JP2022537833A - 新規化合物と方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物、或いはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、N-オキシド、及び/又はプロドラッグに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、及びc-ABLの阻害が有益である医学的状態の治療又は予防におけるその利用にも関する。

Description

本発明の分野
本発明は、式(I)、及び特に式(II)の化合物に関し、その化合物は、c-ABLの阻害剤である。本発明はまた、それらの化合物を含む医薬組成物、及びc-ABLの阻害が有益である医学的状態の治療又は予防におけるその利用に関する。斯かる医学的状態としては、神経変性疾患及び癌が挙げられる。
背景
ABL1(Abelsonマウス白血病ウイルスの癌遺伝子ホモログ1)は、チロシンキナーゼ酵素活性を示すタンパク質であり、様々な細胞機能に関連している。ヒトでは、このタンパク質は、第9染色体上に位置するABL1遺伝子によってコードされる。哺乳類ゲノム内に見られるABL1遺伝子のバージョンはc-Ablで示される。
フィラデルフィア染色体は、t(9, 22)の相反染色体転座によって形成される第22染色体の遺伝的異常であり、BCR-ABL1と称される融合遺伝子をもたらす。この融合遺伝子は、第9染色体由来のABL1遺伝子と、BCR遺伝子の一部を含有する。ABL1タンパク質のチロシンキナーゼ活性は通常、厳密に調整されるが、しかしながら、融合遺伝子のBCRドメインは、ABL1キナーゼの構成的活性化をもたらす。しかしながら、BCR-ABLとc-ABLの結合ドメインは同じである。
c-Ablの活性化は、様々な疾患、特に癌に関係した。例えば、ABL-BCR突然変異の存在は、慢性骨髄性白血病(CML)と関連性が高い。それはまた、急性リンパ性白血病(ALL)と急性リンパ芽球性白血病(ALL)についても場合によっては見られる。ニロチニブとポナチニブは共に、慢性骨髄性白血病(CML)と急性リンパ性白血病(ALL)の治療に使用されているc-Abl阻害剤である。c-ABL阻害によって治療され得る白血病の範囲としては、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、混合表現型急性白血病(MPAL)、及びその中枢神経系(CNS)転移が挙げられる。
c-Ablの活性化はまた、神経変性疾患にも関係した。神経変性疾患は、ニューロンの進行性変性と最終的な死滅を特徴とし得る。特定の神経変性疾患としては、筋萎縮性側索硬化症(ALS)とパーキンソン病(PD)が挙げられる。
ALSは、運動ニューロンの進行性変性によって引き起こされる致命的な神経変性疾病である。c-Ablシグナル伝達活性化が神経細胞アポトーシスに寄与すること、及びc-Abl阻害剤が運動ニューロン死滅を予防することが報告された[Rojas et al. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2015, 9, 203; Imamura et al. Science Translational Medicine, 2017]。
パーキンソン病(PD)は、黒質緻密部における、ドーパミン作動性ニューロンの選択的消失によって引き起こされる進行性神経変性障害である。c-AblがPDを患っている患者の脳で活性化されること、及びc-Abl阻害がドーパミンニューロンの欠損から保護され得ることが報告された[Pagan et al. Pharmacology Research & Perspectives, 2019; Karuppagounder et al. Scientific Reports, 2014, 4, 4874]。
c-Ablの活性化はまた、これだけに限定されるものではないが、プリオン病、ウイルス感染症、糖尿病、炎症性疾患、例えば、肺線維症、骨格又は筋ジストロフィーなど、を含めた広範囲の他の疾患にも関与する。
ウイルス感染症は、ポックスウイルスおよびエボラウイルスの場合と同様に、ABL1キナーゼ活性により媒介され得る。Gleevec(登録商標)およびTasigna(登録商標)は、インビトロで、感染した細胞からエボラウイルス粒子が放出するのを阻止することが示されている(例えば、WO 2007/002441; Mayra et al. Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the ABL1 Tyrosine Kinase Science translational medicine 2012, 4, 123ra24を参照のこと)。したがって、ABLキナーゼの阻害には、病原体の複製能力の低下を期待することができる。
プリオン疾患モデルでは、Gleevec(登録商標)は有益な効果を示した。Gleevecは、末梢からCNSへのプリオンの伝播を阻害することにより、プリオンの神経侵襲を遅延させる(Yun et al. The tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion propagation in the periphery J Neurovirol. 2007, 13, 328-37)。Gleevec(登録商標)およびABL1欠損は、プリオン感染細胞中のPrPScの細胞クリアランスを誘発した(Ertmer et al. The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cells J. Biol. Chem. 2004 279, 41918-27)。したがって、ABL阻害剤は、クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)などのプリオン病の治療に対する有効な治療手法となる。
X連鎖劣性エメリ-ドレフュス型筋ジストロフィーは、核アーキテクチャにおける役割、すなわち遺伝子調節およびシグナル伝達を有する核膜タンパク質である、エメリンの変異により引き起こされる。研究により、エメリンは、細胞モデルにおいてABL1により直接チロシンリン酸化されること、およびエメリンのリン酸化状態により、BAFなどの他のタンパク質に結合しているエメリンに変化させることが示されている。ひいては、これにより、核から細胞質基質区画への変異エメリンの局在異常、およびその結果となる、核エンベロープにおける(単数若しくは複数の)シグナル伝達経路のための下流エフェクターおよびシグナルインテグレーターの変化を説明することができる(Tifft et al. Tyrosine phosphorylation of nuclear- membrane protein emerin by SRC, ABL1 and other kinases J. Cell Sci. 2009, 122, 3780-90)。有糸分裂と中間期の両方の間のエメリン-ラミン相互作用の変化は、筋ジストロフィーの病理学と関連がある。さらに、別の研究からの結果により、Gleevec(登録商標)は、mdxマウスにおける骨格筋ジストロフィーを減衰させることが実証されている(Huang et al. Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice FASEB J. 2009, 23, 2539-48)。したがって、ABL1阻害剤は、骨格および筋ジストロフィーの治療のための治療手法にもなる。
さらに、ABL1キナーゼは、急性CNS疾患(脳卒中、および外傷性脳障害または脊髄損傷、慢性CNS疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および運動ニューロン疾患など))から、非CNS炎症性疾患、および自己免疫疾患(糖尿病、肺線維症など)までの範囲に及ぶ、様々なヒト疾患に関与する炎症および酸化ストレスという2つのメカニズムにおいて、役割を果たしている。
例えば、Gleevec(登録商標)は、様々な全身性硬化症の前臨床モデルにおいて線維症を予防して、定着した線維症の回帰を引き起こし(Akhmetshina et al. Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established fibrosis Arthritis Rheum. 2009, 60, 219-24)、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性肺線維症における抗線維化作用を示す(Aono et al. Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005, 171, 1279-85)。別の研究により、イマチニブとニロチニブの両方が、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性急性肺損傷および肺線維症を減衰させることが示された(Rhee et al. Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice. Respiration 2011, 82, 273-87)。これらの研究では、著者らは、Rheeらによる研究において対象となった、PDGFRに関連するメカニズムの関わりに着目していたが(Respiration. 2011, 82, 273-87)、イマチニブよりも強力なc-ABL阻害剤であるニロチニブが、優れた治療的抗線維化作用を示し、こうして、肺炎症を含むヒト疾患の治療のためのc-ABL阻害剤の治療適応可能性を裏付けている。別の研究では、マウスを高酸素状態に暴露すると、ダイナミン2リン酸化、および反応性酸素種の生成、ならびに肺漏出に必要なABL1活性化が向上した(Singleton et al. Dynamin 2 and c-Abl are novel regulators of hyperoxia-mediated NADPH oxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium J. Biol. Chem. 2009, 284, 34964-75)。
上記を考慮すると、c-ABLの阻害が有益である医学的状態、例えば、神経変性疾患(すなわち、ALSやPD)及び癌(特に白血病)など、の治療及び予防に使用され得る新規化合物に関して、対処されていない必要性が存在する。
図1は、遺伝子組み換えCYP1A1とヒト肝臓サイトゾルを用いたインキュベーション後に、ポナチニブがグルタチオン付加物を形成する(4.33分にてピーク)ことを示すUVクロマトグラムを示す。その付加物が、ポナチニブに関連する毒性に(少なくとも一部にて)関与すると考えられる。 図2は、遺伝子組み換えCYP1A1とヒト肝臓サイトゾルを用いたインキュベーション後に、実施例25がグルタチオン付加物を形成しないことを示すUVクロマトグラムを示す。 図3は、ALS患者のiアストロサイト(iAstrocytes)の存在下で運動ニューロン生存を助けることに対する実施例化合物の効果を示す。 図4、このタンパク質を過剰発現するReNCell VM神経細胞においてα-シヌクレインレベルを低減することに対する実施例化合物の効果を示す。
本発明の開示
驚いたことに、式(I)の化合物がc-ABLを阻害し、そのため、上記の医学的状態を治療又は予防し得ることがわかった。さらに、それらは、既知の化合物と比較して、薬物としての使用に関する高い可能性につながる特定の有利な特性を有する。これは、それらの有効性、Cmaxにおける遊離脳内濃度、溶解性、キナーゼ選択性などの選択性プロファイル、低いhERG阻害活性、安全性プロフィール、及び/又は他の注目に値する薬物動態学的特性など関してであり得る。
その結果、本発明は、以下の式(I)の化合物：
Figure 2022537833000002
 ｛式中、
Aは、非置換ピリジルであり；
Bは、置換された5員ヘテロアリールであり；及び
R1は、Hであるか、又は以下の：
(i) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル(そのそれぞれが、-NRaRb、-ORc、ハロ、及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換される)；及び、
(ii) C6-C10アリール、C1-C9ヘテロアリール、C1-C9複素環化合物(そのそれぞれが、ハロ及びC1-C6アルキルから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)、
(式中、
各Ra及びRbは、H及びC1-C6アルキルから独立して選択されるか、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、又はRa及びRbは、それらが結合している窒素原子と統合されて、5若しくは6員飽和、部分的飽和、若しくは不飽和環を形成してもよく；並びに
各Rcは、H及びC1-C6アルキルから独立して選択され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)
から成る群から選択される｝、或いは、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、N-オキシド、及び/又はプロドラッグに関する。
これらの化合物は、本発明の化合物である。
R1がHであることが、非常に好ましい。この場合には、本発明の化合物は、以下の式(II)の化合物：
Figure 2022537833000003
 である。
本明細書に使用される場合、「ピリジル」という用語は1価のピリジン基である。ピリジルは、オルト、メタ、又はパラ置換されていてもよい、すなわち、基Aは、以下の3つの基：
Figure 2022537833000004
 のうちの1つであり得る。
基Aのピリジルがメタ又はパラ置換されている、すなわち、以下の基：
Figure 2022537833000005
 のうちの1つであることが好ましい。
最も好ましくは、基Aは、以下の：
Figure 2022537833000006
 である。
いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、本発明の化合物の驚くべき有利な特性は、一部、ピリジル基に起因すると考えられ得る。非置換ピリジル基を含む化合物が血液-脳関門透過を増強し、そして、特定の疾患及び状態の治療でそれらを特に有効にすることが、意外にもわかった。血液-脳関門透過は、予測できず、かつ、経験的に確立されていることが知られている。脳の特定領域への治療薬送達に関連する課題を克服することは、ほとんどの脳障害の治療に対する主要な課題を提起する。
本明細書に使用される場合、「5員ヘテロアリール」は、少なくとも1つ、例えば、1、2、3又は4個などの、環原子がヘテロ原子である芳香族単環式炭化水素環である。基Bとして使用される5員ヘテロアリールの例としては、これだけに限定されるものではないが、置換されたピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、及びチアゾールが挙げられる。5員ヘテロアリールが、置換されたピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、又はチアゾールであることが好ましく、より好ましくは置換されたピラゾール、トリアゾール又はイミダゾール基であり、最も好ましくは、置換されたピラゾール又はイミダゾール基である。
5員ヘテロアリールの好ましい例としては、以下の：
Figure 2022537833000007
 又はその互変異性体が挙げられ、かつ、各基が置換されている。より好ましくは、それらとしては、以下の：
Figure 2022537833000008
 又はその互変異性体が挙げられ、かつ、各基が置換されている。
本発明の好ましい特徴において、基Bの5員ヘテロアリールは、以下の：
(i) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、及びC1-C6アルコキシ(そのそれぞれが、-NRdRe、-ORf、ハロ、及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換される)；
(ii) ハロ、-CN、-C(O)NRgRh、-NRgRh、-C(O)ORi、-C(O)Ri、及び-ORi；並びに
(iii) C6-C10アリール、C1-C9ヘテロアリール、及びC1-C9複素環化合物(そのそれぞれが、ハロ及びC1-C6アルキルから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)、
｛式中、Rd、Re、Rg、及びRhは、H及びC1-C6アルキルから独立して選択されるか、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、又はRdとRe、及び/又はRgとRhは、それらが結合している窒素原子と統合されて、
と5又は6員、飽和、部分飽和、又は不飽和の環を形成し(その環は、ハロ及びC1-C3アルキルから選択される1若しくは複数の基によって任意選択で置換され、ここで、該C1-C3アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)；
式中、Rf及びRiは、Hと及びC1-C6アルキルから独立して選択され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される｝から成る群から独立して選択される1若しくは複数の置換基により置換される。
より好ましい特徴において、基Bの5員ヘテロアリールは、以下の：
(i) -NRdRe、-ORf、ハロ、及びオキソから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で置換されるC1-C6アルキル；
(ii) ハロ、-C(O)NRgRh；-C(O)ORi；及び
(iii) -ORi、
から成る群から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換される。
より好ましい特徴において、基Bの5員ヘテロアリールは、以下の：
(i) ハロ、及び-ORfから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で置換されるC1-C6アルキル；
(ii) ハロ、-C(O)ORi；及び
(iii) -ORi、
から成る群から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換される。
いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、基Bの5員ヘテロアリールに対する置換基として疎水基を含むことは、これがc-Ablの疎水性ポケットとの増強された相互作用を有し、その結果、結合親和力を増強し得るので、特に有利であり得る。基Bの5員ヘテロアリールが、C1-C6アルキル、イソプロピル基又はt-ブチル基、より好ましくはイソプロピル基又はt-ブチル基、最も好ましくはt-ブチル基により置換されることが最も好ましい。置換基は好ましくは、以下の2つの例：
Figure 2022537833000009
 においてt-ブチル基によって示される化合物の残りの部分への取付点に対して3-位又は4-位に位置する。
本発明の上記好ましい特徴に加えて、アルキレン基は、基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接原子に結合して、基Bの5員ヘテロアリールに融合される5、6、又は7員(好ましくは、5又は6員)不飽和、又は、部分飽和、飽和環を形成し得る。好ましくは、それは、基Bの5員ヘテロアリールに融合される部分飽和又は飽和環である。この融合二環式環系は、基Bの5員ヘテロアリールの特有の態様である。この場合の「アルキレン基」は、各基がアルキル鎖の各末端に位置しているC3、C4、又はC5アルキルの線状鎖ジラジカルである。
基Bの融合二環式環系は、ヘテロ原子により独立して置換されるアルキレン基の1又は2つの炭素原子を任意選択で有する。ヘテロ原子が窒素であるとき、前記窒素はC1-C6アルキル、又は-C(O)O-(C1-C6アルキル)によって置換され得、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される。ヘテロ原子が硫黄であるとき、前記硫黄は、例えば、以下の基Bに関する2つの例：
Figure 2022537833000010
 のように、チオニル又はスルホニル基を形成し得る。
基Bの融合二環式環系のアルキレン基の炭素原子は、任意選択で、ハロ、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソ、好ましくはC1-C6アルキル及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により置換され得、ここで、前記C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換される。
さらに、基Bの融合二環式環系のアルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する(すなわち、スピロモチーフを形成する)炭素原子によって任意選択で置換され得、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、及び/又は1つの炭素は、ヘテロ原子、好ましくはO又はNによって置換される。
化合物が基Bの融合二環式環系(例えば、先に言及されたものなど)を含むとき、アルキレン基が、5員ヘテロアリールトロもなった部分飽和又は飽和環を形成することが最も好ましい。
例示的な基Bの融合二環式環系としては、以下の：
Figure 2022537833000011
 又はその互変異性体が挙げられ、そのそれぞれが、先に概説されるように、任意選択で置換されていてもよい。
アルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ヘテロ原子、例えば、N、O、又はSによって置換されている場合では、好適な例としては、以下の：
Figure 2022537833000012
 又はその互変異性体が挙げられ、そのそれぞれが、先に概説されるように、任意選択で置換されていてもよい。
上記のスピロモチーフに関する好適な例は、基Bに関する以下の例：
Figure 2022537833000013
 又はその互変異性体に見られ、そのそれぞれが、先に概説されるように、任意選択で置換されていてもよい。
いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、アルキレン基が、以下の基：
Figure 2022537833000014
 のように、基Bの5員ヘテロアリールの2-位及び3-位に結合しているとき、そのアルキレン基は、c-Ablの疎水性ポケットとの増強された相互作用を有し、その結果、結合親和力が増強され得る。アルキレン基が、以下の：
Figure 2022537833000015
 のように、基Bの5員ヘテロアリールの3位及び4位に結合しているとき、アルキレン基に更なる疎水性置換基を含むことは、疎水性ポケットとの相互作用を増強し、その結果、c-Ablに対する結合親和力を増強するために、特に有利であり得る。好ましくは、疎水基は、(以下に示すように)α-から橋頭原子までに位置する。疎水基は、好ましくは、C1-C6アルキル基であり、より好ましくは、ジ-C1-C6アルキル基(すなわち、同じ原子上で置換される2つのC1-C6アルキル基)であり、最も好ましくは、gem-ジメチル基、例えば、基Bに関する以下の例：
Figure 2022537833000016
 など、を形成する。
基Bが、いずれのN-H基も含有しないことが特に好ましい。すなわち、基Bのすべての窒素原子が三置換されること、例えば、それらが三級アミンであり得ることが好ましい。誤解を避けるために、これは、基Bの窒素原子と医薬的に許容される塩(例えば、HClなど)との間で形成されるN-H結合を含まない。基Bの一部としてN-Hを含まない化合物は、c-Ablの疎水性ポケットとの増強された相互作用を有し、その結果、結合親和力を更に増強し得る。
より好ましくは、基Bの5員ヘテロアリールは、以下の：
(i) ハロ及び-ORfから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で置換されるC1-C6アルキル；
(ii) ハロ、-C(O)ORi；及び
(iii) -ORi、
から成る基から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、及び/又は
前記の基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接する原子に、アルキレン基が結合して、5又は6員部分飽和又は飽和環を形成し、
任意選択でここで、該アルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ハロ、C1-C6アルキル及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換され；及び/又は
任意選択でここで、該アルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される。
本発明の特に好ましい特徴において、化合物は、以下の式(I)、好ましくは式(II)、の化合物：
Figure 2022537833000017
 ｛式中、
Aは、以下の：
Figure 2022537833000018
 であり；
Bは、以下の：
Figure 2022537833000019
 から成る群から選択され、かつ、以下の：
(i) ハロ及び-ORfから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で置換されるC1-C6アルキル；
(ii) ハロ、-C(O)ORi；及び
(iii) -ORi、
から成る基から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、及び/又は
前記の基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接する原子に、アルキレン基が結合して、(基Bの5員ヘテロアリールに融合される)5又は6員部分飽和又は飽和環を形成し、
任意選択でここで、該アルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ハロ、C1-C6アルキル及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換され；及び/又は
任意選択でここで、該アルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される｝である。
一態様において、本発明の化合物は、先に触れた基Bの融合二環式環系を含む。これらの特定の化合物は、基Bを伴った式(I)、好ましくは式(II)、の化合物であると定義され得、そして、以下の任意選択で置換される基(V)及び任意選択で置換される基(W)：
Figure 2022537833000020
 ｛式中、
各X及びYは、C、S、O、及びNから独立して選択され、
少なくとも1つのXが、Nであり；
少なくとも2つのXが、Cであり；
少なくとも2つのYが、Cであり；
n=1、2又は3、好ましくは、1又は2であり；
ここで、
各Xは、ハロ、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、及びC1-C6アルキル、好ましくは、ハロ、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、及びC1-C6アルキル、最も好ましくは、C1-C6アルキルから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で独立して置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され；及び
各Yは、ハロ、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソ、好ましくは、ハロ、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソ、最も好ましくは、C1-C6アルキル及びオキソから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で独立して置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され；及び/又は
任意選択でここで、同じYに結合している2つの水素原子が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される｝から選択される。
この特定の態様において、本発明の化合物は、以下の式(II-V)又は(II-W)：
Figure 2022537833000021
 ｛式中、X及びYは、先に定義されたとおりのものである｝から選択されることが好ましい。
基Bの融合二環式環系の好ましい例は、先に概説したように任意選択で置換された各基を伴った、以下で列挙されたもの、又はその互変異性体である。基Bの融合二環式環系のこれらの具体例は、好ましくは、以下の式(II-V)及び(II-W)の化合物：
Figure 2022537833000022
 を形成する。
基Bの融合二環式環系の特に好ましい例は、先に概説したように任意選択で置換された各基を伴った、以下で列挙されたもの、又はその互変異性体である。基Bの融合二環式環系のこれらの具体例は、以下の式(II-V)及び(II-W)の化合物：
Figure 2022537833000023
 を形成することが特に好ましい。
本発明の特定の化合物は、以下で列挙されたものである。
・ 4-メチル-N-｛4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル｝-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イル)-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-[1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド；
・ N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-シクロブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-イソプロピルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(シクロプロピルメチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾール-4-イル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-5,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(1-プロピルイミダゾール-4-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-シクロプロピルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[5-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
・ N-(4-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[2-(プロパン-2-イル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-tert-ブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロイミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロブタン]-2-イル-ベンズアミド；
・ N-(1-シクロペンチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[4-(2-メチルプロピル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(ブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド；
・ N-｛6,6-ジメチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-b][1,3]オキサジン-3-イル｝-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(3-シクロブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(5-イソプロピル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[4-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[1-メチル-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド；
・ N-(1-イソブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(4-エチル-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-シクロブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[3-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[4-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(1-シクロブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2-フルオロエチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[3-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-｛5-メチル-4-オキソ-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル｝-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1,4-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-(5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[4-クロロ-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(シクロブチルメチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド；
・ N-(6,6-ジメチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-(4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
・ N-[1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-N-｛4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル｝-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズオキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンズオキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
・ N-(5,5-ジフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズオキサゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
又は
・ N-(5-tert-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド。
本発明の化合物としては、化合物の同位体標識形態及び/又は同位体濃縮形態を挙げることもできる。本明細書中、本発明の化合物は、斯かる化合物を構成する1若しくは複数の原子にて天然にない割合の原子同位体を含み得る。開示している化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Clなど、の同位体が挙げられる。
本発明の化合物は、このような又は適切な医薬的に許容され得るその塩(酸又は塩基の付加塩)として使用されてもよい。以下に言及される医薬的に許容され得る付加塩は、前記化合物が形成し得る、治療的に活性で、非毒性の酸及び塩基の付加塩型を含むことを意味する。塩基性の特性を有する化合物は、前記塩基型を適切な酸と処理することにより、その医薬的に許容され得る酸付加塩に変換され得る。典型的な酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；及び、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などがあげられる。典型的な塩基付加塩型は、医薬的に許容され得るアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン並びにアミノ酸、例えば、アルギニン及びリジンとナトリウム、カリウム、カルシウムとの塩である。本明細書で使用する時、付加塩の用語は、前記化合物及びその塩が形成可能な溶媒和物、例えば、水和物、アルコラートなども含む。
本開示を通じて、所定の化学式又は名称はまた、すべてのその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、N-オキシド、及び/又はプロドラッグ形態も包含するものとする。本発明の化合物は、化合物式の任意の及びすべての水和物及び/又は溶媒和物も含むことを、理解されたい。ヒドロキシ、アミノなどの基のようなある特定の官能基は、化合物のさまざまな物理的形態において、水及び/又はさまざまな溶媒と錯体及び/又は配位化合物を形成することが理解される。したがって、上記の式は、それらのさまざまな水和物及び/又は溶媒和物を含み、それらを表すことを理解されたい。
本発明の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換と、それに伴うプロトンの移動から生じる。互変異性形態は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体を含む。例示的なプロトトロピック互変異性体は、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、及びプロトンが複素環式系の2つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール、及び1H-及び2H-ピラゾールを含む。互変異性形態は、平衡状態であるか、又は適切な置換により1つの形態へと立体的に固定され得る。
本明細書に記載される化合物は、(例えば、1又は複数の立体中心を有して)非対称であることが可能である。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーなどが、別途示される場合を除き、意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は光学活性形態又はラセミ形態で単離することができる。光学活性な形態を光学活性な出発物質からどのようにして調製するかに関する様々な方法がこの技術分野では知られており、例えば、ラセミ混合物の分割による、又は立体選択的な合成による方法がこの技術分野では知られている。オレフィン及びC＝N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物には存在する可能性があり、すべてのそのような安定な異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記載されており、これらは異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離される場合がある。
1つの不斉炭素原子を含有する化合物の場合、本発明は、D型形態、L型形態、及びD,Lの混合物に関し、同様に、2つ以上の不斉炭素原子が存在する場合にはジアステレオマー形態に関する。不斉炭素原子を含有し、かつ、概してラセミ体として生じる本発明のそのような化合物は、知られている様式で、例えば、光学活性な酸を使用して、光学活性な異性体に分離することができる。しかしながら、光学活性な出発物質を最初から使用することもまた可能であり、その場合、対応する光学活性化合物又はジアステレオマー化合物が最終生成物として得られる。
「プロドラッグ」は、生理的条件下において、もしくは、加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換される場合がある化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与された時点では、不活性でもよいが、インビボにおいて、本発明の活性な化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、インビボにおいて、例えば、血中での加水分解により素早く変換されて、本発明の元の化合物を産生する。前記プロドラッグの化合物は、通常、哺乳類の器官における、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を提供する(Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), 498～549ページを参照のこと)。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の元の化合物に対する所定の操作又はインビボのいずれかにおいて、修飾が開裂されるこのような方法で、本発明の化合物に存在する官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプトの基を修飾することにより、調製されてもよい。プロドラッグとしては、例えば、制限されず、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩及びコハク酸塩の誘導体又はアミノ官能基のフェニルカルバミン酸塩の誘導体があげられる。
本発明の別の目的は、治療に使用するための本発明の化合物に関する。
