KR20040030125A - 글루코키나제에 작용하는 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글루코키나제(GLK)를 통하여 매개되는 질환 상태, 예컨대 타입 2 당뇨병의 치료 또는 에방용 약제의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 군 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, n 및 m은 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

글루코키나제에 작용하는 화합물{COMPOUNDS EFFECTING GLUCOKINASE}
췌장 β-세포 및 간 실질 세포에서, 주 혈장 막 글루코스 전달물질은 GLUT2이다. 생리학적 글루코스 농도 하에, GLUT2가 막을 통하여 글루코스를 전달하는 속도는 이들 세포 내 글루코스 흡수의 전체 속도로 제한되는 속도는 아니다. 글루코스 흡수 속도는 글루코키나제(GLK)에 의해 촉매 작용되는, 글루코스에서 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로의 인산화 속도로 제한된다[1]. GLK는 글루코스에 대한 고(6 내지 10 mM) Km을 가지며, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 몇몇 조직과 세포 유형으로 한정되는 것은 아니지만, 췌장 β-세포와 간 세포에서 가장 현저하다[1]. 이들 세포에서, GLK 활성은 글루코스 이용에 대해 속도가 제한되므로, 글루코스 유도 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이러한 과정들은 전신 글루코스 항상성의 유지에 중요하고, 둘 다 당뇨병에 기능장애를 일으킨다[2].
당뇨병의 한 가지 아유형, 소아의 타입 2 성인 발병 당뇨병(MODY-2)에서, 이 당뇨병은 기능 변이의 GLK 손실에 의해 유발된다[3, 4]. MODY-2 환자의 과혈당증은 췌장과 간의 결함성 글루코스 이용으로부터 유래한다[5]. MODY-2 환자의 췌장에서 결함성 글루코스 이용은 글루코스 자극된 인슐린 분비에 대한 역치를 상승시킨다. 바꾸어 말하면, GLK의 희귀한 활성화 변이는 가족성 과인슐린증에서 유래하는 이 역치를 감소시킨다[6, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 감소된 GLK 활성 이외에, 간 글루코키나제 활성도 타입 2 당뇨병에서 감소된다[8]. 중요하게는, GLK의 전신 또는 간 선택성 과발현은 이 질환의 규정식 모델 및 유전학적 모델에서 당뇨병 표현형의 전개를 방지 또는 반전시킨다[9-12]. 더욱이, 프럭토스로 타입 2 당뇨병을 단시간 처치하는 것은 간 글루코스 이용의 자극을 통하여 글루코스 내성을 개선시킨다[13]. 이 효과는 후술되는 메카니즘에 의해 간 세포 내 프럭토스 유발 세포솔 CKL 활성 증가를 통하여 중재되는 것으로 믿어진다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)와의 관련을 통하여 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 결합하는 프럭토스-6-포스페이트(F6P)에 의해 안정화되고, 이 당 포스페이트의 프럭토스-1-포스페이트(F1P)로의 치환에 의해 탈안정화된다. F1P는 식이 프럭토스의 프럭토키나제 매개 인산화에 의해 발생된다. 결과적으로, GLK/GLKRP 복합체 통합성 및 간 GLK 활성은 영양학적으로 의존하는 방식으로 조절되는데, F6P는 흡수후 상태에서 상승하는 반면에, F1P는 정찬후 상태에서 우세하기 때문이다. 간 세포와는 대조적으로, 췌장 β-세포는 GLKRP의 부재 하에 GLK를 발현한다. 그러므로, β-세포 GLK 활성은 그 기질, 글루코스의 이용률에 의해서만 조절된다. 소형 분자는 적접적으로 또는 GLK/GLKRP 복합체의 탈안정화를 통하여 GLK를 활성화시킬 것이다. 전자의 화합물 부류는 간과 췌장에서 글루코스 이용을 자극하는 것으로 예상되는 반면에, 후자는 오로지 간에서 작용하는 것으로 예상된다. 그러나, 어느 한 프로필을 갖는 화합물은 타입 2 당뇨병의 치료에서 치료학적 이점을 갖는 것으로 예상되는데, 이 질환은 두 조직에서 결합성 글루코스 이용을 특징으로 하기 때문이다.
GLK 및 GLKRP와 KATP채널은 에너지 균형의 조절과 음식물 섭취의 조절에서 중요한 뇌의 영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이들 뉴런은 식욕 증진 및 식욕 부진 신경펩티드를 발현하는 것으로 나타났으며[15, 19, 20], 주변 글루코스 농도 변화에 의해 억제되거나 여기되는 시상하부 내 글루코스 감지 뉴런인 것으로 추정된다[17, 19, 21, 22]. 이들 뉴런의 글쿠코스 레벨 변화를 감지하는 능력은 다양한 유전학적 및 실험적으로 유도된 비만 모델에서 결함이 있다[23-28]. 글루코키나제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체의 대뇌내 뇌실(icv) 주입은 마른 래트에게서 음식물 흡수를 자극한다[29, 30]. 이와는 대조적으로, 글루코스의 icv 주입은 급식을 억제한다[31]. 따라서, GLK의 소형 분자 활성화제는 GLK에 대한 중추 효과를 통하여 음식물 섭취 및 체중 증가를 감소시킬 것이다. 그러므로, GLK 활성화제는 당뇨병 이외에, 비만을 비롯한 섭식 장애의 치료에서 치료학적 용도를 가질 것이다. 시상하부 효과는 타입 2 당뇨병의 치료에 대하여 글루코스 항상성의 정규화에서 간 및/또는 췌장에서 활성화하는 동일 화합물의 효과에 추가적 또는 상승적일 것이다. 따라서, GLK/GLKRP 시스템은 잠재적인 "당뇨비만(Diabesity)" 표적(당뇨병과 비만에서의 이점)으로서 기술할 수 있다.
WO 00/58293호 및 WO 01/44216호(Roche)에는 일련의 벤질카르바모일 화합물이 글루코키나제 활성화제로서 기재되어 있다. 그러한 화합물이 GLK를 활성화시키는 메카니즘은 GLK 활성이 NADH 생성과 관련있고, 따라서 광학적으로 측정하는 분석으로 그러한 화합물의 직접 효과를 측정함으로써 평가된다 - 실시예 A에 기재된 시험관내 분석의 설명 참조. 본 발명의 화합물은 GLK를 직접 활성화시킬 수 있거나, 또는 GLKRP와 GLK의 상호작용을 억제함으로써 GLK를 활성화시킬 수 있다. 후자의 메카니즘은 GLK의 직접 활성화 인자에 비하여 중요한 이점을 제공하는데, 이들은 직접 자극 후 예상되는 심각한 저혈당 에피소드를 야기시키지 않을 것이다.
WO 96/22282호, WO 96/22293호, WO 96/22294호, WO 96/22295호, WO 97/49707호 및 WO 96/2228호에는 본 발명에 개시되어 있는 것과 구조적으로 유사한 바소프레신 제제로서 유용한 화합물의 제조에 사용되는 다수의 중간체가 개시되어 있다. 또한, 유사 화합물은 WO 96/41795호 및 JP8143565호(바소프레신 길항 작용), JP8301760호(피부 상해 예방) 및 EP619116호(오세토파시)에 개시되어 있다.
WO 01/12621호에는 cJUN N-말단 키나제의 억제제로서 이소옥사졸일피리미딘 및 관련 화합물의 제조 방법 및 그러한 화합물을 함유하는 약학 조성물이 기재되어있다.
문헌(Cushman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1991) 1(4), 211-14)에는 단백질-티로신 키나제 억제제로서 피리딘 함유 스틸벤 및 아미드의 합성 ㅣㅊ 그 평가가 기재되어 있다. 문헌(Rogers et al., J. Med. Chem. (1981) 24(11) 1284-7)에는 고리-AMP 포스포디에스테라제의 억제제로서 메조이온 프린온 유사체가 기재되어 있다.
WO 00/26202호에는 항종양제로서 2-아미노-티아졸 유도체의 제조 방법이 기재되어 있다. GB 2331748호에는 살충제 티아졸 유도체의 제조 방법이 기재되어 있다. WO 96/36619호에는 소화관 운동을 위한 개선제로서 아미노티아졸 유도체의 제조 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,466,715호 및 미국 특허 제5,258,407호에는 3,4-이치환 페놀 면역자극제의 제조 방법이 기재되어 있다. JP 58069812호에는 벤즈아미드 유도체를 함유하는 저혈당 약제가 기재되어 있다. 미국 특허 제3,950,351호에는 2-벤즈아미도-5-니트로티아졸이 기재되어 있으며, 문헌(Cavier et al., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. (1978) 13(6), 539-43)에는 이들 화합물의 생물학적 관심이 논의되어 있다.
본 발명은 인슐린 분비에 대한 감소된 글루코스 역치를 초래하는, 글루코키나제(GLK)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조 방법에서의 벤즈아미드 화합물의 군의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 간 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 혈중 글루코스를 저하시키는 것으로 예상된다. 그러한 화합물은 타입 2 당뇨병 및 비만의 치료에서의 용도를 가질 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 벤즈아미드 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 벤즈아미드 화합물의 신규 화합물의 하위 군 및 전술한 상태에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 본 발명의 양태로서 제공한다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n + m > 0이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-40H, -CH3-aFa, (CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN, 포르밀, 페닐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며;
각각의 Z는 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 (CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기이고;
각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, -(CH2)1-4CH3-aFa또는 -CH(OH)CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서, 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는, C1-6알킬 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1-이며, 여기서 X1은 상기 X에 대해 정의된 바와 같으며, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되고; R5는 독립적으로 할로, C1-6알킬, -OC1-6알킬, CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며; 각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q의 기이고;
R3은 페닐 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, R3은 1 이상의 R7기로 임의치환되고;
R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되며;
R6a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, (CH2)0-3아릴, (CH2)0-3헤테로시클릴, (CH2)0-3C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, 할로, C1-6알킬-할로, OC1-6알킬, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3, 티옥소, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8및 (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8중에서 선택되며, 여기서 R7내 알킬쇄, 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노 및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R8은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH,COOH, C(O)OC1-6알킬, N(R6)C1-6알킬, OC1-6알킬, C0-6알킬OC(O)C1-6알킬, C(OH)(C1-6알킬)C1-6알킬 중에서 선택되며; R8내 알킬쇄 또는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬) 및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0 내지 3의 정수이며;
q는 0 내지 3의 정수이고;
p + q < 4이며;
단, R3이 2-피리딜이고, X가 -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z-인 경우, R3은 5번 위치에서 COOH 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는 R7로 단일 치환될 수 없다.
불명료함을 피하기 위하여, 상기 조건에서 번호매김은 피리딘 고리에 부착된 아미드 결합에 관한 것이며, 따라서 상기 조건에서 R3은 하기 구조의 기에 관한 것이다:
상기 식에서,는 화학식 I의 아미드기에 대한 부착점을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 하기 화학식 Ia 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n + m > 0 이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, OCH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NH2, N(C1-6알킬)C1-6알킬, CN, 페닐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O(CH2)0-3-, -(CH2)0-3O-, -C(O)O(CH2)0-3-, S(CH2)0-3-, -SO(CH2)0-3-, SO2(CH2)0-3-, -NHSO2-, -SO2NH-, -N(CH2)0-3-, -N(CH2)1-3O(CH2)0-3, -(CH2)1-4-, -CH=CH(CH2)0-2-, -C≡C(CH2)0-2-, -NHCO- 또는 -CONH- 중에서 선택되는 연결기이며;
각각의 Y는 독립적으로 페닐(CH2)0-2-, 나프틸(CH2)0-2-, 헤테로시클릴(CH2)0-2-, C3-7시클로알킬(CH2)0-2-, C1-6알킬, OC1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 CH(OH)CH3-aFa중에서 선택되고; 각각의 Y는 독립적으로 R4기로 임의 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, (CH2)0-3COOH, O(CH2)0-3COOH, C(O)OC1-6알킬, C1-6알킬C(O)OC1-6알킬, CO-페닐, CONH2, CONH-페닐, SO2NH2, SO2C1-6알킬, OH 또는 1 이상의 R5로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R6b-X-이고;
R5는 수소, C1-6알킬 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되며;
R6b는 수소, C1-6알킬, CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되고; R6b는 할로, C1-6알킬, CH3-aFa, CN, NH2, COOH 및 COOC1-6알킬로 임의 치환되며;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
R3은 페닐 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, R3은 1 이상의 R7로 임의 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 헤테로시클릴, (CH2)0-3C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, 할로, C1-6알킬-할로, OC1-6알킬, SC1-6알킬, SH, SO3, NH2, CN, NHCHO, NSO2C1-6알킬, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3C(O)OC1-6알킬, (CH2)0-3CONH2, (CH2)0-3CON(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8중에서 선택되며;
R8은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, COOH, C(O)OC1-6알킬, N(C0-6알킬)C1-6알킬, O(C0-6알킬)C1-6알킬, C0-6알킬OC(O)C1-6알킬, C(OH)(C1-6알킬)C1-6알킬이고;
단, R3이 피리딘인 경우, R7은 COOH 또는 COOC1-6알킬 이외의 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
n + m은 2 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, 할로, OCH3, C2H5O, CH3C(O)O-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN, 포르밀, 페닐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고, 단 Y-X-는 CH3O, C2H5O 또는 CH3C(O)O-일 수 없으며;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-,-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며, 단 Z가 C1-6알킬인 경우는 제외하고;
각각의 Z는 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기이고;
각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 -(CH2)1-4CH3-aFa또는 -CH(OH)CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-4알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는, C1-6알킬 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이며, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같고, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되며; R5는 할로, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되고;
각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기이고;
R3은 헤테로시클릴이며, 여기서 R3이 부착된, 아미드기에 관하여 헤테로시클릴 고리의 2번 위치에 있는 원자는 헤테로원자이고, 아미드기에 관하여 헤테로시클릴 고리의 2번 위치에 있는 원자가 질소인 경우, 이것은 SP2혼성 질소이며, R3은 2 개 이하의 R7기로 임의 치환되고;
R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되며;
R6a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, (CH2)0-3아릴, (CH2)0-3헤테로시클릴, (CH2)0-3C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, 할로, C1-6알킬-할로, OC1-6알킬, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3, 티옥소, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8및 (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8중에서 선택되며, 여기서 R7내 알킬쇄, 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노 및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
R8은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, COOH, C(O)OC1-6알킬, N(R6)C1-6알킬, OC1-6알킬, C0-6알킬OC(O)C1-6알킬, C(OH)(C1-6알킬)C1-6알킬 중에서 선택되며; R8내 알킬쇄 또는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬) 및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
p는 0 내지 3의 정수이고;
q는 0 내지 3의 정수이며;
p + q < 4이고;
단,
(i) R3이 2-피리딜이고, X가 -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z-인 경우, R3은 5번 위치에서 COOH 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는 R7기로 단일 치환될 수 없으며;
(ii) 아미드 결합에 관하여 페닐 고리(R1및 R2가 부착됨) 상의 3번, 5번 위치는 치환되고, 3번 및 5번 위치의 기 중 1 이상은 R2기이며;
(iii) 미분지, 미치환 C1-6알킬쇄는 길이가 C6알킬을 초과할 수 없고;
(iv) n이 2 또는 3인 경우, 단지 1 개의 X 기는 -NHC(O)-일 수 있으며;
(v) R3이 피리딜이고, R7이 할로 또는 메틸기인 경우, R2가 부착된 페닐기는 아미드 결합에 관하여 2번 위치에서 R2기로 치환될 수 없고, 여기서 X는 -C(O)NH-이고, Y는 임의 치환 페닐, 임의 치환 티에닐 또는 임의 치환 피리딜이며;
(vi) n + m이 2이고, m이 0이거나, m이 1이고, R1이 OH이며, n이 1이고, X가 -NHC(O)-이거나, n이 2이고, X가 독립적으로 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O2)NH- 또는 직접 결합이며, 여기서 1 개의 X 기는 -NHC(O)-이고, Y는 페닐, 시클로헥실, 4,5-디히드로-5-옥소-피라졸일, 티에닐, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-이소인돌린일, 2-옥소-1-벤조피란 또는 피리딜이며, Y는 R4로 임의 치환된 경우, R3은 미치환 티아졸, 트리클로로페닐로 치환된 4,5-디히드로-5-옥소-피라졸일, 에톡시카르보닐로 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜 또는 독립적으로 메틸, 에톡시 또는 프로필카르보닐아미노로 임의로 단치환 또는 이치환된 피리딜일 수 없고;
(vii) n + m이 3이고, m이 0 또는 2이며, R1이 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록시 중에서 선택되고, n이 1, 2 또는 3이며, X가 독립적으로 -O-, -S(O2)NH-, -C(O)-, -S(O2)-, -CH2- 또는 직접 결합이고, Y가 피롤리딘일, 모르폴리노, 페닐, 테트라졸일 또는 프로필이며, 여기서 Y는 R4로 임의 치환되고, R4는 디히드록시, 메톡시, C1-4알킬 중에서 선택되는 경우, R3은 미치환 테트라졸일, 미치환 티아졸일 또는 에톡시카르보닐메틸로 치환된 티아졸일일 수 없다.
불명료함을 피하기 위하여, C6알킬은 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3이다.
