)または酸クロリドカップリング（経路１)により製造した；必要な出発物質は一般的なアルキル化法、続いてカップリング(経路1)により製造した。
実施例KK
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号KK1〜KK7も製造した。
Figure 0004441446
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実施例KK1とKK5とに関しては、エステル中間体は経路1により製造した。
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実施例LL
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号LL1〜LL3も製造した。
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実施例MM
上記のものと類似の方法により、以下の化合物、実施例番号MM1〜MM2も製造した。
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生物学的試験
式(I)または(IA)または(IB)の化合物の生物学的作用は、以下のようにして試験することができる。
(1)GLKの酵素活性は、GLK、ATPとグルコースとをインキュベートすることにより測定することができる。生成物の形成速度は、アッセイをG-6-Pデヒドロゲナーゼ、NADP/NADPH系に結合させて、340nmにおける光学密度の上昇を測定することによって決定することができる(Matschinskyら、1993年)。
(2)GLKとGLKRPとの間の結合相互作用を測定するためのGLK/GLKRP結合アッセイ。この方法を使用して、GLKとGLKRPとの間の相互作用を調整することによってGLKを調整する化合物を同定することができる。GLKRPとGLKとを、場合により試験化合物の存在下、阻害濃度のF-6-Pと一緒にインキュベートして、GLKとGLKRPとの間の相互作用の程度を測定する。F-6-Pを置換するか、または他の方法でGLK/GKKRP相互作用を低下させる化合物は、形成したGLK/GLKRP錯体の量の減少によって検出されよう。F-6-P結合を促進するか、または他の方法でGLK/GLKRP相互作用を促進する化合物は、形成したGLK/GLKRP錯体の量の増加によって検出されよう。そのような結合アッセイの具体例について以下に記載する。
GLK/GLKRPシンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity assay)
化合物A〜S(実施例A〜Sで記載)と、化合物1〜118(実施例T〜Yで記載)は、以下に記載するGLK/GLKRPシンチレーション近接アッセイで試験した際に、10μmにおいて少なくとも40%の活性をもつことが知見された。
PCT国際公開第WO01/20327号(この内容は、本明細書中、参照として含まれる)に記載の如く、組換えヒトGLKとGLKRPとを使用して、“mix and measure”96ウェルSPA(シンチレーション近接アッセイ)を展開した。GLK(ビオチニル化)とGLKRPとを、シグナルを与える阻害濃度の放射性同位体で標識化した[3H]F-6-P(Amersham Custom Synthesis TRQ8689)の存在下で、ストレプトアビジン結合SPAビーズ(Amersham)とインキュベートした。F-6-Pを置換するか、または他の方法でGLK/GLKRP結合相互作用を妨害する化合物は、このシグナルを弱らせるだろう。
結合アッセイは、室温で2時間実施した。この反応混合物は、50mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、組換えビオチニル化GLK(0.1mg)、組換えGLKRP(0.1mg)、0.05mCi[3H]F-6-P(Amersham)を含み、最終容積は100mlであった。インキュベーション後、GLK/GLKRP錯体形成量を、0.1mg/ウェルアビジン結合SPAビーズ(Amersham)を添加し、Packard TopCount NXTでシンチレーションをカウントすることにより測定した。
(3)GLKRPとF-6-Pとの間の結合相互作用を測定するためのF-6-P/GLKRP結合アッセイ。この方法を使用して、化合物の作用の機序におけるさらなる情報を提供することができる。GLK/GLKRP結合アッセイで同定された化合物は、F-6-Pを置換するか、または他の方法でGLK/GLKRP相互作用を調整することによって、GLKとGLKRPとの相互作用を調節することができる。たとえば、タンパク質−タンパク質相互作用は、一般的に、複数の結合部位の相互作用によって起きることが公知である。従って、GLKとGLKRPとの間の相互作用を調節する化合物は、複数の結合部位のひとつ以上に結合することによって作用できよう。
このF-6-P/GLKRP結合アッセイは、F-6-PをGLKRP上の結合部位と置換することによって、GLKとGLKRPとの相互作用を調節する化合物だけを同定する。
GLKRPをGLKの非存在下で阻害濃度のF-6-Pと試験化合物と一緒にインキュベートし、F-6-PとGLKRPとの間の相互作用の程度を測定する。F-6-PのGLKRPへの結合を置き換える化合物は、形成したGLKRP/F-6-P錯体の量における変化によって検出することができる。そのような結合アッセイの具体例について以下に記載する。
F-6-P/GLKRPシンチレーション近接アッセイ
組換えヒトGLKRPを使用して、PCT国際公開第WO01/20327号(この内容は、本明細書中、参照として含まれる)に記載の如く、“mix and measure”96ウェルシンチレーション近接アッセイを展開した。FLAG-タグ付きGLKRPを、阻害濃度の放射性同位体標識化[3H]F-6-Pの存在下で、Protein コーティングSPAビーズ(Amersham)と抗-FLAG抗体と一緒にインキュベートした。シグナルが生じた。F-6-Pを置き換える化合物はこのシグナルを弱らせるだろう。このアッセイとGLK/GLKRP結合アッセイとを組み合わせると、観測者はF-6-Pを置換することによってGLK/GLKRP相互作用を妨害する化合物が同定できるだろう。