本発明の化合物は、c-ABLの阻害剤として有用である。このような点から、それらは、c-ABLの阻害が有益である医学的状態(状態又は疾患)の治療又は予防において有用である。そのため、対象に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、c-ABL阻害に応答する疾患又は状態の治療又は予防のための方法が提供される。本発明の化合物は広範な疾患及び状態を予防するのに好適であり得、その上、それらが前記疾患及び状態を治療するのに使用されることが好ましい。従って、その方法は、疾患又は状態の治療のためのものであることが好ましく、そして従って、その方法は、それを必要としている対象に対して治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用される「治療」という用語は、指定されている障害もしくは状態の予防又は、確立された時点での、前記障害の改善もしくは除去を含み得る。「予防」という用語は、指定されている障害又は状態の予防を指す。
c-ABL阻害によって治療可能又は予防可能な疾患又は状態の範囲は周知である。従って、本発明の化合物は、この範囲の疾患又は状態を治療又は予防するために使用され得る。これには、神経変性障害、癌、プリオン病、ウイルス感染症、糖尿病、炎症性疾患、例えば、肺線維症又は骨格若しくは筋ジストロフィーなど、が挙げられる。好ましくは、その疾患は、神経変性障害又は癌である。治療可能又は予防可能な神経変性障害としては、これだけに限定されるものではないが、アルツハイマー病、ダウン症、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマンピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディー病、並びに脊髄小脳失調、脆弱性X(レット)症候群、脆弱性XE精神遅滞、フリートライヒ運動失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳失調8型及び脊髄小脳失調12型、アレキサンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、虚血脳卒中、クラッベ病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、並びに脊髄癆が挙げられる。
治療可能又は予防可能な神経変性障害に関して、最も注目に値するものは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)とパーキンソン病である。最も好ましい神経変性障害はALSである。
治療可能又は予防可能な癌としては、これだけに限定されるものではないが、白血病が挙げられる。
治療可能又は予防可能な癌に関して、最も注目に値するものは、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、及び混合表現型急性白血病(MPAL)、又はいずれかのその中枢神経系(CNS)転移である。最も好ましい癌は、CML又はALLである。
よって、本発明は、疾患又は状態、例えば、上記神経変性障害や癌など、の治療又は予防のための治療薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、疾患又は状態、例えば、上記神経変性障害や癌など、の治療における使用のための本発明の化合物に関する。
本明細書で詳細に説明される方法は、対象が具体的に記載の治療を必要とすることを特定されるものを含む。このような治療を必要とする対象を特定することは、対象又は医療関係者の判断であり得る。前記判断は、主観的(例えば、意見)又は客観的(例えば、試験又は診断の方法により測定可能)であり得る。
他の態様では、本明細書における方法は、さらに、治療の投与に対する対象の応答をモニターすることを含むものを含む。このようなモニタリングは、対象の組織、体液、精液、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝子材料などを、治療計画のマーカー又は指標として、定期的なサンプリングを含んでもよい。他の方法では、前記対象は、このような治療のための適切性の関連するマーカー又は指標に関する評価によるこのような治療を必要とするとして、予めスクリーニングされるか、又は、特定される。
本発明は、治療の進行をモニターする方法を提供する。前記方法は、診断マーカー(マーカー)のレベル(例えば、本明細書の化合物により調節される、本明細書で詳細に説明した任意の標的又は細胞種)又は、本明細書で詳細に説明した傷害又は兆候を患うかもしくは感受性の対象における診断測定(例えば、スクリーニング、アッセイ)を決定する工程を含む。前記対象は、その傷害又は兆候を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。前記方法において決定されたマーカーのレベルは、対象の疾患状態を確立するために、健康な正常なコントロール又は他の苦しむ患者のいずれかにおける既知のマーカーレベルと比較され得る。好ましい実施形態では、第1のレベルの測定より後の時点での前記対象における第2のマーカーレベルが決定され、及び前記2つのレベルが、一連の疾患又は治療の効果をモニターするのに比較される。特定の好ましい実施形態では、前記対象におけるマーカーの前治療レベルは、この発明に基づいて、治療を開始する前に決定される。ついで、このマーカーの前治療レベルが、治療効果を決定するために、前記対象における治療開始後のマーカーレベルと比較され得る。
対象におけるマーカーレベル又はマーカー活性は、少なくとも1回決定され得る。例えば、同じ患者、別の患者もしくは正常な対象から先にもしくは連続して取得される別のマーカーレベルの測定に対するマーカーレベルの比較は、本発明に基づく治療が、所望の効果を有するかどうかを決定するのに有用でもよい。これにより、適切なレベルの用量に調節され得る。マーカーレベルの決定は、当分野において公知であるか、又は、本明細書に記載の、任意の適切なサンプリング/発現アッセイ法を使用して行われてもよい。好ましくは、まず、組織又は体液サンプルが、対象から取り出される。適切なサンプルとしては、例えば、血液、尿、組織、口もしくは頬の細胞及び毛根を含む毛髪サンプルがあげられる。他の適切なサンプルは、当業者に公知であろう。前記サンプルにおけるタンパク質レベル及び/又はmRNAレベル(例えば、マーカーレベル)の決定は、当分野において公知の任意の適切な技術、例えば、制限されず、酵素免疫アッセイ、ELISA、放射性ラベル/アッセイ技術、ブロッティング/化学発光法、リアル-タイムPCRなどを使用して行われ得る。
臨床用途に関して、本明細書に開示した化合物は、種々の投与モードの医薬化合物(又は製剤)に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容され得る担体、賦形剤、及び/又は希釈剤(すなわち、これらのうちの1つ、2つ、又は3つすべて)と共に投与されてもよいことが理解されるであろう。本明細書に開示した医薬組成物は、任意の適切な経路、好ましくは、経口、直腸、経鼻、局所(例えば、バッカル及び舌下)、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜又は非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内)の投与により投与されてもよい。他の製剤は、例えば、錠剤及び徐放性カプセル剤における剤形単位、並びにリポソームで都合よく存在してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。医薬製剤は、通常、活性物質又はその医薬に許容され得る塩を、従来から医薬に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と混合することにより調製される。賦形剤は、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状の二酸化ケイ素などである。このような製剤は、他の医薬に活性な薬剤並びに、従来からの添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤などを含有してもよい。通常、活性な化合物の量は、前記調製物の0.1～95重量％、好ましくは、非経口用途に関する調製物の0.2～20重量％、及びより好ましくは、経口投与に関する調製物の1～50重量％である。前記製剤は、さらに、公知の方法、例えば、顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどにより調製され得る。前記製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐剤又は注射の剤形に、従来の方法により調製されてもよい。液体状の製剤は、前記活性物質を、水又は他の適切な媒体に溶解又は懸濁させることにより調製されてもよい。錠剤又は顆粒は、従来の方法でコートされてもよい。治療的に有効な血漿濃度を長期間維持するために、本明細書に開示した化合物は、徐放性製剤に包含されてもよい。
具体的な化合物の用量レベル及び投与頻度は、各種の要因、例えば、使用される前記具体的な化合物の効能、その化合物の代謝安定性及び作用期間、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与のモード及びタイミング、排出速度、薬剤の組み合わせ、治療される症状の重症度並びに治療を受ける患者に応じて変動されるであろう。1日の用量は、例えば、体重1キロあたりに約0.001mgから約100mgの範囲で1回、又は、例えば、約0.01mgから約25mgの用量で複数回、それぞれ投与されてもよい。通常、このような用量は、経口的に提供されるが、非経口投与が選択されてもよい。
定義
「非置換」という用語は、それが言及する基が異なった基に置換するための水素原子を有しないことを意味する。例えば、「非置換ピリジル」は、その化合物の残りの部分に結合している点を除いて、環に結合している水素だけを伴ったピリジンの1価の基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、O、N、又はSを意味する。典型的には、5員ヘテロアリール基Bにおける(単数若しくは複数の)ヘテロ原子が窒素であることが、好ましい。
「任意選択の」又は「任意選択で」とは、それに続いて記載した事象又は状況が、必要ではないが、起こってもよく、かつ、その説明が、該事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合を含むことを意味する。
「C1-C6アルキル」という用語は、1～6個の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子、を有する直鎖、分岐又は環状若しくは部分的に環状のアルキル基を意味する。環状部分を含むための「C1-C6アルキル」基に関して、それは3～6個の炭素原子から形成されるはずである。範囲「C1-C6アルキル」の一部には、そのサブグループのすべて、例えば、C1-C5アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、C1-C2アルキル、C1アルキル、C2-C6アルキル、C2-C5アルキル、C2-C4アルキル、C2-C3アルキル、C2アルキル、C3-C6アルキル、C3-C5アルキル、C3-C4アルキル、C3アルキル、C4-C6アルキル、C4-C5アルキル、C4アルキル、C5-C6アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルなど、が企図される。「C1-C6アルキル」の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、並びに直鎖、分岐又は環状若しくは部分的に環状のペンチル及びヘキシルなどが挙げられる。
C1-C6アルキルの定義において、用語が範囲、例えば、「1～6個の炭素原子」を意味するとき、各整数、すなわち、1、2、3、4、5、6、が開示されていると見なされる。
「C2-C6アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ、2～6個の炭素原子を有する、直鎖、分岐又は環状若しくは部分的に環状のアルキル基を意味する。アルケニル基は、3～6個の炭素原子から形成された環を含み得る。範囲「C2-C6アルケニル」の一部には、そのサブグループのすべて、例えば、C2-C5アルケニル、C2-C4アルケニル、C2-C3アルケニル、C2アルケニル、C3-C6アルケニル、C3-C5アルケニル、C3-C4アルケニル、C3アルケニル、C4-C6アルケニル、C4-C5アルケニル、C4アルケニル、C5-C6アルケニル、C5アルケニル、及びC6アルケニルなど、が企図される。「C2-C6アルケニル」の例としては、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2,3-ジメチル-2-ブテニルが挙げられる。
「C2-C6アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ、2～6個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐、環状又は部分的に環状のアルキル基を意味する。アルキニル基は、3～6個の炭素原子から形成された環を含み得る。範囲「C2-C6アルキニル」の一部には、そのサブグループのすべて、例えば、C2-C5アルキニル、C2-C4アルキニル、C2-C3アルキニル、C2アルキニル、C3-C6アルキニル、C3-C5アルキニル、C3-C4アルキニル、C3アルキニル、C4-C6アルキニル、C4-C5アルキニル、C4アルキニル、C5-C6アルキニル、C5アルキニル、及びC6アルキニルなど、が企図される。「C2-C6アルキニル」の例としては、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、2-ヘキシニル 5-ヘキシニルなど、が挙げられる。
「C1-C6アルコキシ」という用語は、C1-C6アルキル基が先に定義されるとおりであり、かつ、酸素原子によって化合物の残りの部分に結合している-O-(C1-C6アルキル)を意味する。「C1-C6アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、並びに直鎖及び分岐鎖のペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。
「ハロ」という用語は、ハロゲン原子を意味し、好ましくは、F、Cl、Br及びI、より好ましくは、F及びCl、そして最も好ましくはFである。
「オキソ」という用語は、酸素原子(=O)に対する二重結合を意味する。これは典型的に、ケトン又はアルデヒド基を形成する。
「C6-C10アリール」という用語は、6～10個の環原子を含む、芳香族単環式環又は融合二環式炭化水素環を意味する。「C6-C10アリール」基の例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、及びナフタレンが挙げられる。
「C1-C9ヘテロアリール」という用語は、その中の1～9個の環原子が炭素であり、かつ、その環原子の1若しくは複数が窒素、硫黄、及び酸素から選択される5～10個の環原子を有する、芳香族単環式環系又は融合二環式複素芳香族環系を意味する。「C1-C9ヘテロアリール」の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキシニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル及びクロマニルが挙げられる。
「C1-C9複素環化合物」という用語は、1～9個の炭素原子を含有する5～10個の環原子を有し、かつ、その環原子の1若しくは複数が窒素、硫黄、及び酸素から選択される非芳香族単環式環系又は融合二環式環系を意味する。存在する場合には、硫黄原子は、酸化形態(すなわち、S=Oのジラジカル(diradicle)又はO=S=Oのジラジカル)であってもよい。その環系は、完全飽和であっても又は部分不飽和であってもよい。「C1-C9複素環化合物」の例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及び5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-イルが挙げられる。
「有効量」は、治療された対象における、治療的効果を与える本発明の化合物の量を意味する。前記治療的効果は、客観的(すなわち、一部の試験又はマーカーにより測定可能)でもよいし、又は、主観的(すなわち、対象が効果の兆候を示す、もしくは、感じる)でもよい。
本明細書において使用される場合、用語「投与」又は「投与すること」は、本明細書において開示されている化合物の投与経路を意味する。投与経路の例としては、経口、静脈内、腹腔内、動脈内及び筋肉内が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい投与経路は、種々の要因(例えば、本明細書において開示した化合物を含む医薬組成物の成分、潜在的な又は実際の疾患の部位及び疾患の重症度)に応じて変えることができる。
「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。これらは、ある疾患又は障害を患い得る又はそれにかかりやすいが、該疾患又は障害を有しても有しなくてもよい、ヒト又はその他の哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ又は霊長類)を指す。対象がヒトであることが好ましい。
本発明の化合物は、名称又は化学構造によって開示され得る。化合物の名称とその関連化学構造の間に矛盾が存在するのであれば、その時は化学構造を優先する。
本発明はここで、以下の制限されることのない例によってさらに例示される。以下の具体例は、単なる例示として解釈されるべきであり、どのような形であっても開示の残りの部分を限定するものではない。さらに細かく説明しなくても、当業者は、本明細書の説明に基づいて、本発明をその最大限まで利用できると考えられる。本明細書に引用したすべての参考文献と刊行物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
本発明の化合物の調製
本明細書に開示した式(I)の化合物は、従来法によって調製されても、又は従来法と同様に調製されてもよい。個々の反応ステップの適切な反応条件は当業者に公知である。式(I)の化合物を調製するために必要な出発物質は、市販のものであるか、又は当該技術分野で公知の方法によって調製され得るかいずれかである。
式(I)の化合物には、1若しくは複数のキラル炭素原子があってもよく、そのため、それらは、光学異性体の形態で、例えば、純エナンチオマーとして、又は鏡像異性体(ラセミ体)の混合物として、又はジアステレオマーを含む混合物として、得られてもよい。純エナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術分野で周知であり、例えば、光学的活性(キラル)酸を用いた塩の分別結晶作用又はキラルカラムによるクロマトグラフィー分離によって実現され得る。
本発明に関する実施例のための特定の実験手順が以下に記載されている。そのプロセスを実施して、遊離塩基の形態で又は酸付加塩として本発明の化合物を得てもよい。塩基化合物から酸添加塩を調製するための従来の手順に従って、好適な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、そして、その溶液を酸で処理することによって、医薬的に許容される酸付加塩を得てもよい。添加塩を形成する酸の例は、先に言及されている。
本明細書に詳しく説明した合成経路に使用される化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基試薬を挙げることができる。保護基の例は、t-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジル及びトリチル(トリフェニルメチル)である。以下で記載した方法はまた、本明細書に具体的に記載したステップの前又は後のいずれかに、最終的に化合物の合成を可能にするために、好適な保護基を付加するか又は除去するための更なるステップも含み得る。加えて、所望の化合物を得るために、様々な合成ステップが、代替順序で、又は交代順序で実施され得る。適切な化合物を合成するのに有用な合成化学転換及び保護基方法論(保護及び脱保護)は、当該技術分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 及び L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにその後の版において記述されているものを含む。
本発明はここで、以下の制限されることのない例によってさらに例示される。以下の具体例は、単なる例示として解釈されるべきであり、どのような形であっても開示の残りの部分を限定するものではない。さらに細かく説明しなくても、当業者は、本明細書の説明に基づいて、本発明をその最大限まで利用できると考えられる。本明細書に引用したすべての参考文献と刊行物は、その全体を参照により本明細書に援用する。
実施例と中間化合物
実験法
すべての試薬が市販グレードであり、そして、別段の定めがない限り、更なる精製なしで受け入れられるものとして使用した。試薬グレードの溶媒を、あらゆる場合において使用した。
LC-MS及びUPLCデータを、以下の条件下で記録した：
方法A
Water AquityシステムBEH-C18、1.7μm、2.1’50mm、40℃、0.5μL注入、0.4mL/分。0.2分間にわたり水 (+0.1%のNH3+5%のMeCN)中0%のMeCN(+0.1%のNH3水+5%の水)、3.3分間かけて0-100%、1分間にわたり保持、再平衡化1.0分間、200～400nm。
方法B
MeCN：H2O(99：1)、0.1%のギ酸；3mL/分の流量；注入体積0.5μL；イオン化モードエレクトロスプレーイオン化(ESI)；走査範囲m/z 83～600；DAD 215nm、254nm；陽性/陰性モード。LC-MSデータを以下のシステムのうちの1つにより記録した：DAD＼ELSD Alltech 2000ES及びAgilent LC＼MSD VL(G1956B)を備えたAgilent 1100 Series LC/MSDシステム、SL(G1956B)質量分析計；DAD＼ELSD Alltech3300及びAgilent LC＼MSD G6130Aを備えたAgilent 1200 Series LC/MSDシステム、G6120B質量分析計；DAD＼ELSD Alltech 3300及びAgilent LC＼MSD G6120B質量分析計を備えたAgilent Technologies 1260 Infinity LC/MSDシステム；又はDAD＼ELSD G7102A 1290 Infinity II及びAgilent LC＼MSD G6120B質量分析計を備えたAgilent Technologies 1260 Infinity II LC/MSDシステム。
方法C
LC-MS Phenomenex Kinetex XB-C18、1.7μm、2.1×50mm、40℃、0.8mL/分、1.2分間かけて水(+0.1%のTFA)中5-100%のMeCN(+0.085%のTFA)、0.2分間にわたり保持、再平衡化0.6分間、200～300nm。
方法D
Agilent 1100(クォータナリポンプ)XBridge-C18、5μm、4.6×50mm、25℃、2mL/分、5μL注入、水(+10mMのギ酸アンモニウム)中5%のMeCN、3.5分間にわたるグラジエント5-95%、1分間にわたる保持、200～400nm。
方法E
Water AquityシステムCSH-C18、1.7μm、2.1×50mm、40℃、0.5μL注入、0.4mL/分。0.2分間にわたり水 (+0.1%のギ酸+5%のMeCN)中0%のMeCN(+0.1%のギ酸+5%の水)、3.3分間かけて0-100%、1分間にわたり保持、200～400nm。
方法F
Water AquityシステムBEH-C18、1.7μm、2.1’50mm、40℃、0.5μL注入、0.4mL/分。0.2分間にわたり水 (+0.1%のNH3+5%のMeCN)中0%のMeCN(+0.1%のNH3水+5%の水)、3.3分間かけて0-100%、1分間にわたり保持、再平衡化1.0分間、200～400nm。
方法G
Water AquityシステムBEH-C18、1.7μm、2.1’50mm、40℃、0.5μL注入、0.4mL/分。0.2分間にわたり水 (+0.1%のNH3+5%のMeCN)中50%のMeCN(+0.1%のNH3水+5%の水)、3.3分間かけて50-100%、1.8分間にわたり保持、再平衡化2.5分間、200～400nm。
方法H
Phenomenex Kinetex XB-C18、1.7μm、2.1×100mm、40℃、0.5mL/分、0.7分間にわたり水(+0.1%のTFA)中5%のMeCN(+0.085%のTFA)、8.0分間かけて5-100%、0.3分間にわたり保持、再平衡化1.0分間、200～300nm。
方法I
Phenomenex Kinetex XB-C18、1.7μm、2.1×50mm、40℃、0.8mL/分、0.7分間にわたり水(+0.1%のTFA)中5%のMeCN(+0.085%のTFA)、3.0分間かけて5-100%、0.3分間にわたり保持、再平衡化1.0分間、200～300nm。
方法J
Phenomenex Kinetex XB-C18、1.7μm、2.1×50mm、40℃、0.8mL/分、1.0分間にわたり水(+0.1%のTFA)中5%のMeCN(+0.085%のTFA)、3.0分間かけて5-100%、0.2分間にわたり保持、再平衡化0.8分間、200～300nm。
中間体1
メチル4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾアート
Figure 2022537833000024
 EtOAc(87mL)中のメチル3-ヨード-4-メチルベンゾアート(5.5g、20mmol、1eq)、3-エチニルピリジン(2.1g、20mmol、1eq)及びトリエチルアミン(6.1g、60mmol、3eq)の脱気溶液に、銅(I)ヨード(190mg、1mmol、0.05eq)及びPd(PPh3)2Cl2(702mg、1mmol、0.05eq)を加え、そして、その反応物を窒素下で室温にて3時間撹拌した。固形物を濾過によって取り除き、そして、溶液を真空中で濃縮し、未精製物を順相クロマトグラフィーEtOAc/ヘプタン(1：1)によって精製して、淡黄色の固形物としてメチル4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾアート(4.3g、85%)を得た。UPLC (方法A) 3.44分, 99%, [M+H]+ = 252.2。
中間体2
4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)安息香酸
Figure 2022537833000025
 THF(40mL)中の中間体1(2.80g、11.0mmol、1.0eq)の溶液に、水(10mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.69g、16.5mmol、1.5eq)の溶液を加え、そして、反応物を、窒素下で室温にて72時間にわたり撹拌した。2MのHCl(8.5mL)を添加し、そして、1時間撹拌することによって、その反応物を、pH～5に酸性化した。固形物を、濾過で回収し、tert-ブチルメチルエーテル(2×30mL)によって洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、オフホワイト色の固形物として4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)安息香酸(2.00g、77%)を得た。UPLC (方法A) 1.97分, 98%, [M+H]+ = 238.2。
中間体3
1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-イミダゾール
Figure 2022537833000026
 DMF(35mL)中の4-ニトロ-1H-イミダゾール(0.80g、7.1mmol、1.0eq)の溶液に、K2CO3(1.96g、14.2mmol、2.0eq)及び2-ヨードプロパン(0.85mL、8.5mmol、1.2eq)を加え、そして、その反応物を50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷やし、H2O(150mL)を用いてクエンチし、そして、EtOAc(150mL)で希釈した。相を分離し、そして、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した(トルエンと共沸した)。未精製物を、順相クロマトグラフィー及びtert-ブチルメチルエーテル/ヘプタン(1：1)と、それに続く100%のEtOAcで精製して、黄色のオイルとして主生成物を単離し、そしてそれを静置により結晶になった。その結晶を、トルエン(×2)と共沸して、淡黄色の針状結晶として1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(2.76g、84%)を得た。UPLC (方法A) 1.96分, 100%, [M+H]+ = 156.1。
中間体4
1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-アミンヒドロクロリド
Figure 2022537833000027
 メタノール(50mL)中のイソプロピル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(930mg、6mmol、1eq)の溶液に、パラジウム炭素(100mg、10% w/w)を加え、そして、その反応物を、水素(1atm/14psi)雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。懸濁液を、dicaliteのパッドを通して濾過し、得られた溶液に、2MのHCl(3mL)を加え、そして、その混合物を真空中で濃縮して、1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-アミンヒドロクロリド(仮の定量)を得た。UPLC (方法A) 1.36分, 85%, [M+H]+ = 126.1。
中間体5
6-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル
Figure 2022537833000028
 THF(29mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)(38.5mL、38.5mmol、2.2eq)の溶液を、窒素下で-78℃に冷やし、その後、THF(20mL)中の3,3-ジメチルジヒドロフラン-2(3H)-オン(2.0g、27.5mmol、1.0eq)及びMeCN(1.83mL、35.0mmol、2.0eq)の溶液を滴下して加えた。その反応物を、-78℃にて15分間撹拌し、次に、室温に加熱し、更に2時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、相を分離し、そして、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮して、オイルとして6-ヒドロキシ-4,4-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル未精製物(仮の定量)を得た。
中間体6
3-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メチルブタン-1-オール
Figure 2022537833000029
 MeOH(25mL)中の中間体5(2.72g、17.5mmol、1.0eq)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.64mL、26.3mmol、1.5eq)を加え、そして、その反応物を60℃にて64時間加熱した。その反応物を、室温に冷やし、そして、CO2をその混合物を通して1時間バブリングした。その反応物をオフホワイト色の沈降物からデカントし、そして、その溶液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、順相クロマトグラフィー1-10%のMeOH/DCM(KMnO4で染色)によって精製して、透明なオイルとして3-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)-3-メチルブタン-1-オール(1.18g、40%)を得た。LCMS (方法D) 1.36分, 100%, [M+H]+ = 170.10
中間体7
4,4-ジメチル4H,5H,6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-アミン
Figure 2022537833000030
 THF(38mL)中の中間体6(1.18g、7.0mmol、1eq)の溶液に、SOCl2(2.53mL、34.9mmol、5eq)を滴下して加え、そして、その反応物を室温にて1時間撹拌した。反応物を、氷上の28%のNH4OH溶液中に注ぎ入れ、そして、DCMで希釈した。相を分離し、
水相をDCMによって抽出し、そして、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を順相クロマトグラフィー1-10%のMeOH/DCMによって精製して、黄色のオイルとして4,4-ジメチル4H,5H,6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-アミン(334mg、29%の収率)を得た。LCMS (方法D) 1.87分, 90%, [M+H]+ = 152.10。
中間体8
メチル2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]アセタート
Figure 2022537833000031
 N2雰囲気下、0℃にて無水THF(20mL)中の5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-オン(500mg、3.3mmol、1.0eq)の懸濁液に、一定に撹拌しながら60%のNaH(157mg、3.9mmol、1.2eq)を少しずつ加えた。反応物を、室温まで加温し、30分間撹拌し、その後、メチル2-ブロモアセタート(550mg、3.6mmol、1.1eq)を加え、そして室温にて更に18時間撹拌した。その反応物を飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、そして、揮発物を真空中で除去した。残渣を、濃縮したEtOAc(25mL)とH2O(15mL)との間で分配し、そして、有機層を真空中(MgSO4)で乾燥させた。残渣を、順相クロマトグラフィー30-100%のtert-ブチルメチルエーテル/ヘプタンによって精製して、無色のオイルとしてメチル2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]アセタート(400mg、54%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.64 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.78 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 1H) ppm. 19F-NMR (373 MHz, クロロホルム-D) δF -75.4 (d, J = 7.0 Hz, 3F) ppm
中間体9
2-(2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000032
 メチル2-(2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)アセタート(400mg、1.8mmol、1.0eq)をNH3(MeOH中7M、5mL)で溶解し、そして、封管内、室温にて4時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、白色の固形物として2-(2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)アセトアミド(374mg、100%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.78 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.79 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H) ppm。
中間体10
5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2(5H)-オン
Figure 2022537833000033
 MeCN(10mL)中の中間体9(400mg、1.9mmol、1eq)の懸濁液に、リン(V)オキシブロミド(1.64g、5.7mmol、3eq)を加え、そして、その反応物をN2下、70℃にて2時間加熱した。揮発物を真空中で取り除き、そして、残渣を、H2O(20mL)と共に撹拌し、固形K2CO3で塩基性化し、EtOAc(3x20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー0.2：2：98のNH3：MeOH：DCMによって精製して、無色のオイルとして5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2(5H)-オン(240mg、50%)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ□ 4.83 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 1H). 19F-NMR (373 MHz, クロロホルム-D) δF -75.2 (d, J = 6.3 Hz, 3F) ppm。
中間体11
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール
Figure 2022537833000034
 MeCN(4mL)中の中間体10(300mg、1.6mmol、1eq)の懸濁液に、リン(V)オキシブロミド(1.34g、4.7mmol、3eq)を加え、そして、その反応物を封管内、100℃にて18時間加熱した。揮発物を真空中で取り除き、そして、その残渣を、H2O(20mL)と共に撹拌し、固形K2CO3で塩基性化し、EtOAc(3×20mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー0.2：2：98のNH3：MeOH：DCMによって精製して、無色のオイルとして2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール(160mg、24%)を得た。UPLC (方法A) 2.61分, 89%, [M+H]+ = 255.0, 257.0。
中間体12
4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンズアミド
Figure 2022537833000035
DMF(20mL)中の4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)安息香酸(1.50g、6.3mmol、1.0eq)、塩化アンモニウム(1.01g、19.0mmol、3.0eq)及びトリエチルアミン(2.67mL、19.6mmol、3.1eq)の溶液に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(3.12g、8.2mmol、1.3eq)を加え、反応物を、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を、H2O(100mL)及びtert-ブチルメチルエーテル(100mL)と共に撹拌し、そして、固形物を、濾過によって回収し、真空中乾燥させて、無色の固形物として4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンズアミド(1.0g、67%)を得た。UPLC (方法A) 2.59分, 100%, [M+H]+ = 237.2。
中間体13
メチル2-(5-オキソ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)アセタート
Figure 2022537833000036
 N2下、約15℃(水浴で冷却)にてTHF(8mL)中のNaH(オイル中60%、216mg、5.40mmol、1.2eq)の懸濁液に、THF(5mL)中の4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン(500mg、4.50mmol、1.0eq)の溶液を滴下して加、そして、その反応物を15℃にて30分間撹拌した。その反応物に、THF(1.5mL)中のメチルブロモアセタート(516μL、5.40mmol、1.2eq)の溶液を滴下して加え、そして、その反応物を室温にて1時間撹拌した。その反応物を、飽和NH4Cl(60mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮して、淡黄色～オレンジ色のオイルとしてメチル2-(5-オキソ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)アセタート(824mg、仮の定量)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H) ppm。
中間体14
2-(5-オキソ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000037
 NH3(MeOH中7M、10mL、15eq)中の中間体13(821mg、4.48mmol、1eq)の溶液を、60℃にて70時間加熱した。反応物を、室温に冷やし、そして、真空中で濃縮して、淡黄色の粘着性の残渣として2-(5-オキソ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)アセトアミド(753mg、仮の定量)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 7.23 (br. s, 1H), 7.03 (br. s, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.38 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ppm。
中間体15
2’-ブロモ-6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[1,2-a]イミダゾール]
Figure 2022537833000038