불명료함을 피하기 위하여, R3이 헤테로시클릴이고, R3이 부착된, 아미드기에 관하여 R3헤테로시클릴 고리의 2번 위치의 원자가 sp2혼성 질소인 R3의 예로는다름과 같다:
상기 식에서,은 아미드기에 대한 부착점을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
n + m > 0 이고;
각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, OCH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NH2, N(C1-6알킬)C2-6알킬, CN, 페닐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O(CH2)0-3-, -(CH2)0-3O-, -C(O)O(CH2)0-3-, S(CH2)0-3-, -SO(CH2)0-3-, -O2(CH2)0-3-, -NHSO2-, -SO2NH-, -N(CH2)0-3-, -N(CH2)1-3O(CH2)0-3, -(CH2)1-4-, -CH=CH(CH2)0-2-, -C≡C(CH2)0-2-, -NHCO- 또는 -CONH- 중에서 선택되는 연결기이며;
각각의 Y는 독립적으로 페닐(CH2)0-2-, 나프틸(CH2)0-2-, 헤테로시클릴(CH2)0-2-, C3-7시클로알킬(CH2)0-2-, C2-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 CH(OH)CH3-aFa중에서 선택되고; 각각의 Y는 독립적으로 1 이상의 R4기로 임의 치환되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, OCH3-aFa, CN, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, (CH2)O-3COOH, O(CH2)0-3COOH, -C(O)OC1-6알킬, C1-6알킬C(O)OC1-6알킬, CO-페닐, CONH2, CONH-페닐, SO2NH2, SO2C1-6알킬, OH 또는, 1 이상의 R5기로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R6b-X이고;
R5는 수소, C1-6알킬 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되며;
R6b는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되고; R6b는 할로, C1-6알킬, CH3-aFa, CN, NH2, COOH 및 -COOC1-6알킬로 임의 치환되며;
각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
R3은 헤테로시클릴이며, R3은 1 이상의 R7기로 임의 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 헤테로시클릴, (CH2)0-3C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, 할로, C1-6알킬-할로, OC1-6알킬, SC1-6알킬, SH, SO3, NH2, CN, NHCHO, NSO2C1-6알킬, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3C(O)OC1-6알킬, (CH2)0-3CONH2, (CH2)0-3CON(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8중에서 선택되며;
R8은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, COOH, C(O)OC1-6알킬, N(C0-6알킬)C1-6알킬, O(C0-6알킬)C1-6알킬, C0-6알킬OC(O)C1-6알킬, C(OH)(C1-6알킬)C1-6알킬 중에서 선택되고;
단,
(i) R3이 티아졸이고, R7이 니트로인 경우, 1 이상의 R2기는 -O-프로펜 이외의 기이고;
(ii) R3이 피리미딘 또는 피리딘인 경우, R1은 OH 이외의 기이며;
(iii) R3이 피리딘인 경우, R7은 COOH 또는 COOC1-6알킬 이외의 기이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그가 제공된다:
상기 식에서,
R3은 1 이상의 R7기로 임의 치환된 페닐이고;
m, n, R1, R2, X, Y, R4, R5, R6, R7, R8및 a는 상기 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하지만, 다른 염도 예를 들면, 화합물을 단리 또는 분리하는 데 유용할 수 있다.
m이 2인 경우, 각각의 R1기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 두 R1기는 동일한 것이 바람직하다. n이 2, 3 또는 4인 경우, 각각의 R2기는 서로의 R2기에 대해 동일하거나 상이할 수 있으며, 2 이상의 R2기는 상이한 것이 바람직하다. R1및/또는 R2기(들)는 2번, 3번, 4번, 5번 또는 6번 위치에 부착될 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 8 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 8 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 부분 포화 이환 탄소환 고리를 의미한다. 부분 포화 이환 탄소환 고리의 예로는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인단일, 인덴일, 1,2,4a,5,8,8a-헥사히드로나프틸 또는 1,3a-디히드로펜탈렌이 있다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 클로로, 브로모 및 플루오로가 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직하다.
표현 "-CH3-aFa"(식 중, a는 1 내지 3의 정수이다)는 1, 2 또는 3 개 모두의 수소가 불소 원자로 치환된 메틸기를 의미한다. 그 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있다. 유사한 표시가 -(CH2)1-4CH3-aFa에 관하여 사용되며, 그 예로는 2,2-디플루오로에틸 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 예를 들면, "C1-4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 불명료함을 피하기 위하여, 알킬쇄는 알킬쇄의 말단에서, 또는 알킬쇄의 중간에서 분자의 나머지에 연결될 수 있는데, 즉 "알킬'의 정의는 다음 구조를 포함한다:
상기 식에서,은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이고, 이들 원자 중 1 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환 될 수 있거나, 또는 복소환 고리 내 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있다.
바람직하게는, "헤테로시클릴"은 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리(바람직하게는 5 또는 6 개의 원자의 단환)이고, 이들 원자 중 1 내지 3 개의 원자는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-로 임의 치환 될 수 있거나, 또는 복소환 고리 내 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적당한 값은 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2,5-디옥소피롤리딘일, 2-벤즈옥사졸린온일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리딘일, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸린일), 2-옥사졸리딘온일, 5,6-디히드로우라실일, 1,3-벤조디옥솔일, 1,2,4-옥사디아졸일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리돈일, 모르폴리노, 푸란일, 2-옥소테트라히드로푸란일, 테트라히드로푸란일, 2,3-디히드로벤조푸란일, 벤조티에닐, 이소옥사졸일, 테트라히드로피란일, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소인돌일, 피페라진일, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라히드로피란일, 1,3-디옥솔란일, 호모피페라진일, 티에닐, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아졸일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 피란일, 인돌일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 피리딜, 4-피리돈일 퀴놀일, 테트라히드로티에닐 1,1-디옥시드, 2-옥소피롤리딘일 및 1-이소퀴놀론일이다.
바람직하게는, 용어 "헤테로시클릴"은 5원 또는 6원 단환 복소환 고리, 예컨대 옥사졸일, 이소옥사졸일, 피롤리딘일, 2-피롤리돈일, 2,5-디옥소피롤리딘일, 모르폴리노, 푸란일, 테트라히드로푸란일, 피페리딜, 피페라진일, 티오모르폴리노, 테트라히드로피란일, 호모피페라진일, 티에닐, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 인돌일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라진일, 피리다진일 및 피리딜을 의미한다.
5/6 및 6/6 이환 고리 시스템에 관할 경우, "헤테로시클릴"의 바람직한 예로는 크로만일, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티오페닐, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 피리도이미다졸일, 피리미도이미다졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 프탈라진일, 신놀린일 및 나프티리딘일이 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 12 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리이다. C3-7시클로알킬의 예로는 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이 있다. 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 있다.
C1-6알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-메틸프로필, sec-부틸, t-부틸 및 2-에틸부틸이 있으며; C2-6알켄일의 예로는 에텐일, 2-프로펜일, 2-부텐일 또는 2-메틸-2-부텐일이 있고; C2-6알킨일의 예로는 에틴일, 2-프로핀일, 2-부틴일 또는 2-메틸-2-부틴일이 있으며; -OC1-4알킬의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 t-부톡시가 있고; -C(O)OC1-6알킬의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부틸옥시카르보닐이 있으며; -NH-C1-4알킬의 예로는
가 있으며; -N-디-(C1-4알킬)의 예로는
가 있다.
불명료함을 피하기 위하여, 연결기 'X'의 정의에서 기의 우측편은 페닐 고리에 결합되고, 좌측편은 'Y'에 결합되어 있다. 동일한 배향이 연결기 'X1'에 적용되는데, 따라서 'X1'의 우측은 Y에 결합되고, 좌측은 'R5'에 결합되어 있다.
전술한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물 또는 후술되는 화학식 II 내지 IIk의 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 GLK를 직접 자극하거나, GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 성질을 소유하는 임의의 그러한 광학 활성 또는 라세미 형태를 본 발명의 정의에 포함함을 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해, 예컨대 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다. 또한, 특정 화합물이 호변이상 형태로 존재할 수 있으며, 또한 본 발명은 GLK를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상 형태에 관한 것임을 이해해야 할 것이다.
상기 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 바람직한 화합물 및 하기 화학식 II 내지 IIk의 바람직한 화합물은 하기 중 1 이상을 적용하는 것들이다:
(1) m은 0 또는 1이고;
n은 1 또는 2이며; 바람직하게는, n은 2이고;
가장 바람직하게는, m은 0이고, n은 2이다.
(2) R1및/또는 R2기(들)는 2번 위치 및/또는 3번 위치 및/또는 5번 위치에 부착되며; n + m이 3인 경우, 상기 기들은 2번, 3번 및 5번 위치에 있는 것이 바람직하고; n + m이 2인 경우, 상기 기들은 2번 및 5번 또는 3번 및 5번 위치에 있는 것이 바람직하며; 총 2 개의 기가 3번 및 5번 위치에서 치환된 것이 가장 바람직하다.
(3) 각각의 R1은 독립적으로 OH, 포르밀, CH3-aFa(바람직하게는, CF3), OCH3-aFa, 할로, C1-6알킬, NH2, CN, (CH2)1-4OH 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
바람직하게는, R1은 OH, 포르밀, CH3-aFa(바람직하게는, CF3), OCH3-aFa(바람직하게는, OCF3), 할로, C1-4알킬(바람직하게는, 메틸), NH2, CN 및 (CH2)1-4OH 중에서 선택되며;
가장 바람직하게는, R1은 OH, 포르밀, NH2, 할로(바람직하게는, 클로로) 또는 (CH2)1-4OH 중에서 선택된다.
(4) 각각의 R2는 Y-X- 기이고;
여기서, 각각의 X는 독립적으로 -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -SO2-N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z- 중에서 선택되며;
바람직하게는, 각각의 X는 -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z- 중에서 선택되고;
가장 바람직하게는, 각각의 X는 -CH=CH-Z-, -O-Z- 또는 -C(O)-Z- 중에서 선택되며;
각각의 Z는 독립적으로 직접 결합, -(CH2)1-2또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-(식 중, R6a는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택된다)의 기 중에서 선택되고;
바람직하게는, 직접 결합, -(CH2)1-2또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-(식 중, R6a는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택되고, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다)의 기 중에서 선택되며;
보다 바람직하게는, 직접 결합 또는 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이고;
각각의 Y는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬(CH2)0-2, -(CH2)1-4CH3-aFa중에서 선택되며;
바람직하게는, 각각의 Y는 C1-6알킬(바람직하게는, 분지쇄 C2-6알킬, 예컨대 이소프로필, 이소부틸 등), C2-6알켄일, 페닐-Z1- 또는 헤테로시클릴-Z1- 중에서 선택되고;
가장 바람직하게는, 각각의 Y는 -CH3, -C2H5, 프로프-2-일, 이소프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 알릴, 페닐, 2-에틸부틸, 페닐-Z1-, 시클로프로필-Z1-, 시클로페닐-Z1-, 모르폴리노-Z1-, 피페리딘일-Z1-, 피페라진일-Z1-, 피롤리딘일-Z1-, 테트라히드로-2H-피란일-Z1-, 이소옥사졸일-Z1-, 옥사졸일-Z1-, 피리딜-Z1-, 티아졸일-Z1-, 티에닐-Z1- 또는 이소인돌린일-Z1- 중에서 선택되며;
각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합, -(CH2)1-2또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-(식 중, R6a는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택된다)의 기 중에서 선택되고;
바람직하게는 각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합, -(CH2)1-2또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-(식 중, R6a는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택되고, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다)의 기 중에서 선택되며;
보다 바람직하게는, 직접 결합 또는 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이고;
가장 바람직하게는, 직접 결합, -CH2- 또는 -(CH2)2-이며;
각각의 상기 Y는 독립적으로 R4로 임의 치환된다.
(5) 각각의 R2는 Y-X- 기이고, X의 정의 내 Z는 직접 결합이며, Y의 정의 내 Z1은 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기이다.
(6) 각각의 R4는 독립적으로 할로, CH3-aFa(이상적으로, CF3), OCH3-aFa(이상적으로, OCF3), CN, C1-6알킬, OC1-6알킬, COOH, C(O)OC1-6알킬, (CH2)0-3COOH, O(CH2)0-3COOH, CO-페닐, CONH2, CONH-페닐, SO2NH2, SO2C1-6알킬, OH 또는 1 이상의 R5기로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되고, 여기서 R5는 수소, C1-6알킬 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되며;
바람직하게는, 각각의 R4는 할로, CN, C1-6알킬, OC1-6알킬 또는 COOH 중에서 선택된다.
(7) 각각의 R5는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되고;
바람직하게는, 각각의 R5는 C1-6알킬, 테트라히드로푸란일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리미딘일, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 중에서 선택되며;
가장 바람직하게는, 각각의 R5는 CH3, C2H5, 프로프-2-일, 테트라히드로푸란일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라진일, 피리미딘일, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔일 또는 시클로펜틸 중에서 선택된다.
(8) 각각의 X1은 독립적으로 직접 결합, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-0-Z-, -C(O)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-, -C(O)-N(R6)-Z-, -S(O2)-Z-, -N(R6)SO2-Z- 또는 -SO2-N(R6)-Z- 중에서 선택되고;
바람직하게는, 각각의 X1은 독립적으로 직접 결합, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z- 또는 -S(O2)-Z- 중에서 선택되며;
가장 바람직하게는, 각각의 X1은 독립적으로 직접 결합, -CH2-, -O-C(O)-, -C(O)-, -N(CH3)-C(O)-CH2- 또는 -S(O)2- 중에서 선택된다.
(9) R5상의 임의의 치환기는 독립적으로 OH, CN, NH2, C1-6알킬, OC1-6알킬 또는 할로 중에서 선택되고;
바람직하게는, R5상의 임의의 치환기는 독립적으로 OH, C1-6알킬, OC1-6알킬 또는 할로 중에서 선택되며;
가장 바람직하게는, R5상의 임의의 치환기는 OH, CH3, t-부틸, OCH3, 클로로 또는 플루오로 중에서 선택된다.
(10) R3은 1 이상의 R7기로 임의 치환된 헤테로시클릴(바람직하게는, 질소함유 헤테로시클릴기)이고;
바람직하게는, R3은 하기 중에서 선택되는 헤테로시클릴이며:
보다 바람직하게는, R3은 티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸, 피리미딘, 이소옥사졸, 푸란, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸 및 벤즈옥사졸 중에서 선택되고;
더욱 더 바람직하게는, R3은 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸, 이미다졸, 피리미딘, 옥사졸 및 인돌 중에서 선택되며;
가장 바람직하게는, R3은 피리딘, 티아졸 또는 티아디아졸 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R3은 벤조티아졸, 티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸, 피리미딘, 이소옥사졸 및 푸란 중에서 선택된다.
(11) R3은 1 개의 R7기로 치환되거나 치환되지 않는다.
(12) 각각의 R7은 독립적으로 OH, CN, NH2, SO3, 티옥소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬-OH, O-C1-6알킬, C1-6알킬-할로, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, -(CH2)0-3S(O)0-2R8, -(CH2)0-3N(R6)SO2R8, (CH2)0-3C(O)N(R6)S(O2)R8또는 (CH2)0-3헤테로시클릴 중에서 선택되고;
바람직하게는, R7은 OH, CN, NH2, SO3, 티옥소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, O-C1-4알킬, C1-4알킬-할로, (CH2)0-1COOH, (CH2)0-1C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0-2S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N(R6)SO2R8, (CH2)0-1C(O)N(R6)S(O2)R8또는 (CH2)0-1헤테로시클릴 중에서 선택되며;
보다 바람직하게는, R7은 COOH, C(O)OC1-6알킬, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8또는 -(CH2)0-3SO2NHC(O)-R8중에서 선택되고;
가장 바람직하게는, R7은 COOH, C(O)OC1-6알킬 또는 (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8중에서 선택된다.
(13) R8은 수소, OH, COOH, C1-6알킬, O-C1-6알킬, -C(O)-O-C1-6알킬, C0-6알킬OC(O)C1-6알킬, N(R6)C1-6알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되고;
바람직하게는, R8은 수소, OH, COOH, CH3, 이소프로필, 2-메틸부틸, 펜트-3-일, -O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-C2H5, -C(CH3)2-O-C(O)-CH3, NH-이소프로필, NH-t-부틸, N(CH3)-CH3, 페닐, 이소옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 티에닐, 시클로프로필 또는 시클로부틸 중에서 선택된다.
(14) R8상의 바람직한 임의의 치환기는 독립적으로 OH, CN, NH2, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 선택되고;
R8상의 보다 바람직한 임의의 치환기는 독립적으로 OH, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 선택되며;
R8상의 가장 바람직한 임의의 치환기는 독립적으로 OH, 클로로, 플루오로및 CH3이다.