結合アッセイは室温で2時間実施した。この反応混合物は、50mM Tris-HCl(pH7.5)、2mM ATP、5mM MgCl2、0.5mM DTT、組換えFLAGタグ付きGLKRP(0.1mg)、抗-Flag M2抗体(0.2mg)(IBI Kodak)、0.05mCi[3H]F-6-P(Amersham)を含み、最終容積100mlであった。インキュベーション後、F-6-P/GLKRP錯体形成の程度は、プロテインA結合SPAビーズ（Amersham）0.1mg/ウェルを添加し、Packard TopCount NXTでシンチレーションカウントによって決定した。
組換えGLKとGLKRPの産生
mRNAの調製
ヒト肝臓完全mRNAは、Sambrook J、Fritsch EF及びManiatis T、1989年に記載の如く、4Mグアニジンイソチオシアネート、2.5mMクエン酸塩、0.5%サルコシル(Sarkosyl)、100mM b-メルカプトエタノール中でポリトロン均質化し、続いて5.7M CsCl、25mM酢酸ナトリウムで13,5000g(最大)で遠心分離により製造した。
Poly A+mRNAは、FastTrack（商標）mRNA単離キット(Invitrogen)を使用して直接製造した。
GLK及びGLKRP ｃDNA配列のPCR増幅
ヒトGLK及びGLKRP cDNAは、Sambrook、Fritsch及びManiatis、1989年に記載の確立された方法を利用して、ヒト肝臓mRNAからPCRにより得た。PCRプライマーは、Tanizawaら、1991年及びBonthron、D.T.ら、1994年(後者はWarner,J.P.、1995年に訂正された)に示されたGLK及びGLKRP cDNA配列に従って設計した。
Bluescript IIベクターにおけるクローニング
GLK及びGLKRP cDNAは、バクテリオファージT3及びT7プロモーター配列によって挟まれた、多様な固有の制限部位を含むポリリンカーDNAフラグメントを保持するcolEI-ベースのレプリコン；複製の線状ファージオリジンと、アンピシリン耐性マーカー遺伝子を含む、pBluescript II(Shortら、1998年)、Yanisch-Perron Cら(1985年)により使用されたものと似た組換えクローニングベクター系を使用してE.coliにクローニングした。
トランスフォーメーション
E.coliトランスフォーメーションは、通常、エレクトロポレーションによって実施した。株DH5aまたはBL21(DE3)の400ml培地をL-ブロス中、0.5のOD600まで成長させて、2,000ｇで遠心分離することにより集めた。細胞を氷冷脱イオン水で2回洗浄し、10%グリセロール１ml中に再懸濁させ、アリコートで−70℃で貯蔵した。連結用混合物をミリポアVシリーズ(Millipore V series：商標)膜(0.0025mm孔径)を使用して脱塩した。セル40mlを0.2cmエレクトロポレーションキュベット中、連結用混合物またはプラスミドDNAと一緒に氷上で10分間インキュベートし、次いでGene Pulser（商標）装置(BioRad)を使用して、0.5kVcm-1、250mF、250?でパルスをかけた。トランスフォーマントは、10mg/mlでテトラサイクリンまたは100mg/mlでアンピシリンを補ったL-寒天培地上で選択した。
発現
GLKは、E.coli BL21セル中でベクターpTB375NBSEから発現し、N-末端メチオンのすぐ隣に6-Hisタグを含む組換えタンパク質を産生した。これとは別に、もうひとつの好適なベクターはpET21(+)DNA、Novagen、カタログ番号697703である。この6-Hisタグを使用して、Qiagen(カタログ番号30250)から購入したニッケル-ニトリロ三酢酸寒天培地を充填したカラム上で組換えタンパク質を増幅できた。
GLKRPは、E.coli BL21セル中、ベクターpFLAG CTC(IBI Kodak)から発現し、C-末端FLAGタグを含む組換えタンパク質を産生した。このタンパク質は、最初にDEAEセファロースイオン交換樹脂、続いてSigma-Aldrich(カタログ番号A1205)から購入したM2抗-FLAGイムノアフィニティカラム上で最終精製のためにFLAGタグを利用することにより精製した。
GLKのビオチニル化
Sigma-Aldrich(カタログ番号B2643)から購入したビオチンアミドカプロエート(biotinamidocaproate)N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(ビオチン-NHS)との反応により、GLKをビオチニル化した。簡単に言えば、目的のタンパク質(GLK)の遊離アミノ基を、共有結合したビオチンを含む生成物を与える安定なアミド結合を形成する特定のモル比でビオチン-NHSと反応させる。過剰の、結合しなかったビオチン-NHSを透析により生成物から除去する。具体的には、GLK7.5mgを、4mLの25mM HEPES、pH7.3、0.15M KCl、1mMジチオスレイトール、1mM EDTA、1mM MgCl2(緩衝液A)中のビオチン-NHS0.31mgに添加した。この反応混合物をビオチン-NHS22mgをさらに含む緩衝液100mLで透析した。4時間後、過剰のビオチン-NHSを緩衝液Aに対して徹底的に透析して除去した。
医薬組成物
以下の例は、ヒトで治療的または予防的に利用するために、本明細書中で定義した本発明の代表的な剤形を例示する(活性成分は、化合物Xとする)。
Figure 0004441446
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注記：
上記製剤は、医薬品業界で公知の慣用法によって得ることができる。表(a)〜(c)は、慣用手段によって腸溶性コーティングして、たとえばセルロースアセテートフタレートのコーティングを提供することができる。エーロゾル製剤(h)〜(k)は、標準的な計量エーロゾルディスペンサーと組み合わせて使用することができ、懸濁化剤のソルビタントリオレエート及び大豆レシチンは、代わりの懸濁化剤、たとえばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート80、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸で置き換えることができる。