 MeCN(2mL)中の中間体14(400mg、2.38mmol、1eq)の懸濁液に、リン(V)オキシブロミド(2.73g、9.51mmol、4eq)を加え、そして、その反応物を85℃にて3.5時間加熱した。反応物を、室温に冷やし、H2O(50mL)中に注ぎ入れ、そして、DCM(2×40mL)で抽出した。水層を、K2CO3で(pH=9に)塩基性化し、DCM(40mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、K2CO3(3% wt/wtの水溶液、100mL)、塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣を、0-15%のMeOH/DCMで順相クロマトグラフィー(乾燥充填)によって精製して、茶色の固形物として2’-ブロモ-6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[1,2-a]イミダゾール](94mg、19%)を得た。UPLC (方法E) 2.05分, 100%, [M+H]+ = 213.0, 215.0。
中間体16
メチル4-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-イミダゾール
Figure 2022537833000039
 窒素下、DCE(100mL)中の4-ブロモ-1H-イミダゾール(2.00g、13.6mmol、1eq)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(2.34g、27.2mmol、2eq)、銅(II)アセタート(2.47g、13.6mmol、1eq)、2,2’-ビピリジン(2.13g、13.6mmol、1eq)、及び炭酸カリウム(3.76g、27.2mmol、2eq)を加え、そして、その懸濁液を70℃にて3時間加熱した。反応物を、室温に冷やし、H2O(100mL)中に注ぎ入れた。相を分離し、そして、有機相を、1M HCl溶液(100mL)及び飽和Na2CO3(100mL)で洗浄し、水相を、K2CO3で(pH=10に)塩基性化し、DCM(100mL)とDCM/イソプロパノール(9：1、2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー(乾燥充填)10-50%のEtOAc/DCMによって精製して淡黄色のオイルとしてメチル4-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-イミダゾール(195mg、7%)を得た。UPLC (方法F) 2.26分, 100%, [M+H]+ = 187.0, 189.0
中間体17
3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 2022537833000040
 エチニルトリメチルシラン(1.41mL、10.20mmol、2.0eq)及びN-シクロヘキシルシクロヘキサンアミン(1.21mL、6.09mmol、1.2eq)を、MeCN(10mL)中の3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.00g、5.08mmol、1.0eq)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(89.1mg、127、μmol、0.025eq)、銅(I)ヨード(33.8mg、178、μmol、0.035eq)の溶液に加え、その溶液を、N2で10分間スパージし、次に、80℃に5分間加熱して、非常に粘度の高いスラリーを形成する。反応物を、室温に冷やし、MeCN(40mL)で希釈し、そして、80℃にて3時間再加熱した。次に、反応混合物を、真空中で濃縮し、そして、残渣を、DCM(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水層を、DCM(100mL)で抽出し、そして、有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、MeOH(20mL)で溶解し、K2CO3(701mg、5.08mmol)を加え、そして、その反応物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(順相、[24g]、RediSepシリカゲル、35～60μm(230～400メッシュ)、1分あたり35mL、イソヘキサン中0%から100%EtOAcへのグラジエント)で精製した。生成物を、真空オーブン内、50℃にて3時間乾燥させて、茶色の固形物として3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(473mg、66%)を得た。LC-MS (方法C) 0.50分, [M+H]+ = 143.0
中間体18
N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-3-ヨード-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2022537833000041
 DIPEA(1.32mL、7.63mmol、2eq)を、DCM(20mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸(1.00g、3.82mmol、1eq)、3-アミノ-5-tert-ブチルイソオキサゾール(535mg、3.82mmol、1eq)、及びHATU(1.45g、3.82mmol、1eq)の溶液に追加し、そして、反応物を、還流温度にて96時間撹拌した。混合物をDCM(50mL)とH2O(50mL)との間で分配し、そして、水層をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機相を、真空中乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(順相、[40g]、RediSepシリカゲル、35～60μm(230～400メッシュ)、1分あたり40mL、イソヘキサン中0%から100%のEtOAcへのグラジエント)で精製した。生成物を、真空オーブン内、60℃にて2時間乾燥させて、白色の固形物としてN-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-3-ヨード-4-メチル-ベンズアミド(767mg、51%)を得た。LC-MS (方法C) 1.47分, [M+H]+ = 385.2
中間体19
1-(シクロブチルメチル)-4-ヨード-イミダゾール
Figure 2022537833000042
 N2下、室温にて、DMF(9mL)中のヨードイミダゾール(0.90g、4.6mmol、1.0eq)の溶液に、Cs2CO3(4.54g、13.9mmol、3.0eq)を加え、続いて、ブロモメチルシクロブタン(0.63mL、5.5mmol、1.2eq)を加え、そして、得られた懸濁液を、60℃に1時間加熱した。次に、白色の懸濁液を、室温に冷やし、そして、揮発物を真空中で除去した。残渣に、H2O(50mL)及びEtOAc(25mL)を加え、相を分離し、そして、水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。未精製の混合物を、100mgスケールの反応物からの未精製物と合わせ、そして、合わせた残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、10CVにわたり100%のEtOAcからEtOAc：DCM、1：1まで)で精製して、無色のオイルとして表題生成物(819mg、61%)を得た。構造をNOESYによって確認した。UPLC (方法A) 2.88分, 100 %, [M+H]+ = 263.0
中間体20
3-[1-(3-ヒドロキシプロピル)シクロプロピル]-3-オキソ-プロパンニトリル
Figure 2022537833000043
 乾燥THF(20mL)で希釈したLHMDS(THF中1.5M、11.6mL、17.3mmol)を、-78℃に冷やし、そして、MeCN(0.82mL、15.8mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を、1時間撹拌し、その後、乾燥THF(5mL)中の5-オキサスピロ[2.5]オクタン-4-オン(995mg、7.9mmol)の溶液を滴下して加えた。反応物を、-78℃にて2時間撹拌し、次に、室温まで加温し、ここで、飽和NH4Cl溶液(130mL)に反応混合物の添加によってクエンチし、そして、DCM(3×60mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、真空中で濃縮して、赤色/茶色のオイルとして未精製の生成物(1.63g、>100%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。
中間体21
3-[1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロピル]プロパン-1-オール
Figure 2022537833000044
 ヒドラジン一水和物(1.2mL、25.0mmol)を、オートクレーブ(150mL)内でMeOH(25mL)中の中間体20(1.39g、8.3mmol)の溶液に滴下して加えた。次に、得られた反応混合物を120℃にて18時間加熱した。次に、混合物を、室温に冷やし、その後、10分間にわたりドライアイスを添加した。透明な溶液を、デカントし、そして、溶媒を真空中で除去して、オレンジ色のオイルとして未精製の生成物(1.60g)を得た。これをシリカ(MeOH/DCM、1：99から1：9へ)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色のオイルとして表題化合物(1.10g、73%)を得た。UPLC (方法A) 1.72分, 94.6 %, [M+H]+ = 182.1。
中間体22
5-[1-(3-クロロプロピル)シクロプロピル]-1H-ピラゾール-3-アミン
Figure 2022537833000045
 塩化チオニル(150μL、1.99mmol)を、室温にて1,2-ジクロロエタン(5.0mL)中の中間体21(300mg、1.66mmol)の溶液に加えた。次に、反応混合物を90℃にて1時間加熱した。反応物を、室温に冷やし、そして、1.17mmolスケールで実施した同一反応と合わせた。混合物に、炭酸カリウム(2M、15mL)水溶液を加え、そして、層を分離した。水相を、DCM(2×20mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、茶色のオイルとして未精製の表題化合物(474mg)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。
中間体23
スピロ[6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4,1’-シクロプロパン]-2-アミン
Figure 2022537833000046
 MeCN(20mL)中の中間体22(474mg、2.37mmol)及び炭酸カリウム(656mg、4.75mmol)を80℃にて一晩加熱した。反応物を、室温に冷まし、そして、真空中で溶媒を取り除いた。得られた残渣に、H2O(20mL)及びDCM (20mL)を加え、そして、相を分離した。水相を、DCM(2x20mL)で洗浄し、そして、合わせた有機相を減圧下で乾燥させて、未精製の生成物を得た。これを、シリカ(MeOH/DCM、1：99から1：9へ)によるカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色の固形物として表題生成物(260mg、67%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法A) 2.29分, 81.4 %, [M+H]+ = 164.1。
中間体24
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド
Figure 2022537833000047
 0℃にてDCM(80mL)中の1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(5.00g、56.1mmol)及び2MのNaOH(39.3mL、78.5mmol)にクロロアセチルクロリド(5.4mL、67.3mmol)を滴下して加えた。その反応物を室温にて2時間撹拌し、層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、そして、溶媒を、真空中で取り除いて、無色のオイルとして2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アセトアミド(5.60g、60%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 7.02 (s, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30-1.25 (m, 6H) ppm。
中間体25
6,6-ジメチルモルホリン-3-オン
Figure 2022537833000048
 N2下、0℃にてIPA(40mL)中の中間体24(5.60g、33.8mmol)に、tert-ブトキシカリウム(7.59g、67.6mmol)を加え、そして、その反応混合物を室温まで16時間かけて加温した。その反応物を、HCl水溶液(2M)でpH7に中性化し、そして、有機溶媒を減圧下で取り除いた。得られた水相を、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で取り除いて、黄色のオイルとして未精製の生成物(1.99g)を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、0%のEtOAcから10%のMeOHへ)で精製して、白色の結晶性固形物として6,6-ジメチルモルホリン-3-オン(832mg、19.1%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 6.39 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.25 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H) ppm
中間体26
メチル2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)アセタート
Figure 2022537833000049
 N2下、室温にてTHF(25mL)中の中間体25(832mg、6.44mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、258mg、6.44mmol)を分割して加えた。その反応物を、室温にて40分間撹拌し、続いて、室温にてメチル2-ブロモアセタート(608μL、6.44mmol)を滴下して加え、そして、反応物を、室温にて16時間撹拌した。その反応物を、水(20mL)で慎重に希釈し、そして、層を分離した。水相を、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、ピンク色のオイルとして未精製の生成物(1.20g)を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、ヘプタン中70%から100%のEtOAcへ)で精製して、無色のオイルとして表題化合物(726mg、56%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 4.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.36 (s, 6H) ppm。
中間体27
2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)酢酸
Figure 2022537833000050
 THF(20mL)中の中間体26(726mg、3.61mmol)の撹拌溶液に、室温にてTMSOK(669mg、4.69mmol)を加え、続いて、16時間撹拌した。その反応物を、TBME(30mL)で希釈し、減圧下で濾過し、そして、濾液を捨てた。濾過ケーキを、水(10mL)で溶解し、2MのHClを使用してpH2に酸性化し、固形NaClの添加によって飽和状態にし、そして、EtOAc(8×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮して、白色の固形物として表題化合物(378mg、56%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 4.24 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.36 (s, 6H) ppm。
中間体28
2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000051
 室温にて1,4-ジオキサン(10mL)中の中間体27(378mg、2.02mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(81μL、1.01mmol)、炭酸アンモニウム(194mg、2.02mmol)及びBoc2O(617mg、2.83mmol) を加え、そして、反応物を、室温にて16時間撹拌した。その反応物を、真空中で濃縮し、そして、残渣を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、EtOAc中0%から20%のMeOHへ)で精製して、白色の固形物として表題化合物(349mg、92.8%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 6.20 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.34 (s, 6H) ppm。
中間体29
2-ブロモ-6,6-ジメチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン
Figure 2022537833000052
 MeCN(4.0mL)中の中間体28(160mg、0.86mmol)を含有するマイクロ波バイアルに、POBr3(1.48g、5.16mmol)を加えた。次に、そのバイアルを、Biotageイニシエーター内で120℃に35分間加熱した。次に、その反応物を0℃にてH2O(10mL)とDCM(10mL)の撹拌溶液に滴下して加えた。次に、固形K2CO3を加えて、水層をpH10に塩基性化した。有機層を分離し、水相を、4：1ｍｐDCM：IPA(5×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、未精製の生成物(310mg)を得た。未精製の残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0-60%のEtOAc)で精製して、茶色のオイルとして表題化合物(35.0mg、17.6%)を得た。これを更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法A) 2.44分, 28.3 %, [M+H]+ = 231.0/233.0。
中間体30
ジエチル1-(4-エトキシ-4-オキソ-ブチル)ピラゾール-3,5-ジカルボキシラート
Figure 2022537833000053
 文献手順(Pfizer EP1241170A2(2002)、その内容を本明細書に援用する)に従って、MeCN(100mL)中のジエチル-3,5-ピラゾールジカルボキシラート(10.00g、47.1mmol、1.0eq)の溶液に、K2CO3(6.51g、47.1mmol、1.0eq) を加え、それに続いて、エチル4-ブロモブチラート(9.19g、47.1mmol、1.0eq)を加え、そして、その混合物を80℃にて3.5時間加熱した。得られた白色の懸濁液を、室温に冷やし、そして、一晩静置した。溶媒を真空中で取り除き、そして、残渣を、NH4Cl(100mL)水溶液及びEtOAc(100mL)と組み合わせ、相を切り離した。水層を、EtOAc(1×50mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、NaHCO3水溶液(100mL)とNH4Cl水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した、そして、真空中で溶媒を取り除いて、淡黄色のオイルとして表題化合物(15.77g、仮の定量)を得た。LC-MS (方法D) 2.89分, 98 %, [M+H]+ = 327.2。
中間体31
ジエチル4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジカルボキシラート
Figure 2022537833000054
 トルエン(100mL)中の中間体30(10.0g、30.6mmol、1eq)の溶液に、THF中のt-BuOK
の溶液(THF中1.6M、21.1mL、33.7mmol、1.1eq)を5分間かけて滴下して加え、その時間中、温度を着実に30℃上げて、淡オレンジ色の溶液中に沈降物を生じさせた。混合物を、室温にて25分間撹拌し、次に、90℃にて3時間撹拌して、粘度の高いスラリーを生じさせた。次に、混合物を、室温に冷まし、そして、一晩撹拌した。スラリーを、EtOAc(150mL)で希釈し、NH4Cl(200mL)水溶液中に注ぎ入れ、そして、2MのHCl(50mL)を加えて、水層を酸性化した。層を分離し、そして、水相をEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相を、NH4Cl水溶液(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、濾過した。溶媒を真空中で取り除いて、淡黄色の固形物として表題化合物(7.72g、90%)を得た。UPLC (方法A) 1.87分, 99 %, [M+H]+ = 281.2。
中間体32
4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure 2022537833000055
 中間体31(5.38g、19.20mmol)及び濃HCl/H2O(2：1、90mL)の懸濁液を、100℃にて6時間加熱し、室温に冷まし、そして、溶媒を真空中で除去した。黄色の残渣を、MeCN：THF(1：4)で溶解し、溶媒を真空中で除去し、そして、このプロセスを繰り返し(×1)、次にそれに続いて、MeCNを用いて繰り返して、淡黄色の固形物として表題化合物(3.44g、99%)を得た。UPLC (方法E) 1.55分, 97 %、観察されたイオン化なし。
中間体33
メチル4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシラート
Figure 2022537833000056
 DMF(25mL)中の4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸(1.83g、10.1mmol、1.0eq)の溶液に、K2CO3(2.81g、20.3mmol、2.0eq)を加え、懸濁液を形成した。この懸濁液に、ヨードメタン(0.76mL、12.2mmol、1.2eq)を加え、そして、室温にて一晩撹拌を続けた。得られた黒色の混合物に、NH4Cl水溶液(30mL)を加え、そして、その混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)、NaHCO3水溶液(30mL)、NH4Cl水溶液(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、真空中で溶媒を取り除いて、オフホワイト色の固形物として表題化合物(1.36g、69%)を得た。
中間体34
メチル4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキシラート
Figure 2022537833000057
 2つの同一の反応物を、10mLのマイクロ波バイアルで設定した：DCE(3.5mL)中の中間体33(0.67g、3.4mmol、1eq)の溶液に、DAST(4.5mL、34.3mmol、10eq)を滴下して加え、そして、その混合物を、室温にて2～3分間撹拌し、密封し、そして、室温にて5日間撹拌した。2つのマイクロ波バイアルを開封し、そして、それぞれのバイアルの内容物をDCM(10mL)で希釈した。反応混合物を、それぞれ、10分間かけて撹拌NaHCO3水溶液(100mL)中にピペットで加えた。追加のDCM(20mL)を加え、そして、その混合物を1～2時間撹拌した。相を分離し、そして、合わせた有機相を、NaHCO3水溶液(2x100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして、溶媒を真空中で取り除いた。残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィー(100%のDCMからEtOAc/DCM、1：99へ)で精製して、黄色のオイルとして表題化合物(650mg、44%)を得た。UPLC (方法A) 2.58分, 84 %, [M+H]+ = 217.1。
中間体35
4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure 2022537833000058
 THF(10mL)中の中間体34(735mg、3.40mmol、1eq)の溶液に、LiOH(163mg、6.80mmol、2eq)及びH2O(0.5mL)を加え、そして、その溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた黄色の溶液を、2MのHClを使用してpH5に酸性化し、そして、溶媒を減圧下で部分的に除去した。オイル状残渣を、H2O(6mL)及び2MのHCl(1mL)で希釈し、そして、得られた粘度の高い白色の沈降物を超音波処理し、濾過し、濾紙上でH2O(2×10mL)で洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、白色粉末として表題化合物(551mg、80%)を得た。UPLC (方法E) 2.37分, 92 %, [M+H]+ = 203.1。
中間体36
ベンジルN-(4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)カルバマート
Figure 2022537833000059
 トルエン(10mL)及びEt3N(233μL、1.67mmol、2eq)中の中間体35(169mg、0.84mmol、1eq)の懸濁液に、ベンジルアルコール(434μL、4.18mmol、5eq)及びDPPA(359μL、1.67mmol、2eq)を加え、そして、その反応物を90℃にて一晩加熱した。得られたオレンジ色の反応混合物を、EtOAc(40mL)で希釈し、H2O(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。未精製のオイルを、カラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc、9：1から4：1から1：1へ)で精製して、オフホワイト色の固形物として所望の生成物(145mg、56%)を得た。UPLC (方法A) 3.20分, 80 %, [M+H]+ = 308。
中間体37
4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000060
 MeOH(10mL)中の中間体36(145mg、0.47mmol、1eq)の懸濁液に、10%のPd/C(50mg)を加え、そして、その反応物を、1 atm未満のH2下、室温にて16時間撹拌した。次に、混合物を、dicalciteを通して濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、茶色のオイルとして表題化合物(78mg、95%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法A) 2.10分, 72 %, [M+H]+ = 174。
中間体38
メチル3-エチニル-4-メチル-安息香酸
Figure 2022537833000061
 MeCN(50mL)中のメチル3-ヨード-4-メチルベンゾアート(6.00g、21.7mmol)、エチニルトリメチルシラン(7.52mL、54.3mmol)及びEt3N(9.09mL、65.2mmol)の溶液を、N2を用いて15分間脱気した。CuI(207mg、1.09mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(763mg、1.09mmol)を加え、そして、その混合物を、N2を用いて5分間脱気し、次に、N2下で45分間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、サンプルをMeOH(50mL)で再溶解し、K2CO3(3.00g、21.7mmol)を加え、そして、その混合物を室温にて1時間撹拌した。K2CO3の追加部分(3.00g、21.7mmol)を15分後に加えた。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして、EtOAc(75mL)及び水(75mL)でサンプルを再溶解した。水相をEtOAc(2×35mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。サンプルを、カラムクロマトグラフィー(C18逆相、[(86g)]、RediSep C18-誘導体化シリカ、40～63μm(230～400メッシュ)、1分あたり60mL、10%のMeOH/H2O中10%から100%のMeOHへのグラジエント)で精製し、真空オーブン内で60℃にて18時間乾燥させて、暗黒色の固形物としてメチル3-エチニル-4-メチル-安息香酸(1.40g、37%)を得た。UPLC (方法J) 2.76分, 100 %。
中間体39
3-エチニル-4-メチル-安息香酸
Figure 2022537833000062
 中間体39(700mg、4.0mmol)及びLiOH一水和物(512mg、11.9mmol)をTHF：H2O(10mL、1：1)で溶解し、そして、反応物を室温にて2時間撹拌した。LiOH一水和物の更なる部分(512mg、11.9mmol)を加え、そして、その反応物を室温にて3日間撹拌した。THFを真空中で取り除き、そして、残渣を1MのHClで酸性化した。生成物を、
EtOAc(4×50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮して、薄茶色の固形物として3-エチニル-4-メチル-安息香酸(200mg、29%)を得た。LC-MS (方法I) 2.27分、観察されたイオン化なし。
中間体40
3-エチニル-4-メチル-N-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
Figure 2022537833000063
 1-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-1H-ピラゾール-3-アミン(251mg、1.28mmol)、中間体39(1.16mmol、200mg、93%純粋)、DIPEA(202μL、1.16mmol)及びHATU(574mg、1.51mmol)を、DCM(40mL)で溶解し、そして、反応物を室温にて18時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(順相、[24g]、RediSepシリカゲル、35～60μm(230～400メッシュ)、1分あたり35mL、イソヘキサン中0%から100%のEtOAcへのグラジエント、次に、DCM中0%から20%のMeOHへのグラジエント[残渣をDCMで添加])で精製して、薄茶色の固形物として3-エチニル-4-メチル-N-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(377mg、92%)を得た。LC-MS (方法I) 2.04分, [M+H]+ = 339.2。
中間体41
6-フルオロイソキノリン-3-アミン
Figure 2022537833000064
 MeOH(15mL)に、2,2-ジエトキシアセトニトリル(3.00g、23.2mmol)を加え、そして、NaOMeのメタノール溶液(0.25g、1mLのMeOH中4.7mmol)及びその反応物を室温にて24時間撹拌した。次に、4-フルオロベンジルアミン(2.39mL、20.9mmol)を加え、そして、その反応物を室温にて更に24時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして、容器を、0℃まで冷やし、その後、濃硫酸(15.0mL)を加え、そして、室温にて更に24時間撹拌した。反応物を、4MのKOHを使用してpH7に中性化し、生成物をDCM(3×150mL)を使用して抽出し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(順相、[80g]、RediSepシリカゲル、35～60μm(230～400メッシュ)、1分あたり60mL、イソヘキサン中0%から100%のEtOAcへのグラジエント[残渣をDCMで添加])で精製して、茶色の固形物として6-フルオロイソキノリン-3-アミン(292mg、7.8%)を得た。LC-MS (方法I) 1.38分, [M+H]+ = 163.0。
中間体42
6-フルオロ-4-ヨード-イソキノリン-3-アミン
Figure 2022537833000065
 中間体41(1.66mmol、292mg、92%純粋)及びNIS(347mg、1.54mmol)をMeOH(75mL)で溶解し、そして、その反応物を室温にて3時間撹拌した。次に、NIS(187mg、0.83mmol)の更なる部分を加え、そして、その反応物を室温にて更に18時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、そして、残渣を、カラムクロマトグラフィー(順相、[40g]、RediSepシリカゲル、35～60μm(230～400メッシュ)、1分あたり40mL、イソヘキサン中0%から100%のEtOAcへのグラジエント[残渣をDCMで添加])で精製して、茶色の固形物として6-フルオロ-4-ヨード-イソキノリン-3-アミン(296mg、57%)を得た。LC-MS (方法I) 2.15分, [M+H]+ = 289。
中間体43
メチル4-メチル-3-(2-トリメチルシリルエチニル)ベンゾアート
Figure 2022537833000066
 EtOAc(700mL)中のメチル3-ヨード-4-メチルベンゾアート(50.0g、0.18mol)、Et3N(55.0g、0.54mol)及びエチニルトリメチルシラン(23.1g、0.24mol)の溶液を、3サイクルの真空/N2を使用して脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.27g、1.81mmol)とCuI(0.35g、1.81mmol)を加え、そして、その反応物をN2下、室温にて2時間撹拌した。その反応物を、真空中で乾燥するまで減量し、そして、暗茶色の固形物を、カラムクロマトグラフィー(100%のヘプタンからヘプタン/EtOAc、9：1へ)で精製して、淡黄色の固形物として表題化合物(44.6g、95.1%)を得た。UPLC (方法A) 4.26分, 95 %、質量イオンを検出しなかった。
中間体44
メチル3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-安息香酸
Figure 2022537833000067
 マイクロ波管内、MeCN(4.0mL)中の中間体43(318mg、1.29mmol)、3-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(307mg、1.55mmol)、トリエチルアミン(0.54mL、3.87mmol)、銅(I)ヨード(25mg、0.13mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(91mg、0.13mmol)及びフッ化セシウム(392mg、2.58mmol)の混合物を、N2で2分間脱気し、そして、マイクロ波で100℃にて2時間加熱した。反応混合物を、その混合物に追加されるDCM(50mL)及びH2O(50mL)との反応物(1.29と0.81mmol)の2つの更なるバッチと合わせた。層を分離し、そして、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、未精製の生成物を、シリカゲル(DCM/MeOH、99：1から9：1へ)により精製し、そして、MeCN(15mL)を用いて再結晶化させて、黄色の固形物として表題化合物(238mg、24%)を得た。UPLC (方法A), 3.21分, 99 %, [M+H]+ = 292.2。
中間体45
3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-安息香酸
Figure 2022537833000068
 室温にてMeOH(10mL)及びTHF(10mL)中の中間体44(238mg、0.82mmol)の溶液に、H2O(2.0mL)中のLiOH.H2O(103mg、2.45mmol)を加え、そして、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。次に、溶媒を真空中で取り除き、そして、その残渣にH2O(10mL)を加え、そしてそれを、HCl水溶液によってpH1～2まで酸性化した。溶媒を真空中で取り除いて、茶色の固形物として表題化合物(320mg)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法A), 1.87分, 99 %, [M+H]+ = 278.2。
中間体46
6’-ニトロスピロ[1,3-ジチオラン-2,’1-インダン]
Figure 2022537833000069
 エタン-1,2-ジチオール(1.68g、17.9mmol、1.10eq)、6-ニトロインダン-1-オン(2.88g、16.2mmol、1.00eq)、p-トルエンスルホン酸(0.56g、3.3mmol、0.20eq)及びトルエン(15mL)を、ディーンスターク条件下、100℃にて24時間加熱した。次に、反応物を、室温まで冷まし、そして、真空中でトルエンを除去した。残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、1：9)で精製して、黄色のオイルとして表題生成物(4.05g、98%)を得た。UPLC (方法A) 1.71分, 100 %、観察されたイオン化なし。
中間体47
2-ブロモ-1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-インダン
Figure 2022537833000070
 -70℃にて無水DCM(90mL)中の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(18.1g、63.2mmol)の溶液に、HF-ピリジン(18.8mL、70%)を滴下して加え、そして、その反応物を、-70℃にて30分間撹拌し、その後、DCM(10mL)中の中間体46(4.00g、15.8mmol)の溶液を滴下して加え、そして、更に4時間撹拌した。次に、混合物を、室温まで加温し、そして、一晩撹拌した。暗茶色の混合物に、NaOH(2M、50mL)及びNaHSO3(3M、5.0mL) を加え、そして、相を分離した。水相をDCM(2×80mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、真空中で濃縮して、オレンジ色のオイルとして未精製の生成物(4.02g)を得た。これを、シリカゲル(EtOAc/ヘプタン、1：9から3：7へ)により精製して、黄色のオイルとして2-ブロモ-1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-インダン(3.63g)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法G), 1.30分, 80 %, イオン化なし。
中間体48
1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-インデン
Figure 2022537833000071
 DBU(3.3mL、22.2mmol)を、室温にて2時間の無水DCM(50mL)中の中間体47(3.63g、13.1mmol)の溶液に加えた。次に、混合物にHCl水溶液(50mL、2M)を加え、そして、相を分離した。水相を、DCM(2×50mL)で洗浄し、合わせた有機相を真空中で濃縮して、紫色の固形物として未精製の生成物(3.01g)を得た。未精製の生成物を、シリカ(EtOAc/ヘプタン、1：9から3：7へ)により精製して、黄色の固形物として1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-1H-インデン(2.62g)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法G) 0.99分, 83 %、イオン化なし。
中間体49
1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-インダン
Figure 2022537833000072
 ヒドラジン一水和物(2.58mL、53.2mmol)を、0℃にてMeCN(60mL)中の中間体48(2.62g、13.3mmol)及び2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5.89g、26.6mmol)の溶液に滴下して加えて、黄色の懸濁液を得た。反応混合物を、室温まで加温し、透明な溶液の形成を得、そしてそれを、室温にて72時間撹拌した。MeCNを30℃にて真空中で取り除き、そして、H2O(80mL)をその反応混合物に加えて、沈降物を溶解した。未精製の生成物を、EtOAc(3×50mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、EtOAc/ヘプタン(1：9から3：7へ)を使用したシリカにより精製して、黄色のオイルとして1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-インダン(2.00g、76%の収率)を得、そしてそれを、静置により固形化した。UPLC (方法G), 1.12分, 99.6 %、イオン化なし。
中間体50
3-ブロモ-1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-インダン
Figure 2022537833000073