예를 들면, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 것들이다:
m은 0이고, n은 2이며, 2 개의 R2기는 2번 및 5번 또는 3번 및 5번 위치(이상적으로는, 3번 및 5번 위치)에 부착되고, X는 -O(CH2)0-2-(이상적으로는, -OCH2-)인 것; 또는
m은 0이고, n은 2이며, 2 개의 R2기는 2번 및 5번 또는 3번 및 5번 위치(이상적으로는, 3번 및 5번 위치)에 부착되고, X는 -O(CH2)0-2-(이상적으로는, -O- 또는 -OCH2-)이며, Y는 할로(예컨대, 플루오로 또는 클로로, 이상적으로는 플루오로) 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 벤질인 것; 또는
m은 0이고, n은 2이며, 2 개의 R2기는 2번 및 5번 또는 3번 및 5번 위치(이상적으로는, 3번 및 5번 위치)에 부착되고, X는 -O(CH2)0-2-(이상적으로는, -O- 또는 -OCH2-)이며, R3은 R7로 임의 치환된 헤테로시클릴인 것; 또는
m은 0이고, n은 2이며, 2 개의 R2기는 2번 및 5번 또는 3번 및 5번 위치(이상적으로는, 3번 및 5번 위치)에 부착되고, X는 -O- 또는 -O(CH2)0-2-(이상적으로는, -O- 또는 -OCH2-)이며, Y는 할로(예컨대, 플루오로 또는 클로로, 이상적으로는 플루오로) 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 페닐이고, R3은 R7로 임의 치환된 헤테로시클릴인 것; 또는
m은 1이고, n은 1이며, R1 및 R2 기는 2번 및 5번 또는 3번 및 5번 위치(이상적으로는, 3번 및 5번 위치)에 부착되고, R1은 할로(예컨대, 플루오로, 클로로)이며, X는 -O(CH2)0-2-(이상적으로는, -O- 또는 -OCH2-)인 것.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물의 하기 바람직한 군이 제공된다:
(I) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(II) 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
Het는 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환된 단환 헤테로시클릴이고;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(III) 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
C1-6알킬기는 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고, 바람직하게는 치환되지 않으며;
C1-6알킬기는 임의로 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않으며;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(IV) 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
C3-7시클로알킬기는 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(V) 하기 화학식 IId의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고, 바람직하게는 C1-6알킬기 중 하나는 치환되지 않으며;
C1-6알킬기는 독립적으로 임의로 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 C1-6알킬기 중 하나만 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 어떠한 C1-6알킬기도 이중 결합을 함유하지 않고;
X, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(VI) 하기 화학식 IIe의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
C3-7시클로알킬 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 치환되지 않으며;
C1-6알킬기는 임의로 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않으며;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(VII) 하기 화학식 IIf의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
Het는 단환 헤테로시클릴이고;
Het 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬기는 치환되지 않고;
C1-6알킬기는 임의로 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않고;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
군 VII의 화합물의 보다 바람직한 군은 다음과 같은 화학식 IIf의 화합물을 포함한다:
식 중,
Het는 포화 단환 헤테로시클릴이고;
X는 -Z-, 바람직하게는 -CH2-이며;
R4는 R5-X1-의 기이고;
X1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며;
R5는 C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
(VIII) 하기 화학식 IIg의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그;
상기 식에서,
Het는 단환 헤테로시클릴이고;
Het 및 C3-7시클로알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되며;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(IX) 하기 화학식 IIh의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
Y는 아릴-Z1-이고, 여기서 아릴은 바람직하게는 부분 포화 이환 탄소환 고리이며;
Y 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고, 바람직하게는 C1-6알킬기는 치환되지 않으며;
C1-6알킬기는 임의로 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 C1-6아릴기는 이중 결합을 함유하지 않으며;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(X) 하기 화학식 IIj의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
X는 -SO2N(R6)-Z- 또는 -N(R6)SO2-Z- 중에서 선택되고, 바람직하게는 X는 -SO2N(R6)-Z-이며;
Z는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 Z는 프로필렌, 에틸렌 또는 메틸렌이며, 보다 바람직하게는 Z는 메틸렌이고;
Za는 직접 결합 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기 중에서 선택되며, 바람직하게는 Za는 C1-2알킬렌 또는 직접 결합이고, 바람직하게는 Za는 직접 결합이며;
R6a는 C1-4알킬 또는 수소, 바람직하게는 메틸 또는 수소 중에서 선택되고;
Y는 아릴-Z1- 또는 헤테로시클릴-Z1- 중에서 선택되며;
Y 및 C1-6알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고;
C1-6알킬기는 임의로 이중 결합을 함유하며, 바람직하게는 C1-6알킬기는 이중 결합을 함유하지 않고;
Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
(XI) 하기 화학식 IIk의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
상기 식에서,
C3-7시클로알킬기는 독립적으로 R4중에서 선택되는 3 개 이하의 기로 임의 치환되고;
X, Z1, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
군 I 내지 XI에서 본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은 다음과 같은 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그이다:
X는 독립적으로 -O-Z-, SO2N(R6)-Z- 또는 -N(R6)-Z- 중에서 선택되고;
Z는 직접 결합 또는 -CH2-이며;
Z1은 직접 결합, -CH2-, -(CH2)2- 또는중에서 선택되고;
R3은 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
군 I 내지 XI에서 본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은 다음과 같은 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그이다:
R3은 1 이상의 R7기(바람직하게는, 1 개의 R7기)로 치환되고;
R7은 화학식 (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3N(R6)S(O2)R8또는 (CH2)0-3헤테로시클릴(바람직하게는, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 -테트라졸-5-일)의 기이며;
R3, R6및 R8은 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 생전구체 또는 약학적으로 허용 가능한 화합물이다(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체내가수분해 가능한 에스테르). 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있다. 그러한 프로드러그 유도체의 예로는 하기 문헌을 참조할 수 있다:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편집 (Elsevier, 1985) 및 Methods inEnzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder 등 편집 (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard 편집, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bulll, 32, 692 (1984).
상기 인용 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참고 인용한다.
프로드러그의 예는 다음과 같다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모(母)산 또는 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르가 있다. 카르복시에 대하여 적당한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르; C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르가 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 인산 에스테르(포스포아미드계 고리 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해 결과로서 모히드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택예로는 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 에컨대 무기산 또는 유기산, 에컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 벤즈옥사진온의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 내지 Id 또는 II 내지 IIk의 화합물 또는 그들의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib 내지 Id, 또는 II 내지 IIk의 화합물이 제공되며, 단, R3이 2-피리딜이고, X가 -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z-인 경우, R3은 4번 위치에서 COOH 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는 R7기로 단치환될 수 없다.
또한, 본 발명에 따르면, GLK를 통하여 매개되는 질환, 특히 타입 2 당뇨병의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 Ib 내지 Id, 또는 II 내지 IIk의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 이 방식으로 사용하기 위한 약학 조성물로 적당히 조제된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 Ib 내지 Id, 또는 II 내지 IIk의 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 특정 질환으로는 진성 당뇨병 타입 2에서의 혈중 글루코스 감소(및 잠재적으로 타입 1 치료), 이상지방혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 중후군 X, 손상된 글루코스 내성, 다낭성 난소 증후군이 있다.
상기 논의된 바와 같이, GLK/GLKRP 시스템은 잠재적인 "당뇨비만" 표적(당뇨병과 비만의 이점)으로서 기술할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 당뇨병및 비만의 병용 요법 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 Ib 내지 Id, 또는 화학식 II 내지 IIk의 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 Ib 내지 Id, 또는 화학식 II 내지 IIk의 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 Ib 내지 Id, 또는 화학식 II 내지 IIk의 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 비만 및 당뇨병을 조합 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 Ib 내지 Id, 또는 화학식 II 내지 IIk의 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 통기 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로솔), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌제)에 적절한 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕괴와 후속 흡수를 개질하거나, 또는 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여, 어떠한 경우든 당업계에 널리 알려진 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분말 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제의 예는 이미 앞에서 언급한 것들로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두와 같은 천연 인지질, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 조제할 수 있으며, 또한 진통제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 공지의 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압식 에어로솔의 형태일 수 있다. 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로솔 추진제를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위하여 1 종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의양은 치료되는 숙주와 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양으로 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 치료 목적 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려져 있는 의학 원리에 따라서 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 중증도, 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 본질적으로 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량을 수용하도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우에 더 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 정맥내 투여를 예를 들면, 예컨대 0.5 mg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 투여량이 대체로 사용된다. 유사하게, 통기 투여의 경우, 예컨대, 0.5 mg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에 기재되어 있는 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 과제 이외에 1 이상의 다른 물질 및/또는 요법을 수반할수 있다. 그러한 병용 요법은 요법의 개별 성분의 동시, 연속 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다. 동시 요법은 단일 정제 또는 별도의 정제일 수 있다. 예를 들면, 진성 당뇨병의 치료에서, 화학요법은 다음 주요 치료 카테고리를 포함할 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 술포닐우레아(예컨대, 글리벤클라마이드, 글리피자이드) 및 정찬 글루코스 조절제(예컨대, 레파글리나이드, 나테글리나이드)를 비롯한 인슐린 분비촉진제;
3) PPARg 작동제를 비롯한 인슐린 감지제(예컨대, 피오글리타존 및 로시글리타존);
4) 간 글루코스 산출을 억제하는 제제(예컨대, 메트포르민);
5) 장으로부터의 글루코스의 흡수를 감소하도록 설계된 제제(예컨대, 아카르보스);
6) 장기간 과혈당증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제;
7) 항비만제(예컨대, 시부트라민 및 올리스타트);
8) 항이상지방혈증제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제(스타틴류, 예컨대 프라바스타틴); PPARα작동제(피브레이트류, 예컨대 겜피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물성 스탄올류, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 완속 방출 제제);
9) 항고혈압제, 예컨대 β차단제(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 길항제(예컨대, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 길항제(예컨대, 칸데스타르탄), α길항제 및 이뇨제(예컨대, 푸로세마이드, 벤즈티아지드);
10) 지혈 조절제, 예컨대 항혈전제, 피브린 용해 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 길항제; Xa 인자 억제제; VIIa 인자 억제제; 항혈소판제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와르파린; 및
11) 항염증제, 예컨대 비스테로이드계 항염증제(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드계 항염증제(예컨대, 코르티손).
본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기 설명된 실시예에서 최종 생성물로서 생성된 개별 화합물 및 그것의 염이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물은 그러한 화합물 또는 구조적으로 관련있는 화합물에 적용 가능한 것으로 공지된 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 그러한 공정은 하기 반응식(경로 1 내지 18)으로 예시하였는데, 여러 기들은 달리 설명하지 않는 한 화학식 I에 대해 정의된 임의의 의미를 갖는다. 작용기는 통상의 방법을 사용하여 보호 및 탈보호시킬 수 있다. 아미노 및 카르복실산 보호기와 같은 보호기(뿐만 아니라, 형성 및 궁극적인 탈보호 수단)의 예에 대해서는 문헌(T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참조할 수 있다.
산과 복소환 아민의 축합(경로 1)은 본 발명의 화합물의 제조 또는 최종 생성물로의 중간체 제조에 사용된다. 그 다음, 1 이상의 추가 반응(예컨대, 가수분해, 경로 2a 및 2b)을 이들 중간체에 대해 수행할 수 있다. 아미드 형성 반응은 산염화물을 경유하여 최적으로 수행되는데, 이는 대체로 염화옥살일을 사용하여 제조된다. 그러나, 산 염화물 형성에 대한 대안의 방법(예컨대, 수지 결합된 트리페닐 포스핀과 사염화탄소 및 디클로로메탄)도 사용할 수 있다. 추가로, 대안의 아미드 결합 형성 방법(예컨대, DIPEA 또는 DMAP와 같은 첨가제 유무 하에 EDC 또는 HATU와 같은 펩티드 커플링제)을 사용할 수 있다.
나머지 제조 경로(경로 2 내지 18)는 적소에 결합된 아미드로 화합물을 더 조작하는 것으로 구성된다. 또 다른 제조 경로는 경로 19 내지 29에 요약한다. 경로 19 내지 29의 예는 하기 실시예에 제공한다. 주어진 시약 및 조건은 단지 예시만을 위한 것이고, 일반적으로 다른 방법을 사용할 수도 있다.
경로 1
다른 아미드 형성 반응으로는 다음이 있다:
1a: 적당한 용매 또는 염기의 존재 하에 염화옥살일;
1b: 적당한 용매 또는 염기의 존재 하에 HATU 또는 EDAC와 같은 커플링 시약; 및
1c: 문헌(Dirk T.S. Rijkers, Hans P.H.M., Adams, H., Coenraad Hemker, Godefridus I. Tesser; Tetrahedron, 1995, 51(41), pp 11235-11250).
경로 2a 및 2b
경로 3
경로 4
경로 5
경로 6
경로 7
경로 7b:
경로 7c:
경로 8:
경로 9:
경로 10:
경로 11:
경로 12:
경로 13:
경로 14:
경로 15:
경로 16:
경로 17:
경로 18:
경로 19:
경로 20:
경로 21:
경로 22:
경로 23:
경로 24:
경로 25:
경로 26:
경로 27:
경로 28:
경로 29:
화학식 I의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 또 다른 양태로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은:
(a) 하기 화학식 IIIa의 화합물과 하기 화학식 IIIb의 화합물의 반응:
(상기 식에서, X1은 이탈기이다);
(b) R3이 -(CH2)0-3COOH로 치환된 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIIc의 화합물의 탈보호:
(상기 식에서, P1은 보호기이다);
(c) n이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIId의 화합물과 하기 화학식 IIIe의 화합물의 반응:
Y-X"
(상기 식에서, X' 및 X"은 함께 반응할 경우 X 기를 형성하는 기를 포함한다);
(d) n이 1, 2, 3 또는 4이고, X 또는 X1이 -SO-Z- 또는 -SO2-Z-인 화학식 I의 화합물의 경우, X 또는 X1이 각각 -S-Z-인 화학식 I의 해당 화합물의 산화;
(e) 하기 화학식 (IIIf)의 화합물과 하기 화학식 IIIg의 화합물의 반응:
(상기 식에서, X2는 이탈기이다); 및
그 후, 필요에 따라서
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성하는 단계
를 포함한다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다:
공정 a) - 경로 1)에 대해 전술한 바와 같다;
공정 b) - 경로 2)에 대해 전술한 바와 같다;
공정 c) - 이 공정의 예는 다음과 같다:
(i) X가 -O-Z-이고, X'이 화학식 HO-Z-이며, X"이 이탈기(대안으로, X'이 화학식 L2-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이고, X"이 히드록실기)인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 수화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨으로 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 특히 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 요오드화구리를 사용하여 함께 반응시킨다;
(ii) X가 N(R6)-Z-이고, X'이 화학식 H-(R6)N-Z-의 기이며, X"이 이탈기(대안으로, X'이 화학식 L2-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이고, X"이 화학식 -N(R6)-H)인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 THF, 알콜 또는 아세토니트릴 중에서 환원제, 예컨대 시아노붕수소화나트륨 또는 트리스아세톡시붕수소화나트륨을 사용하여 실온에서 함께 반응시킨다;
(iii) X가 -SO2N(R6)-Z-이고, X'이 화학식 H-N(R6)-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이며, X"이 활성화 술포닐기, 예컨대 화학식 -SO2-Cl의 기인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 염화메틸렌, THF 또는 피리딘 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께 반응시킨다;
(iv) X가 -N(R6)SO2-Z-이고, X'이 활성화 술포닐기, 예컨대 화학식 Cl-SO2-Z-의 기이며, X"이 화학식 -N(R6)-L2(식 중, L2는 이탈기이다)의 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 염화메틸렌, THF 또는 피리딘 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께반응시킨다;
(v) X가 -C(O)N(R6)-Z-이고, X'이 화학식 H-N(R6)-Z-(식 중, L2는 이탈기이다)의 기이며, X"이 활성화 카르보닐기, 예컨대 화학식 C(O)-Cl의 기인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물은 적당한 용매, 에컨대 THF 또는 염화메틸렌 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께 반응시킨다;
(vi) X가 -N(R6)C(O)-Z-이고, X'이 활성화 카르보닐기, 예컨대 화학식 Cl-C(O)-Z-의 기이며, X"이 화학식 -N(R6)-L2(식 중, L2는 이탈기이다)의 기인 기를 형성하기 위하여, 화학식 IIId 및 IIIe의 화합물은 적당한 용매, 예컨대 THF 또는 염화메틸렌 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실온에서 함께 반응시킨다;
(vii) X가 -CH=CH-Z-인 기를 형성하기 위하여, 비티히 반응 또는 워즈워스-에만스 호너 반응을 사용할 수 있다. 예를 들면, X'은 알데히드기로 종결되고, Y-X"은 화학식 Y-C-H-P+PH3의 포스핀 유도체이어서 강산, 예컨대 수화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨 중에서 적당한 용매, 예컨대 THF 하에 실온 내지 100℃의 온도에서 함께 반응시킬 수 있다.
공정 d) - X 또는 X1이 -S-Z-인 화학식 I의 화합물의 산화는 당업계에 널리 알려져 있는데, 예를 들면 메타클로로퍼벤조산(MCPBA)과의 반응은 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에 상온에서 수행한다. 과량의 MCPBA가 사용된 경우, X가 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
공정 e) - 화학식 IIIf의 화합물과 화학식 IIIg의 화합물의 반응은 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 비극성 용매, 에컨대 THF 중에서 강산, 예컨대 수화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨으로 0 내지 100℃의 온도에서, 임의로 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 요오드화구리를 사용하여 수행할 수 있다.
보호기는 문헌에 기재되어 있거나, 당해 보호기의 제거에 적당한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 통상의 방법에 의해 제거될 수 있으며, 그러한 방법은 분자 내 어느 곳에 있는 기의 방해를 최소화하면서 보호기 제거를 실행하도록 선택된다.
보호기의 특정예는 편의성을 위하여 하기에 제공하며, "저급"은 그 용어가 적용된 기가 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 것을 의미한다. 이러한 예가 총괄적인 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 보호기 제거 방법의 특정예가 하기에 제공되는 경우도 마찬가지로 포괄적인 것이 아니다. 특별하게 언급되지 않은 보호기의 사용 및 탈보호 방법도 물론 본 발명의 범주 내에 있다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 지환족 알콜 또는 에스테르 형성 실란올의 잔기일 수 있다(상기 알콜 또는 실란올은 바람직하게는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유한다). 카르복시 보호기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-12)알킬기(예컨대, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예컨대, 메톡시메틸,에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기(예컨대, 아세톡시메틸, 프로피온일옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기(예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬기(예컨대, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기(예컨대, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알켄일기(예컨대, 알릴 및 비닐에틸)가 있다.
카르복시 보호기의 제거에 특히 적당한 방법의 예로는 산-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해가 있다.
히드록시 작용기의 예로는 저급 알켄일기(예컨대, 알릴); 저급 알칸오일기(예컨대, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, t-부톡시카르보닐); 저급 알켄일옥시카르보닐기(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴기(예컨대, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 아릴 저급 알킬기(예컨대, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬기(예컨대, 트리페닐메틸)가 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬기(예컨대, 벤질 및 치환 벤질, 예컨대, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐(예컨대, t-부톡시카르보닐); 저급 알켄일옥시카르보닐(예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐기(예컨대, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예컨대, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환 벤질리덴기가 있다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적당한 방법의 예로는 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매화 가수분해 또는 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대하여 광분해 또는 실릴기에 대하여 불소 이온으로 행하는 방법이 있다.
아미드기에 대한 보호기의 예로는 아르알콕시메틸(예컨대, 벤질옥시메틸 및 치환 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예컨대, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리 알킬/아릴실릴(예컨대, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트리 알킬/아릴실릴옥시메틸(예컨대, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예컨대, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예컨대, 2,4-디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예컨대, 4-메톡시벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예컨대, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-엔일(예컨대, 알릴, 부트-1-엔일 및 치환 비닐, 예컨대 2-페닐비닐)이 있다.
아랄콕시메틸기는 아미드기를 적당한 아랄콕시메틸 클로라이드와 반응시킴으로써 아미드기에 도입할 수 있으며, 접촉 수소화에 의해 제거할 수 있다. 알콕시메틸, 트리 알킬/아릴실릴 및 트리 알킬/실릴옥시메틸기는 아미드를 적당한 염화물과 반응시키고 산으로 제거함으로써 제거할 수 있으며; 또는 실릴 함유 기의 경우, 불소 이온으로 행한다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질기는 용이하게 적당한 할로겐화물로의 아릴화 또는 알킬화에 의해 도입하고, 세릭 암모늄 니트레이트로 산화시킴으로써 제거된다. 끝으로, 알크-1-엔일기는 아미드와 적당한 알데히드를 반응시킴으로써 도입되고, 산으로 제거될 수 있다.