参考文献
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Claims (15)

  1. 式(IIf)の化合物：
    Figure 0004441446
     ｛式中、Hetは単環式ヘテロサイクリルであり、Het及びC1-6アルキル基は独立してR4から選択される３個以下の基で場合により置換され、C1-6アルキル基は場合により二重結合を含んでいてもよく；
    Ｘはそれぞれ、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-C(O)N(R6)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R6)C(O)-Z-、-C(O)-Z-、-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-O-Z-N(R6)-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z- から独立して選択されるリンカーであり；
    Ｚはそれぞれ独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基であり；
    R4はそれぞれ独立して、ハロ、-CH3-aFa、CN、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OHあるいはC1-6アルキル若しくは-C(O)OC1-6アルキルにより場合により置換されたフェニル、またはR5-X1-から選択され、
    ここでX1は独立して上記Xで定義された如きであり、R5は、水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；そしてR5は場合により、ハロ、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、OH、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルから独立して選択される一つ以上の置換基により置換され、
    Z1はそれぞれ独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基であり；
    R3はヘテロサイクリルであり、ここで、アミド基（これにR3が結合している）に対して該へテロサイクリル環の２の位置の原子はsp２混成軌道の窒素であり、及びR3は場合により二つ以下のR7基により置換され；
    R6は独立して、水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
    R6aは独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
    R7はそれぞれ独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(CH2)0-3アリール、(CH2)0-3ヘテロサイクリル、(CH2)0-3C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、ハロ、C1-6アルキル-ハロ、OC1-6アルキル、(CH2)0-3S(O)0-2R8、SH、SO 3 H、チオキソ、NH2、CN、(CH2)0-3NHSO2R8、(CH2)0-3COOH、(CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)OR8、(CH2)0-3C(O)NH2、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NH(CH2)0-3R8、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8、(CH2)0-3C(O)NHSO2-R8及び(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8から選択され、ここでR7の中のアルキル鎖、シクロアルキル環またはヘテロサイクリル環は、場合によりC1-4アルキル、OH、ハロ、CN、NH2、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-ジ-C1-4アルキルアミノ及びOC1-4アルキルから独立して選択される置換基の一つ以上により置換され；
    R8は、水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、C3-7シクロアルキル、OH、C1-6アルキル-OH、COOH、C(O)OC1-6アルキル、N(R6)C1-6アルキル、OC1-6アルキル、C0-6アルキルOC(O)C1-6アルキル、C(OH)(C1-6アルキル)C1-6アルキルから選択され；ここでR8の中のアルキル鎖またはアリール、ヘテロサイクリル若しくはシクロアルキル環は、場合によりC1-4アルキル、OH、ハロ、CN、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)及びOC1-4アルキルから独立して選択される置換基の一つ以上により置換され；
    ａはそれぞれ独立して、１、２または３であり；
    ｐは０〜３の整数であり；
    ｑは０〜３の整数であり；
    及びｐ＋ｑ＜４であり；
    但し：
    （ｉ）R3が2-ピリジルであり、且つＸが-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N((R6)-C(O)-Z-O-Z-、または-O-Z-N(R6)-Z-以外であるとき、R3は、COOHまたはC(O)OC1-6アルキルから選択されるR7基で５-位置で一置換されることができず；
    （ｉｉ）非分岐、非置換のアルキル鎖は長さにしてC６アルキルを超えることができす；
    （ｉｉｉ）一つのX基のみが-NHC(O)-であることができ；