 四塩化炭素(30mL)中の中間体49(500mg、2.51mmol)、AIBN(41mg、0.25mmol)及びNBS(536mg、3.01mmol)を、還流温度(90℃)にて一晩加熱した。次に、この反応を、材料の追加バッチで繰り返し、そして、両方の反応物を室温に冷ました後に組み合わせた。シリカゲル(10.0g)を未精製の混合物に加え、そして、溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物を、シリカ(EtOAc/ヘプタン、3：97)により精製して、黄色のオイルとして3-ブロモ-1,1-ジフルオロ-6-ニトロ-インダン(788mg、56%)を得たが、それは、UPLCによると16%の出発物質を含有し、そして、更なる精製なしで使用した。UPLC (方法G) 1.39分, 83 %、イオン化なし。
中間体51
1-(3,3-ジフルオロ-5-ニトロ-インダン-1-イル) -4-メチル-ピペラジン
Figure 2022537833000074
 1-メチルピペラジン(568mg、5.7mmol)を、室温にてDMF(10mL)中の中間体50(788mg、2.8mmol)及び炭酸カリウム(783mg、5.7mmol)に加え、そして、得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。次に、反応物に、H2O(100mL)とEtOAc(3×50mL)を加え、そして、合わせた有機相から溶媒を真空中で取り除いて、紫色のオイルを得た。これを、シリカ(MeOH/DCM、1：99から1：9へ)により精製して、濃緑色の固形物として表題生成物(100mg、12%)を得た。UPLC (方法A) 3.07分, 78 %, [M+H]+ = 298.2。
中間体52
3,3-ジフルオロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)インダン-5-アミン
Figure 2022537833000075
 Pd/C(15.0mg、10%wt)を、IPA(5mL)中の中間体51(100mg、0.34mmol)に加えた。得られた反応混合物を、1atm、室温にて3時間水素化した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、そして、IPA(5mL)で洗浄した。溶媒を真空中で取り除いて、灰色の固形物として未精製の3,3-ジフルオロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)インダン-5-アミン(103mg)を得、そしてそれを、次のステップにそのまま採用した)。UPLC (方法A) 2.31分, 67 %, [M+H]+ = 268.2。
中間体53
メチル2-(3,3-ジメチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)アセタート
Figure 2022537833000076
 室温にて無水THF(70mL)中の5,5-ジメチルモルホリン-3-オン(2.00g、15.5mmol)のN2パージした撹拌溶液に、NaH(オイル中60%)(619mg、15.5mmol)を分割して加え、そして、その反応物を室温にて50分間撹拌した。メチル2-ブロモアセタート(1.46mL、15.5mmol)を滴下して加え、そして、反応物を更に4時間撹拌し、その後、その反応物に水(5.0mL)を滴下して加え、続いて、その反応物を水(40mL)中に注ぎ入れた。得られた溶液をEtOAc(6×10mL)を使用して抽出し、合わせた有機相を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、濃縮して、濁ったオイルとして未精製の生成物(4.0g)を得た。未精製の生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20-90%のEtOAc)で精製して、無色のオイルとしてメチル2-(3,3-ジメチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)アセタート(1.60g、46%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δH 4.24 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.26 (s, 6H) ppm。
中間体54
2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-ピペリジル)アセトアミド
Figure 2022537833000077
 7NのNH3/MeOH(100mL)中の中間体53(2.40g、11.9mmol)の溶液を、密封した低圧水素化容器内で100℃にて一晩撹拌した。反応物を、濃縮し、2つのマイクロ波バイアルに分割し、各バイアルを、7NのNH3/MeOH(10mL)で希釈し、そして、Biotageイニシエーター内で110℃にて1.5時間加熱した。反応物を、濃縮し、そして、シリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0-20%のMeOH)で精製して、無色のオイルとして所望の生成物(119mg、5%)を得た。
中間体55
2-ブロモ-8,8-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 2022537833000078
 MeCN(5.0mL)中の中間体54(243mg、1.31mmol)をそれぞれ含有する2つのマイクロ波バイアルに、POBr3(2.25g、7.83mmol)を加え、そして、両方のバイアルをBiotageイニシエーター内で120℃に35分間加熱した。次に、その反応物を、0℃にてH2O(40mL)及びDCM(40mL)の撹拌溶液に滴下して加えた。次に、溶液を、固形K2CO3の添加によってpH10まで慎重に塩基性化した。二相性溶液を、1：9のIPA：DCM(7x10mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、茶色の残渣まで濃縮した。シリカクロマトグラフィー(ヘプタン中40-100%のEtOAc)による精製により、茶色の結晶性固形物として表題化合物(215mg、36%)を得た。UPLC (方法A) 2.41分, 17%, [M+H]+ = 233.0/231.0。
中間体56
6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール
Figure 2022537833000079
 ヒドラジン一水和物(0.13mL、2.76mmol)を、ジエチレングリコール(5.0mL、0.55mmol)で溶解した6,6-ジメチル-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-オン(83.0mg、0.55mmol)の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、Biotage Initiatorマイクロ波反応器を使用して180℃にて60分間加熱した。次に、反応物を、室温に冷まし、そして、フラスコを開封し、その後、KOH(217mg、3.87mmol)をその混合物に慎重にを加えた。フラスコを、再密封し、そして、得られた懸濁液を、Biotage Initiatorマイクロ波反応器を使用して220℃にて120分間加熱した。反応混合物を、低濃度のHCl水溶液(2M)でpH5に酸性化し、そして、溶媒を真空中で取り除いた。得られた未精製の残渣を、DCM/MeOH(1：1)と共に粉砕し、濾過し、そして、溶媒を真空中で取り除いて、有意なDEGを含有する表題化合物(40mg、53%)を得、そしてそれを、次のステップにそのまま採用した。
中間体57
1,3-ジヨード-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール
Figure 2022537833000080
 室温にて中間体56(17.0mg、0.07mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(35.2mg、0.16mmol)をDMF(0.7mL)で溶解し、そして、その反応物を70℃にて2時間加熱した。混合物を室温に冷やし、水(2mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出し、そして、層を分離した。合わせた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、未精製の生成物(29.0mg)を得、そしてそれを、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、SilaFlash(登録商標)P60シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、[シリカ/未精製物=30/1]、DCM中0-5%のMeOH)で精製して、オフイエロー色の固形物として表題化合物(11mg、40%)を得た。LC-MS (方法D) 2.82分, 37%, [M+H]+ = 388.7。
中間体58
1-ヨード-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール
Figure 2022537833000081
 EtOH(5.0mL)中の中間体57(50.0mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、H2O(5.0mL)中のNa2SO3(81.2mg、0.64mmol)の溶液を加え、そして、溶液を60℃にて35分間撹拌した。反応物を室温に冷まし、そして、揮発物を真空中で取り除いた。水相を、EtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、1-ヨード-6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール(54mg)を得、そしてそれを、未精製の状態で次のステップに採用した。UPLC (方法A) 2.77分, 86 %, [M+H]+ = 263.0。
中間体59
2-(5-ヒドロキシ-6-オキサスピロ[3.4]オクタン-5-イル)アセトニトリル
Figure 2022537833000082
 -78℃にて無水THF(20mL)中のLHMDS(THF中1M、14.7mL、14.7mmol、2.2eq.)の溶液に、THF(6.6mL)中の出発ラクトン(840mg、6.7mmol、1.0eq)及びMeCN(0.69mL、13.3mmol、2eq)の溶液を滴下して加えた。その反応物を-78℃にて30分間撹拌し、次に、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に、飽和NH4Cl(10mL)水溶液を加え、そして、その反応物をN2下で室温にて5分間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)とDCM(20mL)との間で分配し、そして、相を分離した。水相を、DCM(3×50mL)で洗浄し、合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、溶媒を真空中で取り除いた。未精製の残渣を、カラムクロマトグラフィー(Silicycle 40g、ヘプタン中EtOAc、15CVかけて0-40%)で精製して、無色のオイルとして所望の生成物(640mg、57%)を得た。UPLC (方法A) 1.85分, 98 %, [M-H]- = 166.1。
中間体60
2-[1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)シクロブチル]エタノール
Figure 2022537833000083
 中間体59(490mg、2.93mmol)をEtOH(5.0mL)で溶解し、そして、ヒドラジン一水和物(213μL、4.38mmol)を加えた。得られた溶液を、60℃にて3日間撹拌した。その反応物を室温に冷やし、そして、CO2を1時間バブリングした。その反応物を濃縮し、MeOH(10mL)を加え、そして、得られた白色の固形物を濾過した。濾液を濃縮して、茶色のオイルとして未精製の表題生成物(526mg)を得た。これを更なる精製なしで次のステップに使用した。
中間体61
スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロブタン]-2-アミン
Figure 2022537833000084
 無水THF(10mL)中の中間体60(未精製物使用、354mg、1.95mmol)の溶液に、SOCl2(708μL、9.77mmol)を滴下して加え、そして、得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。反応物を、NH4OH(28%水溶液)と氷(合計60mL)の1：1混合物中に慎重に注ぎ入れ、水相をDCMで3回抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を、塩水(60mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、濃縮乾固して、茶色のオイルとしてスピロ[5,6-ジヒドロ未精製のピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロブタン]-2-アミン(200mg、24%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。LC-MS (方法D) 2.38分, 38.2 %, [M+H]+ = 264.0。
中間体62
1-シクロペンチル-4-ヨード-イミダゾール
Figure 2022537833000085
 室温にてDMF(10mL)中の4-ヨード-1H-イミダゾール(1.00g、5.2mmol)及びCs2CO3(5.07g、15.5mmol)のN2パージした撹拌溶液に、シクロペンチルブロミド(663μL、6.2mmol)を滴下して加え、そして、その反応物を60℃にて16時間撹拌した。次に、温度を80℃に上げ、そして、反応物を更に3時間撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、そして、未精製の固形物をH2O(40mL)及びEtOAc(30mL)で希釈し、そして、超音波によって処理した。次に、有機層を分離し、そして、水相を、EtOAcを使用して抽出した(4×10mL)。合わせた有機相を、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、茶色/オレンジ色のオイル(1.41g)まで濃縮した。未精製物を、シリカクロマトグラフィー(ヘプタン中20-70%のEtOAc)で精製して、1-シクロペンチル-4-ヨード-イミダゾール(874mg、65%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3: δH 7.41 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 6H) ppm。
中間体63
メチル2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセタート
Figure 2022537833000086
 乾燥THF(300mL)中の5,5-ジメチルピロリジン-2-オン(10.0g、88mmol)の氷冷溶液に、メチルブロモアセタート(10.0mL、106mmol)を加え、続いて、NaH(3.9g、97mmol)を分割して加え、そして、その反応物をN2下で0℃にて1.5時間撹拌した。次に、反応物を、飽和NH4Cl水溶液(300mL)中に慎重に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮して、黄色のオイルとしてメチル2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセタート(21.2g)を得、そしてそれを、未精製の状態で反応の次のステップに採用した1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.44 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H) ppm。
中間体64
2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000087
 中間体63(32.7g、177mmol)をNH3(MeOH中7N、200mL)で溶解し、Hasteloidボンベ内に移した。反応器を密封し、60℃にて一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、そして、溶媒を真空中で取り除いて、黄色のオイルとして、1H NMRによるSMと生成物の混合物(7：3)を得た(35.9g、119%)。未精製の混合物をNH3(MeOH中7N、600mL)で溶解し、1Lのボンベに移し、密封し、そして、80℃にて一晩加熱した。反応物を、室温まで冷まし、溶媒を真空中で取り除いて、メチル2-(2,2-ジメチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセタート(33.0g)を得、そしてそれを、未精製の状態で次のステップに採用した。
中間体65
2-ブロモ-5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール
Figure 2022537833000088
 この反応物を、8つの別々のバッチに分割し、すべてを同じ方法で実施した。MWバイアルに、未精製の中間体64(2.0g、11.8mmol)、POBr3(10.1g、35.3mmol)及びMeCN(10mL)を加えた。反応混合物を、密封し、そして、70℃にて一晩加熱した。8つのバッチを、室温に冷まし、そして、水(1L)中に注ぎ入れた。水相を、K2CO3(120g)を用いてpH10に塩基性化し、そして、EtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。残渣を、NPクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/DCM 0から50%へ)で精製して、黄色のオイルとして2-ブロモ5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール(11.6g、56%)を得、そしてそれを、静置により結晶化させた。UPLC (方法A) 2.60分, 99 %, [M+H]+ = 215.1。
中間体66
メチル2-(2-イソプロピル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセタート
Figure 2022537833000089
 N2(15mL)下、乾燥THF中の5-イソプロピルピロリジン-2-オン(500mg、3.9mmol、1.0eq)の冷却(0℃)懸濁液に、NaH(鉱油中60%、142mg、5.9mmol、1.5eq)を分割して加え、そして、その混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、メチル2-ブロモアセタート(751mg、4.9mmol、1.3eq)を加え、そして、その混合物を室温にて18時間撹拌した。その反応物を飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、そして、揮発物を真空中で除去した。残渣を、EtOAc(25mL)とH2O(15mL)との間で分配し、有機相を、MgSO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー(100%のtert-ブチルメチルエーテル)で精製して、無色のオイルとして表題化合物(350mg、45%)を得た。1H-NMR (396 MHz, クロロホルム-D) δ 4.48 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.57 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm。
中間体67
2-(2-イソプロピル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000090
 中間体66(350mg、1.76mmol、1eq)を、7NのNH3メタノール溶液(5mL)で溶解し、そして、封管内、室温にて48時間撹拌した。反応物を、真空中で濃縮して、無色のゴムとして表題化合物(320mg、99%)を得た。1H-NMR (396 MHz, クロロホルム-D) δ 6.53 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.94 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.18-2-07 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 0.92 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm。
中間体68
2-ブロモ-5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール
Figure 2022537833000091
 中間体67(310mg、1.68mmol、1eq)及びリン(V)オキシブロミド(1.93g、6.73mmol、4eq)をチューブ内に密封し、100℃にて1時間加熱した。反応物を、室温に冷やし、水(25mL)中に注ぎ入れ、不溶性物質を濾過によって除去し、その溶液をK2CO3で塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮して、茶色のゴムとして表題化合物(310mg、80%)を得た。UPLC (方法A): 2.84分, 80 %, [M+H]+ = 229.0/231.0。
中間体69
2-ブロモ-5-イソプロピル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン
Figure 2022537833000092
 THF(15mL)中の5-イソプロピルモルホリン-3-オン(1.25g、8.7mmol、1.0eq)の溶液に、NaH(鉱油中60%、0.45g、11.4mmol、1.3eq)を5分間かけて分割して加え、そして、そして、その反応物を、室温にて10分間撹拌し、その後、THF(10mL)中のヨードアセトアミド(1.78g、9.6mmol、1.1eq)の溶液を10分間かけて滴下して加えた。その反応物を、室温にて2時間撹拌し、その後、ヨードアセトアミドの更なる部分(0.32g、1.9mmol、0.2eq)を加え、そして、室温にて2時間更に撹拌した。NaHの更なる部分(0.25g、1.7mmol、0.2eq)を加え、その反応混合物を室温にて更に16時間撹拌し、3滴の水の添加によってクエンチし、次に、真空中で濃縮して、淡オレンジ色の泡沫状固形物を得た。これをMeCN(20mL)で懸濁し、そして、ホスホリルトリブロミド(7.22g、25.2mmol、3.0eq)を加え、そして、その反応混合物を95℃にて3時間加熱した。次に、反応混合物を、真空中で濃縮し、飽和NaHCO3溶液(100mL)とDCM(200mL)との間で分配した。有機層を、真空中で濃縮し、シリカ上に吸着させ、そして、順相クロマトグラフィー 0-30%のEtOAc/DCMによって精製して、橙茶色のオイル状残渣として表題化合物(282mg、14%)を得、そしてそれを、次のステップにそのまま使用した。UPLC (方法A): 2.73分, 60%, [M+H]+ = 245.0/247.0。
中間体70
4-(1H-イミダゾール-4-イル)ブト-3-イン-2-オール
Figure 2022537833000093
 MeCN(3mL)中の4-ヨード-1H-イミダゾール(190mg、0.98mmol、1.00eq)、CuI(9mg、0.05mmol、0.05eq)、Pd(Ph3P)2Cl2(34mg、0.05mmol、0.05eq)及びブト-3-イン-2-オール(70mg、1.00mmol、2.00eq)の懸濁液をN2を用いて脱気し、その後、トリエチルアミン(410μL、2.94mmol、3.00eq.)を加えた。反応物を、封管内、100℃にて3時間加熱し、次に、真空中で濃縮した。未精製物を、H2O(10mL)で溶解し、濾過し、イオン交換(Dowex W50X)で精製し、水で洗浄し、そして、20%のNH3/H2Oで溶出して、茶色のゴムとして表題化合物(610mg、87%)を得た。UPLC (方法A): 0.91分, 89 %, [M+H]+ = 137.1。
中間体71
4-(1H-イミダゾール-4-イル)ブタン-2-オール
Figure 2022537833000094
 MeOH(25mL)中の中間体70(610mg、4.48mmol、1eq)の溶液を、5つのバイアルに分割した。各バイアルに、10%のPd/C(40mg)及びギ酸アンモニウム(566mg、8.96mmol、10eq)を分割して加えた。その反応物を、55℃にて3時間加熱し、次に、還流温度にて1時間加熱した。反応物を、合わせ、Celiteのパッドを通して濾過し、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、H2Oで溶解し、イオン交換(Dowex W50X)で精製し、水で洗浄し、そして、20%のNH3/H2Oで溶出して、茶色のゴムとして表題化合物(410mg、65%)を得た。UPLC (方法A): 0.89分, 88.7 %, [M+H]+ = 141.1。
中間体72
4-(3-クロロブチル)-1H-イミダゾール
Figure 2022537833000095
 塩化チオニル(5mL)中の中間体71(410mg、2.92mmol、1eq)の溶液を、80℃にて5分間加熱し、室温まで冷まし、そして、その反応物を真空中で濃縮して、表題化合物(464mg、100%、2.92mmol)を得た。UPLC (方法A): 2.36分, 83 %, [M+H]+ = 159.1/161.1。
中間体73
5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール
Figure 2022537833000096
 DMF(15mL)中の中間体72(0.46g、2.9mmol、1eq)の溶液に、K2CO3(2.02g、14.6mmol、5eq)を加え、そして、その混合物を100℃にて一晩加熱した。その反応物を、真空中で濃縮し、そして、未精製物を、EtOAc(2×15mL)で溶解し、その固形物を濾過によって取り除き、そして、その溶液を真空中で濃縮して、ゴムとして表題化合物(410mg、仮の定量)を得た。UPLC (方法A): 1.95分, 83 %, [M+H]+ = 123.1。
中間体74
1,3-ジヨード-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール
Figure 2022537833000097
 DMF(10mL)中の中間体73(100mg、0.8mmol、1.0eq)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(405mg、1.8mmol、2.2eq)を加え、そして、その反応物をN2下で75℃にて2時間加熱した。その反応物を、真空中で濃縮し、DCM(10mL)及びH2O(10mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、順相クロマトグラフィー 0.5：5：95のNH3/MeOH/DCMによって精製して、茶色のゴムとして表題化合物(157mg、51%)を得た。UPLC (方法A): 2.98分, 22 %, [M+H]+ = 375.0。
中間体75
1-ヨード-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール
Figure 2022537833000098
 EtOH(10mL)中の中間体74(150mg、0.4mmol、1eq)の溶液に、H2O(10mL)中の亜硫酸ナトリウム(253mg、2.0mmol、5eq)の溶液を加え、そして、その反応物を、60℃にて15分間加熱した。EtOHを真空中で取り除き、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、そして、溶媒を真空中で取り除いて、薄茶色のゴムとして表題化合物(75mg、75%)を得た。UPLC (方法A): 2.52分, 54 %, [M+H]+ = 249.1。
中間体76
3-[1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル]-3-オキソ-プロパンニトリル
Figure 2022537833000099
 -78℃に冷やしたTHF(22mL)中のLHMDS(THF中1M、9.8mmol、2.2eq.)の溶液に、THF(2mL)中の5-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-4-オン(500mg、4.5mmol、1.0eq)及びMeCN(0.47mL、8.9mmol、2.0eq)の溶液を滴下して加え、そして、その反応物を、-78℃にて15分間撹拌し、それに続いて、1時間かけて室温に加温した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)の滴下添加によってクエンチし、そして、EtOAc(3×30mL)で洗浄した。合わせた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、無色のオイルとして表題化合物(468mg、69%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。1H-NMR (396 MHz, CDCl3) δ 3.92-3.87 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H) ppm。
中間体77
2-[1-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)シクロプロピル]エタノール
Figure 2022537833000100
 EtOH(4mL)中の中間体76(468mg、3.1mmol、1.0eq)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.45mL、4.6mmol、1.5eq)を加え、そして、その反応物を密封バイアル内、90℃にて5時間加熱した。次に、その反応物を、真空中で濃縮し、そして、未精製の残渣を、順相カラムクロマトグラフィー、0-15%のMeOH/DCMによって精製して、淡黄色のゴムとして表題化合物(340mg、73%)を得、そしてそれを、次のステップにそのまま採用した。
中間体78
スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロプロパン]-2-アミン
Figure 2022537833000101
 THF(11mL)中の中間体77(340mg、2.0mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(0.74mL、10.2mmol)を1分間かけて滴下して加え、そして、その反応物を室温にて45分間撹拌した。反応物を、NH4OH(H2O中35%溶液)及び氷(8g)(Vol NH3OH=5/3×THFの体積、氷の質量=Vol NH3OH/2.5)の撹拌溶液中にゆっくり注ぎ入れ、そして、5分間撹拌した。溶液を、DCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、順相カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、25g、SiliaSepシリカゲル 40～63μm/230～400メッシュ、60Å、残渣[DCMで添加])、DCM中10%のメタノールによって精製して、無色のグラスとしてスピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロプロパン]-2-アミン(46.0mg、15%)を得た。1H-NMR (396 MHz, クロロホルム-d4) δ 4.95 (s, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.51-2.43 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H) ppm。
中間体79
4-ヨード-1-イソブチル-イミダゾール
Figure 2022537833000102
 DMF(10mL)中のヨードイミダゾール(1.0g、5.2mmol、1.0eq)の溶液に、セシウムカルボナート(5.0g、15.5mmol、3.0eq)及び1-ヨード-2-メチルプロパン(710μL、6.2mmol、1.2eq)を加え、そして、その混合物を60℃にて2時間加熱した。1-ヨード-2-メチルプロパンの更なる部分(237μL、2.1mmol、0.4eq)を加え、そして、更に3時間加熱し続けた。次に、その反応物を、室温に冷まし、そして、揮発物を真空中で除去した。残渣を、水(50mL)及びEtOAc(25mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、溶媒を真空中で除去した。残渣を、順相クロマトグラフィー、0-20%のEtOAc/DCMによって精製して、黄色のオイルとして表題化合物(687mg、53%)を得た。UPLC (方法A) 2.74分, 99%, [M+H]+ = 251.0。
中間体80
2-(3-エチル-2-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)アセトニトリル
Figure 2022537833000103
 無水THF(20mL)中のLHMDS(THF中1M、17.3mL、17.3mmol)の溶液を、-78℃に冷やし、そして、MeCN(821μL、15.8mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を、30分間撹拌し、その後、乾燥THF(5.0mL)中の3-エチルテトラヒドロフラン-2-オン(900mg、7.9mmol)の溶液を滴下して加えて、そして、反応物を-78℃にて5時間撹拌した。反応物を、挿管を介してMeOH(100mL)の入った丸底フラスコに移し、そして、得られた溶液を、1MのHClを使用してpH8に慎重に中性化した。混合物を、DCM(3×100mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄茶色のオイルとして未精製の生成物を得た。未精製の残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、順相、25g、SiliaSepシリカゲル 40～63μm/230～400メッシュ、60Å、残渣をDCMで添加、ヘプタン中0-40%のEtOAc、生成物はUV不活性)で精製して、淡黄色オイルとして2-(3-エチル-2-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル)アセトニトリル(702mg、57%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。
中間体81
3-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ペンタン-1-オール
Figure 2022537833000104
 EtOH(19mL)中の中間体80(600mg、3.87mmol)の溶液に、NH2NH2.H2O(282μL、5.80mmol)を加え、そして、得られた溶液を、60℃にて20時間撹拌した。その反応物を室温に冷やし、そして、CO2(ドライアイス)を通して1時間バブリングした。反応混合物をデカントした、そして、濾液を、未精製の黄色のオイル(575mg)まで濃縮した。その物質を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、順相、40g SiliaSepシリカゲル40～63μm、230～400メッシュ、60Å、[残渣をDCM(0.5mL)で添加]DCM中0-10%のMeOHによって精製して、淡いピンク色のゴムとして3-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ペンタン-1-オール(260mg、33%)を得た。UPLC (方法A) 1.56分, 84 %, [M-H]- = 168.1。
中間体82
4-エチル-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-アミン
Figure 2022537833000105
 THF(7.7mL)中の中間体81(260mg、1.54mmol) の溶液に、SOCl2(0.56mL、7.68mmol)を滴下して加え、そして、その反応物をN2下で室温にて撹拌した。4時間後に、SOCl2の更なる部分(0.56mL、7.68mmol)を、室温にて1時間更に撹拌しながら反応物に加えた。次に、反応物を、真空中で濃縮し、そして、残渣を、DCM(20mL)で溶解し、還流温度にて2時間加熱した。その反応物を室温に冷やし、SOCl2(0.56mL、7.68mmol)を加え、そして、その混合物を室温にて2時間撹拌し、その後、溶媒を真空中で取り除いた。未精製物をそのまま次のステップに採用した。
中間体86
4-メチル-N-(6-メチル-2-ピリジル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022537833000106
 ピリジン(5mL)中の6-メチルピリジン-2-アミン(1.00g、9.3mmol、1.0eq)の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(2.29g、12.2mmol、1.3eq)を加え、そして、その反応物を、80℃にて4時間撹拌し、次に、室温にて一晩撹拌した。その反応物を、H2O(25mL)を用いてクエンチし、DCM(20mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、リン酸バッファー(pH7、3×10mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。未精製物を、2-10 %のEtOAc/ヘプタンで溶出する順相クロマトグラフィーで精製して、白色の粘度が高いオイルとして表題化合物(1.60g、66%)を得た。UPLC (方法A): 2.17分, 100 %, [M+H]+ = 263.1。
中間体87
2-[(6E)-2-メチル-6-(p-トリルスルホニルイミノ)-1-ピリジル]アセトアミド
Figure 2022537833000107
 DMF(2mL)中の中間体86(867mg、3.31mmol、1.0eq)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.63mL、3.64mmol、1.1eq)を加え、そして、反応物を室温にて15分間撹拌し、その後、DMF(1.5mL)中のヨードアセトアミド(672mg、3.64mmol、1.1eq)の溶液を加え、そして、その反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、そのオイルを水(8mL)で懸濁し、その固形物を濾過で回収し、そして、tert-ブチルメチルエーテル(超音波処理物により補助、×3)から粉砕して、茶色の固形物として表題化合物(668mg、63%)を得た。UPLC (方法A): 2.18分, 88 %, [M+H]+ = 320.2。
中間体88
2,2,2-トリフルオロ-N-(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000108
 DCM(2mL)中の中間体87(0.67g、2.1mmol、1.0eq)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.37mL、9.9mmol、4.7eq)を加え、そして、その反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、真空中で濃縮し、DCM(10mL)で溶解し、飽和NaHCO3水溶液(3×10mL)とリン酸バッファー(pH7、3×10mL)で洗浄し、有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、順相クロマトグラフィー 3-10%のアセトン/DCMによって精製して、淡黄色の固形物として表題化合物(315mg、62%)を得た。UPLC (方法A): 1.43分, 99 %, [M+H]+ = 244。
中間体89
2,2,2-トリフルオロ-N-(5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000109
 MeOH(8mL)中の中間体88(200mg、0.82mmol、1eq)の溶液を、オートクレーブで調製した。Rh(アルミナ上5%、1.69g、0.82mmol、1eq)を加えた。オートクレーブを、パージし、N2(×3)を再充填し、それに続いて、パージし、そして、H2(8atm)を添加した。その反応物を、室温にて18時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして、未精製物を、順相クロマトグラフィー(10%のアセトン/DCM)で精製して、白色の固形物として表題化合物(136mg、55%)を得た。UPLC (方法A): 2.28分, 97 %, [M+H]+ = 248.2。
中間体90
5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000110
 THF(0.50mL)及びMeOH(0.50mL)中の中間体89(136mg、0.45mmol、1eq)及びNaOH(180mg、4.49mmol、10eq)の懸濁液を、マイクロ波照射で80℃にて1時間加熱した。その反応物を、真空中で濃縮し、そして、H2O(1mL)を加え。pHを、2MのHClの滴下添加によってpH7に調整し、得られた溶液を、一晩凍結乾燥し、そして、次のステップにそのまま使用した、仮定量。UPLC (方法A): 1.84分, 85 %, [M+H]+ = 152.1。
中間体94
2-(3-メチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000111