하기 실시예는 예시 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 특정하고 독립적인 양태를 나타낸다. 하기 비한정하는 실시예에서 달리 설명하지 않는 한, 다음과 같다:
(i) 증발은 진공 하에서 회전식 증발에 의해 수행하였으며, 반응 종결 과정은 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고형물을 제거한 후에 수행하였다;
(ii) 작동은 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체의 분위기 하에 수행하였다;
(iii) 수율은 단지 예시를 위해 제공되며, 반드시 얻을 수 있는 최대치인 것은 아니다;
(iv) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR)과 질량 분광 기술에 의해 확인하였으며; 양성자 자기 공명 화학 이동치는 델타 눈금으로 측정하였고, 피크 다중도는 다음과 같이 나타낸다: s, 단일; d, 이중; t, 삼중; m, 다중; br, 브로드; q, 사중; quin, 오중;
(v) 중간체는 대체로 완전히 특성화하지 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다;
(vi) 크로마토그래피는 실리카(Merk 실리카 겔 60, 0.040-0.063 mm, 230-400 메쉬) 상에서 수행하였다;
(vii) 바이오티지 카트리지는 예비충전 실리카 카트리지(40 g 내지 400 g)를 말하며, 바이오티지 펌프 및 분획 수집기 시스템을 사용하여 용출시켰다(Biotage UK Ltd, 영국 허츠 허트포드 소재).
약어
ADDP아조디카르보닐디피페리딘;
DCM디클로로메탄;
DEAD디에틸디아조카르복실레이트;
DIAD디-i-프로필 아조디카르복실레이트;
DMSO디메틸술폭시드;
DMF디메틸포름아미드;
DtAD디-t-부틸 아조디카르복실레이트;
EDAC/EDC1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염;
HATUO-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트;
LCMS액체 크로마토그래피/질량 분광계;
MPLC중압 액체 크로마토그래피;
RT실온; 및
THF테트라히드로푸란.
모노히드록시 및 디히드록시 벤조에이트 에스테르의 알킬화에 대한 일반 방법
다음 알킬화 방법은 하기 실시예에서 언급된다.
일반 방법 A- 대칭 디에스테르(R1 = R2)의 합성
화합물(a)
메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(74.1 g, 0.44 M)를 디메틸포름아미드(400 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(152 g, 1.10 M)을 가하였으며, 15 분 동안 교반한 다음, 2-클로로벤질클로라이드(117 ㎖, 0.92 M)를 가하고, 100℃에서 아르곤 하에 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰으며, 물(800 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 600 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 갈색 오일을 얻었으며, 이것을 디에틸 에테르/이소헥산으로 분쇄하여 화합물(a)를 회백색 고형물(195 g, 100%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 3.81(3H, s); 5.18(4H, s); 6.98(1H, m); 7.16(1H, d); 7.36(4H, m); 7.50(2H, m); 7.58(2H, m).
일반 방법 B- 비대칭 디에테르(R1 =/ R2)
화합물(b)
메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(16.8 g, 0.1 mol)을 디메틸포름아미드(180 ㎖)에 용해시키고, 분말 탄산칼륨(27.6 g, 0.2 mol)을 가한 후, 2-요오도프로판(10 ㎖, 0.1 mol)을 가하였으며, 생성된 현탁액을 아르곤 하에 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ℓ)로 희석하고, 디에틸 에테르(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 담금색 오일을 얻었으며, 이것을 톨루엔으로 분쇄하고, 여과하여 미반응 에테르 출발 물질을 제거하였다. 여액을 진공 농축시키고, 잔류물을, 이소헥산 함유 에틸 아세테이트(10% v/v에서 15% v/v로 증가시킴)로 용출시키면서 크로마토그래피(2 x 90 g Biotage 카트리지)를 행하여 메틸 3-히드록시-5-이소프로필옥시 벤조에이트를 무색 고형물(5.3 g, 25%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.2(6H, d); 3.8(3H, s); 4.6(1H, hept); 6.55(1H, m); 6.85(1H, m); 6.95(1H, m); 9.8(1H, s).
메틸 3-히드록시-5-이소프로필옥시 벤조에이트(1.5 g, 7.2 mmol)를 디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.5 g, 18 mmol)을 가한 후, 2-브로모부탄(1.2 ㎖, 11 mmol)을 가하였으며, 생성된 현탁액을 7 시간 동안 80℃에서 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 헥산/에틸 아세테이트(1:1 v/v)로 희석하였으며, 물과 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 무색 오일을 얻었으며, 이것을 이소헥산 함유 에틸 아세테이트(5% v/v)로 용출시키면서 크로마토그래피(실리카(20 g) 상의 플래쉬 칼럼)를 행하여 메틸 3-(2-부틸옥시)-5-이소프로필옥시 벤조에이트를 무색 오일(1.06 g)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 0.9(3H, t); 1.2(3H, d + 6H, d); 1.6(2H, m); 3.85(3H, s); 4.4(1H, hept); 4.55(1H, hept); 6.7(1H, m); 7.0(2H, m); m/z 267 (M+H)+.
일반 방법 C- 비대칭 디에테르(R1 =/ R2)의 합성:
화합물(c)
메틸 3-히드록시-5-이소프로필옥시 벤조에이트(0.5 g, 2.4 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 교반하면서 0℃로 냉각시켰으며, 용액을 디클로로메탄(4 ㎖)에 적가한 트리페닐 포스핀(중합체 지지됨, 1.19 g, 3.6 mmol), 푸르푸릴 알콜(0.23 ㎖, 2.7 mmol) 및 디-t-부틸 아조카르복실레이트(DtAD, 0.082 g, 3.5 mmol)로 연속적으로 처리하고, 생성된 용액을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 hplc로 모니터하고, 출발 페놀이 소비될 때까지 시약을 더 첨가하였는데 - 첨가된 총 시약은 트리페닐 포스핀(중합체 지지됨, 2.38 g, 3 당량), 푸르푸릴 알콜(0.53 ㎖, 2.5 당량) 및 DtAD(1.64 g, 3 당량)이었다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 이소헥산 함유 에틸 아세테이트(5% v/v)로 용출시키면서 크로마토그래피(실리카 상의 플래쉬 칼럼)에 의해 정제하여 메틸 3-(2-푸릴 메톡시)-5-이소프로필옥시 벤조에이트를 무색 오일(0.225 g)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.25(6H, d); 3.85(3H, s); 4.65(1H, hept); 5.1(2H, s); 6.45(1H, m); 6.6(1H, m); 6.85(1H, m); 7.05(1H, m); 7.15(1H, m); 7.75(1H, m).
일반 방법 D- 비대칭 디에테르의 합성
화합물(d)
디-i-프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 0.74 ㎖, 3.7 mM)를 아르곤 하에 상온에서 DCM(40 ㎖) 중의 메틸(5-이소프로폭시-3-메탄올)-벤조에이트(0.56 g, 2.5 mM), 트리페닐포스핀(0.98 g, 3.7 mM) 및 2-플루오로페놀(0.24 ㎖, 2.7 mM)에 가하였다. 10 분 후, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여(10-15% EtOAc/이소헥산) 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었으며, 이것을 고 진공 하에 고화시켰다(0.71g, 90%);1H NMR δ(d6-DMSO): 1.26(d, 6H), 3.82(s, 3H), 4.64(m, 1H), 5.21(s, 2H), 6.92(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.16-7.26(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.58(s, 1H).
상기 일반 방법은 단지 예시를 위한 것일 뿐이고, 임의로 사용될 수 있는 다른 조건으로는 다른 용매(예컨대, 아세톤 또는 테트라히드로푸란), 시약의 다른 화학량론, 다른 반응 온도 및 다른 정제 방법의 사용이 있다.
모든 분석 데이타(NMR 및/또는 MS)는 제시된 구조식과 일치하였다.
실시예 A
경로 1: 2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]티아졸
디이소프로필에틸아민(DIPEA, 0.34 ㎖, 2.0 mM), 그 다음 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP, 12 mg, 0.1 mM)을 아르곤 하에 상온에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 2-아미노티아졸(0.10 g, 1.0 mM) 및 3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조산 클로라이드(0.42 g, 1.0 mM)의 용액에 가하였다. 80 분 후, 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물(0.20 g, 41%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 5.24(4H, s); 6.93(1H, s); 7.26(1H, d); 7.36-7.43(6H, m); 7.50(2H, m); 7.55(1H, d); 7.61(2H, m);12.60(1H, br s).
임의로 사용될 수 있는 다른 조건으로는 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 사용; DMAP 또는 DIPEA의 첨가 유무 하에 용매로서 피리딘의 사용; 선택된 용매 중의 산 염화물 성분 용해; 및 아민 성분을 거기에 첨가하는 것이 있다.
필수 3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조산 클로라이드 출발 물질, 화합물(c)은 다음과 같이 제조하였다:
화합물(a)
메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(74.1 g, 0.44 M)를 디메틸포름아미드(400 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(152 g, 1.10 M)을 가하였으며, 15 분 동안 교반한 다음, 2-클로로벤질클로라이드(117 ㎖, 0.92 M)를 가하고, 아르곤 분위기 하에 100℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공 농축하였으며, 물(800 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 600 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(300 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 갈색 오일을 얻었으며, 이것을 디에틸 에테르/이소헥산으로 분쇄하여 화합물(a)를 회백색 고형물(195 g, 100%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 3.81(3H, s); 5.18(4H, s); 6.98(1H, m); 7.16(1H, d); 7.36(4H, m); 7.50(2H, m); 7.58(2H, m).
화합물(b)
2 M 수산화나트륨(700 ㎖, 1.40 M)을 메탄올(600 ㎖)/테트라히드로푸란(150 ㎖) 중의 화합물(a), 메틸 3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조에이트(195 g, 0.45 M)의 용액에 가하고, 6 시간 동안 55℃에서 교반하였다. 그 다음, 유기물을 진공 제거하고, 진한 염산으로 pH 3 내지 4로 산성화하였으며, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 60℃에서 고 진공 하에 건조시켰다. 화합물(b)를 무색 고형물(.2/3NaCl) (199 g, 100%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 5.18(4H, s); 6.93(1H, m); 7.15(1H, d); 7.37(4H, m); 7.49(2H, m); 7.58(2H, m).
화합물(c)
염화옥살일(7.91 ㎖, 91 mM)을 아르곤 하에 상온에서 디메틸포름아미드(4 액적)를 함유하는 디클로로메탄(500 ㎖) 중의 화합물(b), 3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조산.2/3NaCl(18.3 g, 45.4 mM)의 현탁액에 가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 아르곤 하에 여과하고, 진공 농축시킨 다음, 톨루엔(2x)으로 공비시켜서 표제화합물을 회백색 고형물(17.5 g, 100%)을 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 5.18(4H, s); 6.94(1H, m); 7.16(1H, d); 7.35(4H, m); 7.50(2H, m); 7.58(2H, m).
실시예 B
경로 2a: 2-[3.,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일]아미노티아졸-5-카르복실산
THF(2 ㎖) 중의 에틸 2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일]아미노티아졸-5-카르복실레이트(158 mg, 0.28 mmol)의 용액을 수산화나트륨 용액(0.57 ㎖, 2 M, 1.4 mmol)으로 처리하고, 완전한 가수분해에 도달할 때까지(tlc 모니터링, 대략 반응 시간 2 시간) 반응물을 40 내지 50℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 물(5 ㎖)로 희석하였으며, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 이와 같이 형성된 침전물을 여과 제거하고, 세척하였으며(물), 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다. 130 mg;1H NMR δ(d6-DMSO): 5.25(4H, s); 7.0(1H, s); 7.4(6H, m); 7.5(2H, m); 7.6(2H, m); 8.2(1H, d).
필수 출발 물질은 실시예 A에 제공된 것과 유사한 경로에 의해 제조하였다.
실시예 C
경로 2b: [3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일]아미노벤젠-3-카르복실산
THF 중의 메틸 [3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일]아미노벤젠-3-카르복실레이트(455 mg, 1.04 mmol)의 현탁액을 수산화나트륨 용액(0.85 ㎖, 2 M, 1.7 mmol)으로 처리하고, tlc로 모니터링하면서 반응물을 상온에서 교반하였다. 완전한 가수분해가 달성될 때까지 메탄올(3 액적) 및 수산화나트륨 용액(2 x 0.85 ㎖, 2 M, 3.4 mmol)을 더 첨가하였다. 생성된 용액을 물(30 ㎖)로 세척하고, pH 1로 산성화하였으며(2 M HCl); 이와 같이 형성된 침전물을 여과 제거하고, 세척하였으며(물), 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다. 328 mg;1H NMR δ(d6-DMSO): 5.25(4H, s); 7.0(1H, s); 7.4(6H, m); 7.5(2H, m); 7.6(2H, m); 8.2(1H, d).
필수 메틸 에스테르 출발 물질은 실시예 A에 제공된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 D
경로 3: 2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일]아미노-4-메틸 아미노메틸티아졸
2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-4-클로로메틸티아졸(56 mg, 0.10 mM)을 메틸화 정유(4 ㎖) 중의 33% 메틸아민에 용해시키고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 메탄올로 분쇄하였으며, 여과하고, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물(30 mg, 57%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 2.63(3H, m); 4.16(2H, m); 5.24(4H, s); 6.99(1H, s); 7.38-7.44(7H, m); 7.52(2H, m); 7.62(2H, m); 9.06(1H, br s); 12.75(1H, br s).
2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-4-클로로메틸티아졸을 3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일 클로라이드(실시예 A에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 2-아미노-4-클로로메틸-티아졸(JACS, 1946, 68, 2155; 실시예 A에 기재된 경로 1에 의해 제조함)로부터 제조하였다.
실시예 E
경로 4: 2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-6-아미노벤조티아졸
2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-6-니트로벤조티아졸(235 mg, 0.40 mM)을 에틸 아세테이트(40 ㎖), 에탄올(20 ㎖) 및 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켰다. 탄소상 5% 팔라듐(46 mg)을 아르곤 분위기 하에 가한 다음, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 진공 농축시켰으며, 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 고형물(140 mg, 63%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 5.19(2H, br s); 5.23(4H, s); 6.72(1H, dd); 6.93(1H, m); 7.03(1H, m); 7.35-7.44(7H, m); 7.51(2H, m); 7.61(2H, m); 12.46(1H, br s).
2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-6-니트로벤조티아졸을 3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일 클로라이드(실시예 A에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 2-아미노-6-니트로벤조티아졸(실시예 A에 기재된 경로 1에 의해 제조함)로부터 제조하였다.1H NMR(d6-DMSO, δ값): 5.27(4H, s); 7.03(1H, s); 7.38-7.46(4H, m); 7.49-7.55(4H, m); 7.65(2H, m); 7.93(1H, d); 8.30(1H, dd); 9.09(1H, m); 13.28(1H, br s).
실시예 F
경로 5: 5-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-술폰산
5-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-티올(200 mg, 0.38 mM)을 2 M NaOH(5 ㎖)에 현탁시키고, 냉각시켰으며(빙욕), 0% 수성 과산화수소(0.16 ㎖, 1.54 mM)를 적가한 다음, 상온으로 가온하였다. 40 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물, 그 다음 메탄올로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물을 무색 고형물(122 mg, 57%)로 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 5.20(4H, s); 6.68(1H, m); 7.37(4H, m); 7.45(2H, m); 7.50(2H, m); 7.62(2H, m). MS(M-H+)-564, 566.
5-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-티올을 실시예 A에 기재된 바와 같은 경로 1에 의해 3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일 클로라이드 및 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-티올(Maybridge)로부터 제조하였다.1H NMR(d6-DMSO, δ값): 5.21(4H, s); 6.98(1H, m); 7.34-7.40(6H, m); 7.50(2H, m); 7.59(2H, m). MS(M-H+)-516, 518.
실시예 G
경로 6: 2-[(3-이소프로필옥시-5-(2-클로로벤질아미노)벤조일)아미노]-5-티아졸 카르복실산
2-클로로벤즈알데히드(0.012 ㎖, 0.11 mM)를 불활성 분위기 하에 실온에서 메탄올 중의 2-[(3-이소프로폭시-5-아미노벤조일)아미노]-5-티아졸 카르복실산(29 mg, 0.09 mM) 및 4A 분자체(90 mg)에 가하였다. 1 시간 후, 시아노붕수소화나트륨(7 mg, 0.11 mM)을 가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켰으며, 잔류물을 물로 추출한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 표제 화합물을 담황색 고형물(22 mg, 55%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.22(6H, d); 4.36(2H, m); 4.58(1H, m); 6.24(1H, s); 6.47(1H, m); 6.84(2H, m); 7.26(3H, m); 7.37(2H, m); 7.45(1H, m); 7.76(1H, br s). MS[M-CO2H]-400, 402.
2-[(3-이소프로필옥시-5-아미노벤조일)아미노ll-5-티아졸 카르복실산은 다음과 같이 제조하였다:
화합물(d)
3-니트로-5-히드록시 벤조산(6.1 g, 33.3 mM)을 메탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 진한 황산(2.0 ㎖)을 가하였으며, 용액을 5 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(60 ㎖)을 신중하게 가하였으며, 수층을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(80 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켜서 화합물(d)을 담황색 고형물(6.0 g, 91%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 3.85(3H, s); 7.67(1H, m); 7.75(1H, m); 8.05(1H, m); 10.88(1H, br s).
화합물(e)
2-요오도프로판(0.54 ㎖, 5.4 mM)을 아르곤 분위기 하에 실온에서 디메틸포름아미드(15 ㎖) 중의 메틸 3-니트로-5-히드록시 벤조에이트(1.06 g, 5.4 mM) 및 탄산칼륨(1.12 g, 8.1 mM)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 2-요오도프로판(0.32 ㎖, 3.2 mM)을 더 가하고, 1 시간 더 가열을 계속하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(40 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 농축시켜서 화합물(e)를 이동상 갈색 오일로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.30(6H, s); 3.90(3H, s); 4.84(1H, m); 7.76(1H, m); 7.89(1H, m); 8.16(1H, m).