    （ｉｖ）Ｘが独立して-C(O)NH-、-NHC(O)-、-O-、-S(O2)NH-または直接結合から選択され、ここで一つのＸ基が-NHC(O)-であり、HET-Z1が、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-ピラゾリル、チエニル、1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-イソインドリニル、2-オキソ-1-ベンゾピランまたはピリジルであり、HETが場合によりR4で置換されているとき、R3は、非置換チアゾール、トリクロロフェニルにより置換された4,5-ジヒドロ-5-オキソ-ピラゾリル、エトキシカルボニルにより置換された4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェンまたは、メチル、エトキシ若しくはプロピルカルボニルアミノで場合により独立して一または二置換されたピリジルであることはできない｝、またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. Hetが、イソキサゾリル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、チエニル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  3. R3が、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、オキサゾール及びインドールから選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  4. Zが直接結合、-CH2-または-C(CH3)2-である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  5. Zが直接結合である、請求項４に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
  6. Z１が直接結合、-(CH 2 ) 1-2 -、および式：-(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-の基から選択され、ここでR6aが独立して水素及びC1-4アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  7. Z１が直接結合、-CH 2 -または-(CH 2 ) 2 -である、請求項６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  8. Xがそれぞれ独立して、-Z-、-CH=CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-O-C(O)-Z-O-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-、-N(R6)-C(O)-Z-O-Z-、-SO2N(R6)-Z-、-N(R6)SO2-Z-、および-O-Z-N(R6)-Z-から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  9. Xが-Z-、-CH=CH-Z-、-O-Z-、-C(O)-Z-、-C(O)O-Z-、-C(O)-Z-O-Z-、-N(R6)-Z-、および-N(R6)CO-Z-から選択される、請求項８に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  10. Xがそれぞれ、-CH=CH-Z-、-O-Z-、および-C(O)-Z-から選択される、請求項９に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  11. Xが-O-Z-である、請求項１０に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  12. R4がそれぞれ独立して、ハロ、-CH3-aFa、OCH3-aFa、CN、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、(CH2)0-3COOH、O(CH2)0-3COOH、CO-フェニル、CONH2、CONH-フェニル、SO2NH2、SO2C1-6アルキル、OH、または一つ以上のR5基によって場合により置換されたフェニル｛ここでR5は水素、C1-6アルキルまたは-C(O)OC1-6アルキルから選択される｝から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  13. R3が非置換であるかまたは一つのR7基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  14. R7がそれぞれ独立して、OH、CN、NH2、SO 3 H、チオキソ、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルキル-OH、O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-ハロ、(CH2)0-1COOH、(CH2)0-1C(O)OR8、(CH2)0-1NH(CH2)0-2R8、(CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8、(CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8、-(CH2)0-2S(O)0-2R8、-(CH2)0-1N(R6)SO2R8、(CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8または(CH2)0-1ヘテロサイクリルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  15. 以下から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物：
    Figure 0004441446
    Figure 0004441446
    Figure 0004441446
    Figure 0004441446
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