 THF(4mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、267.5mg、6.7mmol、1.1eq)の懸濁液に、N2下、～15℃(水浴で冷却)にて、THF(4mL)中の5-メチルモルホリン-3-オン(700.0mg、6.1mmol、1.0eq)の溶液を滴下して加え、そして、その反応混合物を15℃にて30分間撹拌した。次に、溶液に、メチルブロモアセタート(640μL、6.7mmol、1.1eq)を滴下して加え、そして、反応物を、室温にて1時間更に撹拌した。その反応物を飽和NH4Cl(60mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製の残渣を、順相クロマトグラフィー、EtOAc/DCMの1：1によって精製して、淡黄色オイルとしてメチル2-(3-メチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)アセタート(858mg、75%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 4.49 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 1.29 (m, 3H) ppm。
NH3(MeOH中7M、5mL、15.0eq)中のメチル2-(3-メチル-5-オキソ-モルホリン-4-イル)アセタート(429.0mg、2.3mmol、1.0eq)の溶液を、密封バイアル内で60℃にて63時間加熱した。反応混合物を、室温に冷やし、そして、真空中で濃縮した。残渣を、DCM/tert-ブチルメチルエーテル(約10mL、3：7)と共に粉砕して、乳白色のゴム状残渣として表題化合物(270mg、34%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH ppm, 7.33 (br. s, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 4.12 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm。
中間体95
2-ブロモ-5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン
Figure 2022537833000112
 MeCN(1mL)中の中間体94(270.0mg、1.57mmol、1eq)の懸濁液に、リン(V)オキシブロミド(2.25g、7.84mmol、5eq)を加え、バイアルを密封し、そして、90℃にて3時間加熱した。その反応物を、室温に冷やし、H2O(40mL)中に注ぎ入れ、DCM(40mL)で希釈し、そして、相を分離した。水相を、DCM(30mL)で抽出し、固形K2CO3で(pH9に)中和し、そして、DCM(30mL)で更に抽出した。合わせた有機相を、水(40mL)で希釈し、そして、固形K2CO3で(pH9に)塩基性化した。相を分離し、有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、そして、溶媒を真空中で取り除いた。未精製の残渣を、順相クロマトグラフィー(乾燥充填) 0-100%のEtOAc/DCM、それに続いて、0-15%のMeOH/DCMによって精製し、そして、得られた残渣を、アセトン(2mL)と共に粉砕して、オレンジ色の固形物として表題化合物(100mg、29%)を得た。UPLC (方法E) 2.02分, 100 %, [M+H]+ = 217.0/219.0。
中間体99
tert-ブチルN-(4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)カルバマート
Figure 2022537833000113
 乾燥トルエン(20mL)中の中間体98(1.54g、8.5mmol、1.0eq)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.43mL、10.2mmol、1.2eq)を加え、それに続いて、無水t-BuOH(10.0mL、104.0mmol、12.0eq)を加えた。溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(2.21mL、10.2mmol、1.2eq)を加え、そして、その反応物を80℃にて一晩撹拌した。その反応物を、室温に冷やし、EtOAc(45mL)及びH2O(45mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をEtOAc(25mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、H2O(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカ 0-10%のEtOAc/DCMのshort padを通して精製して、白色の固形物として表題化合物(1.17g、54%)を得た。UPLC (方法A) 2.68分, 88 %, [M-H]- = 250.2。
中間体100
2-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オン
Figure 2022537833000114
 ジオキサン(4mL)中の中間体99(190mg、0.76mmol、1eq)の溶液に、HCl(4mL、ジオキサン中4M)を加え、その後、ガラスピペットから1滴の水を加え、そして、その反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で取り除き、そして、固形物を、DCM(10mL)中に懸濁した。飽和NaHCO3(水溶液10mL)を加え、そして、溶液が形成されるまで撹拌し、相を分離し、そして、水相をDCM(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(相セパレーター)、そして、真空中で濃縮して、黄色のオイルとして表題化合物(81mg、71%)を得た。UPLC (方法A) 0.80分, 56 %, [M+H]+ = 152.1。
中間体101
メチル2-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセタート
Figure 2022537833000115
 無水THF(60mL)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、2.22g、55.4mmol、1.1eq)を分割して加えた。灰色のスラリーに、7℃未満の温度を維持しながら、乾燥THF(20mL)中の5-メチルピロリジン-2-オン(5.00g、50.4mmol、1.0eq)の溶液を10分間かけて滴下して加えた。更なる5分間の後に、追加THF(40mL)を加え、その反応物を、更に45分間撹拌し、その後、THF(10mL)中のメチルブロモアセタート(5.7mL、60.5mmol、1.2eq)を加えた。反応物を、室温まで加温し、そして、1.5時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×80mL)で抽出し、水(2×100mL)、NH4Cl水溶液(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、無色のオイルとして表題化合物(4.81g、56%)を得た。UPLC (方法A): 1.86分, 66 %, [M+H]+ = 172.1。
中間体102
2-(2-メチル-5-オキソ-ピロリジン-1-イル)アセトアミド
Figure 2022537833000116
 アンモニア(メタノール中7M、40mL、13eq)中の中間体101(3.80g、22.2mmol、1eq)の溶液を、室温にて48時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、MeOH(40mL)及びMeCN(10mL)で再溶解し、そして、ヘプタンによって洗浄した。MeOH/MeCN層を真空中で濃縮し、その残渣を、MeCN(30mL)と共に粉砕し、そして、5℃にて3～4時間保存した。溶媒を、不溶性不純物からデカントし、そして、減圧下で留去して、無色のオイルとして表題化合物(2.16g、62%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 396 MHz): δ 7.29 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H) 3.88 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ppm。
中間体103
2-ブロモ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール
Figure 2022537833000117
 中間体102(2.00g、12.8mmol、1eq)及びPOBr3(7.34g、25.6mmol、2eq)を、密封バイアル内で80℃にて3時間加熱し、次に、その反応物を室温に一晩冷やした。混合物を、DCM/H2O(3×10mL)で溶かし、相を分離し、水相を、K2CO3(3～4g)で塩基性化し、そして、DCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、K2CO3水溶液(20mL)及びH2O(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカのshort pad(0-50%のDCM/EtOAc)を通して精製して、琥珀色のオイルとして表題化合物(1.15g、45%)を得、そしてそれを、静置により結晶化した。UPLC (方法A): 2.42分, 96 %, [M+H]+= 201.1/203.1。
中間体104A及び104B
1-(2-フルオロエチル)-5-ヨード-イミダゾール(中間体104A)及び1-(2-フルオロエチル)-4-ヨード-イミダゾール(中間体104B)
Figure 2022537833000118
 DMF(9.5mL)中の4-ヨード-1H-イミダゾール(0.93g、4.77mmol、1.0eq)の溶液に、セシウムカルボナート(4.66g、14.31mmol、3.0eq)及び1-フルオロ-2-ヨード-エタン(1.00g、5.72mmol、1.2eq)を加えた。反応物を、室温にて3時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして、その残渣を、EtOAc(100mL)で溶解した。有機層を、水(3×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー、20%のEtOAc/DCMによって精製して、無色のオイルとして異性体の分離不可能な混合物(749mg、65%)を得た。UPLC (方法A): 2.03分, 77 %, [M+H]+ = 240.9; UPLC (方法A): 2.07分, 22 %、観察されたイオン化なし。
中間体105
6-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2-オン
Figure 2022537833000119
 出発ピリドン(1.50g、9.20mmol、1eq)を、乾燥MeOH(90mL)で溶解し、そして、ボンベ内に置いた。PtO2(300mg、20%wt)を加えた。反応器を密封し、そして、雰囲気をH2でパージした(3×)。その反応物を、10barのH2下、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を、Dicaliteを通して濾過し、そして、MeOH(約200mL)で徹底的に洗浄した。濾液を濃縮乾固して、無色の固形物として表題化合物(1.49g、97%)を得た。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δH 8.01 (bs, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 3H) ppm. 19F NMR (DMSO, 376 MHz) δF -75.34 (d, J = 8.65 Hz) ppm。
中間体106
メチル2-[2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]アセタート
Figure 2022537833000120
 乾燥THF(50mL)中の中間体105(約67%のピペリドン)(2.40g、14.4mmol、1.0eq)のピリドン及びピペリドンの混合物に、N2下でメチルブロモアセタート(1.63mL、17.2mmol、1.2eq)を加えた。混合物を、氷浴中で0℃に冷やし、そして、NaH(鉱油中60%、632mg、15.8mmol、1.1eq)を分割して加えた。その反応物を、0℃にて30分間、そして、室温にて1.5時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(100mL)中に慎重に注ぎ入れ、そして、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固して、黄色のオイルを得た。残渣を、NPクロマトグラフィー(Hept/EtOAcの10-75%)で精製して、無色のオイルとして表題化合物(2.21g、64%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δH 4.79 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 4H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H) ppm. 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δF 78.2 (d, J=6.7 Hz) ppm。
中間体107
2-[2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]アセトアミド
Figure 2022537833000121
 中間体106(2.21g、9.23mmol、1eq)を、7Nのアンモニアメタノール溶液(30mL)で可溶化し、そして、溶液を2×15mLに分割し、そしてそれを、それぞれMWにより封管状態で60℃に24時間加熱した。2つのバイアルを、室温に冷まし、合わせ、そして、濃縮乾固して、オフホワイト色の固形物として表題化合物(1.91g、92%)を得た。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δH 7.28 (bs, 1H), 6.98 (bs, 1H), 4.34 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.49 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.29-2.33 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H) ppm. 19F NMR (DMSO, 376 MHz) δF -70.50 (d, J=7.8 Hz) ppm。
中間体108
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
Figure 2022537833000122
 中間体107(0.30g、1.34mmol)及びPOBr3(1.53g、5.35mmol)を、MeCN(3.0mL)で溶解し、そして、Biotage Initiatorマイクロ波反応器を使用して120℃にて60分間加熱した。混合物を、10%のK2CO3溶液(20mL)でクエンチし、DCM：IPA(90：10、2×30mL)で抽出し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、そして、TBME/ヘプタンと共に共沸し、茶色の固形物として2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(279mg、78%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。UPLC (方法A) 2.70分, 31 %, [M+H]+ = 269.0, 271.0。
中間体109
1-Tert-ブチル-2,5-ジヨード-イミダゾール及び1-tert-ブチル-2,4-ジヨード-イミダゾール
Figure 2022537833000123
 DMF(20mL)中の1-tert-ブチルイミダゾール(1.00g、8.05mmol)の撹拌溶液に、NIS(3.80g、16.9mmol)を加えた。その反応物を、70℃にて24時間撹拌した。反応物を、室温に冷まし、水(40mL)で希釈し、そして、DCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機を、飽和Na2S2O3水溶液(40mL)、H2O(40mL)及び塩水(3×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、濃縮乾固した。残渣を、NPクロマトグラフィー(アセトン/tol 0-10%)によって精製して、1-tert-ブチル-2,4-ジヨード-イミダゾール及び1-tert-ブチル-2,5-ジヨード-イミダゾール(363mg、10%、4：1比)の分離不可能な混合物につながった。UPLC (方法A) 3.07分 (18 %), 3.12分 (67 %), [M+H]+ = 376.9。
中間体110
1-Tert-ブチル-4-ヨード-イミダゾール及び1-tert-ブチル-5-ヨード-イミダゾール
Figure 2022537833000124
 EtOH(20mL)中の中間体109(363mg、0.97mmol)の化合物の撹拌溶液に、H2O(20mL)中のNa2SO3(608mg、4.83mmol)の溶液を加えた。その反応物を60℃にて30分間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、そして、水相をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、濃縮乾固し、分離不可能な混合物として1-tert-ブチル-4-ヨード-イミダゾール及び1-tert-ブチル-5-ヨード-イミダゾールの混合物(278mg、59%、4：1比)を得た。LCMS (方法D) 2.54分, 52 %, [M+H]+ = 250.9。
中間体111
3-ブロモ-4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000125
 DCM(10mL)中の中間体37(205mg、1.18mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(232mg、1.30mmol)を加え、そして、その混合物を室温にて2.5時間撹拌した。次に、チオ硫酸ナトリウム溶液(20%w/w、20mL)を加え、そして、層を分離した。水層を、DCM(20mL)で更に抽出し、そして、合わせた有機相をNaOH水溶液(1M、20mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥させ、その後、濃縮して、黄色のゴムとして生成物を得た。残渣を、シリカ上に吸着させ、そして、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、1：1のEtOAc-ヘプタン及び1%のEt3Nで溶出)で精製した。生成物画分を、合わせ、CH3CN/H2Oで再溶解し、そして、一晩凍結乾燥した。3-ブロモ-4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(248mg、78%)を、淡黄色の固形物として単離した。UPLC (方法F) 2.45分及び2.63分, 66.6 %及び25.5 %, ES+: 252.0 / 254.0 [M(79Br/81Br)+H]+。
中間体112
4,4-ジフルオロ-3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000126
 乾燥1,4-ジオキサン(6.0mL)中のトリメチルボロキシン(293mg、2.33mmol)及び中間体111(195mg、0.77mmol)に、炭酸カリウム(250mg、1.81mmol)及びPd(PPh3)4(90mg、0.08mmol)を加え、その混合物を、脱気し(真空/窒素パージ×3)、そして、90℃にて一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷やし、EtOAc(15mL)で希釈し、そして、濾過して、無機物を取り除いた。溶媒を真空中で取り除いて、未精製の残渣を得た。
第二の反応を並行して設定した。乾燥(事前に脱気した)1,4-ジオキサン(2.5mL)中のトリメチルボロキシン(75mg、0.60mmol)及び中間体111(50mg、0.20mmol)に、炭酸カリウム(55mg、0.40mmol)及びPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)を加え、そして、その混合物を90℃にて一晩加熱した。追加Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)、トリメチルボロキシン(75mg、0.60mmol)及び1,4-ジオキサン(1.0mL)を加え、そして、その反応を90℃にて続けた。反応物を、冷まし、濾過し、そして、EtOAcで洗浄した。溶媒を留去し、そして、残渣をメタノール(3.0mL)で溶解した。混合物を、メタノール(3CV)で溶出するSCX-2(2g)カートリッジを使用し、続いて、MeOH(3CV)中の4.5MのNH3を使用して、生成物を溶出する。溶媒を留去し、そして、UPLCによって、得られた残渣(20mg)が、出発物質及びデス-メチル不純物との混合物として、所望の生成物を含有することが示された。
2つの反応からの未精製の残渣を、精製のために合わせた。合わせた生成物を、シリカ上に吸着させ、そして、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å)、DCM中0%から3%のMeOHによって精製した。得られた混合物(214mg)を、メタノール(3CV)で溶出するSCX-2(5g)カートリッジを通過させて、OPPh3を取り除き、次に、MeOH(3CV)中の4.5MのNH3で溶出して、出発物質との混合物として生成物を溶出して、黄色のオイル(130mg)を得た。黄色のオイルを、DCM(1.0mL)で溶解し、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å)DCM中の0%から2%のMeOHによって精製した。画分を合わせて、未精製の生成物の2つのバッチを得た。単離した物質A(60mg)は、UPLCによると、所望の生成物(57%)、OPPh3(27%)、及びデス-メチル副生成物(9%)を含有した。単離した物質B(76mg)は、生成物(40%)、OPPh3(16%)、及びブロモ出発物質(25%)を含有した。両方の不純なバッチを、そのまま次のステップに採用した。UPLC (方法E) 2.13分, 57%, ES+: 188.1 [M+H]+。
中間体113
4,4-ジフルオロ-3-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000127
 DCM(15mL)中の中間体37(317mg、1.83mmol)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(618mg、2.75mmol)を加え、そして、その反応物を窒素下で室温にて72時間撹拌した。揮発物を、真空中で留去し、そして、その残渣を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm / 230～400メッシュ、60Å、1%のトリエチルアミンを伴ったDCM中4%のアセトン)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、そして、その残渣を、カラムカラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm / 230～400メッシュ、60Å、1%のトリエチルアミンを伴ったDCM中2%のアセトン)によって更に精製して、黄色の固形物として4,4-ジフルオロ-3-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(113mg、15%)を得た。UPLC (方法A) 2.55分, 72 %, ES+: 300.0 [M+H]+。
中間体114
4,4-ジフルオロ-3-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000128
 1,4-ジオキサン(4.0mL)及び水(1.0mL)の脱気混合物中の中間体113(113mg、0.38mmol)、2-ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.08mL、0.45mmol)、Pd(PPh3)4(43.7mg、0.04mmol)、K2CO3(157mg、1.13mmol)の懸濁液を、密封バイアル内、MW照射下で150℃に20分間加熱した。反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、未精製の生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、ヘプタン中10-50%のEtOAc)によって精製して、淡黄色の固形物として4,4-ジフルオロ-3-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(71.0mg、71%の収率)を得た。UPLC (方法A) 2.51分, 75 %, ES+: 200.1 [M+H]+。
中間体115
3-エチル-4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000129
 ステンレス鋼容器内、MeOH(5.0mL)中の中間体114(71.0mg、0.30mmol)の溶液に、Pd/C(10%の純度、32.2mg、0.03mmol)を加えた。その容器を密封し、そして、水素(4bar)の雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。混合物を、Dicaliteのパッドを通して濾過し、そして、メタノールで溶出した。溶媒を真空中で取り除いて、白色の固形物として3-エチル-4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5’-a]ピリジン-2-アミン(54.0mg、57%)を得た。UPLC (方法A) 2.52分, 64 %, ES+: 202.1 [M+H]+。
中間体116
1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-アミン
Figure 2022537833000130
 DMF(10mL)中の5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-アミン(380mg、2.52mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.11g、8.05mmol)を加え、そして、その混合物を室温にて0.25時間撹拌した。次に、これに、1-(2-クロロエチル)-4-メチルピペラジン；ジヒドロクロリド(711mg、3.02mmol)を加え、そして、その反応混合物を室温にて72時間撹拌した。次に、その反応物を55℃にて24時間加熱した。反応物を、濃縮し、そして、H2O(40mL)とTBME(2×40mL)との間で分配した。合わせた有機層を、水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、濃縮して、オイル状の残渣を得た。合わせた水層を、DCM(3×20mL)で抽出し、これらの層を、合わせ、MgSO4上で乾燥させ、そして、濃縮して、オイル状の残渣を得た。元のTBME抽出物を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm / 230～400メッシュ、60Å、[残渣を乾燥添加]、1%のアンモニア水を含有したDCM中3%から5%のMeOH)で精製して、淡オレンジ色の固形物として、望ましくない位置異性体2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-アミン(122mg、15.9%)を得た。混合生成物画分を合わせて、93mgの茶色のオイル状の残渣を得、そしてそれを、先に記載した水層からのDCM抽出物に合わせた。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、 [残渣を乾燥添加]、1%のアンモニア水を含有したDCM中3%から5%のMeOH)で精製して、ある程度分離したが純粋ではない、所望の位置異性体を伴った1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-アミン画分を得た。混合生成物画分を濃縮して、有意の不純としてオフホワイト色の固形物の含有2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-アミンとして1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)にピラゾール-3-アミン(114mg、6.6%)を得た。UPLC (方法A) 2.23分, 40.3 %, ES+: 278.1 [M+H]+。
中間体117
6-アミノピリジン-2-カルボヒドラジド
Figure 2022537833000131
 MeOH(2.0mL)中のメチル6-アミノピリジン-2-カルボキシラート(152mg、1.00mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.15mL、3.00mmol)を加えた。混合物を窒素下で78℃にて3時間加熱した。混合物を室温に冷やし、そして、溶媒を取り除いた。得られた固形物を、EtOAc及びTBMEの混合物(1：3、15mL)で洗浄し、次に、TBME(10mL)で洗浄した。得られた固形物を風乾して、オフホワイト色の固形物として6-アミノピリジン-2-カルボヒドラジド(117mg、77%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。
中間体118
N,6-ビス[(E)-ジメチルアミノメチレンアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure 2022537833000132
 中間体117(117mg、0.77mmol)及びDMF-DMA(5.0mL、37.60mmol)の撹拌混合物を、110℃にて24時間加熱した。混合物を、室温に冷やし、そして、揮発物を真空中で取り除いた。得られた固形物をTBMEで懸濁した。混合物を、超音波浴内に5分間入れ、溶媒を取り除き、そして、固形物を乾燥させて、N,6-ビス[(E)-ジメチルアミノメチレンアミノ]ピリジン-2-カルボキサミド(220mg、102%)を得、そしてそれを、未精製で更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法A) 1.97分, 93.2 %, ES+: 263.1 [M+H]+。
中間体119
6-(4-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン
Figure 2022537833000133
 MeCN(1.0mL)及びAcOH(0.25mL、4.44mmol)の混合物中の中間体118(220mg、0.78mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルアミン(0.34mL、3.91mmol)を加えた。混合物を窒素下で100℃にて16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして、pHを、2MのNaOH水溶液を用いて8に調整した。混合物を、EtOAc(3×15mL)で抽出し、合わせた有機相を、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、濃縮して、黄色のオイルとして6-(4-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(50mg、22%)を得、そしてそれを、次のステップにそのまま採用した。UPLC (方法A) 1.86分, 68.8 %, ES+: 204.1 [M+H]+。
中間体120
[3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾイル]オキシカリウム
Figure 2022537833000134
 THF(10mL)中のメチル3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾアート(237mg、1.00mmol)の溶液に、KOTMS(385mg、3.00mmol)を加えた。その反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。揮発物を真空中で留去した。得られた固形物を、TBME(20mL)を懸濁し、そして、超音波浴に5分間入れた。溶媒を取り除き、そして、固形物を乾燥させて、薄黄色の固形物として[3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾイル]オキシカリウム(288mg、110%)を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。UPLC (方法A) 1.79分, 100 %, ES+: 224.1 [M-K+2H]+。
中間体121
3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾイルクロリド
Figure 2022537833000135
 DCM(5.0mL)中の中間体120(288mg、0.99mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.11mL、1.29mmol)及び数滴のDMFを加えた。その反応物を、窒素下で室温にて一晩撹拌した。塩化オキサリル(0.09mL、0.99mmol)の別の一部を、反応混合物に加え、そして、その反応物を窒素下で室温にて一晩撹拌した。塩化オキサリル(0.09mL、0.99mmol)の別の一部を、反応混合物に加え、そして、その反応物を窒素下室温にて2時間撹拌した。揮発物を真空中で留去した。トルエン(10mL)を反応混合物に加え、そして、揮発物を真空中で留去した。残渣を、DCM(10mL)で溶解し、そして、濾過した。固形物を、DCM(10mL)で洗浄し、有機相を、合わせ、そして、真空中で濃縮して、3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾイルクロリドと3-[2-(3-ピリジル)エチニル]安息香酸の混合物を得た。この混合物をDCM(5.0mL)で懸濁し、塩化オキサリル(0.11mL、1.29mmol)を加えた。その反応物を窒素下で室温にて2時間撹拌した。揮発物を真空中で留去した。トルエン(10mL)を混合物に加え、そして、揮発物を真空中で留去した。残渣を、DCM(10mL)で溶解し、そして、濾過した。固形物をDCM(10mL)で洗浄し、有機相を、合わせ、そして、真空中で濃縮して、オレンジ色のオイルとして3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾイルクロリド(230mg、92%)を得、そしてそれを、未精製物で次のステップに使用した。UPLC (方法A) 3.23分, 95.8 %, ES+: 238.1 [MH-Cl+OMe]+。
中間体122
メチル4-フルオロ-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾアート
Figure 2022537833000136
 メチル3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾアート(1.00g、4.30mmol)、3-エチニルピリジン(665mg、6.45mmol)、トリエチルアミン(1.82mL、13.1mmol)及びEtOAc(20mL)を、二口丸底フラスコに加え、N2を用いて15分間脱気し、次に、CuI(26.8mg、0.14mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(85.0mg、0.12mmol)を加え、そして、得られた混合物をN2下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物、室温に冷まし、Celiteパッドを通して濾過し、そして、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、[シリカ/未精製物=40/1、残渣をDCMで添加]、ヘプタン中0%から20%のEtOAcによって精製して、淡黄色の固形物としてメチル4-フルオロ-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾアート(577mg、52%)を得た。UPLC (方法A) 3.30分, 99.0 %, ES+: 256.1 [M+H]+。
中間体123
メチル4-ピラゾール-1-イル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾアート
Figure 2022537833000137
 RBFを、メチル中間体122(208mg、0.81mmol)、CS2CO3(797mg、2.44mmol)、ピラゾール(56mg、0.81mmol)及びDMF(15mL)で満たし、N2雰囲気下で80℃に0.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、溶媒を部分的に除去し、残渣を水(15mL)及びEtOAc (20mL)で希釈し、そして、層を分離した。水層を、EtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、ベージュ色の固形物を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、[シリカ/未精製物=20/1、残渣をDCMで添加]、ヘプタン中0%から30%のEtOAcによって精製して、無色の固形物としてメチル4-ピラゾール-1-イル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾアート(177mg、65%)を得た。UPLC (方法A) 3.13分, 91 %, ES+: 304.1 [M+H]+。
中間体124
4-ピラゾール-1-イル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]安息香酸
Figure 2022537833000138
 THF：MeOH：水(2.0mL：1.0mL：1.0mL)中の中間体123(177mg、0.58mmol)の溶液に、LiOH.H2O(40mg、0.95mmol)を加え、そして、その混合物をN2雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、水(5.0mL)を加え、そして、その溶液を、2NのHClを使用してpH4に酸性化した。得られた沈降物を、フリットにより回収し、MTBE(20mL)で洗浄し、そして、乾燥させて、4-ピラゾール-1-イル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]安息香酸(149mg、87.8%)を得た。UPLC (方法A) 1.74分, 99.5 %, ES+: 290.1 [M+H]+。
一般手法A
Figure 2022537833000139
 中間体2(1.1mmol)と、DMSO中のN-ヒドロキシベンゾトリアゾールとの溶液(100g/L、2mL、1.5mmol)を、バイアルに入れ、そして、アミン(1mmol；「出発アミン」)を加えた。そのアミンが塩酸塩である場合、Et3N(1mmol)も加えた。反応混合物を、振盪機で30分間撹拌し、そして、EDC(1.2mmol)を加えた。
すべての試薬を添加した後に、バイアルを密封し、そして、振盪機で1時間撹拌した。透明な溶液を形成した場合、バイアルを室温に24時間放置した。さもなければ、反応混合物を、超音波浴中に24時間保持した(激しい加熱を避けられなければならない)。反応混合物の著しい増粘が観察され、そして、撹拌が無効な状態である場合、0.2mLのDMSOを一度に加えた。
未精製の反応混合物を、LC-MS(方法B)によって分析し、次に、クロマトグラフィー精製に供した。
一般手法B
Figure 2022537833000140
 中間体2(0.10mmol、1.0eq)、無水MeCN(0.5mL)、アミン(0.10mmol、1.0eq)及びDIPEA*(0.25mmol、2.5eq)をバイアルに入れた。反応混合物を30分間撹拌し、そして、ピリジニウム塩(0.12mmol、1.2eq)を加えた。バイアルを密封し、そして、反応混合物を100℃にて6時間加熱した。室温に冷ました後に、混合物を留去した。残渣を、DMSOで溶解し、濾過し、そして、その溶液を、クロマトグラフィー精製に供した。生成物を、LC-MS(方法B)によって分析した。
*アミンを塩として購入した場合、DIPEAの追加量を反応混合物に加えて、遊離塩基を生成した。
一般手法C
Figure 2022537833000141
 DMF(1mL)中の中間体2(0.1mmol、1.0eq)及びCDI(1.0eq)を、バイアルに入れた。反応混合物を、撹拌しながら50℃にて1時間加熱した。次に、アミン(1.0eq)と、THF中のNaOtBu*の溶液(2.0eq)とを加えた。バイアルを密封し、そして、その反応混合物を60℃にて6時間加熱した。室温まで冷ました後に、混合物を、過剰な酢酸でクエンチし、そして、留去した。残渣を、DMSOで溶解し、濾過し、そして、その溶液をクロマトグラフィー精製に供した。生成物を、LC-MS(方法B)によって分析した。
*アミンを塩として購入した場合、NaOtBuの追加量を反応混合物に加えて、遊離塩基を生成した。
一般手法D
Figure 2022537833000142
 室温にて中間体2(0.11mmol、1.1eq)、N-メチルイミダゾール(2.2eq)及びMeCN(0.7mL)に、メシルクロリド(1.1eq) を慎重に加えた(わずかな発熱を観察した)。反応混合物を、0.5時間撹拌して、室温まで冷ました。次に、アミン(1.0eq)を加え、バイアルを密封し、反応混合物を振盪機により室温にて1時間撹拌し、そして、100℃にて2時間加熱した。室温まで冷ました後に、溶媒を真空中で留去し、その残渣を、DMSOで溶解し、濾過し、そして、その溶液をクロマトグラフィー精製に供した。生成物を、LC-MS(方法B)によって分析した。
実施例1～23
一般手順Aに従って、実施例1～23を調製した。
Figure 2022537833000143
Figure 2022537833000144
Figure 2022537833000145
Figure 2022537833000146
実施例24
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000147