화합물(f)
2 M 수산화나트륨(12.3 ㎖, 24.7 mM)을 메탄올(60 ㎖) 중의 메틸 (3-니트로-5-이소프록폭시)벤조산(1.18 g, 4.9 mM)의 용액에 가하고, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 2 M 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화하였으며, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 실리카 겔 상에서 고 진공 하에 건조시켰다. 화합물(f)를 회백색 고형물(1.04 g, 94%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.30(6H, s); 4.81(1H, m); 7.74(1H, m); 7.85(1H, m); 8.14(1H, m). MS(M-H+)-224.
화합물(g)
옥살일 클로라이드(0.75 ㎖, 8.6 mM)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 디메틸포름아미드(2 액적)를 함유하는 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 3-니트로-5-이소프로폭시 벤조산(1.03 g. 4.3 mM)에 가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 톨루엔과 공비시켜서 오렌지색 오일을 얻었으며, 이것을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시켰다. 에틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트(0.89 g. 5.1 mM), 디이소프로필에틸아민(1.77 g. 10.3 mM) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(50 mg, 0.43 mM)을 가하고, 1 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 농축시킨 다음, 담갈색 잔류물을, 용출제로서 15-20% 에틸 아세테이트/이소헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 화합물(g)을 담황색 고형물로서 얻었다(1.56 g, 92%);1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.32(6H, d); 4.88(1H, m); 7.87(1H, s); 8.05(1H, s); 8.14(1H, s); 8.45(1H, s).
화합물(h)
탄소상 10% 팔라듐(20 mg)을 아르곤 분위기 하에 에틸 아세테이트(35 ㎖) 중의 에틸 2-[(3-이소프로폭시-5-니트로)벤조일아미노]-5-티아졸 카르복실레이트(209 mg, 0.53 mM)의 용액에 가하였다. 수소를 도입하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 진공 농축시켜서 화합물(h)을 담황색 고형물(160 mg, 83%)을 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.25(6H, d); 1.29(3H, t); 4.28(2H, q); 4.58(1H, m); 5.31(2H, br s); 6.33(1H, m); 6.81(1H,m); 6.87(1H, s); 8.17(1H, s).
화합물(k)
2 M 수산화나트륨(0.3 ㎖, 0.57 mM)을 테트라히드로푸란(1.2 ㎖)/메탄올(0.5 ㎖) 중의 에틸 2-[(3-이소프로폭시-5-아미노)벤조일아미노]-5-티아졸카르복실레이트(40 mg, 0.11 mM)의 용액에 가하고, 50℃에서 5 시간 동안, 그 다음 실온에서 밤새도록 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 2 M 염산으로 pH 4 내지 5로 산성화하였으며, 여과하고, 물로 세척하였으며, 고 진공 하에 실리카 겔 상에서 건조시켰다. 화합물(k)을 적갈색 고형물(35 mg, 100%)로서 얻었다;1H NMR(d6-DMSO, δ값): 1.27(6H, d); 4.63(1H, m); 6.58(1H, s); 7.05(1H, s); 7.16(1H, s); 8.14(1H, s).
실시예 H
경로 7: 2-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-5-아미노피리딘
DMF(6 ㎖) 중의 2-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-5-니트로피리딘(910 mg)의 교반 용액에 아연 분말(1300 mg) 및 물(6 ㎖) 중의 염화철 육수화물(1700 mg)의용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 증발 제거하여 고형물을 남겼으며, 이것을 고 진공 하에 24 시간 동안 100℃에서 건조시켜서 표제 화합물(518 mg)을 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 5.17(m, 6H), 6.80(s, 1H), 7.00(d, 1H), 7.26 내지 7.46(m, 12H), 7.71(s, 1H), 7.78(d, 1H), 10.28(brs, 1H). MS ES+426.52(M+H)+.
필수 6-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-3-니트로피리딘 출발 물질을 2-아미노-5-니트로피리딘으로부터 출발하여 실시예 A(경로 1)에 제공된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 5.18(s, 4H), 6.90(s, 1H), 7.29-7.50(m, 12H), 8.42(d, 1H), 8.64(d, 1H), 9.23(s, 1H), 11.46(brs, 1H). MS ES+456.12(M+H)+.
실시예 I
경로 8: N-{6-[3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-피리딘-3-일}-2-아세톡시-2-메톡시프로피온아미드
THF(2 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖) 중의 2-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-5-아미노피리딘(200 mg)의 교반 용액에 THF(1 ㎖) 중의 2-아세톡시이소부티릴 클로라이드(98 mg)의 용액을 가하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 물(25 ㎖), 염수(25 ㎖)로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하여 검이 남았으며, 이것을 에테르 하에 분쇄하여 표제 화합물(211 mg)을 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.55(s, 6H), 2.08(s, 3H), 5.18(s, 4H), 6.85(s, 1H), 7.29 내지 7.50(m, 12H), 7.98(dd, 1H), 8.13(d, 1H), 8.61(s, 1H), 9.70(s, 1H), 10.72(s, 1H). MS ES+552.22(M-H)-.
실시예 J
경로 9: N-{6-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-피리딘-3-일}-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드
메탄올(10 ㎖) 중의 N-{6-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-피리딘-3-일}-2-아세톡시-2-메틸프로피온아미드(158 mg)의 교반 현탁액에 물(1 ㎖) 및 THF(3 ㎖) 중의 LiOH.H2O(30 mg)의 용액을 가하엿다. 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물에 물(10 ㎖)을 가하였다. 2 M 염산으로 산성으로 만들었다. 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척하였으며, 고 진공 하에 표제 화합물(120 mg)을 고형물로서 얻었다.1H NMR δ(d6-DMSO): 1.35(s, 6H), 5.18(s, 4H), 6.88(s, 1H), 7.28 내지 7.48(m, 12H), 8.08(d, 1H), 8.22(d, 1H), 8.82(s, 1H), 9.90(s, 1H), 10.96(s, 1H). MS ES+512.16(M+H)+.
실시예 K
경로 10: 3,5-디벤질옥시-N-(5-{[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노}피리딘-2-일)벤즈아미드
THF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 이소시아네이트(51 mg)의 용액을 2-[(3,5-디벤질옥시벤조일)아미노]-5-아미노피리딘(212 mg)으로 처리하고, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. tert-부틸 이소시아네이트(0.34 ㎖)를 더 가하고, 상온에서 4 일 더 교반을 계속하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 메탄올 하에 분쇄하여표제 화합물(159 mg)을 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.30(s, 9H), 5.18(s, 4H), 6.09(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.32 내지 7.50(m, 12H), 7.78(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.44(s, 1H), 10.65(s, 1H). MS ES+525.61(M+H)+.
실시예 L
경로 11: 3,5-디(2-시아노벤질옥시)-N-{5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-일}벤즈아미드
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 tert-부틸 6-({3,5-디(2-시아노벤질옥시)벤조일}아미노)피리딘-3-일(2-메톡시에틸)카르바메이트(237 mg)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(3 ㎖)을 가하였다. 이 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 희석시키고, 2 M 수산화나트륨(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하여 표제 화합물(190 mg)을 발포체로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 3.22(t, 2H), 3.28(2, 3H), 3.50(t, 2H), 5.31(s, 4H), 6.92(s, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.34(s, 2H), 7.57(m, 2H), 7.75(m, 5H), 7.82(d, 1H), 7.91(d, 2H), 10.49(br s, 1H). MS ES+534.41(M+H)+.
필수 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;
tert-부틸 2-니트로피리딘-5-일(2-메톡시에틸)카르바메이트의 제조
톨루엔 중의 Cs2CO3(1430 mg)의 현탁액에 2-니트로-5-브로모피리딘(406 mg), Pd(Ac)2(44 mg), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센(322 mg) 및 2-메틸옥시에틸 아민(0.26 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 850℃에서 질소 하에 16 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 셀라이트 플러그에 통과시켜 여과하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 50-100% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 얻었으며, THF(10 ㎖) 중의 디-tert-부틸-디카르보네이트(436 mg) 및 N-디메틸아미노피리딘(촉매량)의 용액에 가하였다. 용액을 14 시간 동안 75℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 다음, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 용해시키고, 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 20-40% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(359 mg)을 검으로서 얻었다;1H NMR δ(CDCl3): 1.49(s, 9H), 3.33(s, 6H), 3.62(t, 2H), 3.86(t, 2H), 8.06(dd, 1H), 8.21(d, 1H), 8.65(s,1H). MS ES+298.35(M+H)+.
tert-부틸 2-아미노피리딘-5-일(2-메톡시에틸)카르바메이트의 제조
에탄올(20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(6-니트로피리딘-3-일)-4-메톡시부탄오에이트(350 mg)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(100 mg)을 가하였다. 현탁액을 상온에서 16 시간 동안 수소 하에 교반하였다. 셀라이트에 통과시켜 여과한 다음, 휘발성 물질을 증발 제거하여 표제 화합물(299 mg)을 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.32(brs, 9H), 3.18(s, 3H), 3.34(t, 2H), 3.56(t, 2H), 5.84(s, 2H), 6.37(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.70(d, 1H). MS ES+268.34(M+H)+.
실시예 M
경로 12: N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-[(2-클로로벤질)옥시]-5-[(2-시아노벤질)옥시]벤즈아미드
표제 화합물은 경로 7에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 N-(5-니트로피리딘-2-일)-3-[(2-클로로벤질)옥시]-5-[(2-시아노벤질)옥시]벤즈아미드로부터 제조하였다.
필수 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
3-{[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-5-[(2-시아노벤질)옥시]페닐 아세테이트의 제조
THF(100 ㎖) 중의 3-아세톡시-5-(2-시아노벤질옥시)벤조산(8760 mg)의 교반 용액에 염화옥살일(3.6 ㎖) 및 DMF(0.5 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 THF(60 ㎖) 및 피리딘(40 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 2-아미노-5-니트로피리딘(3919 mg)을 가하였다. 교반된 혼합물을 55℃로 16 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발 제거하여 검이 남았으며, 이것을 헥산 중의 1-5% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6200 mg)을 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.29(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.17(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.58(m, 1H), 7.70(s ,1H), 7.76(m, 2H), 7.92(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.65(dm, 1H), 9.21(m, 1H), 11.57(s, 1H). MS ES+433.48(M+H)+.
N-(5-니트로피리딘-2-일)-3-[(2-시아노질)옥시]-5-히드록시벤즈아미드의 제조
THF(35 ㎖) 중의 3-{[(5-니트로피리딘-2-일)아미노]카르보닐}-5-[(2-시아노벤질)옥시페닐 아세테이트(5710 mg)의 현탁액을 메탄올(6 ㎖) 중의 25% NaOMe로 처리하였다. 2 M 염산(25 ㎖)으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하여 고형물을 얻었다. 이것을 고온 메탄올로 세척하여 표제 화합물(4358 mg)을 고형물로서 얻었다; LCMS rt = 2.38 분(90.5%). ES+391.45(M+H)+.
N-(5-니트로피리딘-2-일)-3-[(2-클로로벤질)옥시]-5-[(2-시아노벤질)옥시]벤즈아미드의 제조
DMF(3 ㎖) 중의 N-(5-니트로피리딘-2-일)-3-[(2-시아노벤질)옥시]-5-히드록시벤즈아미드(195 mg)의 용액을 Ag2CO3(165 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(0.073 ㎖)로 처리하였다. 85℃로 가열하고, 17 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 상온으로 냉각시켰다. 물(25 ㎖)을 가하였다. 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하고,염수(25 ㎖)로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하여 고형물을 얻었으며, 이것을 디클로로메탄 중의 0-5% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg)을 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 5.20(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.40(m, 5H), 7.57(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.90(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.64(dd, 1H), 9.22(s, 1H), 11.50(s, 1H). LCMS rt = 3.27 분(97.4%), ES+515.50(M+H)+.
실시예 N
경로 13: 6-{[3,5-디-(벤질옥시)벤조일]아미노}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]니코틴아미드
디이소프로필에틸아민(DIPEA, 0.23 ㎖, 1.3 mM), 그 다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드(EDC, 126 mg, 0.66 mM)를 아르곤 하에 상온에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 2-디메틸아미노에틸아민(0.57 ㎖, 0.53 mM) 및 6-{[3,5-디-(벤질옥시)벤조일]아미노}니코틴산(0.20 g, 0.44 mM)의 용액에 가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공 증발시킨 다음, 디클로로메탄 중의 10-25% 메탄올의 구배 용출을 이용하여 SiO2상에서 크로마토그래피를 행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜서 크림색 고형물(0.052 g, 25%)을 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.67(6H, s); 3.11(2H, m); 3.62(2H, m); 5.18(4H, s); 6.88(1H, s); 7.27-7.52(12H, br m); 8.18-8.36(2H, m); 8.90(1H, s); 10.20(1H, br s).
실시예 O
경로 14: 2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일아미노l-5-히드록시메틸 피리딘
디메톡시에탄(5 ㎖) 중의 2-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시)벤조일)아미노]-피리딘-5-카르복실산(305 mg, 0.59 mmol)의 냉각(-15℃) 용액에 4-메틸 모르폴린(80 ㎕, 1 당량) 및 이소부틸 클로로포르메이트(76 ㎕, 1.02 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 여과하고, 잔류물을 디메톡시 에탄(5 x 1 ㎖)으로 세척하였다. 여액과 세척액을 -15℃로 냉각시키고, 물(1 ㎖) 중의 붕수소화나트륨(22 mg, 1 당량)의 현탁액으로 처리하였다. 비등이 중단된 후, 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켰으며, 잔류물을 실리카에 흡수시켰다. 필수 화합물은 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시킴)에 의해 단리하여 표제 화합물을 무색 고형물(97 mg)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 4.5(1H, d), 5.25(s, 4H), 6.9(s, 1H), 7.40(m, 6H), 7.5(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.10(d, 1H), 8.3(s, 1H), 10.8(br s,1H); LCMS rt = 3.25 분(100%), ES+509(M+H)+.
실시예 P
경로 15: N-{6-[3,5-디-(2-클로로벤질옥시벤조일)아미노]-피리딘-2-일}-2-아세트아미드
테트라히드로푸란(4 ㎖) 중의 2-[(3,5-디-(2-클로로벤질옥시벤조일)아미노]-6-아미노피리딘(220 mg, 0.45 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(42 mg, 0.54 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물, 1 M 시트르산 및 물로 연속적으로 세척하였으며, 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 제거하여 황색 고형물(154 mg)을 얻었다. 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물(75 mg)을 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 3.3(3H, s), 5.25(s, 4H), 6.95(s, 1H), 7.3(d, 2H), 7.4(m, 4H), 7.5(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.7(m, 1H), 7.8(m, 2H), 10.14(br s, 1H), 10.36(br s, 1H); ES+536/538(M+H)+.
출발 물질, 2-[(3,5-디-(2-클로로벤질옥시벤조일)아미노]-6-아미노피리딘은 실시예 번호 106으로서 본 명세서에 예시한다.
실시예 Q
경로 16: 3,5-비스(벤질옥시)-N-[5-(1H-테트라아졸-5-일)피리딘-2-일]벤즈아미드
트리부틸주석 아지드(156 ㎕, 0.57 mmol)를 톨루엔(3 ㎖) 중의 3,5-비스(벤질옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드(180 mg, 0.41 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염산(1 M) 사이에 분배하였다. 유기층을 진공 농축시키고, 잔류물을 실리카 MPLC 상의 MPLC(1% 메탄올/DCM에서 15% 메탄올/DCM으로 용출시킴)에 의해 정제하였다. 테트라졸을 무색 고형물(113 mg, 57%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 5.19(4H, s); 6.88(1H, s); 7.26-7.48(12H, m); 8.40(1H, d); 8.46(1H, dd); 9.04(1H, 5); 11.13(1H, br s); m/z(LCMS; ESI+) 479(MH+).
필수 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
3,5-비스(벤질옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
표제 화합물은 2-아미노-5-시아노피리딘 및 3,5-비스(벤질옥시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 실시예 A(경로 1)에 기재된 바와 같이 제조하였다.1H NMR δ(d6-DMSO): 5.19(4H, s); 6.89(1H, m); 7.26-7.46(12H, m); 8.27(1H, dd); 8.33(1H, d); 8.84(1H, s); 11.23(1H, br s); m/z(LCMS; ESI+) 436(MH+).
필수 2-아미노-5-시아노피리딘 출발 물질은 구입할 수 있거나(Bionet Research 및 기타 공급처), 또는 W0 95/06034호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 R
경로 17: 3,5-비스(벤질옥시)-N-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]벤즈아미드
에틸 클로로포르메이트(32 ㎕, 0.33 mmol)를 피리딘(5 ㎖) 중의 3,5-비스(벤질옥시)-N-{5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]피리딘-2-일)벤즈아미드(140 mg, 0.30 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액을 밤새도록 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. DCM 및 메탄올을 사용하여 나머지 물질을 용해시키고, 용액을 물로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MIPLC(먼저 5% 메탄올/DCM으로, 그 다음 10% 메탄올/DCM으로 용출시킴)에 의해 실리카 상에서 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고형물(103 mg, 70%)로서 얻었다.1H NMR δ(d6-DMSO): 5.19(4H, s); 6.87(1H, s); 7.28-7.46(12H, m); 8.21(1H, dd); 8.38(1H, d); 8.79(1H, s); 11.14(1H, br s); m/z(LCMS; ESI+495(MH+).
필수 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
3,5-비스(벤질옥시)-N-{5-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]피리딘-2-일]벤즈아미드
에탄올(5 ㎖) 중의 3,5-비스(벤질옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (212 mg, 0.49 mmol), 트리에틸아민(170 ㎕, 1.22 mmol) 및 히드록실아민 염산염(85 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 밤새도록 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5% 메탄올/DCM, 그 다음 15% 메탄올/DCM으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 MPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고형물(171 mg, 75%)로서 얻었다.1H NMR δ(d6-DMSO): 5.19(4H, s); 5.92(2H, s), 6.87(1H, s); 7.28-7.48(12H, m); 8.06(1H, dd); 8.17(1H, d), 8.65(1H, s); 9.68(1H, s); 10.85(1H, br s); m/z(LCMS; ESI+) 469(MH+).