 THF(40mL)中の1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-アミン(1.00g、8.0mmol、1.0eq)とメチル4-メチル-3-(ピリジン-3-イルエチニル)ベンゾアート(2.01g、8.0mmol、1.0eq)の氷冷溶液に、KtOBu(THF中20%wt溶液、5.17mL、8.8mmol、1.1eq)を～2分間かけて滴下して加え、そして、得られた溶液を0℃にて30分間撹拌し、次に、室温に1時間加温した。反応混合物を、H2O(250mL)の添加によってクエンチし、次に、真空中で濃縮して、～20mLのTHFを取り除いた。次に、これを、水(100mL)で希釈し、そして、水相をtert-ブチルメチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、紫色又は茶色のおいる状固形物を得た。これを、(同一の220mgスケールの反応からの)更なる未精製の生成物と合わせ、シリカ上に吸着させ、順相クロマトグラフィー、EtOAc：ヘプタン(1：1)から100%のEtOAc、によって精製し、そして、得られた残渣を、tert-ブチルメチルエーテルと共に粉砕して、無色の固形物としてN-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(1.28g、37%)を得た。UPLC-MS (方法A) 3.11分, 100%, [M+H]+ = 345.3。
実施例25
N-(1-イソプロピルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000148
 テトラヒドロフラン(75mL)中の中間体2(1.42g、6mmol、1eq)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.82g、18mmol、3eq)を加え、その懸濁液を10分間撹拌し、その後、中間体4(推定6mmol、1eq)を加え、続いて、ベンゾトリアゾール-1-イル-がオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(3.12g、6mmol、1eq)を加え、そして、その反応物を、窒素下で室温にて18時間撹拌した。反応物を、H2O(80mL)中に注ぎ入れることによってクエンチし、DCM(80mL)で希釈し、相を分離し、有機相を、乾燥させて(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、順相クロマトグラフィー(MeOH：DCM、1：19)で精製し、次に、順相クロマトグラフィー(MeOH：DCM、1：39)で再精製した。その物質を、EtOAc(40mL)から結晶化して、2つのバッチ(878mg、350mg)を得た。第二のバッチ(350mg)を、DCM(10mL)で溶かし、H2O(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、次に、その物質を、週末の間、EtOAc(7mL)から結晶化した。得られた固形物を、EtOAc(0℃と、2mL)で洗浄して、N-(1-イソプロピルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(124mgと878mg、48%)を得た。UPLC (方法A) 2.75分, 99.7%, [M+H]+ = 345.2。
実施例26
N-(4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000149
 THF(4.6mL)中の中間体1(150mg、0.60mmol、1.0eq)と中間体7(108mg、0.72mmol、1.2eq)の溶液を、0℃に冷やし、その後、KOtBu(THF中20%wtの溶液)(0.45mL、0.72mmol、1.2eq)を滴下して加え、そして、0℃にて1.5時間撹拌した。反応物を、塩水でクエンチし、相を分離し、水層をEtOAcで抽出し(×3)、合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、逆相クロマトグラフィー5-80%のMeCN/H2O(0.1%のNH3重合調整剤)によって精製して、オフホワイト色の固形物としてN-(4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(36mg、16%)を得た。UPLC (方法A) 3.36分, 98.91, [M+H]+ = 371.30。
実施例27
N-[1-(シクロプロピルメチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000150
 THF(8mL)中の中間体2(169mg、0.71mmol、1.0eq)の懸濁液に、トリエチルアミン(398μL、2.86mmol、4.0eq)を加え、そして、その反応物を室温にて10分間撹拌し、その後、1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-4-アミンジヒドロクロリド(150mg、0.71mmol、1.0eq)と(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート)(409mg、0. 79mmol、1.1eq)を加え、そして、室温にて2時間更に撹拌した。追加の1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-4-アミンジヒドロクロリド(15mg、0.07mmol、0.1eq)とトリエチルアミン(100μL、0.71mmol、1.0eq)を加え、その反応物を、更に1時間撹拌し、次に、H2O(40mL)を用いてクエンチし、そして、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、1Mのアンモニア(40mL)、H2O(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(相セパレーター)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、シリカ上に吸着させ、順相クロマトグラフィー10-40%のアセトン/DCMによって精製し、そして、得られた固形物を、EtOAcから結晶化して、無色の結晶性固形物としてN-[1-(シクロプロピルメチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(130mg、51%)を得た。UPLC (方法A) 3.05分, 98%, [M+H]+ = 357.2。
実施例28
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾール-4-イル]ベンズアミド
Figure 2022537833000151
 THF(5mL)中の中間体2(118mg、0.50mmol、1.0eq)の懸濁液に、トリエチルアミン(207μL、1.49mmol、3.0eq)を加え、そして、その反応物を、室温にて10分間撹拌し、その後、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン塩酸塩(100mg、0.50mmol、1.0eq)と(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート)(284mg、0.55mmol、1.1eq)を加え、そして、室温にて7時間更に撹拌した。次に、反応物に、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン塩酸塩(10mg、0.05mmol、0.1eq)とトリエチルアミン(69μL、0.50mmol、1eq)を加え、そして、その反応物を、室温にて更に18時間撹拌した。反応物を、水(40mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出し、そして、合わせた有機相を、1Mのアンモニア(40mL)、水(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(相セパレーター)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、4%のMeOH/DCMを使用した順相クロマトグラフィーで精製して、固形物を、熱EtOAcから一晩結晶化した。得られた結晶を、EtOAcで洗浄し(×2)、そして、減圧下で乾燥させて、無色の固形物としてピロリジンホスフィンオキシドを含有する表題化合物を得た。母液を、シリカ上に吸着させ、そして、DCM/アセトン9/1から6/4を使用して、順相クロマトグラフィーで精製した。適確な画分を、回収し、そして、減圧乾固して、無色の固形物として4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾール-4-イル]ベンズアミド(64mg、34%)を得た。UPLC (方法A) 3.04分, 98%, [M+H]+ = 385.2。
実施例29
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル]ベンズアミド
Figure 2022537833000152
 2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール中間体11(160mg、0.63mmol、1.0eq)、中間体12(148mg、0.63mmol、1.0eq)、セシウムカルボナート(306mg、0.94mmol、1.5eq)、銅(I)ヨード(120mg、0.63mmol、1.0eq)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(55mg、0.63mmol、1.0eq)を、ジオキサン(4mL)及びDMSO(1mL)中で合わせ、反応物を、N2を用いて5分間脱気し、次に、封管内で100℃にて4時間加熱した。混合物を、冷まし、減圧下で留去し、そして、その残渣を、H2O(10mL)とEtOAc(2×15mL)との間で分配した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、そして、その残渣を、順相クロマトグラフィー(乾燥充填)0.2：2：98-0.5：5：95、NH3：MeOH：DCMによって精製し、そして、ジエチルエーテルと共に粉砕して、白色の固形物として表題化合物(49mg、19%)を得た。UPLC (方法A): 3.12分, 100%, [M+H]+ = 411, [M-H]- = 409。
実施例30
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-5,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド
Figure 2022537833000153
 脱気DMSO(1.5mL) 及び脱気ジオキサン(3.5mL)中の中間体15(90mg、0.42mmol、1.0eq)の溶液を、窒素を用いて約10分間更に脱気した。その溶液に、
セシウムカルボナート(208mg、0.63mmol、1.5eq)、銅(I)ヨード(81mg、0.42mmol、1.0eq)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(55μL、0.51mmol、1.2eq)及び中間体12(100mg、0.42mmol、1.0eq) を加え、そして、その混合物を95℃に18時間加熱した。その反応物を、室温に冷やし、そして揮発物を真空中で除去した。残渣を、H2O(20mL)及びDCM/イソプロパノール(9：1、70mL)で希釈し、(15%のゾル)NH4OHを用いて(pH=10に)塩基性化し、相を分離し、そして、水相をDCM/イソプロパノール(9：1、2×70mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー15-20%のMeCN/H2O(0.1%のNH4OH重合調整剤)によって精製し、そして、凍結乾燥して、ベージュ色の固形物として表題化合物(16mg、10%)を得た。UPLC (方法F) 3.06分, 99%, [M+H]+ = 369.3, [M-H]- = 367.2。
実施例31
4-メチル-N-(1-プロピルイミダゾール-4-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000154
 DMF(4mL)中の1-プロピル-1H-イミダゾール-4-アミンヒドロクロリド(100mg、0.62mmol、1.0eq)、中間体2(162mg、0.68mmol、1.1eq)及び(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(282mg、0.74mmol、1.2eq)の懸濁液に、トリエチルアミン(350μL、2.47mmol、4.0eq)を加え、そして、その反応物を室温にて10分間撹拌した。揮発物を真空中で取り除き、その残渣を、EtOAc(20mL)とH2O(10mL)との間で分配し、相を分離した、有機相を、2Mの水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、EtOAcと共に粉砕し、固形物をEtOAcから再結晶化して、白色の固形物として表題化合物(50mg、24%)を得た。UPLC (方法A): 3.10分, 100%, [M+H]+ = 345.2, [M-H]- = 343.1。
実施例32
N-(1-シクロプロピルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000155
 DMSO(2mL)及びジオキサン(6mL)中の中間体16(150.0mg、0.80mmol、1.0eq)の溶液を、窒素を用いて脱気した。その溶液に、セシウムカルボナート(391.9mg、1.20mmol、1.5eq)、銅(I)ヨード(153.0mg、0.80mmol、1.0eq)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(150μL、0.96mmol、1.2eq)及び中間体12(189.5mg、0.80mmol、1.0eq)を加えた。得られた反応混合物を90℃に4時間加熱した。反応物を、室温まで冷まし、そして、揮発物を真空中で取り除いた。残渣を、DCM/イソプロパノール(9：1、25mL)及び飽和NH4Cl(50mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相を2MのHClで(pH=1に)酸性化した。次に、DCM/イソプロパノール(9：1、25mL)を加え、そして、水相を、K2CO3で(pH=9に)塩基性化し、相を分離し、そして、水相をDCM/イソプロパノール(9：1、25mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製の残渣を、15-20%のMeCN/H2O(0.1%のNH4OH重合調整剤)を使用した逆相クロマトグラフィーで精製して、無色の固形物として表題化合物(98mg、36%)を得た。UPLC (方法F) 2.96分, 99%, [M+H]+ = 343.2, [M-H]- = 341.1。
実施例33
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[5-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド
Figure 2022537833000156
 1,4-ジオキサン/DMSO(12mL、3：1)中の中間体108(250mg、0.93mmol、1.0eq)、セシウムカルボナート(454mg、1.39mmol、1.5eq)、銅(I)ヨード(177mg、0.93mmol、1.0eq)及びtrans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.18mL、1.11mmol、1.2eq)の脱気溶液に、中間体12(220mg、0.93mmol、1.0eq)を加え、そして、その反応物を90℃にて2時間加熱した。次に、反応物に、銅(I)ヨード(0.5eq)、trans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.5eq)の追加部分を加え、そして、90℃にて更に1時間加熱し続けた。ヨウ化銅(0.2eq)及びtrans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.2eq)の更なる部分を加え、そして、反応物を、90℃にて更に3時間加熱した。反応混合物を、H2O(50mL)とTBME(50mL)との間で分配し、そして、水層を2-MeTHF(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、真空中で濃縮して、茶色のオイル状の残渣を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、SilaFlash RP60シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、DCM中0-2%のMeOH)によって精製して、120mgの茶色のオイル状の固形物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、12g、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm、H2O中35-60%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)によって更に精製した。生成物画分を、真空中で濃縮して、溶媒を取り除いて、懸濁液を得、それを濾過し、そして、1mLのMeCNと共に粉砕して、無色の固形物として4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[5-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド(42mg、11%)を得た。UPLC (方法A) 3.21分, 100%, [M+H]+ = 425.2, [M-H]- = 423.2。
以下の表内の実施例を、そこに列挙した一般手法を使用して作製する。各実施例に使用したアミンを、次の表中で言及する。
Figure 2022537833000157
Figure 2022537833000158
Figure 2022537833000159
Figure 2022537833000160
Figure 2022537833000161
Figure 2022537833000162
Figure 2022537833000163
Figure 2022537833000164
実施例38
N-(1-tert-ブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000165
 マイクロ波バイアル内で中間体12(263mg、1.11mmol)に、CS2CO3(905mg、2.78mmol)及びCuI(212mg、1.11mmol)を加え、雰囲気をパージし、そして、N2に置換した(×3)。1,4-ジオキサン(7.0mL)を加え、そして、混合物を5分間脱気し、その後、DMSO(1.4mL)中の分離不可能な混合物(中間体110)(278mg、1.11mmol)として1-tert-ブチル-4-ヨード-イミダゾールと1-tert-ブチル-5-ヨード-イミダゾールの溶液を加え、続いて、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(175μL、1.11mmol)を加え、反応物を、密封し、そして、100℃に2時間加熱した。反応物を、室温まで冷まし、DCM(15mL)で希釈し、そして、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で洗浄した。水相を、DCM(3×10mL)で3回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。残渣を、RPクロマトグラフィー([Biotageシステム、30g C18カートリッジ、DMSOで添加した]の0.1%のNH3/MeCN 5から80%)によって精製し、そして、その生成物を凍結乾燥して、白色の固形物としてN-(1-tert-ブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(135mg、33%)を得た。UPLC (方法A) 3.15分, 99 %, [M+H]+ = 359.3。イミダゾールとtBuにおいて2-陽子と5-陽子との間で明確な相互作用を有する構造をNOESY分析によって確認した。
実施例39
N-(5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロイミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000166
 N2下、室温にて1,4-ジオキサン(9.0mL)及びDMSO(3.0mL)中の中間体55(307mg、1.33mmol)及びCS2CO3(649mg、1.99mmol)の脱気撹拌溶液に、銅(I)ヨード(253mg、1.33mmol)を分割して加え、及びtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(251μL、1.59mmol)を滴下して加えた。次に、中間体12(314mg、1.33mmol)を加え、そして、その反応物を90℃にて2時間撹拌した。反応物を、冷やし、濃縮し、飽和NH4Cl(20mL)で希釈し、そして、1：4のIPA：DCM(7x10mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、未精製の青色/黒色のオイル(5.50g)を得た。未精製物を、シリカプラグ(EtOAc中0-20%のMeOH)を通過させて、緑色/茶色のオイル(910mg)を得た。これを、逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、[60g]、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm[残渣をDMSOで添加]、H2O中0-45%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)によって更に精製して、ベージュ色の固形物(130mg、25%)として表題化合物を得た。UPLC (方法A) 3.01分, 100%, [M+H]+ = 387.3。
実施例40
N-(6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000167
 マイクロ波バイアル内に、中間体12(45.1mg、0.19mmol)、CS2CO3(155.0mg、0.48mmol)及びCuI(36.3mg、0.19mmol)を加え、そして、雰囲気をN2によってパージし、及び置換した(×3)。1,4-ジオキサン(1.5mL)を加え、その混合物を5分間脱気し、その後、DMSO(0.4mL)中の中間体58(50.0mg、0.19mmol)の溶液を加え、続いて、trans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(30.1μL、0.19mmol)を加えた。反応物を、密封し、そして、100℃に2時間加熱した。反応物を、室温に冷まし、DCM(15mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)で洗浄した。水相を、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。残渣を、逆相クロマトグラフィー([Biotageシステム、30g C18カートリッジ、DMSOで添加]0.1%のNH3/MeCN 5から80%)によって精製した。その物質を、調製用HPLC(Phenomenex Luna C18、5μm、MeCN/H2O 65/35 アイソクラティック、5分間実施)によって更に精製して、その生成物を凍結乾燥して、N-(6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(5.7mg、8.0%)を得た。UPLC (方法A) 3.11分, 99.3 %, [M+H]+ = 371.3。
実施例41
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,’1-シクロブタン]-2-イル-ベンズアミド
Figure 2022537833000168
 DMF(3.0mL)中の中間体2(145mg、0.61mmol)及び中間体61(未精製物を使用、推定50%、200mg、0.61mmol)の溶液に、PyBOP(478mg、0.92mmol)を加え、それに続いて、DIPEA(320μL、1.84mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて1時間撹拌し、その後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、30g、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm[残渣をDMFで添加]、H2O中0%から70%のMeOH、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)によって精製して、1H NMRによって観察される、芳香族不純物を含有する、未精製の生成物(35.0mg)を得た。未精製の混合物を、TBME/MeCN(9：1)と共に粉砕して、4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,’1-シクロブタン]-2-イル-ベンズアミド(14.7mg、6%)を得た。UPLC (方法A) 3.40分, 100 %, [M+H]+ = 383.3。
実施例42
N-(1-シクロペンチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000169
 室温にて1,4-ジオキサン(9.0mL)及びDMSO(3.0mL)中の中間体62(300mg、1.15mmol)及びセシウムカルボナート(560mg、1.72mmol)のN2パージ撹拌溶液を、15分間脱気し、続いて、銅(I)ヨード(220mg、1.14mmol)を分割して加え、そして、trans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(220μL、1.37mmol)を滴下して加えた。次に、中間体12(270mg、1.14mmol)を加え、そして、その反応物を90℃にて6時間撹拌した。次に、その反応物を、銅(I)ヨード(110mg、0.57mmol)及びtrans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(110μL、0.69mmol)で再処理し、そして、更に16時間撹拌した。反応物を、冷やし、濃縮し、得られた残渣を、飽和NH4Cl(10mL)で希釈し、そして、1：3のIPA：DCM(5×10mL)を使用して抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、青色/黒色のオイルとして未精製の生成物(3.01g)を得た。未精製の生成物を、シリカプラグ(EtOAc中0-20%のMeOHで溶出)を通過させて、準精製生成物(1.30g)を得た。逆相クロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、[30g]、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm[残渣をDMSOで添加]、H2O中10%から70%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)による精製により、黄色の固形物として精製生成物(45mg)を得た。TBME(10mL)を伴った生成物の粉砕及び濾過により、白色の固形物として表題化合物(25mg、6%)を得た。UPLC (方法A) 3.24分, 99%, [M+H]+ = 371.3。
実施例44
N-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000170
 N2雰囲気下、中間体12(1.33g、5.63mmol)、CuI(1.07g、5.63mmol)及びCS2CO3(4.58g、14.1mmol)に、1,4-ジオキサン(56mL)を加え、そして、その混合物を、5分間脱気し、その後、DMSO(14mL)中の中間体65(1.21g、5.63mmol)の溶液を加え、続いて、trans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.89mL、5.63mmol)を加えた。反応物を、100℃に2時間加熱し、室温に冷まし、そして、Celiteを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮し、DCM(300mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、RPクロマトグラフィー([Biotageシステム、C18 30gカートリッジ、DMSOで添加]0.1%のNH3水溶液/MeCN 10から80%)によって精製し、そして、所望の生成物を凍結乾燥して、無色の固形物としてN-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(812mg、38%)を得た。UPLC (方法A) 3.11分, 99 %, [M+H]+ = 371.3。
実施例56
N-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000171
 中間体68(150mg、0.65mmol、1.0eq)、中間体12(155mg、0.65mmol、1.0eq)、銅(I)ヨード(125mg、0.65mmol、1.0eq)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(58mg、0.65mmol、1.0eq)及びセシウムカルボナート(320mg、0.98mmol、1.5eq)を、1,4-ジオキサン(3mL)及びDMSO(1mL)で懸濁し、N2を用いて脱気し、密封し、そして、100℃にて4時間加熱した。銅(I)ヨード(125mg、0.65mmol、1.0eq)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(58mg、0.65mmol、1.0eq)の更なる部分を加え、そして、その反応物を100℃にて3時間加熱した。その反応物を、室温に冷やし、そして、揮発物を真空中で除去した。残渣を、MeCN(25mL)中で撹拌し、そして、濾過した。固形物を、2MのHCl(25mL)中で撹拌し、濾過し、そして、その濾液を、固形K2CO3で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣を、tert-ブチルメチルエーテルと共に粉砕し、次に、EtOAcと共に再粉砕し、そして、その固形物をEtOAcから再結晶化させて、白色の固形物として表題化合物(11mg、4%)を得た。UPLC (方法A): 3.26分, 99%, [M+H]+ = 385.3。
実施例57
N-(5-イソプロピル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000172
 ジオキサン：DMSO(3mL、2：1)中の中間体69(～20% w/w、282mg、0.23mmol、1.0eq)、中間体12(82mg、0.35mmol、1.5eq)、CuI(66mg、0.35mmol、1.5eq)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(37μL、0.35mmol、1.5eq)及びセシウムカルボナート(150mg、0.46mmol、2.0eq)の混合物を、密封バイアル内で95℃にて16時間加熱した。更に1当量のCuI及びN,N’-ジメチルエチレンジアミンを加え、そして、その反応物を密封バイアル内で110℃にて3時間加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、H2O(20mL)とtert-ブチルメチルエーテル(20mL)との間で分配し、そして、固形物を濾過した。固形物と有機層を、合わせ、シリカ上に吸着させ、そして、順相クロマトグラフィー 1-3%のMeOH/DCMによって精製し、次に、逆相クロマトグラフィー20-80%のMeCN/H2O(0.1%のNH3重合調整剤)によって精製して、凍結乾燥後にオレンジ色の固形物として表題化合物(4mg、4%)を得た。UPLC (方法A): 3.15分, 100%, [M+H]+ = 401.3。
実施例60
4-メチル-N-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000173
 ジオキサン(6mL)中の中間体12(70mg、0.3mmol、1eq)、中間体75(73mg、0.3mmol、1eq)、CuI(56mg、0.3mmol、1eq)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(26mg、0.3mmol、1eq)及びセシウムカルボナート(193mg、0.6mmol、2eq)の懸濁液を、N2を用いて脱気し、そして、密封バイアル内で100℃にて72時間加熱した。反応物を、室温に冷やし、そして、真空中で濃縮した。残渣を、0.5：5：95のNH3/MeOH/DCMで溶解し、Celiteのパッドを通して濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、EtOAcで溶解し、固形物を濾過で取り除き、そして、濾液を真空中で濃縮した。未精製物を、順相クロマトグラフィー 0.2：2：98-0.5：5：95のNH3/MeOH/DCMによって精製して、白色の固形物として表題化合物(16mg、15%)を得た。LCMS (方法D): 2.50分, 98 %, [M+H]+ = 357.1。
実施例63
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド
Figure 2022537833000174
 DMF(2.0mL)中の中間体2(73.0mg、0.31mmol)及び中間体78(46.0mg、0.31mmol)の溶液に、PyBOP(241.0mg、0.46mmol)を加え、それに続いて、DIPEA(161μL、0.92mmol)を加えた。得られた溶液を、室温にて1時間撹拌し、次に、真空中で濃縮した。未精製の残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、12g、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm[残渣をDMSOで添加]、H2O中5%から60%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)で精製した。得られたオイルを、(超音波処理を用いて)CH3CN中で粉砕した。得られた固形物を、濾過し、そして、真空中で乾燥させて、オフホワイト色の固形物として4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド(50.8mg、44%)を得た。UPLC (方法A) 3.17分, 99 %, [M+H]+ = 369.3。
実施例64
N-(1-イソブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000175
 N2雰囲気下、中間体12(180mg、0.76mmol、1.0eq)、セシウムカルボナート(373mg、1.14mmol、1.5eq)及び銅(I)ヨード(145mg、0.76mmol、1.0eq)に、ジオキサン(8mL)を加え、そして、N2を反応混合物に通して5分間バブリングした。その混合物に、DMSO(2mL)中の4-ヨード-1-イソブチル-イミダゾール中間体79(191mg、0.76mmol、1.0eq)の溶液を加え、続いて、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(99μL、0.92mmol、1.2eq)を加えた。バイアルを、密封し、そして、95℃にて一晩加熱した。その反応物を、室温に冷やし、DCM(50mL)及び飽和NH4Cl水溶液(20mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相を、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー(KP-NH)0-30%のアセトン/トルエンによって精製し、そして、得られた固形物をMeCN(1mL)中で粉砕して、白色の固形物として表題化合物(50mg、18%)を得た。UPLC (方法A) 3.19分, 100 %, [M+H]+ = 359.3。
実施例65
N-(4-エチル-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000176
 THF(6.6mL)中の中間体82(300mg、1.98mmol)、中間体2(471mg、1.98mmol)及びTEA(1.11mL、7.94mmol)の溶液に、HATU(1.13g、2.98mmol)を加え、そして、その反応物をN2下で室温にて一晩撹拌した。反応物を、塩水(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で希釈し、そして、相を分離した。水相を、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、[60g]、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm[残渣をDMSOで添加]、5-100%のMeCN/H2O、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)で精製し、そして、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、順相、[25g]、KP-NH 40～63μm/230～400メッシュ、60Å、残渣をDCMで添加、0-50%のEtOAc/ヘプタン)で再精製して、無色の固形物としてN-(4-エチル-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(62.7mg、8.5%)を得た。LCMS (方法D) 2.78分, 100 %, [M+H]+ = 371.1。
実施例67
4-メチル-N-(5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000177
 DMF(1.5mL)中の中間体2(106mg、0.45mmol、1.0eq)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(257mg、0.49mmol、1.1eq)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.67mmol、1.5eq)の懸濁液を、室温にて5分間撹拌し、そして、得られた溶液を、DMF(1.5mL)中の中間体90(68mg、0.45mmol、1.0eq)の懸濁液に移し、そして、反応混合物を室温にて18時間撹拌した。反応物を、H2O(10mL)中に注ぎ入れることによってクエンチし、DCM(10mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、順相クロマトグラフィー(KP-NH)50%のアセトン/DCMによって精製し、続いて、15-100%のMeCN/H2O(0.1%のNH3重合調整剤)による逆相クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固形物として表題化合物(7.3mg、4%)を得た。UPLC (方法A): 3.10分, 96 %, [M+H]+ = 371。
実施例69
N-(1-シクロブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000178
 N2下、DMF(2mL)中の中間体2(200mg、0.84mmol)の懸濁液に、DIPEA(294μL、1.69mmol)を加えた。得られた透明な溶液に、1-プロピルホスホン酸環状無水物(1.00mL、1.68mmol)を加え、その反応物を、室温にて5分間撹拌し、その後、1-シクロブチルイミダゾール-4-アミンヒドロクロリド(220mg、1.26mmol)及びDIPEA(294μL、1.69mmol)をDMF溶液(2mL)として加えた。その反応物を60℃にて24時間加熱した。反応物を、室温に冷やし、DCM(10mL)で希釈し、リン酸バッファー(pH7、3×5.0mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、12g、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm、H2O中10%から100%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)で精製して、凍結乾燥後に白色の固形物としてN-(1-シクロブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(28.7mg、96.3%)を得た。UPLC (方法G) 3.10分, 96.9 %, [M+H]+ = 357.3。
実施例78
N-[1-(2-フルオロエチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000179
 N2下、1,4-ジオキサン(8mL)中の中間体12(196mg、0.83mmol、1.0eq)、銅(I)ヨード(159mg、0.83mmol、1.0eq)及びセシウムカルボナート(407mg、1.25mmol、1.5eq)の脱気懸濁液に、DMSO(2mL)中の中間体104A及び104B(200mg、0.83mmol、1.0eq)の分離不可能な異性体混合物の溶液を加え、続いて、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.11mL、1.00mmol、1.2eq)を加え、そして、混合物全体を、更に5分間脱気し、その後、95℃にて3時間加熱した。その反応物を、室温に冷やし、DCM(50mL)及び飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして、真空中で濃縮した。残渣を、順相クロマトグラフィー、5%のMeOH/EtOAcによって精製して、得られた固形物をEtOAc(5mL)と共に粉砕して、無色の固形物として表題化合物(84mg、29%)を得た。UPLC (方法A): 2.82分, 100 %, [M+H]+ = 349.2。
実施例82
4-メチル-N-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000180
 バイアル内で、中間体103(40mg、0.20mmol、1.00eq)、セシウムカルボナート(130mg、0.40mmol、2.00eq)及び銅(I)ヨード(2mg、0.01mmol、0.05eq)を合わせ、続いて、乾燥ジオキサン(0.5mL)中のN,N’-ジメチルエチレンジアミン(4mg、0.04mmol、0.20eq)の溶液及び乾燥ジオキサン(2mL)中の中間体12(47mg、0.20mmol、1.00eq)を合わせ、そして、バイアルを、密封し、100℃にて一晩加熱した。銅(I)ヨード(2mg、0.01mmol、0.05eq)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(4mg、0.04mmol、0.20eq)の更なる部分を、反応物に加え、そしてそれを、更に24時間加熱した。次に、反応物を、室温に冷やし、EtOAc(10mL)、H2O(2mL)及び35%のアンモニア水溶液(1mL)で希釈し、そして、相を分離した。水相をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機相を、水/アンモニア溶液(35%水溶液)、14：1(15mL)及び飽和NH4Cl(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製物を、逆相クロマトグラフィー 20-95%のMeCN/H2O(0.1%のNH3重合調整剤)によって精製して、白色の固形物として表題化合物(14mg、20%)を得た。UPLC (方法A): 2.99分, 98 %, [M+H]+ = 357.3。
実施例88
4-メチル-N-(4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000181
 DCM(4mL)中の中間体100(80mg、0.53mmol、1.0eq)及び中間体2(126mg、0.53mmol、1.0eq)の懸濁液に、(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(242mg、0.63mmol、1.2eq)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.59mmol、3.0eq)及びDMF(4mL)を加え、そして、その反応物を室温にて72時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によってクエンチし、そして、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NH4Cl水溶液(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4、続いて、相セパレーター)、そして、真空中で濃縮した。未精製の残渣を、逆相クロマトグラフィー 20-95%のMeCN/H2O(0.1%のNH3重合調整剤)によって精製して、凍結乾燥後に白色の固形物として表題化合物(67mg、34%)を得た。UPLC (方法A) 3.23分, 97 %, [M+H]+ = 371.2。
実施例89
4-メチル-N-(5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000182
 銅(I)ヨード(17.6mg、0.09mmol、0.2eq)及びセシウムカルボナート(300.2mg、0.92mmol、2.0eq)が入ったバイアルに、N,N-ジメチルエチレンジアミン(40μL、0.37mmol、0.8eq)、中間体95(100.0mg、0.46mmol、1.0eq)及び脱気ジオキサン(0.25mL)を加え、次に、中間体12(108.9mg、0.46mmol、1.0eq)を一度に加え、フラスコを脱気ジオキサン(0.25mL)で洗い流し、反応物を、密封し、マイクロ波照射によって100℃にて1時間加熱した。銅(I)ヨード(17.6mg、0.09mmol、0.2eq)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(40μL、0.37mmol、0.8eq)の更なる部分を、ジオキサン(0.25mL)及びDMSO(0.25mL)と共に加え、そして、その反応物を、マイクロ波照射によって120℃にて3時間加熱した。反応物を、水(20mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、そして、15%のNH4OH溶液を用いてpH10に塩基性化した。相を分離し、水相をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮した。未精製の残渣を、逆相クロマトグラフィー 10-70%のMeCN/H2O(0.1%のNH3重合調整剤)によって精製して、凍結乾燥後にベージュ色の固形物として表題化合物(9.5mg、5%)を得た。UPLC (方法A) 2.89分, 95 %, [M+H]+ = 373.3。
実施例94
N-[1-(シクロブチルメチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000183
 マイクロ波バイアル内に、
中間体12(180mg、0.76mmol、1.0eq)、CS2CO3(373mg、1.14mmol、1.5eq)及びCuI(145mg、0.76mmol、1.0eq)を加え、雰囲気をパージし、そして、N2で置換した(×3)。混合物に、ジオキサン(8mL)を加え、そして、N2を反応混合物を通して5分間バブリングし、その後、DMSO(2mL)中の中間体19(200mg、0.76mmol、1.0eq)の溶液を加え、続いて、DMEDA(99μL、0.92mmol、1.2eq)を加え、反応器を、密封し95℃に一晩加熱した。反応物を、室温まで冷まし、DCM(100mL)及び飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈した。相を分離した、そして、水相を、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして、その残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、MeCN：H2O(0.1%のNH3)、10CVかけて1：19から4：1へ)で精製して、凍結乾燥後に白色の固形物として表題化合物(30.8mg、11%)を得た。UPLC (方法A) 3.26分, 99 %, [M+H]+ = 371.3。
実施例95
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド
Figure 2022537833000184
 室温にてDMF(2.0mL)中の4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]安息香酸中間体2(116mg、0.49mmol)、中間体23(80mg、0.49mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(256μL、1.47mmol)の溶液に、 (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(383mg、0.74mmol)を加え、そして、その反応物を室温にて4時間撹拌した。反応液を、逆相カートリッジに添加し、逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、30g、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm、H2O中5%から80%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)で精製した。生成物を含有する画分を、真空中で濃縮し、そして、一晩凍結乾燥して、オフホワイト色の固形物として表題生成物(50.8mg、26.9%)を得た。UPLC (方法A) 3.53分, 99.3 %, [M+H]+ = 383.3。
実施例96
N-(6,6-ジメチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000185
 1,4-ジオキサン(2.4mL)及びDMSO(0.6mL)中の中間体29(70.0mg、0.30mmol)、CS2CO3(148.0mg、0.45mmol)及び中間体12(71.6mg、0.30mmol)のN2パージ撹拌溶液を、10分間脱気した。次に、CuI(57.7mg、0.30mmol)及びtrans N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(57.3μL、0.36mmol)を加え、そして、その反応物を95℃にて2時間撹拌した。反応物を、更に1.5時間撹拌し、次に、真空中で濃縮した。オイルを、飽和NH4Cl溶液(10mL)で溶解し、そして、DCM：IPA、4：1(6×5mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、そして、未精製の濃緑色のオイル(890mg)まで真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、30g、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm、H2O中10%から70%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)で精製して、オフホワイト色の固形物として表題化合物(10.8mg、9.0%)を得た。UPLC (方法A) 3.06分, 97 %, [M+H]+ = 387.3。
実施例97
N-(4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000186
 DMF(3mL)中の中間体37(106mg、0.61mmol、1eq)の溶液に、中間体2(145mg、0.61mmol、1eq)、Et3N(256μL、1.84mmol、3eq)及びPyBOP(318mg、0.61mmol、1eq) を加え、そして、その反応物を、室温にて一晩撹拌した。得られたオレンジ色の反応混合物を、真空中で濃縮し、そして、得られたオイルを、DCM(30mL)で溶解し、H2O(10mL)によって洗浄し、その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして、溶媒を真空中で取り除き、オレンジ色のオイルとして未精製の生成物を得た。これを、Biotage Isolera(30g C18カラム) MeCN：H2O、1：19(3CV)、次に、0.1%のNH3及び流量=25mL/分を用いて、MeCN：H2O、(25CVかけて)35：65から80：20へ、によって精製して、白色の固形物として表題化合物(95mg、40%)を得た。UPLC (方法A) 3.28分, 98 %, [M+H]+ = 393。
実施例104
N-(4,4-ジフルオロ-3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000187
 乾燥THF(3.0mL)中の中間体112(60.0mg、0.32mmol)及び中間体1(101.0mg、0.40mmol)の溶液に、室温にてtert-ブトキシカリウム(0.71mL、1.21mmol、THF中1.7M)を滴下して加えた。得られたオレンジ色の懸濁液を、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に、NH4Cl水溶液(10mL)を加え、生成物をEtOAc(2×15mL)で抽出し、及び水(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸着させ、そして、DCM-EtOAc 1：1で溶出するカラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å)で精製した。白色の固形物として生成物N-(4,4-ジフルオロ-3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(23.9mg、18%)は単離した。UPLC (方法E) 3.17分, 99 %, [M+H]+ = 407.2。
実施例105
N-(3-エチル-4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000188
 THF(5.0mL)中の中間体1(66.8mg、0.27mmol)及び中間体115(54.0mg、0.24mmol)の溶液に、KOtBu(THF中1.7M溶液、0.57mL、0.97mmol)を滴下して加え、そして、その混合物を、窒素下で室温にて0.5時間撹拌した。反応物を、水(10mL)でクエンチし、そして、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製物を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、40g、Siliasep、H2O中20%から80%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)によって更に精製した。生成物を含有する画分を、濃縮し、そして、残渣を、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、シリカゲル40～63μm/230～400メッシュ、60Å、ヘプタン中20%から80%のEtOAc)によって更に精製して、凍結乾燥後に無色の固形物として所望の生成物、N-(3-エチル-4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(26.0mg、25%)を得た。UPLC (方法A) 3.42分, 97.5 %, ES+: 421.2 [M+H]+。
実施例106
4-メチル-N-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-イル]-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000189
 THF(4.0mL)中の中間体1(113mg、0.45mmol)及び中間体116(100mg、0.36mmol)の溶液に、KOtBu(THF中20%w/w溶液、0.80mL、1.44mmol)を滴下して加え、そして、その混合物を室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物を、水(20mL)及び飽和食塩溶液(20mL)の添加によってクエンチし、そして、TBME(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、10%のK2CO3溶液(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして、濃縮して、オレンジ色のオイル状残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、12g、Sfar C18D Duo 100A、30μm、H2O中55%から100%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)で精製して、凍結乾燥後に無色の固形物として4-メチル-N-[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-5-(トリフルオロメチル)ピラゾール-3-イル]-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(23.0mg、13%)を得た。UPLC (方法A) 3.34分, 99.8 %, ES+: 497.3 [M+H]+。
比較例1
N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-3-(2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルエチニル)-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2022537833000190
 MeCN(7.0mL)中の中間体18(280mg、0.70mmol、1eq)、中間体17(100mg、0.7mmol、1eq)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(12.3mg、17.6μmol、0.025eq)、銅(I)ヨード(4.7mg、24.6μmol、0.035eq)及びTEA(118μL、844μmol、1.2eq)の溶液を、還流温度にて2時間加熱した。反応混合物を、濾過した、そして、その濾過ケーキを、MeCN(20mL)及びDCM(20mL)によって洗浄し、そして、合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(順相、[24g]、RediSepシリカゲル、35～60μm(230～400メッシュ)、1分あたり35mL、イソヘキサン中0%から100%のEtOAcへのグラジエント)によって精製した。生成物を、真空オーブン内で50℃にて一晩乾燥させて、黄色の固形物としてN-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)-3-(2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルエチニル)-4-メチル-ベンズアミド(179mg、64%)を得た。LCMS (方法C) 5.50分, 100 %, [M+H]+ = 399.1。
比較例2
3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-N-[4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(ポナチニブ、CAS：943319-70-8)
Figure 2022537833000191
 ポナチニブを、AK Scientific, Inc.から商業的に購入した。
比較例3
4-メチル-N-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(4-ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル)アミノ]ベンズアミド(ニロチニブ、CAS：641571-10-0)
Figure 2022537833000192
 ニロチニブを、Medchem Tronicaから商業的に購入した。
比較例4
3-[2-(3-アミノ-6-フルオロ-4-イソキノリル)エチニル]-4-メチル-N-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
Figure 2022537833000193
 中間体42(0.59mmol、185.0mg、91.7%純粋)、中間体40(0.45mmol、160.0mg、96%純粋)、Et3N(75.9μL、0.54mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8.0mg、11.3μmol)及びCuI(3.0mg、15.9μmol)を、MeCN(5.0mL)に加え、そして、その反応物を、還流下で82℃にて3時間加熱した。混合物を、Celiteを通して濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、逆相HPLC(ACE-5AQ、100×21.2mm、5μm、1分あたり25mL、10%のMeOH/水中(7分間かけて)0%から100%へのグラジエント、次に、100%のMeOH(3分間))で精製した。次に、残渣を、逆相HPLC(Phenomenex Synergi Hydro-RP 80A AXIA、100×21.2mm、4μm、1分あたり25mL、10%のMeOH/水中(7分間かけて)20%から100%へのグラジエント、次に、100%のMeOH(3分間)[1%のギ酸])によって再精製した。その物質を、飽和NaHCO3水溶液で処理することによって脱塩し、DCM中に抽出し、そして、真空中で濃縮乾固した。次に、残渣を、逆相HPLC(ACE-5AQ、100×21.2mm、5μm、1分あたり25mL、10%のMeOH/水中(7分間かけて) 0%から100%へのグラジエント、次に、100%のMeOH(3分間))によって再精製し、次に、真空オーブン内で50℃にて一晩乾燥させて、黄色の固形物として表題化合物(15.5mg、6.8%)を得た。LC-MS (方法H) 4.57分, 98 %, [M+H]+ = 498.5。
比較例5
N-[3,3-ジフルオロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)インダン-5-イル]-3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-ベンズアミド
Figure 2022537833000194
 2-MeTHF(10mL)及びDMF(5mL)中の中間体52(80mg、0.30mmol)及び中間体45(119mg、0.30mmol、70%の純度)の溶液に、ピリジン(100μL、1.20mmol)を加え、続いて、1-プロピルホスホン酸環状無水物(400μL、0.60mmol)を加えた。次に、反応混合物を70℃にて一晩加熱した。これとは別に、2-MeTHF(3mL)及びDMF(1mL)中の中間体52(23mg、0.09mmol)及び中間体45(34mg、0.09mmol、70%の純度)の溶液に、
ピリジン(30μL、0.34mmol)を加え、続いて、1-プロピルホスホン酸環状無水物(100μL、0.17mmol)を加えた。次に、反応混合物を70℃にて一晩加熱した。次に、2つの反応物を、室温に冷やし、そして、合わせた。得られた混合物に、EtOAc(50mL)を加え、続いて、K2CO3水溶液(2M、50mL)を加え、そして、相を分離した。水相を、EtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相を、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして、真空中で濃縮して、茶色のオイルとして未精製の生成物を得た。未精製の生成物を、DCM/NH3(MeOH中7M)( 99：1から95：5へ)を使用したシリカにより精製し、カラムクロマトグラフィー(手動カラム、順相、KP-NHシリカ、DCM中10-20%のアセトン)によって更に精製し、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、4g、HP-Sphere C18 ULTRA、25μm[残渣をDMSOで添加]、H2O中10-80%のTHF、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)によって再精製し、そして、その物質を72時間凍結乾燥して、オフホワイト色の固形物として表題化合物(26mg、13%)を得た。UPLC (方法A) 3.24分, 99.5 %, [M+H]+ = 527.3。
比較例6
N-[6-(4-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-ピリジル]-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000195
 DCM(3.0mL)中の中間体119(50mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(40μL、0.32mmol)の混合物に、DCM(2.0mL)中の中間体121(119mg、0.49mmol)の溶液を滴下して加え、そして、その反応混合物を、窒素下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、水(10mL)でクエンチし、そして、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(Biotage Isolera、逆相、25g、Siliasep、H2O中20%から80%のMeCN、両方の溶出液とも0.1Vol%のNH3を含有する)で精製して、オフホワイトの固形物として所望の生成物N-[6-(4-イソプロピル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2-ピリジル]-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(8.0mg、7.9%)を得た。UPLC (方法A) 2.97分, 99.3 %, ES+: 409.3 [M+H]+。
比較例7
N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-ピラゾール-1-イル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド
Figure 2022537833000196
 DMF(2.0mL)中の中間体124(79.0mg、0.25mmol)及び2-アミノ-5-エチル-1,3,4-チアジアゾール(38.0mg、0.29mmol)の溶液に、N2雰囲気下でHATU(120.0mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.10mL、0.72mmol)を加え、そして、その反応物を室温にて一晩撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いてクエンチし、EtOAc(30mL)で希釈し、相を分離し、そして、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。未精製物を、陽イオン交換樹脂SCX-2(非エンドキャッププロピルスルホン酸官能化シリカ、50μM、60Å、1g) によって精製し、残渣をDCMで添加し、MeOHで洗浄し、そして、NH3(MeOH中2M)で溶出した。得られた固形物を、水：MBTEから粉砕し、フリットにより回収し、そして、乾燥させて、オフホワイト色の固形物としてN-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-ピラゾール-1-イル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド(41mg、41%)を得た。UPLC (方法A) 2.02分, 98.9 %, ES+: 401.2 [M+H]+。
生物学的データ
Ba/F3 Cell Titer Gloアッセイ
CellTiter-Glo発光細胞生存アッセイは、ATP存在の定量化に基づいた培養中の生存細胞数を測定する均一な方法である。簡単に言えば、IL-3依存性Ba/F3細胞は、BCR-ABLを発現するように修飾される。形質転換キナーゼの活性は、細胞増殖及び生存のためにIL3依存関係を無効にする。キナーゼ活性を特異的に阻害する試験化合物は、CellTiter-Glo試薬の添加によって計測できるプログラム細胞死につながる。このアッセイでは、BCR-ABL(Advanced Cellular Dynamics)を発現するBa/F3細胞又は親Ba/F3(対照) 細胞を、10%のFBS、1×Glutamax及び750ng/mLのピューロマイシンを含有するRPMI1640中で5×104/mLにて調製した。試験化合物を、50μL体積中0.1%のDMSOに正規化した投薬を用いて10μMの最高最終アッセイ濃度にて、Tecan D300eを使用して、384ウェルプレート内に分配した。50μLの細胞を、調製した384ウェルプレートの各ウェルに加え、そして、そのプレートを、1000rpmにて1分間遠心し、その後、5%のCO2、37℃にて48時間インキュベートした。48時間後に、15μLのCellTiterGlo試薬をプレートの各ウェルに加えた。室温にて60分間のインキュベーション後に、発光を、Pherastar FSリーダーにより読み出した。
例示した本発明の化合物を、Ba/F3 Cell Titer Glo Assayで試験し、そして、そのpIC50データを以下の表に示す。pIC50データを、-log10(モル単位のIC50)として計算した。それらのデータは、本発明の化合物がc-Ablを阻害できることを示す。
Figure 2022537833000197
Figure 2022537833000198
インビボにおけるCNS侵入の測定
雄Sprague Dawleyラット300～350g(Charles River、UK)を、食物と水を自由摂取できるようにし、12時間の光/暗サイクル下、n=3で群ごとに収容した。投薬する前日の17：00に、すべての食物を取り除いた。投薬の日に、動物の体重を計測し、尾に印を付け、そして、5mL/kgの体積で3mg/kgにて化合物の経口的強制投与によって投与した。動物を、ペントバルビタールの腹腔内投与による投薬の30分、1時間及び4時間後に選別した。死後に、血液を、心臓穿刺によって採取し、氷上のK2 EDTA血液チューブ内に短時間保存し、その後、14,000g、4℃にて4分間遠心分離した。血漿を、96ウェルプレート内に採取し、ドライアイス上に置き、そして、-80℃にて保存した。脳を、素早く解剖し、ドライアイス上に置き、その後、-80℃にて保存した。
雄Sprague-Dawleyラットへの試験化合物(経口)の投薬に続いて、動物を3つの時点で屠殺する。心臓放血に続いて、遠心分離血液分留によって血漿を全血から単離し、そして、全脳を分離した。サンプルを氷上で保存し、そして、-80℃のBioanalytical研究室保管庫に移す。血漿と脳サンプルの生物分析を、以下で詳述したとおり実施する。方法を、
産業標準文書2、3からのガイダンスを用いて調製した。
血漿の生物分析
10mMのDMSO原液を使用して、希釈剤(MeCN：H2O、1；1)中10～100,0000ng/mLの範囲内で試験化合物の添加溶液を調製する。較正系列を、25μLの対照血漿中への2.5μLの較正添加溶液の添加によって、1～10000ng/mLの範囲内の既知濃度にて、雄Sprague-Dawleyラット血漿において調製する。実験サンプルを、室温まで解凍し、そして、25μLのアリコートを、タンパク質沈殿(内部標準としての25ng/mLのトルブタミドを含有する400μLのMeCNと共に、室温にて少なくとも5分間撹拌)を使用して、較正系列と並行して抽出する。タンパク質沈降物を、4000rpm、4℃にて5分間の遠心分離によって、抽出した試験化合物から分離する。得られた上清を、関連希釈剤(例えば、H2O中0.1%のギ酸又は1：1のMeOH：H2O)によって1：2の比で希釈する。
サンプルを、試験化合物に特有の、予め最適化した分析MRM(多重反応モニタリング)法を使用した、API6500 QTrap又はWaters TQS質量分析計のいずれかによる、UPLC-MS/MSによって分析する。
適切な回帰及び使用した重み付けを伴ってそのサンプルセットの前後に差し込まれた、二連の較正系列に対して、分離したサンプル中の試験化合物の濃度を、そのサンプルの分析を受けて決定した。予想した試験濃度の20%以内のサンプルのみを較正系列に組み込み、そして、較正系列のその限度外に外れたあらゆるサンプルが、定量化の限度に満たない又はそれを超えた(LLoQ/ALoQ)と見なされる。
脳の生物分析
10mMのDMSO原液を使用して、希釈剤(1：1のMeCN：H2O)中10～100,0000ng/mLの範囲内で試験化合物の添加溶液を調製する。較正系列を、25μLの対照ホモジネート中への2.5μLの較正添加溶液の添加によって、3～30000ng/mLの範囲内の既知濃度にて、雄Sprague-Dawleyラット脳ホモジネートにおいて調製する。
対照及び実験用脳ホモジネートを調製するために、脳を解凍し、計量し、そして、大量の希釈剤(H2O)を脳1グラムあたり2mLの比で加えた。脳の均質化を、Precellys Evolution及びCK14 7mLの小セラミックビーズ均質化チューブを使用した、ビード-ビーターホモジナイザーによって実施する。
25μLの実験サンプルのアリコートを、タンパク質沈殿(内部標準としての25ng/mLのトルブタミドを含有する400μLのMeCNと共に、室温にて少なくとも5分間撹拌)を使用して、較正系列と並行して抽出する。タンパク質沈降物を、4000rpm、4℃にて5分間の遠心分離によって、抽出した試験化合物から分離する。得られた上清を、関連希釈剤(例えば、H2O中0.1%のギ酸又は1：1のMeOH：H2O)によって1：2の比で希釈する。
サンプルを、試験化合物に特有の、予め最適化した分析MRM(多重反応モニタリング)法を使用した、API6500 QTrap又はWaters TQS質量分析計のいずれかによる、UPLC-MS/MSによって分析する。
適切な回帰及び使用した重み付けを伴ってそのサンプルセットの前後に差し込まれた、二連の較正系列に対して、分離したサンプル中の試験化合物の濃度を、そのサンプルの分析を受けて決定した。予想した試験濃度の20%以内のサンプルのみを較正系列に組み込み、そして、較正系列のその限度外に外れたあらゆるサンプルが、定量化の限度に満たない又はそれを超えた(LLoQ/ALoQ)と見なされる。
脳対血漿比及び遊離脳内濃度の決定
総CNS浸透度を、各時点について脳内濃度を血漿中濃度で割ることによって計算する。平均脳対血漿比(Br：Pl)を、(どの時点を使用するか定義して)これらの比を平均することによって計算する。
遊離薬物仮説では、非結合化合物のみが薬理効果と相互作用し、かつ、薬理効果を引き出すことができると述べている。そのため、高い遊離脳内濃度を有することが化合物にとって好ましい。各マトリックス内の遊離濃度について計算するために、測定した濃度に、迅速平衡透析5を使用した血漿タンパク結合研究及び脳組織結合研究によって測定された%遊離値を掛ける。次に、これらの値を、モル濃度に変換して、各時点でのナノモル遊離の結果を得た。7
Kpu,u又はKp,脳を、脳内で結合していない遊離薬物画分対血漿中で結合していない遊離薬物の比として計算する。4、5、6、7
以下の表は、本発明の化合物に関するCmaxにおける遊離脳内レベルを示す。本発明の実施例は、比較例と比較して、Cmaxにおいて大いに改善された遊離脳内濃度を有する。
Figure 2022537833000199
肝外CYP1A1によるポナチニブの反応性代謝物の形成
肝毒性を含めた重大な副作用が、ポナチニブの市場からの短期間の撤退の原因となった。肝毒性がポナチニブの反応性代謝物の形成によって引き起こされ得ると仮定され、そしてそれが、肝外CYP1A1媒介性エポキシド生成によってDe Linと同僚(2017)1によって実証された。
方法
試験化合物が反応性代謝物を形成する可能性についての調査を、De Linらによって詳述された適合法を使用して実施した。簡単に言えば、試験化合物を、組み換えヒトP450酵素1A1(100nM)の存在下、5mMのグルタチオンの存在下及び不存在下、5mMのMgCl2を伴った100mMのリン酸バッファー(pH7.4)中、男女混合ヒト肝臓サイトゾル(1mg/mLの総タンパク質量濃度)と、37℃にて5分間プレインキュベートした(n=2；50μMの基質濃度)。プレインキュベーション期間の終わりに、2mMのNADPHをそれぞれのサンプルに加え、そして、その混合物を37℃にて60分間インキュベートした。NADPHの添加の直後、かつ、60分間のインキュベーション期間後に、それぞれのサンプルのアリコートを、MeCN(内部標準を含有)と混合して、反応を終わらせ、そして、タンパク質を沈殿させた。対照バクトソームとのインキュベーションもまた、代謝性活性化のための要件を確認するために並行して実施した。
サンプルを、混合し、遠心分離し、そして、適切な希釈に続いて、上清を、高解像度質量分析計を利用したLC-MSによって分析して、代謝物の同定と特徴づけ分析を実施した。結果のトレースを、図1及び2に示す。
結果
NADPH及びGSHの存在下でのヒト肝臓サイトゾルと遺伝子組み換えCYP1A1とのインキュベーションに続いて、ポナチニブは、かなりの量の直接グルタチオン付加物を形成する。この代謝産物は、対照バクトソームとのインキュベーション後に形成されず、CYP1A1による代謝活性化が必要であること(エポキシドへの体内変化によると仮定する)を示した。更に、NADPHとGSHの両方が、グルタチオン付加物の形成が起こるのに必要である。
NADPHとGSHの存在下でヒト肝臓サイトゾルと遺伝子組み換えCYP1A1との実施例25のインキュベーションに続いて、直接グルタチオン抱合の生成物が観察されなかったことは、実施例25がインビボにおいて反応性代謝産物を形成する非常に低いリスクを有すること、を示している。2つの非常に少ない代謝産物を酸化及びグルタチオン抱合の生成物と同定したが、しかしながら、これらは非常に少ないので、そのため顕著になりそうにない。
これらの結果は、本発明の化合物が、潜在的に毒性の反応性代謝物、例えば、ポナチニブに関して観察されたものなど、を形成しないことを示す。
ヒトiアストロサイト-マウスHb9-GFP+運動ニューロン共培養
材料と方法
iNPCs(誘導神経前駆体細胞)を、先に記載したとおり(Meyer et al. 20148)、ALS患者の繊維芽細胞から得た。iNPCsを、iAsrocyte培地中で少なくとも5日間培養することによって、iアストロサイトに分化させた。Hb9運動ニューロン特異的プロモータ(以降Hb9-GFP+と称される)下で緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するマウス運動ニューロンを、先に記載したとおり(Haidet-Phillips et al. 20119, Wichterle et al. 200210)、胚様体(EB)を介してマウス胚幹細胞から分化させた。
共培養手順：
0日目-iNPCの分割及びmESCの分割
共培養で一緒に播種したとき、iアストロサイトと運動ニューロンは、7日間で両方とも分化するので、iNPCsとmESCを、同日中にそれぞれiアストロサイト培地とmEB培地中に分割する。
3日目- iアストロサイトの培地変更
iアストロサイトの培地を変更し、そして、iNPCsからの播種3日後に90～100%集密である場合、アキュターゼを使用して分割した。iアストロサイトを、384ウェルプレートに播種するまで、iアストロサイト培地中に更に2日間そのままにした。
5日目-iアストロサイトの播種
PBSでフィブロネクチンを希釈し1：400、そして、5μLをウェル毎に加えた。そのプレートを、フィブロネクチンと共に室温にて少なくとも5分間インキュベートした。
培地を、iアストロサイトから取り除き、PBSで洗浄した。10cmのプレートあたり1mLのアキュターゼを加え、37℃にて4分間インキュベートした。プレートをタップして、すべての残っているiアストロサイトを取り外した。そのiアストロサイトを、iAstro培地で再懸濁し、200×gにて4分間遠心分離した。上清を取り除き、ファルコンを軽打して、細胞をボルテックスし、そして、適切な量のiアストロサイト培地で細胞を再懸濁した。血球計算器を使用して細胞をカウントし、播種するのに適切な希釈まで細胞を希釈した。1～2,000個のiアストロサイトを、フィブロネクチンコートした384ウェルプレート内の35μLの培地中に播種した。384ウェルプレートを、PK120(ALC)遠心分離機を使用して1,760×rpmにて60秒間(神経遺伝学のために)遠心分離して、培地と細胞をウェルの底に集めた。iアストロサイトがプレートに付着するように、プレートを24時間そのままにした。
6日目-薬物処理
薬物を、iアストロサイト培地に、Echo550液体ハンドラ(Labcyte)を使用して100%の薬物グレードDMSOで送達した。384ウェルプレートを、PK120(ALC)遠心分離機を使用して1,760×rpmにて60秒間遠心分離した。
7日目-EB剥離とマウスGFP+運動ニューロンの播種
EBの2枚のプレートを、50mLチューブ内に回収し、そして、200×gにて4分間遠心分離した。上清を、遠心分離後にEBから取り除き、10mLのPBSで洗浄し、次に、200×gにて4分間再び遠心分離し、そして、PBS洗浄液を取り除いた。
各50mLチューブに関して、2.75mLのEB剥離バッファーを加え、次に、250μLの200U/mL(10×)パパインを加えた。溶液を、ファルコンの側面に対して、P1000ピペットを使用して、10回緩やかにピペッティングし(pipetted up and down)した(EBペレットを直接ピペッティングしなかった)。50mLチューブを、37℃の水浴に入れ、そして、5分間インキュベートした。3分毎にチューブを取り出し、緩やかに振盪した。5分後に、追加の2mLのEB剥離液及び100μLの200U/mL(10×)パパインを加え、次に、それを、P1000ピペットを使用して、再び5回ピペッティングし、更に5分間水浴に戻した。それを、以前のように水浴に戻し、そして、長くても15～20分間インキュベートした。
300×gにて、5分間遠心分離した。各50mLチューブで、2.7mLのEB剥離液を調製し、そしてそれに、300μLのFBSと150μLの0.5mg/mL DNaseIを加えた。上清を、剥離したEBから取り除き、3mLのFBS/DNaseIミックスを加え、そして、P1000を用いて約5回ピペッティングした。5mLのFBSを、剥離EBを含有するファルコンの底に非常にゆっくりを加えた。上清を取り除き、細胞を、約3mLのMN培地(ペレットが大きい場合、より多く使用した)で非常に緩やかに再懸濁し、そして、40μmのフイルターを通して濾過した。1mLの付加的なMN培地を加えて、フイルターを洗浄した。
2,500個のマウスHb9-GFP+運動ニューロンを、あらかじめ処理したiアストロサイト上に、10μLの運動ニューロン培地で1ウェル毎に播種した。384ウェルプレートを、PK120(ALC)遠心分離機を使用して、1,760×rpmにて60秒間遠心分離した。
8日目 15μLの運動ニューロン培地を、ウェル毎にを加えた。Hb9-GFP+運動ニューロンを、INCELL分析装置2000(GE Healthcare)を使用して画像化した-共培養の1日目。
9日目 Hb9-GFP+運動ニューロンを、INCELL分析装置2000(GE Healthcare)を使用して画像化した-共培養の2日目(この日の画像化は任意選択である)。
10日目 Hb9-GFP+運動ニューロンを、INCELL分析装置2000(GE Healthcare)を使用して画像化した-共培養の3日目。
運動ニューロン生存率の評価：
72時間後に生き残っている生存運動ニューロン(少なくとも1軸索を伴ったGFP+運動ニューロンと定義される)の数を、Columbus分析装置ソフトウェアを使用してカウントした。
結果
図3の結果は、実施例10、17、24、25及び26では患者由来iアストロサイトとの共培養における運動ニューロン生存を助けたことを示す。この効果は、陽性対照(1μMのニロチニブ、そして、最小応答は陰性対照(DMSO)のものに近かった)のものに近い最大応答を有する用量依存性である。(実施例24、25及び17の)いくつかの化合物は、潜在的にこの範囲の化合物毒性に起因して、非常に高濃度にて有効性の低減を示す。このモデルにおけるこれらの化合物の有効性は、ALSの治療における本発明の化合物の有用性を実証する。