필수 3,5-비스(벤질옥시)-N-(5-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드는 실시예 P(경로 15)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 S
경로 18: [(2-{[3,5-비스(벤질옥시)벤조일]아미노}피리딘-5-일)아미노(옥소)아세트산
메틸 옥살일 클로라이드(37 ㎕, 0.4 mmol)를 DCM(5 ㎖) 중의 N-(5-아미노피리딘-2-일)-3,5-비스(벤질옥시)벤즈아미드(150 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MPLC(1% 메탄올/DCM에서 15% 메탄올/DCM로 용출시킴)에 의해 실리카 상에서 정제하여 무색 고형물(110 mg)을 얻었다. 이 물질을 THF(2 ㎖)에 용해시켰다. 물(3 ㎖) 및 수산화나트륨(0.5 ㎖, 2 M, 1 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 염산(2 M)으로 산성화하고, 물로 세척하였다. 생성된 침전물을 여과 단리하고, 물로 세척하였으며, 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 고형물(88 mg, 50%)로서 얻었다.1H NMR δ(d6-DMSO): 5.18(4H, s); 6.88(1H, s); 7.30-7.50(12H, m); 8.17(2H, s); 8.79(1H, s); 10.79(1H, s); 10.93(1H, br s); m/z(LCMS; ESI+) 498(MH+).
필수 출발 물질은 실시예 H(경로 7)에 따라 제조하였다.
실시예 T
전술한 것과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물, 실시예 번호 T1내지 T20도 제조하였다.
화합물 T9는 경로 1b(다중 병렬 합성)에 의해 다음과 같이 제조하였다. 디클로로메탄(25 ㎖) 중의 적당한 산(6.0 mmol)에 디메틸포름아미드 1 액적을 가하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 염화옥살일(0.867 ㎖)을 상기 산에 가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 Genevac DD4에서 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄(3 x 10 ㎖)과 공비시킨 다음, 2 시간 동안 고 진공 건조시켰다. 그 다음, 생성된 산 염화물을 THF(30 ㎖)에 용해시키고, 용액 5 ㎖를 THF/피리딘(5 ㎖) 중의 6 개의 아민 세트 중 하나에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 희석시켰다. 생성된 용액을 Allex 자동화 추출기로 옮기고, 물(2 x 5 ㎖), 탄산수소나트륨(5 ㎖), 1 M 시트르산(5 ㎖), 염수(5 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(황산마그네슘), Genevac DD4에서 증발시켰다. 생성된 검은 메탄올(1 내지 2 ㎖)로 분쇄하고, 생성된 고형물을 여과하였으며, 메탄올로 세척하고, 공기 건조시켰다.
* 실시예 7의 경우, 에스테르 중간체는 경로 1에 의해 제조하였다:
1H NMIR δ(d6-DMSO): 3.90(3H, s); 5.34(4H, s); 7.01(1H, s); 7.43(2H, s); 7.58(2H, m); 7.74(4H, m); 7.91(2H, d); 9.02(1H, s); 9.52(1H, s); 11.57(1H, br s).
실시예 U
2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡실-5-디메틸아미노]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸
(경로19)
포름알데히드(물 중의 37%)(0.033 ㎖, 0.44 mM)를 불활성 분위기 하에 실온에서 메탄올(4 ㎖)/아세토니트릴(3 ㎖)/g.AcOH(2 액적) 중의 2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시)-5-아미노]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸(27 mg 0.074 mM) 및 4A 분자체(0.2 g)에 가하였다. 150 분 후, 시아노붕수소화나트륨(7 mg, 0.12 mM)을 가하고, 반응 혼합물을 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 농축시켰으며, 잔류물을 2 M HCl로 산성화하여 무색 고형물을 침전시켰다. 실리카 겔 상에서 정제하여(50-75% EtOAc/이소헥산) 표제 화합물을 무색 고형물(25 mg, 85%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.35(s, 3H), 2.93(s, 6H), 3.22(m, 2H), 4.19(m, 2H), 6.41(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.06(m, 1H), 8.80(s, 1H), 9.17(s, 1H).
필수 2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-아미노]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
탄소상 10% 팔라듐(80mg)을 아르곤 분위기 하에 에틸 아세테이트(40 ㎖) 중의 2-[3-{(2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시)-5-니트로]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸(0.38 g, 0.99 mM)의 용액에 가하였다. 수소 가스를 도입하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 셀라이트에 통과시켜 여과하였으며, 진공 농축시키고, 촉매(80 mg)를 대체하였다. 수소 가스 하에 18 시간 더 교반한 후, 최종 촉매를 교체하였다. 그 후, 미정제 아닐린을 실리카 겔 상에서 정제하여(1%-4% MeOH/DCM) 2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-아미노]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸을 무색 고형물(0.1g, 28%)로서 얻었다; MS(M-H+)-360.
염화옥살일(0.20 ㎖, 2.35 mM)을 DMF(2 액적)를 함유하는 디클로로메탄(30 ㎖) 중의 3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-니트로벤조산(0.72 g, 2 mM)에 아르곤 하에 실온에서 가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰으며, 톨루엔과 공비시켜서 회백색 고형물을 얻었다. 산 염화물 및 2-아미노-[1,3,4]-티아디아졸(0.19 g, 1.9 mM)을 DCM(20 ㎖)에 용해시킨 다음, DIPEA(0.96 ㎖, 5.6 mM) 및 DMAP(0.04 g, 0.3 mM)를 가하였다. 아르곤 하에 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여(50%-75%-100% EtOAc/이소헥산) 담황색 고형물을 얻었으며, MeOH로 분쇄하여 2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-니트로]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸을 무색 고형물(0.30 g, 48%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.37(s, 3H), 3.26(t, 2H), 4.35(t, 2H), 7.89(m, 1H), 8.09(s,1H), 8.47(s, 1H), 8.81(s, 1H), 9.24(s, 1H).
DIAD(3.16 ㎖, 16.1 mM)를 THF(50 ㎖) 중의 메틸 3-니트로-5-히드록시벤조에이트(2.11 g, 10.7 mM), 4-(2-히드록시에틸)-5-메틸티아졸(1.55 ㎖, 12.8 mM) 및 트리페닐포스핀(4.21 g, 16.1 mM)의 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 무색 고형물(트리페닐포스핀 옥시드)을 얻었다. 디에틸 에테르를 농축시켜 암갈색 검을 얻었으며, 실리카 겔 상에서 정제하여(50%-75% EtOAc/이소헥산) 환원된 DIAD 및 트리페닐포스핀 옥시드(6.8 g)로 오염된 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 MeOH(80 ㎖)에 용해/현탁시키고, 2 M NaOH(20 ㎖, 40 mM)를 가하였으며, 65℃로 4 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물(140 ㎖)/2 M NaOH(40 ㎖)로 희석하고, 침전된 트리페닐포스핀 옥시드를 여과한 다음, 진한 HCl로 pH 1 내지 2로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜 3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시)-5-니트로벤조산을 무색 고형물(3.12 g, 2 단계에 걸쳐 79%)을 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.39(s, 3H), 3.23(t, 2H), 4.35(t, 2H), 7.78(s, 1H), 7.90(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.93(s, 1H).
실시예 V
2-[3-{2-N-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-히드록시]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸
(경로 20)
테트라히드로푸란(40 ㎖) 중의 2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-알릴옥시]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸(1.1 g, 2.7 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 교반하고, 멜드룸산(0.79 g, 5.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐(0)(825 mg, 0.7 mmol, 0.25 당량)으로 처리하였으며, 생성된 황색 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 고온 테트라히드로푸란으로 연속적으로 분쇄하여 2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-히드록시)벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸을 무색 고형물(0.59 g, 59%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 2.35(s, 3H), 3.2(t, 2H), 4.2(t, 2H), 6.55(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.2(s, 1H), 8.81(s, 1H), 9.2(s, 1H), 9.8(br s, 1H); m/z 363(M+H)+, 361(M-H)-.
필수 2-[3-{2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시}-5-알릴옥시]벤조일아미노]-[1,3,4]-티아디아졸 출발 물질을 적당한 일반 알킬화 방법에 따라 제조하였으며, 생성된 벤조산을 경로 1에 따라 1,3,4-티아디아졸과 커플링하였다. 모든 중간체에대한 분석 데이타는 제시된 구조와 일치하였다.
실시예 W
2-(3-이소프로폭시-5-디메틸아미노메틸)벤조일 아미노티아졸
(경로 21)
디클로로메탄 중의 2-(3-이소프로폭시-5-포르밀)벤조일 아미노티아졸(0.11 g, 0.39 mmol)의 용액을 디메틸아민(에탄올 중의 대략 5.6 M 용액 0.074 ㎖, 0.4 mmol, 1.1 당량)으로 처리하고, 아르곤 하에 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 트리스-아세톡시 붕수소화나트륨(0.11 g, 0.53 mmol, 1.4 당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새도록 상온에서 교반하였다. 그 다음, 시약을 가하고(전과 동일한 양), 혼합물을 밤새도록 상온에서 다시 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(10 ㎖)으로 처리하고, 20 분 동안 교반한 다음, 이것을 디클로로메탄으로 2 회 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 진공 증발시켜서 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 HCl(1 M 이상)의 에테레알 용액으로 처리하였으며, 이와 같이 형성된 침전물을 아르곤 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 2-(3-이소프로폭시-5-디메틸아미노메틸)벤조일 아미노티아졸 염산염을 무색 고형물(0.1 g, 72%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.31(d, 6H), 2.71(s, 6H), 4.26(m, 2H), 4.76(m, 1H), 7.29(d, 1H),7.42(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.70(s, 1H), 10.66(bs, 1H).
필수 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 X
2-(3-이소프로폭시-5-포르밀)벤조일 아미노티아졸
(경로 22):
테트라히드로푸란(8 ㎖) 중의 2-(3-이소프로폭시-5-히드록시메틸)벤조일 아미노티아졸(0.115 g, 0.39 mmol)의 용액을 이산화망간(0.27 g, 3.1 mmol, 8 당량)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 밤새도록 상온에서 교반하였으며, 출발 물질이 소비될 때까지(tlc) 추가의 산화제(0.1 g 분량)를 가하였다. 현탁액을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 잘 세척하였으며, 합한 여액 및 세척액을 진공 증발시켜서 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.31(d, 6H), 4.82(m, 1H), 7.26(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.15(s, 1H), 10.00(s, 1H), 12.77(bs, 1H).
필수 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 Y
2-(3-이소프로폭시-5-히드록시메틸)벤조일 아미노티아졸
(경로 23)
2 M NaOH/THF/MeOH를 사용하여 1 시간 동안 2-(3-이소프로폭시-5-아세톡시메틸)벤조일 아미노티아졸(0.15 g, 0.46 mM)의 표준 에스테르 개열을 행하여 2-(3-이소프로폭시-5-히드록시메틸)벤조일 아미노티아졸을 무색 고형물(0.149 g, 100%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.28(d, 6H), 4.51(s, 2H), 4.71(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.58(s, 1H), 12.50(bs, 1H).
필수 2-(3-이소프로폭시-5-아세톡시메틸)벤조일 아미노티아졸을 경로 1에 따라서 3-이소프로폭시-5-아세톡시메틸 벤조일 클로라이드와 2-아미노티아졸 간의 표준 커플링에 의하여 제조하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다; δ(d6- DMSO): 1.3(d, 6H), 2.1(s, 3H), 4.75(hept, 1H), 5.1(s, 2H), 7.15(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.6(m, 2H), 12.6(bs, 1H).
필수 3-이소프로폭시-5-아세톡시메틸 벤조산은 다음과 같이 제조하였다:
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-이소프로폭시-5-히드록시메틸 벤조산(0.77 g, 3.7 mmol)의 용액을 냉각시키고(빙욕), 아르곤 하에 교반하였으며, 피리딘(1.18 ㎖, 14.6 mmol, 4 당량)을 가한 후, 염화아세틸(0.55 ㎖, 7.7 mmol, 2.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음, 상온으로 90 분에 걸쳐서 가온하였다. 물(20 ㎖)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새도록 방치하였다. 유기층을 분리하고, 수성 부분을 디클로로메탄으로 세척하였으며, 디클로로메탄 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 담황색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.05 M 수성 HCl(20 ㎖)로 세척하였으며, 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 진공 증발시켜서 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H), 2.06(s, 3H), 4.65(hept, 1H), 5.05(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.46(s, 1H).
필수 3-이소프로폭시-5-히드록시메틸 벤조산 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
메틸 3-이소프로폭시-5-히드록시메틸 벤조에이트(1.12 g, 5.0 mM)의 표준 2 M NaOH/THF/MeOH 개열을 행하여 표제 화합물을 무색 고형물(0.98 g, 94%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H), 4.47(s, 2H), 4.60(m, 1H), 5.23(bs, 1H),7.06(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.45(s, 1H).
필수 메틸 3-이소프로폭시-5-히드록시메틸 벤조에이트 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
모노-메틸-5-이소프로폭시-이소프탈레이트(5.15 g, 21.6 mM)를 THF(180 ㎖)에 용해시키고, 2℃로 냉각시켰으며, 내부 온도를 <5℃로 유지시키면서 보란:THF 착체(THF 중의 1.5 M 용액 72 ㎖, 0.11 mM)를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고(빙냉), 얼음 조각으로 켄칭(quenching)하였다. 더 이상 반응이 관찰되지 않을 때 염수(150 ㎖)/디에틸 에테르(150 ㎖)를 가하였다. 유기층을 제거하고, 수층을 추가의 디에틸 에테르(1 x 100 ㎖)로 추출하였으며, 합한 유기물을 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정제하여(20-25% EtOAc/이소헥산) 표제 화합물을 무색 고형물(3.57 g, 74%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.26(d, 6H), 3.82(s, 3H), 4.50(d, 2H), 4.63(m, 1H), 5.26(t, 1H(-OH)), 7.10(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.47(s, 1H).
필수 모노-메틸-5-이소프로폭시-이소프탈레이트 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다:
메탄올(9 ㎖) 중의 2 M NaOH(1.03 g, 25.9 mM)를 아세톤(45 ㎖) 중의 디메틸-5-이소프로폭시-이소프탈레이트(5.68 g, 22.5 mM)의 용액에 가하고, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, pH 1 내지 2로 산성화하였으며(2 M HCl), 여과하고, 물로 세척하였으며, 고 진공 하에 건조시켜서 14279/66/1을 무색 고형물(5.25 g. 98%)(15 내지 20% 이산 함유)을 얻었다; MS (M-H+)-237.
필수 디메틸-5-이소프로폭시-이소프탈레이트 출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:
DMF(50 ㎖) 중의 디메틸-5-히드록시-이소프탈레이트(5.2 g, 24.6 mM), 탄산칼륨(4.07 g, 29.5 mM), 요오드화칼륨(0.82 g, 4.9 mM) 및 2-브로모프로판(2.4 ㎖, 25.8 mM)을 90℃로 3 시간 동안 가열한 후, 추가로 2-브로모프로판(2.4 ㎖), 탄산칼륨(2.2 g)을 가하고, 4 시간 더 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. EtOAc(150 ㎖)를 가한 다음, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고, 농축시켜서 담황색 오일을 얻었고, 이것을 방치하여 고화시켰다(6.0 g, 97%); MS(MH+) 253.
실시예 Z
2-(3-이소프로폭시-5-포르밀)벤조일 아미노티아졸-5-카르복실산
(경로 24)
테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 2-(3-이소프로폭시-5-히드록시메틸)벤조일 아미노티아졸-5-카르복실산(0.42 g, 1.25 mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(DMP, 0.58 g, 1.37 mmol, 1.1 당량)으로 처리하고, 상온에서 90 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하였으며, 여과하였다. 잔류물을 티오황산나트륨 용액(약 7 당량, 2.1 M)을 함유하는 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 생성된 2상 혼합물을 격렬하게 교반한 후, 약 pH 6으로 산성화하였다. 표제 화합물을 무색 고형물(0.145 g, 35%)로서 여과 분리하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.32(d, 6H), 4.79(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.92(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.18(s, 1H), 10.03(s, 1H).
필수 2-(3-이소프로폭시-5-히드록시메틸)벤조일 아미노티아졸-5-카르복실산 출발 물질은 경로 2a에 제공된 절차에 따라 제조하였으며, 실시예 II81로서 예시한다.
실시예 AA
Z-{2-[3-이소프로폭시-5-(3-메틸-부트-1-엔일)]벤조일아미노티아졸-5-카르복실산}
(경로 25)
테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 이소부틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드(0.45 g, 1.13 mmol, 3.1 당량)의 용액을 t-부톡시화칼륨(테트라히드로푸란 중의 1 M 1.1 ㎖, 1.13 mmol, 3.1 당량)으로 처리하고, 0℃에서 아르곤 하에 교반하였다. 이것에 2-(3-이소프로폭시-5-포르밀)벤조일 아미노티아졸-5-카르복실산(0.122 g, 0.36 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 100 분 동안 교반하였으며, 상온으로 가온하였다. 물을 가하고, 용매를 진공 제거하였으며, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 중화시키고(2 M HCl), 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였으며, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(10 g Bondelut 카트리지, 메탄올을 함유하는 디클로로메탄, 10% v/v로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고형물(0.012 g, 9%)로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.01(d, 6H), 1.29(d, 6H), 2.81(m, 1H), 4.72(m, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.29(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.53(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.18(s, 1H).
필수 2-(3-이소프로폭시-5-포르밀)벤조일 아미노티아졸-5-카르복실산은 실시예 Z(경로 24) 하에 제공된 절차에 따라 제조하였다: 실시예 II89참조.