α-シヌクレイン凝集の調節
化合物を、α-シヌクレイン凝集を調節するそれらの能力について評価した。ReNcell VMNeuronal細胞を、α-シヌクレインをコードするアデノウイルスを用いて形質導入し、そして、化合物を24時間後に加えた。72時間後に、化合物を新しくした。更なる72時間後に、細胞を固定した(合計6日の化合物処理)。2種類の異なるα-シヌクレイン抗体を加え(SyN205及びMJF-14)、画像化をIN Cell 2200により10×の倍率にて実施した。免疫反応性を、ハイコンテントアルゴリズムによって定量化する。化合物データを、陰性対照(0.1%のDMSO)及び陽性対照(10μMのKU0063794；CAS938440-64-3)に対して正規化する。
結果
図4の結果は、実施例24、25及び26ではReNcell VM神経細胞におけるα-シヌクレイン存在量の用量依存的な低減があったことを示す。低減は両抗体と一致しており、そして、すべての化合物が1～10μMの範囲内のIC50を示し、ここで、100%の阻害が10μMのKU0063794と等しい低減であり、0%が0.1%のDMSOと等しい低減である。このモデルにおけるこれらの化合物の有効性は、パーキンソン病の治療における本発明の化合物の有用性を実証する。
インビトロにおける安全性パネルデータ
HUVEC細胞生存率(CV)アッセイ手順
細胞を、HUVEC特有の細胞培養培地中、96ウェルプレート内に10,000細胞/ウェルにて播種する。細胞を、平板培養し、そして、37℃にて一晩(16～24時間)培養する。一晩の培養後に、細胞を、洗浄し、そして、アッセイ培地を与える。試験化合物を適用し、そして、示した期間にわたり細胞と共にインキュベートし、その後、その細胞の生存率をalamar Blue法によって計測する。化合物を、IC50測定のために、8つの濃度(初期設定により0.03、0.1、0.3、1、3、10、30及び100μM)にて二連で試験する。最終的なDMSO濃度は1%である。
蛍光測定値を、試験化合物とalamarBlueインキュベーション後に記録する。励起波長と発光波長は、それぞれ530nmと590nmである。
対照のパーセントを、溶媒対照に対する試験化合物の存在下での測定値を比較することによって計算する。それに続いて、パーセント阻害を、100からパーセント対照活性を引き算することによって計算する。IC50値(対照値の最大阻害の半減を引き起こす濃度)を、Hill等式を使用した濃度-反応曲線の非線形回帰分析によって決定する。
このアッセイに使用した基準化合物は、スタウロスポリンである。
HUVEC管形成アッセイ手順
HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞、1.5×104/ウェル、ATCC CRL-1730)を、先に調製した96ウェルプレート内に配置する。次に、試験物質及び/又はビヒクルを、5%のCO2雰囲気下、37℃にて増殖培地中の0.4%のDMSOの終濃度で各ウェルに加える。18時間のインキュベーション期間後に、毛細管様ネットワークに類似する内皮細胞管の形態を、共焦点ハイコンテント画像化システムによって評価した。総管長の中断(抗血管形成)を、各写真から計測し、そして、ビヒクル対照群に対して決定する。最少阻害濃度(MIC、≧30%)を有意な応答として注目し、そして、GI50(GI=増殖阻害)を決定する。化合物を、三連で30、3、0.3、0.03及び0.003μM(又はμg/mL)にてスクリーニングする。
この実験に使用した基準化合物は、15μMの予想GI50を有するスラミンである。
以下の表は、本発明の化合物と比較例のHUVECデータを示す。
Figure 2022537833000200
心筋細胞アッセイ(CRL)手順
実験手順
すべての測定を、組織培養インキュベータ(37℃；5%のCO2)内で生理的温度にて実施した。試験物質、陽性対照、及びビヒクルを、無菌組織培養フード内で加えた。
化合物を加える少なくとも10時間前に、SC-hCMを新鮮な培地に晒した。化合物添加前に、フィールド電位とインピーダンス信号の1分間記録(ベースライン)を得た。試験物品、ビヒクル、及び陽性対照を、2×濃度として加えた。1分間記録を、試験物品添加の0.5、1、2、24及び48時間後に得た。
医薬品適用時に、培地を個別の96ウェルプレートに加え、それを、組織培養インキュベータで48時間インキュベートした。この培地を、cTnI放出アッセイのブランクとして使用した。
48時間曝露の記録後に、それぞれのウェルの150μLを遠心分離して、残骸を取り除いた。その後の、製造業者の取扱説明書(Abcam、カタログ番号ab200016)に従ったELISAプレートを使用したcTnI含量分析のために、上清を回収し、そして、冷凍した。
データを、オフライン分析のためにCharles River研究所のコンピュータネットワーク上に保存した。データ取得を、RTCA Cardio Softwareを使用して実施した。
データ分析
データ分析を、RTCA Cardio Software、Microsoft Excel、及びMatlabスクリプトを使用して実施した。データを平均±SEMとして報告した。
以下のフィールド電位パラメータ：ナトリウムスパイク振幅、ナトリウムスパイク速度、フィールド電位持続時間(FPD)、Bazett補正フィールド電位持続時間(FPDcB)、及び存在する場合、リズム障害事象、を定量した。
以下のインピーダンスパラメータ：細胞インデックス、ピーク振幅、ピークから50%振幅までの弛緩(Rel50)及び攣縮持続時間、を定量した。
ナトリウムスパイクは、脱分極波の伝播(正のピーク)とナトリウムチャンネルの局所活性化(負のピーク)によって生じる電圧信号である。ナトリウムスパイク振幅は、ナトリウムスパイクの正のピークと負のピークとの間の電位差(μV単位)である。ナトリウムスパイク速度は、幹細胞心筋細胞の自然発生的な鼓動によって生じるナトリウムスパイク発生の速度(スパイク/分)の基準である。
異常なリズム活性は、以下の不整脈なマーカーの存在を特徴とした：
撃発活動：撃発活動(TA)は、再分極期間中(早期後脱分極、EAD)又は再分極が終了した後(遅延後脱分極、DAD)の電圧振動の存在を特徴とする活動である。それらは異なった機構によって生じる。EADは、作動電位の延長によるナトリウム及びカルシウム電流の再活性化に起因する。DADは、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの一過性の放出に起因する。EADとDADは両方とも、撃発活動電位(異所性拍動、EB)を引き起こす。
インピーダンスの不安定性：
インピーダンスの不安定性(II)は、フィールド電位(FPO)の微小振動に関連することもあるインピーダンス攣縮の、より遅い弛緩期中のインピーダンス信号の微小振動から成る。IIは、フィールド電位持続時間を延長する薬物に晒したウェルで観察される。IIは、EADやDADのようなより確固とした不整脈マーカーが起こる背景を確定する薬物誘発遅延再分極の可能性についての情報をもたらす。
効果の経時変化を、1) 生データ、2) 以下の方程式：Δ%=[(投薬xのパラメーター-ベースラインのパラメーター)×100/ベースラインのパラメーター]、を使用して計算したベースラインに関する変化率及び3) 以下の方程式ΔΔ=Δ%処理-Δ%対照、に従って時間対応対照において観察された変化によって補正したベースラインに関する変化率、を含む表中にまとめた。差のSEMを、以下の方程式ΔΔSEM=(SEM処理2+SEM対照2)0.5、に従って計算した。
統計解析は、1) ベースラインに対する変化を評価するためのStudent対応のあるt-検定、及び2) 時間対応対照に対するΔ%変化に関する多重比較解析(ダネット検定)、を含む。0.05のα確率を有意と見なした。
以下の表は、本発明の化合物と比較例に関するiPSC心筋細胞データを示す。
Figure 2022537833000201
hERG
hERG IC50データを、Metrionによって、以下に簡潔に詳述したそれらの標準的なアッセイプロトコールを使用して提供した。
hERGイオンチャンネルスクリーニングを、QPatch 48自動化、チップベースプラナーパッチクランプデバイスを使用して、ヒト急性活性型遅延整流カリウムチャンネル遺伝子を安定して発現するCHO細胞においてアッセイした。細胞膜と処理シリコン表面との間のGigaohmシールを入手し、そして、特定の外部及び内部緩衝化溶液を記録前に細胞に適用した。ベースラインビヒクル処理に続いて、化合物を、高濃度(8pt CRC)で適用し、hERGテール電流振幅に対する効果を、2分間記録で計測した。
以下の表は、本発明の化合物と比較例に関するhERG IC50データを示す。
Figure 2022537833000202
安全性パネルデータの考察
ポナチニブ(比較例2)は、診療所における重大な有害事象に関連しているので、動脈閉塞事象に関する黒色の枠で囲まれた警告文付きで販売されている。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を使用したインビトロにおける血管新生モデルは、以前、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤の血管有害事象を調査するために使用された11。このモデルを使用して、ポナチニブは、HUVEC生存率を低減し、かつ、HUVECの管形成を阻害することを示した。ポナチニブと比べた本発明の化合物の抗血管形成活性を評価するために、管形成及び生存率アッセイをHUVECにおいて実施した。上記の表に示したデータは、ポナチニブが、本発明の化合物の少なくとも10倍の効力を示すGI50を有する、管形成に対するより有意な阻害効果を有することを示す。ポナチニブもまた、本発明の化合物と比較して、細胞生存率に対する約10倍(以上)の効果を実証した。そのため、本発明の化合物は、このモデルによると、ポナチニブより少ない有意な抗血管形成活性を有することが予想されるであろう。
ポナチニブ(比較例2)とニロチニブ(比較例3)の両方が、診療所における重大な心臓血管有害事象に関連している。人為的な多能性幹細胞誘導心筋細胞は、例えば、ポナチニブやニロチニブなどのTKIの心臓血管効果をモデル化するために文献で使用された12。文献によると、増強されたトロポニン(cTnI)分泌(ここで、cTnIは心外傷の既知のマーカーである)を含めた上記の表中の多くのパラメーターによって示されたように、ポナチニブが、構造的な心臓毒性を引き起こし得ることがわかった。比較によって、本発明の化合物は、ビヒクルに対して、10μM(48時間)にていずれの有意なcTnI放出も実証しなかった。10μMでのポナチニブ処理の48時間後のインピーダンス測定は、その細胞に休眠化を引き起こす心臓細胞の健康に対する損害効果又は有害効果のため、ポナチニブに関してナトリウムスパイク振幅が計測できなかったこと(活性の不足)を実証した。ナトリウムスパイク振幅に対して計測された最大効果は、(文献による既報のとおり)ニロチニブに関して見られ、撃発活動及びインピーダンス不安性正を含めた追加的な有意な不整脈マーカーを観察した13。ナトリウムスパイク振幅(対照に対して96.2%)における有意な低減を、ニロチニブに関して48時間後に10μMにて観察した。実施例39のみが、43%の低減をもたらし、それに対し、実施例97は、ナトリウムスパイク振幅に対する有意な効果を有しなかった(対照に対して2.2%)。
上記の表中のデータから、本発明の化合物が、ニロチニブと比較して、低いhERG阻害活性を有することもまた想像できる。
安全性パネルデータは、本発明の化合物が、ポナチニブやニロチニブと比較して、改善された安全性プロフィールを有することを明確に実証する。
高分解能質量分析データ
Figure 2022537833000203
Figure 2022537833000204
Figure 2022537833000205
参照文献
1. De Lin et al. (2017) Novel Pathways of Ponatinib Disposition Catalyzed by CYP1A1 Involving Generation of Potentially Toxic Metabolites. J Pharmacol Exp Ther 363:12-19
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3. Whitmire M, Ammerman J, de Lisio P, Killmer J, Kyle D (2011) LC-MS/MS Bioanalysis Method Development, Validation, and Sample Analysis: Points to Consider When Conducting Nonclinical and Clinical Studies in Accordance with Current Regulatory Guidances. J Anal Bioanal Techniques S4:001. doi:10.4172/2155-9872.S4-001
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5. Waters, Nigel J. et al. (2008) Validation of a Rapid Equilibrium Dialysis Approach for the Measurement of Plasma Protein Binding. Journal of Pharmaceutical Sciences: 97 (10) 4586 - 4595
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10. Wichterle, H., Lieberam, I., Porter, J.A. and Jessell, T.M. (2002) Directed differentiation of embryonic stem cells into motor neurons. Cell 110, 385-397.
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13. Toxicology & Applied Pharmacology, 272(1), 2013, 245-255.

Claims (22)

  1. 以下の式(I)の化合物：
    Figure 2022537833000206
     ｛式中、
    Aは、非置換ピリジルであり；
    Bは、置換された5員ヘテロアリールであり；及び
    R1は、Hであるか、又は以下の：
    (i) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル(そのそれぞれが、-NRaRb、-ORc、ハロ、及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換される)；及び、
    (ii) C6-C10アリール、C1-C9ヘテロアリール、C1-C9複素環化合物(そのそれぞれが、ハロ及びC1-C6アルキルから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)、
    (式中、
    各Ra及びRbは、H及びC1-C6アルキルから独立して選択されるか、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、又はRa及びRbは、それらが結合している窒素原子と統合されて、5若しくは6員飽和、部分的飽和、若しくは不飽和環を形成してもよく；並びに
    各Rcは、H及びC1-C6アルキルから独立して選択され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)
    から成る群から選択される｝、或いは、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、N-オキシド、及び/又はプロドラッグ。
  2. 前記化合物が、以下の式(II)の化合物：
    Figure 2022537833000207
     である、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記の基Bの5員ヘテロアリールが、以下の：
    (i) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、及びC1-C6アルコキシ(そのそれぞれが、-NRdRe、-ORf、ハロ、及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換される)；
    (ii) ハロ、-CN、-C(O)NRgRh、-NRgRh、-C(O)ORi、-C(O)Ri、及び-ORi；並びに
    (iii) C6-C10アリール、C1-C9ヘテロアリール、及びC1-C9複素環化合物(そのそれぞれが、ハロ及びC1-C6アルキルから独立して選択される1若しくは複数の置換基により任意選択で置換され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)；
    から成る群から独立して選択される1若しくは複数の置換基により置換され、及び/又は
    前記の基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接原子に、アルキレン基が結合して、基Bの5員ヘテロアリールに融合される5、6、又は7員(好ましくは、5又は6員)不飽和、又は、部分飽和、飽和環(好ましくは、部分飽和又は飽和環)を形成し、
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の1又は2つの炭素原子が、ヘテロ原子により独立して置換され、任意選択で、ここで、ヘテロ原子が窒素であるとき、前記窒素はC1-C6アルキル、又は-C(O)O-(C1-C6アルキル)によって置換され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、及び任意選択で、ここで、ヘテロ原子が硫黄であるとき、前記硫黄は、チオニル又はスルホニル基を形成し；
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ハロ、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により置換され、ここで、前記アルキル基が、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換され；及び/又は
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、及び/又は1つの炭素は、ヘテロ原子、好ましくはO又はNによって置換される；
    ｛式中、Rd、Re、Rg、及びRhは、H及びC1-C6アルキルから独立して選択されるか、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、又はRdとRe、及び/又はRgとRhは、それらが結合している窒素原子と統合されて、
    と5又は6員、飽和、部分飽和、又は不飽和の環を形成し(その環は、ハロ及びC1-C3アルキルから選択される1若しくは複数の基によって任意選択で置換され、ここで、該C1-C3アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される)；
    式中、Rf及びRiは、Hと及びC1-C6アルキルから独立して選択され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される｝
    、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
  4. 前記の基Bの5員ヘテロアリールが、以下の：
    (i) -NRdRe、-ORf、ハロ、及びオキソから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で置換されるC1-C6アルキル；
    (ii) ハロ、-C(O)NRgRh；-C(O)ORi；及び
    (iii) -ORi、
    から成る群から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、及び/又は
    前記の基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接原子に、アルキレン基が結合して、基Bの5員ヘテロアリールに融合される5、6、又は7員(好ましくは、5又は6員)不飽和、又は、部分飽和、飽和環(好ましくは、部分飽和又は飽和環)を形成し、
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の1又は2つの炭素原子が、ヘテロ原子により独立して置換され、任意選択で、ここで、ヘテロ原子が窒素であるとき、前記窒素はC1-C6アルキル、又は-C(O)O-(C1-C6アルキル)によって置換され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、及び任意選択で、ここで、ヘテロ原子が硫黄であるとき、前記硫黄は、チオニル又はスルホニル基を形成し；
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ハロ、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により置換され、ここで、前記C1-C6アルキルが、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換され；及び/又は
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、及び/又は1つの炭素は、ヘテロ原子、好ましくはO又はNによって置換される、請求項3に記載の化合物。
  5. 前記の基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接原子に、アルキレン基が結合して、基Bの5員ヘテロアリールに融合される5、6、又は7員(好ましくは、5又は6員)不飽和、又は、部分飽和、飽和環(好ましくは、部分飽和又は飽和環)を形成し、
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の1又は2つの炭素原子が、ヘテロ原子により独立して置換され、任意選択で、ここで、ヘテロ原子が窒素であるとき、前記窒素はC1-C6アルキル、又は-C(O)O-(C1-C6アルキル)によって置換され、ここで、該C1-C6アルキルは、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、及び任意選択で、ここで、ヘテロ原子が硫黄であるとき、前記硫黄は、チオニル又はスルホニル基を形成し；
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ハロ、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基により置換され、ここで、前記C1-C6アルキルが、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換され；及び/又は
    任意選択で、ここで、前記のアルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され、及び/又は1つの炭素は、ヘテロ原子、好ましくはO又はNによって置換される、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記の基Bの5員ヘテロアリールが、以下の：
    (i) ハロ及び-ORfから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で置換されるC1-C6アルキル；
    (ii) ハロ、-C(O)ORi；及び
    (iii) -ORi、
    (好ましくはC1-C6アルキル、イソプロピル基又はt-ブチル基、より好ましくはイソプロピル基又はt-ブチル基、最も好ましくはt-ブチル基)、
    から成る基から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、及び/又は
    前記の基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接する原子に、アルキレン基が結合して、(基Bの5員ヘテロアリールに融合される)5又は6員部分飽和又は飽和環を形成し、
    任意選択でここで、該アルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ハロ、C1-C6アルキル及びオキソから独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換され；及び/又は
    任意選択でここで、該アルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される、請求項4に記載の化合物。
  7. 前記の基Bの置換された5員ヘテロアリールが、置換されたピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、又はチアゾールであり、好ましくは、置換されたピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、又はチアゾール、より好ましくは、置換されたピラゾール、トリアゾール又はイミダゾール基、最も好ましくは、置換されたピラゾール又はイミダゾール基である、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記基Bが、以下の群：
    Figure 2022537833000208
     好ましくは、
    Figure 2022537833000209
     又はその互変異性体、のうちの1つから選択され、かつ、各基が置換されている、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記基Bが、以下の任意選択で置換される基(V)及び任意選択で置換される基(W)：
    Figure 2022537833000210
     ｛式中、
    各X及びYは、C、S、O、及びNから独立して選択され、
    少なくとも1つのXが、Nであり；
    少なくとも2つのXが、Cであり；
    少なくとも2つのYが、Cであり；
    n=1、2又は3、好ましくは、1又は2であり；
    ここで、
    各Xは、ハロ、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、及びC1-C6アルキル、好ましくは、ハロ、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、及びC1-C6アルキル、最も好ましくは、C1-C6アルキルから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で独立して置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され；及び
    各Yは、ハロ、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソ、好ましくは、ハロ、-C(O)O-(C1-C6アルキル)、C1-C6アルキル、及びオキソ、最も好ましくは、C1-C6アルキル及びオキソから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で独立して置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換され；及び/又は
    任意選択でここで、同じYに結合している2つの水素原子が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される｝から選択され、
    好ましくは、その化合物が、以下の式(II-V)又は(II-W)の化合物：
    Figure 2022537833000211
     である、請求項1又は2に記載の化合物。
  10. 前記基Bが、以下の群：
    Figure 2022537833000212
     のうちの1つから選択され、好ましくは、基Bが、以下の群：
    Figure 2022537833000213
     又はその互変異性体、のうちの1つから選択され、かつ、各基が任意選択で置換されている、請求項9に記載の化合物。
  11. 前記Aが、以下の：
    Figure 2022537833000214
     から選択され、好ましくは、Aは、以下の：
    Figure 2022537833000215
     である、請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記Aが、以下の：
    Figure 2022537833000216
     であり；
    Bが、以下の：
    Figure 2022537833000217
     から成る群から選択され、かつ、以下の：
    (i) ハロ及び-ORfから選択される1若しくは複数の置換基によって任意選択で置換されるC1-C6アルキル；
    (ii) ハロ、-C(O)ORi；及び
    (iii) -ORi、
    (好ましくは、C1-C6アルキル、イソプロピル基又はt-ブチル基、より好ましくは、イソプロピル基又はt-ブチル基、最も好ましくはt-ブチル基)、
    から成る基から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、及び/又は、
    前記の基Bの5員ヘテロアリールの2つの隣接する原子に、アルキレン基が結合して、(基Bの5員ヘテロアリールに融合される)5又は6員部分飽和又は飽和環を形成し、
    任意選択でここで、該アルキレン基の1若しくは複数の炭素原子が、ハロ、C1-C6アルキル及びオキソ(ジ-C1-C6アルキル基で置換されたα-原子から橋頭原子、より好ましくは、gem-ジメチル基)から独立して選択される1若しくは複数の置換基によって置換され、ここで、前記アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で独立して置換され；及び/又は
    任意選択でここで、該アルキレン基の同じ炭素に結合している2つの水素原子は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-C6環状アルキル基を形成する炭素原子によって置換され、ここで、前記環状アルキル基は、1若しくは複数のハロ原子によって任意選択で置換される｝である、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、以下の：
    ・ 4-メチル-N-｛4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル｝-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-イル)-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-[1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-シクロブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[1-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-イソプロピルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(4,4-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(シクロプロピルメチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾール-4-イル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-5,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(1-プロピルイミダゾール-4-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-シクロプロピルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-[5-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアミド；
    ・ N-(4-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[2-(プロパン-2-イル)-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-tert-ブチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-tert-ブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(5,5-ジメチル-6,8-ジヒドロイミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロブタン]-2-イル-ベンズアミド；
    ・ N-(1-シクロペンチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[4-(2-メチルプロピル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(ブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ベンズアミド；
    ・ N-｛6,6-ジメチル-5H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-b][1,3]オキサジン-3-イル｝-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(3-シクロブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(5-イソプロピル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[4-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[5-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[1-メチル-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[5,6-ジヒドロピロロ[1,2-b]ピラゾール-4,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド；
    ・ N-(1-イソブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(4-エチル-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-シクロブチルイミダゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[3-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[3-メチル-1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[4-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(1-シクロブチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2-フルオロエチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[3-メチル-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-｛5-メチル-4-オキソ-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル｝-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1,4-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[1-メチル-3-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(4-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-(5-メチル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[4-クロロ-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-[5-メチル-1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(シクロブチルメチル)イミダゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]-N-スピロ[6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4,1’-シクロプロパン]-2-イル-ベンズアミド；
    ・ N-(6,6-ジメチル-5,8-ジヒドロイミダゾ[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-(4,4-ジフルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ N-[1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-N-｛4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル｝-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズオキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
    ・ 4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2,1-ベンズオキサゾール-3-イル)ベンズアミド；
    ・ N-(5,5-ジフルオロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズオキサゾール-3-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド；
    又は
    ・ N-(5-tert-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-メチル-3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]ベンズアミド、
    或いは、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、N-オキシド、及び/又はプロドラッグである、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物、並びに医薬的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。
  15. 請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物、又は治療における使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 神経変性障害、癌、プリオン病、ウイルス感染症、糖尿病、炎症性疾患、又は骨格若しくは筋ジストロフィー、好ましくは、神経変性障害又は癌の治療又は予防における使用のための、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物又は請求項14に記載の医薬組成物。
  17. 神経変性障害、癌、プリオン病、ウイルス感染症、糖尿病、炎症性疾患、又は骨格若しくは筋ジストロフィー、好ましくは、神経変性障害又は癌の治療又は予防のための治療薬の製造のための、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 対象に治療的有効量の、請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項14に記載の医薬組成物を投与することを含む、c-ABL阻害に応答する疾患又は状態の治療又は予防のための方法。
  19. 前記疾患又は状態が、神経変性障害、癌、プリオン病、ウイルス感染症、糖尿病、炎症性疾患、又は骨格若しくは筋ジストロフィー、好ましくは、神経変性障害又は癌である、請求項18に記載の方法。
  20. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病、ダウン症、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマンピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ケネディー病、並びに脊髄小脳失調、脆弱性X(レット)症候群、脆弱性XE精神遅滞、フリートライヒ運動失調症、筋強直性ジストロフィー、脊髄小脳失調8型及び脊髄小脳失調12型、アレキサンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、虚血脳卒中、クラッベ病、レヴィー小体認知症、多発性硬化症、多系統萎縮症、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、並びに脊髄癆から選択される、請求項16に記載の使用のための化合物又は医薬組成物、請求項17に記載の化合物の使用、或いは請求項19に記載の方法。
  21. 前記神経変性障害が、筋萎縮性側索硬化症(ALS)又はパーキンソン病、好ましくはALSである、請求項20に記載の使用のための化合物、化合物の使用、又は方法。
  22. 前記癌が、白血病、好ましくは、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、若しくは混合表現型急性白血病(MPAL)、又はいずれかのその中枢神経系(CNS)転移、好ましくは、CML又はALLである、請求項16に記載の使用のための化合物又は医薬組成物、請求項17に記載の化合物の使用、或いは請求項19に記載の方法。
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