실시예 BB
2-[3-이소프로폭시-5-(4-메틸-1-피페리디노카르보닐메틸렌옥시)]벤조일 아미노티아졸
(경로 26)
이것은 2-(3-이소프로폭시-5-카르복시메틸렌옥시)벤조일 아미노티아졸로부터 출발하여 표준 산 염화물 커플링(실시예 A, 경로 1)에 의해 표제 화합물을 제공함으로써 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.28(d, 6H), 2.18(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.32(m, 2H), 3.44(ap t, 4H), 4.65(m, 1H), 4.85(s, 2H), 6.68(ap t, 1H), 7.19(m, 1H), 7.24(ap d, 2H), 7.55(ap d, 1H), 12.45(bs, 1H); m/z 419(M+H)+, 417(M-H)-.
필수 2-(3-이소프로폭시-5-카르복시메틸렌옥시)벤조일 아미노티아졸은 표준 에스테르 가수분해(경로 2a)에 의해 2-(3-이소프로폭시-5-메톡시카르보닐메틸렌옥시)벤조일 아미노티아졸로부터 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.28(d, 6H), 4.69(m, 1H), 4.73(s, 2H), 6.66(ap t, 1H), 7.22(s, 1H), 7.27(ap d, 2H), 7.53(ap d, 1H); m/z 337.31(M+H)+335.27(M-H)-
필수 2-(3-이소프로폭시-5-메톡시카르보닐메틸렌옥시)벤조일 아미노티아졸 출발 물질은 표준 산 염화물 커플링(경로 1)에 의해 3-이소프로폭시-5-(메톡시카르보닐)메톡시벤조산 및 2-아미노티아졸(48% 단리된 수율)로부터 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.27(d, 6H), 3.70(s, 3H), 4.71(m, 1H), 4.86(s, 2H), 6.99(t, 1H), 7.23(t, 1H), 7.26-7.27(m, 2H), 12.53(s, 1H); m/z 351.31(M+H)+, 349.28(M-H)-
필수 출발 물질은 문헌(Ram and Charles, Tetrahedron 1997, 53 (21), pp.7335-7340)의 조건을 사용하여 3-이소프로폭시-5-(카르복시메틸렌옥시)벤조산 (78% 단리된 수율)의 모노에스테르화에 의해 제조된 3-이소프로폭시-5-(메톡시카르보닐메틸렌옥시)벤조산으로부터 제조하였다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H),3.69(s, 3H), 4.65(m, 1H), 4.83(s, 2H), 6.71(ap t, 1H), 6.98(s, 1H), 7.01(s, 1H), 12.97(bs, 1H); m/z 554.27(2M+NH4)+, 267.26(M-H)-
3-이소프로폭시-5-(카르복시메톡시)벤조산
표제 화합물은 표준 가수분해 방법 2a를 사용하여 메틸 (3-이소프로폭시-5-(t-부틸옥시카르보닐)메톡시)벤조에이트(56% 단리된 수율)로부터 제조하였다.1H NMR δ(d6-DMSO): 1.25(d, 6H), 4.62(m, 1H), 4.69(s, 2H), 6.67(apt, 1H), 6.96(s, 1H), 7.02(s, 1H), 12.95(bs, 1H); m/z 253.27(M-H)-
필수 메틸 (3-이소프로폭시-5-(t-부틸옥실카르보닐)메톡시)벤조에이트는 일반 알킬화 방법 B에 따라 제조하였다. 모든 중간체에 대한 분석 데이타는 제시된 구조와 일치하였다.
실시예 CC
3-아미노-6-(3-이소부틸옥시-5-이소프로필옥시벤조일)아미노피리딘
(경로 7b)
에탄올(20 ㎖) 중의 2-(3-이소부톡시-5-이소프로폭시벤조일)아미노-5-니트로피리딘(1.74 g, 4.66 mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에 10% Pd/C를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 놓고, 격렬하게 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러딩한 다음, 물(20 ㎖)로 희석하고, 2 M HCl(5 ㎖)로 산성화하였다. 현탁액을 셀라이트에 통과시켜 여과하고, 여액을 진공 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)와 포화 중탄산나트륨(25 ㎖) 사이에 분배하고, 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 증발시켜서 표제 화합물을 갈색 고형물(1.30 g, 81%)로서 얻었다.1H NMR δ(d6-DMSO): 0.97(d, 6H), 1.26(d, 6H), 2.00(m, 1H), 3.78(d, 2H), 4.69(m, 1H), 5.12(s, 2H), 6.58(t, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.1(ap d, 2H), 7.73-7.78(m, 2H), 10.24(bs, 1H); m/z 344.41(M+H)+
필수 2-(3-이소부틸옥시-5-이소프로필옥시)벤조일 아미노-5-니트로피리딘은 경로 1에 따라 제조하였다(피리딘 표 중의 실시예 10 참조);1H NMR δ(d6-DMSO):0.98(d, 6H), 1.27(d, 6H), 2.01(m, 1H), 3.60(d, 2H), 4.71(m, 1H), 6.67(ap t, 1H), 7.17(ap d, 2H), 8.39(d, 1H), 8.63(dd, 1H), 9.20(d, 1H), 11.43(bs, 1H); m/z 374(M+H)+, 372(M-H)-.
실시예 DD
2-[(3-이소부틸옥시-5-이소프로필옥시)벤조일]아미노-5-(N-메틸술포닐)-카르복시아미도피리딘
(경로 27)
2-[(3-이소부틸옥시-5-이소프로필옥시)벤조일]아미노피리딘-5-카르복실산(95 mg, 0.255 mmo1)을 아르곤 분위기 하에 16 시간 동안 DCM(3 ㎖) 중의 EDC(59 mg, 0.306 mmol), DMAP(37 mg, 0.306 mmol) 및 메탄술폰아미드(36 mg, 0.378 mmol)와 함께 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 DCM(10 ㎖)으로 희석하고, 물(2 x 5 ㎖), 1 M 시트르산(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)로 추출하였다. PTFE 멤브레인을 통하여 여과하고, 진공 증발시켜서 표제 화합물을 무색 결정질 고형물(90 mg, 79%)로서 얻었다.1H NMR δ(d6-DMSO): 0.97(d, 6H), 1.26(d, 6H), 2.03(m, 1H), 3.01(s, 3H), 3.79(d, 2H), 4.70(m, 1H), 6.63(ap t, 1H), 7.14(ap d, 2H), 7.70(dd, 1H), 8.12(d, 1H), 8.34(ap d, 1H), (9.83, s, 1H), 10.81(bs, 1H); m/z 422.37(M+H)+, 420.30(M-H)-
필수 2-[(3-이소부틸옥시-5-이소프로필옥시)벤조일]아미노피리딘-5-카르복실산 출발 물질은 표준 가수분해(경로 2a)에 의해 메틸 2-[(3-이소부틸옥시-5-이소프로필옥시)벤조일]아미노피리딘-5-카르복실레이트로부터 제조하였다.
필수 메틸 2-(3-이소부틸옥시-5-이소프로필옥시)벤조일 아미노피리딘-5-카르복실레이트는 표준 산 염화물 커플링(경로 1)에 의해 제조하였다.
실시예 EE
2-{3-이소프로필옥시-5-[1-메틸-1-(5-카르복시티아졸-2-일 아미노카르보닐)]에톡시벤조일l아미노티아졸-5-카르복실산
(경로 28)
에틸 2-{3-이소프로필옥시-5-[1-메틸-1-(5-에톡시카르보닐티아졸-2-일 아미노카르보닐)]에톡시벤조일)아미노티아졸-5-카르복실레이트를 실시예 B 경로 2a에 따른 표준 방법에 의해 가수분해하여 2-{3-이소프로필옥시-5-[1-메틸-1-(5-카르복시티아졸-2-일 아미노카르보닐)]에톡시벤조일}아미노티아졸-5-카르복실산을 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.22(d, 6H), 1.61(s, 6H), 4.58-4.64(m, 1H), 6.62(s,1H), 7.19(s, 1H), 7.40(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.12(s, 1H), m/z 533(M-H)-.
필수 에틸 2-{3-이소프로필옥시-5-[1-메틸-1-(5-에톡시카르보닐-티아졸-2-일 아미노카르보닐)]에톡시벤조일)아미노티아졸-5-카르복실레이트 출발 물질은 3-이소프로필옥시-5-[(1-메틸-1-카르복시)에톡시]벤조산으로부터 출발하여 실시예 A 경로 1에 따른 표준 산 염화물 방법에 의해 제조하였다.
필수 3-이소프로필옥시-5-[(1-메틸-1-카르복시)에톡시]벤조산.
출발 물질은 문헌(Corey et at. JACS 91 p4782 (1969))에 따라서 메틸 3-이소프로필옥시-5-히드록시 벤조에이트로부터 출발하여 제조하였다. 메틸 에스테르를 반응 조건 하에 가수 분해하고, 생성물을 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고, 이어서 산성화하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하여 단리하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하였으며, 진공 농축시켜서 미정제 생성물을 담황색 고형물로서 얻었다. 헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 무색 고형물로서 얻었다;1H NMR δ(d6-DMSO): 1.15(d, 6H), 1.5(s, 6H), 4.55(hept, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.95(m,1H), 7.05(m, 1H), 13.0(br s, 1H); m/z 283(M+H)-, 281(M+H)+.
실시예 FF
전술한 것과 유사한 방법에 의하여, 다음 피리다진 화합물, 실시예 번호 FF1내지 FF5도 제조하였다.
* 실시예 15의 경우, 에스테르 중간체는 경로 1에 의해 제조하였으며, 실시예 12로서 예시한다.
실시예 GG
전술한 것과 유사한 방법에 의하여, 다음 화합물, 실시예 번호 GG1내지 GG7도 제조하였다.
* GG1의 경우, 에스테르 중간체는 경로 1에 의해 제조하였다:
1H NMR δ(d6-DMSO): 3.80(3H, s); 5.23(1H, m); 6.61(1H, d); 6.95(1H, s); 7.33-7.43(7H, m); 7.50-7.55(2H, m); 7.60-7.63(2H, m); 11.90(1H, br s).
실시예 HH
전술한 것과 유사한 방법에 의하여, 다음 화합물, 실시예 번호 HH1내지 HH33도 제조하였다.
실시예 II
전술한 것과 유사한 방법에 의하여, 다음 화합물, 실시예 번호 II1내지 II166도 제조하였다. 일부 화합물은 실시예 T에 기재된 바와 같이 경로 1b(다중 병렬 합성)에 의해 제조하였다. 경로 2a(에스테르의 가수분해)에 의해 제조된 화합물의 경우, 필수 출발 물질은 경로 1 또는 1b에 의해 제조될 수 있다.
주:
* 최종 생성물은 가수분해 방법 2a에 의해 제조하였다; 필수 출발 물질은 일반 아랄화 방법에 따라, 이어서 커플링(경로 1)에 의해 제조하였다.
** 최종 생성물은 환원 아민화 방법 6 방법에 의해 제조하였다; 필수 출발 물질은 일반 알킬화 방법에 따라, 이어서 커플링(경로 1) 및 가수분해(경로 2a)에 의해 제조하였다.
*** 최종 생성물은 가수분해(경로 2a) 또는 산 염화물 커플링(경로 1)에 의해 제조하였다; 필수 출발 물질은 일반 알킬화 방법에 따라, 이어서 커플링(경로 1)에 의해 제조하였다.
**** 실시예 II2, II7, II8, II15및 II26의 경우, 에스테르 중간체는 경로 1에 의해 제조하였다.
1H NMR δ(d6-DMSO): 1.3(3H, t); 4.3(2H, q); 5.25(4H, s); 7.0(1H, t); 7.4(6H, m); 7.5(2H, m); 7.6(2H, m); 8.2(1H, s).
실시예 II3으로 예시됨.
1H NMR δ(d6-DMSO): 1.3(3H, t); 4.3(2H, q); 5.2(4H, s); 6.95(1H, t); 7.2-7.5(12H, m); 8.2(1H, s); 13.05(1H, br s); 스펙트럼도 미량의 2-아미노티아졸로 인한 시그널을 포함한다.
특성화되지 않음.
MH+ = 389, 391
M-H = 387, 389
실시예 JJ
전술한 것과 유사한 방법에 의하여 다음 화합물, 실시예 번호 JJ1내지 JJ57도 제조하였다.
주:
* 최종 생성물은 가수분해 방법 2a에 의해 제조하였다; 필수 출발 물질은 일반 알킬화 방법에 따라, 이어서 커플링(경로 1)에 의해 제조하였다.
** 최종 생성물은 환원 아민화 방법 6 벙법에 의해 제조하였다; 필수 출발 물질은 일반 알킬화 방법에 따라, 이어서 커플링(경로 1) 및 가수분해(경로 2a)에 의해 제조하였다.
*** 최종 생성물은 가수분해(경로 2a) 또는 산 염화물 커플링(경로 1)에 의해 제조하였다; 필수 출발 물질은 일반 알킬화 방법에 따라, 이어서 커플링(경로 1)에 의해 제조하였다.
실시예 KK
전술한 것과 유사한 방법에 의해 하기 화합물, 실시예 번호 KK1내지 KK7도 제조하였다.
* 실시예 KK1및 KK5의 경우, 에스테르 중간체는 경로 1에 의해 제조하였다:
1H NMR δ(d6-DMSO): 3.8(3H, s); 5.25(4H, s); 6.95(1H, t); 7.25(2H, d); 7.4(4H, m); 7.5(2H, m); 7.6(2H, m); 8.0(4H, q); 10.6(1H, br s).
1H NMR δ(d6-DMSO): 1.2(3H, t); 3.6(2H, s); 4.1(2H, q); 5.25(4H, s); 6.95(1H, t); 7.2(4H,m); 7.4(4H, m); 7.5(2H, m); 7.6(2H, m); 7.7(2H, m); 10.15(1H, br s).
실시예 LL
전술한 것과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물, 실시예 번호 LL1내지 LL3도 제조하였다.
실시예 MM
전술한 것과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물, 실시예 번호 MM1내지 MM2도 제조하였다.
생물학
테스트
본 발명의 화합물의 생물학적 효과는 하기 방식으로 테스트할 수 있다:
(1) GLK의 효소 활성은 GLK, ATP 및 글루코스를 항온처리함으로써 측정할 수 있다. 생성물 형성 속도는 분석물을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고, 340 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 결정할 수 있다(Matschinsky et al, 1993).
(2) GLK와 GLKRP 간의 결합 상호 작용을 측정하기 위한 GLK/GLKRP 결합 분석. 이 방법은 GLK와 GLKLRP 간의 상호 작용을 조정함으로써 GLK를 조정하는 화합물을 확인하는 데 사용될 수 있다. GLK와 GLKRP는 임의로 테스트 화합물의 존재 하에 F-6-P의 억제 농도로 항온 처리하고, GLK와 GLKRP 간의 상호 작용 정도를 측정한다. F-6-P를 치환하거나 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호 작용을 감소시키는 화합물은 GLK/GLKRP 복합체의 형성량 감소에 의해 검출될 것이다. F-6-P 결합을 촉진하는 화합물 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호 작용을 향상시키는 화합물은 GLK/GLKRP 복합체의 형성량 증가에 의해 검출될 것이다. 그러한 결합 분석의 특정예는 후술하기로 한다.
GLK/GLKRP 신틸레이션 근사 분석
화합물 A 내지 S(실시예 A 내지 S에 기재됨) 및 1 내지 118(실시예 T 내지 Y에 기재됨)은 후술되는 GLK/GLKRP 신틸레이션 근사 분석에서 테스트하였을 때 10 ㎛에서 40% 이상의 활성을 가진 것으로 나타났다.
WO 01/20327호(그 개시 내용은 본 명세서에서 참고 인용함)에 기재된 바와 같이 재조합 사람 GLK 및 GLKRP를 사용하여 "혼합 및 측정" 96 웰 SPA(신틸레이션 근사 분석)을 전개하였다. GLK(비오티닐화) 및 GLKRP는 시그널을 제공하는 방사선 표지된 [3H]F-6-P(애머샴 주문 합성 TRQ8689)의 억제 농도의 존재 하에 스트렙타비딘 연결 SPA 비드(애머샴)로 항온 처리하였다. F-6-P를 치환하거나, 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 결합 상호 작용을 중단시키는 화합물은 이 시그널이 유실될 것이다.
결합 분석은 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물은 50 mM Tris-HCl(pH = 7.5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 재조합 비오티닐화 GLK(0.1 mg), 재조합 GLKRP(0.1 mg), 0.05 mCi [3H] F-6-P(애머샴)를 최종 부피 100 ㎖를 제공하도록 함유하였다. 항온 처리 후, GLK/GLKRP 복합체 형성 정도는 0.1 mg/웰아비딘 연결된 SPA 비드(애머샴)를 첨가하고, Packard TopCount NXT 상에서 신틸레이션 계수함으로써 결정하였다.
(3) GLKRP와 F-6-P 간의 결합 상호 작용을 측정하기 위한 F-6-P/GLKRP 결합 분석. 이 방법은 화합물의 작용 메카니즘에 대한 추가 정보를 제공하는 데 사용할 수 있다. GLK/GLKRP 결합 분석에서 확인된 화합물들은 F-6-P를 치환하거나 또는 임의의 다른 방식으로 GLK/GLKRP 상호 작용을 조정함으로써 GLK 및 GLKRP의 상호 작용을 조정할 수 있다. 예를 들면, 단백질-단백질 상호작용은 다중 결합 부위를 통한 상호 작용에 의해 일어나는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 따라서, GLK와 GLKRP 간의 상호 작용을 조정하는 화합물은 몇몇 상이한 결합 부위 중 1 이상에 결합함으로써 작용하는 것이 가능하다.
F-6-P/GLKRP 결합 분석은 GLKRP 상의 그 결합 부위로부터 F-6-P를 치환함으로써 GLK와 GLKRP의 상호 작용을 조정하는 화합물만을 확인한다.
GLKRP를 GLK의 부재 하에 테스트 화합물 및 억제 농도의 F-6-P와 함께 항온 처리하고, F-6-P와 GLKRP 간의 상호 작용 정도를 측정한다. F-6-P의 GLKRP로의 결합을 치환하는 화합물은 GLKRP/F-6-P 복합체의 형성량 변화에 의해 검출될 수 있다. 그러한 결합 분석의 특정예는 후술하기로 한다.
F-6-P/GLKRP 신틸레이션 근사 분석
WO 01/20327호(그 개시 내용은 본 명세서에서 참고 인용함)에 기재된 바와 같이 재조합 사람 GLKRP를 사용하여 "혼합 및 측정" 96 웰 SPA(신틸레이션 근사 분석)을 전개하였다. FLAG 태그된 GLKRP는 방사선 표지된 [3H]F-6-P의 억제 농도의존재 하에 단백질 A 코팅된 SPA 비드(애머샴) 및 항FLAG 항체로 항온 처리하였다. 시그널이 발생되었다. F-6-P를 치환하는 화합물은 이 시그널이 유실될 것이다. 이 분석 및 GLK/GLKRP 결합 분석의 조합은 관찰자가 F-6-P의 치환에 의해 GLK/GLKRP 결합 상호 작용을 중단시키는 화합물을 확인할 수 있게 한다.
결합 분석은 실온에서 2 시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물은 50 mM Tris-HCl(pH = 7.5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 재조합 FLAG 태그된 GLKRP(0.1 mg), 항FLAG M2 항체(0.2 mg)(IBI 코닥), 0.05 mCi [3H] F-6-P(애머샴)를 최종 부피 100 ㎖를 제공하도록 함유하였다. 항온 처리 후, F-6-P/GLKRP 복합체 형성 정도는 0.1 mg/웰 단백질 A 연결된 SPA 비드(애머샴)를 첨가하고, Packard TopCount NXT 상에서 신틸레이션 계수함으로써 결정하였다.
재조합 GLK 및 GLKRP의 생성
mRNA의 제조
사람 간 전체 mRNA는 문헌(Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989)에 기재되어 있는 바와 같이, 4 M 구아니딘 이소티오시아네이트, 2.5 mM 시트레이트, 0.5% 사르코실, 100 mM b-메르캅토에탄올 중에서 폴리트론 균질화한 후, 5.7 M CsCl, 25 mM 아세트산나트륨을 통하여 135,000g(최대치)에서 원심분리하여 제조하였다.
폴리 A+mRNA는 FastTrackTMmRNA 분리 키트(인비트로겐)를 사용하여 직접 제조하였다.
GLK 및 GLKRP cDNA 서열의 PCR 증폭
사람 GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989)에 기재된 평가된 기술을 사용하여 사람 간 mRNA로부터 PCR에 의해 얻었다. PCR 프라이머는 문헌(Tanizawa et al 1991; 및 Bonthorn, D.T. et al 1994(후에 Warner, J.P. 1995로 정정됨))에 나타낸 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 설계하였다.
Bluescript II 벡터의 클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Yanisch-Perron C et al)에 의해 사용되는 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short et al 1998)를 사용하여 이. 콜리에서 클로닝하였는데, 이는 박테리오파지 T3 및 T7 프로모터 서열에 의해 플랭킹된 다중의 독특한 제한 부위를 함유하는 폴리링커 DNA 단편을 가진 colEI계 레플리콘; 필라멘트상 파지 복제 기원 및 암피실린 약물 내성 마커 유전자를 포함하였다.
형질전환
일반적으로, 이. 콜리 형질전환은 전기 영동에 의해 수행되었다. 균주 DH5a 또는 BL21(DE3)의 400 ㎖ 배양물은 L-육즙에서 0.5의 OD 600으로 성장시키고, 2,000g에서 원심분리에 의해 수거하였다. 세포를 빙냉 탈이온수에서 2 회 세척하고, 1 ㎖ 10% 글리세롤에 재현탁시켰으며, -70℃에서 분액으로 저장하였다. 결찰 혼합물은 Millipore V 시리즈TM멤브레인(0.0025 mm 공극 크기)을 사용하여 탈염하였다. 세포 40 ㎖를 얼음 상에서 10 분 동안 0.2 cm 전기 영동 큐벳 중에서 결찰혼합물 또는 플라스미드 DNA 1 ㎖로 항온 처리한 다음, 0.5 k Vcm-1, 250 mF, 250 ?에서 Gene PulserTM장치(바이오라드)를 사용하여 펄스화하였다. 형질전환은 10 mg/㎖의 테트라실린 또는 100 mg/㎖의 암피실린으로 보충한 L-아가 상에서 선택하였다.
발현
GLK는 N-말단 메티오닌에 직접 인접한 6-His 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는, 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 발현하였다. 대안으로, 다른 적당한 벡터는 pET21(+)DNA, Novagen, 카테고리 번호 697703이다. 6-His 태그를 사용하여 Qiagen으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 패킹된 칼럼(카테고리 번호 30250) 상에서 재조합 단백질을 정제하였다.
GLKRP는 C-말단 FLAG 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pFLAG CTC(IBI 코닥)로부터 발현하였다. 단백질은 초기에 DEAE 세파로스 이온 교환 후, 시그마-알드리치에서 구입한 M2 항FLAG 면역친화성 칼럼(카테고리 번호 A1205) 상에서 최종 정제를 위하여 FLAG 태그를 이용하여 정제하였다.
GLK의 비오티닐화
GLK는 시그마-알드리치에서구입한 비오틴아미도카프로에이트 N-히드록시숙신이미드 에스테르(비오틴-NHS)(카테고리 번호 B2643)와의 반응에 의해 비오티닐화하였다. 간단히, 표적 단백질(GLK)의 유리 아미노기를, 안정한 아미드 결합을 형성하여 공유 결합된 비오틴을함유하는 생성물을 생성하는 규정된 몰비에서 비오틴-NHS를 반응시킨다. 과량의 비콘쥬게이트된 비오틴-NHS는 투석에 의해 생성물로부터 제거하였다. 구체적으로, GLK 7.5 mg을 4 ㎖의 25 mM HEPES pH = 7.3, 0.15 M KCl, 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2(완충액 A) 중의 비오틴-NHS 031 mg에 가하였다. 이 반응 혼합물은 비오틴-NHS 22 mg을 더 함유하는 완충제 A 100 ㎖에 대해 투석하였다. 4 시간 후, 과량의 비오틴-NHS를 완충액 A에 대한 대량 투석에 의해 제거하였다.
약학 조성물
다음은 사람 치료 또는 예방용의 본 명세서에 기재된 본 발명의 대표적인 약학 제형(활성 성분은 "화합물 X"라 칭함)을 예시하는 것이다:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X100
락토스(유럽 약전)182.75
크로스카멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스(유럽 약전)223.75
크로스카멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토스(유럽 약전) 93.25
크로스카멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스(유럽 약전)488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I (50 mg/㎖)
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액15.0% v/v
0.1M 염산(pH 7.6 조정량)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수100%까지
(f) 주사용수 II (10 mg/㎖)
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액15.0% v/v
주사용수100%까지
(g) 주사용수 III (1 mg/㎖, pH 6으로 완충)
화합물 X0.1% w/v
인산나트륨 BP2.26% w/v
시트르산0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 4003.5% w/v
주사용수100%까지
(h) 에어로솔 I mg/㎖
화합물 X 10.0
트리올레산소르비탄 13.5
트리클로로플루오로메탄910.0
디클로로디플루오로메탄490.0
(i) 에어로솔 II mg/㎖
화합물 X 0.2
트리올레산소르비탄 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄1094.0
(j) 에어로솔 III mg/㎖
화합물 X 2.5
트리올레산소르비탄 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k) 에어로솔 IV mg/㎖
화합물 X 2.5
트리올레산소르비탄 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l) 연고 ㎖
화합물 X 40 mg
트리올레산소르비탄300 ㎕
트리클로로플루오로메탄300 ㎕
디클로로디플루오로메탄 50 ㎕
디클로로테트라플루오로에탄 1 ㎖까지
주:
상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 상기 정제 (a) 내지 (c)는 통상적인 방법으로 장용 코팅하여, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공할 수 있다.에어로솔 제제 (h) 내지 (k)는 표준 계량 투여량 에어로솔 분배기와 함께 사용할 수 있으며, 현탁제 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴은 대안의 현탁제, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산으로 대체될 수 있다.
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Claims (16)

  1. GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    n + m > 0이고;
    각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-40H, -CH3-aFa, (CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, 할로, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN, 포르밀, 페닐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
    각각의 R2는 Y-X- 기이고;
    여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며;
    각각의 Z는 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 (CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기이고;
    각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, -(CH2)1-4CH3-aFa또는 -CH(OH)CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서, 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는, C1-6알킬 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1-이며, 여기서 X1은 상기 X에 대해 정의된 바와 같으며, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬중에서 선택되고; R5는 독립적으로 할로, C1-6알킬, -OC1-6알킬, CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되며; 각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q의 기이고;
    R3은 페닐 또는 헤테로시클릴 중에서 선택되며, R3은 1 이상의 R7기로 임의 치환되고;
    R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되며;
    R6a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, (CH2)0-3아릴, (CH2)0-3헤테로시클릴, (CH2)0-3C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, 할로, C1-6알킬-할로, OC1-6알킬, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3, 티옥소, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8및 (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8중에서 선택되며, 여기서 R7내 알킬쇄, 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노 및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R8은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, COOH, C(O)OC1-6알킬, N(R6)C1-6알킬, OC1-6알킬, C0-6알킬OC(O)C1-6알킬, C(OH)(C1-6알킬)C1-6알킬 중에서 선택되며; R8내 알킬쇄 또는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬) 및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
    p는 0 내지 3의 정수이며;
    q는 0 내지 3의 정수이고;
    p + q < 4이며;
    단, R3이 2-피리딜이고, X가 -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z-인 경우, R3은 5번 위치에서 COOH 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는R7로 단일 치환될 수 없다.
  2. GLK를 통하여 매개되는 질환 또는 의학 상태의 치료 또는 예방용 약물의 제조에서 사용하기 위한, 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  3. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    n + m은 2 또는 3이고;
    각각의 R1은 독립적으로 OH, -(CH2)1-4OH, -CH3-aFa, -(CH2)1-4CH3-aFa, -OCH3-aFa, 할로, OCH3, C2H5O, CH3C(O)O-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬), CN, 포르밀, 페닐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
    각각의 R2는 Y-X- 기이고, 단 Y-X-는 CH3O, C2H5O 또는 CH3C(O)O-일 수 없으며;
    여기서, 각각의 X는 독립적으로 -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- 또는 직접 결합 중에서 선택되는 연결기이며, 단 Z가 C1-6알킬인 경우는 제외하고;
    각각의 Z는 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기이고;
    각각의 Y는 독립적으로 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬-Z1-, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 -(CH2)1-4CH3-aFa또는 -CH(OH)CH3-aFa중에서 선택되며; 여기서 각각의 Y는 독립적으로 3 개 이하의 R4기로 임의 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-4알킬, -OC1-6알킬, -COOH, -C(O)OC1-6알킬, OH 또는, C1-6알킬 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되거나, 또는 R5-X1이며, 여기서 X1은 독립적으로 상기 X에 대해 정의된 바와 같고, R5는 수소, C1-6알킬, -CH3-aFa, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 또는 C3-7시클로알킬 중에서 선택되며; R5는 할로, C1-6알킬, -OC1-6알킬, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH 또는 -C(O)OC1-6알킬로 임의 치환되고;
    각각의 Z1은 독립적으로 직접 결합, C2-6알켄일렌 또는 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기이고;
    R3은 헤테로시클릴이며, 여기서 R3이 부착된, 아미드기에 관하여 헤테로시클릴 고리의 2번 위치에 있는 원자는 헤테로원자이고, 아미드기에 관하여 헤테로시클릴 고리의 2번 위치에 있는 원자가 질소인 경우, 이것은 SP2혼성 질소이며, R3은 2 개 이하의 R7기로 임의 치환되고;
    R6은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되며;
    R6a는 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬 중에서 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, (CH2)0-3아릴, (CH2)0-3헤테로시클릴, (CH2)0-3C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, 할로, C1-6알킬-할로, OC1-6알킬, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3, 티옥소, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8및 (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8중에서 선택되며, 여기서 R7내 알킬쇄, 시클로알킬 고리 또는 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노 및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    R8은 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로시클릴, C3-7시클로알킬, OH, C1-6알킬-OH, COOH, C(O)OC1-6알킬, N(R6)C1-6알킬, OC1-6알킬, C0-6알킬OC(O)C1-6알킬, C(OH)(C1-6알킬)C1-6알킬 중에서 선택되며; R8내 알킬쇄 또는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리는 독립적으로 C1-4알킬, OH, 할로, CN, NH2, -NH-C1-4알킬, -N-디-(C1-4알킬)및 OC1-4알킬 중에서 선택되는 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
    각각의 a는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;
    p는 0 내지 3의 정수이고;
    q는 0 내지 3의 정수이며;
    p + q < 4이고;
    단,
    (i) R3이 2-피리딜이고, X가 -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z-인 경우, R3은 5번 위치에서 COOH 또는 C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는 R7기로 단일 치환될 수 없으며;
    (ii) 아미드 결합에 관하여 페닐 고리(R1및 R2가 부착됨) 상의 3번, 5번 위치는 치환되고, 3번 및 5번 위치의 기 중 1 이상은 R2기이며;
    (iii) 미분지, 미치환 C1-6알킬쇄는 길이가 C6알킬을 초과할 수 없고;
    (iv) n이 2 또는 3인 경우, 단지 1 개의 X 기는 -NHC(O)-일 수 있으며;
    (v) R3이 피리딜이고, R7이 할로 또는 메틸기인 경우, R2가 부착된 페닐기는 아미드 결합에 관하여 2번 위치에서 R2기로 치환될 수 없고, 여기서 X는 -C(O)NH-이고, Y는 임의 치환 페닐, 임의 치환 티에닐 또는 임의 치환 피리딜이며;
    (vi) n + m이 2이고, m이 0이거나, m이 1이고, R1이 OH이며, n이 1이고, X가 -NHC(O)-이거나, n이 2이고, X가 독립적으로 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O2)NH- 또는 직접 결합이며, 여기서 1 개의 X 기는 -NHC(O)-이고, Y는 페닐, 시클로헥실, 4,5-디히드로-5-옥소-피라졸일, 티에닐, 1,3-디히드로-1,3-디옥소-이소인돌린일, 2-옥소-1-벤조피란 또는 피리딜이며, Y는 R4로 임의 치환된 경우, R3은 미치환 티아졸, 트리클로로페닐로 치환된 4,5-디히드로-5-옥소-피라졸일, 에톡시카르보닐로 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜 또는 독립적으로 메틸, 에톡시 또는 프로필카르보닐아미노로 임의로 단치환 또는 이치환된 피리딜일 수 없고;
    (vii) n + m이 3이고, m이 0 또는 2이며, R1이 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록시 중에서 선택되고, n이 1, 2 또는 3이며, X가 독립적으로 -O-, -S(O2)NH-, -C(O)-, -S(O2)-, -CH2- 또는 직접 결합이고, Y가 피롤리딘일, 모르폴리노, 페닐, 테트라졸일 또는 프로필이며, 여기서 Y는 R4로 임의 치환되고, R4는 디히드록시, 메톡시, C1-4알킬 중에서 선택되는 경우, R3은 미치환 테트라졸일, 미치환 티아졸일 또는 에톡시카르보닐메틸로 치환된 티아졸일일 수 없다.
  4. 제3항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 OH, 포르밀, CH3-aFa, OCH3-aFa, 할로, C1-6알킬, NH2, CN, (CH2)1-4OH, 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 헤테로시클릴 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 각각의 R2는 Y-X- 기이고, 각각의 X는 독립적으로 -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)0-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z- 또는 -O-Z-N(R6)-Z- 중에서 선택되며, 각각의 Y는 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알켄일, 아릴-Z1-, 헤테로시클릴-Z1-, C3-7시클로알킬(CH2)0-2, -(CH2)1-4CH3-aFa중에서 선택되고, 각각의 Y는 독립적으로 R4로 임의 치환되는 것인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, CH3-aFa, OCH3-aFa, CN, C1-6알킬, OC1-6알킬, COOH, C(O)OC1-6알킬, (CH2)0-3COOH, O(CH2)0-3COOH, CO-페닐, CONH2, CONH-페닐, SO2NH2, SO2C1-6알킬, OH, 또는 1 이상의 R5기로 임의 치환된 페닐 중에서 선택되고, 여기서 R5는 수소, C1-6알킬 또는C(O)OC1-6알킬 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 1 이상의 R7기로 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릴인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  8. 제7항에 있어서, R3은 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피라졸, 이미다졸, 피리미딘, 옥사졸 및 인돌 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  9. 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환되지 않거나, 또는 1 개의 R7기로 치환된 것인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 OH, CN, NH2, SO3, 티옥소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬-OH, O-C1-4알킬, C1-4알킬-할로, (CH2)0-1COOH, (CH2)0-1C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0-2S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N(R6)SO2R8, (CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8또는 (CH2)0-1헤테로시클릴 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 할로 또는 C1-6알킬로 임의 치환된 페닐-Z1-인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 Y-X- 기이고, X의 정의 내 Z는 직접 결합이며, Y의 정의 내 Z1은 화학식 -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-의 기인 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  14. 당뇨병 및 비만의 조합 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도.
  15. 약제로서 제3항에 정의된 화학식 Ib의 화합물 또는 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도.
  16. 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 IIIa의 화합물과 하기 화학식 IIIb의 화합물의 반응:
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    (상기 식에서, X1은 이탈기이다);
    (b) R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIIc의 화합물의 탈보호:
    화학식 IIIc
    (상기 식에서, P1은 보호기이다);
    (c) n이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IIId의 화합물과 하기 화학식 IIIe의 화합물의 반응:
    화학식 IIId
    Y-X"
    화학식 IIIe
    (상기 식에서, X' 및 X"은 함께 반응할 경우 X 기를 형성하는 기를 포함한다);
    (d) n이 1, 2, 3 또는 4이고, X 또는 X1이 -SO-Z- 또는 -SO2-Z-인 화학식 I의 화합물의 경우, X 또는 X1이 각각 -S-Z-인 화학식 I의 해당 화합물의 산화;
    (e) 하기 화학식 (IIIf)의 화합물과 하기 화학식 IIIg의 화합물의 반응:
    화학식 IIIf
    화학식 IIIg
    (상기 식에서, X2는 이탈기이다); 및
    그 후, 필요에 따라서
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 그것의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
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